NO323378B1 - Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinforbindelser, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat. - Google Patents

Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinforbindelser, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO323378B1
NO323378B1 NO20022738A NO20022738A NO323378B1 NO 323378 B1 NO323378 B1 NO 323378B1 NO 20022738 A NO20022738 A NO 20022738A NO 20022738 A NO20022738 A NO 20022738A NO 323378 B1 NO323378 B1 NO 323378B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
compound according
amino
pharmaceutically acceptable
carbonyl
Prior art date
Application number
NO20022738A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022738D0 (no
NO20022738L (no
Inventor
Todd Andrew Blumenkopf
Mark Edward Flanagan
Michael John Munchhof
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22618882&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO323378(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20022738D0 publication Critical patent/NO20022738D0/no
Publication of NO20022738L publication Critical patent/NO20022738L/no
Publication of NO323378B1 publication Critical patent/NO323378B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrrolo(2l3-d)pyrimidinforbindelser,
anvendelse derav samt farmasøytisk preparat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrrolo[2,3-d]pyirmidinforbindelser som er inhibitorer av protéinkinaser, så som enzymet Januskinase 3 (nedenfor også referert til som "JAK3") og som følgelig er nyttig terapi som immunsuppressive midler for organtransplantater, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-l-diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, topisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre indikasjoner hvor immunsuppresjon vil være ønskelig.
JAK3 er et medlem av Janusfamilien av protéinkinaser. Til tross for at de andre medlemmene av denne familien blir uttykt vesentlig i alle vev er JAK3-ekspresjon begrenset til hematopoetiske celler. Dette er i samsvar med dets vesentlige rolle i signalisering gjennom reseptorer for IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 og IL-15 ved ikke-kovalent assosiasjon av JAK3 med gammakjeden som er felles for disse multikjedereseptorene. XSCID-pasientpopulasjoner er blitt identifisert med alvorlig reduserte nivåer av JAK3-protein, eller med genetiske defekter i den vanlige gammakjeden, og dette tyder på at immunsuppresjon ser ut til å være et resultat av blokkering av signalisering gjennom JAK3-reduksjonsveien. Dyrestudier har foreslått at JAK3 ikke bare spiller en kritisk rolle i B- og T-lymfocyttmodning, men at JAK3 er konstitutivt nødvendig for å opprettholde T-cellefunksjonen. Modulering av immunaktiviteten gjennom denne nye mekanismen kan vise seg å være nyttig for behandling av T-celleproliferative forstyrrelser, så som transplantatavstøtning og autoimmune sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formel
eller det farmasøytisk akseptable salt derav; hvor
R<1> er en gruppe med formel
hvor y er 0,1 eller 2; R<4> er valgt fra gruppen inneholdende hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R<5> er piperidinyl og må være substituert med én til fem {Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)acyl, (Ci-C6)alkoksy-CO-NH, amino(Ci-C6)acyl, {Ci-C6)alkylamino{Ci-C6)acyl, ((CrC6) (alkyl)2amino{Ci-C6)acyl, amino(Ci-C6)alkylsulfonyl, (Ci-C6)aikoksy(Ci-C6)acyl, trifluormetyl(CrC6)acyl, Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)alkylsulfonyl eller en gruppe med formel
II
hvor a er 0,1,2,3 eller 4;
b, c, e, f og g er hver uavhengig 0 eller 1;
d er 0,1,2 eller 3;
X er (S(O)n, hvor n er 0,1 eller 2; oksygen, karbonyl eller -C(=N-cyano)-;
Y er S(0)n hvor n er 0,1 eller 2; eller karbonyl; og
Z er karbonyl, C(0)0-, C(0)NR- eller S{0)„, hvor n er 0,1 eller 2;
R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10> eller R<11> er hver uavhengig valgt fra gruppen inneholdende hydrogen eller (Ci-Ce)alkyl;
R<12>ercyano, amino, {CrC6)alkyl, (Ci-Ce)alkoksy eller {(Ci-Ce)alkyl)2amino;
R<2> og R<3> er hver hydrogen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt forbindelse, kjennetegnet ved at nevnte forbindelse er 3-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrol-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-3-okso-propionitrii eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I. Syrene som blir anvendt for å fremstille farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av ovennevnte baseforbindelser ifølge denne oppfinnelsen er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. salter inneholdene farmakologisk akseptable anioner så som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, syrefosfat, acetat, laktat, citrat, syrecitrat, tartrat, bitartrat, succinat, maleat, fumarat, glukonat, sakkarat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat og pamoat [f.eks. 1,1'-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)] -saltene.
Oppfinnelsen vedrører også baseaddisjonssalter med formel I. De kjemiske basene som kan bli anvendt som reagenser for å fremstille farmasøytisk akseptable basesalter av forbindelser med formel I som er sure av natur, er dem som danner ikke-toksiske basesalter med slike forbindelser. Slike ikke-toksiske basesalter innbefatter, men er ikke begrenset til, dem som er avledet fra slike farmako-logiske akseptable kationer, så som alkalimetallkationer (f.eks. kalium eller natrium) og jordalkaliske metallkationer (f.eks. kalsium og magnesium), ammonium elter vannoppløselige aminaddisjonssalter, så som N-metylglukamin-(meglumin) og lavere alkanolammonium og andre basesalter av farmasøytisk akseptable organiske aminer.
Betegnelsen "alkyl", som anvendt heri angir, dersom ikke annet er angitt, mettede monovalente hydrokarbonrester med lineære eller forgrenede grupper, eller kombinasjoner derav.
Betegnelsen "alkoksy", som anvendt heri, innbefatter O-alkylgrupper hvor "alkyl" er definert ovenfor.
Betegnelsen "halogen", som anvendt heri angir, dersom ikke annet er angitt, fluor, klor, brom eller jod.
Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan inneholde dobbeltbindinger. Når slike bindinger er tii stede, eksisterer forbindelsene ifølge oppfinnelsen som cis- og transkonfigurasjoner og som blandinger derav.
Dersom ikke annet er angitt kan alkyl- og alkenylgruppene referert til heri, samt alkylgruppene til andre grupper referert til heri (f.eks. alkoksy), være lineære eller forgrenede, og de kan også være cykliske (f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl), eller være lineære eller forgrenede og inneholde cykliske grupper. Dersom ikke annet er angitt, innbefatter halogen fluor, klor, brom og jod.
(C2-Cg)heterocykloalkyl, når anvendt heri, refererer til pyrrolidinyl, tetra-
hydrofuranyt, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tiopyranyl, aziridinyl, oksiranyl, metylendioksyl, kromenyl, isoksazolidinyl, 1,3-oksazo1idin-3-y1, isotia-zolidinyl, 1,3-tiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-1-yl, piperidinyl, tiomorfolinyl, 1 ,2-tetrahydrotiazin-2-yl, 1,3-tetrahydroiazin-3-yl, tetrahydrotiadia-zinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-1 -yl, tetrahydro-azepinyl, piperazinyl, kromanyl, osv. Fagfolk innen dette området vil forstå at kobling av nevnte (C2-Cg)heterocykloalkylringer er gjennom et karbon eller et sp<3->hybridisert nitrogenheteroatom.
(C2-C9)hGteroaryl, som anvendt heri, refererer til furyl, tienyl, tiazolyl, pyra-zolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,3,5-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl, benzotbjtiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-kinoltn-3-yl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzisoksazolyl, benzimidazolyl, tianaftenyl, isotia-naftenyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, isokinolyl, kinolyl, ftalazinyl, kinoksazinyl, kiazolinyl, benzoksazinyl, osv. Fagfolk innenfor dette området vil forstå at koblingen av nevnte {C2-C9)heterocykloalkyl-ringer er gjennom et karbonatom eller et sp<3->hybridisert nitrogenheteroatom.
(C6-Ci0)aryl, når anvendt heri, refererer til fenyl eller naftyl.
Forbindelser med formel (i) kan bli administrert i en farmasøytisk akseptabel form, enten alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrimmunsystem, eller med antiinflammatoriske midler. Disse midlene kan innbefatte, men er ikke begrenset til, cyklosporin A (f.eks. Sandimmune® eller NeoraKE), rapamycin, FK-506 (tacrolimus), leflunomid, deoksy-spergualin, mycofenolat (f.eks. Cellcept®), azatioprin (f.eks. Im uran®), daklizumab (f.eks. Zenapak®), OKT3 (f.eks. Orthoclone®), AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksicam og antiinflammatoriske steroider (f.eks. predni-solon eller deksametason). Disse midlene kan bli administrert som del av samme eller separate doseringsformer, via samme eller annen administrasjonsvei, og ifølge samme eller forskjellige administreringsskjemaer ifølge standard farmasøytisk praksis.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen innebefatter alle konformasjons-isomerer (f.eks. cis- og transisomerer). Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen har asymmetriske sentre og eksisterer derfor i forskjellige enantiomere og dia-stereomere former. Denne oppfinnelsen vedrører anvendelse av alle optiske isomerer og stereoisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og blandinger derav, og alle farmasøytiske preparater. I dette henseende innbefatter oppfinnelsen både E- og Z-konfigurasjoner. Forbindelsene med formel I kan også eksistere som tautomerer. Denne oppfinnelsen vedrører anvendelse av alle slike tautomerer og blandinger derav.
Denne oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk preparat for (a) behandling eller forebygging av en for-styrrelse eller tilstand valgt fra organtransplant-atavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1 -diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer, eller (b) inhibisjon av proteinkinase eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske, kjennetegnet ved at dét omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, effektiv i slike forstyrrelser eller tilstander, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk preparat for (a) behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtrans-plantatavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1-diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer, eller (b) inhibisjon av proteinkinase eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske, kjennetegnet ved at det omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer immunsystemet til et pattedyr, eller med antiinflammatoriske midler som er effektive ved slike forstyrrelser elter tilstander,
og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Denne oppfinnelsen omfatter også anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteintyrosinkinaser eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske.
Det er videre beskrevet anvendelse av en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organ-transplantatavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1-diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre auto-immune sykdommer i et pattedyr, inkludert et menneske.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer immunsystemet til et pattedyr, eller med anti-inflammatoriske midler, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteinkinase eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske.
Det er også beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer immunsystemet til et pattedyr, eller med antiinflammatoriske midler som er effektive for behandling av en slik tilstand, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organ-transplantatavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1-diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer i et pattedyr, inkludert et menneske.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 28, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrimmunsystem eller med anti-inflammatoriske midler, effektive for behandling eller forebygging av organtransplantatavstøtning for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling eller forebygging av organtransplantatavstøtning i et pattedyr, inkludert et menneske.
Det er også beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 28, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrimmunsystem eller med anti-inflammatoriske midler, effektive for behandling eller forebygging av reumatoid artritt for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling etler forebygging av reumatoid artritt i et pattedyr, inkludert et menneske.
Forbindelser med formel I som har frie amino-, amido-, hydroksy- eller karboksylgrupper kan bli omdannet til promedikamenter. Promedikamenter innbefatter forbindelser hvor en aminosyrerest eller en polypeptidkjede av to eller flere (f.eks. to, tre eller fire) aminosyreresidier som er kovalente blir koblet gjennom peptidbindinger til frie amino-, hydroksy- eller karboksylsyregrupper av forbindelser med formel I. Amtnosyrerestene innbefatter 20 naturlig forekomm-ende aminosyrer som vanligvis blir angitt med tre bokstavsymboler og som også innbefatter 4-hydroksyprolin, hydroksylysin, demosin, isodemosin, 3-metylhistidin, norvlin, beta-alanin, gamma-aminosmørsyre, citrullin, homocystein, homoserin, omitin og metioinsulfon. Promedikamenter innbefatter også forbindelser hvor karbonater, karbamater, amider og alkylestere som er kovalente blir koblet til ovennevnte substituenter med formel I gjennom karbonylkarbonpromedikamént-sidekjeden.
Foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 0; d er 1; e er 0; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er -C(=N=cyano)-; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 0; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0; g er 1; og Z er -C{0)-0-.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 2; e er 0; f er 1; g er 1 og Z er karbonyl.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 2; e er 0; f er 1 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 1; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er S(0)n; c er 0; d er 1; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er S(0)n; c er 0; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)„; n er 2; f er 1 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er oksygen; c er 0; d er 2, 3 eller 4; e er 1; Y er S(0)„; n er 2; f er 1 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 1; b er 1; X er oksygen; c er 1; d er 1; e er 1; Y er S(0)m; n er 2; f er 1 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er oksygen; c er 0; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)„; f er 0 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 2, 3 eller 4; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 1 og g er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor R<12> er cyano,
(Ci-C6)alkyl og {(CrC6)alkyl)2amino.
Spesifikke foretrukne forbindelser med formel I innbefatter dem hvor nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av: Metyl-[4-metyl-1-(propan-1-sulfonyl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)-amin;
4-metyl-3-[metyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin^ karboksylsyremetylester;
3,3,3-trifluor-1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-arnino]-piperidin-1-yl}-propan-1-on;
4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karboksylsyredimétylamid;
({4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karbonyl}-amino)eddiksyreetylester;
3-{4-metyl-3-[rnetyl{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]piperidin-3-yl}-3-okso-propionitril;
3,3,3-trifluor-1-{4-metyl-3-[metyl-{5-metyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-propan-1-on;
1-{4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-but-3-yn-1-on;
1-{3-[(5-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-metyl-amino]-4-metyl-piperidin-1-yl}-propan-1-on;
1-{3-[(5-fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyirmidin-4-yl)-metyl-amino]-4-metyl-piperidin-1-yl}-propan-1-on;
N-cyano-4-metyl-3-[metyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-N'-propyl-piperidin-1-karboksamidin; og
N-cyano-4,N\N'-trimetyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-piperidin-1-karboksamidin.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De etterfølgende reaksjonsskjemaer illustrerer fremstillingene av forbindelsene ifølge foreliggende opprinnelse. Med mindre annet er indikert, er R<2>, R<3>, R<4 >og Rs i reaksjonsskjemaene og diskusjonen som følger som definert ovenfor.
FREMSTILLINGA
fe -
i
R
9' R2
3
R
FREMSTILLING B
<L>X</>
'I f
SKJEMA 1
R3 XVII
H
I-
f f T>-R s xvi
t
NR<4>R<S>R2
L XV"" x»
i-
NR 4R 5 R2
H
SKJEMA 2
Cl
r
NR<4>R<5> y
LI/XXIV
2
NR*R*
r 0 y xxiH
3
V
^R 5 R2
R
I reaksjon 1 i fremstilling A blir 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XXI, hvor R er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, så som benzensulfonyl eller benzyl, omdannet til 4-klor-5-halopyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XX, hvor Y er klor, brom eller jod, ved omsetning av XXI med N-klor-succinimid-, N-bromsuccinimid eller N-jodsuccinimid. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tilbaketøp i kloroform i en tidsperiode på mellom omtrent 1 time til omtrent 3 timer, fortrinnsvis omtrent 1 time. Alternativt, i reaksjon 1 av fremstilling A, blir 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin med formel XXI, hvor R er hydrogen, omdannet til tilsvarende 4-klor-5-nitropyrrolo[2,3-d]pyrimidin i formel XX, hvor Y er nitro, ved omsetning av XXI med salpetersyre i svovelsyre ved en temperatur på mellom omtrent -10 °C til omtrent 10 °C, fortrinnsvis omtrent 0 °C, i en tidsperiode på mellom omtrent 5 minutter til omtrent 15 minutter, fortrinnsvis omtrent 10 minutter. Forbindelsen med formel XXI, hvor Y er nitro, blir omdannet til tilsvarende 4-klor-5-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin med formel XX, hvor Y er amino, ved omsetning av XXI under forskjellige betingelser kjent for fagfolk innenfor dette området, så som
palladiumhydrogenolyse eller tinn(IV)klorid og saltsyre.
I reaksjon 2 av fremstilling A blir 4-klor-5-haiopyrrolo[2,3-djpyrimidinforbind-elsen med formel XX, hvor R er hydrogen, omdannet til tilsvarende forbindelse med formel XIX, hvor R<2> er (Ci-Ce)alkyl eller benzyl, ved behandling av XX med N-butyllitium, ved en temperatur på omtrent -78 °C, og omsetning av dianionmellom-produkter dannet på denne måten med et alkylhalid eller benzylhalid ved en temperatur på mellom omtrent -78 °C til romtemperatur, fortrinnsvis romtemperatur. Alternativt blir dianionet dannet på denne måten omsatt med molekylært oksygen for å danne tilsvarende 4-klor-5-hydroksypyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindel-sen med formel XX, hvor R<2> er hydroksy. Forbindelsen med formel XX, hvor Y er brom eller jod og R er benzensulfonat, blir omdannet til forbindelsen med formel XIX, hvor R<2> er (C6-Ci2)aryl eller vinyl, ved behandling av XX med N-butyllitium, ved en temperatur på omtrent -78 °C, etterfulgt av tilsetning av sinkklorid, ved en temperatur på omtrent -78 °C. Tilsvarende organosinkmellomprodukt dannet på denne måten blir deretter omsatt med aryljodid eller vinyljodid i nærvær av en katalytisk mengde palladium. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved en temperatur på mellom omtrent 50 °C til omtrent 80 °C, fortrinnsvis omtrent 70 °C, i en tidsperiode på mellom omtrent 1 time til omtrent 3 timer, fortrinnsvis omtrent 1 time.
I reaksjon 3 av fremstilling A blir forbindelsen med formel XIX omdannet til tilsvarende forbindelse med formel XVI ved behandling av XIX med N-butyllitium, litiumdiisopropylamin eller natriumhydrid, ved en temperatur på omtrent -78 °C, i nærvær av et polart aprotisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran. Anionisk mellomprodukt dannet på denne måten blir ytterligere omsatt med (a) alkylhalid eller benzylhalid ved en temperatur på mellom omtrent -78 °C tit romtemperatur, fortrinnsvis ved -78 °C når R<3> er alkyl eller benzyl; (b) et aldehyd eller keton ved en temperatur på mellom omtrent -78 °C til romtemperatur, fortrinnsvis -78 °C når R<3 >er alkoksy; og (c) sinkklorid ved en temperatur på mellom omtrent -78 °C til romtemperatur, fortrinnsvis -78 °C, og tilsvarende organosinkmellomprodukt dannet på denne måten blir deretter omsatt ved aryljodid eller vinyljodid i nærvær av en katalytisk mengde palladium. Resulterende reaksjonsblanding blir omrørt ved en temperatur på mellom omtrent 50 °C til omtrent 80 °C, fortrinnsvis omtrent 70 °C i en tidsperiode på mellom omtrent 1 time til omtrent 3 timer, fortrinnsvis omtrent 1 time. Alternativt blir anionet dannet på denne måten omsatt med molekylært oksygen for å danne tilsvarende 4-klor-6-hydroksypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelse med formel XVI, hvor R<3> er hydroksy.
I reaksjon 1 av fremstilling B blir 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XXI omdannet til tilsvarende forbindelse med formel XXII, ifølge prosedyren beskrevet ovenfor i reaksjon 3 av fremstilling A.
I reaksjon 2 av fremstilling B blir forbindelsen med formel XXI omdannet til tilsvarende forbindelse med formel XVI ifølge prosedyrene beskrevet ovenfor i reaksjonene 1 og 2 til fremstilling A.
I reaksjon 1 i skjema 1 blir 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XVII omdannet til tilsvarende forbindelse med formel XVI, hvor R er benzensulfonyl eller benzyl ved omsetning av XVII med benzensulfonylklorid, benzylklorid eller benzylbromid i nærvær av en base, så som natriumhydrid eller kaliumkarbonat, og et polart aprotisk løsningsmiddel, så som dimetylformamid eller tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved en temperatur på mellom omtrent 0 °C til omtrent 70 °C, fortrinnsvis omtrent 30 °C, i en tidsperiode på mellom 1 time til omtrent 3 timer, fortrinnsvis omtrent 2 timer.
I reaksjon 2 i skjema 1 blir4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelsen med formel XVI omdannet til tilsvarende 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelse med formel XV ved kobling av XVI med et amin med formel HNR<4>R<5>. Reaksjonen blir utført i et alkoholoppløsningsmiddel så som tert-butanol, metanol eller etanol, eller andre organiske løsningsmidler med høyt kokepunkt så som dimetylformamid, trietytamin, 1,4-dioksan eller 1,2-dikloretan, ved en temperatur på mellom omtrent 60 °C til omtrent 120 °C, fortrinnsvis omtrent 80 °C. Typiske reaksjonstider er på mellom omtrent 2 timer til omtrent 48 timer, fortrinnsvis omtrent 16 timer. Når R<5 >er et nitrogen inneholdende heterocykloalkylgruppe må hvert nitrogen bli beskyttet med en beskyttelsesgruppe, så som benzyl. Fjerning av R<5->beskyttelsesgruppen blir utført under betingelser som er hensiktsmessige for den bestemte beskyttelsesgruppen som anvendes, og som ikke vil påvirke R-beskyttelsesgruppen på pyrrolo[2,3-d]pyrimidinringen. Fjerning av Rs<->beskyttelsesgruppen, når benzyl, blir utført i et alkoholoppløsningsmiddel, så som etanol, i nærvær av hydrogen og en katalysator, så som palladiumhydroksyd, på karbon. R<5->nitrogeninneholdende heterocykloalkylgrupper dannet på denne måten, kan bli ytterligere omsatt med forskjellige elektrofiler med formel II. For dannelse av urea blir elektrofiler med formel II så som isocyanater, karbamater og karbamoylklorider omsatt med R<5->nitrogenet til heteroalkylgruppen i et løsningsmiddel, så som acetonitril eller dimetylformamid, i nærvær av en base, så som natrium eller kaliumkarbonat, ved en temperatur på mellom omtrent 20 °C til omtrent 100 °C i en tidsperiode på mellom omtrent 24 timer til omtrent 72 timer. For amid- og surfonamiddannelse blir elektrofiler med formel II, så som acylklorider og sulfonytklorider, omsatt med R<5->nitrogenet til heteroalkylgruppen i et løsningsmiddel så som metylenklorid, i nærvær av en base, så som pyridin, ved omgivelsestemperaturer i en tidsperiode på mellom omtrent 12 timer til omtrent 24 timer. Amiddannelse kan også bli utført ved å omsette en karboksylsyre med heteroalkylgruppen i nærvær av et karbodi-imid, så som 1 -{3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, i et løsningsmiddel, så som metylenklorid, ved omgivelsestemperatur i 12 - 24 timer. For alkyldannelse blir elektrofiler med formel II, så som oc,p-umettede amider, syrer, nitriler, estere og a-halogenamtder, omsatt med R<5->nttrogenet til heteroalkylgruppen i et løsnings-middel, så som etanol, ved omgivelsestemperaturer i en tidsperiode på mellom omtrent 12 timer til omtrent 18 timer. Alkyldannelsen kan også bli utført ved omsetning av aldehyder med heteroalkylgruppen i nærvær av et reduksjonsmiddel, så som natriumcyanoborhydrid, i et løsningsmiddel, så som etanol, ved omgivelsestemperatur i en tidsperiode på mellom omtrent 12 timer til omtrent 18 timer.
I reaksjon 3 i skjema 1 blir fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelsen med formel XV, hvor R er benzensulfonyl, for å gi tilsvarende forbindelse med formel I, utført ved omsetning av XV med en alkalibase, så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et alkoholoppløsningsmiddel, så som metanol eller etanol, eller blandede oppløsningsmidler, så som alkohol/tetrahydrofuran eller alkohol/- vann. Reaksjonen blir utført ved romtemperatur i en tidsperiode på mellom omtrent 15 min. til omtrent 1 time, fortrinnsvis 30 minutter. Fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelsen med formel XV, hvor R er benzyl, blir utført ved behandling av XV med natrium i ammoniakk ved en temperatur på omtrent -78 °C i en tidsperiode på mellom omtrent 15 min. til omtrent 1 time.
I reaksjon 1 i skjema 2 blir forbindelsen 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin med formel XX omdannet til tilsvarende 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelse med formel XXIV ifølge prosedyren beskrevet ovenfor i reaksjon 2 i skjema i.
I reaksjon 2 i skjema 2 blir 4-amino-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbind-elsen med formel XXIV, hvor R er benzensulfonat og Z er brom eller jod, omdannet til tilsvarende forbindelse med formel XXIII ved omsetning av XXIV med (a) arylborsyre, når R<2> er aryl, i et aprotisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller dioksan, i nærvær av en katalytisk mengde palladium (0) ved en temperatur på mellom omtrent 50 °C til omtrent 100 °C, fortrinnsvis omtrent 70 °C, i en tidsperiode på mellom omtrent 2 timer til omtrent 48 timer, fortrinnsvis omtrent 12 timer; (b) alkyner, når R2 er alkynyl, i nærvær av en katalytisk mengde kobber(l)-jodid og palladium (0), og et polart oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid, ved romtemperatur i en tidsperiode på mellom omtrent 1 time til omtrent 5 timer, fortrinnsvis omtrent 3 timer; og (c) alkener eller styrener, når R<2> er vinyl eller styrenyl, i nærvær av en katalytisk mengde palladium i dimetylformamid, dioksan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur på mellom omtrent 80 °C til omtrent 100 °C, fortrinnsvis omtrent 100 °C, i en tidsperiode på mellom omtrent 2 timer til omtrent 48 timer, fortrinnsvis omtrent 48 timer.
I reaksjon 3 i skjema 2 blir forbindelsen med formel XXIII omdannet til tilsvarende forbindelse med formel XV ifølge prosedyren beskrevet ovenfor i reaksjon 3 i fremstilling A.
I reaksjon 1 i skjema 3 blir forbindelsen med formel XVII omdannet til tilsvarende forbindelse med formel I ifølge prosedyren beskrevet ovenfor i reaksjon 2 i skjema i.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er basiske av natur har evne til å danne en rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Til tross for at slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til dyr, er det ofte ønskelig i praksis å innledningsvis isolere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt, og deretter omdanne sistnevnte tilbake til den frie baseforbindelsen ved behandling med et alkalisk reagens og deretter omdanne sistnevnte frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddi-sjonssaltene av baseforbindelsene ifølge denne oppfinnelsen blir lett fremstilt ved behandling av baseforbindelsen med en vesentlig ekvivalent mengde av valgte mineral eller organiske syre i et vandig løsningsmiddelmedium, eller i et egnet organisk løsningsmiddel, så som metanol eller etanol. Ved forsiktig avdamping av løsningsmidlet blir ønsket faststoffsalt lett oppnådd. Ønsket syresatt kan bli presi-pitert fra en løsning av den frie basen i et organisk løsningsmiddel ved tilsetning til løsningen i en hensiktsmeddig mineral eller organisk syre.
Disse forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er sure av natur, har evne til å danne basesalter med forskjellige farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter innbefatter alkalimetall eller jordalkaliske metallsalter, og spesielt natrium og kaliumsalter. Disse saltene blir alle fremstilt ved konvensjonelle teknikker. De kjemiske basene som blir anvendt som reagenser for å fremstille de farmasøytisk akseptable basesalter ifølge denne oppfinnelsen, er de som danner ikke-toksiske basesalter med de sure forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike ikke-toksiske basesalter innbefatter dem fra slike farmako-logiske akseptable kationer som natrium, kaliumkalsium og magnesium, osv. Disse saltene kan lett bli fremstilt ved behandling av tilsvarende sure forbindelser med en vandig løsning inneholdende ønskede farmakologisk akseptable kationer, og deretter avdamping av den resulterende løsningen til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan de også blir fremstilt ved blanding av lavere alkanol-iske løsninger av de sure forbindelsene og ønsket alkalimetallalkoksyd sammen, og deretter avdamping av resulterende løsning til tørrhet på samme måte som før. I ethvert tilfelle blir støkiumetriske mengder av reagenser fortrinnsvis anvendt for å forsikre fullstendig reaksjon og optimale utbytter av ønsket produkt.
Sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan blir formulert på konvensjonell måte ved anvendelse av én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan følgelig bli formulert for oral, bukkal, intranasal, parenteral (f.eks. intravenøs, intramuskulær eller subkutan) eller rektal administrering, eller i en form egnet for administrering ved inhalering eller innånding. De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli formulert for vedvarende levering.
For oral administrering kan de farmasøytiske preparatene være i form av f.eks. tabletter eller kapsler fremstilt ved konvensjonelle metoder med farma-søytisk akseptable eksipienter, så som bindemidler (f.eks. pregelatinisert mais-stivelse, polyvinylpyrrolidin eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika); oppløsningsmidler (f.eks. potetstivelse eller natriumstearinglykolat); eller fuktemidler (f .eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan bli belagt ved metoder som er velkjente innen fagområdet. Flytende preparater for oral administrering kan være i form av f.eks. løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan bli presentert som et tørt produkt for gjenoppretting med vann eller annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan blir fremstilt ved konvensjonelle midler med farmasøytisk akseptable additiver som suspenderingsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenene, spiselige fettstoffer); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie); ikke-vandige bærere (f.eks. mandelolje, oljeholdige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler (f.eks. metyl eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).
For bukkal administrering kan preparatet være i form av tabletter eller piller formulert på konvensjonell måte.
De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan blir formulert for parenteral administrering ved injeksjon, inkludert ved anvendelse av konvensjonelle kateteri-seringsteknikker eller infusjon. Formuleringer for injeksjon kan bli presentert i en enhetsdosedoseringsform, f.eks. i ampuller eller i flerdosebeholdere med tilsatte konserveringsmidler. Preparatene kan være i slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeholdige eller vandige bærere og kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderingsmidler, stabiliseringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediensen være i pulverform for gjenoppretting med en egnet bærer, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også blir formulert i rektale preparater, så som suppositorier, eller retensjonsenemaer, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositoriebaser, så som kakaosmør, eller andre glycerider.
For intranasal administrering eller administrering ved inhalering blir de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig levert i form av en løsning eller suspensjon fra en pumpespraybeholder som blir trykket eller pumpet av pasienten, eller som en aeosolspraypresentasjon fra en trykkbelastet beholder eller en forstøver ved anvendelse av et egnet drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluormetan, karbondioksy eller annen egnet gass. Når det gjelder trykkbelastet aerosol kan doseringsenheten bli bestemt ved å tilveie-bringe en ventil for å levere en oppmålt mengde. Den trykkbelastede beholderen eller forstøveren kan inneholde en løsning eller suspensjon av den aktive forbindelsen. Kapsler og beholdere (dannet f.eks. av gelatin) for anvendelse i en inhaleringsinnretning eller insuffaltorinnretning kan blir formulert inneholdende en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverbase, så som laktose eller stivelse.
En foreslått dose av de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen for oral, parenteral eller bukkal administrering til et gjennomsnittlig voksent menneske for behandling av tilstander referert til ovenfor (f.eks. revmatoid artritt) er 0,1 til 1000 mg av den aktive ingrediensen per enhetsdose som kan bli administrert f.eks. 1 til 4 ganger per dag.
Aerosolformuleringer for behandling av tilstander referert tit ovenfor (f.eks. astma) i et gjennomsnittlig voksent menneske blir fortrinnsvis arrangert slik at hver oppmålte dose eller "drag" av aerosolen inneholder 20 jig til 1000 fig av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Den totale daglige dosen med en aerosol vil være innenfor området 0,1 mg til 1000 mg. Administreringen kan utføres flere ganger daglig, f.eks. 2,3,4 eller 8 ganger, gitt i f.eks. 1,2 eller 3 doser hver gang.
En forbindelse med formel (I) administrert i en farmasøytisk akseptabel form, enten alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer et immunsystem til et pattedyr, eller med antiinflammatoriske midler, midler som kan innbefatte, men ikke er begrenset til, cyklosporin A (f.eks. Sandimmune® eller Neoral®, rapamycin, FK-506 (tacrolimus), ieflunomid, deoksysper-gualin, mycofenolat (f.eks. Cellcept®), azatioprin (f.eks. Imuran®), daklizumab (f.eks. Zenapak®), OKT3 (f.eks. Orthoclone®), AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksicam og antiinflammatoriske steroider (f.eks. predni-solon eller deksametason); og slike midler kan blir administrert som del av samme eller separate doseringsformer, via samme eller forskjellige administreringsveier og ifølge samme eller annet administreringsskjema ifølge standard farmasøytisk praksis.
FK506 (tacrolimus) blir gitt oralt med 0,10 - 0,15 mg/kg kroppsvekt hver 12. time, postoperativt i løpet av de første 48 timene. Doser blir registrert ved serum-tacrolimusutløpsnivåer.
Cyklosporin A (Sandimmune oral eller intravenøs formulering, eller Neoral® oral løsning eller kapsler) blir gitt oralt ved 5 mg/kg kroppsvekt hver 12. time, postoperativt i løpet av 48 timer. Dosen blir registrert ved blodcyklosporin A- utløps-nivåer.
De aktive midlene kan blir formulert for vedvarende frigjøring ifølge metoder som er velkjente for fagfolk innenfor dette området. Eksempler på slike formuleringer kan finnes i US-patentene 3 538 214,4 060 598,4173 626,3119 742 og 3492 397.
Evnen som forbindelser med formel I ved deres farmasøytisk akseptable salter har til å inhibere Januskinase 3 og følgelig demonstrerer deres effektivitet for behandling av forstyrrelser eller tilstander kjennetegnet véd Januskinase 3 er vist i følgende in vitro analysetester.
Biologiske analyser
JAK3 ( JH1:GST) enzymatisk analvse JAK3-kinaseanalysen anvender et protein uttrykt i bacculovirus-infiserte SF9-celler (et fusjonsprotein av GST og det katalytiske doménet av human JAK3) renset ved affinitetskromatografi på glutation-sefarose. Substratet for reaksjon er poly-glutaminsyre-tyrosin (PGT (4:1), Sigma, katalognr. P0275), belagt på Nunc Maxi Sorp-plater med 100 ug/ml over natten ved 37 °C. Morgenen etter belegging blir platene vasket tre ganger og JAK3 blir tilsatt til brønnene inneholdende 100 u.l kinasebuffer (50 mM HEPES, pH 7,3,125 mM NaCI, 24 mM MgCI2) + 0,2 uM ATP + 1 mM Na-ortovanadat). Reaksjonen forløper i 30 minutter ved romtemperatur og platene blir vasket ytterligere tre ganger. Nivået av fosforylert tyrosin i en gitt brønn blir kvantifisert ved standard ELISA-analyse ved anvendelse av et antifosfotyrosin antistoff (ICN PY20, katalognr. 69-151 -1).
Inhibision av human IL- 2- avhenaio T- celleblastproliferasion
Denne screeningen måler den inhibitoriske effekten av forbindelser på IL-2-avhengige T-celleblastproliferasjon in vitro. Siden signalisering gjennom IL-2-reseptoren krever JAK3, bør celleaktive inhibitorer av JAK3 inhibere IL-2-avhengig T-celleblastproliferasjon.
Cellen for denne analysen blir isolert fra friskt humant blod. Etter separe-ring av mononuklære celler ved anvendelse av Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma nr. A7054), blir primære humane T-celler isolert ved negativ seleksjon ved anvendelse av Lympho-Kwik T (One Lambda Inc., katalognr. LK-50T). T-cellene blir dyrket ved 1- 2 x 10<6>/ml i medium (RPMI -10 % varmeinaktivert føtalt kalve-serum (Hyclone, katalognr. A-1111-L) + 1 % penicillin/streptomycin (Gibco)) og indusert for å prolrferere ved tilsetning av 10 ug/ml PHA (Murex Diagnostics, katalognr. HA 16). Etter 3 dager ved 37 °C i 5 % C02, blir cellene vasket tre ganger i medium, resuspendert til en tetthet på 1 - 2 x 10<6> celler/ml i medium, pluss 100 enheter/ml humant rekombinant IL-2 (R&D Systems, katalognr. 202-IL). Etter 1 uke er cellene IL-2-avhengige og kan bli opprettholdt i opptil 3 uker ved fåring 2 ganger per uke med like volumer av medium + 100 enheter/ml IL-2.
For å analysere for testforbindelsenes evne til å inhibere IL-2-avhengig T-celleproliferasjon, blir IL-2-avhengige celler vasket 3 ganger, resuspendert i medium og deretter utplatet (50 000 celler/brønn/0,1 ml) i en flatbunnet 96-brønns mikrotiterplate (Falcon nr 353075). Fra en 10 mM stamløsning av testforbindelsen i DMSO, blir serie 2-gangersblandinger av forbindelsen tilsatt i triplikatbrønner, begynnende ved 10 jxM. Etter én time blir 10 enheter/ml IL-2 tilsatt til hver test-brønn. Platene blir deretter inkubert ved 37 °C, 5 % C02 i 72 timer. Platene blir deretter pulset med <3>H-tymidin (0,5 uCi/brønn) (NEN, katalognr. NET-027A) og inkubert i ytterligere 18 timer. Kulturplatene blir deretter høstet med en 96-brønns platehøster og mengden av <3->tymidin inkorporert i proliferende celler blir bestemt ved opptelling på en Packard Top Count scintillasjonsteller. Data blir analysert ved plotting av % inhibisjon av proliferasjon mot konsentrasjonen av testforbindelsen. En IC50-verdi (u.M) blir bestemt ut fra dette plottet.
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Smeltepunktene er ukorrigerte. NMR-data er rapportert i deler per million (5) og refererer til deuteriumlokksignalet fra prøveoppløsningsmidlet (deuteriokloroform, dersom ikke annet er angitt). Kommersielle reagenser ble anvendt uten ytterligere rensing. THF refererer til tetrahydrofuran. DMF refererer til N,N-dimetylformamid. Lavoppløsningsmassespektre (LRMS) ble registrert enten på en Hewlett Packard 5989® ved anvendelse av kjemisk ionisering (ammonium), eller en Fisons (eller Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical lonization (APCI) -plattform som anvender en 50/50-blanding av azetonitril/vann med 0,1 % maursyre som ioniseringsmiddel. Rom- eller omgivelsestemperatur refererer til 20 - 25 °C.
Eksempel 1
1- f4- metvl- 3- rmetvlf7H' pvrrolof2. 3' dlpvrimidin- 4- vhaminolpiperidin- 1- vh- etanon Metode A
( 1- benzvl- 4- metvl- piperidin- 3- vlVmefal- amin
TII en omrørt løsning av 1-benzyl-4-metyl-piperidin-3-on (2,3 gram, 11,5 mmol), fremstilt ved metodene til lorio, M. A. og Damia, G., Tetrahedron, 26,5519
(1970) og Grieco et al., Journal of the American Chemical Society, 107.1768
(1985), (modifiset ved anvendelse av 5 % metanol som et ko-oppløsningsmiddel), og begge referanser er inkorporert med referanse i sin helhet, oppløst i 23 ml 2 M metylamin i tetrahydrofuran, ble tilsatt 1,4 ml (23 mmol) eddiksyre og resulterende blanding omrørt i et forseglet rør i 16 timer ved romtemperatur. Triacetoksy-natriumborhydrid (4,9 gram, 23 mmol) ble tilsatt og den nye blandingen omrørt ved romtemperatur i et forseglet rør i 241., hvorpå reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 1 N natriumhydroksyd (50 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert 3 x 80 ml med eter, det kombinerte eteriaget ble tørket over natriumsulfat {Na2S04) og konsentrert til tørrhet i vakuum, for å gi 1,7 gram (69 %) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. LRMS: 219,1 (M+1).
Metode B
f1' benzvl- 4- metvl- piperidin- 3- vh- metvl- f7H- pvrrolof2. 3- dlpvrimidin- 4- vft- amin
En løsning av 4-klorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (2,4 gram, 15,9 mmol), fremstilt ved metoden til Davoll, J. Am. Chem. Soc, 82,131 (1960), som er inkorporert som referanse i sin helhet, og produktet fra metode A (1,7 gram, 7,95 mmol) oppløst i 2 ekvivalenter trietylamin, ble oppvarmet i et forseglet rør ved 100 °C i 3 dager. Etter avkjøling til romtemperatur og konsentrering under redusert trykk, ble resten renset ved flammekromatografi (silika; 3 % metanol i diklormetan) for å gi 1,3 gram (50 %) av tittelforbindelsen som en farveløs olje. LRMS: 336,1 (M+1).
Metode C
Metvl- f4- metvl- piperidin- 3- vh- f7H- Pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vl^- amin
Til produktet fra metode B (0,7 gram, 2.19 mmol) oppløst i 15 ml etanol, ble det tilsatt 1,5 ml 2 N saltsyre og reaksjonsblandingen ble avgasset ved nitrogen-spyling. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,5 gram 20 % palladiumhydroksyd på karbon (50 % vann) (Aldrich) og resulterende blanding ble rystet (Parr-Shaker) under en 50 psi hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 dager. Celite-filtrert reaksjonsblanding ble konsentrert til tørrhet i vakuum og resten ble renset ved flammekromatografi (silika; 5 % metanol i diklormetan) for å gi 0,48 gram (90 %) av tittelforbindelsen. LRMS: 246,1 (M+1).
Metode D
1- f4- metvl- 3- rmetvl- f7- H- pvrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vM- amino1- Diperidin- 1' Vl^- etanon
Til en omrørt løsning av produktet fra metode C (0,03 gram, 0,114 mmol) oppløst i 5 ml 10:1 diklormetan/pyridin, ble det tilsatt (0,018 gram, 0,228 mmol) acetylklorid og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom diklormetan og mettet natrium-bikarbonat {NaHC03). Det organiske laget ble på ny vasket med mettet NaHC03, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet i vakuum. Resten ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (PTLC) (silika; 4 % metanol i diklormetan) for å gi 0,005 mg (15 %) av tittelforbindelsen som en farveløs olje. LRMS: 288,1 (M+1).
Tittelforbindelsene for eksemplene 2 - 26 ble fremstilt ved en metode analog med den beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 2
ri-( 2- amino- etansulfonvh- 4- metvl- piperidin' 3- vnmetvl- f7H- Pvrrolor2. 3- dlDvrimidin-4- vh- amin
[1 -{2-amino-etansulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]-metyl-amin. LRMS: 353.
Eksempel 3 M- etansulfonvl- 4- metvl- piperidin- 3- vlVmetvl- f7H- pvrrolof2. 3- dlPvrimidin- 4- vh- amin (1-etansulfonyl-4-metyl-piperidin-3-yl)-metyl-amin. LMRS: 338.
Eksempel 4
ri- fbutan- 1- sulfonvlV4- metvl- piperidin- 3- vn- metvl- f7H- pvrrolof2. 3- d1pvrimidin- 4- vU-amin
[1-(butan-1 -sulfonyl)-4-metyl-piperidin-3-yl]metyl-amin. LRMS: 366.
Eksempel 5
4- metvl' 3- rmetvl- f7H- pvrrolof2. 3- dlPvrimidin- 4- vtf- aminoVpiperidin- 1' karboksvl-svre- isobutvlester
4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -karboksylsyreisobutylester. LRMS: 346.
Eksempel 6
N-( 2-( 4- metvl- 3- fmetvl-( 7H- pyrrolor2. 3- cnpvrimiclin- 4- vlVamino1pipericlin- 1-sulfonvl)- etvl)- propionamid
N-[2-(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1-sulfonyl)-etyl]-propionamid. LRMS: 409.
Eksempel 7
f2-( 4- metvl- 3- rmetvl-( 7H- pvrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vn- aminol- piperidin- 1- sulfonvl)-etvD- karbaminsvremetvlester
[2-(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1-sulfonyl)-etyl]-karbaminsyremetylester. LRMS: 411.
Eksempel 8
N-( 2-( 4- metvl- 3- rmetvl-( 7H- pvrrolor2. 3- d1pyrimidin- 4- vl)- aminol- piperidin- 1-sulfonyD- etvh- isobutvramid
N-[2-(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1-sulfonyl)-etyl]isobutyramid. LRMS: 423.
Eksempel 9
( 1- metansulfonvl- piperidin- 3- vl)- metvl-( 7H- pvrrolor2. 3- dlpyrimidin- 4- vl)- amin (1-metansulfonyl-piperidin-3-yl)-metyl-amin. LRMS: 310.
Eksempel 10
n- etansulfonvl- piperidin- 3- vn- metvl- f7H- pyrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vn- amin (1-etansulfonyl-piperidin-3-yl)-metyl-amin. LRMS: 324.
Eksempel 11
Metvl- f1- fpropan- 1- sulfonvl)- piperidin- 3- vn-( 7H- pvrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vl)- amin (1-propylsulfonyl-piperidin-3-yl)-metyl-amin. LRNS: 338.
Eksempel12
l1-( butan- 1- sulfonvlVpiperidin- 3- vn- metvl-( 7H- pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vl)- amin (1-butylsulfonyl-piperidin-3-yl)-metyl-amin. LRMS: 352.
Eksempel 13
2. 2- dimetvl- N-( 2-( 4- metvl- 3- rmetvl-( 7H- Pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vn- aminol-piperidin- 1- sulfonvl)- etvl)- propionamid
2,2-dimetyl-N-[2-(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1-sulfonyl)-etyl]-propion-amid. LRMS: 437
Eksempel 14
3- f4- metvl- 3- rmeM-{ 7H- Dvrrolo^ propionitril
3-{4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -yl)-3-okso-propionitril. LRMS: 313.
Eksempel 15
f3- f4- me1vl- 3- rmetvl- f7H- pvrrolof2. 3- dlpvrimidin- 4- vlVamino1- piperidin- 1- vl)- 3- okso-proDvll- karbaminsvretert- butvlester
[3-(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1-yl)-3-okso-propyl]-karbaminsyretert-butylester. LRMS: 417.
Eksempel 16
Metvl- f4- metvl- 1 - f propan- 1 - sulfonvh- Piperidin- 3- vH - f7H- pvrrolor2. 3- dlpvrimidin- 4-vlVamin
Metyl-[4-metyl-1 -(propan-1 -sulfonyl)-piperidin-3-yll-amin. LRMS: 352.
Eksempel 17
3- amino- 1- f4- metvl- 3- rmetvl- f7H- Pvrrolof2. 3- dlpyrimidin- 4- vh- amino1- piperidin- 1-vlVoropan- 1- on
3-amino-1 -(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -yl)-propan-1 -on. LRMS: 317.
Eksempel 18
2- metoksv- 1- f4- metyl- 3- fmetvl- f7H- pvrrolof2. 3- dlpvrimidin- 4- vh- amino1- piperidin- 1-vll- etanon
2-metoksy-1 -{4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -yl)-etanon. LRMS: 318.
Eksempel 19
2- dimetvlamino- 1- f4- metvl- 3- rmetvl-( 7H- pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vn- aminol-pjperidin- 1 - vfl- etanon
2-dimetylamino-1 -(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -yl)-etanon. LRMS: 331.
Eksempel 20
f3- f4- metvl- 3- rmetvl- f7H- pvrrolof2. 3- d1pvrimidin- 4- vh- amino1- piperidin- 1- vl)- 3- okso-propvlVkarbaminsvretert- butvlester
[3-(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -yl)-3-okso-propyl]-karbaminsyretert-butylester. LRMS: 417.
Eksempel 21
3. 3. 3- trifluor- 1- f4' metvl- 34metvl- f7H- Pvrrolof2. 3- dlPvrimjdin>4- vlVamino1- piperidin« 1- vl)- propan- 1- on
3,3,3-trifluor-1 -(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -yl)-propan-1 -on.
Eksempel 22
N- f2- f4- metvl- 3- rmetvl- f7H- Dvrrolof2. 3- d1pvrimidin- 4- vh- amino1- piperidin- 1- vn- 2-okso- etvh- acetamid
N-[2-(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1-yl)-2-okso-etyl]-acetamid. LRMS: 345.
Eksempel 23
3- etoksv- 1- f4- metvl- 3- rmetvl- f7H- Pvrrolor2. 3- dlPvrimidin- 4- vn- amino1- piperidin- 1-vl)- propan- 1 - on
3- etoksy-1 -(4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -yl)-propan-1 -on. LRMS: 346.
Eksempel 24
4- metvl- 3- fmetvl- f7H- Dvrrolor2. 3- d1pvrimidin- 4- vlVamino1- piperidin- 1- karboksvl-svremetvlamid
4- metyl-3-metylamino-piperidin-1 -karboksytsyremetylamid. LRMS: 303.
Eksempel 25
4- metvl- 3- fmetvl- f7H- pvrrolof2. 3- d1pvrimidin- 4- vh- amino1- piperidin- 1- karboksvl-svredietvlamid
4-metyl-3-metylamino-piperidin-1 -karboksylsyredietylamid. LRMS: 345.
Eksempel 26
Metvl- r4- metvl- 1- f2- metvlamino- etansulfonvh- p} peridin- 3- vn- f7H- pvrrolof2. 3- d1-pvrimidin- 4- vh- amin
Metyl-[4-metyl-1-(2-metylamino-etansulfonyl)-piperidin-3-yl]-amin. LRMS: 367.

Claims (30)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen eller det farmasøytisk akseptable salt derav; hvor R<1> er en gruppe med formel hvor y er 0,1 eller 2; R<4> er valgt fra gruppen inneholdende hydrogen eller (CrC6)alkyl; R<5> er piperidinyl og må være substituert med én til fem (CrCe)alkyl, (Ci-C6)acyl, (Ci-C6)alkoksy-CO-NH, amiho(Ci-C6)acyl, (Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)acyl, {(CrC6) (alkyl)2amino(Ci-C6)acyl, amino(Ci-C6)alkylsulfonyl, {CrC6)alkoksy(Ci-C6)acyl, trifluormetyl(Ci-C6)acyl, Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)alkylsulfonyl eller en gruppe med formel II hvor a er 0,1,2,3 eller 4; b, c, e, f og g er hver uavhengig 0 eller 1; d er 0,1,2 eller 3; X er (S(O)n, hvor n er 0,1 eller 2; oksygen, karbonyl eller -C(=N-cyano)-; Y er S(0)„ hvor n er 0,1 eller 2; eller karbonyl; og Z er karbonyl, C(0)0-, C(0)NR- eller S(0)n, hvor n er 0,1 eller 2; R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10> eller R<11> er hver uavhengig valgt fra gruppen inneholdende hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R<12> er cyano, amino, (CrCe)alkyl, (Ci-Cejalkoksy eller ((Ci-Cejalkylfeamino; R2 og R<3> er hver hydrogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0; og g er 0.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 0; d er 1; e er 0; f er 0 og g er 0.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a erO; b er 1; X er -C{ssN=cyano)-; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 0; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0; g er 1; og Z er -C{0)-0-.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 2; e er 0; f er 1; g er 1 og Z er karbonyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 0; d er 2; e er 0; f er 1 og g er 0.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0 og g er 0.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er S(0)n; n er 2; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at a er 1; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 0; e er 0; f er 0 og g er 0.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er S(0)n; cerO; d er 1; e er 1; YerS{0)n; n er 2; f erO og gerO.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er S(0)„; c er 0; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 1 og g er 0.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er oksygen; c er 0; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 1 og g er 0.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 1; b er 1; X er oksygen; c er 1; d er 1; e er 1; Y er S{0)m; n er 2; f er 1 og g er 0.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er oksygen; c er 0; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 0 og g er 0.
18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)„; f er 0 og g er 0.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a er 0; b er 1; X er karbonyl; c er 1; d er 2,3 eller 4; e er 1; Y er S(0)n; n er 2; f er 1 og g er 0.
20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<12> er cyano, (Ci-C6)alkyl og ((Ci-C6)alkyl)2amino.
21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av Metyl-[4-metyl-1 -{propan-1-sulfonyl)-piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)-amin; 4-metyl-3-tmetyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karboksylsyremety lester; 3,33-trifluoM-{4-metyl-3-[m^ piperidin-1 -yl}-propan-1 -on; 4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karboksylsyredimetylamid; ({4-metyl-3-[metyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrirnidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-karbonyl}-amino)eddiksyreetylester; 3-{4-metyl-3-[metyl(7H-pyrrol<o>[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]pi'peridin-3-yl}-3-okso-propionitrif; S.S.S-trifluor-l^-metyl-S-tmetyl-tS-metyl^H-pyrrolop.S-dlpyrimidin^-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-propan-1-on; 1-{4-metyl-3-[metyl-{7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-but-3-yn-1 -on; 1-{3-[(5-klor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-metyl-amino]-4-metyl-piperidin-1-yl}-propan-1-on; 1-{3-[(5-fluor-7H-pyrrolot2,3-d]pyrimidin-4-yl)-metyl-amino]-4-rnetyl-piperidin-1-yl}-propan-1-on; N-cyano-4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2I3-d]pyrimidin-4-yl)arnino]-N'-propyl-piperidin-1-karboksamidin; og N-cyano-4,N^N'-trimetyl-3-[metyl-(7H-pyrrolo[2l3-d]pyrimidin-4-yl)arnino]-piperidin-1 -karboksamidin.
22. Farmasøytisk preparat for (a) behandling eller forebygging av en for-styrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1 -diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer, eller (b) inhibisjon av proteinkinase eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske, karakterisert ved at det omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, effektiv i slike forstyrrelser eller tilstander, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
23. Farmasøytisk preparat for (a) behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organtransplantatavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1-diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre autoimmune sykdommer, eller (b) inhibisjon av proteinkinase eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske, karakterisert ved at det omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer immunsystemet til et pattedyr, eller med antiinflammatoriske midler som er effektive ved slike forstyrrelser eller tilstander, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
24. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteintyrosinkinaser eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske.
25. Anvendelse av en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organ-transplantatavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1 -diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre auto-immune sykdommer i et pattedyr, inkludert et menneske.
26. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer immunsystemet til et pattedyr, eller med anti-inflammatoriske midler, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av proteinkinase eller Januskinase 3 (JAK3) i et pattedyr, inkludert et menneske.
27. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere midler som modulerer immunsystemet til et pattedyr, eller med antiinflammatoriske midler som er effektive for behandling av en slik tilstand, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av en forstyrrelse eller tilstand valgt fra organ-transplantatavstøtning, xenotransplantasjon, lupus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, type-1-diabetes og komplikasjoner ved diabetes, cancer, astma, atopisk dermatitt, autoimmune tyroidforstyrrelser, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og andre auto-immune sykdommer i et pattedyr, inkludert et menneske.
28. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at nevnte forbindelse er 3-(4-metyl-3-[metyl-(7H-pyrrol-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-3-okso-propionitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
29. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 28, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrimmunsystem eller med anti-inflammatoriske midler, effektive for behandling eller forebygging av organtransplantatavstøtning for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling eller forebygging av organtransplantatavstøtning i et pattedyr, inkludert et menneske.
30. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 28, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere midler som modulerer et pattedyrimmunsystem eller med anti-inflammatoriske midler, effektive for behandling eller forebygging av reumatoid artritt for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling eller forebygging av reumatoid artritt i et pattedyr, inkludert et menneske.
NO20022738A 1999-12-10 2002-06-07 Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinforbindelser, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat. NO323378B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17017999P 1999-12-10 1999-12-10
PCT/IB2000/001742 WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2000-11-23 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022738D0 NO20022738D0 (no) 2002-06-07
NO20022738L NO20022738L (no) 2002-06-07
NO323378B1 true NO323378B1 (no) 2007-04-16

Family

ID=22618882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022738A NO323378B1 (no) 1999-12-10 2002-06-07 Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinforbindelser, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat.

Country Status (54)

Country Link
US (7) US6627754B2 (no)
EP (2) EP1235830B1 (no)
JP (1) JP4078074B2 (no)
KR (1) KR100477818B1 (no)
CN (1) CN1195755C (no)
AP (1) AP1905A (no)
AR (1) AR026534A1 (no)
AT (2) ATE257157T1 (no)
AU (1) AU777911B2 (no)
BG (1) BG65821B1 (no)
BR (1) BRPI0016263B8 (no)
CA (1) CA2393640C (no)
CO (1) CO5271665A1 (no)
CR (1) CR6655A (no)
CU (1) CU23220A3 (no)
CY (1) CY1108850T1 (no)
CZ (1) CZ303875B6 (no)
DE (2) DE60037345T2 (no)
DK (2) DK1235830T3 (no)
DZ (1) DZ3248A1 (no)
EA (1) EA006227B1 (no)
EC (1) ECSP003819A (no)
EE (1) EE05351B1 (no)
EG (1) EG24399A (no)
ES (2) ES2295495T3 (no)
GE (1) GEP20053479B (no)
GT (1) GT200000208A (no)
HK (1) HK1051195A1 (no)
HN (1) HN2000000265A (no)
HR (1) HRP20020509B1 (no)
HU (1) HU229671B1 (no)
IL (2) IL149616A0 (no)
IS (1) IS2173B (no)
MA (1) MA26851A1 (no)
MX (1) MXPA02005675A (no)
MY (1) MY130760A (no)
NO (1) NO323378B1 (no)
NZ (2) NZ528905A (no)
OA (1) OA12118A (no)
PA (1) PA8507301A1 (no)
PE (1) PE20011096A1 (no)
PL (1) PL218519B1 (no)
PT (2) PT1382339E (no)
RS (1) RS51574B (no)
SI (1) SI1235830T1 (no)
SK (1) SK287188B6 (no)
SV (1) SV2002000236A (no)
TN (1) TNSN00239A1 (no)
TR (2) TR200201498T2 (no)
TW (2) TWI248935B (no)
UA (1) UA72290C2 (no)
UY (1) UY26477A1 (no)
WO (1) WO2001042246A2 (no)
ZA (1) ZA200204535B (no)

Families Citing this family (253)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID26698A (id) * 1998-06-19 2001-02-01 Pfizer Prod Inc SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
DK1235830T3 (da) 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
EE200200711A (et) * 2000-06-26 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
MXPA03011998A (es) 2001-06-23 2005-07-01 Aventis Pharma Inc Pirrolopirimidinas como inhibidores de protein cinasa.
GB0121033D0 (en) * 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
GT200200234A (es) * 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
KR100742012B1 (ko) * 2002-11-21 2007-07-23 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
AP2501A (en) 2003-05-30 2012-10-22 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
BRPI0416909A (pt) * 2003-11-25 2007-01-16 Pfizer Prod Inc método de tratamento de aterosclerose
US20050137679A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Pfizer Inc Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
WO2005063251A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
CA2549485A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20050165029A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
HUP0400891A2 (en) * 2004-04-29 2006-04-28 Janos Szolcsanyi 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds
JP2007536310A (ja) * 2004-05-03 2007-12-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤
MXPA06015237A (es) * 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
AU2005309019A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
KR20070104641A (ko) * 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
WO2006091450A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 Lexicon Genetics Incorporated 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
EP1891066B1 (en) 2005-05-13 2010-12-22 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
EP1913000B1 (en) 2005-07-29 2012-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
EP1926735A1 (en) 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2642229C (en) 2006-02-24 2015-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
MX2008012860A (es) * 2006-04-05 2009-01-07 Vertex Pharma Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas.
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
US20080161320A1 (en) * 2006-09-11 2008-07-03 Xiong Cai Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
KR20090077914A (ko) * 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
EP1900729A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
MX2009007426A (es) 2007-01-12 2009-07-17 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridina condensado.
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR20120115413A (ko) 2007-07-11 2012-10-17 화이자 인코포레이티드 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법
WO2009055674A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same
CA2704599C (en) 2007-11-16 2015-05-12 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
CA2714177A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Pyrrolo [2,3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
NZ587589A (en) 2008-02-15 2012-10-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
EP2271631B1 (en) 2008-04-22 2018-07-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2722326A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
KR20110050654A (ko) * 2008-08-01 2011-05-16 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체
JP4884570B2 (ja) 2008-08-20 2012-02-29 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
DE102008063597A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
EP2419423A1 (en) 2009-04-14 2012-02-22 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
CA2759026C (en) 2009-04-20 2019-01-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine inhibitors of janus kinase 3
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CA2767079A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2771675A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
PT2486041E (pt) 2009-10-09 2013-11-14 Incyte Corp Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo
IN2012DN02577A (no) 2009-10-15 2015-08-28 Pfizer
MX2012004020A (es) 2009-10-20 2012-05-08 Cellzome Ltd Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak.
JP5739446B2 (ja) 2009-12-18 2015-06-24 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
CN102712640A (zh) * 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
JP2013518882A (ja) 2010-02-05 2013-05-23 ファイザー・インク ＪＡＫ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン尿素化合物
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
SG184989A1 (en) 2010-04-30 2012-11-29 Cellzome Ltd Pyrazole compounds as jak inhibitors
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN101851241B (zh) * 2010-07-02 2012-05-23 西安交通大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
EP2635557A2 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
CN103298817A (zh) * 2011-01-07 2013-09-11 利奥制药有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
AU2012232658B2 (en) 2011-03-22 2016-06-09 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
EP2691395B1 (en) 2011-03-28 2017-08-30 ratiopharm GmbH Processes for preparing tofacitinib salts
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
CA2830463A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Pfizer Inc. Pharmaceutical composition comprising tofacitinib and a penetration enhancer
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
KR20140047092A (ko) 2011-07-28 2014-04-21 셀좀 리미티드 Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
RU2632870C2 (ru) 2011-08-12 2017-10-11 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
GB2494173A (en) * 2011-09-01 2013-03-06 Vectair Systems Ltd Dispensing apparatus
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013041605A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
IN2014CN04065A (no) 2011-11-23 2015-09-04 Portola Pharm Inc
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US8993756B2 (en) * 2011-12-06 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3170827A1 (en) 2011-12-15 2017-05-24 ratiopharm GmbH Tofacitinib mono-oxalate salt
PL2796460T3 (pl) 2011-12-21 2018-12-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne
AU2012357038B2 (en) 2011-12-23 2016-05-12 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP2935216B1 (en) 2012-12-17 2018-06-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
CN103896826B (zh) * 2012-12-26 2016-08-03 上海朴颐化学科技有限公司 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
EP2955181B1 (en) 2013-02-08 2019-10-30 Nissan Chemical Corporation Tricyclic pyrrolopyridine compound, and jak inhibitor
EP2958921B1 (en) 2013-02-22 2017-09-20 Pfizer Inc Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus kinases (jak)
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
WO2014195978A2 (en) * 2013-06-05 2014-12-11 Msn Laboratories Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
CN103819474A (zh) * 2013-11-04 2014-05-28 湖南华腾制药有限公司 一种托法替尼的制备方法
WO2015078417A1 (zh) * 2013-11-29 2015-06-04 四川好医生药业集团有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途
SI3318565T1 (sl) 2013-12-05 2021-07-30 Pfizer Inc. Pirolo(2,3-D)pirimidinil, pirolo(2,3-B)pirazinil in pirolo(2,3-D)piridinil akrilamidi
PT3539965T (pt) 2013-12-09 2021-04-07 Unichem Lab Ltd Processo melhorado para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina
CA2881262A1 (en) 2014-02-06 2015-08-06 Prabhudas Bodhuri Solid forms of tofacitinib salts
CA2940666C (en) 2014-02-28 2022-08-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US9890165B2 (en) 2014-05-14 2018-02-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compound and JAK inhibitor
WO2015177326A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US11311512B2 (en) 2014-08-12 2022-04-26 Monash University Lymph directing prodrugs
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
KR101710127B1 (ko) 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
CN104761556B (zh) * 2015-03-21 2017-06-23 河北国龙制药有限公司 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法
EP3078665A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
EP3288943B1 (en) 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
DK3305788T3 (da) * 2015-05-29 2020-09-28 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Janus-kinase-hæmmer
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
US10023571B2 (en) 2015-09-02 2018-07-17 Nimbus Lakshimi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
AU2016318229A1 (en) 2015-09-08 2018-03-29 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
JP6800968B2 (ja) 2015-10-23 2020-12-16 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド セストリン−ｇａｔｏｒ２相互作用のモジュレーターおよびその使用
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
LT3380486T (lt) 2015-11-24 2020-05-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Jak inhibitoriaus junginio provaistai, skirti virškinimo trakto uždegiminės ligos gydymui
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN105348287A (zh) * 2015-11-30 2016-02-24 宁波立华制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
US20190083609A1 (en) 2016-01-18 2019-03-21 Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) Tofacitinib as vaccination immune modulator
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
US11014882B2 (en) 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN107513067A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
US10759796B2 (en) 2016-06-21 2020-09-01 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
EP3526222B1 (en) 2016-10-14 2022-08-17 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
KR102136958B1 (ko) * 2016-11-23 2020-08-26 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 결정형, 염형 및 그 제조방법
EP3543241B8 (en) * 2016-11-23 2022-10-12 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
JP2020502238A (ja) 2016-12-23 2020-01-23 バイスクルアールディー・リミテッド 新規連結構造を有するペプチド誘導体
EP3565638B8 (en) 2017-01-06 2024-04-10 BicycleRD Limited Bicycle conjugate for treating cancer
TWI783978B (zh) 2017-03-08 2022-11-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑、其用途及生產方法
US10472366B2 (en) 2017-03-08 2019-11-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of tofacitinib
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CN110650959B (zh) 2017-05-22 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物和组合物及其使用方法
WO2018217699A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Thiocarbamate prodrugs of tofacitinib
CA3063963A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors
WO2019002842A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP4306524A2 (en) 2017-08-29 2024-01-17 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
IL307995A (en) 2017-09-22 2023-12-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
CN107793418B (zh) * 2017-10-24 2020-08-04 扬子江药业集团有限公司 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
MX2020006812A (es) 2017-12-26 2020-11-06 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3746075A4 (en) 2018-01-29 2021-09-08 Merck Patent GmbH GCN2 INHIBITORS AND THEIR USES
KR20200115620A (ko) 2018-01-29 2020-10-07 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
WO2019169001A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
ES2919572T3 (es) 2018-04-24 2022-07-27 Merck Patent Gmbh Compuestos antiproliferación y usos de los mismos
US20220016250A1 (en) 2018-05-03 2022-01-20 Joel Schneider Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof
EP3810096A1 (en) 2018-05-24 2021-04-28 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
JP7382353B2 (ja) 2018-06-15 2023-11-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ラパマイシン類似体およびその使用
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
CN108822112B (zh) * 2018-08-13 2019-12-20 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种托法替尼化合物的制备方法
WO2020081508A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN112955459A (zh) 2018-10-23 2021-06-11 拜斯科技术开发有限公司 双环肽配体和其用途
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
AU2019389025A1 (en) 2018-11-30 2021-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
KR102131107B1 (ko) 2019-01-15 2020-07-07 주식회사 다산제약 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법
CN113348021A (zh) 2019-01-23 2021-09-03 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
US20220153743A1 (en) 2019-03-13 2022-05-19 Intas Pharmaceuticals Ltd. Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3946606A1 (en) 2019-03-27 2022-02-09 Insilico Medicine IP Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
KR20220006139A (ko) 2019-04-05 2022-01-14 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Stat 분해제 및 이의 용도
KR102503349B1 (ko) 2019-05-14 2023-02-23 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
JP2022534425A (ja) 2019-05-31 2022-07-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用
CN113939514B (zh) * 2019-06-05 2022-12-27 广州嘉越医药科技有限公司 吡咯并嘧啶类化合物及其应用
WO2021038014A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
AU2020345962A1 (en) 2019-09-11 2022-03-31 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
JP2022547719A (ja) 2019-09-13 2022-11-15 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用
IL292925A (en) 2019-11-14 2022-07-01 Pfizer 1-(((4s,3s,2s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
KR20220107213A (ko) * 2019-11-22 2022-08-02 인사이트 코포레이션 Alk2 억제제 및 jak2 억제제를 포함하는 병용 요법
CN115209897A (zh) 2019-12-05 2022-10-18 安纳库利亚治疗公司 雷帕霉素类似物及其用途
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Iraq joints and their uses
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
EP4121043A1 (en) 2020-03-19 2023-01-25 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
CA3177852A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
US11766438B2 (en) 2020-04-24 2023-09-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
WO2022092523A1 (ko) 2020-10-30 2022-05-05 주식회사 디네이쳐 중대가리풀 유래의 추출물을 포함하는 항염, 자가면역 질환 및 비알코올성 지방간 질환 예방 및 치료용 조성물
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US20230113202A1 (en) 2021-02-02 2023-04-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
TW202245789A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
EP4301756A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
AU2022258968A1 (en) 2021-04-16 2023-10-19 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
EP4347028A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions
WO2023028235A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP4180042A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising micronized tofacitinib
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024042218A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915303A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof
BE640616A (no) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
JPS59112984A (ja) 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US4725599A (en) 1986-09-08 1988-02-16 Pfizer Inc. Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
NO169490C (no) 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
JP2983254B2 (ja) 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5461156A (en) 1993-03-31 1995-10-24 Eli Lilly And Company Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds
JPH0710877A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
EP0682027B1 (de) 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
JPH07330732A (ja) 1994-06-10 1995-12-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
US5559128A (en) 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CN1105113C (zh) 1995-07-05 2003-04-09 纳幕尔杜邦公司 杀真菌嘧啶酮
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
ES2159760T3 (es) 1995-11-14 2001-10-16 Pharmacia & Upjohn Spa Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina.
AU1441497A (en) 1996-01-23 1997-08-20 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
TR199900048T2 (xx) 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
JP4242928B2 (ja) 1996-08-23 2009-03-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 置換ピロロピリミジンおよびその製造方法
BR9713552A (pt) 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
JP2001507678A (ja) 1996-12-02 2001-06-12 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 運動障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
EP0964864B1 (en) 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
AU6568398A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Pharmacia & Upjohn Company Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding
JP2002506459A (ja) 1997-06-27 2002-02-26 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 置換された３−（ベンジルアミノ）ピペリジン誘導体およびその治療薬としての使用
JP2002510687A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
AU4317399A (en) 1998-05-28 1999-12-13 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ID26698A (id) 1998-06-19 2001-02-01 Pfizer Prod Inc SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA
AU4851599A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
WO2000010981A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
EP1114053A1 (en) 1998-09-18 2001-07-11 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DK1235830T3 (da) * 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
AU2001250849A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
EE200200711A (et) 2000-06-26 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid
US6992082B2 (en) 2001-01-19 2006-01-31 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
DE10143568C2 (de) * 2001-09-05 2003-07-03 Degussa Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
KR20040006555A (ko) * 2002-07-12 2004-01-24 삼성전자주식회사 액정 표시 장치
JP2006503826A (ja) 2002-09-06 2006-02-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルおよびプリン−６−イル尿素化合物
KR100742012B1 (ko) 2002-11-21 2007-07-23 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
CA2549485A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
MXPA06015237A (es) 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
TWM358618U (en) 2008-12-26 2009-06-11 Rock Tone Entpr Co Ltd Combination structure of mop holder and cleaning body

Also Published As

Publication number Publication date
ATE257157T1 (de) 2004-01-15
AR026534A1 (es) 2003-02-12
CN1195755C (zh) 2005-04-06
PA8507301A1 (es) 2002-02-21
DK1382339T3 (da) 2008-01-28
NZ518884A (en) 2004-02-27
NZ528905A (en) 2005-03-24
CN1409712A (zh) 2003-04-09
UA72290C2 (uk) 2005-02-15
CY1108850T1 (el) 2014-07-02
ES2295495T3 (es) 2008-04-16
BR0016263A (pt) 2002-08-13
GT200000208A (es) 2002-06-01
OA12118A (en) 2006-05-04
US20040053947A1 (en) 2004-03-18
EA006227B1 (ru) 2005-10-27
EE05351B1 (et) 2010-10-15
TR200400105T4 (tr) 2004-02-23
SK7562002A3 (en) 2003-08-05
EA200200506A1 (ru) 2002-12-26
DE60007552T2 (de) 2004-09-23
WO2001042246A2 (en) 2001-06-14
US20050288313A1 (en) 2005-12-29
ES2208433T3 (es) 2004-06-16
HK1051195A1 (en) 2003-07-25
AP2002002543A0 (en) 2002-06-30
PT1235830E (pt) 2004-04-30
EP1235830B1 (en) 2004-01-02
EP1382339A1 (en) 2004-01-21
US20070292430A1 (en) 2007-12-20
PE20011096A1 (es) 2001-10-25
TR200201498T2 (tr) 2003-01-21
US20060241131A1 (en) 2006-10-26
JP4078074B2 (ja) 2008-04-23
US7842699B2 (en) 2010-11-30
IL149616A (en) 2010-02-17
MXPA02005675A (es) 2002-09-02
PL218519B1 (pl) 2014-12-31
KR20020061637A (ko) 2002-07-24
DK1235830T3 (da) 2004-03-29
HUP0203503A2 (hu) 2003-02-28
AU1295001A (en) 2001-06-18
BRPI0016263B1 (pt) 2016-07-26
TNSN00239A1 (fr) 2005-11-10
US6956041B2 (en) 2005-10-18
EG24399A (en) 2009-04-29
DZ3248A1 (fr) 2001-06-14
AP1905A (en) 2008-10-20
EP1235830A2 (en) 2002-09-04
TW200427453A (en) 2004-12-16
US7265221B2 (en) 2007-09-04
BG106855A (bg) 2002-12-29
US20010053782A1 (en) 2001-12-20
TWI248935B (en) 2006-02-11
MY130760A (en) 2007-07-31
KR100477818B1 (ko) 2005-03-22
HUP0203503A3 (en) 2004-12-28
HU229671B1 (en) 2014-04-28
HRP20020509A2 (en) 2004-08-31
IS2173B (is) 2006-11-15
US7601727B2 (en) 2009-10-13
US7091208B2 (en) 2006-08-15
GEP20053479B (en) 2005-03-25
PT1382339E (pt) 2008-02-06
PL355907A1 (en) 2004-05-31
YU41302A (sh) 2005-03-15
TWI264305B (en) 2006-10-21
ECSP003819A (es) 2001-06-11
RS51574B (sr) 2011-08-31
IS6383A (is) 2002-05-14
CZ20021846A3 (cs) 2003-06-18
CU23220A3 (es) 2007-07-20
DE60007552D1 (de) 2004-02-05
BRPI0016263B8 (pt) 2021-05-25
HRP20020509B1 (en) 2005-06-30
USRE41783E1 (en) 2010-09-28
JP2003516405A (ja) 2003-05-13
ATE380031T1 (de) 2007-12-15
DE60037345T2 (de) 2008-11-13
SK287188B6 (sk) 2010-02-08
CO5271665A1 (es) 2003-04-30
SV2002000236A (es) 2002-06-07
US20100035903A1 (en) 2010-02-11
ZA200204535B (en) 2003-09-29
CA2393640A1 (en) 2001-06-14
NO20022738D0 (no) 2002-06-07
EE200200304A (et) 2003-06-16
CA2393640C (en) 2006-09-05
HN2000000265A (es) 2001-04-11
NO20022738L (no) 2002-06-07
MA26851A1 (fr) 2004-12-20
UY26477A1 (es) 2001-06-29
BG65821B1 (bg) 2010-01-29
SI1235830T1 (en) 2004-06-30
DE60037345D1 (de) 2008-01-17
CR6655A (es) 2003-11-07
AU777911B2 (en) 2004-11-04
US6627754B2 (en) 2003-09-30
CZ303875B6 (cs) 2013-06-05
IL149616A0 (en) 2002-11-10
WO2001042246A3 (en) 2001-11-22
EP1382339B1 (en) 2007-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323378B1 (no) Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinforbindelser, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat.
US7250420B2 (en) Method of treatment of transplant rejection
US20050113395A1 (en) Method of treatment of atherosclerosis
US20050159433A1 (en) Method treatment of transplant rejection

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired