JP2006503826A - ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルおよびプリン−６−イル尿素化合物 - Google Patents

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Abstract

新規の置換ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル化合物およびＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての治療において用いるための組成物。

Description

発明の詳細な説明
（発明の分野）
本発明は新規７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル尿素および９Ｈ−プリン−６−イル尿素化合物群、その製造方法、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療におけるその用途およびかかる治療において用いるための医薬組成物に関する。
（発明の背景）
細胞内シグナル伝達は細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受容体（例えば、タンパク質チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−タンパク質結合受容体）の特性に関係なく、ホスホリパーゼに加えてプロテインキナーゼおよびホスファターゼはシグナルがさらに細胞内部に伝達される必須の機構である［Marshall, J.C. Cell, 80, 179-278 (1995)］。プロテインキナーゼは該酵素がその基質を特定のチロシン残基またはセリン／スレオニン残基においてリン酸化するかどうかに応じてチロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの２つの主要なクラスを含む５つのクラスに分類され得る［Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p.3, Hunter, T.; Sefton, B.M.; eds. vol.200, Academic Press; San Diego, 1991］。
ほとんどの生物学的応答には複数の細胞内キナーゼが関与しており、個々のキナーゼは２つ以上のシグナル伝達事象に関与し得る。これらのキナーゼはしばしば細胞質ゾルであり、核またはリボソームに移動することができ、その場所でこれらのキナーゼは各々転写事象および翻訳事象に影響を及ぼすことができる。ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼが関与する成長因子誘発シグナル伝達についての研究により明かにされているように［Marshall, C.J. Cell, 80, 179 (1995)；Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995)；Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995)；Seger, R., and Krebs, E.G. FASEB J., 726-735 (1995)］、現在、転写制御におけるキナーゼの関与はそれらの翻訳に対する影響よりも非常によく理解されている。
多くのシグナル伝達経路は細胞ホメオスタシスの一部であり、多くのサイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）および特定の他の炎症媒介物質（例えば、ＣＯＸ−２、およびｉＮＯＳ）は細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）のようなストレスシグナルに対する応答として産生されるにすぎない。Weinsteinの研究［Weinstein, et al., J. Immunol. 151, 3829 (1993)］により、ＬＰＳ誘発サイトカイン生合成に至るシグナル伝達経路にはプロテインキナーゼが関与していることが最初に証明されたが、関与する特定のプロテインキナーゼは同定されなかった。同様の観点からの研究で、Han［Han, et al., Science 265, 808 (1994)］はネズミｐ３８がＬＰＳに応答してチロシンをリン酸化するキナーゼであると同定した。新しい種類の抗炎症剤のための分子標的としてLeeが独自にｐ３８キナーゼを発見したことにより［Lee; et al., Nature, 372, 739 (1994)］、炎症誘発性サイトカイン生合成を引き起こすＬＰＳ刺激シグナル伝達経路におけるｐ３８キナーゼの関与が明確に証明された。ｐ３８（LeeによりＣＳＢＰ１および２と命名された）の発見により、プロトタイプの一例としてＳＫ＆Ｆ ８６００２が挙げられる一群の抗炎症化合物の作用機序が得られた。これらの化合物は低いｕＭ範囲の濃度でヒト単球におけるＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し［Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1988)］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して抵抗性である動物モデルにおいて活性を示した［Lee; et al., Annals N.Y. Acad.Sci., 696, 149 (1993)］。
今日では、ＣＳＢＰ／ｐ３８が、類似するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）キナーゼカスケードと類似しているが大部分が独立しているストレス応答シグナル伝達経路に関与する数種類のキナーゼの１つであることがしっかりと確立されている。ＬＰＳ、炎症誘発性サイトカイン、オキシダント、ＵＶ光および浸透圧性ストレスを含むストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキナーゼを活性化し、次いで、該キナーゼがＣＳＢＰ／ｐ３８をスレオニン１８０およびチロシン１８２にてリン酸化してＣＳＢＰ／ｐ３８活性化を引き起こす。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３は熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７をリン酸化する、ＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基質であることが同定された（図１）。ｐ３８によってリン酸化されることが知られている、下流にあるさらなる基質としては、キナーゼ（Ｍｎｋ１／２、ＭＳＫ１／２およびＰＲＡＫ）および転写因子（ＣＨＯＰ、ＭＥＦ２、ＡＴＦ２およびＣＲＥＢ）が挙げられる。サイトカイン生合成に必要とされるシグナル伝達経路の多くは依然として知られていないが、上記ｐ３８に対する基質の多くが関与することは明らかであると考えられる［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)および Lee, J. C. et al, Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999］。
しかしながら、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ ８６００２およびＳＢ ２０３５８０）がＩＬ−１およびＴＮＦの阻害に加えてＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む広範囲にわたる種々の炎症誘発性タンパク質の合成を減少させることも知られていることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤が内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発発現、細胞質ゾルＰＬＡ２のＴＮＦ誘発リン酸化および活性化ならびにコラゲナーゼおよびストロメライシンのＩＬ−１刺激合成を抑制することも明らかになった。これらのデータおよび追加データはＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけでなくサイトカインのシグナル伝達にも関与することを示している［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997) に概説されているＣＳＢＰ／Ｐ３８キナーゼ］。
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は単球またはマクロファージのような種々の細胞により産生される生物学的物質である。ＩＬ−１は免疫調節および炎症のような他の生理学的症状において重要であると考えられる種々の生物活性を媒介することが立証された［例えば、Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984) を参照のこと］。ＩＬ−１の無数にある既知の生物活性としてはＴヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性期タンパク質の誘導および血漿鉄レベルの抑制が挙げられる。
過剰または未制御のＩＬ−１産生が疾患の悪化および／または原因に結びつけられる多くの病態がある。これらの病態としては関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、エンドトキシンにより誘発される炎症性反応または炎症性腸疾患のような他の急性もしくは慢性炎症性病態；結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、および急性滑膜炎が挙げられる。最近の証拠はまたＩＬ−１活性を糖尿病および膵臓β細胞にも結びつけている［ＩＬ−１に起因する生物学的活性の概説、Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)］。
過剰または未制御のＴＮＦ産生は関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症に起因する発熱および筋肉痛、感染症または悪性疾患の二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはピレシス（pyresis）を含む多くの疾患を媒介するかまたは悪化させることに結びつけられた。
インターロイキン−８（ＩＬ−８）は単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、およびケラチノサイトを含む数種類の細胞型により産生される走化性因子である。その内皮細胞からの産生はＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖（ＬＰＳ）により誘発される。ＩＬ−８はインビトロで多くの機能を刺激する。ＩＬ−８は好中球、Ｔ−リンパ球および好塩基球に対する化学誘引性質を有することが明らかになった。加えて、正常個体およびアトピー性個体の好塩基球からのヒスタミン放出ならびに好中球からのリソソーム酵素放出およびレスピラトリーバーストを誘発する。ＩＬ−８はまた新たなタンパク質を合成することなく好中球上でＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることも明らかになっており、これが原因で好中球の血管内皮細胞への付着が増加するのかもしれない。多くの疾患は大量の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８産生の増加（好中球の炎症部位への走化性の原因）と付随した症状はＩＬ−８産生を抑制する化合物により利益を得るであろう。
ＩＬ−１およびＴＮＦは広範囲にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインおよび他の白血球由来のサイトカインは広範囲にわたる種々の病態および症状の重要かつ決定的な炎症メディエイターである。これらのサイトカインの阻害はこれらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有益である。
上記ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８に加えていくつかのさらなる炎症誘発性タンパク質（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよびストロメライシン）の合成および／または作用にもまた必要とされるＣＳＢＰ／ｐ３８を介するシグナル伝達の阻害は免疫系の過剰かつ破壊的な活性化を調節するための非常に有効なメカニズムであると考えられる。この考えはＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤について記載された強力かつ多様な抗炎症活性により支持されている［Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461. (1996)；Griswold, et al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)］。
当該技術分野において、サイトカイン抑制性抗炎症薬である化合物、すなわち、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼを阻害する能力を有する化合物が治療のためになおも必要とされている。
（図面の簡単な説明）
図１はｐ３８キナーゼ経路を示す。
（発明の概要）
本発明は式（Ｉ）で示される新規化合物、ならびに式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
本発明はＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるかかる疾患の治療方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。
本発明はまたサイトカインの阻害およびサイトカイン媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるかかる阻害方法および治療であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。
本発明はより具体的にはＩＬ−１の産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる阻害方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。
本発明はより具体的にはＩＬ−６の産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる阻害方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。
本発明はより具体的にはＩＬ−８の産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる阻害方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。
本発明はより具体的にはＴＮＦの産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる阻害方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。
したがって、本発明は式（Ｉ）：
Figure 2006503826
 ［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキル部分であり（ここで、これらの部分は全て置換されていてもよい）；
Ｒ2はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であり（ここで、これらの部分は全て置換されていてもよい）；
Ｒ3は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール部分であり；
Ｙは炭素または窒素である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
（発明の詳細な説明）
本発明は式（Ｉ）で示される新規化合物もしくは式（ＩＩ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
式（ＩＩ）で示される化合物は以下の構造式によって表される。
式：
Figure 2006503826
 ［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分であり（ここで、これらの部分は全て置換されていてもよい）；
Ｒ2はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であり（ここで、これらの部分は全て置換されていてもよい）；
Ｘは結合、酸素、窒素または硫黄であり；
Ｒ3は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール部分であり；
Ｙは炭素または窒素である］
またはその医薬上許容される塩。
式（ＩＩ）で示される化合物は本明細書では式（Ｉ）で示される化合物を製造するための中間体として利用されるが、それらはＣＳＢＰ阻害活性を有することが見出された。
本明細書における目的のために、式（Ｉ）で示される化合物の置換基部分に関する記述は特記しない限り式（ＩＩ）で示される化合物にも適用される。
好適には、式（Ｉ）で示される化合物および式（ＩＩ）で示される化合物について、Ｒ1は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックアルキル部分であり、これらの部分は全て置換されていてもよい。
Ｃ1-10アルキル基を包含するＲ1部分はハロゲン、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換基Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＳＨ、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、または(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ7から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基によって独立して置換されていてもよい。
好ましくは、Ｒ1は置換されていてもよいアリールであり、より好ましくは、置換されていてもよいフェニルである。アリール環は好ましくは置換されており、より好ましくは、二置換環系である。好適には、フェニルの場合、４位にて置換されているか、または、２,６位で二置換されている。好ましい置換基としては、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、またはハロゲンが挙げられる。より好ましくは、該置換基は独立してハロゲンもしくはアミンであるか、または２,６−ジフルオロもしくは２,６−ジクロロのように二置換されている。
好適には、Ｒ4およびＲ14は各々独立して、水素、または置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルから選択されるか、またはＲ4およびＲ14はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ9から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環を形成する。
好適には、ｎは０、または１〜１０のうちの１つの値を有する整数である。
好適には、ｍは０、または整数１もしくは２である。
好適には、Ｚは酸素または硫黄であり、好ましくは、酸素である。
好適には、Ｒ6は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり、ここで、これらの部分は置換されていてもよい。
好適には、Ｒ7はＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ1-6アルキルであり；ここで、これらの部分はそれぞれ置換されていてもよい。
好適には、Ｒ9は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ6、または置換されていてもよいＣ1-10アルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルである。
好適には、Ｒ10およびＲ20は各々独立して水素またはＣ1-4アルキルから選択される。
好適には、式（Ｉ）で示される化合物および式（ＩＩ）で示される化合物について、Ｒ2はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であり、これらの部分は全て置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ2は置換されていてもよいＣ1-10アルキル、アリールＣ1-10アルキル、またはヘテロサイクリルＣ1-10アルキルである。
Ｃ1-10アルキルを包含するＲ2部分はハロゲン、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換基Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＳＨ、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ6、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、または(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ7から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基、好ましくは、１〜４個の置換基によって独立して置換されていてもよい。
好適には、Ｙは炭素または窒素である。
式（Ｉ）で示される化合物および式（ＩＩ）で示される化合物において、好適には、Ｒ3は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール部分である。好ましくは、Ｒ3は置換されていてもよいアリールであり、より好ましくは、置換されていてもよいフェニルである。
Ｒ3部分はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換−Ｃ1-4アルキル、シアノ、ニトロ、(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)vＣ(Ｚ)ＮＲ4Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)vＣ(Ｚ)ＯＲ8、(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲa、ＳＲ5、Ｓ(Ｏ)Ｒ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、(ＣＲ10Ｒ20)vＯＲ8、ＺＣ(Ｚ)Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、またはＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ7によって独立して１回またはそれ以上、好ましくは、１〜４回置換されていてもよい。
好ましいフェニル環は独立して４位にて置換されているか、または２,６位にて二置換されている。好適には、置換基としてはハロゲンまたはアルキルが挙げられる。
好適には、ｖは０、または１もしくは２の値を有する整数である。
好適には、Ｒaは水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換基Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-4アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)vＯＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)vＳ(Ｏ)mＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)vＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ4Ｒ14であり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよい。
好適には、Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ4Ｒ14である（ただし、部分ＳＲ5がＳＮＲ4Ｒ14となる場合、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5がＳＯ2Ｈとなる場合、およびＳ(Ｏ)Ｒ5がＳＯＨとなる場合を除く）。
好適には、Ｒ8は水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換基Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-4アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)tＯＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)tＳ(Ｏ)mＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)tＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、または(ＣＲ10Ｒ20)tＮＲ4Ｒ14であり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよい。
好適には、ｔは１〜３のうちの１つの値を有する整数である。
好適には、Ｒ11はＣ1-4アルキル、ハロ置換基Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-4アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)tＯＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)tＳ(Ｏ)mＲ7、(ＣＲ10Ｒ20)tＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ4Ｒ14であり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル部分は置換されていてもよい。
本明細書で用いる場合、「置換されていてもよい」とは特別に定義しない限りフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル；メトキシまたはエトキシのようなＣ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルのようなＳ(Ｏ)mアルキル；ＮＲ4Ｒ14（例えば、アミノまたは一置換もしくは二置換Ｃ1-4アルキルアミノであるか、またはＲ4Ｒ14が、それらが結合している窒素と一緒に環化されてＯ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する）；Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ＣＦ2ＣＦ2ＨまたはＣＦ3のようなハロ置換Ｃ1-10アルキル；フェニルのような置換されていてもよいアリール、またはベンジルもしくはフェネチルのような置換されていてもよいアリールアルキル（ここで、これらのアリール含有部分はまたハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；ＮＲ4Ｒ14基のようなアミノ、一置換および二置換Ｃ1-4アルキルアミノ；Ｃ1-4アルキルまたはＣＦ3によって１〜２回置換されていてもよい）のような基で置換されていてもよいことを意味する。
好適な医薬上許容される塩は当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸のような無機酸および有機酸の塩基性塩が挙げられる。
加えて、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は例えば置換基がカルボキシ部分を含む場合には医薬上許容されるカチオンで形成され得る。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４級アンモニウムカチオンが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は本明細書においてハロゲン類、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを表すのに使用される。
「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」または「アルキル1-10」なる用語は本明細書において鎖長を別に限定しない限り炭素数１〜１０の直鎖状および分枝鎖状の基を表すのに使用され、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
「シクロアルキル」なる用語は本明細書において、好ましくは炭素数３〜８の、環状の基を表すのに使用され、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
「シクロアルケニル」なる用語は本明細書において、好ましくは炭素数５〜８の、少なくとも１つの結合を有する環状の基を表すのに使用され、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
「アルケニル」なる用語は本明細書において、全ての場合、鎖長を限定しない限り炭素数２〜１０の直鎖状または分枝鎖状の基を表すのに使用され、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
「アリール」なる用語は本明細書においてフェニルおよびナフチルを表すのに使用される。
「ヘテロアリール」なる用語（単独で、または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」のような組み合わせにおいて）は１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香環系を表すのに使用され、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンゾイミダゾールが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
「ヘテロサイクリック」なる用語（単独で、または「ヘテロサイクリルアルキル」のような組み合わせにおいて）は１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和４〜１０員環系を表すのに使用され、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」なる用語は本明細書において特記しない限り本明細書で定義したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した上記にて定義したＣ1-4アルキルを表すのに使用される。
「スルフィニル」なる用語は本明細書において対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)を表すのに使用され、「チオ」なる用語はスルフィドを表し、「スルホニル」なる用語は完全に酸化されたＳ(Ｏ)2部分を表す。
「アロイル」なる用語はＣ(Ｏ)Ａｒ（ここで、Ａｒは上記にて定義したフェニル、ナフチルまたはアリールアルキル誘導体である）を意味するのに使用され、このような基としてはベンジルおよびフェネチルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
「アルカノイル」は本明細書においてＣ(Ｏ)Ｃ1-10アルキル（ここで、アルキルは上記定義と同じである）を意味するのに使用れさる。
本発明の化合物は立体異性体、幾何異性体またはジアステレオ異性体として存在し得ることが理解される。これらの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、ラセミ形態および光学活性形態で存在してもよい。これらの化合物の全てが本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）で示される化合物の例としては
１−(２,６−ジフルオロフェニル)−１−[２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−７−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−３−尿素；またはその医薬上許容される塩
が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の他の例としては、Ｒ3がＷによって置換されているフェニルである式（Ｉａ）：
Figure 2006503826
 ［式中、以下のとおりである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる：
Figure 2006503826
式（Ｉ）で示される化合物および式（ＩＩ）で示される化合物は本明細書に記載する合成法を適用することにより得ることができる。提供される合成法は適当に保護される任意の置換基を使用して反応させられて本明細書に概略記載される反応との適合性を達成する種々の異なったＲ1およびＲ2基を有する式（Ｉ）で示される化合物の製造に適用可能である。これらの場合、次いで、次なる脱保護により一般に記載されている性質を有する化合物が得られる。
いったん核が確立されると、式（Ｉ）で示されるさらなる化合物は当該技術分野においてよく知られている官能基相互変換についての標準的な技法を適用することにより製造され得る。例えば、触媒的金属シアニド、例えば、ＮａＣＮを用いてまたは用いずにＣＨ3ＯＨ中にてＨＮＲ4Ｒ14と一緒に加熱することによりＣＯ2ＣＨ3からＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ14；ピリジン中にて例えばＣｌＣ(Ｏ)Ｒ3を用いてＯＨからＯＣ(Ｏ)Ｒ3；イソチオシアン酸アルキルまたはチオシアン酸を用いてＮＨＲ10からＮＲ10−Ｃ(Ｓ)ＮＲ4Ｒ14；クロロギ酸アルキルを用いてＮＨＲ10からＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ7；イソシアナート、例えば、ＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ10Ｎ＝Ｃ＝Ｏで処理することによりＮＨＲ10からＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ14；ピリジン中にてＣｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ7で処理することによりＮＨＲ10からＮＲ10−Ｃ(Ｏ)Ｒ7；アルコール中にて加熱することによりＨ3ＮＲ3 +ＯＡｃ-を用いてＣ(ＮＲ4Ｒ14)ＳＲ3からＣ(＝ＮＲ10)ＮＲ4Ｒ14；不活性溶媒、例えば、アセトン中にてＲ6−Ｉを用いてＣ(Ｓ)ＮＲ4Ｒ14からＣ(ＮＲ4Ｒ14)ＳＲ3；ＨＮＲ4Ｒ14を用いてＣ(Ｓ)ＮＨ2からＣ(Ｓ)ＮＲ4Ｒ14（ここで、Ｒ4またはＲ14は水素ではない）；無水アルコール中にて加熱することによりＮＨ2ＣＮを用いてＣ(＝ＮＲ4Ｒ14)−ＳＲ3から、別法としては、ＥｔＯＨ中にてＢｒＣＮおよびＮａＯＥｔで処理することによりＣ(＝ＮＨ)−ＮＲ4Ｒ14からＣ(＝ＮＣＮ)−ＮＲ4Ｒ14；(Ｒ8Ｓ)2Ｃ＝ＮＣＮで処理することによりＮＨＲ10からＮＲ10−Ｃ(＝ＮＣＮ)ＳＲ8；ピリジン中にて加熱することによりＣｌＳＯ2Ｒ3で処理することによりＮＨＲ10からＮＲ10ＳＯ2Ｒ3；ローソン試薬［２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３,２,４−ジチアジホスフェタン−２,４−ジスルフィド］で処理することによりＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ6からＮＲ10Ｃ(Ｓ)Ｒ6；無水トリフルオロメタンスルホン酸および塩基を用いてＮＨＲ6からＮＲ10ＳＯ2ＣＦ3（ここで、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ4およびＲ14は本明細書における式（Ｉ）における定義と同じである）。
基Ｒ1およびＲ2の前駆体は官能基相互変換についての標準的な方法を適用することにより相互変換することができる他のＲ1およびＲ2基であり得る。例えば、一の部分がハロ置換Ｃ1-10アルキルである場合、適当なアジド塩と反応させることにより対応するＣ1-10アルキルＮ3誘導体に変換することができ、次いで、所望により、対応するＣ1-10アルキルＮＨ2化合物に還元することができ、次に、Ｒ7Ｓ(Ｏ)2Ｘ（ここで、Ｘはハロ（例えば、クロロ）である）と反応させて対応するＣ1-10アルキルＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7化合物を得ることができる。
別法として、該部分がハロ置換Ｃ1-10アルキルである場合、それをアミン、Ｒ4Ｒ14ＮＨと反応させて対応するＣ1-10アルキルＮＲ4Ｒ14化合物を得ることができるか、またはＲ7ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて対応するＣ1-10アルキルＳＲ7化合物を得ることができる。
ヒドロキシル基および窒素基に関して使用するのに適当な保護基は当該技術分野においてよく知られており、多くの参考文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, New York, 1981 に開示されている。ヒドロキシル保護基の適当な例としては、ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニルのようなシリルエーテル、および可変結合のアルキル鎖(ＣＲ10Ｒ20)nにより結合されたメチルアルキルエーテルが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬的酸付加塩は公知の方法で、例えば、適当な溶媒の存在下にて適当な量の酸で処理することにより、得ることができる。
スキーム１
Figure 2006503826
式（Ｉ）で示される化合物の第一の製造ストラテジーをスキーム１に示す。２,６−ジクロロプリン（１）のメチル化により２,６−ジクロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン（２）が得られた。１から２を合成することに関する文献にはもう１つの異性体２,６−ジクロロ−７−メチル−９Ｈ−プリン（３）の形成のために収率が低くなり、かつ、選択性が低くなる方法が報告されている［Beaman, A.G. et al., J. Org. Chem., 1963, 28, 2310-2313；および Parker, C. W. et al., Phytochemistry, 1986, 25, 3030-310を参照］。しかしながら、溶媒としてＤＭＳＯを使用することにより少量（＜１０％）の３の形成を伴いながらも２の収率が６０％に有意に改良された。チオレートについて記載するＯ、ＳおよびＮ求核試薬で２のＣ−６のクロリドを選択的に置換して６−スルファニル置換プリン（４）が得られる。パラジウム触媒下でのアリールボロン酸とのスズキ・カップリングが良好〜優れた収率で進んで５を生成する。加えて、４のビアリールカップリング反応はアリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ、またはビアリール交差カップリング生成物を生じることが知られている他の有機金属試薬を用いて行うことができる。スルフィド（５）の酸化によりスルホンまたはスルホン＋スルホキシド（６）のいずれかが得られ、そのどちらも求核試薬での置換のために好適に活性化される。かくして、活性化プリン（６）とアニリンまたはアルキルアミンとを該アミンの反応性に依存して室温または１００℃で反応させて第２級アミン（７）が得られる。７とトリホスゲンもしくはホスゲンまたは他の活性カーボネート等価物（例えば、炭酸ジフェニル）とを反応させ、次いで、アンモニアで処理して所望の尿素（８）が得られる。
スキーム２
Figure 2006503826
式（Ｉ）で示される化合物の第二の製造ストラテジーをスキーム２に示す。二段文献シーケンス、ヨウ化メチルでのメチル化［Schultz, P.G. et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7430-7431 を参照］および硝酸イソアミルおよびヨージド源としてのＣＨ2Ｉ2、Ｉ2およびＣｕＩの混合物でのジアゾ化−置換［Favaudon, V. et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 1281-1293 を参照］に従うことにより２−アミノ−６−クロロプリン（９）から６−クロロ−２−ヨード−９−メチルプリン（１１）を製造した。Ｏ、ＳおよびＮ求核試薬でのＣ−６のクロリドの選択的置換、次いで、パラジウム触媒下でのアリールボロン酸とのスズキ・カップリングにより２,６,９−三置換プリン（１２）が得られる。別法として、この二段階を入れ換えてスズキ交差カップリングのシーケンスに次いで求核試薬でのＣ−６のクロリドの置換を行うことができる。加えて、ビアリールカップリング反応はアリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ、またはビアリール交差カップリング生成物をもたらすことが知られている他の有機金属試薬を用いて行うことができる。１２をトリホスゲンもしくはホスゲンまたは他の活性カーボネート等価物（例えば、炭酸ジフェニル）と反応させ、次いで、アンモニアで処理して所望の尿素（１３）が得られる。
スキーム３
Figure 2006503826
式（Ｉ）で示される化合物の第三の製造ストラテジーをスキーム３に示す。容易に除去できる保護基、例えば、ベンジル、メトキシ置換ベンジル、メトキシメチル、tert−ブチルジメチルシリル、Ａｌｌｏｃ、Ｂｏｃおよびトリメチルシリルエトキシメチルで２−アミノ−６−クロロプリン（９）のＮ−９を選択的に保護し、次いで、亜硝酸イソアミルでジアゾ化し、ヨージド源としてのＣＨ2Ｉ2、Ｉ2およびＣｕＩの混合物で置換して三置換プリン１４が得られる。Ｏ、ＳおよびＮ求核試薬でのＣ−６のクロリドの選択的置換、次いで、パラジウム触媒下でのアリールボロン酸とのスズキ・カップリングにより２,６,９−三置換プリン（１５）が得られる。別法として、この二段階を入れ換えてスズキ交差カップリングのシーケンスに次いで求核試薬でのＣ−６のクロリドの置換を行うことができる。加えて、ビアリールカップリング反応はアリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ、またはビアリール交差カップリング生成物をもたらすことが知られている他の有機金属試薬を用いて行うことができる。次いで、脱保護およびアルキル化により１６が得られる。求電子試薬（Ｒ2Ｘ）において、Ｘはクロリド、ブロミド、ヨージド、メシラートまたはトシラートであり得る。１７とトリホスゲンもしくはホスゲンまたは他の活性カーボネート等価物（例えば、炭酸ジフェニル）とを反応させ、次いで、アンモニアで処理して所望の尿素（１８）が得られる。
スキーム４
Figure 2006503826
文献の方法による６−アミノウラシルとクロロアセトアルデヒドとの反応により１,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジオン（１９、スキーム４）が得られる［Senda, S. et al., Chem. Pharm. Bull. 1974, 22(7), 1459-1467 を参照］。該ジオンからの２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（２０）の合成についての文献には２５％の予知できない収率を生じる方法が報告されている［Kazimierczuk, et al., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6379-6382；および Saxena, et al., J. Med. Chem. 1988, 31、 1501-1506 を参照］。しかしながら、ＰＯＣｌ3−ＰＣｌ5の使用があまり進行しない場合、フェニルホスホン酸ジクロリドの使用が関連ヘテロサイクルにおけるクロロデヒドロキシル化生成物の良好な収率をもたらすことが報告された［Walford, et al., J. Med. Chem. 1971, 12(4), 3］。前出の試薬を本系に適用すると２０の単離収量が有意に改良された。さらにまた、該反応を容易にスケールアップして有用な量の重要な中間体が得られた。
標準的な方法によるジクロロ化合物（２０）と求電子試薬との反応により７−アルキル化またはアシル化中間体（２１）が得られた。これらのアナログには容易に除去できる保護基として作用できるＲ2、例えば、ベンジル、メトキシ置換ベンジル、メトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチルを含有する化合物が含まれる。該クロリドのＯ、ＳおよびＮ求核試薬での置換がＣ−４で選択的に生じ、チオレートについて記載するように４−スルファニル置換１,７−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（２２）が得られる。テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(０)触媒のようなパラジウム触媒を用いる２２とアリールボロン酸とのスズキ反応は良好〜優れた収率で進んで２３を生成する。加えて、（２２）の該ビアリールカップリング反応はアリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ、またはビアリール交差カップリング生成物をもたらすことが知られている他の有機金属試薬を用いて行うことができる。別法として、該置換はアミン類またはアルコール類を用いて行われてＸがＮまたはＯであるＲ3−Ｘ−結合化合物（２７）を生成することができる。スルフィド（２３）の過酸化物またはＯｘｏｎｅRでの酸化はスルホンまたはスルホン＋スルホキシド（２４）のいずれかを生成し、そのどちらも求核試薬での置換のために好適に活性化される。かくして、活性化ピリミジン（２４）とアニリンまたはアルキルアミンとを該アミンの反応性に依存していずれかの室温で反応させて第２級アミン（２５）が得られる。低反応性のアミンについては、反応速度を増大させるためにジイソプロピルエチルアミンまたはテトラメチルピペリジンのような強い非求核性塩基の添加が望ましい。特に非反応性のアミンについては、まず、金属の水素化物または他の強塩基でアミン塩を形成し、次いで、室温でまたは加熱しながらエーテル性または双極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）を用いて化合物（２４）に添加することが必要である。（２５）とトリホスゲンもしくはホスゲンまたは他の活性カーボネート等価物（例えば、炭酸ジフェニル）との反応、次いで、アンモニアでの処理により尿素標的分子（２６）が得られる。別法として、第２級アミン（２５）のクロロスルホニルイソシアネートでの処理もまた所望の尿素（２６）を生成することができる。２３を２６に転換するために上記にて概略記載したシーケンスを用いて化合物２７を尿素生成物２９に転換することもできる。
処置方法
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩はヒトまたは他の哺乳動物における、単球および／またはマクロファージ（これらに限定されるものではない）のようなかかる哺乳動物の細胞による過剰または未制御のサイトカイン産生により悪化するかまたは引き起こされるいずれもの病態を予防的または治療的に処置するための薬物の製造において使用することができる。
式（Ｉ）で示される化合物はＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのような炎症誘発性サイトカインを阻害する能力を有しており、したがって、治療において有用なものである。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは広範囲にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインおよび他の白血球由来サイトカインは広範囲にわたる種々の病態および症状の重要なおよび決定的な炎症メディエイターである。これらの炎症誘発性サイトカインの阻害はこれらの病態の多くを制御し、軽減し、緩和するのに有益なものである。
したがって、本発明は式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効なサイトカイン干渉量を投与することを含む、サイトカイン媒介疾患の治療方法を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物はプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のような多くの他の名称で呼ばれるＣＯＸ−２のような誘導性炎症誘発性タンパク質を阻害する能力を有し、したがって、治療において用いることができる。これらのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路の炎症誘発性脂質メディエイターは誘導性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって、プロスタグランジンのようなアラキドン酸から誘導されるこれらの生成物に起因するＣＯＸ−２の調節は広範囲に及ぶ細胞および組織に影響を及ぼし、広範囲に及ぶ病態および症状の重要なおよび決定的な炎症メディエイターである。ＣＯＸ−１の発現は式（Ｉ）で示される化合物による影響を受けない。このＣＯＸ−２の選択的阻害はＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍発生傾向を軽減または解消し、これにより細胞保護作用に必須のプロスタグランジンを阻害する。このように、これらの炎症誘発性メディエイターの阻害はこれらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有益である。最も顕著には、これらの炎症性メディエイター、特に、プロスタグランジンは痛み（例えば、痛み受容体の感作）または浮腫に結びつけられた。したがって、この疼痛管理の態様は神経筋痛、頭痛、癌疼痛および関節炎疼痛の治療を包含する。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩はＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によるヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用なものである。
したがって、本発明は式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、ＣＯＸ−２の合成の阻害法を提供する。本発明はまたＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によるヒトまたは他の哺乳動物における予防的処置の方法を提供する。
特に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩はヒトまたは他の哺乳動物における、単球および／またはマクロファージ（これらに限定されるものではない）のようなかかる哺乳動物の細胞による過剰または未制御のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生により悪化するかまたは引き起こされるいずれもの病態の予防または治療に有用のものである。
したがって、別の態様において、本発明はＩＬ−１の産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる産生の阻害方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
過剰または未制御のＩＬ−１産生が疾患の悪化および／または原因に結びつけられる多くの病態がある。これらの疾患としては、関節リウマチ、変形性関節症、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中発作、神経外傷／非開放性頭部損傷、脳卒中発作、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または炎症性腸疾患のような他の急性または慢性炎症性病態、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。最近の証明はＩＬ−１活性を糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー病とも関係付けている。
ＣＳＢＰ媒介病態の治療のためのＣＳＡＩＤの使用としては、アルツハイマー病（上記した）、パーキンソン病および多発性硬化症などのような神経変性疾患が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
さらに別の態様において、本発明はＴＮＦの産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる産生の阻害方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
過剰または未制御のＴＮＦ産生は関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、心臓および脳および腎臓再灌流障害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染に起因する発熱および筋肉痛、脳炎（ＨＩＶ誘発型を包含する）、大脳マラリア、髄膜炎を包含する脳感染、虚血性および出血性脳卒中発作、感染または悪性疾患の二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはピレシス（pyresis）を含む多くの疾患を媒介することまたは悪化させることに結びつけられた。
式（Ｉ）で示される化合物はまたウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーションに感受性があるものまたはインビボでＴＮＦ産生を惹起するものであるウイルス感染の治療においても有用である。本発明の治療が考えられるウイルスは感染の結果としてＴＮＦを産生するものまたは式（１）で示されるＴＮＦ阻害化合物により直接または間接的に複製が減少することによるような阻害に感受性があるものである。このようなウイルスとしては、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ならびに帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスのような（これらに限定されるものではない）ヘルペス群のウイルスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。したがって、さらなる態様において、本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に苦しめられている哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効なＴＮＦ阻害量を投与することを含む方法に関する。
また、ＩＬ−６およびＩＬ−８はどちらもライノウイルス（ＨＲＶ）感染の間に産生され、風邪の病因およびＨＲＶ感染に伴う喘息の悪化に寄与することが認識されている（Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol 26, p 840；Teren et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med vol 155, p1362；Grunberg et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med 156:609 および Zhu et al, J Clin Invest (1996), 97:421）。また、肺上皮細胞がＨＲＶに感染することによりＩＬ−６およびＩＬ−８の産生を引き起こすこともインビトロで示された（Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549）。上皮細胞は主要なＨＲＶ感染部位である。したがって、本発明の別の態様は必ずしもウイルス自体に直接影響を及ぼす必要がないライノウイルス感染症に伴う炎症を減少させる治療方法である。
式（Ｉ）で示される化合物はまたＴＮＦ産生の阻害を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関して用いることができる。動物における治療的または予防的処置についてのＴＮＦ媒介疾患としては、上記のような病態が挙げられるが、特にウイルス感染症が挙げられる。このようなウイルスの例としては、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはメデウイルスのようなレンチウイルス感染症、またはネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症のような（これらに限定されるものではない）レトロウイルス感染症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）で示される化合物はまた炎症性関節、湿疹、乾癬、および日焼けのような他の炎症性皮膚症状；結膜炎を含む炎症性眼症状；炎症に付随したピレシス（pyresis）、疼痛および他の症状のような、ＩＬ−１またはＴＮＦによるような過剰のサイトカイン産生によってそれぞれ媒介されるかまたは悪化する局所的病態の治療または予防において局所的に用いることができる。歯周病もまた、局所的および全身的の両方で、サイトカイン産生において実行された。故に、歯肉炎および歯周病のようなかかる経口疾患におけるサイトカインの産生に付随した炎症を抑制するための式（Ｉ）で示される化合物の使用は本発明の別の態様である。
式（Ｉ）で示される化合物はまたＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生を阻害することが判明した。したがって、さらなる態様において、本発明はＩＬ−８の産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる産生の阻害方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
過剰または未制御のＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または原因に結びつけられる多くの病態がある。これらの疾患は乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および脳および腎臓再灌流障害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎のような多量の好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患は全て好中球の炎症部位への走化性の原因であるＩＬ−８産生の増加に付随している。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好中球走化性および活性化を促進するという独特な特性を有する。したがって、ＩＬ−８産生の阻害は好中球浸潤の直接的減少をもたらす。
式（Ｉ）で示される化合物はサイトカイン産生、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生を阻害し、これを正常なレベルまたは場合によっては正常下レベルに調節して病態を寛解または予防するのに十分な量にて投与される。例えば、本発明に関するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは（ｉ）１ｍｌあたり１ピコグラムよりも大きいかまたはそれと同等の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ii）いずれかの細胞会合ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（iii）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦを各々産生する細胞または組織での基底レベル以上のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ｍＲＮＡの存在を構成する。
式（Ｉ）で示される化合物がサイトカインの阻害剤、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害剤であるとの知見は本明細書において記載するインビトロアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）で示される化合物の効果に基づくものである。
本明細書において用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を阻害すること」なる語句は
ａ）単球またはマクロファージを包含するがこれらに限定されるものではない全ての細胞によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ放出を阻害することによりヒトにおける該サイトカインの過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常下レベルに減少させること；
ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常下レベルにダウンレギュレートすること；
ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の直接合成を阻害することによりダウンレギュレートすること；または
ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常下レベルにダウンレギュレートすること
を意味する。
本明細書において用いる「ＴＮＦ媒介疾患または病態」なる用語はＴＮＦがＴＮＦ自体を産生するか、またはＴＮＦがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８のような（これらに限定されるものではない）別のモノカインの放出を引き起こすことにより役割を果たすいずれもの疾患を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要な要素であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態はＴＮＦにより媒介される病態であると考えられる。
本明細書において用いる「サイトカイン」なる用語は細胞の機能に影響を及ぼし、免疫応答、炎症応答または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれもの分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインとしては、どの細胞がこれを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインが挙げられるがこれらに限定されるものではない。例えば、モノカインは一般にマクロファージおよび／または単球のような単核細胞により産生され、分泌されるものをいう。しかしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳アストロサイト、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球のような多くの他の細胞もまたモノカインを産生する。リンホカインは一般にリンパ球により産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン抑制量」なる語は過剰または未制御のサイトカイン産生により悪化するかまたは引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与された場合、サイトカインのインビボレベルを正常レベルまたは正常下レベルに低下させる、式(Ｉ)の化合物の有効量をいう。
本明細書において用いる「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるためのサイトカインの阻害」なる語句におけるサイトカインは（ａ）Ｔ細胞活性化の開始および／または維持および／または活性Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製に結びつけられるサイトカイン、および／または（ｂ）悪液質または筋変性のようなサイトカイン媒介疾患に付随した問題に結びつけられるサイトカインである。
ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）はＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と密接な構造相同性を有しており、それぞれが類似の生物学的応答を誘発し、同じ細胞受容体と結合するのでＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βはどちらも本発明の化合物により阻害され、したがって、本明細書において特記しない限り包括的に「ＴＮＦ」と称する。
ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーであって、別にＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫとも称されるものがいくつかの研究所で独立的に同定された。この新規プロテインキナーゼの二重リン酸化による活性化は例えば物理化学的ストレスおよびリポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子のような炎症誘発性サイトカインでの処置のような広範囲に及ぶ刺激により刺激された異なる細胞系において観察された。本発明のサイトカイン生合成阻害剤である式（Ｉ）で示される化合物はＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であることが決定された。これらの阻害剤は炎症応答に関与するシグナル伝達経路を調べる助けになる。特に、初めて決定的なシグナル伝達経路をマクロファージでのサイトカイン産生におけるリポ多糖の作用に定めることができる。本明細書に既述した疾患に加えて、脳卒中発作、神経外傷、心臓および腎臓再灌流障害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、慢性腎不全、血管形成および関連プロセス、例えば、癌、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼け、ならびに結膜炎もまた挙げられる。
その後、該ＣＳＢＰ阻害剤は抗炎症活性について多くの動物モデルにおいて試験された。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性が低いモデル系が選択された。該阻害剤はこのような多くのインビボ研究において有意な活性を示した。最も注目すべきはコラーゲン誘発関節炎モデルにおけるその有効性およびエンドトキシンショックモデルにおけるＴＮＦ産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿中濃度の減少はエンドトキシンショックに関連する死ぬべき運命からの生存および防御と相関関係にあった。当該化合物がラット胎仔長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有効であることも非常に重要なことである。Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412；Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61；Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538；Lee et al., (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170を参照。
不適当な血管形成要素を有する慢性疾患は糖尿病性網膜症および黄斑変性症のような種々の眼球血管新生である。脈管構造の過剰なまたは高い増殖を有する他の慢性疾患は腫瘍の増殖および転移、アテローム性動脈硬化症ならびにある種の関節炎症状である。したがって、ＣＳＢＰキナーゼ阻害剤はこれらの病態の血管形成要素のブロッキングにおいて有用なものである。
本明細書において用いる「脈管構造の過剰なまたは高い増殖不適当な血管形成」なる語は血管腫および眼球疾患により特徴付けられる疾患を包含するがこれらに限定されるものではない。
本明細書において用いる「不適当な血管形成」なる用語は癌、転移、関節炎およびアテローム性動脈硬化症において生じるような付随的な組織増殖を伴う小胞増殖により特徴付けられる疾患を包含するがこれらに限定されるものではない。
したがって、本発明はＣＳＢＰキナーゼ媒介疾患の予防を含む治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、ヒトにおけるかかる疾患の予防を含む治療方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
したがって、本発明はＣＳＢＰキナーゼ媒介疾患の炎症要素の予防を含む治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、ヒトにおけるかかる炎症要素の予防を含む治療方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を治療に用いるためには、通常、これを標準的製薬手法に従って医薬組成物に処方する。したがって、本発明はまた式（Ｉ）で示される化合物の有効な非毒性量および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物は好都合には投薬のために慣用的に用いられる経路のいずれかにより、例えば、経口、局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）で示される化合物は慣用的な方法に従って、式（Ｉ）で示される化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製される慣用的な投与剤形で投与できる。式（Ｉ）で示される化合物はまた既知の別の治療上活性な化合物と組み合わせて慣用的用量で投与できる。これらの方法は所望の調製物に適するように成分を混合、造粒および圧縮または溶解することを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性がそれと組み合わせる活性成分の量、投与経路および他のよく知られている可変要素により指示されるということが理解されるであろう。担体は処方の他の成分と適合し、レシピエントに有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
用いられる医薬担体は例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などである。液体担体の例はシロップ、落花生油、オリーブ油、および水などである。同様に、担体または希釈剤はモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当該技術分野でよく知られている時間遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。
広範囲に及ぶ医薬剤形を用いることができる。かくして、固体担体を用いる場合、製剤は錠剤化されるか、粉末またはペレットの形態でハードゼラチンカプセル中に入れられるか、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の剤形であり得る。固体担体の量は広範囲に及ぶ様々な値をとり得るが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、アンプル剤のような滅菌注射用液剤、または非水性液体懸濁剤の剤形である。
式（Ｉ）で示される化合物は局所的に、すなわち、非全身投与により投与できる。これは式（Ｉ）で示される化合物が血流に有意に入らないような、かかる化合物の表皮または口腔内への外部適用および該化合物の耳、目および鼻への滴下注入を包含する。反対に、全身投与は経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与をいう。
局所投与に適した処方としては、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤のような皮膚を通して炎症部位へ浸透するのに適した液体または半液体製剤、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。活性成分は局所投与の場合には処方の０.００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％を構成してもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗ程度を構成してもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０.１％〜１％ｗ／ｗを構成する。
本発明のローション剤としては、皮膚または目への適用に適したものが挙げられる。眼ローション剤は殺菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液を含むことができ、滴剤の調製方法と類似の方法により調製される。皮膚に適用するためのローション剤またはリニメント剤はまたアルコールまたはアセトンのような皮膚の乾燥を促進して冷却する薬剤および／またはグリセロールのような保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などの油を含んでもよい。
本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は外部適用のための、活性成分の半流動性製剤である。これらは適当な機械の助けを借りて、微細化または粉末化した形態の活性成分を単独でまたは水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態でグリース状もしくは非グリース状基剤と混練することにより調製される。基剤は炭化水素、例えば、固形、軟もしくは流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールのようなアルコールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸のような脂肪酸を含んでもよい。該処方は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたはノニオン界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えば、珪質性シリカ、および他の成分、例えば、ラノリンを含んでいてもよい。
本発明の滴剤は滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ましくは、界面活性剤を含む適当な水溶液に溶解することにより調製できる。次いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、次いで、これを密封し、オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃にて３０分間維持することにより滅菌処理する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に含ませるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例としては、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）が挙げられる。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は非経口的に、すなわち、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、鼻腔内投与、直腸内投与、膣内投与または腹腔内投与により投与できる。非経口投与の皮下剤形および筋肉内剤形が一般に好ましい。かかる投与に適当な投与剤形は慣用的な技術により調製される。式（Ｉ）で示される化合物はまた吸入によって、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与によっても投与できる。エアゾール製剤または定量型吸入器のようなかかる投与に適当な投与剤形は慣用的な技術により調製できる。
式（Ｉ）で示される化合物に関して明細書に記載したあらゆる使用方法に関して、経口日用量は、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり約０.１〜約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ〜１５ｍｇである。非経口日用量は全体重１ｋｇ当たり約０.１〜約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである。局所日用量は、好ましくは、約０.１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日あたり１〜４回、好ましくは、２または３回投与する。吸入日用量は、好ましくは、１日あたり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の個々の投与の最適な量および最適な間隔が、治療される症状の性質および程度、投与剤形、投与経路および投与部位、ならびに治療される特定の患者により決定されること、およびこのような最適値が慣用の技術により決定され得ることは当業者には認識されるであろう。また、最適な治療単位、すなわち、所定の日数の間、１日あたり投与される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数が慣用的な治療単位決定試験を用いて当業者により確認され得ることも当業者に理解されるであろう。
式（Ｉ）で示される新規化合物はまた、ＣＳＢＰ／ｐ３８の阻害またはサイトカイン阻害もしくは産生を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して使用することもできる。特に、動物を治療的または予防的に処置することに関するＣＳＢＰ／ｐ３８媒介疾患としては、処置方法のセクションに記載したような病態、特に、ウイルス感染症が挙げられる。このようなウイルスの例としては、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはメデウイルスのようなレンチウイルス感染症、またはネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症のような（これらに限定されるものではない）レトロウイルス感染症が挙げられる。
ここで、以下の生物学的実施例を引用して本発明を記載するが、該生物学的実施例は単なる例示であって本発明の範囲を限定しようとするものではない。
生物学的実施例
本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイによって決定することができる：
インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）についてのアッセイは当該技術分野においてよく知られており、数多くの刊行物および特許において見ることができる。本明細書において使用するための代表的な適当なアッセイはAdams et al.の米国特許第5,593,992号（記載内容は全体として出典明示により本明細書の記載とする）に記載されている。
インターロイキン−１（ＩＬ−１）
Colotta et al., J Immunol, 132, 936 (1984)の方法に従って、ボランティアドナーからの新鮮な血液製剤または血液銀行バフィーコートからヒト末梢血単球を単離し精製する。これらの単球（１×１０6）を２４ウェルプレート中にてウェル１個につき１〜２×１０6／ｍｌの濃度でプレーティングする。該細胞を２時間付着させ、その後、穏やかに洗浄することにより付着していない細胞を除去する。次いで、該細胞に試験化合物を添加してから１時間後にリポ多糖（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加し、培養液を３７℃でさらに２４時間インキュベートする。この期間の最後に、培養上清を取り出し、細胞および全ての残骸を浄化する。次いですぐに、Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985)の方法（ＩＬ−１の、Ａ２３１８７イオノフォアと協力してインターロイキン２産生性細胞系（ＥＬ−４）を刺激してＩＬ−２を分泌する能力に基づく）またはLee et al., J. ImmunoTherapy, 6(1), 1-12 (1990) の方法（ＥＬＩＳＡアッセイ）のいずれかによってＩＬ−１生物学的活性について培養上清をアッセイする。
インビボＴＮＦアッセイ：
（１）Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX(6), 243-248 (1993)；または
（２）Boehm, et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996)
（記載内容は全体として出典明示により本明細書の記載とする）
マウスおよびラットにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦα産生
齧歯動物におけるＬＰＳ誘発ＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するために、マウスおよびラットのどちらにもＬＰＳを注射する。
マウスの方法
チャールス・リバー・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories）からの雄性のＢａｌｂ／ｃマウスを化合物またはビヒクルで予備処理（３０分）する。３０分間の予備処理時間の後、このマウスに、マウス１匹につき、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７.０）２５μｌ中のＬＰＳ（ミズリー州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Co.）、エシェリヒア・コリ血清型０５５−８５由来のリポ多糖）２５μｇを腹腔内投与する。２時間後、マウスをＣＯ2吸入により屠殺し、ヘパリン処理した血液採集管への全血採取により血液試料を採集し、氷上で貯蔵する。血液試料を遠心分離に付し、血漿を集め、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦαについてアッセイするまで−２０℃で貯蔵する。
ラットの方法
チャールス・リバー・ラボラトリーズからの雄性のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットを化合物またはビヒクルで様々な時点で予め処理する。所定の予備処理時間の後、該ラットにＬＰＳ（ミズリー州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー、エシェリヒア・コリ血清型０５５−８５由来のリポ多糖）３.０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する。ＬＰＳ注射の９０分後、ラットをＣＯ2吸入により屠殺し、心臓を穿刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠心分離に付し、ＴＮＦαレベルについてのＥＬＩＳＡによる分析のために血漿を回収する。
ＥＬＩＳＡ法
Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306 (1992)（記載内容は全体として出典明示により本明細書の記載とする）に記載されているように、捕獲抗体としてハムスターモノクローナル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州ボストンのジェンザイム（Genzyme））および第２抗体としてポリクローナルウサギ抗ネズミＴＮＦａ（ジェンザイム）を用いて、サンドイッチＥＬＩＳＡ法を用いてＴＮＦαレベルを測定した。検出のため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州ロックホードのピアース（Pierce））を添加し、次いで、ペルオキシダーゼに対する基質（過酸化尿素１％を含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を添加した。各動物からの血漿試料中のＴＮＦαレベルを、組換えネズミＴＮＦα（ジェンザイム）を用いて作成した標準曲線より算出した。
ヒト全血におけるＬＰＳ刺激サイトカイン産生
アッセイ：１０Ｘ濃度の試験化合物濃縮物を調製し、ＬＰＳを１ｕｇ／ｍＩ（最終濃度５０ｎｇ／ｍｌ ＬＰＳ）で調製し、体積５０ｕＬを１.５ｍＬのエッペンドルフ管に添加した。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティアから採取し、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフ管中に体積０.４ｍＬずつ分配し、該管を３７℃でインキュベートした。４時間インキュベートした後、該管をＴＯＭＹ微量遠心管中にて５０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を取り除いて−８０℃で冷凍した。
サイトカイン測定：標準的なＥＬＩＳＡ法を用いてＩＬ−Ｉおよび／またはＴＮＦを定量化した。インハウスＥＬＩＳＡキットを使用してヒトＩＬ−１およびＴＮＦを検出した。適当なサイトカインの標準曲線からＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を決定し、直線回帰分析により試験化合物についてのＩＣ５０値（ＬＰＳ刺激サイトカイン産生の５０％を阻害した濃度）を算出した。
ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ活性：
このアッセイは、32Ｐの、[ａ−32Ｐ]ＡＴＰから、以下の配列：
Figure 2006503826
 （残基６６１−６８１）を有する上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）由来ペプチド中のスレオニン残基（Ｔ６６９）へのＣＳＢＰ／ｐ３８触媒性移動を測定する（Gallagher et al.,“Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase”, BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64を参照）。
反応は容量３０ｍｌの丸底９６ウェルプレート（コーニング（Corning）から）中にて行った。反応は以下のものを含有した（最終濃度）：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）；８ｍＭ ＭｇＣｌ2；０.１７ｍＭ ＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ[ATP]（Lee et al., Nature 300, n72 pg.639-746 (1994年12月) を参照のこと）；２.５ｕＣｉの[ｇ−３２Ｐ]ＡＴＰ；０.２ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム；１ｍＭ ＤＴＴ；０.１％ＢＳＡ；１０％グリセロール；０.６７ｍＭ Ｔ６６９ペプチド；および２−４ｎＭの酵母発現し活性化し精製したｐ３８。[γ−３２Ｐ]Ｍｇ／ＡＴＰの添加により反応を開始し、３７℃で２５分間インキュベートした。該反応混合物と一緒に阻害剤（ＤＭＳＯに溶解した）を氷上で３０分間インキュベートした後、３２Ｐ−ＡＴＰを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は０.１６％であった。０.３Ｍリン酸１０μｌを添加して反応を停止させ、ｐ８１ホスホセルロースフィルター上でリン酸化ペプチドを捕獲することにより、反応からリン酸化ペプチドを単離した。フィルターを７５ｍＭリン酸で洗浄し、ベータシンチレーションカウンターを用いて、結合した３２Ｐを定量化した。これらの条件下で、ｐ３８の比活性は酵素１ｐｍｏｌ当たり４００〜４５０ｐｍｏｌであり、該活性は２時間までのインキュベーションの間線形であった。合計数値の１０〜１５％である基質の不在下で得た値を減じた後にキナーゼ活性の値を得た。
式（Ｉ）で示される代表的な最終化合物である実施例２４、２５、３１〜３４、３６〜４５、および４７〜５０の化合物は全て＜５０ｕＭでこのアッセイにて正の阻害活性を示した。
実施例１〜１０、１２、１３、１５、１６、１８、２０、および２１の化合物は全て中間体であり、このアッセイにおいて活性を示さない。しかしながら、実施例１１、１４、１７、１９、２２および２３の中間体は＜５０ｕＭで活性を示した。
実施例２６〜３０、３５、４６、および５１の化合物は５０ｕＭ濃度レベルである程度の阻害を示したが、低い溶解性のためにＩＣ50は確立されなかった。しかしながら、この群における化合物の再試験により実施例番号３５および４６を高濃度（６７ｕＭ）で再試験して活性であることが判明した。したがって、不活性であることが判明した残りの最終化合物は高濃度（６７ｕＭまたは１００ｕＭ）で正の阻害活性を示すと考えられる。
プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッセイ：
このアッセイはＬＰＳで刺激されたヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２タンパク質発現に対する式（Ｉ）で示される化合物の阻害効果を測定する方法を記載する。ＰＧＨＳ−２タンパク質発現についての適当なアッセイは米国特許第5,593,992号（記載内容は出典明示により本明細書の記載とする）を含む多くの刊行物に見ることができる。
外傷性脳損傷におけるＴＮＦ−αアッセイ
このアッセイはラットにおける実験的に誘発させた側方流体打撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現の実験を行う。ＴＮＦ−αは神経増殖因子（ＮＧＦ）を誘発することができ、他のサイトカインの活性アストロサイトからの放出を刺激することができるので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現のこの外傷後変化はＣＮＳ外傷に対する急性応答および修復性応答のどちらにおいても重要な役割を果たす。適当なアッセイはWO 97/35856において見ることができる（記載内容は出典明示により本明細書の記載とする）。
ＩＬ−β ｍＲＮＡについてのＣＮＳ損傷モデル
このアッセイはラットにおける実験的側方流体打撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として起こる特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの領域的発現を特徴とする。これらのアッセイからの結果は、ＴＢＩ後、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの側頭部の発現が特定の脳領域において局所的に刺激されることを示している。ＩＬ−１βのようなサイトカインにおけるこれらの領域的変化は脳損傷の外傷後病理的または修復性続発症において役割を果たす。適当なアッセイはWO 97/35856において見ることができる（記載内容は出典明示により本明細書の記載とする）。
血管形成アッセイ：
WO 97/32583（記載内容は出典明示により本明細書の記載とする）には、サイトカイン阻害によって血管の過剰または不適当な増殖の組織破壊が停止することを示すのに使用できる炎症性血管形成の測定についてのアッセイが開示されている。
合成例
ここで以下の実施例を引用して本発明を記載するが、該実施例は単に例示するものであって本発明の範囲を限定しようとするものではない。全ての温度は摂氏で示し、全ての溶媒は入手可能な最高純度のものであり、全ての反応は特記しない限りアルゴン雰囲気中にて無水条件下で行われる。
実施例において、全ての温度は摂氏（℃）である。質量スペクトルは、特記しない限り、高速原子衝撃法を用いてＶＧ Ｚａｂ質量分析計にて、またはキャリヤー溶媒としてＣＨ3ＣＮ／ＣＨ3ＯＨ（９５：５）を１％ギ酸と一緒に用いて陽イオンモードでのマイクロマス・プラットフォーム・エレクトロスプレーイオン化質量分析計にて行った。1Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」と記す）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０またはＡｍ ４００分光計を用いて２５０ＭＨｚで記録した。示された多重度はｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項であり；ｂｒは幅広いシグナルを示す。Ｓａｔ．は飽和溶液を示し、ｅｑは主反応体に対する試薬のモル当量の割合を示す。
フラッシュクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）上で行われる。
実施例１
[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−アミンの製造
ａ）２,６−ジクロロ−９−メチルプリン
Figure 2006503826
 ２,６−ジクロロプリン（３.８８ｇ、２０.５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中溶液をＫ2ＣＯ3（３.０６ｇ、２２.１７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１.８１ｍＬ、２９.０７ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を４０℃に２時間加熱し、水（０℃、１００ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により標記化合物を白色固体として得た（２.５１ｇ、６０％）。
ｂ）２−クロロ−９−メチル−６−メチルスルファニル−９Ｈ−プリン
Figure 2006503826
 実施例１（ａ）の化合物（１g、４.９３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液をＮａＳＭｅ（４１７ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３４ｍＬ）中混合物で室温にて２時間処理した。次いで、得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、４：１）により標記化合物を黄色固体として得た（０.９３ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２１６［Ｍ＋Ｈ]+。
ｃ）２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−６−メチルスルファニル−９Ｈ−プリン
Figure 2006503826
 ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のＰｄ(ＯＡｃ)2（１０.５ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）をＡｒでパージし、次いで、Ａｒ下にて撹拌しながら１,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン（２１.９ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を穏やかに加温して、琥珀色の溶液を得、それを０.５時間にわたって２３℃に冷却した。次いで、Ａｒ下にて実施例１（ｂ）の化合物（１００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−フルオロフェニルボロン酸（７８.５ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（１１７.６ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（０.３ｍＬ）を次々と添加した。得られた混合物を密閉容器中にて１２０℃に２日間加熱した。該混合物を室温に冷却し、食塩水（５０ｍＬ）に添加し、エーテル（５０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により標記化合物を黄色固体として得た（１１５ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２８９［Ｍ＋Ｈ]+。
ｄ）２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−６−メタンスルホニル−９−メチル−９Ｈ−プリン
Figure 2006503826
 実施例１（ｃ）の化合物（６０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液をＯｘｏｎｅ（３８４ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（４ｍＬ）中溶液で２１時間処理した。得られた混合物を食塩水（２０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、４：１）により標記化合物を白色固体として得た（５２ｍｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２１［Ｍ＋Ｈ]+。
ｅ）[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−アミン
Figure 2006503826
 ２,４,６−トリフルオロアニリン（９３ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液をＮａＨ（鉱油中６０％、２５ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）で室温にて２０分間処理した。次いで、得られた溶液を実施例１（ｄ）の化合物と混合し、９０℃に１０分間加熱した。該混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（２０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、２：１）により標記化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、７５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ２.４２（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、６.８８−７.１３（ｍ，４Ｈ）、７.７２−７.８１（ｍ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８８ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２
(２,６−ジフルオロ−フェニル)−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミンの製造
Figure 2006503826
 ２,４,６−トリフルオロアニリンの代わりに２,６−ジフルオロアニリンを用いた以外は実施例１（ｅ）の方法により実施例１（ｄ）の化合物（４６ｍｇ、０.１４４ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を淡黄色固体として得た（４８ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７０［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３
[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−(２−メトキシ−フェニル)−アミンの製造
Figure 2006503826
 ２,４,６−トリフルオロアニリンの代わりにｏ−アニシジンを用いた以外は実施例１（ｅ）の方法により実施例１（ｄ）の化合物（３０ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６４［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４
[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−(２−フルオロ−フェニル)−アミンの製造
Figure 2006503826
 ２,４,６−トリフルオロアニリンの代わりに２−フルオロアニリンを用いた以外は実施例１（ｅ）の方法により実施例１（ｄ）の化合物（７６ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５２［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５
(２−クロロ−フェニル)−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)]−アミンの製造
Figure 2006503826
 ２,４,６−トリフルオロアニリンの代わりに２−クロロアニリンを用いた以外は実施例１（ｅ）の方法により実施例１（ｄ）の化合物（７５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（７４ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６９［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６
[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−(４−フルオロ−フェニル)−アミンの製造
Figure 2006503826
 ２,４,６−トリフルオロアニリンの代わりに４−フルオロアニリンを用いた以外は実施例１（ｅ）の方法により実施例１（ｄ）の化合物（６３ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を黄色固体として得た（７０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５２［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例７
(４−クロロ−フェニル)−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミンの製造
Figure 2006503826
 ２,４,６−トリフルオロアニリンの代わりにｐ−クロロアニリンを用いた以外は実施例１（ｅ）の方法により実施例１（ｄ）の化合物（１２９.６ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を黄色固体として得た（５２ｍｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５２［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例８
２−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ]−ベンゾニトリルの製造
Figure 2006503826
 ２,４,６−トリフルオロアニリンの代わりにアントラニロニトリルを用いた以外は実施例１（ｅ）の方法により実施例１（ｄ）の化合物（７８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を黄色固体として得た（５０ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５９［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例９
[２−(４−クロロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−アミンの製造
ａ）(２,６−ジフルオロ−フェニル)−(２−ヨード−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミン
Figure 2006503826
 ２,６−ジフルオロアニリン（５７０ｍｇ、４.４１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液をＮａＨ（鉱油中６０％、１７７ｍｇ、４.４１ｍｍｏｌ）で室温にて２０分間処理した。次いで、得られた溶液を６−クロロ−２−ヨード−９−メチルプリン（５２０ｍｇ、１.７６ｍｍｏｌ）と混合した。該混合物を８０℃に１０分間加熱し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）に添加し、エーテル（１００ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物を白色固体として得た（６３０ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８８［Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ）[２−(４−クロロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−アミン
Figure 2006503826
 実施例９（ａ）の化合物（５０ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンボロン酸（３０ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５４ｍｇ、０.３８７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン／Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ、３：１）中溶液をＡｒで５分間パージした。得られた混合物をＰｄ(ＰＰｈ3)4と混合し、密閉容器中にて９０℃に８時間加熱してした。該混合物を室温に冷却し、食塩水（２０ｍＬ）に添加し、エーテル（３０ｍＬ、３×）で抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により標記化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、７９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ４.０２（ｓ，３Ｈ）、７.１１−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.４５（ｍ，３Ｈ）、８.２４−８.４１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７３［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０
[２−(３−クロロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−アミンの製造
Figure 2006503826
 ４−クロロベンゼンボロン酸の代わりに３−クロロベンゼンボロン酸を用いた以外は実施例９(ｂ）の方法により実施例９（ａ）の化合物（５０ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７３［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１
[２−(２−クロロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−アミンの製造
Figure 2006503826
 ４−クロロベンゼンボロン酸の代わりに２−クロロベンゼンボロン酸を用いた以外は実施例９（ｂ）の方法により実施例９（ａ）の化合物（４０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７３［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２
(２,６−ジフルオロ−フェニル)−(９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミンの製造
Figure 2006503826
 ４−クロロベンゼンボロン酸の代わりにベンゼンボロン酸を用いた以外は実施例９（ｂ）の方法により実施例９（ａ）の化合物（１００ｍｇ、０.２５８ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３８［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１３
(２,６−ジフルオロ−フェニル)−(９−メチル−２−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミンの製造
Figure 2006503826
 ４−クロロベンゼンボロン酸の代わりに３−メチルベンゼンボロン酸を用いた以外は実施例９（ｂ）の方法により実施例９（ａ）の化合物（５０ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５２［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１４
(２,６−ジフルオロ−フェニル)−(９−メチル−２−p−トリル−９Ｈ−プリン−６−イル)−アミンの製造
Figure 2006503826
 ４−クロロベンゼンボロン酸の代わりに４−メチルベンゼンボロン酸を用いた以外は実施例９（ｂ）の方法により実施例９（ａ）の化合物（５０ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５２［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１５
(２,６−ジフルオロ−フェニル)−[２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミンの製造
Figure 2006503826
 ４−クロロベンゼンボロン酸の代わりに４−フルオロベンゼンボロン酸を用いた以外は実施例９（ｂ）の方法により実施例９（ａ）の化合物（５０ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５６［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１６
(２,６−ジフルオロ−フェニル)−[２−(３−フルオロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミンの製造
Figure 2006503826
 ４−クロロベンゼンボロン酸の代わりに３−フルオロベンゼンボロン酸を用いた以外は実施例９（ｂ）の方法により実施例９（ａ）の化合物（５０ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５６［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１７
(２,６−ジフルオロ−フェニル)−[２−(２−フルオロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミンの製造
Figure 2006503826
 ４−クロロベンゼンボロン酸の代わりに２−フルオロベンゼンボロン酸を用いた以外は実施例９（ｂ）の方法により実施例９（ａ）の化合物（５０ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（４６ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５６［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１８
(２,６−ジフルオロ−フェニル)−(９−メチル−２−o−トリル−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミンの製造
Figure 2006503826
 ４−クロロベンゼンボロン酸の代わりにｏ−トリルボロン酸を用いた以外は実施例９（ｂ）の方法により実施例９（ａ）の化合物（５０ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５２［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１９
(２,６−ジフルオロ−フェニル)−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミンの製造
Figure 2006503826
 ４−クロロベンゼンボロン酸の代わりに２,４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いた以外は実施例９（ｂ）の方法により実施例９（ａ）の化合物（７５ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（７２ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７４［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２０
(２,６−ジフルオロ−フェニル)−[２−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミンの製造
Figure 2006503826
 ４−クロロベンゼンボロン酸の代わりに３,５−ジフルオロフェニルボロン酸を用いた以外は実施例９（ｂ）の方法により実施例９（ａ）の化合物（７５ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（７３ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７４［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２１
(２,６−ジフルオロ−フェニル)−[２−(２−フルオロ−フェニル)−９−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミンの製造
ａ）６−クロロ−２−ヨード−９−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−９Ｈ−プリン
Figure 2006503826
 ２−アミノ−６−クロロプリン（５００ｍｇ、２.９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中溶液をＮａＨ（鉱油中６０％、１３０ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）および２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（５２２μＬ、２.９５ｍｍｏｌ）で１５時間処理した。得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た。
該固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｉ2（１８６ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４６.６ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｉ2（５９０μＬ、７.３３ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（３４５μＬ、２.５７ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を８０℃に１時間加熱し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）に添加し、エーテル（５０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により標記化合物を淡黄色固体として得た（４７０ｍｇ、二段階について３９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１２［Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ）(２,６−ジフルオロ−フェニル)−[２−ヨード−９−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン
Figure 2006503826
 ２,６−ジフルオロ−アニリン（２５４ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液をＮａＨ（鉱油中６０％、７９ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ）で室温にて２０分間処理した。得られた溶液を実施例２１（ａ）の化合物（２７０ｍｇ、０.６５７ｍｍｏｌ）と混合し、９０℃に１０分間加熱した。該混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（４０ｍＬ）に添加し、エーテル（５０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：４）により標記化合物を黄色固体として得た（２８０ｍｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０５［Ｍ＋Ｈ]+。
ｃ）(２,６−ジフルオロ−フェニル)−[２−(２−フルオロ−フェニル)−９−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン
Figure 2006503826
 実施例２１（ｂ）の化合物（２８０ｍｇ、０.５５６ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１１７ｍｇ、０.８３４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２３０ｍｇ、１.６７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン／Ｈ2Ｏ（３：１、２０ｍＬ）中溶液をＡｒで５分間パージした。得られた溶液をＰｄ(ＰＰｈ3)4（９％Ｐｄ、６５.５ｍｇ、０.０５５６ｍｍｏｌ）と混合し、密閉容器中にて１００℃に１６時間加熱した。該混合物を冷却し、食塩水（４０ｍＬ）に添加し、エーテル（４０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：４）により標記化合物を白色固体として得た（２３６ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７３［Ｍ＋Ｈ]+。
ｄ）(２,６−ジフルオロ−フェニル)−[２−(２−フルオロ−フェニル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン
Figure 2006503826
 実施例２１（ｃ）の化合物（２３６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をＴＢＡＦ（１Ｍ、２.０ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（４Å粉末、０.５ｇ）で処理した。該混合物を１時間加熱還流し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（４０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、４：１）により標記化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４２［Ｍ＋Ｈ]+。
ｅ）(２,６−ジフルオロ−フェニル)−[２−(２−フルオロ−フェニル)−９−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン
Figure 2006503826
 実施例２１（ｄ）の化合物（６５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％、２３ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）および４−(２−クロロエチル)モルホリン・塩酸塩（５３ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を６０℃に１７時間加熱した。次いで、該混合物を食塩水（２０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、４：１）により標記化合物を黄色固体として得た（３０ｍｇ、３５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ２.５１（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，４Ｈ）、２.９２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，４Ｈ）、４.４５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２−７.５３（ｍ，８Ｈ）、８.０６−８.１２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２
(２,６−ジフルオロ−フェニル)−[９−(２−ジメチルアミノ−エチル)−２−(２−フルオロ−フェニル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミンの製造
Figure 2006503826
 ４−(２−クロロエチル)モルホリン・塩酸塩の代わりに２−ジメチルアミノエチルクロリドを用いた以外は実施例２１（ｅ）の方法により実施例２１（ｄ）の化合物（６０ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、３４％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１４［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２３
[９−ベンジル−２−(２−フルオロ−フェニル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−(２,６−ジフルオロ−フェニル−アミンの製造
Figure 2006503826
 ４−(２−クロロエチル)モルホリン・塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用いた以外は実施例２１（ｅ）の方法により実施例２１（ｄ）の化合物（８７ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３２［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２４
１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例１（ｅ）の化合物（２５ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をＤＭＡＰ（０.８ｍｇ、０.００６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８０μＬ、１.３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（９６ｍｇ、０.３２５ｍｍｏｌ）と２時間混合した。次いで、得られた混合物をアンモニア（３８％、２ｍＬ）で５分間処理した。該溶液を食塩水（３０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣで精製して標記化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、３６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ４.０２（ｓ，３Ｈ）、４.４０（ｂｒ，２Ｈ）、７.０６−８.０８（ｍ，５Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３１［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２５
１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例２の化合物を反応させて標記化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１３［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２６
１−ベンジル−１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素の製造
ａ）ベンジル−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン
Figure 2006503826
 ２,４,６−トリフルオロアニリンの代わりにベンジルアミンを用いた以外は実施例１（ｅ）の方法により実施例１（ｄ）の化合物（２０ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４８［Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ）１−ベンジル−１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例２６（ａ）の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９１［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２７
１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−[(ｓ)−１−フェニル−エチル]−尿素の製造
ａ）[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−[(ｓ)−１−フェニル−エチル]−アミン
Figure 2006503826
 ２,４,６−トリフルオロアニリンの代わりにｓ−(−)−α−メチルベンジルアミンを用いた以外は実施例１（ｅ）の方法により実施例１（ｄ）の化合物（３０ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を黄色固体として得た（１８ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６２［Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ）１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−[(ｓ)−１−フェニル−エチル]−尿素
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例２７（ａ）の化合物を反応させて標記化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０５［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２８
１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−フェニル−尿素の製造
ａ）[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−フェニル−アミン
Figure 2006503826
 ２,４,６−トリフルオロアニリンの代わりにアニリンを用いた以外は実施例１（ｅ）の方法により実施例１（ｄ）の化合物（４６ｍｇ、０.１４４ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を淡黄色油状物として得た（２３ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３４［Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ）１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−フェニル−尿素
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例２８（ａ）の化合物を反応させて標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７７［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２９
１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−(２−メトキシ−フェニル)−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例３の化合物を反応させて標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０７［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３０
１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−(２−フルオロ−フェニル)−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例４の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９５［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３１
１−(２−クロロ−フェニル)−１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)]−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例５の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１２［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３２
１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−(４−フルオロ−フェニル)−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例６の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９５［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３３
１−(４−クロロ−フェニル)−１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例７の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１１［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３４
１−(４−フルオロ−ベンジル)−１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素の製造
ａ）(４−フルオロ−ベンジル)−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−アミン
Figure 2006503826
 ２,４,６−トリフルオロアニリンの代わりに４−フルオロベンジルアミンを用いた以外は実施例１（ｅ）の方法により実施例１（ｄ）の化合物（１５３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ、６.３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６６［Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ）１−(４−フルオロ−ベンジル)−１−[２−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例３４（ａ）の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０９［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３５
１−[２−(４−クロロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例９（ｂ）の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１５［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３６
１−[２−(３−クロロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例１０の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１５［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３７
１−[２−(２−クロロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例１１の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１５［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３８
１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−１−(９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例１２の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８１［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３９
１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−１−(９−メチル−２−ｍ−トリル−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例１３の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９５［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４０
１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−１−(９−メチル−２−ｐ−トリル−９Ｈ−プリン−６−イル)−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例１４の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９５［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４１
１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例１５の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９９［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４２
１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−１−[２−(３−フルオロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例１６の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９９［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４３
１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−１−[２−(２−フルオロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例１７の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９９［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４４
１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−１−(９−メチル−２−ｏ−トリル−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例１８の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９５［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４５
１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−１−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例１９の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１７［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４６
１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−１−[２−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例２０の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１７［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４７
１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−１−[９−(２−ジメチルアミノ−エチル)−２−(２−フルオロ−フェニル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例２２の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５６［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４８
１−[９−ベンジル−２−(２−フルオロ−フェニル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−(２,６−ジフルオロ−フェニル−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例２３の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７５［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４９
１−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−１−[２−(２−フルオロ−フェニル)−９−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−尿素の製造
Figure 2006503826
 実施例２４の方法により実施例２１（ｅ）の化合物を反応させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９８［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５０
１−(２,６−ジフルオロフェニル)−１−[２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−７−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]尿素の製造
ａ）１,７−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジオン
Figure 2006503826
 Senda, et al., Chem. Pharm. Bull. 1974, 22(7), 1459-1467（出典明示により全体として本明細書の記載とする）に記載された方法により製造した。
ｂ）２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
Figure 2006503826
 実施例５０（ａ）の化合物（１.０ｇ、０.００６６ｍｏｌ）をＡｒ下にて撹拌しながらフェニルホスホン酸ジクロリド（５ｍＬ）と一緒に１６５℃に加熱し、黒ずんだ粘稠シロップを得、それを砕氷（１００ｇ）上に注ぎ；ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）の溶液でトリチュレートし、ＣｅｌｉｔｅR ５２１ｍａｔで濾過した。濾液の層を分取し；水性層をＥｔ2Ｏ（２×２５ｍＬ）で再抽出し；合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、短いシリカゲルカラムを用いてＥｔ2Ｏで濾過して標記化合物を黄色固体として得た（５１０ｍｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８６ [Ｍ−Ｈ]-、ｍ／ｅ １８８ [Ｍ−Ｈ]-
ｃ）２,４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
Figure 2006503826
 実施例５０（ｂ）の化合物（０.９ｇ、０.００４８ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解し、Ａｒ下にて撹拌しながら順次Ｋ2ＣＯ3（無水、粉末）（１.３１４ｇ、０.００９５ｍｏｌ）およびＣＨ3Ｉ（０.６８４ｇ、２７４ｕＬ、０.００４８ｍｏｌ）で処理した。該混合物を２３℃で１６時間攪拌し、濾過し；濃縮し、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔ2Ｏ（４×３０ｍＬ）との間で分配させた。合わせたＥｔ2Ｏを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで、蒸発させて標記化合物を薄黄色固体として得た（０.７ｇ、７２％）。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.１８（ｄ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）。
ｄ）２−クロロ−７−メチル−４−メチルスルファニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
Figure 2006503826
 再蒸留した乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の実施例５０(ｃ）のピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（２.０２ｇ、０.０１ｍｏｌ）をＣＨ3ＳＮａ（０.８７５ｇ、０.０１２５ｍｏｌ）で処理し、該混合物をＡｒ下にて２３℃で１８時間攪拌し、ＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し；層を分取し；有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し；乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）；濃縮して橙茶色の固体を得、それをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルで濾過し；標記化合物をバター色の固体として得た（１.７９ｇ、８４.２％）。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.０３（ｄ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）。
ｅ）２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−７−メチル−４−メチルスルファニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
Figure 2006503826
 エチレングリコールジメチルエーテル（４７ｍＬ）中のＰｄ(ＯＡｃ)2（６７ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）をＡｒでパージし、次いで、Ａｒ下にて撹拌しながら１,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン（１３８ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を穏やかに加温して琥珀色の溶液を得、それを０.５時間にわたって２３℃に冷却した。次いで、Ａｒ下にて実施例５０（ｄ）の化合物（１.２６ｇ、０.００５８７ｍｏｌ）、２−メチル−４−フルオロフェニルボロン酸（０.９９ｇ、０.００６５ｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１.４８ｇ、０.０１７６ｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（２.９ｍＬ）を次々と添加した。該混合物を密閉容器中にて１３０℃で４日間撹拌し、２３℃に冷却し；濾過し；濃縮乾固した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）に溶解し、濾過し、濾液を精製のためのＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎTMプレート（シリカゲル、プレート厚２０００ｕｍ、１％エタノール／ヘキサン）に負荷して標記化合物を白色固体として得た（１.６０ｇ、９５％）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ２８８［Ｍ＋Ｈ]+。
ｆ）２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−７−メチル−４−メタンスルホニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
Figure 2006503826
 ０℃で撹拌している実施例５０（ｅ）の化合物（１.２２ｇ、０.００４３ｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液をＯｘｏｎｅR（４.３ｇ、０.００７ｍｏｌ）のＨ2Ｏ（４０ｍＬ）中溶液で２０分間にわたって滴下処理し、得られた混合物を２３℃に加温し、１６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し；有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて標記化合物を黄色ガム状物として得、それを一夜放置して結晶化させた（１.２ｇ、８７％）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３２０［Ｍ＋Ｈ]+。
ｇ）(２,６−ジフルオロフェニル)−[２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−７−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]アミン
Figure 2006503826
 ２,６−ジフルオロアニリン（７５０ｕＬ）中の実施例５０（ｆ）の化合物（１７０ｍｇ、０.０００５３ｍｏｌ）を密閉容器中にてＡｒ下にて１６５℃で１８時間攪拌した。過剰の２,６−ジフルオロアニリンを真空除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）に溶解し、精製のためのＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎTMプレート（シリカゲル、プレート厚２０００ｕｍ、段階勾配、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）に負荷し、溶出液を蒸発させて標記化合物を結晶質固体として得た（７２ｍｇ、３７％）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ３６９［Ｍ＋Ｈ]+。
ｈ）１−(２,６−ジフルオロフェニル)−１−[２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−７−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]尿素
Figure 2006503826
 ２３℃で撹拌しているトリホスゲン（２９ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０.７５ｍＬ）中溶液を実施例５０（ｇ）の化合物（３６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６ｕＬ、１４.２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１.０ｍＬ）中溶液でシリンジにより１.５分間にわたってゆっくりと処理した。該溶液を１８時間攪拌し、次いで、ＮＨ3ガス流を穏やかに２分間導入した。粘稠混合物を１０分間撹拌し；次いで、蒸発乾固させ；ＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）とＨ2Ｏ（２ｍＬ）との間で分配させ；合わせたＣＨ2Ｃｌ2を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて透明な残留物（３５ｍｇ）を得た。これをＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎTMプレート（シリカゲル、プレート厚１０００ｕｍ、段階勾配、０〜１％メタノール／塩化メチレン）にて精製して標記化合物（１３ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５１
１−(２,６−ジフルオロフェニル)−１−[２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−７−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−３−メチル尿素の製造
Figure 2006503826
 ＮＨ3の代わりにＮＨ2ＣＨ3を用いた以外は実施例５０（ｈ）の方法により実施例５０（ｇ）の化合物（４１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物（３６.２ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ]+。
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
好ましい実施態様を包含する上記記載事項は本発明を十分に開示する。本明細書に具体的に開示した実施態様の変更および改良は特許請求の範囲の範囲内に含まれる。さらに詳述せずとも、当業者であれば上記記載事項を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書における実施例は単に例示的なものであって、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではないと考えられる。排他的性質および優先権を主張する本発明の実施態様は特許請求の範囲に定義するとおりである。
ｐ３８キナーゼ経路を示す図である。

Claims (26)

  1. 式：
    Figure 2006503826
     ［式中、
    Ｒ1は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分であり（ここで、これらの部分は全て置換されていてもよい）；
    Ｒ2はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であり（ここで、これらの部分は全て置換されていてもよい）；
    Ｘは結合、酸素、窒素または硫黄であり；
    Ｒ3は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール部分であり；
    Ｙは炭素または窒素である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ1が置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、アミノアルキル、または一置換もしくは二置換アミノアルキルである、請求項１記載の化合物。
  3. アリールまたはアリールアルキルがハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルによって独立して１回またはそれ以上置換されていてもよい、請求項２記載の化合物。
  4. アリールがハロゲンで１回またはそれ以上置換されているフェニルである、請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ2が置換されていてもよいアルキル、またはヘテロアリールアルキルである、請求項１記載の化合物。
  6. アルキルがヒドロキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ4Ｒ14によって置換されていてもよい、請求項５記載の化合物。
  7. Ｘが結合である、請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ3が置換されていてもよいアリールである、請求項７記載の化合物。
  9. アリールがハロゲン、アルキル、アミノ、またはヒドロキシによって独立して１〜３回置換されていてもよい、請求項８記載の化合物。
  10. Ｎ−１−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−７−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]尿素、またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  11. 請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物の有効量および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  12. ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるかかる疾患の治療方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１０いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法。
  13. ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患が乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、大脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中発作、神経外傷／非開放性頭部損傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍増殖および転移、血管形成性疾患、ライノウイルス感染症、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜炎である、請求項１２記載の方法。
  14. 式：
    Figure 2006503826
     ［式中、
    Ｒ1は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分であり（ここで、これらの部分は全て置換されていてもよい）；
    Ｒ2はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル部分であり（ここで、これらの部分は全て置換されていてもよい）；
    Ｘは結合、酸素、窒素または硫黄であり；
    Ｒ3は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール部分であり；
    Ｙは炭素または窒素である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  15. Ｒ1が置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、アミノアルキル、または一置換もしくは二置換アミノアルキルである、請求項１４記載の化合物。
  16. アリールまたはアリールアルキルがハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルによって独立して１回またはそれ以上置換されていてもよい、請求項１５記載の化合物。
  17. アリールがハロゲンで１回またはそれ以上置換されているフェニルである、請求項１６記載の化合物。
  18. Ｒ2が置換されていてもよいアルキル、またはヘテロアリールアルキルである、請求項１４記載の化合物。
  19. アルキルがヒドロキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＮＲ4Ｒ14によって置換されていてもよい、請求項１８記載の化合物。
  20. Ｘが結合である、請求項１４記載の化合物。
  21. Ｒ3が置換されていてもよいアリールである、請求項２０記載の化合物。
  22. アリールがハロゲン、アルキル、アミノ、またはヒドロキシによって独立して１〜３回置換されていてもよい、請求項２１記載の化合物。
  23. 請求項１４〜２２いずれか１項記載の化合物の有効量および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  24. ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるかかる疾患の治療方法であって、該哺乳動物に請求項１４〜２２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法。
  25. ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患が乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、大脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中発作、神経外傷／非開放性頭部損傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍増殖および転移、血管形成性疾患、ライノウイルス感染症、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜炎である、請求項２４記載の方法。
  26. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、請求項１４記載の式（ＩＩ）で示される化合物とトリホスゲン、ホスゲン、炭酸ジフェニルまたは他の活性カーボネート等価物、およびアンモニアとを反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む、方法。

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