CN102666563A

CN102666563A - 作为a2a受体激动剂的烷氧基羰基氨基炔基腺苷化合物及其衍生物

Info

Publication number: CN102666563A
Application number: CN201080029842XA
Authority: CN
Inventors: 安东尼·R·比格尔霍尔; 弗兰克·W·施米特曼; 杰森·M·里格尔; 罗伯特·D·汤普森
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt
Current assignee: Richter Gedeon Nyrt
Priority date: 2009-06-30
Filing date: 2010-06-30
Publication date: 2012-09-12
Also published as: BRPI1014224A2; EA201270102A1; CA2766073A1; MX2012000113A; WO2011002917A1; IL217190A0; AU2010266313A1; US20110003766A1; US8263762B2; CL2011003355A1; KR20120107065A; JP2012532140A; EP2448953A1

Abstract

本发明提供了作为A_2A腺苷受体(ARs)的选择性激动剂的烷氧基羰基氨基炔基腺苷化合物及其衍生物，以及包含所述化合物及其衍生物的药物组合物。这些化合物和组合物可用作药剂。

Description

作为A2A受体激动剂的烷氧基羰基氨基炔基腺苷化合物及其衍生物

相关申请

本申请要求享有于2009年6月30日提交的序列号为61/221,692的美国临时专利申请的优先权，并将其公开的全部内容通过引用方式并入本申请。

政府权利的声明

本发明是在由国立卫生研究院(NIH)获得的美国基金No.1R 41 AI071496-01的美国政府支持的资助下而完成的。美国政府会有本发明的某些权利。

背景技术

腺苷A_2A受体(也被称为ADORA2A)是G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员，其具有七个跨膜α-螺旋。所述受体通过G蛋白介导，所述G蛋白激活腺苷酸环化酶，并在基底神经节、血管和血小板中含量丰富，且它是咖啡因的主要靶标。所述A_2A受体负责通过扩张冠状动脉而调节心肌血管流，这增加了向心肌的血流量，但可能会导致低血压。A_2A受体还在大脑中表达，在这里其在调节谷氨酸和多巴胺的释放中具有重要作用。随着将激动剂探究作为抗炎药和将拮抗剂用于神经变性疾病(如帕金森病)，A_2A受体在***和中枢神经***中都发出信号。

基于放射配体结合实验和生理反应，作为A_2A腺苷受体(AR)的更有效的和/或更具选择性的化合物已经取得了进一步的发展。例如，美国专利第6,232,297和7,214,665号以及美国专利申请公开第2006/004088、2006/0217343、2006/0040889和2007/0270373都公开了具有如下通式的化合物：

其中，R包含环。这些化合物被报道为A_2A激动剂。

美国专利第6,914,053号公开了以下通式的化合物：

其中，E可以为各种线性和环状基团，而R”为烷氧基团或环烷氧基团。其中所述的化合物被称为A₃激动剂。

在美国申请专利公开第2006-0100169号，国际申请公开WO 2006/015357和WO2006/101920号，以及Neuroscience，141，2029-2039(2006)中，公开了化合物4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯，该化合物为腺苷衍生物，且该化合物被建议用作抗炎剂、冠状动脉血管扩张剂、神经保护剂等。

在国际申请公开WO 03/029264和Neuroscience，141，2029-2039(2006)中，公开了两种化合物4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯和4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸异丁酯，这两种化合物都是腺苷衍生物，而在日本专利申请公开第2002-536300号中，公开了化合物4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-环己烷-1-甲酸甲酯，该化合物为腺苷衍生物。此外，在这些文献中，这些化合物被建议用作抗炎剂。

虽然如上所述在不断地开发腺苷A_2A受体激动剂，但仅有一种，瑞加德松(regadenoson)在美国被批准用于冠状动脉血管扩张。涉及施用这些化合物的典型问题包括由于腺苷受体的宽分布、低的脑渗透(这对于CNS疾病的靶向很重要)、短的化合物半衰期而导致的副作用，或者在一些情况下，有可能因受体脱敏或者由于在靶标组织中的受体密度低，而导致疗效不佳。因此，为了开发新的和改进的治疗药剂，继续合成和测试其他的A_2A受体激动剂是很重要的。

发明内容

因此，本发明在一个实施方式中至少部分提供了腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)及其衍生物或立体异构体或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方式中，本发明还至少部分提供了药物组合物，其包含腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

在又一个实施方式中，本发明还至少部分提供了，治疗哺乳动物的与A_2A受体有关(例如，腺苷A_2A受体相关状态，如青光眼或高眼压)的病理状态或者症状的方法，以及，受体的激动作用通过向患者施用治疗有效量的腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或表2中的一个或多个化合物)，或其药学上可接受的盐以提供治疗效果。

在另一个实施方式中，通过向患者施用治疗有效量的腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或表2中的一个或多个化合物)，或其药学上可接受的盐，本发明至少部分提供了治疗和/或预防患者的与腺苷A_2A受体有关的状态的方法。

本发明还提供了用于医学治疗的腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)。

本发明还提供了腺苷A2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)用于制备治疗哺乳动物的与A_2A受体有关(例如，腺苷A_2A受体相关状态，如青光眼或高眼压)的病理状态或者症状的药剂的应用，以及，受体的激动作用提供了治疗效果。

鉴于发现了根据本文所述的腺苷化合物及其衍生物，本发明的这些和其他方面已经实现。

在本申请中描述的所有实施方式都预期在适当时可以与任何其他实施方式结合，包括在本发明的不同方面中或者在单独章节中具体描述的实施方式。

具体实施方式

除非特别注明，在本申请中，包括在权利要求书中使用时，不定冠词“一”(“a和an”)表示“至少一个”或“一个或多个”。

1.方法

在一个实施方式中，本文提供了用于治疗哺乳动物中的与A_2A腺苷受体的活性有关(例如，腺苷A_2A受体相关状态，如青光眼或高眼压)以及需要这些受体的激动作用的疾病或者症状的治疗方法，所述治疗方法包括向需要的哺乳动物施用治疗有效量的腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或表2中的一个或多个化合物)，或其立体异构体或其药学上可接受的盐。

术语“腺苷A_2A受体激动剂”包含了以通过本文所述的结合实验(见实施例II)测定的＜1μM的K_i激活腺苷A_2A受体的化合物。腺苷A_2A受体激动剂也可与其他的腺苷受体亚型(例如，A₁，A_2B，和A₃)发生交叉反应。在一个实施方式中，腺苷A_2A受体激动剂可以对A_2A受体具有选择性(例如，与其他腺苷受体亚型至少10∶1，50∶1，或100∶1的比例)，或者可以以比A_2A受体更大或更小的亲和性激活/拮抗其他受体。在其他实施方式中，腺苷A_2A受体激动剂为通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物。

在另一个实施方式中，本文提供了一种腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)以用于医学治疗中。

在另一个实施方式中，本文提供了腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)用于制备用于治疗腺苷A_2A受体相关状态(如青光眼或高眼压)的药剂的用途。

在一些实施方式中，本文提供了一种用于治疗患者的腺苷A_2A受体相关状态的方法，该方法通过向患者施用有效量的腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或表2中的一个或多个化合物)，或其药学上可接受的盐。

术语“治疗”包括对患者的腺苷A_2A受体相关状态的治疗，且包括：(a)防止患者发生与腺苷A_2A受体相关的状态；(b)抑制腺苷A_2A受体相关状态，例如，抑制其发展；和/或(c)缓解腺苷A_2A受体相关状态，例如，使腺苷A_2A受体相关状态消退，直到达到理想端点。治疗还包括改善腺苷A_2A受体相关状态的症状(例如，减轻疼痛或不适)，其中，这种改善可能会或可能不会直接影响疾病(如引发，传染，表达等)。

术语“治疗有效量”包括在单独施用或者与其他治疗剂混合施用时，有效治疗、预防或者改善患者的腺苷A_2A受体相关状态的腺苷A_2A受体激动剂的量。术语“治疗有效量”还包括有效治疗所需指征所要求的化合物组合的量。所述化合物组合可以是协同组合。例如，如Chou和Talalay在Adv.EnzymeRegul.1984，22：27-55中所述，当将化合物组合施用时的效应要大于化合物单独作为单一试剂施用时的相加效应时，发生协同效应。通常，在化合物的次优浓度下最清楚地证实协同效应。协同作用与单独组分相比可以在降低细胞毒性、增加效果或者一些其他组合的有益效果方面表示。

术语“患者”包括通常被医护的一种或多种恒温哺乳动物(例如，哺乳动物)。患者的例子包括但不限于猫，狗，猴子，黑猩猩，大鼠，小鼠，牛，马，猪和人类。在一个实施方式中，患者具有患腺苷A_2A受体相关状态的风险或易于感染腺苷A_2A受体相关状态。在另一个实施方式中，患者患有腺苷A_2A受体相关状态。

术语“腺苷A_2A受体相关状态”包括与腺苷A_2A受体途径直接或间接相关的那些疾病或紊乱。不限于理论，一般认为，通过激动剂的结合到受体上，腺苷A_2A受体激动剂的施用上调了腺苷A_2A受体的生物活性，从而激活受体并触发与腺苷A_2A受体活性相关的下游生物途径。因此，腺苷A2A受体相关状态包括与腺苷A2A受体无活性或下调直接相关的疾病或紊乱、或者与腺苷A2A受体相关的生物途径的无活性或下调相关的疾病或紊乱。腺苷A2A受体相关状态的例子包括炎症性紊乱和组织活动，镰状细胞病，败血症，感染性休克，脑膜炎，腹膜炎，关节炎，溶血性尿毒综合征，青光眼和高眼压。

在另一个实施方式中，通过向需要治疗的患者施用治疗有效量的腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或表2中的一个或多个化合物)、或其立体异构体或药学上可接受的盐，本文提供了一种预防或治疗患者青光眼或高眼压的方法。

术语“青光眼”包括一类导致损害视神经(即从眼睛向大脑传递视觉信息的神经)的眼部疾病。这是一种棘手的眼病，它由于多种因素导致，表现出眼压增高，并有导致失明的危险。据了解，青光眼的发病率随着年龄而增加，视神经损伤的进展也随着年龄而加快。在许多情况下，对视神经的损害是由于眼睛内压力，又称眼内压(IOP)的增加。青光眼包括：开角型青光眼，其包括如渐进损失视力或周边视野(也称为隧道视野)的症状；闭角型青光眼，其包括如一只眼睛的突然剧烈疼痛、视力下降或模糊、恶心及呕吐、灯光周围的彩虹光晕、红眼和/或肿眼的症状；以及先天性青光眼，其包括在孩子几个月大时通常注意到的症状，如眼前模糊、一只眼睛或两只眼睛肿大、红眼和对光敏感。

术语“高眼压”是指在没有发生视神经损伤或视野损失时，眼压高于正常的状况。本领域的技术人员能够理解，正常眼压是在约10mmHg和20mmHg之间，其中眼压的平均值是15.5mmHg，波动约2.75mmHg。术语“眼压”，是指眼内房水的流体压力。

在又一个实施方式中，本文提供了一种降低患者眼压的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或表2中的一个或多个化合物)。术语“降低眼压”包括高眼压的降低和/或完全消除。在一个实施方式中，眼压与治疗前的眼压相比，减少了约5％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约35％，约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约95％或约100％。

在一个实施方式中，炎症性组织活动、紊乱或病症可以是由于(a)病理原因，(b)物理，化学或热创伤，或(c)医疗手术创伤，如器官、组织、或细胞移植(transplantation)，血管成形术(PCTA)，炎症后缺血/再灌注，或移植(grafting)。在又一个实施方式中，炎症性紊乱包括过敏原引起的炎症、缺血再灌注损伤、败血症和自身免疫性疾病。不限于理论，受迫或受伤的组织释放内源性腺苷，其通过结合A_2A腺苷受体和降低血小板、白细胞和内皮细胞的活性，而阻碍潜在的破坏性炎症级联。在这些组织中，腺苷起到减少粘附分子的表达和释放促炎介质(如活性氧、弹性蛋白酶和肿瘤坏死因子-α)的作用。

炎症组织活动或炎症性紊乱的进一步例子包括由于以下原因导致的炎症：(a)自身免疫刺激(自身免疫性疾病)，如红斑狼疮，多发性硬化症，因子宫内膜异位症的***，I型糖尿病(包括导致糖尿病的胰岛损伤)，以及糖尿病引起的炎症后果，包括下肢溃疡、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠道疾病、骨质疏松和类风湿关节炎；(b)过敏性疾病，如哮喘、花粉病、鼻炎、毒叶藤、春季结膜炎、和其他嗜酸性粒细胞介导的病症；(c)皮肤病，如牛皮癣、接触性皮炎、湿疹、传染性皮肤溃疡、开放性创伤愈合、蜂窝组织炎；(d)传染病，包括败血病、败血病性休克、脑炎、传染性关节炎、内毒素性休克、革兰阴性休克、雅-赫二氏反应、炭疽、鼠疫、兔热病、伊波拉出血热、带状疱疹、中毒性休克、脑型疟疾、细菌性脑膜炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、莱姆病、艾滋病毒感染(TNFα增强艾滋病毒复制，TNFα逆转录酶抑制剂的活性抑制)；(e)消耗性疾病：癌症和艾滋病毒继发的恶病质；(f)器官、组织或细胞移植(例如骨髓，角膜，肾，肺，肝脏，心脏，皮肤，胰岛)，包括移植排斥反应、和移植物抗宿主病；(g)由药物治疗导致的副作用，包括由两性霉素B治疗导致的副作用、由免疫抑制治疗(例如，白介素-2治疗)导致的副作用、由OKT3治疗、造影剂(contrast dyes)、抗生素导致的副作用、由GM-CSF治疗的副作用、由环孢霉素治疗导致的副作用以及由氨基糖苷类治疗、口腔炎和粘膜炎因免疫抑制引起的副作用；(h)心血管病症，包括因炎症反应诱发或加剧的循环***疾病，如局部缺血、动脉粥样硬化、周围性血管病、血管成形术后再狭窄、炎性主动脉瘤、血管炎、中风、脊髓损伤、充血性心力衰竭、出血性休克、缺血/再灌注损伤、蛛网膜下出血后血管痉挛、脑血管意外后血管痉挛、胸膜炎、心包炎，以及糖尿病的心血管并发症；(i)透析，包括由于腹膜透析导致的心包炎；(j)痛风；以及(k)由于灼烧、酸、碱等导致的化学或热创伤。

其他疾病包括，例如，马的疾病，如蹄叶炎(laminitis and founder′s disease)。

在另一个实施方式中，本文提供了一种治疗炎症性紊乱、组织活动或病症的方法，该方法包括：与至少一种其他的抗炎化合物(如IV型PDE抑制剂)结合施用至少一种腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)。

在另一个实施方式中，本文提供了一种治疗神经性疼痛的方法，该方法包括：向需要治疗的患者经鞘膜内施用治疗有效量的腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种治疗生物疾病的方法，该方法包括：与腺苷A_2A受体激动剂结合施用治疗有效量的抗病原体剂(如抗生素，抗真菌药物，或抗病毒药物)。如果没有已知的抗病原体剂，比如在对抗生素具有抗药性的细菌或某些病毒(例如，那些导致SARS、流感或伊波拉出血热的病毒)的感染中可能发生的情况，则可以单独使用腺苷A_2A受体激动剂以减轻炎症反应。非必须地，该方法进一步包括施用IV型PDE抑制剂。腺苷A_2A受体激动剂可以对一些病症的治疗提供辅助治疗，如由败血病导致的炎症，例如，在对生物恐怖武器(如炭疽、兔热病、大肠杆菌、莱姆病和鼠疫)的治疗中施用抗生素时引起的人尿毒综合征。腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个化合物或多个或者表2中的一个或多个化合物)也可以对致命的病原体感染(如细菌，真菌或病毒)(如炭疽，兔热病，大肠杆菌和鼠疫)的治疗提供辅助治疗，包括：与本文所述的化合物结合施用抗病原体剂。此外还包括了带或不带抗酵母或抗真菌剂的酵母和真菌感染。

在一个实施方式中，本文提供了用于治疗患者病理病症或者综合征的方法，其中，所述病理病症或者综合征涉及到腺苷A_2A受体的活动，且需要此活动的激动作用(例如，腺苷A_2A受体相关状态)，包括向患者施用治疗有效量的腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或表2中的一个或多个化合物)。

在一个实施方式中，所述病理病症或综合征是由下列疾病导致的：自身免疫性刺激，炎症，过敏性疾病，皮肤病，传染病，消耗性疾病，器官移植，组织或细胞移植，开放性创伤，药物治疗的副作用，心血管疾病，缺血再灌注损伤，透析，痛风，化学创伤，热创伤，糖尿病性肾病，镰状细胞病，蹄叶炎(laminitis，founder′s disease)，青光眼和高眼压。

在另一个实施方式中，本文提供了一种诊断患者心肌灌注异常的方法，该方法包括：(a)向所述患者不经肠道施用腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)；以及(b)向患者使用一种技术来检测冠状动脉狭窄的存在，评估冠状动脉狭窄的严重性，或两者同时进行。

本文提供的化合物可用作能够与临床灌注显像技术一起使用的药理扩血管剂，例如，用于诊断和评估冠状动脉疾病的程度。成像技术包括平面或单光子发射计算断层照相法(SPECT)，伽玛相机闪烁照相法，正电子发射断层扫描(PET)，核磁共振(NMR)成像，磁共振成像(MRI)，灌注造影超声波心动描记法，数字减影血管造影法(DSA)，以及超快X射线计算断层照相法(CINECT)。

本文提供的化合物和组合物，可作为药理应激子施用，并可与几种非侵入性诊断程序中的任何一个结合用于测量心肌梗塞，冠状动脉和/或心室灌注方面。因此，本文提供了一种用于在患者(例如人)中灌注显像的方法，包括(1)向患者施用一定量的腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或表2中的一个或多个的化合物)，以及(2)向患者使用一种技术来检测和/或测定异常的存在。可以测量的方面包括人的冠状动脉狭窄，心肌功能障碍(例如，心肌缺血，冠状动脉病，心室功能障碍，以及通过正常冠状动脉血管和/或狭窄的冠状动脉血管的血流量的差异)，心肌收缩功能障碍，局部壁运动异常的存在，狭窄冠状动脉血管的功能显著性，冠状动脉病，缺血性心室功能障碍，以及冠状动脉的血管舒张容量(贮备能力)。放射性药物通常用于诊断方法中。所述放射性药物可以包括，例如，选自铊-201，锝-99m，氮13，铷82，碘-123和氧-15中的放射性核素。

所提供的诊断方法通常涉及以能有效提供冠状动脉扩张(约0.25～500或1～250mcg/kg/min)的剂量通过静脉注射施用一种或多种腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或表2中的一个或多个化合物)。然而，其在侵入性装置中的使用可以涉及以0.5-50mcg的快速注射剂量冠内施用所述药物。

2.化合物

在一个实施方式中，腺苷A_2A受体激动剂为通式Ia所示的化合物：

其中：

R¹和R²独立地选自：H、C_1～8烷基、C_3～8环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-、C_4～10杂环基、(C_4～10杂环基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-；

R³是-C_1～8烷基-；

R⁴独立地选自：H、-C_2～6烷基-OR^a、-C_2～6烷基-NR^aR^b、C_1～10烷基、C_3～8环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-；

R⁵选自：C_1～8烷基、-C_2～6烷基-NR^aR^b、C_3～8环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-、C_4～10杂环基、(C_4～10杂环基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基、-C_2～6烷基-OR^a或(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-；

X选自：-CH₂OR^c、-OCO₂R^c、-OCH₂OC(O)R^c、-C(O)NR^cR^d、-CH₂SR^c、-C(S)OR^c、-CH₂OC(S)R^c、C(S)NR^cR^d和-CH₂NR^cR^d；或者X为C_5～6杂芳基；

R^a和R^b各自独立地选自H、C_1～8烷基、(C_1～8烷氧基)_1～3C_1～8烷基-、C_3～8环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-；或者R^a和R^b与它们所连接的氮一起形成选自吡咯烷、哌啶、吗啉和硫代吗啉环中的环；

R^c选自：H、C_1～8烷基、C_3～6环烷基和(C_3～6环烷基)C_1～8烷基-；以及

R^d选自：H、C_1～8烷基、(C_1～8烷氧基)_1～3C_1～8烷基-、C_3～8环烷基、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-；以及其立体异构体或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，当R¹或R²不为H时，R¹和R²独立地被选自F、Cl、Br、I、-CN、OH、OC_1～4烷基、CF₃和OCF₃中的0～3个基团取代；

在另一个实施方式中，R³被选自C_1～10烷基、C_3～8环烷基、C_1～10烷氧基、C_3～8环烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、OH、OC_1～4烷基、CF₃和OCF₃中的0～2个基团取代。

在一个实施方式中，R³由选自O和NR^a中的0～1个基团中断(interrupted)。

在又一个实施方式中，当R⁴不为氢时，R⁴被0～2个R^4a取代，其中，R^4a独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、OH、OC_1～4烷基、CF₃、OCF₃、CO₂R^a和C(O)NR^aR^b。

在另一个实施方式中，R⁵被0～3个R^5a取代，其中，每个R^5a独立地选自C_1～8烷基、F、Cl、Br、I、-CN、OR^a、SR^a、NR^aR^b、CF₃、OCF₃、COR^a、CO₂R^a、C(O)NR^aR^b、OC(O)R^a、OCO₂R^a、OC(O)NR^aR^b、NR^bCOR^a、NR^bCO₂R^a、NR^bC(O)NR^aR^b、S(O)_pNR^aR^b、C_3～10环烷基、(C_3～10环烷基)C_1～8烷基-、C_4～10杂环基、(C_4～10杂环基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、C_6～10芳氧基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-，且p独立地选自0、1和2。

在一个实施方式中，R⁵为C_6～10芳基(例如，苯基)，所述C_6～10芳基非必须地被0～5个R^5a基团取代，其中，R^5a基团选自C_1～10烷氧基、C_3～8环烷氧基、卤代-C_1～10烷基、硝基、氰基、C_1～8烷基、-NO₂、F、Cl、Br、I、-CN、OR^a、SR^a、NR^aR^b、CF₃、OCF₃、COR^a、CO₂R^a、C(O)NR^aR^b、OC(O)R^a、OCO₂R^a、OC(O)NR^aR^b、NR^bCOR^a、NR^bCO₂R^a、NR^bC(O)NR^aR^b、S(O)_pNR^aR^b、C_3～10环烷基、(C_3～10环烷基)C_1～8烷基-、C_4～10杂环基、(C_4～10杂环基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、C_6～10芳氧基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-，且p独立地选自0、1和2。

在又一个实施方式中，R⁵的各个烷基均被选自C(＝O)、O、S、C(O)NR^a、NR^aC(O)和NR^a中的0～2个基团中断。

在另一个实施方式中，X为C_5～6杂芳基，所述C_5～6杂芳基非必须地被选自下列基团中的0～2个基团取代：C_1～8烷基、C_2～8链烯基、C_3～8环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-、C_3～8环烯基、(C_3～8环烯基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-，其中，各个烷基或链烯基非必须地被选自O、S和N(R^a)中的0～2个基团中断。

在另一个实施方式中，本文提供了通式Ia的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，

R¹和R²独立地选自：H、C_1～4烷基、C_3～6环烷基和(C_3～6环烷基)C_1～2烷基-；

R³是C_1～4烷基，所述C_1～4烷基非必须地被选自F、Cl、OH、OC_1～2烷基、CF₃和OCF₃中的0～1个基团取代；以及

R⁴选自：H、-C_2～4烷基-OR^a、-C_2～4烷基-NR^aR^b、C_1～6烷基、C_3～6环烷基、(C_3～6环烷基)C_1～4烷基、苯基、(苯基)C_1～4烷基-、C_5～6杂芳基和(C_5～6杂芳基)C_1～4烷基，其中，当R⁴不为氢时，R⁴非必须地被0～2个R^4a取代；以及

R^4a独立地选自F、Cl、-CN、OH、OC_1～4烷基、CF₃、OCF₃、CO₂R^a和C(O)NR^aR^b。

R¹和R²为H；

R³为-CH₂-；以及，

R⁴选自H和CH₃。

X选自：-CH₂OR^c和-C(O)NR^cR^d；或者X为C_5～6杂芳基，其非必须地被选自C_1～4烷基、C_3～6环烷基、(C_3～6环烷基)CH₂-、苯基和苯甲基中的0～1个基团取代；

R^c选自：H、甲基、乙基、环丙基和环丁基；以及

R^d选自：H和C_1～4烷基。

X选自：-CH₂OR^c和-C(O)NR^cR^d；

R^c选自：甲基、乙基、环丙基和环丁基；以及

R^d选自：H和CH₃。

R⁵选自：C_1～6烷基、-C_2～6烷基-NR^aR^b、C_3～6环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～6烷基、C_4～10杂环基、(C_4～10杂环基)C_1～6烷基、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～6烷基、C_5～10杂芳基、-C_2～6烷基-OR^a和(C_5～10杂芳基)C_1～6烷基-；其中各个R⁵非必须地被0～2个R^5a取代，且R⁵的各个烷基非必须地被选自C(＝O)、O、S、C(O)NR^a、NR^aC(O)和NR^a中的0～2个基团中断；

R^5a独立地选自C_1～4烷基、F、Cl、-CN、OR^a、SR^a、NR^aR^b、CF₃、OCF₃、COR^a、CO₂R^a、C(O)NR^aR^b、OC(O)R^a、NR^bCOR^a、S(O)_pNR^aR^b、C_3～6环烷基、(C_3～6环烷基)C_1～2烷基-、C_5～6杂环基、(C_5～6杂环基)C_1～2烷基-、C_6～10芳基、C_6～10芳氧基、(C_6～10芳基)C_1～2烷基-、C_5～6杂芳基和(C_5～6杂芳基)C_1～2烷基-；

R^a和R^b各自独立地选自H、C_1～4烷基、(C_1～8烷氧基)C_1～8烷基-、C_3～6环烷基、(C_3～6环烷基)C_1～2烷基-、苯基、(苯基)C_1～2烷基-、C_5～6杂芳基和(C_5～6杂芳基)C_1～2烷基-；或者R^a和R^b与它们所连接的氮一起形成选自吡咯烷、哌啶、吗啉和硫代吗啉环中的环。

R⁵选自：C_1～6烷基、-C_2～6烷基-NR^aR^b、C_3～6环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～6烷基、C_5～6杂环基、(C_5～6杂环基)C_1～6烷基、苯基、(苯基)C_1～6烷基-、C_5～6杂芳基、-C_2～6烷基-OR^a和(C_5～6杂芳基)C_1～6烷基-；其中各个R⁵非必须地被0～2个R^5a取代，且R⁵的各个烷基非必须地被选自C(＝O)、O、C(O)NR^a、NR^aC(O)和NR^a中的0～2个基团中断；

R^5a独立地选自C_1～4烷基、F、Cl、OR^a、CF₃、OCF₃、COR^a、C(O)NR^aR^b、C_3～6环烷基、(C_3～6环烷基)CH₂-、苯基和苯甲基；

R^a和R^b各自独立地选自H、C_1～4烷基、(C_1～4烷氧基)C_1～4烷基-、C_3～6环烷基、(C_3～6环烷基)CH₂-、苯基和苯甲基；或者R^a和R^b与它们所连接的氮一起形成选自吡咯烷、哌啶和吗啉中的环。

在一个实施方式中，R¹和R²各自为氢；R³为C₁烷基(例如，亚甲基)；X为-C(O)NR^cR^d；R^c为氢；R^d为C_1～8烷基，例如，C₂烷基(例如，乙基)；R⁴为C_1～10烷基，例如，C₁烷基(例如，甲基)，且R⁵为C_1～8烷基，例如，C₁烷基(例如，甲基)。

在另一个实施方式中，R¹和R²各自为氢；R³为C₁烷基(例如，亚甲基)；X为-C(O)NR^cR^d；R^c为氢；R^d为C_3～8环烷基，例如，C₃环烷基(例如，环丙基)；R⁵为C_1～8烷基，例如，C₁烷基(例如，甲基)，且R⁴为C_3～8环烷基，例如，C₃环烷基(例如，环丙基)，C₄环烷基(例如，环丁基)或C₅环烷基(例如，环戊基)；以及R⁴为C_1～10烷基，例如，C₁烷基(例如，非必须地取代的甲基，例如，被芳基(如苯基)或被环烷基(如环丙基)取代)，C₂烷基(例如，非必须地取代的乙基，例如，被烷氧基(如甲氧基)取代)，C₃烷基(例如，非必须地取代的正丙基或异丙基，例如，被烷氧基(如甲氧基或乙氧基)取代)，或C₄烷基(例如异丁基)。

在另一个实施方式中，R¹和R²各自为氢；R³为C₁烷基(例如，亚甲基)；X为-C(O)NR^cR^d；R^c为氢；R^d为C_3～8环烷基，例如，C₃环烷基(例如，环丙基)；R⁵为C_1～8烷基，例如，C₁烷基(例如，甲基)；R⁴为(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-，其中，所述环烷基为C₃环烷基(例如，环丙基)且所述烷基为C₁烷基(例如，甲基)。

在另一个实施方式中，R¹和R²各自为氢；R³为C₁烷基(例如，亚甲基)；X为-C(O)NR^cR^d；R^c为氢；R^d为C_3～8环烷基，例如，C₃环烷基(例如，环丙基)；R⁵为C_1～8烷基，例如，C₁烷基(例如，甲基)；R⁴为(C_6～10芳基)C_1～8烷基-，其中，所述芳基为C₆芳基(例如，苯基)且所述烷基为C₁烷基(例如，甲基)。

在另一个实施方式中，R¹和R²各自为氢；R³为C₁烷基(例如，亚甲基)；X为-C(O)NR^cR^d；R^c为氢；R^d为C_3～8环烷基，例如，C₃环烷基(例如，环丙基)；R⁴为C_1～10烷基，例如，C₁烷基(例如，甲基)；R⁵为C_6～10芳基，例如，非必须地取代的苯基(例如，卤素取代的苯基，如4-氟苯基)。

在另一个实施方式中，R¹和R²各自为氢；R³为C₁烷基(例如，亚甲基)；X为-C(O)NR^cR^d；R^c为氢；R^d为C_3～8环烷基，例如，C₃环烷基(例如，环丙基)；R⁴为C_1～10烷基，例如，C₁烷基(例如，甲基)；R⁵为C_2～6烷基-OR^a，其中，所述烷基为C₂烷基(例如，乙基)且R^a为(C_6～10芳基)C_1～8烷基-，其中，所述芳基为C₆芳基(例如，苯基)且所述烷基为C₁烷基(例如，甲基)。

在一个实施方式中，通式Ia所示的化合物为通式1所示的化合物：

其中：

R⁶表示氢原子、烷基或环烷基；

R⁷表示氢原子、环烷基或烷基；

R⁸表示烷基、环烷基、苯基或被至少一个卤素原子或-G-O-R⁹取代的苯基；

R⁹表示烷基、环烷基、苯基、(环烷基)烷基、或(苯基)烷基；以及

G表示亚烷基，或者其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，在通式1的化合物中，

(a1)R⁶表示烷基或环烷基；和/或

(a2)R⁷表示烷基；和/或

(a3)R⁸表示烷基、苯基、被至少一个卤素原子或-G-O-R⁹取代的苯基；和/或

(a4)R⁹表示(苯基)烷基；和/或

(a5)G表示亚烷基。

在一些其他的实施方式中，在由通式(I)表示的化合物中，实施例包括了含有选自上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)和(a5)中的一个或两个以上的各个组合的化合物，及其盐。

在又一些实施方式中，在通式1的化合物中，

(b1)R⁶表示乙基或环丙基；

(b2)R⁷表示甲基；

(b3)R⁸表示甲基、苯基、4-氟苯基或-G-O-R⁹；

(b4)R⁹表示苯甲基；以及

(b5)G表示亚乙基。

在一些实施方式中，在由通式(I)表示的化合物中，实施例包括了含有选自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)和(b5)中的一个或两个以上的各个组合的化合物，及其盐。

在一个实施方式中，R⁶为环烷基(例如，环丙基)；R⁷为烷基(例如，甲基)；且R⁸为烷基(例如，甲基)。

在另一个实施方式中，R⁶为烷基(例如，乙基)；R⁷为烷基(例如，甲基)；且R⁸为烷基(例如，甲基)。

在另一个实施方式中，R⁶为环烷基(例如，环丙基)；R⁷为烷基(例如，乙基、正丙基、异丙基、异丁基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、环丙基甲基或苯甲基)且R⁸为烷基(例如，甲基)。

在另一个实施方式中，R⁶为环烷基(例如，环丙基)；R⁷为环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)且R⁸为烷基(例如，甲基)。

在另一个实施方式中，R⁶为环烷基(例如，环丙基)；R⁷为烷基(例如，甲基)且R⁸为苯基或被至少一个卤素原子(例如，位于苯基的4位上的氟)取代的苯基。

在另一个实施方式中，R⁶为环烷基(例如，环丙基)；R⁷为烷基(例如，甲基)且R⁸为G-O-R⁹；G表示亚烷基(例如，亚乙基)且R⁹为苯甲基。

在其他的实施方式中，通式Ia和/或通式I的化合物包括，例如，

N-环丙基2-{3-[甲氧羰基(甲基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺(uronamide)；

N-环丙基2-{3-[苯氧羰基(甲基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

N-环丙基2-{3-[2-((苯甲基氧基)乙氧羰基)(甲基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

N-环丙基2-{3-[4-氟苯氧基羰基(甲基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；或

N-乙基2-{3-[甲氧羰基(甲基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

在一个实施方式中，腺苷A_2A受体激动剂为通式Ib所示的化合物：

其中：

R^1’和R^2’独立地选自：H、C_1～8烷基、C_3～8环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～8烷基、C_4～10杂环基、(C_4～10杂环基)C_1～8烷基、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-；

R^3’是-C_1～8烷基-；

R^4’和R^4”独立地选自：H、-C_2～6烷基-OR^a’、-C_2～6烷基-NR^a’R^b’、C_1～10烷基、C_3～8环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-；

R^5’选自：C_1～8烷基、-C_2～6烷基-NR^aR^b、C_3～8环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-、C_4～10杂环基、(C_4～10杂环基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基、-C_2～6烷基-OR^a和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-；

X’选自：-CH₂OR^c’、-OCO₂R^c’、-OCH₂OC(O)R^c’、-C(O)NR^c’R^d’、-CH₂SR^c’、-C(S)OR^c’、-CH₂OC(S)R^c’、C(S)NR^c’R^d’和-CH₂NR^c’R^d’；或者X’为C_5～6杂芳基；

R^a’和R^b’各自独立地选自H、C_1～8烷基、(C_1～8烷氧基)_1～3C_1～8烷基-、C_3～8环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-；或者R^a’和R^b’与它们所连接的氮一起形成选自吡咯烷、哌啶、吗啉和硫代吗啉环中的环；

R^c’选自：H、C_1～8烷基、C_3～6环烷基和(C_3～6环烷基)C_1～8烷基-；以及

R^d’选自：H、C_1～8烷基、(C_1～8烷氧基)_1～3C_1～8烷基-、C_3～8环烷基、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-；以及其立体异构体或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，当R^1’或R^2’不为H时，R^1’和R^2’独立地被选自F、Cl、Br、I、-CN、OH、OC_1～4烷基、CF₃和OCF₃中的0～3个基团取代；

在另一个实施方式中，R^3’被选自C_1～10烷基、C_3～8环烷基、C_1～10烷氧基、C_3～8环烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、OH、OC_1～4烷基、CF₃和OCF₃中的0～2个基团取代。

在一个实施方式中，R^3’由选自O和NR^a’中的0～1个基团中断。

在又一个实施方式中，当R^4’和R^4”不为氢时，各个R^4’和R^4”基团被0～2个R^4a’取代，其中，R^4a’独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、OH、OC_1～4烷基、CF₃、OCF₃、CO₂R^a和C(O)NR^aR^b。

在另一个实施方式中，各个R^5’被0～3个R^5a’取代，其中，各个R^5a’独立地选自C_1～8烷基、F、Cl、Br、I、-CN、OR^a’、SR^a’、NR^a’R^b’、CF₃、OCF₃、COR^a’、CO₂R^a’、C(O)NR^a’R^b’、OC(O)R^a’、OCO₂R^a’、OC(O)NR^a’R^b’、NR^b’COR^a’、NR^b’CO₂R^a’、NR^b’C(O)NR^a’R^b’、S(O)_qNR^a’R^b’、C_3～10环烷基、(C_3～10环烷基)C_1～8烷基-、C_4～10杂环基、(C_4～10杂环基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、C_6～10芳氧基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-，且q独立地选自0、1和2。

在一个实施方式中，R^5’为C_6～10芳基(例如，苯基)，所述C_6～10芳基非必须地被0～5个R^5a基团取代，其中，所述R^5a基团选自C_1～10烷氧基、C_3～8环烷氧基、卤代-C_1～10烷基、硝基、氰基、C_1～8烷基、-NO₂、F、Cl、Br、I、-CN、OR^a’、SR^a’、NR^a’R^b’、CF₃、OCF₃、COR^a’、CO₂R^a’、C(O)NR^a’R^b’、OC(O)R^a’、OCO₂R^a’、OC(O)NR^a’R^b’、NR^b’COR^a’、NR^b’CO₂R^a’、NR^b’C(O)NR^a’R^b’、S(O)_qNR^a’R^b’、C_3～10环烷基、(C_3～10环烷基)C_1～8烷基-、C_4～10杂环基、(C_4～10杂环基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、C_6～10芳氧基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-，且q独立地选自0、1和2。

在又一个实施方式中，R^5’的各个烷基被选自C(＝O)、O、S、C(O)NR^a’、NR^a’C(O)和NR^a’中的0～2个基团中断。

在另一个实施方式中，X’为C_5～6杂芳基，所述C_5～6杂芳基非必须地被选自下列基团中的0～2个基团取代：C_1～8烷基、C_2～8链烯基、C_3～8环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-、C_3～8环烯基、(C_3～8环烯基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-，其中，各个烷基或链烯基被选自O、S和N(R^a’)中的0～2个基团中断。

在另一个实施方式中，本文提供了通式Ib的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：

R^1’和R^2’独立地选自：H、C_1～4烷基、C_3～6环烷基和(C_3～6环烷基)C_1～2烷基-；

R^3’是C_1～4烷基，其非必须地被选自F、Cl、OH、OC_1～2烷基、CF₃和OCF₃中的0～1个基团取代；以及

R^4’和R^4”各自独立地选自：H、-C_2～4烷基-OR^a’、-C_2～4烷基-NR^a’R^b’、C_1～6烷基、C_3～6环烷基、(C_3～6环烷基)C_1～4烷基、苯基、(苯基)C_1～4烷基-、C_5～6杂芳基和(C_5～6杂芳基)C_1～4烷基-，其中，当R^4’和R^4”不为氢时，各个R^4’或R^4”基团非必须地被0～2个R^4a’取代；以及

R^4a’独立地选自F、Cl、-CN、OH、OC_1～4烷基、CF₃、OCF₃、CO₂R^a’和C(O)NR^a’R^b’。

在另一个实施方式中，本文提供了通式Ib的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，

R^1’和R^2’为H；

R^3’为-CH₂-；以及，

R^4’和R^4”各自独立地选自H和CH₃。

X’选自：-CH₂OR^c’和-C(O)NR^c’R^d’；或者X’为C_5～6杂芳基，其非必须地被选自C_1～4烷基、C_3～6环烷基、(C_3～6环烷基)CH₂-、苯基和苯甲基中的0～1个基团取代；

R^c’选自：H、甲基、乙基、环丙基和环丁基；以及

R^d’选自：H和C_1～4烷基。

X’选自：-CH₂OR^c’和-C(O)NR^c’R^d’；

R^c’选自：甲基、乙基、环丙基和环丁基；以及

R^d’选自：H和CH₃。

R^5’选自：C_1～6烷基、C_3～6环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～6烷基-、C_4～10杂环基、(C_4～10杂环基)C_1～6烷基-、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～6烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～6烷基-；其中各个R^5’非必须地被0～2个R^5a’取代，且R^5’的各个烷基非必须地被选自C(＝O)、O、S、C(O)NR^a’、NR^a’C(O)和NR^a’中的0～2个基团中断；

R^5a’独立地选自C_1～4烷基、F、Cl、-CN、OR^a’、SR^a’、NR^a’R^b’、CF₃、OCF₃、COR^a’、CO₂R^a’、C(O)NR^a’R^b’、OC(O)R^a’、NR^b’COR^a’、S(O)_qNR^a’R^b’、C_3～6环烷基、(C_3～6环烷基)C_1～2烷基-、C_5～6杂环基、(C_5～6杂环基)C_1～2烷基-、C_6～10芳基、C_6～10芳氧基、(C_6～10芳基)C_1～2烷基-、C_5～6杂芳基和(C_5～6杂芳基)C_1～2烷基-；

R^a’和R^b’各自独立地选自H、C_1～4烷基、(C_1～8烷氧基)C_1～8烷基-、C_3～6环烷基、(C_3～6环烷基)C_1～2烷基-、苯基、(苯基)C_1～2烷基-、C_5～6杂芳基和(C_5～6杂芳基)C_1～2烷基-；或者R^a’和R^b’与它们所连接的氮一起形成选自吡咯烷、哌啶、吗啉和硫代吗啉环中的环。

R^5’选自：C_1～6烷基、C_3～6环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～6烷基-、C_5～6杂环基、(C_5～6杂环基)C_1～6烷基-、苯基、(苯基)C_1～6烷基-、C_5～6杂芳基和(C_5～6杂芳基)C_1～6烷基-；其中各个R⁵基团非必须地被0～2个R^5a’取代，且R^5’的各个烷基非必须地被选自C(＝O)、O、C(O)NR^a’、NR^a’C(O)和NR^a’中的0～2个基团中断；

R^5a’独立地选自C_1～4烷基、F、Cl、OR^a’、CF₃、OCF₃、COR^a’、C(O)NR^a’R^b’、C_3～6环烷基、(C_3～6环烷基)CH₂-、苯基和苯甲基；

R^a’和R^b’各自独立地选自H、C_1～4烷基、(C_1～4烷氧基)C_1～4烷基-、C_3～6环烷基、(C_3～6环烷基)CH₂-、苯基和苯甲基；或者R^a’和R^b’与它们所连接的氮一起形成选自吡咯烷、哌啶和吗啉中的环。

在一个实施方式中，R^1’和R^2’各自为氢；X’为C_3～8环烷基(例如，环丙基)；R^3’为C₁烷基(例如，亚甲基)；R^4”为氢；R^4’为C_1～10烷基，例如，C₁烷基(例如，甲基)，或者C₂烷基(例如，乙基)；R^5’为C_1～8烷基，例如，C₁烷基(例如，甲基)，或者C₂烷基(例如，乙基，被烷氧基(如苄氧基)取代)。

在一个实施方式中，R^1’和R^2’各自为氢；X’为C_3～8环烷基(例如，环丙基)；R^3’为C₁烷基(例如，亚甲基)；R^4”为氢；R^4’为C_1～10烷基，例如，C₁烷基(例如，甲基)，或者C₂烷基(例如，乙基)；R^5’为C_6～10芳基(例如，苯基)。

在一个实施方式中，R^1’和R^2’各自为氢；X’为C_3～8环烷基(例如，环丙基)；R^3’为C₁烷基(例如，亚甲基)；R^4”为氢；R^4’为C_1～10烷基，例如，C₁烷基(例如，甲基)，或者C₂烷基(例如，乙基)；-C_2～6烷基-OR^a’，其中，所述烷基为C₂烷基(例如，乙基)，且所述R^a’为(C_6～10芳基)C_1～8烷基-，其中所述芳基为C₆芳基(例如，苯基)且所述烷基为C₁烷基(例如，甲基)。

在一个实施方式中，R^1’和R^2’各自为氢；X’为C_3～8环烷基(例如，环丙基)；R^3’为C₁烷基(例如，亚甲基)；R^4”为氢；R^4’为(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-，其中，所述烷基为C₁烷基(例如，甲基)，且所述环烷基为C₃环烷基(例如，环丙基)；R^5’为C_1～10烷基-，例如，C₁烷基(例如，甲基)。

在一个实施方式中，R^1’和R^2’各自为氢；X’为C_3～8环烷基(例如，环丙基)；R^3’为C₁烷基(例如，亚甲基)；R^4”为氢；R^4’为C_3～8环烷基，例如，C₃环烷基(例如，环丙基)，C₄环烷基(例如，环丁基)或C₅环烷基(例如，环戊基)；且R^5’为C_1～10烷基-，例如，C₁烷基(例如，甲基)。

在一个实施方式中，腺苷A_2A受体激动剂为表1中的化合物或其药学上可接受的盐。

表1

在一个实施方式中，腺苷A_2A受体激动剂为表2中的化合物或其药学上可接受的盐。

表2

在一个实施方式中，本文公开的化合物不是在美国专利第6232297号、美国专利第7214665号、美国专利申请公布第2006/004088号、美国专利申请公布第2006/0217343号、美国专利申请公布第2006/0040889号、美国专利申请公布第2007/0270373号、美国专利第6914053号、美国申请专利公布第2006-0100169号，国际申请公布第WO2006/015357号、国际申请公布第WO2006/101920、国际申请公布第WO03/029264号、日本专利申请公布第2002-536300号、国际申请公布第WO06/074925号、国际申请公布第WO06/097260号、美国专利第7262176号、国际申请公布第WO05/117910号、国际申请公布第WO06/045552号、国际申请公布第03/051882号、国际申请公布第WO03/061670号、国际申请第WO04/022573号、美国专利第5593975号、美国专利申请公布第2005245546号、国际申请公布第WO01/62768、国际申请公布第WO04/069185号或国际申请公布第WO05/105803号中的化合物。

在另一个实施方式中，本文公开的化合物不是4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯；4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯或4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸异丁酯。

本文所述的化合物通常是根据IUPAC或CAS命名***命名。可以使用本领域技术人员公知的缩写(例如，“Ph”为苯基，“Me”为甲基，“Et”为乙基，“h”为小时且“rt”为室温)。

本文公开的化合物的分子量的例子可包括：(a)小于约450，500，550，600，650，700，750，800，850，900，950或1000克每摩尔；(b)小于约950克每摩尔；(c)小于约800克每摩尔，以及，(d)小于约650克每摩尔。

本文公开的方法，化合物以及组合物/制剂意图包括了出现在化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子。举一个一般的非限制性的例子，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。

术语“取代”是指在指定的原子上的任意一个或多个氢被指定的群组中的选择项所代替，条件是不超过指定原子的正常价，且该取代能够得到稳定的化合物。当取代基为酮(即＝O)时，则该原子上的两个氢被取代。酮取代不发生在芳香基团上。这样的取代可包括，例如，烷基、链烯基、炔基、卤素、羟基、芳基烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、-COOH、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基(alkylthiocarbonyl)、烷氧基、磷酸基(phosphate)、膦酰氧基(phosphonato)、膦基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基胺基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰胺基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基(amidino)、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯(thiocarboxylate)、硫酸基(sulfate)、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基(sulfamoyl)、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或者芳香或杂芳基。

稳定是指该化合物适合药用。

本文公开的方法，化合物以及组合物/制剂覆盖了稳定的化合物，除非另有规定，其避免了以下类型的键：杂原子-卤素、N-S、O-S、O-O和S-S。

术语“烷基”包括了具有特定碳原子数的支链和直链饱和脂肪烃基。例如，C_1～6烷基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基和仲戊基。此外，术语烷基同时包括“未取代的烷基”和“取代烷基”，其中的后者是指在烃主链的一个或多个碳上有取代氢的取代基的烷基部分。

术语“亚烷基”包括由不饱和脂肪烃形成的有机自由基。亚烷基的例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。术语亚烷基同时包括“未取代的取代的亚烷基”，其中的后者是指在亚烷基基团的烃主链的一个或多个碳上有取代氢原子的取代基的亚烷基部分。

术语“链烯基”包括支链或直链结构的特定数目的烃原子，带有可以在碳链上的任何稳定点出现的一个或多个不饱和碳碳键，如乙烯基和丙烯基。C_2～6链烯基包括C₂、C₃、C₄、C₅和C₆链烯基。此外，术语“链烯基”包括“未取代的链烯基”和“取代的链烯基”，其中的后者是指在烃主链的一个或多个碳上有取代氢原子的取代基的链烯基部分。

术语“炔基”包括支链或直链结构的特定数目的烃原子，带有可以在碳链上的任何稳定点出现的一个或多个碳碳三键，如乙炔基和丙炔基。C_2～6炔基包括C₂、C₃、C₄、C₅和C₆炔基。此外，术语“炔基”包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，其中的后者是指在烃主链的一个或多个碳上有取代氢原子的取代基的炔基部分。

术语“环烷基”包括饱和环形式的特定数目的烃原子，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。C_3～8环烷基包括C₃、C₄、C₅、C₆、C₇和C₈环烷基。其具体的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环烷基还包括二环烷基和三环烷基，他们包括稠环和桥环(例如，降冰片烷和金刚烷)。环烷基还可以进一步被取代，例如，被上述的取代基取代。

术语“(环烷基)烷基”包含如上述定义的环烷基和烷基部分，其中，环烷基部分和烷基部分通过碳碳键相连。其具体的例子包括(环丙基)甲基、(环丙基)乙基、(环丁基)甲基、(环戊基)甲基、(环己基)甲基、(环己基)乙基、(环庚基)甲基、(环辛基)甲基等。

术语“(苯基)烷基”包含通过碳碳键相连的如上述定义的苯基和烷基部分。其具体的例子包括苯甲基、苯乙基、苯基丙基、苯基异丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基等。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

术语“芳基”包括任何稳定的6、7、8、9、10、11、12或13元单环、双环或三环的环，其中，如果存在多于一个环，则至少有一环是芳香环。芳基的例子包括芴基，苯基，萘基，茚满基(indanyl)和四氢萘基。芳香环可以在一个或多个环位置上被上述的取代基取代。

术语“杂芳基”包括稳定的5、6、7、8、9、10、11或12元(除了另外列举的元数)单环、双环或三环的芳香性杂环，且其由碳原子和独立选自N、O和S中的1、2、3或4个杂原子组成。如果杂芳基是由碳原子数限定的，则1、2、3或4个所述碳原子被杂原子取代。如果杂芳基为双环或三环，则所述双环或三环的至少一个必须包含杂原子，尽管它们两个或三个也可以各自都包含一个以上杂原子。如果杂芳基为双环或三环，则仅这些环中的一个必须为芳香性。取决于所选择的环以及是否引入了取代基，N基团可以是N、NH或N-取代基。氮和硫杂原子可以非必须地被氧化(例如，S、S(O)、S(O)₂和N-O)。杂芳环可以在能得到稳定结构的任何氮或碳原子处连接到其侧基上。如果得到的化合物是稳定的，本文所述的杂芳环可以在碳原子或氮原子上被取代。

杂芳基部分的例子包括吖啶基、吖辛基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基(benzoxazolinyl)、苯并噻唑基、苯并***基(benztriazolyl)、苯并四唑基(benztetrazolyl)、苯并异噁唑基(benzisoxazolyl)、苯并异噻唑基(benzisothiazolyl)、苯并咪唑啉基(benzimidazolinyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、色满基(chromanyl)、色烯基(chromenyl)、噌啉基(cinnolinyl)，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基(2H，6H-1，5，2-dithiazinyl)、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃(dihydrofuro[2，3-b]tetrahydrofuran)、呋喃基(furanyl)、呋咱基(furazanyl)、咪唑基、1H-吲唑基(1H-indazolyl)、吲哚美辛基(indolenyl)、吲哚啉基(indolinyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基(isobenzofuranyl)、异色满基(isochromanyl)、异吲唑基(isoindazolyl)、异吲哚啉基(isoindolinyl)、异吲哚基(isoindolyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、异噁唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基(oxazolidinyl)、噁唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、菲啶基(phenanthridinyl)、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、酚黄素基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、吡喃基(pyranyl)、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基(pyridazinyl)、吡啶并噁唑(pyridooxazole)、吡啶并咪唑(pyridoimidazole)、吡啶并噻唑(pyridothiazole)、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶碱基(pyrimidinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolinyl)、4H-喹嗪基(4H-quinolizinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、奎宁环(quinuclidinyl)、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基(6H-1，2，5-thiadiazinyl)、1，2，3-噻二唑基(1，2，3-thiadiazolyl)、1，2，4-噻二唑基(1，2，4-thiadiazolyl)、1，2，5-噻二唑基(1，2，5-thiadiazolyl)、1，3，4-噻二唑基(1，3，4-thiadiazolyl)、噻蒽基(thianthrenyl)、噻唑基(thiazolyl)，噻吩基(thienyl)，噻吩并噻唑基(thienothiazolyl)、噻吩并噁唑基(thienooxazolyl)、噻吩并咪唑基(thienoimidazolyl)、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基(triazinyl)、1，2，3-***基(triazolyl)，1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基和呫吨基(xanthenyl)。

术语“杂环”包括稳定的4、5、6、7、8、9、10、11或12元(除了另外列举的元数)单环、双环或三环的饱和或部分不饱和的杂环，且其由碳原子和独立选自N、O和S中的1、2、3或4个杂原子组成。如果杂环是由碳原子数限定的，则1、2、3或4个所述碳原子被杂原子取代。如果杂环为双环或三环，则所述双环或三环的至少一个必须包含杂原子，不过它们两个或三个也可以每个都包含一个以上杂原子。取决于所选择的环以及是否引入了取代基，N基团可以是N、NH或N-取代基。氮和硫杂原子可以非必须地被氧化(例如，S、S(O)、S(O)₂和N-O)。杂环可以在能够得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基上。如果得到的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以在碳原子或氮原子上被取代。

杂环的例子包括但不仅限于，十氢喹啉基(decahydroquinolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)，咪唑啉基(imidazolinyl)、吲哚啉基(indolinyl)、靛红酰基(isatinoyl)、亚甲基二氧苯基(methylenedioxyphenyl)、吗啉基(morpholinyl)、八氢异喹啉基(octahydroisoquinolinyl)、噁唑烷基(oxazolidinyl)、羟吲哚基(oxindolyl)、哌嗪基(piperazinyl)、哌啶(piperidinyl)、哌啶酮基(piperidonyl)、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、胡椒基(piperonyl)、吡喃基(pyranyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl)、四氢喹啉基(tetrahydroquinolinyl)、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。此外还包括含有例如，上述杂环的稠环和螺环化合物。

术语“烷氧基”包括共价连接到氧原子上的取代和未取代的烷基、链烯基、炔基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、叔丁氧基、异丁氧基、丁氧基、苄氧基和戊氧基(pentoxy)。术语烷氧基还包括共价连接到氧原子上的取代和未取代的环烷基。

在当前化合物存在几何异构体或光学异构体的情况下，这些异构体也被包含在本文公开的方法、化合物以及组合物/制剂的范围内。

此外，本发明的化合物可以以水合物或溶剂合物的形式存在。此外，在当前的化合物存在互变异构化或多晶型的情况下，这些化合物也被包含在本文公开的方法、化合物以及组合物/制剂的范围内。在一个实施方式中，本文公开的腺苷A_2A受体激动剂的药物活性代谢物、盐、多晶体、前药、类似物和/或衍生物可以对组合物和制剂是有用的。

本文公开的化合物可以有手性中心，且可以存在并能够分离光学活性和外消旋形式。有些化合物可以显示出多晶型(polymorphism)。本文公开的化合物包括本文公开的化合物的任何外消旋的、光学活性的、多晶型的或立体异构体的形式，或其混合物，其具有本文描述的有用的性能；本领域的技术人员使用本文所述的标准测试或者使用本领域公知的其他类似的测试，即知晓如何制备光学活性的形式(例如，通过重结晶技术形成消旋体的分离，通过从光学活性的原材料合成(如手性合成)，或通过使用手性固定相的色谱分离)，以及如何测定药效。

用于自由基、取代基和范围的所列出具体和优选的值仅是为了说明，他们并不排除用于自由基和取代基的限定范围外的其它限定值或其它值。

3.药物组合物，剂型和剂量

腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)可配制成药物组合物，并以适合于所选择的施用路线的各种形式给患者(如人类)施用，例如，口服或肠外给药，通过静脉注射、肌肉注射、外用、吸入或皮下路线。示例性的药物组合物在“″Remington：The Science and Practice of Pharmacy，″A.Gennaro，ed.，20版，Lippincott，Williams和Wilkins，费城，宾夕法尼亚州”中公开。各腺苷A_2A受体激动剂可单独使用或作为本发明的药物组合物的一部分联合使用。

在一个实施方式中，本文提供了一种药物组合物，其包括：治疗有效量的腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)或其立体异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。

术语“药学上可接受的盐”包括所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐改性。药学上可接受的盐的例子包括但不仅限于，碱性残基(如胺)的无机或有机酸的盐类，酸性残基(如羧酸)的碱或有机盐，等等。例如，药学上可接受的盐包括无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒的盐或者季铵盐。例如，这些常规的无毒的盐包括但不仅限于，从选自下列的无机酸和有机酸中得到的那些盐：1，2-乙烷二磺酸(1，2-ethanedisulfonic)、2-乙酰氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoic)、2-羟基乙烷磺酸(2-hydroxyethanesulfonic)、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸，二碳酸(bicarbonic)、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸(edetic)、乙烷二磺酸(ethanedisulfonic)、乙烷磺酸(ethane sulfonic)、富马酸、葡庚糖酸(glucoheptonic)、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸(glycolic)、乙醇酰对氨苯基胂酸(glycollyarsanilic)、己基安息香酸(hexylresorcinic)、hydrabamic、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸(hydroxymaleic)、羟基萘酸(hydroxynaphthoic)、羟基乙磺酸(isethionic)、乳酸、乳糖酸(lactobionic)、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸(malic)、扁桃酸(mandelic)，甲磺酸(methanesulfonic)、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、双羟萘酸(pamoic)、泛酸(pantothenic)、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸(polygalacturonic)、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸(sulfamic)、磺胺酸(sulfanilic)、硫酸、鞣酸(tannic)、酒石酸和甲苯磺酸。

只要它是药学上可接受的盐，所述化合物的“盐”并没有特别的限定，其例子包括与无机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸(hydroiodic acid)、硝酸，硫酸或磷酸；与有机酸形成的盐，所述有机酸如醋酸、富马酸(fumalic acid)、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸(glucoheptonic)、葡萄糖醛酸(glucuronic acid)、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸(hippuric acid)、1，2-乙烷二磺酸(1，2-ethanedisulfonicacid)、羟基乙磺酸(isethionic acid)、乳糖酸(lactobionic acid)、油酸(oleic acid)、双羟萘酸(pamoic acid)、聚半乳糖醛酸(polygalacturonic acid)、硬脂酸(stearicacid，)、鞣酸(tannic acid)、三氟甲磺酸(trifluoromethanesulfonic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、十二烷基硫酸(lauryl sulfate)、甲基硫酸(methyl sulfate)、萘磺酸(naphthalenesulfonic acid)或磺基水杨酸(sulfosalicylic acid)；季铵盐，如甲基溴、甲基碘；与卤素离子，如溴离子、氯离子或碘离子形成的盐；与碱金属，如锂、钠或钾形成的盐；与碱土金属，如钙或镁形成的盐；与金属，如铁或锌形成的盐；与铵的盐；与有机胺形成的盐，所述有机胺如三亚乙基二胺(triethylenediamine)、2-氨基乙醇(2-aminoethanol)、2，2-亚氨基二(乙醇)(2，2-iminobis(ethanol))、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇(1-deoxy-1-(methylamino)-2-D-sorbitol)、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇(2-amino-2-(hydroxymethyl)-1，3-propanediol)、普鲁卡因(procaine)或N，N-二(苯甲基)-1，2-乙二胺(N，N-bis(phenylmethyl)-1，2-ethanediamine)等。

本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由包含碱或酸基团的母体化合物合成。一般来说，此盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂、或者两者的混合溶剂中反应而制备；通常可以使用非水介质，如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的列表可以在“Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，麦克出版公司(Mack Publishing Company)，伊斯顿(Easton)，宾夕法尼亚州，1990，p 1445”中找到。这部分公开的内容通过引用并入本文。

在一个实施方式中，所述药物组合物进一步包括抗炎化合物。抗炎化合物的例子包括IV型磷酸二酯酶抑制剂或其他抗炎化合物(例如，除了PDE抑制剂以外的抗炎化合物)。IV型磷酸二酯酶抑制剂可以为，例如，咯利普兰(rolipram)、西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)、日中花碱(mesembrine)、异丁地特(ibudilast)、ONO6126、AWD12281、IC485、CP671305、HT0712或GRC3886。

本文还提供了包含与以下物质中的一种或多种物质结合的腺苷A_2A受体激动剂的药物组合物：(a)白三烯生物合成抑制剂(Leukotriene biosynthesisinhibitors)、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂(5-lipoxygenase(5-LO)inhibitors)、以及5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂(5-lipoxygenase activating protein(FLAP)antagonists)，选自积璐琛(zileuton)、ABT-761、芬留顿(fenleuton)、替泊沙林(tepoxalin)、雅培(Abbott)-79175、雅培-85761、式(5.2.8)的N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺酰胺类(N-(5-substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamides)、式(5.2.10)的2，6-二叔丁基苯酚腙类(2，6-di-tert-butylphenol hydrazones)、式(5.2.11)的捷利康(公司)ZD-2138(Zeneca ZD-2138)、式(5.2.12)的SB-210661、吡啶基取代的2-氰基萘化合物L-739,010(pyridinyl-substituted 2-cyanonaphthalenecompound L-739,010)、2-氰基喹啉化合物L-746,530(2-cyanoquinolinecompound L-746,530)、吲哚和喹啉化合物MK-591、MK-886和BAY x 1005；(b)白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-酮化合物L-651,392、脒基化合物CGS-25019c、苯并噁唑胺化合物昂唑司特(benzoxazolamine compound ontazolast)、苯羧基酰亚胺酰胺化合物(benzenecarboximidamide compound)BIIL 284/260、化合物扎鲁司特(zafirlukast)、阿鲁司特(ablukast)、孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、维鲁司特(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(iralukast)(CGP 45715A)和BAY x 7195；(d)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂和5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂；(e)5-脂氧合酶(5-LO)和血小板活化拮抗剂因子(PAF)的双抑制剂；(f)茶碱和氨茶碱；(g)COX-1抑制剂(NSAIDs)；以及氮氧化物(nitric oxide)NSAIDs；(h)COX-2选择性抑制剂罗非考昔(rofecoxib)；(i)减少全身性副作用的吸入型糖皮质激素，选自强的松(prednisone)、波尼松龙(predniso lone)、氟尼缩松(flunisolide)、去炎舒松(triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地缩松(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和糠酸莫米他松(mometasone furoate)；(j)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(k)内源性炎症实体激活的单克隆抗体；(l)选自依那西普(etanercept)，英夫利昔单抗(infliximab)和D2E7中的抗肿瘤坏死因子(TNFa)药物；(m)包括VLA-4拮抗剂的粘附分子抑制剂；(n)选自环孢霉素、硫唑嘌呤和甲氨喋呤中的免疫抑制剂；或者(o)选自秋水仙碱中的抗痛风剂。

在一些实施例中，腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)可以与治疗青光眼或高眼压症的药物或方法结合施用。这类药剂的例子包括α-激动剂(例如，安普尼定盐酸盐(apraclonidine HCl)，酒石酸溴莫尼定(brimonidinetartrate))，碳酸酐酶抑制剂(如，布林唑胺，盐酸多佐胺，乙酰唑胺)，***素类似物(如曲伏前列素(travaprost)，比马前列素，拉坦前列素)，β-阻滞剂(如，噻吗心安(timolol)、倍他索洛尔(betaxolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、美替洛尔(metipranolol))和胆碱能药物(cholinergics)(例如，盐酸匹鲁卡品(polocarpine HCl)或卡巴可(carbachol))。治疗青光眼或高眼压的方法的例子包括激光手术、过滤显微手术、青光眼移植(如，分流)或激光虹膜切开术。

当腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)与其他药物结合施用(例如，共同给药)时，腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)与其他药物可以同时或以任何顺序施用。他们可以作为单一的药物组合物施用或者作为分开的组合物施用。腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)可以在其他药物的施用之前、在其他药物施用的几分钟以内，或者在其他药物施用的数小时(例如，24或48小时)以后施用。例如，腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)可以在约24小时内或在约12小时内施用。

术语“药学上可接受的辅料”包括适于给患者施药的任何辅料。

腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)可配制成为药物组合物，并以适合于所选择的施用路线的各种形式施用给哺乳动物主体，如，人类患者，所述的施用路线如口服或肠外给药，通过静脉注射、鞘内、肌肉注射、外用、吸入或皮下路线。示例性的药物组合物在“″Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，″A.Gennaro，ed.，20版，Lippincott，Williams和Wilkins，费城，宾夕法尼亚州”中公开。

因此，本发明的化合物可以与药学上可接受的辅料(如惰性的稀释剂或者可同化的食用载体)一起经内吸收施用(例如口服)。他们可以被封闭到硬质或软质外壳的胶囊中，可以被压缩成片剂或直接加入到患者饮食食物中。对于口服给药来说，活性化合物可以与一种或多种辅料混合，并以吞服片剂、含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、薄片等形式施用。这种组合物和制剂应该含有至少0.1％的活性化合物。当然，所述组合物和制剂的百分比可以变化，并可以方便地在给定的单位剂量形式的重量的约2％至约60％之间。在这种药用组合物中的活性化合物的量为能够获得有效剂量水平的量。

用于治疗青光眼或高眼压症的预防或治疗用腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)可以通过例如，口服或者肠外给药以施用。剂型的例子包括眼药水、眼膏剂、针剂、片剂、胶囊、颗粒、粉末等。在一个实施方式中，剂型为眼药水的形式。这些都可以使用任何常规使用的技术制备。例如，在眼药水的情况下，所需的眼药水可以通过以下方法制备：将本发明的化合物加入纯净水或缓冲液中，搅拌混合物，然后用pH值调节剂调整溶液的pH值。此外，可以根据需要使用在眼药水中通常使用的添加剂。例如，其可以使用以下试剂制备：张度剂，如氯化钠或浓缩甘油；缓冲剂，如磷酸钠，乙酸钠，硼酸，硼砂或柠檬酸；表面活性剂，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，聚氧基硬脂酸酯(polyoxyl stearate)或聚氧乙烯氢化蓖麻油；稳定剂，如柠檬酸钠或乙二胺四乙酸钠(sodium edetate)；防腐剂，如氯化苯甲烃铵或对羟基苯甲酸酯，等等。只要眼药水的pH值处于眼科制剂可接受的范围内，眼药水的pH就是允许的。在一个实施方式中，pH值的范围从3到8。眼膏剂可以使用通常使用的基体制备，如白凡士林或液体石蜡。此外，口服制剂，如片剂，胶囊剂，颗粒和粉末可以根据需要通过加入以下试剂制备：膨胀剂，如乳糖，结晶纤维素，淀粉或蔬菜油；润滑剂，如硬脂酸镁或滑石粉；粘合剂，如羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如羧甲基纤维素钙或低取代羟丙基甲基纤维素；包衣剂，如羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇或硅树脂；成膜剂如明胶膜等。

腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)的组合物和制剂可含有至少0.1％的活性化合物。当然，所述组合物和制剂的百分比可以变化，并可以方便地在给定的单位剂量形式的重量的约2％至约60％之间。在这种药用组合物中的活性化合物的量为能够获得有效剂量水平的量。在眼药水的情况下，可以每天一次或几次向成人滴这样浓度的眼药水，其包含的活性成分的浓度通常为0.000001至10％(w/v)、0.00001至3％(w/v)、0.0001至1％(w/v)或0.001到0.1％(w/v)。在口服给药的情况下，本发明的化合物可以通常以每天0.01至5000毫克，每天0.1至2500毫克，或每天1至1000毫克的剂量向成人一次或分为几次施用。

片剂，锭剂，丸剂，胶囊剂等也可包含以下成分：粘合剂，如黄蓍胶、***树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙等；崩解剂，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，褐藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖，果糖，乳糖或阿斯巴甜，或者可以添加调味剂，如薄荷，冬青油或樱桃调味品。当单位剂型为胶囊时，除了上述类型的物质以外，其可以包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。可以存在其他各种物质作为包衣，或者改变固体单位剂型的物理形态。例如，片剂，丸剂或胶囊可以涂有明胶，蜡，虫胶或糖等。糖浆或酏剂可包含活性化合物，作为甜味剂的蔗糖或果糖，用作防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(methyl and propylparabens)，染色剂和调味剂，如樱桃味或橙味。当然，在制备的任何剂型中使用的任何物质都应当是药学上可接受的，且在使用量内是基本上无毒的。此外，活性化合物可以引入到缓释制剂和装置中。

腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)也可通过输液或注射由静脉或腹腔给药。可以在水中，优选与无毒的表面活性剂混合，制备腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)或它们的盐的溶液。也可以在甘油、液体聚乙二醇、三醋精及其混合物中，以及在油中制备分散液。在常规的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。

适合于注射或输液的药物剂型可包括含有活性成分的无菌水溶液或分散液或无菌粉末，其适合于无菌注射或输液溶液或分散液的临时制剂，非必须地封装在脂质体中。在所有情况下，最终的剂型应该在制造和储存条件下是无菌、液体且稳定的。所述液体载体或介质可以为溶剂或液体分散介质，其包括，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油，丙二醇，液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其合适的混合物。例如，可以通过形成脂质体，在分散的情况下通过维持所需的颗粒尺寸，或者通过使用表面活性剂，从而保持适当的流动性。防止微生物的作用可以通过各种抗菌和抗真菌剂来实现，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇(chlorobutanol)、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠(thimerosal)等。在许多情况下，还包括等渗剂，例如，糖，缓冲液或氯化钠。可注射组合物的延长的吸收可以通过在组合物中使用延缓吸收的试剂，例如，单硬脂酸铝和明胶来实现。

无菌注射液通过以下步骤制备：在适当的溶剂中加入所需量的活性化合物以及根据需要的上述列举的其他各种成分，随后过滤除菌。在用于制备无菌注射液的无菌粉末的情况下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥技术，从而得到活性成分和在前述的无菌过滤溶液中存在的任何额外所需的成分的粉末。

对于外用给药，腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)可以以纯净形式，例如，在其为液体时应用。但是，通常希望将其作为组合物或以制剂形式，与皮肤可接受的固体或液体载体结合起来施用。

可用的固体载体包括细碎的固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。可用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇的混合物，其中，本发明的化合物可以在非必须的无毒的表面活性剂的帮助下，以有效水平被溶解或分散于其中。可以添加佐剂，如香味剂和额外的抗菌剂以优化给定用途的性能。得到的液体组合物可以由吸水垫涂覆，用于浸渍绷带和其他包扎纱布(dressing)，或者使用泵型或气溶胶喷雾器喷涂到作用的区域。

也可以使用增稠剂和液体载体以形成涂抹膏剂、凝胶、软膏，皂(soaps)等以直接涂覆到使用者的皮肤上，所述增稠剂如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料。

能够用来向皮肤传送腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)的可用于皮肤的组合物的例子在现有技术中是公知的；例如，见Jacquet等(美国专利第4,608,392号)，Geria(美国专利第4,992,478号)，Smith等(美国专利第4,559,157号)和Wortzman(美国专利第4,820,508号)。本发明的化合物的可用剂量可以通过在动物模型中比较他们的体外活性和体内活性来确定。将小鼠和其他动物的有效剂量外推到人的方法在本领域中是公知的，例如，见美国专利第4938949号。

通常，在液体组合物(如乳液)中的腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)的浓度为约(a)约0.1～25wt％和(b)约0.5～10wt％。在半固体或固体组合物，如凝胶或粉末中的浓度为约(a)约0.1～5wt％和(b)约0.5～2.5wt％。

在治疗中所需要使用的腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表l中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)或其活性盐或其衍生物的量不仅随所选择的特定化合物或盐而变化，而且随着给药途径、被治疗的病症的性质、患者的年龄和疾病而变化，且最终由巡诊医师，或临床医生自由裁量。然而，通常，合适的剂量在(a)每天约1.0～100毫克/千克体重，(b)每天约10～75毫克/千克体重，或(c)每天约5～20毫克/千克体重。

腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)可以方便地以单位剂型施用；例如，片剂，囊片等，所述单位剂型含有：(a)约4～400mg，(b)约10～200mg，或(c)约20～100mg活性成分每单位剂型。

在一个实施方式中，施用腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)以达到(a)约0.02～20μM，(b)约0.1～10μM，或(c)约0.5～5μM的活性化合物的血浆峰值浓度。这些浓度可以通过以下方式实现，例如，通过以0.005～0.5％的活性成分的溶液静脉注射，或者以含有约4～400mg的活性成分的丸剂口服施用。

腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表l中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)也可以从吸入器、吹入器、喷雾器或加压气溶胶包装或其他输运喷雾剂的装置通过吸入施用。加压气溶胶包装可包括合适的推进剂，如二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供输运计量量的值而确定。吸入器、吹入器(insufflator)、喷雾器在医药参考书中有充分描述，如“Remington′sPharmaceutical Sciences”16卷(1980)或18卷(1990)，麦克出版公司。

腺苷A_2A受体激动剂(例如，通式Ia、通式Ib、通式I的化合物或表1中的一个或多个化合物或者表2中的一个或多个化合物)所需的剂量可以方便地以存在于单剂量或以合适的间隔分次服用的剂量中，例如，在每天两次、三次、四次或多次子剂量中。子剂量本身可以进一步分开，例如：分成数个离散松散间隔的给药；如从吹入器的多个吸入物，或者通过多滴入眼的应用。

除非另有说明，在本申请中所提供的例子不是封闭性的。它们包括但不限于所列举的基团。

在本说明书中所列举的所有专利、专利申请、书籍和文献全部通过引用并入本文。在任何不一致的情况下，以本公开，包括其中的任何定义，为准。

通过参考以下具体实施例进一步描述本发明，所述实施例用于说明本发明，而并不是限制本发明。

实施例

I.合成与表征

本文使用以下缩写：

在300MHz的Varian Gemini 2000分光光度计(或类似的仪器)上记录质子的核磁共振光谱(¹H NMR)。化学位移值相对于四甲基硅烷以ppm(百万分之一)表示。对于数据记录，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。质谱在Finnigan LCQ Advantage上测定。分析HPLC在如下所述的Shimazdu LC10或LC20 Systemtimes.150mm上完成。制备HPLC在ShimadzuDiscovery HPLC上用Shim～pack VP-ODS C18(20x100mm)柱在室温下操作进行。将化合物使用SPD10A VP可调检测器在254nm用UV检测以水(包含0.1％TFA)比甲醇的梯度20-80％在30mL/min下洗脱15分钟。本文所述的所有最终化合物都通过HPLC确定为纯度超过98％。用Silicyle 60A凝胶(230-400目)或用RT Scientific，Manchester N.H.的可重复使用的色谱柱和***进行快速柱层析。除非另有说明，所有的反应都在氮气气氛下用火焰干燥的玻璃器皿内进行。

炔取代基的合成

通式Ia的化合物——用于制备含有N-甲基的炔的典型方法：在冰上冷却N-甲基-炔丙基胺(2.81mmol)的无水DCM(25mL)的溶液。加入相应的氯甲酸酯(9.95mmol)和三乙胺(4.27mmol)，去除冰块，并将混合物在24℃下搅拌20小时。去除DCM，将混合物加入乙酸乙酯(100mL)中，用水(100毫升)洗涤，硫酸镁干燥并过滤。粗混合物用二氧化硅粘附，并通过柱层析纯化，用己烷梯度洗脱。

通式Ia的化合物——用于制备含有不同的N-炔丙基-N-取代基的炔的典型方法：

反应式1说明了用于制备炔的典型方法：

将取代的伯胺(11.27mmol)、取代的氯甲酸酯(24.53mmol)以及碳酸钾(17.84mmol)在***(25ml)/水(15ml)中的悬浮液在24℃下搅拌23小时。加入***(200mL)并用水(2×200mL)萃取混合物。将水层用DCM(2×150mL)反萃取，有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并蒸干以得到粗产物。将粗产物用二氧化硅粘附，并通过二氧化硅塞纯化，用DCM(150mL)和DCM/MeOH(2％，250毫升)洗脱。后馏分被蒸干以提供所需的中间体氨基甲酸酯，其产率高达70％。本领域的普通技术人员能够确定使用相应的伯胺和氯甲酸酯以获得所需的中间体氨基甲酸酯。

在24℃甲苯(35mL)中搅拌中间体氨基甲酸酯(7.51mmol)、氢氧化钾(24.24mmol)、80％的炔丙基溴(23.34毫摩尔)甲苯溶液、以及四丁基溴化铵(1.538g，4.77mmol)72小时。过滤混合物，加入甲苯(25毫升)，并用水(3×75mL)清洗溶液。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，用二氧化硅粘附，通过硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(0-30％EtOAc)梯度洗脱。收集类似的馏分以得到纯的所需的氨基甲酸酯，其产率高达71％。

甲基(丙-2-炔基)氨基甲酸甲酯：

使用上述的用于制备含有N-甲基的炔的典型方法，N-甲基炔丙基胺(410mg)得到浅黄色油状物的产物：收率536mg，75％。LRMS ESI(M+H⁺)128.2。HPLC rt＝6.1min。

甲基(丙-2-炔基)氨基甲酸苯酯：

使用上述的用于制备含有N-甲基的炔的典型方法，N-甲基炔丙基胺(205mg)得到浅黄色油状物的产物：收率530mg，100％。LRMS ESI(M+H⁺)190.2。HPLC rt＝6.7min。

甲基(丙-2-炔基)氨基甲酸2-(苄氧基)乙酯：

使用上述的用于制备含有N-甲基的炔的典型方法，N-甲基炔丙基胺(205mg)得到浅黄色油状物的产物：收率696mg，100％。LRMS ESI(M+H⁺)248.3。HPLC rt＝7.7min。

甲基(丙-2-炔基)氨基甲酸4-氟苯酯：

使用上述的用于制备含有N-甲基的炔的典型方法，N-甲基炔丙基胺(205mg)得到清澈油状物的产物：收率583mg，100％。LRMS ESI(M+H⁺)208.2。HPLC rt＝8.7min。

2-甲氧基乙基(丙-2-炔基)氨基甲酸甲酯：

使用上述的用于制备含有不同N-取代基的炔的典型方法，2-甲氧基乙胺(1.00ml，11.27mmol)得到浅黄色油状物的产物：收率914mg，50％总收率。LRMS ESI(M+H⁺)171.9。HPLC rt＝5.9min。

选择的化合物的合成

C2偶联的典型方法：向N-环丙基2-碘酰胺基腺苷(0.208mmol)的新脱气DMF(20mL)的溶液中加入脱气三乙胺(3.56mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.030mmol)、CuI(催化剂)、以及相应的炔(2.11mmol)。将混合物在室温惰性气氛下搅拌20小时。加入二氧化硅负载的Pd(II)净化剂Si-硫醇(241mg)以及Pd(0)净化剂Si-TAAcOH(642mg)并进一步持续搅拌48小时。通过硅藻土过滤悬浮液并将得到的溶液蒸干。粗产物通过柱层析纯化，由梯度DCM/MeOH洗脱以得到纯产物。

本发明化合物的中间产物，例如，碘酰胺基腺苷衍生物，可以根据在有机合成化学领域的常规方法制备，也可以根据基于在国际申请公布WO2003/029264、日本专利申请第2005-508933号、国际申请公布WO2006/015357和WO2007/136817或日本专利申请第2002-536300号中所述的方法制备。

用于通式Ib化合物的合成的典型方法

如反应式2所示，通式Ib的脲-炔烃可以通过将合适的氨基炔(如N-甲基炔丙基胺)与相应的异氰酸酯反应而得到。得到的炔烃可以和与通式Ia的氨基甲酸酯类化合物类似的碘代甲酰胺腺苷中间体反应。

实施例1：N-环丙基2-{3-[甲氧羰基(甲基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(95mg)得到白色固体的题述化合物：收率49mg，51％。LRMS ESI(M+H⁺)446.2。HPLCrt＝4.7min。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ[8.42，s，1H][6.01，d，J＝6.9，1H][4.82，m，1H][4.38，m，2H][4.37，s，2H][3.71，s，3H][3.03，s，3H][2.68，m，1H][0.75，d，J＝6.3，2H][0.5，m，2H]。

实施例2：N-环丙基2-{3-[苯氧羰基(甲基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(93mg)得到白色固体的题述化合物：收率31mg，29％。LRMS ESI(M+H⁺)508.3。HPLCrt＝6.6min。

实施例3：N-环丙基2-{3-[2-((苯甲基氧基)乙氧羰基)(甲基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(135mg)得到白色固体的题述化合物：收率100mg，58％。LRMS ESI(M+H⁺)566.3。HPLC rt＝7.1min。

实施例4：N-环丙基2-{3-[4-氟苯氧基羰基(甲基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(83mg)得到白色固体的题述化合物：收率26mg，26％。LRMS ESI(M+H⁺)526.2。HPLCrt＝6.7min。

实施例5：N-乙基2-{3-[甲氧羰基(甲基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(105mg)得到白色固体的题述化合物：收率35mg，33％。LRMS ESI(M+H⁺)434.2。HPLC rt＝8.5min。

实施例6：N-环丙基2-{3-[4-(乙基(甲氧羰基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(99mg)得到灰白色固体的题述化合物：收率58mg，57％。LRMS ESI(M+H⁺)460.1。HPLC rt＝9.1min。

实施例7：N-环丙基2-{3-[4-(甲氧羰基(丙基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(96mg)得到灰白色固体的题述化合物：收率44mg，43％。LRMS ESI(M+H⁺)474.2。HPLC rt＝9.9min。

实施例8：N-环丙基2-{3-[4-(异丙基(甲氧羰基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(94mg)得到灰白色固体的题述化合物：收率45mg，45％。LRMS ESI(M+H⁺)474.2。HPLC rt＝9.6min。

实施例9：N-环丙基2-{3-[4-(异丁基(甲氧羰基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(101mg)得到灰白色固体的题述化合物：收率86mg，78％。LRMS ESI(M+H⁺)488.1。HPLC rt＝10.8min。

实施例10：N-环丙基2-{3-[4-(苯甲基(甲氧羰基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(95mg)得到灰白色固体的题述化合物：收率69mg，62％。LRMS ESI(M+H⁺)522.1。HPLC rt＝11.2min。

实施例11：N-环丙基2-{3-[4-(环丙基(甲氧羰基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(74mg)得到灰白色固体的题述化合物：收率47mg，60％。LRMS ESI(M+H⁺)472.1。HPLC rt＝9.3min。

实施例12：N-环丙基2-{3-[4-(环丙基甲基(甲氧羰基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(99mg)得到灰白色固体的题述化合物：收率60mg，56％。LRMS ESI(M+H⁺)486.2。HPLC rt＝10.2min。

实施例13：N-环丙基2-{3-[4-(环丁基(甲氧羰基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(104mg)得到灰白色固体的题述化合物：收率67mg，59％。LRMS ESI(M+H⁺)486.2。HPLC rt＝10.3min。

实施例14：N-环丙基2-{3-[4-(环戊基(甲氧羰基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(76mg)得到灰白色固体的题述化合物：收率60mg，70％。LRMS ESI(M+H⁺)500.2。HPLC rt＝10.9min。

实施例15：N-环丙基2-{3-[4-(甲氧羰基(2-甲氧基乙基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(99mg)得到灰白色固体的题述化合物：收率32mg，30％。LRMS ESI(M+H⁺)490.2。HPLC rt＝8.6min。

实施例16：N-环丙基2-{3-[4-(甲氧羰基(3-甲氧基丙基)氨基]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(251mg)得到灰白色固体的题述化合物：收率175mg，62％。LRMS ESI(M+H⁺)504.2。HPLC rt＝9.0min。

实施例17：N-环丙基2-{3-[4-((3-乙氧基丙基)(甲氧羰基)氨基)]丙炔-1-基}腺苷-5′-糖醛酰胺；

使用上述的C2偶联的典型方法，N-环丙基2-碘代甲酰胺腺苷(100mg)得到灰白色固体的题述化合物：收率22mg，19％。LRMS ESI(M+H⁺)518.2。HPLC rt＝9.7min。

II.药理

腺苷A_2A受体测定：可以使用本领域技术人员公知的药理模型，或者使用以下所述的测试来确定本发明给定的化合物作为腺苷A_2A受体激动剂的能力。

细胞培养和膜的制备。Sf9细胞在加入有10％胎牛血清、2.5μg/ml的两性霉素B和50μg/ml的庆大霉素的Grace培养基中在50％N₂/50％O₂的气氛下培养。对每个使用的病毒以两个多重感染在2.5×10⁶细胞/mL的密度下进行病毒感染。在感染后3天收集被感染的细胞，并在昆虫(insect)PBS(PBSpH值6.3)中清洗两次。将细胞再悬浮于溶菌缓冲液(20mM HEPES pH 7.5、150mM NaCl、3mM MgCl₂、1mM β-巯基乙醇(BME)、5μg/mL亮肽素、5μg/mL胃酶抑素A、1μg/mL抑肽酶和0.1mM PMSF)中，并快速冷冻以在-80℃下存储。在冰上解冻细胞，加入30mL总体积缓冲液中，并通过N₂气蚀(600PSI 20分钟)爆裂。进行低速离心以去除任何未溶解的细胞(1000x g 10分钟)，然后高速离心(17,000x g 30分钟)。最终离心的小丸使用小玻璃匀浆机在含有20mM HEPES pH 8、100mM NaCl、1％甘油、2μg/mL亮肽素、2μg/mL胃酶抑素A、2μg/mL抑肽酶、0.1mM PMSF和10μM GDP的缓冲液中匀浆，然后通过26号针头。将膜分装，在液氮中快速冷冻，并在-80℃下储存。从稳定地表达人A₁AR(CHO K1细胞)或A₃AR(HEK 293细胞)的细胞如(Robeva等，1996)所述制备膜。

放射配体结合测定。重组人类A_2A受体在Sf9细胞膜中的放射配体结合使用放射标记的激动剂，¹²⁵I-APE(Luthin等，1995)，或放射标记的拮抗剂，¹²⁵I-ZM241385(¹²⁵I-ZM)进行。我们使用了激动剂¹²⁵I-ABA(Linden等，1985；Linden等，1983)以检测高亲和力，A₁和A₃AR的GTPγS敏感状态。用5μg(A_2A)或25μg(A₁和A₃)膜蛋白在含有1U/mL的腺苷脱氨酶和5mM的氯化镁的总量0.1mL的HE缓冲液(20mM的HEPES和1mM的EDTA)中在用或不用50μM的GTPγS的情况下进行三次结合实验。在Millipore Multiscreen

96孔GF/C过滤板中将膜在室温下与放射配体培养三小时(对于激动剂)或两小时(对于拮抗剂)，并在细胞收集器(Brandel，盖城，马里兰州)上通过快速过滤终止测定，然后用冰冷的10mM的Tris-HCl，pH值7.4，10mM氯化镁4×150μL清洗30秒。在50μM的NECA存在下测量非特异性结合。使用0.5～1nM的¹²⁵I-APE、¹²⁵I-ZM241385或¹²⁵I-ABA如(Robeva等，1996)所述的进行竞争结合测定。有时，在每个系列稀释以后改变吸管头是很重要的，以防止头部的强疏水性化合物的转移。竞争化合物结合到单一位点的K_i值由IC₅₀值得出，同时如上述(Linden，1982)校正放射配体和竞争化合物的消耗。

■Linden J(1982)Calculating the Dissociation Constant of an UnlabeledCompound From the Concentration Required to Displace Radiolabel Bindingby 50％.J Cycl Nucl Res 8：163-172.

■Linden J，Patel A and Sadek S(1985)[¹²⁵I]Aminobenzyladenosine，a NewRadioligand With Improved Specific Binding to Adenosine Receptors in Heart.Circ Res 56：279-284.

■Linden J，Taylor HE，Robeva AS，Tucker AL，Stehle JH，Rivkees SA，Fink JSand Reppert SM(1993)Molecular Cloning and Functional Expression of aSheep A3 Adenosine Receptor with Widespread Tissue Distribution.MolPharmacol 44：524-532.

■Luthin DR，Olsson RA，Thompson RD，Sawmiller DR and Linden J(1995)Characterization of Two Affinity States of Adenosine A_2A Receptors With aNew Radioligand，2-[2-(4-Amino-3-[¹²⁵I]Iodophenyl)Ethylamino]Adenosine.Mol Pharmacol 47：307-313.

■Robeva AS，Woodard R，Luthin DR，Taylor HE and Linden J(1996)DoubleTagging Recombinant A₁-and A_2A-Adenosine Receptors With Hexahistidineand the FLAG Epitope.Development of an Efficient Generic ProteinPurification Procedure.Biochem Pharmacol 51：545-555.

化学发光方法：鲁米诺增强化学发光法，根据过氧化物的产生和颗粒酶髓过氧化物酶的活化测量中性粒细胞氧化活性。光从不稳定的高能氧种(如活化的中性粒细胞产生的次氯酸和单线态氧)发出。

悬浮在包含0.1％的人血清白蛋白(HA)，腺苷脱氨酶(1U/mL)和咯利普兰(100nM)的Hanks平衡盐溶液中的纯化的人中性粒细胞(2×10⁶/ml)在水浴(37℃)中带有或不带有rhTNF(10U/ml)下温育15分钟。温育以后，将100L的PMN的部分转移到含有50l的HA和鲁米诺(最终浓度100M)，带有或不带有腺苷激动剂(最终激动剂浓度0.01至1000nM)的孔(白孔清底96孔组织培养板Costar#3670；每种状况2孔)中。将该板温育5分钟(37℃)，然后向所有孔中加入fMLP(在HA中50l，最终浓度1M)。

使用Wallac工作站软件以Victor1420多标记计数器(Multilabel Counter)在化学发光模式中测定峰化学发光。数据以没有腺苷受体激动剂的情况下的活性的百分比作为峰化学发光表示。EC₅₀使用PRISM软件确定。所有的化合物与PMN从三个独立给体测试。

A _2A 激动剂对中性粒细胞氧化活性的影响：f-met-leu-phe(fMLP)，鲁米诺，超氧化物歧化酶，细胞色素C，纤维蛋白素原，腺苷脱氨酶，和锥虫蓝均来自Sigma Chemical。聚蔗糖-泛影葡胺购自ICN(奥罗拉，俄亥俄州)，和CardinalScientific(圣达菲，新墨西哥)和Accurate Chemicals and Scientific(Westerbury，纽约)。内毒素(脂多糖；大肠杆菌K235)来自List Biologicals(坎贝尔，加利福尼亚)。Hanks平衡盐溶液(HBSS)，以及鲎变形虫状细胞溶解物测定试剂盒(kit)是从BioWittaker(Walkersville，马里兰州)得到。人血清白蛋白(HSA)是从Cutter Biological(埃尔克哈特，印第安纳州)得到。重组人肿瘤坏死因子-α是由Dianippon药业有限公司(日本大阪)提供。ZM241385(4-(2-[7-氨基-2-(2-呋喃基)[1，2，4]***并[2，3-a][1，3，5]三嗪-5-基氨基]乙基)苯酚)是由SimonPoucher，Zeneca制药公司(英国柴郡)赠送。制备储备溶液(1mM和10mM在DMSO中)并在-20℃储存。

人中性粒细胞的准备：包含＜1个血小板/5个中性粒细胞以及＜50pg/ml内毒素(鲎变形虫状细胞溶解物测定)的纯净的中性粒细胞(通过锥虫蓝排除，98％的中性粒细胞，且＞95％可存活)是通过一步聚蔗糖-泛影葡胺分离方法(A.Ferrante等，J.Immunol.Meth.，36，109(1980))从普通肝素化(10U/ml)的静脉血得到的。

炎性活性氧种从致敏的和受激的人中性粒细胞的化学发光释放：鲁米诺增强化学发光法，根据过氧化物的产生和溶酶体颗粒酶髓过氧化物酶的活化测量中性粒细胞氧化活性。光从由活化的中性粒细胞产生的不稳定的高能氧种发出。纯化的中性粒细胞(5～10×10⁵/ml)在包含含有被测试的A_2A激动剂(带有或不带有咯利普兰且带有或不带有肿瘤坏死因子α)(1U/ml)的0.1％的人血清白蛋白(1ml)的Hanks平衡盐溶液中在37℃摇动水浴中温育30分钟。鲁米诺(1×10^-4M)增强的f-met-leu-phe(1mcM)受激化学发光在37℃用Chronolog

光度计(Cronolog公司，Havertown，宾夕法尼亚州)读取2～4分钟。化学发光以相对于具有肿瘤坏死因子-α且没有激动剂或咯利普兰的样品的相对发光峰(＝曲线的高度)表示。

在上述亲和力测试中显示出本发明的典型化合物具有活性。表3提供了结合测定和抗氧化活性测定的结果。

表3

化合物	A_2A结合活性^*	机能活性^*
			实施例1	高效	高效
实施例2	高效	高效
			实施例3	高效	高效
实施例4	中效	高效
			实施例5	未测试	未测试
实施例6	高效	高效
			实施例7	高效	高效
实施例8	高效	高效
			实施例9	高效	高效
实施例10	中效	低效
			实施例11	高效	高效
实施例12	高效	高效
			实施例13	中效	高效
实施例14	高效	高效
			实施例15	高效	高效
实施例16	中效	高效
			实施例17	中效	低效

^*活性：＜10nM 高效

11～100nM 中效

＞100nM低效

眼压测定：本实施例说明了所选择的化合物在眼压降低模型中表现出降眼压的效果，从而说明这些化合物可用作用于青光眼或高眼压症的预防或治疗药物。

(1)使用日本白兔测试眼压降低：为了检查本发明的化合物作为对于青光眼或高眼压的预防或治疗药物的有用性，评估并研究了向日本白兔(性别：雄性)施用本发明化合物时的降眼压效果。使用化合物A作为测试化合物。

测试液的制备：根据上述滴眼液的制备方法制备了含有化合物A(0.01％w/v)的测试液。具体来说，向10mM的磷酸盐缓冲液或1.7％的硼酸缓冲液中加入多山醇酯80和测试化合物，并使其溶解或分散于和该缓冲液中。然后，用氢氧化钠和/或稀盐酸将得到的溶液或分散液的pH值调整到5，从而制备出包含测试化合物的测试液。

施用方法和测量方法：在任何测试液施用前，向每个试验动物的双眼中滴入一滴0.4％的盐酸丁氧普鲁卡因滴眼液以实现局部麻醉，并使用压平眼压计测量眼压。此眼压被确定为初始眼压。

向每个实验动物的一个眼睛中以单剂量施用任何制备的测试液。另一只眼未治疗，或者根据同样的方法向眼中滴入介质。

在施用测试液以后，在预定的时间(在施用后1、2、4和6小时)测量每个试验动物的双眼眼压。而且，在测量前，向每个试验动物的双眼中滴入一滴0.4％的盐酸丁氧普鲁卡因滴眼液以实现局部麻醉。

眼压降低度的计算：按下面的计算公式计算每个测试时间时每个测试化合物给药组的眼压降低度。在各自的测试时间下得到的眼压降低度中，最大值被确定为最大眼压降低度。

公式2：降低眼压度(mmHg)＝|IOP(Ad-t)-IOP(Ad-0)|

IOP(Ad-t)：在施用测试化合物t小时，施用了测试化合物的眼的眼压。

IOP(Ad-t)：施用了测试化合物的眼的初始眼压。

结果与讨论：使用化合物A的情况下，测试结果(最大的眼压降低度(mmHg))如表4中所示。从表4可以看出，化合物表现出了降眼压的作用。

表4

测试化合物	最大的眼压降低度(mmHg)
		化合物A	3.9

^*最大的眼压降低度由含5个病例的组的平均值表示。

III.制备实施例

在此参考制备实施例更详细地描述治疗药物，但是，本发明并不限于这些制备实施例。

制备实施例1：滴眼液

向无菌纯净水中加入上述的化合物A和其他组分，并将这些组分充分混合，从而制备滴眼液。通过改变加入的化合物A的量，可以制备出浓度为0.01％(w/v)、0.03％(w/v)、0.05％(w/v)、或0.3％(w/v)的滴眼液。

制备实施例2：滴眼液

本发明的任何优选或未优选的实施方式或特征都可以与本发明的任何其他实施方式或特征结合，无论这些其他的特征为优选或非优选。

在上述教导的启示下，本发明可以做出许多修改和变化。因此，要了解的是，在所附权利要求的范围内，本发明可以以本文具体所述以外的方式实现。

Claims

1.一种通式Ia所示的化合物：

其中：

R³是-C_1～8烷基-；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R¹和R²各自为氢。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R³为C₁烷基。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述烷基为亚甲基。

5.根据权利要求3所述的化合物，其中，X为-C(O)NR^cR^d。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R^c为氢。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R^d为C_1～8烷基。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中，所述烷基为C₂烷基。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中，所述烷基为乙基。

10.根据权利要求8所述的化合物，其中，R⁴为C_1～10烷基。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中，所述烷基为C₁烷基。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中，所述烷基为甲基。

13.根据权利要求11所述的化合物，其中，R⁵为C_1～8烷基。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中，所述烷基为C₁烷基。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中，所述C₁烷基为甲基。

16.根据权利要求6所述的化合物，其中，R^d为C_3～8环烷基。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述环烷基为C₃环烷基。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中，所述环烷基为环丙基。

19.根据权利要求16所述的化合物，其中，R⁵为C_1～8烷基。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中，所述烷基为C₁烷基。

21.根据权利要求20所述的化合物，其中，所述烷基为甲基。

22.根据权利要求19所述的化合物，其中，R⁴为C_3～8环烷基。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中，所述环烷基为C₃、C₄或C₅环烷基。

24.根据权利要求23所述的化合物，其中，所述C₃环烷基为环丙基。

25.根据权利要求23所述的化合物，其中，所述C₄环烷基为环丁基。

26.根据权利要求23所述的化合物，其中，所述C₅环烷基为环戊基。

27.根据权利要求19所述的化合物，其中，R⁴为C_1～10烷基。

28.根据权利要求27所述的化合物，其中，所述烷基为C₁、C₂、C₃或C₄烷基。

29.根据权利要求28所述的化合物，其中，所述C₁烷基为甲基。

30.根据权利要求29所述的化合物，其中，所述甲基为未取代的或被芳基或环烷基取代的甲基。

31.根据权利要求30所述的化合物，其中，所述环烷基为环丙基。

32.根据权利要求30所述的化合物，其中，所述芳基为苯基。

33.根据权利要求28所述的化合物，其中，所述C₂烷基为乙基。

34.根据权利要求33所述的化合物，其中，所述乙基为未取代的或被烷氧基取代的乙基。

35.根据权利要求34所述的化合物，其中，所述烷氧基为甲氧基。

36.根据权利要求28所述的化合物，其中，所述C₃烷基为正丙基或异丙基。

37.根据权利要求36所述的化合物，其中，所述正丙基为未取代的或被烷氧基取代的正丙基。

38.根据权利要求37所述的化合物，其中，所述烷氧基为甲氧基或乙氧基。

39.根据权利要求28所述的化合物，其中，所述C₄烷基为异丁基。

40.根据权利要求19所述的化合物，其中，R⁴为(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-。

41.根据权利要求40所述的化合物，其中，所述环烷基为C₃环烷基且所述烷基为C₁烷基。

42.根据权利要求40所述的化合物，其中，所述环烷基为环丙基且所述烷基为甲基。

43.根据权利要求19所述的化合物，其中，R⁴为(C_6～10芳基)C_1～8烷基-。

44.根据权利要求43所述的化合物，其中，所述芳基为C₆芳基且所述烷基为C₁烷基。

45.根据权利要求44所述的化合物，其中，所述芳基为苯基且所述烷基为甲基。

46.根据权利要求16所述的化合物，其中，R⁴为C_1～10烷基。

47.根据权利要求46所述的化合物，其中，所述烷基为C₁烷基。

48.根据权利要求47所述的化合物，其中，所述C₁烷基为甲基。

49.根据权利要求46所述的化合物，其中，R⁵为C_6～10芳基。

50.根据权利要求49所述的化合物，其中，所述芳基为苯基。

51.根据权利要求50所述的化合物，其中，所述苯基为未取代的或被卤素取代的苯基。

52.根据权利要求51所述的化合物，其中，所述卤素取代的苯基为4-氟苯基。

53.根据权利要求46所述的化合物，其中，R⁵为-C_2～6烷基-OR^a。

54.根据权利要求53所述的化合物，其中，所述烷基为C₂烷基。

55.根据权利要求54所述的化合物，其中，所述烷基为乙基。

56.根据权利要求53所述的化合物，其中，R^a为(C_6～10芳基)C_1～8烷基-。

57.根据权利要求53所述的化合物，其中，所述芳基为C₆芳基且所述烷基为C₁烷基。

58.根据权利要求57所述的化合物，其中，所述C₆芳基为苯基且所述烷基为甲基。

59.根据权利要求1～58中任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐：

60.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述通式Ia的化合物为通式I的化合物或者其药学上可接受的盐：

其中，

R⁶为氢、烷基或环烷基；

R⁷为氢原子或烷基；

R⁸为烷基、环烷基、未取代的苯基、被至少一个卤素原子取代的苯基或-G-O-R⁹；

G表示亚烷基。

61.根据权利要求60所述的化合物，其中，R⁶为环烷基。

62.根据权利要求61所述的化合物，其中，所述环烷基为环丙基。

63.根据权利要求61所述的化合物，其中，R⁷为烷基。

64.根据权利要求63所述的化合物，其中，所述烷基为甲基。

65.根据权利要求63所述的化合物，其中，R⁸为烷基。

66.根据权利要求65所述的化合物，其中，所述烷基为甲基。

67.一种通式Ib所示的化合物以及其立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中：

R^1’和R^2’独立地选自：H、C_1～8烷基、C_3～8环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-、C_4～10杂环基、(C_4～10杂环基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-；

R^3’是-C_1～8烷基-；

R^5’选自：C_1～8烷基、-C_2～6烷基-NR^a’R^b’、C_3～8环烷基、(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-、C_4～10杂环基、(C_4～10杂环基)C_1～8烷基-、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基、-C_2～6烷基-OR^a’和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-；

R^d’选自：H、C_1～8烷基、(C_1～8烷氧基)_1～3C_1～8烷基-、C_3～8环烷基、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-。

68.根据权利要求67所述的化合物，其中，R^1’和R^2’各自为氢。

69.根据权利要求68所述的化合物，其中，X’为C_3～8环烷基。

70.根据权利要求69所述的化合物，其中，所述环烷基为环丙基。

71.根据权利要求69所述的化合物，其中，R^3’为C₁烷基。

72.根据权利要求71所述的化合物，其中，R^4”为氢。

73.根据权利要求72所述的化合物，其中，R^4’为C_1～10烷基。

74.根据权利要求73所述的化合物，其中，所述烷基为C₁或C₂烷基。

75.根据权利要求74所述的化合物，其中，所述C₁烷基为甲基。

76.根据权利要求74所述的化合物，其中，所述C₂烷基为乙基。

77.根据权利要求73所述的化合物，其中，R^5’为C_1～8烷基。

78.根据权利要求77所述的化合物，其中，所述烷基为C₁烷基。

79.根据权利要求78所述的化合物，其中，所述烷基为甲基。

80.根据权利要求78所述的化合物，其中，所述烷基为C₂烷基。

81.根据权利要求80所述的化合物，其中，所述烷基为非必须地被烷氧基取代的乙基。

82.根据权利要求81所述的化合物，其中，所述烷氧基为苄氧基。

83.根据权利要求73所述的化合物，其中，R^5’为C_6～10芳基。

84.根据权利要求83所述的化合物，其中，所述芳基为苯基。

85.根据权利要求73所述的化合物，其中，R^5’为-C_2～6烷基-OR^a’。

86.根据权利要求85所述的化合物，其中，所述烷基为C₂。

87.根据权利要求86所述的化合物，其中，所述C₂烷基为乙基。

88.根据权利要求85所述的化合物，其中，R^a’为(C_6～10芳基)C_1～8烷基-。

89.根据权利要求86所述的化合物，其中，所述芳基为苯基。

90.根据权利要求88所述的化合物，其中，所述烷基为C₁烷基。

91.根据权利要求72所述的化合物，其中，R^4’为(C_3～8环烷基)C_1～8烷基-。

92.根据权利要求91所述的化合物，其中，所述烷基为C₁烷基。

93.根据权利要求92所述的化合物，其中，所述环烷基为C₃环烷基。

94.根据权利要求91所述的化合物，其中，R^5’为C_1～10烷基。

95.根据权利要求94所述的化合物，其中，所述烷基为C₁烷基。

96.根据权利要求72所述的化合物，其中，R^4’为C_3～8环烷基。

97.根据权利要求96所述的化合物，其中，所述环烷基为C₃、C₄或C₅环烷基。

98.根据权利要求96所述的化合物，其中，R^5’为C_1～10烷基。

99.根据权利要求98所述的化合物，其中，所述烷基为C₁烷基。

100.根据权利要求68～99中任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的载体：

101.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1～100中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

102.根据权利要求101所述的药物组合物，其中，所述的治疗有效量有效治疗患者的腺苷A_2A受体相关状态。

103.根据权利要求101或102所述的组合物，其中，所述药物组合物被配制为用于输送到眼部的制剂。

104.一种治疗患者的腺苷A_2A受体相关状态的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的通式Ia所示的化合物以及其立体异构体或其药学上可接受的盐，以此治疗所述腺苷A_2A受体相关状态：

其中：

R³是-C_1～8烷基-；

R^d选自：H、C_1～8烷基、(C_1～8烷氧基)_1～3C_1～8烷基-、C_3～8环烷基、C_6～10芳基、(C_6～10芳基)C_1～8烷基-、C_5～10杂芳基和(C_5～10杂芳基)C_1～8烷基-。

105.一种治疗患者的腺苷A_2A受体相关状态的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的通式Ib所示的化合物以及其立体异构体或其药学上可接受的盐，以此治疗所述腺苷A_2A受体相关状态：

其中：

R^3’是-C_1～8烷基-；

106.根据权利要求104或105所述的方法，其中，所述腺苷A_2A受体相关状态选自：自身免疫性刺激，炎症，过敏性疾病，皮肤病，传染病，消耗性疾病，器官移植，组织或细胞移植，开放性创伤，药物治疗的副作用，心血管疾病，缺血再灌注损伤，透析，痛风，化学创伤，热创伤，糖尿病性肾病，镰状细胞病，蹄叶炎，青光眼和高眼压。

107.根据权利要求106所述的方法，其中，所述腺苷A_2A受体相关状态为青光眼或高眼压。

108.一种治疗患者青光眼的方法，其包括向患者施用治疗有效量的通式Ia、通式Ib、通式1的化合物或表1中的一种或多种化合物或表2中的一种或多种化合物，以此治疗青光眼。

109.一种治疗患者高眼压的方法，其包括向患者施用治疗有效量的通式Ia、通式Ib、通式1的化合物或表1中的一种或多种化合物或表2中的一种或多种化合物，以此治疗高眼压。

110.一种降低患者眼压的方法，其包括向患者施用治疗有效量的通式Ia、通式Ib、通式1的化合物或表1中的一种或多种化合物或表2中的一种或多种化合物，以此降低眼压。