TWI466885B

TWI466885B - 含氮螺環化合物及其醫藥用途

Info

Publication number: TWI466885B
Application number: TW99124110A
Authority: TW
Inventors: Satoru Noji; Makoto Shiozaki; Tomoya Miura; Yoshinori Hara; Hiroshi Yamanaka; Katsuya Maeda; Akimi Hori; Masafumi Inoue; Yasunori Hase
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2009-07-31
Filing date: 2010-07-22
Publication date: 2015-01-01
Also published as: PT2460806T; CN102510865B; AU2010278066B2; CO6491052A2; CA2767899C; RU2630694C2; HUE033070T2; ZA201200689B; BR112012002157A2; CN102510865A; JP2014141516A; EP3181570A1; AR077497A1; AU2010278066A1; KR20120051649A; LT2460806T; NZ597994A; JP5520158B2; JP2023138641A; EP2460806A4

Description

含氮螺環化合物及其醫藥用途

本發明是關於新穎的含氮螺環化合物及其醫藥用途。詳細地說，是關於詹納斯氏激酶3(Janus kinase 3，以下也稱為JAK3)的抑制劑，以及用於預防或治療臟器移植時的排斥、移植後的移植物抗宿主反應、自體免疫疾病及過敏性疾病之化合物及其醫藥用途。

又，本發明是關於詹納斯氏激酶2(Janus kinase 2，以下也稱為JAK2)的抑制劑，以及用於預防或治療慢性骨髓增殖性疾病之化合物及其醫藥用途。

JAK3是蛋白激酶(protein kinase)之詹納斯氏(Janus)族的一員。此族的其他族員可在廣範圍的組織中表現，但JAK3的表現則限定於造血細胞。

此限定性的表現是有關於：在IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21等的以受體為媒介的信號傳達中，JAK3係因與此等的多重鏈受體所共通的γ鏈以非共價鍵之方式締合(associate)而扮演重要的功能。

在嚴重複合免疫不全症(Severe Combined Immunodeficiency；以下稱為SCID)的病患集團中，可看到JAK3蛋白水準的顯著降低或共通γ鏈的基因缺損。此事暗示免疫抑制是遮斷以JAK3為媒介的信號路線而產生者。

又，在動物實驗中，也表示JAK3不只是在NK細胞、B-淋巴球及T-淋巴球的成熟上扮演重要的功能，且在T細胞的功能維持上也是本質上為必要者。

再者，有報告指出JAK3抑制劑的CP-690,550((3R,4R)-3-[4-甲基-3-[N-甲基-N-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]哌啶-1-基]-3-側氧基丙腈)((3R,4R)-3-[4-methyl-3-[N-methyl-N-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropionitrile)對風濕性關節炎及乾癬顯示改善病狀之效果，並顯示在猴子腎移植模型中之抑制排斥之效果及小鼠氣喘模型中之抑制氣道炎症之效果。

由這些知識，推測以JAK3抑制劑來控制免疫活性，係對臟器移植時的排斥、移植後的移植物抗宿主反應、自體免疫疾病及過敏性疾病的預防或治療上為有益。

另一方面，JAK2的抑制被指出對慢性骨髓增殖性疾病病患為有益。慢性骨髓增殖性疾病包含真性紅血球增多症(polycythemia vera)、原發性骨髓纖維化症(primary myelofibrosis)、本態性血小板增多症(essential thrombocythemia)、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核球性白血病、慢性嗜酸性球性白血病、慢性嗜中性球性白血病、全身性肥胖細胞增生症。

慢性骨髓增殖性疾病被認為可由造血幹細胞中的後天性細胞突然變異而發生，有報告指出大多數的真性紅血球增多症病患以及相當多的原發性骨髓纖維化症及本態性血小板增多症病人有JAK2的功能獲得型突變。又，也有報告指出由低分子抑制劑抑制JAK2V617F激酶而導致造血細胞的增殖抑制。

由這些知識，推測藉由JAK2抑制劑抑制造血細胞的增殖，係在慢性骨髓增殖性疾病的預防或治療上是有益的。

又，就詹納斯氏激酶(Janus kinase，以下也稱為JAK)的族員(family member)而言，已知有詹納斯氏激酶1(Janus kinase 1，以下也稱為JAK1)、JAK2、JAK3及酪胺酸激酶2(Tyrosine kinase 2，以下也稱為Tyk2)4種，JAK1抑制劑及Tyk2抑制劑也與JAK3抑制劑同樣地被認為對多種疾病的預防或治療為有益的。

本發明者等，為了要開發代替以往的臟器移植時的排斥、移植後的移植物抗宿主反應、自體免疫疾病、及過敏性疾病的治療劑或預防劑的新的臟器移植時的排斥、移植後的移植物抗宿主反應、自體免疫疾病、及過敏性疾病的治療劑或預防劑而精心研究，結果，發現具有JAK3抑制作用的新穎含氮螺環化合物，而完成本發明。

又，本發明者等發現具有JAK2抑制作用的新穎含氮螺環化合物，而完成本發明。

亦即，本發明如下。

[1]　一種如下列通式[I]所示的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物(solvate)；

[上式中，R^a 可以是相同或不相同，而為(1)C_1-6 烷基，或(2)鹵原子；n1是0至4的整數，R^b 可以是相同或不相同，而為(1)C_1-6 烷基，或(2)鹵原子；n2是0至4的整數，m1是0至3的整數，m2是1至4的整數，X^a =X^b 是：(1)CH=CH，(2)N=CH，或(3)CH=N；X是：(1)氮原子，或(2)C-R^d (式中，R^d 是氫原子或鹵原子)；R^c 是從下列(1)至(6)所選出的基：(1)氫原子，(2)可經從下列群組A所選出的相同或不相同的1至5個取代基所取代的C_1-6 烷基，(3)-C(=O)-R^c1 ，(4)-C(=O)-O-R^c2 ，(5)-C(=O)-NR^c3 R^c4 (式中，R^c1 、R^c2 、R^c3 及R^c4 可以是相同或不相同，而為(i)氫原子，或(ii)可經從下列群組A所選出的相同或不相同的1至5個取代基所取代的C_1-6 烷基)；或是(6)由下式表示的基：

{式中，Y^a 是從下列(i)至(iii)所選出的基：(i)C_1-6 伸烷基(alkylene)，(ii)-C(=O)-，或(iii)-C(=O)-O-；環T是：(i)C_6-10 芳基，(ii)C_3-10 環烷基，或(iii)飽和單環式雜環基(該飽和單環式雜環基係在碳原子以外具有從氮原子、氧原子或硫原子所選出的1至4個雜原子，且構成環的原子數為3至7個者)；R^c5 可以是相同或不相同，而為(i)氰基，或(ii)硝基；p是0至4的整數}，群組A是由下述者所成的群組：(a)羥基，(b)C_1-6 烷氧基，(c)氰基，(d)C_1-6 烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，(e)C_1-6 烷羰氧基(alkylcarbonyloxy)，及(f)C_2-6 烯氧基]。

[2]　如[1]所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，通式[I]中，n1是0至2的整數，n2是0至2的整數，m1是0至3的整數，m2是1至3的整數，X是：(1)氮原子，或(2)C-R^d (式中，R^d 是氫原子或鹵原子)；R^c 是從下列(1)至(6)所選出的基：(1)氫原子，(2)可經從下列群組A所選出的1個取代基所取代的C_1-6 烷基，(3)-C(=O)-R^c1 ，(4)-C(=O)-O-R^c2 ，(5)-C(=O)-NR^c3 R^c4 (式中，R^c1 是可經從下列群組A所選出的1個取代基所取代的C_1-6 烷基，R^c2 是C_1-6 烷基，R^c3 是可經從下列群組A所選出的1個取代基所取代的C_1-6 烷基，R^c4 是：(i)氫原子，或(ii)C_1-6 烷基)；或是(6)由下式表示的基：

{式中，Y^a 是從下列(i)至(iii)所選出的基：(i)C_1-6 伸烷基，(ii)-C(=O)-，或(iii)-C(=O)-O-；環T是：(i)苯基，(ii)C_3-6 環烷基，或(iii)吡咯啶基(pyrrolidinyl)；R^c5 是：(i)氰基，或(ii)硝基；p是0至4的整數}，群組A是由下述者所成的群組：(a)羥基，(b)C_1-6 烷氧基，(c)氰基，(d)C_1-6 烷氧羰基，(e)C_1-6 烷羰氧基，及(f)C_2-6 烯氧基。

[3]　如[1]或[2]任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，m1是0或1的整數，m2是1或2的整數。

[4]　如[3]所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，該化合物係(m1,m2)之組合為(1,2)的通式[II]所示者：

[上式中，各記號與[1]中同義]。

[5]　如[3]所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，該化合物係(m1,m2)之組合為(0,2)的通式[III]所示者：

[上式中，各記號與[1]中同義]。

[6]　如[3]所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，該化合物係(m1,m2)之組合為(0,1)的通式[IV]所示者：

[上式中，各記號與[1]中同義]。

[7]　如[1]或[2]任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，(m1,m2)之組合為從(0,3)、(2,1)、(2,2)或(3,2)所選出。

[8]　如[1]至[7]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，X^a =X^b 為CH=CH，X為氮原子。

[9]　如[1]或[2]任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，(n1,n2)之組合為(0,0)。

[10]　如[1]或[2]任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，(n1,n2)之組合為(1,0)。

[11]　如[1]或[2]任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，(n1,n2)之組合為(0,1)。

[12]　如[1]或[2]任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，(n1,n2)之組合為(2,0)。

[13]　如[1]或[2]任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，(n1,n2)之組合為(0,2)。

[14]　如[10]或[12]任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，R^a 是甲基或氟原子。

[15]　如[1]至[14]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，R^c 是-C(=O)-R^c1 。

[16]　如[15]所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，R^c 是經1個羥基或氰基取代的C_1-6 烷基。

[17]　如[I]至[14]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，R^c 是-C(=O)-NR^c3 R^c4 。

[18]　如[17]所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，R^c3 是經1個氰基取代的C_1-6 烷基，R^c4 是氫原子。

[19]　如[1]所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，該化合物是從下列化學構造式所選出：

或

[20]　如[1]所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，其中，該化合物從下列化學構造式所選出：

[21]　一種醫藥組成物，係含有：[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物；以及醫藥上可容許的載體。

[22]　一種詹納斯氏激酶(Janus kinase)抑制劑，係含有[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物。

[23]如[22]記載的詹納斯氏激酶抑制劑，其中，詹納斯氏激酶是詹納斯氏激酶3。

[24]如[22]記載的詹納斯氏激酶抑制劑，其中，詹納斯氏激酶是詹納斯氏激酶2。

[25]一種選自由臟器移植時的排斥、移植後的移植物抗宿主反應、自體免疫疾病、過敏性疾病、及慢性骨髓增殖性疾病所成群組之疾病的治療劑或預防劑，係含有[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物。

[26]一種風濕性關節炎之治療劑或預防劑，係含有[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物。

[27]一種乾癬之治療劑或預防劑，係含有[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物。

[28]一種詹納斯氏激酶的抑制方法，係將醫藥上有效量的[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物予以投藥於哺乳動物。

[29]如[28]所記載的詹納斯氏激酶的抑制方法，其中，詹納斯氏激酶為詹納斯氏激酶3。

[30]如[28]所記載的詹納斯氏激酶的抑制方法，其中，詹納斯氏激酶為詹納斯氏激酶2。

[31]一種對於選自由臟器移植時的排斥、移植後的移植物抗宿主反應、自體免疫疾病、過敏性疾病、及慢性骨髓增殖性疾病所成群組之疾病的治療方法或預防方法，其特徵為：將醫藥上有效量的[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物予以投藥於哺乳動物。

[32]一種風濕性關節炎之治療方法或預防方法，其特徵為：將醫藥上有效量的[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物予以投藥於哺乳動物。

[33]一種乾癬之治療方法或預防方法，其特徵為：將醫藥上有效量的[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物予以投藥於哺乳動物。

[34]一種[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物之用途，係用於製造詹納斯氏激酶抑制劑。

[35]如[34]所記載之用途，其中，詹納斯氏激酶抑制劑為詹納斯氏激酶3抑制劑。

[36]如[34]所記載之用途，其中，詹納斯氏激酶抑制劑為詹納斯氏激酶2抑制劑。

[37]一種[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物之用途，係用於製造選自由臟器移植時的排斥、移植後的移植物抗宿主反應、自體免疫疾病、過敏性疾病、及慢性骨髓增殖性疾病所成群組之疾病的治療劑或預防劑。

[38]一種[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物之用途，係用於製造風濕性關結炎之治療劑或預防劑。

[39]　一種[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物之用途，係用於製造乾癬之治療劑或預防劑。

[40]　一種商業用套組(commercial kit)，含有：(a)醫藥組成物，係含有上述[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物作為有效成分者；以及(b)附加文件，係記載有關該醫藥組成物可使用於或應使用於風濕性關節炎或乾癬的治療或預防。

[41]　一種商業用包裝品(commercial package)，含有：(a)醫藥組成物，係含有上述[1]至[20]中任一項所記載的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物作為有效成分者；以及(b)附加文件，係記載有關該醫藥組成物可使用於或應使用於風濕性關節炎或乾癬的治療或預防。

由於本發明的含氮螺環化合物會抑制JAK3活性，因而做為臟器移植時的排斥、移植後的移植物抗宿主反應、自體免疫疾病及過敏性疾病等的治療劑或預防劑係有效。

再者，由於本發明的含氮螺環化合物會抑制JAK2活性，因而做為慢性骨髓增殖性疾病的治療劑或預防劑係有效。

本說明書中的用語的定義如下。

「可經取代」是包含在對象基的可取代之位置有取代時與無取代時雙方的情形。在此，「無取代」是指對象基的可取代之位置皆為氫原子時的狀態。

例如：「可經從群組A所選出的相同或不相同的1至5個取代基所取代的C_1-6 烷基」是包含：C_1-6 烷基的可取代之位置經從群組A所選出的相同或不相同的1至5個取代基所取代時與未經取代(無取代)時雙方的情形。

就「鹵原子」而言，例如可列舉如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。以氟原子或氯原子為佳。

「C_1-6 烷基」是指碳數1至6的直鏈或支鏈狀的飽和烴，例如可列舉如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。以甲基、乙基、丙基、異丙基等為佳。

「C_2-6 烯基」是指碳數2至6且含有一個以上的雙鍵的直鏈狀或支鏈狀的不飽和烴基，例如可列舉如乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基(1-propenyl)、烯丙基(allyl)、甲基丙烯基(1-甲基-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲基丁烯基(1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基等)、戊烯基、甲基戊烯基、己烯基等。以乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、甲基丙烯基等為佳。

「C_2-6 伸烷基」是指來自於上述直鏈狀C_1-6 烷基的2價基。例如可列舉亞甲基(methylene)、伸乙基(ethylene)、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等。以亞甲基、伸乙基等為佳。

「C_6-10 芳基」是指碳數6至10之芳族烴基，例如可列舉如苯基、1-萘基、2-萘基等。以苯基為佳。

「C_3-10 環烷基」是指碳數3至10的單環狀的飽和烴基，例如可列舉如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。以C_3-6 環烷基(環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)為佳。

「飽和單環式雜環基」(該飽和單環式雜環基係除碳原子以外亦具有從氮原子、氧原子或硫原子所選出的1個至4個雜原子，且構成環的原子數為3至7個者)而言，例如可列舉如環氧乙烷基(oxiranyl)、硫雜環戊基(thiolanyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、氮雜環丁基(azetidinyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、1-吡咯啶基(pyrrolidino，亦即1-pyrrolidinyl)、四氫呋喃基、四氫噻吩基(tetrahydrothienyl)、唑啉基(oxazolinyl)、唑啶基(oxazolidinyl)、異唑啉基(isooxazolinyl)、異唑啶基(isooxazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑啶基(thiazolidinyl)、異噻唑啉基(isothiazolinyl)、異噻唑啶基(isothiazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、1-哌啶基(piperidino，亦即1-piperidinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、4-嗎啉基(morpholino，亦即4-morpholinyl)、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、4-硫代嗎啉基(thiomorpholino，亦即4-thiomorpholinyl)、哌基(piperazinyl)、1-哌基(piperazino，亦即1-piperazinyl)、六氫-1,3-基(hexahydro-1,3-oxazinyl)、高嗎啉基(homomorpholine)、高哌基(homopiperazine)等。

「C_1-6 烷氧基」是指碳數l至6的直鏈或支鏈烷氧基，具體而言可列舉如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。

「C_1-6 烷氧羰基」是指碳數l至6的直鏈或支鏈烷氧基結合於羰基而成的基，具體而言可列舉如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、二級丁氧羰基、三級丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、2-甲基丁氧羰基、新戊氧羰基、1-乙基丙氧羰基、己氧羰基、4-甲基戊氧羰基等。

「C_1-6 烷羰氧基」是指由「C_1-6 烷基結合於羰基而成的基」結合於氧基而成的基，可列舉如乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基等。

「C_1-6 烯氧基」是指「C_1-6 烯基」結合於氧基而成的基，可列舉如烯丙氧基、1-丁烯氧基等。

下面說明通式[I]所示的化合物(以下又稱為本發明化合物)的各基的較佳態樣。

R^a 的較佳的具體例而言，可舉例如(1)甲基，或(2)氟原子等。

n1的較佳的較佳例而言，可列舉如0、1或2的整數。

R^b 的較佳的具體例而言，可舉例如(1)甲基，或(2)氟原子等。

n2的較佳的具體例而言，可列舉0、1或2的整數。

m1的較佳的具體例而言，可列舉0至3的整數。

m2的較佳的具體例而言，可列舉1、2或3的整數。

就(m1,m2)的組合而言，可列舉(0,1)、(0,2)、(0,3)、(1,1)、(1,2)、(2,1)、(2,2)或(3,2)。

較佳的是R^a 及R^b 可取代在構成通式[I]的各螺環的碳原子(除了螺環碳以外)上，未經R^a 或R^b 取代的碳原子則以氫原子所飽和。n1是2以上時，R^a 分別可以是相同或不相同，且可在同一個取代位置或不同的取代位置。又，n2是2以上時，R^b 分別可以是相同或不相同，且可在同一個取代位置或不同的取代位置。

X^a =X^b 是：(1)CH=CH，(2)N=CH，或(3)CH=N，以(1)CH=CH為佳。

X的較佳的具體例是：(1)氮原子，或(2)C-C1，以(1)氮原子為佳。

就R^c 的較佳的具體例而言，可列舉如氫原子、氰乙基、乙醯基、苄基、氰甲基羰基、丙烯氧基乙基羰基、2-丙烯基羰基、乙基羰基、甲氧羰基、(S)-羥乙基羰基、羥甲基羰基、1-羥乙基羰基、乙醯氧基甲基羰基、(S)-乙醯氧基乙基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、(S)-甲氧基乙基羰基、(R)-甲氧基乙基羰基、3-氰吡咯啶基羰基、3-氰苯基羰基、4-氰苯基羰基、甲氧羰基乙基羰基、對硝苯氧羰基、1-氰甲基環丙基羰基、三級丁氧羰基、N-乙基胺甲醯基、N-氰甲基胺甲醯基、N-氰乙基胺甲醯基、N,N-甲基氰甲基胺甲醯基、N,N-甲基氰乙基胺甲醯基、N-丙基胺甲醯基，以氰甲基羰基、羥甲基羰基或氰乙基胺甲醯基為佳。

通式[I]所示的化合物的較佳態樣，可列舉以下之式所示的化合物。

在此處，就通式[II]所示的化合物而言，以通式[II-A]、[II-B]或[II-C]所示的化合物為佳。

在此處，就通式[III]所示的化合物而言，以通式[III-A]、[III-B]或[III-C]所示的化合物為佳。

在此處，就通式[IV]所示的化合物而言，以通式[IV-A]、[IV-B]或[IV-C]所示的化合物為佳。

通式[I]所示的化合物的另一較佳態樣，可列舉如以下之式所示的化合物。

另一種較佳態樣是，通式[I]所示的化合物除了具有JAK3抑制作用之外，可列舉如具有JAK1及/或JAK2及/或Tyk2抑制作用。更佳是對JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2全部有抑制作用。

通式[I]所示的化合物(以下也稱為本發明化合物)的「醫藥上可容許的鹽」，只要是與本發明化合物形成無毒鹽者，即可為任何鹽，例如可列舉如與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與無機鹼形成的鹽、與有機鹼形成的鹽、與胺基酸形成的鹽等。

就與無機酸形成的鹽而言，可舉例如與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等形成的鹽。

就與有機酸形成的鹽而言，可舉例如與草酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽。

就與無機鹼形成的鹽而言，可舉例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等。

就與有機鹼形成的鹽而言，可舉例如與甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥甲基)甲胺、二環己胺、N,N’-二苄基乙二胺、胍(guanidine)、吡啶、甲基吡啶(picoline)、膽鹼(choline)、辛可寧(cinchonine)、葡甲胺(meglumine)等形成的鹽。

就與胺基酸形成的鹽而言，可舉例如與離胺酸、精胺酸、天冬胺酸(aspartic acid)、麩胺酸(glutamic acid)等形成的鹽。

以公知的方法，將通式[I]所示的化合物與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或胺基酸反應，而可得到個別的鹽。

「溶劑溶合物」是指對通式[I]所示的化合物或其在醫藥上可容許的鹽而有溶劑分子配位者，也包含水合物。溶劑溶合物是以醫藥上可容許的溶劑溶合物為佳，可舉例如：通式[I]所示的化合物的1水合物、1/2水合物或2水合物；通式[I]所示的化合物的鈉鹽的1水合物；通式[I]所示的化合物的1甲醇合物、1乙醇合物或1乙腈合物；通式[I]所示的化合物的2鹽酸鹽的2/3乙醇合物等。較佳者是通式[I]所示的化合物的1水合物。以公知的方法而可得到該溶劑溶合物。

又，通式[I]所示的化合物中，有種種的異構物存在。例如，就幾何異構物而言有E體及Z體存在。當有不對稱碳原子存在時，則有作為基於該等之立體異構物的鏡像異構物(enantiomer)及非鏡像異構物(diastereoisomer)存在。又，當有軸不對稱之情形存在時，則有基於該等之立體異構物存在。依據情形，有時還可有互變異構物存在。因此，本發明之範圍包含此等所有異構物及其混合物。

又，通式[I]所示的化合物也可以用同位素(例如³ H、¹⁴ C、³⁵ S等)標記。

就通式[I]所示的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物而言，以實質上經精製過的通式[I]所示的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物為佳。更佳者是經精製到80%以上純度的通式[I]所示的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物。

在本發明中，通式[I]所示的化合物的前藥(prodrug)也可成為有用的藥劑。「前藥」係指具有可化學性或代謝性地分解的官能基，在投藥給生體後，例如藉由水解、溶劑分解(solvolysis)或在生理的條件下的分解，而轉變成本藥而顯現本來的藥效之本發明化合物的衍生物，亦包含非經共價鍵結合的複合物及鹽。前藥是為了例如改善經口投藥時的吸收或對於目標部位的目標化而被利用。就用以形成前藥的修飾部位而言，可列舉如本發明化合物中的羥基、羧基、胺基、硫醇基等反應性高的官能基。

就羥基的修飾基而言，具體而言可列舉乙醯基、丙醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基(pivaloyl)、棕櫚醯基、苄醯基、4-甲基苄醯基、二甲基胺甲醯基、二甲基胺基甲基羰基、磺酸基、丙胺醯基、富馬醯基、或鈉鹽化之3-羥基苄醯基或2-羧基乙基羰基等。

就羧基的修飾基而言，具體而言可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、三甲基乙醯氧基甲基(pivaloyloxymethyl)、羧甲基、二甲胺基甲基、1-(乙醯氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-(環己氧基羰氧基)乙基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl)、苄基、苯基、鄰甲苯基、N-嗎啉基乙基、N,N-二乙基胺甲醯基甲基、酞基(phthalidyl)等。

就胺基的修飾基而言，具體上可列舉三級丁基、二十二碳醯基(docosanoyl)、三甲基乙醯基甲氧基(pivaloylmethyloxy)、丙胺醯基、己基胺甲醯基、戊基胺甲醯基、3-甲硫基-1-(乙醯胺基)丙羰基、1-磺酸基-1-(3-乙氧基-4-羥苯基)甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基、四氫呋喃基、吡咯啶基甲基等。

就「醫藥組成物」而言，可列舉錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、喉錠(troche)、糖漿劑(syrup)、乳劑、懸浮劑等口服劑，或外用劑、栓劑、注射劑、點眼劑、經鼻劑、經肺劑等非口服劑等。

本發明的醫藥組成物，可依據在醫藥製劑的技術領域中的公知的方法，將通式[1]所示的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物，與至少1種以上的醫藥上可容許的載體等進行適宜、適量混合等而製造。該醫藥組成物中的通式[I]所示的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物的含量，雖隨劑型、投藥量等而有不同，但可舉例如組成物全量的0.1至100重量%。

就該「醫藥上可容許的載體」而言，可列舉做為製劑藥材而慣用的各種有機或無機載體，例如可列舉在固形製劑中的賦形劑、崩解劑、結合劑、流動化劑、潤滑劑等，或在液狀製劑中的溶劑、溶解補助劑、懸浮化劑、等張化劑(isotonic agent)、緩衝劑、無痛化劑等。再者，可視需要而使用保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。

就「賦形劑」而言，可舉例如乳糖、白糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、玉米澱粉、糊精、微結晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、***樹膠等。

就「崩解劑」而言，可舉例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮(crospovidone)、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維素等。

就「結合劑」而言，可舉例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮(povidone)、結晶纖維素、白糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、***樹膠等。

就「流動化劑」而言，可舉例如輕質矽酸酐、硬脂酸鎂等。

就「潤滑劑」而言，可舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等。

就「溶劑」而言，可舉例如精製水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。

就「溶解補助劑」而言，可舉例如丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

就「懸浮化劑」而言，可舉例如烷基二甲基苄基氯化銨(Benzalkonium chloride)、羧甲基纖維素、羧丙基纖維素、丙二醇、聚維酮、甲基纖維素、單硬脂酸甘油酯等。

就「等張化劑」而言，可舉例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、D-甘露糖醇等。

就「緩衝劑」而言，可舉例如磷酸氫鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

就「無痛化劑」而言，可舉例如苄醇。

就「保存劑」而言，可舉例如對羥基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苄醇、去水乙酸鈉、山梨酸等。

就「抗氧化劑」而言，可舉例如亞硫酸鈉、抗壞血酸等。

就「著色劑」而言，可舉例如食用色素(例如食用紅色2號或3號、食用黃色4號或5號)、β-胡蘿蔔素等。

就「甜味劑」而言，可舉例如糖精鈉(saccharin sodium)、甘草酸二鉀(dipotassium glycyrrhizate)、阿斯巴甜(aspartame)等。

本發明的醫藥組成物可對於人以外的哺乳動物(例如小鼠(mouse)、大鼠(rat)、倉鼠、天竺鼠、兔、貓、狗、豬、牛、馬、羊、猴等)以及人類予以經口性或非經口性(例如局部、直腸、靜脈投藥等)投藥。投藥量係依投藥對象、疾病、症狀、劑型、投藥路徑等而有不同，但可舉例如對罹患臟器移植時的排斥、移植後的移植物抗宿主反應、自體免疫疾病或過敏性疾病的成人病人(體重約60kg)經口投藥時的投藥量，通常是將本發明化合物作為有效成分，每日為在約1mg至1g的範圍。此等之量可分為1次至數次而投藥。

由於通式[I]所示的化合物或其在醫藥上可容許的鹽、或其溶劑溶合物會抑制JAK3，所以可作為以下的疾病等的治療劑或預防劑之有效成分而使用。

(a)臟器移植時的排斥、移植後的移植物抗宿主反應；(b)風濕性關節炎、乾癬、乾癬性關節炎、多發性硬化症、潰瘍性大腸炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematodes)、I型糖尿病、重症肌無力症、卡斯托曼病(Castleman’s disease)、幼年型特發性關節炎(juvenile idiopathic arthritis)、乾眼症等自體免疫疾病；及(c)氣喘、異位性皮膚炎、鼻炎等過敏性疾病。

較佳係將通式[I]所示的化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑溶合物做為風濕性關節炎或乾癬的治療劑或預防劑的有效成分而使用。

再者，由於通式[I]所示的化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑溶合物會抑制JAK2，所以可做為真性紅血球增多症、原發性骨髓纖維化症、本態性血小板增多症等慢性骨髓增殖性疾病的治療劑或預防劑的有效成分而使用。

「抑制JAK」就是指抑制JAK的功能而使其喪失或減弱活性的意思，且是指抑制JAK族的任何酶的意思。「抑制JAK」是以「抑制人類JAK為佳」。

「JAK抑制劑」是以「人類JAK抑制劑」為佳。

「抑制JAK3」就是指抑制JAK3的功能而使其喪失或減弱活性的意思。舉例而言，是指基於後述的試驗例的條件，而抑制JAK3的功能的意思。「抑制JAK3」是以「抑制人類JAK3為佳」。

「JAK3抑制劑」是以「人類JAK3抑制劑」為佳。

「抑制JAK2」就是指抑制JAK2的功能而使其喪失或減弱活性的意思。舉例而言，是指基於後述的試驗例的條件，而抑制JAK2的功能的意思。「抑制JAK2」是以「抑制人類JAK2」為佳。

「JAK2抑制劑」是以「人類JAK2抑制劑」為佳。

其次說明本發明的實施所使用的化合物的製造方法之一例，但本發明化合物的製造方法並不限定於此等。

雖在本製法中沒有記載，但亦可藉由下述工夫而實施效率良好的製造：視需要而對官能基導入保護基，並在後步驟中實施脫保護；將官能基做為前驅物而在各步驟中處理，在適當的階段轉換成所期望的官能基；將各製法及步驟的順序改變等工夫。

又，在各步驟中，反應後的處理只要依通常所使用的方法進行即可，單離精製則只要視需要適宜選擇結晶化、再結晶、蒸餾、分液、矽膠(silica gel)層析法、分級HPLC等慣用方法或加以組合而進行即可。又，室溫是指1℃至40℃。

[一般性製造方法1]：式[I]所示之化合物的一般性製造方法

[上式中，P^N 是胺的保護基，以三級丁氧羰基、苄基、對甲氧基苄基、苄氧羰基為佳；Q是經保護基取代的N(氮原子)、或NH；Ha1是鹵原子；R^a 、R^b 、n1、n2、X^a 、X^b 、X、m1、m2及R^c 是與前述式[I]中的定義同義]。

(第1步驟)

將化合物[Va]在溶劑中、在鹼的存在下與化合物[Vb]反應而可得化合物[Vc]。

就反應所用的溶劑而言，可列舉：乙酸乙酯等酯系溶劑；丙酮等酮系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等醯胺系溶劑；乙醇等醇系溶劑；二烷等醚系溶劑；甲苯等烴系溶劑；氯仿等鹵化烴系溶劑；水等。這些可以單獨或2種以上混合使用。在本發明中，較佳的溶劑是水。

就使用於反應的鹼而言，可舉例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基嗎啉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等，以碳酸鉀為佳。

反應溫度通常是室溫至110℃，以在約80至110℃為佳。

反應時間通常是約30分鐘至3日，以約3小時至1日為佳。

(第2步驟)

化合物[Vd]可藉由使用常法之胺脫保護反應而除去化合物[Vc]的P^N 而獲得。脫保護反應只要以對應所採用的保護基的公知方法進行即可。

在此，例如P^N 為三級丁氧羰基時，只要在氯仿、二烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、水等的單獨或混合溶劑中，以鹽酸、三氟乙酸等酸處理即可。

又，例如P^N 為苄基或苄氧羰基時，只要在氯仿、四氫呋喃、二烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇等的單獨或混合溶劑中，並在鈀碳、氫氧化鈀等觸媒存在下進行氫化即可。

(第3步驟)

在溶劑中，藉由在化合物[Vd]中導入R^c 即可得化合物[I]。

例如，R^c 為氰乙醯基時，將化合物[Vd]在溶劑中，在鹼的存在下，與1-氰乙醯基-3,5-二甲基吡唑反應，而可得化合物[I]。就使用於反應的溶劑而言，可列舉：乙酸乙酯等酯系溶劑；丙酮等酮系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等醯胺系溶劑；乙醇等醇系溶劑；二烷等醚系溶劑；甲苯等烴系熔媒；氯仿等鹵化烴系溶劑等。這些溶劑可以單獨或2種以上混合而使用。在本反應中較佳的溶劑是二烷。就反應所用的鹼而言，可舉例如三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶，N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙胺等，以N,N-二異丙基乙胺為佳。反應溫度通常是室溫至110℃，以約80至110℃為佳。反應時間通常是約30分鐘至1日，以2小時至4小時為佳。

又，例如，R^c 為羧基時，在溶劑中，在縮合劑及鹼的存在下，藉由化合物[Vd]與羧酸化合物的通常的醯胺反應，而可得化合物[I]。就反應所用的溶劑而言，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺等醯胺系溶劑；氯仿等鹵化烴系溶劑等，這些可以單獨或2種以上混合而使用。在本反應中較佳的溶劑是四氫呋喃或二烷等醚系溶劑。就反應所用的縮合劑而言，可列舉水溶性碳二亞胺(carbodiimide)(例如1-乙基-3-(3’-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)、N,N’-二環己基碳二亞胺、疊氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphoryl azide)、羰基二咪唑。亦可視需要而將1-羥基-1H-苯並***、4-二甲胺基吡啶等添加於反應混合物中。在本反應中較佳的縮合劑是羰基二咪唑。

又，在上述醯胺反應中，預先將羧酸化合物變換為醯基氯(acyl chloride)或混合酸酐後，再與化合物[Vd]反應也可得化合物[I]。

又，例如，R^c 為丙腈基(propylnitrile)時，將化合物[Vd]在三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯等鹼存在下，於N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺系溶劑或乙腈中，與丙烯腈(acrylonitrile)反應而可得化合物[I]。

又，例如，R^c 為烷氧羰基時，使用通常之胺基甲酸酯(carbamate)合成法將化合物[Vd]與氯甲酸烷酯等進行反應，而可得化合物[I]。

又，例如，R^c 為烷基胺基羰基時，藉由通常的尿素合成法將化合物[Vd]與烷基異氰酸酯等進行反應，而可得化合物[I]。

又，在上述尿素合成反應中，將烷基胺化合物與氯甲酸4-硝化苯酯反應而預先調製烷基胺基甲酸酯4-硝化苯酯後，將其與化合物[Vd]反應，而也可得化合物[I]。

又，化合物[Vd]的Q中的N被保護基取代時，可在R^c 導入後或在R^c 導入前，進行適宜的常法的脫保護反應。脫保護反應只要以對應所採用的保護基之公知方法進行即可。

例如，保護基是對甲苯磺醯基時，脫保護反應只要是在四氫呋喃或二烷等醚系溶劑；乙醇或甲醇等醇系溶劑；水等的單獨或混合溶劑中，以氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫等鹼進行處理即可。

又，例如，保護基是對甲氧基苄基時，脫保護反應只要是在大茴香醚(anisole)等醚系溶劑；氯仿等鹵化烴系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；二烷等醚系溶劑；乙醇或甲醇等醇系溶劑；水等的單獨或混合溶劑中，以鹽酸、三氟乙酸等酸進行處理即可。

關於一般性製造方法1的化合物[Va]的合成，在以下的一般性製造方法2至4中列示其一例。

又，以下的一般性製造方法2至4中，化合物[VIi]及[VIIo]是對應於化合物[Va]。

[一般性製造方法2]

[式中，P^N1 、P^N2 、P^N3 是胺的保護基，以三級丁氧羰基，苄基、苄氧羰基為佳；Y是羥基、或是氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯氧基(mesyloxy)、對甲苯磺醯氧基(tosyloxy)等脫離基；m1’是0或1；*表示的碳原子在化學上可容許的範圍內可經R^a 取代；R^a 、R^b 、n1、n2及m2是與前述式[I]中的定義同義]。

(第1a步驟)

將化合物[VIa]在溶劑中，與化合物[VIb]進行通常的酯化反應，可得化合物[Vc]。例如將化合物[VIa]在溶劑中，在縮合劑及鹼的存在下，與Y為羥基的化合物[VIb]進行反應即可。

就用於反應的溶劑而言，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺等醯胺系溶劑；四氫呋喃等醚系溶劑；氯仿等鹵化烴系溶劑等，這些可單獨或2種以上混合而使用。在本反應中較佳的溶劑是氯仿等鹵化烴系溶劑。

用於反應的縮合劑係以水溶性碳二亞胺(1-乙基-3-(3’-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)等為佳。

用於反應的鹼係以4-二甲胺基吡啶等有機鹼為佳。

反應溫度以室溫為佳。

反應時間通常是約30分鐘至1日，以約2小時至6小時為佳。

又，例如將化合物[VIa]在溶劑中，鹼的存在下，與Y為脫離基的化合物[VIb]反應即可。

就脫離基而言，可列舉氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯氧基反對甲苯磺醯氧基，以溴原子為佳。

就用於反應的溶劑而言，可列舉N,N-二甲基甲醯胺等醯胺系溶劑；二烷等醚系溶劑；甲苯等烴系溶劑等，這些可單獨或2種以上混合使用。本反應中的較佳的溶劑是N,N-二甲基甲醯胺。

就用於反應的鹼而言，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼，以碳酸鉀為佳。

反應溫度通常是室溫至120℃，以室溫至60℃為佳。

反應時間通常是約30分鐘至1日，以約2小時至6小時為佳。

(第2a步驟)

將化合物[VIc]在溶劑中，鹼的存在下，做通常的克萊森重排(Claisen Rearrangement)反應，而可得化合物[VId]。

用於反應的溶劑係以四氫呋喃為佳。

就用於反應的鹼而言，可列舉二異丙基醯胺鋰(lithium diisopropylamide)、六甲基二矽烷基胺基鋰(lithium hexamethyldisilazide)、六甲基二矽烷基胺基鉀、六甲基二矽烷基胺基鈉、氫化鈉、三級丁氧基鉀(potassium t-butoxide)等鹼，以六甲基二矽烷基胺基鋰為佳。

反應溫度以約-80℃至0℃為佳。

反應時間通常是約30分鐘至1日，以約2小時至4小時為佳。

(第3a步驟)

在溶劑中將化合物[VId]的羧酸進行官能基變換成胺基甲酸酯而可得化合物[VIe]。官能基變換的方法可舉例如通常的庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)反應。

用於反應的試劑係以疊氮磷酸二苯酯為佳。

用於反應的溶劑可列舉N,N-二甲基甲醯胺等醯胺系溶劑；苄醇等醇系溶劑；二烷等醚系溶劑；甲苯等烴系溶劑等，這些可單獨或2種以上混合使用。本反應中的較佳的溶劑是甲苯與苄醇的混合溶液。

用於反應的鹼是以三乙胺為佳。

反應溫度通常是室溫至110℃，以約80℃至110℃為佳。

反應時間通常是約30分鐘至2日，以是約2小時至1日為佳。

又，亦可視需要而使用4-二甲胺基吡啶等添加劑。

(第4a步驟)

將化合物[VIe]的烯烴進行官能基變換成羥基，而可得化合物[VIf]。關於官能基變換，係在以下之第4a步驟1或2列示其一例。

(第4a步驟1)

將化合物[VIe]在溶液中進行臭氧氧化(ozone oxidation)反應，繼而做還原反應，則可得化合物[VIf]。臭氧氧化反應係遵照通常的方法即可。

用於臭氧氧化反應的溶劑係以氯仿與甲醇的混合溶液為佳。

臭氧氧化反應的反應溫度通常是約-100℃至0℃，以約-80℃至-60℃為佳。

臭氧氧化反應的反應時間通常是約5分鐘至6小時，以約15分鐘至3小時為佳。

用於還原反應的試劑係以硼氫化鈉為佳。

還原反應的反應溫度通常是約-100℃至室溫，以約-20℃至0℃為佳。

還原反應的反應時間通常是約30分鐘至6小時，以約1小時至3小時為佳。

(第4a步驟2)

將化合物[VIe]在溶劑中，在經硼氫化反應之後，做氧化反應，而可得化合物[VIf]。

就用於硼氫化反應的試劑而言，可舉例如硼烷(borane)-吡啶錯合物、硼烷-二甲基硫醚(dimethyl sulfide)錯合物、9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷、或硼烷-四氫呋喃錯合物的四氫呋喃溶液，以硼烷-四氫呋喃錯合物的四氫呋喃溶液為佳。

用於硼氫化反應的溶劑係以四氫呋喃為佳。

硼氫化反應的反應溫度通常是約-20℃至室溫，以0℃為佳。

硼氫化反應的反應時間係以約1小時至4小時為佳。

就用於氧化反應的試劑而言，可列舉過氧化氫或過氧硼酸鈉1水合物，理想的是過氧硼酸鈉1水合物。

氧化反應的反應溫度通常是約0℃至室溫，以室溫為佳。

硼氫化反應的反應時間係以約1小時至1日為佳。

(第5a步驟)

與前述一般性製造方法1的第2步驟同樣地，以常法的胺脫保護反應，將化合物[VIf]的P^N1 及P^N2 中的P^N2 選擇性地除去，可得化合物[VIg]。脫保護反應只要以對應所採用的保護基的公知方法進行即可。

(第6a步驟)

將化合物[VIg]在溶液中做環化反應，繼而導入P^N3 ，而可得化合物[VIh]。關於環化反應，是在溶劑中，鹼的存在下，對化合物[VIg]的羥基導入脫離基而可使其環化。下述中以第6a步驟1或2列示其一例。

(第6a步驟1)

將化合物[VIg]在溶劑中，鹼的存在下，與四溴化碳及三苯膦(triphenylphosphine)(或將該2個試劑換為甲磺醯氯)反應，而可將脫離基之導入與環化以一個步驟完成。

用於反應的溶劑係以二氯甲烷為佳。

用於反應的鹼係以三乙胺為佳。

反應溫度係以0℃至室溫為佳。

反應時間通常是約10分鐘至24小時，以約30分鐘至12小時為佳。

(第6a步驟2)

脫離基的導入反應及環化反應可分成兩步驟而實行。

用於脫離基的導入反應的試劑係以甲磺醯氯為佳。

用於脫離基的導入反應的溶劑係以氯仿為佳。

用於脫離基的導入反應的鹼係以三乙胺為佳。

脫離基的導入反應溫度通常是0℃至室溫，以0℃為佳。

脫離基的導入反應時間係以約30分鐘至2小時為佳。

用於環化反應的溶劑係以N,N-二甲基甲醯胺為佳。

用於環化反應的鹼係以氫化鈉為佳。

環化反應的反應溫度通常是0℃至室溫，以0℃為佳。

環化反應時間係以約10分鐘至2小時為佳。

以常法的胺保護反應對上述環化物導入P^N3 ，而可得化合物[VIh]。胺保護反應只要以對應所採用的保護基的公知方法進行即可。

例如P^N3 是苄氧羰基時，只要在氯仿、二氯甲烷等鹵化烴系溶劑中，在三乙胺等的有機鹼存在下，與氯甲酸苄酯反應即可。

又，亦可省略第5a步驟而實行第6a步驟2。

(第7a步驟)

與前述一般性製造方法1的第2步驟同樣地，使用常法的胺脫保護反應而將化合物[VIh]的P^N1 及P^N3 中的P^N1 選擇性地除去，可得化合物[VIi]。脫保護反應只要以對應所採用的保護基的公知方法進行即可。

又，在一般性製造方法1的化合物[Va]、[Vc]、[Vd]、[I]及一般性製造方法2的化合物[VId]至[VIi]中的任一個中，藉由進行光學離析(optical resolution)而可得光學活性物。

就光學離析的方法而言，例如，可列舉：將消旋化合物[VId]及光學活性胺化合物在溶劑中混合，進行結晶化而作為單一的非鏡像異構物鹽的離析法。所得非鏡像異構物鹽以常法實行脫鹽，則可得具有光學活性的化合物[VId]。此時，藉由選擇適當的光學活性胺化合物，而可製造化合物[VId]的(+)物或(-)物。

就光學活性胺化合物而言，可舉例如(S)-(-)-2-胺基-3-苯基丙-1-醇、(R)-(+)-2-胺基-3-苯基丙-1-醇、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、(S)-(+)-2-胺基-2-苯基乙醇、(R)-(-)-2-胺基-2-苯基乙醇等。

就溶劑而言，可舉例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等酮系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯等酯系溶劑；異丙醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇等醇系溶劑；水等，這些可單獨或2種以上混合使用。較佳的溶劑可列舉乙酸異丙酯、異丙醇或1,2-二甲氧基乙烷。

又，亦可因應需要而進行通常為了要提高光學純度而施行的工夫。例如可反覆進行再結晶。

又，就光學離析的另一方法而言，可舉例如：將消旋化合物[I]以手性(chiral)固定相管柱等進行處理，而將所要的光學活性化合物[I]與其另一方的異構物分離的方法。

[一般性製造方法3]

[式中，P^N4 、P^N5 、P^N6 及P^N7 是胺的保護基，以苄基、三級丁氧羰基或苄氧羰基為佳；P^C1 是羧酸的保護基，以三級丁酯基、甲酯基或乙酯基為佳；Hal是鹵原子；m1’是0或1；＊表示的碳原子在化學上可容許的範圍內可經R^a 取代；#表示的碳原子在化學上可容許的範圍內可經R^b 取代；R^a 、R^b 、n1、n2及m2是與前述式[I]中的定義同義]。

[第1b步驟]

以常法的胺保護反應在化合物[VIIa]導入P^N4 而可得化合物[VIIb]。胺保護反應只要以對應所採用的保護基的公知方法進行即可。

例如P^N4 是苄基時，在甲醇、乙醇等醇系溶劑中，於鈀碳等鈀觸媒存在下，與苄醛進行氫化反應即可。

(第2b步驟)

將化合物[VIIb]在溶劑中，於鹼的存在下，與[VIIc]反應，則可得化合物[VIId]。

用於反應的溶劑係以N,N-二甲基甲醯胺為佳。

用於反應的鹼係以碳酸鉀為佳。

反應的溫度通常是室溫至120℃，以室溫至60℃為佳。

反應時間通常是約30分鐘至2日，以約6小時至1日為佳。

(第3b步驟)

將化合物[VIId]在溶劑中進行通常的鹵化反應，繼而做重排反應，而可得化合物[VIIe]。

用於鹵化反應的試劑係以亞硫醯氯(thionyl chloride)為佳。

用於鹵化反應的溶劑係以氯仿為佳。

鹵化反應的反應溫度係以室溫至60℃為佳。

鹵化反應的反應時間通常是約30分鐘至1日，以約1小時至6小時為佳。

在此，重排反應係例如以下述的第3b2步驟所示。亦即，將鹵化反應所得的化合物[VIIe2]在溶劑中做重排反應，而可得化合物[VIIe3]。

用於重排反應的溶劑係以N,N-二甲基甲醯胺為佳。

重排反應的反應溫度係以約60℃至100℃為佳。

重排反應的反應時間係以約30分鐘至3日為佳。

(第4b步驟)

將化合物[VIIe]在溶劑中，於鹼的存在下，在分子內進行環化反應，則可得化合物[VIIf]。

用於反應的鹼係以六甲基二矽烷基胺基鋰為佳。

用於反應的溶劑係以四氫呋喃及六甲基磷醯三胺(hexamethyl pnosphoramide)的混合溶液為佳。

反應溫度通常是約-100℃至0℃，以約-80℃至0℃為佳。

反應時間通常是約30分鐘至6小時，以約1小時至2小時為佳。

(第5b步驟)

藉由將化合物[VIIf]的P^N4 變換為P^N5 ，而可得化合物[VIIg]。

P^N4 的除去，是與前述一般性製造方法1的第2步驟同樣地，進行常法的胺脫保護反應即可。脫保護反應只要以對應所採用的保護基的公知方法進行即可。

又，P^N5 的導入，係與前述一般性製造方法3的第1b步驟同樣地，進行常法的胺保護反應即可。胺保護反應只要以對應所採用的保護基的公知方法進行即可。

例如，當化合物[VIIf]的P^N4 為苄基，且化合物[VIIg]的P^N5 為三級丁氧羰基時，藉由將化合物[VIIf]在四氫呋喃及甲醇的混合溶劑中，在鈀碳或氫氧化鈀等觸媒存在下與二碳酸二(三級丁酯)進行氫化，以單一步驟將P^N4 變換為P^N5 。

(第6b步驟)

將化合物[VIIg]在溶劑中，於鹼存在下，與化合物[VIIh]反應，則可得化合物[VIIi]。

用於反應的鹼係以六甲基二矽烷基胺基鋰為佳。

用於反應的溶劑係以四氫呋喃為佳。

反應溫度通常是約-80℃至室溫，以約-80℃至0℃為佳。

反應時間通常是30分鐘至3小時，以30分鐘至1小時為佳。

(第7b步驟)

將化合物[VIIi]的烯烴在溶劑中進行氧化性裂解反應，可得化合物[VIIj]。

就氧化性裂解反應而言，可舉例如由還原處理法進行的臭氧氧化。

用於反應的溶劑係以氯仿與甲醇的混合溶液為佳。

反應溫度通常是約-100℃至0℃，以約-80℃至0℃為佳。

反應時間通常是5分鐘至6小時，以30分鐘至2小時為佳。

就做為還原劑而使用的試劑而言，可列舉二甲基硫醚或三苯膦，以三苯膦為佳。

(第8b步驟)

將化合物[VIIj]在溶劑中進行還原性胺化反應，可得化合物[VIIk]。

用於反應的胺係以苄胺為佳。

用於反應的溶劑係以四氫呋喃為佳。

反應溫度係以室溫為佳。

反應時間係以12小時至1日為佳。

做為還原劑而使用的試劑係以三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)為佳。

(第9b步驟)

在常法的羧酸脫保護反應及胺脫保護反應中，藉由同時去除化合物[VIIk]的P^C1 及P^N5 ，而可得化合物[VII1]。脫保護反應只要以對應所採用的保護基的公知方法實行即可。

在此，例如P^C1 為三級丁酯基，且P^N5 為三級丁氧羰基時，只要在大茴香醚、氯仿、乙酸乙酯、二烷、水等的單獨或混合溶劑中，以鹽酸、三氟乙酸等酸處理化合物[VIIk]即可。

(第10b步驟)

將化合物[VII1]，在溶劑中，在分子內進行環化反應，可得化合物[VIIm]。就環化反應而言，可舉例如在縮合劑及鹼的存在下的通常的醯胺化反應。

用於反應的縮合劑係以O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate)。

用於反應的鹼係以二異丙基乙胺為佳。

用於反應的溶劑係以氯仿為佳。

反應溫度係以室溫為佳。

反應時間通常是約30分鐘至1日，以1小時至6小時為佳。

又，就環化反應的另一種方法而言，當化合物[VIIk]的P^C1 為乙酯或甲酯時，將P^C1 保留下以通常的胺脫保護法只將P^N5 選擇性地去除，繼而在2M氫氧化鈉水溶液與乙醇等醇系溶劑中，在室溫下進行環化反應，也可得化合物[VIIm]。

(第11b步驟)

將化合物[VIIm]的醯胺在溶劑中進行還原反應而成為胺後，以常法的胺保護反應導入P^N7 ，可得化合物[VIIn]。

用於還原反應的還原劑係以氫化鋰鋁與濃硫酸的混合物為佳。濃硫酸的使用量，相對於氫化鋰鋁1莫耳，以0.5莫耳為佳。

用於反應的溶劑係以四氫呋喃為佳。

還原反應的反應溫度通常是約0℃至室溫，以0℃為佳。

還原反應的反應時間通常是約30分鐘至3小時，以1小時至2小時為佳。

胺保護反應，係與前述一般性製造方法3的第1b步驟同樣地，只要以對應所採用的保護基的公知方法進行即可。例如，P^N7 為三級丁氧羰基時，將化合物[VIIm]在四氫呋喃中與二碳酸二(三級丁酯)反應即可。

(第12b步驟)

與前述一般性製造方法1的第2步驟同樣地，以常法的胺脫保護反應，將化合物[VIIn]的P^N6 及P^N7 中之P^N6 選擇性地去除，而可得化合物[VIIo]。脫保護反應只要以對應所採用的保護基的公知方法進行即可。

[一般性製造方法4]

[式中，P^N8 是胺的保護基，以三級丁氧羰基為佳；P^C2 是羧酸的保護基，以三級丁酯基為佳；Hal是鹵原子；m2’是1或2；*表示的碳原子在化學上可容許的範圍內可經R^a 取代；#表示的碳原子在化學上可容許的範圍內可經R^b 取代；R^a 、R^b 、n1、n2及m1係與前述式[I]中的定義同義]。

(第1c步驟)

將化合物[VIIIa]在溶劑中與三氯乙醛(trichloroethanal)反應，可得化合物[VIIIb]。

用於反應的溶劑係以乙腈為佳。

反應溫度係以室溫為佳。

反應時間通常是約30分鐘至3日，以約6小時至1日為佳。

(第2c步驟)

將化合物[VIIIb]在溶劑中，鹼的存在下，與化合物[VIIIc]反應，可得化合物[VIIId]。

用於反應的溶劑係以四氫呋喃為佳。

用於反應的鹼係以二異丙基醯胺鋰為佳。

反應溫度通常是約-80℃至室溫，以-80℃至0℃為佳。

反應時間通常是約30分鐘至1日，以約1小時至3小時為佳。

(第3c步驟)

將化合物[VIIId]於醇系溶劑中，藉由在酸性條件下的溶劑分解反應，可得化合物[VIIIe]。

用於反應的溶劑係以乙醇為佳。

用於反應的酸係以濃硫酸為佳。濃硫酸的使用量，相對於化合物[VIIId]1莫耳，以0.1至3莫耳為佳。

反應溫度係以室溫至60℃為佳。

反應時間通常是約30分鐘至3日，以約6小時至1日為佳。

(第4c步驟)

與前述一般性製造方法3的第1b步驟同樣地，以常法的胺保護反應在化合物[VIIIe]導入P^N8 ，而可得化合物[VIIIf]。胺保護反應只要以對應所採用的保護基的公知方法實行即可。例如P^N8 為三級丁氧羰基時，將化合物[VIIIe]在四氫呋喃中與二碳酸二(三級丁酯)反應即可。

(第5c步驟)

與一般性製造方法2的第4a步驟2同樣地，將[VIIIf]在溶劑中經硼氫化反應後再進行氧化反應，而可得化合物[VIIIg]。

(第6c步驟)

將[VIIIg]在溶劑中進行氧化反應，而可得化合物[VIIIh]。

就用於反應的試劑而言，可列舉三氧化硫吡啶錯合物或戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin Periodinane)，以戴斯-馬丁試劑為佳。

用於反應的溶劑係以氯仿為佳。

反應溫度係以約0℃至室溫為佳。

反應時間通常是約30分鐘至1日，以約2小時至6小時為佳。

又，亦可視需要而添加碳酸氫鈉等鹼類做為添加劑。

將所得的化合物[VIIIh]，與一般性製造方法3的第8b步驟以後同樣地進行反應，可得對應於化合物[VIIIo]的胺化合物。

[實施例]

其次，將本發明化合物的製造以實施例具體說明，但本發明並不受這些實施例的限定。

在本實施例中，省略化合物的化學構造式中的立體標識。

以下列示在本實施例中所用的測定裝置及條件。

HPLC分析條件1

A液調製方法：將磷酸二氫鈉二水合物23.4g溶解於水3000ml，以磷酸10.2ml調節pH為2.1。

測定機器：HPLC系統，島津製作所　高速液體層析儀Prominence

管柱：Daicel Chiral pak AD-3R 4.6mmΦ×150mm

管柱溫度：40℃

移動相：(A液)100mM磷酸(鈉)緩衝液(pH 2.1)，(B液)甲醇

A液：B液=30：70固定並送液20分鐘。

送液速度：0.5ml/min

檢出：UV(220nm)

[製造例]：化合物1的合成

(1)哌啶-1,3-二羧酸3-((E)-丁烯-2-基)酯1-三級丁酯(piperidine-1,3-dicarboxylic acid 3-((E)-buten-2-yl)ester 1-tert-butyl ester)

在1-(三級丁氧羰基)-3-哌啶羧酸(50.0g)、及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亞胺(45.8g)的氯仿(500ml)溶液中，添加4-二甲胺基吡啶(29.3g)，攪拌50分鐘。在此混合液中添加(E)-丁-2-烯-1-醇(22.1ml)，在室溫下攪拌1.5小時。在此反應混合物中添加10%硫酸氫鉀水溶液(500ml)，以氯仿萃取。分離的有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液(400ml)、飽和氯化鈉水溶液(350ml)洗淨。分離的水層以氯仿(300ml)再度萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=7/1)精製，得到標題化合物(57.1g)。¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：5.84-5.73(1H,m),5.62-5.52(1H,m),4.51(2H,d,J=6.4 Hz),4.37-4.00(1H,m),3.95-3.88(1H,m),3.19-2.87(1H,m),2.84-2.76(1H,m),2.48-2.40(1H,m),2.08-2.01(1H,m),1.74-1.66(5H,m),1.63-1.55(1H,m),1.46(9H,s)

(2) 3-(1-甲基-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯

在冷卻到-68℃的哌啶-1,3-二羧酸3-((E)-丁烯-2-基)酯1-三級丁酯(105.7g)的四氫呋喃溶液(1000ml)溶液中，添加六甲基二矽烷基胺基鋰(1.1M四氫呋喃溶液，411ml)。將此反應混合物在20分鐘內升溫到0℃，在同溫度下攪拌30分鐘後，再冷卻到-68℃。在此混合物中添加三甲基氯矽烷(trimethylsilyl chloride)(56.6ml)。將此反應混合物在2小時內升溫到室溫，在同溫度下攪拌2小時。冰冷後在此混合物中將水(1000ml)及2M氫氧化鈉水溶液(136ml)依序加入，以正己烷(1000ml)洗淨。分離的水層以2M鹽酸水溶液予以酸性化後，以乙酸乙酯(800ml)萃取。將此有機層依序以水(700ml)、飽和氯化鈉水溶液(400ml)洗淨，分離的水層再以乙酸乙酯(600ml)萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以正己烷/乙酸乙酯(6/1，700ml)溶液做泥漿(slurry)洗淨而得到標題化合物(59.8g)。將濾液減壓濃縮，所得殘渣再以正己烷/乙酸乙酯(4/1，200ml)溶液做泥漿洗淨而得固體(14.4g)。將此固體再以正己烷/乙酸乙酯(5/1，100ml)溶液做泥漿洗淨而得標題化合物(11.9g)。合併而得到標題化合物(71.7g)。¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：5.80-5.71(1H,m),5.09-5.07(1H,m),5.06-5.03(1H,m),4.32-4.20(1H,m),3.90-3.83(1H,m),2.87-2.74(2H,m),2.39-2.31(1H,m),2.19-2.11(1H,m),1.64-1.55(2H,m),1.51-1.44(1H,m),1.45(9H,s),1.07(3H,d,J=7.1 Hz)

(3)3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物

(3)-(1)3-(1-甲基烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(R)-(-)-2-胺基-2-苯基-乙醇之鹽的種晶(seed crystal)

將3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯(2.0g)、乙酸異丙酯(10ml)及異丙醇(10ml)混合而溶解。在此混合物中添加(R)-(-)-2-胺基-2-苯基-乙醇(484mg)，在室溫下攪拌24小時。將此泥漿混合物過濾，所得固體以乙酸異丙酯(6ml)洗淨，減壓乾燥而得到標題化合物(735mg)。

(3)-(2)3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(R)-(-)-2-胺基-2-苯基-乙醇之鹽

將3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯(106.6g)、(R)-(-)-2-胺基-2-苯基-乙醇(31.0g)、乙酸異丙酯(480ml)及異丙醇(480ml)混合，在室溫下溶解。在此混合溶液中添加(3)-(1)所得的種晶，攪拌16小時。將此泥漿混合物過濾，得到標題化合物(47.0g)。將此固體以HPLC分析條件1分析，發現是保持時間短的異構物為主成分。

保持時間短的異構物(保持時間6.48分鐘)

保持時間長的異構物(保持時間10.70分鐘)

(3)-(3)從(3)-(2)的濾液所回收的3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物

將(3)-(2)的濾液減壓濃縮，所得殘渣與乙酸乙酯(500ml)及水(500ml)混合，添加硫酸氫鉀而予以酸性化。分離的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，減壓濃縮。在此殘渣中添加異丙醇而減壓濃縮，而得標題化合物(75.0g)。¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：5.80-5.71(1H,m),5.09-5.07(1H,m),5.06-5.03(1H,m),4.32-4.20(1H,m),3.90-3.83(1H,m),2.87-2.74(2H,m),2.39-2.31(1H,m),2.19-2.11(1H,m),1.64-1.55(2H,m),1.51-1.44(1H,m),1.45(9H,s),1.07(3H,d,J=7.1 Hz)

(4)3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(S)-(+)-2-胺基-2-苯基-乙醇之鹽

將(3)-(3)所得的殘渣(75.0g)與(S)-(+)-2-胺基-2-苯基-乙醇(31.0g)、乙酸異丙酯(335ml)及異丙醇(306ml)混合，在室溫下溶解。在此混合溶液中添加(3)-(1)所得的種晶，攪拌17.5小時。將此泥漿混合物過濾，所得固體以乙酸異丙酯(150ml)洗淨而得標題化合物(54.2g)。將此固體以HPLC分析條件1分析，發現是保持時間長的異構物為主成分。

保持時間短的異構物(保持時間6.48分鐘)

保持時間長的異構物(保持時間10.70分鐘)

(5) 3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物

在3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(S)-(+)-2-胺基-2-苯基-乙醇的鹽(52.7g)中混合乙酸乙酯(264ml)及水(264ml)，添加硫酸氫鉀而予以酸性化。分離的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮而得標題化合物(36.0g)。此物不再做進一步的精製，將其一部分用於下一步驟。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：5.80-5.71(1H,m),5.09-5.07(1H,m),5.06-5.03(1H,m),4.32-4.20(1H,m),3.90-3.83(1H,m),2.87-2.74(2H,m),2.39-2.31(1H,m),2.19-2.11(1H,m),1.64-1.55(2H,m),1.51-1.44(1H,m),1.45(9H,s),1.07(3H,d,J=7.1 Hz)

(6) 3-苄氧羰胺基-3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在回流過的3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物(9.0g)與三乙胺(8.9ml)的甲苯(90ml)溶液中，在25分鐘內滴入疊氮磷酸二苯酯(8.9ml)。將此反應混合物在同溫度下攪拌2.5小時後，添加苄醇(10ml)與4-二甲胺基吡啶(771mg)。將此混合物回流並同時攪拌33小時後，冷卻至室溫，添加10%硫酸氫鉀水溶液而予以酸性化。將此混合物以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/丙酮=20/1)精製。將未能分離精製的部分予以減壓濃縮，所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/丙酮=20/1)再度精製。將精製的部分合併並減壓濃縮，得到標題化合物(11.0g)

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.37-7.29(5H,m),5.80-5.70(1H,m),5.36-5.17(0.5H,m),5.12-4.99(4H,m),4.96-4.74(0.5H,m),4.08-3.92(2H,m),2.98-2.33(4H,m),1.64-1.38(4H,m),1.44(9H,s),1.03(3H,d,J=7.0 Hz)

(7) 3-苄氧羰胺基-3-(2-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在冷卻至-78℃的3-苄氧羰胺基-3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1-羧酸1-三級丁酯的光學活性物(25.5g)的氯仿/甲醇溶液(250ml/250ml)通入臭氧氣流30分鐘。在此反應混合物中逐次少量添加硼氫化鈉(7.5g)後，升溫到室溫。在此混合物中添加5%碳酸氫鈉水溶液(250ml)，以氯仿(125ml)萃取。分離的水層再度以氯仿(125ml)萃取。合併的有機層依序以碳酸氫鈉/硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)的混合水溶液(12.5g/25.0g，275ml)、水(125ml)及10%氯化鈉水溶液(125ml)洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至2/3)精製，得到標題化合物(21.9g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.37-7.29(5H,m),5.54-5.15(1H,m),5.06(1H,d,J=12.4 Hz),5.02(1H,d,J=12.4 Hz),4.03-3.93(1H,m),3.83-3.64(3H,m),3.27-2.84(2H,m),2.16-1.86(2H,m),1.66-1.59(2H,m),1.52-1.45(1H,m),1.44(9H,s),1.04(3H,d,J=7.1 Hz)

(8) 3-胺基-3-(2-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在3-苄氧羰胺基-3-(2-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(21.0g)的甲醇(400ml)溶液中添加10%鈀碳(2.1g)，在常溫常壓下氫化90分鐘。將此混合物以矽藻土(Celite)過濾，將濾液減壓濃縮而得標題化合物(13.8g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：3.96-3.87(1H,m),3.86-3.77(1H,m),3.74-3.65(1H,m),3.63-3.58(1H,m),3.09-2.91(1H,m),2.87-2.77(1H,m),1.70-1.43(5H,m),1.46(9H,s),0.96(3H,d,J=6.9 Hz)

(9)3-甲基-1,6-二氮雜螺[3,5]壬烷-1,6-二羧酸1-苄酯6-三級丁酯的光學活性物

在冷卻至0℃的3-胺基-3-(2-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(12.9g)、三苯膦(20.3g)及三乙胺(21.6ml)的二氯甲烷(400ml)溶液中，逐次少量添加四溴化碳(25.9g)。將此反應混合物在室溫下攪拌1小時，冷卻至4℃，並添加三乙胺(10.8ml)與氯甲酸苄酯(10.3ml)，在室溫下攪拌40分鐘。在此混合物中添加5%碳酸氫鈉水溶液(125ml)，以氯仿(125ml)萃取。分離的水層再度以氯仿(125ml)萃取。合併的有機層以水(125ml)、10%氯化鈉水溶液(125ml)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥而減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至7/3)精製，得到標題化合物(12.4g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.39-7.29(5H,m),5.17-5.00(2H,m),4.32-3.81(3H,m),3.48-3.02(2H,m),2.80-2.41(2H,m),2.24-2.14(1H,m),2.11-2.04(0.5H,m),1.97-1.88(0.5H,m),1.70-1.39(2H,m),1.57(9H,s),1.18(3H,d,J=7.1 Hz)

(10)3-甲基-1,6-二氮雜螺[3,5]壬烷-1,6-二羧酸1-苄酯的光學活性物

在冷卻至4℃的3-甲基-1,6-二氮雜螺[3,5]壬烷-1,6-二羧酸1-苄酯6-三級丁酯的光學活性物(5.54g)的氯仿(83ml)溶液中，添加三氟乙酸/氯仿(28ml/55ml)溶液，升溫到室溫再攪拌2小時。將此反應混合物冷卻至4℃，添加4M氫氧化鈉水溶液(90ml)而鹼性化成pH9至10，依序以氯仿/甲醇(4/1，60ml×2)萃取2次。合併的有機層以5%碳酸氫鈉水溶液、10%氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥而減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇/28%氨水=90/10/1)精製，得到標題化合物(2.20g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.40-7.29(5H,m),5.18-5.03(2H,m),4.02-3.94(1H,m),3.41-3.26(1.5H,m),3.15-3.08(0.5H,m),2.97-2.72(2.5H,m),2.51-2.34(1.5H,m),2.24-2.13(0.5H,m),2.06-1.58(3.5H,m),1.53-1.35(1H,m),1.30-1.15(3H,m)

(11)3-甲基-6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄酯的光學活性物

將3-甲基-1,6-二氮雜螺[3,5]壬烷-1-羧酸1-苄酯的光學活性物(2.20g)與4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(1.17g)、碳酸鉀(3.17g)及水(12ml)混合，在回流下攪拌4小時。將此混合物冷卻至室溫，以氯仿萃取2次。合併的有機層以水、10%氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥而減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿/乙酸乙酯=1/0至1/3，繼而氯仿/甲醇=95/5)精製，得到標題化合物(2.84g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：10.40-10.30(1H,m),8.32(1H,s),7.40-7.30(5H,m),7.11-7.08(1H,m),6.57-6.51(1H,m),5.17-5.07(2H,m),5.04-4.89(1H,m),4.72-4.61(1H,m),4.14-4.07(1H,m),3.74-3.68(0.5H,m),3.57-3.51(0.5H,m),3.39-3.32(1H,m),3.15-2.96(1H,m),2.57-2.47(1H,m),2.44-2.32(0.5H,m),2.23-2.08(1.5H,m),1.92-1.80(1H,m),1.72-1.59(1H,m),1.14-1.06(3H,m)

(12)4-(3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的光學活性物

在3-甲基-6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄酯的光學活性物(2.84g)的甲醇/四氫呋喃(14ml/14ml)溶液中，添加10%鈀碳(568mg)，以4大氣壓進行氫化。將此混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以甲苯/四氫呋喃(95/5，9ml)進行泥漿洗淨而得標題化合物(1.74g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：10.63(1H,br s),8.32(1H,s),7.08(1H,d,J=3.5 Hz),6.54(1H,d,J=3.5 Hz),4.45(1H,d,J=13.0 Hz),4.21-4.14(1H,m),3.85-3.79(1H,m),3.57(1H,d,J=13.0 Hz),3.55-3.47(1H,m),3.08-3.01(1H,m),2.48-2.38(1H,m),2.03(1H,br s),1.98-1.88(1H,m),1.84-1.68(3H,m),1.19(3H,d,J=7.3 Hz)

(13)3-[3-甲基-6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-基]-3-側氧基丙腈的光學活性物

將4-(3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的光學活性物(1.8g)與1-氰乙醯基-3,5-二甲基吡唑(2.3g)、N,N-二異丙基乙胺(2.4ml)及1,4-二烷(18ml)混合，在100℃下攪拌3小時。將此混合物冷卻至室溫，添加水及飽和氯化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。分離的水層以氯仿萃取，將合併的有機層減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿/乙酸乙酯=1/1，繼而氯仿/甲醇=20/1至10/1)精製。所得殘渣再度以矽膠管柱層析法(氯仿/丙酮=10/1至1/1)精製。所得殘渣再以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=20/1至10/1)精製，得到標題化合物(1.8g)

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.71(1H,br s),8.12(1H,s),7.20(1H,dd,J=3.5,2.4 Hz),6.65(1H,dd,J=3.6,1.9 Hz),4.93-4.88(1H,m),4.64-4.58(1H,m),4.24-4.18(1H,m),3.67(2H,s),3.61(1H,d,J=12.8 Hz),3.46-3.41(1H,m),3.03-2.95(1H,m),2.42-2.35(1H,m),2.34-2.25(1H,m),2.15-2.08(1H,m),1.83-1.77(1H,m),1.57-1.43(1H,m),1.01(3H,d,J=7.1 Hz)

[α] D=+168.10°(25℃,c=1.05,甲醇)

[製造例2]：化合物2的合成

(1)　哌啶-1,3-二羧酸3-((Z)-丁-2-烯基)酯1-三級丁酯

在1-(三級丁氧羰基)-3-哌啶甲酸(60.0g)、及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亞胺(55.2g)的氯仿(600ml)溶液中，添加4-二甲胺基吡啶(35.2g)，攪拌70分鐘。在此混合物中添加(Z)-丁-2-烯-1-醇(26.8ml)，在室溫下攪拌14小時。在此反應混合物中，添加水(300ml)及飽和氯化鈉水溶液(100ml)，以氯仿萃取。將分離的有機層減壓濃縮，在所得殘渣中添加乙酸乙酯與正己烷，以3.5%硫酸鉀水溶液洗淨3次，以飽和氯化鈉水溶液洗淨2次。在分離的有機層中添加矽膠(200ml)而攪拌，以矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1)精製，得到標題化合物(68.3g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：5.74-5.65(1H,m),5.55-5.47(1H,m),4.61(2H,d,J=6.8 Hz),4.05-3.75(1H,m),3.70-3.53(1H,m),2.96-2.86(2H,m),2.46-2.39(1H,m),1.92-1.84(1H,m),1.69-1.51(6H,m),1.39(9H,s)

(2) 3-(1-甲基-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯

在冷卻至-74℃的哌啶-1,3-二羧酸3-((Z)-丁-2-烯基)酯1-三級丁酯(68.3g)的四氫呋喃(700ml)溶液中，添加六甲基二矽烷基胺基鋰(1.6M四氫呋喃溶液，166ml)。將此反應混合物在35分鐘內升溫至0℃，在同溫度下再攪拌25分鐘，再度冷卻到-74℃。在此混合物中添加三甲基氯矽烷(39.6ml)。將此反應混合物在70分鐘內升溫到室溫，再在同溫度下攪拌4小時。在此混合物中依序加入水(600ml)及2M氫氧化鈉水溶液(70ml)，以正己烷(600ml)洗淨。將分離的水層以2M鹽酸水溶液予以酸性化後，以乙酸乙酯(300ml、200ml、150ml)萃取3次。合併的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以正己烷/乙酸乙酯(10/1)溶液做泥漿洗淨而得標題化合物(42.5g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：5.83-5.72(1H,m),5.09-5.06(1H,m),5.05-5.02(1H,m),4.33-3.90(1H,m),3.73-3.63(1H,m),3.31-2.73(2H,m),2.43-2.34(1H,m),2.07-1.97(1H,m),1.64-1.56(2H,m),1.54-1.42(1H,m),1.45(9H,s),1.05(3H,d,J=7.3 Hz)

(3) 3-(1-甲基-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(S)-(+)-2-胺基-2-苯基-乙醇的鹽

在3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯(3.00g)的1,2-二甲氧基乙烷(30ml)溶液中，添加(S)-(+)-2-胺基-2-苯基-乙醇(800ml)，在室溫下攪拌一夜。將此泥漿混合物過濾而得固體(1.8g)。在此固體添加1,2-二甲氧基乙烷(45ml)，在80℃下使其溶解。將此混合物在室溫下做4小時的泥漿洗淨而得標題化合物(1.46g)。以HPLC分析條件1分析，發現保持時間長的異構物為主成分。

保持時間短的異構物(保持時間6.73分鐘)

保持時間長的異構物(保持時間13.70分鐘)

(4) 3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物

在3-(1-甲基-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(S)-(+)-2-胺基-2-苯基-乙醇的鹽(1.5g)中，將乙酸乙酯(15ml)及水(15ml)予以混合，添加硫酸氫鉀(567mg)而酸性化。分離的水層以乙酸乙酯萃取2次，合併的有機層以10%硫酸氫鉀水溶液洗淨2次，以水洗淨1次，並以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮而得標題化合物(1.02g)。

(5) 3-苄氧羰胺基-3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在加熱至90℃的3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物(1.02g)與三乙胺(967μl)的甲苯(10ml)溶液中，滴入疊氮磷酸二苯酯(1.1ml)。將此反應混合物在同溫度下攪拌1小時後，添加苄醇(718μl)與4-二甲胺基吡啶(127mg)。將此混合物在回流下攪拌一夜後，冷卻至室溫，加水及乙酸乙酯。分離的水層以乙酸乙酯萃取2次，合併的有機層以水洗淨2次，以飽和氯化鈉水溶液洗淨1次，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑：氯仿/丙酮=50/1)精製。所得殘渣以矽膠層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=20/1至4/1)精製，而得標題化合物(845mg)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：7.39-7.28(5H,m),6.91-6.72(1H,m),5.88-5.76(1H,m),5.18-4.84(4H,m),4.41-4.26(1H,m),3.88-3.61(1H,m),3.07-2.54(2H,m),1.99-1.43(3H,m),1.35(10H,s),0.92-0.85(3H,m)

(6)3-苄氧羰胺基-3-(2-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在冷卻至-78℃的3-苄氧羰胺基-3-(1-甲基烯丙基)哌啶-1-羧酸1-三級丁酯的光學活性物(815mg)的氯仿/甲醇(6.6ml/6.6ml)溶液中，通入臭氧氣流30分鐘。在此反應混合物中逐次少量添加硼氫化鈉(318mg)後，在40分鐘內升溫到室溫。在此混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取2次。合併的有機層以碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫鎂鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=3/2至0/1)精製，得到標題化合物(406mg)。

¹ H-NMR(DMSP-D₆ )δ：7.39-7.27(5H,m),6.74-6.55(1H,m),5.17-4.83(2H,m),4.53-4.41(1H,m),4.32-3.93(2H,m),3.76-3.47(2H,m),3.26-3.00(2H,m),2.95-2.68(1H,m),2.30-2.00(1H,m),1.83-1.66(1H,m),1.64-1.44(2H,m),1.36(9H,s),0.92-0.77(3H,m)

(7)3-胺基-3-(2-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在3-苄氧羰胺基-3-(2-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(374mg)的甲醇(6ml)溶液中，添加10%鈀碳(38mg)，在室溫常壓下氫化14小時。將此混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮而得標題化合物(269mg)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：4.83(1H,br s),3.51-2.74(4H,m),1.79-1.25(7H,m),1.38(9H,s),0.92(3H,d,J=6.9 Hz)

(8)3-甲基-1,6-二氮雜螺[3,5]壬烷-1,6-二羧酸1-苄酯6-三級丁酯的光學活性物

在冷卻至0℃的3-胺基-3-(2-羥基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(258mg)、三苯膦(472mg)及三乙胺(502μl)的二氯甲烷(7.7ml)溶液中，添加四溴化碳(596mg)。將此反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，冷卻至4℃並添加三乙胺(279μl)及氯甲酸苄酯(267μl)，攪拌40分鐘。在此混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。分離的有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=20/1至2/1)精製而得標題化合物(85mg)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：7.40-7.29(5H,m),5.07-4.98(2H,m),4.20-4.11(1H,m),3.99-3.83(2H,m),3.39-3.20(1H,m),3.13-2.83(1H,m),2.58-2.45(1H,m),2.44-2.32(1H,m),2.16-2.07(0.5H,m),2.01-1.82(1.5H,m),1.68-1.58(1H,m),1.39(9H,s),1.37-1.28(1H,m),1.14-1.03(3H,m)

(9)3-甲基-1,6-二氮雜螺[3,5]壬烷-1-羧酸1-苄酯的光學活性物

在冷卻至4℃的3-甲基-1,6-二氮雜螺[3,5]壬烷-1,6-二羧酸1-苄酯6-三級丁酯的光學活性物(78mg)的氯仿(2ml)溶液中，添加三氟乙酸(0.4ml)，升溫至室溫後再攪拌1小時。在此反應混合物中，添加1M氫氧化鈉水溶液而鹼性化，以氯仿萃取。分離的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到標題化合物(108mg)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：7.42-7.31(5.0H,m),5.20-4.99(2.0H,m),4.05-3.88(1.0H,m),3.64-3.55(1.0H,m),3.43-3.37(0.5H,m),3.35-3.26(0.5H,m),3.22-2.89(3.0H,m),2.39-2.29(1.0H,m),2.22-2.13(0.5H,m),2.07-1.49(4.0H,m),1.29-1.22(0.5H,m),1.15(1.5H,d,J=6.9 Hz),1.01-0.91(0.5H,m)

(10) 3-甲基-6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄酯的光學活性物

將3-甲基-1,6-二氮雜螺[3,5]壬烷-1-羧酸1-苄酯的光學活性物(108mg)與4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(32mg)、碳酸鉀(86mg)及水(2.1ml)混合，在回流下攪拌一夜。將此混合物冷卻至室溫，以氯仿萃取。分離的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1至0/1，繼而氯仿/甲醇=9/1)精製而得標題化合物(48mg)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.69(1.0H,br s),8.15(1.0H,s),7.41-7.27(5.0H,m),7.18(1.0H,dd,J=3.4,2.6 Hz),6.64-6.59(1.0H,m),5.09-4.92(3.5H,m),4.63-4.55(1.0H,m),4.01-3.85(1.0H,m),3.45-3.39(0.5H,m),3.35-3.27(0.5H,m),3.25-3.20(0.5H,m),2.99-2.84(1.0H,m),2.46-2.38(1.0H,m),2.35-2.25(0.5H,m),2.20-2.10(0.5H,m),2.03-1.95(1.0H,m),1.88-1.79(1.0H,m),1.66-1.52(1.0H,m),0.93(3.0H,d,J=6.9 Hz)

(11)4-(3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的光學活性物

在3-甲基-6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄酯的光學活性物(46mg)的甲醇/四醇呋喃(1.8ml/1.8ml)溶液中添加10%鈀碳(15mg)，在4大氣壓下氫化14小時。將此混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮而得標題化合物(27mg)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.73(1H,br s),8.17(1H,s),7.21(1H,dd,J=3.3,2.0 Hz),6.64-6.61(1H,m),4.35(0.5H,br s),4.09(0.5H,br s),4.03(1H,d,J=13.5 Hz),3.97(1H,d,J=13.2 Hz),3.83-3.70(2H,m),3.47-3.40(1H,m),3.23-3.18(1H,m),2.48-2.43(1H,m),1.97-1.83(2H,m),1.77-1.57(2H,m),1.04(3H,d,J=7.3 Hz)

(12) 3-[3-甲基-6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-基]-3-側氧基丙腈的光學活性物

將4-(3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的光學活性物(25mg)與1-氰乙醯基-3,5-二甲基吡唑(32mg)及1,4-二烷(750μl)混合，在100℃下攪拌3.5小時。將此混合物冷卻至室溫，加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。分離的水層以乙酸乙酯萃取5次，合併的有機層以水洗淨並減壓濃縮。所得殘渣以矽膠薄層層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=9/1)精製。所得殘渣再以矽膠薄層層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/甲醇=93/7)精製。所得固體(8.0mg)以正己烷/乙酸乙酯溶液做泥漿洗淨，得到標題化合物(6.7mg)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.70(1H,br s),8.14(1H,s),7,19(1H,dd,J=3.5,2.4 Hz),6.64(1H,dd,J=3.6,1.9 Hz),5.03-4.96(1H,m),4.66-4.59(1H,m),4.11-4.06(1H,m),3.70(1H,d,J=18.7 Hz),3.65(1H,d,J=18.7 Hz),3.60-3.55(1H,m),3.45(1H,d,J=13.0 Hz),2.97-2.89(1H,m),2.46-2.41(1H,m),2.40-2.34(1H,m),2.00-1.94(1H,m),1.88-1.80(1H,m),1.64-1.51(1H,m),0.91(3H,d,J=7.1 Hz)

[α] D=+202.79°(25℃,c=1.04,甲醇)

[製造例3]：化合物3的合成

(1)　哌啶-1,3-二羧酸3-烯丙酯1-三級丁酯

在1-(三級丁氧羰基)-3-哌啶甲酸(50.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(500ml)溶液中，添加碳酸鉀(60.3g)及溴丙烯(allylbromide)(28.3ml)，在室溫下攪拌3小時。在此反應混合物中加水(600ml)，以乙酸乙酯(600ml)萃取。將此有機層依序以水(600ml)、飽和氯化鈉水溶液(400ml)洗淨。分離的水層再以乙酸乙酯(300ml)萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。在所得殘渣的正己烷/乙酸乙酯(4/1，400ml)溶液中添加矽膠(70g)而在室溫下攪拌。將此混合物過濾，將濾液減壓濃縮而得標題化合物(62.5g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：5.97-5.85(1H,m),5.36-5.20(2H,m),4.63-4.55(2H,m),4.34-4.01(1H,m),3.97-3.86(1H,m),3.16-2.88(1H,m),2.86-2.77(1H,m),2.53-2.43(1H,m),2.11-2.02(1H,m),1.75-1.57(2H,m),1.52-1.39(1H,m),1.46(9H,s)

(2) 3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯

在冷卻至-72℃的哌啶-1,3-二羧酸3-烯丙酯1-三級丁酯(62.5g)的四氫呋喃(625ml)溶液中，添加六甲基二矽烷基胺基鋰(1.6M四氫呋喃溶液，160ml)。在同溫度下攪拌30分鐘後，將此反應混合物在12分鐘內升溫到0℃，再冷卻至-67℃。在此混合物中添加三甲基氯矽烷(35.2 ml)。將此反應混合物在1小時內升溫至2.5℃，再在同溫度下攪拌2小時。在此混合物中依序加入甲醇(250ml)、1M氫氧化鈉水溶液(250ml)，以正己烷(940ml)洗淨。分離的水層再度以正己烷(250ml)洗淨。分離的水層以1M鹽酸水溶液予以酸性化後，以乙酸乙酯(800ml)萃取。將此有機層依序以水(800ml)、飽和氯化鈉水溶液(400ml)洗淨，分離的水層再以乙酸乙酯(500ml)萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以正己烷/乙酸乙酯(10/1，660ml)溶液做泥漿洗淨而得標題化合物(53.4g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：5.81-5.69(1H,m),5.14-5.06(2H,m),3.93-3.78(1H,m),3.54-3.45(1H,m),3.29-3.14(2H,m),2.43-2.34(1H,m),2.29-2.21(1H,m),2.07-1.98(1H,m),1.65-1.49(3H,m),1.45(9H,s)

(3) 3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物

(3)-(1) 3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(S)-(-)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇的鹽的種晶

將3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯(3.0g)與乙酸異丙酯(30ml)混合，加熱至80℃而溶解。在此混合物中添加(S)-(-)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇(1.01g)，在室溫下攪拌21小時。將此泥漿混合物過濾，將所得固體以乙酸乙酯(8ml)洗淨，減壓濃縮而得標題化合物(1.5g)。濾液則減壓濃縮而在(4)-(1)中使用。

(3)-(2) 3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(S)-(-)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇的鹽

在加熱至80℃的3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯(73.3g)的乙酸異丙酯(733ml)溶液中，添加(S)-(-)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇(24.7g)。將此混合溶液冷卻至室溫，於其中添加(3)-(1)所得的種晶，攪拌一夜。將此泥漿混合物過濾，所得固體以乙酸異丙酯(210ml)洗淨，得到標題化合物(37.4g)。以HPLC分析條件1分析，發現保持時間短的異構物為主成分。

保持時間短的異構物(保持時間6.01分鐘)

保持時間長的異構物(保持時間8.94分鐘)

(3)-(3)來自(3)-(2)之濾液的3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物

將(3)-(2)的濾液與洗淨液合併，添加硫酸氫鉀水溶液(22.2g/365ml)而攪拌。分離的有機層依序以10%硫酸氫鉀水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，減壓濃縮而得標題化合物(49g)。

(4)3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(R)-(+)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇的鹽

(4)-(1)3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(R)-(+)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇的鹽的種晶

在從(3)-(1)的濾液所得之殘渣(2.74g)中添加乙酸乙酯(14ml)及水(4ml)並冷卻至0℃，添加硫酸氫鉀(494mg)。將此混合物在室溫下攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯萃取。將此有機層依序以10%硫酸氫鉀水溶液、水(2次)及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣(1.94g)與乙酸異丙酯(20ml)混合，加熱至80℃溶解。在此混合物加(R)-(+)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇(925mg)，在室溫下攪拌19.5小時。將此泥漿混合物過濾，所得固體經減壓乾燥而得標題化合物(1.85g)。

(4)-(2)3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(R)-(+)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇的鹽

將(3)-(3)所得殘渣(49g)與乙酸異丙酯(490ml)混合，加熱至80℃而溶解。在此混合物中添加(R)-(+)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇(23.7g)，冷卻至室溫，加入(4)-(1)所得的種晶，攪拌一夜。將此泥漿混合物過濾，以乙酸異丙酯(150ml)洗淨，得到標題化合物(52g)。以HPLC分析條件1分析，發現保持時間長的異構物為主成分。

保持時間短的異構物(保持時間6.01分鐘)

保持時間長的異構物(保持時間8.94分鐘)

(5)3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物

在(4)-(2)所得的3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(R)-(+)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇的鹽(52g)中添加乙酸乙酯(260ml)及硫酸氫鉀水溶液(20.2g/260ml)而攪拌，分離的有機層依序以10%硫酸氫鉀水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。分離的水層以乙酸乙酯(130ml)再度萃取，依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將合併的有機層減壓濃縮，得到標題化合物(32.2g)。

(6)3-烯丙基-3-苄氧羰基胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在加熱至80℃的3-烯丙基哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物(32.2g)與三乙胺(33.2g)的甲苯(320ml)溶液中，在50分鐘內滴入疊氮磷酸二苯酯(33.4ml)。將此反應混合物在同溫度下攪拌2小時，恢復到室溫。在此混合物中添加苄醇(24.6ml)及4-二甲胺基吡啶(2.9g)。將此混合物在100℃下攪拌21小時，冷卻至室溫，添加乙醇(200ml)、水(200ml)，以正己烷(200ml)萃取。分離的有機層依序以飽和氯化銨水溶液(200ml)、飽和氯化鈉水溶液(150ml)洗淨，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/0至6/1)精製，而得標題化合物(39.4g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：7.39-7.27(5H,m),6.90-6.68(1H,m),5.75-5.63(1H,m),5.13-4.85(4H,m),4.07-3.94(0.5H,m),3.63-3.47(1H,m),3.39-3.12(1H,m),3.11-2.88(1.5H,m),2.79-2.54(1H,m),2.28-2.01(1H,m),1.79-1.66(1H,m),1.63-1.45(3H,m),1.36(9H,s)

(7) 3-苄氧羰基胺基-3-(2-羥乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在冷卻至-78℃的3-烯丙基-3-苄氧羰基胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(39.4g)的氯仿/甲醇溶液(493ml/493ml)中，通入臭氧氣流1小時。在此反應混合物中逐次少量添加硼氫化鈉(19.9g)，在50分鐘內升溫至4℃。在此混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)及水(400ml)，以氯仿(200ml)萃取。分離的水層再度以氯仿(300ml)萃取，將合併的有機層減壓濃縮。所得殘渣以正己烷/乙酸乙酯(1/1，394ml)溶液做泥漿洗淨而得固體(23.5g)。將此濾液減壓濃縮而得到的殘渣，再度以正己烷/乙酸乙酯(1/1)溶液做泥漿洗淨而得固體(2.4g)。其次，將此濾液減壓濃縮而得的殘渣，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1至0/1)精製，而得固體(1.5g)。合併固體，得到標題化合物(27.4g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：7.39-7.26(5H,m),6.90-6.62(1H,m),5.12-4.87(2H,m),4.36(1H,t,J=4.9 Hz),4.00-2.96(6H,m),2.15-1.72(2H,m),1.72-1.46(2H,m),1.46-1.17(2H,m),1.36(9H,s)

(8) 3-胺基-3-(2-羥乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在3-苄氧羰基胺基-3-(2-羥乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(27.2g)的甲醇(544ml)溶液中，添加10%鈀碳(2.7g)，在常壓下氫化5小時。將此混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮而得標題化合物(17.2g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：3.58-3.53(2H,m),3.43-2.85(5H,m),1.63-1.24(6H,m),1.39(9H,s)

(9)1,6-二氮雜螺[3,5]-壬烷-1,6-二羧酸1-苄酯6-三級丁酯的光學活性物

在冷卻至0℃的3-胺基-3-(2-羥乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(6.46g)、三苯膦(12.5g)及三乙胺(13.3ml)的二氯甲烷(226ml)溶液中，添加四溴化碳(15.8g)。將此反應混合物在室溫下攪拌40分鐘，再度冷卻至0℃，添加三乙胺(5.5ml)及氯甲酸苄酯(4.9ml)，在室溫下攪拌3.5小時。在此混合物中加水(200ml)，以氯仿(100ml)萃取。將此有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=5/1)精製，而得標題化合物(5.35g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：7.40-7.29(5H,m),5.07-4.98(2H,m),4.10-3.96(1H,m),3.91-3.69(3H,m),2.64-2.53(1H,m),2.13-1.83(4H,m),1.66-1.54(1H,m),1.43-1.27(2H,m),1.39(9H,s)

(10)1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄酯的光學活性物

在冷卻至0℃的1,6-二氮雜螺[3,5]-壬烷-1,6-二羧酸1-苄酯6-三級丁酯的光學活性物(5.35g)的氯仿(134ml)溶液中，添加三氟乙酸(27ml)並攪拌30分鐘，升溫至室溫再攪拌30分鐘。將此反應混合物冷卻至0℃，添加4M氫氧化鈉(91ml)。將此水層以氯仿(100ml，50ml)萃取2次，合併的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=20/1至4/1)精製，而得標題化合物(2.37g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：7.41-7.28(5H,m),5.09-4.96(2H,m),3.83-3.76(1H,m),3.73-3.66(1H,m),2.94-2.69(3H,m),2.38-2.15(2H,m),2.12-1.77(4H,m),1.58-1.45(1H,m),1.38-1.26(1H,m)

(11) 6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄酯的光學活性物

將1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄酯的光學活性物(2.37g)與4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(1.4g)、碳酸鉀(3.8g)及水(71ml)混合，在100℃下加熱攪拌3小時。將此混合物冷卻至室溫，加水並以乙酸乙酯萃取。將此有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨並減壓濃縮。所得殘渣以正己烷/乙酸乙酯(1/1)做泥漿洗淨，而得標題化合物(2.55g)。1H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.72(1H,S),8.13(1H,s),7.41-7.28(5H,m),7.19(1H,dd,J=3.5,2.6 Hz),6.64-6.60(1H,m),5.13-5.02(2H,m),4.96-4.89(1H,m),4.64-4.56(1H,m),3.98-3.70(2H,m),3.46-3.28(1H,m),3.01-2.82(1H,m),2.31-2.22(0.5H,m),2.16-2.06(0.5H,m),2.03-1.90(2H,m),1.83-1.75(1H,m),1.61-1.47(1H,m)

(12) 4-(1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的光學活性物

在6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄酯的光學活性物(2.55g)的甲醇/四氫呋喃(51ml/51ml)溶液中，添加20%鈀碳(510mg)，在4大氣壓下氫化5小時。將此混合物以矽澡土過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以二異丙基醚(30ml)做泥漿洗淨而得標題化合物(1.55g)。

1H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.68(1H,br s),8.12(1H,s),7.18(1H,d,J=2.6 Hz),6.61(1H,d,J=3.2 Hz),4.18(1H,d,J=12.8 Hz),4.00-3.93(1H,m),3.59(1H,d,J=12.8 Hz),3.54-3.47(1H,m),3.42-3.16(3H,m),2.03-1.82(3H,m),1.72-1.62(2H,m),1.57-1.46(1H,m)

(13)3-側氧基-3-[6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-基]-丙腈的光學活性物

將4-(1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的光學活性物(1.55g)與1-氰乙醯基-3,5-二甲基吡唑(1,56g)、N,N-二異丙基乙胺(1.66ml)及二烷(31ml)混合，在100℃下加熱攪拌2小時。將此混合物冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將此有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/甲醇=20/1至9/1)精製而得標題化合物(1.50g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.73(1H,br s),8.13(1H,s),7.22-7.18(1H,m),6.67-6.63(1H,m),4.96(1H,d,J=12.6 Hz),4.68-4.60(1H,m),4.11-4.03(1H,m),4.01-3.93(1H,m),3.71(2H,s),3.53(1H,d,J=12.6 Hz),2.98-2.88(1H,m),2.40-2.30(1H,m),2.03-1.90(3H,m),1.83-1.75(1H,m),1.59-1.45(1H,m)

[α]D=+210.00°(25℃,c=1.01,甲醇)

[製造例4]：化合物4的合成

(1)吡咯啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯3-(3,3-二氟烯丙基)酯

在吡咯啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯(3.40g)的N,N-二甲基甲醯胺(34ml)溶液中，添加碳酸鉀(4.37g)及3-溴-3,3-二氟丙烯(1.93ml)，在60℃下攪拌6小時。在此反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。將此有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=5/1)精製，得到標題化合物(3.73g)。¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：4.64-4.48(3H,m),3.67-3.42(3H,m),3.41-3.29(1H,m),3.10-2.98(1H,m),2.18-2.04(2H,m),1.46(9H,s)

(2)3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯

在冷卻至-78℃的吡咯啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯3-(3,3-二氟烯丙基)酯(3.73g)的四氫呋喃(37ml)溶液中，添加六甲基二矽烷基胺基鋰(1.0M四氫呋喃溶液，14ml)。將此反應混合物在4分鐘內升溫至0℃，在同溫度下再攪拌14分鐘後，再冷卻至-78℃。在此混合物中添加三甲基氯矽烷(2.0ml)。將此反應混合物升溫到室溫，在同溫度下再攪拌3小時。在此混合物中依序添加水、2M氫氧化鈉水溶液而予以鹼性化為pH8至9，以正己烷/二乙基醚(4/3)洗淨。在分離的有機層中添加正己烷，以2M氫氧化鈉水溶液萃取。合併的水層以正己烷/二乙基醚(4/3)洗淨7次，以10%檸檬酸水溶液予以酸性化，以乙酸乙酯萃取。將此有機層減壓濃縮，所得殘渣以正己烷/乙酸乙酯(5/1)做泥漿洗淨而得標題化合物(2.00g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：13.47(1H,br s),6.23-6.09(1H,m),5.71-5.64(1H,m),5.63-5.58(1H,m),3.79-3.72(1H,m),3.47-3.28(2H,m),3.26-3.15(1H,m),2.36-2.25(1H,m),2.21-2.06(1H,m),1.39(9H,s)

(3)3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物

將3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物(1.5g)、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺(826μl)及乙酸異丙酯(15ml)混合，在室溫下攪拌21小時。將此泥漿混合物過濾，濾取固體。將濾液減壓濃縮，所得殘渣與乙酸乙酯(20ml)及10%硫酸氫鉀水溶液(20ml)混合，在0℃下攪拌1小時。將分離的有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮而得標題化合物(869mg)。

(4) 3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺的鹽

將(3)所得的殘渣(869mg)與(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺(263μl)、乙酸異丙酯(13ml)混合，在室溫下攪拌一夜。將此泥漿混合物過濾，將所得固體以乙酸異丙酯(3ml)洗淨而得標題化合物(754mg)。將此固體以HPLC分析條件1分析，發現是保持時間長的異構物為主成分。

保持時間短的異構物(保持時間5.32分鐘)

保持時間長的異構物(保持時間7.01分鐘)

(5)3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物

在3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺的鹽(741mg)中，將乙酸乙酯(7.4ml)及水(3.7ml)予以混合，添加硫酸氫鉀(261mg)而酸性化。將分離的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，減壓濃縮而得標題化合物(457mg)。

(6) 3-苄氧羰基胺基-3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在加熱至100℃的3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物(10.6g)與三乙胺(10.2ml)的甲苯(106ml)溶液中，滴入疊氮磷酸二苯酯(10.2ml)。將此反應混合物在100℃下攪拌50分鐘後，添加苄醇(5.6ml)及4-二甲胺基吡啶(0.89g)。將此混合物在100℃下攪拌16.5小時後，冷卻至室溫，添加5%硫酸氫鉀水溶液，以甲苯萃取。將此有機層依序以1M氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/氯仿/乙酸乙酯=5/4/1至4/4/1)精製，而得標題化合物(15.5g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.40-7.30(5.0H,m),6.04-5.89(1.0H,m),5.76-5.68(1.0H,m),5.56-5.49(1.0H,m),5.07(2.0H,s),4.90-4.83(1.0H,m),3.85-3.79(0.5H,m),3.74-3.40(3.5H,m),2.90-2.76(0.5H,m),2.63-2.49(0.5H,m),2.27-2.18(1.0H,m),1.46(9.0H,s)

(7) 3-苄氧羰基胺基-3-(1,1-二氟-2-羥乙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在冷卻至-78℃的3-苄氧羰基胺基-3-(1,1-二氟烯丙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(15.5g)的氯仿/甲醇溶液(154ml/154ml)中通入臭氧氣流30分鐘。在此反應混合物中逐次少量加入硼氫化鈉(4.14g)後，升溫到0℃，再在同溫度下攪拌4小時。在此混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液，以氯仿萃取。分離的水層以乙酸乙酯萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=3/1)精製。將未能精製的部分予以減壓濃縮，所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/氯仿/乙酸乙酯=5/4/1)再度精製。將精製的部分合併並減壓濃縮，得到標題化合物(12.8g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.42-7.32(5.0H,m),5.15-5.07(2.0H,m),5.04-4.93(1.0H,m),4.02-3.49(6.0H,m),3.43-3.30(1.0H,m),2.67-2.57(0.4H,m),2.45-2.28(1.6H,m),1.46(9.0H,s)

(8) 3-苄氧羰基胺基-3-(1,1-二氟-2-甲磺醯氧基乙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在冷卻至0℃的3-苄氧羰基胺基-3-(1,1-二氟-2-羥乙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(471mg)及三乙胺(328μl)的氯仿(4.7ml)的溶液中添加甲磺醯氯(118μl)，攪拌50分鐘。在此混合物中添加5%硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。將此有機層依序以1M氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮而得標題化合物(565mg)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.41-7.33(5H,m),5.10(2H,s),4.94-4.86(1H,m),4.57-4.48(2H,m),3.92-3.84(0.5H,m),3.80-3.52(2.5H,m),3.47-3.33(1H,m),3.09(3H,s),2.83-2.74(0.5H,m),2.61-2.52(0.5H,m),2.31-2.21(1H,m),1.47(9H,s)

(9) 3,3-二氟-1,6-二氮雜螺[3,4]辛烷-1,6-二羧酸1-苄酯6-三級丁酯的光學活性物

在冷卻至0℃的3-苄氧羰基胺基-3-(1,1-二氟-2-甲磺醯氧基乙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(565mg)的N,N-二甲基甲醯胺(17ml)溶液中，添加氫化鈉(71mg，添加礦物油40%)，在同溫度下攪拌1小時。在此反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。將此有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到標題化合物(397mg)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.41-7.31(5H,m),5.25-5.06(2H,m),4.27-4.17(2H,m),3.96-3.82(1H,m),3.79-3.49(2H,m),3.41-3.27(1H,m),2.65-2.41(0.5H,m),2.38-2.17(1.5H,m),1.50-1.44(9H,m)

(10) 3,3-二氟-1,6-二氮雜螺[3,4]辛烷-6-羧酸三級丁酯的光學活性物

在3,3-二氟-1,6-二氮雜螺[3,4]辛烷-1,6-二羧酸1-苄酯6-三級丁酯的光學活性物(397mg)的甲醇/四氫呋喃(3.2ml/3.2ml)溶液中添加10%鈀碳(79mg)，在室溫常壓下氫化14小時。將此混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/丙酮=4/1至2/1)精製。將未能精製的部分予以減壓濃縮，所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/丙酮=2/1至1/1)再度精製。將精製的部分合併並減壓濃縮，得到標題化合物(211mg)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：3.96-3.74(3H,m),3.55-3.37(2H,m),3.35-3.25(1H,m),2.45-2.35(1H,m),2.00-1.88(1H,m),1.73-1.56(1H,m),1.46(9H,s)

(11)3,3-二氟-1,6-二氮雜螺「3,4]辛烷2鹽酸鹽

在3,3-二氟-1,6-二氮雜螺[3,4]辛烷-6-羧酸三級丁酯的光學活性物(211mg)中添加4M鹽酸1,4-二烷(2,1ml)及2M鹽酸甲醇(2.1ml)，在室溫下攪拌45分鐘。在此反應混合物中添加乙酸乙酯而過濾，得到標題化合物(163mg)。¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：9.80-9.42(2H,m),4.58-3.83(7H,m),3.47-3.33(2H,m),2.82-2.72(1H,m)

(12)4-(3,3-二氟-1,6-二氮雜螺[3,4]辛-6-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的光學活性物

將3,3-二氟-1,6-二氮雜螺[3,4]辛烷2鹽酸鹽的光學活性物(163mg)與4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(113mg)、碳酸鉀(509mg)及水(2.8ml)混合，在回流下攪拌16.5小時。將此混合物冷卻至室溫，加水而過濾，得到固體(126 mg)。將濾液以乙酸乙酯/甲醇萃取4次、以氯仿/甲醇萃取2次。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥而減壓濃縮。所得殘渣與先前的固體合併，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=92/8至85/15)精製，得到標題化合物(170mg)。¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.63(1H,br s),8.10(1H,s),7.14(1H,dd,J=3.6,2.4 Hz),6.57(1H,dd,J=3.6,2.0 Hz),4.15(1H,d,J=11.7 Hz),3.92-3.65(5H,m),3.35-3.22(1H,m),2.47-2.39(1H,m),2.17-2.07(1H,m)

(13) 3-[3,3-二氟-6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈的光學活性物

將4-(3,3-二氟-1,6-二氮雜螺[3,4]辛-6-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的光學活性物(170mg)與1-氰乙醯基-3,5-二甲基吡唑(209mg)、N,N-二異丙基乙胺(117μl)及1,4-二烷(3.4ml)混合，在100℃下攪拌75分鐘。將此混合物冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取。分離的水層再以乙酸乙酯萃取2次。合併的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/乙酸乙酯=2/1，繼而氯仿/甲醇=92/8至3/1)精製。減壓濃縮所得的殘渣以正庚烷/乙醇(3/1)混合溶劑做泥漿洗淨，得到標題化合物(177mg)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.68(1H,br s),8.11(1H,s),7.17-7.14(1H,m),6.58(1H,dd,J=3.3,1.8 Hz),4.66-4.58(2H,m),4.24-4.13(2H,m),4.12-4.02(1H,m),3.89-3.78(3H,m),2.68-2.58(1H,m),2.56-2.45(1H,m)

[α] D=+46.67°(25℃,c=0.54,甲醇)

[製造例5]：化合物5的合成

(1)　哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯3-(3,3-二氟-烯丙基)酯

在哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯(30.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(300ml)溶液中，添加碳酸鉀(36.2g)及3-溴-3,3-二氟丙烯(16ml)，在60℃下攪拌4.5小時。在此反應混合物中加水，以正己烷/乙酸乙酯(1/1)溶液萃取。將此有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=10/1)精製，得到標題化合物(33.5g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：4.62-4.46(3H,m),4.34-3.98(1H,m),3.95-3.80(1H,m),3.18-2.89(1H,m),2.87-2.77(1H,m),2.50-2.40(1H,m),2.08-1.98(1H,m),1.75-1.55(2H,m),1.52-1.41(1H,m),1.46(9H,s)

(2) 3-(1,1-二氟-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯

在冷卻至-78℃的哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯3-(3,3-二氟-烯丙基)酯(28.5g)的四氫呋喃(285ml)溶液中，添加六甲基二矽烷基胺基鋰(1.1M四氫呋喃溶液，110ml)。將此反應混合物在6分鐘內升溫至-2℃，在同溫度下再攪拌15分鐘後，再度冷卻至-78℃。在此混合物中添加三甲基氯矽烷(19ml)。將此反應混合物升溫到室溫，在同溫度下再攪拌30分鐘。在此混合物中依序添加水(300ml)、2M氫氧化鈉水溶液(60ml)而鹼性化，以正己烷(450ml)洗淨。分離的有機層以2M氫氧化鈉水溶液萃取3次。合併的水層以10%檸檬酸水溶液予以酸性化，以乙酸乙酯萃取。將此有機層減壓濃縮，所得殘渣以正己烷/乙酸乙酯(5/1)溶液做泥漿洗淨而得標題化合物(23.9g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：6.05-5.89(1H,m),5.72-5.65(1H,m),5.56-5.52(1H,m),4.67(1H,d,J=13.7 Hz),4.12-4.02(1H,m),3.46(1H,br s),2.92(1H,d,J=13.7 Hz),2.70-2.61(1H,m),2.37-2.30(1H,m),1.71-1.54(2H,m),1.45(9H,s)

(3) 3-(1,1-二氟-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物

將3-(1,1-二氟-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物(26.9g)、(R)-(-)-2-胺基-2-苯基-乙醇(6.6g)、及異丙醇(270ml)混合，在室溫下攪拌一夜。將此泥漿混合物過濾，濾取固體。將濾液減壓濃縮，所得殘渣與乙酸乙酯(97ml)及25%硫酸氫鉀水溶液(97ml)混合，攪拌25分鐘。分離的有機層依序以5%硫酸氫鉀水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮而得標題化合物(16.2g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：6.05-5.89(1H,m),5.72-5.65(1H,m),5.56-5.52(1H,m),4.67(1H,d,J=13.7 HZ),4.12-4.02(1H,m),3.46(1H,br s),2.92(1H,d,J=13.7 HZ),2.70-2.61(1H,m),2.37-2.30(1H,m),1.71-1.54(3H,m),1.45(9H,s)

(4)3-(1,1-二氟-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(S)-(+)-2-胺基-2-苯基乙醇的鹽

將(3)所得的殘渣(16.2g)與(S)-(+)-2-胺基-2-苯乙醇(6.6g)、異丙醇(162ml)混合，在室溫下攪拌20小時。將此泥漿混合物過濾，所得固體以異丙醇(80ml)洗淨而得固體(17.8g)。將此固體與異丙醇(305ml)混合，在105℃下攪拌20分鐘，在室溫下攪拌19小時。將此泥漿混合物過濾，所得固體以異丙醇(90ml)洗淨而得標題化合物(16.0 g)。以HPLC分析條件1分析時，發現是保持時間長的異構物為主成分。

保持時間短的異構物(保持時間5.41分鐘)

保持時間長的異構物(保持時間12.47分鐘)

(5)3-(1,1-二氟-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物

將3-(1,1-二氟-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物與(S)-(+)-2-胺基-2-苯基乙醇的鹽(17.8g)與乙酸乙酯(89ml)及25%硫酸氫鉀水溶液(89ml)混合，攪拌15分鐘。分離的有機層依序以5%硫酸氫鉀水溶液(89ml)及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮而得標題化合物(12.3g)。

(6)3-苄氧羰基胺基-3-(1,1-二氟-烯丙基)-哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在加熱至100℃的3-(1,1-二氟-烯丙基)-哌啶-1,3-二羧酸1-三級丁酯的光學活性物(12.3g)及三乙胺(11.2ml)的甲苯(123ml)溶液中，滴入疊氮磷酸二苯酯(11.2ml)。將此反應混合物在100℃下攪拌25分鐘後，添加苄醇(6.2ml)及4-二甲胺基吡啶(0.98g)。將此混合物在100℃下攪拌一夜後，冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=9/1至85/15)精製，得到標題化合物(15.1g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.38-7.28(5H,m),6.07-5.92(1H,m),5.71-5.62(1H,m),5.53-5.48(1H,m),5.36(0.5H,br s),5.09-4.97(2H,m),4.89(0.5H,br s),4.28-3.98(2H,m),3.16-2.61(3H,m),1.64-1.52(3H,m),1.49-1.36(9H,m)

(7) 3-苄氧羰基胺基-3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在冷卻至-78℃的3-苄氧羰基胺基-3-(1,1-二氟-烯丙基)-哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(15.1g)的氯仿/甲醇溶液(150ml/150ml)中，通入臭氧氣流30分鐘。在此反應混合物中逐次少量加入硼氫化鈉(4.2g)後，升溫至0℃，再在同溫度下攪拌50分鐘。在此混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液，以氯仿萃取。分離的水層以乙酸乙酯萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=3/1至2/1)精製，得到標題化合物(13.6g)。¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.38-7.29(5H,m),5.78(1H,br s),5.15-4.99(2H,m),4.42-3.97(2H,m),3.95-3.75(2H,m),3.55-3.44(1H,m),3.15-2.60(3H,m),1.79-1.67(1H,m),1.55-1.50(1H,m),1.42(9H,s)

(8) 3-苄氧羰基胺基-3-(1,1-二氟-2-甲磺醯氧基-乙基)-哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在冷卻至0℃的3-苄氧羰基胺基-3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(13.6g)及三乙胺(11.4ml)的氯仿(136ml)溶液中添加甲磺醯氯(7.8ml)，攪拌50分鐘。在此混合物中添加5%硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。分離的有機層依序以4M氫氧化鈉水溶液洗淨2次，以飽和氯化鈉水溶液洗淨1次，並以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮而得標題化合物(17.1g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.39-7.29(5H,m),5.65(1H,br s),5.15-4.97(2H,m),4.65-4.51(2H,m),4.39-3.98(2H,m),3.15-2.62(3H,m),3.07(3H,s),1.70-1.53(3H,m),1.43(9H,s)

(9) 3,3-二氟-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-1,6-二羧酸1-苄酯6-三級丁酯的光學活性物

在冷卻至0℃的氫化鈉(1.7g，添加礦物油40%)的N,N-二甲基二甲醯胺(428ml)懸浮液中，添加3-苄氧羰基胺基-3-(1,1-二氟-2-甲磺醯氧基-乙基)-哌啶-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(17.1g)的N,N-二甲基甲醯胺(86ml)溶液，在同溫度下攪拌15分鐘。在此反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。分離的有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=5/1)精製，得到標題化合物(12.6g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.41-7.30(5H,m),5.21-5.02(2H,m),4.56-4.31(1H,m),4.25-4.14(2H,m),4.13-3.89(1H,m),3.41-2.98(1H,m)2.80-2.41(1H,m),2.33-2.12(1H,m),2.03-1.87(1H,m),1.80-1.67(1H,m),1.65-1.52(2H,m),1.45(9H,s)

(10)3,3-二氟-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄酯1鹽酸鹽的光學活性物

在3,3-二氟-1,6-二氮雜螺[3,5]壬烷-1,6-二羧酸1-苄酯6-三級丁酯的光學活性物(12.6g)中添加4M鹽酸1,4-二烷(126ml)，在室溫下攪拌30分鐘。將此混合物減壓濃縮，添加甲苯再減壓濃縮，而得標題化合物(11.2g)。¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：11.56(1H,br s),8.65(1H,br s),7.43-7.32(5H,m),5.13(2H,s),4.43-4.20(2H,m),3.82-3.72(1H,m),3.54-3.35(2H,m),3.28-3.14(1H,m),2.34-1.91(4H,m)

(11) 3,3-二氟-6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄酯的光學活性物

將3,3二氟-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄酯1鹽酸鹽的光學活性物(11.2g)與4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(4.2g)、碳酸鉀(18.7g)及水(104ml)混合，在回流下攪拌16.5小時。將此混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水而過濾。將濾液分液，所得有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/丙酮=3/1)精製。所得殘渣再度以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/丙酮=2/1)精製，得到標題化合物(12.0g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：10.22(1H,br s),8.37(1H,s),7.42-7.31(5H,m),7.10(1H,dd,J=3.3,2.2 Hz),6.56-6.51(1H,m),5.25-5.06(3H,m),4.77-4.62(1H,m),4.34-4.18(2H,m),3.75-3.43(1H,m),3.14-2.94(1H,m),2.52-2.38(0.5H,m),2.36-2.27(1H,m),2.23-2.11(0.5H,m),2.04-1.91(1H,m),1.90-1.77(1H,m)

(12)4-(3,3-二氟-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的光學活性物

在3,3-二氟-6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-1-羧酸苄酯的光學活性物(12.0g)的甲醇/四氫呋喃(120ml/120ml)溶液中添加10%鈀碳(2.4 g)，在室溫4大氣壓下氫化21小時。將此混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以正己烷/乙酸乙酯(2/1)混合溶劑做泥漿精製，得到標題化合物(6.6g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：10.04(1H,br s),8.32(1H,s),7.10(1H,d,J=3.5 Hz),6.53(1H,d,J=3.7 Hz),4.60(1H,d,J=13.7 Hz),4.20-4.13(1H,m),4.08-3.97(1H,m),3.92-3.81(1H,m),3.76(1H,d,J=13.7 Hz),3.64-3.55(1H,m),2.08-1.78(5H,m)

(13)3-[3,3-二氟-6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-基]-3-側氧基丙腈的光學活性物

將4-(3,3-二氟-1,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的光學活性物(6.6g)與1-氰乙醯基-3,5-二甲基吡唑(7.7g)、N,N-二異丙基乙胺(4.3ml)及1,4-二烷(132ml)混合，在100℃下攪拌2小時。將此混合物冷卻至室溫，添加水並以乙酸乙酯萃取。分離的水層再以乙酸乙酯萃取5次，合併的有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽合氯化鈉水溶液水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/丙酮=3/2至2/3)精製。在所得殘渣中添加正庚烷並減壓濃縮。在所得殘渣中添加二乙基醚而做泥漿洗淨，過濾而得固體(7.5g)。將濾液減壓濃縮，再將得到的殘渣添加二乙基醚而做泥漿洗淨，得到固體(0.2g)。合併的固體以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=97/3至9/1)精製。在所得固體添加乙醇並減壓濃縮，得到標題化合物(7.1g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.74(1H,br s),8.15(1H,s),7.22-7.19(1H,m),6.65-6.62(1H,m),5.13-5.07(1H,m),4.69-4.46(3H,m),3.83(1H,d,J=18.8 Hz),3.77(1H,d,J=19.2 Hz),3.61-3.55(1H,m),2.99-2.91(1H,m),2.39-2.29(1H,m),2.26-2.19(1H,m),1.99-1.91(1H,m),1.63-1.48(1H,m)

[α]D=+139.52°(25℃,c=1.04,甲醇)

[製造例6]：化合物6的合成

(1)2-苄胺基丙烷-1-醇的光學活性物

在(S)-(+)-2-胺基丙烷-1-醇(50.0g)及苄醛(74ml)的乙醇(500ml)溶液中，添加5%鈀碳(5.0g)，在室溫常壓下氫化8小時。將此反應混合物以矽藻土過濾，減壓濃縮而得標題化合物(111.2g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：7.34-7.27(4H,m),7.23-7.18(1H,m),4.53-4.47(1H,m),3.76(1H,d,J=13.5 Hz),3.66(1H,d,J=13.5 Hz),3.29-3.24(2H,m),2.65-2.55(1H,m),1.99(1H,br s),0.93(3H,d,J=6.4 Hz)

(2)[苄基-(2-羥基-1-甲基乙基)-胺基]乙酸三級丁酯的光學活性物

在冷卻至0℃的2-苄胺基丙烷-1-醇的光學性物(111.2g)、碳酸鉀(111.6g)及N,N-二甲基甲醯胺(556ml)的混合物中，在20分鐘內滴入溴化乙酸三級丁酯(109_m l)，在室溫下攪拌19.5小時。在此混合物中添加2M鹽酸水溶液及6M鹽酸水溶液而酸性化成pH2，以甲苯(1000ml)洗淨。分離的有機層以0.1M鹽酸水溶液(300ml)萃取。合併的水層以4M氫氧化鈉水溶液調整為pH10，以乙酸乙酯(700ml)萃取。將此有機層依序以水(900ml)及飽和氯化鈉水溶液(500ml)洗淨。分離的水層以乙酸乙酯(400ml)再度萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮而得標題化合物(160.0g)。

1H-NMR(DMSO-D₆ )δ：7.37-7.26(4H,m),7.24-7.19(1H,m),4.26(1H,dd,J=6.9,3.9 Hz),3.76(1H,d,J=14.1 Hz),3.68(1H,d,J=13.9 Hz),3.45-3.39(1H,m),3.29-3.20(1H,m),3.24(1H,d,J=17.2 Hz),3.13(1H,d,J=17.0 Hz),2.84-2.74(1H,m),1.37(9H,s),0.96(3H,d,J=6.8 Hz)

(3) [苄基-(2-氯丙基)-胺基]乙酸三級丁酯的光學活性物

(3)-(1)[苄基-(2-氯-1-甲基乙基)-胺基]乙酸三級丁酯的光學活性物

在冷卻至0℃的[苄基-(2-羥基-1-甲基乙基)-胺基]乙酸三級丁酯的光學活性物(160.0g)的氯仿(640ml)溶液中，滴入亞硫醯氯(50.0ml)，在60℃下攪拌2小時。將此反應混合物冷卻至0℃，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1000ml)及氯仿(100ml)而攪拌。分離的有機層以飽和氯化鈉水溶液(500ml)洗淨，將水層以氯仿(450ml)再度萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，而得標題化合物(172.9g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.40-7.22(5H,m),4.05-3.97(0.4H,m),3.93-3.81(2H,m),3.70-3.65(0.6H,m),3.44-3.38(0.6H,m),3.29(0.8H,s),3.27(1.2H,d,J=2.4 Hz),3.24-3.15(0.6H,m),3.05-2.99(0.4H,m),2.94-2.88(0.4H,m),1.50(1.2H,d,J=6.4 Hz),1.48(3.6H,s),1.45(5.4H,s),1.23」1.8H,d,J=6.8 Hz)

(3)-(2)[苄基-(2-氯丙基)-胺基]乙酸三級丁酯的光學活性物

將[苄基-(2-氯-1-甲基乙基)-胺基]乙酸三級丁酯的光學活性物(172.9g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(520ml)，在80℃下攪拌140分鐘。將此反應混合物冷卻至0℃，添加水(1200ml)並以正己烷/乙酸乙酯(2/1，1000ml)萃取。將此有機層依序以水(700ml)、飽和氯化鈉水溶液(400ml)洗淨，分離的水層以正己烷/乙酸乙酯(2/1，600ml)再度萃取。將合併的有機層減壓濃縮，所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=50/1至40/1)精製，得到標題化合物(127.0g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.37-7.29(4H,m),7.28-7.23(1H,m),4.05-3.97(1H,m),3.91(1H,d,J=13.5 Hz),3.86(1H,d,J=13.7 Hz),3.29(2H,s),3.03(1H,dd,J=13.9,6.6 Hz),2.91(1H,dd,J=13.9,6.8 Hz),1.50(3H,d,J=6.4 Hz),1.48(9H,s)

(4) 1-苄基-3-甲基氮雜環丁烷-2-羧酸三級丁酯的光學活性物

在冷卻至-72℃的[苄基-(2-氯丙基)-胺基]乙酸三級丁酯的光學活性物(60.0g)及六甲基磷醯三胺(36.0ml)的四氫呋喃(360ml)溶液中，將六甲基二矽烷基胺基鋰(1.0M四氫呋喃溶液，242ml)在18分鐘內滴入，在80分鐘內升溫至0℃。在此反應混合物中依序加入飽和氯化銨水溶液(300ml)及水(400ml)，以乙酸乙酯(500ml)萃取。將此有機層依序以水(700ml)、飽和氯化鈉水溶液(500ml)洗淨，分離的水層以乙酸乙酯(300ml)再度萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=50/1至4/1)精製，得到標題化合物(50.9g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.34-7.21(5H,m),3.75(1H,d,J=12.6 Hz),3.70-3.67(1H,m),3.58(1H,d,J=12.6 Hz),3.05-3.01(1H,m),2.99-2.95(1H,m),2.70-2.59(1H,m),1.41(9H,s),1.24(3H,d,J=7.1 Hz)

(5)3-甲基氮雜環丁烷-1,2-二羧酸二(三級丁酯)的光學活性物

在1-苄基-3-甲基氮雜環丁烷-2-羧酸三級丁酯的光學活性物(43.5g)及二碳酸二(三級丁酯)(38.2g)的四氫呋喃/甲醇(130ml/130ml)溶液中，添加20%氫氧化鈀碳(3.5g)，在4大氣壓下氫化2小時。將此混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮而得標題化合物(48.0g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：4.44(1H,d,J=8.8 Hz),3.99-3.77(1H,m),3.45-3.37(1H,m),3.00-2.88(1H,m),1.45(9H,s),1.40-1.30(9H,m),1.02(3H,d,J=7.2 Hz)

(6)3-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-氮雜環丁烷-1,2-二羧酸二(三級丁酯)的光學活性物

在冷卻至-69℃的3-甲基氮雜環丁烷-1,2-二羧酸二(三級丁酯)的光學活性物(48.0g)及1-溴-3-甲基-2-丁烯(25.4ml)的四氫呋喃(380ml)溶液中，添加六甲基二矽烷基胺基鋰(1.0M四氫呋喃溶液，200ml)。將此反應混合物在40分鐘內升溫至-20℃，在同溫度下再攪拌20分鐘。在此反應混合物中依序加入飽和氯化銨水溶液(200ml)及水(300ml)，以正己烷/乙酸乙酯(1/1，500ml)萃取。分離的有機層依序以水(200ml)、飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥而減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=15/1至8/1)精製，得到標題化合物(44.5g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：5.29-5.21(1H,m),3.77-3.72(1H,m),3.49-3.44(1H,m),2.73-2.52(3H,m)1.76-1.74(3H,m),1.66-1.65(3H,m),1.51(9H,s),1.43(9H,s),1.05(3H,d,J=7.3 Hz)

(7)3-甲基-2-(2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1,2-二羧酸二(三級丁酯)的光學活性物

在冷卻至-70℃的3-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-氮雜環丁烷-1,2-二羧酸二(三級丁酯)的光學活性物(44.5g)的氯仿/甲醇溶液(310ml/310ml)中通入臭氧氣流1小時。在此反應混合物中逐次少量添加三苯膦(44.7g)的氯仿(45ml)溶液後，升溫至室溫。在此混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(200ml)及水(300ml)，以氯仿(500ml)萃取。分離的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥而減壓濃縮，得到標題化合物(95.0g)。此物未做進一步的精製，而用於下一步驟。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：9.65(1H,t,J=2.6 Hz),3.79-3.74(1H,m),3.45-3.40(1H,m),2.99-2.80(3H,m),1.46(9H,s),1.34(9H,s),1.06(3H,d,J=7.2 Hz)

(8) 2-(2-苄胺基乙基)-3-甲基氮雜環丁烷-1,2-二羧酸二(三級丁酯)的光學活性物

在(7)所得的殘渣(95.0g)的四氫呋喃(300ml)溶液中，在室溫下添加苄胺(34ml)，攪拌2小時。將此混合物冷卻至0℃，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(83.3g)，在室溫下攪拌1.5小時。在此反應混合物中加水(300ml)，以正己烷/乙酸乙酯(1/3，600ml)萃取。分離的有機層以水(300ml)及飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗淨後，以5%檸檬酸水溶液(300ml、200ml)萃取2次及以10%檸檬酸水溶液(250ml×3)萃取3次。合併的水層以4M氫氧化鈉水溶液予以鹼性化至pH10，以氯仿(300ml)萃取。將此有機層以飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥而減壓濃縮，得到標題化合物(46.9g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：7.34-7.26(4H,m),7.22-7.17(1H,m),3.74-3.65(2H,m),3.61(1H,t,J=7.8 Hz),3.28(1H,t,J=7.5 Hz),2.76-2.66(2H,m),2.57-2.45(1H,m),2.15(1H,br s),2.05-1.89(2H,m),1.42(9H,s),1.27(9H,s),0.96(3H,d,J=7.1 Hz)

(9) 2-(2-苄胺基乙基)-3-甲基氮雜環丁烷-2-二羧酸2鹽酸鹽的光學活性物

將2-(2-苄胺基乙基)-3-甲基氮雜環丁烷-1,2-二羧酸二(三級丁酯)的光學活性物(46.5g)與4M鹽酸1,4-二烷(230ml)與水(4.1ml)混合，在80℃下攪拌2小時。將此混合物減壓濃縮，以甲苯共沸後，以正己烷/乙酸乙酯(1/1，440ml)做泥漿洗淨，得到標題化合物(30.1g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：10.24(1H，br s),9.64(2H,br s),8.90(1H,br s),7.58-7.53(2H,m),7.47-7.41(3H,m),4.21-4.10(2H,m),4.02-3.94(1H,m),3.46-3.37(1H,m),3.20-3.10(1H,m),2.99-2.85(2H,m),2.69-2.54(2H,m),1.10(3H,d,J=7.2 Hz)

(10) 6-苄基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-5-酮的光學活性物

在2-(2-苄胺基乙基)-3-甲基氮雜環丁烷-2-二羧酸2鹽酸鹽的光學活性物(29.1g)及N,N-二異丙基乙胺(65ml)的氯仿(290ml)溶液中，在室溫下添加O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(41.3g)，攪拌4小時。在此反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)及水(100ml)，以氯仿(200ml)萃取。將此有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥而減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=20/1至10/1)精製，得到標題化合物(21.3g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：7.38-7.31(2H,m),7.30-7.22(3H,m),4.52(1H,d,J=14.8 Hz),4.29(1H,d,J=14.8 Hz),3.35-3.27(2H,m),3.22-3.17(1H,m),3.05(2H,dd,J=9.5,4.0 Hz),2.77-2.66(1H,m),2.16-2.10(1H,m),1.96-1.87(1H,m),0.94(3H,d,J=7.1 Hz)

(11) 6-苄基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在冰冷下，在氫化鋰鋁(6.8g)的四氫呋喃(300ml)懸浮液中，緩緩滴入濃硫酸(4.8ml)，攪拌30分鐘。在此混合物中滴入6-苄基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-5-酮的光學活性物(21.3g)的四氫呋喃(100ml)溶液，在同溫度下再攪拌45分鐘。在此反應混合物中依序加水(7.0ml)、4M氫氧化鈉水溶液(7.0ml)及水(14.0ml)，再攪拌30分鐘。在此混合物中添加無水硫酸鎂及乙酸乙酯(100ml)而攪拌後，以矽藻土過濾。在濾液中在室溫下添加二碳酸二(三級丁酯)(23.4g)，攪拌3小時。將此混合物減壓濃縮成為2分之1的量，以飽和氯化銨水溶液(200ml×2)洗淨2次。在分離的有機層中添加正己烷(200ml)，以10%檸檬酸水溶液萃取5次。將分離的水層以4M氫氧化鈉水溶液予以鹼性化，以氯仿萃取。將此有機層以飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥而減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=40/1至20/1)精製，得到標題化合物(15.6g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：7.34-7.27(4H,m),7.26-7.21(1H,m),3.84-3.69(1H,m),3.62-3.47(2H,m),3.19-3.05(1H,m),3.02-2.92(1H,m),2.76-2.69(1H,m),2.47-2.24(4H,m),1.95-1.77(1H,m),1.36(9H,s),1.03(3H,d,J=7.0 HZ)

(12)3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在6-苄基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(10.0g)的四氫呋喃/甲醇(50ml/50ml)溶液中添加20%氫氧化鈀碳(2.0g)，在4大氣壓下氫化24小時。將此混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮而得標題化合物(7.3g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：3.88-3.71(1H,m),3.44-3.06(2H,m),3.02-2.64(4H,m),2.55-2.38(1H,m),2.31-2.15(1H,m),1.81-1.72(1H,m),1.37(9H,s),1.07(3H,d,J=7.0 Hz)

(13) 3-甲基-6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

將3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(6.9g)與4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(4.3g)、碳酸鉀(7.7g)及水(65ml)混合，在回流下攪拌4小時。將此混合物冷卻至室溫，加水(60ml)，以氯仿/甲醇(10/1，120ml)萃取。將此有機層依序以水、飽合氯化銨水溶液、及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。在此混合物中添加矽膠(4g)而攪拌10分鐘，以矽藻土過濾而減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿/乙酸乙酯=1/1，繼而氯仿/甲醇=50/1至20/1)精製，得到標題化合物(10.0g)

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.59(1H,br s),8.09(1H,s),7.12-7.09(1H,m),6.64-6.59(1H,m),4.09-3.66(5H,m),3.39-3.21(1H,m),2.64-2.44(2H,m),2.27-2.06(1H,m),1.36(3H,s),1.21(6H,s),1.11(3H,d,J=6.5 HZ)

(14)4-(3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶2鹽酸鹽的光學活性物

將3-甲基-6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-羧酸三級丁酯的光學活性物(9.5g)與4M鹽酸1,4-二烷(50ml)與氯仿(50m1)及甲醇(100ml)混合，在60℃下攪拌30分鐘。將此混合物減壓濃縮，藉由與甲苯共沸，而得標題化合物(9.3g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：12.91(1H,br s),9.97-9.64(2H,m),8.45-8.35(1H,m),7.58-7.47(1H,m),7.04-6.92(1H,m),4.99-4.65(1H,m),4.32-3.21(7H,m),3.04-2.90(1H,m),2.46-2.31(1H,m),1.27(3H,d,J=6.0 Hz)

(15) 3-[3-甲基-6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈的光學活性物

將4-(3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶2鹽酸鹽的光學活性物(8.8g)與1-氰乙醯基-3,5-二甲基吡唑(6.8g)、N,N-二異丙基乙胺(20ml)及1,4-二烷(100ml)混合，在100℃下攪拌1小時。將此混合物冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿/甲醇(10/1)萃取。分離的有機層以飽和氯化納水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥而減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=30/1至9/1)精製。減壓濃縮而得之殘渣以正己烷/乙醇(2/1，90ml)做泥漿洗淨，得到固體(7.3g)。將此固體以正庚烷/乙醇(5/1，90ml)再度做泥漿洗淨，得到標題化合物的結晶1(6.1g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.60(1H,br s),8.08(1H,s),7.11(1H,dd,J=3.5,2.4 Hz),6.58(1H,dd,J=3.4,1.9 Hz),4.18-4.14(1H,m),4.09-3.93(3H,m),3.84-3.73(1H,m),3.71(1H,d,J=19.0、Hz),3.66(1H,d,J=18.7 Hz),3.58(1H,dd,J=8.2,6.0 Hz),2.70-2.58(2H,m),2.24-2.12(1H,m),1.12(3H,d,J=7.1 Hz)

[α] D=+47.09°(25℃,c=0.55,甲醇)

在所得結晶1(2.6g)添加1-丁醇(39ml)，將混合物在100℃下加熱攪拌。完全溶解之後，將該溶液每30分鐘降溫10℃而降至室溫，再在室溫下攪拌一夜。過濾生成的結晶，以1-丁醇(6.2ml)洗淨，減壓乾燥而得標題化合物的結晶2(2.1g)。

[製造例7]：化合物7的合成

(1) 3-三氯甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-1-酮的光學活性物

在D-脯胺酸(D-proline)(100.0g)的乙腈(400ml)溶液中，在室溫下滴入氯醛(chloral)(169ml)，攪拌18小時。將此混合物過濾，將濾液減壓濃縮。在所得殘渣中加水，以氯仿萃取。分離的有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以正己烷/乙酸乙酯(20/1，900ml)做泥漿洗淨，得到標題化合物(159.7g)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：5.83(1H,s),4.10(1H,dd,J=9.0,4.2 Hz),3.34-3.27(1H,m),3.20-3.13(1H,m),2.19-2.07(1H,m),1.98-1,90(1H,m),1.83-1.73(1H,m),1.67-1.55(1H,m)

(2)7a-烯丙基-3-三氯甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-1-酮的光學活性物

在冰冷下，在二異丙胺(60ml)的四氫呋喃(160ml)溶液中，將正丁基鋰(2.64M己烷溶液，161ml)在20分鐘內滴入，攪拌40分鐘。在冷卻至-68℃的此混合物中，將3-三氯甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-1-酮(80.0g)的四氫呋喃(640ml)溶液在30分鐘內滴入，攪拌20分鐘。在此混合物中添加溴丙烯(57ml)，攪拌1小時。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(1000ml)，以乙酸乙酯(800ml)萃取。分離的有機層以水(800ml)及飽和氯化鈉水溶液(500ml)洗淨。分離的水層以乙酸乙酯(400ml、500ml)萃取2次。合併的有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮而得標題化合物(86.1g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：5.96-5.84(1H,m),5.22-5.21(1H,m),5.20-5.16(1H,m),5.00-4.98(1H,m),3.26-3.15(2H,m),2.67-2.53(2H,m),2.19-2.11(1H,m),2.08-1.98(1H,m),1.95-1.85(1H,m),1.72-1.61(1H,m)

(3) 2-烯丙基吡咯啶-1,2-二羧酸1-三級丁酯2-甲酯的光學活性物

在冷卻至0℃的7a-烯丙基-3-三氯甲基四氫吡咯並[1,2-c]唑-1-酮的光學活性物(86.1g)的甲醇(430ml)溶液中，滴入濃硫酸(43ml)後，在回流下攪拌13.5小時。將此混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，在所得殘渣添加乙酸乙酯(500ml)，以水(500ml)萃取。分離的有機層以水(300ml)再度萃取。合併的水層以4M氫氧化鈉水溶液中和至pH7.5。在此混合物中添加碳酸氫鈉(55g)，在室溫下添加二碳酸二(三級丁酯)(85.7g)的四氫呋喃(430ml)溶液，攪拌一夜。在此混合物中添加乙酸乙酯(800ml)而萃取。分離的有機層依序以水(1000ml)及飽和氯化鈉水溶液(500ml)洗淨。分離的水層以乙酸乙酯(400ml)再度萃取。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=30/1至10/1)精製，得到標題化合物(61.2g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：5.82-5.70(1.0H,m),5.16-5.14(1.0H,m),5.13-5.09(1.0H,m),3.73-3.66(0.7H,m),3.72(3.0H,s),3.63-3.56(0.3H,m),3.42-3.31(1.0H,m),3.14-3.07(0.3H,m),2.96-2.89(0.7H,m),2.65-2.57(1.0H,m),2.17-1.98(2.0H,m),1.94-1.75(2.0H,m),1.46(3.0H,s),1.43(6.0H,s)

(4)2-(3-羥丙基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-三級丁酯2-甲酯的光學活性物

在冷卻至0℃的2-烯丙基吡咯啶-1,2-二羧酸1-三級丁酯2-甲酯的光學活性物(25.0g)的四氫呋喃(125ml)溶液中，在30分鐘內滴入硼烷-四氫呋喃錯合物(1.0M四氫呋喃溶液，105ml)，在同溫度下攪拌2.5小時。在此反應混合物中，再滴入硼烷-四氫呋喃錯合物(1.0M四氫呋喃溶液，11ml)，在同溫度下攪拌50分鐘。在此反應混合物中在30分鐘內滴入水(180ml)，逐次少量加入過氧硼酸鈉1水合物(12.0g)。將此混合物升溫至室溫並攪拌一夜後，加水(500ml)，以乙酸乙酯(600ml)萃取。分離的有機層以20%硫代硫酸鈉水溶液(600ml)及飽和氯化鈉水溶液洗淨。分離的水層以乙酸乙酯(300ml、200ml)萃取2次。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1至1/1)精製，得到標題化合物(17.4g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：3.77-3.59(2H,m),3.71(3H,s),3.47-3.36(1H,m),2.37-1.76(7H,m),1.68-1.50(3H,m),1.45(4H,s),1.41(5H,s)

(5) 2-(3-側氧基丙基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-三級丁酯2-甲酯的光學活性物

在冷卻至0℃的2-(3-羥丁基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-三級丁酯2-甲酯的光學活性物(17.4g)及碳酸氫鈉(12.7g)的氯仿(175ml)懸浮液中，添加戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin Periodinane)(28.3g)。將此反應混合物升溫至室溫，攪拌1.5小時。在此反應混合物中再添加戴斯-馬丁試劑(1.0g)，攪拌50分鐘。在冷卻至0℃的此反應混合物中，再添加戴斯-馬丁試劑(15g)，攪拌2小時。在此混合物中添加20%硫代硫酸鈉(250ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(250ml)，在室溫下攪拌20分鐘。將此混合物以氯仿(200ml×2)萃取2次，合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥而減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=4/1至3/2)精製，得到標題化合物(5.68g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：9.78-9.76(0.5H,m),9.70-9.68(0.5H,m),3.76-3.69(3.5H,m),3.61-3.52(0.5H,m),3.44-3.32(1.0H,m),2.68-2.40(3.0H,m),2.29-2.06(2.0H,m),2.03-1.76(3.0H,m),1.44(4.0H,s),1.41(5.0H,s)

(6)2-(3-苄胺基丙基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-三級丁酯2-甲酯的光學活性物

在2-(3-側氧基丙基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-三級丁酯2-甲酯的光學活性物(5.68g)的四氫呋喃(57ml)溶液中，在室溫下添加苄胺(6.53ml)，攪拌1小時。將此混合物冷卻至0℃，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.07g)，在室溫下攪拌12.5小時。在此反應混合物中加水(12ml)及飽和硫酸銨水溶液(200ml)，以正己烷/乙酸乙酯(1/2，210ml×2、120ml×2)萃取4次。在合併的有機層中添加正己烷(150ml)，以10%硫酸氫鉀水溶液(180ml×3)萃取3次。合併的水層以4M氫氧化鈉水溶液中和成pH7至8，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)，以乙酸乙酯(200ml)萃取。分離的水層以乙酸乙酯(200ml×2)萃取2次，合併的有機層以飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗淨。將此有機層以無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到標題化合物(7.69g)。

₁ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.27-7.35(5H,m),3.80(2H,s),3.65-3.75(0.7H,m),3.69(3H,s),3.55-3.65(0.5H,m),3.31-3.45(1H,m),2.60-2.71(2H,m),2.25-2.35(0.2H,m),2.10-2.21(0.5H,m),2.04(1.0H,s),1.97-2.11(2.4H,m),1.74-1.93(3.0H,m),1.45-1.65(1.7H,m),1.44(3.5H,s),1.38(5.5H,s)

(7)2-(3-苄胺基丙基)吡咯啶-2-羧酸甲酯的光學活性物

在冷卻至0℃的2-(3-苄胺基丙基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-三級丁酯2-甲酯(7.69g)的氯仿(38ml)溶液中，添加4M鹽酸乙酸乙酯(18ml)，在室溫下攪拌3小時。在此混合物中再加4M鹽酸乙酸乙酯(20ml)，在室溫下攪拌50分鐘。將此反應混合物減壓濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(150 ml)，以氯仿(100ml×2、75ml×2)萃取4次。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮而得標題化合物(7.49g)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.35-7.22(5H,m),3.77(2H,s),3.71(3H,s),3.02-2.92(2H,m),2.65-2.58(2H,m),2.21-2.13(1H,m),1.92-1.50(8H,m),1.43-1.31(1H,m)

(8)7-苄基-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-6-酮的光學活性物

將2-(3-苄胺基丙基)吡咯啶-2-羧酸甲酯(133mg)的二甲苯(1.5ml)溶液，在130℃下攪拌一夜。將此混合物冷卻至室溫，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇=10/1)精製，得到標題化合物(90mg)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：7.35-7.21(5H,m),4.68(1H,d,J=14.6 Hz),4.48(1H,d,J=14.6 Hz),3.31-3.18(3H,m),2.90-2.83(1H,m),2.12-2.04(1H,m),1.99-1.80(7H,m),1.78-1.70(1H,m)

(9) 7-苄基-6-側氧基-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在冷卻至0℃的氫化鋰鋁(45mg)的四氫呋喃(1.5ml)懸浮液中，添加濃硫酸(31μl)，攪拌50分鐘。在此混合物中在0℃下滴入7-苄基-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-6-酮(90mg)的四氫呋喃(0.5ml)溶液，在同溫度下攪拌40分鐘。在此反應混合物中依序加水(45μl)、4M氫氧化鈉水溶液(45μl)、及水(45μl)，攪拌30分鐘。在此混合物中添加乙酸乙酯及無水硫酸鎂，以矽藻土過濾。在此濾液中在室溫下添加二碳酸二(三級丁酯)(112mg)，攪拌100分鐘。將此反應混合物減壓濃縮，以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=10/1至5/1)精製，得到標題化合物(76mg)。¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：7.36-7.28(4H,m),7.25-7.20(1H,m),3.72-3.67(2H,m),3.62(2H,s),3.58(1H,s),3.56-3.45(1H,m),3.31-3.22(1H,m),2.55-2.47(1H,m),2.17-1.90(3H,m),1.83-1.72(3H,m),1.54-1.41(1H,m),1.37(3H,s),1.33-1.23(1H,m),1.29(6H,s)

(10) 1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

在7-苄基-6-側氧基-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-羧酸三級丁酯(76mg)的四氫呋喃/甲醇(1ml/1ml)溶液中添加20%氫氧化鈀碳(15mg)，在4大氣壓下氫化。將此混合物在氮氣環境下以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮而得標題化合物(51mg)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：3.57-3.31(3H,m),3.00-2.87(1H,m),2.78-2.39(3H,m),2.17-2.07(1H,m),1.93-1.78(1H,m)1.76-1.62(3H,m),1.52-1.42(12H,m)

(11)7-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-羧酸三級丁酯的光學活性物

將1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-羧酸三級丁酯(51mg)與4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(36mg)、碳酸鉀(59mg)及水(1ml)混合，在回流下攪拌1.5小時。將此混合物冷卻至室溫，加水，以氯仿萃取。將此有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1，其次氯仿/甲醇=20/1)精製，得到標題化合物(60mg)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：10.58-10.90(1H,m),8.30(1H,br s),7.07(1H,br s),6.48-6.56(1H,m),4.66-4.87(1H,m),4.52-4.62(1H,m),3.82-3.95(0.6H,m),3.50-3.75(1.4H,m),3.31-3.50(1H,m),3.04-3.20(0.6H,m),2.85-3.04(1H,m),2.58-2.74(0.4H,m),1.98-2.14(1H,m),1.40-1.90(6H,m),1.54(3.6H,s),1.48(5.4H,s)

(12)4-(1,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的光學活性物

在7-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-羧酸三級丁酯(60mg)的氯仿(1.0ml)溶液中，添加4M鹽酸乙酸乙酯(1.5ml)及2M鹽酸甲醇(0.5ml)，在室溫下攪拌2.5小時。在將此反應混合物減壓濃縮後，與甲苯共沸。在此殘渣中添加4M氫氧化鈉水溶液而中和，並添加飽和氯化鈉水溶液，以氯仿萃取。將分離的有機層減壓濃縮而得標題化合物(30mg)。

¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：9.26(1H,br s),8.28(1H,s),7.04(1H,d,J=3.7 Hz),6.52(1H,d,J=3.7 Hz),3.92-3.86(2H,m),3.81(1H,d,J=13.0 Hz),3.72(1H,d,J=13.0 Hz),3.10-3.00(2H,m),1.94-1,80(3H,m),1.78-1.70(5H,m),1.55-1.47(1H,m)

(13)3-側氧基-3-[7-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]丙腈的光學活性物

將4-(1,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(30mg)與1-氰乙醯基-3,5-二甲基吡唑(38mg)、N,N-二異丙基乙胺(42μl)及1,4-二烷(1ml)混合，在110℃下攪拌75分鐘。將此混合物冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將此有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/乙酸乙酯=1/2，其次氯仿/甲醇=25/1至20/1)精製，得到標題化合物(32mg)。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.69(1H,br s),8.09(1H,s),7.19-7.15(1H,m),6.59-6.55(1H,m),4.74-4.66(1H,m),4.55-4.47(1H,m),3.95(2H,s),3.86-3.78(1H,m),3.57-3.48(1H,m),3.45-3.37(1H,m),2.99-2.82(2H,m),1.89-1.68(4H,m),1.66-1.56(2H,m),1.55-1.47(1H,m)

[α] D=+185.58°(25℃,c=1.04,甲醇)

[製造例8]

將3-[3-甲基-6-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛-1-基]-3-側氧基丙腈的光學活性物(化合物6)遵照常法處理，得到1水合物。

¹ H-NMR(DMSO-D₆ )δ：11.60(1H,br s),8.08(1H,s),7.11(1H,s),6.58(1H,s),4.16(1H,dd,J=8.2,8.2 Hz),4.11-3.61(6H,m),3.57(1H,dd,J=7.65,6.26 HZ),2.70-2.57(2H,m),2.24-2.10(1H,m),1.11(3H,d,J=6.9 HZ)

以下的表1至表3，是表示依照上述製造例所製造的化合物1至化合物95的構造式及¹ H-NMR譜。¹ H-NMR譜是在CDCl₃ 或DMSO-d₆ 中，以四甲基矽烷作為內部標準而測定，全δ值以ppm表示。又，如無特別記述，則是以400MHz的NMR裝置測定。

表中的記號是有如下的意義。

s：單線(singlet)

d：雙重線(doublet)

t：三重線(triplet)

q：四重線(quartet)

dd：雙雙重線(double doublet)

ddd：雙雙雙重線(double double doublet)

br s：寬單線(broad singlet)

m：多重線(multiplet)

J：耦合常數(coupling constant)

在以下的表4中，表示在上述光學活性物中，絕對配置為特定者的構造式。

[試驗例1]

被驗化合物的JAK3活性抑制作用是以下列的激酶反應而進行評估。

激酶反應是使用在Sf21細胞中共表現並經Ni2+/ NTA洋菜糖所精製的融合蛋白質(融合在6His標籤的hJAK3激酶領域(kinase domain)(aa781-end))。在96孔的半邊白反應盤(96 well half area white plate)(Corning公司3642)上，添加以下的(a)至(c)的溶液而開始激酶反應。

(a)以激酶緩衝液(50mmol/l 4-(2-羥乙基)-1-哌乙磺酸(pH7.0)、0.02%疊氮化鈉、0.1mmol/l釩酸鈉、5mmol/l氯化鎂、1mmol/l二硫蘇糖醇(dithiothreitol)、0.01%牛血清蛋白)稀釋的5μmol/l TK substrate-biotin(cisbio)、25μmol/l ATP、250nmol/l Supplement Enzymatic buffer(cisbio)溶液：10μl/孔

(b)使用含有5%二甲基亞碸的激酶緩衝液而調製的被驗物質溶液：10μl/孔

(c)以激酶緩衝液稀釋的33ng/ml hJAK3酶：30μl/孔

準備僅不加ATP的孔(well)做為空白孔。

反應開始起，將反應盤在室溫下靜置10分鐘。

在反應盤每孔加50μl的檢測用緩衝液(50mmol/14-(2-羥乙基)-1-哌乙磺酸(pH7.0)、20mM EDTA、800mmol/l氟化鉀、0.1%牛血清蛋白)，該緩衝液含有TK-Antibody-Cryptate(5test/50μl)及經添加卵白素(streptoavidin)的XL665(62.5nmol/l)試劑。

在添加檢測用緩衝液1小時後，將各孔的螢光計數值以螢光微量盤讀取器(microplate reader)測定。具體而言，是測定在337nm激發的620nm的螢光計數值，以及由620nm的螢光所激發的665nm的螢光計數值。

由所測定的螢光計數值，計算出各孔的比率(665nm的螢光計數值/620nm的螢光計數值×10000)。

以由各孔的比率減去空白孔的平均比率而得的值做為數據。被檢物質的IC50值，是計算出以溶劑對照做為100%時的% of control值，再由在50%上下的2用量的% of control值計算出。又，算出0.1μmol/l或1μmol/l的任一用量的%抑制(100-% of control值)。

[試驗例2]

被驗化合物的JAK2活性抑制作用是以下列的激酶反應而進行評估。

激酶反應是使用在Sf21細胞中表現並經Ni2+/NTA洋菜糖所精製的融合蛋白質(融合在6His標籤的hJAK2激酶領域(aa808-end))。在96孔的半邊白反應盤(Corning公司3642)上添加以下的(a)至(c)的溶液而開始激酶反應。

(a)以激酶緩衝液(50mmol/14-(2-羥乙基)-1-哌乙磺酸(pH7.0)、0.02%疊氮化鈉、0.1mmol/l釩酸鈉、5mmol/l氯化鎂、1mmol/l二硫蘇糖醇、0.01%牛血清蛋白)稀釋的5μmol/l TK substrate-biotin(cisbio)、100μmol/l ATP、250nmol/l Supplement Enzymatic buffer(cisbio)溶液：10μl/孔

(c)以激酶緩衝液稀釋的7ng/ml hJAK2酶：30μl/孔

準備僅不加ATP的孔(well)做為空白孔。

反應開始起，將反應盤在室溫下靜置10分鐘。

在反應盤每孔加50μl的檢測用緩衝液(50mmol/l 4-(2-羥乙基)-1-哌乙磺酸(pH7.0)、20mM EDTA、800mmol/l氟化鉀、0.1%牛血清蛋白)，該緩衝液含有TK-Antibody-Cryptate(5test/50μl)及經添加卵白素的XL665(62.5nmol/l)試劑。

在添加檢測用緩衝液1小時後，將各孔的螢光計數值以微量盤讀取器測定。具體而言，是測定在337nm激發的620nm的螢光計數值，以及由620nm的螢光所激發的665nm的螢光計數值。

以由各孔的比率減去空白孔的平均比率而得的值做為數據。被檢物質的IC50值，是計算出以溶劑對照做為100%時的% of control值，再由在50%上下的2用量的% of control值計算出。

下列的表5至表7，表示化合物1至化合物95的JAK3活性抑制數據或%抑制數據。

下列表8表示化合物1至化合物7的JAK2活性抑制數據或%抑制數據。

[製劑例]

就本發明的製劑例而言，例如可列舉下列的製劑。但是，本發明不受這些製劑例的限定。

製劑例1(膠囊劑的製造)

1)　化合物1　30mg

2)　微結晶纖維素　10mg

3)　乳糖　19mg

4)　硬脂酸鎂　1mg

將1)、2)、3)及4)混合，充填於明膠膠囊。

製劑例2(錠劑的製造)

1)　化合物1　10g

2)　乳糖　50g

3)　玉米澱粉　15g

4)　羧甲基纖維素鈣　44g

5)　硬脂酸鎂　1g

將1)、2)、3)的全量及30g的4)以水揉合，經真空乾燥後，進行整粒。在此整粒末中混合14g的4)及1g的5)，以打錠機打錠。如此，得到每粒含有化合物1(10mg)的錠劑1000錠。

[產業上的利用性]

本發明係對下述(a)至(d)等疾病的治療或預防等為有用：

(a)臟器移植時的排斥、移植後的移植物抗宿主反應；

(b)風濕性關節炎、乾癬、乾癬性關節炎、多發性硬化症、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、全身性紅斑性狼瘡、I型糖尿病、重症肌無力症、卡斯托曼病、幼年性特發性關節炎、乾眼症等自體免疫疾病；及

(c)氣喘、異位性皮膚炎、鼻炎等過敏性疾病等。又，本發明係對真性紅血球增多症、原發性骨髓纖維化症、本態性血小板增多症等慢性骨髓增殖性疾病等的治療或預防等為有用。

Claims

一種如下列通式[I]所示的化合物或其在醫藥上可容許的鹽； [上式中，R^a 可以是相同或不相同，而為(1)C_1-6 烷基，或(2)鹵原子；n1是0至4的整數，R^b 可以是相同或不相同，而為(1)C_1-6 烷基，或(2)鹵原子；n2是0至4的整數，m1是0至3的整數，m2是1至4的整數，X^a =X^b 是：(1)CH=CH，(2)N=CH，或(3)CH=N； X是：(1)氮原子，或(2)C-R^d (式中，R^d 是氫原子或鹵原子)；R^c 是從下列(1)至(6)所選出的基：(1)氫原子，(2)可經從下列群組A所選出的相同或不相同的1至5個取代基所取代的C_1-6 烷基，(3)-C(=O)-R^c1 ，(4)-C(=O)-O-R^c2 ，(5)-C(=O)-NR^c3 R^c4 (式中，R^c1 、R^c2 、R^c3 及R^c4 可以是相同或不相同，而為(i)氫原子，或(ii)可經從下列群組A所選出的相同或不相同的1至5個取代基所取代的C_1-6 烷基)；或是(6)由下式表示的基： {式中，Y^a 是從下列(i)至(iii)所選出的基：(i)C_1-6 伸烷基(alkylene)，(ii)-C(=O)-，或(iii)-C(=O)-O-，環T是：(i)C_6-10 芳基， (ii)C_3-10 環烷基，或(iii)飽和單環雜環基(該飽和單環雜環基係在碳原子以外具有從氮原子、氧原子或硫原子所選出的1至4個雜原子，且構成環的原子數為3至7個者)；R^c5 可以是相同或不相同，而為(i)氰基，或(ii)硝基；p是0至4的整數}，群組A是由下述者所成的群組：(a)羥基，(b)C_1-6 烷氧基，(c)氰基，(d)C_1-6 烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，(e)C_1-6 烷羰氧基(alkylcarbonyloxy)，及(f)C_2-6 烯氧基]。
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，通式[I]中，n1是0至2的整數，n2是0至2的整數，m1是0至3的整數，m2是1至3的整數，X是：(1)氮原子，或(2)C-R^d (式中，R^d 是氫原子或鹵原子)； R^c 是從下列(1)至(6)所選出的基：(1)氫原子，(2)可經從下列群組A所選出的1個取代基所取代的C_1-6 烷基，(3)-C(=O)-R^c1 ，(4)-C(=O)-O-R^c2 ，(5)-C(=O)-NR^c3 R^c4 (式中，R^c1 是可經從下列群組A所選出的1個取代基所取代的C_1-6 烷基，R^c2 是C_1-6 烷基，R^c3 是可經從下列群組A所選出的1個取代基所取代的C_1-6 烷基，R^c4 是：(i)氫原子，或(ii)C_1-6 烷基)；或是(6)由下式表示的基： {式中，Y^a 是從下列(i)至(iii)所選出的基：(i)C_1-6 伸烷基，(ii)-C(=O)-，或(iii)-C(=O)-O-；環T是：(i)苯基，(ii)C_3-6 環烷基，或(iii)吡咯啶基(pyrrolidinyl)；R^c5 是：(i)氰基，或(ii)硝基；p是0至4的整數}，群組A是由下述者所成的群組：(a)羥基，(b)C_1-6 烷氧基，(c)氰基，(d)C_1-6 烷氧羰基，(e)C_1-6 烷羰氧基，及(f)C_2-6 烯氧基。
如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，m1是0或1的整數，m2是1或2的整數。
如申請專利範圍第3項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物係(m1,m2)為(1,2)之通式[II]所示者： [上式中，各記號與申請專利範圍第1項中同義]。
如申請專利範圍第3項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物係(m1,m2)為(0,2)之通式[III]所示者： [上式中，各記號與申請專利範圍第1項中同義]。
如申請專利範圍第3項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物係(m1,m2)為(0,1)之通式[IV]所示者： [上式中，各記號與申請專利範圍第1項中同義]。
如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，(m1,m2)是從(0,3)、(2,1)、(2,2)或(3,2)中所選出。
如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，X^a =X^b 為CH=CH，X為氮原子。
如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，(n1,n2)為(0,0)。
如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，(n1,n2)為(1,0)。
如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，(n1,n2)為(0,1)。
如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，(n1,n2)為(2,0)。
如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，(n1,n2)為(0,2)。
如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，(n1,n2)為(1,0)或(2,0)，R^a 是甲基或氟原子。
如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，R^c 是-C(=O)-R^c1 。
如申請專利範圍第15項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，R^c1 是經1個羥基或氰基取代的C_1-6 烷基。
如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，R^c 是-C(=O)-NR^c3 R^c4 。
如申請專利範圍第17項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，R^c3 是經1個氰基取代的C_1-6 烷基，R^c4 是氫原子。
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽，其中，該化合物是下列化學構造式所示者：
一種醫藥組成物，係含有：申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽；以及醫藥上可容許的載體。
一種詹納斯氏激酶(Janus kinase)抑制劑，係含有申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽。
如申請專利範圍第37項所述的詹納斯氏激酶抑制劑，其中，詹納斯氏激酶是詹納斯氏激酶3(Janus kinase 3)。
如申請專利範圍第37項所述的詹納斯氏激酶抑制劑，其中，詹納斯氏激酶是詹納斯氏激酶2(Janus kinase 2)。
一種選自由臟器移植時的排斥、移植後的移植物抗宿主反應、自體免疫疾病、過敏性疾病、及慢性骨髓增殖性疾病所成群組之疾病的治療劑或預防劑，係含有申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽。
一種風濕性關節炎之治療劑或預防劑，係含有申請專利第1項至第35項中任一項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽。
一種乾癬之治療劑或預防劑，係含有申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽。
一種乾眼症之治療劑或預防劑，係含有申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽。
一種異位性皮膚炎之治療劑或預防劑，係含有申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽。
一種申請專利第1項至第35項中任一項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽之用途，係用以製造詹納斯氏激酶抑制劑。
如申請專利範圍第45項所述的用途，其中，詹納斯氏激酶抑制劑為詹納斯氏激酶3抑制劑。
如申請專利範圍第45項所述的用途，其中，詹納斯氏激酶抑制劑為詹納斯氏激酶2抑制劑。
一種申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽的用途，係用於製造選自由臟器移植時的排斥、移植後的移植物抗宿主反應，自體免疫疾病、過敏性疾病、及慢性骨髓增殖性疾病所成群組之疾病的治療劑或預防劑。
一種申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽的用途，係用於製造風濕性關結炎的治療劑或預防劑。
一種申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽的用途，係用於製造乾癬的治療劑或預防劑。
一種申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽的用途，係用於製造乾眼症的治療劑或預防劑。
一種申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述的化合物或其在醫藥上可容許的鹽的用途，係用於製造異位性皮膚炎的治療劑或預防劑。