HRP970371A2 - Heterocyclic compounds - Google Patents

Heterocyclic compounds

Info

Publication number
HRP970371A2
HRP970371A2 HR9625492.5A HRP970371A HRP970371A2 HR P970371 A2 HRP970371 A2 HR P970371A2 HR P970371 A HRP970371 A HR P970371A HR P970371 A2 HRP970371 A2 HR P970371A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
group
methyl
compound
pyrido
Prior art date
Application number
HR9625492.5A
Other languages
English (en)
Inventor
Kathryn Jane Smith
Original Assignee
Kathryn Jane Smith
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9614763.2A external-priority patent/GB9614763D0/en
Priority claimed from GBGB9625492.5A external-priority patent/GB9625492D0/en
Application filed by Kathryn Jane Smith filed Critical Kathryn Jane Smith
Publication of HRP970371A2 publication Critical patent/HRP970371A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Ovaj se izum odnosi na serije substituiranih heteroaromatskih spojeva, na metode za njihovo pripremanje, na farmaceutske pripravke koji ih sadrže i na njihovo korištenje u medicini. Posebice, izum se odnosi na bioizostere kinolina i derivate kinazolina koji proizvode inhibiciju proteinske tirozin kinaze.
Proteinske tirozin kinaze, kataliziraju fosforilaciju specifičnih rezidua tirozila u različitim proteinima koji su uključeni u regulaciju rasta i diferencijacije stanica (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp.I, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Celi Biol., 1994, 5(6), 377-387; R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4). 267-277; A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). Proteinske tirozin kinaze mogu se široko klasificirati kao receptorske (npr. EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) ili nereceptorske (npr. c-src, Ick, Zap70) kinaze. Pokazano je da neodgovarajuća ili nekontrolirana aktivacija mnoge od ovih kinaza, tj. poremećena aktivnost proteinske tirozin kinaze, na primjer prekomjerni izražaj ili mutacija, rezultira u nekontroliranom rastu stanica.
Poremećena aktivnost proteinskih tirozin kinaza, takvih kao c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr i PDGFr upletena je u humana zloćudna oboljenja. Povišena akrivnost EGFr, na primjer, je upletena u rakove ne-malih stanica pluća, mokraćnog mjehura, te glave i vrata, a povećana aktivnost c-erbB-2 u rakove prsa, jajnika, želuca i pankreasa. Inhibicija proteinske tirozin kinaze bi prema tome trebala predstavljati postupak za takve tumore koji su gore istaknuti.
Poremećenost proteinske tirozin kinaze je također upletena u različitim drugim poremećajima: psorijazi (Dvir et al, J.Celi.Biol; 1991, 113, 857-865), fibrozi, arterosklerozi, restenozi, (Buchdunger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1991, 92, 2258-2262), autoimunom poremećaju, alergiji, astmi, odbijanju transplantacije (Klausuer and Samelson, Celi; 1991, 64, 875-878), upali (Berkois, Blood; 1992, 79(9). 2446-2454), trombozi (Salari et al, FEBS; 1990, 263(1). 104-108) i poremećaju živčanog sustava (Ohmichi et al, 1992, 31, 4034-4039). Inhibitori specifičnih proteinskih tirozin kinaza uključenih u ove bolesti npr. PDGF-R u restenozama i EGF-R u psoriazi, bi trebali voditi novim terapijama za takve poremećaje. P56Ick i zap70 su indicirani u poremećenim stanjima u kojima su T stanice preaktivne npr. reumatoidni artritis, autoimune bolesti, alergija, astma i odbacivanje kalema. Proces angiogeneze je povezan s brojem bolesnih stanja (npr. tumorogenezom, psoriazom, reumatoidnim artritisom) a za to je pokazano da se kontrolira kroz akciju broja receptora tirozin kinaza (L. K. Shawver, DDT, 1997, 2(2). 50-63).
EP0635507 otkriva klasu derivata tricikličkog kinazolina formule:
[image]
gdje R1 i R2 zajedno tvore specifične opcionalno substittuirane grupe koje sadrže najmanje jedan heteroatom tako da tvore 5 ili 6-člani prsten, u kojem je N atom na 6 pozicija kinazolinskog prstena; R3 uključuje neovisno vodik, hidroksi, halogeno, (1-4C)alkil, (1-4C) alkoksi di-[(1-4C)alkil]amino, or (2-4C)alkanoilamino. Gornji citat primjećuje da su općenito kinaze tirozinskog receptora, koje su važne u transmisiji biokemijskih signala koji iniciraju podjelu stanica, često prisutne u povećanim razinama ili s višim aktivnostima u običnim ljudskim rakovima takvim -kao rak prsa (Sainsbury et al, Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458). Sugerirano je da bi inhibitori kinaze tirozinskog receptora mogli vrijediti kao inhibitori rasta stanica raka sisavaca (Yaish et al. Science, 1988, 242, 933). Ovaj citat ima dakle PG3117C cilj određivanja derivata kinazolina koji inhibira kinaze tirozinskog receptora koji su povezani s kontrolom tumorogenetskog fenotipa.
WO 95/15758 otkriva aril i derivate heteroaril kinazolina formule
[image]
gdje X uključuje vezu, O, S, SO, SO2, C≡C, C=C, CH2 i NH; Ar uključuje fenil, naftil, naftalenil, indolil, piridil, piperidinil, piperazinil, dihidrokinolinil, tetrahidrokinolinil, tienil, indanil, pirazolil i 1,4-benzodioksanil; a R5, R6 i R7 neovisno uključuju vodik, alkil, alkiltio, cikloalkil, hidroksi, alkoksi, aralkoksi, aril, halo, haloalkil, karboksi ili karbalkoksi; kao inhibitore CSF-1R i/ili p56Ick aktiviteta receptorske tirozin kinaze.
WO 95/19774 otkriva bicikličke derivate formule:
[image]
u kojoj su od A do E dušik ili ugljik a najmanje jedan od A do E je dušik; ili su dva susjedna atoma zajedno N, O ili S; R1 je H ili alkil a n je 0, 1 ili 2; m je 0 do 3 a R2 uključuje opcionalno zamijenjeni alkil, alkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksi, ili dvije R2 grupe zajedno tvore ugljikov prsten ili heteroprsten. Za spojeve je rečeno da inhibiraju epidermalni faktor rasta receptora tirozin kinaze a sugerirane upotrebe uključuju tretiranje raka, psoriaze, bolesti bubrega, pankreatitis i kontracepciju.
WO 96/07657 otkriva derivate pirimido[5,4-d]pirimidina formule
[image]
gdje Ra uključuje vodik ili alkil; Rb uključuje opcionalno substiturani fenil; a Rc uključuje vodik, halo, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkilaril, aralkil, OH, opcionalno substituirani alkoksi, cikloalkoksi, ariloksi, araloksi, merkapto, opcionalno supstituirani alkil- ili arilsulfenil, -sulfinil, ili -sulfonil i substituirani alkileneimino; kao EGF-R inhibitore.
WO 96/09294 otkriva kinolin i derivete kinazolina formule
[image]
gdje je X N ili CH; Y uključuje O, S, CH2O i NH; R6 uključuje fenoksi, benziloksi, benzilmerkapto, benzilamino, benzil, anilino, benzoil, anilinokarbonil, anilinometil, feniletinil, feniletenil, feniletil, feniltio, fenilsulfonil, benziltio, benzilsulfonil, feniltiometil, fenilsulfonilmetil, fenoksimetil, tienilmetoksi, furanilmetoksi, cikloheksil i cikloheksil metoksi; a R1, R2 i R3 uključuju područje mogućih substituenata, pretežito onih koji ne uključuju sustav heterocikličkog prstena; kao inhibitore receptora proteinske tirozin kinaze, posebice kao c-erbB-2 i/ili p56Ick inhibitore.
WO 96/15118 otkriva derivate kinazolina formule
[image]
gdje X uključuje O, S, SO, SO2, CH2, OCH2, CH2O i CO; Q uključuje fenil ili naftil grupu i različite 5- ili 6-člane heteroarilne dijelove; n je 0, 1, 2 ili 3 a svaki R2 je nezavisno halogeno, trifluorometil, hidroksi, amino, nitro, ciano, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkilamino, di C1-4alkil amino ili C2-4 alkanoilamino; m je 1, 2 ili 3 a R1 uključuje područje mogućih substituenata, koji pretežito ne uključuju sustave heterocikličkog prstena; kao inhibitori receptora tirozin kinaze, posebice kao EGF-R inhibitori.
WO 96/15128 otkriva pirido[2,3-d]pirimidin i derivate naftiridina formule
[image]
gdje je X CH ili N; B je halo, hidroksi ili NR3R4; Ar uključuje nesubstituirani i substituirani fenil ili piridil; a R1, R2, R3 i R4 neovisno uključuju vodik, amino, C1-8alkilamino, di- C1-8alkilamino, nesubstituirane ili substituirane aromatske ili heteroaromatske grupe, i nesubstituirane i substituirane C1-8alkil, C2-8alkenil ili C2-8alkinil grupe.
WO 96/16960 otkriva derivate kinazolina formule
[image]
gdje je m 1 ili 2; svaki R1 neovisno uključuje vodik i C1-4alkoksi; n je 1, 2 ili 3; svaki R2 neovisno uključuje vodik, halogeno i C1-4alkil, ili R2 je grupa koja sadrži aril- ili heteroaril, uključujući piridilmetoksi i benzoil; a Ar uključuje substituirani ili nesubstituirani 5- ili 9-člani dušikom vezani heteroarilni dio koji sadrži do četiri dušikova atoma, posebice imidazol-1-il, imidazolin-1-il, benzimidazol-1-il, pirazol-1-il i 1,2,4-triazol-l-il; kao inhibitore receptora tirozin kinaze, posebice kao EGF-R inhibitore.
Prema tome je općeniti predmet ovog izuma pribavljanje spojeva pogodnih za tretiranje poremećaja posredovanih aktivitetom proteinske tirozin kinaze, a posebice liječenje gore spomenutih poremećaja.
Osim za liječenje tumora, ovaj izum predviđa da se drugi poremećaji koji su potaknuti aktivnošću proteinske tirozin kinaze mogu djelotvorno liječiti inhibicijom, uključujući preferencijalnu inhibiciju odgovarajuće aktivnosti proteinske tirozin kinaze.
Široki spektar inhibicije proteinske tirozin kinaze ne mora uvijek polučiti optimalno liječenje, na primjer tumora, i može u nekim slučajevima biti čak na štetu osobama budući da proteinske tirozin kinaze imaju bitnu ulogu u normalnoj regulaciji rasta stanice.
Slijedeći je predmet ovog izuma da se odrede sastojci korisni u liječenju bolesti koje su u vezi s proteinskom tirozin kinazom koji svode na najmanju mjeru neželjene nuspojave kod primaoca.
Ovaj se izum odnosi na heterocikličke spojeve koji se mogu koristiti za liječenje poremećaja koji su potaknuti proteinskom tirozin kinazom a posebice imaju antikancerogena svojstva. Još određenije, sastojci ovog izuma su mogući inhibitori proteinskih tirozin kinaza takvih kao EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, Ick, Zap70 i fyn, i prema tome dopuštaju kliničko rukovođenje određenim bolesnim tkivima.
Ovaj izum predviđa posebice tretman humanih zloćudnih bolesti, na primjer tumore prsa, ne-malih stanica pluća, jajnika, želuca i pankreasa, posebice onih pokretanih s EGFr ili erbB-2, koristeći spojeve ovog izuma. Na primjer, izum uključuje spojeve koji su vrlo aktivni protiv c-erbB-2 proteinske tirozin kinaze često u prednosti pred kinazom EGF receptora prema tome dopuštajući liječenje tumora pokretanih c-erbB-2. Također, izum uključuje spojeve koji su vrlo aktivni protiv obiju kinaza c-erbB-2 i EGF-R receptora prema tome dopuštajući liječenje šireg područja tumora.
Još određenije, ovaj izum predviđa da se poremećaji koji su posrednici aktivnosti proteinske tirozin kinaze mogu djelotvorno liječiti inhibicijom određene aktivnosti proteinske tirozin kinaze na relativno selektivan način, i prema tome minimiziranje mogućih nuspojava.
Prema tome, ovaj izum određuje spoj formule (I):
[image]
ili njegovu sol; gdje je XN ili CH;
Y je grupa W(CH2), (CH2)W, ili W, gdje je W O, S(O)m gdje je m 0, 1 ili 2, ili NRa gdje je Ra vodik ili C1-8alkil grupa;
R" predstavlja fenil grupu ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži l do 4 heteroatoma izabranih od N, O ili S(O)m, pri čemu je m definiran gore, uz uvjet da prsten ne sadrži dva susjedna atoma O ili S(O)m, a pri tom su fenilna grupa ili heterociklički prsten opcionalno zamijenjeni s jednom ili više R1 grupa; a n= 0 ili 1;
svaki R1 je nezavisno odabran iz grupe koja sadrži amino, vodik, halogen, hidroksi, nitro, karboksi, formil, ciano, trifluorometil, trifluorometoksi, karbamoil, ureido, guanidino, C1-8alkil, C1-8alkoksi, C3-8cikloalkoksi, C4-8 alkilcikloalkoksi, C1-8alkilkarbonil, C1-8 alkoksikarbonil, N- C1-8 alkilkarbamoil, N,N-di-[ C1-4 alkil]karbamoil, hidroksiamino, C1-4 alkoksiamino, C2-4 alkanoiloksiamino, C1-4 alkilamino, di-[ C1-4 alkil]amino, di-[ C1-4alkil]amino- C1-4 alkilen-(C1-4 alkil)amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil)amino, hidroksi- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil)amino, fenil, fenoksi, 4-piridon-1-il, pirolidin-1-il, imidazol-1-il, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, piperazin-1-il, 4- C1-4alkilpiperazin-1-il, dioksolanil, C1-8 alkiltio, ariltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, arilsulfinil, arilsulfonil, halogeno- C1-4 alkil, hidroksi- C1-4 alkil, C2-4 alkanoiloksi- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C1-4 alkil, karboksi- C1-4 alkil, formil- C1-4 alkil, C1-4 alkoksikarbonil- C1-4 alkil, karbamoil- C1-4 alkil, N- C1-4 alkilkarbamoil- C1-4 alkil, N,N-di-[C1-4 alkil]karbamoil- C1-4 alkil, amino- C1-4 alkil, C1-4 alkilamino- C1-4 alkil, di-[C1-4 alkil]amino- C1-4 alkil, fenil- C1-4 alkil, 4-piridon-1-il- C1-4 alkil, pirolidin-1-il- C1-4 alkil, imidazol-1-il- C1-4 alkil, piperidino- C1-4 alkil, morfolino- C1-4 alkil, tiomorfolino- C1-4 alkil, tiomorfolino-1-oksid- C1-4 alkil, tiomorfolino-1,1-dioksid- C1-4 alkil, piperazin-1-il- C1-4 alkil, 4- C1-4alkilpiperazin-1-il- C1-4 alkil, hidroksi- C2-4 alkoksi- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C2-4alkoksi- C1-4 alkil, hidroksi- C2-4 alkilamino- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C2-4 alkilamino- C1-4 alkil, C1-4 alkiltio- C1-4alkil, hidroksi- C2-4alkiltio- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C2-4 alkiltio- C1-4 alkil, fenoksi- C1-4 alkil, anilino- C1-4 alkil, feniltio- C1-4 alkil, ciano- C1-4 alkil, halogeno- C2-4 alkoksi, hodroksi- C2-4 alkoksi, C2-4 alkanoiloksi- C2-4 alkoksi, C1-4 alkoksi- C2-4 alkoksi, karboksi- C1-4 alkoksi, formil- C1-4 alkoksi, C1-4 alkoksikarbonil- C1-4 alkoksi, karbamoil- C1-4 alkoksi, N- C1-4 alkilkarbamoil- C1-4 alkoksi, N,N-di-[ C1-4 alkil]karbamoil- C1-4 alkoksi, amino- C2-4 alkoksi, C1-4 alkilamino- C2-4 alkoksi, di-[ C1-4 alkil]amino- C2-4 alkoksi, di-[ C1-4 alkil- C2-4 alkoksi]amino- C2-4 alkoksi, C2-4 alkanoiloksi, hidroksi- C2-4 alkanoiloksi, C1-4 alkoksi- C2-4 alkanoiloksi, fenil- C1-4 alkoksi, fenoksi- C2-4 alkoksi, anilino- C2-4 alkoksi, feniltio- C2-4 alkoksi, 4-piridon-1-il- C2-4 alkoksi, piperidino- C2-4 aikoksi, pirolidin-1-il- C2-4 alkoksi, imidazol-1-il- C2-4 alkoksi, morfolino C2-4 alkoksi, tiomorfolino- C2-4 alkoksi, tiomorfolino-1-oksid- C2-4 alkoksi, tiomorfolino-1,1-dioksid- C2-4 alkoksi, piperazin-1-il- C2-4 alkoksi, 4- C1-4 alkilpiperazin-1-il- C2-4 alkoksi, halogeno-C2-4 alkilamino, hidroksi- C2-4 alkilamino, C2-4 alkanoiloksi- C2-4 alkilamino, C1-4 alkoksi- C2-4 alkilamino, karboksi- C1-4 alkilamino, C1-4 alkoksikarbonil- C1-4 alkilamino, karbamoil- C1-4 alkilamino, N- C1-4 alkilkarbamoil- C1-4 alkilamino, N,N-di-[ C1-4 alkil]karbamoil- C1-4 alkilamino, amino- C2-4 alkilamino, C1-4 alkilamino- C2-4 alkilamino, di-[C1-4 alkil]amino- C2-4 alkilamino, fenil- C1-4 alkilamino, fenoksi- C2-4 alkilamino, anilino- C2-4 alkilamino, 4-piridon-1-il- C2-4 alkilamino, pirolidin-1-il- C2-4 alkilamino, imidazol-1-il- C2-4 alkilamino, piperidino- C2-4 alkilamino, morfolino- C2-4 alkilamino, tiomorfolino- C2-4 alkilamino, tiomorfolino-1-oksid- C1-4 alkilamino, tiomorfolino-1,1-dioksid- C2-4 alkilamino, piperazin-1-il- C2-4 alkilamino, 4-( C1-4 alkil)piperazin-1-il- C2-4 alkilamino, feniltio- C2-4 alkilamino, C2-4 alkanoilamino, C1-4 alkoksikarbonilamino, C1-4 alkilsulfonilamino, C1-4 alkilsulfinilamino, benzamido, benzensulfonamido, 3-fenilureido, 2-okopirolidin-1-il, 2,5-dioksopirolidin-1-il, halogeno- C2-4 alkanoilamino, hidroksi- C2-4 alkanoilamino, hidroksi- C2-4 alkanoil-( C1-4 alkil)-amino, C1-4 alkoksi- C2-4 alkanoilamino, karboksi- C2-4 alkanoilamino, C1-4 alkoksikarbonil- C2-4 alkanoilamino, karbamoil- C2-4 alkanoilamino, N- C1-4 alkilkarbamoil- C2-4 alkanoilamino, N,N-di-[ C1-4 alkil] karbamoil- C2-4 alkanoilamino, amino- C2-4 alkanoilamino, C1-4 alkilamino- C2-4 alkanoilamino ili di-[ C1-4 alkil] amino- C2-4 alkanoilamino, a pri čemu spomenuti benzamido ili substituent benzensulfonamida ili bilo koji anilino, fenoksi ili fenilna grupa na substituentu R1 može po izboru nositi jedan ili dva halogeno, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi substituente; a pri tome svaki substituent koji sadrži heterociklički prsten može po izboru nositi jedan ili dva halogeno, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi substituente na spomenutom prstenu; a pri tom može svaki od substituenata koji ima heterociklički prsten po izboru nositi jedan ili dva okso ili tiokso substituente na spomenutom prstenu;
ili R1 predstavlja grupu izabranu od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M2-M3-M6 gdje
M1 predstavlja C1-4 alkil grupu, pri čemu je grupa CH2 po želji zamijenjena s CO grupom;
M2 predstavlja NR12 ili CR12R13, pri čemu R12 i R13 svaki neovisno predstavljaju H ili C1-4 alkil;
M3 predstavlja C1-4 alkil grupu;
M3 predstavlja C1-4 alkil grupu ili ga nema;
M4 predstavlja CN, NR12S(O)mR13, S(O)mNR14R15, CONR14R15,
S(O)mR13 ili CO2R13, pri čemu su R12, R13 i m definirani ovdje prije, a R14 i R15 svaki neovisno predstavljaju H ili Ci.4 alkil, ili R14 i R15 zajedno s dušikovim atomom na koji su pričvršćeni predstavljaju 5- ili 6-člani prsten koji po izboru sadrži l ili 2 dodatna heteroatoma izabrana od N, O ili S(O)m a u tom prstenu svaki prisutni dušikov atom može po izboru nositi jedan ili dva okso ili tiokso substituenta;
M5 predstavlja grupu NR14R15, pri čemu su R14 i R15 kako je gore definirano, ili M5 predstavlja grupu
[image]
gdje t predstavlja 2 do 4 i R16 predstavlja OH, OC1-4 alkil ili NR14R15;
i
M6 predstavlja C3-6 cikloalkilnu grupu, grupa NR14R15, pri čemu su R14 i R15 kao što je gore definirano, ili sustav 5- ili 6-članog heterocikličkog prstena koji sadrži l do 4 heteroatoma izabrana od N, O ili S;
a p je 0 do 3; ili kada je p 2 ili 3, dvije susjedne R1 grupe zajedno tvore po izboru substituirani metilendioksi ili etilendioksi grupu;
R2 je izabran iz grupe koja sadrži vodik, halogen, trifluorometil, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi;
U predstavlja 5 do 10-člani mono ili biciklički sustav prstena u kojem se jedan ili više ugljikovih atoma po izboru zamjenjuju heteroatomom neovisno izabranim od N, O i S(O)m, pri čemu je m 0, 1 ili 2 i pri čemu je sustav prstena zamijenjen s bar jednom neovisno izabranom R6 grupom a po izboru je zamijenjen s bar jednom neovisno izabranom grupom R4, pod uvjetom da U ne predstavlja fenil;
svaki R4 je neovisno vodik,-hidroksi, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4 alkilamino, di-[ C1-4 alkil]amino, C1-4alkiltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, C1-4 alkilkarbonil, C1-4 alkilkarbamoil, di-[ C1-4alkil] karbamoil, karbamil, C1-4 alkoksikarbonil, ciano, nitro ili trifluorometil;
svaki R6 je neovisno grupa ZR7 pri čemu je Z priključen na R7 kroz (CH2)p grupu u kojoj je p 0, 1 ili 2 a Z predstavlja grupu V(CH2), V(CF2), (CH2)V, (CF2)V, V(CRR'), V(CHR) ili V gdje su R i R' svaki C1-4 alkil i pri čemu je V hidrokarbilna grupa koja sadrži 0, 1 ili 2 atoma ugljika, karbonil, dikarbonil, CH(OH), CH(CN), sulfonamid, amid, O, S(O)m ili NRb gdje je Rb vodik ili je Rb C1-4 alkil; a R7 je po izboru substituirani C3-5 cikloalkil; ili po izboru substituirani 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbociklički ili heterociklički dio;
A predstavlja fuzionirani 5, 6 ili 7-člani heterociklički prsten koji sadrži l do 5 heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti a koji su odabrani od N, O ili S(O)m, pri čemu je m kako je gore definirano, pri čemu heterociklički prsten sadrži ukupno 1, 2 ili 3 dvostruke veze uključujući vezu u piridinskom ili pirimidinskom prstenu na koji je fuzioniran, uz uvjet da heterociklički prsten ne tvori dio purina i da fuzionirani heterociklički prsten ne sadrži dva susjedna atoma O ili S(O)m.
Otopine spojeva formule (I) su također uključeni unutar djelokruga ovog izuma.
Heterocikličke grupe sadrže jedan ili više prstena koji mogu biti zasićeni, nezasićeni, ili aromatski i koji mogu neovisno sadržavati jedan ili više heteroatoma u svakom prstenu.
Karbocikličke grupe sadrže jedan ili više prstena koji mogu biti neovisno zasićeni, nezasićeni ili aromatski i koji sadrže samo ugljik i vodik.
Prema potrebi 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani heterociklički dio je izabran iz grupe koja sadrži: furan, dioksolan, tiofen, pirol, imidazol, pirolidin, piran, piridin, pirimidin, morfolin, piperidin, oksazol, izoksazol, oksazolin, oksazolidin, tiazol, izotiazol, tiadiazol, benzofuran, indol, izoindol, kinazolin, kinolin, izokinolin i ketal.
Prema potrebi 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbociklički dio je izabran iz grupe koja sadrži: fenil, benzil, inden, naftalen, tetralin, dekalin, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil i cikloheptil.
S halo se misli na fluoro, kloro, bromo ili jodo.
Alkilne grupe koje sadrže tri ili više ugljikovih atoma mogu biti ravne, razgranate ili cikličke.
U jednom ostvarenju R1 je kako je gore definirano, s izuzetkom pri čemu svaki substituent koji sadrži heterociklički prsten nosi jedan ili dva okso ili tiokso substituenta na spomenutom prstenu; a R14 i R15 su kako je gore definirano s izuzetkom pri čemu oni zajedno s dušikovim atomom na koji su pričvršćeni predstavljaju 5- ili 6-člani prsten a spomenuti prsten nosi jedan ili dva okso ili tiokso substituenta; zapamtiti treba da R1 može predstavljati 4-piridon-1-il 4-piridon-1-il- C1-4 alkil, 4-piridon-1-il- C2-4 alkoksi, 4-piridon-1-il- C2-4 alkilamino, 2-oksopirolidin-1-il ili 2,5-dioksopirolidin-1-il.
U jednom ostvarenju X je N.
U slijedećem ostvarenju, Y je NRb, NRb(CH2), ili (CH2)NRb, po mogućnosti Y je NRb i Rb je najpoželjnije vodik ili metil.
U slijedećem ostvarenju R" je 5- ili 6-člani heterociklički prsten kako je gore definirano, po izboru substituiran s jednom ili više R1 grupa izabranih iz grupe koja sadrži amino, vodik, halogen, hidroksi, formil, karboksi, ciano, nitro, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C1-8 alkiltio, C1-8 alkilsulfinil, C1-8 alkilsulfonil, C1-4 alkilamino, C1-4 dialkilamino, dioksolanil, hidroksi-C1-4 alkil ili hidroksi- C1-4 alkanoil-( C1-4 alkil)-amino.
U slijedećem ostvarenju n je 0 a svaki R1 je izabran iz grupe koja sadrži amino, vodik, halogen, hidroksi, formil, karboksi, diano, nitro, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C1-8 alkitio, C1-8 alkilsulfinil, C1-8 alkilsulfonil, C1-4 alkilamino, C1-4 dialkilamino, dioksolanil, benziloksi ili hidroksi- C1-4 alkanoil-( C1-4 alkil)-amino.
U preferiranom ostvarenju, n je 0, p je 1 i R1 je izabran iz grupe koja sadrži amino, C1-4 alkilamino, diC1-4 alkilamino, posebice diC1-4 alkilamino, još posebnije dimetilamino ili metiletilamino.
U slijedećem ostvarenju n je 0 i R1 je odbran od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M'-M2-M3 -M6 kako je gore definirano; a p=1.
U slijedećem ostvarenju R" je 5- ili 6-člani heterociklički prsten kako je gore definirano substituiran s R1 grupom izabranom od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M2-M3-M6 kako je gore definirano; a p=0.
U slijedećem ostvarenju grupa M2-M3-M4 predstavlja α-, β- ili γ-amino karboksilnu, sulfiničku ili sulfoničku kiselinu ili njihov C1-4 alkil ester, amid ili C1-4alkil- ili di-( C1-4 alkil)-amid.
Poželjno je da M1 predstavlja CH2, CO, CH2CH2 ili CH2CO, a još poželjnije CH2.
Poželjno je da M2 predstavlja NR12 pri čemu je R12 kako je gore definirano; još poželjnije R12 predstavlja H ili metil.
Poželjno je da M3 predstavlja CH2, CH2CH2 ili propil.
Poželjno je da M3 predstavlja CH2, etil, propil, izopropil ili da ga nema.
Poželjno je da M4 predstavlja SOR13, SO2R13, NR12SO2R13, CO2R13 ili CONRI4R15 pri čemu su R12 i R13 kako je gore definirano a R14 i R15 svaki neovisno predstavljaju H ili C1-4 alkil; još poželjnije R12, R13 i R15 svaki neovisno predstavljaju H ili metil.
Poželjno je da M5 predstavlja grupu NR14R15 pri čemu R14 i R15 zajedno sa dušikovim atomom na koji su privezani predstavljaju 6-člani prsten koji po izboru sadrži dodatni heteroatom koji je izabran od N ili O, a u tom prstenu svaki prisutni atom dušika može po izboru biti zamijenjen s C1-4 alkilnom grupom, poželjno s metilnom grupom; ili M5 predstavlja grupu
[image]
gdje t predstavlja 2 ili 3 a R16 predstavlja OH, NH2, N(C1-4 alkil)2 ili OC1-4 alkil; još poželjnije R16 predstavlja NH2 ili N(CH3)2.
Isto je poželjno da M5 predstavlja grupu NR14R15 pri čemu R14 i R13 svaki neovisno predstavljaju vodik ili C1-4 alkil, još poželjnije vodik, metil, etil ili izopropil.
Poželjno je da M6 predstavlja grupu NR14R15 pri čemu R14 i R15 svaki neovisno predstavljaju C1-4 alkil, još poželjnije metil, ili R14 i R15 zajedno s dušikovim atomom na koji su privezani predstavljaju 5- ili 6-člani prsten koji po izboru sadrži dodatni heteroatom izabran od N ili O, a u tom prstenu se svaki prisutni dušikov atom može po izboru zamijeniti s C1-4 alkilnom grupom, po mogućnosti s metilnom grupom; ili M predstavlja 5- ili 6-člani heterociklički sustav prstena koji sadrži l ili 2 heteroatoma izabrana od N ili O.
U slijedećem poželjnom ostvarenju M2-M -M4 predstavlja α-amino karboksilnu kiselinu ili metil ester ili njegov amid.
U slijedećem poželjnom ostvarenju M2-M3-M4 predstavlja α-, β- ili γ-amino sulfiničku ili sulfoničku kiselinu, još poželjnije β- ili γ-amino sulfiničku ili sulfoničku kiselinu, a najpoželjnije β-aminosulfoničku kiselinu ili njezin metil ester.
U posebno poželjnom ostvarenju M2-M3-M4 predstavlja metilsulfoniletilamino, metilsulfiniletilamino, metil sulfonilprop-ilamino, metilsulfinilpropilamino, metilsulfonamidoetilamino, sarkosinamid, glicin, glicinamid, glicin metil ester ili acetiaminoetilamino grupu.
U slijedećem posebno poželjnom ostvarenju M5 predstavlja piperazinil, metilpiperazinil, piperidinil, prolinamido ili N,N-dimetilprolinamido grupu.
U slijedećem posebno poželjnom ostvarenju M5 predstavlja izopropilamino ili N-morfolinil grupu.
U slijedećem posebno poželjnom ostvarenju M1-M5 predstavlja izopropilacetamido ili N-morfolinoacetamido grupu.
U slijedećem posebno poželjnom ostvarenju M2-M3-M6 predstavlja piridilamino, ciklopropilamino, N-(piperidin-4-il)-N- metilamino, N,N-dimetilaminoprop-2-ilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-etilamino ili tetrahidrofuranometilamino grupu, poželjna je piridilamino grupa.
U jednom ostvarenju R" se može odabrati iz grupe koja sadrži fenil, furan, tiofen, piridin, pirimidin, pirazin, pirol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, tiazol, izotiazol, triazol, tetrazol i imidazol ili hidrogenirane derivate bilo čega od gore spomenutog.
U slijedećem poželjnom ostvarenju R" može biti odabran iz grupe koja sadrži fenil, furan, imidazol, tetrazol, triazol, pirolidin, piperazin, piperidin i oksadiazol.
U slijedećem ostvarenju je svaki R1 neovisno odabran iz grupe koja sadrži amino, vodik, halogen, hidroksi, formil, karboksi, ciano, nitro, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C1-8 alkiltio, C1-8 alkilsulfinil, C1-8 alkilsulfonil, C1-4 alkilamino, C1-4 dialkilamino, benziloksi, hidroksi- C1-4 alkil, hidroksi- C1-4 alkanoil-( C1-4 alkil)-amino.
U jednom ostvarenju R2 je vodik, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi ili halogen, poželjnije metil ili vodik, najpoželjnije vodik.
U slijedećem ostvarenju R4 je vodik, hidroksi, halogen, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, di-[ C1-4 alkiljamino, nitro ili trifluorometil, poželjno je da je vodik, halogen ili metil, a još poželjnije daje vodik.
U poželjnom ostvarenju R7 je po izboru substituirani fenil, dioksolanil, tienil, cikloheksil ili piridil grupa.
U slijedećem ostvarenju, Z je odsutan ili predstavlja kisik, CH2, NRb, NRb(CH2), (CH2)NRb, CH(CH3), O(CH2), (CH)CN, O(CF2), (CH2)O, (CF2)O, S(CH2), S(O)m, karbonil ili dikarbonil, pri čemu je Rb vodik ili C1-4alkil.
U poželjnom ostvarenju Z je kisik, dikarbonil, OCH2, CH2(CN), S(O)m ili NRb, pri čemu je Rb vodik ili d.4 alkil.
U slijedećem poželjnom ostvarenju R6 je benzil, halo-, dihalo- i trihalobenzil, α-metilbenzil, fenil, halo-, dihalo- i trihalofenil, piridil, piridilmetil, piridiloksi, piridilmetoksi, tienilmetoksi, dioksolantilmetoksi, cikloheeksilmeetoksi, fenoksi, halo-, dihalo- i trihalofenoksi, feniltio, benziloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi, C1-4 alkoksibenziloksi, feniloksalil ili benzensulfonil, još poželjnije benzil, fluorobenzil, benziloksi, fluorobenziloksi, piridilmetil, fenil, benzensulfonil, fenoksi ili fluorofenoksi.
U slijedećem ostvarenju R6 je u para položaju prema Y.
Kada je grupa Z odsutna, R6= R7.
U slijedećem ostvarenju A predstavlja
[image]
: poželjno
[image]
još više poželjno
[image]
Jedan ili oba prstena koji sadrže mono ili biciklički sustav prstena U mogu biti aromatski ili nearomatski. Grupe R4 i R6 mogu biti vezane za sustav prstena bilo ugljikovim atomom ili heteroatomom sustava prstena. Sam sustav prstena može biti vezan za mosnu grupu ugljikovim atomom ili heteroatomom. R4 i R6 grupe mogu biti vezane na bilo koji prsten kada U predstavlja biciklički sustav prstena, ali je u tom slučaju poželjno da su te grupe vezane za prsten koji nije vezan za mosnu grupu Y.
Primjeri odgovarajućih mono ili bicikličkih grupa U sadrže: izoindenil, indenil, indanil, naftil, 1,2-dihidronaftil ili 1,2,3,4-tretrahidronaftil, pirolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, furanil, 2H-piranil, tiofenil, 1H-azepinil, oksepinil, tiepinil, azocinil, 2H-oksocinil, tieno[2,3-b] furanil, tianaftenil, indolil, indolinil, izoindolil, izoindolinil, indolizinil, 1H-benzimidazolil, 2,3-dihidro-1H-berizimidazolil, 1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, benzoksazolil, 2,3-dihidrobenzoksazolil, benzo[c]izoksazolil, benzo[d]izoksazolil, 2,3- dihidrobenzo[d]izoksazolil, benzotiazolil, 2,3-dihidrobenzotiazolil, benzo[c]izotiazolil, benzo[d]izotiazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izotiazolil, 1H-benzotiazolil, benzo[c]furanil, benzo[c][1,2,3]tiadiazolil, benzo[d][1,2,3]oksadiazolil, benzo[d][1,2;3]tia-diazoiil, kinolil, 1,2- dihidro kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, izokinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, cinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, ftalazinil, 4H-1,4-benzoksazinil, 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazinil, 4H-1,4-benzotiazinil ili
2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazinil.
Prikladno U predstavlja indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, 1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 1H-benzimidazolil, 2,3-dihidro-1H-benzimidazolil ili 1H-benzotriazolilnu grupu.
U jednom ostvarenju po izbor substituenti za karbociklički ili heterociklički dio, koji mogu biti prisutni na bilo kojem dostupnom mjestu spomenutog dijela, izabiru se iz grupe koja se sastoji od:
(CH2)qS(O)m-C1.4alkil, (CH2)qS(O)m-C3-6cikloalkil, (CH2)qSO2NR8R9, (CH2)qNR8R9, (CH2)qCO2R8, (CH2)qOR8, (CH2)qCONR8R9, (CH2)qNR8COR9, (CH2)qCOR8, (CH2)qR8, NR8S02R9 i S(O)mR8,
pri čemu je q cijeli broj od 0 do 4 uključivo; m je 0, 1 ili 2; R8 i R9 su neovisno izabrani iz grupe koja sadrži vodik, C1-4 alkil, C3-5 cikloalkil, aril, 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten koji može biti jednak ili različiti, koji sadrži jedan ili više heteroatoma koji su odabrani od N, O ili S(O)m, uz uvjet da heterociklički prsten ne sadrži dva susjedna atoma O ili S(O)m.
U daljnjem ostvarenju po izbor substituenti za karbociklički ili heterociklički dio su izabrani iz grupe koja sadrži morfolin, piperazin, piperidin, pirolidin, tetrahidrofuran, dioksolan, oksotiolan i njhove okside, ditiolan i njegove okside, dioksan, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, furan, tiofuran, pirol, triazin, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oksazol, oksadiazol i tiadiazol.
Drugi po izbor substituenti za karbociklički ili heterociklički dio a također i za ostale po izbor substituirane grupe uključuju, ali nisu ograničeni na hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, amino, ciano, C1-4 alkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkil karbonil, karboksilat i C1-4 alkoksi karboksil.
U slijedećem ostvarenju X predstavlja N; A predstavlja piridinski prsten; p je 0; n je 1; a grupa R" je na 6-toj poziciji sustava piridopirimidinskog prstena.
U slijedećem ostvarenju X predstavlja N; A predstavlja piridinski prsten; n je 0; p je 1; a grupa R1 je na 6-toj poziciji sustava piridopirimidinskog prstena.
U poželjnom ostvarenju ovog izuma određenje spoj formule (I) ili njegova sol ili otopina pri čemu X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu je Ra vodik ili C1-4alkil; A predstavlja piridinski prsten; R" predstavlja furan, tiofen, pirol, piridin, pirimidin, pirazin, imidazol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, tetrazol, triazol, dioksolan ili djelomično ili potpuno hidrogenirane derivate od bilo koje od ovih grupa, po izboru substituirane s jednom ili više R1 grupa odabaranih od halo, C1-4 alkil, karboksi, formil, hidroksi- C1-4 alkil, 1,3-dioksolan-2-il, amino, C1-4alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, hidroksi- C1-4 alkanoil(C1-4 alkil)amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkil ili di(C1-4 alkil)amino- C1-4 alkil; p je 0; R2 predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indolil, benzimidazolil ili indazolil, još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja fenil, benzil, α-metilbenzil, fluorobenzil, benzensulfonil, fenoksi, fluorofenoksi, benziloksi ili fluorobenziloksi.
U slijedećem poželjnom ostvarenju ovog izuma određen je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat pri čemu X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4alkil; A predstavlja piridinski prsten, R" predstavlja furan, tiofen, pirol, piridin, pirimidin, pirazin, irnidazol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, tetrazol, triazol, dioksoian ili djelomično ili potpuno hidrogenirane derivate od bilo koje od ovih grupa, po izboru substituirane s R1 grupom odabranom od metilsulfoniletilaminometila, metilsulfoniletilamino-karbonila, metilsulfiniletilamino-metila, metil sulfiniletil amino- karbonila, metilsulfonilpropilamino-metila, metilsulfinilpropilamino-metila, metilsulfonilpropilamino-karbonila, metil sulfinilpropilamino-karbonila, metilsulfoniletil-(metilamino)-metil, metilsulfoniletil-(metilamino)-karbonila, metil sulfiniletil-(metilamino)-metila, metilsulfiniletil-(metilamino)-kaarbonila, metilsulfonilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfinilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfonilpropil-(metilamino)-karbonila, metilsulfinil propil- (metilamino)- karbonila, metilsulfonamidoetilamino-metila, metilsulfonamidopropilamino-metila, sarkosinamidometila, glicinilmetila, glicinamidometila, glicinilmetil metil estera, acetilaminoetilaminometila, piperazinilmetil, metilpiperazinilmetila, piperidinilmetila, N-(prolinamido)metila, (N,N-dimetil-prolinamido)metila, piridilaminometila, ciklopropilaminometila, N-(piperidin-4-il)-N-metilaminometila, N,N-dimetilaminoprop-2-ilaminometila, N-(2-dimetilaminoetil)- N-etilamino metila, izopropilacetamido, N-morfolinilacetamido ili tetrahidrofuranometilaminometila a po izboru daljnje substituirane s jednom ili više C1-4 alkilnih grupa; p je 0; R predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indolil, benzimidazolil ili indazolil, još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja fenil, benzil, α-metilbenzil, fluorobenzil, benzensulfonil, fenoksi, fluorofenoksi, benziloksi ili fluorobenziloksi.
U slijedećem poželjnom ostvarenju ovog izuma određen je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat pri čemu X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten; n je 0; svaka R1 grupa je odabrana od vodika, halo, C1-4 alkil, karboksi, formil, hidroksi- C1-4 alkil, 1,3-dioksolan-2-il, benziloksi, amino, C1-4 alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, hidroksi- C1-4 alkanoil(C1-4 alkil)amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkil, di(C1-4 alkil)amino- C1-4 alkil, metilsulfoniletilaminometila, metilsulfoniletilamino-karbonila, metilsulfiniletilamino-metila, metilsulfiniletilamino -karbonila, metilsulfonilpropilamino-metila, metilsulfinilpropilamino-metila, metilsulfonilpropilamino-karbonila, metilsulfinilpropilamino-karbonila, metilsulfoniletil-(metilamino)-metil, metilsulfoniletil-(metilamino)-karbonila, metil sulfiniletil-(metilamino)-metila, metilsulfiniletil-(metilamino)-kaarbonila, metilsulfonilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfinilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfonilpropil-(metilamino)-karbonila, metil sulfinilpropil -(metilamino) - karbonila, metilsulfonamidoetilamino-metila, metilsulfonamidopropilamino-metila, sarkosinamidometila, glicinilmetila, glicinamidometila, glicinilmetil metil estera, acetilaminoetilaminometila, piperazinilmetil, metilpiperazinilmetila, piperidinilmetila, N-(prolinamido)metila, (N,N-dimetil-prolinamido)metila, piridilaminometila, ciklopropilaminometila, N-(piperidin-4-il)-N-metilaminometila, N,N-dimetilaminoprop-2-ilaminometila, N- (2-dimetilaminoetil) -N- etilamino metila, izopropilacetamido, N-morfolinilacetamido ili tetrahidrofuranometilaminometila; R2 predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indolil, benzimidazolil ili indazolil, još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja fenil, benzil, α-metilbenzil, fluorobenzil, benzensulfonil, fenoksi, fluorofenoksi, benziloksi ili fluorobenziloksi.
U posebno poželjnom ostvarenju ovog izuma određen je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat pri čemu X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten, R" predstavlja furan, imidazol, triazol, oksadiazol, pirolidin, piperidin ili pirazinski prsten, po izboru zamijenjen s jednom ili više R1 grupa odabranih od 1,2-dioksolan-2-ila, formila, karboksi, C1-4 alkila, prolinamidometila, izopropilacetamido, N-morfolinilacetamido, metilsulfoniletilaminometila ili metilsulfoniletilaminokarbonila; p je 0; R2 predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indazolil, indolil ili benzimidazolil. još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja benzil, fluorobenzil, piridilmetil ili benzensulfonil.
U daljnjem posebno poželjnom ostvarenju ovog izuma određen je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat pri čemu X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten; n je 0; svaka R1 grupa je odabrana od vodika, halo, benziloksi, amino, C1-4 alkilamino, di(C1-4 alkil)amino ili hidroksi- C1-4 alkanoil(C1-4 alkil)amino, još poželjnije dimetilamino; R2 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indazolil, indolil ili benzimidazolil, još poželjnije indazolil; a R predstavlja benzil, fluorobenzil, piridilmetil ili benzensulfonil.
Poželjni sastojci ovog izuma uključuju:
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-6-(N-(2-hidroksietil)-N-metilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(2-Benzil-1H-benzimidazol-5-il)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N4-(1-Benzil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(2-Benzil-1H-benzimidazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-Benzil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-[1,3-dioksolan-2-il]-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
5-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
(2S)-1-(5-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-6-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-ilmetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina amid;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N6,N6-Dimetil-N4-(1-piridin-2-ilmetil-H-indazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N6,N6-Dimetil-N4-(l-piridin-3-ilmetil-1H-indazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-Benzil-3-metil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-(2-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-(3-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-(4-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-Benzensulfonil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(3-Benzensulfonil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-imidazol-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(l,2,4-triazol-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(l,2,3-triazol-2-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(l,2,3-triazol-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-pirolidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-piperidin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6-etil-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
2-(4-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-piperazih-1-il)-N-izopropil-acetamid;
2-(4-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3.4-d]pirimidin-6-il)-piperazin-1-il)-1-morfolin-4-il-etanon;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-(3-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-(6-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indol-5-il)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazolil-5-il)-(6-benziloksi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
5-[4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karboksilna kiselina;
5-[4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karboksilna kiselina 2-metansulfonil- etil
amid;
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-[1-(4-Hidroksibenzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
i njihove soli i solvati, posebice njihove farmaceutski prihvatljive soli
i solvati.
Drugi poželjni sastojci ovog izuma uključuju:
N4-[1-(S,R-α-Metilbenzil-1H-indazol-5-il]-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(3-Benzilsulfonil-1H-indazol-6-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(3-Benzil-1H-indazol-6-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
i njihove soli i solvati, posebice njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
Posebice poželjni sastojci ovog izuma uključuju:
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-(3-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6-etil-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin;
i njihove soli i solvati, posebice njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
Određeni sastojci formule (I) mogu postojati u stereoizomeričkim oblicima (npr. oni mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma ili mogu pokazivati cis-trans izomerizam). Pojedini stereoizomeri (enantiomeri i diastereoizomeri) i njihove smjese su uključeni unutar djelokruga ovog izuma. Isto se tako podrazumijeva da spoj formule (I) može postojati u tautomeričkim oblicima drukčijim nego što je pokazano u formuli a oni su također uključeni u djelokrug ovog izuma.
Soli spojeva ovog izuma mogu sadržavati soli dodane kiseline dobivene od dušika u spoju formule (I). Terapeutska aktivnost smještena je u dijelu dobivenom od spoja izuma kako je ovdje definirano, a identitet druge komponente je od manje važnosti, premda je za terapeutske i profilaktičke svrhe poželjno da su farmaceutski prihvatljivi pacijentu. Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli dodane kiseline uključuju one dobivene od mineralnih kiselina, takvih kao klorovodična, bromovodična, fosforična, metafosforična. nitrička i sulfurička kiselina, i od organskih kiselina takvih kao tartarička, acetička, trifluoroacetička, citrička, malicka, laktička, fumarička, benzoička, glikolička, glukonička, sukcinička i metansulfonička i arilsulfonička, na primjer p-toluensulfonička kiselina.
Prema daljnjim aspektima ovog izuma određen je postupak pripravke spoja formule (I) kako je gore definirano koji se sastoji od koraka:
(a) reakcija spoja formule (II)
[image]
pri čemu su A, X, n, p i R2 kako je gore definirano a L, L' i L" su odgovarajuće odlazeće grupe, sa sastojkom formule (III)
UYH (III)
pri čemu su U i Y kako je gore definirano, kako bi se pripravio spoj formule (IV)
[image]
nakon čega slijedi (b) gdje je n 1, reakcija s odgovarajućim reagentom kako bi se substituirala grupa R" na prsten A zamjenom s odlazećom grupom L'; i (c) gdje je p različit od 0, reakcija s odgovarajućim reagentom(ima) da se substituira grupa(e) R1 na prsten A zamjenjujući odlazeću grupu(e) L"; i, ako se želi, (d) slijedi pretvorba spoja formule (I) tako dobivene, u jedan drugi spoj formule (I) pomoću odgovarajućih reagenata.
Kao druga mogućnost, spoj formule (II) kako je gore definiran reagira s odgovarajućim reagensom kako bi zamijenio grupe R" i R1 na prstenu A zamjenom s odgovrajućim odlazećim grupama, a tada, tako dobiveni produkt (formula(V) ispod) reagira sa sastojkom formule (III) kako je gore definirano, nakon čega slijedi, ako se želi, pretvorba spoja formule (I) tako dobivenog, u jedan drugi spoj formule (I).
U inačici ove mogućnosti, spoj formule (V)
[image]
se može pripraviti reakcijom spoja formule (VI)
[image]
s odgovarajućim reagensima da se zamijeni grupa(e) R1 i grupa R" na prstenu A kako bi se pripravio spoj formule (VII)
[image]
nakon čega slijedi reakcija da se inkorporira odlazeća grupa L. Na primjer, kloro odlazeća grupa se može inkorporirati reakcijom odgovarajućeg 3,4-dihidropirimidona s ugljik tetraklorid/trifenilfosfinomu u odgovarajućem otapalu.
Pojednostavljene verzije ovih općenitih procesa će se primijeniti tamo gdje ili (i) p je 0 i n je 1 ili (ii) gdje n je 0, a p je različit od 0.
Grupa R" može prema tome biti substituirana na prsten A zamjenom s odgovarajućom odlazećom grupom. To je posebice pogodno za pripravku spojeva gdje je R" substituirani ili nesubstituirani fenil ili sustav heterocikličkog prstena; takvi se sastojci mogu, na primjer, pripremiti reakcijom odgovarajućeg derivata arila ili heteroarila s odgovarajućim sastojkom formule (IV) dovodeći odlazeću grupu L' na odgovarajuće mjesto na prstenu.
Grupa(e) R1 može, prema tome, također biti substituirana na prsten A zamjenom odgovarajuće odlazeće grupe(a). To je posebice pogodno za pripravku spojeva formule (I) pri čemu je jedna R1 grupa vezana na prsten A dušikovim atomom; takvi se sastojci mogu, na primjer, postići reakcijom amina koji odgovara grupi R1 s odgovarajućim sastojkom koji nosi halo substituent na odgovarajuće mjesto na prstenu A.
Reagenti koji se koriste za substituciju grupa R" i R1 na prsten A mogu u nekim okolnostima uključivati odgovarajuću zaštitnu grupu(e) dobro poznatu osobi vještoj u struci postizanja određenih djelotvortnosti. To može, na primjer, biti prikladno gdje bilo koja od grupa R" ili R1 sadrži slobodnu amino vezu. Takva se zaštitna grupa(e) uklanja standardnim metodama nakon što se ostvarila substitucija na prsten A. Za opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu vidi T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edn., John Wiley & Sons, New York, 1991.
Prema daljnjem pogledu na ovaj izum, određen je postupak za pripravku spoja formule (I) kako je gore definirano, koji sadrži korake:
(a) reagiranje spoja formule (IV) kako je gore definirano s odgovarajućim reagentom(ima) da se pripremi spoj pri čemu bilo grupa L' (kada n=1) ili grupa(e) L" (kada je p različit od 0) je(su) zamijenjena s odgovarajućom funkcionaliziranom grupom Z;
i
(b) postupno pretvaranje grupe Z u grupu R" gdje je L' zamijenjen, ili u grupu R1 gdje je L" zamijenjen pomoću odgovarajućeg(ih) reagenta(ata); (c) reagiranje s odgovarajućim reagentima da se substituira preostali od R1 i R" na prsten A zamjenom preostale odlazeće grupe L", odnosno L', ako su prisutne; i, ako se želi, (d) postupno pretvaranje spoja formule (I) tako postignute u jedan drugi spoj formule (I) pomoću odgovarajućih reagenata.
Ovakvi su postupci posebice pogodni za pripravku spojeva formule (I) pri čemu bilo R" nosi, bilo R1 predstavlja substituenta odabranog od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M2-M3'-M6 kako je gore definirano gdje M2 predstavlja NR12. U takvim slučajevima poželjno je da grupa Z nosi terminalnu formil grupu (CHO).
Ovakvi su postupci posebice pogodni za pripravku spojeva formule (I) pri čemu bilo (i) p je 0, n je 1 i R" nosi substituenta izabranog od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M2-M3'-M6 kako je gore definirano gdje M2 predstavlja NR12 , ili (ii) p je 1, n je 0 i R1 je odabran od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M2-M3-M6 kako je gore definirano, gdje M2 predstavlja NR12.
Kada Z nosi formil grupu spoj se može pogodno pripremiti od odgovarajućeg spoja substituiranog dioksolanila, na primjer hidrolizom kiseline. Spoj substituiranog dioksolanila se može pripremiti reakcijom spoja formule (IV) s odgovarajućim reagentom tako da se substituira relevantna odlazeće grupa sa substituentom koji nosi dioksolanilni prsten. Takav reagent može, na primjer, biti odgovarajući derivat heteroaril stanana.
Kada Z nosi terminalnu formil grupu spoj se odgovarajuće može pripremiti reakcijom spoja formule (IV) s odgovarajućim derivatom heteroaril stanana. Ovaj derivat je bilo odmah dostupan ili se može odmah sintetizirati od onih koji su vješti u struci, koristeći uobičajene metode organske sinteze. Prikladne mogućnosti za pripravku spojeva gdje R" nosi prije spomenute substituente uključuje i slijedeće shematske primjere:
[image]
Rezultirajući sastojci bi se, na primjer, zatim preveli u odgovarajuće derivate stanana.
Analogne metode mogle bi se koristiti za fenil i ostale sustave heterocikličkog prstena i također za pripravku spojeva gdje R1 predstavlja jedan od prije spomnenutih substituenata.
Prema tome, prikladni postupak može sadržavati reakciju spoja pri čemu grupa Z nosi terminalnu formil grupu (tj.-CHO ili -( C1-3 alkilen)-CHO grupu) sa sastojkom formule HM2-M3-M4, sastojkom formule HM2-M3'-M6 ili sastojkom formule HM5, pri čemu M2 predstavlja NR12. Reakcija po mogućnosti sadrži reduktivnu aminaciju pomoću odgovarajuće reduktivne tvari, na primjer natrijevog triacetoksiborohidrida.
Sličan postupak može se koristiti gdje je u M1 jedna CH2 grupa bila zamijenjena s CO grupom, a M2 je bio NR12. Ako je neophodno, u nekim okolnostima, keton se može zaštititi standardnim metodama da se osigura da reduktivna aminacija sadržava funkcionalnosti aldehida.
Za pripravku tih spojeva pri čemu se u M1 grupa CH2 susjedna s M2 zamjenjuje s CO grupom, odgovarajući postupak bi trebao sadržavati
reakciju spoja u kojem grupa Z nosi -(C0-3 alkilen)-CO2H grupu sa sastojkom formule HM2-M3-M4, sastojkom formule HM2-M3 -M6 ili sastojkom formule HM5, pri čemu M2 predstavlja NR12.
Alternativno se može koristiti analogna shema onima gore opisanima, pri čemu substitucija grupa R" i R1 na prsten A nastupa prije vezne reakcije sa sastojkom formule (III).
Prema daljnjem alternativnom postupku grupa Z se pretvara u grupu R" de novo sintezom substituiranog ili nesubstituiranog sustava heterocikličkog prstena, koristeći odgovarajuće reagense. Takav bi postupak trebao sadržavati standardnu metodologiju sinteze, poznatu osobi vještoj u struci, za građenje sustava heterocikličkog prstena.
Na primjer, Z može po potrebi predstavljati alkin grupu, koja kada reagira s odgovarajućim nitril oksidom rezultira u stvaranju sustava izoksazolnog prstena; reakcija s jednim azidom mogla bi rezultirati u stvaranju sustava triazolnog prstena. Grupa Z može također po potrebi predstavljati jednu amidoksim grupu (dobivenu od ciano grupe) koja kada reagira s jednim aktiviranim derivatom karboksilične kiseline (takvim kao kiseli klorid ili kiseli imidazolid) može rezultirati u stvaranju sustava 1,2,4-oksadiazol prstena. Grupa Z može također po potrebi predstavljati bromometilenkarbonilnu grupu koja bi mogla reagirati s imidatom tako da rezultira u stvaranju sustava oksazolnog prstena, s guanidino grupom tako da rezultira u stvaranju sustava N-imidazol prstena ili s amidin grupom tako da rezultira u stvaranju sustava C-imidazol prstena. Grupa Z može također biti prikladno predstavljati grupu aktivirane karboksilične kiseline koja može reagirati tako da stvori hidrazinoketon koji bi moga nadalje regirati s jednim drugim derivatom aktivirane karboksilične kiseline tako da to rezultira u pripravci sustava 1,3,4- oksadiazolnog prstena. Tako bi reakcija spoja koji nosi relevantnu Z grupu s odgovarajućim reagentom noseći jednu od -C=N=O, -NH-C(NH2)=NH, -COX, -C(NH2)=NOH, -C(OMe)=NH, ili -C(NH2)=NH kao terminalnu grupu, mogla rezultirati u stvaranju sustava prstena označenih gore.
Kao alternativa, može se koristiti analogna shema onima gore opisanima, pri čemu se substitucija grupe R" na prsten A pojavljuje prije vezne reakcije sa sastojkom formule (III).
Slijedeća shema ističe, na primjer, sintezu derivata koji nose substituirani 1,3,4-oksadiazol prsten kao substituent R":
[image]
Takvi su procesi posebice pogodni za pripravku spojeva formule (I) gdje R" nosi substituenta odabranog od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M3 -M6 kako je gore definirano, pri čemu M2 predstavlja CR12R13, uključujući one u kojima je u M1 jedna CH2 grupa zamijenjena s CO grupom.
Takvi su procesi posebno pogodni za pripravku spojeva formule (I) pri čemu bilo (i) p je 0, n je 1 i R" nosi substituent izabran od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M3 -M6 kako je gore definirano u čemu M2 predstavlja CR12R13, ili (ii) p je 1, n je 0 i R1 je odabran od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M3'-M6 kako je gore definirano u čemu M2 predstavlja CR12R13.
Pogodne odlazeće grupe za L, L' i L" će biti dobro pozante onima koji su vješti u struci i uključuju, na primjer, halo, takve kao kloro i bromo; sulfoniloksi grupe takve kao metansulfoniloksi i toluen-p-sulfoniloksi; alkoksi grupe; i triflate.
Vezna reakcija koja se odnosi na ono gore, sa sastojkom formule (III) se uopbičajeno izvodi u prisutnosti odgovarajućeg inertnog otapala, na primjer C1-4 alkanola, takvog kao izopropanol halogeniranog ugljikovodika takvog kao eter, aromatskog ugljikovodika ili dipolarnog aprotskog otapala takvog kao aceton ili acctonitril na neekstremnim temperaturama, na primjer od 0 do 150 °, zgodno je 10 do 100 °C, po mogućnosti 50 do 100 °C.
Po izboru, reakcija se izvodi u prisutnosti baze kada Y = NH. Primjeri odgovarajućih baza uključuju organski amin takav kao trietilamin, ili alkalni karbonat zemnog metala, hidrid ili hidroksid, takav kao natrijev ili kalijev karbonat, hidrid ili hidroksid. Kada YH = OH ili SH potrebno je provesti reakciju u prisutnosti baze, i u tom slučaju produkt nije dobiven kao sol.
Spoj formule (I) u slučaju u kojem Y = NRb može se postići iz ovog postupka u obliku soli s HL kiselinom, pri čemu je L kao što je prije gore definirano, ili kao slobodna baza tretiranjem soli s bazom kako je prije gore definirano.
Sastojci formula (II) i (III) kako je gore definirano, reagensi za substituiranje grupe(a) R i grupe R", i reagens(i) za pretvorbu grupe Z u grupu R1 ili R" su ili odmah dostupni ili ih mogu odmah sintetizirati oni koji su vješti u struci koristeći uobičajene metode organske sinteze.
Kako je gore naznačeno, pripremljeni spoj formule (I) može se prevesti ujedan drugi spoj formule (I) kemijskom transformacijom odgovarajućeg substituenta ili substituenata koristeći odgovarajuće kemijske metode (vidi na primjer, J. March "Advanced Organic Chemistrv", Edition III, Wiley Interscience, 1985).
Na primjer, grupa R1 može se substituirati na prsten A zamjenom druge grupe R1 koja je odgovrajuća odlazeća grupa. To je posebice pogodno za pripravku spojeva formule (I) pri čemu je grupa R1 vezana na prsten A pomoću dušikovog atoma; takvi se sastojci mogu, na primjer, dobiti reakcijom amina koji odgovara grupi R1 s odgovarajućim sastojkom formule (I) koja nosi halo substituent na odgovarajućoj poziciji na prstenu A.
Slično se grupa R" može substituirati na prsten A zamjenom grupe R1 koja je pogodna odlazeća grupa. To je posebice pogodno za pripravku spojeva gdje je R" fenil ili sustav heterocikličkog prstena; takvi se sastojci mogu, na primjer, pripraviti reakcijom odgovarajućeg derivata arila ili heteroaril stanana s odgovarajućim sastojkom formule (I) koja nosi halo substituent na odgovarajućoj poziciji na prstenu A.
Na primjer, spoj koji sadrži alkil ili aril merkapto grupu može se oksidirati u odgovarajući sulfinil ili sulfonil spoj uz upotrebu organskog peroksida (npr. bentzoil peroksid) ili odgovarajućeg anorganskog oksidanta (npr. OXON ®).
Spoj koji sadrži nitro substituent može se reducirati u odgovarajući amino-spoj, npr. koristeći vodik i pogodan katalizator (ako ne postoje druge susceptibilne grupe) ili uz upotrebu Raneγ Nickel i hidrazin hidrata.
Amino ili hidroksi substituenti mogu biti akilirani uz upotrebu kiselog klorida ili anhidrida pod odgovarajućim okolnostima. Jednako tako može se acetatna ili amida grupa rascijepiti na hidroksi odnosno amino spoj tretiranjem s, na primjer, razrjeđenom vodenom bazom.
Nadalje, reakcija amino substituenta s trifosgenom i drugim aminom (npr. vodeni amonijak, dimetilamin) daje produkt substituiran s ureom.
Amino substituent može se također prevesti u dimetilamino substituent reakcijom s formičkom kiselinom i natrijevim cianoborohidridom.
Formil substituent može se prevesti u hidroksimetil ili u karboksil substituent standardnim metodama redukcije odnosno oksidacije.
Sve gore spomenute kemijske transformacije mogu se također koristiti da se prevede jedan spoj formule (I) u slijedeći spoj formule (I) prije neke druge daljnje reakcije; ili da se prevede jedan spoj formule (II) u daljnji spoj formule (III) prije bilo kakve daljnje reakcije.
Različiti intermedijatni sastojci korišteni u gore spomenutim procesima, uključujući ali ne ograničavajući se na izvjesne spojeve formula (II), (III), (IV), (V), (VI) i (VII) kako je gore ilustrirano, su novi i prema tome predstavljaju daljnji aspekt ovog izuma.
Sastojci formule (I) i njihove soli imaju antikancerogenu aktivnost kako je ovdje niže prikazano pomoću njihove inhibicije proteinske tirozin kinaze c-erbB-2, c-erbB-4 i/ili EGF-r enzima i njihovog efeketa na izabrane linije stanica čiji je rast ovisan o aktivnosti c-erbB-2 ili EGF-r tirozin kinaze.
Ovaj izum tako također određuje spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate za korištenje u medicinskoj terapiji, a posebice u tretiranju bolesti posredovanih poremećenom aktivnošću proteinske tirozin kinaze, takvih kao humane zloćudne bolesti i ostale bolesti gore spomenute. Sastojci ovog izuma su posebice korisni za tretiranje bolesti uzrokovanih poremećenom aktivnošću c-erbB-2 i/ili EGF-r takvih kao rak prsa, jajnika, želuca, pankreasa, ne-malih stanica pluća, mjehura, glave i vrata, i psoriaze. Daljnji aspekt ovog izuma određuje metodu liječenja ljudskog ili životinjskog subjekta koji pati od bolesti posredovanih poremećenom aktivnošću proteinske tirozin kinaze, uključujući susceptibilne zloćudnosti, koja se sastoji u pružanju spomenutom subjektu djelotvorne količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
Slijedeći aspekt ovog izuma određuje korištenje spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u terapiji.
Slijedeći aspekt ovog izuma određuje korištenje spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u pripremanju lijekova za tretiranje raka i malignih tumora.
Slijedeći aspekt ovog izuma određuje korištenje spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u pripremanju lijekova za tretiranje psoriaze.
Dok je moguće za spojeve, soli ili solvate ovog izuma da se uzimaju kao nove kemikalije, poželjno je da ih se određuje u obliku farmaceutske formulacije.
Prema slijedećem stavku ovog izuma određena je farmaceutska formulacija koja se sastoji od najmanje jednog spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosiocem, razrjeđivalom ili ekscipientom.
Farmaceutske formulacije mogu se odrediti u obliku jedinične doze koja sadrži predodređenu količinu aktivnog spoja po jedinici doze. Takva jedinica može sadržavati na primjer 0.5mg do 1 g, poželjno 70mg do 700 mg, još poželjnije 5mg do 100 mg spoja formule (I) ovisno o uvjetima liječenja, načinu davanja lijeka te godinama, težini i stanju pacijenta.
Farmaceutske formulacije mogu se prilagoditi za pružanje lijeka bilo kojim pogodnim načinom, na primjer oralnim (uključujući bukalno ili sublingvalno), rektalnim, nazalnim, topikalnim (uključujući bukalno, sublingvalno ili transdermalno), vaginalnim ili parenteralnim (uključujući potkožno, intramuskularno, intravenozno ili intradermalno) putem. Takve formulacije mogu se pripremiti bilo kojom metodom poznatom u struci farmacije, na primjer dovodeći u spoj aktivni spoj s nosačem (nosiocima) ili ekscipientom(ima).
Farmaceutske formulacije prilagođene za oralno davanje lijekova mogu se prikazati kao diskretne jedinice takve kao kapsule ili tablete; puder ili granule; otopine ili suspenzije u vodenim ili nevodenim tekućinama; jestive pjene ili "whips"; ili ulje-u-vodi tekuće emulzije ili voda-u-ulju tekuće emulzije.
Farmaceutske formulacije prilagođene za transdermalno davanje lijekova mogu se prikazati kao diskretni flasteri kojima je namijenjeno da ostanu u bliskom kontaktu s kožom primatelja kroz duže vrijeme. Na primjer, aktivni se spoj može prenijeti s flastera iontoforezom kako je općenito opisano u Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmaceutske formulacije prilagođene za topikalno davanje lijeka mogu se formulirati kao masti, kreme, suspenzije, losioni, puderi, otopine, paste, gelovi, sprejevi, aerosoli ili ulja.
Za tretiranje oka ili drugih vanjskih tkiva, na primjer usta i kože, formulacije se poželjno primjenjuju kao topikalna mast ili krema. Kada je formuliran u jednoj masti, aktivni spoj se može postaviti s bilo parafinskom ili masnom bazom koja se miješa s vodom. Alternativno, aktivni spoj se može formulirati u kremi s bazom kreme ulje-u-vodi ili bazom voda-u-ulju.
Farmaceutske formulacije prilagođene za topikalno davanje lijeka u oko uključuju kapi za oči, pri čemu je aktivni spoj otopljen ili suspendiran u odgovarajućem nosaču, posebice vodenom otapalu.
Farmaceutske formulacije prilagođene za topikalno davanje lijeka u usta uključuju bombone, pastile i pranja usta.
Farmaceutske formulacije prilagođene za rektalno davanje lijeka mogu se prikazati kao supozitoriji ili kao klistiri.
Farmaceutske formulacije prilagođene za nazalno davanje lijeka pri čemu je nosač krutina, uključuju grubi puder koji ima veličinu čestice na primjer u području 20 do 500 mikrona koji se daje na način ušmrkavanja, tj. brzom inhalacijom kroz nosne prolaze iz spremnika pudera koji je smješten blizu nosa. Pogodne formulacije, pri čemu je nosač tekućina, za uzimanje lijeka kao nazalni sprej ili nazalne kapljice, uključuje vodene ili uljne otopine aktivnog spoja.
Farmaceutske formulacije prilagođene za davanje lijeka inhalacijom uključuju fine čestice prašine ili magle koje se mogu stvarati pomoću različitih vrsta odmjernih doza pod pritiskom aerosola, nebulizatora ili insuflatora.
Farmaceutske formulacije prilagođene za vaginalno davanje lijekova mogu se prikazati kao pesari, tamponi, kreme, gelovi, paste, pjene ili sprejevi.
Farmaceutske formulacije prilagođene za parenteralno davanje lijeka uključuju vodene i nevodene sterilne otopine za ubrizgavanje koje mogu sadržavati antioksidante, pufere, bakteriostate i otopine koje održavanju formulaciju izotoničkom s krvi namjeravanog primatelja; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu uključivati suspendirajuće tvari i tvari za zgušnjavanje. Formulacije se mogu prikazati u spremnicima za jediničnu dozu ili više doza, na primjer u zapečaćenim ampulama i bočicama, i mogu se spremiti u smrznuto-suhom (liofiliziranom) stanju koji zahtjeva samo dodavanje sterilnog tekućeg nosača, na primjer vode za injekcije, neposredno prije upotrebe. Improvizirane otopine i suspenzije za injekcije mogu se pripremiti od sterilnih pudera, granula i tableta.
Formulacije koje imaju poželjne jedinične doze su one koje sadrže dnevne doze ili sub-doze, kako je ovdje gore citirano, ili njihov odgovarajući dio aktivnog spoja.
Podrazumijeva se da uz spojeve koji su ovdje posebno spomenuti, formulacije mogu uključivati ostale tvari pogodne u struci obzirom na tip formulacije u pitanju, na primjer one pogodne za oralno davanje lijeka mogu sadržavati tvari koje daju okus.
Životinja koja zahtjeva tretman sa sastojkom, soli ili solvatom ovog izuma je uobičajeno sisavac, kao i ljudsko biće.
Terapeutski djelotvorna količina spoja, soli ili solvata ovog izuma će ovisiti o broju faktora, uključujući, na primjer, starost i težinu životinje, precizni uvjet zašto je tretman potreban i njegovu ozbiljnost, prirodu formulacije, način davanja lijeka, a na kraju će biti na diskreciji zaduženog liječnika ili veterinara. Kako bilo, djelotvorna količina spoja ovog izuma za liječenje neoplastičnog rasta, na primjer crijevnog ili prsnog karcinoma će općenito biti u području od 0.1 do 100 mg/kg tjelesne težine primatelja (sisavc) na dan a još češće u području od l do 10 mg/kg tjelesne težine na dan. Tako za 70 kg teškog odraslog sisavca, aktualna količina na dan bi uobičajeno bila od 70 do 700 mg a ta količina može se dati u jednoj dozi na dan ili još češće u nekom broju (takvom kao dva, tri, četiri, pet ili šest) sub-doza na dan, tako da ukupna dnevna doza ostane ista. Efektivna količina soli ili solvata ovog izuma može se odrediti kao proporcija od efektivne količine tvari per se.
Sastojci ovog izuma i njhove soli i solvati mogu se koristiti sami ili u kombinaciji s drugim terapeutskim tvrima za liječenje gore spomenutih stanja. Posebice, u antikancerogenoj terapiji predviđa se kombinacija s ostalim kemoterapeuticima, hormonalnim ili antitijela tvarima. Kombinirane terapije prema ovom izumu prema tome sadrže davanje najmanje jednog spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i najmanje jedne druge farmaceutski aktivne tvari. Spoj(ci) formule (I) i druga farmaceutski aktivna tvar(i) može se davati zajedno ili odvojeno, a kad se daje odvojeno to se može dogoditi istovremeno ili sekvencijalno u bilo kojem poretku. Količine spoja(aka) formule (I) i druge(ih) farmaceutski aktivne(ih) tvari i relativni vremenski raspored davanja lijeka bit će odabran tako da se postigne željeno kombinirano terapeutsko djelovanje.
Izvjesna ostvarenja ovog izuma bit će sada ilustrirana samo na način primjera. Fizički podaci dani za primjerne spojeve su konzistentni s propisanom strukturom tih spojeva.
1H NMR spektri su dobiveni na 500 MHz na spektrofotometru Bruker AMX500 , na Bruker spektrofotometru na 300 MHz, ili na spektrofotometrima Bruker AC250 ili Bruker AM250 na 250 MHz. J vrijednosti su dane u Hz. Maseni spektri su dobiveni na jednom od slijedećih strojeva: VG Micromass Platform (elektrosprej pozitivan ili negativan), HP5989A stroju (termosprej pozitivan) ili Finnigan-MAT LCQ (ion trap) masenom spektrofotometru. Analitička tankoslojna kromatofgrafija (tlc) je korištena da se provjeri čistoća nekih intermedijata koji se nisu mogli izolirati ili koji su bili previše nestabilni za potpunu karakterizaciju i za slijediti napredak reakcije.
Ako nije drukčije rečeno, to se radilo koristeći silika gel (Merck Silica Gel 60 F254). Ako nije drukčije rečeno, kromatografija na koloni za pročišćavanje nekih spojeva koristila je Merck Silica gel 60 (Art. 1.09385, 230-400 okna) i rečeni sustav otapala pod pritiskom. Petrol se odnosi na petrolej eter, bilo na frakciju koja ključa na 40-60°C ili na 60-80°C.
Eter se odnosi na dietileter.
DMAP se odnosi na 4-dimetilaminopiridin.
DMF se odnosi na dimetilformamid.
DMSO se odnosi na dimetilsulfoksid.
THF se odnosi na tetrahidrofuran.
TMEDA se odnosi na N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin.
TFA se odnosi na trifluorooctenu kiselinu.
HPLC se odnosi na visokotlačnu tekućinsku kromatografiju
RT se odnosi na vrijeme zadržavanja (retention time).
Korisne tehnike za pripravku su opisane u WO96/09294, WO97/03069 i WO97/13771; u ovim publikacijama su također opisani odgovarajući intermedijatni sastojci različiti od ovih opisanih ispod.
Općenite procedure
(A) Reakcija amina s bicikličkim specijama koje sadrže 4-kloropirimidinski prsten
Po izboru substituirane bicikličke specije i određeni amin su miješani u odgovarajućem otapalu (aectonitril ako nije drukčije određeno) i grijani da dođe do refluksa. Kada je reakcija završena (kako je presuđeno pomoću tlc), reakcijska smjesa je puštena da se ohladi. Rezultirajuća suspenzija je razrijeđena, npr. s acetonom, a krutina je skupljena filtriranjem, pranjem npr. s viškom acetona, i sušena na 60°C u vakuumu, dajući produkt kao hidrokloridnu sol. Ako je potrebna slobodna baza (npr. za slijedeću reakciju), to je postignuto tretiranjem s bazom npr. trietilamina; ako je potrebno, zatim je provedeno čišćenje kromatografijom.
(B) Reakcija produkta iz procedure (A) s heteroaril tin reaktantom
Miješana smjesa produkta iz procedure (A), (koja sadrži odgovarajuću odlazeću grupu takvu kao kloro, bronio, jodo ili triflat), heteroaril stanan i odgovarajući paladijum katalizator, takav kao bis-(trifenilfosfin)paladij (II) klorid ili 1,4-bis(difenilfosfino)-butan paladij (II) klorid (pripremljeni kako je opisano u C.E.Housecroft et. ah, Inorg. Chem., (1991), 30(1), 125-130), zajedno s ostalim odgovarajućim aditivima, su grijani na refluks u suhom dioksanu ili nekom drugom odgovarajućem otapalu pod dušikom dok reakcija nije bila potpuna. Rezultirajuća smjesa je općenito pročišćena kromatografijom na silici.
(C) Reakcija produkta iz procedure (A) s drugim aminom
Produkt procedure (A) ( koji sadrži odgovarajuću odlazeću grupu kao kloro) je otopljen u suvišku željenog amina (ili njegovoj otopini) i grijan u posudi pod pritiskom (npr. na 130°C kroz 17 sati). Ohlađena smjesa je općenito pročišćena kromatografijom na silici.
Pripravka intermedijata
1-Benzil-5-nitro-1H-indol
Suhi dimetilsulfoksid (20ml) je dodan u kalijev hidroksid (4.2g, 0.074 mol) (smrvljene kuglice) a smjesa je miješana pod dušikom kroz 5 min. 5-Nitroindol (komercijalno dostupan) (3.0 g, 0.019 mol) je zatim dodan i crvena smjesa je miješana kroz 30 min. na sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim ohlađena na -10 °C, dodan je polako benzil bromid (4.4 ml, 0.037 mol) i smjesa je miješana i dopušteno je da se ugrije na sobnu temperaturu u periodu od 40 min. Tada je dodana voda (50 ml) i smjesa je ekstrahirana s dietil eterom (2 x 200 ml). Ekstrakti su prani s vodom (4 x 50 ml), sušeni preko natrij sulfata i ispareni da ostane uljasta krutina. Višak benzil bromida je odstranjen otapanjem svega u dietil eteru (50 ml), razrjeđivanjem ove otopine s 40-60 petrolom (50 ml) i tada postupno ukljanjanjem dietil etera u vakuumu da ostane žuta krutina suspendirana u petrolu. Krutina je filtrirana, oprana s obilnim količinama 40-60 petrola i sušena da se dobije 1-benzil-5-nitroindol (2.4 g, 51%) kao žuta krutina, m.p. 102-104 °C; δH[2H6]DMSO 8.53 (IH, s, 4-H), 8.00 (IH, d, J 9,6-H), 7.78 (IH, s, 2-H), 7.68 (IH, d, J 9, 7-H), 7.36-7.20 (5H, m, 2'-H, 3'-H, 4'-H, 5'-H, 6'-H), 6.81 (IH, s, 3-H), 5.52 (2H, s, CH2).
5-Amino-l-benzil-lH-indol
Otopina l-benzil-5-nitroindola (0.51 g, 0.02 mol) u smjesi od etil acetata (25 ml) i metanola (25 ml) je pažljivo dodana u 10% paladij na drvenom uglejnu (45 mg). Rezultirajuća suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika. Kada je reakcija završena (indicirano s tlc ili izračunatom potrošnjom vodika) suspenzija je filtrirana kroz uložak od Hyflo™, a filtrat je osušen do suhoće da se dobije 5-amino-1-benzilindol (0.40 g, 91%) kao jednu prljavo bijelu krutinu; m.p. 66-68 °C; δH[2H6]DMSO 7.30-7.12 (6H, m, 2-H, 2"-H, 3"-H, 4"-K, 5"-H, 6"-H), 7.08 (IH, d, J 8, 7-H), 6.70 (IH, s, 4-H), 6.49 (IH, d, J 8, 6-H), 6.18 (IH, s, 3-H), 5.28 (2H, s, CH2), 4.38 (2H, br s, NH2).
2-Benzil-5-nitro-1H-benzimidazol
Smjesa 4-nitro-o-fenilen-diamina (1.54 g) i feniloctene kiseline (2.04 g) u 5N vodenoj HCl (16 ml) su grijani na 110 °C pod dušikom kroz 22 sata. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i akumulirana crna krutina je sabrana filtriranjem. Ovaj sirovi ostatak je zatim adsorbiran na siliku i kromatografiran da se dobije tvar iz naslova (0.84 g) kao ljubičasta pjena; δH CDCl3 9.70 (IH, bs), 8.15 (IH, d), 7.30 (7H, m), 4.30 (2H, s); m/z (M+1)+ 254.
5-Amino-2-benzil-1H-benzimidazol
Tvar iz naslova je pripravljena od 5-nitro-2-benzilbenzimidazola metodom redukcije analognoj onoj opisanoj gore za 5-amino-1-benzil-IH-indol; m/z (M + 1)+ 224. Također primijetite publiciranu metodu (J. Het. Chem., 23, 1109-13, (1986)).
1-N-Benzil-5-nitro-1H-indazol i 2-N-Benzil-5-nitro-1H-indazol
Miješana smjesa 5-nitroindazola (50 g), kalij karbonata (46.6 g, 1.1 ekviv.) i benzil bromida (57.6 g, 1.1 ekviv.) u N,N-dimetilformamidu (500 ml) je grijana na 75 °C kroz period od 4 sata. Reakcija je zatim ohlađena i postupno dodana voda (500 ml) da se precipitira produkt koji je odfiltriran i opran s vodom (50 ml) i sušen na zraku pri temperaturi okoline. Težina tako dobivene blijedo žute krutine je bila 72.3 g (93%), m.p. 95-97 °C; HPLC (Partisil 5, diklorometan, 4ml/min, 250nm) dao je omjer izomera (1-N-benzil : 2-N-benzil) 63:37 (RT-1N 3.4min, RT-2N 6.6min). U filtriranu otopinu miješanih regioizomera (100 g) u acetonu (470 ml) na sobnoj temperaturi dodana je postupno uz miješanje, voda (156 ml), a smjesa je miješana kroz jedan sat. Rezultirajuća žuta kristalinična krutina je odfiltrirana i sušena na zraku pri temperaturi okoline da se dobije 36.4 g (34%) materijala; m.pt. 124-126 °C; HPLC je pokazao omjer izomera (1-N-benzil : 2-N-benzil) 96:4; δH (CDCl3) 55.58 (2H, s, CH2), 7.12-7.15 (2H) & 7.22-7.29 (3H)-(fenil), 7.33 (IH, dt, J-1Hz & 9Hz, H-7), 8.15 (IH, dd, J=2Hz & 9Hz, H-6), 8.19 (IH, d, J-1Hz, H-3), 8.67 (IH, dd, J=1Hz & 2Hz, H-4).
Također primijeti publiciranu metodu u FR 5600, 8 January 1968.
5-Amino-1-N-benzil-1H-indazol
1-Benzil-5-nitroindazol (400 g) je suspendiran u etanolu (5 litara) i hidrogeniran u prisutnosti 5% platine na ugljikovom katalizatoru (20 g) radeći na 1 bar pritiska i 50-60 °C. Kada je primanje vodika završeno, sadržaji reaktora su grijani na 70 °C, ispražnjeni i filtrirani dok su još bili vrući a filtrat je koncentriran na - 4 litre što je prouzročilo neku kristalizaciju. Zatim je postupno dodana voda (4 litre) uz miješanje i smjesa je miješana na 5 °C preko noći. Rezultirajući kristali su odfiltrirani i sušeni na zraku na temperaturi okoline da se dobije 305 g (86%) materijala, m. pt. 150-152 °C; HPLC (Supelcosil ABZ +, gradijent 0.05% trifluorooctena kiselina u voda/0.05% trifluorooctena kiselina u acetonitrilu, 1.5 ml/min, 220 nm) pokazala je <1% odgovarajućeg 2-N-izomera (RT-1N 6.03min, RT-2N 5.29min); δH (CDCl3) 3.3-3.8 (2H, široki s, NH2), 5.47 (2H, s, CH2), 6.74 (IH, dd, J=2Hz & 9Hz, H-6), 6.87 (lH,dd, J=lHz & 2Hz, H-4), 7.06-7.11 (3H) & 7.17-7.25 (3H)-(fenil & H-7), 7.77 (IH, d, J-1Hz, H-3).
Također primijeti publiciranu metodu u FR 5600, 8 January 1968.
1-Benzil-3-metil-5-nitro-1H-indazol
2-Fluoro-5-nitroacetofenon (H. Sato et al., Bioorganic and Medicinal Chemistrγ Letters, 5(3), 233-236, 1995) (0.24g) je tretiran s trietiiaminom (0.73 ml) i benzil hidrazin dihidrokloridom (0.255g) u etanolu (20 ml) uz refluks pod N2 kroz 8 dana. Smjesa je ohlađena a krutina l-benzil-3-metil-5-nitroindazol (0.16g) je sabrana filtracijorn; m/z (M+1)+ 268.
1-Benzil-3-metil-1H-indazol-5-ilamin
l-Benzil-3-metil-5-nitroindazol (0.15g) u THF (15 ml) je tretiran s platinom na ugljiku (0.05g, 5%) pod atmosferom vodika na sobnoj temperaturi. Kada je završeno prihvaćanje vodika, smjesa je filtrirana i koncentrirana u vakuumu da se dobije tvara iz naslova; m/z (M+1)+ 268.
Daljnji amino-indazol intermedijati
Relevantni nitro-substituirani IH-indazol je tretiran s bazom takovm kao kalijev karbonat ili natrij hidroksid u odgovarajućem otapalu, takvom kao aceton ili acetonitril. Odgovarajući aril halid ili heteroaril halid je dodan i reakcijska smjesa grijana ili miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Slijedila je koncentracija u vakuumu i kromatografija na silici i to je dalo željene 1-substituirani nitro-1H-indazole. Provođena je hidrogenizacija po analogiji s pripravkom 5-amino-1-benzil-1H-indola, kako je gore opisano.
Amini pripravljeni ovakvim metodama i oni posebno korišteni u pripravci kasnijih Primjera uključuju:
5-Amino-1-benzil-1H-indazol; m/z (M+1)+ 224
5-Amino-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 242
5-Amino-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 242
5-Amino-1-(4-fluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 242
5-Amino-1-(2-piridilmetil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 225
5-Amino-1-(3-piridilmetil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 225
5-Amino-1-(2,3-difluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+260
5-Amino-1-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 260
Ostali amini pripremljeni ovakvim metodama uključuju:
5-Amino-1-(4-piridilmetil)-1H-indazol; m/z (M+1)+225
l-Benzensulfonilmdol-5-il-amin je pripremljen prema publiciranoj metodi (J. Org. Chem., 55, 1379-90, (1990)).
3-Benzensulfonilindol-6-il-amin
3-Benzensulfonil-6-nitroindol (K. Wojciechowski and M. Makosza, Tet. Lett., 25. (42), p4793, 1984) je hidrogeniran analogno s postupkom iznad da se dobije tvar iz naslova; δH[2H6]DMSO 11.64 (1H,s), 7.94 (2H,m), 7.81 (IH,s), 7.57 (3H,m), 7.49 (1H,d), 6.60 (1H,s), 6.55 (1H,dd), 5.40 (2H,s).
N-5-[N-tert-Butoksikarbonil)amino]-2-kloropiridin
Miješana otopina 6-kloronikotinske kiseline (47.3g), difenilfosforil azida (89.6g) i trietilamina (46ml) u t-butanolu (240ml) su grijani uz refluks pod dušikom kroz 2.5 sata. Otopina je hlađena i koncentrirana u vakuumu. Sirupasti ostatak je uliven u 3 litre brzo miješane otopine 0.33N vodenog natrij karbonata. Talog je miješan kroz jedan sat i filtriran. Krutina je oprana vodom i sušena u vakuumu na 70 °C da se dobije tvar iz naslova (62g) kao blijedo smeđa krutina; m.p. 144-146 °C; δH[2H6]-DMSO 8.25(1H, d), 7.95 (IH, bd), 7.25 (lH,d), 6.65 (IH, bs), 1.51 (9H, s); m/z (M+1)+ 229.
Ovaj materijal može se u nastavku dalje obrađivati prema odgovarajući substituiranom piridopirimidinskom intermadijatu prema procedurama kako je opisano u WO95/19774, J. Med. Chem., 1996, 39., pp 1823-1835, i J. Chem. Soc., perkin Trans, 1, 1996, pp 2221-2226. Specifični sastojci napravljeni prema takvim procedurama uključuju 6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-on i 4,6-dikloro-pirido[3,4-d]pirimidin.
2-N,N-Dimetilammo-4-nitropiridin
2-Kloro-4-nitropiridin (0.64g) je tretiran s vodenim dimetilaminom (10ml, 25%) uz refluks kroz 30 minuta. Smjesa je razrjeđena s vodom i filtrirana. Krutina je oprana s vodom i sušena u vakuumu da se dobije tvar iz naslova (0.67g); δH[2H6]DMSO 9.05 (IH, d), 8.30 (IH, dd), 6.843 (IH, d), 3.28 (6H, s).
2-N,N-Dimetilamino-4-aminopiridin
2-N,N-Dimetilamino-4-nitropiridin (0.67 g) u etanolu(50ml) je dodan u 10% paladij na drvenom ugljenu i miješan pod atmosferom vodika. Kad je završila reakcija, suspenzija je filtrirana kroz uložak od Hyflo™ a filtrat je koncentriran u vakuumu da se dobije tvar iz naslova (0.49g); δH[2H6]DMSO 7.57 (IH,d), 6.88(1H,dd), 6.41(1H,d), 4.39(2H,bs), 3.80 (6H,s); m/z (M+1+) 138.
N-(4-N,N'-Dimetilaminopirid-3-il)-2,2-dimetilpropionamid
2N,N-Dimetilamino-4-aminopiridin (1.37g) u metilen kloridu (20ml) pod N2 je tretiran s trietilaminom (1.53ml) i pivaloil kloridom (1.32g) kroz 5 minuta. Nakon 16 sati na sobnoj temperaturi, smjesa je razrjeđena s metilen kloridom, oprana s vodom, sušena i koncentrirana da se dobije tvar iz naslova (2.2g); δH[2H6]DMSO 9.20 (IH, s), 8.22 (IH, d), 7.70 (IH, dd), 6.60 (IH, d), 2.98 (6H, s), 1.20 (9H, s); m/z (M+1)+ 222.
2-(N,N-Dimetilamino)-5-(2,2-dimetilpropioamido)-piridin-4-karboksilna kiselina
N-(4-N',N'-Dimetilaminopirid-3-il)-2,2-dimetilpropionamid (1.1 g) u suhom THF pod N2 na -70 °C je tretiran s TMEDA (1.45g) i butil litiumom (1.6M, 8ml). Smjesa je grijana na 0°C kroz tri sata prije nego je opet ohlađena na -70°C. Ugljik dioksid je puštan u mjehurićima kroz otopinu kroz 1 sat i rezultirajuća otopina je grijana na sobnu temperaturu pod atmosferom ugljik dioksida i tako miješana kroz 16 sati. Rezultirajuća smjesa je koncentrirana u vakuumu i razdijeljena između etera i vode. Vodeni sloj je koncentriran u vakuumu da se dobije tvar iz naslova (1.0g); δH[2H6]DMSO 13.50 (IH, s), 9.22 (IH, s), 7.26 (IH, s), 2.95 (6H, s), 1.20 (9H, s); m/z (M+1)+266.
5-Amino-2-(N,N-dimetilamino)-piridin-4-karboksilna kiselina
2-(N,N-Dimetilamino)-5-(2,2-dimetilpropioamido)-piridin-4-karboksilna kiselina (0.8g) je tretirana s 5N HCl uz refluks kroz 5 sati. Ostavljeno je da se smjesa ohladi i ispari do suhog da se dobije tvar iz naslova (0.54g); δH[2H6]DMSO 8.15 (IH, s), 7.35 (2H, bs), 6.70 (IH, s), 3.10 (6H, s); m/z (M+1)+ 182.
6-(N,N-Dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin -4-on
5-Amino-2-(N,N-dimetilamino)-piridin-4-karboksilna kiselina (0.54g) je tretirana s formamidin acetatom (3.12g) u hladnoj octenoj kiselini (20ml) i grijana uz refluks kroz 16 sati. Smjesa je hlađena, isparena do suhog u vakuumu i podijeljena između etil acetata i vode. Organska faza je separirana, osušena preko magnezij sulfata i koncentrirana u vakuumu da se dobije, nakon kromatografije na silici, tvar iz naslova (0.25g); δH CDCl3 9.10 (IH, d), 8.80 (IH,s), 8.31 (IH, s), 7.07 (IH, s), 3.20 (6H, s); m/z (M+1)+ 191.
Alternativno, 6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin -4-on (26.14g) je tretiran s 2N dimetilaminom u etanolu (200 ml) i grijan na 130 °C u Parr bombi kroz 3 dana. Ohlađena smjesa je filtrirana i triturirana iz izopropanola da se dobije tvar iz naslova (16.61g) kao žutu krutinu; m/z(M+1)+ 191.
4-Kloro-6-(N,Ndimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin
6-(N,N-Dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin -4-on (12g) je pažljivo tretiran s fosfornim oksikloridom (42 ml) i trietilaminom (18 ml) na sobnoj temperaturi pod N2. Nakon 1 sat na sobnoj temperaturi i 1 sat na 50 °C, smjesa je koncentrirana u vakuumu, azeotropirana s toluenom, zatim uzeta s etil acetatom, oprana s otopinom natrij bikarbonata, osušena i koncentrirana u vakuumu da se dobije tvar iz naslova (10.34g); δH CDCl3 9.13 (IH, s), 8.74 (IH,s), 66.69 (IH, s), 3.25 (6H, s).
6-Ciano-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on
6-Ciano-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on (10g) u 1-metil-2-pirolidinonu (100 ml) tretiran je s bakar (I) jodidom (10.52g) i kalijevim cianidom (7.10g) na 215°C kroz 72 sata pod N2. Dodan je daljnji kalij cianid (3.58g) i grijanje je nastavljeno na 230 °C kroz 70 sati. 1-metil-2-pirolidinon je otklonjen destilacijom na smanjenom pritisku a ostatak absorbiran na siliku. Kromatografija je dala tvar iz naslova (2.4 g) kao bež krutinu; δH[2H6]DMSO 13.0 (IH, bs), 9.25 (IH, s), 8.55 (IH, s), 8.50 (IH, s); m/z (M+1)+ 171.
6-(1,2,3,4-Tetrazol-5-in-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on
6-Ciano-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on (0.3g) u diglimu (2ml) je tretiran s tributil tin azidom (0.49g) uz refluks pod N2 kroz 15 sati. Ohlađena smjesa je podijeljena između etil acetata i vode a vodena faza je dalje ekstrahirana s etil acetatom. Vodena faza je koncentrirana u vakuumu, ostatak preuzet u metanol a anorganske tvari odstranjene filtracijom. Daljnja koncentracija je dala tvar iz naslova (1.4 g) kao bež krutinu; δH[2H6]DMSO 8.96 (IH, s), 8.50 (IH,s), 8.27 (IH, s); m/z (M+1)+ 216.
6-(5-Metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on
6-(1,2,3,4-Tetrazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on (1.4g) octenom anhidridu (10 ml) je grijano uz refluks pod N2 kroz 2.5 sati. Ohlađena smjesa je absorbirana na siliku i pročišćena kromatografijom da se dobije tvar iz naslova (0.14g) kao bež krutina; δH[2H6]DMSO 133.0 (IH, bs), 9.30 (IH, s), 8.66 (IH, s), 8.47 (IH, s), 2.75 (3H, s); m/z (M+1)+ 230.
4-Kloro-6-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin
6-(5-Metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on (0.5g) je tretirtan s fosfornim oksikloridom na sobnoj temperaturi pod N2. Nakon 1 sata na sobnoj temperaturi i 1 sata na 50 °C, smjesa je koncentrirana u vakuumu, azeotropirana s toluenom, zatim preuzeta u etil acetat, oprana s otopinom natrij bikarbonata, osušena i koncentrirana u vakuumu da se dobije tvar iz naslova (0.17g) kao narančasta krutina; δH CDCl3 9.68 (IH, s), 9.30 (IH, s), 8.96 (IH, s), 2.75 (3H, s); m/z (M+1)+248.
6-Benziloksi-4-hidroksi-pirido[3,4-d]pirimidin
Natrijev hidrid (8.14g 60% disperzije s mineralnim uljem, 203.5mmol) je suspendiran u benzil alkoholu (200 ml) pod atmosferom dušika. 6-Kloropirido[3,4-d]pirimidin (9.08g, 50.0 mmol) je dodan i smjesa je grijana na 150 °C kroz 18 sati. Kad se ohladila, smjesa se razdijelila između vode (200 ml) i etera (200 ml), slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je opran s daljnjim eterom. Vodena otopina je zatim zakiseljena na pH1 dodavanjem razrjeđene HCl uzrokujući taloženje tvari iz naslova kao kremaste krutine (7.885g, 31.1 mmol, 62%); δH[2H6]DMSO 8.71 (IH, s), 7.89 (IH, s), 7.25-7.48 (6H, m), 5.40 (2H, s); m/z (M+1)+ 254.
6-Benziloksi-4-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin
6-Benziloksi-4-hidroksi-pirido[3,4-d]pirimidin (1.033g, 4.1 mmol) je suspendiran u tionil klorid (10 ml) pod atmosferom dušika. DMF (3 kapljice) je dodan i smjesa je grijana uz refluks s miješanjem kroz 5.5 sati da se dobije tamna otopina, i zatim je to ostavljeno da stoji pod dušikom preko noći. Smjesa je koncentrirana u vakuumu, azeotropirana dva puta s toluenom da se uklone svi tragovi tionil klorida i kiselih nus-produkata. Materijal je dalje sušen kroz dva sata u vakuumu da se dobije tvar iz naslova kao smeđa krutina, korištena bez daljnjeg pročišćavanja; δH[2H6]DMSO 8.77 (IH, s), 8.13 (IH, s), 7.30-7.52 (6H, m), 5.45 (2H, s).
(3-Metil-3-oksetan),etil 2-furoat
2-Fuorička kiselina (9.0g, 80.3mmol) je dodana u otopinu 3-metil-3-oksetanmetanola (16.5g, 161.6mmol), 1,3-dicikloheksilkarbodimida (25.0g, 121.1mmol) i DMAP (0.50g, 4.1mmol) u diklorometanu (250ml), a smjesa je miješna pod atmosferom dušika preko noći. Smjesa je filtrirana, a filtrat je koncentriran u vakuumu da se dobije ulje. Kristalizacija iz etanol/voda dala je bijelu krutinu sakupljenu filtracijom, koja se pokazala s NMR-om da je 2-fuorična kiselina. Filtrat je koncentriran u vakuumu da se ukloni etanol, a rezultirajuća vodena otopina je ekstrahirana s diklorometanom (x2). Kombinirani diklorometan ekstrakti su sušeni (MgSO4) i koncentrirani da se dobije tvar iz naslova kao bezbojno ulje (11.8 g, 60.1 mmol, 75%); δH[2H6]DMSO 8.00 (IH, s), 7.34 (IH, d), 7.71 (IH, dd), 4.44 (2H, d), 4.35 (2H, s), 4.28 (2H, d), 1.32 (3H, s).
2-(4-Metil-2,6.7-trioksabiciklo[2.2.2]okt-1-infuran
(3-Metil-3-oksetan),etil 2-furoat (11.8g, 60.1mmol) je otopljen u diklorometanu (250ml) i otopina je hlađena na 0°C. Dodan je boron trifluorid-eterat (10 kapljica) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi, i tada ostavljena da stoji dva mjeseca. Trietilamin (0.5ml, 0.36 g, 3.6 mmol) je dodan i smjesa je koncentrirana da se dobije ljepljiva bijela krutina. Trituracija s eter/acetonom dala je tvar iz naslova kao bijelu krutinu (2.2g, 11.2 mmol, 19%); δH[2H6]DMSO 8.00 (IH, s), 7.34 (IH, d), 7.71 (IH, dd), 4.44 (2H, d), 4.35 (2H, s), 4.28 (2H, d), 1.31 (3H, s).
5-(4-Metil-2.6,7-trioksabiciklo[2.2.2]okt-1-in-2-[tri(n-butinstanil] furan
2-(4-Metil-2,6,7-trioksabiciklo[2.2.2]okt-1-il)furan (2.0g, 10.2 mmol) je otopljen u THF (20ml) i otopina je hlađena na -78°C. n-BuLi (1.6M otopina u heksanu, 7.7 ml, 12.32 mmol) je dodana i smjesa miješana na -78 °C kroz 30 min, dopušteno je da se ugrije na 0°C kroz 20 min i tada je ponovo ohlađeno na -78°C. Tributiltin klorid (3.5ml, 4.68g, 14.4mmol) je dodan i miješanje je nastavljeno na -78 °C kroz 15 min. Dopušteno je da se smjesa postupno ugrije na sobnu temperaturu a miješanje je nastavljeno kroz tri dana. Reakcija je obuzdana dodatkom vode i ekstrahirana s etil acetatom. Ova otopina je oprana vodom, osušena (MgSO4), i koncentrirana u vakuumu da se dobije tvar iz naslova kao žuto ulje (4.7 g, 9.7mmol, 95%); δH [2H6] DMSO 6.52 (IH, d), 6.38 (IH, d), 3.96 (6H, s), 0.77-1.63 (30H, m).
(1-benzil-1H-indazol-5-il)-(6[5-(4-metil-2,6.7-trioksa-biciklo[2.2.2]okt-1-il)-furan-2-il]-pirido-[3.4-d] pirimidin-4-il)-amin
(1-benzil-1H-indazol-5-il)-(6-kloro pirido-[3,4-d]pirimidin -4-il)-amina (0.425 g, 1.10 mmol), 5-(4-metil-2,6,7-triokso-biciklo[2.2.2]okt-1-il)-2-[tri(n-butil)stanil]furan (1.95 g, 4.0 mmol) i 1,4-bis(difenilfosfino)butan paladium (II) klorid (0.068 g, 0.11 mmol) reagira u suhom dioksanu (15 ml) prema Proceduri B. Čišćenje silika gel kromatografijom, elutiranom s 50-100% etil acetil/i-heksan, dobije se tvar iz naslova kao žuta krutina (0.451 g, 0.929 mmol, 86%); δH [2H6] - DMSO 10.58 (IH, s), 9.14 (IH, s), 8.71 (IH, s), 8.61 (IH, s), 8.16-8.21 (2H, m), 7.68-7.79 (2H, m), 7.22-7.36 (5H,m), 7.13 (IH, d), 6.68 (IH, d), 5.69 (2H, s), 4.06 (6H, s), 0.86 (3H, s); m/z (M+1)+ 547.
Primjeri
Primjer 1
(1-benzil-1H-indazol-5-il)-(6-kloro -pirido-[3,4-d]pirimidin-4-il)-amino-hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 1-benzil-1H-indazol-5-il amina i-4,6-kloro-pirido-[3,4-d] pirimidina;
δH [2H6] - DMSO 9.08 (IH, s), 8.92 (IH, s), 8.82 (IH, s), 8.23 (IH, d), 8.19 (IH, s), 7.80 (IH, d), 7.70 (1H,dd), 7.38 - 7.22 (5H, m), 5.69 (2H, s); m/z (M+1)+ 387.
Primjer 2
N4-(1-benzil-1H-indazol-5-il)-N6, N6-dimetil-pirido-[3.4-d]pirimidin -4, 6-diamin
Otopina (1-benzil-1H - indazol -5 -il) -( 6 -kloro -pirido-[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina (0.5 g) koja se miješa s 33 % vodenom otopinom dimetilamina (5 ml) zagrijavana je na 130° C u reaktivialu kroz 17 sati. Ohlađena smiješa je otopljena u kloroformu, absorbirana na siliku i kromatografirana da se dobije tvar iz naslova (Procedura C) kao žuta krutina; δH [2H6] - DMSO 9.08 (IH, s), 8.51 (IH, s), 8.09 (2H, d), 7.55 (IH, dd), 7.25 (7H, m), 6.39 (IH, m), 5.60 (2H,s), 3.20 (6H, s); m/z (M+1)+ 396.
Druga mogućnost, 4-kloro -6-(N,N, -dimetilamino)-pirido-[3,4 -d]pirimidin i 5- amino-1- benzil -IH- indazol reagira prema Proceduri A da se dobije tvar iz naslova kao hidrokloridna sol; δH [2H6] -DMSO 11.82 (IH, s), 8.95 (IH, s), 8.63 (IH, s), 8.25(1H,s), 8.15 (IH,s), 7.87 (IH, d), 7.78 (IH, s), 7.70 (IH, dd), 7.30(5H,m), 5.79 (2H, s), 3.23 (6H, s); C23H22N7C1 traženo C 63.96%, H 5.13%, N 22.70%; nađeno C 63.44%, H 4.99%, N 22.74%.
Hidrokloridna sol je razdijeljena između diklorometana i 2N natrij karbonata. Ekstrakcija vodene faze diklorometanom je praćena sušenjem organske faze i koncentriranjem u vakuumu da se dobije slobodna baza.
Primjer 3
(1-benzil -IH-indazol -S-il)-6-(N- (2- hidroksietil) - N- metilamino)-pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amin
U reaktivialu kod 130° C kroz 96 sati (Procedura C) grijana je otopina (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6- kloro- pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amin (0.2 g) izmiješana s 2-metilaminoetanolom (4 ml). Ohlađena otopina razdijeljena je između vode i etil acetata. Vodene faze su ekstarhirane s etil acetatom. Suhi ekstrakti su koncentrirani u vakuumu a ostatak pročišćen plamenom kromatografijom da se dobije tvar iz naslova kao žuta krutina; δH [2H6] - DMSO / CDCl3 9.00 (1H,s), 8.85 (1H,s), 8.45 (IH, s), 8.10 (2H, d), 7.64 (IH, dd), 7.30 (7H,m), 7.08 (lH,s), 5.60 (2H,s), 3.85 (4H,m), 3.25 (3H,s); m/z (M+1)+426.
Primjer 4
(1-benzil -IH-indazol -5- il) -pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amin
Otopine (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro -pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amina (0.165 g), 2-(tri- n- butilstanil) furana (0.139 g) i bis-(trifenilfosfin) paladij (II) klorida (30 mg) u dioksanu (10 ml) zagrijavane su pod refluksom dušika kroz .65 sati (Procedura B). Ohlađena smjesa je absorbirana na siliku i kromatografirana da se dobije tvar iz naslova kao narančasta krutina; δH CDCl3 9.34 (IH,s), 8.82 (IH,s), 8.70 (IH, d), 8.15 (IH, d), 8.10 (IH, s), 7.65 (IH,d), 7.60 (1H,s), 7.53 (IH.dd), 7.40 (1H,d), 7.25 (6H,m), 5.60 (2H, s); m/z (M+1)+ 353.
Primjer 5
(2-benzil -IH-benzimidazol -5- il) - (6-kloro -pirido [3,4- d] pirimidin-4-il) - amin
Pripravljen prema Proceruri A iz 5-amino-2-benzil -IH-benzimidazola i 4,6-dikloro -pirido [3,4- d] pirimidina; δH [2H6] - DMSO 9.13 (IH,s), 8.93 (IH,s), 8.84 (IH, s), 8.60 (IH, s), 8.05 (IH, dd), 7.88 (2H,d), 7.50 (6H,m), 4.61 (2H,s); m/z (M+1)+ 387.
Primjer 6
N4 -Cl-benzil -IH-indol -5- il)-N6, N6 -dimetil -pirido [3.4- d]pirimidin -4,6-diamin
Tvar iz naslova pripravljena je iz (1-benzil -IH-indol -5- il) - (6-kloro-pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amina analognom metodom Primjera 2 (Procedura C) kao žuta krutina; δH CDCl3 8.98 (lH,s), 8.50 (lH,s), 7.93 (IH, s), 7.30 (5H, m), 7.15 (2H, m), 6,60 (lH,d), 6.38 (lH,s), 5.35 (2H,s), 3.20 (6H,s); m/z (M+1)+ 395.
Primjer 7
N4 -(2-benzil -IH-benzimidazol -5- il)-N6, N6 -dimetil -pirido [3.4-d]pirimidin -4.6-di amin
Tvar iz naslova pripravljena je iz (2-benzil -IH-benzimidazol -5- il) -(6-kloro -pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amina analognom metodom Primjera 2 (Procedura C) kao žuta krutina; δH [2H6] - DMSO 9.75 (IH,s), 8.80 (IH,s), 8.32 (IH, s), 8.08 (IH, bs), 7.50 (2H, m), 7.30 (5H,m), 4.20 (2H,s); m/z (M+1)+ 396.
Primjer 8
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(5-[1.3 - dioksolan - 2-il]-furan -2-il]-pirido [3,4- d]pirimidin -4-il) - amin
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro -pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amin (4.28 g), 2-(tributilstanil) -5- (1,3- dioksolan -2- ilmetil) furana (J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1988), p 560) (10 g) i 1,4-bis (difenilfosfino) butan paladium (II) klorid (1 g) su grijani kod refluksa u dioksanu (150 ml) kroz 24 sata (Procedura B). Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak kromatografiran na siliki. Uzastopnim trituriranjem dobije se tvar iz naslova kao žuta krutina; δH [2H6] -DMSO 10.46 (IH,s), 9.17 (IH,s), 8.74 (IH, s), 8.52 (IH, s), 8.23 (IH, s), 8.18 (IH,s), 7.80-7.68 (2H,m), 7.41-7.42 (5H,m), 7.17 (IH, d), 6.80 (IH, d), 6.06 (IH, s), 5.71 (2H, s), 4.20-3.96 (4H, m).
Primjer 9
5- (4- (1-benzil -IH-indazol -5- ilamino) - pirido [3,4- d]pirimidin -6-il) -furan -2- karbaldehid
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(5-[1,3- dioksolanil]-furan -2-il)-pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amin (3.03 g) i 2N HCl (50 ml) su miješane u THF (50 ml) kroz 16 sati. Nastali talog je filtriran i ispran s vodom da se dobije hidrokloridna sol produkta; δH [2H6] - DMSO 11.700 (1H,s), 9.74 (1H,s), 9.30 (IH, s), 9.27 (1H, s), 8.85 (IH, s), 8.23 (1H,s), 8.18 (1H,s), 7.68-7.87 (3H,m), 7.55 (1H,d), 7.22-7.38 (5H,m), 5.71 (2H, s). Uzastopnom neutralizacijom s trietilaminom u etanol/vodi dobije se tvar iz naslova; δH [2H6] - DMSO 9.64 (IH,s), 9.19 (1H,s), 9.09 (IH, s), 8.72 (IH, s), 8.12 (2H, m), 7.71 (2H,m), 7.63 (1H,dd), 7.43 (IH,d), 7.20 (5H,m), 5.62 (2H,s).
Primjer 10
(2S)-1-(5- (4- (1-benzil -IH-indazol -5- ilamino) -6- pirido [3.4- d]pirimidin -6-il) -furan -2- ilmetil) - pirolidin -2-karboksilna kiselina amid hidroklorid
5- (4- (1-benzil -IH-indazol -5- ilamino) - pirido [3,4- d] pirimidin -6-il) -furan -2- karbaldehid (800 mg) i L- prolinamid (1.0 g) miješano je u diklorometanu (8 ml) kod 25° C kroz 1 sat. Otopina je ohlađena na 0° C i dodan je natrij triacetoborohidrat (2.0 g). Nakon 4 sata kod 25° C reakcijska je smjesa podvrgnuta plamenoj kromatografiji direktno na siliki uz upotrebu 3% metanola u kloroformu, da se dobije slobodna baza kao žuta krutina;
δH [2H6] - DMSO 10.33 (IH,s), 9.13 (IH,s), 8.65 (IH, s), 8.61 (IH, s), 8.26 (IH, s), 8.16 (lH,s), 7.75 (2H,m), 7.12-7.33 (7H,m), 7.09 (lH,d), 6.56 (IH, d), 5.69 (2H, s), 3.84 (2H, s), 3.31-3.39 (IH, zasijenjen vodom), 3.09-3.14 (2H, m), 1.70-2.20 (4H, m), m/z (M+1)+ 545. Obrada s zasićenom HCl u etilacetatu daje tvar iz naslova; δH [2H6] - DMSO 12.25 (IH,s), 9.52 (IH,s), 9.27 (IH, s), 8.80 (IH, s), 8.53 (IH, s), 8.27 (IH,s), 8.21 (IH,s), 7.83 (2H,m), 7.72 (IH, s), 7.30 (6H, m), 6.93 (IH, d), 5.72 (2H, s), 4.88 (IH, m), 4.60 (2H, s), 3.20 (2H, s), 1.90 (4H, m); m/z (M+1)+ 545.
Primjer 11
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(3-metil-3H imidazol -4 -il) pirido [3,4-d]pirimidin -4-il) - amin
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amin (0.70 g, 1.81 mmol), 1- metil -5-[tri( n-butil)stanil]imidazol (pripravljen prema objavljenoj metodi: K. Gaare et al., Acta Chem. Scand.,(1993), 47(1), p 57-62) (2.2 g 6 mmol), 1,4 -bis(difenilfosfino)-butan paladium (II) klorid (0.41 g, 0.7 mmol) i srebrni oksid (0.224 g, 1.8 mmol) reagira u suhom dioksanu prema Proceduri B. Čišćenje silika gel kromatografijom, elutiranom s 10% MeOH/EtOAc, dobije se produkt kao blijedo smeđa krutina (0.16 g, 0.37 mmol, 20%); δH CDCl3 10.62 (IH,s), 9.25 (1H,s), 8.75 (IH, s), 8.60 (IH, s), 8.13 (IH, s), 8.03 (IH.s), 7.20-7.78 (9H,m), 5.61 (2H,s), 3.96 (3H,s) m/z(M+1)+ 433.
Primjer 12
N6, N6 -dimetil- N4-(1-piridin -2-ilmetil -IH-indazol -5-il) -pirido[3,4- d]pirimidin -4,6-diamin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 1- (2-piridilmetil) indazol-5-ilamin i 4-kloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2He]-DMSO 11.75 (IH,s), 9.92 (IH,s), 8.62 (IH, s), 8.55 (IH, d), 8.24 (IH,s), 8.14 (lH,s), 7.75 (4H, m), 7.33 (IH, m), 7.08 (IH, d), 5.82 (2H, s), 3.20 (6H, s); m/z (M+1)+ 397.
Primjer 13
N6, N6 -dimetil- N4-(1-piridin -3-ilmetil -IH-indazol -5-il) -pirido[3,4- d]pirimidin -4,6-diamin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 1- (3-piridilmetil) -IH- indazol-5-ilamin i 4-kloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2H6] - DMSO 11.50 (IH,s), 9.90 (IH,s), 8.65 (IH, d), 8.60 (2H, m), 8.25 (IH, s), 8.14 (IH,s), 7.91 (IH,d), 7.75 (2H, m), 7.70 (IH, s), 7.50 (IH, m), 5.80 (2H, s), 3.20 (6H, s); m/z (M+1)+ 397.
Primjer 14
N4 -Cl-benzil -3-metil-1H-indazol -5-il)-N6, N6 -dimetil -pirido [3,4-d]pirimidin -4,6-diamin
Pripravljen prema Proceduri A iz 1-benzil -3-metil-1H-indazol -5-ilamin i 4-kloro -6-(N,N- dimetilamino)- pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2H6] - DMSO 11.75 (1H,s), 8.90 (1H,s), 8.62 (IH, s), 8.02 (IH, s), 7.70 (3H, m), 7.30 (5H,m), 5.62 (2H,s), 3.30 (6H, s), 2.50 (3H, s); m/z (M+1)+410.
Primjer 15
N4 -(1-(2-fluoro-benzin-1H-indazol -5- il)-N6, N6 -dimetil -pirido[3,4- d] -4,6-diamin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 1-(2-fluoro-benzil) -IH-indazol -5-ilamin i 4-kloro -6-(N,N- dimetilamino)- pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2H6] - DMSO 11.45 (lH,s), 8.90 (IH,s), 8.63 (IH, s), 8.24 (IH, s), 8.13 (IH, s), 7.87 (IH, d), 7.70 (IH, d), 7.62 (IH, s), 7.36 (IH, m), 7.20 (3H, m), 5.75 (2H, s), 3.22 (6H, s); m/z (M +1)+ 413.
Primjer 16
N4 -(1-(3-fluoro-benzin-1H-indazol-5-il)-N6, N6 -dimetil –pirido [3,4-d]pirimidin -4,6-diamin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz l-(3-fluoro-benzil) -IH-indazol -5-ilamin i 4-kloro -6-(N,N- dimetilamino)- pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2H6] - DMSO 11.52 (IH,s), 8.90 (IH,s), 8.60 (IH, s), 8.24 (IH, s), 8.14 (IH, s), 7.85 (2H, m), 7.70 (IH, d), 7.49 (IH, m), 7.10 (3H, m), 5.72 (2H, s), 3.19 (6H, s); m/z (M+1)+ 414.
Primjer 17
N4 -(1-(4-fluoro-benzin-1H-indazol -5- il)-N6, N6 -dimetil -pirido[3,4- d]pirimidin -4,6-diamin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz l-(4-fluoro-benzil) -IH-indazol -5-ilamin i 4-kloro -6-(N,N- dimetilamino)- pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2H6] - DMSO 11.42 (IH,s), 8.90 (lH,s), 8.60 (IH, s), 8.22 (IH, s), 8.14 (IH, s), 7.86 (IH, d), 7.65 (IH, d), 7.61 (IH, s), 7.32 (2H, dd), 7.17 (2H, dd), 5.70 (2H, s), 3.23 (6H, s); m/z (M+1)+ 414.
Primjer 18
N4 -n-benzensulfonil-1H-indol -5- il)-N6, N6 -dimetil -pirido [3.4- d]pirimidin -4,6-diamin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 1-benzensulfonil-1H-indol -5- ilamin i 4-kloro-6-(N,N- dimetilamino)- pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2H6] -DMSO 11.64 (1H,s), 8.90 (1H,s), 8.60 (IH, s), 8.05 (4H, m), 7.90 (IH,d), 7.65 (5H, m), 6.92 (IH, d), 3.20 (6H, s); m/z (M +1)+ 445.
Primjer 19
N4 -n-benzensulfonil-1H-indol -5- il)-N6. N6 -dimetil -pirido [3.4- d]pirimidin -4,6-diamin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 3-benzensulfonil-1H-indol -6- ilamin i 4-kloro-6-(N,N- dimetilamino)- pirido [3,4- d] pirimidin; δH [2H6] -DMSO 11.55 (1H,s), 11.50 (IH.s), 8.90 (IH, s), 8.60 (IH, s), 8.79 (IH, d), 8.00 (3H, m), 7.86 (IH, d), 7.60 (5H, m), 3.20 (6H, s); m/z (M+1)+445.
Primjer 20
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-imidazol-1-il pirido [3,4- d]pirimidin -4-il) - amin
Imidazol (0.8 g) u suhom DMSO je tretiran s natrij hidridom (60%, 0.47 g) i (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - amin u reaktivialu i zagrijavan kod 120° C. Nakon 7 dana, smjesa je izlivena u vodu i ekstrahirana s etil acetatom. Čišćenjem uz upotrebu Bond Elute ™ naboja dobije se tvar iz naslova kao smeđa krutina nakon trituracije iz vode; δH [2H6] DMSO 10.28 (IH,s), 9.25 (IH,s), 8.90 (IH, s), 8.78 (IH, s), 8.67 (IH, s), 8.40 (IH,s), 8.30 (IH, s), 8.10 (IH,s), 7.88 (2H,m), 7.40 (5H,m), 5.70(2H, s); m/z (M+1)+419.
Primjer 21
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(1.2.4-triazol-1-il pirido [3.4- d]pirimidin -4-il) - amin
1,2,4- triazol reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido[3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 20 da se dobije tvar iz naslova; δH [2H6] DMSO 10.53 (IH.s), 9.46 (IH,s), 9.14 (IH, s), 9.01 (IH, s), 8.65 (IH, s), 8.40 (1H,s), 8.25 (IH, s), 8.15 (1H,s), 7.75 (2H, s), 7.25 (5H,m), 5.65 (2H, s); m/z (M+1)+ 418.
Primjer 22
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(1.2.3-triazol -2 -il pirido [3,4- d]pirimidin -4-il) - amin
1,2,3- triazol reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido[3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 21 da se dobije tvar iz naslova; δH [2H6] DMSO 10.62 (IH,s), 9.24 (2H,s), 8.73 (IH, s), 8.33 (3H, s), 8.21 (IH, s), 7.80 (IH,s), 7.33 (5H, m), 5.73 (2H,s); m/z (M+1)+ 420.
Primjer 23
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(1,2.3-triazol-1-il- pirido [3,4- d]pirimidin -4-il) - amin
1,2,3- triazol reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 21 da se dobije tvar iz naslova; δH [2H6] DMSO 10.53 (IH,s), 9.28 (IH,s), 9.13 (IH, s), 8.89 (IH, s), 8.64 (IH, s), 8.23 (IH,s), 8.10 (IH, s), 8.00 (lH,s), 7.69 (2H, s), 7.23(5H, m), 5.62(2H, s); m/z (M+1)+ 420.
Primjer 24
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-pirolidin-1-il pirido [3,4- d]pirimidin -4-il) - amin
Pirolidin (2 ml) reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro-pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom (0.4 g) u reaktivialu kod 100° C (Pocedura C). Nakon 18 sati, hladna smjesa je ulivena u vodu i talog ispran s vrućim eterom i kristaliziran iz acetona da se dobije tvar iz naslova; δH [2H6] DMSO 10.53 (1H,s), 9.75 (IH,s), 8.79 (IH, s), 8.30 (IH, s), 8.23 (IH, s), 8.14 (IH,s), 7.70 (2H, m), 7.28 (5H,m), 7.14 (IH, s), 5.68(2H, s), 3.50(4H, m), 2.02 (4H,. m); m/z (M+1)+ 422.
Primjer 25
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-piperidin -1-il)- pirido [3,4- d]pirimidin -4-il) - amin
Piperidin reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido [3,4-d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 24 da se dobije tvar iz naslova (Procedura C); δH [2H6] DMSO 9.80 (1H,s), 8.80 (IH,s), 8.33 (IH, s), 8.22 (IH, s), 8.15 (IH, s), 7.70 (2H,m), 7.50 (IH, s), 7.28 (5H,m), 5.68 (2H, s), 3.65 (4H, m), 1.65 (6H, m); m/z (M + 1)+ 436.
Primjer 26
N4 -d-benziH-1H-indazol -5- il)-N6-etil- N6 -metil -pirido [3.4- d]pirimidin -4,6-diamin
Etilmetilamin reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 2 da se dobije tvar iz naslova (Procedura C); δH [2H6] DMSO 9.87 (IH,s), 8.86 (IH,s), 8.37 (IH, s), 8.25 (IH, s), 8.20 (IH, s), 7.76 (2H,m), 7.35 (5H, m), 5.75 (2H,s), 3.79 (2H, q), 3.18 (3H, s), 1.19 (3H, t); m/z (M + 1)+ 410.
Primjer 27
2-(4- (4 -(1-benzil)-IH-indazol -5- ilamino) -pirido [3,4- d]pirimidin-6-il)-piperazin-1-il)-N-izopropil-acetamid
4- izopropilacetamido-1,4- piperazin (Aldrich) reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 24 da se dobije tvar iz naslova (Procedura C); δH [2H6] DMSO 8.85 (1H,s), 8.35 (1H,s), 8.20 (2H, d), 7.72 (2H, m), 7.55 (IH, s), 7.30 (5H,m), 5.70 (2H, s), 3.95 (1H,m), 3.68 (4H, bs), 3.00 (2H, s), 2.60 (4H, bs), 1.10 (6H, d); m/z (M + 1)+ 535.
Primjer 28
2-(4- (4 -(1-benzil)-1H-indazol -5- ilaminp) -pirido [3,4- dl pirimidin-6-il)piperazin-1-il)-1- morfolin-4-il-etanon
N-morfolinacetamido-1,4- piperazin (Emkachem) reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro- pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 24 da se dobije tvar iz naslova (Procedura C); δH [2H6] DMSO 9.80 (1H,s), 8.83 (1H,s), 8.38 (IH, s), 8.22 (IH, s), 8.15 (IH, s), 7.75 (IH, d), 7.66 (IH, dd), 7.55 (lH,s), 7.28 (5H, m), 5.70 (2H, s), 3.60 (10H, m), 3.50 (2H, m), 3.28 (3H, s), 2.62 (4H, bs); m/z (M+ 1)+ 564.
Primjer 29
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(5-metil-1.3.4-oksadiazoI-2 -il)-pirido [3,4- d]pirimidin -4-il) - amin hidroklorid
4-kloro-6-(5-metil-1,2,3- oksadiazol-2-il)- pirido [3,4- d] pirimidin (0.02 g) reagira s l-benzilindazol-5-ilaminom prema Proceduri A da se dobije tvar iz naslova kao žuta krutina; δH. [2H6] DMSO 11.50 (1H,s), 9.55 (1H,s), 9.43 (IH, s), 8.95 (IH, s), 8.34 (2H, m), 7.91 (lH,d), 7.83 (IH, dd), 7.40 (5H,m), 5.80 (2H, s), 2.75 (3H, s); m/z (M + 1)+ 435.
Primjer 30
(1-(3-fluoro-benzil) -IH-indazol -5- il) - (6-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2 –il)-pirido [3,4- d]pirimidin -4-il)-amin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 1-(3-fluoro-benzil)-1H- indazol-5-ilamina i 4-kloro-6-(5-metil-1,2,3- oksadiazol-2-il)-pirido [3,4- d] pirimidina; δH [2H6] DMSO 11.50 (lH,s), 9.53 (lH,s), 9.41 (IH, s), 8.94 (IH, s), 8.30 (2H, s), 7.90 (1H,d), 7.80 (IH, dd), 7.45 (1H,d), 7.25 (3H, m), 5.80(2H, s), 2.75 (3H, s); m/z (M + 1)+ 453.
Primjer 31
(1-benzil -IH-indol -5- il) - (6- kloro- pirido [3,4- d]pirimidin -4-il)-amin hidroklorid
Pripravljen prema Proceduri A iz 1-benzil -IH-indol -5- ilamina i 4,6-dikloro- pirido [3,4- d] pirimidina; δH [2H6] DMSO 11.45 (IH,s), 9.08 (1H,s), 8.95 (IH, s), 8.80 (IH, s), 7.98(1H, d), 7.60 (2H, m), 7.30 (6H,m), 6.60 (IH, d), 5.48 (2H,s); m/z (M + 1)+ 386.
Primjer 32
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(4-metil-piperazin -1-il) pirido [3,4-d]pirimidin -4-il) - amin
4- metilpiperazin reagira s (1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-kloro-pirido [3,4- d] pirimidin -4-il) - aminom kao u Primjeru 24 da se dobije tvar iz naslova (Procedura C); δH [2H6] DMSO 9.80 (IH,s), 8.82 (IH,s), 8.47 (IH, s), 8.23 (IH, s), 8.15 (IH, s), 7.75 (IH,d), 7.67 (IH, d), 7.54 (IH,s), 7.28 (5H, m), 5.68(2H, s), 3.64(4H, m), 3.34 (4H, m), 2.27 (3H, s); m/z (M + 1)+ 451.
Primjer 33
(1-benzil -IH-indazoil-5-il)-(6-benziloksi- pirido [3,4- d]pirimidin-4-il)-amin hidroklorid
6-benziloksi-4-kloro- pirido [3,4- d] pirimidin (0.54 g, ca. 2mmol) i 5-amino-1-benzil -IH-indazol (0.458 g, 2.05 mmol) reagira prema Proceduri A da se dobije tvar iz naslova kao žuta krutina (0.740 g, 1.50 mmol, 75%); δH [2H6] DMSO 11.50 (IH,s), 9.00 (IH,s), 8.77 (IH, s), 8.16-8.33 (3H, m), 7.83 (IH, d), 7.71 (IH, dd), 7.13-7.58 (10H, m), 5.69 (2H,s), 5.55 (2H, s); m/z (M + 1)+ 459.
Primjer 34
(1-benzil -IH-indazol -5- il) - (6-(5- ((2-metansulfonil- etilamino)-metil)-furan- 2- il)- pirido [3,4-d]pirimidin-4-il)-amin
hidroklorid
5-(4-(1-benzil-1H-indazol-5-ilamino)- pirido [3,4- d] pirimidin -6-il)-furan -2-karbaldehid (0.70 g, 1.81 mmol), 2-(metansulfonil) etilamin hidroklorid (1.30 g, 8.14 mmol) i trietilamin (.65 ml, 0.47 g, 4.7 mmol) miješano je u diklormetanu (7 ml) kod sobne temperature kroz l sat da se dobije talog. Smjesa je ohlađena na 0° C i dodano je natrij triacetoksiborohidrida (1.60 g, 7.5 mmol). Održavana je temperatura kroz 15 min na 0° C i tada je produženo miješanje preko noći kod sobne temperature. Reakcijska je smjesa razrijeđena s vodom, i sakupljen nastali blijedo žuti talog je pran vodom i acetonom. To je zadržano u smjesi acetona i metanola i zakiseljeno s eteralnom HCl. Otapalo je uklonjeno u vakuumu a ostatak je suspendiran u acetonu i sakupljen filtriranjem. To je osušeno kod 60°C u vakuumu da se dobije produkt kao narančasto- žuta krutina (0.40 g, 0.64 mmol, 35%); δH [2H6] DMSO 11.40 (IH.s), 9.88 (IH.br s), 9.52 (IH, s), 9.22 (IH, s), 8.80 (IH, s), 8.31 (IH, s), 8.19 (IH, s), 7.77-7.90 (2H, m), 7.21 7.37 (6H, m), 6.98 (IH, d), 5.70 (2H, s), 4.47(2H, d), 3.42-3.80 (4H, m, zasjenjen vodom), 3.14 (3H, s); m/z (M+1)+ 554.
Primjer 35
5-[4- (1-benzil -IH-indazol -5- ilamino) -pirido- [3,4- d] -6-il]-furan -2-karboksilna kiselina -hidroklorid
(1-benzilindazol-5-il)-(6-[5-(4-metil-2,6,7-triokso-biciklo[2.2.2]oct-1-il)furan-2-il]- pirido [3,4- d] pirimidin-4-il)-amin (0.445 g, 0.81 mmol) suspendirano je u smjesi od THF (15 ml) i razrijeđene HC1 (15 ml) i kod sobne temperature je miješano kroz 18 sati. Smiješa je razrijeđena vodom da se istaloži međuprodukt (djelomična hidroliza) koji je sakupljen filtracijom i pran vodom. Ta krutina je suspendirana u smjesi THF (10 ml) i NaOH (IM, 10 ml) i miješana kod sobne temperature 18 sati. THF je uklonjen u vakuumu a ostatak zakiseljen na pH l s razrijeđenom HC1 da se dobije produkt kao narančasta krutina, koja je sakupljena filtracijom (0.322 g, 0.645 mmol, 79% ); δH [2H6] DMSO 10.63 (IH,s), 9.19 (IH, s), 8.89 (IH, s), 8.64 (IH, s), 8.17-8.22 (2H, m), 7.67-7.80 (2H, m), 7.46 (IH, s), 7.23-7.39 (6H, m), 5.70 (2H, s); m/z (M+1)+ 463.
Primjer 36
5-[4- (1-benzil -IH-indazol-5- ilamino) -pirido-[3,4- d] pirimidin -6-il]-furan -2-karboksilna kiselina 2 metansulfonil -etilamid hidroklorid
5-[4- (1-benzil -IH-indazol -5- ilamino) -pirido- [3,4- d] pirimidin -6-il]-furan -2- hidroklorid karboksilne kiseline (0.125 g, 0.25 mmol) i karbonil dimidazol (0.052 g, 0.33 mmol) suspendirano je u suhom THF (3ml) pod atmosferom dušika i miješano kod sobne temperature kroz 7 sati. Dodano je 2-(metansulfonil)etilamin hidroklorida (0.080 g, 0.50 mmol) i trietilamina (0.15 ml, 0.11 g, 1.08 mmol), zajedno s još THF (2ml), i nastala smjesa je miješana kod sobne temperature kroz 18 sati. Smjesa je adsorbirana na silika gelu i pročišćena colon kromatografijom, elutiranom s 2-10% MeOH/DCM. Koncentriranjem određenih frakcija dobije se blijedo žuta krutina. To je resuspendirano u metanolu i obrađeno etanolnom HC1 da se dobije produkt kao narančasta krutina, koja je sakupljena filtracijom, prana s metanolom, acetonom i eterom, i osušena u vakuumu (0.093 g, 0.154 mmol, 61%); δH [2H6] DMSO 12.00 (1H,s), 9.76 (IH, s), 9.19-9.29 (2H, m), 8.75 (IH, s), 8.28 (IH, s), 8.22 (IH, s), 7.78-7.90 (2H, m), 7.23-7.38 (7H, m), 5.71(2H, s), 3.50-3.90 (2H, zasjenjen signalom vode), 3.48 (2H, t), 3.07 (3H,s); m/z (M+l)+ 568.
Primjeri 37 i 38
N4 -(1-benzil)-1H-indazol -5- il)-N6-metil -pirido [3,4-d]pirimidin -4.6-diamin: N4-Cl-(4-hidroksibenzil) -1H- indazol – 5-il]-N6, N6 -dimetil -pirido [3,4- d]pirimidin -4,6-diamin
Pripravljeno inkubacijom N4 -(1-benzil-1H-indazol -5- il) -N6, N6 -dimetil -pirido [3,4- d] pirimidin -4,6-diamin sa Streptomγces rimosus subsp.paromomycinus (NRRL 2455). Mikriorganizam je pohranjen zaleđen (-80° C) na poroznim podlogama u kriovialima koji sadrže krioprezervative (Microbank ™ podloge Richmond Hill, Ontario, Canada). Pojedinačna podloga je upotrebljena za cijepljenje svake od 2 x 50 ml alikvota medija kulture (SB1) dispergirane u erlenmajerovim tikvicama od 250 ml.
Mikroorganizam je uzgojen u mediju SB1 kod temperature od 28° C. Boce su trešene kod 250 rpm. SB1 medij kulture se sastoji od Arkasoγ (25 g; British Arcady Company),Bakto ekstrakt kvasca (5g; Difco Laboratories) i KH2PO4 (5 g) u destiliranoj vodi (900 ml). pH medija kulture je podešen na 7.2 s konc. NaOH prije autoklaviranja (15 min.7121° C). 100 ml 20% (w/v) otopine glukoze (sterilizirano filtriranjem) dodano je poslije sterilizacije.
N4 -(1-benzil-1H-indazol -5- il)-N6, N6 -dimetil -pirido [3,4- d] pirimidin -4,6-diamin (12.5 mg) u metanolu (1.0 ml) je dodano u svaku bocu kulture nakon rasta od 72 sata. Kulture su sakupljene nakon 7 dana nakon dodanog spoja.
Izolacija: Juha kulture (2 x 50 ml) je miješana s istim volumenom metanola (koji sadrži 0.6% (v/v) TFA), centrifugirana (4000 rpm, 4.C, 30 min) i supernatant koncentriran pod atmosferom dušika. Nastali koncentrirani vcdeni ekstrakt je adsorbiran na vodom-uravnotežen nosač C 18 SPE (2g; Varian Ltd., Walton-on Thames, UK) koji je pran vodom (5 volumena), tada elutiran 3 x 5 mi metanolom (koji sadrži 0.3% (v/v) TFA). Eluat je razrijeđen (pokretna faza 0 ml) i filtriran (0.2 mm PTFE filtar) prije HPLC preparacije uz upotrebu slijedećeg sistema:- Spherisorb SB5 C6 15 cm x 20 mm, brzina protoka 20 ml/min, valna duljina detekcije 232 nm; pokretna faza A: 50 mM amonijev acetat koji sadrži 3 ml/1 TFA; pokretna faza B: 50 % acetonitrila, 50 mM amonij acetata koji sadrži 3 ml/l TFA; gradijent: 0 do 30 min, 100% A -100% B; 30 do 35 min, 100%B; 35 do 37 min, 100%B -100%A; 37 do 40 min, 100%A. Odgovarajuće frakcije su adsorbirane na vodom-uravnotežene nosače C 18 SPE (200 mg; Varian Ltd., Walton-on-Thames, UK), koje su prane vodom (5 volumena) zatim elutirane s 2 xl ml metanolom (koji sadrži 0.3% (v/v) TFA). Otapalo je ukonjeno u vakuumu da se dobiju tvari iz naslova. Inkubacijom je dobiveno:
N4-(1-benzil)-1H-indazol -5- il)-N6-metil -pirido [3,4- d] pirimidin -4,6-diamin (0.9 mg); δH [2H6] DMSO 10.95 (1H,s), 8.79 (IH, s), 8.63 (IH, s), 8.21 (IH, s), 8.15 (IH, s), 7.82 (IH, d), 7.67 (IH, d), 7.20-7.38 (6H, m), 5.71(2H, s), 2.91 (3H, s); i N4 -[1-(4-hidroksibenzil)-IH-indazol -5- il]-N6, N6 -dimetil -pirido [3,4- d] pirimidin -4,6-diamin (1.5 mg); δH [2H6] DMSO 11.30 (lH,s), 9.55 (IH, br s), 8.89 (IH, s), 8.73 (IH, s), 8.20 (IH, s), 8.09 (IH, s), 7.84 (IH, d), 7.64 (IH, d), 7.50 (IH, s), 7.17 (2H, d), 6.71 (2H, d), 5.58 (2H, s), 3.20 (6H, s).
Primjer 39 do 41
Slijedeće tvari ( i njhovi vlastiti hidrokloridi, ako ih ima) pripravljeni su odgovarajućim tehnikama uz upotrebu odgovarajućih početnih materijala:
N4-[1-(S, R-α- metilbenzil) -1H-indazol -5- il]-N6, N6-dimetil -pirido [3,4- d] pirimidin -4,6-diamin;
N4-(3-benzilsulfonil-1H-indazol -6- il)-N6,N6-dimetil -pirido [3,4- d] pirimidin -4,6-diamin;
N4-(3-benzil)-1H-indazol -6- il)-N6,N6-dimetil -pirido [3,4- d] pirimidin -4,6-diamin.
Biološki podaci
Sastojci ovog izuma su testirani na inhibitornu aktivnost proteinske tirozin kinaze u pokusima fosforilacije substrata i pokusima proliferacije stanica.
Pokusi fosforilacije substrata koriste izražene bakuloviruse, rekombinantne konstrukcije međustaničnih domena c-erbB-2 i c-erbB-4 koji su konstitutivno aktivni i EGFr izolirane iz otopljenih staničnih membrana A431. Metoda mjeri sposobnost izoliranih enzima da kataliziraju prijenos γ-fosfata od ATP na tirozinske ostatke u biotiniliranom sintetičkom peptidu (Biotin-GluGluGluGluTγrPheGluLeuVal). Enzim se inkubira kroz 30 minuta, na sobnoj temperaturi, s 10 mM MnCl2, ATP i peptid su na Km koncentracijama, a spoj koji se testira (razrjeđen od 5mM stoka u DMSO, konačna DMSO koncentracija je 2%) je u 40mM HEPES puferu, pH 7.4. Reakcija se zaustavlja dodavanjem EDTA (konačna koncentracija 0.15 mM) a uzorak se prenaša u 96-jamičnu ploču prekrivenu streptavidinom. Ploča se ispire a razina fosfotirozina na peptidu se određuje koristeći antifosfotirozinsko antitijelo označeno europijem i kvantificira vremensko-razlučujućim fluorescentnim tehnikama. Rezultati su prikazani u Tablici 1 kao IC50 vrijednosti u nM.
Pokus proliferacije stanice koristi imortaliziranu humanu prsnu epitelialnu staničnu liniju (HB4a) koja je transformirana prekomjernim izražajem c-erbB-2. Rast ovih stanica u niskom serumu ovisi o aktivitetu c-erbB-2 tirozin kinaze. Specifičnost efekta ovih spojeva na zavisni rast prema općenitoj toksičnosti tirozin kinaze je procijenjen usporedbom s jednom HB4a linijom stanica koja je bila transfektirana s ras-om. Stanice su postavljene po 3000/jamici u 96-jamične ploče u 0.1 ml medija i ostavljene preko noći da se prihvate. Spoj koji se testira je dodan u 0.1 ml medija, s konačnom koncentracijom od 0.5% DMSO, i ploče su inkubirane kroz 4 dana na 37 °C. Stanice su zatim mikroskopski ispitane za evidenciju o morfološkoj detransformaciji a stanična masa je procijenjena bojanjem s metilenskim plavim i mjerenjem absorbance na 620 nm. Rezultati su prikazani u Tablici 1 ispod, kao IC50 vrijednosti u nM. Aktivnost prema području prirodno pojavljujućih EGFr ili c-erbB-2 pre-izraženim humanim tumorskim staničnim linijama (BT474-prsa, HN5-glava i vrat, N87-želučanim i Calu3-plućnim) je procijenjen s izabranim spojevima istom metodologijom. Rezultati su također prikazani u Tablici l ispod, kao IC50 vrijednosti u nM.
[image]
[image]

Claims (38)

1. Spoj formule (I): [image] ili njegova sol, naznačen time da je XN ili CH; Y je grupa W(CH2), (CH2)W, ili W, gdje je W O, S(O)m gdje je m 0, 1 ili 2, ili NRa gdje je Ra vodik ili C1-8alkil grupa; R" predstavlja fenil grupu ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži l do 4 heteroatoma izabranih od N, O ili S(O)m, pri čemu je m definiran gore, uz uvjet da prsten ne sadrži dva susjedna atoma O ili S(O)m, a pri tom su fenilna grupa ili heterociklički prsten opcionalno zamijenjeni s jednom ili više R1 grupa; a n= 0 ili 1;svaki R1 je nezavisno odabran iz grupe koja sadrži amino, vodik, halogen, hidroksi, nitro, karboksi, formil, ciano, trifluorometil, trifluorometoksi, karbamoil, ureido, guanidino, C1-8alkil, C1-8alkoksi, C3-8cikloalkoksi, C4-8 alkilcikloalkoksi, C1-8alkilkarbonil, C1-8 alkoksikarbonil, N- C1-8 alkilkarbamoil, N,N-di-[ C1-4 alkil]karbamoil, hidroksiamino, C1-4 alkoksiamino, C2-4 alkanoiloksiamino, C1-4 alkilamino, di-[ C1-4 alkil]amino, di-[ C1-4alkil]amino- C1-4 alkilen-(C1-4 alkil)amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil)amino, hidroksi- C1-4 alkilen-( C1-4 alkil)amino, fenil, fenoksi, 4-piridon-1-il, pirolidin-1-il, imidazol-1-il, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, piperazin-1-il, 4- C1-4alkilpiperazin-1-il, dioksolanil, C1-8 alkiltio, ariltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, arilsulfinil, arilsulfonil, halogeno- C1-4 alkil, hidroksi- C1-4 alkil, C2-4 alkanoiloksi- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C1-4 alkil, karboksi- C1-4 alkil, formil- C1-4 alkil, C1-4 alkoksikarbonil- C1-4 alkil, karbamoil- C1-4 alkil, N- C1-4 alkilkarbamoil- C1-4 alkil, N,N-di-[C1-4 alkil]karbamoil- C1-4 alkil, amino- C1-4 alkil, C1-4 alkilamino- C1-4 alkil, di-[C1-4 alkil]amino- C1-4 alkil, fenil- C1-4 alkil, 4-piridon-1-il- C1-4 alkil, pirolidin-1-il- C1-4 alkil, imidazol-1-il- C1-4 alkil, piperidino- C1-4 alkil, morfolino- C1-4 alkil, tiomorfolino- C1-4 alkil, tiomorfolino-1-oksid- C1-4 alkil, tiomorfolino-1,1-dioksid- C1-4 alkil, piperazin-1-il- C1-4 alkil, 4- C1-4alkilpiperazin-1-il- C1-4 alkil, hidroksi- C2-4 alkoksi- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C2-4alkoksi- C1-4 alkil, hidroksi- C2-4 alkilamino- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C2-4 alkilamino- C1-4 alkil, C1-4 alkiltio-C1-4alkil, hidroksi- C2-4alkiltio- C1-4 alkil, C1-4 alkoksi- C2-4 alkiltio- C1-4 alkil, fenoksi- C1-4 alkil, anilino- C1-4 alkil, feniltio- C1-4 alkil, ciano- C1-4 alkil, halogeno- C2-4 alkoksi, hodroksi- C2-4 alkoksi, C2-4 alkanoiloksi- C2-4 alkoksi, C1-4 alkoksi- C2-4 alkoksi, karboksi- C1-4 alkoksi, formil- C1-4 alkoksi, C1-4 alkoksikarbonil- C1-4 alkoksi, karbamoil- C1-4 alkoksi, N- C1-4 alkilkarbamoil- C1-4 alkoksi, N,N-di-[ C1-4 alkil]karbamoil- C1-4 alkoksi, amino- C2-4 alkoksi, C1-4 alkilamino- C2-4 alkoksi, di-[ C1-4 alkil]amino- C2-4 alkoksi, di-[ C1-4 alkil- C2-4 alkoksi]amino- C2-4 alkoksi, C2-4 alkanoiloksi, hidroksi- C2-4 alkanoiloksi, C1-4 alkoksi- C2-4 alkanoiloksi, fenil- C1-4 alkoksi, fenoksi- C2-4 alkoksi, anilino- C2-4 alkoksi, feniltio- C2-4 alkoksi, 4-piridon-1-il- C2-4 alkoksi, piperidino- C2-4 aikoksi, pirolidin-1-il- C2-4 alkoksi, imidazol-1-il- C2-4 alkoksi, morfolino C2-4 alkoksi, tiomorfolino- C2-4 alkoksi, tiomorfolino-1-oksid- C2-4 alkoksi, tiomorfolino-1,1-dioksid- C2-4 alkoksi, piperazin-1-il- C2-4 alkoksi, 4- C1-4 alkilpiperazin-1-il- C2-4 alkoksi, halogeno-C2-4 alkilamino, hidroksi- C2-4 alkilamino, C2-4 alkanoiloksi- C2-4 alkilamino, C1-4 alkoksi- C2-4 alkilamino, karboksi- C1-4 alkilamino, C1-4 alkoksikarbonil- C1-4 alkilamino, karbamoil- C1-4 alkilamino, N- C1-4 alkilkarbamoil- C1-4 alkilamino, N,N-di-[ C1-4 alkil]karbamoil- C1-4 alkilamino, amino- C2-4 alkilamino, C1-4 alkilamino- C2-4 alkilamino, di-[C1-4 alkil]amino- C2-4 alkilamino, fenil- C1-4 alkilamino, fenoksi- C2-4 alkilamino, anilino- C2-4 alkilamino, 4-piridon-1-il- C2-4 alkilamino, pirolidin-1-il- C2-4 alkilamino, imidazol-1-il- C2-4 alkilamino, piperidino- C2-4 alkilamino, morfolino- C2-4 alkilamino, tiomorfolino- C2-4 alkilamino, tiomorfolino-1-oksid- C1-4 alkilamino, tiomorfolino-1,1-dioksid- C2-4 alkilamino, piperazin-1-il- C2-4 alkilamino, 4-( C1-4 alkil)piperazin-1-il- C2-4 alkilamino, feniltio- C2-4 alkilamino, C2-4 alkanoilamino, C1-4 alkoksikarbonilamino, C1-4 alkilsulfonilamino, C1-4 alkilsulfinilamino, benzamido, benzensulfonamido, 3-fenilureido, 2-okopirolidin-1-il, 2,5-dioksopirolidin-1-il, halogeno- C2-4 alkanoilamino, hidroksi- C2-4 alkanoilamino, hidroksi- C2-4 alkanoil-( C1-4 alkil)-amino, C1-4 alkoksi- C2-4 alkanoilamino, karboksi- C2-4 alkanoilamino, C1-4 alkoksikarbonil- C2-4 alkanoilamino, karbamoil- C2-4 alkanoilamino, N- C1-4 alkilkarbamoil- C2-4 alkanoilamino, N,N-di-[ C1-4 alkil] karbamoil- C2-4 alkanoilamino, amino- C2-4 alkanoilamino, C1-4 alkilamino- C2-4 alkanoilamino ili di-[ C1-4 alkil] amino- C2-4 alkanoilamino, a pri čemu spomenuti benzamido ili substituent benzensulfonamida ili bilo koji anilino, fenoksi ili fenilna grupa na substituentu R1 može po izboru nositi jedan ili dva halogeno, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi substituente; a pri tome svaki substituent koji sadrži heterociklički prsten može po izboru nositi jedan ili dva halogeno, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi substituente na spomenutom prstenu; a pri tom može svaki od substituenata koji ima heterociklički prsten po izboru nositi jedan ili dva okso ili tiokso substituente na spomenutom prstenu; ili R1 predstavlja grupu izabranu od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M2-M3-M6 gdje M1 predstavlja C1-4 alkil grupu, pri čemu je grupa CH2 po želji zamijenjena s CO grupom; M2 predstavlja NR12 ili CR12R13, pri čemu R12 i R13 svaki neovisno predstavljaju H ili C1-4 alkil; M3 predstavlja C1-4 alkil grupu; M3 predstavlja C1-4 alkil grupu ili ga nema; M4 predstavlja CN, NR12S(O)mR13, S(O)mNR14R15, CONR14R15, S(O)mR13 ili CO2R13, pri čemu su R12, R13 i m definirani ovdje prije, a R14 i R15 svaki neovisno predstavljaju H ili Ci.4 alkil, ili R14 i R15 zajedno s dušikovim atomom na koji su pričvršćeni predstavljaju 5- ili 6-člani prsten koji po izboru sadrži l ili 2 dodatna heteroatoma izabrana od N, O ili S(O)m a u tom prstenu svaki prisutni dušikov atom može po izboru nositi jedan ili dva okso ili tiokso substituenta; M5 predstavlja grupu NR14R15, pri čemu su R14 i R15 kako je gore definirano, ili M5 predstavlja grupu [image] gdje t predstavlja 2 do 4 i R16 predstavlja OH, OC1-4 alkil ili NR14R15; i M6 predstavlja C3-6 cikloalkilnu grupu, grupa NR14R15, pri čemu su R14 i R15 kao što je gore definirano, ili sustav 5- ili 6-članog heterocikličkog prstena koji sadrži l do 4 heteroatoma izabrana od N, O ili S; a p je 0 do 3; ili kada je p 2 ili 3, dvije susjedne R1 grupe zajedno tvore po izboru substituirani metilendioksi ili etilendioksi grupu; R2 je izabran iz grupe koja sadrži vodik, halogen, trifluorometil, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi; U predstavlja 5 do 10-člani mono ili biciklički sustav prstena u kojem se jedan ili više ugljikovih atoma po izboru zamjenjuju heteroatomom neovisno izabranim od N, O i S(O)m, pri čemu je m 0, 1 ili 2 i pri čemu je sustav prstena zamijenjen s bar jednom neovisno izabranom R6 grupom a po izboru je zamijenjen s bar jednom neovisno izabranom grupom R4, pod uvjetom da U ne predstavlja fenil; svaki R4 je neovisno vodik,-hidroksi, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4 alkilamino, di-[ C1-4 alkil]amino, C1-4alkiltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, C1-4 alkilkarbonil, C1-4 alkilkarbamoil, di-[ C1-4alkil] karbamoil, karbamil, C1-4 alkoksikarbonil, ciano, nitro ili trifluorometil; svaki R6 je neovisno grupa ZR7 pri čemu je Z priključen na R7 kroz (CH2)p grupu u kojoj je p 0, 1 ili 2 a Z predstavlja grupu V(CH2), V(CF2), (CH2)V, (CF2)V, V(CRR'), V(CHR) ili V gdje su R i R' svaki C1-4 alkil i pri čemu je V hidrokarbilna grupa koja sadrži 0, 1 ili 2 atoma ugljika, karbonil, dikarbonil, CH(OH), CH(CN), sulfonamid, amid, O, S(O)m ili NRb gdje je Rb vodik ili je Rb C1-4 alkil; a R7 je po izboru substituirani C3-5 cikloalkil; ili po izboru substituirani 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani karbociklički ili heterociklički dio; A predstavlja fuzionirani 5, 6 ili 7-člani heterociklički prsten koji sadrži l do 5 heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti a koji su odabrani od N, O ili S(O)m, pri čemu je m kako je gore definirano, pri čemu heterociklički prsten sadrži ukupno 1, 2 ili 3 dvostruke veze uključujući vezu u piridinskom ili pirimidinskom prstenu na koji je fuzioniran, uz uvjet da heterociklički prsten ne tvori dio purina i da fuzionirani heterociklički prsten ne sadrži dva susjedna atoma O ili S(O)m.
2. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je definirano u zahtjevu 1 s izuzetkom pri čemu svaki substituent koji sadrži heterociklički prsten nosi jedan ili dva okso ili tiokso substituenta na spomenutom prstenu; a R14 i R15 su kako je definirano u zahtjevu 1 s izuzetkom pri čemu oni zajedno s dušikovim atomom na koji su pričvršćeni predstavljaju 5- ili 6-člani prsten a spomenuti prsten nosi jedan ili dva okso ili tiokso substituenta; zapamtiti treba da R1 može predstavljati 4-piridon-1-il, 4-piridon-1-il-C1-4 alkil, 4-piridon-1-il- C2-4 alkoksi, 4-piridon-1-il- C2-4 alkilamino, 2-oksopirolidin-1-il ili 2,5-dioksopirolidin-1-il.
3. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, pri čemu X je N.
4. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 3, pri čemu Y je NRb, NRb(CH2), ili (CH2)NRb, Y je poželjno NRb i Rb je poželjno vodik ili metil.
5. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 4, pri čemu R" je 5- ili 6-člani heterociklički prsten kako je definirano u zahtjevu 1, po izboru substituiran s jednom ili više R1 grupa izabranih iz grupe koja sadrži amino, vodik, halogen, hidroksi, formil, karboksi, ciano, nitro, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C1-8 alkiltio, C1-8 alkilsulfinil, C1-8 alkilsulfonil, C1-4 alkilamino, C1-4 dialkilamino, dioksolanil, hidroksi- C1-4 alkil ili hidroksi- C1-4 alkanoil-(C1-4 alkil)-amino.
6. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 4, pri čemu n je 0 a svaki R1 je izabran iz grupe koja sadrži amino, vodik, halogen, hidroksi, formil, karboksi, diano, nitro, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, C1-8 alkitio, C1-8 alkilsulfinil, C1-8 alkilsulfonil, C1-4 alkilamino, C1-4 dialkilamino, dioksolanil, benziloksi ili hidroksi- C1-4 alkanoil-(C1-4 alkil)-amino.
7. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 6, pri čemu n je 0, p je 1 i R1 je izabran iz grupe koja sadrži amino, C1-4 alkilamino, diC1-4 alkilamino, posebice di C1-4 alkilamino, još posebnije dimetilamino ili metiletilamino.
8. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva l do 4, pri čemu R" je 5- ili 6-člani heterociklički prsten kako je definirano u zahtjevu 1 substituiran s R1 grupom izabranom od M1-M2-M3-M4, M1-M5 ili M1-M2-M3'-M6 kako je definirano u zahtjevu 1 ili zahtjevu 2; a p=0.
9. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 4 ili 8, pri čemu M1 predstavlja CH2, CO, CH2CH2 ili CH2CO; M2 predstavlja NR12 pri čemu je R12 kako je definirano u zahtjevu 1; M3 predstavlja CH2, CH2CH2 ili propil; M3 predstavlja CH2, etil, propil, izopropil ili ga nema; M4 predstavlja SOR13, SO2R13, NR12SO2R13, CO2R13 ili CONR14R15 pri čemu su R12 i R13 kako je definirano u zaahtjevu 1, a R14 i R15 svaki neovisno predstavljaju H ili €1.4 alkil; M5 predstavlja grupu NR14R15 pri čemu R14 i R15 zajedno sa dušikovim atomom na koji su privezani predstavljaju 6-člani prsten koji po izboru sadrži dodatni heteroatom koji je izabran od N ili O, a u tom prstenu svaki prisutni atom dušika može po izboru biti zamijenjen s C1-4 alkilnom grupom, poželjno s metilnom grupom; ili M5 predstavlja grupu [image] gdje t predstavlja 2 ili 3 a R16 predstavlja OH, NH2, N(C1-4 alkil)2 ili OC1-4alkil; još poželjnije R16 predstavlja NH2 ili N(CH3)2; ili M5 predstavlja grupu NR14R15 pri čemu R14 i R15 svaki neovisno predstavljaju vodik ili C1-4 alkil, još poželjnije vodik, metil, etil ili izopropil; i M6 predstavlja grupu NR14R15 pri čemu R14 i R15 svaki neovisno predstavljaju C1-4 alkil, još poželjnije metil, ili R14 i R15 zajedno s dušikovim atomom na koji su privezani predstavljaju 5- ili 6-člani prsten koji po izboru sadrži dodatni heteroatom izabran od N ili O, a u tom prstenu se svaki prisutni dušikov atom može po izboru zamijeniti s C1-4 alkilnom grupom, po mogućnosti s metilnom grupom; ili M6 predstavlja 5- ili 6-člani heterociklički sustav prstena koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N ili O.
10. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 4, 8 ili 9 pri čemu M2-M3-M4 predstavlja α-amino karboksilnu kiselinu ili metil ester ili njegov amid; ili M2-M3-M4 predstavlja β- ili γ-amino sulfiničku ili sulfoničku kiselinu ili njezin metil ester.
11. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 4, 8 do 10 pri čemu M2-M3-M4 predstavlja metilsulfoniletilamino, metilsulfiniletilamino, metilsulfonilprop-ilamino, metilsulfinilpropilamino, metilsulfonamidoetilamino, sarkosinamid, glicin, glicinamid, glicin metil ester ili grupu.
12. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 4, 8 ili 9 pri čemu M'-M5 predstavlja piperazinil-metil, metilpiperazinil-metil, piperidinil-metil, prolinamidometil, N,N- dimetil prolin amido-metil, izopropilacetamid ili N-morfolinoacetamido grupu.
13. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 5 ili 8 do 12 pri čemu R" je odabran iz grupe koja sadrži fenil, furan, imidazol, tetrazol, triazol, pirolidin, piperazin, piperidin i oksadiazol.
14. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 13 pri čemu R6 je benzil, fluorobenzil, benziloksi, fluorobenziloksi, piridilmetil, fenil, benzensulfonil, fenoksi ili fluorofenoksi.
15. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 14 pri čemu A predstavlja [image]
16. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 15 pri čemu U predstavlja indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, IH-indazolil, 2,3-dihidro-lH-indazolil, IH-benzimidazolil, 2,3-dihidro-1H- benz imidazolil ili IH-benzotriazolilnu grupu.
17. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 16 pri čemu po izbor substituenti za karbociklički ili heterociklički dio a također i za ostale po izbor substituirane grupe uključuju hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, amino, ciano, C1-4 alkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkil karbonil, karboksilat i C1-4 alkoksi karboksil.
18. Zahtjev naznačen time, što je spoj kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva l do 4 pri čemu X predstavlja N; A predstavlja piridinski prsten; i bilo (a) p je 0; n je 1; a grupa R" je na 6-toj poziciji sustava piridopirimidinskog prstena ili (b) n je 0; p je 1; a grupa R1 je na 6-toj poziciji sustava piridopirimidinskog prstena.
19. Zahtjev naznačen time, što je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat kako je zahtjevano u bilo kojem zahtjevu od l do 5 ili 18, pri čemu X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu je Ra vodik ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten; R" predstavlja furan, tiofen, pirol, piridin, pirimidin, pirazin, imidazol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, tetrazol, triazol, dioksolan ili djelomično ili potpuno hidrogenirane derivate od bilo koje od ovih grupa, po izboru substituirane s jednom ili više R1 grupa odabaranih od halo, C1-4 alkil, karboksi, formil, hidroksi- C1-4 alkil, 1,3-dioksolan-2-il, amino, C1-4 alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, hidroksi- C1-4 alkanoil(C1-4 alkil)amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkil ili di(C1-4 alkil)amino- C1-4alkil; p je 0; R2 predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indolil, benzimidazolil ili indazolil, još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja fenil, benzil, α-metilbenzil, fluorobenzil, benzensulfonil, fenoksi, fluorofenoksi, benziloksi ili fluorobenziloksi.
20. Spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva 1 do 4, 8 do 18 naznačen time, što X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten, R" predstavlja furan, tiofen, pirol, piridin, pirimidin, pirazin, imidazol, oksazol, izoksazol, oksadiazol, tetrazol, triazol, dioksolan ili djelomično ili potpuno hidrogenirane derivate od bilo koje od ovih grupa, po izboru substituirane s R1 grupom odabranom od metilsulfoniletilaminometila, metilsulfoniletilamino-karbonila, metilsulfiniletilamino-metila, metilsulfiniletilamino-karbonila, metilsulfonilpropilamino-metila, metilsulfinilpropilamino-metila, metilsulfonil propilamino-karbonila, metilsulfinilpropilamino-karbonila, metilsulfoniletil-(metilamino)-metil, metil sulfoniletil -(metilamino)-karbonila, metilsulfiniletil-(metilamino)-metila, metilsulfiniletil-(metilamino)-kaarbonila, metil sulfonilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfinilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfonil propil- (metilamino) - karbonila, metilsulfinillpropil-(metilamino)-karbonila, metilsulfonamidoetilamino-metila, metil sulfonamido propilamino-metila, sarkosinamidometila, glicinilmetila, glicinamidometila, glicinilmetil metil estera, acetilaminoetilaminometila, piperazinilmetil, metilpiperazinilmetila, piperidinilmetila, N-(prolinamido)metila, (N,N-dimetil-prolinamido)metila, piridilaminometila, ciklopropilaminometila, N-(piperidin- 4-il)-N- metil aminometila, N,N-dimetilaminoprop-2-ilaminometila, N-(2-dimetilaminoetil)-N-etilaminometila, izopropil aceta mido, N-morfolinilaeetamido ili tetrahidrofuranometilaminometila a po izboru daljnje substituirane s jednom ili više C1-4 alkilnih grupa; p je 0; R2 predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indolil, benzimidazolil ili indazolil, još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja fenil, benzil, α-metilbenzil, fluorobenzil, benzensulfonil, fenoksi, fluorofenoksi, benziloksi ili fluorobenziloksi.
21. Spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat kako je zahtjevano u svakom od zahtjeva l do 4,6,7 ili 18 naznačen time, što X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten; n je 0; svaka R1 grupa je odabrana od vodika, halo, C1-4 alkil, karboksi, formil, hidroksi- C1-4 alkil, 1,3-dioksolan-2-il, benziloksi, amino, C1-4 alkilamino, di(C1-4 alkil)amino, hidroksi- C1-4 alkanoil(C1-4 alkil)amino, C1-4 alkilamino- C1-4 alkil, di(C1-4 alkil)amino- C1-4 alkil, metilsulfoniletilaminometila, metilsulfoniletilamino-karbonila, metilsulfiniletilamino -metila, metilsulfiniletilamino-karbonila, metilsulfonilpropilamino-metila, metilsulfinilpropilamino-metila, metil sulfonilpropilamino-karbonila, metilsulfinilpropilamino-karbonila, metilsulfoniletil-(metilamino)-metil, metil sulfoniletil-(metilamino)-karbonila, metilsulfiniletil-(metilamino)-metila, metilsulfiniletil-(metilamino)-kaarbonila, metilsulfonilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfinilpropil-(metilamino)-metila, metilsulfonil propil- (metil amino) -karbonila, metilsulfinilpropil-(metilamino)-karbonila, metilsulfonamidoetilamino-metila, metilsulfo namido propil amino-metila, sarkosinamidometila, glicinilmetila, glicinamidometila, glicinilmetil metil estera, acetil aminoetila minometila, piperazinilmetil, metilpiperazinilmetila, piperidinilmetila, N-(prolinamido)metila, (N,N- dimetil- prolin amido)metila, piridilaminometila, ciklopropilaminometila, N-(piperidin-4-il)-N-metilaminometila, N,N- dimetil aminoprop-2-ilaminometila, N-(2-dimetilaminoetil)-N-etilaminometila, izopropilacetamido, N-morfolinilacetamido ili tetrahidrofuranometilaminometila; R2 predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indolil, benzimidazolil ili indazolil, još poželjnije indazolil; a R predstavlja fenil, benzil, α-metilbenzil, fluorobenzil, benzensulfonil, fenoksi, fluorofenoksi, benziloksi ili fluorobenziloksi.
22. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 19 ili zahtjevu 20 naznačen time, što X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten, R" predstavlja furan, imidazol, triazol, oksadiazol, pirolidin, piperidin ili pirazinski prsten, po izboru zamijenjen s jednom ili više R1 grupa odabranih od 1,2-dioksolan-2-ila, formila, karboksi, C1-4 alkila, prolinamidometila, izopropilacetamido, N-morfolinilacetamido, metilsulfoniletilaminometila ili metilsulfoniletilaminokarbonila; p je 0; R2 predstavlja vodik; R4 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indazolil, indolil ili benzimidazolil, još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja benzil, fluorobenzil, piridilmetil ili benzensulfonil.
23. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 21 naznačen time, što X predstavlja N; Y predstavlja NRa, pri čemu Ra je vodik, ili C1-4 alkil; A predstavlja piridinski prsten; n je 0; svaka R1 grupa je odabrana od vodika, halo, benziloksi, amino, C1-4 alkilamino, di(C1-4alkil)amino ili hidroksi- C1-4 alkanoil(C1-4 alkil)amino, još poželjnije dimetilamino; R2 predstavlja vodik ili metil; U predstavlja indazolil, indolil ili benzimidazolil, još poželjnije indazolil; a R6 predstavlja benzil, fluorobenzil, piridilmetil ili benzensulfonil.
24. Spoj kako je zahtjevano u zahtevu l ili zahtjevu 2 naznačen time, što je izabran od: (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-6-(N-(2-hidroksietil)-N-metilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (2-Benzil-1H-benzimidazol-5-il)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; N4-(1-Benzil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; N4-(2-Benzil-1H-benzimidazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; N4-(1-Benzil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-[1,3-dioksolan-2-il]-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; 5-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid; (2S)-1-(5-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-6-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-ilmetil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina amid; (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; N6,N6-Dimetil-N4-(1-piridin-2-ilmetil-lH-indazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; N6,N6-Dimetil-N4-(1-piridin-3-ilmetil-lH-indazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; N4-(1-Benzil-3-metil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; N4-(1-(2-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; N4-(1-(3-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; N4-(1-(4-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; N4-(1-Benzensulfonil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; N4-(3-Benzensulfonil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-imidazol-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,4-triazol-l-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,3-triazol-2-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,3-triazol-l-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-pirolidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-piperidin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; N4-(l-Benzil-lH-indazol-5-il)-N6-etil-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; 2-(4-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-piperazin-1-il)-N-izopropil-acetamid; 2-(4-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-piperazin-1-il)-l-morfolin-4-il-etanon; (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (1-(3-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-(6-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-ainin; (1-Benzil-1H-indol-5-il)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (1-Benzil-1H-indazol-5-it)-(6-(4-metil-piperazin-l-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (1-Benzil-1H-indazolil-5-il)-(6-benziloksi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; 5-[4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karboksilna kiselina; 5-[4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karboksilna kiselina 2-metansulfonil -etilamid; N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; N4-[1-(4-Hidroksibenzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; i njihovih soli i solvata, posebice njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
25. Spoj kako je zahtjevano u zahtjevu 24 naznačen time, što je odabran od: N4-(1-Benzil-lH-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; N4-(1-(3-Fluoro-benzil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6-etil-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; N4-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-N6-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamin; i njihovih soli i solvata, posebice njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
26. Zahtjev naznačen time, što farmaceutska formulacija sadrži najmanje jedan spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razrjeđivala ili ekscipienata.
27. Zahtjev naznačen time , što je farmaceutska formulacija kako je zahtjevano u zahtjevu 26 u obliku jedinične doze i sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat u količini od 70 do 700 mg.
28. Zahtjev naznačen time, što se spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat koriste u terapiji.
29. Zahtjev naznačen time, što se spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat koristi u tretiranju bolesti posredovanih poremećenom aktivnošću proteinske tirozin kinaze.
30. Zahtjev naznačen time, što se spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat koristi u tretiranju raka i malignih tumora.
31. Zahtjev naznačen time, što se spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat koristi u tretiranju psoriaze.
32. Zahtjev naznačen time, što se metoda za liječenje humanih ili životinjskih subjekata koji pate od bolesti posredovanih poremećajem aktivnosti proteinske tirozin kinaze, sastoji od davanja humanom ili životinjskom subjektu djelotvorne količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive sol ili solvata.
33. Zahtjev naznačen time, što se proces dobivanje spoja formule (I) kako je definirano u zahtjevu l ili zahtjevu 2 sastoji od koraka: (a) reakcija spoja formule (II) [image] pri čemu su A, X, n, p i R2 kako je definirano u zahtjevu 1, a L, L' i L" su odgovarajuće odlazeće grupe, sa sastojkom formule (III) UYH (III) pri čemu su U i Y kako je gore definirano, kako bi se pirpravio spoj formule (IV) [image] nakon čega slijedi (b) gdje je n 1, reakcija s odgovarajućim reagentom kako bi se substituirala grupa R" na prsten A zamjenom s odlazećom grupom L'; i (c) gdje je p različit od 0, reakcija s odgovarajućim reagentom(ima) da se substituira grupa(e) R1 na prsten A zamjenjujući odlazeću grupu(e) L"; i, ako se želi, (d) slijedi pretvorba spoja formule (I) tako dobivene, u jedan drugi spoj formule (I) pomoću odgovarajućih reagenata.
34. Zahtjev naznačen time, što proces za pripravku spoja formule (I) kako je definirano u zahtjevu l ili zahtjevu 2 u kojem spoj formule (II) kako je definirano u zahtjevu 33 reagira s odgovarajućim reagensom kako bi zamijenio grupe R" i R1 na prstenu A zamjenom s odgovrajućim odlazećim grupama, a tada, tako dobiveni produkt formule (V) [image] reagira sa sastojkom formule (III) kako je definirano u zahtjevu 33, nakon čega slijedi, ako se želi, pretvorba spoja formule (I) tako dobivenog, ujedan drugi spoj formule (I).
35. Zahtjev naznačen time, što je proces kako je zahtjevano u zahtjevu 34 pri čemu je spoj formule (V) [image] pripravljen reakcijom spoja formule (VI) [image] s odgovarajućim reagensima da se zamijeni grupa(e) R1 i grupa R" na prstenu A kako bi se pripravio spoj formule (VII) [image] nakon čega slijedi, reakcija da se inkorporira odlazeća grupa L.
36. Zahtjev naznačen time, što proces za pripravku spoja formule (I) kako je definirano u zahtjevu 1 ili zahtjevu 2 sadrži korake: (a) reagiranje spoja formule (IV) kako je definirano u zahtjevu 33 s odgovarajućim reagentom(ima) da se pripremi spoj pri čemu bilo grupa L' (kada n=1) ili grupa(e) L" (kada je p različit od 0) je(su) zamijenjena s odgovarajućom funkcionaliziranom grupom Z; i (b) postupno pretvaranje grupe Z u grupu R" gdje je L' zamijenjen, ili u grupu R1 gdje je L" zamijenjen pomoću odgovaraj ućeg(ih) reagenta(ata); (c) reagiranje s odgovarajućim reagentima da se substituira preostali od R1 i R" na prsten A zamjenom preostale odlazeće grupe L", odnosno L', ako su prisutne; i, ako se želi, (d) postupno pretvaranje spoja formule (I) tako postignute u jedan drugi spoj formule (I) pomoću odgovarajućih reagenata.
37. Zahtjev naznačen time, što proces za pripravku spoja formule (I) kako je definirano u zahtjevu 1 ili zahtjevu 2 sadrži korake: (a) reagiranje spoja formule (II) kako je definirano u zahtjevu 33 s odgovarajućim reagentom(ima) da se pripremi spoj pri čemu bilo grupa L' (kada n=l) ili grupa(e) L" (kada je p različit od 0) je(su) zamijenjena s odgovarajućom funkcionaliziranom grupom Z; i (b) postupno pretvaranje grupe Z u grupu R" gdje je L' zamijenjen, ili u grupu R1 gdje je L" zamijenjen pomoću odgovarajućeg(ih) reagenta(ata); (c) reagiranje s odgovarajućim reagentima da se substituira drugi od R1 i R" na prsten A zamjenom preostale odlazeće grupe L", odnosno L', ako su prisutne; (d) produkt tako dobiven reagira sa sastojkom formule (III) kako je definirano u zahtjevu 33; i, ako se želi, (e) postupno pretvaranje spoja formule (I) tako postignute u jedan drugi spoj formule (I) pomoću odgovarajućih reagenata.
38. Zahtjev naznačen time, što su sastojci formula (II), (III), (IV), (V), (VI) i (VII) kako je definirano u svakom od zahtjeva 33 do 35 pri čemu su X, Y, U, A, R1, R2,n i p kako je definirano u svakom od zahtjeva 1 do 23.
HR9625492.5A 1996-07-13 1997-07-08 Heterocyclic compounds HRP970371A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9614763.2A GB9614763D0 (en) 1996-07-13 1996-07-13 Heterocyclic compounds
GBGB9625492.5A GB9625492D0 (en) 1996-12-07 1996-12-07 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970371A2 true HRP970371A2 (en) 1998-08-31

Family

ID=26309694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR9625492.5A HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1997-07-08 Heterocyclic compounds

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6174889B1 (hr)
EP (2) EP1304110A3 (hr)
JP (1) JP2000514445A (hr)
KR (1) KR20000023812A (hr)
CN (1) CN1230187A (hr)
AP (1) AP9901434A0 (hr)
AR (1) AR007856A1 (hr)
AT (1) ATE249458T1 (hr)
AU (1) AU3443997A (hr)
BR (1) BR9710359A (hr)
CA (1) CA2260061A1 (hr)
CZ (1) CZ8999A3 (hr)
DE (1) DE69724789T2 (hr)
EA (1) EA199900022A1 (hr)
ES (1) ES2206729T3 (hr)
HR (1) HRP970371A2 (hr)
ID (1) ID19403A (hr)
IL (1) IL127796A0 (hr)
IS (1) IS4939A (hr)
NO (1) NO990124L (hr)
PE (1) PE91198A1 (hr)
PL (1) PL331221A1 (hr)
TR (1) TR199900049T2 (hr)
WO (1) WO1998002438A1 (hr)
YU (1) YU1099A (hr)

Families Citing this family (272)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6184225B1 (en) 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AU9454198A (en) 1997-11-11 1999-05-31 Pfizer Products Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
RS50087B (sr) 1998-06-19 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja
CZ303899B6 (cs) * 1998-09-29 2013-06-19 Wyeth Holdings Corporation Substituovaný 3-kyanochinolin, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
BRPI9914164B8 (pt) 1998-09-29 2021-05-25 American Cyanamid Co compostos de 3-ciano quinolina
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US7396810B1 (en) 2000-08-14 2008-07-08 Oregon Health Sciences University Compositions and methods for treating cancer by modulating HER-2 and EGF receptors
US7393823B1 (en) 1999-01-20 2008-07-01 Oregon Health And Science University HER-2 binding antagonists
US7625859B1 (en) 2000-02-16 2009-12-01 Oregon Health & Science University HER-2 binding antagonists
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU5783300A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
KR100849151B1 (ko) 1999-11-05 2008-07-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
PT1382339E (pt) 1999-12-10 2008-02-06 Pfizer Prod Inc Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina
CO5271715A1 (es) 1999-12-21 2003-04-30 Sugen Inc 7-aza-indolin-2-onas sustituidas en 4 y su uso como inhibidores de proteiuna quinasa
OA12292A (en) 2000-06-26 2003-11-11 Pfizer Prod Inc PyrroloÄ2,3-dÜpyrimidine compounds as immunosuppressive agents.
KR100815681B1 (ko) * 2000-06-30 2008-03-20 글락소 그룹 리미티드 퀴나졸린 디토실레이트 염 화합물
AU2001289749B9 (en) * 2000-07-26 2004-08-19 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
KR20030029812A (ko) * 2000-08-09 2003-04-16 아스트라제네카 아베 화학적 화합물
MXPA03002410A (es) 2000-09-20 2003-06-19 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolinas.
TWI304061B (en) 2000-10-20 2008-12-11 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogen-containing aromatic ring derivatives
AR032028A1 (es) 2001-01-05 2003-10-22 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
JP4458746B2 (ja) * 2001-01-16 2010-04-28 グラクソ グループ リミテッド 癌の治療方法
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
ES2263743T3 (es) * 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003059913A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
RS63204A (en) * 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin
ATE381557T1 (de) 2002-01-23 2008-01-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Rho-kinase inhibitoren
MXPA04007191A (es) 2002-01-23 2005-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa.
US7109213B2 (en) 2002-01-29 2006-09-19 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
TW200406410A (en) 2002-01-29 2004-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1483268A2 (en) 2002-03-01 2004-12-08 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
EP1492568A1 (en) * 2002-04-08 2005-01-05 SmithKline Beecham Corporation Cancer treatment method comprising administration of an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
EP2277867B1 (en) 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
CA2509821A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-phenyl analogs of toxoflavine as kinase inhibitors
EP1542989B1 (en) * 2002-07-31 2007-04-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors
CA2542007C (en) * 2002-10-09 2010-06-29 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
FR2846657B1 (fr) * 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1567506A4 (en) 2002-11-20 2007-06-20 Array Biopharma Inc CYANOGUANIDINES AND CYANOAMIDINES AS INHIBITORS OF ERBB2 AND EGFR
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
EP1569925A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-07 Neurogen Corporation 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
EP1585743B1 (en) 2002-12-19 2007-05-23 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)- benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
PL379330A1 (pl) 2002-12-20 2006-08-21 Pfizer Products Inc. Pochodne pirymidyny dla leczenia nienormalnego wzrostu komórek
DK2476667T3 (da) 2003-02-26 2014-09-15 Sugen Inc Aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
JP2007525187A (ja) * 2003-05-16 2007-09-06 レセプター・バイオロジクス・インコーポレイテッド イントロン融合タンパク質、ならびにその同定方法および使用方法
TW200510373A (en) * 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) * 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2005011607A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Smithkline Beecham Corporation Treatment of cancers expressing p95 erbb2
US20050038047A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-17 Edwards Paul John Azaquinazoline derivatives
EP1660504B1 (en) 2003-08-29 2008-10-29 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
WO2005023807A2 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Neurogen Corporation 4 - heterobicyclyamino - substituted quinazolines and analogues therof as capsaicin - antagonists
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
EP2609919A3 (en) * 2003-09-26 2014-02-26 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer
UA82577C2 (en) 2003-12-23 2008-04-25 Пфайзер Инк. Quinoline derivatives
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
KR20080095915A (ko) 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드
WO2005113596A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Receptor Biologix, Inc. Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
EP1781293A1 (en) * 2004-06-04 2007-05-09 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
WO2006008639A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
KR100859891B1 (ko) 2004-08-26 2008-09-23 화이자 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 거울상이성질체적으로 순수한아미노헤테로아릴 화합물
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
EP1807106A2 (en) * 2004-10-05 2007-07-18 Oregon Health and Science University Compositions and methods for treating disease
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
CN101124228B (zh) 2004-12-14 2011-06-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物
GB0428475D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
AU2006230563B8 (en) 2005-03-31 2010-06-17 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161P2F10B proteins
BRPI0608096A2 (pt) 2005-04-26 2009-11-10 Pfizer anticorpos p-caderina
US20090170769A1 (en) * 2005-05-13 2009-07-02 Pei Jin Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
CA2612788A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Steven Cesar Alfons De Jonghe Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
PL2960253T3 (pl) 2005-09-07 2018-11-30 Amgen Fremont Inc. Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko kinazie podobnej do receptora aktywiny-1
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
DE602006018331D1 (de) 2005-09-20 2010-12-30 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7910595B2 (en) 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ATE475660T1 (de) 2005-12-21 2010-08-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
CN101379060B (zh) 2006-02-10 2012-05-23 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
JP2009527479A (ja) * 2006-02-17 2009-07-30 アバロン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ヒドロキシピペリジン誘導体とその使用
BRPI0711358A2 (pt) 2006-05-09 2011-09-27 Pfizer Prod Inc derivados do ácido cicloalquilamino e suas composições farmacêuticas
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
KR100760148B1 (ko) 2006-07-19 2007-09-18 주식회사 엘지생활건강 알파-리포산을 안정화시킨 화장료 조성물
US8338435B2 (en) * 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
WO2008016123A1 (fr) * 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
WO2008067119A2 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8637531B2 (en) * 2006-12-26 2014-01-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyridmidines useful for treating viral infections
WO2008077649A1 (en) * 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infectons
TW200840584A (en) * 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
WO2008083491A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of cancer
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
CA2684470C (en) 2007-04-16 2016-02-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
EP2146779B1 (en) 2007-04-18 2016-08-10 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP2141994A4 (en) * 2007-04-26 2011-05-18 Avalon Pharmaceuticals POLYCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
KR20120011093A (ko) * 2007-05-09 2012-02-06 화이자 인코포레이티드 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도
CA2698287A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
WO2009057139A2 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
EP2218712B1 (en) 2007-11-09 2015-07-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
US8466151B2 (en) * 2007-12-26 2013-06-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US20110092452A1 (en) * 2008-03-05 2011-04-21 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer
CN104016980B (zh) * 2008-04-23 2016-12-07 里格尔药品股份有限公司 用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
WO2010002998A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Gilead Sciences, Inc. 2,4,6-TRISUBSTITUTED PYRIDO (3,2-d) PYRIMIDINES USEFUL FOR TREATING VIRAL INFECTIONS
EP3023426A1 (en) 2008-07-17 2016-05-25 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
EP2330909B1 (en) * 2008-08-12 2013-09-18 GlaxoSmithKline LLC Chemical compounds
ME01269B (me) 2008-08-20 2013-06-20 Zoetis Services Llc Jedinjenja pirolo (2,3-d) pirimidina
US7737157B2 (en) * 2008-08-29 2010-06-15 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine compounds
AR073680A1 (es) * 2008-09-26 2010-11-24 Takeda Pharmaceutical Prevencion y tratamiento de cancer con la mutacion del gen ras. composicion farmaceutica. uso.
AR073679A1 (es) * 2008-09-26 2010-11-24 Takeda Pharmaceutical Prevencion y tratamiento de cancer con la no expresion de lkb1 supresion o mutacion, composicion farmaceutica. usos
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8710104B2 (en) 2008-11-07 2014-04-29 Triact Therapeutics, Inc. Catecholic butanes and use thereof for cancer therapy
CN101735200B (zh) * 2008-11-17 2013-01-02 岑均达 喹唑啉类化合物
TWI577664B (zh) 2009-01-16 2017-04-11 艾克塞里克斯公司 Ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺蘋果酸鹽、包含其之醫藥組合物及其用途
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012520893A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｅｇｆｒ阻害薬及びｉｇｆ−１ｒ阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療
JP6095367B2 (ja) 2009-07-13 2017-03-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌治療のための診断方法および組成物
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
EP2475996A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 F. Hoffmann-La Roche AG Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer agent
MX2012002909A (es) 2009-09-17 2012-04-19 Hoffmann La Roche Metodos y composiciones para su uso en diagnostico de pacientes con cancer.
BR112012010085B1 (pt) 2009-10-29 2020-02-04 Genosco composto, quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, formulação farmacêutica
WO2011058164A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
KR20120127495A (ko) 2010-02-12 2012-11-21 화이자 인코포레이티드 8-플루오로-2-｛4-［(메틸아미노)메틸］페닐｝-1,3,4,5-테트라하이드로-6ｈ-아제피노［5,4,3-ｃｄ］인돌-6-온의 염 및 다형체
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2794952C (en) 2010-04-01 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
ES2695899T3 (es) 2010-06-16 2019-01-11 Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
AU2011269989B2 (en) * 2010-06-23 2014-12-11 Hanmi Science Co., Ltd. Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
WO2012010549A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
SG187120A1 (en) 2010-07-19 2013-02-28 Hoffmann La Roche Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
US20130177500A1 (en) 2010-07-23 2013-07-11 Trustee Of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
ES2543151T3 (es) 2010-10-20 2015-08-17 Pfizer Inc Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
TR201905909T4 (tr) 2011-04-19 2019-05-21 Pfizer Kanser tedavisi için anti-4-1bb antikorlarının ve adcc indükleyici antikorların kombinasyonları.
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
HUE052198T2 (hu) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Heterociklusos protein kináz inhibitorok
EP2751285B2 (en) 2011-08-31 2020-04-01 Genentech, Inc. Method for sensitivity testing of a tumour for a egfr kinase inhibitor
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
KR20140066783A (ko) 2011-09-30 2014-06-02 제넨테크, 인크. 종양 또는 종양 세포에서의 상피 또는 중간엽 표현형 및 egfr 키나제 억제제에 대한 반응의 진단 메틸화 마커
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
IN2014CN04183A (hr) 2011-11-08 2015-07-17 Pfizer
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014062838A2 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
AU2014223548A1 (en) 2013-02-26 2015-10-15 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
KR102334260B1 (ko) 2013-03-14 2021-12-02 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Ｊａｋ2 및 ａｌｋ2 억제제 및 이들의 사용 방법
HUE034906T2 (hu) * 2013-03-15 2018-03-28 Quanticel Pharmaceuticals Inc Hiszton-demetiláz inhibitorok
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
TW201534597A (zh) 2013-06-20 2015-09-16 Ab Science 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
CN106536753B (zh) 2014-04-04 2020-07-21 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 用于确定对mek/erk抑制剂的应答性的方法
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
EA033919B1 (ru) 2014-04-30 2019-12-10 Пфайзер Инк. Соединённые циклоалкилом дигетероциклические производные
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CN106999578B (zh) 2014-07-31 2022-03-04 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
CN107223163A (zh) 2014-12-24 2017-09-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于膀胱癌症的治疗，诊断和预后方法
JP6792546B2 (ja) 2015-02-25 2020-11-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体の苦味抑制方法
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US9901574B2 (en) 2015-04-20 2018-02-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
EP3298021B1 (en) 2015-05-18 2019-05-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
EP3331510A4 (en) 2015-08-03 2019-04-03 Tolero Pharmaceuticals, Inc. COMBINATORIAL THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CA3006743A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
BR112019012976A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-31 Amgen Inc inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
IL293443A (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019284472A1 (en) 2018-06-11 2020-11-26 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
EP3853233A1 (en) 2018-09-18 2021-07-28 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
CN113194954A (zh) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 用于治疗角皮病的egfr抑制剂
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN113490499A (zh) 2018-12-04 2021-10-08 大日本住友制药肿瘤公司 用作治疗癌症的活性剂的cdk9抑制剂及其多晶型物
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
TW202034924A (zh) 2018-12-20 2020-10-01 美商安進公司 Kif18a 抑制劑
JP2022520361A (ja) 2019-02-12 2022-03-30 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
JOP20210310A1 (ar) 2019-05-21 2023-01-30 Amgen Inc أشكال الحالة الصلبة
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022001181A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020380315A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CN114728960A (zh) 2019-11-14 2022-07-08 美国安进公司 Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021257736A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
EP4334321A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5600M (hr) * 1966-07-19 1968-01-08
JPH05509079A (ja) * 1990-05-25 1993-12-16 ジョージタウン・ユニバーシティ ヒト癌遺伝子ｅｒｂＢ―２を過剰発現している細胞の増殖を阻害する増殖因子
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
TW414798B (en) 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (hr) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
ES2146782T3 (es) 1994-11-14 2000-08-16 Warner Lambert Co 6-aril-pirido(2,3-d)pirimidinas y naftiridinas para la inhibicion de la proliferacion celular inducida por la proteina tirosina quinasa.
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US5965563A (en) * 1995-11-14 1999-10-12 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Aryl and heteroaryl purine compounds
AU3766897A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US6207669B1 (en) 1996-07-13 2001-03-27 Glaxo Wellcome Inc. Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
EP0946554A1 (en) * 1996-11-27 1999-10-06 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1304110A3 (en) 2003-12-17
CZ8999A3 (cs) 1999-06-16
NO990124D0 (no) 1999-01-12
PL331221A1 (en) 1999-07-05
AR007856A1 (es) 1999-11-24
DE69724789D1 (de) 2003-10-16
DE69724789T2 (de) 2004-07-01
ES2206729T3 (es) 2004-05-16
YU1099A (en) 1999-11-22
NO990124L (no) 1999-03-11
JP2000514445A (ja) 2000-10-31
WO1998002438A1 (en) 1998-01-22
AP9901434A0 (en) 1999-03-31
ID19403A (id) 1998-07-09
EP0912570B1 (en) 2003-09-10
AU3443997A (en) 1998-02-09
TR199900049T2 (xx) 1999-04-21
EA199900022A1 (ru) 1999-08-26
BR9710359A (pt) 1999-08-17
US6174889B1 (en) 2001-01-16
IS4939A (is) 1998-12-31
US6723726B1 (en) 2004-04-20
EP0912570A1 (en) 1999-05-06
CN1230187A (zh) 1999-09-29
IL127796A0 (en) 1999-10-28
ATE249458T1 (de) 2003-09-15
PE91198A1 (es) 1999-01-15
EP1304110A2 (en) 2003-04-23
KR20000023812A (ko) 2000-04-25
CA2260061A1 (en) 1998-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP970371A2 (en) Heterocyclic compounds
US6391874B1 (en) Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US10654832B2 (en) 3-(benzoimidazol-2-YL)-indazole inhibitors of the Wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
US6207669B1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US6169091B1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
JP4102185B2 (ja) キナゾリンジトシル酸塩化合物
US20110160185A9 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as jak3 inhibitors
JPH11508906A (ja) 複素環式化合物およびそれらを含む医薬組成物
MXPA99000483A (en) Biciclic heteroaromatic compounds as protein inhibitors tirosin cin
Webb-Smith 2) Patent Application Publication o Pub. No.: US 2020/0247822 A1

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 19990708

Year of fee payment: 3

ODBC Application rejected