MXPA04007191A - Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa. - Google Patents

Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa.

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Abstract

Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa(Ver formula I)La invencion se refiere a compuestos derivados de los mismos, su sintesis, y sus usos como inhibidores de Rho-Quinasa. Estos compuestos son utiles para inhibir el crecimiento de tumores, tratamiento en la disfuncion erectil, y tratamiento de otras indicaciones reguladoras para Rho-Quinasa, es decir, para enfermedades coronarias y del corazon.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE RHO-QUINASA Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos y derivados de los mismos, sus síntesis, y sus usos como inhibidores de Rho-quinasa. Estos compuestos de la presente invención son útiles para inhibir el crecimiento de tumor, tratar disfunción eréctil y tratar otras indicaciones mediadas por Rho-quinasa, e.g., enfermedad cardiaca coronaria .
Antecedentes La patología de un número de enfermedades de humanos y animales incluyendo la hipertensión, disfunción eréctil, deterioros circulatorios cerebrales coronarios, desórdenes neurodegenerativos y cáncer, pueden estar unidos directamente a cambios en el citoesqueleto de actina. Estas enfermedades plantean una seria necesidad médica omitida. El citoesqueleto de actina esta compuesto de una red de filamentos de actina y proteínas de unión de actina que se encuentran en todas las células eucarióticas . En las células de músculo liso, el ensamblaje y desensamblaje del citoesqueleto de actina es la fuerza motor primaria responsable de la contracción y relajación de músculo liso. En células sin músculo, las redisposiciones dinámicas del citoesqueleto de actina son responsables de regular la morfología de la célula, motilidad de la célula, formación de la fibra de estrés de actina, agresión de la célula y funciones celulares especializadas, tal como retracción de neurita, fagocitosis o citocinesis {Van Aelst, et al. Genes Dev 1997, 11, 2295) . El citoesqueleto de actina es controlado por una familia de proteínas que son un subgrupo de la superfamilia Ras de GTPases. Este subgrupo actualmente consiste de RhoA a E y RhoG (referida colectivamente como Rho) , Rae 1 y 2 Cdc42Hs e isoformas G25K y TC10 (Mackay, et al. J. Biol Chem 1998, 273,20685). Estas proteínas son proteínas de unión GTP (trifosfato de nucleótido de guanina) con actividad de GTPase intrínseca. Estas actúan como interruptor molecular y ciclos entre los estados de unión de GDP inactivo (difosfato nucleótido de guanina) y la unión de GTP activo. Utilizando manipulaciones bioquímicas y genéticas, ha sido posible asignar funciones a cada miembro de la familia. Durante la activación, las proteínas Rho controlan la formación de las fibras de estrés de actina, manojos densos de filamentos de actina, y los grupos de integrinas en complejos de adhesión focales. Cuando se activan las proteínas Rae, estas controlan la formación de lamellopodia o membranas que se repliegan o rizan en la superficie de la célula y el Cdc42 controla la formación de filopodia. Juntas, esta familia de proteínas juega una parte crítica en el control de la función celulares clave que incluye movimiento de la célula, guía axonal, citocinesis, y cambios en la morfología forma y polaridad de la célula. Dependiendo del tipo de célula y el receptor de ¦ activación, las proteínas Rho pueden controlar diferentes respuestas biológicas. En las células de músculo liso, las proteínas Rho son responsables de la sensibilización del calcio durante la contracción de músculo liso. En células de músculo no liso, las GTPases Rho son responsables de las respuestas celulares al agonista, tal como el ácido lisofosfatídico (LPA) , trombina y tromboxano A2 (Fukata, et al. Trends Pharcol Sci 2001, 22,32) . La respuesta agonista es acoplada a través de proteínas G heterotriméricas Gaifai2 o Galfal3 (Goetzl, et al. Cáncer Res 1999, 59 , 4732 ;Buhl , et" al . J Biol Chem 1995, 270,24631) aunque otros receptores- pueden estar involucrados. Durante la activación de GTPases Rho, se activan un número de efectores corriente abajo que incluyen PIP5-quinasa, Rhotekina, Rhofilina, PKN e isoformas de Rho-quinasa ROCK- l/ROKbeta y ROCK- l/ROKal fa (Mackay y Hall J. Biol Chem 1998, 273,20685; Aspenstrom Curr Opin Cell Biol 1999, 11,95; Amano, et al. Exp Cell Res 2000, 261, 44) . La Rho quinasa fue identificada como una proteína de interacción RhoA aislada del cerebro bovino (Matsui, et al. Embo J 1996,15,2208). Esta es un miembro de la familia myotonic dystrophy de proteína quinasa y contiene un dominio de serina/treonina quinasa en la terminal amino, un dominio de espiral enrollada en la región central y un dominio de interacción Rho en la terminal carboxi (Amano, et al. Exp Cell Res 200, 261,44). Su actividad quinasa es mejorada durante la unión a RhoA unida a GTP y cuando se introduce en las células, ésta puede reproducir muchas de las actividades de la RhoA activada. En células de músculo liso la Rho quinasa media como sensibilización del calcio y contracción de músculo liso e inhibición de bloques 5-HT de Rho quinasa y contracción de músculo inducida por el agonista de fenilefrina. Cuando se introduce en las células del músculo no liso, la Rho quinasa induce la formación de fibras de tensión y es requerida para la transformación célula mediada por RhoA (Sahai, et al. Curr Biol 1999,9,136). La Rho quinasa regula un número de proteínas descendentes por medio de fosforilación, incluyendo la cadena ligera de miosina (Somlyo, et al. J". Physiol (Lond) 2000, 122 Pt 2,177), la subunidad de ligando de fosfatasa de cadena ligera de miosina (Fukata, et al . J Cell Biol 1998,141,409) y LIM-quinasa 2 (Sumi, et al . J Biol Chem 2001, 276, 670) . La inhibición de la actividad de la Rho quinasa en modelos de animales, ha demostrado un número de beneficios de. inhibidores de Rho quinase para el tratamiento de enfermedades humanas. Varias patentes han aparecido reclamando monohidrato de bicloruro de (+) -trans-4- (1-amonoetil) -1- (piridin-4 -ilaminocarbonil) ciclohexano (WO-00078351, WO-00057913) y compuestos de isoquinol inil -sulfonilo (EP-00187371) como inhibidores de Rho quinasa con actividad en modelos de animales. En estos incluyen modelos de enfermedades cardiovasculares, tal como hipertensión (Uehata, et al. Nature 1997, 389,990), aterosclerosis (Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466,70), restenosis (Eto, et al. Am J Physiol Herat Circ Physiol 2000 , 278 , H1744 ; Negoro et al. Biochem Biophys Res Co mun 1999,262,211), isquemia cerebral (Uehata, et al. Nature 1997,389,990; Seasholtz, et al. Circ Res 1999,84,1186; Hitomi, et al. Life Sci 2000,67,1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol 2000,35,203), vasospasmo cerebral (Sato, et al. Circ Res 2000,87,195; Kim, et al. Neurosurgery 2000,46,440), disfunción eréctil senil (Chitaley, et al. Nat Med 2001,7,119), desordenes del sistema nervioso central, tal como degeneración neuronal y lesión de médula espinal (Hará, et al. J". Neurosurg 2000,93,94; Thosima, et al. Stroke 2000,31,2245) y en neoplasias en donde la inhibición de Rho quinasa se ha demostrado que inhibe el crecimiento de la célula tumoral y metástasis (Itoh, et al. Nat Med 1999,5,221; Somlyo, et al. Biochem Biophys Res Commun 2000,269,652), angiogenesis (Uchida, et al. Biochem Biophys Res Commun 2000,269,633; Gingras, et al. Biochem J 2000,348 Pt 2,273), desordenes trombóticos arteriales tal como agregación de plaquetas (Klages, et al . J Cell Biol 1999,144,745; Retzer, et al. Cell Signal 2000,12,645) y agregación de leucocitos (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol 2-000, 403,203; Sánchez-Madrid, et al. Embo J 1999, 18,501), asma (Setoguchi, et al. Br J Pharmacol 2001, 132,111; Ankara, et al. Eur J Pharmacol 2000,389,103), regulación de presión intraocular (Honjo, et al. Invest OPhtalmol Vis Sci 2001,42,137) y resorbción del hueso (Chellaiah, et al. J" Biol Chem 2000,275,11993; Zhang, et al. J" Cell Sci 1995, 108,2285) . La inhibición de la actividad de la Rho quinasa en pacientes tiene beneficios para el control de vasoespasmos cerebrales e isquemia seguida de hemorragia, aracnoidea (Pharma Japan 1995,1470,16).
La invención Los compuestos y sus derivados presentados en esta invención son útiles como inhibidores de Rho Quinasa y por consiguiente tiene utilidades en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, e.g., hipertensión, aterosclerosis , restenosis, isquemia cerebral, y vasospasmos cerebrales, así como degeneración neuronal , lesión de médula espinal, cánceres de pecho, colon, próstata, ovarios, cerebro y pulmón y sus metástasis, desordenes trombóticos, asma, glaucoma, y osteoporosis . Además, los compuestos de la invención son útiles para tratar la disfunción eréctil, i.e., disfunción eréctil mediada por Rho-quinasa. La disfunción eréctil puede ser definida como una discapacidad para obtener o soportar una erección adecuada durante la relación, WO 94/28902, U.S.P. 6,103,765 y U.S.P. 6,124,461. La invención involucra compuestos de la fórmula I en donde Ri y R2 son cada una independientemente H, halo, alquilo, opcionalmente sustituido por halo hasta el nivel perhalo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, N02, NH2, NR6R7, o furilo, ' tienilo, piridilo, trifluorometilo o fenilo cada uno opcionalmente sustituido con NH2 , N02, trifluorometilo o alcoxi; Ri y R2 se pueden tomar juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente interrumpido por N y opcionalmente sustituido en N por un bencilo; R3 es NH2 o -NH-fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, nitro o amino; R es o indol-5-il (opcionalmente)sustituido en N x con piridilo; X es un entrelazador sustituido en la posición 3. ó 4 del anillo y se selecciona de 0, S,-S-CH2-, - (CH2) m_ , o -(C=0 ) - ; A es fenilo opcionalmente sustituido con alquiltio o OH, piridilo, quinolinilo o isoquinolinilo; cada R5 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido por halo hasta el nivel perhalo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, N02, NH2, o trifluorometilo; n es 0,1,2,3 ó 4; m es 1 ó 2; y R6 y R7 son cada una independientemente H, alquilo, ciclo-alquilo, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, alquilo, nitro o amino; o R5 y R7 pueden formar, junto con el átomo de N al cual están unidas, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido con alquilo, opcionalmente interrumpido por O, u opcionalmente fusionado a fenilo; con la condición de que la fórmula I no incluya los siguientes compuestos: Compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en donde Ri y R2 son cada una independientemente H, halo, alquilo de C1-12, opcionalmente sustituido por halo hasta el nivel perhalo, alquenilo C2-12/ alquinilo C2-12/ N02 , NH2, NR6R7, alquilo, furilo, tienilo, piridilo, fenilo opcionalmente sustituido con N02 , trifluorometilo o NR6R7; Ri y R2 se pueden tomar juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente interrumpido pbr N y (opcionalmente) sustituido en N por un bencilo; R3 es H2 o -NH-feailo opcionalmente sustituido con halo, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, nitro o amino; R4 es o indol-5-ilo (opcionalmente sustituido en el N con piridilo; X es un entrelazador sustituido en la posición 3 ó 4 del anillo y se selecciona de O, S,-S-CH2~, -CH2-S-, ~ (Cñ2)m~r ° -(C=0 ) - ; A es fenilo opcionalmente sustituido con alquiltio de C1- o OH, piridilo, quinolinilo o isoquinolinilo; cada R5 es independientemente halo, alquilo Ci-C12 opcionalmente sustituido por halo hasta el nivel perhalo, alquenilo C2-12 , alquinilo C2-12 , N02, NH2, o trifluorometilo; n es 0,1,2,3 ó 4; m es 1 ó 2; y R6 y R7 son cada una independientemente H, alquilo Ci-C6, o fénilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, alquilo Ci-C4, nitro o amino, con la excepción de los compuestos previamente citados. Compuestos particularmente preferidos incluyen aquellos en donde (i) X no es S o A no es piridilo, o ambos: (ii) X no es S o -S-CH2-; (iii) n es 1-4; (iv) n es 1-4 y cada una de R5 es independientemente halo, alquilo de C3-C12 opcionalmente sustituido por halo hasta el nivel perhalo, alquenilo de C2-12 , alquinilo de C2-12 / N02, NH2 o trifluorometilo; o (v) el compuesto de la fórmula I no es Los términos identificados anteriormente tienen los siguientes significados a través de la descripción: "Alquilo" significa grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Estos grupos incluyen metilo, etilo, n-propinilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, r¡eo-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, dodecilo, 2 , 3-dilmetilbutilo y similares . "Cicloalquilo" significa grupos alquilo monociclicos saturados de desde 3 a 8 átomos de carbono e incluyen tales grupos como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. "Alquenilo" significa grupos alquenilo de cadena recta o ramificada que tienen desde dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Tales grupos incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, 3-butenilo y similares. "Alquinilo" significa grupos alquinilo de cadena recta o ramificada que tienen desde dos a doce átomos de carbono. Tales grupos incluyen etinilo, propargilo, 3-pentinilo, 3-heptinilo, l-metil-2-butinilo y similares. "Alcoxi" significa grupos alcoxi de cadena recta o ramificada que tienen desde aproximadamente uno a ocho átomos de carbono e incluyen tales grupos como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi y similares. "Halo" significa 'flúor, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son el flúor, cloro y bromo, más preferiblemente el flúor y el cloro. Cuando un sustituyente alquilo sea descrito como que está sustituido por oxo, significa sustitución por un doble átomo de oxigeno unido, el cual forma junto con el átomo de carbono al cual esta unido, el grupo carbonilo - (C=0)-. El término "opcionalmente sustituido" significa que la porción asi modificada puede ser insustituida o sustituida con el (los) sustituyente ( s ) identificados. Cuando cualquier porción sea descrita como que está sustituida, esta puede tener uno o más de los sustituyentes indicados que pueden estar localizados en cualquier posición disponible en la porción. Cuando existan dos, sustituyentes en cualquier porción, cada sustituyente está definido en forma independiente por cualquier otro sustituyente y puede, por consiguiente, ser el mismo o diferente . Los compuestos de la fórmula I pueden ser manufacturados de acuerdo a métodos químicos convencionales, rutinarios, y/o como se describe enseguida, a partir de materiales de partida, los cuales están ya sea comercialmente disponibles o se pueden producir de acuerdo a métodos químicos convencionales, rutinarios. Métodos generales para la preparación de los compuestos se dan enseguida, y la preparación de compuestos representativos está específicamente ilustrada en los ejemplos.
Métodos Generales de Preparación Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados utilizando uno de los métodos generales resumidos enseguida en los esquemas de reacción 1-3, a partir de ya sea materiales comercialmente disponibles o materiales de partida preparados rápidamente. La preparación del material de partida se de-scribe en los esquemas de reacción 4-6. En los primeros métodos, ilustrados en el esquema de reacción 1, la reacción de una cloropirimidina de fórmula II con un compuesto aromático sustituido de la fórmula III, en donde Ri~R son como se definió anteriormente, se puede complementar bajo ya sea condiciones básicas o ácidas (Esquema de Reacción 1) .
Esquema de Reacción 1 OI) (III) ( Alternativamente, en donde Ri es un grupo arilo, un esquema de dos etapas puede ser empleado. En la primera etapa, al compuesto de fórmula III se le permite reaccionar con la dicloropirimidina de la fórmula lia bajo condiciones ácidas como en el Esquema de Reacción 1. En la segunda etapa, el grupo Ri se introduce por medio del acoplamiento catalizado con paladio de un ácido borónico de la fórmula RiB(OH)2 (e.g., acoplamiento de Suzuki) para proporcionar compuestos de la fórmula I en la cual Ri es arilo (Esquema de Reacción 2 ) . Esquema de Reacción 2 (lia) (111) (la) R,B(OH)2 (R,=arilo) catalizador Pd, base Ri X Nx. IMH2 (I) Los compuestos de la fórmula I, en donde Ri es NR6R7, pueden ser preparados convenientemente por reacción de cloropirimidina de la fórmula la con una variedad de aminas de la fórmula R6 7 H , usualmente en un solvente polar de ebullición mayor tal como n-butanol, y a una temperatura elevada, e.g., 90-120°C como se muestra en el Esquema de Reacción 3. Esquema de Reacción 3 (la) (Ib) Método General de Preparación de Intermediarios Cloropirimidinas intermediarias de la fórmula II y arilaminas de la fórmula III son ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparadas por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, una pirimidona puede ser convertida a la correspondiente cloropirimidina II por reacción con P0C13( y la reducción de compuestos nitro aromáticos bajo condiciones estándar (e.g., Fe, HOAc) , proporciona arilaminas de la fórmula III. Métodos ilustrativos adicionales están representados en los Esquemas de Reacción 4-6 siguientes. Por ejemplo, en el Esquema de Reacción 4, los compuestos de fórmula III en los cuales R4 es A es 2 ó 4 piridilo, y X es 0 o S, son preparados por una reacción de sustitución aromática nucleofilica de un haloareno (A-halo) con un fenol o tiofenol de fórmula IV, llevada a cabo en un solvente polar tal como DMF y asistida por una base tal como carbonato de potasio (Esquema de Reacción 4 ) . Esquema de Reacción 4 (IV) (lila) halo=Cl, I o Br Intermediarios de la fórmula Illb pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción 5 en dos etapas a partir de un compuesto nitroaromático de fórmula V, en donde Z representa ya sea CH o N. Al compuesto nitroaromático se le permite reaccionar en un medio básico a temperaturas elevadas, y el compuesto nitroaromático resultante es reducido por medios estándar, e.g., hierro y ácido acético. Esquema de Reacción 5 (lllb) Z = N or CH a) base, solvente polar, e.g., DMF, calor b) reducción, e.g., Fe, HOAC, H20, rt Una amplia variedad de cloropirimidinas de fórmula II, en donde R3 es NH2 y i es diferente de Rg 7, pueden ser preparadas por la ruta mostrada en el Esquema de Reacción 6 siguiente. La reacción de un ácido carboxilico de fórmula VI, en donde Ri es diferente de NR6R7, con un ácido de Meldrum sustituido de fórmula VII (preparado, por ejemplo por alquilación del ácido de Meldrum con R2-halo y base), da un cetoéster de fórmula VIII. El compuesto de pirimidona de fórmula IX es formado por reacción del compuesto VIII con guanidina en presencia de un ácido en solvente prótico tal como etanol . La pirimidona de fórmula IX es después convertida a la cloropirimidina Ilb, (II, en donde R3 es NH2) bajo condiciones típicas, e.g., P0C13 y calor.
Esquema de Reacción 6 (IX) (Hb) R" = alquilo inferior, bencilo a) DMAP/DCC/CH2C12, 0°C-rt; b) pTsOH. H20/R"0H, reflujo; c) Carbonato de guanidina, HC1, EtOH, reflujo; d) P0C13, 100°C Sin elaboración adicional, se cree que un experto er la técnica puede, utilizando las descripciones precedentes, utilizar la presente invención en su completa extensión. Por lo tanto, las siguientes modalidades especificas preferidas son para ser consideradas como meramente ilustrativas, y no limitativas del resto de la descripción en cualquier modo alguno. precedente y en los siguientes ejemplos, todas las temperaturas están fijadas sin corregir en grados Celsius y, a menos de que se indique de otra manera, todas las partes y porcentajes están en peso. descripción completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas antes o después, y la solicitud provisional norteamericana número de serie 60/349,987, presentada el 23 de enero del 2000, son por lo tanto incorporadas para referencia. Abreviaciones y Acrónimos Ac2 anhídrido acético anhi anhidro n-BuOH n-butanol t.-BuOH t-butanol CD3OD metanol-d4 Celita® agente de filtro de tierras diatomáceas, ®Celite Corp. CH2C12 cloruro de metileno CI-MS espectroscopia de masa de ionización química conc concentrado dec descomposición DME dimetoxietano DMF N, N, dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido ELSD detector de dispersión de luz evaporativo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol (100%) Et20 éter dietílico Et3N trietilamina HPLC ES-MS cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masa de electrorocio , LC cromatografía líquida MPLC cromatografía líquida de media presión MS espectrometría de masa NM 4-metilmorfolina PhaP trifenilfósfina Pd (dppf ) Cl2 [1, l''-bis:(di.fenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) Pd(PPh3)4 tetrakis.(trifenilfosfina) paladio (0) Pd(CAc)2 acetato de paladio P(0)C13 oxicloruro de fósforo RT tiempo de retención rt temperatura ambiente THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético TLC cromatografía de capa delgada E emplos Experimentales Todas las reacciones se realizaron en cristalería secada a la flama o secada al horno bajo una presión positiva de argón seco, y después se agitaron en forma magnética, a menos de que se indique de otra manera. Líquidos y soluciones sensibles fueron transferidas vía una jeringa o cánula, y se introdujeron en los recipientes de reacción a través de una pared de división de caucho. Reactivos y solventes de grado comercial fueron utilizados sin purificación adicional. La cromatografía de capa delgada (TLC) se realizó en placas de 250 µ?? F-254 de gel de sílice 60 A cocida al vidrio, pre-revestida con Analtech UNIPLATE™. La cromatografía de columna (cromatografía instantánea) se realizó en un sistema Biogate utilizando cartuchos pre-empacados de gel de sílice, 60 A, de 32-63 mieras. El espectro de resonancia magnética nuclear (NRM) protón (1H) se midió con un espectómetro Varían (300 Hz) con solvente protonado residual (CHC13 d 7.26; eOH 53.30; DMSO d 2.49) como estándar. El espectro de masa de baja resolución (MS) fue cualquiera del obtenido por el espectro de masa de impacto de electrón (El) o por espectro de masa por bombardeo rápido del átomo (FAB) . El nombre de la IUPAC se obtuvo utilizando el servicio de ACD/ILab Web. A. Preparación de Intermediarios de Cloropirimidina Intermediario Al Preparación de 2-amino-4-cloro-5 , 6-dimetil-pirimidina Etapa 1. Preparación de 2-amino-5, 6-dimetil-4-pirimidinona A una solución de 2-acetoacetato de etilo (6.0 g, 41.6 mmol) y carbonato de guanidina (5.6 g, 31.2 mmol) en EtOH (32 mL) , se le adicionó HC1 12 N (350 \i ) . La mezcla se reflujo durante 16 h. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se recolectó por filtración y se lavó con EtOH. Una solución del sólido en NaOH 1 N se reflujo durante 3 h. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla acuosa se ajustó a pH=5 con ácido acético concentrado. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y después con hexanos, y se secó bajo vacío. Compuesto deseado (6.34 g, 45.6 mmol; rendimiento 100%); H NRM (D20; NaOD) d 1.47 (s, 3H), 1.29-1.30 (m, 2H) , 1.22 (s, 3H9; ES MS [M+H]+=140. Etapa 2. Preparación de 2-amino-4-cloro-5, 6-dimetil-pirimidina El producto de la etapa previa (2.0 g, 14.4 mmol) y oxicloruro de fósforo (6mL, 57.5 mmol), se reflujo durante 4 h. La reacción se enfrió a rt y se vacío sobre hielo. La mezcla se separ-.ó' y .la capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 75 mL) . La/ mez la acuosa se ajustó a pH=9 con hidróxido de amonio concentrado. El producto sólido resultante se recolectó por'-íli'tración, se lavó con agua, y se seco bajo vacio. Compuesto; ' deseado (963 mg, 6.1 mmol; rendimiento 43%); pf= 212-220°C; ES MS [M+H]+=158; TLC (CH2Cl2-MeOH, 90:10); Rf=0.72. Intermediario A2 Preparación de 2-amino-4-cIoró-6- (4-piridil)pirimidina Etapa 1_. Preparación de 2-amino-4-hidroxi-6- ( 4-pi idil ) pirimidina Una solución de carbonato de guanidina (7.1 g, 39mmol, 1.5 eq. ) , acetato de etil isonicotinoilo (10 g, 51.76 mmol), y ácido clorhídrico (0.75 mL, 9.0 mmol) en etanol absoluto (80 mL) , se reflujo bajo argón durante la noche. El precipitado formado se filtró, se lavó con etanol y se secó. El sólido fue después disuelto en NaOH 1N (100 mL) y se reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción fue después enfriada a temperatura ambiente, se acidificó con ácido acético glacial, y el sólido formado se filtró y se secó para dar el producto deseado como un sólido blanco (5.45 g, 56%) . 1H-NRM (DMSO-d6) d 6.24 (s, 1H) , 6.79 (bs, 2H), 7.85 (d, J=5.1 Hz, 2H) , 8.62(d, J=5.3 Hz, 2H9, 11.22 (bs, 1H) . Etapa 2 . Preparación de 2-amino-4-cloro-6- (4-piridil) pirimidina Una solución de 2-amino-4-hidroxi-6- ( 4-piridil ) pirimidina, (5.45 g, 29 mmol) en POCI3 (12 mL) se reflujo bajo argón durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente se vació sobre hielo, y se le dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h para asegurar el enfriamiento rápido de POCI3. En este tiempo, la mezcla se hizo básica durante la adición de NaOH 1N y el sólido café se filtró para dar 4.52 g del producto crudo, el cuál se utilizó sin purificación adicional (el análisis de NRM mostró la relación 1:1 de producto/material de partida). El filtrado se formó más sólido durante la colocación a temperatura ambiente (1 g, el análisis de NRM mostró la relación 2:1 producto/material de partida) 1H-NRM (DMSO-d6) d 7.34 (bs, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.99 (d, J=4.2 Hz, 2H) , 8.72 (d, J=4.6 Hz, 2H) Intermediario A3 Preparación de 2-amino-4-amino-4-cloro-6- (2-tienil) pirimidina Etapa 1. Preparación de etil-2- ( tiofen-2-oil ) acetato Una solución de ácido tiofen-2-carboxilico (8.9 g, 68.5 mmol), 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 , 6-diona (12.0 g, 81.6 mmol), y 4-dimetilaminopirimidina (17.0 g, 138 mmol) en CH2C12 seco (100 mL) , se enfrió a 0°C y se trató con una solución de 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida (75 mL, 1.0 M en CH2CI2, 75 mmol) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h y la diciclohexilurea fue después filtrada y lavada con CH2C12. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en etanol absoluto (400 mL) . La solución fue después tratada con una solución de monohidrato de ácido p-toluensulfónico (32g, 168 mmol) en etanol absoluto (100 mL) y se reflujo bajo argón durante 1 h. En este tiempo, el etánol se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con H20 (300 mL) , NaHC03 saturado (200 mL) , HC1 1N (200 mL) , NaCl saturado, y se secó (MgS0 ) . Se retiró el solvente a presión reducida y se filtró el residuo a través de una almohadilla de sílice con 10% de EtOAc/90% de hexanos para dar el producto deseado como un aceite (13 g, 96%) . TLC (20% de EtOAc/80% de hexano) Rf 0.21; 1H-NMR (DMSO-d6) d 1.17 (t, J=7.01, 3H) , 4.06-4.14 (m, 4H) , 7.25 (t, J=5.1 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=3.8 Hz, 1H) , 8.06 (d, J=4.9 Hz, 1H) . Etapa 2_. Preparación de 2-amino- -hidroxi-6- (2-tienil) pirimidina El procedimiento fue similar a aquel utilizado para el Intermediario A2, etapa 1, utilizando etil-2-(tienil-2-oil ) acetato como material de partida (rendimiento 43%). TLC (6% de MeOH/94% de CH2Cl2)Rf 0.23; MS ES 194 [M+H]+; 1H-NRM (D S0-d6) d 6.06 (s, 1H) , 6.70 (bs, 2H) , 7.11 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 4.9 Hz, 1H) , 7.70 (d, J=3.6 Hz, 1H) , 10.95 (bs, 1H) .
Etapa 3_. Preparación de 2-amino-4-cloro-6- (2-tienil) pirimidina.
El procedimiento fue similar a aquel del Intermediario A2, etapa 2, utilizando 2-amino-4-hidroxi-6-(2-tiofen) pirimidina como material de partida. Dió 33% de rendimiento después de la purificación sobre sílice con 15% de EtOAc/85% de hexanos . TLC (29% de EtOAc/80% de hexanos) Rf 0.29; XH-NRM (D SO-d6) 67.16-7.23 (m, 4H) , 7.77 (dd, J=0.8, 5.0 Hz, 1H) , 7.98 (dd, J=1.0, 3.8 Hz, 1H) . Intermediario A4 Preparación de 2-amino-4-cloro-6- (2-furil)pirimidina Etapa 1_. Preparación de 2-ainino-4-hidroxi-6- (2-furil ) pirimidina .
Se utilizó el procedimiento general para la preparación del Intermediario A2, (etapa 1) ; (rendimiento 3.7%) . MS (ES) 178 [M+H] + . Etapa 2_. Preparación de 2-amino-4-cloro-6- (2-furil ) pirimidina .
Una solución de 2-amino-4-hidroxi-6- (2-furil) pirimidina (1.40 g, 7.9 mmol) en POCl3 (4 mL) se reflujo bajo argón durante 2 h. El POCI3 se destiló; el residuo se diluyó con EtOAc y se vacio sobre NaHCC>3 saturado con hielo. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con NaCl saturado, se secó (MgS04), y el solvente se retiró a presión reducida para dar 0.5 g del producto crudo, el cuál fue utilizado sin purificación adicional. TLC (20% de EtOAc/80% de hexano)Rf 0.26; 1H-NRM (D SO-d5) d 6.68 (dd, J=1.7, 3.4 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 7.25 (dd, J= 1 3.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 0.8, 1.9 Hz, 1H) .
Intermediario A5 Preparación de 6-bencil-4-cloro-5 ,6,1, 8-tetrahidropi ido [4,3-d]piridin-2-amina Etapa 1. Preparación de 2-amino-7-bencil-5, 6, 7 , 8-tetrahidropirido [3, 4-d] pirimidin- (3H) -ona .
A EtOH (16 mL) enfriado a 0°C (baño de hielo/H20 se le adicionaron esferas de Na (204 mg, 8.9 mmol) . Se agitó la mezcla hasta que se disolvió todo el Na. Se adicionaron clorohidrato de l-bencil-4-oxo-3-piperidin-carboxilato de metilo (3-0 g, 10.1 mmol) y carbonato de guanidina (1.4 g, 7.6 mmol) . Se reflujo la mezcla durante 16 h. Después, la ; reacción se enfrió a temperatura ambiente, se recolectó el sólido por filtración, se lavó con EtOH, y se secó bajo vació. Compuesto deseado (2.58 g, 10.0 mmol; rendimiento 99+%); p.f. 202-212° (dec); ES MS [ +H]+ = 257; TLC (CH2Cl2- eOH, 90:10); Rf = 0.20. Etapa 2. Preparación de 6-bencil-4-cloro-5, 6, 7 , 8-tetrahidropirido [ 4 , 3-d] pirimidin-2-amina .
Una solución del producto de la etapa 1 (3.5 g, 13.7 mraol) en POCI3 (52 mL) de reflujo bajo argón durante 5 h.. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vacio sobre hielo, y se le dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h para asegurar el enfriamiento rápido de POCI3. En este tiempo, la mezcla se hizo básica durante la adición de hidróxido de amonio y se extrajo con CH2CI2 (3 x 200 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1 N seguida por salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se captó en benceno y se hizo acidico al adicionar HC1 1 N en éster dietilico. El sólido café se filtró para dar 0.35 g del producto crudo, el cual se utilizó sin purificación adicional. ES MS [M+H]+ =275. Intermediario A6 Preparación de 4-m'etilbencilsulfonato de 2-amino-6-( trifluorometilo) -4-pirimidinilo A una solución de 2-amino-6- ( trifluorometilo) -4 ( 3H) -pirimidinona (250 mg, 1.4 mmol), trietilamina (196 pL, 1.4 mmol), N, N-dimetilaminópiridina (17 mg, 0.14 mmol), en CH2C12 (13 mL) enfriado a 0°C, se adicionó cloruro de p-to-luensulfonilo (534 mg, 2.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH2C12, se lavó con H20 (2 x 20 mL) seguido por salmuera, se secó (Na2S04) , se evaporó, y se secó bajo vacio. Compuesto deseado (466 mg, 1.4 mmol; rendimiento 99+%; ES MS [M+H]+ = 140. Utilizando los métodos anteriores para la preparación de A1-A6 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, los siguientes intermediarios de pirimidina fueron también preparados. Tabla 1 Intermediario de Cloropirimidina A Intermediario i 2 Datos Fisicos No. A7 Me H NH2 ñldrich A8 Et H NH2 Aldrich o Lancaster eparación de intermediarios de arilamina Intermediario Bl Preparación de 1- (4-piridinil) -lH-indol-5-amina Etapa 1. Preparación de 5-nitro-l- ( 4 -piridinil ) -lfí-indol A una solución de 5-nitroindol (7.0 g, 43.2 mmol) y clorhidrato de 4-cloropiridina (7.8 g, 51.8 mmol) en D F (43 .mL) , se adicionó tert-butóxido de potasio (12.1 g, 108.0 mmol), puesto en porciones. La reacción se calentó a 100°C durante 48 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vacio dentro de agua (400 mL) . El sólido resultante se retiró por filtración y se secó bajo vacio. Compuesto deseado (6.04 g,25.3 mmol; rendimiento 58%); 1H-NRM (DMSO-d6) d 8.76 (dd, 3=1.1, 4.5, 2H) , 8.68 (d, J=2.2, 1H) , 8.06-8.13 (m,2H)., 7.92 (d, J=9.2, 1H) , 7.75 (dd, J=1.5, 4.6, 2H) , 7.07 (dd, J=0.9, 3.5, 1H) ; ES MS [M+H]+ = 240. Etapa 2. Preparación de 1- (4-piridinil) -lfí-indol-5-amina Una mezcla del producto de la etapa 1 (8.27 g, 34.6 mmol) y 10% de catalizador de paladio sobre carbón .(827 mg) en acetato de etilo (166 mL) y EtOH (9 mL) se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 48 h. Catalizador adicional (414 mg) se adicionó y la reacción se agitó durante 24 h. Nuevamente, catalizador adicional (414 mg) se adicionó y la reacción se agitó unas 24 h adicionales. El catalizador se" retiró por filtración a través de tierra diatomácea y el solvente se retiró del filtrado por evaporación. El residuo se trituró con éter, se recolectó por filtración, y se secó bajo vacio. Compuesto deseado (4.67 g, 22.3 mmol; 65% de rendimiento) p.f .=149-154°C; ES MS [M+H]+ =210; TLC (CH2Cl2-MeOH, 95:5); Rf=0.29. Intermediario B2 Preparación de 4- [ (4-aminofenil) sulfañil] fenol Etapa 1. Preparación de 4- [ (4-nitrofenil) sulfánil] fenol .
A una solución de cloruro de nitrobencilsulfonilo (4 g, 21 mmol) en éter (25 mL) se adicionó fenol (1.97 g, 20 mmol) como una solución en éter (25 mL) . Después de ser agitada durante 15 h a rt, la mezcla se concentró para dar - un sólido crudo que fue re cristalizado a partir de ácido acético. Compuesto deseado (4.0 g, 16.2 mmol, 76% de rendimiento). TLC (Hexanos/EtOAc/EtOAc, 70:30); Rf=0.54. Etapa 2. Preparación de 4- [( 4-aminofenil) sulfanil] fenol .
A una solución del producto de la etapa 1 (4g, 16.2 mmol) en EtOH (500 mL) se adicionó SnCl2-2H20 (18.3 g, 81 mmol). La solución se calentó hasta reflujo. Después de ser agitada durante 3 h, la mezcla se dejó enfriar a rt, y los volátiles se retiraron por evaporación rotatoria. La lechada resultante se suspendió en EtOAc, y NaHC03 sólido se adicionó. Subsecuentemente, la mezcla se filtró, y el sólido filtrado se lavó completamente con EtOAc. El filtrado orgánico se lavó con agua, y los acuosos lavados se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron, y concentraron para dar un sólido anaranjado, el cual fue utilizado sin purificación adicional. Compuesto deseado (3.0 g, 13.8 mmol, 86% de rendimiento). TLC (Hexanos/EtOAc, 70:30); Rf=0.34. Intermediario B3 Preparación de (3-aminofenil) [4- (metilsulfañil) fenil] -me anona Etapa 1. Preparación de [4- (metilsulfañil) fenil] (3-nitrofenil) metanona Cloruro de 3-nitrobenzoilo (5.0 g, 26.94 mmol) se adicionó a una solución de tioanisol (3.16 mL, 26.94 mmol) y 1, 2-dicloroetano (95 mL) . La mezcla de reacción resultante se enfrió a 0°C (baño de hielo/H20) y se adicionaron 0.5 equivalentes de tricloruro de aluminio (1.8 g, 13.47 mmol). La reacción se dejó agitar durante 15 min a esta temperatura y el baño frió se retiró seguido por adición de los equivalentes remanentes de A1C13 (2.51 g, 18.87). La solución de reacción cambió a un gris oscuro/amarillo y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 h, después de este tiempo, la reacción se enfrió lentamente con H20 (50 mL) . La mezcla se diluyó con CH2C12 (50 mL) y se lavó con H20 (3 x 50 mL) , y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado (50 mL) , se seco (MgS04) y se concentró bajó presión reducida. El material crudo se purificó por, cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/hexano, 1/4) para dar 3.3 g (44%) de 4- (metilsulfanil) fenil] ( 3-nitrofenil ) metanona como un sólido. EI-LRMS m/z 274 (M+) ; TLC Rf" 0.68 (EtOAc/hexano, 2/3) . Etapa 2. Preparación de ( 3-aminofenil ) [ 4- (metilsulfanil ) fenil] metanona Preparado en forma análoga al Intermediario B2, etapa 2. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea, eluyendo con 70:30 Hexanos/EtOAc . TLC: (Hexanos/EtOAc, 70:30); f=0.15. Intermediario B4 Preparación de 4- (4-aminofenoxi) fenol Etapa 1. Preparación de 4- (4-nitrofenoxi) fenol Una mezcla de p-^nitrofluorobenceno (25 g, 0.177 mol), dihidroquinona (19.5 g, 0.177 mol) e hidróxido de sodio (7.08 g, 0.177 mol) en EtOH/H20 (1:1 v/v, 176 mL) , se - calentó a reflujo durante 20 h, y subsecuentemente se le dejó enfriar a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla, el filtrado se hizo acidico con HC1 acuoso diluido, y el precipitado resultante se filtró para dar el producto crudo como un sólido amarillo. El producto deseado se recristalizó a partir de EtOH. (15 g, 0.064 mol, 37% de rendimiento). TLC (Hexanos/EtOAc, 70:30); Rf=0.44. Etapa 2. Preparación de 4- (4-aminofenoxi) fenol A una solución del producto de la etapa 1 en EtOH (100 mL) se adicionó 10% de paladio sobre carbón (200 mg) . Después de ser agitada bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche, la mezcla se filtró a través de Celita ®. Los volátiles se retiraron del filtrado para proporcionar el producto crudo, el cuál fue purificado por cromatografía de columna instantánea, eluyendo con Hexanos /EtOAc (85:15, seguido por 75:25). Producto deseado (1.5 g, 7.45 mmol, 86%). TLC (Hexanos/EtOAc, 70:30); Rf=0.41.
Intermediario B5 Preparación de 4- (4-piridiniltio) anilina A una solución de 4-aminotiofenol (20.2 g, 156.5 mmol) en DMF anhidro (200 mL) , se adicionó clorohidrato de 4-cloropiridina (24.4 g, 161.0 mmol) seguido por carbonato de potasio (44 g, 318.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche, después se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y agua (400 mL) . La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaCl acuosa saturada (200 mL) , se secó sobre MgS04 anhidro, se concentró bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice con acetato de etilo y el material resultante se trituró con una solución de éter etílico/hexano para dar el producto deseado (24.7 g, 78%) . TLC (50% de acetato de; etilo/50% de hexano) Rf 0.25; 1H-NRM (DMS0-d6) d 5.67 (bs, 2H) , 6.65 (d, J=8. Hz, 2H) , 6.88 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8. Hz, 2H) , 8.27 (d, J=6.2 Hz, 2H) , MS[M+H]+=203. Intermediario B6 Preparación de 4- [2- (4-piridinil) etil] anilina 4-[(E)-2-(4- A un matraz de 3-cuellos de 500 mL secado en horno, se adicionaron bromuro de (4-nitrobencil) trifenilfosfonio (15 g, 30.42 mmol) seguido por la adición de THF (100 mL) . La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo. t-Butóxido de potasio (3.9 g, 33.02 mmol) , después se adicionaron en una porción que resulta en una suspensión anaranjada. La suspensión se mantuvo a 0°C mientras una solución de 4-piridin-2-carboxaldehido (2.7 g, 24.70 mmol) en THF (20 mL) se adicionó en 10 minutos. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente 'durante 2 h. En este tiempo, la reacción se enfrió rápidamente con una solución de cloruro de amonio saturada (50 mL) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla fue después extraída con acetato de etilo (2 x 100 mL) , los extractos combinados se lavaron con una solución de NaCl acuosa, saturada, (100 mL) y se secó (MgS04) . El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre sílice con 0-50% de acetato de etilo en hexancs para dar el producto deseado (1.8 g, 32%). TLC (50% de acetato de etilo/50% de hexanos) Rf 0.28; LH-NRM (DMS0-d6) d 5.84 (d, J=12.4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J=12.4 Hz, 1H) , 7.14 (d, J=6.2 Hz, 2H) , 7.45 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 8.15 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 8.47 (d, J=6.2 Hz, 2H) . Etapa 2. Preparación de 4- [2- (4-piridinil) etil] anilina.
A un matraz de 50 mL seco limpiado por inundación con argón, se adicionó 10% de Pd sobre carbón (285 mg) seguido por la adición de etanol (12 mL) y el producto de la etapa 1 (1.8 g, 8.0 mmol) . En este tiempo, la línea de argón se reemplazó con matraz de bola de hidrógeno y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celita® y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo sólido se trituró con éter etílico/hexahos para dar el producto deseado (1.2 g, 67%) . TLC (4% de acetona/96% de cloruro de metileno) Rf0.09; 1H-NRM (DMS0-d6) d 2.67-2.83 (m, 4H) , 4.83 (bs, 2H) , 5.45 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.2Hz, 2H) , 7.20 (d, J=6Hz, 2H), 8.41 (d, J=6Hz, 2H) . Intermediario B7 Preparación de 3-flúor-4- (4-piridinilsulfañil) anilina Etapa 1. Preparación de 4- [ (2-flúor-4-nitrofenil ) sufañil] piridina Una solución de 4-mercaptopiridina (4.2 g, 35.6 mmol), 3, 4-diflúoronitrobenceno (5.7 g, 35.7 mmol), y carbonato de potasio (12.4g, 89.7 mmol) en DMF anhidro (40 mL) , se agitó a 40°C y bajo argón durante 3 h. TLC mostró reacción completa. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) y la capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución de NaCl saturada (100 mL) , se secó (MgS04) , y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna con 50% de acetato de etilo/50% de hexanos . Esto dio el producto deseado como un sólido amarillo (6.3 g, 71%). TLC (50% de EtOAc/50% de hexano) Rf0.53; 1H-NRM (DMSO-d6) d 7.27 (dd, J=0.76, 4.2 Hz, 2H) , 7.78 (dt, J=0.76 Hz, 1H) , 8.11-8.15 (m, 1H) , 8.28-8.33 (m, 1H) , 8.5 (dd, J=1.4, 4.6 Hz, 2H9, S [M+H]+=251.
Etapa 2. Preparación de 3-flúor-4 - ( 4-piridinilsulfañil ) anilina .
Una lechada de 3-flúor- ( 4-piridiniltio) nitrobenceno (6.3 g, 25.2 mmol) , polvo de hierro (6.0 g, 107.4 mmol), ácido acético (100 mL) , y agua 1 mL) , se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con Et2Ü (100 mL) y agua (100 mL) . La fase acuosa se ajustó a pH 5 con una solución de NaOH 4N. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaCl saturada, acuosa, (100 mL) , se secó (MgS04) , y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna con 50% de acetato de etilo/50% de hexanos . Esto dio el producto deseado como una sólido blanco (4.8 g, 86%) . TLC (50% de EtOAc/50% de hexano) Rf0.28; 1H-NRM (DMS0-d6) d 6.04 (bs, 2H) , 6.47-6.51 (m,2H), 6.91 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.22 (t, J=8.4 Hz, 1H) , 8.30 (d, J=6.4 Hz,2H) . Utilizando métodos similares a aquellos descritos para la preparación de Intermediarios B1-B7, los siguientes compuestos adicionales fueron también preparados: Tabla 2 Intermediarios B de Arilamina Intermediario Z (R5)n -X- A Propiedades Fisicas No. TLC Rf=0.12 (50% de B8 CH H (4)~S- pirid-4-ilo EtOAc/50% hexanos) . JH NRM (DMSO-d6)5 3.91 CH2- (s, 2H) , 5.26 (bs,2H),6.44 (d, J=8.7Hz, 2H) , 6.96 (d,J=8.7Hz, 2H), 7.12(d,J=6.3 Hz, 2H) , 8.40 (d, J=6.0 Hz, 2H) . TLC Rf=0.10 (50% de B9 CH 3-CF3 (4)-S- pirid- -ilo EtOAc/50% hexanos) . JH NRM (DMSO- d6) 56.21 (bs, 2H) , 6.84- 6.87 (m, 3H) , 7.10 (d, J= 2.4 Hz, IH) , 7.39 (d, J=8.4 Hz, IH) ,8.29(d, J=6.3Hz,2 H) . B10 CH H ¦(4)-0- isoquinolin -5-ilo XHNRM (DMSO- BU CH 3-F (4)-0- isoquinolin d6)55.42(bs,2H),6.41- 6.55 (m,2H) , 6.81- -5-ilo 7.05 (m, 2H) , 7. 8- 7.54 (m, IH) , 7.73- 7.76 (m, IH) , 8.06- 8.08 (m, IH) , 8.54- 8.56 (m, IH) , 9.32 (s, IH ) · TLC Rf=0.29 (45% de B12 CH 3, 5- (4)-0- isoquinolin EtOAc/55% hexanos) .½ NRM { DMSO- (Ci)2 -5-ilo d6) 55.73 (bs, 2H) , 6.69 ( dd, J=l .1 y 8. OHz, 1H) , 6.75 (s, 2H) ,7.51(t,J=7.7Hz,lH), 7.78(d, J=8.2Hz,lH) ,8 .12 (d, J=5.9Hz, 1H) , 8. 58(d,J=5.6Hz,lH),9.3 (bs, 1H) . TLC Rf=0.07 (100% de B13 CH H (4)-S- pirid-4 -ilo EtOAc) .1H NRM (DMSO- d6) 55.84 (bs, 2H) , 6.95- 6.99 (m, 3H) , 7.32 (d, J= 8.6Hz, 1H) ,8.00(d, J=2 .8Hz, 1H) , 8.31 (d, J=4. 7Hz, 2H) . XH NRM (D SO- B14 CH 3, 5- (4)-S- pirid-4-ilo d6) 56.30 (bs,2H) ,6.82 (m, 2H) , 6.89(d, J=6.0H (Cl)2 z, 2H) , 8.33 (d, J=6.1Hz ,2H) . B15 CH 2,5- (4)-S- pirid-4-ilo (F)2 B16 CH 3-C1 (4)-S- pirid-4-ilo B17 CH H (4)-S- isoquinolin -5-ilo B18 CH H (4)-CH2- pirid- -ilo S- B19 CH H (4)-S- pirid-3-ilo B20 CH H •(3)-S- pirid-4-ilo B21 CH H (4)-0- quinolin-5- ilo Intermediario Cl l-Cloro-2, 3-diflúor-5-nitrobenceno El compuesto puede ser obtenido por oxidación de 3-cloro-4 , 5-difluoroanilina, descrito en JP 05059067, con peróxido de hidrógeno en ácido triflúoracético de acuerdo a un proceso descrito en Heaton, ? . et al., J. Fluorine Chem. 1997, 81 (2), 133-138 and Krapcho, A.P. et al., Org. Chem. 1990, 55 (21), 5662-5664 para la preparación de derivados análogos . Intermediario C2 4- [ (2-flúor-4-nitrofenil ) sulfanil ] piridina 21 g (188.9 'mmol) de 4-mercaptópiridina, 30.05 g (188.9 mmol) de 3, 4-diflúor-nitrobenceno y 60.05 g (464.5 mmol) de carbonato de potasio, se disolvieron en dimetil-formamida, y la mezcla se agitó a 40°C durante 3 horas. La solución de reacción, después se diluye con 500 mL de acetato de etilo y 300 mL de agua. La fase acuosa se extrajo cinco veces con, en cada caso, 100 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 200 mL de una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por MPLC (fase móvil: acetato de etilo : ciclohexanona 1:1). Esto dio 37.3 g (79% en teoría) del producto. rH-NRM (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.28 (dd, 2H) , 7.79 (t, 1H) , 8.15 (dd, 1H) , 8.30 (dd, 1H) , 8.50 (dd, 2H) LC-MS (método 4): RT=2.68 min MS (ESIpos): m/z=251 (M+H)+. El Intermediario C3 siguiente puede ser preparado a partir del mercapto o heterociclicos hidroxi apropiados y sus correspondientes derivados de 4-cloro- nitrobenceno, en forma análoga al procedimiento descrito para C2.
Intermediario C4 3-Flúor-4- ( 4-piridinilsulfanil ) anilina 37 g (147.9 ramol) de C2 se disuelven en 1000 mL de hexano, y 143.86 mL (2.95 mol) de hidrato de hidrazina y 4 g de paladio sobre carbón, son adicionados. La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se filtró con succión a través de gel de sílice, y la torta de filtro se lavó con etanol . El filtrado se concentró bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio. El residuo se suspendió en éter dietílico y se filtró con succión. El precipitado después se suspendió en agua y se filtró con succión. El producto se lavó dos veces más con una poca de agua. El secado bajo vacío elevado dio 27.3 g (84% en teoría) del producto. 1H-NRM (300 MHz, DMSO-d6) 5=6.02 (br.s, 2H) , 6.49-6.54 (m, 2H) , 7.23 (t, 1H) , 8.32 (dd, 2H) LC-MS (método 4) : RT 0.96 min MS (ESIpos) : m/z=221 (M+H) + El Intermediario C5 puede ser preparado en forma análoga al procedimiento descrito para C4 a partir de los materiales de partida apropiados., Intermediario C6 3-Cloro-5-flúor-4 3.19 g (11.205 mmol) de C3 son disueltos en 200 mL de etanol. Después, se adicionan 638 mg (2.81 mmol) de óxido de platino (IV), y la mezcla se agitó a RT y presión atmosférica bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Para la preparación, la solución de reacción se filtró con succión a través de kieselguhr y se lavó completamente con etanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Esto dió 2.755 g (81% en teoría) del producto. 1H-NRM (200 MHz, DMSO-d6) : 5=6.37 (s, 2H) , 6.49 (dd, 1H) , 6.72-6.74 (m, 1H) , 6.93 (dd, 2H) , 8.34 (dd, 2H) HPLC (método 1): RT = 3.68 min MS (ESIpos) : m/z=255 (M+H)+ Intermediario C7 : 3 , 5-diflúor-4- (4-piridinilsulfanil) anilina se sintetizó en forma análoga a C6 a partir de 4-[(2,6-di-flúor-4-nitrofenil ) sulfanil ] piridina por reducción catalítica con hidrógeno sobre óxido de platino (IV). ^-NRM (300 MHz, DMSO-d6) : 5=6.38 (br. S, 2H) , 6.40 (m, 2H) , 6.98 (dd, 2H), 8.35 (dd, 2H) HPLC (método 1): RT=3.56 min. 4- [ (2 , 6-diflúor-4-nitrofenil) sulfanil]piridina se sintetizó en forma análoga a C2 a partir de 4-mercaptopiridina y 1, 2, 3-triflúor-5-nitrobenceno. """H-NRM (200 MHz, DMSO-d6) : 6=7.22 (dd, 2H) , 8.32 (me, 2H) , 8.44 (dd, 2H) ; HPLC (método 1): RT=3.64 min. 1,2, 3-triflúor-5-nitrobenceno se sintetizó en forma análoga a Cl a partir de 3,4,5-trifluoroanilina por oxidación con peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético. GC-MS (método 13) : RT=3.15 min MS (ESIpos) : m/z=177 (M+) Intermediario C8 : 3-cloro-4- (4-piridinilsulfanil) anilina se sintetizó en forma análoga a C6 a partir de 4-[(2-cloro-4-nitrofenil) sulfañil ] piridina por reducción catalítica con hidrógeno sobre óxido de platino (IV) . LC-MS (método 7) : RT=2.70 min MS (ESIpos) :m/z=237 (M+H) + 4-[ (2-cloro-4-nitrofenil) sul añil] iridina se sintetizó en forma análoga a C2 a partir de 4-mercaptopiridina y 1 , 2-dicloro-4-nitrobenceno . 1H-NRM (200 MHz, DMS0-d6) : 5=7.42 (dd, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 8.19 (dd, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 8.50 (dd, 2H) HPLC (método 1) : RT=3.72 min.
Métodos HPLC, LCMS Y GCMS : Método l(HPLC): Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 µp?; fase móvil: A=5 mL de HC104/1 de H20, B=acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B, 0.5 min 25 de B, 4.5 min 90% de B, 6.5 min 90% de B; régimen de flujo: 0.75 mL/min; temp. :30°C; detección con UV 210 nm. Método 7 (LCMS) : Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP 1100; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 µp?; fase móvil: A=agua + 0.05% de ácido fórmico, fase móvil B: acetonitrilo + 0.05% de ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 90% de A ? .0 min 10% de A ? 6.0 min 10% de A; horno 40°C; régimen de flujo: 0.5 mL/min; detección con UV 208-400 nm. Método 10 (LCMS) : Instrumento: Waters Alliance 2790 LC, columna: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 µp?; fase móvil: A = agua + 0.1% de ácido fórmico, fase móvil B: acetonitrilo + 0.1% de ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 5% de B ? 5.0 min 10% de B ? 6.0 min 10% de B; temperatura: 50°C; régimen de flujo: 1.0 mL/min; detección con UV: 210 nm. Método 12 (LCMS) Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP 1100; columna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 m; fase móvil: A: 1 1 de agua + 1 mL de de ácido fórmico al 50%, fase móvil B: 1 1 de acetonitrilo + 1 mL de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0.0 min 100% de ? ? 0.2 min 100% de A ? 2.9 min 30% de A; 3.1 min 10% de A ? 4.5 min 10% de A; temperatura: 55°C; régimen de flujo: 0.8 mL/min; detección con UV 208-400 nm. Método 13 (GCMS) : "Instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 µ?? x 0.5 µ??; gas portador: helio; régimen de flujo: 0.88 mL/min; temperatura inicial: 60°C; temp. de inyector frontal: 250°C; gradiente: 60°C (1 min const.), 16°C/min hasta 300°C después 1 min const. 300°C. Los siguientes compuestos adicionales pueden ser producidos en forma análoga para los ejemplos relevantes anteriores con los (+) y (-) enantiómeros que son separados en una columna quiral: antiisómero, mezcla racémica antiisómero, enantiómero antiisómero, racémico (+) y (-) enantiómeros de los compuestos anteriores pueden ser separados en una columna quiral. D Preparación de Ejemplos de la Invención. Ejemplo 1 Preparación de 4- ( {4- [ (2-amino-6-etil-4-pirimidinil) amino] fenil } sulfañil) fenol 2-Amino-4-cloro-6-etilpirimidina (A8, 50 mg, 0.23 mmol) y el Intermediario B2 (40 mg, 0.25 mmol) , fueron suspendidos en una mezcla de HC1 acuoso 0.01 M (230 yL) y 1-butanol (230 \i ) . La mezcla ser reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con NaHC03 (eq. satd.). El sólido precipitado se filtró y purificó subsecuentemente por cromatografía de fase inversa sobre una columna YMC Pack-pro C18 (marca comercial), eluyendo con acetonitrilo/H20 (gradiente 10:90-90:10) . Compuesto deseado (40.5 mg, 0.11 mmol, 51% de rendimiento); p . f . =181-184 °C, TLC (95:5 CH2Cl2/MeOH) ; Rf= 0.13 Ejemplos 2-14 Utilizando los procedimientos anteriores, los siguientes ejemplos de piridinas fueron sintetizados y tan resumidos en la tabla 3.
TcLbla 3 Ejem. IntermeIntermeNo. diario diario Pirimidona Amina Ri R2 R„ Datos Analíticos (A) (B) ¾ME(Acetona-¾)57.80(d, J=7.1,1H),7.70(S,2H), 8 Aldrich Bl H H d 7.34 (d, , J=8.4,2H) ,7.10 (d,J=8.8,2H) , 6.91 (d,J=8.2, 2H) , 6.36(d,J=7.1, 1H) ;TLC : Rf= 0.07(95:5 CH2Cl2/MeOH) . pf=181- 18 °C ;TLC : Rf=0.13 (CH2C12/MeOH, 9 Al Bl CH3CH2- H d 95:5) . p£=86- 90°C;TLC:Rf=0.10 (C¾Cl2/MeOH, 10 Al Bl (C¾)2CH- H d 95:5) . pf=95- 99°C;TLC:Rf=0.16 (C¾Cl2/MeOH, -11 Al Bl (CH3)3C- H d 95:5) . pf=242- 245°C;TLC:Rf=0.32 (CHzCl2/MeOH, 12 Al Bl CH3- Cl- d 95:5) . pf=209- 212°C;TLC:Rf=0.08(CH2Cl2/MeOH, 13 Al Bl CH3- H e 95:5) . pf=271- 274 °C; TLC : Rf=0.05 (CH2Cl2/ eOH, 14 Al Bl CH3- H f 95:5) .
Al seleccionar combinaciones de los Intermediarios apropiados A1-A21 con Intermediarios Bl-B17, una variedad de productos fueron preparados de manera similar y son descritos en los ejemplos 15-18. Ejemplo 15 Preparación de N- (2-amino-6-metil-4-pirimidinil) -N- [4- (3- piridinilsulfañil) fenil] mina Preparado en 5% de rendimiento a partir de A7 y B19: TLC (7% de MeOH en CH2C12) Rf0.49 ; MS (ES) 310 [M+H] +; XH-NRM (DMSO-d6) d 2.13 (s, 3H) , 5.94 (s, 1H) , 6.48 (bs, 2H) , 7.31-7.39(m, 3H) , 7.56 (td, J=1.6, 8.2 Hz, 1H) , 7.81 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.38-8.40 (m, 2H) , 9.50 (bs, 1H) . Ejemplo 16 Preparación de N- (2-amino-6-metil-4-piriiaidinil) -N- [3- (4- piridinilsulfañil) fenil] amina Preparado en 29% de rendimiento a partir de A7 y B20:TLC (6% de MeOH en CH2C12) Rf0.37 , MS(ES) 310 [M+H] +; NR (DMSO-d5) d 2.08 (S, 3H) , 5.86 (S, 1H) , 6.17 (bs, 2H) , 7.06 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.78 (t, J=2.2 Hz, 1H) , 7.99 (dd, J=1.4, 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J=6.3 Hz, 2H) , 9.18(bs, 1H) . Ejemplo 17 Preparación de N- (2-anilino-6-metil-4-pirimidinil) -N- [4- (4- piridinilsulfañil) fenil] amina Preparado en 1% de rendimiento a partir de Al 6 y B5:TLC (50% de EtOAc/50% hexanos ) Rf0.15 , MS(ES) 386[M+H]+; XH-NRM (DMS0-d6) d 2.25 (s, 3H) , 6.14 (s, 1H) , 6.89 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 6.97 (d, J=5.7 Hz, 2H) , 7.23 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 7.47 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.71 (dd, J=0.9, 8.6 Hz, 2H) , 7.89 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 8.33 (bs, 2H) , 9.21 (s,lH), 9.55(s, 1H) . Ejemplo 18 Preparación de N- (2-amino-6-metil-4-pirimidinil) -N- [4- (5- quinoliniloxi) fenil] amina Preparado en 71% de rendimiento a partir de A7 y B21:TLC (6% de MeOH en CH2C12) Rf0.34 , MS (ES) 344 [M+H] +; lti-NRM (DMSO-d6) d 2.08 (s, 3H) , 5.85 (s, 1H) , 6.11 (bs, 2H) , 6.88 (d, J=7.3 Hz, 1H)', 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.56 (dd, J=4.0, 8.5 Hz, 1H) , 7.65 (t, J=8.5 Hz, 1H) , 7.73-7.76 (m, 3H) , 8.57 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 8.94 (d, J=3.9 Hz, 1H) , 9.03(bs, 1H) . Ejemplos 19-22 Utilizando el siguiente método general, se prepararon los ejemplos 19-22.
Una suspensión el Intermediario A (1.0 mmol), Intermediario B (1.0 mmol), y HC1 (0.1 mL) en H20 (1.0 mL) , se calentó a 70 °C en un recipiente de reacción de 5 mL durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se trató con NaHC03, se revistió sobre sílice y purificó por MPLC (Biotage) con 5% de MeOH en CH2C12. Ejemplos 19 Preparación de N- (2-amino-6-fenil-4-pirimidinil) -N- [3,5- dicloro-4- (4-piridinilsulfañil) fenil] amina Preparado en 40% de rendimiento a partir de A17 y B14:TLC (4% de MeOH en CH2C12) Rf0.42, MS(ES) 440 [M+H] +; 1H-NRM (DMSO-de) d 6.53 (s, 1H) , 6.67 (bs, 2H) , 6.94 (d, J=6.1 Hz, 2H) , 7.47-7.51 (m, 3H) , 7.93-7.96 (m, 2H) , 8.18 (s, 2H), 8.36 (d, J=5.7 Hz, 2H) , 9.88(bs, 1H) . Ejemplos 20 Preparación de N- [2-amino-6- (3-nitrofenil) -4-pirimidinil) - N- [3-fluoro-4- (4-piridinilsulfañil) fenil] amina Preparado en 97% de rendimiento a partir de A20 y B7:TLC (50% de EtOAc/50% hexanos ) Rf0.1 , MS(ES) 435 [M+H]+; 1H-NRM (DMS0-d6) d 6.69 (s, 1H) , 6.78 (bs, 2H) , 6.98 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.46-7.57 (m, 2H) , 7.79 (t, J=7.9 Hz, 1H) , 8.33-8.35 (m, 5H) , 8.79 (s, 1H) , 9.94(bs, 1H) . Ejemplos 21 Preparación de N- [2-anu.no-6- (2-furil) -4-pirimidinil3 -N- [3- fluoro-4- (4-piridinilsulfanil) enil] amina Preparado en 12% de rendimiento a partir de A4 y B7:TLC (6% de MeOH en CH2C12) Rf0.37 , MS(ES) 380 [M+H} + ; 1H-NRM (DMS0-d6) d 6.45 (s, 1H), 6.58 (bs, 2H) , 6.64 (dd, J=1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.97-6.70 (m, 3H) , 7.44 (dd, J=1.9, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.6 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=l .6 Hz, 1H) , 8.29-8.35 (m, 3H) , 9.80 (bs, 1H) .
Ejemplos 22 Preparación de N- [2-amino-6- (2-tienil) -4-pirimidinil] -N- [3- fluoro-4- (4-piridinilsulfañil) fenil] amina Preparado en 29% de rendimiento a partir de A3 y B7:TLC (4% de MeOH en CH2C12) Rf0.22 ; MS(ES) 396[M+H]+; 1H-NRM (DMSO-d6) d 6.47 (s, 1H) , 6.61 (bs, 2H) , 6.98 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.15-7.18 (m, 1H) , 7.43-7.68 (m, 4H) , 8.29-8.36 (m, 3H) , 9.79 (bs, 1H) . Utilizando métodos análogos, el Ejemplo 23 es sintetizado a partir de 4-cloro-6-furan-3-il-2-metil-pirimidina y el Intermediario B7.
Ejemplo 23 Preparación de 6-furan-3-il N4- [4- (piridin-4-il-sulfañil) - enil] -pirimidina-2 , 4-diamina El siguiente procedimiento general y los Intermediarios A y B proporcionaron los compuestos descritos en la Tabla 4 siguiente. Una mezcla del Intermediario B (0.250 mmol) y el Intermediario (0.25 mmol) en HC1 acuoso 0.01 M (500 pL) se reflujo durante 6 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó por vacio. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna YMC Pack-pro® C18, eluyendo con acetonitrilo/H20 (gradiente 10:90-90:10) para dar el compuesto deseado. En algunos casos, el compuesto fue además purificado por TLC preparativa, eluyendo con CH2Cl2-MeOH (90:10) para dar el producto deseado. Tabla 4 Ej emplo % de Int . Int. Rs Ri R2 Nota No. Rendimiento A B 24 10 A13 B5 H -(CH2)5- 1 25 8 A6 B7 F CF3 H 2 26 33 Al 4 B7 F -(CH2)3- 3 1) pf=220-224°C, ES MS [M+H] +=364 ; TLC (CH2Cl2-MeOH, 95:5), Rf= 0.39 2) ^ NMR(Metanol-d4) d 8.48-8.50 (m, 2H) , 8.33 (dd, J=l.l, 1.4, 1H), 7.60-7.62 (m, 4H) , 6.45 (s, 1H) ; ES MS [M+H]*=382; TLC (CH2Cl2-MeOH, 90:10); Rf=0.57. 3) ?? NMR( etanol-d4) d 8.30 (d, J=7.1, 2H) , 7.71 (t, J=7.8, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H) , 3.02 (t, J=7.7, 2H) , 2.87(t, J=5.5, 2H), 2.28 (quint., J=7.6, 2H) ; ES MS [M+H]+=356; TLC (CH2Cl2-MeOH, 90:10); Rf=0.34. Ejemplo 27 Preparación de N- [2-amino-6- (4-etoxifenil) -4-pirimidinil] - N- [3-fluoro-4- (4-piridinilsulfanil) fenil] amina I .s) Etapa 1. Preparación de N- (2-amino-6-cloro-4-pirimidinil) -N- [3-fluoro-4- (4-piridinilsulfanil) fenil] amina 2-Amino-4 , 6-dicloropirimidina (A21, 12 mmol) y 3-fluoro-4- (4-piridiniltio) -anilina (B7,12 mmol), se suspendieron el agua (150 mL) y se trataron con 10 gotas de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agitó a 100°C durante la noche. La solución limpia después se neutralizó con hidróxido de amonio. El producto amarillo precipitado se filtró, se lavó con agua, y purificó por cromatografía de columna con 1-3% de MeOH en CH2C12 para dar el producto deseado como un sólido blanco (1.98 g, 47%) . Etapa 2. Preparación de N- [2-amino-6- (4-etoxifenil) -4-pirimidinil] -N- [3-fluoro-4- (4-piridinilsulfanil) fenil] amina Una solución de N- (2-amino-6-cloro-4-pirimidinil) -N- [ 3-fluoro-4- (4-piridinilsulfanil) fenil] amina de la etapa 1 en tolueno (2 mL) en etanol (1 mL) , se. trató con una solución de carbonato de sodio acuosa (2M, 0.5 mL) . La mezcla fue después tratada con ácido 4-etoxifenilborónico (0.36 mmol) , tetrakis (trifenilfosfina) -p-aladio (0.009 mmol), y se le dejó agitar a 120°C bajo argón durante la noche. En este tiempo, los solventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por gel de sílice preparativa con 3% de MeOH en CH2C12 para dar el producto deseado como un sólido blanco (21 mg) . Métodos de síntesis paralelos Ejemplos 28-33 Un equivalente de N- (2-amino-6-cloro-4-pirimidinil) -N- [3-fluoro-4- (4-piridinilsulfanil) fenil] amina (Ejemplo 26, etapa 1, 0.1 mmol) y cuatro equivalentes de la amina deseada (RgR7 H) se suspendieron en n-butanol (1 mL) y se sacudieron a 110°C durante la noche hasta 2 días. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó ya sea por placa de gel de sílice preparativa o por HPLC. Los productos fueron verificados por LC-MS y TLC y están listados en la tabla 5 siguiente. Tabla 5 Ejemplo 34 Preparación de N- [2-amino-6- (3-aminofenil) -4-pirimidinil] - N- [3-fluoro-4- (4-piridinilsulfanil) fenil] amina Un frasco seco bajo argón se cargó con 10% de paladio sobre carbón (20 mg) . Una solución de N- [2-amino-6- (3-nitrofenil ) -4-piriminil ] - N- [3-fluoro-4- ( 4-piridinilsul-fanil) fenil] amina (Ejemplo 20, 200 mg, 0.46 mmol) en etanol (12 mL) y EtOAc (1 mL) , se adicionó vía una jeringa a través de una pared de división al paladio sobre el carbón. El frasco fue después fijado con un matraz de bola de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. En este tiempo, el paladio se filtró a través de una almohadilla de Ceiita®. El filtrado se revistió sobre sílice y se purificó sobre la MPLC (Biotage) con 2-8% de MeOH en CH2C12 para par el producto deseado como un sólido (120 mg, 64%). TLC (6% de MeOH en CH2C12) Rf0.26; MS(ES) 405 [M+H]+; 1H-NRM (DMSO-d6) d 5.22 (bs, 2H) , 6.45 (s, 1H) , 6.49 (bs, 2H) , 6.62-6.65(m, 1H) , 6.98 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 7.02-7.16 (m, 3H) , 7.43-7.55(m, 2H) , 8.30-8.35 (m, 3H) , 9.75 (bs, 1H) . Ejemplos 35 a 41 listados en la tabla siguiente pueden ser preparados en forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando los siguientes materiales de partida: * estaba internamente disponible, citado en: DE 839640; US 2,585,906; Autenrieth et al., Justus Liebigs Ann. Chem., 1977, 1194, 1210.
Ensayo bioquímico de Rho quinasa; Criterio de actividad ROCK-1: 0 no afecta (inhibición <40%) , l afecta (inhibición >40%) . Las pruebas de ensayo para inhibición de fosforilación ROCK-1 de MBP (Myelin Basic Protein) . La reacción (100 µ? del volumen final) se lleva cabo en placas de 96 pozos de polipropileno en solución amortiguadora de HEPES 50 mM, pH 7.5, que contiene MgCl2 5mM y DTT lm . Para cada pozo, gstROCKl (0.25 ygs de BAYER DRT gstROCKl) se combinó con MBP (1 ]iq) en solución amortiguadora de reacción (70 µL de volumen combinado) . Inhibidores (5 yL de 20x conc . en 40% de DMSO) se adicionaron a cada pozo para dar un intervalo de respuesta de dosis de 8 puntos desde 1.0 µ? a .5 nM. La reacción se inició al adicionar 25 µL de ATP (4x=12 µ?) en solución amortiguadora de reacción que contiene 0.8 ]iC± de 33P gama-ATP (4x) para una concentración final de ATP 3 µ? fría y 0.2 \iCí caliente. Las placas fueron incubadas durante 1 hora a temperatura ambiente con la reacción que se detuvo al adicionar 7 µL de HC1 1 N. La MBP radioactivamente etiquetada se transfirió a esteras de filtro P30 (EG&g Wallac) , se lavó en ácido fosfórico al 1% seguido por breves lavados en agua. Las esteras de filtro fueron después secadas y la incorporación de 33P se detectó por conteo de scintilación líquida. Antecedentes de la incorporación de 33P está determinada por autofosforilación R0CK1 sin MBP. Los datos están expresados como inhibición en porciento:% de inhibición= l-((cpm con antecedentes inhibitorios )/ (cpm sin antecedentes inhibitorios)) *100.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula en donde Ri y R2 son cada una independientemente H, halo, alquilo, opcionalmente sustituido por halo hasta el nivel perhalo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, NO2, NH2, NRgR?, o furilo, tienilo, piridilo, trifluorometilo o fenilo cada uno opcionalmente sustituido con NH2, N02 , trifluorometilo o alcoxi; o Ri y R2 se pueden tomar juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente interrumpido por N y opcionalmente sustituido en N por un bencilo; R3 es NH2 o -NH-fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, nitro o amino; R4 es o indol-5-il (opcionalmente)sustituido en N ^ con piridilo; X es un entrelazador sustituido en la posición 3 ó 4 del anillo y es O, S,-S-CH2-, -(CH2)m-, o -(C=0)-; A es fenilo opcionalmente sustituido con alquiltio o OH, piridilo, quinolinilo o isoquinolinilo; cada R5 es independientemente halo, alquilo opcionalmente sustituido por halo hasta el nivel perhalo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, N02, NH2, o trifluorometilo; n es 0,1,2,3 ó 4 ; m es 1 ó 2; y R6 y R7 son cada una independientemente H, alquilo, ciclo-alquilo, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, alquilo, nitro o amino; o R6 y R7 pueden formar, junto con el átomo de N al cual están unidas, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido con alquilo, opcionalmente interrumpido por O, u opcionalmente fusionado a fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que la fórmula I no incluya los siguientes compuestos: 88 ? 91 92 94 95 96 97 98 99 2 . Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en donde Ri y R2 son cada una independientemente H, halo, alquilo de C1-12, opcionalmente sustituido por halo hasta el nivel perhalo, alquenilo C2-i2, alquinilo C2-12, N02 , NH2, NR6R7, alquilo, furilo, tienilo, piridilo, fenilo opcionalmente sustituido con O2, trifluorometilo o R6R ; o Ri y R2 se pueden tomar juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente interrumpido por N y (opcionalmente) sustituido en N por un bencilo; R3 es NH2 o -NH-fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, nitro o amino; R<i es o indo 1-5 -ilo (opcionalmente sustituido en el N X es un entrelazador ( sustituido en la posición 3 ó 4 del anillo y se selecciona de O, S,-S-CH2-, -CH2-S-, -(CH2)m-, o -(C=0 ) - ; A es fenilo opcionalmente sustituido con alquiltio de C1-4 o OH, piridilo, quinolinilo o isoquinolinilo; cada R5 es independientemente halo, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido por halo hasta el nivel perhalo, alquenilo C2-12 , alquinilo C2-12 , N02, NH2 , o trifluorometilo; n es 0,1,2,3 ó 4 ; m es 1 ó 2; y R6 y R7 son cada una independientemente H, alquilo Ci-C6, o •fenilo opcionalmente sustituido con halo, CF3, alquilo Cj.-C4, nitro o amino. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X no es S o A no es piridilo. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X no es S o -S-CH2. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde n es 1-4. 6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde n es 1-4 y cada R5 es independientemente halo, alquilo C3-C12 opcionalmente sustituido por halo hasta el nivel perhalo, alquenilo C2-i2, alquinilo C2- 12 , N02, NH2 o trifluorometilo . 7. Un compuesto según la reivindicación 1, el cual es 6- tert-butil-N4- ( l-piridin-4-il-lH-indol-5-il ) pirimidin-2 , 4-diamina, N4- ( l-piridin-4-il-lH-indol-5-il) -6, 7, 8 , 9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidin-2 , 4-diamina, 7-bencil-W4- (l-piridin-4-il-lH-indol-5-il) -5, 6,7,8-tetrahidro-pirido [3, 4-d] pirimidin-2, 4-diamina, ?^-[4- (piridin-4-ilsulfanil) fenil] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5#-ciclo-heptapirimidin-2 , 4-diamina, N4- [3- luoro-4- (piridin-4-ilsulfanil) -fenil] -6-trifluorometil-pirimidin-2 , -diamina, N4- [3-fluoro-4- (piridin-4-ilsulfanil ) -fenil] -6, 7-dihidro-5tf-ciclopentapirimidin-2 , 4-diamina, 4- [4- (2-amino-pirimidin-4-ilamino) -fenilsulfanil] fenol, 4- [4- (2-amino-6-etil-pirimidin-4-ilamino) -fenilsulfanil] fenol, 4- [4- (2-amino-6-isopropil-pirimidin-4-ilamino) fenilsulfanil] -fenol, 4- [4- (2-amino-6- tert-butil-pirimidin-4-ilamino) -fenil-sulfanil] fenol, 4- [4- (2-amino-5-cloro-6-metil-pirimidin-4-ilamino) -fenilsulfanil] -fenol, [3- ( 2-amino-5-cloro-6metil-pirimidin-4-ilamino) fenil] - (4-metilsulfanil-fenil) metanona, 4- [4- (2-amino-5-cloro-6-metil-pirimidin-4-ilamino) -fenoxi] -fenol, N4- [4- (piridin-4-ilsulfanil ) -fenil] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5íí-cicloheptapirimidin-2, -diamina, ^-[3-fluoro-4- (piridin-4-ilsulfanil) -fenil] -ß-trifluorometil-pirimidin-2, 4-diamina, N4- [3-fluoro-4- (piridin-4-ilsulfanil) -fenil] -6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina-2 , 4-diamina, 6- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il ) -N4- [3-fluor-4-(piridin-4-ilsulfanil ) -fenil] -pirimidin-2 , 4-diamina, 6-(2, 3-dihidro-indol-l-il) -N4- [3-fluoro-4- (piridin-4-ilsulfanil) -fenil] pirimidin-2, 4-diamina N' - [3-fluoro-4- (piridin-4-ilsulfanil) -fenil] -N' , W"-dipropil-pirimidin-2,4, 6-triamina, N4- [3-fluoro-4- (piridin-4-ilsulfanil ) -fenil] -6-morfolin-4-il-pirimidin-2, -diamina, N' - [3-fluoro- 4- (pirídin-4-ilsulfanil ) -fenil] -AT'-isopropil-pi imidin- 2, 4, 6-triamina, N'-ciclopentil-N"- [3-fluoro-4- (piridin-4- ilsulfanil) -fenil) ] -pirimidin-2, 4, 6-triamina, 4-({4- [ (2- amino-6-etil-4-pirimidinil ) amino] fenil } sulfanil ) fenol, N- (2-amino-6-metil-4-pirimidinil) -N- [ - ( 3-piridinilsulfanil ) -¦ fenil] amina, N- ( 2-amino-6-met.il- 4 -pirimidinil) -N- [3- (4- piridinilsulfanil) fenil] amina, N- (2-anilino-6-metil-4- pirimidinil) -N- [4- (4-piridinilsulfanil) fenil] amina, N- (2- amino-6-metil-4-pirimidinil) -N- [4- ( 5-quinoliniloxi ) - fenil]amina, N- (2-amino-6-fenil-4-pirimidinil ) -N- [3, 5- dicloro-4- ( -piridinilsulfanil) fenil] amina, N- [2-amino-6- (3-nitrofenil) -4-pirimidinil] -N- [3-fluoro-4- (4-piridinilsulfanil) fenil] amina, N- [2-amino- 6- (2-furil) -4-pirimidinil] -N- [3-fluoro-4- (4-piridinilsulfanil) fenil] -amina, N- [2-amino-6- (2-tienil) -4-pirimidinil] -N- [3-fluoro-4- (4- piridinilsulfanil) fenil] amina, o N- [2-amino-6- ( 4- etoxifenil) -4-pirimidinil] -N- [3-fluoro-4- (4-piridinilsulfanil) fenil] amina . 8. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula 9. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula 107 11. Un método para tratar una indicación mediada por Rho-quinasa, que comprende administrar un compuesto de la reivindicación 1. 12. Un método para tratar hipertensión, aterosclerosis , restenosis, isquemia cerebral, y vasospasmos cerebrales, degeneración neuronal , lesión de médula espinal, cánceres de pecho, colon, próstata, ovarios, cerebro o pulmón, desordenes trombóticos, asma, glaucoma, osteoporosis o disfunción eréctil, que comprende administrar a un hospedero en necesidad del mismo un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1. 13. Un proceso según la reivindicación 11, en donde el hospedero es un humano. 14. Un proceso según la reivindicación 12, en donde el hospedero es un humano. 15. Un proceso para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar (I) y opcionalmente, en donde Ri es NR6R7, hacer reaccionar 1 cloropirimidina de fórmula la con una amina de Fórmul R6R7NH.
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