CN102149717B - 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明描述了式(I)化合物，及其用于治疗由钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂(特别是SGLT2抑制剂)介导的疾病、症状及/或病症治疗的用途。

Description

二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇衍生物

【技术领域】

本发明关于二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物，晶体结构，药物组合物，及其作为钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)抑制剂的用途。

【背景技术】

肥胖为重要健康问题，由于其严重的医学并发症所致，其包括共发病，譬如高血压、胰岛素抗药性、糖尿病、冠状动脉疾病及心脏衰竭(总称为代谢综合征)。肥胖及其相关共发病持续在发达世界中造成上升的健康问题，且也开始影响到发展中世界。肥胖的负面健康后果，使其成为美国可预防死亡的第二个主要原因，且对社会赋予重要的经济和社会心理作用。参阅McGinnis M，Foege WH.，″Actual Causes ofDeath in the United States″，JAMA，270，2207-12(1993)。有需要鉴定和开发治疗及/或预防肥胖及其有关联的共发病(特别是第II型(类型2)糖尿病)的新颖药物。

就在最近，钠-葡萄糖共-转运(SGLT)抑制剂，特别是SGLT2抑制剂，已被证实会阻断葡萄糖从血管球中的肾滤液的再吸收作用，由此引致尿液中的葡萄糖***。当过量葡萄糖被***时，有血糖含量的降低、葡萄糖的降低的肝储存、降低的胰岛素分泌，及接着为降低的碳水化合物转化成脂肪，且最后为降低的累积脂肪。预期SGLT2的选择性抑制会通过提升葡萄糖***而使血浆葡萄糖正常化。因此，SGLT2抑制剂提供一种关于改善糖尿病症状的吸引人方式，而不会增加体重或低血糖的危险。参阅Isaji，M.，Current Opinion InyestigationalDrugs，8(4)，285-292(2007)。关于SGLT作为治疗目标的一般回顾，也参阅Asano，T.等人，Drugs of the Future，29(5)，461-466(2004)。

已被证实可用于治疗NIDDM与肥胖的糖苷的代表性实例，可参阅下列公开内容：美国专利案号6,515,117；6,414,126；7,101,856；7,169,761；及7,202,350；美国公报案号US2002/0111315；US2002/0137903；US2004/0138439；US2005/0233988；US2006/0025349；US2006/0035841；及US2006/0632722；及PCT公报案号WO01/027128；WO02/044192；WO02/088157；WO03/099836；WO04/087727；WO05/021566；WO05/085267；WO06/008038；WO06/002912；WO06/062224；WO07/000445；WO07/093610；及WO08/002824。

某些糖苷为基因毒性，且会冲击细胞的基因物质，以致其可为潜在地致突变性或致癌性。基因毒性物质可使用标准检测法检出，譬如活体外哺乳动物细胞小核试验(MNvit)，经济合作暨发展组织(OECD)草案试验指引(Draft TG)487(2007)；活体外哺乳动物染色体迷行试验，OECD TG 473(1997)；细菌回复突变试验，OECD TG 471(1997)；哺乳动物红血球小核试验，OECD TG 474(1997)；或其类似试验。因此，仍然需要更有效且安全的治疗处理及/或预防肥胖及其有关联的共发病，特别是2型糖尿病及相关病症。

【发明内容】

已发现式(A)与式(B)化合物充作钠-葡萄糖共同转运(SGLT)抑制剂，特别是SGLT2抑制剂；因此，可用于通过此种抑制所介导的疾病治疗(例如，与肥胖、2型糖尿病及肥胖相关和与糖尿病相关的共发病有关联的疾病)。这些化合物可以如下文所示的式(A)与(B)表示：

其中R¹为H、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、Cl、F、氰基、氟取代的(C₁-C₂)烷基、(C₁-C₄)烷基-SO₂-或(C₃-C₆)环烷基；且

R²为(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₂-C₄)炔基、3-环氧丙烷基氧基、3-四氢呋喃基氧基、Cl、F、氰基、氟取代的(C₁-C₂)烷基、(C₁-C₄)烷基-SO₂-、(C₃-C₆)环烷基，或具有1或2个各自独立地选自N、O或S的杂原子的(C₅-C₆)杂环。

本领域技术人员一般明了的是，可添加不同取代基至式(A)或式(B)化合物中，只要经选择的取代基不会不利地影响化合物的药理学特性或不利地干扰药剂的用途即可。

特定式(A)化合物包括：(1S，2S，3S，4R，5S)-1-羟甲基-5-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氟-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；2-(4-甲氧基苄基)-4-((1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三羟基-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂-双环[3，2，1]辛-5-基)苄腈；2-(4-乙氧基苄基)-4-((1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三羟基-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂-双环[3，2，1]辛-5-基)苄腈；(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4R，5S)-5-{4-氟-3-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[3-(4-氯苄基)-4-氟苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4R，5S)-5-{4-氟-3-[4-(环氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；及(1S，2S，3S，4R，5S)-5-{4-氯-3-[4-(环氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇。

特定式(B)化合物包括：(1S，2S，3S，4S，5S)-1-羟甲基-5-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4S，5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4S，5S)-5-[4-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4S，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4S，5S)-5-[4-氟-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；(1S，2S，3S，4S，5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇；及(1S，2S，3S，4S，5S)-5-[3-(4-氯苄基)-4-氟苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇。

本发明的进一步方面为一种晶体，其包含具有式(4A)的化合物：

本发明的另一方面为一种药物组合物，其包含(1)本发明化合物，与(2)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。此组合物优选包含治疗上有效量的本发明化合物。此组合物也可含有至少一种其他药剂(本文中所述)。优选药剂包括抗肥胖剂及/或抗糖尿病剂(下文所述)。

在本发明的又另一方面中，提供一种在动物中治疗通过SGLT2抑制所调节的疾病、病症或症状的方法，其包括对需要此种治疗的动物(优选为人类)投予治疗上有效量的本发明化合物(或其药物组合物)的步骤。通过SGLT2抑制所调节的疾病、症状及/或病症，包括例如第II型糖尿病、糖尿病性肾病、胰岛素抗药性综合征、高血糖症、超高胰岛素血症、高血脂症、葡萄糖耐量降低、肥胖(包括体重控制或体重维持)、高血压、及降低血糖的含量。

本发明的化合物可并用其他药剂(特别是下文所述的抗肥胖与抗糖尿病剂)一起给药。组合疗法可以下述方式投予，(a)单一药物组合物，其包含本发明化合物，至少一种本文中所述的其他药剂，及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；或(b)两种单独的药物组合物，其包含(i)第一种组合物，其包含本发明化合物，及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，与(ii)第二种组合物，其包含至少一种本文中所述的其他药剂，及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。药物组合物可同时或相继地，且以任何顺序投予。

应明了的是，前文一般说明及下文详细说明两者仅为举例与解释，而非如所请求本发明的限制。

【附图的简单说明】

图1表示关于实例8A化合物的精制晶体结构，其使用SHELXTL绘图包作图。

图2表示关于实例9A化合物的精制晶体结构，其使用SHELXTL绘图包作图。

图3表示关于实例22的所发现粉末X-射线衍射图样：实例4A化合物与L-脯氨酸的实例18共晶体。

图4表示关于实例22的所发现粉末X-射线衍射图样：实例4A化合物与L-焦谷氨酸的实例20共晶体。

图5表示关于实例23的所发现示差扫描量热法热分析图：实例4A化合物与L-脯氨酸的实例18共晶体。

图6表示关于实例23的所发现示差扫描量热法热分析图：实例4A化合物与L-焦谷氨酸的实例20共晶体。

图7表示关于实例24的精制晶体结构：实例4A化合物与L-脯氨酸的共晶体，其使用SHELXTL绘图包作图。

图8表示关于实例25的精制晶体结构：实例4A化合物与L-焦谷氨酸的共晶体，其使用SHELXTL绘图包作图。

图9表示关于实例26的所发现¹³C固态核磁共振光谱：实例4A化合物与L-焦谷氨酸的共晶体。通过星号所标示的峰为旋转侧谱带。

详细说明

本发明通过参考本发明列举具体实施例的下文详细说明及包含在其中的实例可以更容易地被理解。

在公开和描述本发明化合物、组合物及方法之前，应明理解，本发明并不限于制造的特定合成方法，其当然可以改变。也应理解，本文中所用的术语仅为描述特定具体实施例的目的，并非意欲成为限制。复数与单数应被视为可交换，除了表示数目的指示以外：

在本文中使用的术语″烷基″是指通式C_nH_2n+1的烃基。烷基团可为直链或分枝状。例如，术语″(C₁-C₆)烷基″，是指含有1至6个碳原子的单价、直链或分枝状脂族基团(例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。同样地，烷氧基、酰基(例如烷酰基)、烷氨基、二烷氨基、烷基磺酰基及烷硫基的烷基部份(即烷基基团)具有如上述的相同定义。当显示为″任选经取代″时，烷基团或烷基部份可为未经取代，或被一或多个取代基(通常为一至三个取代基，除在卤素取代基的情况中除外，譬如全氯或全氟烷基)取代，取代基独立选自下文在关于″经取代″定义中所列示的取代基组群。″卤基取代的烷基″是指被一或多个卤原子取代的烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1，1-二氟乙基等)。

″环烷基″术语是指非芳族环，其为完全氢化，且可以单环、双环状环或螺环存在。除非另有指定，否则碳环通常为3-至8-员环。例如，环烷基包括譬如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、正基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基等的基团。

术语″杂环″是指非芳族环，其为完全氢化，且可以单环、双环状环或螺环存在。除非另有指定，否则杂环通常为3-至6-员环，含有1至3个杂原子(优选为1或2个杂原子)，独立选自硫、氧及/或氮。杂环状环包括譬如环氧基、氮丙啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉代、硫代吗啉代、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物等的基团。

″治疗上有效量″措辞意谓本发明化合物的量，其会(i)治疗特定疾病、症状或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、症状或病症的一或多种病征，或(iii)预防或延迟本文中所述特定疾病、症状或病症的一或多种病征的发作。

″动物″一词是指人类(男性或女性)、伴侣动物(例如狗、猫及马)、食物来源动物、动物园动物、海产动物、鸟类及其他类似动物种类。″可食用动物″是指食物来源动物，譬如乳牛、猪、绵羊及家禽。

″药学上可接受″措辞表示该物质或组合物必须可在化学上及/或毒物学上与其他成份(包括配方)及/或以其治疗的哺乳动物相容。

术语″进行治疗(treating)″、″治疗(treat)″或″治疗(treatment)″，包括防止，即预防，与姑息治疗两者。

除非另有指出，否则在本文中使用的术语″经调节″或″进行调节″或″调节″，是指以本发明化合物的抑制钠-葡萄糖转运蛋白(特别是SGLT2)，由此部份或完全防止葡萄糖输送越过转运蛋白。

术语″本发明的化合物″(除非另有特别确认)，是指式(A)、式(B)化合物，及所有纯的和混合的立体异构体(包括非对映异构体与对映异构体)、互变异构体及以同位素方式标识的化合物。本发明化合物的水合物与溶剂合物被认为是本发明的组合物，其中化合物各自与水或溶剂缔合。化合物也可以一或多种结晶状态存在，即作为共晶体、多晶型物，或其可以无定形固体存在。所有此种形式被权利要求所涵盖。

在一项具体实施方式中，R¹为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF₃、环丙基或环丁基。在另一项具体实施方式中，R¹为H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF₃或环丙基。在进一步具体实施方式中，R¹为H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF₃或环丙基。在又进一步的具体实施方式中，R¹为甲基、乙基、F、Cl、氰基、CF₃或环丙基。

在一项具体实施方式中，R²为甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF₃、-CF₂CH₃、乙炔基、3-环氧丙烷基氧基、3-四氢呋喃基氧基或环丙基。在另一项具体实施方式中，R²为甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF₃、-CF₂CH₃、乙炔基、3-环氧丙烷基氧基、3-四氢呋喃基氧基或环丙基。在进一步的具体实施方式中，R²为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、-CF₃、-CF₂CH₃、乙炔基、3-环氧丙烷基氧基、3-四氢呋喃基氧基或环丙基。在又进一步的具体实施方式中，R²为甲氧基或乙氧基。

在一项具体实施方式中，晶体包含化合物4A与L-脯氨酸或L-焦谷氨酸。

在进一步具体实施方式中，晶体具有下列的一或多个：

a)P2(1)2(1)2(1)的空间群及实质上等于下列的晶胞参数：

α＝90°.

β＝90°.

γ＝90°；

b)粉末x-射线衍射图样，其包含2-θ值(CuKα辐射，的波长)为6.4±0.2、16.7±0.2、17.4±0.2及21.1±0.2；

c)固态13C NMR光谱，当在500MHz光谱仪上测定时相对于结晶性金刚烷29.5ppm，其具有峰位置在16.5±0.2、131.1±0.2、158.7±0.2及181.5±0.2ppm下；或

d)示差扫描量热法热分析图，其具有吸热峰为约142.5±2℃。

在进一步具体实施例中，晶体为包含呈1∶1化学计量比例的式(4A)化合物与L-焦谷氨酸的共晶体。

本发明化合物可通过合成途径合成，其包括类似化学领域上所习知的方法，特别是根据包含在本文中的说明。起始物质一般可得自商业来源，譬如Aldrich化学品(Milwaukee，WI)，或容易地使用本领域技术人员所习知的方法制备(例如通过一般性地描述在Louis F.Fieser与Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，第1-19卷，Wiley，New York(1967-1999版)，或Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie，4，Aufl.编辑Springer-Verlag，Berlin，包括补充本(也可通过Beilstein在线数据库取得)中的方法制备)。

为达说明目的，下文所描绘的反应图式提供关于合成本发明化合物以及关键中间体的可能途径。关于个别反应步骤的更详细描述，参阅下文实例段落。本领域技术人员将明了的是，其他合成途径可用以合成本发明化合物。虽然特定起始物质与试剂被描述在图式中，且于下文讨论，但其他起始物质与试剂可容易地经取代，以提供多种衍生物及/或反应条件。此外，通过下文所述方法所制备的许多化合物可在明白此公开内容之后，使用本领域技术人员所习知的一般化学进一步修改。

在制备本发明的化合物时，可能必须保护中间体的远距官能基。对于此种保护的需求依赖于该远距官能基的性质与制备方法的条件而改变。″羟基保护基″是指羟基的取代基，其会阻断或保护羟基官能基。适当羟基-保护基(O-Pg)包括例如烯丙基、乙酰基(Ac)、硅烷基(例如三甲基硅烷基(TMS)或叔-丁基二甲基硅烷基(TBS))、苄基(Bn)、对-甲氧基苄基(PMB)、三苯甲基(Tr)、对-溴基苯甲酰基、对-硝基苯甲酰基及其类似基团(供保护1，3-二醇类的苯亚甲基)。对于此种保护的需求易于通过本领域技术人员决定。关于保护基及其用途的一般描述，可参阅T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，New York，1991。

图式1概述人们可用以提供本发明化合物的一般操作。

图式1

烯丙基2，3，4-三-O-苄基-D-吡喃葡糖苷(I-a，其中Pg¹为苄基)可通过Shinya Hanashima等人在生物有机与医药化学，9，367(2001)中；Patricia A.Gent等人在化学学会期刊，Perkin 1，1835(1974)中；Hans Peter Wessel在碳水化合物化学期刊，7，263，(1988)中；或Yoko Yuasa等人在有机方法研究与发展，8，405-407(2004)中所述的操作制备。在图式1的步骤1中，羟亚甲基可通过Swern氧化作用，接着为以甲醛，于碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)存在下处理，而被引进于糖苷上。此被称为醛醇-Cannizzaro反应。Swern氧化作用由Kanji Omura与Daniel Swern描述在Tetrahedron，34，1651(1978)中。也可使用本领域技术人员已知的此方法的修正。例如，其他氧化剂，例如由Ozanne，A.等人在Organic Letters，5，2903(2003)中所述的经安定化2-碘氧基苯甲酸，以及本领域技术人员已知的其他氧化剂，也可使用。醛醇Cannizzaro顺序已由Robert Schaffer在美国化学学会期刊，81，5452(1959)中，与Amigues E.J.等人在Tetrahedron，63，10042(2007)中描述。

在图式1的步骤2中，保护基(Pg²)可通过以适当试剂处理中间体(I-b)，及关于所要特定保护基的操作，而被加入。例如，对-甲氧基苄基(PMB)可通过中间体(I-b)以对-甲氧基苄基溴或对-甲氧基苄基氯，于氢化钠、氢化钾、叔-丁醇钾存在下，在溶剂例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的处理而被引进。也可使用涉及三氯乙酰亚胺酸对-甲氧基苄酯，于催化量的酸(例如三氟甲烷磺酸、甲烷磺酸或樟脑磺酸)存在下，在溶剂譬如二氯甲烷、庚烷或己烷中的条件。苄基(Bn)可通过中间体(I-b)以苄基溴或苄基氯，于氢化钠、氢化钾、叔-丁醇钾存在下，在溶剂例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或N，N-二甲基甲酰胺中的处理而被引进。也可使用涉及三氯乙酰亚胺酸苄酯，于催化量的酸(例如三氟甲烷磺酸、甲烷磺酸或樟脑磺酸)存在下，在溶剂譬如二氯甲烷、庚烷或己烷中的条件。

在图式1的步骤3中，烯丙基保护基被移除(例如通过以氯化钯在甲醇中的处理；也可使用共溶剂，例如二氯甲烷；本领域技术人员也可使用已知的其他条件，参阅T.W.Greene，有机合成的保护基，JohnWiley & Sons，New York，1991)，以形成内醇(I-d)。

在图式1的步骤4中，未经保护羟基的氧化成酮基(例如Swern氧化作用)于是形成内酯(I-e)。

在图式1的步骤5中，内酯(I-e)与N，O-二甲基羟基胺盐酸盐反应，以形成其相应的Weinreb酰胺，其可平衡地以闭合/开环形式(I-f/I-g)存在。″Weinreb酰胺″(I-g)可使用本领域技术人员所习知的操作制备。参阅Nahm，S.与S.M.Weinreb，Tetrahedron Letters，22(39)，3815-1818(1981)。例如，中间体(I-f/I-g)可制自市购可得的N，O-二甲基羟基胺盐酸盐与活化剂(例如三甲基铝)。

在图式1的步骤6中，芳基苄基(Ar)使用所期望的有机金属试剂(例如有机锂化合物(ArLi)或有机镁化合物(ArMgX))，在四氢呋喃(THF)中，在范围从约-78℃至约20℃的温度下被引进，接着水解(于质子性条件中静置时)成其相应的内醇(I-i)，其可与其相应的酮(I-h)呈平衡。(A)与(B)中所发现的经桥接的缩酮主题可通过使用关于所采用保护基的适当试剂，以移除保护基(Pg²)而制备。例如，PMB保护基可通过以三氟醋酸，于苯甲醚与二氯甲烷(DCM)存在下，在约0℃至约23℃(室温)下处理而被移除。然后，其余保护基(Pg¹)可使用关于特定保护基的适当化学移除。例如，苄基保护基可通过以甲酸，于钯(Pd黑)存在下，在质子性溶剂(例如乙醇/THF)中，在约室温下处理而被移除，以产生最后产物(A)与(B)。当R¹为CN时，使用路易斯酸，例如三氯化硼，在范围从约-78℃至约室温的温度下，在溶剂中，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，也可用以移除苄基保护性及/或对-甲氧基苄基保护性基团。

在中间体(I-i)中或在产物(A)或(B)中，当R¹为CN，且R²为(C₁-C₄)烷氧基时，在以路易斯酸譬如三氯化硼或三溴化硼处理时，部份至完全脱-烷基化成其相应的酚可发生，以导致其相应的化合物(A)或(B)，其中R¹为CN，且R²为OH。若其发生，则(C₁-C₄)烷氧基可通过选择性烷基化作用，使用(C₁-C₄)烷基碘化物，在温和碱性条件下，例如碳酸钾，在丙酮中，在范围从约室温至约摄氏56度的温度下再被引进。

当R¹及/或R²为(C₁-C₄)烷基-SO₂-时，本领域技术人员应明了的是，有机金属添加步骤6(图式1)在其相应的含(C₁-C₄)烷基-S-的有机金属试剂上进行。然后，硫基烷基在后期阶段下被氧化成其相应的砜，使用本领域技术人员已知的习用方法。

本发明化合物可使用任何适当方法被制备共晶体。关于制备此种共晶体的代表性图式描述在图式2中。

图式2

在图式2中，其中Me为甲基，且Et为乙基，在步骤1中，使1-(5-溴-2-氯苄基)-4-乙氧基苯溶于3∶1的甲苯∶四氢呋喃中，接着使所形成的溶液冷却至＜-70℃。于此溶液中添加己基锂，同时使反应物保持在≤-65℃下，接着搅拌1小时。使(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基硅烷基氧基)-6-((三甲基硅烷基氧基)甲基)-四氢吡喃-2-酮(II-a)溶于甲苯中，并使所形成的溶液冷却至-15℃。然后，将此溶液添加至-70℃芳基锂溶液中，接着搅拌1小时。然后，添加甲烷磺酸在甲醇中的溶液，接着温热至室温，及搅拌16至24小时。当α-端基异构体含量≤3％时，反应被认为完全。然后，反应通过添加5M氢氧化钠水溶液而被碱化。滤出所形成的盐，接着为粗产物溶液的浓缩。2-甲基四氢呋喃以共溶剂添加，并将有机相以水萃取两次。然后，使有机相在甲苯中浓缩至4份体积。接着，将此浓缩液添加至5∶1的庚烷∶甲苯溶液中，造成沉淀物形成。收集固体，及在真空下干燥，而得固体。

在图式2的步骤2中，在二氯甲烷中的(II-b)内添加咪唑，接着冷却至0℃，然后添加氯化三甲基硅烷，而得全硅烷基化产物。使反应物温热至室温，并通过添加水使反应淬灭，并将有机相以水洗涤。使(II-c)的此粗制二氯甲烷溶液以硫酸钠干燥，接着将此粗制物采用至下一步骤中。

在图式2的步骤3中，使(II-c)在二氯甲烷中的粗制溶液浓缩成低体积，接着将溶剂交换成甲醇。使(II-c)的甲醇溶液冷却至0℃，然后，1摩尔％碳酸钾以在甲醇中的溶液添加，接着搅拌5小时。然后，通过添加甲醇中的1摩尔％醋酸使反应淬灭，接着温热至室温，溶剂交换成醋酸乙酯，然后过滤较少量的无机固体。将(II-d)的粗制醋酸乙酯溶液直接采用至下一步骤中。

在图式2的步骤4中，使(II-d)的粗制溶液浓缩成低体积，然后以二氯甲烷与二甲亚砜稀释。添加三乙胺，接着冷却至10℃，然后，三氧化硫吡啶复合物于10分钟间隔下以3份，以固体添加。在以水淬灭及温热至室温之前，将反应物于10℃下再搅拌3小时。分离液相，接着以氯化铵水溶液洗涤二氯甲烷层。将(II-e)的粗制二氯甲烷溶液直接采用至下一步骤中。

在图式2的步骤5中，使(II-e)的粗制溶液浓缩成低体积，然后将溶剂交换成乙醇。添加三十当量的甲醛水溶液，接着温热至55℃。添加2当量磷酸钾的水溶液，接着在55℃下搅拌24小时。然后，使反应温度升高至70℃，历经另外12小时。使反应物冷却至室温，以叔-丁基甲基醚与盐水稀释。分离液相，接着为有机相的溶剂交换成醋酸乙酯。以盐水洗涤醋酸乙酯相，及浓缩成低体积。然后，使粗制浓缩液通过硅胶急骤式层析纯化，以5％甲醇、95％甲苯洗脱。合并含有产物的级分，并浓缩成低体积。添加甲醇，接着搅拌，直到沉淀作用发生为止。使此悬浮液冷却，并收集固体，及以庚烷冲洗，接着为干燥。产物(II-f)以固体分离。

在图式2的步骤6中，使化合物(II-f)溶于5份体积的二氯甲烷中，接着添加1摩尔％对甲苯磺酸，并在室温下搅拌18小时。滤出酸催化剂，并将(II-g)的二氯甲烷溶液直接采用至下一步骤共结晶操作中。

在图式2的步骤7中，使(II-g)的二氯甲烷溶液浓缩，然后将溶剂交换成2-丙醇。添加水，接着温热至55℃。添加L-焦谷氨酸的水溶液，接着使所形成的溶液冷却至室温。然后，将溶液加入晶种及粒化18小时。于冷却后，收集固体，并以庚烷冲洗，接着为干燥。产物(II-h)以固体分离。

关于本发明化合物(A)的一种替代合成途径被描绘在图式3中，且于下文描述。

图式3

(III-a)的合成，其中R₃为烷基或氟取代的烷基(除了邻近氧原子的碳以外)，可以如图式2步骤1中所述的类似方式制备。在图式3的步骤1中，伯羟基选择性地被适当保护基保护。例如，三苯甲基(Pg₃＝Tr)可通过中间体(III-a)以氯化三苯甲烷，于碱存在下，例如吡啶，在溶剂中，例如甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷，在范围从约摄氏0度至约室温的温度下处理而被引进。此种保护基与实验条件的其他实例为本领域技术人员已知，且可参阅T.W.Greene，有机合成的保护基，John Wiley & Sons，New York，1991。

在图式3的步骤2中，仲羟基可被适当保护基保护。例如，苄基(Pg₄为Bn)可通过中间体(III-b)以苄基溴或苄基氯，于氢化钠、氢化钾、叔-丁醇钾存在下，在溶剂中，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或N，N-二甲基甲酰胺，在范围从约摄氏0度至约摄氏80度的温度下处理而被引进。乙酰基或苯甲酰基(Pg₄＝Ac或Bz)可通过中间体(III-b)以乙酰氯、乙酰溴或醋酸酐或氯化苯甲酰或苯甲酐，于碱存在下，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或4-(二甲氨基)吡啶，在溶剂中，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或二氯甲烷，在范围从约摄氏0度至约摄氏80度的温度下处理而被引进。

在图式3的步骤3中，伯羟基被去除保护，以导致中间体(III-d)。当Pg₃为Tr时，将中间体(III-c)于酸存在下，例如对-甲苯磺酸，在醇性溶剂中，例如甲醇，在范围从约摄氏-20度至约室温的温度下处理，以提供中间体(III-d)。可使用共溶剂，例如氯仿。

在图式3的步骤4中，羟亚甲基经过类似已在图式1(步骤1)与图式2(步骤4与5)中所述的方法被引进。甲醛的其他来源，例如多聚甲醛，于溶剂中，例如乙醇，在范围从约室温至约摄氏70度的温度下，于碱金属烷氧化物存在下，也可被使用于此步骤中。当Pg₄为Bn时，此步骤提供中间体(III-e)，而当Pg₄为Ac或Bz时，此步骤提供中间体(III-f)。

在图式3的步骤5中，将中间体(III-e)以酸，例如三氟醋酸或酸性树脂，在溶剂中，例如二氯甲烷，在范围从约摄氏-10度至约室温的温度下处理，以产生中间体(III-g)。

在图式3的步骤6中，其余保护基(Pg₄)可接着使用关于特定保护基的适当化学被移除。例如，苄基保护基可通过以甲酸，于钯(Pd黑)存在下，在质子性溶剂(例如乙醇/THF)中，在约室温下处理而被移除，以产生最后产物(A)。

在图式3的步骤7中，将中间体(III-f)以酸，例如三氟醋酸或酸性树脂，在溶剂中，例如二氯甲烷，在范围从约摄氏-10度至约室温的温度下处理，以产生最后产物(A)。

关于合成产物(A)的另一种替代图式被描绘在图式4中，且于下文描述。

图式4

在图式4的步骤1中，将中间体(III-a)以适当芳基磺酰氯R₄SO₂Cl或芳基磺酸酐R₄S(O)₂OS(O)₂R₄(其中R₄为任选经取代的芳基，譬如在芳基磺酰氯，4-甲基-苯磺酰氯、4-硝基-苯磺酰氯、4-氟-苯磺酰氯、2，6-二氯-苯磺酰氯、4-氟-2-甲基-苯磺酰氯及2，4，6-三氯-苯磺酰氯中，以及在芳基磺酸酐，对-甲苯磺酸酐中所发现)，于碱存在下，例如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺，在溶剂中，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，在范围从约摄氏-20度至约室温的温度下处理。一些路易斯酸，例如溴化锌(II)，可作为添加剂使用。

在图式4的步骤2中，使中间体(IV-a)接受Kornblum型氧化作用(参阅Kornblum，N.等人，美国化学学会期刊，81，4113(1959))，以产生其相应的醛，其可与其相应的水合物及/或半缩醛形式呈平衡存在。例如，将中间体(IV-a)于碱存在下，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-(二甲氨基)吡啶，在溶剂中，例如二甲亚砜，在范围从约室温至约摄氏150度的温度下处理。然后，所产生的醛中间体接受关于步骤1(图式1)与步骤5(图式2)所述的醛醇/Cannizzaro条件，以产生中间体(IV-b)。

在图式4的步骤3中，将中间体(IV-b)以酸，例如三氟醋酸或酸性树脂，在溶剂中，例如二氯甲烷，在范围从约摄氏-10度至约室温的温度下处理，以产生最后产物(A)。

当R²为(C₂-C₄)炔基时，该方法可使用图式5进行，其中R⁶为H或(C₁-C₂)烷基。

图式5

在图式5的步骤1中，其提供中间体(V-i)，有机金属添加步骤以类似图式1步骤6中所述的方式，使用衍生自(V-a)的有机金属试剂进行，其中Pg₅为关于羟基的适当保护基。例如，Pg₅可为叔-丁基二甲基硅烷基(TBS)(参阅US2007/0054867，关于例如{4-[(5-溴-2-氯苯基)-甲基]-苯氧基}-叔-丁基-二甲基-硅烷的制备)。

在图式5的步骤2中，当Pg²＝PMB时，将中间体(V-i)以酸，例如三氟醋酸、甲烷磺酸或酸性树脂，在苯甲醚存在下，在溶剂中，例如二氯甲烷，在范围从约摄氏-10度至约室温的温度下处理，以产生中间体(V-j)。

在图式5的步骤3中，可移除保护基(Pg₅)与(Pg¹)，以提供(V-k)。典型地，(Pg₅)为TBS，而Pg¹为Bn。在此情况中，保护基以下述方式被移除，(V-j)以1)氟化四丁基铵，在溶剂中，例如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，在范围从摄氏0度至约摄氏40度的温度下的相继处理，与2)以甲酸，于钯(Pd黑)存在下，在质子性溶剂(例如乙醇/THF)中，在约室温下处理。在此顺序中，2种反应的顺序为可交换。

在图式5的步骤4中，将中间体(V-k)以N，N-双-(三氟甲烷磺酰基)-苯胺，于碱存在下，例如三乙胺或4-二甲氨基吡啶，在溶剂中，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，在范围从摄氏0度至约摄氏40度的温度下处理，以产生中间体(V-l)。

在图式5的步骤5中，使中间体(V-l)接受Sonogashira型反应(参阅Sonogashira，K.在sp²与sp碳中心间的偶合反应。于综合有机合成(Trost，B.M.，Fleming，I.编辑)，3，521-549，(Pergamon，Oxford，1991)中)。例如，将(V-l)以适当末端炔烃HCCR⁶，于碘化铜(I)，催化剂，例如双-(三苯膦)-二氯化钯或四(三苯膦)钯(0)存在下，于碱存在下，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，在溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺，在范围从约室温至约摄氏120度的温度下处理，以产生所期望的产物(A)与(B)。当R⁶为H时，利用三甲基硅烷基乙炔更合宜。于此情况中，将得自上述反应的粗制物质以碱，例如碳酸钾，在醇性溶剂中，例如MeOH，在约室温下处理，以在本领域技术人员已知的典型处理之后，产生所期望的产物(A)与(B)，其中R²为-CCH。

本领域技术人员明了的是，上文在图式1至5中所述的化学表示获取中间体(V-k)的不同方式。依次，特别是当R¹为Cl时，可将(V-k)以所选择的烷基化剂，在典型条件下处理，以选择性地使酚基烷基化，以产生(A)(与(B)，在图式1与5中)，其中R²为(C₁-C₄)烷氧基。

本发明化合物含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。除非另有指定，否则所意欲的是，本发明化合物的所有立体异构形式，以及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部份。此外，本发明包括所有几何与位置异构体。例如，若本发明化合物并入一个双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者，以及混合物，被包含在本发明的范围内。

非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员所习知的方法被分离成其个别非对映异构体，譬如通过层析及/或分级结晶、蒸馏、升华作用。对映异构体可以下述方式分离，使手性异构混合物转化成非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映异构体。而且，一些本发明化合物可为阻转异构体(例如经取代的联芳基类)，且被认为是本发明的一部份。对映异构体也可利用手性HPLC(高压液相层析法)柱分离。

本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。术语″互变异构体″或″互变异构形式″，是指不同能量的结构异构体，其可通过低能量障壁相互转化。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括通过质子潜移的相互转化，譬如酮基-烯醇与亚胺-烯胺异构化作用。质子互变异构体的特殊实例为咪唑部份基团，其中质子可在两个环氮之间潜移。价键互变异构体包括通过一些键结电子的结构重组的相互转化。在一些中间体(及/或中间体的混合物)的闭合与开环形式间的平衡为本领域技术人员已知的涉及醛糖的变旋现象过程的联想。

本发明也包含以同位素方式标识的本发明化合物，其与本文所述的相同，除了以下事实之外，一或多个原子被一个具有原子质量或质量数不同于通常在天然上所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可被并入本发明化合物中的同位素，其实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯的同位素，譬如个别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I及³⁶Cl。

某些以同位素方式标识的本发明化合物(例如，以³H与¹⁴C标识的)可使用于化合物及/或基质组织分布检测中。特别优选氚化(即³H)与碳-14(即¹⁴C)同位素，因其易于制备与可检测性。再者，以较重质同位素，譬如氘(即²H)取代，可提供由于较大代谢安定性所造成的某些治疗利益(例如，增加活体内半衰期或降低剂量需要量)，且因此在一些情况中可能优选。正电子发射同位素，譬如¹⁵O、¹³N、¹¹C及¹⁸F，可用于正电子发射局部X射线检法(PET)研究，以检验基质占有。以同位素标识的本发明化合物一般可按照类似下文图式及/或实例中所公开的操作制备，其方式是以同位素标识的试剂取代未以同位素标识的试剂。

本发明的化合物可用于治疗通过抑制钠-葡萄糖转运蛋白(特别是SGLT2)所调节的疾病、症状及/或病症；因此，本发明的另一项具体实施方式为一种药物组合物，其包含治疗上有效量的本发明化合物，及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。本发明化合物(包括使用在其中的组合物与方法)也可用于制造供本文中所述治疗应用的药剂。

典型配方通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合而制备。适当载体、稀释剂及赋形剂为本领域技术人员所习知，且包括一些物质，譬如碳水化合物、蜡类、水溶性及/或可溶胀聚合体、亲水性或疏水性物质、明胶、油类、溶剂、水等。所使用的特定载体、稀释剂或赋形剂依本发明化合物正被施用的方式与目的而定。溶剂一般以被本领域技术人员认为安全(GRAS)以被投予哺乳动物的溶剂为基础作选择。一般而言，安全溶剂为无毒性水性溶剂，譬如水，及其他可溶解或可溶混于水中的无毒性溶剂。适当水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等，及其混合物。配方也可包含一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明化剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂及其他已知添加剂，以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优美呈现形式，或帮助药物产物(即药剂)的制造。

这些配方可使用习用溶解与混合操作制备。例如，使整体药物(即本发明化合物或该化合物的安定化形式(例如与环糊精衍生物或其他已知复合剂的复合物))在一或多种上述赋形剂存在下，溶于适当溶剂中。本发明化合物典型地被调配成药物剂型，以提供容易地可控制的药物剂量，且赋予病患优雅且易于处理的产物。

药物组合物也包含式(I)化合物的溶剂合物与水合物。术语″溶剂合物″是指以式(I)表示的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一或多个溶剂分子的分子复合物。此种溶剂分子为常用于药学领域中的，已知其对于接受者为无毒，例如水、乙醇、乙二醇等。术语″水合物″是指其中溶剂分子为水的复合物。溶剂合物及/或水合物优选以结晶形式存在。其他溶剂可作为中间溶剂合物，用于制备较期望的溶剂合物，譬如甲醇、甲基叔-丁基醚、醋酸乙酯、醋酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1，4-丁炔-二醇等。结晶形式也可以与其他无毒小分子(譬如L-***酸、L-脯氨酸、L-焦谷氨酸等)的复合物，以共结晶性物质的共晶体或溶剂合物或水合物存在。溶剂合物、水合物及共结晶性化合物可使用PCT公报案号WO 08/002824中所述的操作，并入本文供参考，或本领域技术人员所习知的其他操作制备。

供施用的药物组合物(或配方)可以多种方式包装，依用于投予药物的方法而定。一般而言，供分布的对象包括容器，其中已存放呈适当形式的药物配方。适当容器为本领域技术人员所习知，且包括一些材料，譬如瓶子(塑料与玻璃)、小袋、安瓿瓶、塑料袋、金属圆筒等。容器也可包括防干扰组装，以防止不慎进入包装的内容物中。此外，容器已于其上放置一份标签，说明容器的内容物。此标签也可包含适当告诫事项。

本发明进一步提供一种在动物中治疗通过抑制钠-葡萄糖转运蛋白所调节的疾病、症状及/或病症的方法，其包括对需要此种治疗的动物投予治疗上有效量的本发明化合物，或一种药物组合物，其包含有效量的本发明化合物，及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。该方法特别可用于治疗得利于抑制SGLT2的疾病、症状及/或病症。

本发明的一方面为治疗肥胖及肥胖相关病症(例如过重、体重增加或体重维持)。

肥胖与过重通常通过身体质量指数(BMI)所定义，其与全身脂肪有关联，且估计疾病的相对危险。BMI通过以千克表示的重量除以以平方米表示的高度(千克/平方米)计算而得。过重典型地被定义为25-29.9千克/平方米的BMI，而肥胖典型地被定义为30千克/平方米的BMI。参阅，例如National Heart，Lung，and Blood Institute，Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，andTreatment of Overweight and Obesity in Adults，The EvidenceReport，Washington，DC：U.S.Department of Health and HumanServices，NIH publication no.98-4083(1998))。

本发明的另一方面关于治疗糖尿病或糖尿病相关病症或延迟糖尿病或糖尿病相关病症的进展或发作，包括第1型(胰岛素依赖性糖尿病，也被称为″IDDM″)与第2型(非胰岛素依赖性糖尿病，也被称为″NIDDM″)糖尿病、葡萄糖耐量降低、延迟的伤口愈合、超高胰岛素血症、脂肪酸类的升高的血液含量、高血脂症、高甘油三酯血症、综合征X、增加的高密度脂蛋白含量、胰岛素抗药性、高血糖及糖尿病并发症(譬如动脉粥样硬化、冠状心脏疾病、中风、末梢血管疾病、肾病、高血压、神经病及视网膜病)。

在本发明的又另一方面中，为治疗肥胖共发病，譬如代谢综合征。代谢综合征包括一些疾病、症状或病症，譬如血症异常、高血压、胰岛素抗药性、糖尿病(例如2型糖尿病)、冠状动脉疾病及心脏衰竭。关于代谢综合征的更详细信息，参阅例如Zimmet，P.Z.，et al.，“TheMetabolic Syndrome：Perhaps an Etiologic Mystery but Far From aMyth-Where Does the International Diabetes Federation Stand？，”Diabetes & Endocrinology，7(2)，(2005)；和Alberti，K.G.，et al.，“The Metabolic Syndrome-A New Worldwide Definition，”Lancet，366，1059-62(2005)。

优选情况是，当与未含有药物的媒剂对照物比较时，本发明化合物的给药提供在至少一种心血管疾病危险因素上的统计学上显著(p＜0.05)降低，譬如降低血浆瘦素(leptin)、C-反应性蛋白质(CRP)及/或胆固醇。本发明化合物的给药也可提供在葡萄糖血清含量上的统计学上显著(p＜0.05)降低。

对于具有体重为约100千克的正常成年人类而言，每千克体重在约0.001毫克至约10毫克范围内的剂量典型地为足够，优选为约0.01毫克/千克至约5.0毫克/千克，更优选为约0.01毫克/千克至约1毫克/千克。但是，于一般剂量范围中的一些变化性可能需要，依赖于被治疗病患的年龄与体重、所意欲给药途径、被投予的特定化合物等而定。对特定病患的剂量范围与最适宜剂量的测定良好地在具有本发明公开内容利益的一般本领域技术人员的能力内。还指出的是，本发明化合物可被使用于持续释放、受控释放及延迟释放配方中，该形式也为本领域技术人员所习知。

本发明化合物也可搭配关于治疗本文中所述疾病、症状及/或病症的其他药剂使用。因此，也提供包括投予本发明化合物且并用其他药剂的治疗方法。可与本发明化合物合并使用的适当药剂，包括抗肥胖剂(包括食欲抑制剂)、抗糖尿病剂、抗高血糖剂、脂质降低剂、消炎剂及抗高血压剂。

适当抗肥胖剂包括类***素-1(CB-1)拮抗剂(譬如利莫那班(rimonabant))、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD类型1)抑制剂、硬脂酰基-CoA去饱和酶-1(SCD-1)抑制剂、MCR-4激动剂、缩胆囊素-A(CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(譬如***(sibutramine))、拟交感剂、β₃肾上腺素能激动剂、多巴胺激动剂(譬如溴麦角环肽)、促黑素细胞激素类似物、5HT2c激动剂、黑色素聚集激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白质)、瘦素类似物、瘦素激动剂、加兰肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(譬如四氢制脂素，即奥利司他(orlistat))、减食欲剂(譬如铃蟾肽(bombesin)激动剂)、神经肽-Y拮抗剂(例如NPY Y5拮抗剂)、PYY_3-36(包括其类似物)、拟甲状腺剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激动剂或拮抗剂、阿立新(orexin)拮抗剂、类高血糖素肽-1激动剂、睫状神经营养因子(譬如Axokine^TM，可得自Regeneron医药公司，Tarrytown，NY与Procter & Gamble公司，Cincinnati，OH)、人类刺鼠相关蛋白质(AGRP)抑制剂、葛瑞林(ghrelin)拮抗剂、组织胺3拮抗剂或逆激动剂、神经介素U激动剂、MTP/ApoB抑制剂(例如肠-选择性MTP抑制剂，譬如得洛塔派(dirlotapide))、类阿片拮抗剂、阿立新(orexin)拮抗剂等。

供使用于本发明组合方面中的优选抗肥胖剂，包括CB-1拮抗剂(例如利莫那班(rimonabant)、泰伦那班(taranabant)、速利那班(surinabant)、奥特那班(otenabant)、SLV319(CAS编号464213-10-3)与AVE1625(CAS编号358970-97-5))、肠-选择性MTP抑制剂(例如得洛他派(dirlotapide)、米搓他派(mitratapide)及英普他派(implitapide)，R56918(CAS编号403987)与CAS编号913541-47-6)、CCKa激动剂(例如描述在PCT公报案号WO 2005/116034或美国公报案号2005-0267100 A1中的N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-酮基-1-苯基-4，5-二氢-2，3，6，10b-四氮-苯并[e]薁-6-基]-N-异丙基-乙酰胺)、5HT2c激动剂(例如洛卡色林(lorcaserin))、MCR4激动剂(例如描述在US 6,818,658中的化合物)、脂肪酶抑制剂(例如些替丽斯特(Cetilistat))、PYY_3-36(在本文中使用的″PYY_3-36″包括类似物，譬如PEG化的PYY_3-36，例如美国公报2006/0178501中所述的)、类阿片拮抗剂(例如纳曲酮(naltrexone))、油酰基-雌酮(CAS编号180003-17-2)、奥尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普拉林肽(pramlintide)

提索吩辛(tesofensine)(NS2330)、勒帕茄碱、利拉葡肽(liraglutide)、溴麦角环肽、奥利司他(orlistat)、依泽那太(exenatide)AOD-9604(CAS编号221231-10-3)及***(sibutramine)。本发明化合物与组合疗法优选搭配运动与巧妙饮食投予。

适当抗糖尿病剂包括乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、磺酰脲(例如醋磺环己脲、氯磺丙脲、氯磺丙脲(diabinese)、优降糖(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列喹酮(glisolamide)、妥拉磺脲及甲苯磺丁脲)、氯茴苯酸(meglitinide)、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽(tendamistat)、特瑞制菌素(trestatin)及AL-3688)、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如脂解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)-Q及沙玻制菌素(salbostatin))、PPARγ激动剂(例如巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、爱沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ激动剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、双缩胍(例如二甲双胍(metformin))、似胰高血糖素肽1(GLP-1)激动剂(例如乙先素(exendin)-3与乙先素(exendin)-4)、蛋白质酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如曲度奎明(trodusquemine)、海提索(hyrtiosal)萃取物及由Zhang，S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物)、SIRT-1抑制剂(例如瑞色维搓(reservatrol))、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿洛格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰岛素促分泌素、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun胺基-末端激酶(JNK)抑制剂、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂及葡萄糖激酶活化剂。优选抗糖尿病剂为二甲双胍(metformin)与DPP-IV抑制剂(例如西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿洛格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin))。

适当消炎剂包括生殖道/尿道感染预防与治疗药品。举例的药剂包括酸果蔓(即Vaccinium macrocarpon)与酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黄酮醇类。酸果蔓萃液可包括一或多种黄酮醇类(即花青苷类与原花色素)或经纯化的酸果蔓黄酮醇化合物，包括杨梅黄酮-3-β-木糖吡喃糖苷、檞皮酮-3-β-葡萄糖苷、檞皮酮-3-α-***吡喃糖苷、3′-甲氧基檞皮酮-3-α-木糖吡喃糖苷、檞皮酮-3-O-(6″-对-香豆酮基)-β-半乳糖苷、檞皮酮-3-O-(6″-苯甲酰基)-β-半乳糖苷及/或槲皮酮-3-α-***呋喃糖苷。

本发明的具体实施例由下述实例说明。但是，应明了的是，本发明的具体实施例并不限于这些实例的特定细节，因其他变化为一般本领域技术人员所已知或在明白本发明公开内容之后所明了。

【实施方式】

实例

除非另有指定，否则起始物质一般可得自商业来源，譬如Aldrich化学品公司(Milwaukee，WI)、Lancaster合成公司(Windham，NH)、Acros有机物质(Fairlawn，NJ)、Maybridge化学公司(Cornwall，England)、Tyger科学公司(Princeton，NJ)、AstraZeneca医药(London，England)及Accela ChemBio(San Diego，CA)。

一般实验操作

NMR光谱在室温下，对于质子在400MHz下，被记录于VarianUnity 400(可得自Varian公司，Palo Alto，CA)上。化学位移以每百万份的份数(δ)表示，相对于作为内参考物的残留溶剂。峰形状按下述表示：s，单峰；d，二重峰；dd，二重峰的二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs或br.s.，宽广单峰；2s，两个单峰；br.d.，宽广二重峰。电喷雾离子化作用质谱(ES)在Waters^TM ZMD仪器(载气：氮；溶剂A：水/0.01％甲酸，溶剂B：乙腈/0.005％甲酸；可得自Waters公司，Milford，MA)上获得。高分辨率质谱(HRMS)在Agilent^TM 6210型飞行时间上获得。在描述含有单一氯或单一溴离子的强度的情况下，发现预期强度比例(对于含³⁵Cl/³⁷Cl的离子为大约3∶1，而对于含⁷⁹Br/⁸¹Br的离子为1∶1)，且只给予较低质量离子的强度。在一些情况中，只示出代表性¹H NMR峰。

柱层析Baker^TM硅胶(40微米；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或硅胶50(EM Sciences^TM，Gibbstown，NJ)，在玻璃柱中或在急骤式40 Biotage^TM柱(ISC公司，Shelton，CT)中进行。MPLC(中压液相层析法)使用Biotage^TM SP纯化统或得自Teledyne^TM Isco^TM的

进行；使用Biotage^TM SNAP药筒KPsil或Redisep Rf硅胶(得自Teledyne^TM Isco^TM)，在低氮压力下。HPLC(高压液相层析法)使用Shimadzu^TM 10A LC-UV或Agilent^TM 1100制备型HPLC进行。

除非其中另有指出，否则所有反应在氮气的惰性大气下，使用无水溶剂操作。而且，除非其中另有指出，否则所有反应在室温(～23℃)下操作。

当进行TLC(薄层层析法)时，R_f被定义为由化合物所运行的距离除以由洗脱剂所运行的距离的比例。R_t(滞留时间)。

起始物质

一般而言，任何下列起始物质可使用美国公报案号2008/0132563的图式7或8或者美国公报案号2007/0259821的图式2、3或8中所述的操作制备。更明确言之，下述实例中所使用的下列起始物质可使用其相应的参考数据中所述的操作制备，或购自其相应的卖主。

4-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-1-甲基-苯可通过PCT公报案号WO01/027128的实例8中所述的操作制备。

4-溴-2-(4-乙氧基苄基)-1-甲基-苯可通过US2008/0132563的制备实例17中所述的操作制备。

4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-苯可通过US2008/0132563的制备实例19或US2007/0259821的实例V中所述的操作制备。

4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-苯可购自Shanghai HaoyuanChemexpress公司(中华人民共和国，上海)。

4-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-苄腈可通过US2007/0259821的实例XXII中所述的操作制备。

下列起始物质按下文所述制备。

4-溴-1-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-苯的制备：

于0℃下，将草酰氯(11.0毫升，126毫摩尔)逐滴添加至5-溴-2-氟-苯甲酸(25.0克，114毫摩尔)在二氯甲烷(150毫升)与N，N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)中的经充分搅拌悬浮液内。使所形成的混合物逐渐温热至室温。18小时后，固体已变成溶液。使所形成的淡橘色溶液在减压下浓缩，并以***溶出两次，而得5-溴-2-氟-苯甲酰氯(27.0克，定量产率)，为淡橘色油。

于5-溴-2-氟-苯甲酰氯(27.0克，114毫摩尔)与苯甲醚(12.9克，13.0毫升，119毫摩尔)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液内，在0℃下，分次添加三氯化铝(16.2克，119毫摩尔)，以致使内部温度仍然保持低于10℃。在0℃下搅拌4小时后，将溶液倾倒于碎冰上，且将所形成的混合物搅拌。30分钟后，移除有机相，并以二氯甲烷萃取水相两次。将合并的有机相以1M盐酸水溶液洗涤一次，以1M氢氧化钠水溶液一次，及以盐水一次。使有机相以硫酸钠干燥，过滤，及在减压下浓缩。使所形成的残留物自乙醇再结晶，而得(5-溴-2-氟苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(22.5克，64％)，为白色固体。

于(5-溴-2-氟苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(22.5克，72.80毫摩尔)与三乙基硅烷(27.9毫升，20.3克，175.0毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)与乙腈(60毫升)中的经充分搅拌溶液内，在0℃下，逐滴添加三氟化硼醚化物(32.0毫升，36.2克，255.0毫摩尔)。在使内部温度不超过20℃的速率下，添加三氟化硼醚化物。使反应溶液温热至室温，并搅拌过夜。总计18小时后，添加氢氧化钾(5.0克)在水(15.0毫升)中的溶液，且将所形成的混合物搅拌2小时。分离有机相，并以***萃取水相两次。将合并的有机相以1M氢氧化钠水溶液洗涤一次，且以盐水一次。使有机相以硫酸钠干燥，过滤，及在减压下浓缩。在乙醇添加至所形成的残留物中时，白色固体形成。收集固体，并在高真空下干燥，而得4-溴-1-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-苯(20.1克，93％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.79(s，3H)，3.89(s，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(t，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21-7.31(m，2H)。

起始物质4-溴-2-(4-乙氧基苄基)-苄腈的制备：

于0℃下，将(4-乙氧基苯基)醋酸乙酯(2.68克，12.87毫摩尔)、4-溴-2-氟-苄腈(2.74克，13.70毫摩尔)在N-甲基四氢吡咯酮(4毫升)中的溶液慢慢添加至叔-丁醇钾(3.14克，27.98毫摩尔)在N-甲基四氢吡咯酮(13毫升)中的悬浮液内。于添加时，溶液变成深红色。将深红色混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温1小时。添加甲醇(10毫升)与1M氢氧化钠水溶液(13.7毫升)，并将混合物在室温下搅拌过夜。以盐酸(1M水溶液)调整pH值至～4，且以醋酸乙酯(50毫升x4)萃取混合物。将合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及蒸发至干涸。添加N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)与碳酸钾(7克)，将混合物加热至100℃，历经1小时，并冷却至室温。添加水，且以醋酸乙酯(60毫升x3)萃取混合物。将合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及蒸发至干涸。使粗制物在硅胶上由急骤式层析纯化(以0至14％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱)，而得2.26克粗产物(含有所要产物与另一种产物)。使粗产物以甲醇沉淀，获得4-溴-2-(4-乙氧基苄基)-苄腈(1.2克，含有5％另一种化合物，具有在4.15ppm四重峰与1.5ppm三重峰下的NMR峰)。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.48-7.38(m，3H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，4.08(s，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。

起始物质4-溴-2-(4-乙氧基苄基)-1-氟-苯的制备

于4-溴-1-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-苯(4.2克，14.2毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液内，在0℃下，慢慢逐滴添加三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液(15.7毫升，16.0毫摩尔)，历经10分钟。一旦三溴化硼的添加已完成，立即使反应混合物逐渐温热至室温。4小时后，使反应混合物冷却至0℃，并通过缓慢添加1N盐酸水溶液(20毫升)使反应淬灭。将反应混合物搅拌30分钟，且以二氯甲烷萃取两次。使合并的有机层以硫酸镁干燥，过滤，及在减压下浓缩，而得淡粉红色固体(3.83克，96％)。将粗产物4-(5-溴-2-氟-苄基)-苯酚使用于下一步骤，无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.88(s，2H)，4.76(宽广s.，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，2H)，6.91(t，J＝9.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(dd，J＝6.8，2.3Hz，1H)，7.26-7.31(m，1H)。

于4-(5-溴-2-氟-苄基)-苯酚(6.0克，21.0毫摩尔)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，已在0℃下冷却的溶液内，添加氢化钠(在矿油中的60％分散液，1.02克，25.6毫摩尔)。在0℃下搅拌45分钟后，逐滴添加碘化乙烷(2.08毫升，25.6毫摩尔)，并使所形成的混合物温热至室温。18小时后，以水使反应混合物淬灭，及以醋酸乙酯萃取两次。将合并的有机层以水洗涤两次，且以盐水一次，以硫酸镁干燥，过滤，及在减压下浓缩。使粗制残留物在硅胶上由急骤式层析纯化，以0至10％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱，而得4.6克(58％产率)所期望的产物，为黄色油。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，3.89(s，2H)，4.01(q，J＝6.9Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(t，J＝9.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20-7.30(m，2H)。

甲苯-4-磺酸四氢-呋喃-3-基酯的制备

于3-羟基四氢呋喃(2.5克，28.0毫摩尔)在无水吡啶(60毫升)中的溶液内，在室温下，添加4-甲苯磺酰氯(6.49克，34.0毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时后，使反应混合物在减压下浓缩。使所形成的残留物在硅胶上由急骤式层析纯化，以0至30％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱，而得3.5克(51％产率)所期望的产物，为无色油。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.05-2.12(m，2H)，2.45(s，3H)，3.77-3.92(m，4H)，5.09-5.14(m，1H)，7.35(d，J＝8.00Hz，2H)，7.79(d，2H)。

甲苯-4-磺酸环氧丙烷-3-基酯的制备

于环氧丙烷-3-醇(1.0克，13.0毫摩尔)在无水吡啶(25毫升)中的溶液内，在室温下，添加4-甲苯磺酰氯(3.09克，16.2毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时后，使反应混合物在减压下浓缩。使所形成的残留物在硅胶上由急骤式层析纯化，以0至30％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱，而得1.9克(62％产率)所期望的产物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.46(s，3H)，4.63-4.75(m，4H)，5.26-5.34(m，1H)，7.36(d，J＝8.00Hz，2H)，7.78(d，J＝8.40Hz，2H)。

起始物质3-[4-(5-溴-2-氟-苄基)-苯氧基]-四氢-呋喃的制备

于4-(5-溴-2-氟-苄基)-苯酚(1.5克，5.3毫摩尔)与碳酸铯(2.61克，8.0毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(15.0毫升)中的溶液内，在室温下，添加甲苯-4-磺酸四氢-呋喃-3-基酯(1.94克，8.0毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中的溶液。然后，将反应混合物在50℃下搅拌过夜。总计18小时后，使反应混合物冷却至室温，以盐水稀释，并以醋酸乙酯萃取3次。将合并的有机层以水洗涤两次，且以盐水一次，以硫酸钠干燥，过滤，及在减压下浓缩。使所形成的粗制残留物在硅胶上由急骤式层析纯化，以0至30％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱，而得1.66克(89％产率)所期望的产物，为无色油。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.09-2.24(m，2H)，3.86-4.01(m，6H)，4.86-4.91(m，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(t，J＝9Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(dd，J＝6.8，2.5Hz，1H)，7.26-7.31(m，1H)。

起始物质3-[4-(5-溴-2-氟-苄基)-苯氧基]-环氧丙烷的制备

于4-(5-溴-2-氟-苄基)-苯酚(1.1克，3.9毫摩尔)与碳酸铯(1.91克，5.87毫摩尔)在N.N-二甲基甲酰胺(15.0毫升)中的溶液内，在室温下，添加甲苯-4-磺酸环氧丙烷-3-基酯(1.34克，8.0毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)中的溶液。然后，将反应混合物在65℃下搅拌过夜。总计18小时后，使反应混合物冷却至室温，以盐水稀释，并以醋酸乙酯萃取3次。将合并的有机层以水洗涤两次，且以盐水一次，以硫酸钠干燥，过滤，及在减压下浓缩。使粗制残留物在硅胶上由急骤式层析纯化，以0至30％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱，而得0.948克(72％产率)所期望的产物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.88(s，2H)，4.76(dd，J＝7.22，5.3Hz，2H)，4.95(t，J＝6.6Hz，2H)，5.14-5.21(m，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(dd，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(dd，J＝6.6，2.15Hz，1H)，7.26-7.31(m，1H)。

3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)环氧丙烷的制备：

使4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基苄基)-苯(10克，32毫摩尔)溶于二氯甲烷(32毫升)中，并在氮气下冷却至0℃。逐滴添加二氯甲烷中的1.0M三溴化硼溶液(35.3毫升，34.3毫摩尔)，历经10分钟。在添加之后，移除冰浴，且将溶液在室温下搅拌1小时。使反应混合物冷却至0℃，并通过添加1N盐酸水溶液(45毫升)使反应淬灭。将混合物搅拌30分钟，转移至分液漏斗，收集有机层，且将水层以二氯甲烷(45毫升)萃取。使合并的有机萃液以硫酸镁干燥，过滤，及在真空中浓缩，而得4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚(9.5克，99％产率)，为白色固体。

在粗制4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚(3.0克，10毫摩尔)与碳酸铯(4.9克，15毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(77.5毫升)中的溶液内，在室温下，添加甲苯-4-磺酸环氧丙烷-3-基酯(3.5克，15毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)中的溶液。将混合物加热至65℃，历经22小时，然后，添加另一等份的碳酸铯(3.3克，10毫摩尔)。将反应混合物于120℃下再搅拌12小时，冷却至室温，接着，添加水与醋酸乙酯，并以1N盐酸水溶液使混合物小心地酸化。分离有机层，以盐水洗涤(3次)，及在真空中浓缩。通过Biotage MPLC纯化(硅胶，以0至25％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱)，获得3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)环氧丙烷(2.5克，70％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm 7.34-7.28(m，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14-7.09(m，2H)，6.69-6.35(m，2H)，5.22-5.16(m，1H)，4.96-4.91(m，2H)，4.72-4.68(m，2H)，4.01(s，2H)。

4-溴-2-(4-氯-苄基)-1-氟-苯的制备

使5-溴-2-氟基苯甲醛(10.2克，50毫摩尔)在无水四氢呋喃(200毫升)中溶液冷却至-78℃。通过注射器添加4-氯苯基-溴化镁溶液(1M，在***中，60毫升，60毫摩尔)，历经8分钟。在低温下持续搅拌5分钟，并使反应物温热至室温，且在此温度下搅拌1小时。使溶液在冰水浴中冷却，并通过添加饱和氯化铵水溶液(40毫升)使反应淬灭。将有机相倾析，且使含水残留物在减压下浓缩，以移除任何残留的有机溶剂。以醋酸乙酯(200毫升x2)萃取水相，及将萃液与已倾析的四氢呋喃溶液合并。将此溶液以盐水(25毫升)洗涤，并干燥(硫酸钠)，过滤，及在减压下浓缩，获得粗制(5-溴-2-氟苯基)-(4-氯苯基)-甲醇(15.2克，96％产率)，为黄色固体。

于上文(5-溴-2-氟苯基)-(4-氯苯基)-甲醇(15.0克，48毫摩尔)与三乙基硅烷(18.5毫升，116毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)与乙腈(20毫升)中的溶液内，在0℃及氮气下，慢慢添加三氟化硼二乙基醚化物(22.7毫升，181毫摩尔)。将所形成的溶液搅拌18小时，同时慢慢温热至室温。使反应物在冰水浴中冷却，通过缓慢添加7M氢氧化钾水溶液(30毫升)使反应淬灭，并以甲基叔-丁基醚(200毫升x2)萃取。将合并的有机溶液以水(25毫升x2)、盐水(25毫升x2)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，及在减压下浓缩。在硅胶上由急骤式柱层析纯化，以醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱，获得2-(4-氯苄基)-4-溴-1-氟基苯(5.0克，35％产率)，为无色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.33-7.22(m，4H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(dd，J＝9.2，9.2Hz，1H)，3.92(s，2H)。

中间体的制备

中间体((2R，3R，4S，5R)-6-烯丙氧基-3，4，5-三-苄氧基-四氢-吡喃-2-基)-甲醇(I-1a)的制备：

将D-葡萄糖(1.2千克，6.6摩尔)、三氟甲烷磺酸(12毫升)及烯丙醇(5升)的悬浮液在80℃下加热3天。使混合物冷却至室温，在真空中移除挥发性物质，并使残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(8升)中。将其分成四份相等反应物，且于每一份中添加三苯甲基氯(463克，1.67摩尔)与三乙胺(231毫升，1.67摩尔)。当添加三乙胺时，发现稍微放热。将反应混合物于30℃下搅拌2天，然后，将各反应物分成两半，获得八份相等反应物。于各这些反应物中，添加苄基氯(300毫升，2.60摩尔)，接着分次添加氢化钠(102.5克，2.60摩尔)，保持反应温度在40至50℃之间。在添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后，将各反应物倾倒在冰/水(2升)上，并以醋酸乙酯(2.5升)萃取。将各有机相以饱和盐水/水(1∶1，2x2升)洗涤，合并，且以硫酸镁干燥(产物R_f0.85，在3∶1己烷/醋酸乙酯中)。在过滤与蒸发后，使残留物溶于二氯甲烷(16升)与甲醇(4升)的混合物中。将混合物分成5等份，并于每一份中添加硫酸(32毫升)。将反应物搅拌3小时，以盐水/2M氢氧化钠水溶液(1∶1，2x2升)洗涤，合并，及以硫酸镁干燥。于真空中过滤与浓缩后，使残留物在硅胶上进一步纯化，以甲苯中的30％醋酸乙酯洗脱，获得中间化合物(I-1a)，为端基异构体的混合物(1.77千克，54％产率，得自D-葡萄糖)。R_f0.15，在3∶1己烷/醋酸乙酯中。

中间体((3S，4S，5R)-6-烯丙氧基-3，4，5-三-苄氧基-2-羟甲基-四氢-吡喃-2-基)-甲醇(I-1b)的制备：

在-78℃下，将二甲亚砜(87毫升，1.22摩尔)在二氯甲烷(160毫升)中的溶液逐滴添加至草酰氯(64.7毫升，0.76摩尔)在二氯甲烷(2.5升)中的溶液内。在添加完成后，在-78℃下，逐滴添加中间体(I-1a)(287克，0.59摩尔)在二氯甲烷(500毫升)中的溶液。在添加完成后，将反应混合物搅拌30分钟，并逐滴添加三乙胺(417毫升，2.9摩尔)。在添加完成后，使反应混合物自行温热至室温。然后，将反应物以1M盐酸水溶液(2升)与水(2升)洗涤，接着以硫酸镁干燥。于六份等量反应物上重复此反应操作，且于干燥后，将其合并，及蒸发，而得醛，为黄色油(1.71千克)。使此油溶于异丙醇(2.57升)中，并分成七份相等反应物。于这些每一份中，添加37％甲醛水溶液(0.79升，10摩尔)，接着，逐滴添加氢氧化钠(32克，0.8摩尔)在水(130毫升)中的溶液。于添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌2天。以盐水(2升)稀释反应混合物，并以醋酸乙酯(2升)萃取。将有机相进一步以饱和碳酸氢钠水溶液(2升)、盐水(2升)洗涤，然后以硫酸镁干燥。将得自七份反应物的有机相合并，蒸发，及使残留物在硅胶上纯化(以4比1至高达1比1己烷在醋酸乙酯中洗脱)，而得中间化合物(I-1b)，为端基异构体的混合物(980克，53％产率，历经两个步骤)。R_f0.57与0.60，在1∶1己烷/醋酸乙酯中。

(3S，4S，5R)-6-烯丙氧基-3，4，5-三-苄氧基-2，2-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃(I-1c)：

使起始二醇[((3S，4S，5R)-6-烯丙氧基-3，4，5-三-苄氧基-2-羟甲基-四氢-吡喃-2-基)-甲醇(I-1b：10克，19.208毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(70毫升)中，并冷却至0℃。添加氢化钠(在矿油中的60％分散液，1.69克，42.3毫摩尔)，且将反应物在0℃下搅拌1小时，然后添加1-溴基甲基-4-甲氧基-苯(5.96毫升，40.3毫摩尔)。接着，将反应物加热至60℃过夜。使混合物冷却至室温，并以水使反应淬灭，且以醋酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机层以水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及在减压下浓缩。然后，使反应物在硅胶上层析(以0至80％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱)，产生7.55克(52％产率)产物(I-1c)。MS 778.8(M+NH₄ ⁺；正模式)。

(3R，4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇(I-1d)：

于起始物质((3S，4S，5R)-6-烯丙氧基-3，4，5-三-苄氧基-2，2-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃(I-1c：7.55克，9.92毫摩尔)在甲醇(60毫升)与二氯甲烷(20毫升)中的溶液内，在室温下，添加氯化钯(II)(528毫克，2.98毫摩尔)，并将所形成的混合物在此温度下搅拌4小时。TLC显示更具极性产物的完全形成。使反应物经过

过滤，及在减压下浓缩。使粗制物质在硅胶上层析，以0至80％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱，产生5.6克(78％产率)产物(I-1d)。MS 738.8(M+NH₄ ⁺；正模式)。

((3R，4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-酮(I-1e)：

于二草酰氯(1.9毫升，23毫摩尔)在二氯甲烷(65毫升)中的溶液内，在-78℃下，添加二甲亚砜(3.3毫升，47毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液，并将所形成的溶液在此温度下搅拌30分钟。然后逐滴添加起始物质(((3R，4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇(I-1d，5.6克，7.7毫摩尔)在二氯甲烷(15.0毫升)中的溶液，且将所形成的混合物搅拌30分钟，使温度上升至-60℃。逐滴添加三乙胺(9.7毫升，69.5毫摩尔)，并使混合物温热至0℃，历经1小时。通过添加饱和氯化铵水溶液使反应淬灭，且使有机相以硫酸镁干燥，过滤，及在减压下浓缩。使粗制物质在硅胶上由急骤式层析纯化，以0至60％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱，以产生产物(I-1e)(4克，72％产率)。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.24(d，J＝10Hz，1H)，3.40-3.47(m，2H)，3.74(s，3H)，3.77(s，3H)，3.86(d，J＝10Hz，1H)，4.07(d，J＝8.6Hz，1H)，4.15(d，J＝9.6Hz，1H)，4.35-4.55(m，6H)，4.65-4.72(m，2H)，4.82(d，J＝11Hz，1H)，4.87(d，J＝11.2Hz，1H)，5.10(d，J＝11.1Hz，1H)，6.74-6.79(m，2H)，6.81-6.85(m，2H)，7.11(dd，J＝7.0，2.5Hz，2H)，7.17-7.41(m，17H)。

(2R，3S，4S)-2，3，4-三-苄氧基-5-羟基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-酰胺(I-1g)及/或((3R，4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-(甲氧基-甲基-氨基)-四氢-吡喃-2-醇(I-1f)：

于内酯(((3R，4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-酮(I-1e：10.4克，14.5毫摩尔)与N，O-二甲基-羟胺盐酸盐(1.77克，29.0毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液内，在0℃下逐滴添加三甲基铝在己烷中的2.0M溶液(14.5毫升，29.0毫摩尔)，并将所形成的溶液在室温下搅拌16小时。使反应混合物冷却至0℃，且通过缓慢添加1N盐酸水溶液使反应淬灭。将所形成的混合物搅拌1小时。分离有机相，并以1N盐酸水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，及在减压下浓缩。使粗制物质通过中压层析纯化(5至40％醋酸乙酯在庚烷中的梯度)，产生6.5克(58％)产物。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.62(宽广s，1H)，2.94(宽广s.，3H)，3.23(宽广s.，3H)，3.42(d，J＝9.4Hz，1H)，3.50-3.60(m，3H)，3.75(s，3H)，3.77(s，3H)，4.03(d，J＝6.9Hz，1H)，4.20(dd，J＝6.9，3.3Hz，1H)，4.31-4.44(m，5H)，4.46-4.51(m，2H)，4.53(d，J＝12Hz，1H)，4.66(d，J＝12Hz，1H)，4.80(宽广d，J＝11.5Hz，1H)，4.87(d，J＝11.4Hz，1H)，6.77-6.83(m，4H)，7.15-7.35(m，19H)。([M+H⁺]780.8，正模式；[M+HCO₂ ^-]824.7，负模式)。对C₄₆H₅₄NO₁₀(M+H⁺)的HRMS计算值780.3742，实测值780.3708。

(2R，3S，4S)-2，3，4，6-四-苄氧基-5-苄氧基甲基-5-羟基-己酸甲氧基-甲基-酰胺(I-6g)及/或((3R，4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-6，6-双-苄氧基甲基-2-(甲氧基-甲基-氨基)-四氢-吡喃-2-醇(I-6f)：

此化合物使用如关于合成(2R，3S，4S)-2，3，4-三-苄氧基-5-羟基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-酰胺(I-1g)及/或((3R，4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-(甲氧基-甲基-氨基)-四氢-吡喃-2-醇(I-1f)所述的类似操作，自[((3S，4S，5R)-6-烯丙氧基-3，4，5-三-苄氧基-2-羟甲基-四氢-吡喃-2-基)-甲醇(I-1b)开始制备，除了描述从(I-1b)转化成(I-1c)的实验部份中所使用的烷基化剂为苄基溴代替对-甲氧基苄基溴。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.66(宽广s，1H)，2.94(宽广s.，3H)，3.23(宽广s.，3H)，3.48(d，J＝9.4Hz，1H)，3.55-3.66(m，3H)，4.05(d，J＝6.9Hz，1H)，4.21(dd，J＝6.9，3.3Hz，1H)，4.36(d，1H，J＝11.7Hz)，4.41-4.58(m，7H)，4.68(d，J＝11.9Hz，1H)，4.81(宽广d，J＝11.5Hz，1H)，4.89(d，J＝11.5Hz，1H)，7.15-7.35(m，25H)。MS[M+H⁺]720.7，正模式；[M+HCO₂ ^-]764.7，负模式)。

(4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-2-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇(I-1i)：

在-78℃下，将正-丁基锂(0.97毫升，2.5M/己烷，3.15当量)逐滴添加(每5秒1滴)至4-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-1-甲基-苯(690毫克，3当量)在无水四氢呋喃(2.7毫升)中的经氧脱气溶液(置于预干燥的Biotage微波小玻瓶10-20毫升中，以其盖密封，且置于正氮气流下)内，并将所形成的溶液于此温度下再搅拌一小时。接着，使用注射泵，逐滴添加(2R，3S，4S)-2，3，4-三-苄氧基-5-羟基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-酰胺(I-1g)(608毫克)在无水四氢呋喃(1.35毫升)中的溶液，历经1.5小时，且将所形成的混合物在-78℃下搅拌1小时，然后，使其温热至-20℃，历经14小时(置于以铝箔覆盖的深Dewar中，以保持冷温度；Dewar的尺寸：外径10厘米，内径8厘米，高度9厘米)。添加***，并通过逐滴添加1M盐酸水溶液使反应淬灭。将所形成的两相混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相，以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩。在硅胶上层析，使用20至50％醋酸乙酯在庚烷中的梯度，获得产物，为异构体的混合物(440毫克，61％产率)。

对C₅₉H₆₂O₁₀Na(M+Na⁺)的HRMS计算值953.4235，实测值953.4236。

{(2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-1k)：

在中间体I-1i(150毫克)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液内，添加苯甲醚(90微升，5当量)，接着为3毫升的20％三氟醋酸在二氯甲烷中的溶液，并将所形成的混合物在室温下搅拌约1小时。使混合物浓缩，且使粗制物在硅胶上层析(使用10至30％醋酸乙酯在庚烷中的梯度)，而得所期望的产物，为异构体的混合物(66毫克，61％产率)。MS(LCMS)673.9(M+H⁺；正模式)。

(4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-2-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇(1-2i)：

在-78℃下，将正-丁基锂(0.312毫升，2.5M/己烷，3.05当量)逐滴添加(每5秒1滴)至4-溴-2-(4-乙氧基苄基)-1-甲基-苯(238毫克，3.05当量)在无水四氢呋喃(0.9毫升)中的经氧脱气溶液(置于预干燥的Biotage^TM微波小玻瓶10-20毫升中，以其盖密封，且置于正氮气流下)内，并将所形成的溶液于此温度下再搅拌一小时。接着，使用注射泵，逐滴添加(2R，3S，4S)-2，3，4-三-苄氧基-5-羟基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-酰胺(I-1g)(200毫克)在无水四氢呋喃(0.6毫升)中的溶液，历经1.5小时，且将所形成的混合物在-78℃下搅拌1小时，然后，使其温热至室温，历经16小时(置于以铝箔覆盖的深Dewar中，以保持冷温度；Dewar的尺寸：外径10厘米，内径8厘米，高度9厘米)。添加***，并通过逐滴添加1M盐酸水溶液使反应淬灭。将所形成的两相混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相，以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩。使粗制物质层析，使用Biotage^TM自动化层析单元(两个经叠加的10克硅胶柱；以0至60％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱)，获得产物，为异构体的混合物(136毫克，56％产率)。MS(LCMS)968(M+Na⁺；正模式)。

{(2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-2k)：

在中间体I-2i(136毫克，0.145毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液内，添加苯甲醚(310微升，～5当量)，接着为4毫升的20％三氟醋酸在二氯甲烷中的溶液，并将所形成的混合物在室温下搅拌1.5小时。使混合物浓缩，且使粗制物层析，使用ISCO^TM

自动化层析单元(4克硅胶柱)，及以0至70％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱，而得所期望的产物，为异构体的混合物(85毫克，85％产率)。MS(LCMS)687.7(M+H⁺；正模式)。

(4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-2-[4-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇(I-3i)：

在-78℃下，将正-丁基锂(0.97毫升，2.5M/己烷，3.15当量)逐滴添加(每5秒1滴)至4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-苯(725毫克，2.95当量)在无水四氢呋喃(2.7毫升)中的经氧脱气溶液(置于预干燥的Biotage^TM微波小玻瓶10-20毫升中，以其盖密封，且置于正氮气流下)内，并将所形成的溶液于此温度下再搅拌一小时。接着，使用注射泵，逐滴添加(2R，3S，4S)-2，3，4-三-苄氧基-5-羟基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-酰胺(I-1g)(616毫克)在无水四氢呋喃(1.35毫升)中的溶液，历经1.5小时，且将所形成的混合物在-78℃下搅拌1小时，然后，使其温热至-20℃，历经14小时(置于以铝箔覆盖的深Dewar中，以保持冷温度；Dewar的尺寸：外径10厘米，内径8厘米，高度9厘米)。添加***，并通过逐滴添加1M盐酸水溶液使反应淬灭。将所形成的两相混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相，以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩。在硅胶上层析，使用10至40％醋酸乙酯在庚烷中的梯度，获得产物，为异构体的混合物(530毫克，71％产率)。

{(2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-[4-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-3k)：

在中间体I-3i(530毫克)在二氯甲烷(11毫升)中的溶液内，添加苯甲醚(300微升，5当量)，接着为11毫升的20％三氟醋酸在二氯甲烷中的溶液，并将所形成的混合物在室温下搅拌1小时。使混合物浓缩，且使粗制物在硅胶上层析，使用10至40％醋酸乙酯在庚烷中的梯度，得到产物，为异构体的混合物(229毫克，59％产率)。

MS(LCMS)693.6(M+H⁺；正模式)。

(4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇(I-4i)：

在-78℃下，将正-丁基锂(1.0毫升，2.5M/己烷，3.25当量)逐滴添加(每5秒1滴)至4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-苯(815毫克，3.25当量)在无水四氢呋喃(2.9毫升)中的经氧脱气溶液(置于预干燥的Biotage^TM微波小玻瓶10-20毫升中，以其盖密封，且置于正氮气流下)内，并将所形成的溶液于此温度下再搅拌一小时。接着，使用注射泵，逐滴添加(2R，3S，4S)-2，3，4-三-苄氧基-5-羟基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-酰胺(I-1g)(600毫克)在无水四氢呋喃(1.45毫升)中的溶液，历经1.3小时，且将所形成的混合物在-78℃下搅拌1小时，然后，使其温热至-25℃，历经14小时(置于以铝箔覆盖的深Dewar中，以保持冷温度；Dewar的尺寸：外径10厘米，内径8厘米，高度9厘米)。添加***，并通过逐滴添加1M盐酸水溶液使反应淬灭。将所形成的两相混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相，以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩。在硅胶上层析，使用10至40％醋酸乙酯在庚烷中的梯度，获得产物，为异构体的混合物(280毫克，38％产率)。

对C₅₉H₆₁O₁₀ClNa(M+Na⁺)的HRMS计算值987.3845，实测值987.3840。

{(2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-4k)：

在中间体I-4i(1.46克)在二氯甲烷(31毫升)中的溶液内，添加苯甲醚(900微升，～5当量)，接着为31毫升的20％三氟醋酸在二氯甲烷中的溶液，并将所形成的混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，且使粗制物在硅胶上层析，使用10至30％醋酸乙酯在庚烷中的梯度，得到产物，为异构体的混合物(670毫克，63％产率)。

对C₄₃H₄₄O₇Cl(M+H⁺)的HRMS计算值707.2770，实测值707.2765。

(4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-2-[4-氟-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇(I-5i)：

在-78℃及氮气下，将正-丁基锂(462微升，2.5M/己烷，3.0当量)逐滴添加(每5秒1滴)至4-溴-1-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-苯(341毫克，3当量)在无水四氢呋喃(1.4毫升)中的经氧脱气溶液(置于预干燥的Biotage^TM微波小玻瓶10-20毫升中，以其盖密封，且置于正氮气流下)内。将所形成的溶液在此温度下搅拌1小时。接着，极慢地逐滴添加(每5秒1滴)(2R，3S，4S)-2，3，4-三-苄氧基-5-羟基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-酰胺(I-1g)(300毫克，0.385毫摩尔)在无水四氢呋喃(0.70毫升)中的溶液，并将所形成的混合物在-78℃下再搅拌一小时，然后温热至10℃，历经12小时(置于以铝箔覆盖的深Dewar中，以保持冷温度；Dewar的尺寸：外径10厘米，内径8厘米，高度9厘米)。将反应物以***稀释，且通过逐滴添加1N盐酸水溶液使反应淬灭。将所形成的两相混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相，以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及在减压下浓缩。使粗制残留物在硅胶上由急骤式层析纯化(以10至40％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱)，得到产物，为异构体的混合物(199毫克，55％产率)。

{(2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-[4-氟-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-5k)：

在室温及氮气下，于(4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-2-[4-氟-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇(I-5i；191毫克，0.204毫摩尔)在二氯甲烷(3.75毫升)中的溶液内，添加苯甲醚(0.178毫升，1.63毫摩尔)，接着为三氟醋酸在二氯甲烷中的20％溶液(3.75毫升)。在室温下搅拌1小时后，使反应混合物在减压下浓缩。使粗制残留物在硅胶上由急骤式层析纯化(以10至30％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱)，得到产物，为异构体的混合物(115毫克，83％产率)。MS(LCMS)677.7(M+H⁺；正模式)。

(4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-2-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇(I-10i)

在-78℃及氮气下，将正-丁基锂(508微升，2.5M/己烷，3.0当量)逐滴添加(每5秒1滴)至4-溴-2-(4-乙氧基苄基)-1-氟-苯(392.0毫克，1.27毫摩尔)在无水四氢呋喃(1.5毫升)中的经氧脱气溶液内。将所形成的溶液在此温度下搅拌1小时。接着，极慢地逐滴添加(每5秒1滴)(2R，3S，4S)-2，3，4-三-苄氧基-5-羟基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-酰胺I-1g(330.0毫克，0.423毫摩尔)在无水四氢呋喃(0.75毫升)中的溶液，并将所形成的混合物在-78℃下再搅拌一小时，然后温热至10℃，历经12小时(置于以铝箔覆盖的深Dewar中，以保持冷温度)。将反应物以***稀释，且通过逐滴添加1N盐酸水溶液使反应淬灭。将所形成的两相混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相，以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及在减压下浓缩。使粗制残留物在硅胶上由急骤式层析纯化(以10至40％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱)，得到产物，为异构体的混合物(180毫克，44％产率)。

{(2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-10k)

在室温及氮气下，在中间体I-10i(180.0毫克，0.19毫摩尔)在二氯甲烷(2.0毫升)中的溶液内，添加苯甲醚(0.175毫升，1.60毫摩尔)，接着为三氟醋酸在二氯甲烷(2.0毫升)中的20％溶液。在搅拌1小时后，使反应混合物在减压下浓缩。使粗制残留物在硅胶上由急骤式层析纯化(以10至30％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱)，得到产物，为异构体的混合物(85.0毫克，64％产率)。

(4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-2-{4-氟-3-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇(I-11i)

在-78℃下，将正-丁基锂(1.0毫升，2.5M/己烷，3.0当量)逐滴添加(每5秒1滴)至3-[4-(5-溴-2-氟-苄基)-苯氧基]-四氢-呋喃(878毫克，2.50毫摩尔)在无水四氢呋喃(3.0毫升)中的经氧脱气溶液内，并将所形成的溶液在此温度下搅拌1小时。接着，极慢地逐滴添加(0.9毫升/小时)(2R，3S，4S)-2，3，4-三-苄氧基-5-羟基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-酰胺I-1g(650毫克，0.833毫摩尔)在无水四氢呋喃(1.5毫升)中的溶液，且将所形成的混合物在-78℃下再搅拌一小时，然后温热至10℃，历经12小时(置于以铝箔覆盖的深Dewar中，以保持冷温度)。将反应物以***稀释，并通过逐滴添加1N盐酸水溶液使反应淬灭。将所形成的两相混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相，以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及在减压下浓缩。使粗制残留物在硅胶上由急骤式层析纯化(以10至40％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱)，得到产物，为异构体的混合物(287毫克，34％产率)。

((2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-{4-氟-3-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基)-甲醇(I-11k)

在室温及氮气下，于(4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-2-{4-氟-3-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇I-11i(275毫克，0.28毫摩尔)在二氯甲烷(2.0毫升)中的溶液内，添加苯甲醚(0.250毫升，2.29毫摩尔)，接着为三氟醋酸在二氯甲烷中的20％溶液(8.0毫升)。在搅拌1小时后，使反应混合物在减压下浓缩。使粗制残留物在硅胶上由急骤式层析纯化(以10至30％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱)，得到产物，为异构体的混合物(168毫克，83％产率)。

(4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-2-[3-(4-氯-苄基)-4-氟苯基]-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇(I-12i)：

在-78℃下，将正-丁基锂(1.0毫升，2.5M/己烷，3.1当量)逐滴添加(每5秒1滴)至4-溴-2-(4-氯-苄基)-1-氟-苯(702毫克，2.9当量)在无水四氢呋喃(3.0毫升)中的经氧脱气溶液(置于预干燥的Biotage^TM微波小玻瓶10-20毫升中，以其盖密封，且置于正氮气流下)内，并将所形成的溶液在此温度下搅拌25分钟。接着，使用注射泵，逐滴添加(0.9毫升/小时)(2R，3S，4S)-2，3，4-三-苄氧基-5-羟基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-酰胺(I-1g)(621毫克)在无水四氢呋喃(1.5毫升)中的溶液，且将所形成的混合物于低温下再搅拌17小时(置于以铝箔覆盖的深Dewar中，以保持冷温度；Dewar的尺寸：外径10厘米，内径8厘米，高度9厘米)。通过逐滴添加1M盐酸水溶液(1.5毫升)使反应淬灭。将所形成的两相混合物在室温下搅拌30分钟。以饱和氯化铵水溶液(15毫升)稀释混合物，并以醋酸乙酯(15毫升x3)萃取。将合并的有机溶液以盐水(30毫升)洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩。在硅胶上层析，使用10至40％醋酸乙酯在庚烷中的梯度，获得产物，为异构体的混合物(477毫克，64％产率)。

{(2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-[3-(4-氯-苄基)-4-氟苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-12k)：

在中间体I-12i(243毫克)在二氯甲烷(9毫升)中的溶液内，添加苯甲醚(0.15毫升，5.3当量)，接着为三氟醋酸(1.0毫升，50当量)，并将所形成的混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，且使粗制物在硅胶上层析，使用10至30％醋酸乙酯在庚烷中的梯度，得到产物，为异构体的混合物(102毫克，58％产率)。

(4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-2-{4-氟-3-[4-(环氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇(I-13i)

在-78℃下，将正-丁基锂(1.12毫升，2.5M/己烷，3.0当量)逐滴添加(每5秒1滴)至3-[4-(5-溴-2-氟-苄基)-苯氧基]-环氧丙烷(942.0毫克，2.79毫摩尔)在无水四氢呋喃(3.0毫升)中的经氧脱气溶液内，并将所形成的溶液在此温度下搅拌1小时。接着，极慢地逐滴添加(0.9毫升/小时)(2R，3S，4S)-2，3，4-三-苄氧基-5-羟基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-酰胺I-1g(725.0毫克，0.930毫摩尔)在无水四氢呋喃(1.5毫升)中的溶液，且将所形成的混合物在-78℃下再搅拌一小时，然后温热至10℃，历经12小时(置于以铝箔覆盖的深Dewar中，以保持冷温度)。将反应物以***稀释，并通过逐滴添加1N盐酸水溶液使反应淬灭。将所形成的两相混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相，以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及在减压下浓缩。使粗制残留物在硅胶上由急骤式层析纯化(以10至40％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱)，得到产物，为异构体的混合物(535毫克，59％产率)。

((2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-{4-氟-3-[4-(环氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基)-甲醇(I-13k)

在室温及氮气下，于(4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-2-{4-氟-3-[4-(环氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇I-13i(535毫克，0.548毫摩尔)在二氯甲烷(2.0毫升)中的溶液内，添加苯甲醚(0.480毫升，4.38毫摩尔)，接着为三氟醋酸在二氯甲烷中的20％溶液(8.0毫升)。在搅拌1小时后，使反应混合物在减压下浓缩。使粗制残留物在硅胶上由急骤式层析纯化(以10至30％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱)，得到产物，为异构体的混合物(300毫克，76％产率)。

(4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-2-{4-氯-3-[4-(环氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇(I-14i)：

在-78℃下，将正-丁基锂(0.97毫升，2.5M/己烷，3.15当量)逐滴添加(每5秒1滴)至3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)环氧丙烷(824毫克，2.95当量)在无水四氢呋喃(2.7毫升)中的经氧脱气溶液(置于预干燥的Biotage^TM微波小玻瓶10-20毫升中，以其盖密封，且置于正氮气流下)内，并将所形成的溶液于此温度下再搅拌一小时。接着，使用注射泵，逐滴添加(2R，3S，4S)-2，3，4-三-苄氧基-5-羟基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-己酸甲氧基-甲基-酰胺(I-1g)(616毫克)在无水四氢呋喃(1.35毫升)中的溶液，历经1.5小时，且将所形成的混合物在-78℃下搅拌1小时，然后，使其温热至-20℃，历经14小时(置于以铝箔覆盖的深Dewar中，以保持冷温度；Dewar的尺寸：外径10厘米，内径8厘米，高度9厘米)。添加***，并通过逐滴添加1M盐酸水溶液使反应淬灭。将所形成的两相混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相，以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。在硅胶上层析，使用0-50％醋酸乙酯在庚烷中的梯度，获得产物，为异构体的混合物(563毫克，72％产率)。

((2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-{4-氯-3-[4-(环氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基)-甲醇(I-14k)：

在中间体(4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-2-{4-氯-3-[4-(环氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6，6-双-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-四氢-吡喃-2-醇I-14i(282毫克)在二氯甲烷(2.84毫升)中的溶液内，添加苯甲醚(200微升，～7当量)，接着为3.07毫升的20％三氟醋酸在二氯甲烷中的溶液，并将所形成的混合物在室温下搅拌1.5小时。浓缩混合物，且使粗制物在硅胶上层析，使用10至50％醋酸乙酯在庚烷中的梯度，得到产物，为异构体的混合物(186毫克，89％产率)。

实例1

(1S，2S，3S，4R，5S)-1-羟甲基-5-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(1A)与(1S，2S，3S，4S，5S)-1-羟甲基-5-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(1B)：

于{(2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-[3-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-1k：236毫克)在乙醇/四氢呋喃(7毫升，4/1份体积)中的溶液内，连续添加甲酸(270微升，19当量)与钯黑(150毫克，4当量)，并将所形成的混合物在室温下搅拌3小时。过滤钯，且使蒸发溶剂后所获得的粗制混合物在硅胶上由层析纯化，以85至100％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱。使所获得产物的混合物由HPLC制备型纯化。

HPLC制备型方法：反相C18 phenomenex柱Luna 5微米150x21.20毫米，20毫升/分钟，梯度为乙腈/0.1％甲酸∶水/0.1％甲酸；20至60％乙腈/0.1％甲酸，历经20分钟。UV检测：254毫微米。HPLC显示非对映异构体的比例为3∶1(1A∶1B)。

1A：(55毫克，39％产率)；R_t＝10.9分钟；使含有产物的级分在减压下浓缩。使粗制物质自醋酸乙酯与庚烷沉淀。将所形成的白色固体以庚烷洗涤2次，并于减压下干燥。MS(LCMS)403.3(M+H⁺；正模式)447.3(M+HCO₂ ^-，负模式)。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.33(d，1H，J＝1.6Hz)，7.30(dd，1H，J＝7.6与1.6Hz)，7.10(d，1H，J＝7.6Hz)，7.02-6.98(m，2H)，6.79-6.75(m，2H)，4.13(d，1H，J＝7.4Hz)，3.90(s，2H)，3.82(d，1H，J＝12.5Hz)，3.77(dd，1H，J＝8.2与1.2Hz)，3.72(s，3H)，3.66(d，1H，J＝12.5Hz)，3.65(t，1H，J＝8.0Hz)，3.59(d，1H，J＝7.8Hz)，3.58(dd，1H，J＝7.5与1.5Hz)，2.16(s，3H)。对C₂₂H₂₇O₇(M+H⁺)的HRMS计算值403.1751，实测值403.1737。

1B：(20毫克，14％产率)；R_t＝11.5分钟；使含有产物的级分在减压下浓缩。使粗制物质自醋酸乙酯与庚烷沉淀。将所形成的白色固体以庚烷洗涤2次，并于减压下干燥。MS(LCMS)403(M+H⁺；正模式)447(M+HCO₂ ^-，负模式)。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.38(d，1H，J＝1.8Hz)7.33(dd，1H，J＝7.9与1.8Hz)，7.10(d，1H，J＝7.9Hz)，7.02-6.97(m，2H)，6.79-6.74(m，2H)，4.02(d，1H，J＝7.4Hz)，3.93(t，1H，J＝2.2Hz)，3.91(宽广s，2H)，3.88(d，1H，J＝12.5Hz)，3.84(d，2H，J＝2.4Hz)，3.75(d，1H，J＝12.5Hz)，3.71(s，3H)，3.49(d，1H，J＝7.4Hz)，2.16(s，3H)。

实例2

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(2A)与(1S，2S，3S，4S，5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(2B)

于{(2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基-苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-2k：85毫克，0.12毫摩尔)在乙醇/四氢呋喃(7毫升，～4/1份体积)中的溶液内，连续添加甲酸(95微升，19当量)与钯黑(53毫克，4当量)，并将所形成的混合物在室温下搅拌3小时。过滤钯，且使蒸发溶剂后所获得的粗制混合物由HPLC制备型纯化。

HPLC制备型方法：反相C18 phenomenex柱Luna 5微米150x21.20毫米，20毫升/分钟，梯度为乙腈/0.1％甲酸∶水/0.1％甲酸；20至60％乙腈/0.1％甲酸，历经20分钟。UV检测：254毫微米。HPLC显示非对映异构体的比例为4∶1(2A∶2B)。

2A：(20毫克；38％产率)R_t＝12.7分钟；使含有产物的级分在减压下浓缩。使粗制物质自醋酸乙酯与庚烷沉淀。将所形成的白色固体以庚烷洗涤2次，并于减压下干燥。

MS(LCMS)417.3(M+H⁺；正模式)；461.4(M+HCO₂ ^-；负模式)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.34(t，J＝6.9Hz，3H)，2.18(s，3H)，3.60(d，J＝8Hz，2H)，3.66(t，J＝8Hz，1H)，3.68(d，J＝12.5Hz，1H)，3.78(d，1H，J＝8.8Hz)，3.84(d，J＝12.4Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.97(q，J＝7Hz，2H)，4.15(d，J＝7.5Hz，1H)，6.77(m，2H)，7.00(m，2H)，7.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.9与1.4Hz，1H)，7.34(s，1H)。

2B：(5毫克；9％产率)R_t＝13.2分钟；使含有产物的级分在减压下浓缩。使粗制物质自醋酸乙酯与庚烷沉淀。将所形成的白色固体以庚烷洗涤2次，并于减压下干燥。

MS(LCMS)417.3(M+H⁺；正模式)；461.4(M+HCO₂ ^-；负模式)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.34(t，J＝6.9Hz，3H)，2.18(s，3H)，3.52(d，1H，J＝7.4Hz)，3.77(d，J＝12.5Hz，1H)，4.00-3.84(m，8H)，4.04(d，J＝7.4Hz，1H)，6.79-6.75(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.7与1.9Hz，1H)，7.39(d，J＝1.9Hz，1H)。

实例3

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(3A)与(1S，2S，3S，4S，5S)-5-[4-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(3B)：

于{(2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-[4-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-3k：229毫克)在乙醇/四氢呋喃(7毫升，4/1份体积)中的溶液内，连续添加甲酸(270微升，20当量)与钯黑(140毫克，4当量)，并将所形成的混合物在室温下搅拌。1小时后，添加另外的甲酸(270微升，20当量)与钯黑(140毫克，4当量)，且将混合物在室温下再搅拌一小时。过滤钯，及使蒸发溶剂后所获得的粗制混合物由HPLC制备型纯化。

HPLC制备型方法：反相C18 phenomenex柱Luna 5微米150x21.20毫米，20毫升/分钟，梯度为乙腈/0.1％甲酸∶水/0.1％甲酸；20至60％乙腈/0.1％甲酸，历经20分钟。UV检测：254毫微米。HPLC显示非对映异构体的比例为1.4∶1(3A∶3B)。

3A：(50毫克；36％产率)R_t＝12.1分钟；使含有产物的级分在减压下浓缩。使粗制物质自醋酸乙酯与庚烷沉淀。将所形成的白色固体以庚烷洗涤2次，并在减压下浓缩。

MS(LCMS)423.3(M+H⁺；正模式)；467.3(M+HCO₂ ^-；负模式)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.43(s，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.08(d，2H)，6.79(d，2H)，4.12(d，1H，J＝7.5Hz)，4.01(s，2H)，3.81(d，1H，J＝12.5Hz)，3.75(d，1H，J＝8.4Hz)，3.73(s，3H)，3.66(d，1H，J＝11.7Hz)，3.63(t，1H，J＝8.2Hz)，3.57(d，1H，J＝7.4Hz)，3.52(d，1H，J＝7.8Hz)。对C₂₁H₂₄O₇Cl(M+H⁺)的HRMS计算值423.1205，实测值423.1192。

3B：(37毫克；27％产率)R_t＝12.8分钟；使含有产物的级分在减压下浓缩。使粗制物质自醋酸乙酯与庚烷沉淀。将所形成的白色固体以庚烷洗涤2次，并在减压下浓缩。

MS(LCMS)423.3(M+H⁺；正模式)467.3(M+HCO₂ ^-，负模式)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.50(d，1H，J＝1.9Hz)7.42(dd，1H，J＝8.3与1.9Hz)，7.35(d，1H，J＝8.3Hz)，7.12-7.07(m，2H)，6.83-6.78(m，2H)，4.06-4.01(m，3H)，3.91-3.83(m，4H)，3.78-3.72(m，4H)，3.51(d，1H，J＝7.5Hz)。

实例4

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(4A)与(1S，2S，3S，4S，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(4B)：

于{(2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(I-4k：335毫克)在乙醇/四氢呋喃(10毫升，4/1份体积)中的溶液内，连续添加甲酸(420微升，22当量)与钯黑(208毫克，4当量)，并将所形成的混合物在室温下搅拌。1小时后，添加另外的甲酸(420微升，22当量)与钯黑(208毫克，4当量)，且将混合物在室温下再搅拌一小时。过滤钯，及使蒸发溶剂后所获得的粗制混合物由HPLC制备型纯化。

HPLC制备型：反相C18 Gemini柱5微米30x100毫米，40毫升/分钟，梯度为乙腈/0.1％甲酸∶水/0.1％甲酸；25至50％乙腈/0.1％甲酸，历经18分钟；UV检测：220毫微米。HPLC显示非对映异构体的比例为1.1∶1(4A∶4B)。

4A：(60毫克，29％产率)；R_t＝12.4分钟；使含有产物的级分在减压下浓缩。使粗制物质自醋酸乙酯与庚烷沉淀。将所形成的白色固体以庚烷洗涤2次，并于减压下干燥。

MS(LCMS)437.3(M+H⁺；正模式)；481.3(M+HCO₂ ^-；负模式)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.43(d，1H，J＝1.9Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.3与2Hz)，7.32(d，1H，J＝8.3Hz)，7.08-7.04(m，2H)，6.79-6.75(m，2H)，4.12(d，1H，J＝7.5Hz)，4.00(s，2H)，3.96(q，2H，J＝7.0Hz)，3.81(d，1H，J＝12.5Hz)，3.75(dd，1H，J＝8.3与1.3Hz)，3.65(d，1H，J＝12.5Hz)，3.63(t，1H，J＝8.2Hz)，3.57(dd，1H，J＝7.5与1.3Hz)，3.52(d，1H，J＝8.0Hz)，1.33(t，3H，J＝6.9Hz)。对C₂₂H₂₆O₇Cl(M+H⁺)的HRMS计算值437.1361，实测值437.1360。

4B：(30毫克，15％产率)；R_t＝13.2分钟；使含有产物的级分在减压下浓缩。使粗制物质自醋酸乙酯与庚烷沉淀。将所形成的白色固体以庚烷洗涤2次，并于减压下干燥。

MS(LCMS)437.3(M+H⁺；正模式)481.3(M+HCO₂ ^-，负模式)。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.48(d，1H，J＝1.9Hz)7.40(dd，1H，J＝8.1与1.9Hz)，7.32(d，1H，J＝8.3Hz)，7.08-7.03(m，2H)，6.80-6.74(m，2H)，4.04-3.99(m，3H)，3.95(q，2H，J＝7Hz)，3.89-3.81(m，4H)，3.73(d，1H，J＝12.5Hz)，3.49(d，1H，J＝7.3Hz)，1.32(t，3H，J＝7Hz)。对C₂₂H₂₆O₇Cl(M+H⁺)的HRMS计算值437.1361，实测值437.1358。

实例5

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氟-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(5A)与(1S，2S，3S，4S，5S)-5-[4-氟-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(5B)：

于{(2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-[4-氟-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基}-甲醇(115毫克，0.170毫摩尔)在乙醇/四氢呋喃的4∶1溶液(10毫升)中的溶液内，连续添加甲酸(137微升，3.42毫摩尔)与钯黑(73毫克，0.687毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌。3小时后，添加另外的甲酸(137微升，3.42毫摩尔)与钯黑(73毫克，0.687毫摩尔)。18小时后，过滤反应混合物，并使滤液在减压下浓缩。使所形成的粗制残留物在硅胶上由急骤式层析纯化(以0至15％甲醇在二氯甲烷的梯度洗脱)，而得64毫克白色固体。使异构体的混合物由制备型HPLC纯化。

HPLC制备型方法：反相C18 phenomenex柱Luna 5微米150x21.20毫米，20毫升/分钟，梯度为乙腈/0.1％甲酸∶水/0.1％甲酸；20至80％乙腈/0.1％甲酸，历经20分钟)。UV检测：254毫微米。HPLC显示非对映异构体的比例为1∶1(5A∶5B)。

5A：(6毫克；9％产率)R_t＝8.5分钟；使含有产物的级分在减压下浓缩。使粗制物质自醋酸乙酯与庚烷沉淀。将所形成的白色固体以庚烷洗涤2次，并于减压下干燥。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 3.55(d，J＝7.8Hz，1H)，3.58(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，3.64(t，J＝8.2Hz，1H)，3.67(d，J＝12.5Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.77(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，3.83(d，J＝12.5Hz，1H)，3.91(s，2H)，4.14(d，J＝7.4Hz，1H)，6.76-6.84(m，2H)，7.02(dd，J＝9.9，8.3Hz，1H)，7.09-7.13(m，2H)，7.37-7.44(m，2H)；MS：407.4(M+H⁺；正模式)；451.3(M+HCO₂ ^-；负模式)

5B：(12毫克；17％产率)R_t＝9分钟；使含有产物的级分在减压下浓缩。使粗制物质自醋酸乙酯与庚烷沉淀。将所形成的白色固体以庚烷洗涤2次，并于减压下干燥。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 3.51(d，J＝7.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.75(d，1H，J＝13Hz)，3.83-3.93(m，6H)，4.03(d，J＝7.4Hz，1H)，6.78-6.82(m，2H)，7.02(dd，J＝9.9，8.5Hz，1H)，7.09-7.13(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)；MS：407.4(M+H⁺；正模式)；451.3(M+HCO₂ ^-；负模式)

实例6

2-(4-甲氧基苄基)-4-((1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三羟基-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂-双环[3，2，1]辛-5-基)-苄腈(6A)：

于0℃下，将正-丁基锂(1.04毫升，2.6毫摩尔，2.5M，在己烷中)添加至异丙基溴化镁的溶液(1.27毫升，1.27毫摩尔，1M，在四氢呋喃中)中。在搅拌30分钟后，使所形成的混合物冷却至-78℃，并添加4-溴-2-(4-乙氧基苄基)-苄腈(380毫克，1.20毫摩尔)在无水四氢呋喃(1毫升)中的溶液。将绿色混合物在-78℃下搅拌1小时，且极慢地添加(在20分钟内，每5秒1滴)(2R，3S，4S)-2，3，4，6-四-苄氧基-5-苄氧基甲基-5-羟基-己酸甲氧基-甲基-酰胺(I-6g)(700毫克，0.972毫摩尔)在无水四氢呋喃(2毫升)中的溶液。将溶液在-78℃下搅拌1小时，并慢慢温热至室温，历经3小时。通过逐滴添加1M盐酸水溶液使反应淬灭，然后以醋酸乙酯稀释。将所形成的两相混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相，以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，及浓缩，获得粗产物。使粗产物在硅胶上由急骤式层析纯化，以0至20％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱，获得所要的中间体2-(4-乙氧基苄基)-4-((4S，5S)-3，4，5-三-苄氧基-6，6-双-苄氧基甲基-2-羟基-四氢-吡喃-2-基)-苄腈(300毫克；34％产率)。MS 918.8(M+Na⁺，正模式)。

在-78℃下，将三氯化硼(4.18毫升，4.18毫摩尔，在己烷中的1M溶液)添加至上述中间体(250毫克，0.279毫摩尔)在CH₂Cl₂(2毫升)中的溶液内。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后温热至室温过夜。以水(10毫升)使混合物反应淬灭，并以醋酸乙酯(50毫升)萃取。使有机层以硫酸钠干燥，及蒸发至干涸。在硅胶上由急骤式层析纯化(以甲醇在二氯甲烷中：1对9体积比洗脱)，获得所要的中间体2-(4-羟基-苄基)-4-((1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三羟基-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-5-基)-苄腈(35毫克，30％产率)。

在室温下，将碳酸钾(28毫克，0.2毫摩尔)添加至上述中间体(34毫克，0.077毫摩尔)在丙酮(0.4毫升)中的溶液内，接着为碘甲烷(7微升，0.11毫摩尔)。将混合物于45℃下搅拌过夜。以醋酸乙酯(60毫升)稀释混合物，并以水洗涤。使有机层以硫酸钠干燥，及蒸发至干涸。在硅胶上通过制备型薄层层析纯化(以甲醇在二氯甲烷中：1对9体积比洗脱)，允许分离所期望的产物6A(18毫克；57％产率)。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.19-7.14(m，2H)，6.87-6.82(m，2H)，4.18(d，J＝7.6Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.86(d，J＝12.7Hz，1H)；3.81(d，J＝8.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.69(d，J＝12.5Hz，1H)，3.67(t，J＝8.1Hz，1H)，3.61(d，J＝7.6Hz，1H)，3.54(d，J＝8Hz，1H)；MS 458.4(M+HCO₂ ^-；负模式)。

实例7

2-(4-乙氧基苄基)-4-((1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三羟基-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂-双环[3，2，1]辛-5-基)-苄腈(7A)：

在室温下，将碳酸钾(8毫克，0.058毫摩尔)添加至中间体2-(4-羟基-苄基)-4-((1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三羟基-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-5-基)-苄腈(参阅实例6；8.9毫克，0.022毫摩尔)在丙酮(0.4毫升)中的溶液内，接着为碘化乙烷(4微升，0.044毫摩尔)。将混合物于45℃下搅拌过夜。以醋酸乙酯(60毫升)稀释混合物，并以水洗涤。使有机层以硫酸钠干燥，及蒸发至干涸。在硅胶上通过制备型薄层层析纯化(以甲醇在二氯甲烷中：1对9体积比洗脱)，允许分离所期望的产物7A(2.4毫克；26％产率)。

¹H NMR(甲醇-d₄)δ7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝1.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，6.86-6.81(m，2H)，4.18(d，J＝7.5Hz，1H)，4.14(s，2H)，4.01(q，J＝7.0Hz，2H)；3.86(d，J＝12.5Hz，1H)；3.80(dd，J＝8.0与1.2Hz，1H)，3.70(d，J＝11.7Hz，1H)，3.67(t，J＝8.0Hz，1H)，3.61(dd，J＝7.5与1.2Hz，1H)，3.54(d，J＝7.8Hz，1H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)；MS 472.1(M+HCO₂ ^-；负模式)。

实例8说明实例3B化合物的结晶性衍生物的制备，以确认实例3B的结构与立体化学。

实例8

根据(1S，2S，3S，4S，5S)-5-[4-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(3B)的4-溴基苯甲酰化作用，获得(8A)：

于(1S，2S，3S，4S，5S)-5-[4-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(3B)(11毫克，0.026毫摩尔)在无水四氢呋喃(600微升)中的溶液内，在室温下，添加N，N-二异丙基乙胺(32微升，7当量)与4-二甲氨基吡啶(3毫克，0.9当量)，接着为对-溴苯甲酰氯(35毫克，6当量)，并将所形成的混合物在室温下搅拌62小时。添加醋酸乙酯与水，且将有机相以0.5M盐酸水溶液与盐水连续洗涤。使有机相以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，及使粗制物在硅胶上由急骤式层析纯化，以15至30％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱，而得27毫克产物(90％产率)。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82(m，2H)，7.74-7.64(m，4H)，7.58-7.46(m，8H)，7.42-7.34(m，4H)，7.29(d，1H，J＝8.3Hz)，6.89(m，2H)，6.63(m，2H)，6.04(dd，1H，J＝9.6与1Hz)，5.98(dd，1H，J＝9.6与4.4Hz)，5.89(d，1H，J＝4.4Hz)，4.70(d，1H，J＝12.4Hz)，4.65(d，1H，J＝12.4Hz)，4.60(d，1H，J＝8Hz)，3.98-3.88(m，3H)，3.73(s，3H)。

单晶通过蒸气扩散技术获得，使用庚烷与醋酸乙酯作为溶剂。熔点＝191℃。单晶X-射线分析.测量代表性晶体，且将

数据集合(最高sinΘ/λ＝0.5)收集于Bruker APEX II/R衍射计上。收集Friedel对，以帮助绝对形态的测定。原子散射因子取自关于结晶学的国际表。参阅关于结晶学的国际表，第C卷，第219，500页，Kluwer大学出版社，1992。所有结晶学计算借助于SHELXTL***。参阅SHELXTL，5.1版，Bruker AXS，(1997)。所有衍射计数据在室温下收集。相关晶体、数据收集及精制总结于下表1中。

表1

关于实例8A的结晶数据与结构精制

试验结构通过直接法获得。此试验结构例行性地精制。氢位置在任何可能的情况下计算。甲基氢通过差异Fourier技术定位，接着理想化。将氢参数加入结构因子计算，而未精制。在最小平方精制的最后循环中计算的位移全部低于其相应标准偏差的0.1。最后R-指数为3.71％。最后差异Fourier未显示遗漏或误置的电子密度。所精制的结构是使用SHELXTL绘图包作图(图1)。绝对形态通过Flack的方法测定。参阅Flack，H.D.，Acta Crystallogr.，A39，876，(1983)。

实例9说明实例4A化合物的结晶性衍生物的制备，以确认实例4A的结构与立体化学。

实例9

根据(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(4A)的硝基苯甲酰基化作用，而得(9A)：

于(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(4A：10.6毫克，0.024毫摩尔)在无水四氢呋喃(300微升)中，已在0℃下冷却的溶液内，添加N，N-二异丙基乙胺(30微升，7当量)与4-二甲氨基吡啶(3毫克，1当量)，接着为对-氯化硝基苯甲酰(27毫克，6当量)，并将所形成的混合物在60℃下搅拌6小时。使混合物冷却至室温，添加醋酸乙酯与水，且将有机相以0.5M盐酸水溶液与盐水连续洗涤。使有机相以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，及使粗制物在硅胶上由急骤式层析纯化以10至50％醋酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱，而得18毫克产物(73％产率)。

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.33(m，2H)，8.28-8.12(m，8H)，8.07(m，2H)，8.00(m，2H)，7.91(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.34(d，1H，J＝8.2Hz)，6.87(m，2H)，6.64(m，2H)，6.13(d，1H，J＝8.6Hz)，6.06(t，1H，J＝8.3Hz)，5.86(d，1H，J＝8.1Hz)，4.81(d，1H，J＝8.3Hz)，4.75(d，1H，J＝12.7Hz)，4.60(d，1H，J＝12.8Hz)，4.06(d，1H，J＝8.5Hz)，3.98-3.90(m，4H)，1.39(t，3H，J＝7Hz)。

单晶通过缓慢再结晶，自作为溶剂的乙腈/异丙醇而获得。熔点＝211℃。测量代表性晶体，且将

数据集合(最高sinΘ/λ＝0.57)收集于Bruker APEX II/R衍射计上。收集Friedel对，以帮助绝对形态的测定。原子散射因子取自关于结晶学的国际表。参阅关于结晶学的国际表，第C卷，第219，500页，Kluwer大学出版社，1992。所有结晶学计算借助于SHELXTL***。参阅SHELXTL，5.1版，Bruker AXS，(1997)。所有衍射计数据在室温下收集。相关晶体、数据收集及精制总结于下表2中。

表2

关于实例9A的结晶数据与结构精制

试验结构通过直接法获得。此试验结构例行性地精制。氢位置在任何可能的情况下计算。甲基氢通过差异Fourier技术定位，接着理想化。将氢参数加入结构因子计算，而未精制。在最小平方精制的最后循环中计算的位移全部低于其相应标准偏差的0.1。最后R-指数为4.36％。最后差异Fourier未显示遗漏或误置的电子密度。

所精制的结构使用SHELXTL绘图包作图(图2)。绝对形态通过Flack的方法测定；参阅Flack，H.D.，Acta Crystallogr.，A39，876，(1983)。

实例10

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(10A)与(1S，2S，3S，4S，5S)-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(10B)

于{(2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氟苯基]-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基}-甲醇I-10k(80.0毫克，0.120毫摩尔)在乙醇/四氢呋喃的4∶1溶液(10毫升)中的溶液内，连续添加甲酸(93微升，2.32毫摩尔)与钯黑(62毫克，0.580毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌。3小时后，添加另外的甲酸(93微升，2.32毫摩尔)与钯黑(62毫克，0.580毫摩尔)。5小时后，过滤反应混合物，并使滤液在减压下浓缩。使所形成的粗制残留物在硅胶上由急骤式层析纯化(以0至15％甲醇在二氯甲烷的梯度洗脱)，而得35.0毫克白色固体(异构体的混合物)。使异构体的混合物由制备型HPLC纯化。

HPLC制备型方法：反相C18 Gemini柱，5微米30x100毫米，40毫升/分钟流率，梯度为乙腈/0.1％甲酸∶水/0.1％甲酸；25至50％乙腈/0.1％甲酸，历经18分钟；UV检测：220毫微米。

HPLC分析方法：反相C18 Gemini柱，5微米4.6x150毫米，1毫升/分钟流率，梯度为乙腈/0.1％三氟醋酸∶水/0.1％三氟醋酸；5至100％乙腈/0.1％三氟醋酸，历经12分钟；UV检测：220毫微米。

10A：(2.2毫克，4.5％产率)R_t＝7分钟(分析方法)；使含有产物的级分在减压下浓缩。

MS(LCMS)421.4(M+H⁺；正模式)465.3(M+HCO₂ ^-，负模式)。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，3.53(d，J＝8.0Hz，1H)，3.57(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，3.60-3.67(m，2H)，3.75(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，3.81(d，J＝12.5Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.96(q，J＝6.9Hz，2H)，4.12(d，J＝7.4Hz，1H)，6.77(m，2H)，7.00(dd，J＝9.4，8.2Hz，1H)，7.08(m，2H)，7.36-7.41(m，2H)。

10B：(1.8毫克，3.7％产率)R_t＝7.13分钟(分析方法)；使含有产物的级分在减压下浓缩。

MS(LCMS)421.4(M+H⁺；正模式)465.3(M+HCO₂ ^-，负模式)。¹HNMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，3.51(d，J＝7.4Hz，1H)，3.75(d，1H，J＝12.5Hz)，3.82-4.01(m，8H)，4.03(d，J＝7.4Hz，1H)，6.79(m，2H)，7.02(dd，J＝9.8，8.4Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.41-7.49(m，2H)。

注：于制备型HPLC后，使含有这些产物的级分浓缩，并在硅胶上由急骤式层析再纯化(以0至10％甲醇在二氯甲烷中的梯度洗脱)。

实例11

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-{4-氟-3-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(11A)

于((2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-{4-氟-3-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基)-甲醇I-11k(160.0毫克，0.218毫摩尔)在乙醇/四氢呋喃的4∶1溶液(10毫升)中的溶液内，连续添加甲酸(185微升，4.64毫摩尔)与钯黑(148毫克，1.39毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌。3小时后，添加另外的甲酸(185微升，4.64毫摩尔)与钯黑(148毫克，1.39毫摩尔)。5小时后，过滤反应混合物，并使滤液在减压下浓缩。使所形成的粗制残留物在硅胶上由急骤式层析纯化(以0至15％甲醇在二氯甲烷的梯度洗脱)，而得100毫克白色固体(异构体的混合物)。使异构体的混合物由制备型HPLC纯化。

HPLC制备型方法：反相C18 Gemini柱，5微米30x100毫米，40毫升/分钟流率，梯度为乙腈/0.1％甲酸∶水/0.1％甲酸；25至50％乙腈/0.1％甲酸，历经18分钟；UV检测：220毫微米。

HPLC分析方法：反相C18 Gemini柱，5微米4.6x150毫米，1毫升/分钟流率，梯度为乙腈/0.1％三氟醋酸∶水/0.1％三氟醋酸；5至100％乙腈/0.1％三氟醋酸，历经12分钟；UV检测：220毫微米。

11A：(19毫克，19％产率)R_t＝6.43分钟(分析方法)；使含有产物的级分在减压下浓缩。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 2.03-2.11(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，3.55(d，1H，J＝8Hz)，3.59(dd，1H，J＝7.4与1Hz)，3.61-3.69(m，2H)，3.77(dd，J＝8.2与1Hz，1H)，3.81-3.96(m，7H)，4.14(d，J＝7.4Hz，1H)，4.94-4.98(m，1H)，6.79(m，2H)，7.02(dd，J＝9.9，8.5Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.37-7.45(m，2H)。

实例12

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[3-(4-氯苄基)-4-氟苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(12A)与(1S，2S，3S，4S，5S)-5-[3-(4-氯苄基)-4-氟苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(12B)

在中间体I-12k(102毫克)与钯黑(98毫克，6.1当量)在乙醇/四氢呋喃(2毫升，4/1份体积)中的混合物内，添加甲酸(0.9毫升)，并将所形成的混合物在室温下搅拌。1小时后，添加另外的钯黑(67毫克，4.2当量)，且将混合物在室温下再搅拌一小时。通过经过

过滤移除钯，及使滤液浓缩，获得产物混合物。将此物质与第二批次的粗制物质(按照上述操作，制自中间体I-12k(80毫克))合并，通过制备型HPLC纯化。

HPLC制备型条件：反相C18 Gemini柱5微米30x100毫米，流率40毫升/分钟，梯度为乙腈/0.1％甲酸∶水/0.1％甲酸；25至50％乙腈/0.1％甲酸，历经18分钟)，UV检测：220毫微米。

HPLC分析方法：反相C18 Gemini柱，5微米4.6x150毫米，1毫升/分钟流率，梯度为乙腈/0.1％三氟醋酸∶水/0.1％三氟醋酸；5至100％乙腈/0.1％三氟醋酸，历经12分钟；UV检测：220毫微米。

12A：(18毫克，16％产率)R_t＝7.11分钟(分析方法)；MS(LCMS)411.3(M+H⁺；正模式)；409.2(M-H⁺；负模式)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.45-7.42(m，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(dd，J＝9.6，9.2Hz，1H)，4.15(d，J＝7.6Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.84(d，J＝12.4Hz，1H)，3.78(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，3.68(d，J＝12.8Hz，1H)，3.66(t，J＝8.2Hz，1H)，3.60(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，3.56(d，J＝7.6Hz，1H)。

12B：(12毫克，11％产率)R_t＝7.25分钟(分析方法)；MS(LCMS)411.3(M+H⁺；正模式)；409.1(M-H⁺；负模式)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 7.52-7.45(m，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(dd，J＝9.8，8.6Hz，1H)，4.05(d，J＝7.2Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.91-3.84(m，4H)，3.76(d，J＝12.4Hz，1H)，3.52(d，J＝7.6Hz，1H)。

实例13

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-{4-氟-3-[4-(环氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(13A)

于((2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-{4-氟-3-[4-(环氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基)-甲醇I-13k(300毫克，0.417毫摩尔)在乙醇/四氢呋喃的4∶1溶液(10毫升)中的溶液内，连续添加甲酸(333微升，8.34毫摩尔)与钯黑(266毫克，2.50毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌。3小时后，添加另外的甲酸(333微升，8.34毫摩尔)与钯黑(266毫克，2.50毫摩尔)。5小时后，过滤反应混合物，并使滤液在减压下浓缩。使所形成的粗制残留物在硅胶上通过急骤式层析纯化(以0至15％甲醇在二氯甲烷的梯度洗脱)，而得153.0毫克白色固体(异构体的混合物)。使异构体的混合物通过制备型HPLC纯化。

HPLC制备型方法：反相C18 Gemini柱，5微米30x100毫米，40毫升/分钟流率，梯度为乙腈/0.1％甲酸∶水/0.1％甲酸；25至50％乙腈/0.1％甲酸，历经18分钟；UV检测：220毫微米。

13A：(23毫克，12％产率)R_t＝7.9分钟；使含有产物的级分在减压下浓缩。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 3.52(d，J＝7.8Hz，1H)，3.57(d，J＝7.2Hz，1H)，3.60-3.68(m，2H)，3.75(d，J＝8.2Hz，1H)，3.81(d，J＝12.5Hz，1H)，3.89(s，2H)，4.12(d，J＝7.4Hz，1H)，4.63(dd，J＝7.3，4.8Hz，2H)，4.95(t，J＝6.5Hz，2H)，5.16-5.23(m，1H)，6.63(m，2H)，7.00(dd，J＝9.7，8.5Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.36-7.42(m，2H)。

实例14

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-{4-氯-3-[4-(环氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(14A)

在中间体((2S，3S)-2，3，4-三-苄氧基-5-{4-氯-3-[4-(环氧丙烷-3-基氧基)-苄基]-苯基}-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛-1-基)-甲醇I-14k(182毫克)在乙醇/四氢呋喃(14毫升，4/1份体积)中的溶液内，连续添加甲酸(190微升，20当量)与钯黑(106毫克，4当量)，并将所形成的混合物在室温下搅拌。2小时后，添加另外1毫升四氢呋喃，且将所形成的混合物在室温下再搅拌一小时。此时，添加另外的甲酸(190微升，20当量)与钯黑(106毫克，4当量)，并将混合物在室温下再搅拌一小时。过滤钯，及使蒸发溶剂后所获得的粗制混合物(含有异构体的混合物)通过HPLC制备型纯化。

HPLC制备型方法：反相C18 Xbridge柱5微米100x30毫米，流率40毫升/分钟，梯度为乙腈/0.1％甲酸∶水/0.1％甲酸；30至55％乙腈/0.1％甲酸，历经11分钟；UV检测：220毫微米。

14A：(20毫克，17％产率)；R_t＝4.43分钟；使含有产物的级分在减压下浓缩，而造成白色固体。

MS(LCMS)465.3(M+H⁺；正模式)；509.2(M+HCO₂ ^-；负模式)。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δppm 3.53(d，J＝8.0Hz，1H)，3.58(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，3.64(t，J＝8.2Hz，1H)，3.67(d，J＝12.4Hz，1H)，3.77(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，3.83(d，J＝12.6Hz，1H)，4.03(s，2H)，4.14(d，J＝7.4Hz，1H)，4.65(m，2H)，4.97(t，J＝6.6Hz，2H)，5.22(m，1H)，6.65(m，2H)，7.11(m，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)。

实例15

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-脯氨酸的共结晶作用，获得(15)：

将已溶于水中的L-脯氨酸(大约480毫克/毫升)添加至实例4A化合物中(每摩尔(实例4A化合物)大约80摩尔L-脯氨酸)。以乙醇使体积加倍，并将溶液加盖，且搅拌大约12小时。于工作台上通过蒸发使体积减半。使用乙醇使体积加倍，且使用蒸发，使溶液体积再一次减半。使用离心过滤回收固体。

实例16

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-脯氨酸的共结晶作用，获得(16)：

将已溶于水中的L-脯氨酸(大约480毫克/毫升)添加至实例4A化合物中(每摩尔实例4A化合物大约59摩尔L-脯氨酸)。以甲醇使体积加倍，且溶液为透明。使用丙酮使体积增加达25％。将溶液加盖，并搅拌大约12小时。于工作台上通过蒸发使体积减少达大约60％。使用甲醇使体积加倍，及使残留溶剂蒸发，留下固体白色沉淀物。

实例17

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-脯氨酸的共结晶作用，获得(17)：

于小玻瓶中，将以L-脯氨酸饱和的乙醇溶液添加至实例4A化合物中(每摩尔实例4A化合物大约2.2摩尔L-脯氨酸)。将透明溶液加盖，并搅拌大约72小时。在室温下通过蒸发使体积减半。观察到沉淀物，且将小玻瓶加盖，及搅拌大约12小时。使用离心过滤收集白色固体。

实例18

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-脯氨酸的共结晶作用，获得(18)：

将已溶于水中的L-脯氨酸(330毫克/毫升)滴入大约2毫升已溶于异丙醇中的实例4A化合物(98毫克/毫升)内，直到溶液变成混浊为止。15-20分钟后，发现沉淀作用，且悬浮液变得浓稠。添加大约8毫升水，并将溶液加盖，且搅拌过夜。使用真空过滤收集白色固体，及在50℃真空烘箱中干燥大约2小时。

实例19

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-焦谷氨酸的共结晶作用，获得(19)：

将153微升异丙醇中的化合物(4A)(97.97毫克/毫升)以吸量管吸取至500微升水中的L-焦谷氨酸(213.0毫克/毫升)内。将溶液加盖，并搅拌过夜。添加大约5-10毫克更多固体L-焦谷氨酸。添加100微升乙醇。将溶液加盖，且搅拌过夜。添加乙醇，直到总体积调整至大约2毫升为止。溶液未经加盖，并在通风橱中留置过夜。添加大约10-30毫克更多实例4A化合物。将溶液加盖，且搅拌大约2天。观察到白色沉淀物。将悬浮液以吸量管吸取至装有0.45微米尼龙膜滤器***物的Co-star微离心管中。使溶液离心，直到将固体自溶液分离为止。回收共晶体(19)。

实例20

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-焦谷氨酸的共结晶作用，获得(20)：

使4-5毫升1∶1乙醇/水溶液以L-焦谷氨酸(412.1毫克/毫升)饱和。将730毫克实例4A化合物添加至3.2毫升L-焦谷氨酸溶液中。在大约1分钟后，观察到沉淀作用。溶液太浓稠以致不能够搅拌，因此添加2毫升1∶1乙醇/水溶液。将溶液搅拌过夜。于0.45微米尼龙膜滤器上，使用真空过滤收集固体。使固体在50℃真空烘箱中干燥大约2小时。回收大约960毫克共晶体复合物(20)。实例4A化合物对L-焦谷氨酸的化学计量比使用定量NMR测定为1∶1.63。通过使此物质悬浮于乙醇中，移除过量L-焦谷氨酸，产生1∶1共晶体(20)。

实例21

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-焦谷氨酸的共结晶作用，获得(21)：

使494毫克实例4A化合物溶于异丙醇与乙醇(个别为4∶1)中的1.5毫升溶液。使917.2毫克L-焦谷氨酸溶于3毫升水中。将两种溶液加热至40℃。每分钟，将200微升L-焦谷氨酸溶液添加至实例4A化合物溶液中，直到所有溶液均被转移为止(除非溶液已被转移，否则将两种溶液加盖)。将具有L-焦谷氨酸溶液的小玻瓶以200微升乙醇洗涤，并将溶液转移至实例4A化合物溶液。将溶液搅拌5分钟，然后关闭热(溶液每3分钟在大约摄氏1度下冷却)。于30℃下，将溶液置于环境温度搅拌器中，且在20℃下搅拌20分钟。溶液为透明。添加大约2毫升干燥晶种。悬浮液变得浓稠，历经接着的2小时。将溶液搅拌过夜。于Pyrex 2毫升10-15M烧结玻璃漏斗滤器上，使用真空过滤，回收固体。使固体在50℃真空烘箱中干燥24小时。

实例22

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-脯氨酸的共晶体，及(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-焦谷氨酸的共晶体：

粉末X-射线衍射分析：实例4A化合物与L-脯氨酸的共晶体及实例4A化合物与L-焦谷氨酸的共晶体的粉末X-射线衍射图样在BrukerD5000衍射计上，使用铜辐射(波长：

)进行。管件电压与安培度分别被设定至40kV与40mA。发散与散射狭缝被设定在1毫米下，而接收狭缝被设定在0.6毫米下。经衍射的放射通过Kevex PSI检测器检出。使用在每分钟2.4°(每0.04°阶层1秒)下，从3.0至40°2θ的θ-二θ连续扫描。分析氧化铝标准物，以确认仪器校准。收集数据，且使用Bruker轴心软件7.0版分析。试样通过将它们放置在石英保持器中制备。应注意的是，Bruker仪器购自西门子；因此，BrukerD5000仪器基本上与西门子D5000相同。Eva应用13.0.0.3软件用以呈现与评估PXRD光谱。PXRD数据档案(.raw)不会在峰搜寻之前处理。一般而言，2的阀值与0.3的宽度值用以进行初步峰指定。若必要，则自动化指定的输出以目视方式确认，以确保以手动方式施行的有效性和调整。

为在Bragg-Brentano仪器上进行X-射线衍射测定，例如用在本文中所报告的测定值的Bruker***，故典型地将试样置入具有腔穴的保持器中。试样粉末通过载玻片或相当物压平，以确保任意表面与适当试样高度。然后，将试样保持器置入仪器中。入射X-射线束被导引于试样上，最初在相对于保持器平面的小角度下，然后经过连续地在入射束与保持器平面之间增加角度的弧移动。与此种X-射线粉末分析有关联的测定差异由于多种因素所造成，包括：(a)在试样制备上的误差(例如试样高度)，(b)仪器误差(例如平坦试样误差)，(c)校准误差，(d)操作者误差(包括当测定峰位置时所存在的误差)，及(e)物质的性质(例如优选取向与透明度误差)。校准误差与试样高度误差经常会造成所有峰于相同方向上的位移。当使用平坦保持器时，于试样高度上的小差异将会导致XRPD峰位置上的大位移。***性研究显示，使用呈典型Bragg-Brentano型态的Shimadzu XRD-6000，1毫米的试样高度差异会导致峰位移高达1°2θ(Chen等人；医药与生物医学分析期刊，2001；26，63)。这些位移可自X-射线衍射图确认，且可通过补偿位移(应用***性校正因子至所有峰位置值)或再校准仪器而被排除。如上文所提及，可通过应用***性校正因子而矫正来自各种机器的测定值，以致使峰位置一致。一般而言，此校正因子将导致得自Bruker的所测定峰位置吻合所预期的峰位置，且可在0至0.2°2θ的范围内。

粉末X-射线衍射值通常精确至±0.22-θ度内，此由于仪器与试验条件的少许偏差所致。

得自实例18的实例4A化合物与L-脯氨酸的共晶体，其特征为下列粉末x-射线衍射图样，提供于图3中，以度2θ和具有相对强度≥2.7％的相对强度表示，其在具有CuKα辐射的Bruker D5000衍射计上测定：

*相对强度可依晶体大小与形态学而改变。

特征性2θ峰或实例4A化合物与L-脯氨酸的共晶体的组合：

得自实例20的实例4A化合物与L-焦谷氨酸的共晶体，其特征为下列粉末x-射线衍射图样，提供图4中，以度2θ与具有相对强度≥2.7％的相对强度为观点表示，其在具有CuKα辐射的Bruker D5000衍射计上测定：

*相对强度可依晶体大小与形态学而改变。

特征性2θ峰或实例4A化合物与L-焦谷氨酸的共晶体的组合：

实例23

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-脯氨酸的共晶体，及(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-焦谷氨酸的共晶体：

示差扫描量热法热分析图分析：

热解曲线在TA仪器Q1000示差扫描卡计(DSC)上获得。将1-2毫克试样放置在铝试样浅盘中，然后，以穿孔帽盖覆盖。当温度在每分钟10℃下从25℃增加至200-300℃时，测定相对于空浅盘的该能量。熔解吸热峰的开始温度被报告为熔解温度。熔解吸热峰的开始温度，依赖于加热速率、试样的纯度、晶体与试样的大小等其他因素而定。典型地，DSC结果精确至约±2℃内，优选至±1.5℃内。

实例4A化合物与L-脯氨酸的实例18共晶体的DSC结果示于图5中。

实例4A化合物与L-焦谷氨酸的实例20共晶体的DSC结果示于图6中。

实例24

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-脯氨酸的共晶体

单晶X-射线分析.测量使用得自实例17的滤液及通过缓慢蒸发所浓缩的代表性晶体，且将

数据集合(最高sinΘ/λ＝0.60)收集于Bruker APEX衍射计上。收集Friedel对，以帮助绝对形态的测定。原子散射因子取自关于结晶学的国际表，第C卷，第219，500页，Kluwer大学出版社，1992。所有结晶学计算借助于SHELXTL***，5.1版，Bruker AXS，1997。所有衍射计数据在室温下收集。相关晶体、数据收集及精制总结于表24-1中。

试验结构通过直接法获得。此试验结构例行性地精制，除了令人意外的水分子及伴随着L-脯氨酸的构形无序之外。L-脯氨酸系经制作模型，具有～60/40占领，在″半椅″与″封套″构形中。极类似的无序在H.D.Flack，Acta Crystallogr.，A39，876，1983中发现。

经结合至N1、O6及O7的氢原子通过差异Fourier技术定位，且允许以经限制的距离精制。经结合至O5的有关联氢原子自Fourier技术定位，但被删除，及放置在理想化位置(HFIX 83)中。经结合至O4的有关联氢原子不能以Fourier技术发现，且被放置在理想化位置(HFIX 83)中。于水分子上的氢原子不能被定位，且不考虑溶液。氢参数被加入结构因子计算中，但并未被精制。在最小平方精制的最后循环中所计算的位移全部低于其相应标准偏差的0.1。最后R-指数为5.15％。最后差异Fourier未显示遗漏或误置的电子密度。

所精制的结构使用SHELXTL绘图包作图(图7)。绝对形态通过Flack⁴的方法测定。坐标、各向异性温度因素、距离及角度可以补充材料(表24-2至24-5)取得。

表24-1关于实例24的晶体数据与结构精制

表24-2.关于实例24的原子坐标(x 10⁴)与相当各向同性位移参数

U(当量)被定义为正交化Uij张量轨迹的三分之一。

表24-3.关于实例24的键长度

与角度[°]

表24-4.关于实例24的各向异性位移参数

各向异性位移因子指数采取以下形式：

-2π²[H₂a*²U₁₁+...+2hKa*b*U₁₂]

表24-5.关于实例24的氢坐标(x 10⁴)与各向同性位移参数

实例25

得自(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-焦谷氨酸的实例20的共晶体：

单晶X-射线分析.测量得自实例20的试样的代表性晶体，且将

数据集合(最高sinΘ/λ＝0.56)收集于Bruker APEX衍射计上。收集Friedel对，以帮助绝对形态的测定。立体化学测定自flack参数以及自共成形(L-焦谷氨酸)的已知手性。原子散射因子取自关于结晶学的国际表，第C卷，第219，500页，Kluwer大学出版社，1992。所有结晶学计算借助于SHELXTL 5.1版，Bruker AXS，1997***。所有衍射计数据在室温下收集。相关晶体、数据收集及精制总结于表25-1中。

试验结构通过直接法获得。此试验结构例行性地精制，除了被精制为0.1化学计量水的低残留峰之外。水的化学计量以下述方式发现，首先删除分子上的羟基，精制与测定所形成的q峰；然后，将此峰与来自水分子的残留峰作比较。使用此方法，估计1对0.1(分子对水)的比例。此外，从溶液移除水分子，且使用Material Studio，Platon及水银搜寻晶体中的空隙空间，显示关于水分子的似合理体积为33立方埃(水典型地具有约40立方埃的空间)。在氮与氧上的氢原子通过差异Fourier技术定位，且允许自由地精制，未具有限制。经结合至杂原子的少数质子(H₉7a、H₉7b、H₉7c及H₉7c)显示稍短键长度(所发现的～0.8埃对所预期的～0.96)，而这些距离不受限制。从差异图并非发现在O99上的氢原子(水)，且不考虑结构溶液。氢参数被加入结构因子计算中，但并未精制。在最小平方精制的最后循环中计算的位移全部低于其相应标准偏差的0.2。最后R-指数为3.58％。最后差异Fourier未显示遗漏或误置的电子密度。在所留置的残留物中，一个在关于经结合至O₃9的质子的合理位置上(羧酸)。此残留可为关于H₉8a质子(经结合至O₃9的质子)的另一个占领位置，但本身并未精制。

所精制的结构使用SHELXTL绘图包作图(图8)。

绝对形态通过Flack(H.D.Flack，Acta Crystallogr.，A39，876，1983)的方法测定。坐标、各向异性温度因素、距离及角度可以补充材料(表25-2至25-5)取得。

表25-1.关于实例25的晶体数据与结构精制

表25-2.关于实例25的原子坐标(x 10⁴)与相当各向同性位移参数

U(当量)被定义为正交化U_ij张量轨迹的三分之一。

表25-3.关于实例25的键长度

与角度[°]。

表25-4.关于实例25的各向异性位移参数

各向异性位移因素指数采取以下形式：

-2π²[H₂a*²U₁₁+...+2hKa*b*U₁₂]

表25-5.关于实例25的氢坐标(x 10⁴)与各向同性位移参数

实例26

(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-焦谷氨酸的共晶体：

固态NMR：

将使用图式2中所述方法制备的(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6，8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇(实例4A化合物)与L-焦谷氨酸的大约80毫克共晶体紧密地填充至4毫米ZrO₂转子中。光谱在室温与压力下，在置于宽广-口径Bruker-Biospin DSX 500 MHz(¹H频率)NMR光谱仪中的Bruker-Biospin 4毫米BL CPMAS探测物上收集。经填充的转子在幻角下定向，且于15.0kHz下旋转。¹³C固态光谱使用质子去偶合正交偏振幻角旋转实验(CPMAS)收集。正交偏振接触时间被设定至2.0ms。施加大约85kHz的质子去偶合场。收集1448次扫描，具有再循环延迟为14秒。碳光谱使用结晶性金刚烷的外标准物作参考，将其高磁场共振设定至29.5ppm。化学位移数据，在其他因素中，依测试条件(即旋转速度与试样保持器)、参考物质及数据处理参数而定。典型地，ss-NMR结果精确至约±0.2ppm内。

所发现的碳化学位移

特征性峰被打上星号

所有峰为(±0.2ppm)

(a)参考在29.5ppm下的固相金刚烷的外部试样。

(b)经定义为峰高度。强度可依赖于CPMAS实验参数的实际设立及试样的热历程而改变。CPMAS强度未必是定量的。

实例26的SSNMR¹³C CPMAS光谱示于图9中。在图9中通过星号所标示的峰为旋转侧谱带。

药理学测试

本发明关于治疗通过抑制SGLT2所调节疾病的实施可通过在至少一种下文所述方案中的活性证实。

生物学检测

活体外检测

SGLT2功能性检测经设计，以检测通过SGLT2转运蛋白的甲基-α-D吡喃葡糖苷(AMG-葡萄糖的不可代谢形式)吸收的抑制。SGLT2转运蛋白回收来自肾脏的近端小管的葡萄糖；其抑制会造成糖废弃在尿液中。正对照组化合物，根皮苷，为关于SGLT2的葡萄糖吸收的已知抑制剂，且用于比较待测化合物的SGLT2抑制的高百分比作用。

将稳定地表达人类SGLT2(pcDNA5/FRT)的CHO-FlpIn(Invitrogen，Carlsbad，CA)细胞铺板在Iso-TC 96孔板(PerkinElmer，Waltham，MA)中，于密度为100,000个细胞/孔下，在100微升生长培养基(1∶1 F-12/DMEM培养基(Gibco，Carlsbad，CA)、10％FBS(Sigma，St.Louis MO)、1X青霉素/链霉素(Gibco，Carlsbad，CA)、600微克/毫升潮霉素(Invitrogen，Carlsbad，CA))中。在以待测化合物处理之前，使融合细胞在37℃下，于1∶1 F-12/DMEM培养基中血清消耗2小时，于1小时之后以新的F-12/DMEM培养基置换。将二甲亚砜(Sigma，St.Louis，MO)中的待测化合物于吸收缓冲剂(140mMNaCl(Promega，Madison，WI)、2mM KCl(Teknova，Hollister，CA)、1mM CaCl₂(Teknova，Hollister，CA)、1mM MgCl₂(Teknova，Hollister，CA)及10mM HEPES(Gibco，Carlsbad，CA)中稀释100倍到用吸收缓洗剂预冲洗的细胞板。在每孔添加50微升AMG(40 nCi AMG[U-¹⁴C](Perkin Elmer，Waltham，MA)在未标识的AMG(Aldrich，St.Louis，MO))中而产生最后浓度为11.33μM AMG之前，将细胞与待测化合物预培养15分钟。然后，将细胞板在37℃下培养3小时，以供AMG吸收。培养之后，将细胞以冰冷洗涤缓冲剂(含有200μM根皮苷(Sigma)的吸收缓冲剂)洗涤两次，风干，及在30微升200mM NaOH与1％SDS缓冲剂中，于轨道振荡器上溶解。将Microscint 40(Perkin Elmer，Waltham，MA)添加至经溶解的细胞中(获得最后体积为200微升)，且通过轨道振荡混合30分钟。将板储存于黑暗中过夜，且于1540Microbeta Trilux(Wallac，Waltham，MA)中定量，使用关于¹⁴C检测的正规化方案。待测化合物抑制AMG吸收的百分比作用使用下列计算法计算：

[％作用＝((ZPE-T)/(ZPE-HPE))x 100％]

其中″ZPE″为在含有0.5％DMSO的对照孔中每分钟经校正的计数(CCPM)，T为在含有待测化合物的孔中，于标准曲线的不同浓度下的CCPM，且HPE为关于在含有10μM根皮苷的对照孔中的CCPM的高百分比作用。IC₅₀值使用剂量响应方程式计算，且针对所测试的化合物总结于表3中。

使用于活体外测试说明中的缩写包括：

CHO-FlpIn含有FRT位置的中国仓鼠卵巢细胞

表3

活体内检测

实例1A与4A在大鼠中测试，以评估通过尿葡萄糖***的葡萄糖输送的抑制。将雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠(～300克)单独收容在代谢笼子中，以供尿液收集。大鼠具有无限制地获取标准实验室食物与水。大鼠(n＝2至5/组)通过口腔灌食法接受媒剂或化合物。服用溶液为0.03毫克/毫升、0.3毫克/毫升、0.9毫克/毫升、3毫克/毫升、9毫克/毫升及18毫克/毫升，针对分别为0.1毫克/千克、1毫克/千克、3毫克/千克、10毫克/千克、30毫克/千克及60毫克/千克剂量。关于所有剂量，服用体积为1毫升/300克体重。一组接受10毫克/千克剂量的实例1A，而其他接受0.1、1、3、10、30或60毫克/千克剂量的实例4A。媒剂为20％v/v PEG400与24％v/v羟丙基β环糊精；HPBCD。在口服给药后，将尿液收集24小时。通过UV吸收分光光度法，在340毫微米下，使用Roche Hitachi 917分光光度计(DiamondDiagnostics，Holliston，MA)测定尿液中的葡萄糖浓度。在尿液中所***葡萄糖的总量以尿液浓度与尿液体积的乘积，使用下文方程式计算：

所***的尿葡萄糖(毫克)/200克体重＝尿葡萄糖浓度(毫克/分升)x尿液体积(分升)x 200/大鼠体重(克)。所***尿葡萄糖(UGE)的量通过上述方法得自关于实例1A与实例4A的大鼠，且示于表4中。血液(0.1毫升)从来自PK卫星组群动物，在1、2、4、7、24小时服药后的下收集，以获得血浆，且由LC-MS/MS分析。在所测试不同剂量下的平均PK参数示于表4中。

表4

在大鼠中的药物动力学测试

实例1A、2A、4A、12A及14A在大鼠中测试，以评估药物动力学参数，包括最大浓度(Cmax)、血浆浓度时间曲线下方面积(AUC)、清除率(CL)、稳态分布体积(Vss)、半衰期(t_1/2)及生物利用度(F)。使用雄性史-道二氏(Sprague Dawley)大鼠(～300克)。大鼠通过静脉内(IV)或口腔灌食法(PO)给药接受化合物，且经测试包括媒剂的以调配服用溶液的剂量列示于表5中。

在IV或PO给药之后，在不同时间点下自颈静脉取样0.2毫升血液(表5)。使二十微升等份的血浆试样与标准物经历以含有内标准物的乙腈的蛋白质沉淀作用。使试样形成漩涡及离心，以获得上层清液，其通过LC-MS/MS分析。使用Analyst(版本1.4.1)以测量峰面积，且计算被分析物对内标准物的峰面积比例。LC-MS/MS条件如下：质谱仪+来源类型为Sciex API 4000-涡轮式喷雾；HPLC泵为Shimadzu；自动取样器为CTC PAL自动取样器；注射体积为3.0至10微升；梯度用流动相A：10mM醋酸铵与1％异丙醇在水中；B：乙腈；流率每分钟0.300毫升(柱2.0x30毫米5微米LUNA C18柱(phenomenex))。检测模式为负。

校准曲线自标准物对内标准物的峰面积比例，通过应用经加权的线性(1/x或1/x2)回归而建构。标准曲线的动态范围为5.00毫微克/毫升至5000毫微克/毫升。

药物动力学参数测定自个别动物数据，使用Watson(版本7.2)中的非隔室分析。定量界限下方(BLQ)的浓度被记录为0毫微克/毫升，供使用于计算中。使用下列计算值：

AUC(0-τ)＝使用线性梯形方法测定

AUC(0-∞)＝AUC(0-τ)加上以下述方式所测得的外推面积，将在τ下的血浆浓度除以末端log-线性相的斜率

CL＝剂量/AUC(0-∞)

Vdss＝CL x MRT

Cmax＝直接从血浆浓度时间曲线记录

Tmax＝直接从血浆浓度时间曲线记录

t1/2＝ln(0.5)/末端log-线性相的斜率

F％＝每剂量AUC(0-∞)PO/每剂量AUC(0-∞)IV

C(0)＝在静脉内给药之后通过线性回归从表观分布相外推

MRT＝AUMC(AUC(0-∞)/AUC(0-∞)

表5

在整个本申请案中，有各种刊物被引用。这些公报的公开内容，其全体均据此并入本申请案中供参考，以提供所有目的。

本领域技术人员将显而易见的是，在未偏离本发明的范围或精神下，可在本发明中施行各种修正与变化。本领域技术人员从本文中所公开本发明的专利说明书与实施的考虑将明白本发明的其他具体实施方式。所意欲的是，包含实例的本专利说明书仅被认为是举例而已，其中本发明的真实范围与精神由下述权利要求所表示。

Claims (16)

1.一种化合物，其为(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6,8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇。

2.一种化合物，其为(1S,2S,3S,4S,5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)-苯基]-1-羟甲基-6,8-二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇。

3.一种晶体，其包含具有式(4A)的化合物

和L-焦谷氨酸;

具有下列：

a)P2(1)2(1)2(1)的空间群及实质上等于下列的晶胞参数：

a=7.4907(10)

α=90°

b=12.8626(15)

β=90°

c=28.029(4)γ=90°；

当该晶体包含L-焦谷氨酸时，该晶体为包含呈1:1化学计量比的式(4A)化合物与L-焦谷氨酸的共晶体。

4.一种晶体，其包含具有式(4A)的化合物

(4A)和L-脯氨酸;

具有下列：

d)C2的空间群及实质上等于下列的晶胞参数：

a=32.8399(16)

α=90°

b=7.2457(4)

β=101.268(5)°

c=11.8023(6)

γ=90°。

5.如权利要求3的晶体，其具有

b)包含2-θ值(CuKα辐射，1.54056

的波长)为6.4±0.2、16.7±0.2、17.4±0.2及21.1±0.2的粉末x-射线衍射图样。

6.如权利要求3的晶体，其具有

c)在500MHz光谱仪上测定的相对于结晶性金刚烷29.5ppm时，包含峰位置在16.5±0.2、131.1±0.2、158.7±0.2及181.5±0.2ppm下的固态¹³C NMR光谱。

7.如权利要求4的晶体，其具有

e)包含2-θ值(CuKα辐射，1.54056

的波长)为7.6±0.2、12.1±0.2、20.3±0.2及28.8±0.2的粉末x-射线衍射图样。

8.如权利要求3的晶体，当其包含L-焦谷氨酸时，具有

a)包含2-θ值(CuKα辐射，1.54056

的波长)为6.4±0.2的粉末x-射线衍射图样；与

b)在500MHz光谱仪上测定的相对于结晶性金刚烷29.5ppm时，包含峰位置在16.5±0.2、158.7±0.2及181.5±0.2ppm的固态¹³CNMR光谱。

9.一种药物组合物，其包含(i)如权利要求1或2的化合物或如权利要求3至8中任一项的晶体；与(ii)药学上可接受的赋形剂。

10.一种药物组合物，其包含(i)如权利要求1或2的化合物或如权利要求3至8中任一项的晶体；与(ii)药学上可接受的稀释剂。

11.一种药物组合物，其包含(i)如权利要求1或2的化合物或如权利要求3至8中任一项的晶体；与(ii)药学上可接受的载体。

12.权利要求9-11中任一项的药物组合物，其进一步包含选自二甲双胍和西格列汀的抗糖尿病剂。

13.如权利要求1或2的化合物或如权利要求3至8中任一项的晶体在制备用于在动物中治疗肥胖及肥胖相关病症的药物中的应用。

14.如权利要求1或2的化合物或如权利要求3至8中任一项的晶体在制备用于在动物中治疗2型糖尿病及糖尿病相关病症或延迟2型糖尿病及糖尿病相关病症的进展或发作的药物中的应用。

15.如权利要求9-12中任一项的药物组合物在制备用于在动物中治疗肥胖及肥胖相关病症的药物中的应用。

16.如权利要求9-12中任一项的药物组合物在制备用于在动物中治疗2型糖尿病及糖尿病相关病症或延迟2型糖尿病及糖尿病相关病症的进展或发作的药物中的应用。

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