CN115715810A - 抗体药物偶联物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗体药物偶联物,具体包含相连接的治疗性抗体部分,中间接头部分和细胞毒药物部分。本发明采用的新型连接子实现了抗体药物偶联物的优异的抗肿瘤活性和较好的安全性。本发明的抗体药物偶联物可以用于癌症的预防或治疗。
Description
技术领域
本发明涉及抗体药物偶联物,其包含相连接的治疗性抗体部分,中间接头部分和细胞毒药物部分。本发明还涉及所述抗体药物偶联物在制备用于预防及治疗癌症的药物中的用途。
背景技术
抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugate,ADC)是结合了治疗性抗体的高特异性和细胞毒药物的高杀伤活性的一类药物,其中治疗性抗体部分与细胞毒药物部分通过中间的接头部分连接。目前全球范围内已有至少十款ADC药物上市,其中brentuximabvedotin,polatuzumab vedotin与enfortumab vedotin的抗体部分分别针对靶点CD30,CD79b与Nectin-4,trastuzumab emtansine与trastuzumab deruxtecan的抗体部分针对HER2靶点,gemtuzumab ozogamicin与inotuzumab ozogamicin的抗体部分分别针对CD33和CD22靶点,sacituzumab govitecan的抗体部分针对TROP2靶点,最新获批的belantamabmafodotin和loncastuximab tesirine分别针对BCMA和CD19靶点。细胞毒药物部分:brentuximab vedotin、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin和belantamabmafodotin均采用作用于微管的奥利斯他汀类(auristatins),trastuzumab emtansine采用作用于微管的美登素类(maytansinoid)毒素分子,gemtuzumab ozogamicin与inotuzumab ozogamicin采用作用于DNA的卡奇霉素类(calicheamicins)毒素分子,trastuzumab deruxtecan和sacituzumab govitecan均采用喜树碱类毒素分子,loncastuximab tesirine则采用作用于DNA的PBD二聚体。中间接头部分:trastuzumabemtansine、belantamab mafodotin采用不可断裂接头,其余八个分子都采用可断裂的接头。
艾日布林(eribulin,下式I)为天然海洋产物halichondrin B的一种合成类似物,其可抑制微管生长期,其通过基于微管蛋白的抗有丝***机制发挥作用,导致G2/M细胞周期的停滞、有丝***纺锤体的破坏,并最终在长期的有丝***阻滞后导致细胞凋亡。艾日布林目前已获批用于转移性乳腺癌和软组织肉瘤的治疗。
ADC类药物结合了细胞毒小分子的高效能和抗体对特定肿瘤细胞的高选择性的双重优点,当前仍然存在开发可以针对更多适应症的高效低毒的ADC药物的需求。
发明内容
在一个方面,本发明提供了一种具有通式Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中Ab表示抗体部分,L表示接头部分,U表示细胞毒药物部分,n为选自1至10的整数或小数。
在一个方面,本发明提供了一种具有通式Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中Ab(抗体部分)可以特异性结合肿瘤抗原,肿瘤抗原可以选自本领域已知的任何肿瘤预防或治疗的靶点,例如可以选自HER2,EGFR,CD20,CD30,CD33,CD47,CD79b,VEGF,VEGFR,MET,RET,PD-1,PD-L1等。
在一些实施方案中,本发明提供了一种具有通式Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中Ab(抗体部分)是可以修饰的,例如包括一个或多个氨基酸序列的改变,增加或减少。
在一些实施方案中,本发明提供的通式为Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的抗体部分为曲妥珠单抗,其具有下表S1所示的序列。
表S1曲妥珠单抗序列
在一个方面,本发明提供了通式为Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中细胞毒药物部分U与抗体部分Ab通过接头部分L偶联。本发明的接头部分L可以通过本领域已知的任何方法与抗体部分连接,优选接头部分与抗体部分通过巯基和/或氨基连接。在一些更优选的实施方案中,本发明的接头部分通过巯基与抗体部分相连。
在一个方面,本发明提供通式为Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中细胞毒药物部分U与抗体部分Ab通过接头部分L偶联,所述接头部分可以是可切割的接头或者不可切割的接头,在一些实施方案中,本发明的接头部分为可切割的接头,例如可以是依赖低pH值降解型(包括腙键,碳酸酯键等),蛋白酶解型(包括肽基键)或者依赖高谷胱甘肽浓度降解型(包括二硫键)等,在另一些实施方案中,本发明的接头部分为不可切割的接头,例如可以是马来酰亚氨基己酰基等。
在一个方面,本发明提供了一种通式为Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中抗体部分Ab与一个或更多个细胞毒药物部分U偶联,细胞毒药物例如可以选自生物碱类、抗代谢类、抗肿瘤抗生素类、烷化剂类及铂类等,优选的细胞毒性药物为微管抑制剂类细胞毒药物(包括美登素类、奥利斯他汀类、艾日布林类等)或者作用于DNA的细胞毒药物(包括卡奇霉素类、duocarmycin类、PBD(pyrrolobenzodiazepine)类、拓扑异构酶I抑制剂类等)。
在一些具体实施方案中,本发明提供的通式为Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的细胞毒药物部分U为微管抑制剂。
在一些具体实施方案中,本发明提供的通式为Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的细胞毒药物部分U为艾日布林或其衍生物。
在一个方面,本发明提供了一种具有通式Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中Ab表示抗体部分,L表示接头部分,U表示细胞毒药物部分,n为选自1至10的整数或小数,其中所述抗体药物偶联物包含以下式IIIa所示的结构:
其中,
L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-X-;
R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R1和R2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R3、R4相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R3和R4与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R5、R6相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R5和R6与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R7、R8相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R7和R8与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
X选自-NH-或-O-;
m1、m2、m3、m4相同或不同,且各自独立地选自0或1;
Ra选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
Rb选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
或者Ra与Rb与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。
在一些实施方案中,本发明提供的通式为Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物包含以下式IVa所示的结构:
其中,
L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-X-;
R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R1和R2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R3、R4相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R3和R4与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R5、R6相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R5和R6与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R7、R8相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R7和R8与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
X选自-NH-或-O-;
m1、m2、m3、m4相同或不同,且各自独立地选自0或1;
Ra选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
Rb选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
或者Ra与Rb与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。
在一些实施方案中,本发明提供的通式为Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物为以下式V所示的结构:
其中,Ab表示抗体部分;
n为选自1-10的整数或小数;
L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-X-;
R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R1和R2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R3、R4相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R3和R4与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R5、R6相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R5和R6与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R7、R8相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R7和R8与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
X选自-NH-或-O-;
m1、m2、m3、m4相同或不同,且各自独立地选自0或1;
Ra选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
Rb选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
或者Ra与Rb与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。
在一些实施方案中,所述抗体药物偶联物包含以上式IIIa或式IVa所示的结构或者所述抗体药物偶联物为以上式V所示的结构,其中,L-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-O-。
在一些实施方案中,所述抗体药物偶联物包含以上式IIIa或式IVa所示的结构或者所述抗体药物偶联物为以上式V所示的结构,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-O-。
在一些实施方案中,所述抗体药物偶联物包含以上式IIIa或式IVa所示的结构或者所述抗体药物偶联物为以上式V所示的结构,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-O-。
在一些实施方案中,所述抗体药物偶联物包含以上式IIIa或式IVa所示的结构或者所述抗体药物偶联物为以上式V所示的结构,其中,L-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-N-。
在一些实施方案中,所述抗体药物偶联物包含以上式IIIa或式IVa所示的结构或者所述抗体药物偶联物为以上式V所示的结构,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-N-。
在一些实施方案中,所述抗体药物偶联物包含以上式IIIa或式IVa所示的结构或者所述抗体药物偶联物为以上式V所示的结构,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-N-。
在一些实施方案中,所述抗体药物偶联物包含以上式IIIa或式IVa所示的结构或者所述抗体药物偶联物为以上式V所示的结构,其中,-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-选自:
在一些实施方案中,所述抗体药物偶联物包含以上式IIIa或式IVa所示的结构或者所述抗体药物偶联物为以上式V所示的结构,其中,Ra与Rb各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一个具体实施方案中,本发明提供下式V-1所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,
其中,
Ab为抗体部分,
n为选自1至10的整数或小数。
在一个方面,本发明提供了一种药物组合物,其包含根据本发明的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,以及可药用载体。
在一个方面,本发明提供了本发明的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
在一个方面,本发明提供了包含本发明的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及可药用载体的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
在一个方面,本发明提供了用于预防或治疗癌症的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个方面,本发明提供了一种治疗或预防癌症的方法,该方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的本发明的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或者包含本发明的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与可药用载体的药物组合物。
在一些实施方案中,本发明的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以用于预防或治疗HER2阳性癌症、HER2阴性癌症(包括三阴性乳腺癌)以及按照免疫组织化学检测法检测显示HER2表达为IHC2+的癌症。
在一些方面,本发明提供以下式IV所示结构的接头-药物中间体化合物:
其中,
L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-X-;
R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R1和R2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R3、R4相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R3和R4与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R5、R6相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R5和R6与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R7、R8相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R7和R8与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
X选自-NH-或-O-;
m1、m2、m3、m4相同或不同,且各自独立地选自0或1;
Ra选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
Rb选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
或者Ra与Rb与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。
在一些实施方案中,所述式IV所示结构的接头-药物中间体化合物,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-O-。
在一些实施方案中,所述式IV所示结构的接头-药物中间体化合物,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-O-。
在一些实施方案中,所述式IV所示结构的接头-药物中间体化合物,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-O-。
在一些实施方案中,所述式IV所示结构的接头-药物中间体化合物,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-N-。
在一些实施方案中,所述式IV所示结构的接头-药物中间体化合物,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-N-。
在一些实施方案中,所述式IV所示结构的接头-药物中间体化合物,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-N-。
在一些实施方案中,所述式IV所示结构的接头-药物中间体化合物,其中,
-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-选自:
在一些实施方案中,所述式IV所示结构的接头-药物中间体化合物,其中,Ra与Rb各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一个具体实施方案中,本发明提供以下式IV-1所示结构的接头-药物中间体化合物,
在一些方面,本发明提供了以下式III所示结构的化合物:
其中,
L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-X-;
R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R1和R2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R3、R4相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R3和R4与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R5、R6相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R5和R6与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R7、R8相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R7和R8与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
X选自-NH-或-O-;
m1、m2、m3、m4相同或不同,且各自独立地选自0或1;
Ra选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
Rb选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
或者Ra与Rb与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。
在一些实施方案中,所述式III所示结构的化合物,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-O-。
在一些实施方案中,所述式III所示结构的化合物,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-O-。
在一些实施方案中,所述式III所示结构的化合物,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-O-。
在一些实施方案中,所述式III所示结构的化合物,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-N-。
在一些实施方案中,所述式III所示结构的化合物,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-N-。
在一些实施方案中,所述式III所示结构的化合物,其中,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-N-。
在一些实施方案中,所述式III所示结构的化合物,其中,-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-选自:
在一些实施方案中,所述式III所示结构的化合物,其中,Ra与Rb各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一个具体实施方案中,本发明提供以下式III-1所示的化合物,
在一些方面,本发明提供了以下式II所示结构的化合物:
其中,
Ra选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
Rb选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
或者Ra与Rb与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。
在一个具体实施方案中,本发明提供以下式II-1所示的化合物:
本发明采用新的接头结构将接抗肿瘤化合物艾日布林或其衍生物与抗体连接而提供的新型抗体药物偶联物实现了优异的抗肿瘤效果及安全性。
解释和定义
除非另有说明,本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的,而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时,意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代,只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即=O)时,意味着两个氢原子被取代,氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生,该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如,乙基“任选”被卤素取代,指乙基可以是未被取代的(CH2CH3),单取代的(如CH2CH2F),多取代的(如CHFCH2F,CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解,对于包含一个或多个取代基的任何基团,不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n,是该部分具有给定范围中的整数或小数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子,2个碳原子,3个碳原子,4个碳原子,5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时,其在每一种情况下的定义都是独立的。因此,例如,如果一个基团被2个R所取代,则每个R都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时,比如-(CH2)0-,表示该连接基团为共价键。
当其中一个变量选自共价键时,表示其连接的两个基团直接相连,比如A-L-Z中L代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
术语“卤”或“卤素”是指氟,氯,溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“巯基”指-SH基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“硝基”指-NO2基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如,术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,正戊基,1-甲基丁基,2-甲基丁基,3-甲基丁基,新戊基,己基,2-甲基戊基等)。类似地,烷氧基,烷基氨基,二烷基氨基,烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烷基氨基”指-NH-烷基。
术语“二烷基氨基”指-N(烷基)2。
术语“烷基磺酰基”指-SO2-烷基。
术语“烷硫基”指-S-烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基,1-丙烯基,2-丙烯基,1-丁烯基,异丁烯基,1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH),1-丙炔基(-C≡C-CH3),2-丙炔基(-CH2-C≡CH),1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环,桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示,该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基,环丁基,环戊基,环己基,降冰片基(双环[2.2.1]庚基),双环[2.2.2]辛基,金刚烷基等。
术语“环烯基”是指不完全饱和的并且可以以呈单环,桥环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示,该碳环通常为5至8元环。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基,环戊二烯基,环己烯基,环己二烯基,环庚烯基,环庚二烯基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环,桥环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示,该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫,氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基,四氢呋喃基,二氢呋喃基,吡咯烷基,N-甲基吡咯烷基,二氢吡咯基,哌啶基,哌嗪基,吡唑烷基,4H-吡喃基,吗啉基,硫代吗啉基,四氢噻吩基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环,桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示,该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫,氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基,环硫乙烷基,环氮乙烷基,4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基,噁丁环基,噻丁环基,5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基,四氢噻吩基,吡咯烷基,异噁唑烷基,噁唑烷基,异噻唑烷基,噻唑烷基,咪唑烷基,四氢吡唑基,6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基,四氢吡喃基,四氢噻喃基,吗啉基,哌嗪基,1,4-噻噁烷基,1,4-二氧六环基,硫代吗啉基,1,3-二噻烷基,1,4-二噻烷基,7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基,氧杂环庚烷基,硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如,芳基可以具有6-20个碳原子,6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基,萘基,蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系,其中含有至少一个选自N,O,S的环原子,其余环原子为C,并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环,尤其是5至8元环,或包含6至14个,尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基,呋喃基,噻吩基,咪唑基,噁唑基,吡唑基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,喹啉基,异喹啉基,四唑基,***基,三嗪基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,吲哚基,异吲哚基等。
“衍生物”:母体化合物分子中的原子或原子团被其它原子或原子团取代形成的化合物称为母体化合物的衍生物。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在,并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如,质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变,如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分,其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请化合物可以是不对称的,例如,具有一个或多个立体异构体。除非另有说明,所有立体异构体都包括,如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分,或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明中所标记合成的化合物的任何原子若没有特别指定,可代表该原子的任何一种稳定的同位素。除非特别说明,当结构中某一位置被定义为H即氢(H-1)时,该位置仅含天然存在的同位素。同样,除非特别说明,当结构中某一位置被定义为D即氘(H-2)时,该位置含同位素量至少比天然存在的同位素量(0.015%)大3340倍(即至少含50.1%氘同位素),当所标记合成的化合物的结构中某一个或几个位置被定义为D即氘(H-2)时,该结构所示的化合物的含量可至少为52.5%、至少为60%、至少为67.5%、至少为75%、至少为82.5%、至少为90%、至少为95%、至少为97%、至少为98.5%、至少为99%、至少为99.5%。本发明中所标记合成的化合物的氘代率是指标记合成的同位素含量与天然存在的同位素量的比值。本发明中所标记合成的化合物的每个指定氘原子的氘代率可至少为3500倍(52.5%)、至少为4000倍(60%)、至少为4500倍(67.5%)、至少为5000倍(75%)、至少为5500倍(82.5%)、至少为6000倍(90%)、至少为6333.3倍(95%)、至少为6466.7倍(97%)、至少为6566.7倍(98.5%)、至少为6600倍(99%)、至少为6633.3倍(99.5%)。本发明中的同位素体(isotopologues)是指在化学结构方面仅有同位素组成上不同的化合物。本发明中所标记合成的化合物具有相同的化学结构、仅在其分子的原子组成中同位素的变化。因此,本发明中所标记合成的在特定位置含氘化合物也同样会含非常少的该位置的氢同位素体,本发明中所标记合成的化合物中的某位置的氢同位素体的量取决许多因素,其中包括氘代试剂(D2O、D2、NaBD4、LiAlD4等)的氘同位素纯度以及引入氘同位素合成方法的有效性。然而,如前所述这种某位置的氢同位素体的量总数将少于49.9%。本发明中所标记合成的化合物中的某位置的氢同位素体的量总数将少于47.5%、40%、32.5%、25%、17.5%、10%、5%、3%、1%或0.5%。
本发明中,任何未指定为氘的各原子以其天然同位素丰度存在。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防,改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状,且包括:
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现,特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态,但尚未被诊断为已患有该疾病状态时;
(ii)抑制疾病或疾病状态,即遏制其发展;
(iii)缓解疾病或疾病状态,即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病,病况或障碍,(ii)减轻,改善或消除特定疾病,病况或障碍的一种或多种症状,或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病,病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物,疾病状态及其严重性,给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变,但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”,是针对那些化合物,材料,组合物和/或剂型而言,它们在可靠的医学判断的范围之内,适用于与人类和动物的组织接触使用,而没有过多的毒性,刺激性,过敏性反应或其它问题或并发症,与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐,例如,可以提及金属盐,铵盐,与有机碱形成的盐,与无机酸形成的盐,与有机酸形成的盐,与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“溶剂化物”是指化合物与溶剂分子缔合形成的物质。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用,而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的,例如碳水化合物,蜡,水溶性和/或水可膨胀的聚合物,亲水性或疏水性材料,明胶,油,溶剂,水等。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在,并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如,质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变,如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分,其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
术语“抗体”:以其最广义使用,特别涵盖完整的单克隆抗体,多克隆抗体,至少由两种完整抗体所形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体),多功能抗体以及抗体片段,只要它们具有所需的生物学活性。
术语“人源化抗体”:是指一种抗体,包含来源于非人源抗体的CDR区,并且该抗体分子的其它部分来源于一种或几种人抗体。
术语“突变体”:用于指包含如下从肽的氨基酸序列衍生出的氨基酸序列的肽:用不同于原始肽的氨基酸置换一个或两个或更多个氨基酸,缺失一个或两个或更多个野生型氨基酸,***在野生型中不存在的一个或两个或更多个氨基酸,和/或将在野生型中不存在的氨基酸添加至野生型的氨基端(N端)和/或羧基端(C端)(在下文中,被统称为“突变”)。在本发明中,“***”也可以被包括在“添加”中。
术语“CDR”(互补决定区),也称为“高变区”,是指在序列上高度可变和/或形成结构限定的环的抗体可变结构域的每个区域。天然四链抗体通常包含六个CDR,三个在重链可变区中,三个在轻链可变区中。
术语“可变区”:抗体结构单元由两对多肽链构成,每一对具有一条重链和一条轻链,每条链的N端结构域限定约100至110个或更多个氨基酸的主要负责抗原识别的区域为可变区。
术语“Fab”是指含有轻链的恒定结构域(CL)和重链的第一恒定结构域(CH1)连同分别在轻链和重链上的可变结构域VL(轻链可变区)和VH(重链可变区)。可变结构域包含参与抗原结合的互补决定区(CDR)。
术语“scFv”包括抗体的VH和VL结构域,其中这些结构域存在于单一多肽链中。在一些实施方案中,scFv还包含介于VH和VL结构域之间的多肽接头,其使得scFv能够形成抗原结合所需的结构。
术语“ECD”为胞外结构域。HER2为HER受体,HER受体是属于人表皮生长因子受体(HER)家族的受体蛋白酪氨酸激酶并且包括EGFR、HER2、HER3和HER4受体,HER2受体通常包含可结合HER配体的胞外结构域、亲脂性跨膜结构域、保守性胞内酪氨酸激酶结构域和带有几个可以磷酸化的酪氨酸残基的羧基端信号传导结构域,HER2的胞外结构域包括四个结构域,分别为ECD1、ECD2、ECD3和ECD4。
术语“抗体部分”:是指抗体药物偶联物中的抗体部分,在某些特定的方案中,其与中间接头部分通过特定官能团连接,该抗体部分可以与抗原特异性结合。
术语“接头部分”:是指抗体药物偶联物中将抗体部分与细胞毒药物部分相连接的部分,可以是可切割的或者不可切割的,可切割接头是指可以在靶细胞内断裂,从而释放细胞毒药物。
术语“细胞毒药物部分”:是指抗体药物偶联物中的细胞毒药物部分,在某些特定的方案中,其与中间接头部分通过官能团连接,在肿瘤细胞内,会游离出细胞毒药物分子,从而发挥抗肿瘤效果。
术语“曲妥珠单抗”:通用名Trastuzumab,是一种重组的人源化单克隆抗体,选择性地作用于人表皮生长因子受体-4(HER4)的胞外部位,可以用于治疗HER2阳性的癌症,其一个实例是以商品名上市的治疗性单克隆抗体产品。
术语“帕妥株单抗”:通用名Pertuzumab,是一种重组的人源化单克隆抗体,选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的胞外部位,可以用于治疗HER2阳性的癌症。
术语“HER2”:是EGFR家族的第二个成员,具有酪氨酸激酶活性,其中HER2表达水平可以按照免疫组织化学检测法进行检测,HER2阳性指IHC3+,HER2阴性指IHC1+/0,对于IHC2+的情况应该再进行ISH检测以进一步明确。
术语“癌症”:指哺乳动物中特征通常在于不受调控的细胞生长的生理病状。
术语“三阴性乳腺癌”:是指***受体,孕激素受体和人表皮生长因子受体2表达都为阴性的乳腺癌。
具体实施方式
为清楚起见,进一步用实施例来阐述本发明,但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的试剂通常是市售的,无需进一步纯化即可使用。
实施例1化合物III-1和IV-1的制备
实施例2抗体药物偶联物的制备
试剂:
溶液A:pH7.4 PBS缓冲液
溶液B:10mM TCEP(三(2-羧基乙基)膦盐酸盐)水溶液
溶液C:DMSO
溶液D:组氨酸缓冲液(含0.89mg/ml L-组氨酸和4.04mg/ml盐酸L-组氨酸一水合物)溶液E:700mg/ml蔗糖溶液(用溶液D配制)
溶液F:20mg/ml吐温80(用溶液D配制)
实验流程:
1、抗体置换
a、将30KD的超滤离心管用溶液A充分润湿
b、将抗体置换到溶液A中
c、加入适量溶液A调节抗体浓度
2、抗体还原
a、计算抗体摩尔量,记为N1
b、向抗体溶液中加入适量溶液B,使反应体系TCEP摩尔量为N2
c、铝箔包扎,置于旋转培养仪上低速(20rpm)震摇,37℃避光反应1h
3、偶联
a、取适量linker-payload,用DMSO溶解,终浓度为10mg/ml
b、向抗体溶液中加入DMSO,使浓度为5%,再加入适量linker-payload溶液,使摩尔浓度为N3
c、铝箔包扎,置于旋转培养仪上低速(20rpm)震摇,20℃避光反应2h
4、偶联终止
a、用溶液D将超滤离心管润湿
b、将抗体置换至溶液D中,加入适量溶液E、F调节辅料浓度为90mg/ml蔗糖和0.3mg/ml吐温80,-80℃冻存
抗体药物偶联物的DAR值(每一分子抗体的药物平均连接数)测定
采用LC-MS方法测定DAR值。取50μg ADC样品,加入1μl糖苷酶PNGase F(瑞安生物,中国),在37℃孵育20小时。实验中的质谱仪为高分辨的Xevo G2-XS(Waters,美国)。将样品浓度调至5μM,采用直接进样法,采集正离子模式下的质谱数据。采集的非变性质谱数据采用软件UNIFI 1.8.2.169(Waters,美国)进行分析处理。
抗体药物偶联物的蛋白浓度测定
采用lowry法检测蛋白浓度。用酶标仪测定样品在OD650波长的吸光度值,拟合标准曲线,将样品吸光度值带入标准曲线,计算蛋白浓度。
通过以上方法制备V-1的抗体药物偶联物(例如V-1(trastuzumab))以及式V系列的其他抗体药物偶联物:
实施例4小分子细胞毒化合物以及抗体药物偶联物的细胞活性
将小分子细胞毒化合物使用培养基稀释至35000ng/ml~0.0896ng/ml,共9个浓度。取对数生长期肿瘤细胞,调整密度至1×105cells/ml进行铺板,每孔加入100μl,并设置无细胞空白孔作为对照。加入梯度稀释的样品,每孔50μl。于37℃、5%CO2二氧化碳培养箱中培养5天。弃掉培养液,加入CCK-8(日本同仁化学,货号:CK04)工作液,每孔100μl,孵育显色4~5小时后置于酶标仪中(厂家Thermo,型号:VarioskanFlash),以630nm为参比波长,读取并记录波长450nm下孔板的吸光度值。计算肿瘤细胞增殖抑制率。
将抗体药物偶联物使用培养基稀释至5000ng/ml~0.0128ng/ml,共9个浓度。取对数生长期肿瘤细胞,调整密度至2×104cells/ml进行铺板,每孔加入100μl,并设置无细胞空白孔作为对照。加入梯度稀释的样品,每孔50μl。于37℃、5%CO2二氧化碳培养箱中培养。弃掉培养液,加入CTG检测液(Promega,货号:G7572),每孔100μl,孵育显色10min后置于多功能读板(厂家Thermo,型号:VarioskanFlash),读取化学发光值。计算肿瘤细胞增殖抑制率。
本发明的小分子细胞毒化合物和抗体药物偶联物都表现出了优异的肿瘤细胞抑制活性。
实施例5抗体药物偶联物对裸小鼠异种移植瘤的抑制作用
将人肿瘤细胞接种于裸小鼠右侧腋窝下,待肿瘤体积至100-300mm3左右将动物随机分组(d0)。每周测2-3次瘤体积,同时称鼠重,记录数据;每日观察动物表现。
·相对体重(relative weight,RWt),计算公式为:
其中Wt0为分笼给药时(即d0)动物体重,Wt为每一次测量时的动物体重。
·抑瘤率(tumor growth inhibition,TGI),计算公式为:
其中TW为给药组瘤重,TW0为模型组瘤重。
本发明的抗体药物偶联物都表现出了优异的肿瘤增殖抑制活性,并且,安全性好。
根据本发明所公开的内容,虽然根据优选实施方案对本发明的方法进行了描述,但对本领域技术人员而言,在不背离本发明的概念,精神和范围的情况下,可对在此所述的方法以及所述方法的步骤或步骤的顺序进行改变。
本文所引用的所有文献的公开内容通过引用结合于此,引用程度为,他们提供示例性的,程序上和其他的细节补充本文所述内容。
Claims (14)
1.具有通式Ab-(L-U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中Ab表示抗体部分,L表示接头部分,U表示细胞毒药物部分,n为选自1至10的整数或小数,其特征在于,所述抗体药物偶联物包含以下式IIIa所示的结构:
其中,
L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-X-;
R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R1和R2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R3、R4相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R3和R4与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R5、R6相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R5和R6与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R7、R8相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R7和R8与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
X选自-NH-或-O-;
m1、m2、m3、m4相同或不同,且各自独立地选自0或1;
Ra选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
Rb选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
或者Ra与Rb与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其特征在于,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-O-。
5.根据权利要求4所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其特征在于,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-O-。
6.根据权利要求4所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其特征在于,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-O-。
7.根据权利要求1-3任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其特征在于,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-N-。
8.根据权利要求7所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其特征在于,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-N-。
9.根据权利要求7所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其特征在于,L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-N-。
10.根据权利要求1-9任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其特征在于,Ra与Rb各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基。
11.权利要求1-10任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
12.式IV所示结构的接头-药物中间体化合物:
其中,
L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-X-;
R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R1和R2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R3、R4相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R3和R4与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R5、R6相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R5和R6与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R7、R8相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R7和R8与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
X选自-NH-或-O-;
m1、m2、m3、m4相同或不同,且各自独立地选自0或1;
Ra选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
Rb选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
或者Ra与Rb与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。
13.以下式III所示结构的化合物:
其中,
L为-(CR1R2)m1-(CR3R4)m2-(CR5R6)m3-(CR7R8)m4-X-;
R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R1和R2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R3、R4相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R3和R4与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R5、R6相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R5和R6与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
R7、R8相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环基、C6-10芳基、C5-12杂芳基,或者,R7和R8与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基;
X选自-NH-或-O-;
m1、m2、m3、m4相同或不同,且各自独立地选自0或1;
Ra选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
Rb选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C3-7杂环基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C5-12杂芳基;
或者Ra与Rb与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。
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