RU2818191C1 - Метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилаты, обладающие цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способ их получения - Google Patents
Метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилаты, обладающие цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2818191C1 RU2818191C1 RU2023102962A RU2023102962A RU2818191C1 RU 2818191 C1 RU2818191 C1 RU 2818191C1 RU 2023102962 A RU2023102962 A RU 2023102962A RU 2023102962 A RU2023102962 A RU 2023102962A RU 2818191 C1 RU2818191 C1 RU 2818191C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- nitro
- hexahydrochromeno
- pyrrole
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- BGTJUOYBNMSGRC-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2OC(C(F)(F)F)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1 BGTJUOYBNMSGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-M pyrrole-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- -1 benzo[d][1,3]dioxol-5-yl Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PNXCGUHRJZGVPT-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2h-chromene Chemical class C1=CC=C2OCC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 PNXCGUHRJZGVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 5
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 5
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XIHUIBHHKFCYOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2C=CC([N+](=O)[O-])OC2=C1 XIHUIBHHKFCYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YXKGLJBTIZGBDO-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-3-nitro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene Chemical compound BrC=1C=C2C=C(C(OC2=C(C=1)Br)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-] YXKGLJBTIZGBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTOBZHUFDKYRJT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C=CC(C(F)(F)F)OC2=C1 QTOBZHUFDKYRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZKIMVRXOFRAQO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene Chemical compound ClC=1C=C2C=C(C(OC2=CC=1)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-] MZKIMVRXOFRAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOKAPNDBRKXLOI-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-nitro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene Chemical compound COc1ccc2OC(C(=Cc2c1)[N+]([O-])=O)C(F)(F)F ZOKAPNDBRKXLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPHSOYXTJMNITK-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-3-nitro-2-(trifluoromethyl)-2H-chromene Chemical compound C(C)OC=1C=CC=C2C=C(C(OC=12)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-] CPHSOYXTJMNITK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N pyrrole-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилатам общей формулы I, где: R1 представляет собой H, алкокси С1-С6, Br, Cl; -R2 представляет собой H, алкокси С1-С6, Br, Cl; -Ar представляет собой Ph, 4-MeOC6H4, 3,4-(MeO)2C6H3, 2,3,4-(MeO)3C6H2, бензо[d][1,3]диоксол-5-ил, которые проявляют цитотоксическую активность по отношению к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способу их получения. Технический результат: предложен высокоэффективный регио- и стереоселективный способ получения метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилатов, которые обладают цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa и являются потенциальными противоопухолевыми препаратами. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 10 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области органического синтеза биологически активных соединений и касается ранее неизвестных метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилатов, обладающих цитотоксической активностью к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa. Указанные соединения могут быть использованы в качестве противоопухолевых агентов, в частности, для лечения рака шейки матки человека.
Уровень техники
Сведения о способах получения, биологической активности и области применения 6-метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилатов общей формулы I в научно-технической и патентной литературе отсутствуют.
Ближайшими аналогами метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилатов общей формулы I являются 3,4-диарил-3a-нитро-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилаты (3), получаемые в виде индивидуальных эндо-стереоизомеров из соответствующих 2-арилзамещенных 3-нитро-2H-хроменов (1) и азометинов (2) при комнатной температуре в толуоле в течение 12 ч в присутствии триэтиламина и ацетата серебра с выходами 48-75% [A. Virányi, G. Marth, A. Dancsó, G. Blaskó, L. Tőke, M. Nyerges. 3-Nitrochromene derivatives as 2p components in 1,3-dipolar cycloadditions of azomethine ylides. // Tetrahedron, 2006, DOI: 10.1016/j.tet.2006.06.101]. Недостатками данного метода синтеза являются использование полуторного избытка ацетата серебра для повышения стереоселективности процесса циклоприсоединения и продолжительное время реакции.
Биологическая активность гексагидрохромено[3,4-c]пирролидинов (3) не изучалась.
Введение электроноакцепторной CF3-группы в положение 2 3-нитро-2Н-хромена не только активирует двойную связь, но и повышает стереоселективность их реакций с нуклеофилами и амбифилами. Кроме того, замена метильной группы на трифторметильную в биологически активной молекуле может привести к повышению фармакологических свойств за счет увеличения липофильности и метаболической стабильности [S. Purser, P. R. Moore, S. Swallow, V. Gouverneur. Fluorine in medicinal chemistry. // Chem. Soc. Rev., 2008, DOI: 10.1039/B610213C. N. A. Meanwell. Synopsis of some recent tactical application of bioisosteres in drug design. // J. Med. Chem., 2011, DOI: 10.1021/jm1013693].
Ранее было показано, что 3-арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолы] (4) [В.Ю. Коротаев, А.Ю. Барков, И.Б. Кутяшев, М.В. Улитко, Н.С. Зимницкий, В.Я. Сосновских. 3-Арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолы], обладающие высокой цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способ их получения. // Патент RU 2774705 С1, 2022] обладают выраженной цитотоксической активностью к клеткам рака шейки матки человека HeLa.
где: R1 представляет собой H, алкил С1-С6, алкокси С1-С6, Br, Cl, NO2;
-R2 представляет собой H, алкил С1-С6, алкокси С1-С6, Br, Cl, NO2;
-R3 представляет собой H, алкил С1-С6, Bn;
-R4 представляет собой H, алкил С1-С6, алкокси С1-С6, Br, Cl;
-Ar представляет собой Ph, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4, 2-BrC6H4, 4-FC6H4, 4-MeC6H4, 3-F3CC6H4,
4-MeOC6H4,
Задача изобретения: исходя из 3-нитро-2-(трифторметил)-2H-хроменов (5) и азометинов (2) синтезировать новую группу соединений, обладающих противоопухолевой активностью, в мягких условиях, используя каталитические количества соли серебра. Поставленная задача решается тем, что для получения новых метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилатов общей формулы I смесь соответствующего нитрохромена (5) (1 эквивалент), азометина (2) (1.1 эквивалент), триэтиламина (0.1 эквивалент) и AgOAc (0.1 эквивалент) перемешивают при комнатной температуре в сухом дихлорметане в течение 5 ч. Затем растворитель упаривают, а остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - EtOAc-гексан (1:3)). Исходные 3-нитро-2-(трифторметил)-2H-хромены (5a-f) получают согласно методике, описанной в литературе [V.Y. Korotaev, I.B. Kutyashev, V.Y. Sosnovskikh. Synthesis of 3-substituted 2-trifluoro(trichloro)methyl-2H-chromenes by reaction of salicylaldehydes with activated trihalomethyl alkenes. // Heteroatom Chemistry, 2005, DOI: 10.1002/hc.20146]. Выходы соединений общей формулы I представлены в таблице 1.
Анализ целевых соединений проводят с использованием ЯМР-спектроскопии [Спектры ЯМР 1Н зарегистрированы на спектрометрах Bruker DRX-400 и Bruker Avance 500 (рабочие частоты 400 и 500 МГц соответственно) в CDCl3, внутренний стандарт ТМС. Спектры ЯМР 13C (126 МГц) зарегистрированы на спектрометре Bruker Avance 500 в CDCl3, внутренний стандарт - сигнал растворителя (77.0 м. д.). Спектры ЯМР 19F зарегистрированы на спектрометрах Bruker DRX-400 и Bruker Avance 500 (рабочие частоты 376 и 471 МГц соответственно) в CDCl3, внутренний стандарт C6F6] и масс-спектрометрии высокого разрешения [Масс-спектры высокого разрешения записаны на спектрометре Bruker maXis Impact HD]. Рентгеноструктурное исследование выполнено на дифрактометре Xcalibur 3 (Mo-Kα излучение, графитовый монохроматор, ω-сканирование, длина волны = 0.7107 нм).
На фиг. 1 представлена молекулярная структура метил-(1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилата в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 30% вероятностью.
Пример 1.
Получение метил-(1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилата.
Смесь 123 мг (0.5 ммоль) 3-нитро-2-(трифторметил)-2Н-хромена (5а), 97 мг (0.55 ммоль) азометина (2a), 5 мг (0.05 ммоль) триэтиламина и 8.3 мг (0.05 ммоль) AgOAc перемешивают при комнатной температуре в 2 мл сухого дихлорметана в течение 5 ч. Затем растворитель упаривают при пониженном давлении, а остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - EtOAc-гексан (1:3)). Получают метил-(1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилат в виде бежевого порошка. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 125-127°C.
Спектр ЯМР 1H (500 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3.13 (д.д, J = 11.3, 7.5 Гц, 1H), 4.02 (с, 3H), 4.09 (д.д, J = 7.5, 3.1 Гц, 1H), 4.57 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 4.83 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 5.11 (к, J = 7.0 Гц, 1H), 7.07 (д.д, J = 8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.18 (д.д.д, J = 8.2, 7.6, 1.0 Гц, 1H), 7.23-7.32 (м, 3H), 7.43-7.47 (м, 3H), 7.52 (д, J = 7.7 Гц, 1H).
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 45.6, 53.1, 68.4, 70.2, 72.3 (к, 2JCF = 31.8 Гц), 93.6, 117.6, 123.3 (к, 1JCF = 288.9 Гц), 124.0, 124.4, 126.5 (2C), 129.09, 129.14, 129.2 (2C), 130.0, 132.6, 149.0, 171.9.
Спектр ЯМР 19F (471 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 96.6 (д, J = 7.0 Гц).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 423.1160 [М+Н]+. C20H18F3N2O5. Вычислено, m/z: 423.1162.
Пример 2
Получение метил-(1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3-(4-метоксифенил)-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилата.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-(трифторметил)-2H-хромена (5a) и азометина (2b) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 163-165°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (500 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3.07 (д.д, J = 11.2, 7.6 Гц, 1H), 3.83 (с, 3H), 4.02 (с, 3H), 4.07 (д.д, J = 7.6, 3.0 Гц, 1H), 4.54 (д, J = 3.0 Гц, 1H), 4.79 (д, J = 11.2 Гц, 1H), 5.07 (к, J = 7.0 Гц, 1H), 6.95 (д, J = 8.7 Гц, 2H), 7.06 (д.д, J = 8.1, 1.0 Гц, 1H), 7.15 (т.д, J = 7.6, 1.0 Гц, 1H), 7.22 (д, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (т.д, J = 8.1, 1.0 Гц, 1H), 7.51 (д.д, J = 7.6, 1.0 Гц, 1H).
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 45.5, 53.1, 55.3, 68.4, 70.0, 72.4 (к, 2JCF = 31.4 Гц), 93.5, 114.6 (2C), 117.5, 123.4 (к, 1JCF = 288.7 Гц), 124.0, 124.4 (2C), 127.7 (2C), 129.1 (2C), 149.0, 160.9, 172.0.
Спектр ЯМР 19F (471 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 96.7 (д, J = 7.0 Гц).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 453.1272 [М+Н]+. C21H20F3N2O6. Вычислено, m/z: 453.1268.
Пример 3
Получение метил-(1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3-(3,4-диметоксифенил)-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилата.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-(трифторметил)-2H-хромена (5а) и азометина (2с) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 150-152°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3.07 (д.д, J = 10.8, 7.5 Гц, 1H), 3.83 (с, 6H), 4.03 (с, 3H), 4.07 (д.д, J = 7.5, 3.0 Гц, 1H), 4.55 (д, J = 3.0 Гц, 1H), 4.78 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 5.10 (к, J = 7.0 Гц, 1H), 6.76 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 6.87 (д.д, J = 8.3, 1.8 Гц, 1H), 6.91 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.06 (д.д, J = 8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.17 (т.д, J = 7.6, 1.0 Гц, 1H), 7.28 (т.д, J = 8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.51 (д.д, J = 7.6, 1.0 Гц, 1H).
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 45.4, 53.1, 55.9, 56.1, 68.3, 70.3, 72.4 (к, 2JCF = 31.5 Гц), 93.4, 109.3, 111.5, 117.6, 119.3, 123.4 (к, 1JCF = 288.9 Гц), 124.0, 124.4, 124.9, 129.08, 129.11, 149.0, 149.6, 150.4, 172.0.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 96.9 (д, J = 7.0 Гц).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 483.1374 [М+Н]+. C22H22F3N2O7. Вычислено, m/z: 483.1374.
Пример 4
Получение метил-(1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3a-нитро-3-(3,4,5-триметоксифенил)-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилата.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-(трифторметил)-2H-хромена (5a) и азометина (2d) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 115-117°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3.01 (д.д, J = 10.4, 7.2 Гц, 1H), 3.88 (с, 3H), 3.89 (с, 6H), 4.03 (с, 3H), 4.07 (д.д, J = 7.2, 3.1 Гц, 1H), 4.56 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 4.75 (д, J = 10.4 Гц, 1H), 5.13 (к, J = 7.0 Гц, 1H), 6.50 (с, 2H), 7.07 (д.д, J = 8.2, 1.2 Гц, 1H), 7.18 (т.д, J = 7.7, 1.2 Гц, 1H), 7.29 (т.д, J = 8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.51 (д.д, J = 7.7, 1.0 Гц, 1H).
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 45.3, 53.1, 56.4 (2C), 60.9, 68.3, 70.5, 72.5 (к, 2JCF = 31.6 Гц), 93.3, 103.8 (2C), 117.6, 123.3 (к, 1JCF = 288.8 Гц), 124.0, 124.5, 128.2, 129.1, 129.2, 149.0, 153.8 (3C), 172.0.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 96.9 (д, J = 7.0 Гц).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 513.1472 [M+H]+. C23H24F3N2O8. Вычислено, m/z: 513.1479.
Пример 5
Получение метил-(1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилата.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-(трифторметил)-2H-хромена (5a) и азометина (2e) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 168-170°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2.97 (д.д, J = 10.7, 7.6 Гц, 1H), 4.01 (с, 3H), 4.05 (д.д, J = 7.6, 3.0 Гц, 1H), 4.55 (д, J = 3.0 Гц, 1H), 4.75 (д, J = 10.7 Гц, 1H), 5.11 (к, J = 7.0 Гц, 1H), 6.01 (д, J = 1.4 Гц, 1H), 6.02 (д, J = 1.4 Гц, 1H), 6.76-6.82 (м, 2H), 6.85 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.05 (д.д, J = 8.2, 1.1 Гц, 1H), 7.17 (т.д, J = 7.7, 1.1 Гц, 1H), 7.27 (т.д, J = 8.2, 1.1 Гц 1H), 7.50 (д, J = 7.7, 1.1 Гц, 1H).
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 45.3, 53.1, 68.2, 70.0, 72.3 (к, 2JCF = 31.4 Гц), 93.3, 101.6, 106.6, 108.8, 117.6, 120.5, 123.4 (к, 1JCF = 289.0 Гц), 124.0, 124.4, 126.3, 129.09, 129.13, 148.5, 148.99, 149.02, 171.9.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 96.7 (д, J = 7.0 Гц).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 467.1064 [M+H]+. C21H18F3N2O7 Вычислено, m/z: 467.1061.
Пример 6
Получение метил-(1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3-(4-метоксифенил)-3a-нитро-4-(трифторметил)-8-хлор-1,2,3,3a,4,9b1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилата.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-(трифторметил)-6-хлор-2H-хромена (5b) и азометина (2b) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в табл. 1.
Т. пл. 191-193°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (500 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3.06 (д.д J = 11.0, 7.7 Гц, 1H), 3.83 (с, 3H), 4.01-4.05 (м, 4H), 4.50 (д, J = 3.3 Гц, 1H), 4.74 (д, J = 11.0 Гц, 1H), 5.07 (к, J = 6.9 Гц, 1H), 6.95 (д, J = 8.6 Гц, 2H), 7.01 (д, J = 8.7 Гц, 1H), 7.20 (д J = 8.6 Гц, 2H), 7.24 (д.д, J = 8.7, 2.3 Гц, 1H), 7.49 (д, J = 2.3 Гц, 1H).
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 45.3, 53.3, 55.3, 68.1, 70.1, 72.5 (к, 2JCF = 31.7 Гц), 93.1, 114.7 (2C), 119.1, 123.2 (к, 1JCF = 288.9 Гц), 124.1, 125.8, 127.7 (2C), 128.7, 129.4, 129.5, 147.7, 161.0, 171.6.
Спектр ЯМР 19F (471 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 96.8 (д, J = 6.9 Гц).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 487.0879 [M+H]+. C21H19ClF3N2O6. Вычислено, m/z: 487.0878.
Пример 7
Получение метил-(1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-8-бром-3-(4-метоксифенил)-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилата.
Данное соединение получают из 6-бром-2-(трифторметил)-2H-хромена (5c) и азометина (2b) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 191-192°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (500 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3.06 (уш. с, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.01-4.05 (м, 4H), 4.50 (д, J = 3.3 Гц, 1H), 4.73 (с, 1H), 5.07 (к, J = 6.9 Гц, 1H), 6.94 (д, J = 8.7 Гц, 2H), 6.97 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.20 (д, J = 8.7 Гц, 2H), 7.38 (д.д, J = 8.8, 2.2 Гц, 1H), 7.63 (д, J = 2.2 Гц, 1H).
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 45.2, 53.3, 55.3, 68.1, 70.1, 72.4 (к, 2JCF = 31.7 Гц), 93.0, 114.6 (2C), 116.8, 119.4, 123.2 (к, 1JCF = 288.9 Гц), 124.0, 126.2, 127.7 (2C), 131.7, 132.3, 148.2, 160.9, 171.6.
Спектр ЯМР 19F (471 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 96.8 (д, J = 6.9 Гц).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 531.0374 [M+H]+. C21H19BrF3N2O6. Вычислено, m/z: 531.0373.
Пример 8
Получение метил-(1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-6,8-дибром-3-(4-метоксифенил)-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилата.
Данное соединение получают из 6,8-дибром-3-нитро-2-(трифторметил)-2H-хромена (5d) и азометина (2b) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 189-191°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3.07 (д.д, J = 10.8, 7.7 Гц, 1H), 3.80 (с, 3H), 4.00 (д.д, J = 7.7, 3.2 Гц 1H), 4.03 (с, 3H), 4.53 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.72 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 5.18 (к, J = 6.8 Гц, 1H), 6.96 (д, J = 8.6 Гц, 2H), 7.22 (д, J = 8.6 Гц, 2H), 7.61 (д, J = 1.9 Гц, 1H), 7.67 (д, J = 1.9 Гц, 1H).
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 45.5, 53.5, 55.3, 68.1, 70.3, 73.1 (к, 2JCF = 32.2 Гц), 93.2, 112.9 114.8 (2C), 116.9, 122.9 (к, 1JCF = 288.5 Гц), 123.8, 127.5, 127.7 (2C), 130.9, 135.3, 145.5, 161.1, 171.3.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 97.0 (д, J = 6.8 Гц).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 608.9475 [M+H]+. C21H18Br2F3N2O6. Вычислено, m/z: 608.9478.
Пример 9
Получение метил-(1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-8-метокси-3-(4-метоксифенил)-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилата.
Данное соединение получают из 6-метокси-3-нитро-2-(трифторметил)-2H-хромена (5e) и азометина (2b) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 125-127°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3.07 (д.д, J = 11.3, 7.8 Гц, 1H), 3.82 (с, 3H), 3.83 (с, 3H), 4.02 (с, 3H), 4.07 (д.д, J = 7.8, 3.2 Гц, 1H), 4.49 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.78 (д, J = 11.3 Гц, 1H), 5.03 (к, J = 7.0 Гц, 1H), 6.83 (д.д, J = 9.0, 2.8 Гц, 1H), 6.95 (д, J = 8.7 Гц, 2H), 6.98 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 7.01 (д, J = 2.2 Гц, 1H), 7.21 (д, J = 8.7 Гц, 2H).
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 45.9, 53.1, 55.3, 55.7, 68.3, 70.1, 72.6 (к, 2JCF = 31.4 Гц), 93.8, 113.1, 114.6 (2C), 115.2, 118.4, 123.4 (к, 1JCF = 289.2 Гц), 124.4, 124.8, 127.7 (2C), 142.8, 156.2, 160.9, 171.9.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 97.0 (д, J = 7.0 Гц).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 483.1374 [M+H]+. C22H22F3N2O7. Вычислено, m/z: 483.1374.
Пример 10
Получение метил-(1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3-(4-метоксифенил)-3a-нитро-4-(трифторметил)-6-этокси-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилата.
Данное соединение получают из 3-нитро-2-(трифторметил)-8-этокси-2H-хромена (5f) и азометина (2b) по способу, аналогичному способу примера 1. Выход приведен в таблице 1.
Т. пл. 123-125°C, белый порошок.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1.48 (т, J = 7.0 Гц, 3H), 3.06 (д.д, J = 10.9, 7.6 Гц, 1H), 3.83 (с, 3H), 4.01 (с, 3H), 4.05 (д.д, J = 7.6, 3.2 Гц, 1H), 4.17 (д, J = 7.0 Гц, 2H), 4.52 (д, J = 3.2 Гц, 1H), 4.81 (д J = 10.9 Гц, 1H), 5.19 (к, J = 7.0 Гц, 1H), 6.82-6.89 (м, 1H), 6.94 (д, J = 8.7 Гц, 2H), 7.06-7.10 (м, 2H), 7.25 (д, J = 8.7 Гц, 2H).
Спектр ЯМР 13C (126 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 14.7, 45.7, 53.1, 55.3, 64.7, 68.4, 70.2, 72.7 (к, 2JCF = 31.5 Гц), 94.0, 112.3, 114.6 (2C), 120.1, 123.3 (к, 1JCF = 288.8 Гц), 124.3, 124.4, 125.3, 127.8 (2C), 139.1, 148.1, 160.9, 172.0.
Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 97.1 (д, J = 7.0 Гц).
Масс-спектр высокого разрешения: Найдено, m/z: 519.1347 [M+Na]+. C23H23F3N2NaO7. Вычислено, m/z: 519.1350.
Относительная конфигурация метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилатов общей формулы I однозначно подтверждена методом рентгеноструктурного анализа, выполненного для метил-(1S*,3S*,3aS*,4S*,9bR*)-3a-нитро-4-(трифторметил)-3-фенил-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилата (пример 1). Структура соединения расшифрована прямым методом с использованием комплекса программ SHELX-97 [G.M. Sheldrick. A short history of SHELX. // Acta Crystallographica Section A: Foundations and Advances, 2008, DOI: 10.1107/S0108767307043930]. Все неводородные атомы уточнены в анизотропном приближении независимо, атомы водорода помещены в геометрически рассчитанные позиции и включены в уточнение в модели «наездника» с зависимыми тепловыми параметрами. Полный набор рентгеноструктурных данных депонирован в Кембриджском банке структурных данных (депонент CCDC 2213944).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Список условных сокращений:
МТТ-тест - метод оценки цитотоксической активности, основанный на восстановлении желтой соли тетразолия (МТТ) митохондриальными дегидрогеназами живых клеток до кристаллов формазана, растворимых в ДМСО
IC50 (индекс цитотоксичности) - концентрация вещества, при которой наблюдается гибель 50% клеток, мкмоль/л
ОПо - оптическая плотность раствора формазана опытной группы
ОПк - оптическая плотность раствора формазана контрольной группы
Клеточные линии:
Клеточная линия HeLa - клетки карциномы шейки матки человека
Клеточная линия HDF- клетки дермальных фибробластов человека
Изучение цитотоксической активности in vitro заявляемых соединений общей формулы I.
проведено на линиях клеток рака шейки матки человека HeLa, полученных из Коллекции клеточных культур Института цитологии РАН (Санкт-Петербург, Россия) и дермальных фибробластов человека (HDF), выделенных в Институте медицинских клеточных технологий (Екатеринбург, Россия).
Клетки рассевают в 96-луночные планшеты в посевной дозе 2×105 клеток/мл и культивируют при 37°С в течение 24 ч в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DМЕМ) с 1% глутамина в присутствии 10% эмбриональной телячьей сыворотки и гентамицина (50 мг/л) в увлажненной атмосфере 5% СО2, после чего в лунки добавляют исследуемые соединения формулы I в различных концентрациях. Клетки инкубируют с соединениями формулы I в течение 72 ч, после чего проводят оценку жизнеспособности клеток с помощью МТТ-теста. Опыты проведены в трех повторностях с отрицательным (культуральная среда), положительным (раствор цитотоксического препарата Камптотецин в концентрации 3 ммоль/л) контролями и контролем растворителя (ДМСО).
Оценку результатов МТТ-теста проводят на планшетном фотометре Tecan Infinite M200 PRO путем сравнения оптической плотности раствора формазана при длине волны 570 нм в опытных и контрольных лунках и рассчитывают индекс цитотоксичности (IC) по формуле:
На основании полученных данных определялся индекс цитотоксичности для каждой концентрации исследуемых веществ. С помощью пробит-регрессии производился расчет показателя IC50.
Для проведения статистического анализа использовались программы Microsoft Excell и Statistika 2009. Рассчитывались параметры среднего арифметического значения и стандартной ошибки. За достоверные принимали различия средних величин по критерию Манна-Уитни при р < 0.05.
Соединением сравнения является цитотоксический агент Камптотецин (Sigma-Aldrich, USA). Камптотецин и его производные (например, Топотекан) применяют в медицинской практике для лечения рака толстой кишки и яичников, рецидивирующего или персистирующего рака шейки матки, мелкоклеточного рака легкого и часто используют для систематического скрининга противоопухолевых препаратов.
Для изучения цитотоксической активности было проведено определение IC50 для ряда репрезентативных образцов соединений общей формулы I (примеры 2, 5, 6, 9, 10) по отношению к клеточным линиям HeLa и HDF. Результаты испытаний представлены в таблице 2.
Таким образом, нами впервые получены метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилаты, которые проявили цитотоксическую активность в отношении к клеткам рака шейки матки человека HeLa, и предложен эффективный способ их получения.
Преимуществами данного способа синтеза являются:
1. Доступность исходных реагентов.
2. Высокая диастереоселективность реакции, которая достигается при использовании каталитических количеств ацетата серебра (10 мол% относительно исходного 3-нитро-2-(трифторметил)-2H-хромена (5)).
3. Использование дихлорметана в качестве растворителя, что позволяет провести реакцию в течение 5 ч.
Протестированные соединения общей формулы I (примеры 2, 5, 6, 9, 10) проявили цитотоксическую активность в отношении к клеточной линии HeLa. Соединения формулы I (примеры 2, 9) наряду с высокой цитотоксической активностью по отношению к клеткам HeLa проявили низкую цитотоксическую активность относительно клеток дермальных фибробластов человека и являются потенциальными противоопухолевыми препаратами.
| Таблица 1. Синтез соединений общей формулы I (примеры 1-10). | ||||||
| № | Хромен 1 | Азометин 2 | R1 | R2 | Ar | Выход (%) |
| 1 | 5a | 2a | H | H | Ph | 90 |
| 2 | 5a | 2b | H | H | 4-MeOC6H4 | 92 |
| 3 | 5a | 2c | H | H | 3,4-(MeO)2C6H3 | 92 |
| 4 | 5a | 2d | H | H | 2,3,4-(MeO)3C6H2 | 85 |
| 5 | 5a | 2e | H | H | бензо[d][1,3]диоксол-5-ил | 87 |
| 6 | 5b | 2b | Cl | H | 4-MeOC6H4 | 90 |
| 7 | 5c | 2b | Br | H | 4-MeOC6H4 | 94 |
| 8 | 5d | 2b | Br | Br | 4-MeOC6H4 | 93 |
| 9 | 5e | 2b | MeO | H | 4-MeOC6H4 | 89 |
| 10 | 5f | 2b | H | EtO | 4-MeOC6H4 | 87 |
| Таблица 2. Значения концентраций соединений общей формулы I, при которых наблюдается гибель 50% клеток (IC50, мкмоль/л) в сравнении с Камптотецином в отношении клеток карциномы шейки матки человека HeLa и здоровых дермальных фибробластов человека (HDF) | ||
| Соединение | IC50 (HeLa) | IC50 (HDF) |
| 0.55 ± 0.01 | -* | |
| 108 ± 15.8 | 185 ± 14.2 | |
| 50.22 ± 3.40 | 1750.00 ± 120.0 | |
| 12.17 ± 1.37 | 213.00 ± 51.25 | |
| 4.19 ± 0.05 | 0.74 ± 0.05 | |
| Камптотецин |
1.66 ±0.97 | 323.27 ±28.92 |
| *Соединение не токсично в диапазоне концентраций 10-7-10-4 M. | ||
Claims (7)
1. Метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилат I
,
где R1 представляет собой H, алкокси С1-С6, Br, Cl;
R2 представляет собой H, алкокси С1-С6, Br, Cl;
Ar представляет собой Ph, 4-MeOC6H4, 3,4-(MeO)2C6H3, 2,3,4-(MeO)3C6H2, бензо[d][1,3]диоксол-5-ил,
обладающий цитотоксической активностью по отношению к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa.
2. Способ получения метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилата общей формулы I по п. 1, заключающийся в том, что смесь соответствующего 3-нитро-2-(трифторметил)-2H-хромена (5) формулы 1 эквивалент, азометина (2) формулы 1.1 эквивалент, Et3N 0.1 эквивалент и AgOAc 0.1 эквивалент перемешивают в сухом дихлорметане в течение 5 ч при комнатной температуре, по завершении реакции растворитель упаривают, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент:EtOAc-гексан (1:3).
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2818191C1 true RU2818191C1 (ru) | 2024-04-25 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2774705C1 (ru) * | 2021-08-11 | 2022-06-21 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | 3-Арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолы], обладающие высокой цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способ их получения |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2774705C1 (ru) * | 2021-08-11 | 2022-06-21 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | 3-Арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолы], обладающие высокой цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способ их получения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| В. Ю. Коротаев и др. "3-Нитро-2-(трифторметил)-2-фенил-2H-хромены в реакции с N-метилазометин-илидом: стереоселективный синтез 3a,4,4-тризамещенных хромено[3,4-c]пирролидинов", Химия гетероциклических соединений 2018, 54 (9), 852-858. Kochnev, I.A. et al. "Green and Efficient Construction of Chromeno[3,4-c]pyrrole Core via Barton-Zard Reaction from 3-Nitro-2H-chromenes and Ethyl Isocyanoacetate". Molecules 2022, 27, 8456. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Vicini et al. | Synthesis and antiproliferative activity of benzo [d] isothiazole hydrazones | |
| EP1556375B1 (en) | Flavone derivatives as inhibitors of cyclin-dependent kinases | |
| KR20140049004A (ko) | 프로릴 히드록실라제 억제제로서 화합물의 다형체형, 및 이의 용도 | |
| US20070015802A1 (en) | Inhibitors of cyclin dependent kinases and their use | |
| TWI290046B (en) | Phenanthroindolizidine alkaloids | |
| WO2016210289A1 (en) | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use | |
| US20220073516A1 (en) | Crystalline spirocyclic compound, a dosage form containing, a method for using in treatment of disease, and a method for recrystallizing | |
| US8067632B2 (en) | Process to produce prostratin and structural or functional analogs thereof | |
| KR20210024043A (ko) | Trk 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 | |
| EP3164393B1 (fr) | Dérivés de flavaglines | |
| US20190084988A1 (en) | Wdr5 inhibitors and modulators | |
| Shit et al. | Synthesis of Spiro [furan-2, 1′-isoindolin]-3′-ones from 2-(4-Hydroxybut-1-yn-1-yl) benzonitriles and Aryl Aldehydes under the Action of Triflic Acid | |
| Song et al. | Discovery of bazedoxifene analogues targeting glycoprotein 130 | |
| CN108884099B (zh) | 一种咪唑并异吲哚类衍生物的游离碱的结晶形式及其制备方法 | |
| RU2818191C1 (ru) | Метил-3-арил-3a-нитро-4-(трифторметил)-1,2,3,3a,4,9b-гексагидрохромено[3,4-c]пиррол-1-карбоксилаты, обладающие цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способ их получения | |
| Perez et al. | Synthesis and biological evaluation of new securinine analogues as potential anticancer agents | |
| RU2686459C1 (ru) | Таксановое соединение, а также способ его получения и его применение | |
| Xu et al. | Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Amyl Ester Tethered Dihydroartemisinin‐Isatin Hybrids as Potent Anti‐Breast Cancer Agents | |
| RU2686675C1 (ru) | Таксановые соединения, а также способ их получения и их применения | |
| AU2017380492A1 (en) | Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
| Quy et al. | Aniline-containing derivatives of parthenolide: Synthesis and anti-chronic lymphocytic leukaemia activity | |
| JP2007521337A (ja) | 癌治療に有効なピラノン誘導体 | |
| RU2774705C1 (ru) | 3-Арил-4-(трифторметил)-4H-спиро[хромено[3,4-c]пирролидин-1,3'-оксиндолы], обладающие высокой цитотоксической активностью в отношении к клеткам линии карциномы шейки матки человека HeLa, и способ их получения | |
| Fang et al. | Synthesis of biologically relevant steroidal spiro β-lactams from dienamides through the cascade 4-endo N-cyclization/aerobic oxidation sequence | |
| EP3307251B1 (en) | Fluorocyclopentenylcytosine uses and processes of preparation |