WO2005095372A1 - ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 - Google Patents

ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 Download PDF

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Hideki Fujikura
Nobuhiko Fushimi
Masayuki Isaji
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D309/10—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a naphthylene derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a medicinal use thereof, which are useful as a pharmaceutical.
  • the present invention relates to a naphth having human SGLT activity inhibitory activity, which is useful as an agent for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia, such as diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications or obesity.
  • the present invention relates to Yuren Derivative # or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • Diabetes is one of the lifestyle diseases due to changes in diet and lack of exercise. Therefore, diabetic patients receive diet and exercise therapy, but when sufficient control and continuous administration are difficult, pharmacotherapy is also used.
  • large-scale clinical studies have confirmed that long-term strict glycemic control is necessary to prevent the onset and progression of chronic complications by treating diabetes (see, for example, Reference 1 and 2).
  • many epidemiological studies on glucose intolerance--macrovascular disorders show that, in addition to diabetes, borderline glucose intolerance is also a risk factor for macrovascular disorders, and it is necessary to correct postprandial hyperglycemia. (See, for example, Reference 3 below).
  • 1-dalcosidase inhibitors do not affect the rise of blood glucose due to the intake of glucose, which is a monosaccharide (see, for example, Reference 5 below), it has become more widespread due to recent changes in dietary carbohydrate composition. The important inhibitory action on carbohydrate absorption is important.
  • SGLT 1 sodium-dependent glucose transport carrier 1
  • SGL-1 human SGL-1
  • galactose absorption see, for example, references 11 and 12 below.
  • the mRNA and protein of SGLT1 are increased and the absorption of dacrecose and the like is enhanced in OLETF rats and streptozotocin-induced diabetic rats (for example, see the following references 13 and 14).
  • diabetic patients generally have enhanced digestion and absorption of carbohydrates.
  • SGLT1 mRNA and protein are highly expressed in human small intestine (for example, Sentence See page 15). Therefore, by inhibiting human SGLT1, it is possible to inhibit the absorption of carbohydrates such as glucose in the intestine and suppress the rise in blood glucose level. It is considered possible to correct postprandial hyperglycemia. Therefore, in order to reduce or eliminate the above-mentioned problems, early development of a therapeutic agent for diabetes having a new mechanism of action and having a human SGLT3 ⁇ 43 ⁇ 4 inhibitory effect has been desired.
  • the naphthylene derivative described in the present invention is a completely novel compound, and the derivative has SGL T1 inhibitory activity and Z or S GLT2 inhibitory activity, and absorbs Darcos-galactose in small quantities.
  • SGL T1 inhibitory activity and Z or S GLT2 inhibitory activity has not been reported to be useful as a drug that inhibits renal absorption or suppresses the reabsorption of excessive glucose in the kidney.
  • Bunnan University 1 The Diabetes Control and Complications Trial Resec Lrch Group, l. Engl. J. Med. ", September 1993, Vol. 329, No. 14, p. 977-986; Reference 2: UK Prospective Diabetes Study Group, "Lancet", September 1998, Vol. 352, No. 9131, p. 837-853;
  • Literature 5 Hiroyuki Odaka, 3 others, "Journal of Japan Society of Nutrition and Food Science", L 992, Vol. 45, No. 1, p. 27;
  • Literature 8 Tadao Baba, et al., "Separate Volume Japanese Clinical Domain Syndrome Series", 1998, No. 19, p. 552-554;
  • Literature 9 Michihiro Kasahara, 2 others, “Latest Medicine”, 1996 1st, Volume 51, Issue 1, p. 84-90;
  • Literature 10 Tsuchiya Yufusa, 1 other, “Japanese clinical practice”, 1997 September, Vol. 55, No. No. 8, p. 2131-2139;
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that exhibits an inhibitory effect on human SGLT activity, and as a result, a certain naphthylene derivative power S represented by the following general formula (I); It has been found that it is an excellent drug that exhibits 1 and / or SGLT 2 inhibitory activity and has a high blood sugar level and a production or blood glucose lowering effect, leading to the present invention.
  • the present invention provides a novel compound exhibiting a human SGLT activity inhibitory action, a pharmaceutical composition containing the compound, and a pharmaceutical use thereof.
  • R ⁇ R 6 independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cyano group, a carboxy group, a C 2 _ 7 alkoxycalileponyl group, a carbamoyl group, di (Jii 6 alkyl) amino groups, halo (C, - 6 alkyl) group, a hydroxy (C Eta; alkyl) group, Shiano (C alkyl) group, Cal alkoxy (alkyl) groups, C 2 - 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le (C alkyl) group, carbenium Moyle (Cw alkyl) group, amino (CH alkyl) group, a mono- or di (C, _ 6 Al ⁇ le) ⁇ Mino (c Hi alkyl) group, a halo alkoxy) group, hydroxy ( .
  • c, - 6 r Rukoki sheet) group, a carboxy (C Eta; alkoxy) group, c 2 _ 7 alkoxycarbonyl (g Le Kokishi) group, the force Rubamoiru (Cw alkoxy) group, Amino (Ci -6 alkoxy) group , Mono or di (Cw alkyl) Roh (C, - [delta] alkoxy) group, c 3 - 7 cycloalk ⁇ le group, c 3 _ 7 cycloalkyl one o-, c 3 _ 7 cycloalkyl (c, _ fi alkyl) group, and c 3 - 7 Shi A chloroalkyl (C alkoxy) group;
  • R 7 and R 8 are independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, C, _ 6 Arukirire group, c 2 - 6 alkenyl group, c 2 - 6 alkynyl group, c, _ 6 alkoxy group, c 2 - 6 Arukeniruokishi group, an alkylthio group, c 2 _ 6 alkenylthio group, a halo (_ 6 alkyl) group, a halo (Cw alkoxy) group, a halo (C M Arukiruchio) groups, hydroxy (- 6 Arukiru) groups, hydroxy ( C 2 - 6 alkenyl) groups, hydroxy 6 alkoxy) group, hydrin proxy (C M alkylthio) group, a carboxy group, a carboxy (C, _ 6 Arukisure) group, Karupokishi (c 2 _ 6 alkenyl) group, a carb
  • U is —O—, —S— or a single bond (however, when U is —O— or —S—, V and W are not simultaneously a single bond);
  • V is which may have a hydroxyl group c, _ 6 alkylene group, a c 2 _ 6 alkenylene group or a single bond;
  • Z and R 9 combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group optionally having 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent groups; Is
  • R C and R D combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group optionally having 1 to 3 optional groups selected from the following substituent group a;
  • R B is, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le group, CM alkylsulfonyl ⁇ amino group, C 6 _ L0 ⁇ Li one Le sulfonylamino group having 1 to 5 pieces of any group selected from the following substituent group i3 (Xxx iii) .- (xxxv i) which may have 1 to 3 alkyl groups or 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent group ⁇ ; ) C 6 — 10 aryl group, (xx xiv) heteroaryl group, (xxx v) C 3 — 7 cycloalkyl group or (xx V i) heterocycloalkyl group
  • R E, R F and R G are independently a hydrogen atom, Shiano group, forces Rubamoiru group, C M ⁇ sills group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le group, C 6 - L0 ⁇ Li Ichiru (C M alkoxy Karuponiru) group, a nitro group, C M alkylsulfonyl group, a sulfamoyl group, a force Rubamimidi group, or the following substituent group] 3 any group from 1 to 5 having optionally a C Bok 6 alkyl, which is selected from Is a group; or
  • R E and R F combine to form an ethylene group
  • R F and R G combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group which may have an arbitrary group selected from the following substituent group ⁇ ;
  • Q is one alkylene mono-, _C 2 _ 6 alkenylene one, one C 2 _ 6 alkynylene one one alkylene _0_ one C, - 5 alkylene one S-, one 0-alkylene mono-, - S One C M alkylene one, single C M alkylene ten _ C, _ 6 alkylene one, single 6 alkylene emissions - S- ⁇ bets 6 alkylene -, -CON (R 10) one, - N (R 10) CO- , —Pt 6 alkylene one CON ( 10 ) — or one CON (R 10 ) —CM alkylene;
  • R IQ is a hydrogen atom or an alkyl group;
  • Ring A is An aryl group or a heteroaryl group
  • E 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a hydroxyl group
  • E 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group or a hydroxymethyl group; [Substituent groups]
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, 6 alkyl group, alkoxy group, halo (C 6 alkyl) group, halo ( ⁇ 3 6 alkoxy) group, hydroxy ( 6 alkyl) group, C
  • R H and R 1 are independently hydrogen atom, or the following of any group selected from substituent group ⁇ may have three. 1 to C, or a _ 6 alkyl group; or
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, CM alkoxy group, halo (CH; alkoxy) group, hydroxy (Cw alkoxy) group, amino (Cw alkoxy) group, mono or di (alkyl) amino group, mono or di (hydroxy (C M alkyl)] amino group, Ureido group, Surufuamido group, mono- or di (C alkyl) ureido group, a mono or di [hydroxy (C ⁇ 6 alkyl)) Ureido groups, mono- or di (C ⁇ alkyl) sulfates Fuamido group, mono- or di [hydroxy (Cw alkyl)] Surufuamido groups, C 2 - 7 ⁇ Shiruamino group, amino (C 2 _ 7 Ashiruamino) groups, C Hi alkylsulfonyl groups, C DOO 6 alkylsulfonylamino group, a force Rubamoiru (C IH; al
  • R3 ⁇ 4 beauty R K is independently hydrogen atom, or a hydroxyl group, an amino group, mono- or di (C Hi alkyl) amino group, any group that is selected from C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, and force Rubamoiru group or 1 is three has unprotected C M alkyl group; or together with the nitrogen atom to which both adjacent bonded, a hydroxyl group, an amino group, mono- or di (C w alkyl) amino group, ⁇ ⁇ alkyl group, hydroxy (C M alkyl) group, C 2 _ 7 ⁇ Le Koki deer Lupo alkenyl group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl (C alkyl) group, and has from 1 to 3 pieces of any group selected from Cal Pamoiru group Form an optionally substituted alicyclic amino group;
  • R 7 and R 8 are independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, alkyl Le groups, C 2 - 6 alkenyl groups, C 2 - 6 alkynyl groups, C alkoxy groups, C 2 - 6 alkenyl Okishi groups, C alkylthio groups, C 2 - 6 alkenylthio group, a halo (CH alkyl) group, a halo (c 6 alkoxy) group, a halo ( ⁇ - 6 alkylthio) group, hydroxy Al kill) group, a hydroxy (C 2 - 6
  • the naphthylene derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above [1] to [4], which is an alkenyl) group, a hydroxy (C alkoxy) group or a hydroxy (CM alkylthio) group; Or their professional drunks;
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the naphthylene derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any one of the above [1] to [6];
  • a human SGLT activity inhibitor comprising, as an active ingredient, the naphthalene derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above [1] to [6];
  • composition according to the above [7] which is an agent for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia.
  • Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorders
  • Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceride
  • the disease is selected from the group consisting of bloodemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia and gout;
  • naphthalene derivative according to any one of the above [1] to [6] or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing a patient with impaired glucose tolerance into diabetes Use of salts or their prodrugs;
  • Insulin sensitivity enhancers insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants , Triptidylpeptidase II inhibitor, dipeptidylpeptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor , Fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-13 inhibitor, glucagon-like peptide-1 and glucagon-like peptide-1 analog , Glucagon-like peptide-11agonist, amylin, amylin analog, a Linagonist, Aldose reductase inhibitor, Advanced glycation end product formation inhibitor
  • Insulin sensitivity enhancers insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogues, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase Intense drug, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor Drug, fructos-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, daricogen synthase kinase 13 inhibitor, glucagon-like peptide 1-1, glucagon-like Peptide 1—analog, glucagon-like peptide—1 agonist, amylin, amylin analog, a Linagonist, Aldose reductase inhibitor,
  • Insulin sensitivity enhancers Insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor agonists, insulin receptor kinase stimulants , Triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1 1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, darcosu-6-phosphatase inhibitor , Fructos-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide 1-analogue , Glucagon-like peptide-11 agonist, amylin, amylin analog, a Linagonist, Aldose reductase inhibitor,
  • Insulin sensitivity enhancers insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, Peptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, glucose-16-phosphatase inhibitor, fructose —Bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency iono-inositol, glycogen synthase kinase—3 inhibitor, glucagon-like peptide—1, glucagon-like peptide 1 Body, glucagon-like peptide-1agonist, amylin, amylin analog, a Linagonist, Aldose reductase inhibitor, Advanced g
  • Insulin sensitivity enhancers include sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, birds Peptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl leptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1 1 ⁇ inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, glucose 1-6-phosphatase inhibitor, fructose 1-bisphosphatase Inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-13 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide 1-analog, glucagon-like beptido-1 agonist , Amylin, amylin analogs, Mirinagonist, aldose reductase inhibitor, advanced
  • a method for producing a pharmaceutical composition for suppressing postprandial hyperglycemia comprising: ( ⁇ ) the naphthalene derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any of [1] to [6]; Or their prodrugs, and ( ⁇ ) insulin sensitizers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin derivatives, glucagon receptor antagonists, insulin 1 Receptor kinase stimulant, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1 ⁇ inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, glucose-1 6 —Phosphatase inhibitor, Fructose-bisphosphatase inhibitor, Pyruvic acid dehydrogenase inhibitor, Hepatic gluconeogenesis inhibitor, D—Chireino Door Ichiru, Darikogen synthase kinase - 3 inhibitors
  • the alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a ter_butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, a ter-pentyl group
  • the C t _ 6 alkylene emissions group or one alkylene mono-, methylene group, ethylene group, trimethylene group, Te Toramechiren group, a propylene group, 1, 1-dimethyl 1 to 6 carbon atoms in an ethylene group, typically a straight or branched refers to an alkylene group.
  • alkylene refers to a linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a propylene group, and a 1,1-dimethylethylene group.
  • One C M alkylene is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a propylene group, and a 1,1-dimethylethylene group.
  • Hydroxy (( ⁇ and _ 6 alkyl) group refers to the Arukirire group substituted with a hydroxyl group.
  • the Amino (Cw alkyl) group, aminomethyl group, such as 2-aminoethyl group, substituted with Amino groups means the above alkyl group.
  • the Shiano (Cw alkyl Les) group means the above C Bok 6 alkyl group substituted with Shiano group.
  • the force Rubamoiru (C ⁇ 6 alkyl) group is replacement with a force Rubamoiru group and refers to the alkyl group.
  • Alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, ter-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert -A straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a pentyloxy group and a hexyloxy group.
  • hydroxy (C w) alkoxy) group means the above C 1H3 alkoxy group substituted with a hydroxyl group.
  • An amino (C alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted with an amino group.
  • Power Lubamoyl (C, _ 6 Arco The xy) group refers to the above alkoxy group substituted with a carbamoyl group.
  • alkylthio group means methylthio group, ethyletio group, propylthio group, isopropylthio group, butylthio group, isobutylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, pentylthio group, isopentylthio group, neopentylthio group And a tert-pentylthio group, a hexylthio group and the like, and refers to a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the hydroxy (C w alkylthio) group means the above substituted with a hydroxyl group C, and _ 6 alkylthio group.
  • the carboxy (C w alkylthio) group refers to the above CH; alkylthio group substituted with a carboxy group.
  • the C 2 _ 6 alkenyl group, a vinyl group, Ariru group, 1 _ propenyl group, isopropenyl two group, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-Mechiruariru like number 2-6 carbon groups refers to a linear or branched alkenyl group.
  • the term “C 2 _ 6 alkenylene group” or “C 2 _ 6 alkylene” refers to a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinylene group or a probenylene group.
  • C 2 _ 5 and alkenylene one will have a vinylene group, a straight-chained or branched alkenylene group having a carbon number 2-5 such as flop port Bae ylene group.
  • C 2-4 alkenylene refers to a linear or branched alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms such as a vinylene group and a probenylene group.
  • the hydroxy (C 2 _ 6 alkenyl) group means the above C 2 _ 6 alkenyl group substituted by a hydroxy group.
  • Carboxy - The (C 2 6 an alkenyl) group means the above C 2 _ 6 alkenyl group substituted with Karupokishi group.
  • C 2 _ 6 alkenyloxy groups are those having 2 carbon atoms such as vinyloxy, aryloxy, 1-propenyloxy, isopropenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 2-methylaryloxy and the like. And a linear or branched alkenyl group.
  • a C 2 _ 6 alkenylthio group is a group having 2 to 2 carbon atoms such as a vinylthio group, an arylthio group, a 1-probenylthio group, an isopropenylthio group, a 1-butenylthio group, a 2-butenylthio group, and a 2-methylarylarylthio group.
  • the C 2 _ 6 alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an ethynyl group and a 2-propynyl group.
  • ⁇ C 2 _ 6 alkynylene is a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms such as ethynylene and propynylene. It refers to a alkynylene group in the form of a dent.
  • the -C 2 _ 5 alkynylene one refers Echiniren group, a linear or branched force carbon number 2-5 such as pro Piniren group, Les shaped alkynylene group.
  • C 2 _ 4 alkynylene— refers to a linear or branched alkynylene group having 2 to 4 carbon atoms, such as an ethynylene group and a propynylene group.
  • the mono- or di (C alkyl) Amino group refers to disubstituted Amino groups above _ 6 alkyl group Amino group or heterologous or homologous which is mono-substituted by the above alkyl group.
  • the mono or di (CHalkyl) amino (c ⁇ alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with the above mono or di (Calkyl) amino group.
  • Mono- or di (C w alkyl) Amino and (C, "B alkoxy) group refers to the alkoxy group substituted by the above mono or di (alkyl) Amino group.
  • hydroxy (c, - 6 alkyl) refers to an Amino group or any of the above hydroxy (CM alkyl) monosubstituted with a group disubstituted Amino group group.
  • a mono- or di- (C M alkyl) ureido group refers to a peride group mono-substituted with the above-mentioned C alkyl group or a ureide group di-substituted with any of the above-mentioned C alkyl groups.
  • a mono- or di- [hydroxy (C w alkyl)] ⁇ raid group is a ureido group mono-substituted with the above hydroxy (C alkyl) group or a ureido group di-substituted with any of the above hydroxy (C w alkyl) groups.
  • the C M alkyl group mono substitution has been Surufuamido group or any Sulf amide group which is di-substituted by the above c 1 ⁇ alkyl group.
  • the mono- or di- [hydroxy (C 1H5 alkyl)] sulfamide group is a sulfamide group mono-substituted with the above-mentioned hydroxy (Cw alkyl) group or a sulfamide group di-substituted with any of the above-mentioned hydroxy (c 6 alkyl) groups.
  • the C 2 _ 7 Ashiruamino group refers to an amino group substituted by the above C 2 _ 7 Ashiru group.
  • Amino - The (C 2 7 Ashiruamino) group, 2-amino-acetyl ⁇ amino group, 3- ⁇ amino such as propionyl Rua amino group, the C 2 is substituted with Amino group - refers to 7 Ashiru amino group.
  • alkylsulfinyl group means methylsulfinyl group, ethyl A straight-chain or branched alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a rusulfinyl group.
  • C alkylsulfonylamino group refers to an amino group substituted with the CH alkylsulfonyl group.
  • the force Rubamoiru (6 alkylsulfonyl ⁇ amino) group such as the force Luba moil methanesulfonyl ⁇ amino group, on Symbol C replaced by Karupamoiru group refers to _ 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • C (Cw alkyl) group means the above alkyl group substituted with 1 to 3 of any of the above halogen atoms.
  • Halo (_ 6 alkoxy) group means from 1 to 3 substituted the C M alkoxy groups in any of the above halogen atom.
  • the halo (C w alkylthio) group refers to the above C w alkylthio group substituted with 1 to 3 of any of the above halogen atoms.
  • C 2 — 7 alkoxycarbonyl group includes methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, ter — A straight-chain carbon atom having 2 to 7 carbon atoms, such as a butoxycarbonyl group, a pentoxyloxycarbonyl group, an isopentyloxycarbonyl group, a neopentyloxycarbonyl group, a terpentyloxycarbonyl group, and a hexyloxycarbonyl group A chain or branched alkoxycarbonyl group.
  • c 2 _ 7 alkoxycarbonyl (c 6 alkyl) group means the above C w alkyl group substituted with the above C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group.
  • the c 2 _ 7 Al Kokishikaruponiru (C M alkoxy) group the C 2 - refers to 7 alkoxy Cal Poni Le said C alkoxy group substituted with a group.
  • the term “c 2 _ 7 alkoxycarbonyl (C M alkenyl) group” means the above C 2 _ 6 alkenyl group substituted with the above c 2 _ 7 alkoxycarbonyl group.
  • C 3 - The r Nkuroarukiru (c 6 alkyl) group means the above c, _ 6 alkyl group substituted by the above c 3 _ 7 cycloalkyl group.
  • c 3 The _ 7 cycloalkyl (c 1-6 alkoxy) group means the above C 3- 7 above C is substituted with a cycloalkyl group, _ 6 alkoxy group.
  • the C 3 _ 7 cycloalkyl (Cw alkylthio) group means the above Symbol c Myu6 Arekiruchio group substituted by the above C 3 _ 7 Shikuroarukirire group.
  • heterocycloalkyl al Kill (CI_ 6 alkyl) group refers to the CM alkyl group substituted with a heterocycloalkyl group to above.
  • heterocycloalkyl (CH; alkoxy) group refers to the above C alkoxy group substituted with the above heterocyclic alkyl group.
  • Hetero The cycloalkylene Le (_ 6 alkylthio) group means the above C, _ 6 Arukiruchio group substituted by heterocycloalkyl group to above.
  • the aryl means an aromatic cyclic hydrocarbon group having 6 or 10 carbon atoms such as a phenyl group and a naphthyl group. Flip 6 - 10 Ariru 6 alkyl) and the group, the CH.
  • the (, .aryl (C 6 alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted by the above aryl group.
  • the aryl (Cw alkylthio) group refers to the above Cw substituted by the ( ⁇ aryl group) refers to an alkylthio group.
  • c 6 _ the Ariru (c 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru) group, the C 6 -. stand at 1Q ⁇ Li Ichiru group A substituted C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group.
  • Heterocyclic groups and also indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole, indazole, benzoimidazolyl, quinoline, isoquinoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, and sinoline , Indolizine, A 5- or 6-membered ring and a 6- or 6-membered ring containing 1 to 4 arbitrary heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom derived from phthyridine, pteridine, etc. Refers to a fused aromatic heterocyclic group.
  • heteroaryl (C alkyl) group means the above alkyl group substituted with the above heteroaryl group.
  • heteroaryl 6 alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted with the above heteroaryl group.
  • heteroaryl 6 alkylthio) group refers to the above CM alkylthio group substituted with the above heteroaryl group.
  • the alicyclic amino group is a bond such as a morpholino group, a thiomorpholino group, a 1-aziridinyl group, a 1-azetidinyl group, a 1-pyrrolidinyl group, a piperidino group, a 1-imidazolidinyl group, a 1-piverazinyl group, and a pyrazolidinyl group.
  • a 5- or 6-membered aliphatic cyclic amino group which may have one hetero atom selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in the ring in addition to the nitrogen atom at the site .
  • An aromatic cyclic amino group refers to a compound having 1 to 3 nitrogen atoms in addition to a nitrogen atom at a binding site, such as 1-imidazolyl group, 1-pyrrolyl group, pyrazolyl group, and 1-tetrazolyl group.
  • 5-membered aromatic ring refers to a mino group.
  • the aromatic cyclic amino (Cw alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with the above aromatic cyclic amino group.
  • Aromatic cyclic amino (C, _ 6 alkoxy) The group means the above alkoxy group substituted by the above aromatic cyclic amino group.
  • Protecting groups for acid groups include general groups such as methyl group, benzyl group, methoxymethyl group, acetyl group, bivaloyl group, benzoyl group, ter-butyldimethylsilyl group, ter-butyldiphenylsilyl group and aryl group. Refers to a hydroxyl-protecting group used in an organic synthesis reaction.
  • the protecting group for an amino group is a protecting group for an amino group generally used in an organic synthesis reaction, such as a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group, an acetyl group, and a trifluoroacetyl group.
  • protecting group for a carbonyl group means a protecting group for a carboxy group generally used in an organic synthesis reaction, such as a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, a terf-butyldimethylsilyl group, and an aryl group.
  • the bonding site on the left side means bonding to the naphthalene ring
  • the bonding site on the right side means bonding to ring A.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention can be produced according to the following method or a method analogous thereto, a method described in other documents, a method analogous thereto, or the like.
  • a leaving group such as a toimidyloxy group, an acetylyloxy group, or a bromine atom
  • E la is a hydrogen atom, a fluorine atom, or a hydroxyl group protected by M
  • E 2a is a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, A hydroxymethyl group protected by M
  • R ⁇ R 8 G, Q and ring A have the same meaning as described above.
  • a compound having a protecting group may be used as appropriate.
  • the compound represented by the general formula (II) is converted to 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-1-trichloroacetimidoyl-a_D-glucopyranose, 2,3,4,6-tetra- (1-acetyl-1) O-trichloroacetimidoyl i j3— D-glucoviranose, 1,2,3,4,6_penyuichi O-acetyl-3-D-gunorecopyranose, 2,3,4,6-tetra- (acetyl 1 ⁇ — D-Darcopyranosylbutane, 2, 3, 4, 6—Tetra—O—Acetyl—11 O—Trichloroacetoimidoyl— ⁇ -D—Galactopyranose, 2, 3, 4, 6 —Tetra-O—acetyl-1- (9-trichloroaceto ⁇ midyl-1 / 3-D—galactopyranose, 1,2,3,4,6-pen
  • the glycoside represented can be manufactured.
  • the solvent used include methylene chloride, toluene, acetonitrile, nitromethane, ethyl acetate, acetyl ether, chloroform, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. C to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature and the like, but is usually from 10 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced.
  • the solvent used include water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the basic substance include 7K sodium oxide, sodium methoxide, and sodium ethoxide.
  • the treatment temperature is usually from 0 to the reflux temperature, and the treatment time is usually from 3.0 minutes to 1 day, depending on the raw materials used, the solvent and the treatment temperature.
  • the starting material in the above-mentioned production method can be produced according to the method described in the literature or a method analogous thereto. Further, among the compounds represented by the general formula (II), the compound represented by the following general formula (IIa), (IIb) or (IIc) can also be produced according to the following steps.
  • Q 1 in the formula is a single bond, - alkylene -, - C 2 _ 5 alkenylene one one C 2 - 5 alkynylene - one 5 alkylene one hundred and one, single alkylene - S-, single alkylene - 0-
  • Q 2 is —O—, —S—, mono-alkylene or 1 S-alkylene—;
  • Q 3 is —C M alkylene— or 1 C 1-5 arylalkylene—S—C M alkylene—
  • L 1 is a lithium atom, M g C 1, M g Br or M g I;
  • L 2 is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group, etc.
  • L 3 is a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group; R ⁇ R 8 and ring A have the same meaning as described above.
  • Process 3 The compound represented by the general formula (IV) is reacted with 1) an inert solvent in the presence of an additive such as N, N, ⁇ ′, N′-tetramethylethylenediamine, hexamethylphosphoramide or In the absence, lithiation using a base such as butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide, etc., and 2) formylation using N, V-dimethylformamide Thereby, the compound represented by the general formula (V) can be produced.
  • an additive such as N, N, ⁇ ′, N′-tetramethylethylenediamine, hexamethylphosphoramide or In the absence, lithiation using a base such as butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide, etc.
  • Examples of the solvent to be used include tetrahydropyran, tetrahydrofuran, dimethyl ether, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually 1 to 10 ° C. to the reflux temperature in the reaction 1).
  • the temperature is 110 ° C. to room temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, and the like.In the reaction 1), it is usually 30 minutes to 1 day. In 2), it is usually 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (VI) By condensing the compound represented by the general formula (V) in an inert solvent using the organolithium reagent or the Grignard reagent represented by the general formula (VI), the compound represented by the general formula (VI)
  • the compound represented by I) can be produced.
  • the solvent to be used include tetrahydrofuran, dimethyl ether, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to room temperature, and the reaction time is the starting material and solvent used. The reaction time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the reaction temperature. Process 5
  • the compound represented by the general formula (VII) is reduced by using a reagent such as triethylsilane in an inert solvent in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, boron trifluoride, and methyl ether complex.
  • a reagent such as triethylsilane in an inert solvent in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, boron trifluoride, and methyl ether complex.
  • the compound represented by the general formula (IIa) can be produced.
  • the solvent to be used include trifluoroacetic acid, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is preferably The time is usually 30 minutes to 5 days, depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc.
  • the compound represented by the general formula (V) is converted into sodium borohydride in an active solvent.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • the compound represented by the general formula (VIII) can be produced.
  • the solvent used include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethyl ether, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is The time is usually 1 hour to 1 day, depending on the substance, solvent and reaction temperature.
  • Examples of the solvent used in the sulfonyl condensation reaction include, for example, methylene chloride, toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, a mixed solvent thereof, and the like, and the reaction temperature is usually from 120 ° C. to a reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 1 hour to 1 day.
  • the solvent used in the halogenation reaction includes, for example, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, water, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the temperature is Ryu, and the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (IX) is reacted with an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydroxide, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylamine, and the like.
  • the compound represented by the general formula (lib) can be produced by condensing with the alcohol compound or the thiol compound represented by the general formula (X).
  • the solvent used for example, methyl chloride Examples thereof include benzene, tetrahydrofuran, N, iV-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 120 to reflux temperature, and the reaction time is based on the starting materials and solvent used. Although it varies depending on the reaction temperature and the like, it is usually 1 hour to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (V) is converted into a baeyer compound in an inert solvent in the presence of a peracid such as __ ⁇ ⁇ mouth perbenzoic acid, perbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, and pertrifluoroacetic acid.
  • a peracid such as __ ⁇ ⁇ mouth perbenzoic acid, perbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, and pertrifluoroacetic acid.
  • the reaction time is usually 1 hour to 2 days, depending on the reaction conditions, solvent and reaction temperature.
  • the solvent used in the alkaline hydrolysis reaction include methylene chloride, methanol, ethanol, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature. The time varies depending on the starting material used, the solvent, the reaction temperature, etc., but is usually from 10 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (XII) is converted from the compound represented by the general formula (XI) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • a base such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • the compound represented by the above-mentioned (lie) can be produced by O-alkylation using Examples of the solvent used include, for example, tetrahydrofuran, N, iV_dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux, and the reaction time is Although it depends on the starting material used, solvent, reaction temperature, etc., it is usually 30 minutes to 1 day.
  • the compound has a hydroxyl group, an amino group and / or After introducing a protecting group as appropriate according to a conventional method, can do. Further, the protecting group can be removed as usual in the subsequent step.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention obtained in the above-mentioned production method can be obtained by a fractional recrystallization method as a separation means, a purification method using a chromatographic method, or a solvent extraction method. It can be isolated and purified by a solid phase extraction method or the like.
  • the naphthylene derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt by a conventional method.
  • salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluene.
  • Acid addition salts with organic acids such as sulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, shedic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, and aspartic acid;
  • Salts with inorganic bases such as sodium salt and potassium salt, —Methyl-D-dalcamine, N, N, dibenzylethylenediamine, 2-aminozethanol, tris (hydroxymethyl xyl) amino, arginine, lysine, etc.
  • An addition salt with a base can be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as 7J and ethanol.
  • the compound having an unsaturated bond includes a cis (Z) compound and a trans compound, which are two geometric isomers.
  • a cis (Z) compound and a trans compound, which are two geometric isomers.
  • optical isomers which are two types of optical isomers, in addition to the compound having an asymmetric carbon atom except for the sugar moiety
  • R two types of optical isomers
  • any of the optical isomers may be used, or a mixture of those optical isomers may be used.
  • the prologue of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is represented by the general formula (I) by a conventional method using a corresponding prodrug-forming reagent such as octalogenide. After appropriately introducing a group constituting a prodrug into one or more groups selected from a hydroxyl group and an amino group in a compound according to a conventional method, and optionally, purifying the compound according to a conventional method. It can be manufactured by the following.
  • Alkoxy (C 2 _ 7 Ashiru) group means the C Hi alkoxy wherein c 2 _ 7 Ashiru group substituted with a group, the c 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le (c 2 _ 7 Ashiru> group, wherein
  • C M alkoxy the C 27 Ashiru group substituted by Cal Poni group, a C an alkoxy and (C M alkoxy force Ruponiru) group, the C M alkoxy wherein c 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru group substituted with a group Say.
  • the group constituting the prodrug include a glucopyranosyl group and a galactopyranosyl group. More preferably, it is introduced into the hydroxyl group at the 4- or 6-position of the darcopyranosyloxy group.
  • the naphthalene derivative represented by the general formula (I) of the present invention for example, showed a strong human SGLT1 or SGLT2 activity inhibitory activity in the following test for inhibiting the activity of human SGLT1 or SGLT2. Therefore, the naphthalene derivative represented by the general formula (I) of the present invention exhibits an excellent SGLT1 activity inhibitory action in the small intestine, and an excellent SGLT2 activity inhibitory action in the kidney, and exhibits a blood glucose level. It can significantly suppress a rise in the blood glucose level or significantly lower the blood glucose level.
  • the naphthylene derivative represented by the general formula (I), the pharmacologically acceptable salt thereof and the prodrug thereof of the present invention are a postprandial hyperglycemic inhibitor, a patient having impaired glucose tolerance, Inhibitors of the transfer of diabetes to and related to SGLT1 activity in the small intestine and SGLT2 activity in the kidney, for example, diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications (e.g., retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcers) , Macrovascular disease), obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerotic sclerosis, hypertension, congestive heart failure, Prevention of diseases caused by hyperglycemia such as edema, hyperuricemia and gout Or it is extremely useful as a therapeutic agent.
  • diabetes impaired glucose tolerance
  • diabetic complications e.g., retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcers
  • Macrovascular disease
  • Drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include, for example, insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin: ⁇ secretion enhancers, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogues, glucagon receptor antagonists , Insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, diptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine spherase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose 6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate ⁇ 'hydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinosito 1, glycogen synthase kinase — 3 inhibitors, glucagon-like peptide-1, 1, glucagon-like peptide-1
  • the present invention provides for simultaneous administration as a single formulation, simultaneous administration as separate formulations via the same or different routes of administration, and separate administration as separate formulations.
  • the compound of the present invention and the medicament obtained by combining the above-mentioned agent include any of the administration forms of the same or different administration routes at different intervals as a pharmaceutical preparation. Includes dosage forms and dosage forms that combine separate production IJs.
  • the compound of the present invention when used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate, it can have an advantageous effect that is more than an additive effect in preventing or treating the above-mentioned diseases. Or, similarly, it is possible to reduce the amount of use as compared with the case of using the drug alone, or to avoid or reduce the side effect of the drug used in combination.
  • Insulin sensitizers include Torodari evening, pioglidazone hydrochloride, maleic acid sigli evening, dalglitazone sodium, GI-262570, isaglitazone (isaglitazon e), LG-100641, NC-2100, T I 174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, beloxoiso such as ciglitazone, englitazone sodium, NI P-221, etc.
  • Retinoid X receptor agonists such as Zagogonist, ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754, bexa rot ene, etc., and reglixan, ON ⁇ _5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX_675, S_15261, Other insulin sensitizers such as GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020, GW-501516.
  • Insulin sensitivity enhancers are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorders, It is preferable for the treatment of oral scleroderma and improves abnormalities of the insulin stimulatory transmission mechanism in the peripheral region, thereby increasing the uptake of blood glucose into tissues and lowering the blood glucose level. More preferred for the treatment of impaired glucose tolerance and hyperinsulinemia.
  • sugar absorption inhibitors include ⁇ -darcosidase inhibitors such as acarpose, voglibose, miglitol, CKD-711, emiglitrate, MDL-25, 637, migrigolipoth, MDL-73, 945, and 127-127.
  • ⁇ -amylase inhibitor International Publication WO02 / 098893 Pamphlet, International Publication WO 2004/0 14932 Pamphlet, International Publication W02004 / 018491 Pamphlet, International Publication WO 2004/019958 Pamphlet, etc.
  • SGLT 1 activity inhibitor etc. The compound of.
  • Glucose absorption inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, and hyperinsulinemia.In addition, they inhibit enzymatic digestion of carbohydrates contained in food in the gastrointestinal tract. Since it delays or inhibits the absorption of glucose and the like into glucose, it is further preferable to treat glucose intolerance.
  • Biguanides include phenformin, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride Etc. Biguanide drugs are particularly preferred for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications and hyperinsulinemia. Since it lowers the blood sugar level due to its ameliorating effect, it is more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and hyperinsulinemia.
  • Insulin secretagogues include tolptamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glyburide (daribenclamide), dali clazide, 1-butyl-3-methanilylprea, carbuvamide, glipornulide, glipizide, glipidone, glipidone, glipidide, glipidide, glipidide, glipidide, glipidide, glipidide, glipidide, glipizide, glipidide, glipidide, glipidide, glipidide, glipidide, glipidone Gributiazole, dalibazole, glyhexamide, glymidine sodium, dalipinamide, fenbuyumid, tolcyclamide, glimepiride, nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, repadalinide, etc., and RO-28-1675 etc.
  • Insulin secretagogues are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications.Since they act on ⁇ -cells of the spleen to increase insulin secretion and lower blood sugar levels, Further preferred for the treatment of impaired glucose tolerance.
  • S GLT 2 activity inhibitor examples include I-1095, JP-A-10-237089, JP-A-2001-288178, International Publication WO 01/16147 Pamphlet, International Publication WOO 1/27 128 pamphlet, international publication WOO 1/68660 pamphlet, international publication WOO 1/74834 pamphlet, international publication WO 0 174835 pamphlet, international publication WO 02 Z 28872 pamphlet, international publication WOO 2/36602 pamphlet, international publication WO 02/441 92 pamphlet, international publication WOO 2/53 5 73 pamphlet, international publication WOO 3/0007 12 pamphlet, international publication WOO 3/020737 Pamphlet etc. And the like.
  • SGLT2 activity inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, and hyperinsulinemia, and reduce blood glucose levels by suppressing reabsorption of glucose in renal tubules. It is more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, obesity and hyperinsulinemia.
  • insulin or insulin analogues include human insulin, animal-derived insulin, and human or animal-derived insulin analogues. These drugs are particularly preferred for treating urinary illness, impaired glucose tolerance, and diabetic complications, and are more preferred for treating diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Glucagon receptor antagonists include BAY-27-9955, NNC-92-1687 and the like, and insulin receptor kinase inhibitors include TER-17411, L-783281, KRX-613 and the like,
  • insulin receptor kinase inhibitors include TER-17411, L-783281, KRX-613 and the like
  • triptidyl peptidase II inhibitors include UCL-1397
  • dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP-DPP728A, TSL_225, P-32 / 98, and the like.
  • protein tyrosine phosphatase-IB inhibitors include PTP-112, ⁇ C-86839, PNU_177496, and the like
  • glycogen phosphorylase inhibitors include NN-4201 and CP-368296, and fructo.
  • Examples of mono-bisphosphatase inhibitors include R-132917 and the like.
  • Examples of pyruvate dehydrogenase inhibitors include AZD-7545 and the like.
  • Examples of lunar coronogenesis inhibitors include FR-225659 and the like.
  • Glucago Examples of analogs of peptide 1 include exendin-1-4 (exend in-4) and CJC-1131, and glucagon-like peptide-1 agonists include AZM-134 and LY-315902, and amylin.
  • Examples of the amylin derivative or amylin agonist include pramlintide acetate and the like.
  • glucose-16-phosphatase inhibitor D-chiroinositol
  • daricogen synthase kinase-3 inhibitor glucagon-like peptide-1
  • glucagon-like peptide-1 are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, and high insulin. It is preferable for the treatment of blood glucose, and more preferable for the treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Aldose reductase inhibitors include ascorbyl gamolate, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidalestat, and solvine , Pona lrestat, risarestat, senarestat (zenarestat), minarerestat (mi) na lrestat), metsol vinyl, AL-1567, imirestat (imirestat), M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, Lindleless Evening (lindo lrestat).
  • Aldose reductase inhibitors reduce intracellular sorbitol, which is excessively accumulated due to enhancement of the polyol metabolic pathway in sustained hyperglycemic conditions observed in diabetic complication tissues, by inhibiting aldose reductase. Particularly preferred for treatment of diabetic complications.
  • terminal sugar production product inhibitor examples include pyridoxamine, OPB_9195, ALT-946, ALT-711, pimagedine hydrochloride and the like.
  • An advanced glycation endogenous inhibitor is particularly preferred for the treatment of diabetic complications because it inhibits the end glycation endogenous production that is promoted by sustained hyperglycemia in diabetic conditions, thereby reducing cell damage.
  • protein kinase C inhibitors examples include LY-333531, midostaurin and the like. Protein kinase C inhibitors are particularly preferable for treating diabetic complications because they suppress the increase in protein kinase C activity observed due to persistent hyperglycemia in diabetic conditions.
  • aminoaminobutyric acid receptor antagonist examples include topiramate and the like, and examples of sodium thiocyanate are mexiletine hydrochloride and oxcarbazepine.
  • examples of the transcription factor NF- ⁇ inhibitors include 1 i pot am), and lipid peroxidase inhibitors include tilirazad mesylate, etc., and-acetylation-hyperlinked acid dibeptidase inhibitors are GP
  • carnitine derivatives include carnitine, levasecarnin hydrochloride, repocarnitine chloride, repocarnitine, ST-261, and the like.
  • insulin-like growth factor-I insulin-like growth factor-I
  • platelet-derived growth factor platelet-derived growth factor analog
  • epidermal growth factor nerve growth factor
  • peridine 5-hydroxy-11-methylhydantoin
  • EGB-761 bimoclomol
  • Sulodexide Sulodexide
  • Y-128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
  • Antidiarrheal or laxatives include polypyrrophyll calcium, albumin tannate, bismuth subnitrate and the like. These drugs are particularly preferable for treatment of diarrhea and constipation associated with diabetes and the like.
  • Reductase inhibitor drugs include ceribas quintinum, pravastatin naturoim, oral basin (1 oV astatin), simbasin, flubasin and sodium, atorbasin Japanese, SC_45355, SQ—33600, CP—83101, BB—4766, L-669262, S—2468, DMP—565, U—20685, BAY—X—2678, BAY-10-2987, Pitabas , Rossbath Calcium, cholesterol (colestol one), Darvas vastin (dal va statin), Asimeter, Mebas vastin, Crillus basin (cril va statin), BMS-180431, BMY-21950, Spotify Bass Evening Chin, Calvas Evening Chin, ⁇ -22089, Verbas Evening Chin (bervastatin) and the like.
  • Hydroxymethyldaltalylcoenzyme A reductase inhibitors are particularly preferred for treating hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lunar metabolic disorders, and atherosclerosis. It is more preferable for treating hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis, because it lowers blood cholesterol by inhibiting hydroxymethylglucyl rilcoenzyme A reductase.
  • fibrate compounds include bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, crofibrate aluminum, clofibric acid, ethofibrate, fenofibrate, gemfibrate, Nicofibrate, pyrifibrate, ronifibrate, simfibrate, theofibrat, AHL-157, and the like.
  • Fibrates are particularly preferred for the treatment of hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and lipoproteins in ffF organs. It lowers blood triglycerides by activating protein lipase and enhancing fatty acid oxidization, resulting in hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis. More preferred for the treatment of atherosclerosis.
  • Adrenergic receptor agonists include BRL—28410, SR—58611 A, ICI—198157, ZD—2079, BMS—194449, BRL—37344, CP-331679, CP—114271, L-750355, BMS—187413, SR-59062 A, BMS—210285, LY—3 77604, SWR-0342SA, AZ—40140, SB—226552, D—7114, BRL-35135, FR—149175, BRL-26830A, CL—316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696, YM178.
  • beta 3 - Adorenarin receptor Agonisuto are used preferably for obesity, high Insurin hyperlipidemia, hyperlipidemia, high cholesterol Ichiruchisho, high triglycerides hypertriglyceridemia, preferably for the treatment of dyslipidemia and 3 in adipose 3 —Since it stimulates adrenergic receptors and consumes energy by increasing fatty acid oxidation, it is more preferable for the treatment of hypertension and hyperinsulinemia.
  • Asilcoenzyme II NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676 , P-06139, CP-1138 18, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104 127, R_755, FCE — 28654, YI C— C8— 434, Avasimibe (a V as imi be), CI— 976, RP— 64477, F— 1394, Elda Simibe (el dac imi be), CS— 505, CL— 283546, YM— 17E, lecimi bide, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, eflucimib (ef 1 uc imibe) and the like.
  • Asilcoenzyme A A cholesterol acyltransferase inhibitor is particularly preferred for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and abnormal lipid metabolism.
  • A It is more preferable for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia since it lowers blood cholesterol by inhibiting cholesterol acyltransferase.
  • Thyroid hormone receptor agonists include liothyronine sodium, repothiloxin sodium, KB-2611, and the like, and cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, SCH-48461, and the like.
  • Lipase inhibitors Examples include orlistat, ATL-962, AZM-131, RED-103004, and the like.
  • Carnitine palmitoyltransferase inhibitor includes etomoxil, and squalene synthase inhibitor includes SDZ- 268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, TAK-475 and the like.
  • Nicotinic acid derivatives include nicotinic acid, nicotinamide, Nicomol, niceritrol, asipimox, nicorandil and the like.
  • Bile acid adsorbents include cholestyramine, cholestyrane, hydrochloric acid.
  • Appetite suppressants include monoamine reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, serotonin release stimulants, serotonin agonists (especially 5HT 2C —agonists), norepinephrine reuptake inhibitors, norepinephrine release stimulants, and adrenaline receptors Agonisuto, / 3 2 - adrenoceptor Agonisuto, dopamine ⁇ Gore Marianist force N'nabinoido receptor en evening agonist, Aamino acid receptor antagonist, J 3 one histamine en evening Gonisu Bok, L- histidine, leptin, Rebuchin analogues, Lev.
  • Chin receptor agonist melanocortin receptor agonist (especially MC3—Ragonist, MC4—Ragonist), melanocyte stimulating hormone, ***e and ananduefuyin min-leggiyuletted transcript, mahogany protein, hen terostatin agonist, Calcitonin, calcitonin gene-related peptide, bon Besin, cholecystokinin agonist (especially CCK-A agonist), corticotropin-releasing hormone, corticotropin-releasing hormone analog, corticotropin-releasing hormone agonist, perocortin, somatostin, somatostin, somatostin receptor Body agonist, pituitary adenylate cyclase-activating peptide, brain-derived nerve growth factor, serial neutropin factor, thyrotropin-releasing hormone, new mouth tensin, sodium vagin, neuropeptide Y anginaist, opioid ⁇ Peptide Antagonist, Galanin Angoist, Melan
  • examples of monoamine reuptake inhibitors include mazindol and the like
  • examples of serotonin reuptake inhibitors include dexfenfuralamine hydrochloride, fenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, flupoxamine maleate, and sertraline hydrochloride.
  • serotonin agonists include inotripnine, (+) norfenfluramine, etc.
  • noradrenaline reuptake inhibitors include bupropion, GW-320659, etc.
  • noradrenaline release stimulants include: rolipram, YM 992 and the like, / 3 as a 2 _ 7 Dorenarin receptor Agonisu Bok, amphetamine, dextroamphetamine en Hue evening Min, phentermine, Benzufuetamin, methamphetamine, Fenjimetora Jin, Fenme Bok Rajin, Jefferies chill propionic, Hue Lepropano-lamine, lipobenzone, and the like; dopamine agonists include ER-230, dobrexin, and promocriptine mesylate; and cannabinoid receptor antagonists include rimonabant.
  • Aminobutyric acid receptor antagonists include topiramate, etc./J 3 —Histamine antagonists include GT-2394, etc., and levulin, lebutin analog or levulin receptor Examples of agonists include LY-355101. Cholecystokinin agonists (especially CCK-A agonists) include SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-
  • SR_120 81 9 A, PD—160170, NGD—95-1, B IBP—3226, 1229—U-91, CGP—71683, BIBO-3304, CP—671906—01, J—115814.
  • Appetite suppressants include, in particular, diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorders, atherosclerosis, hypertension Suitable for the treatment of depressive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout, and suppresses appetite by promoting or inhibiting the action of monoamine in the brain in the central appetite control system and bioactive peptides. In addition, it is more preferable for treating obesity because it reduces energy intake.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors include captopril, enarubril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinoburil, imidabril hydrochloride, benazepril hydrochloride, seronapril monohydrate, cilazapril, fosinopril sodium, perindopril Examples include tipril calcium, quinapril hydrochloride, spirapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, trandolapril, zofenopril calecium, moexipril hydrochloride (moeXipri 1), and lentil april.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • neutral endopeptidase inhibitors examples include omapatrilat, MD L-1002 40, fasi do tril, sampatrilat, GW—66 051 IX, mixampril (mixanpri 1), SA—7060, E — 40 30, SL V_ 306, ecadotril, etc.
  • Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Angiotensin II receptor antagonists include dexartartan cilexetil, dextran prosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3 174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, yusosartan, KT -3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 and the like.
  • Angiotensin II receptor antagonists are particularly preferred for the treatment of diabetic 'I complications and hypertension.
  • endothelin converting enzyme inhibitors include CGS-31447, CGS-35066, SM-19712 and the like
  • endothelin receptor antagonists include L-74 9805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA -02 01, SB—215355, PD—180988, Sithaxen sodium (sit ax sent an), BMS—193884, Darsentan (da ru sentan), TBC—3711, Bosentan, Tezosentan sodium (tez os) en t an), J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031 A, AT Z-1993, RO-61-17790, ABT-546, Enlasentan, BMS-207940, etc. No. These drugs are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension, more preferably for the treatment of hypertension.
  • Diuretics include chlorthalidone, metolazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, bentilhydrochlorotiazide, penflutizide, meticlothiazide, indapamide, tripamide, mefluside, ezazomide, semitride, equatemide , Bumetanide, methicran, potassium canrenoate, spironolactone, triamterene, aminophylline, cyclenin hydrochloride, LLU-a, PNU-80873 ⁇ , isosorbide, D-mannii] ⁇ , D-sorby!
  • Diuretics are particularly suitable for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure and edema, and also to increase urine output to lower blood pressure and improve edema, to increase blood pressure, congestion More preferred for the treatment of heart failure and edema.
  • Calcium antagonists include: aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, hydrochloride / lunadipine, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, disol dipine, nitrendipine, difedipin, di J revadipine, fellodipine, besy joleic acid
  • Amlodipine, pranidipine, lercanidipine hydrochloride isradipine, ergodipine, azelnidipine, lasidipine, batanidipine hydrochloride, remildipine, diltiamine hydrochloride Zem, clentiazem maleate, verapamil hydrochloride, S-verapamil, fasudil hydrochloride, bepridyl hydrochloride, galopamil hydrochloride, and the like.
  • amosulalol hydrochloride terazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride, prazosin hydrochloride, doxazosin mesylate, probranolol hydrochloride, atenolol, metoprol tartarate, carvedilol , Nipradilol, Ceriprolol hydrochloride, Nevipolol, Betaxolol hydrochloride, Pindolol, Tatatrol hydrochloride, Bevantrol hydrochloride, Timolol maleate, Carteol hydrochloride, Pisoprolol fumarate, Poppindolol malonate , Nipradilol, Penbutol Sulfate, Acetbutol Hydrochloride, chilisolol Hydrochloride, Nadolol, Perapizil, Indolamine, etc., and the central anti
  • 2 -adrenergic receptor agonists include clonidine hydrochloride, methyldopa,
  • CHF-1035 guanavenz acetate, guanfacine hydrochloride, moxonidine (moxonidine), lofexidine (lofexidine), taridixol hydrochloride and the like. These agents are particularly preferred for the treatment of hypertension.
  • antiplatelet drugs include ticlopidine hydrochloride, dipyridamole, cilostadil, icosapentate ethyl, sarpogrelate hydrochloride, dilazep hydrochloride, travidil, beraprost sodium, aspirin and the like. Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
  • Uric acid production inhibitors include aloprinol, oxypurinol, etc.
  • uric acid excretion promoting agents include benzbromarone, probenecid, etc. Potassium and sodium citrate. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
  • insulin sensitivity enhancers when used in combination with the compounds of the present invention, in the treatment of diabetes, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon Receptor Antagonist, insulin receptor kinase inhibitor, triptidyl peptidase II inhibitor, diptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phospha Tase-1B inhibitor, Daricogen phosphorylase inhibitor, Glucose 6-phosphonase inhibitor, Fructose bisphosphatase inhibitor, Pyruvate dehydrogenase inhibitor Inhibitor, D-potency-Ireinositol, glycogen synthase kinase-13 inhibitor, glucagon-like peptide 1-1, glucagon-like peptide 1-1 analog, glucagon-like peptide-11 agonist, amylin, amylin analog, am
  • Glucagon receptor antagonist insulin receptor kinase stimulant, Peptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1-1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, glucose 16-phosphatase inhibitor Drugs, fruc-1-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like More preferably, it is combined with at least one drug selected from the group consisting of a peptide-1 analog, a dalgongon-like peptide-11 agonist, amylin, an amylin analog and an amylin agonist, and further enhances insulin sensitivity. Drugs, sugar absorption inhibitors
  • a biguanide drug is combined with at least one drug selected from the group consisting of a biguanide drug, an insulin secretagogue, an SGLT2 activity inhibitor, and insulin or an insulin analogue.
  • insulin sensitizers in the treatment of diabetic complications, insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists , Insulin receptor kinase stimulant, Tribeptidyl peptidase II inhibitor, Dipeptidyl peptidase IV inhibitor, Protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, Daricogen phosphorylase inhibitor, Glucose — 6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, gluca
  • zease inhibitors and angiotensin II receptor antagonists.
  • insulin sensitizers In the treatment of obesity, insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGL T2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptors, and gonists, Insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase-disease II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-IB inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6- Phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase 3 inhibitor, glucagon-like peptide 1.
  • Glucagon-like peptide—1 analog, glucagon-like beptide 1 agonist, a Phosphorus, Amirin analogues, Ami Rinagonisuto, / 3 3 - adrenoceptor Agonisuto and at least one agent and is preferred instrument sugar absorption inhibitors combine selected from the group consisting of appetite suppressants, SGLT 2 activity inhibition ⁇ More preferably, it is combined with at least one drug selected from the group consisting of: j3 "an adrenergic receptor agonist and an appetite suppressant.
  • various dosage forms are used depending on the usage.
  • Such dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, liquids, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a sustained-release preparation containing a preparation adhering to the gastrointestinal mucosa (for example, International Publication No. WO99 / 10010 pamphlet, International Publication No. WO99X2). No. 6606 pamphlet, JP-A-2001-25767).
  • compositions may be used in the form of appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, It can be produced by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as a wetting agent, an emulsifying agent, a dispersing agent, a stabilizing agent, and a solubilizing agent, and dispensing according to a conventional method. When used in combination with other drugs, they can be produced by formulating each active ingredient simultaneously or separately in the same manner as described above.
  • the dose of the active ingredient, a compound represented by the above general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is determined as follows. It is determined as appropriate according to the age, sex, weight, disease and degree of treatment of the patient.Adults for oral administration are generally in the range of 0.1 to 100 mg / day, and adults for parenteral administration are adults. It can be administered once or several times as appropriate in the range of approximately 0.01 to 30 mg per day. When used in combination with another drug, the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the other drug.
  • Example 1 Example 1
  • RNA from human small intestine (Or igene) was used as oligo dT as primer.
  • Reverse transcription to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • the nucleotide sequence from No. 1 to No. 2005 of human SGLT1 (ACC ESSION: M24847), which was announced by Hedige et al., was amplified by PCR.
  • pcDNA3.1 (—) (Inv itrogen). The nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence.
  • Neomycin-resistant cell lines were obtained by LIFE TECNOLOG IES), and the incorporation activity of methyl-hy-D-darcopyranoside was measured by the method described below.
  • the strain showing the strongest uptake activity was selected as CS 1-5-11D, and subsequently cultured in the presence of 20 O ⁇ g / mL G418.
  • Buffer for incorporation 14 OmM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM sodium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 OmM 2- [4- (2-hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM Non-radioactive label (Sigma) and 14C label (Anie rsh am Ph a rma c
  • a-MG mixture (1 a Biotech) was mixed and added to a final concentration of 1 mM.
  • the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted appropriately with distilled water, and added to an uptake buffer containing ImMa-MG to prepare a measurement buffer.
  • a measurement buffer solution containing no test compound was prepared, and for the basal uptake measurement, a basal uptake measurement buffer solution containing 14 OmM choline chloride was used instead of sodium chloride.
  • the culture medium of the cultured CS1 was removed, and a buffer for pretreatment (a-MG-free basic incorporation buffer) was added at 18 OL per well and left at 37 ° C for 10 minutes.
  • the buffer for pretreatment was removed, and the buffer for measurement or the buffer for incorporation of the base was added at 75 L per well, and the mixture was allowed to stand at 37.
  • the measurement buffer was removed, and the wells were washed twice with 180 L of a washing buffer per well (10 mM unlabeled body—basal uptake buffer containing MG).
  • the cells were lysed with 75 L of 0.2 mol 1 / L sodium hydroxide per well, and the solution was transferred to a picoplate (Packard). 150 microscints 40 (Pac card) were added and mixed, and the radioactivity was measured with a microscintillation counter-top count (Packard).
  • Test compound methyl one _ D - concentration which inhibits 50% Darukopiranoshido uptake of (IC 5Q values) were calculated by mouth JIT plot. Table 1 shows the results.
  • RNA from human kidney was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • oligo dT oligo dT
  • cDNA library as type I
  • the base sequence of human SGL T2 (A CCES SION: M95549, M9529 9) reported from RG We11s et al.
  • the nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence.
  • the human SGLT2 expression vector was digested with ScAI to obtain a linear DNA, and then introduced into CHO-K1 cells by the lipofection method (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN).
  • Neomycin-resistant cell lines were obtained using lmgZmL G418 (LIFE TECNOLOG IES), and the uptake activity of methyl-hy-D-darcoviranoside was measured by the method described below.
  • the strain showing the strongest uptake activity was selected as CS2-5E and subsequently cultured in the presence of 200 gZmL of G418.
  • Uptake buffer 140 M sodium chloride, 2 mM chloride, 1 mM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 10 mM 2- [4-1- (2-hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM
  • the buffer solution containing tris (hydroxymethyl) aminomethane contains the non-radiative laverile form (Sigma) and the 14C labele form (Amersham Pharmamacia Biotec) at the final concentration of 1 mg. Was added so as to be 1 mM.
  • the test conjugate was dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted with distilled water, and added to an uptake buffer containing ImM-MG to prepare a buffer solution for measurement.
  • a measurement buffer solution containing no test compound was prepared, and for the basal uptake measurement, a basal uptake buffer solution containing 14 OmM choline chloride was used instead of sodium chloride.
  • the culture medium of the cultured cells was removed, and a buffer for pretreatment (a buffer for basal uptake without ⁇ -MG) was added at 180 L per well, and the plate was allowed to stand at 37 for 10 minutes. After the same operation was repeated once, the buffer for uptake was removed, and a buffer for measurement or a buffer for basal uptake was added in an amount of 75 L per well and allowed to stand at 37 ° C.
  • the naphthalene derivatives represented by the above general formula (I), their pharmacologically acceptable salts, and their prodrugs of the present invention exhibit human SGLT activity inhibitory activity, and are capable of producing carbohydrates such as glucose in the small intestine. Inhibition of absorption or suppression of reabsorption of glucose in the kidney can suppress an increase in blood glucose level or lower the blood glucose level. Therefore, the present invention can provide an excellent preventive or therapeutic agent for diseases caused by hyperglycemia, such as diabetes, postprandial hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetic complications, and obesity. .

Description

明細書 ナフタレン誘導体、 それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 技術分野
本発明は、医薬品として有用なナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用 途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併 症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤として有用な、ヒト S G L T活性阻害作用を有するナフ夕レン誘導 #またはその薬理学的に許容される 塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 に関するものである。 背景技術
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習'置病の一つである。それ故 、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや 継続的実施が困難な場合、 薬物療法が併用されている。 また、 糖尿病の治療により 慢性合併症の発症や進展を阻止するためには、長期に亘る厳格な血糖コントロール が必要であることが大規模臨床試験により確認されている （例えば、下記文献 1及 び 2参照） 。 更には、 耐糖能異常ゃ大血管障害に関する多くの疫学研究は、 糖尿病 に加え、境界型である耐糖能異常も大血管障害のリスク因子であることを示してお り、 食後高血糖是正の必要性が着目されている （例えば、 下記文献 3参照） 。 現在、近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発 されており、 ビグアナィド薬、 スルホニルゥレア薬、 ィンスリン感受性増強薬や ¾ —ダルコシダ一ゼ阻害薬などの糖尿病治療薬が使用されている。 しかしながら、 ビ グアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルゥレア薬には低血糖、インスリン 感受性増強薬には浮腫などの副作用が認められることがある上、肥満化を促進させ ることが懸念されている。 また、 小腸における糖質の消化 ·吸収を遅延させる α― ダルコシダーゼ阻害薬が食後高血糖改善のために使用されており、その一つである ァカルポースには、耐糖能異常者に«することにより、糖尿病の発症を予防又は 遅延させる効果があることが報告されている （例えば、 下記文献 4参照） 。 しかし ながら、 ひ一ダルコシダ一ゼ阻害薬は、単糖であるグルコース摂取による血糖上昇 には作用しないため （例えば、 下記文献 5参照）、 最近における食事中の糖質構成 の変化に伴い、 更に広範な糖質吸収阻害作用が要窗されている。
また、近年、 腎臓において過剰なグルコースの再吸収を阻害することで尿糖の排 泄を促進させて血糖値を低下させる、新しいタイプの糖尿病治療薬の研究開発が推 進されている （例えば、 下記文献 6参照） 。 また、 腎臓の近位尿細管の S 1領域に SGLT2 (ナトリウム依存性グルコース輸送担ィ本 2) が存在し、 この SGLT2 が糸球体ろ過されたグルコースの再吸収に主として関与していることが報告され ている （例えば、 下記文献 7参照） 。 それ故、 ヒト SGLT2を阻害することによ り腎臓での過剰なグルコースの再吸収を抑制し、尿から過剰なグルコースを***さ せて血糖値を正常ィ匕することができる。また、 このような尿糖***促進薬は過剰な 血糖を尿から***させるため、体内での糖の蓄積力減少することから、肥満症の防 止又は軽減効果や利尿効果も期待できる。更には、 高血糖症に起因し、糖尿病や肥 満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有月であると考えられる。
更には、糖質の吸収を司る小腸には、 SGLT 1 (ナトリウム依存性グルコース 輸送担体 1 ) が存在することが知られている。 また、 ヒト S G L Τ 1の先天的異常 による機能不全の患者ではグルコース及びガラク ト一スの吸収が不良となること が報告されており （例えば、 下記文献 8〜： L 0参照） 、 SGLT1はグルコースと ガラクト一スの吸収に関与することが確認されている （例えば、下記文献 11及び 12参照）。加えて、 OL E T Fラットゃストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットに おいて SGLT1の mRNAや蛋白が増加し、ダクレコース等の吸収が亢進している ことが確認されている （例えば、 下記文献 13及び 14参照） 。 また、糖尿病患者 は、 一般的に糖質の消化 ·吸収が亢進しており、例えば、 ヒト小腸において、 SG LT1の mRNAや蛋白が高発現していることが孩認されている （例えば、下記文 献 15参照）。それ故、 ヒト SGLT1を阻害することにより 腸でのグルコース 等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、持には、上記作用機 作に基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正が可能であると考えられる。 従って、上述の問題を軽減又は解消すべく、 ヒト SGLT¾¾阻害作用を有する 、 新しい作用機序による糖尿病治療薬の早期開発が嘱望されてしゝる。
本発明記載のナフ夕レン誘導体は全く新規な化合物であり、当該誘導体が S GL T 1阻害活性及び Z又は S GLT2阻害活性を有しており、小昜においてダルコ一 スゃガラクト一スの吸収を阻害する、或いは腎臓での過剰なグレコースの再吸収を 抑制する薬剤として有用であることは何ら報告されていない。
文南大 1 ： The Diabetes Control and Complications Trial ResecLrch Group, ι N. Engl. J. Med. 」， 1993年 9月， 第 329巻， 第 14号， p. 977-986 ； 文献 2 ： UK Prospective Diabetes Study Group, 「 ランセッ ト （Lancet) 」 ， 1998年 9月， 第 352巻， 第 9131号， p. 837-853 ；
文献 3 :富永真琴， 「内分泌'糖尿病科」 ， 2001年 1 L月， 第 13巻， 第 5号， p. 534— 542 ；
文献 4： Jean-Louis Chiasson、 外 5名， 「ランセット （Lancet) 」 ， 200 2年 6月， 第 359巻， 第 9323号， p. 2072— 207マ ；
文献 5：小高裕之、 外 3名， 「 日本栄養 ·食糧学会誌」 ， L 992年， 第 45 巻， 第 1号， p. 27 ；
文献 6 ： LucianoRossetti、 外 4名， 「 J. Clin. Invest.」 ， 1987年 5月， 第 79巻， p. 1510-1515
文献 7 :YoshikatsuKanai、 外 4名， 「 J. Clin. Invest.」 ， 1994年 1月， 第 93巻， p. 397-404
文献 8：馬場忠雄、 外 1名， 「別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ」 ， 19 98年， 第 19号， p. 552- 554 ;
文献 9：笠原道弘、 外 2名， 「最新医学」 ， 1996年 1用， 第 51巻， 第 1 号， p . 84-90 ；
文献 10 ：土屋友房、 外 1名， 「 日本臨牀」 ， 1997年 S月， 第 55巻， 第 8号， p. 2131-2139 ;
文献 11 ：金井好克， 「腎と透析」 ， 1998年 12月， 第 45卷， 臨時増刊 号， p. 232-237 ；
文献 12： E.Turk、 外 4名， 「ネィチヤ一 （Nature) 」 ， 1991年 3月， 第 350巻， p. 354— 356 ；
文献 13 ： Y. Fujita、 外 5名， 「 Diabetolog.ia」 ， 1998年， ：^ 41卷， p. 1459-1466 ；
文献 14： J.Dyer, 外 5名， 「 Biochem. Soc. Trans. 」 ， 1997年， 第 25 巻， p. 479 S；
文献 15 ： J.Dyer, 外 4名， 「 Am. J. Physiol. 」 ， 2002年 2月， 第 28 2巻， 第 2号， p. G241-G248 発明の開示
本発明者らは、ヒト S G L T活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく鋭意検 討した結果、 下記一般式 (I) で表されるある種のナフ夕レン誘導体力 S、 下記の如 くヒト S G L T 1及び/又は S G L T 2阻害活性を発現し、血糖値上 卬制作用若 しくは血糖低下作用を有する優れた薬剤であるという知見を得、本発画を成すに至 つ Tこ。
本発明は、 ヒト SGLT活性阻害作用を発現する新規な化合物、それを含有する 医薬組成物及びその医薬用途を提供するものである。
即ち、 本発明は、
[1]下記一般式 (I) で表されるナフタレン誘導体またはその薬 S学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
Figure imgf000007_0001
〔式中
R^R6は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 アルコキシ基、 シァノ基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカリレポニル 基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ （じぃ6アルキル） アミノ基、 ハロ （C,— 6 ルキル ) 基、 ヒドロキシ (C Η;アルキル) 基、 シァノ （C アルキル） 基、 カル キシ ( 6アルキル) 基、 C2— 7アルコキシカルポニル (C アルキル) 基、 カルべモイル (Cwアルキル) 基、 ァミノ (CHアルキル) 基、 モノ又はジ (C,_6アル^ル) ァ ミノ (c Hiアルキル) 基、 ハロ アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （c,— 6： rルコキ シ） 基、 カルボキシ (C Η;アルコキシ) 基、 c2_7アルコキシカルボニル (。ト ル コキシ） 基、 力ルバモイル (Cwアルコキシ) 基、 ァミノ (Ci-6アルコキシ) 基、 モノ又はジ (Cwアルキル)ァミノ (C,— δアルコキシ)基、 c3— 7シクロアル^ル基、 c3_7シクロアルキル一 o—、 c3_7シクロアルキル (c,_fiアルキル) 基、 又 c3—7シ クロアルキル （C アルコキシ） 基であり ；
R7及び R8は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 C,_6アルキリレ基、 c2— 6アルケニル基、 c2— 6アルキニル基、 c,_6アルコキシ基、 c2— 6アルケニルォキシ 基、 アルキルチオ基、 c2_6アルケニルチオ基、 ハロ （ _6アルキル） 基、 ハロ (Cwアルコキシ） 基、 ハロ （CMアルキルチォ） 基、 ヒドロキシ （ — 6ァルキル ) 基、 ヒドロキシ （C2— 6アルケニル） 基、 ヒドロキシ 6アルコキシ） 基、 ヒド ロキシ (CMアルキルチオ) 基、 カルボキシ基、 カルボキシ (C,_6アルキスレ) 基、 カルポキシ （c2_6アルケニル） 基、 カルボキシ (c1-6アルコキシ) 基、 カリレポキシ (C,— 6アルキルチオ） 基、 c2_7アルコキシカルポニル基、 c2_7アルコキシガルボ二 ル (C,_6アルキル) 基、 C2-7アルコキシカルポニル (C 2-6アルケニル) 基、 C2— 7ァ ルコキシカルポニル (C Hiアルコキシ) 基、 C2_7アルコキシカルポニル （C アル キルチオ) 基、 CMアルキルスルフィニル基、 C Wアルキルスルホニル基、 一 U— V-W-N (R9) — Z、 又は環置換基として下記置換基群ひから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （i ) 〜 （XXV i i i) であり ； (i) 。ァリール基、 (i i) 。ァリール— O—、 （i i i) 。ァリ一ル —S—、 (i v) C6一 10ァリール （CMアルキル） 基、 (v) C6_10ァリール (C,.6 アルコキシ) 基、 (V i) C6— ,。ァリール (C アルキルチオ） 基、 （V i i) へテ ロアリール基、 (V i i i ) ヘテロァリール— 0_、 ( i x) ヘテロァリール— S 一、 (x) ヘテロァリール (C,_6アルキル) 基、 (X i) ヘテロァリール (C,.6T ルコキシ） 基、 (X i i) ヘテロァリール (C 6アルキルチオ) 基、 (x i i i) C3— 7シクロアルキル基、 （X i V) C3— 7シクロアルキル一 O—、 (XV) C3一 7シク 口アルキル— S―、 （XV i) C3-7シクロアルキル 6アルキル） 基、 (xv i i) C3— 7シクロアルキル (C,„6アルコキシ) 基、 (xv i i i) C3_7シクロァルキ ル （CMアルキルチオ） 基、 (X i X) ヘテロシクロアルキル基、 (xx) ヘテロ シクロアルキル一 O—、 (xx i) ヘテロシクロアルキル _S—、 (xx i i ) へ テロシクロアルキル （CMアルキル） 基、 (xx i i i) ヘテロシクロアルキル ( C,_6アルコキシ) 基、 (xx i V) ヘテロシクロアルキル （Cwアルキルチオ） 基 、 （XXV) 芳香族環状アミノ基、 （XXV i ) 芳香族環状アミノ （C,— 6アルキル ) 基、 （XXV i i) 芳香族環状アミノ （(：ト6アルコキシ） 基又は （XXV i i i ) 芳香族環状アミノ （CMアルキルチオ） 基
Uは、 — O—、 —S—又は単結合であり （但し、 Uが— O—又は— S—の場合 、 V及び Wは同時に単結合ではない） ；
Vは、 水酸基を有していてもよい c,_6アルキレン基、 c2_6アルケニレン基又は 単結合であり ；
Wは、 —CO―、 —S02—、 — C (=NH) 一又は単結合であり；
Zは、 水素原子、 c2-7アルコキシカルポニル基、 c6—l0ァリール (c2_7アルコキ シカルボニル） 基、 ホルミル基、 一 RA、 一 CORB、 一 S02RB、 -CON (RC) RD、 一 CSN (RC) RD、 一 S02NHRA又は一 C (=NRE) N (RF) RGであり R RA、 RG及び RDは、 独立して、 水素原子、 下記置換基群 ι3から選択される 任意の基を 1〜 5個有していてもよい _6アルキル基、又は下記置換基群ひから選 択される任意の基を 1~ 3個有していてもよい下記置換基 (XX i X) 〜 （XXX i i) であり ；
( x i x) C6— 10ァリール基、 （xxx) ヘテロァリール基、 (xxx i ) C3— 7 シクロアルキル基又は (xxx i i) ヘテロシクロアルキル基
或いは、 Z及び R9が結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから 選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；若しく は
RC及び RDが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 aから選択され る任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
RBは、 C2_7アルコキシカルポニル基、 CMアルキルスルホニルァミノ基、 C6_L0 ァリ一ルスルホニルアミノ基、下記置換基群 i3から選択される任意の基を 1〜 5個 有していてもよい アルキル基、又は下記置換基群 αから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （xxx i i i).〜（xxxv i) であり； (xxx i i i ) C6—10ァリ一ル基、 (xx x i v) ヘテロァリール基、 (xxx v ) C3— 7シクロアルキル基又は (x x V i ) ヘテロシクロアルキル基
RE、 RF及び RGは、 独立して、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 CMァ シル基、 C 2_7アルコキシカルポニル基、 C6—L0ァリ一ル (CMアルコキシカルポニル ) 基、 ニトロ基、 CMアルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 力ルバミミドィ ル基、又は下記置換基群 ]3から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい C 卜6アルキル基であるか；或いは
RE及び RFが結合してエチレン基を形成し；若しくは
RF及び RGが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 αから選択され る任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
Qは、 一 アルキレン一、 _C2_6アルケニレン一、 一 C2_6アルキニレン一、 一 アルキレン _0_、 一 C,-5アルキレン一 S—、 一 0— アルキレン一、 — S 一 CMアルキレン一、 一 C Mアルキレン一〇 _ C ,_6アルキレン一、 一 6アルキレ ン— S—〇ト 6アルキレン—、 —CON (R10) 一、 — N (R10) CO—、 —〇ト 6アル キレン一 CON ( 10) ―、 又は一 CON (R10) —CMアルキレン一であり ； RlQは、 水素原子又は アルキル基であり；
環 Aは、 。ァリール基又はへテロアリール基であり ；
Gは、 式
Figure imgf000010_0001
または式
Figure imgf000010_0002
で表される基であり ；
E1は水素原子、 フッ素原子又は水酸基であり；
E2は水素原子、 フッ素原子、 メチル基又はヒドロキシメチル基であり ； 〔置換基群ひ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 〇ト6アルキル基、 アルコキシ基、 ハロ （C ト6アルキル） 基、 ハロ （<3ト 6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （〇ト6アルキル） 基、 C
2-7アルコキシカルポニル (C Hiアルキル) 基、 ヒドロキシ (CMアルコキシ) 基、 ァミノ (C アルキル) 基、 ァミノ (CHアルコキシ) 基、 モノ又はジ （C アル キル) アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ (C Hiアルキル) 〕 アミノ基、 CMアル キルスルホニル基、 C卜6アルキルスルホニルァミノ基、 c1-5アルキルスルホニルァ ミノ (Cwアルキル) 基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 スルファ モイル基、 及び一 CON (RH) R1
〔置換基群 i3〕 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルコキシ基、 6アルキルチオ基、 ハロ (C アルコキシ） 基、 ハロ 6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （C アルコキ シ） 基、 ヒドロキシ （Cwアルキルチオ） 基、 ァミノ （C アルコキシ） 基、 アミ ノ （C Hiアルキルチオ） 基、 モノ又はジ （CH;アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔 ヒドロキシ （C 6アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又は ジ (C Hiアルキル) ウレイド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ (C,_6アルキル) 〕 ウレ イド基、 モノ又はジ (Cwアルキル) スルフアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ ( アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2_7ァシルァミノ基、 ァミノ （C2— 7ァシルアミ ノ） 基、 （：卜6アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 カルバモ ィル (C アルキルスルホニルァミノ) 基、 カルポキシ基、 c2_7アルコキシカルボ ニル基、 -CON ( ） R 及び環置換基として前記置換基群ひから選択される 任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基（xxxy i i) 〜（xxxxv i i i) ；
(xxxv i i) C ,。ァリール基、 (xxxv i i i) C6— 10ァリ一ルー O -、 ( xxx i x) C6— ,。ァリ—ル (Cト 6アルコキシ）基、 （X X X X) C6一 10ァリール (C ト6アルキルチォ） 基、 (xxxx i) ヘテロァリ一ル基、 (xxxx i i) ヘテロ ァリール—〇—、 (xxxx i i i ) C3— 7シクロアルキル基、 (xxxx i v) C 3-7シクロアルキル— 0_、 (X X X X V) ヘテロシクロアルキル基、 (xxxx V i) ヘテロシクロアルキル一 O—、 （x x x x v i i) 脂環式ァミノ基又は（X X X V i i i) 芳香族環状アミノ基
RH及び R1は、 独立して、 水素原子、 又は下記置換基群ァから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい C,_6アルキル基であるか；或いは
両者が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 δから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
〔置換基群ァ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 CMアルコキシ基、 ハロ （CH;アルコキシ） 基 、 ヒドロキシ （Cwアルコキシ） 基、 ァミノ （Cwアルコキシ） 基、 モノ又はジ （ アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （CMアルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又はジ （C アルキル） ウレイド基、 モノ又は ジ 〔ヒドロキシ （C^ 6アルキル） ) ゥレイド基、 モノ又はジ (C^アルキル) スル フアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 スルフアミド基、 C2— 7ァ シルァミノ基、 ァミノ （C2_7ァシルァミノ） 基、 C Hiアルキルスルホニル基、 Cト 6 アルキルスルホニルアミノ基、 力ルバモイル (C1H;アルキルスルホニルァミノ) 基 、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルボニル基、 及び一 CON (RJ) RK
〔置換基群 δ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 C eアルキル基、 アルコキシ基、 ハロ （C wアルキル） 基、 ハロ （c 6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ (Cwアルキル) 基、 c 2_7アルコキシカルポニル (C1 ;アルキル) 基、 ヒドロキシ (C1-6アルコキシ) 基、 ァミノ (CH;アルキル) 基、 ァミノ （C アルコキシ） 基、 モノ又はジ （Ci-6アル キル) アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C アルキル）.〕 アミノ基、 。ト6アル キルスルホニル基、 CH;アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノ (Cwアルキル) 基、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 スルファ モイル基及び一 CON (RJ) RK
R¾び RKは、 独立して、 水素原子、 又は水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C Hiアルキル） アミノ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 及び力ルバモイル基から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい CMアルキル基であるか；或いは 両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C wアルキル) アミノ基、 〇Μアルキル基、 ヒドロキシ (CMアルキル) 基、 C2_7ァ ルコキシカルポニル基、 C2_7アルコキシカルボニル (C アルキル） 基、 及びカル パモイル基から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基 を形成する；
[2] Gが iS— D—ダルコビラノシル基である、 前記 [1] 記載のナフタレン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[3] Qがメチレン基、 エチレン基、 _OCH2_、 — CH20—、 —S CH2— 又は— CH2S—である、 前記 [1] 又は [2] 記載のナフタレン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ； [4] Qがエチレン基、 一 OCH2—又は一 CH2〇一である、 前記 [3] 記載の ナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッ グ；
[5] R7及び R8が、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキ ル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C アルコキシ基、 C2-6アルケニル ォキシ基、 C アルキルチオ基、 C2-6アルケニルチオ基、ハロ （CHアルキル）基、 ハロ （c 6アルコキシ） 基、 ハロ （ ^— 6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ アル キル） 基、 ヒドロキシ （C2— 6アルケニル） 基、 ヒドロキシ （C アルコキシ） 基又 はヒドロキシ （CMアルキルチオ） 基である、 前記 [1] 〜 [4] の何れかに記載 のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラ ック；
[6] 環 Aがベンゼン環又はピリジン環である、 前記 [1] 〜 [5] の何れかに 記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロ ドラッグ；
[7] 前記 [1] 〜 [6] の何れか記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成 物；
[8] 前記 [1] 〜 [6] の何れか記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S G LT活性阻害剤；
[9] SGLTが SGLT 1及び Z又は SGLT2である、 前記 [8] 記載のヒ ト SGLT活性阻害剤；
[1 0] 食後高血糖抑制剤である、 前記 [7] 記載の医薬組成物；
[1 1] 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、 前記 [7] 記載の医 薬組成物；
[1 2] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬ィ匕症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、前記 [11]記載の 医薬組成物；
[13]耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、 前記 [7] 記載の医薬組 成物；
[14] 剤形が徐放性製剤である、 前記 [7] 記載の医薬組成物；
[15]剤形が徐放性製剤である、 前記 [8] 記載のヒト SGLT活性阻害剤； [16] 前記 [1] 〜 [6] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 食後高血糖の抑制方法；
[17] 前記 [1] 〜 [6] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
[18] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [17]記載の 予防又は治療方法；
[19] 前記 [1：] 〜 [6] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる 、 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法；
[20] 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 前記 [1] 〜 [6] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそ れらのプロドラッグの使用；
[21]高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 前記 [1] 〜 [6] の何れかに記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
[22] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [ 2 1 ]記載の 使用；
[ 2 3 ] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 前記 [ 1 ] 〜 [ 6 ] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
[ 2 4 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ一 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6 —ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ一 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類緣体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ c阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニス卜、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N- ァセチル化一 α—リンクトーァシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニス卜、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿 薬、 カルシウム拮擴、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 前記 [ 7 ] 記載の医薬組成物；
[ 2 5 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナ一ゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒド口ゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 ダリコゲン 合成酵素キナーゼ一 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルァン夕ゴニスト、 転写因子 N F - κ Β阻害薬、 S 質過酸ィ匕酵素阻害薬、 N— ァセチレ化一ひ一リンクト一ァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y _ 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒド口キシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化 合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニス卜、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体ァン夕ゴ二スト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 前記 [ 8 ] 記載のヒト S G L T活性阻害剤；
[ 2 6 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニス卜、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロテインチロシン ホスファタ一ゼ一 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダルコ一スー 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナ一ゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、転写因子 N F—κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化ー 一リンク卜一ァシッド―ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血/ Jヽ板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシスチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 /33 -ァドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイル卜 ランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジ才テンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 1 6 ] 記載の食後高血糖の抑制方法；
[ 2 7 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 Tーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化—ひ一リンクトーアシッド—ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 ]33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 1 7 ]記載の高血糖症に起因する疾患の予防又は 治療方法；
[ 2 8 ]インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アンタゴニス卜、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジリレぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ一 1 Β阻害藥、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ一 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ—ァミノ酪酸受容体ァン夕ゴニスト、ナトリゥムチヤ ンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N- ァセチル化ーひ一リンク卜一ァシッドージぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー1ーメチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、スロデキシド、 Y—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム梧抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アル力リィ匕薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 1 9 ]記載の耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止 方法；
[ 2 9 ] 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 （Α) 前記 [ 1 ] 〜 [ 6 ]の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或 いはそれらのプロドラッグ、および（Β)ィンスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又は ィンスリン類緣体、 グルカゴン受容体ァンタゴニス卜、インス1」ン受容体キナーゼ 刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V 阻害薬、 プロティンチロシンホスファタ一ゼー 1 Β阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ —ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスフ ァ夕ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイ ロイノシト一ル、 ダリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド 一 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン鎮縁体、 ァミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終 末糖化産物生成阻害薬、 プロティンキナ一ゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体ァン 夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害蕖、 V—ァセチル化ーひ一リンクトーァシッド一ジぺプチダ一 ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子 類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロ キシ一 1—メチルヒダントイン、 E G B - 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵 素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシル コェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺 ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロ ソーム卜リグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食 欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 ァ ンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受 容体アン夕ゴニスト、 利尿藥、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮 断薬、 中枢性降圧薬、 α「アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小 、 尿酸生 成阻害薬、尿酸***促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なく とも 1種の薬剤の使用；
[ 3 0 ]高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 （A) 前記 [ 1 ] 〜 [ 6 ] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（B)インスリン感受 性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S GL T 2活 性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 ィンスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺ プチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害 薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 ダリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害 薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、 グルカゴン様 ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類緑体、 アミリンァゴニスト、 アル ドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転 写因子 NF— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化一 α—リンクト —ァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子一 I、血小板由来成長 因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導 体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ _ 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Υ—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕 リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化合物、 ）33—アドレナリン 受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ一ルァシル基転移酵素阻害 薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、ス クアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁 酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻害薬、 コレステロールエステ ル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性ェン ドぺプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵 素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管 拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 0；2—アドレナリン受容体ァゴニ スト、 抗血小 «、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬および尿アルカリ化薬からな る群より選択される少なくとも 1種の薬剤の使用；
[ 3 1 ] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 (A) 前記 [ 1；) 〜 [ 6 ] の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（B) インスリン感受性増 強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン分泌促進薬、 S GL T 2活性阻 害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 イン スリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチ ジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フル クトース—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖 新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ぺプ チド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一 ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナ一ゼ c阻害薬、 r - ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因 子 N F—κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化一ひ一リンクトーァ シッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮： t曾殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥ リジン、 5—ヒドロキシ _ 1—メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモ ル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコ ェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 jS「アドレナリン受容体 ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プ ロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ —ゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポ キシゲナーゼ阻害薬、カルニチン/ \°ルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクァ レン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸 着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転 送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻 害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮 ¾^、 血管拡張 性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢'性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小 «、尿酸生成阻害薬、尿酸***促進薬および尿アルカリ化薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤の使用；等に関するものである。
本発明において、 アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r _ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r 一ペンチル基、 へキシル 基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 Ct_6アルキレ ン基又は一 アルキレン一とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テ トラメチレン基、 プロピレン基、 1， 1—ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜6の 直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。 一 アルキレン一とは、 メチレ ン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 プロピレン基、 1 , 1一 ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基 をいう。 一CMアルキレン一とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テ トラメチレン基、 プロピレン基、 1， 1一ジメチルェチレン基等の炭素数 1〜 4の 直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。 ヒドロキシ （(^_6アルキル） 基と は、 水酸基で置換された上記 アルキリレ基をいう。 ァミノ （Cwアルキル） 基と は、 アミノメチル基、 2—アミノエチル基等の、 ァミノ基で置換された上記 アルキル基をいう。 シァノ （Cwアルキ レ） 基とは、 シァノ基で置換された上記 C 卜6アルキル基をいう。 力ルバモイル （C ^ 6アルキル） 基とは、 力ルバモイル基で置 換された上記 アルキル基をいう。 カリレポキシ （C アルキル） 基とは、 カルボ キシ基で置換された上記 C,_6アルキル基をいう。
アルコキシ基とは、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキ シ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r 一ブトキシ基 、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t - ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状 のアルコキシ基をいう。 ヒドロキシ ( C w)アルコキシ) 基とは、 水酸基で置換され た上記 C1H3アルコキシ基をいう。 カルボキシ (C ,-5アルコキシ) 基とは、 カルポキ シ基で置換された上記 6アルコキシ基をいう。 ァミノ （C アルコキシ） 基とは 、 ァミノ基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 力ルバモイル （C ,_6アルコ キシ） 基とは、 力ルバモイル基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 _6ァ ルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチレチォ基、 プロピルチォ基、 イソプロピル チォ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 t e r t—づ チルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t e r t一ペンチルチオ基、へキシルチオ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状 のアルキルチオ基をいう。 ヒドロキシ （C wアルキルチオ） 基とは、 水酸基で置換 された上記 C ,_6アルキルチオ基をいう。 カルボキシ ( C wアルキルチオ） 基とは、 カルポキシ基で置換された上記 C H;アルキルチオ基をいう。 ァミノ （C ,— 6アルキル チォ） 基とは、 ァミノ基で置換された上記 6アルキルチオ基をいう。
C 2_6アルケニル基とは、 ビニル基、 ァリル基、 1 _プロぺニル基、 イソプロぺニ ル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 2—メチルァリル基等の炭素数 2〜 6の 直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。 C2_6アルケニレン基又は— C 2_6ァ ルケ二レン一とは、 ビニレン基、プロべ二レン基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または 枝分かれ状のアルケニレン基をいう。 一 C 2_5アルケニレン一とは、 ビニレン基、 プ 口ぺニレン基等の炭素数 2〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をい う。 _ C2-4アルケニレン一とは、 ビニレン基、 プロべ二.レン基等の炭素数 2〜4の 直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。 ヒドロキシ （C 2_6アルケニル） 基とは、 水酸基で置換された上記 C2_6アルケニル基をいう。 カルボキシ （C 2— 6アル ケニル） 基とは、 カルポキシ基で置換された上記 C 2_6アルケニル基をいう。 C2_6ァ ルケニルォキシ基とは、 ビニルォキシ基、 ァリルォキシ基、 1—プロぺニルォキシ 基、 イソプロぺニルォキシ基、 1ーブテニルォキシ基、 2—ブテニルォキシ基、 2 —メチルァリルォキシ基等の炭素数 2〜らの直鎖状または枝分かれ状のアルケニ ルォキシ基をいう。 C 2_6アルケニルチオ基とは、 ビニルチオ基、 ァリルチオ基、 1 —プロべ二ルチオ基、 イソプロぺニルチオ基、 1 _ブテニルチオ基、 2—ブテニル チォ基、 2—メチルァリルチオ基等の炭素数 2〜6の直鎖状または枝分かれ状のァ ルケ二ルチオ基をいう。 C 2_6アルキニル基とは、 ェチニル基、 2—プロピニル基等 の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいう。 ― C2_6アルキニ レン—とは、ェチニレン基、 プロピニレン基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分 かれ状のアルキニレン基をいう。 —C2_5アルキニレン一とは、 ェチニレン基、 プロ ピニレン基等の炭素数 2〜 5の直鎖状または枝分力、れ状のアルキニレン基をいう。 — C2_4アルキニレン—とは、 ェチニレン基、 プロピニレン基等の炭素数 2〜4の直 鎖状または枝分かれ状のアルキニレン基をいう。
モノまたはジ （C アルキル） ァミノ基とは、 上記 アルキル基でモノ置換さ れたァミノ基或いは異種又は同種の上記 _6アルキル基でジ置換されたァミノ基 をいう。 モノまたはジ （C Hアルキル） ァミノ (c ^アルキル) 基とは、 上記モノ またはジ （C アルキル） ァミノ基で置換された上記 アルキル基をいう。 モノ またはジ (C wアルキル) ァミノ ( C ,„Bアルコキシ) 基とは、 上記モノまたはジ ( 6アルキル） ァミノ基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 モノまたはジ
〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 ァミノ基とは、 上記ヒドロキシ (c,-6アルキル) 基でモノ置換されたァミノ基或いは任意の上記ヒドロキシ （C Mアルキル）基でジ 置換されたァミノ基をいう。 モノまたはジ （CMアルキル） ウレイド基とは、 上記 C アルキル基でモノ置換されたゥレイド基或いは任意の上記 C アルキル基で ジ置換されたウレイド基をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （C wアルキル） 〕 ゥ レイド基とは、 上記ヒドロキシ （C アルキル） 基でモノ置換されたウレイド基或 いは任意の上記ヒドロキシ （Cwアルキル） 基でジ置換されたウレイド基をいう。 モノまたはジ （C,_6アルキル） スルフアミド基と^:、 上記 C Mアルキル基でモノ置 換されたスルフアミド基或いは任意の上記 c1→アルキル基でジ置換されたスルフ アミド基をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （C1H5アルキル） 〕 スルフアミド基と は、 上記ヒドロキシ （Cwアルキル） 基でモノ置換されたスルフアミド基或いは任 意の上記ヒドロキシ （c 6アルキル） 基でジ置換されたスルフアミド基をいう。 C
2_7ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 イソプチリル基、 バ レリル基、 ピバロイル基、へキサノィル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分か れ状のァシル基をいう。 C2_7ァシルァミノ基とは、 上記 C2_7ァシル基で置換された アミノ基をいう。 ァミノ (C2— 7ァシルァミノ）基とは、 2—アミノアセチルァミノ 基、 3—ァミノプロピオニルァミノ基等の、 ァミノ基で置換された上記 C2— 7ァシル アミノ基をいう。 C Η;アルキルスルフィニル基とは、 メチルスルフィニル基、 ェチ ルスルフィニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状またま枝分かれ状のアルキルスルフ ィニル基をいう。 C μ6アルキルスルホニル基とは、 メタンスルホニル基、 エタンス ルホニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルホニル基 をいう。 C アルキルスルホニルァミノ基とは、 上記 C Hアルキルスルホニル基で 置換されたァミノ基をいう。 力ルバモイル （ 6アルキルスルホニルァミノ） 基と は、力ルバモイルメタンスルホニルァミノ基等の、 カルパモイル基で置換された上 記 C,_6アルキルスルホニルァミノ基をいう。 アルキルスルホニルァミノ (C,_B アルキル） 基とは、 上記 CMアルキルスルホニルァミノ基で置換された上記 c,_6ァ ルキル基をいう。
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子をいう。ハ 口 （Cwアルキル） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1〜 3置換された上記 アルキル基をいう。 ハロ （ _6アルコキシ） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1 〜 3置換された上記 C Mアルコキシ基をいう。 ハロ （C wアルキルチオ） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1〜 3置換された上記 C wアルキルチオ基をいう。 C2— 7 アルコキシカルポニル基とは、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 プ 口ポキシカルボ二ル基、イソプロポキシカルポニル基、 ブトキシカルポニル基、 ィ ソブチルォキシカルボニル基、 s e c一ブトキシカルポニル基、 t e r —ブトキ シカルポニル基、ぺンチルォキシカルポニル基、ィソぺンチルォキシカルボニル基 、 ネオペンチルォキシカルボニル基、 t e r 一ペンチルォキシカルポニル基、 へ キシルォキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のアルコ キシカルボニル基をいう。 c2_7アルコキシカルボニル （c 6アルキル） 基とは、 上 記 C2_7アルコキシカルポニル基で置換された上記 C wアルキル基をいう。 c2_7アル コキシカルポニル (CMアルコキシ) 基とは、 上記 C 2— 7アルコキシカルポニル基で 置換された上記 C アルコキシ基をいう。 c2_7アルコキシカルポニル （c,_6アルキ ルチオ） 基とは、 上記 C2_7アルコキシカルボニル基で置換された上記 C,_6アルキル チォ基をいう。 c2_7アルコキシカルポニル （CMアルケニル） 基とは、 上記 c2_7ァ ルコキシカルポニル基で置換された上記 C 2_6アルケニル基をいう。
c3_7シクロアルキル基又は c3_7シクロアルキル一とは、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基またはシクロへプチル基をいう
。 C3— rンクロアルキル （c 6アルキル） 基とは、 上記 c3_7シクロアルキル基で置換 された上記 c,_6アルキル基をいう。 c3_7シクロアルキル（c1-6アルコキシ）基とは、 上記 C 3-7シクロアルキル基で置換された上記 C ,_6アルコキシ基をいう。 C 3_7シクロ アルキル （Cwアルキルチオ） 基とは、 上記 C3_7シクロアルキリレ基で置換された上 記 c μ6ァレキルチオ基をいう。ヘテロシクロアルキル基又はへテロシクロアルキル
—とは、 モレホリン、 チオモルホリン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン 、 アジリ、ジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ォキサゾリン、 ピペリ ジン、 ピぺラジン、 ビラゾリジン、 ピロリン、 イミダゾリン等から派生される、 酸 素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜 2個結合 部位以外の環内に含む 3〜 7員環の脂肪族へテロ環基、又はインドリン、イソイン ンドリン、 へキサヒドロイソィンドリン等から派生される、酸素原子、 硫黄原子お よび窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜 2個結合部位以外の環内に 含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した脂 J3嫌へテロ環基をいう。ヘテロシクロアル キル （Ci_6アルキル） 基とは、 上記へテロシクロアルキル基で置換された上記 C M アルキル基をいう。 ヘテロシクロアルキル (C H;アルコキシ) 基とは、 上記へテロ シク口アルキル基で置換された上記 C アルコキシ基をいう。へテロシクロアルキ ル（ _6アルキルチオ） 基とは、 上記へテロシクロアルキル基で置換された上記 C ,_6アルキルチォ基をいう。
。ァリール基又は 。ァリ一ル—とは、 フエニル基、 ナフチル基等の炭素数 6又は 1 0の芳香族環状炭化水素基をいう。 じ6-10ァリール 6アルキル）基とは 、上記 C H。ァリール基で置換された上記 アルキル基をいう。 （ ,。ァリール（C 卜 6アルコキシ）基とは、 上記 。ァリール基で置換された上記 アルコキシ基を いう。 。ァリール（Cwアルキルチオ）基とは、 上記 ( ^ァリール基で置換され た上記 C wアルキルチオ基をいう。 C6_1Qァリ一ルスルホニルァミノ基とは、 ベンゼ ンスルホニルアミノ基等の、上記 C6_1Qァリ一ル基を有するスルホニルアミノ基をい う。 c6_,。ァリール（c2_7アルコキシ力ルポニル）基とは、 上記 C6-1Qァリ一ル基で置 換された上言己 C 2_7アルコキシカルポニル基をいう。ヘテロァリール基又はへテ口ァ リール—と 、 チアゾ一ル、 ォキサゾール、 イソチアゾ一ル、 イソォキサゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 フラン、 ピロ一ル、 チォフェン、 イミダゾ一レ、 ピラゾール、 ォキサジァゾ一ル、 チォジァゾール、 テトラゾール、 フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任 意のへテロ鼠子を 1〜 4個結合部位以外の環内に含む 5又は 6員環の芳香族へテ 口環基、 又 インド一ル、 イソインド一ル、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベ ンゾチォフ ン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 インダゾール、 ベンゾ イミダゾ一リレ、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 キノキサリン、 キナゾリン 、 シノリン、 インドリジン、 ナフチリジン、 プテリジン等から派生される、 酸素原 子、硫黄原子 よび窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜4個結合部位 以外の環内に含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した芳香族へテロ環基をいう。へテ ロアリール （C アルキル） 基とは、 上記へテロアリール基で置換された上記 アルキル基をいう。 ヘテロァリール 6アルコキシ) 基とは、 上記へテロァリ一 ル基で置換ざれた上記 アルコキシ基をいう。 ヘテロァリール 6アルキルチ ォ） 基とは、 上記へテロアリール基で置換された上記 C Mアルキルチオ基をいう。 脂環式ァミノ基とは、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 1一アジリジニル基、 1 -ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基、 ピぺリジノ基、 1一イミダゾリジニル 基、 1ーピベラジニル基、 ピラゾリジニル基等の、 結合部位の望素原子の他に酸素 原子、硫黄原子および窒素原子から選択される 1個のへテロ原子を環内に有してい てもよい、 5又は 6員環の脂肪族環状アミノ基をいう。 芳香族環状アミノ基とは、 1一イミダゾリル基、 1—ピロリル基、 ピラゾリル基、 1—テトラゾリル基等の、 結合部位の窆素原子の他に窒素原子を 1〜 3個環内に有していてもよい 5員環の 芳香族環状: ミノ基をいう。 芳香族環状アミノ （Cwアルキル） 基とは、 上記芳香 族環状アミ 基で置換された上記 アルキル基をいう。 芳香族環状アミノ （C,_6 アルコキシ） 基とは、 上記芳香族環状アミノ基で置換された上記 アルコキシ基 をいう。 芳昏族環状アミノ (C,_6アルキルチオ) 基とは、 上記芳香族環状アミノ基 で置換され; 上記 C μ6アルキルチオ基をいう。 7酸基の保護基とは、 メチル基、 ベンジル基、 メトキシメチル基、 ァセチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 t e r —プチルジメチルシリル基、 t e r 卜ブ チルジフエニルシリル基、ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる 水酸基の保護基をいう。 ァミノ基の保護基とは、 ベンジルォキシカルポニル基、 t e r ί—ブトキシカルボ二ル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル 基等の一般的に有機合成反応において用いられるァミノ基の保護基をいう。力ルポ キシ基の保護基とは、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基、 t e r f 一ブチルジメチ ルシリル基、ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられるカルボキシ基 の保護基をいう。 また、 置換基 Qにおいて、 左側の結合部位がナフタレン環との結 合を意味し、 右側の結合部位が環 Aとの結合を意味する。
本発明の前記一般式 ( I )で表される化合物は、 以下の方法或いはそれらに準じ た方法、又はその他文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等に従い製造するこ とができる。
Figure imgf000030_0001
トイミドイルォキシ基、 ァセチリレオキシ基、 臭素原子等の脱離基であり； Mはァセ チル基、ピバロイル基、ベン、ゾィル基等の水酸基の保護基であり； Elaは水素原子、 フッ素原子又は Mで保護されている水酸基であり ； E2aは水素原子、 フッ素原子、 メチル基又は Mで保護されているヒドロキシメチル基であり； R^R8 G、 Q及 び環 Aは前記と同じ意味を ¾つ。但し、 各化合物中に水酸基、 アミノ基及びノ又は カルポキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない o ]
工程 1
前記一般式 （I I) で表ざれる化合物を 2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル 一 1 トリクロロアセトイミドイル一 a_D—グルコピラノース、 2, 3, 4 ， 6—テトラー ( 一ァセチルー 1—O—トリクロロアセトイミドイル一 j3— D—グ ルコビラノース、 1, 2, 3， 4， 6 _ペン夕一 O—ァセチルー 3— D—グノレコピ ラノース、 2, 3, 4, 6—テトラ一 ( —ァセチル一《—D—ダルコピラノシルブ 口ミド、 2, 3, 4, 6—テ トラ— O—ァセチルー 1一 O—トリクロロアセ卜イミ ドイル一α—D—ガラクトピラノース、 2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー 1一 (9—トリクロロアセト <ミドイル一 /3—D—ガラクトピラノース、 1， 2, 3 , 4, 6—ペンター O—ァ七チルー i3_D—ガラクトピラノース、 2, 3， Λ, 6 —テトラー ( ーピバロイルー 1—C*一トリクロロアセトイミドイル一a— D—グ ルコピラノ一ス、 2, 3, 4， 6—テトラー Ο—ピバロィル一1— 0—トリクロ口 ァセトイミドイル一 /3—D—ダルコビラノース、 2, 3， 4, 6—テトラー Ο—ピ バロィル— 1一 Ο—トリクロロアセトイミドイル一ひ一 D—ガラク卜ピラノ—ス、 2， 3， 4， 6—テトラー Ο—ピバロイルー 1—< 一トリクロロアセトイミドイル — jS— D—ガラクトピラノース、 2, 3， 4， 6—テトラー O—ベンゾィルー 1— O—トリクロロアセトイミドイル一 α—D—ダルコピラノース、 2, 3， 4, 6- テトラ一 O—ベンゾィルー 1 _( 一トリクロロアセトイミドイル— i3—D—グル コピラノース、 2, 3, 4， 6ーテトラー (9—ベンゾィル一 1— O—トリクロロア セトイミドイル一 α— D—ガラクトピラノース、 2, 3, 4, 6—テトラー σ—ベ ンゾィル一 1一 Ο—トリクロロアセトイミドイル一 3— D—ガラクトピラノース 等の前記一般式 (Ga) 又 (Gb) で表される糖供与体を用いて、 不活性溶媒中 、 三フッ化ホウ素 ·ジェチルェ一テル錯体、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸銀、 塩 化第二すず、 トリフ レオロメ夕ンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存 在下に配糖化させることにより前記一般式 ( I I I )で表される配糖体を製造する ことができる。用いられる溶媒としては、 例えば、塩化メチレン、 トルエン、 ァセ トニトリル、 ニトロメタン、 酢酸ェチル、 ジェチルェ一テル、 クロ口ホルム、 それ らの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常— 3 0 °C〜還流温度であり 、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 1 0分 間〜 1日間である。
工程 2
前記一般式 ( I I I )で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去 することにより、本究明の前記一般式 ( I )で表される化合物を製造することがで きる。用いられる溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、 例 えば、 7K酸化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドなどを使 用することができる。処理温度は通常 0で〜還流温度であり、処理時間は使用する 原料物質や溶媒、 処理温度などにより異なるが、 通常 3. 0分間〜 1日間である。 前記製造方法における出発原料は、文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等 に従い製造することができる。 また、 前記一般式 ( I I ) で表される化合物の内、 下記一般式 （I I a ) 、 （I I b) 又は （I I c ) で表される化合物は、 下記工程 に従い製造することもできる。
Figure imgf000033_0001
(式中の Q1は単結合、 — アルキレン—、 — C2_5アルケニレン一、 一 C2-5アルキ 二レン—、 一 5アルキレン一〇一、 一 アルキレン— S―、 一 アルキレン - 0— CMアルキレン—又は一 C1-5ァリレキレン一 S— CMアルキレン—であり； Q2 は— O—、 — S―、 一〇— アルキレン一又は一 S— アルキレン—であり； Q3は—C アルキレン—であり ； L1はリチウム原子、 M g C 1、 M g B r又は M g Iであり ； L2は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メシルォキシ基、 トシルォ キシ基等の脱離基であり ； L3は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メシルォキシ 基、トシルォキシ基等の脱離基であり； R^R8及び環 Aは前記と同じ意味をもつ。
)
工程 3 前記一般式 (IV) で表される化合物を、 1) 不活性溶媒中、 N, N, Ν' , N ' ーテトラメチルエチレンジァミン、へキサメチルホスホラスミド等の添加剤の存 在下又は非存在下、 Λ—ブチルリチウム、 s e c一ブチルリチウム、 t e r t—づ チルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド等の塩基を用いてリチォ化した後、 2) N, V—ジメチルホルミアミドを用いてホルミル化することにより、 前記一般 式（V) で表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例 えば、 テトラヒドロピラン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 それらの混 合溶媒などを挙げることができ、反応温度ま反応 1) においては通常一 10 o°c〜 還流温度であり、 反応 2) においては一 1 O 0°C〜室温であり、 反応時間は使用す る原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 反応 1) においては通常 30分 間〜 1日間であり、 反応 2) においては通常 30分間〜 1日間である。
工程 ：
前記一般式 (V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 前記一般式 (VI) で表 される有機リチウム試薬又は Gr i gna r d試薬を用いて縮合することにより、 前記一般式 (VI I)で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒 としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 、ジェチルエーテル、 それらの混合溶媒な どを挙げることができ、反応温度は通常— 78 °C〜室温であり、反応時間は使用す る原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。 工程 5
前記一般式 (VI I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 トリフルォロ酢酸、 三フッ化ホウ素 ·ジェチルェ一テル錯体等の酸の存在下、 トリェチルシラン等の試 薬を用いて還元することにより、前記一般式 (I I a) で表される化合物を製造す ることができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 トリフルォロ酢酸、 塩化メチ レン、 1, 2—ジクロロェタン、 それらの觀合溶媒などを挙げることができ、 反応 温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度 などにより異なるが、 通常 30分間〜 5日間である。
工程 6
前記一般式 (V) で表される化合物を、 ^活性溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウム 、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて還元することにより、前記一般 式（V I I I )で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒として は、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常一 2 0 °C〜還流温度で あり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 1 時間〜 1日間である。
工程 7
前記一般式 (V I I I ) で表される化合物を、 1 ) 不活性溶媒中、 トリェチルァ ミン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 2 , 4 , 6—コリジン、 2 , 6 - ルチジン等の塩基の存在下、メシルクロリド、 トシルクロリド等のスルホ二ル化試 薬を用いてスルホニル化するか、 或いは、 2 ) 不活性溶媒中、 トリフエニルホスフ インの存在下又は非存在下に、 塩酸、 臭化水素酸、 三塩化りん、 五塩化りん、 四塩 化炭素、 四臭化炭素、 ォキシ塩化りん、三ヨウ化りん、 チォニルクロリド等のハロ ゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより、 前記一般式 ( I X)で表される化 合物を製造することができる。スルホニル ί匕反応において用いられる溶媒としては 、 例えば、 塩化メチレン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 それらの 混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常一 2 0 °C〜還流温度であり、反 応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1 日間である。ハロゲン化反応において用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ベンゼン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げる ことができ、反応温度は通常一 2 0 °C〜還琉温度であり、反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 8
前記一般式 ( I X) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水 素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 トリェチルァミン、 N, N—ジィ ソプロピルァミン等の塩基の存在下、前記——般式 (X) で表されるアルコール化合 物又はチオール化合物を用いて縮合することにより、 前記一般式 ( l i b )で表さ れる化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチ レン、 テトラヒドロフラン、 N, iV—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシ ド、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常一 2 0 〜還流温 度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通 常 1時間〜 1日間である。
工程 9
前記一般式 (V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 Λ _クロ口過安息香酸、 過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフルォロ酢酸等の過酸の存在下に b a e y e r - v i 1 1 i g e r酸化を行った後、不活性溶娥中、水酸化ナトリウム、 水 酸化力リゥム等を用いてアル力リ加水分解を行うことにより、 前記一般式 (X I ) で表される化合物を製造することができる。酸化反応において用いられる溶媒とし ては、 例えば、 塩化メチレン、 酢酸、 水、 それらの混台溶媒などを挙げることがで き、 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間で る。アルカリ加水分解反応 において用いられる溶媒としては、 例えば、塩化メチレン、 メタノール、 ェタノ一 ル、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 °C〜還流温 度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通 常 1 0分間〜 1日間である。
工程 1 0
前記一般式 (X I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素ィ匕ナトリウム、 炭 酸カリウム、 炭酸セシウム等の塩基の存在下に前記ー敞式 (X I I ) で表される化 合物を用いて O—アルキル化することにより、前記ー搬式 ( l i e ) で表される化 合物を製造することができる。用いられる溶媒として fま、 例えば、 テトラヒドロフ ラン、 N, iV_ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 それらの混合溶媒 などを挙げることができ、反応温度は通常 0 °C〜還流、温度であり、反応時間は使用 する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である 前記製造方法において、水酸基、 アミノ基及び/又は力ルポキシ基を有する化合 物においては、必要に応じて、適宜常法に従い任意に保護基を導入した後反応に供 することができる。また保護基は後の工程にて 常 に従い除去することができ る。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 '置用の分離手段である分別再結晶法、 クロマトグラフ^ Γ—を用いた精製法、溶媒抽 出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるナフ夕レン誘導体は、 常法により、 その薬 理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、塩酸、臭化水 素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 —トルエンスルホン酸、 プロピオン酸 、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シェゥ酸、 マロン酸、 マレイン 酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラ ン酸等の有機酸との酸付加 塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩、 —メチルー D—ダルカミン 、 N, N， ージベンジルエチレンジァミン、 2 _アミ Zエタノール、 トリス （ヒド 口キシメチル） ァミノメタン、 アルギニン、 リジン等 有機塩基との付加塩を挙げ ることができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物には、 7J やエタノール等の医薬品と して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 ( I )で表されるナフタレン誘寧体およびそのプロドラッグ のうち、 不飽和結合を有する化合物には、 2つの幾何異性体である、 シス （Z)体 の化合物及びトランス （ ）体の化合物が存在するが、 本発明においてはそのいず れの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式 ( I )で表されるナフタレン誘寧体およびそのプロドラッグ のうち、糖部分を除き不斉炭素原子を有する化合物に〖ま、 2種類の光学異性体であ る、 R配置の化合物及び S配置の化合物が存在するが、 本発明においてはそのいず れの光学異性体を使用してもよぐそれらの光学異性 の混合物であっても構わな い。
本発明の前記一般式 ( I )で表される化合物のプロ!^ラッグは、 相当する八ロゲ ン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、 常法により、 前記一般式 ( I ) で表され る化合物における水酸基及びアミノ基から選択される 1以上の任蒙の基に、常法に 従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適^:常法に従い単 離精製することにより製造することができる。水酸基やアミノ基に^いて使用され るプロドラッグを構成する基としては、 例えば、 C2_7ァシル基、 6アルコキシ （ C2_7ァシル） 基、 C2— 7アルコキシカルボニル (C 27ァシル) 基、 C2_7アルコキシ力 ルポニル基、 アルコキシ （C2_7アルコキシ力ルポニル） 基等を举げることがで きる。 アルコキシ （C2_7ァシル） 基とは、 前記 C Hiアルコキシ基で置換された 前記 c2_7ァシル基をいい、 c2_7アルコキシカルポニル （c2_7ァシル > 基とは、 前記
C Mアルコキシカルポニル基で置換された前記 C 27ァシル基をいい、 C アルコキ シ （CMアルコキシ力ルポニル） 基とは、 前記 CMアルコキシ基で置換された前記 c2_7アルコキシ力ルポニル基をいう。 また、 プロドラッグを構成する基として、 グ ルコピラノシル基又はガラクトピラノシル基を挙げることができ、 例えば、 ダルコ ピラノシルォキシ基又はガラクトピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に 導入するのが好ましく、ダルコピラノシルォキシ基の 4位又は 6位 水酸基に導入 するのが更に好ましい。
本発明の前記一般式 (I) で表されるナフタレン誘導体は、 例えば、 下記ヒト S GLT1又は SGLT2活性阻害作用確認試験において、強力なヒ ト SGLT1又 は SGLT 2活性阻害作用を示した。それ故、 本発明の前記一般式 (I) で表され るナフタレン誘導体は、小腸において優れた SGLT1活性阻害作用を発現し、或 レ^腎臓において優れた S GLT 2活性阻害作用を発現し、血糖値 上昇を顕著に 抑制し、 若しくは血糖値を顕著に低下させることができる。それ故、 本発明の前記 一般式 (I)で表されるナフ夕レン誘導体、 その薬理学的に許容さ^ Iる塩及びそれ らのプロドラッグは、 食後高血糖抑制剤、 耐糖能異常者の糖尿病〜の移行阻止剤、 並びに小腸における S G L T 1活性並びに腎臓における S G L T 2活性に関連す る、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症 (例えば、 網膜症、 神経障害、 腎症、 潰瘍、 大血管症） 、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロ —ル血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動識硬化症、 高血 圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防 または治療剤として極めて有用である。
また、本発明の化合物は、少なくとも 1種の下記薬剤と適宜組み合わせ^ r使用す ることもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤として 、例えば 、 インスリン感受性増強藥、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン:^泌促進 薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体 ァンタゴニスト、インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン スファ 夕一ゼ— 1B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスフ ァターゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸ヲ'ヒドロ ゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシ卜一ル (D— ch i r o i n o s i t o 1)、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様 プチド ― 1、 グルカゴン様べプチド一 1類縁体、 グルカゴン様べプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終 末糖ィ匕産物 (advanc ed g l yc a t i on endp r od c t s) 生成阻害薬、 プロティンキナーゼ C阻害薬、 ァ—アミノ酪酸受容体アンタゴニスト 、 ナトリゥムチヤンネルァン夕ゴニスト、 転写因子 NF— κΒ阻害薬、 脂 ¾過酸化 酵素阻害薬、 i —ァセチル化一 α—リンクトーァシッドージべプチダ一ゼ、 （iV— a c e ty l a t ed— α— 1 i nked— ac i d— d i pe p t i d a s e)阻 害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子 （PDGF) 、 血 、板由来 成長因子 （PDGF) 類縁体 （例えば、 PDGF— AA、 PDGF— BB、 PDG F-AB) 、 上皮増殖因子 （EGF) 、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジ ン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 EGB-761、 ピモクロモル（ b imoc l omo l) 、 スロテキシド 、s u l odex i de) 、 Y― 128、 止瀉薬、瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フ イブラート系化合物、 33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容 体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一 トリグ リセリドトランスファ一プロティン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、力 レニチン パルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ 蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共 ^胆汁酸トラ ンスポ一夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、ェンドセリン変換酵素阻害薬、ェンドセリン受容体アン夕 ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢 性降圧薬、 α2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬、 尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組み合わせて使用する場合、 本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又 異なる投与 経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経^による間隔 をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の篓剤を組合わ せてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製斉 IJを組み合わ せた投与形態を含む。
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組み合わ て使用する ことにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を ることがで きる。 または、 同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を滅少させたり 、 或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につい て下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものでばなく、具体 的な化合物においてはそのフリ一体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を 含む。
インスリン感受性増強薬としては、 トロダリ夕ゾン、塩酸ピオグリダゾン、 マレ イン酸口シグリ夕ゾン、 ダルグリタゾンナトリウム、 G I -26257 0、 ィサグ リタゾン （i s ag l i t a z on e) 、 LG— 100641、 NC— 2100、 T一 174、 DRF-2189, CLX-0921, CS— 011、 GW- 192 9、 シグリタゾン、 エングリタゾンナトリウム、 N I P- 221等のベルォキシソ —ム増藤活性化受容体ァァゴニスト、 GW— 9578、 BM- 170 744等の ペルォキシソーム増 活性化受容体 αァゴニスト、 GW—409544、 KRP 一 297、 ΝΝ— 622、 CLX— 0940、 LR— 90、 SB— 219994、 DRF-4158, DRF-MDX8等のペルォキシソ一ム増,活性化受容体 Zァァゴ二スト、 ALRT— 268、 AGN-4204、 MX— 6054、 AGN — 194204、 LG- 100754, ベクサ口テン （bexa r o t ene)等 のレチノィド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 ON〇_ 5816、 MBX 一 102、 CRE— 1625、 FK— 614、 CLX— 0901、 CRE- 163 3、 NN-2344, BM— 13125、 BM— 501050、 HQL-975, CLX— 0900、 MB X— 668、 MBX_675、 S_15261、 GW- 5 44、 AZ— 242、 LY— 510929、 AR— H 049020、 GW— 501 516等のその他のィンスリン感受性増強薬が挙げられる。ィンスリン感受性増強 薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロ一ル血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテ 口一ム性動脈硬ィ匕症の処置に好ましく、また抹消におけるィンスリン刺激伝達機構 の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値 を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、 高インスリン血症の処置に更に好ま しい。
糖吸収阻害薬としては、 ァカルポース、 ボグリボース、 ミグリトール、 CKD— 711、 エミグリテ一卜、 MDL— 25, 637、 力ミグリポ一ス、 MDL— 73 , 945等の α—ダルコシダーゼ阻害薬、 ΑΖΜ— 127等の α—アミラーゼ阻害 薬、国際公開 WO02/098893号パンフレツト、国際公開 WO 2004/0 14932号パンフレツト、国際公開 W02004/018491号パンフレツト 、国際公開 WO 2004/019958号パンフレツト等記載の S G L T 1活性阻 害薬等の化合物が挙げられる。糖吸収阻害薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、糖尿 病性合併症、肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 また食物中に含まれる 炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコース等の吸収を遅延 または阻害することから、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、 フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン 等が挙げられる。 ビグアナィド薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、糖尿病性合併症 、高インスリン血症の処置に好ましぐ また肝臓における糖新生抑制作用や組織で の嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン抵抗性改善作用などによ り、 血糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 高インスリン血症の処置 に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、 トルプタミド、 クロルプロパミド、 トラザミド 、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリブリド （ダリベンクラミド） 、 ダリ クラジド、 1—プチルー 3—メタ二リルゥレア、 カルブ夕ミド、 グリポルヌリド、 グリピジド、 グリキドン、 ダリソキセピド、 グリブチアゾール、 ダリブゾール、 グ リへキサミド、 グリミジンナトリウム、 ダリピナミド、 フェンブ夕ミド、 トルシク ラミド、 グリメピリド、 ナテグリニド、 ミチグリニドカルシウム水和物、 レパダリ ニド等が挙げられ、また RO— 28- 1 67 5等のダルコキナーゼ活性化薬も含ま れる。 インスリン分泌促進薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、糖尿病性合併症の処 置に好ましく、また勝臓 β細胞に作用しィンスリン分泌を増加させることにより血 糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
S GLT 2活性阻害薬としては、 Τ— 1 095を始め、特開平 1 0— 23708 9号公報、特開 2001— 288 1 78号公報、国際公開 WO 0 1 / 1 6 147号 パンフレツト、国際公開 WOO 1/27 1 28号パンフレット、 国際公開 WOO 1 /68660号パンフレツト、国際公開 WOO 1/74834号パンフレツト、国 際公開 WO 0 1 7483 5号パンフレット、国際公開 WO 02 Z 28872号パ ンフレツト、 国際公開 WOO 2/36602号パンフレツト、国際公開 W〇 02/ 441 92号パンフレツト、 国際公開 WOO 2/53 5 73号パンフレツト、 国際 公開 WOO 3/0007 1 2号パンフレツト、国際公開 WOO 3/020737号 パンフレット等記載の化合物等が挙げられる。 SGLT2活性阻害薬は、特には糖 尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく 、また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低 下させること力ゝら、 糖尿病、 耐糖能異常、 肥満症、 高インスリン血症の処置に更に 好ましい。 ィンスリン又はィンスリン類縁体としては、 ヒトインスリン、動物由来のィンス リン、 ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。 これらの薬剤は、特に « ^尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖能異常の 処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、 BAY— 27— 9955、 NNC— 92- 1687等が挙げられ、インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬としては、 TER — 17411、 L— 783281、 KRX-613等が挙げられ、 トリぺプチジル ぺプチダ一ゼ I I阻害薬としては、 UCL- 1397等が挙げられ、 ジぺプチジル ぺプチダ一ゼ I V阻害薬としては、 NVP— DPP728A、 TSL_225、 P -32/98等が挙げられ、プロテインチロシンホスファタ一ゼ一 IB阻害薬とし ては、 PTP—112、 〇C—86839、 PNU_ 177496等が挙げられ、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、 NN— 4201、 CP— 368296 等が挙げられ、 フルクト一ス—ビスホスファターゼ阻害薬としては、 R- 1329 17等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬としては、 AZD-754 5等が挙げられ、月珊新生阻害薬としては、 FR— 225659等が挙げられ、 グ ルカゴン様ぺプチドー 1類縁体としては、ェキセンジン一 4 (exend i n— 4 ) 、 C J C一 1131等が挙げられ、 グルカゴン様べプチド— 1ァゴニス卜として は、 AZM— 134、 LY- 315902が挙げられ、 アミリン、 アミリン類緣体 またはアミリンァゴニストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。 これら の薬剤、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 D—カイロイノシトール、 ダリ コゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬及びグルカゴン様ペプチド— 1は、特には糖尿 病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
アルド一ス還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸ァスコルビル、 トルレスタツト 、 ェパルレスタツト、 ADN— 138、 BAL—AR I 8、 ZD- 5522、 AD N-311、 GP— 1447、 I DD- 598、 フィダレスタツト、 ソルビニール 、 ポナルレスタツト （pona l r e s t a t) 、 リサレスタツト (r i s a r e s t a t) , セナレスタツト (z e n a r e s t a t) 、 ミナリレレスタツ卜 (m i na l r e s t a t) 、 メトソルビニール、 AL— 1567、 イミレスタツト （ i mi r e s t a t) 、 M— 16209、 TAT、 AD- 5467, ゾポルレスタツ ト、 AS— 3201、 NZ-314、 SG-210、 JTT一 811、 リンドルレ ス夕ット （l i ndo l r e s t a t)が挙げられる。 アルドース還元酵素阻害薬 は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール 代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵 素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ま しい。
終末糖ィ匕産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB_9195、 ALT — 946、 ALT— 711、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻 害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻 害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ま しい。
プロテインキナ一ゼ C阻害薬としては、 LY— 333531、 ミドスタウリン等 が挙げられる。プロテインキナーゼ C阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖 により認められるプロティンキナーゼ C活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病 性合併症の処置に好ましい。
ァ一ァミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、 トピラマート等が挙げられ、ナ トリゥムチヤンネルァン夕ゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼ ピン等が挙げられ、 転写因子 NF— κΒ阻害薬としては、 デクスリポタム （dex 1 i po t am)等が挙げられ、 脂質過酸化酵素阻害薬としては、 メシル酸チリラ ザド等が挙げられ、 —ァセチル化ーひ一リンクト一ァシッドージべプチダ一ゼ阻 害薬としては、 GP I— 5693等が挙げられ、 カルニチン誘導体としては、 カル 二チン、 塩酸レバセカルニン、 塩化レポカルニチン、 レポカルニチン、 ST-26 1等が挙げられる。 これらの薬剤、 ィンスリン様成長因子— I、血小板由来成長因 子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒ ドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 EGB-761、 ビモクロモル、 スロデキシ ド及び Y— 128は、 特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。 止瀉薬または瀉下薬としては、ポリ力ルポフィルカルシウム、 タンニン酸アルブ ミン、 次硝酸ビスマス等が挙げられる。 これらの薬剤は、特には糖尿病等に伴う下 痢、 便秘等の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害藥としては、セリバス 夕チンナトリゥム、 プラバスタチンナ卜リゥム、 口バス夕チン（ 1 o V a s t a t i n) 、 シンバス夕チン、 フルバス夕チンナトリウム、 アトルバス夕チンカルシゥ ム水和物、 SC_45355、 SQ— 33600、 CP— 83101、 BB— 47 6、 L一 669262、 S— 2468、 DMP— 565、 U— 20685、 BAY — X— 2678、 BAY- 10-2987, ピタバス夕チンカルシウム、 ロスバス 夕チンカルシウム、 コレストロン (c o l e s t o l one) 、 ダルバス夕チン ( da l va s t a t i n) , ァシテメ一ト、 メバス夕チン、 クリルバス夕チン (c r i l va s t a t i n) 、 BMS— 180431、 BMY-21950、 ダレン バス夕チン、 カルバス夕チン、 ΒΜΥ-22089、 ベルバス夕チン (b e r v a s t a t i n)等が挙げられる。 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元 酵素阻害薬は、特には高脂質血症、 高コレステロ一ル血症、 高トリグリセリド血症 、 月 質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチ ルグル夕リルコェンザィム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロール を低下させることから、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 ァテローム性動脈硬 化症の処置に更に好ましい。
フィブラート系化合物としては、 ベザフイブラート、 ベクロブラ一卜、 ビニフィ ブラ一卜、 シプロフイブラー卜、 クリノフィブラー卜、 クロフイブラート、 クロフ イブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 ェトフイブラート、 フエノフィブラ —ト、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフイブラート、 ロニフィブラー ト、 シムフイブラー卜、 テオフィブラ一卜、 AHL- 157等が挙げられる。 フィ ブラ一ト系化合物は、特には高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血 症、 高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症の処置に好ま しく、また ffF臓におけるリポ蛋白リパ一ゼの活性化や脂肪酸酸ィ匕亢進により血中ト リグリセリドを低下させることから、 高脂質血症、 高トリグリセリド血症、 ァテロ ーム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
]33—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL— 28410、 SR— 5 8611 A、 I C I— 198157、 ZD— 2079、 BMS— 194449、 B RL— 37344、 CP-331679, CP— 114271、 L-750355 、 BMS— 187413、 SR- 59062 A, BMS— 210285、 LY— 3 77604、 SWR-0342SA、 AZ— 40140、 SB— 226552、 D — 7114、 BRL- 35135, FR— 149175、 BRL-26830A, CL— 316243、 AJ— 9677、 GW— 427353、 N— 5984、 GW 一 2696、 YM 178等が挙げられる。 β3—ァドレナリン受容体ァゴニストは、 特には肥満症、 高ィンスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロ一ル血症、 高トリグ リセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 また脂肪における 33—アドレナ リン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥 満症、 高インスリン血症の処置に更に好ましい。
ァシルコェンザィム Α：コレステロ一ルァシル基転移酵素阻害薬としては、 NT E— 122、 MCC— 147、 PD- 132301-2, DUP— 129、 U- 7 3482、 U— 76807、 RP-70676, P - 06139、 CP— 1138 18、 RP— 73163、 FR— 129169、 FY— 038、 EAB— 309、 KY-455、 LS— 3115、 FR— 145237、 T一 2591、 J - 104 127、 R_755、 FCE— 28654、 YI C— C8— 434、 アバシミブ（ a V a s imi be) 、 C I— 976、 RP— 64477、 F— 1394、 エルダ シミブ（e l dac imi be) 、 CS— 505、 CL— 283546、 YM— 1 7E、 レシミビデ (l e c imi b i de) , 447C88, YM— 750、 E— 5324、 KW- 3033、 HL— 004、 エフルシミブ（e f 1 u c im i b e )等が挙げられる。 ァシルコェンザィム A:コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代 謝異常の処置に好ましく、 またァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転 移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血 症、 高コレステロール血症の処置に更に好ましい。 甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リォチロニンナトリゥム、 レポチロ キシンナトリウム、 KB— 261 1等が挙げられ、 コレステロール吸収阻害薬とし ては、 ェゼチミブ、 SCH— 48461等が挙げられ、 リパ一ゼ阻害薬としては、 オルリスタツト、 ATL— 962、 AZM- 131、 RED— 103004等が挙 げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬としては、エトモキシ ル等が挙げられ、 スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ— 268— 198、 BMS— 188494、 A— 87049、 RPR— 101821、 ZD- 9720 、 RPR— 107393、 ER-27856、 TAK-475等が挙げられ、 ニコ チン酸誘導体としては、 ニコチン酸、 ニコチン酸アミド、 ニコモール、 ニセリトロ —ル、 ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁酸吸着薬としては、 コレス チラミン、 コレスチラン、塩酸コレセベラム、 GT— 102— 279等が挙げられ 、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、 .264W94、 S-8 921、 SD— 5613等が挙げられ、 コレステロ一ルエステル転送タンパク阻害 薬としては、 PNU— 107368E、 SC— 795、 JTT— 705、 CP— 5 29414等が挙げられる。 これらの薬剤、 プロブコール、 ミクロソ一ムトリダリ セリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナ一ゼ阻害薬及び低比重リポ 蛋白受容体増強薬は、特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリ ド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロ トニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト （特に 5HT2C—ァゴニスト） 、 ノルァ ドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 アドレナリン受容 体ァゴニスト、 /32—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ドーパミンァゴニスト、 力 ンナビノイド受容体アン夕ゴニスト、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 J3 一ヒスタミンアン夕ゴニス卜、 L—ヒスチジン、 レプチン、 レブチン類縁体、 レフ。 チン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト (特に MC3—Rァゴニ スト、 MC4— Rァゴニスト） 、 一メラニン細胞刺激ホルモン、 コカイン一アン ドアンフエ夕ミンーレギユレ一テドトランスクリプト、マホガニータンパク、ェン テロスタチンァゴニスト、 カルシトニン、 カルシトニン遺伝子関連ペプチド、 ボン ベシン、 コレシストキニンァゴニスト （特に CCK— Aァゴニスト） 、 コルチコト 口ピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、 コルチコトロピン放 出ホルモンァゴニスト、 ゥロコルチン、 ソマトス夕チン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、下垂体アデニレ一トシクラ一ゼ活性化べプチド 、 脳由来神経成長因子、 シリァリ一ニュートロピックファクタ一、 サイロトロピン 放出ホルモン、 ニュ一口テンシン、 ソ一バジン、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニス ト、 ォピオイドぺプチドアンタゴニス卜、 ガラニンアン夕ゴニスト、 メラニンーコ
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ンタゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬、 ォレキシン受容体アン夕ゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収 阻害薬としては、 マジンドール等が挙げられ、 セロトニン再吸収阻害薬としては、 塩酸デクスフェンフレラミン、 フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、 マレイン酸 フルポキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンァゴニストとしては 、 イノトリプ夕ン、 (+) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルアドレナリン 再吸収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 320659等が挙げられ、 ノルァ ドレナリン放出剌激薬としては、 ロリプラム、 YM— 992等が挙げられ、 /32_ 7ドレナリン受容体ァゴニス卜としては、 アンフェタミン、デキストロアンフエ夕 ミン、 フェンテルミン、 ベンズフエタミン、 メタアンフェタミン、 フェンジメトラ ジン、 フェンメ卜ラジン、 ジェチルプロピオン、 フエニルプロパノ一ルァミン、 ク 口べンゾレックス等が挙げられ、 ド一パミンァゴニストとしては、 ER-230、 ドブレキシン、 メシル酸プロモクリプチンが挙げられ、カンナビノィド受容体アン 夕ゴニストとしては、 リモナバント等が挙げられ、 ァ—ァミノ酪酸受容体アン夕ゴ ニス卜としては、 トピラマ一ト等が挙げられ、 /J3—ヒスタミンアン夕ゴニストと しては GT—2394等が挙げられ、 レブチン、 レブチン類縁体またはレブチン受 容体ァゴニス卜としては、 LY-355101等が挙げられ、 コレシストキニンァ ゴニスト （特に CCK一 Aァゴニスト） としては、 SR— 146131、 SSR— 125180、 BP- 3. 200、 A - 71623、 FPL— 15849、 G I -
248573、 GW— 7178、 GI— 181771、 GW- 7854、 A— 71
378等が挙げられ、ニュ一口ペプチド Yアンタゴニストとしては、 SR_ 120 81 9— A、 PD— 160170、 NGD— 95 - 1、 B IBP— 3226、 12 29 -U- 91、 CGP— 71683、 B I BO- 3304, CP— 671906 — 01、 J— 115814等が挙げられる。 食欲抑制薬は、 特には糖尿病、 耐糖能 異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセ リド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬ィ匕症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮 腫、 高尿酸血症、 痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調節系における脳内モノ ァミンゃ生理活性べプチドの作用を促進あるいは阻害することによつて食欲を抑 制し、 摂取エネルギーを減少させることから、 肥満症の処置に更に好ましい。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸ェナラブ リル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノブリル、 塩酸イミダブ リル、 塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フオシノプリル ナトリウム、 ペリンドプリルエルプミン、 モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプ リル、 塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 トランドラプリル、 ゾフエノプリル カ レシゥム、 塩酸モエキシプリル (mo e X i p r i 1) 、 レンチアプリル等が挙 げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の 処置に好ましい。
中性ェンドぺプチダ一ゼ阻害薬としては、ォマパトリラート、 MD L— 1002 40、 ファシドトリル（f a s i do t r i l) 、 サムパトリラ一ト、 GW— 66 051 IX、 ミキサンプリル （mi xanp r i 1) 、 SA— 7060、 E— 40 30、 S L V_ 306、 ェカドトリル等が挙げられる。 中性ェンドぺプチダーゼ阻 害蕖は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
アンジォテンシン I I受容体拮抗薬としては、力ンデサルタンシレキセチル、力 酸工プロサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 EXP-3 174、 L一 158809、 EXP-3312、 オルメサルタン、 夕ソサルタン、 KT-3-671, GA— 0113、 RU— 64276、 EMD— 90423、 B R-9701等が挙げられる。 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬は、特には糖尿 病' I生合併症、 高血圧の処置に好ましい。 エンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS- 3506 6、 SM— 19712等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては 、 L一 74 9805、 TBC— 3214、 BMS— 182874、 BQ— 610、 TA-02 01、 SB— 215355、 PD— 180988、 シタクセン夕ンナト リウム （s i t ax s e n t an) 、 BMS— 193884、 ダルセンタン （d a ru s en t an) 、 TBC— 3711、 ボセンタン、 テゾセンタンナトリウム ( t e z os en t an) , J一 104132、 YM— 598、 S - 0139、 SB -2345 51、 RPR— 118031 A、 AT Z— 1993、 RO— 61— 17 90、 ABT— 546、 ェンラセンタン、 BMS— 207940等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましく、高血圧の処置 に更に好ましい。
利尿薬としては、 クロルタリドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリクロ ルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロク ロロチアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリパミド、 メフルシド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 トラセミド、 ピレ夕ニド、 フロセミド、 ブメタニド、 メチクラン、 カンレノ酸カリウム、 スピロノラクトン、 トリアムテレ ン、 ァミノフィリン、 塩酸シクレ夕ニン、 LLU— a、 PNU-80873 Α、 ィ ソソルビド、 D—マンニ]^ ル、 D—ソルビ! ル、 フルク] ス、 グリセリン、 ァセトゾラミド、 メタゾラミド、 FR— 179544、 OPC-31260, リキ シバプタン （1 i x i vap t an) 、 塩酸コニバプタンが挙げられる。利尿薬は 、 特には糖尿病性合併症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に好ましく、 また 尿***量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血 圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、 ァラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸二カルジピ ン、 塩酸/ ルニジピン、 塩酸べニジピン、 塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソル ジピン、 二トレンジピン、 二フエジピン、 二 Jレバジピン、 フエロジピン、 べシ Jレ酸 アムロジピン、 プラニジピン、 塩酸レルカ二ジピン、 イスラジピン、 ェルゴジピン 、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、 塩酸バタニジピン、 レミルジピン、 塩酸ジルチア ゼム、 マレイン酸クレンチアゼム、塩酸べラパミール、 S—ベラパミール、塩酸フ ァスジル、 塩酸べプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬とし ては、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒドララジン、 力ドララジン、 ブド ララジン等が挙げられ、 交換神経遮断薬としては、塩酸ァモスラロ一ル、塩酸テラ ゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸プラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プロブラ ノロ一ル、 ァテノロ一ル、 酒石酸メトプロ口一ル、 カルベジロール、 二プラジロー ル、 塩酸セリプロロール、 ネビポロ一ル、 塩酸べタキソロ一ル、 ピンドロール、 塩 酸タ一タトロール、塩酸べバントロール、 マレイン酸チモロール、塩酸カルテオ口 —ル、 フマリレ酸ピソプロロール、 マロン酸ポピンドロール、 二プラジロール、 硫酸 ペンブト口一ル、 塩酸ァセブト口一ル、 塩酸チリソロール、 ナドロール、 ゥラピジ ル、 インドラミン等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等が挙げられ
、 0! 2—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 塩酸クロ二ジン、 メチルドパ、
CH F - 1 0 3 5、 酢酸グアナべンズ、 塩酸グアンファシン、 モクソニジン （mo x o n i d i n e ) 、 ロフエキシジン （l o f e x i d i n e ) 、 塩酸タリぺキソ —ル等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、 塩酸チクロピジン、 ジピリダモール、 シロスタヅ一ル、 ィ コサペント酸ェチル、 塩酸サルポグレラ一ト、 塩酸ジラゼプ、 トラビジル、 ベラプ ロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、特にはァテローム 性動脈硬化症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、 ァロプリノール、 ォキシプリノール等が挙げられ、 尿 酸***促進藥としては、 ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、 尿アル力 リ化薬としては、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナトリウム等 が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に好ましい。 例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては 、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進 薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファ ターゼ— 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスフ ァ夕—ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロ ゲナ一ゼ阻害薬、月 新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素 キナーゼ一 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁 体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリン ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と 組合わせるのが好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類 縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリ ぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロ ティンチロシンホスファタ一ゼ一 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、フルク 1 ス一ビスホスファターゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトー ル、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカ ゴン様べプチド - 1類縁体、 ダル力ゴン様べプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 ァ ミリン類縁体およびアミリンァゴニストからなる群より選択される少なくとも 1 種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬
、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬およびィンスリ ン又はィンスリン鎮縁体からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合 わせるのが最も好ましい。 同様に、糖尿病性合併症の処置においては、 インスリン 感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァン夕ゴニス ト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B 阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害 薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害 薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3 阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴ ン様ぺプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナ一ゼ C阻害 薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト
、転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Λ—ァセチル化— α—リン クトーァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、インスリン様成長因子— I、血小板由来 成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン 誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイン、 E G B - 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 アンジォテンシン変 換酵素阻害薬、 中性エンドぺプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗 薬、ェンドセリン変換酵素阻害薬、ェンドセリン受容体アン夕ゴニストおよび利尿 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、ァ ルド一ス還元酵素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ
—ゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選択される 少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。 また、肥満症の処置におい ては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌 促進薬、 S GL T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受 容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナ一ゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプチダ —ゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホス ファタ—ゼ— I B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホ スファタ一ゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒ ドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシト一ル、 グリコゲン合成 酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド— 1 類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン類縁体、 アミ リンァゴニスト、 /33—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる 群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせるのが好ましぐ糖吸収阻害 薬、 S G L T 2活性阻害藥、 j3「アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好まし い。 本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが 使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシ ロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 座剤、 貼付剤などを挙げる ことができ、 経口または非経口的に投与される。 また、 本発明の医薬組成物には、 消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤（例えば、 国際公開第 WO 9 9 / 1 0 0 1 0号パンフレツト、国際公開第 WO 9 9 X 2 6 6 0 6号パンフレツト、特開 2 0 0 1 - 2 5 6 7号公報） も含まれる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦 形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈 · 溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。 また、他の薬剤と 組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様 に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式 ( I )で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロ ドラッグの投与量は患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適宜 決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0 . 1〜1 0 0 O mgの範囲で 、 非経口投与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0. 0 1〜3 0 O mgの範囲で、 一回 または数回に分けて適宜投与することができる。 また、他の薬剤と組合わせて使用 する場合、本発明の化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することが できる。 実施例
本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明は その内容に限定されるものではない。
(実施例 1 )
工程 1
8—ヒドロキシナフタレン一 1一カルバルデヒド 1一ナフトール （2. 9 g) のテトラヒドロピラン （30mL) 溶液に、 室温で e r —ブチルリチウム （1. 47mo lZL, Λ—へキサン溶液、 34mL) を加え、 50°Cにて 3時間撹拌した。 反応液を 0°Cに冷却し、 N, T —ジメチルホ ルムアミド （1. 5g) のテトラヒドロピラン （10mL) 溶液を加え室温で 3時 間撹拌した。 反応混合物に塩酸（2 mo 1ZU を加え、 酸性として、 酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒： n- へキサン Z塩化メチレン =1Z1) で精製し、 標記化合物 (0. 096 g) を得た 工程 2
8- (1—ヒドロキシ— 2—フエニルェチル） ナフ夕レン一 1—オール
8—ヒドロキシナフ夕レン一 1—カルバルデヒド (0. 052 g) のテトラヒド □フラン (1 OmL)溶液に、 アルゴン雰囲気下、 0 でベンジルマグネシウムク ロリド (1. 03mo 1/L, テ卜ラヒドロフラン溶液、 1. 5mL) を加え、 室 温で 10時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 ジェチ ルェ一テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、溶媒を減圧下留去した。残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出 溶媒： —へキサン/塩化メチレン =1Z2〜塩化メチレン） で精製し、標記化合 物 （0. 09 Og) を得た。
工程 3
8—フエネチルナフタレン一 1—オール
8— (1ーヒドロキシ— 2 _フエニルェチル) ナフ夕レン一 1一オール（0. 0 75 g) の塩化メチレン （10mL) 溶液に、 トリェチルシラン （0. 20 g) お よび三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体 (0. 060 g) を加え、 室温で 3時 間撹拌した。反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（溶出溶媒： —へキサン Z塩化メ チレン =1/1) で精製し、 標記ィ匕合物 (0. 0088g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ppm：
3.00-3.10 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 5.27 (1H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 7.15-7.38 (8H, m), 7.40-7.50 (1H， m), 7.60-7.70 (1H, m)
工程 4
8—フエネチルナフトー 1ーィル ]3— D—ダルコピラノシド
8 _フエネチルナフタレン一 1—オール （0. 0088 g) および 2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー 1—O—卜リクロロァセトイミドイル一 α— D—グ ルコピラノース （0. 02 l g) の塩ィ匕メチレン （2mL) 溶液に、 室温で三フッ 化ホウ素'ジェチルェ一テル錯体 (0. 005 g) を加え、 3時間撹拌した。 反応 混合物に 2， 3， 4， 6—テトラ— 0—ァセチル一 1 トリクロロアセトイミ ドイル一a—D—ダルコピラノース （0. 021 g) および三フッ化ホウ素 ·ジェ チルエーテル錯体 (0. 005 g) をカロえ、 室温でさらに 1時間撹拌した。 反応混 合物を直接アミノプロビルシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化 メチレン） で精製した。 得られた 8—フエネチルナフト— 1ーィル 2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチル一 ]3— D—ダルコビラノシドをメタノール（2mL)に 溶解し、 ナトリムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 007mL) を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化スチレン Zメタノ一ル= 15 ト 10/1 ) にて精製し、 標記化合物 (0. 0050 g) を得た。
'H-NMR (CD3OD) δ ppm：
2.85-2.95 (1H, m)， 3.05-3.15 (1H, m)， 3.35-3.56 (4H, m), 3.60-3.68 (1H, m)， 3.73 (1H， dd, J=6.0, 12.0Hz), 3.94 (1H， dd， J=2.4, 12.0Hz), 4.05-4.20 (1H, m), 5.24 (1H, d, J=7.8Hz), 7.05-7.15 (2H, ra), 7.15-7.30 (6H, m), 7.30-7.42 (1H, m), 7.46-7.54 (1H， m), 7.60-7.68 (1H, m)
(試験例 1 ) ' ヒト S G L T 1活性阻害作用確認試験
1) ヒト SGLT 1のクローニングおよび発現べクタ一への組み換え
ヒト小腸由来の総 RNA (Or i g e n e) を、 オリゴ d Tをプライマ一とし て逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリ一を作成した。 この cDNAライブ ラリーを铸型として、 Hed i ge rらにより幸告されたヒト S GLT 1 (ACC ESS I ON :M24847)の 1番から 200 5番までの塩基配列を P CR法に より増幅し、 pcDNA3. 1 (—） （I nv i t r o g e n) のマルチクロ一二 ング部位に挿入した。挿入した DNAの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完 全に一致していた。
2) ヒト SGLT1安定発現株の樹立
ヒト SGLT1発現ベクターを S c a Iで消化して直鎖状 DNAとした後、 CH
0— K1細胞にリポフエクション法（E f f e c t ene Tr ans f e e t i on Re a g e n t : Q I AGEN) にて導入した。 lmgZmL G418 (
L I FE TECNOLOG I ES)にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する 方法にてメチル—ひ— D—ダルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い 取り込み活性を示した株を選択して CS 1-5- 11Dとし、以後、 20 O^g/ mLの G418存在下で培養した。
3) メチルー α— D—ダルコピラノシド （α— MG) 取り込み阻害活性の測定
96穴プレートに CS 1—5— 11Dを 3Χ 1 04個/穴で播種し、 2日間培養 した後に取り込み実験に供した。 取り込み用緩衝液 （14 OmM塩化ナトリウム、 2 mM塩化カリウム、 ImM塩ィ匕カルシウム、 1 mM塩化マグネシウム、 1 OmM 2- 〔4一 (2—ヒドロキシェチル) 一 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5 mMトリス (ヒドロキシメチル) ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4) には、 非 放射ラベル体 （S i gma) と14 Cラベル体 （Anie r s h am Ph a rma c
1 a B i o t e c h)の a—MG混合物を最終濃度が 1 mMとなるように混和し て添加した。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希 釈して ImM a— MGを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対 照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナ トリゥムに替えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調 製した。培養した CS 1の培地を除去し、 前処置用緩衝液（a— MGを含まない基 礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 18 O L加え、 3 7°Cで 1 0分間静置した。 同一操作をもう 1度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液又は基 礎取り込み用緩衝液を 1穴当たり 75 Lずつ加え 37 で静置した。 1時間後に 測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 180 Lの洗浄用緩衝液 ( 10 mM非ラベル 体 —MGを含む基礎取り込み用緩衝液）で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2mo 1/L水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート （Pa c k a r d) に移した。 150 のマイクロシンチ 40 (Pac ka rd) を加 えて混和し、マイクロシンチレ一シヨンカウンタ一 トップカウント (P a c k a r d) にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引い た値を 100%として、試験化合物の各濃度におけるメチル一α—D—ダルコビラ ノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチル一 _ D -ダルコピラノシド の取り込みを 50 %阻害する濃度 ( I C 5Q値） を、 口ジットプロットにより算出し た。 その結果は表 1の通りである。
[表 1]
Figure imgf000058_0001
(試験例 2)
ヒト S G L T 2活性阻害作用確認試験
1) ヒト SGLT2のク口一ニングおよび発現べクタ一への組み換え
ヒト腎臓由来の総 RNA (Or i g e n e ) を、 オリゴ d Tをプライマ一とし て逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリ一を作成した。 この cDNAライブ ラリーを铸型として、 R. G. We 1 1 sらにより報告されたヒト S GL T 2 (A CCES S I ON： M95549, M9529 9) の 2番から 2039番までの塩 基配列を PC R法により増幅し、 pcDNA3. 1 (-) (I nv i t r ogen ) のマルチクロ一ニング部位に挿入した。挿入した DN Aの塩基配列は、 報告され ていた塩基配列と完全に一致していた。
2) ヒト SGLT2安定発現株の樹立 ヒト SGLT2発現べクタ一を Sc a Iで消化して直鎖状 DN Aとした後、 CH O— K 1細胞にリポフエクシヨン法（E f f e c t e n e Tr an s f e c t i o n Re agen t ： Q IAGEN) にて導入した。 lmgZmL G418 ( L I FE TECNOLOG I ES)にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する 方法にてメチル—ひ— D—ダルコビラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い 取り込み活性を示した株を選択して CS 2— 5 Eとし、 以後、 200 gZmLの G 41 8存在下で培養した。
3) メチル一α—D—ダルコビラノシド （a— MG) 取り込み阻害活性の測定 96穴プレー卜に CS 2— 5Eを 3X 104個 Ζ穴で播種し、 2日間培養した後 に耳又り込み実験に供した。取り込み用緩衝液 (140 M塩化ナトリゥム、 2 mM 塩化力リゥム、 1 mM塩化カルシウム、 1 mM塩化マグネシウム、 1 0 mM 2— 〔 4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラジニル〕 ェタンスルホン酸、 5mMト リス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) には、 非放射ラ ベリレ体 (S i gma)と14 Cラベレ体（Ame r s h am Pha rmac i a B i o t e c )のひ一MGを最終濃度が 1 mMとなるように混和して添加した。試 驗ィ匕合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて ¾ϋ希釈して ImM —MGを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩街液とした。対照群用には試 験ィ匕合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリゥムに替 えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を調製した。培養した細 胞の培地を除去し、 前処置用緩衝液 （α—MGを含まない基礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 180 L加え、 37 で 10分間静置した。 同一操作をもう 1度繰 り返した後、取り込み用緩衝液を除去し、測定用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液 を 1穴当たり 75 Lずつ加え 37 °Cで静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去 し、 1穴当たり 1 8 0 Lの洗浄用緩衝液 ( 1 0 mM非ラベル体 α— M Gを含む基 礎耳又り込み用緩衝液）で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2mo l L水 酸ィ匕ナトリウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレー卜 （Pa c k a r d) に移し た。 150 Lのマイクロシンチ 40 (P a c k a r d) を加えて混和し、 マイク 口シンチレ一ションカウンター トップカウント （P a c k a r d) にて放射活性 を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を 1 0 0 %とし て、試験化合物の各濃度におけるメチルーひ一 D—ダルコピラノシドの取り込み量 を算 した。試験化合物がメチルー α— D—ダルコピラゾシドの取り込みを 5 0 % 阻害する濃度 （I C5。値） を、 口ジットプロットにより算出した。 その結果は表 2 の通りである。
[表 2 ]
Figure imgf000060_0001
産業上の利用可能性
本楚明の前記一般式 ( I )で表されるナフタレン誘導体、 その薬理学的に許容さ れる塩およびそれらのプロドラッグは、 ヒト S G L T活性阻害作用を発現し、小腸 でのグルコース等の糖質吸収を阻害し、或いは腎臓でのグルコースの再吸収を抑制 して、 血糖値の上昇を抑制若しくは血糖値を低下することができる。それ故、本発 明により、 糖尿病、 食後高血糖、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症等の、'高血 糖症に起因する疾患に対する優れた予防または治療剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 ( I ) で表されるナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
R3 R4
R2、
Rレ ゝ
G
A
〔式中
Ri R6は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 アルコキシ基、 シァノ基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル 基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ (CMアルキル) アミノ基、 ハロ (C アルキル ) 基、 ヒドロキシ (c,_6アルキル) 基、 シァノ (c,_6アルキル) 基、 カルポキシ ( アルキル） 基、 C2_7アルコキシカルポニル （C Hiアルキル） 基、 力ルバモイル (C アルキル） 基、 ァミノ (CMアルキル) 基、 モノ又はジ (Cwアルキル) ァ ミノ （c 6アルキル） 基、 八口 （Cwアルコキシ） 基、 ヒドロキシ (cト 6アルコキ シ） 基、 カルポキシ (C アルコキシ) 基、 C2-7アルコキシカルポニル （Cwアル コキシ） 基、 力ルバモイル (C Mアルコキシ) 基、 アミゾ （C wアルコキシ） 基、 モノ又はジ（C Hアルキル）ァミノ ( C ,-6アルコキシ）基、 c3-7シクロアルキル基、 c3— 7シクロアルキル _o_、 c3_7シクロアルキル (c1-6アルキル） 基、 又は c3— 7シ クロアルキル ( < ぃ6アルコキシ) 基であり ；
R7及び R8は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C アルコキシ基、 C2_6アルケニルォキシ 基、 アルキルチォ基、 C2_6アルケニルチオ基、 ハロ ( Cwアルキル) 基、 ハロ ( C アルコキシ） 基、 ハロ （ —6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （Cwアルキル ) 基、 ヒドロキシ （C2_6アルケニル） 基、 ヒドロキシ （C t— 6アルコキシ） 基、 ヒド ロキシ （Cl iアルキルチオ） 基、 カルボキシ基、 カルボキシ 6アルキル） 基、 カルポキシ （C2_6アルケニル） 基、 カルポキシ （C,— 6アルコキシ） 基、 カルポキシ
(CMアルキルチオ） 基、 C 2_7アルコキシカルポニル基、 c2_7アルコキシ力ルポ二 ル （ _6ア レキル） 基、 c2— 7アルコキシカルポニル （c2-6アルケニル） 基、 c2_7ァ ルコキシカリレポニル （C アルコキシ） 基、 C2_7アルコキシカルポニル （Cwアル キルチオ） 基、 アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基、 — U— V-W-N (R9) _Z、 又は環置換基として下記置換基群 αから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （i) 〜 （xxv i i i) であり ； ( i) じ6.10ァリール基、 ( i i) ( 6ー10ァリール一〇一、 （i i i ) C6— 10ァリール — S -、 ( i v) C6— 1Qァリール （0ト 6アルキル） 基、 （V) C6— L。ァリール （Cw アルコキシ） 基、 （V i) 。ァリ一ル （C^アルキルチォ）基、 （V i i) へテ ロアリール基、 （V i i i) ヘテロァリール— O—、 （i x)ヘテロァリール— S 一、 (x) ヘテロァリ一ル （(：ト 6アルキル） 基、 （X i ) ヘテロァリール （( ^ァ ルコキシ） 基、 （X i i) ヘテロァリール （d— sアルキルチオ） 基、 （X i i i) C3_7シクロアルキル基、 （X i V) C3-7シクロアルキル— 0—、 （XV) C3_7シク 口アルキル一S―、 （XV i) C3— 7シクロアルキル （CH;アルキル） 基、 （X V i i) C3-7シクロアルキル 6アルコキシ） 基、 （XV i i i) C3_7シクロアルキ ル （ _6ァフレキルチオ） 基、 （X i X) ヘテロシクロアルキル基、 （X X) ヘテロ シクロアルキル—0—、 （X X i) ヘテロシクロアルキル一 S―、 （X X i i) へ テロシクロアルキル （Cwアルキル） 基、 （XX i i i) ヘテロシクロアルキル （ アルコキシ） 基、 （XX i v) ヘテロシクロアルキル （C アルキルチオ） 基 、 （XX V) 芳香族環状アミノ基、 （X X V i) 芳香族環状アミノ （C,— 6アルキル ) 基、 （X XV i i) 芳香族環状アミノ （Cwアルコキシ） 基又は （xxv i i i ) 芳香族環状ァミノ アルキルチオ） 基
Uは、 _〇_、 _S—又は単結合であり （但し、 Uが— 0—又は— S—の場合
、 V及び ま同時に単結合ではない） ；
Vは、 冰酸基を有していてもよい C Hiアルキレン基、 c2_6アルケニレン基又は 単結合であり ； Wは、 —CO—、 — S02_、 — C (=NH) —又は単結合であり ；
Zは、 水素原子、 C2_7アルコキシカルポニル基、 C6_10ァリール （C2_7アルコキ シカルポニル） 基、 ホルミル基、 一 RA、 一 C〇RB、 _S〇2RB、 -CON (Rc) RD、 一 CSN (Rc) RD、 一 S02NHRA又は一 C (=NRE) N (RF) RGであり ；
R RA、 Re及び RDは、 独立して、 水素原子、 下記置換基群 i3から選択される 任意の基を 1〜 5個有していてもよい C wアルキル基、又は" F記置換基群 から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （X X i X；) 〜 （XXX i i) であり ；
(xx i x) C6-107リール基、 ( xx) ヘテロァリ一ル基、 (xxx i) C3.7 シクロアルキル基又は （xxx i i) ヘテロシクロアルキリレ基
或いは、 Z及び R9が結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから 選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；若しく は
Rc及び RDが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから選択され る任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
RBは、 C2_7アルコキシカルボニル基、 C!— 6アルキルスルホニルァミノ基、 CG_,0 ァリ一ルスルホニルァミノ基、下記置換基群; Sから選択される任意の基を：！〜 5個 有していてもよい アルキル基、又は下記置換基群 から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 (xxx i i i) 〜 （xxxv i) であり ； (xxx i i i) C6— 10ァリール基、 (xxx i v)ヘテロァリール基、 (xxxv ) C 7シクロアルキル基又は (xxx V i) ヘテロシクロアルキル基
RE、 RF及び RGは、 独立して、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C2_7ァ シル基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 C6_i。ァリール （C2_7アルコキシカルポニル ) 基、 ニトロ基、 C Hiアルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 力ルバミミドィ ル基、又は下記置換基群 3から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい C ,_6アルキル基であるか；或いは
RE及ぴ1^が結合してエチレン基を形成し；若しくは RF及び RGが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから選択され る任意の基を有していてもょレ ^脂環式アミノ基を形成し；
Qは、 一 アルキレン一、 — C2—6アルケニレン一、 — C2_6アルキニレン一、 一 C アルキレン一 0_、 一 C,— 6アルキレン一 S―、 一 O— アルキレン一、 — S 一 アルキレン—、 一 C アルキレン—〇一 C Mアルキレン一、 — C 6アルキレ ン一 S—Cト 6ァリレキレン一、 一CON (R10) ―、' 一 N (R10) CO—、 一 Cト 6アル キレン— CON (R10) ―、 又は— CON (R'°) 一 CH;アルキレン一であり ； R1()は、 水素原子又は アルキル基であり；
環 Aは、 C6— 1(1ァリール基又はへテロァリ一ル基であり ；
Gは、 式
Figure imgf000064_0001
または式
Figure imgf000064_0002
で表される基であり ；
E1は水素原子、 フッ素原子又は水酸基であり ；
E2は水素原子、 フッ素原子、 メチル基又はヒドロキシメチル基であり ； 〔置換基群ひ〕
ハロゲン原子、 K酸基、 アミノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ハロ （C 卜6アルキル） 基、 ハロ (C アルコキシ） 基、 ヒドロキシ (Cwアルキル) 基、 C 2— 7アルコキシカルポニル (Cwアルキル) 基、 ヒドロキシ （C,_6アルコキシ） 基、 ァミノ （cMアルキル） 基、 ァミノ (cl-6アルコキシ) 基、 モノ又はジ (〇ト6アル キル) アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C,_6アルキル） 〕 アミノ基、 アル キルスルホニル基、 C H;アルキルスルホニルァミノ基、 C Hiアルキルスルホニルァ ミノ (C,-6アルキル) 基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 スルファ モイル基、 反び— CON (RH) R1
〔置換基群 ]3〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルコキシ基、 アルキルチォ基、 ハロ (Cwアルコキシ） 基、 ハロ （Cwアルキルチオ） 基、 ヒドロキシ 6アルコキ シ） 基、 ヒドロキシ （C^アルキルチオ） 基、 ァミノ （C アルコキシ） 基、 アミ ノ (C1-6アルキルチオ) 基、 モノ又はジ ( _6アルキル) アミノ基、 モノ又はジ 〔 ヒドロキシ (CHアルキル) 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又は ジ （C1-6アルキル） ゥレイド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ アルキル) 〕 ウレ イド基、 モ 7又はジ （CMアルキル） スルフアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ ( アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2_7アシレアミノ基、 ァミノ (C2-7ァシルアミ ノ） 基、 C!— 6アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 カルバモ ィル （CMアルキルスルホニルァミノ） 基、 カルボキシ基、 C2— 7アルコキシカルボ ニル基、 -CON 11) R 及び環置換基として前記置換基群 α;から選択される 任意の基を 1〜3個有していてもよい下記置換基（XXXV i i) 〜 （XXX XV i i i) ；
(xxxv i i) < 6—10ァリール基、 ( xx v i i i) C6— ,。ァリール一〇一、 （ xxx i x) C6— ,。ァリール （C,— 6アルコキシ）基、 (xx xx) C6—l0ァリール （C Hiアルキルチオ） 基、 （X X XX i) ヘテロァリール基、 (x: X X i i ) ヘテロ ァリ一ルー〇一、 (xxxx i i i) C3— 7シクロアルキル基、 （xxxx i v) C 3—7シクロアリレキレー〇一、 (xxxx v) ヘテロシクロアルキル基、 （XXX XV i) ヘテロシクロアルキル一0—、 （x xxxv i i) 脂環式ァミノ基又は（XX XX V i i i ) 芳香族環状アミノ基
RH及び R1は、 独立して、 水素原子、 又は下記置換基群 rから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい CMアルキル基であるか；或いは
両者が糸吉合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 から選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し； 〔置換基群ァ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 〇ト6アルコキシ基、 ハロ （Cwアルコキシ） 基 、 ヒドロキシ （C アルコキシ） 基、 ァミノ （C1-6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （ アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C^アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又はジ （<3卜6アルキル） ウレイド基、 モノ又は ジ 〔ヒドロキシ （C1-6アルキル） 〕 ウレイド基、 モノ又はジ （C,_6アルキル） スル フアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 スルフアミド基、 C2_7ァ シルァミノ基、 ァミノ （c2_7ァシルァミノ） 基、 CMアルヰルスルホニル基、 c,.6 アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル ( C アルキルスルホニルァミノ ) 基 、 カルボキシ基、 C2— 7アルコキシカルボニル基、 及び一 C ON (Rり RK
〔置換基群 (5〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基、 _6アルコキシ基、 ハロ （C ,_6アルキル） 基、 ハロ （C,— 6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （C^アルキル） 基、 C 2_7アルコキシカルボニル （C,— 6アルキル） 基、 ヒドロキシ （C,_6アルコキシ） 基、 ァミノ （C アルキル） 基、 ァミノ (C1-6アルコキシ) 基、 モノ又はジ （CH;アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ ((：ト6アルキル) 〕 アミノ基、 C,-6アル キルスルホニル基、 C,_Pアルキルスルホニルァミノ基、 C1→アルキルスルホニルァ ミノ （C アルキル） 基、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 スルファ モイル基及び一 CON (R]) RK
R]及び RKは、 独立して、 水素原子、 又は水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C 6アルキル） アミノ基、 CMアルコキシカルポニル基、 及び力ルバモイル基から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい C 6アルキ レ基であるか；或いは 両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C ,—6アルキル) アミノ基、 アルキル基、 ヒドロキシ (d_6アルキル) 基、 C2— 7ァ ソレコキシカルポニル基、 C„アルコキシカルポニル (Cwアルキル） 基、 及びカル ゾヾモイル基から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基 を形成する。
2. Gが) 3— D—ダルコピラノシル基である、 請求項 1記載のナフ夕レン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
3. Q力メチレン基、 エチレン基、 一 O CH2—、 一 CH20—、 — S CH2— 又は— CH2 S—である、 請求項 1又は 2記載のナフタレン誘導ィ本またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
4. Qがエチレン基、 — O CH「又は— CH20—である、請求項 3記載のナフ 夕レン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
5. R7及び R8が、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン厫子、 アルキル 基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 アルコキシ基、 c2-6アルケニルォ キシ基、 アルキルチオ基、 C2— 6ァルケ二ルチオ基、 ハロ （C wアルキル） 基、 ハロ （(：ト 6アルコキシ） 基、 ハロ （C,— 6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （Cト 6アル キル）基、 ヒドロキシ （c2„6アルケニル） 基、 ヒドロキシ （c^アルコキシ） 基又 はヒドロキシ （C^アルキルチオ）基である、 請求項 1〜4の何れかに記載のナフ タレン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
6. 環 Aがベンゼン環又はピリジン環である、 請求項 1〜 5の何れかに記載の ナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッ グ。
7. 請求項 1〜 6の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
8. 請求項 1〜 6の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S G L T 活性阻害剤。
9. S G L Tが S G L T 1及び Z又は S G L T 2である、 請求項 8記載のヒト S GL T活性阻害剤。
1 0. 食後高血糖抑制剤である、 請求項 7記載の医薬組成物。
1 1. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、 請求項 7記載の医薬 組成物。
1 2. 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、高ィンスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロ一ル血症、 髙トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 1 1記載の医 薬組成物。
1 3. ' 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、 請求項 7記載の医薬組成 物。
1 4. 剤形が徐放性製剤である、 請求項 7記載の医薬組成物。
1 5. 剤形が徐放性製剤である、 請求項 8記載のヒト S GL T活性阻害剤。
1 6 . 請求項 1〜 6の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、食 後高血糖の抑制方法。
1 7 . 請求項 1〜 6の何れかに記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高 血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
1 8 . 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高ィンスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 1 7記載の予 防又は治療方法。
1 9 . 請求項 1〜 6の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、耐 糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法。
2 0 . 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 請求項 1〜 6の何れ かに記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらの プロドラッグの使用。
2 1 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、請求項 1〜 6の何れかに記載のナフタレン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
2 2 . 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 2 1記載の使 用。
2 3 . 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 請求項 1〜 6の何れかに記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
2 4 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグァナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一^ tf I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼー 1 Β阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 —ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ ^阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナ一ゼ一 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様べプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナ一ゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F—/ c B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチリレ化一 一リンクト—アシッド一ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y - 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコ一ル、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アン夕ゴニス卜、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降錢、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 αζ ーァドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小観、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 請求項 7記載の医薬組成物。
2 5 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S GL T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナ一ゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミ Uンァゴ二スト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネノレアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸ィ匕酵素阻害薬、 Ν- ァセチル化一 α—リンクト一ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化 合物、 ]33—ァドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ル: Tシル基転移酵素阻害薬、 プロブコ一ル、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミ卜ィルト ランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 請求項 8記載のヒト S G L T活性阻害剤。
2 6 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロティンチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナ一ゼ c阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアンダゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸ィ匕酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化一ひ一リンクト一ァシッド一ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y_ 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化 合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 請求項 1 6記載の食後高血糖の抑制方法。
2 7 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナ一ゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ一 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルク卜一スービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D _カイロイノシ卜一ル、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1一類緣体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナ一ゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F - κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化ー 0；—リンクトーァシッド―ジぺプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、請求項 1 7記載の高血糖症に起因する疾患の予防又は治 療方法。
2 8 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、インスリン受容体キナ一ゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロティンチロシン ホスファターゼ—I B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 ダル力ゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニス卜、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害藥、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化一 α—リンクト—ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイ ン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモリレ、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 ]3「アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張'生降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a 2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、請求項 1 9記載の耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方 法。
2 9 . 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 （A) 請求項 1〜6 の何れかに記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそ れらのプロドラッグ、 および（B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグ ァナイド薬、ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィン スリン類縁体、 グルカゴン受容体ァンタゴニス卜、インスリン受容体キナーゼ刺激 薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害 薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ 阻害薬、 グルコース一 6 _ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 fpff新生阻害薬、 D—カイロイ ノシトール、ダリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様べプチド— 1ァゴニスト、 ァミリ ン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物生成阻害薬、 プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 ァ一ァミノ酪酸受容体アンタゴニ スト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過 酸化酵素阻害薬、 V_ァセチリレイ匕一 α—リンクトーァシッドージべプチダーゼ阻害 薬、インスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1 ーメチルヒダントイン、 E GB - 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ- 1 2 8、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化合物、 j83 _アドレナリン受容体ァゴニスト、 7シルコェンザィ ム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコ一ル、 甲状腺ホルモン受 容体ァゴニスト、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリ グリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチ ンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リ ポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸ト ランスポ一夕一阻害薬、コレステロールエステル転送夕ンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタ ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢 性降圧薬、 α2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小纏、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種 の薬剤の使用。
3 0 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 （Α)請求項 1〜6の何れかに記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（Β) インスリン感受性増強 薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害 薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、.グルカゴン受容体アン夕ゴニス卜、 インス リン受容体キナーゼ朿 l』激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジ ルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グ リコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一6—ホスファターゼ阻害薬、 フルク ト一ス—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 m 生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グ ルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ぺプチド 1一類縁体、 グルカゴン様べプチ ドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース 還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァ ミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F—κ Β阻害薬、 S旨質過酸化酵素阻害薬、 —ァセチル化—ひ—リンクトーァシ ッド—ジぺプチダ―ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥ リジン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイン、 E G B - 7 6 1、 ビモクロモ ル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコ ェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /33—アドレナリン受容体 ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プ ロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパ —ゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトランスファ一プロティン阻害薬、 リポ キシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクァ レン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸 着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転 送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダーゼ且害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻 害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮聽、 血管拡張 性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小謹、尿酸生成阻害薬、尿酸***促進薬および尿アルカリ化薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
3 1 . 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 (A)請求項 1〜 6の何れかに記載のナフ夕レン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニス卜、インスリン 受容体キナーゼ朿 U激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺ プチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコ ゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトー スービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻 害薬、 D _カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカ ゴン様べプチド一 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 ダル力ゴン様べプチド― 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アルド一ス還元 酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 ァーァミノ 酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F — κ Β阻害薬、 J3旨質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化一 a—リンクト一アシッド ージぺプチダーゼ阻害薬、 ィンスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、血小 板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジ ン、 5—ヒドロキシー1ーメチルヒダントイン、 E GB _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y - 1 2 8 , 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコェン ザィム A還元酵秦阻害薬、 フイブラート系化合物、 一アドレナリン受容体ァゴ 二スト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブ コール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ 阻害薬、 ミクロソーム卜リグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシ ゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン 合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリゥム共役胆汁酸トランスポ一ター阻害薬、コレステロ一ルエステル転送夕ン パク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ ーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿薬、 カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧 薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血 小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸***促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
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