JP5384343B2 - グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、sglt阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法 - Google Patents
グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、sglt阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法 Download PDFInfo
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Description
本発明の目的は、新規グルコピラノシル-置換シクロプロピル-ベンゼン誘導体、特には、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にはSGLT2に対して活性のあるものを見い出すことにある。本発明の更なる目的は、既知の、構造的に類似する化合物と比較して、インビトロ及び/又はインビボでナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2に対して強化された阻害作用を有し及び/又はより良好な薬理学的又は薬物速度論的特性を有するグルコピラノシル-置換シクロプロピル-ベンゼン誘導体を発見することにある。
第1の態様においては、本発明は、式Iのグルコピラノシル-置換シクロプロピル-ベンゼン誘導体:
a)先に及び以下で定義した一般式Iの化合物を製造するために、一般式IIの化合物:
R8a、R8b、R8c、R8dは、互いに独立して、水素又はアシル基、アリル基、ベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール又はアセタール基、特には、アルキリデン又はアリールアルキリデンケタール又はアセタール基を示し、ここで、各ケースにおいて、2つの隣接基R8a、R8b、R8c、R8dは、環状ケタール又はアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレン架橋を形成してもよく、ここで、上記エチレン架橋は、ピラノース環の2つの関連(associated)炭素原子及び2つの酸素原子と一緒に、置換ジオキサン環、特には、2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成し、及び、ここで、アルキル、アリル、アリール及び/又はベンジル基は、ハロゲン又はC1-3-アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよく、及び、ここで、ベンジル基は、また、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基により置換されていてもよく;及び
Ra、Rb、Rcは、互いに独立して、C1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを示し、ここで、アリール又はアルキル基は、ハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく;
ここで、上記基の定義において記載したアリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味し、
及び、ここで、基R3は、先に及び以下で定義したものである)を、ルイス又はブレンステッド酸の存在下において還元剤と反応させ、一方、存在する保護基を同時に又はその後開裂させ;又は
b)一般式Iの化合物を製造するために、一般式IIIの化合物:
所望なら、そのようにして得た一般式Iの化合物を、アシル化により、一般式Iの対応するアシル化合物に転化し、及び/又は、
必要なら、上記反応において使用した保護基を開裂させ、及び/又は、
所望なら、そのようにして得た一般式Iの化合物を、その立体異性体に分解し、及び/又は、
所望なら、そのようにして得た一般式Iの化合物を、特には、それらの生理学的に許容可能な塩への医薬的使用のために、それらの塩に転化する方法に関する。
本発明の態様、特には、化合物、医薬組成物及びそれらの使用は、先に及び以下で定義した一般式Iのグルコピラノシル-置換シクロプロピル-ベンゼン誘導体、又はそれらの互変異性体、立体異性体又は混合物を含む誘導体、及びそれらの生理学的に許容可能な塩に言及する。
R8a、R8b、R8c、R8dは先に定義したものであり及び互いに独立して、例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換ベンジルを表し又は各ケースにおいて、2つの隣接基R8a、R8b、R8c、R8dは、ベンジリデンアセタール又はイソプロピリデンケタール又はブチレン基の2及び3位を介して、ピラノース環の酸素原子に結合し及びそれらと共に置換ジオキサンを形成する2,3-ジメトキシ-ブチレン基を表す)をルイス又はブレンステッド酸の存在下において還元剤と反応させる。
R8a〜R8dは、先に定義した保護基の1つ、例えば、アシル、アリールメチル、アリル、アセタール、ケタール又はシリル基を示し、及びそれは、例えば、先に記載したように、式IIの化合物の還元により得ることができる)において、保護基を開裂させる。
CHO-hSGLT2細胞は、10%ウシ胎仔血清及び250 μg/mLのゼオシン(インビトロジェン)を含むハムF12培地(バイオフィッカー)中において培養し及びHEK293-hSGLT2細胞は、10%ウシ胎仔血清及び250 μg/mLのゼオシン(インビトロジェン)を含むDMEM培地中において培養する。細胞は、PBSで2回洗浄し及び次いでトリプシン/EDTAで処理することにより培養フラスコから取り出した。細胞培養液の添加後、細胞を遠心分離にかけ、培地に再懸濁し及びケーシー(Casy)セルカウンターにおいてカウントする。次いで、ウエルあたり4,000個の細胞を、ポリ-D-リジンでコーティングし及び37℃、5%CO2で一晩インキュベートした白色96-ウエルプレートに添加(seed)する。細胞を、250μlのアッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩溶液、137 mM NaCl、5.4 mM KCl、2.8 mM CaCl2、1.2 mM MgSO4及び10 mM HEPES(pH 7.4)、50 μg/mLのゲンタマイシン)で2回洗浄する。250μlのアッセイ緩衝液及び5μlの試験化合物を、次いで、各ウエルに添加し及びプレートを更に15分間インキュベーターにおいてインキュベートする。5μlの10% DMSOを陰性対照として使用する。反応は、5μlの14C-AMG(0.05μCi)を各ウエルに添加することにより開始する。37℃、5% CO2で2時間インキュベートした後、細胞を、再び、250μlのPBS(20℃)で洗浄し及び次いで、25μlの0.1N NaOHの添加により溶解する(5分、37℃)。200μlのマイクロシント20(パッカード)を各ウエルに添加し及びインキュベートを更に20分間、37℃で継続する。このインキュベートの後、吸収された14C-AMGの放射能を、トップカウント(パッカード)において、14Cシンチレーションプログラムを用いて測定する。
塩化オキサリル(9mL)及びジメチルホルムアミド(0.5mL)を、ジクロロメタン(80ml)中の2-ブロモ-5-ヨード-安息香酸(25g)の混合物に添加した。反応混合物を、14時間、室温で攪拌し、次いでろ過し及び回転式蒸発器において全ての揮発性成分から分離した。残留物をジクロロメタン(50mL)及びエチルベンゼン(23mL)中に溶解し及び得られた溶液を−5℃に冷却した。次いで、三塩化アルミニウム(12.5g)を、温度が10℃未満に保たれるようにバッチ式に添加した。溶液をゆっくりと室温まで温め及び一晩攪拌した。溶液をクラッシュ・アイスに注ぎ、有機相を分離し、及び水性相を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機相を塩酸(1mol/l)、水酸化ナトリウム溶液(1mol/l)で及び塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し及び溶剤を除去して、そのままで(on standing)結晶化するオイルとして生成物を得た。
収量:30.8g(理論の97%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 415/417 (Br) [M+H]+
ジクロロメタン(30mL)及びアセトニトリル(200mL)中の(1-ブロモ-4-ヨード-フェニル)-(4-エチル-フェニル)-メタノン(30.8g)及びトリエチルシラン(36mL)の溶液を10℃に冷却した。次いで、攪拌しながら、三フッ化ホウ素エーテル(10.5mL)を、温度が20℃を越えないように添加した。別のトリエチルシラン10mL及び三フッ化ホウ素エーテル4.5mLを添加する前に、溶液を14時間、周囲温度で攪拌した。溶液を更に3時間、50〜55℃で攪拌し及び次いで、周囲温度に冷却した。水酸化カリウム水溶液(4mol/l)を添加し及び得られた混合物を0.5時間攪拌した。有機相を分離し及び水性相を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機相を、水酸化カリウム溶液(2mol/L)で2回及び塩水で1回洗浄し及び次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させた後、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0->9:1)により精製した。
収量:22.6g(理論の76%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 418/420 (Br) [M+NH4]+
乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中の1-ブロモ-4-ヨード-2-(4-エチル-ベンジル)-ベンゼン(5.85g)の溶液を-60℃に冷却した。テトラヒドロフラン(1mol/l、17.6mL、Chemmetal社製)中のiPrMgCl*LiClの溶液を添加し及び得られた溶液を30分間、-60℃で攪拌した。テトラヒドロフラン(5mL)中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン(8.50g)の溶液を、次いで、添加し及び反応溶液を、2時間かけて-5℃に温めた。反応体を塩化アンモニウム水溶液で急冷し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し及び組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶剤除去の後、残留物を、メタノール(60mL)中に溶解し及びメタンスルホン酸(0.5mL)で処理した。得られた溶液を16時間、周囲温度で攪拌した。溶液を、次いで、固形炭酸水素ナトリウムで中和し及び溶剤を真空除去した。炭酸水素ナトリウム水溶液を残留物に添加し及び得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し及び溶剤を蒸発させて、更なる精製なしに更に反応する粗生成物を得た。
収量:6.74g(理論の99%、粗生成物)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 511/513 (Br) [M-HCOO]-
アセトニトリル(40mL)及びジクロロメタン(25mL)中の1-ブロモ-2-(4-エチル-ベンジル)-4-(1-メトキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン(6.74g、例IIIからの粗生成物)を-20℃に冷却した。トリエチルシラン(7mL)の添加後、三フッ化ほう素エーテラート(4mL)を、温度が-10℃を越えないように滴下した。反応溶液を1.5時間かけて5℃に温め及び炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷した。有機溶剤を減圧下で除去し及び残留物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を除去し及び残留物をジクロロメタン(40mL)中に溶解した。得られた溶液を、ピリジン(7.1mL)、無水酢酸(7.0mL)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.4g)で処理し及び周囲温度で2時間攪拌した。溶液をジクロロメタン(100mL)で希釈し及び炭酸水素ナトリウム水溶液で及び塩酸(1mol/L)で2回洗浄し及び(硫酸ナトリウムで)乾燥した。溶剤を蒸発させた後、残留物をエタノール中において結晶化させた。
収量:3.46g(理論の40%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 622/624 (Br) [M+NH4]+
アルゴン雰囲気下で、1-ブロモ-2-(4-エチル-ベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン(0.50g)、シクロプロピルボロン酸(85mg)及びリン酸カリウム(0.62g)を、脱気水(1mL)及びトルエン(3mL)の混合物中に溶解した。酢酸パラジウム(19mg)及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(tricyclohexylphosphonium tetrafluoroborate)(61mg)を添加し及び混合物をシール化反応容器中において100℃で16時間激しく攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル及び水を添加した。有機相を分離し、塩水で洗浄し及び(硫酸ナトリウムで)乾燥した。溶剤を除去した後、残留物がそのままで結晶化した。結晶性生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し及び乾燥した。
収量:0.25g(理論の53%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 584 [M+NH4]+
テトラヒドロフラン(1mL)及びメタノール(2mL)中の1-シクロプロピル-2-(4-エチル-ベンジル)-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン(0.25g)の溶液に対して、水酸化ナトリウム水溶液(4mol/L、0.5mL)を添加した。溶液を室温で1時間攪拌した。塩酸(1mol/L)で中和した後、有機溶剤を蒸発させ及び残留物を塩水で希釈し及び酢酸エチルで抽出した。組み合せられた水性相を(硫酸ナトリウムで)乾燥し及び溶剤を減圧下で除去して、生成物を白色固体として得た。
収量:0.14g(理論の81%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 421 [M+Na] +
以下の化合物をまた、上記例又は文献に記載の他の方法と同様にして製造した:
活性物質、ラクトース及びスターチを一緒に混合し及びポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿潤させた。湿潤組成物をスクリーニング(メッシュサイズ2.0mm)にかけ及びラックタイプの乾燥機により50℃で乾燥した。最終混合物を圧縮して、タブレットを形成した。
タブレットの質量:220mg
直径:10mm、2平面、両面をファセットし及び片面をノッチした。
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を、20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤させ及びメッシュサイズ1.5mmのふるいにかけた。45℃で乾燥した顆粒を、再び、同一のふるいにかけ及び特定量のステアリン酸マグネシウムと混合した。混合物を圧縮して、タブレットを得た。
タブレットの質量:300mg
ダイ:10mm、フラット
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmのふるいにかけ及び適切な装置を用いて均質に混合した。最終混合物を、サイズ1のハードゼラチンカプセルにパックした。
カプセル充填物:約320mg
カプセル殻:サイズ1のハードゼラチンカプセル
座薬塊を溶解した後、活性物質をそれらの中に均質に分配し及び溶解物を冷却金型に注入した。
活性物質を必要量の0.01N HCl中に溶解し、食塩で等張にし、殺菌ろ過し及び2mlのアンプルに移した。
活性物質を必要量の0.01N HCl中に溶解し、食塩で等張にし、殺菌ろ過し及び10mlのアンプルに移した。
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