KR20240041966A - 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도 - Google Patents
고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 고양이를 제외한 비-인간 포유류/비-인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의학 분야, 특히 수의학 분야에 관한 것이다. 본 발명은 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태의 용도에 관한 것이다.
개 (점액종) 승모판 질환[(M)MVD] 및 확장성 심근병증(DCM)은 개에게 가장 흔한 심혈관 질환이며 개 심부전의 가장 흔한 원인이다. 또한, 대동맥판 협착증은 전형적으로 대동맥판하 부위의 섬유화 조직의 융기 또는 고리에 의해 유발되며(대동맥판하 협착증) 대형견의 흔한 선천성 결함이다. 이러한 병태는 특정 병태생리학을 가지고 있지만 펌프 용량 감소, 근육 노력 증가 및 에너지 불균형을 특징으로 하며 결국 심부전을 초래한다. 사람에서는, SGLT2-억제제의 사용하에서 유익한 심혈관 효력이 관찰되었다. 그러나, 심장에 미치는 직접적인 영향은 아직 알려져 있지 않다. 또한, 인간에서 심장 질환(관상 동맥 질환, 뇌졸중, 경색)의 병리학은 개에서 관찰되는 병리학[(M)MVD, DCM]과 상당히 상이하다. ACVIM(American College of Veterinary Internal Medicine) 합의 성명서는 (M)MVD에 대한 특정 분류 및 치료 참고자료를 제공한다. 가이드라인은 (M)MVD를 목표로 하지만, 이 분류는 DCM과 같은 다른 심장 질환에 일반적으로 사용된다. 참고자료는 개 심장 질환의 여러 단계를 아래와 같이 정의한다:
- A기: 개는 심부전 발병 위험이 평균보다 높지만 검사시 명백한 구조적 이상이 없다(즉, 심장 잡음이 들이지 않음).
- B기: B기의 개는 구조적 이상[예를 들어, (M)MVD의 존재]을 가지고 있지만 이들 질환과 관련된 심부전의 임상 징후가 있었던 적은 없다. B기는 다음과 같이 나뉜다:
B1기: (M)MVD에 대한 반응으로 심장 재형성의 방사선학적 또는 심초음파 증거가 없는 무증상 개 뿐만 아니라 재형성 변화가 존재하지만 치료 개시가 타당함을 결정하는 데 사용된 현재 임상 시험 기준을 충족할 만큼 심각하지 않은 개를 설명한다.
B2기: 심부전의 발병을 지연시키기 위해 약리학적 치료를 개시하는 것이 분명히 도움이 되는 개를 식별하는 데 사용되는 임상 시험 기준을 충족하는 좌심방 및 심실 비대증의 방사선학적 및 심초음파 소견을 유발할 만큼 혈류역학적으로 심각하고 오래 지속된 승모판 역류(mitral valve regurgitation)가 더 진행된 무증상 개를 지칭한다.
- C기: 개는 심부전의 현재 또는 과거 임상 징후를 유발할 만큼 심각한 (M)MVD를 가지고 있다. C기는 임상 심부전의 에피소드를 경험하고 표준 심부전 치료에 불응하지 않는 (M)MVD를 갖는 모든 개를 포함한다. 이러한 환자는 표준 치료로 임상 징후가 개선되거나 완전히 해결된 후에도 계속해서 C기로 분류된다. 외과적 승모판 복원술을 성공적으로 받은 예외적인 경우에는, B기로 재분류하는 것이 타당하다.
- D기: 심부전의 임상 징후가 표준 치료에 불응하는 말기 (M)MVD를 갖는 개를 지칭한다(이 합의 성명서의 뒷부분에서 정의됨). 이러한 환자는 임상적으로 질환을 편안하게 유지하기 위해 고급 또는 전문 치료 전략이 필요하며, 어느 시점에서 판막의 외과적 복원 없이는 치료 노력이 헛수고가 된다. C기와 마찬가지로, 패널은 급성 병원-기반 치료가 필요한 D기의 개와 외래 환자로서 관리할 수 있는 개를 구분하였다.
표준 치료는 통상적으로 질환의 진행을 늦추기 위해 B1기에서 권장되며, B2기에서는 임상 치료가 분명히 필요하다. 심부전의 관리는 일시적인 처방(palliative)이며 부종 및 공동 삼출(cavity effusion)의 존재와 관련된 임상 징후를 제어하는 것을 목표로 한다. 이는 이뇨제 및 혈관확장제에 의해 예비부하 및/또는 후부하를 줄이고, 심장 성능을 개선하고(양성 이노트로프, 양성 루시트로프, 항부정맥제), 신경 호르몬 조절제(ACE 억제제, 및 잠재적으로 β-차단제, 알도스테론 길항제, 및 안지오텐신 II 수용체 차단제)를 사용함을 통해 달성된다.
SGLT2 억제제는 제2형 당뇨병을 갖는 인간 환자에서 심부전으로 인한 입원 위험 및 심부전 사건의 새로운 발병 위험을 감소시키는 것으로 나타났다. 엠파글리플로진이 당뇨병과 무관하게 심장 질환을 가진 인간 환자에게 유리한 효과를 보이는지 조사하기 위해 최근 EMPEROR라는 프로그램이 시작되었다. EMPEROR 프로그램의 일부인 EMPEROR-감소(Reduced) 제3상 시험에서 엠파글리플로진이 당뇨병 유무에 관계없이 심부전 및 박출률 감소가 있는 성인에서 심부전으로 인한 심혈관 사망 또는 입원의 복합 종점에 대한 위험을 감소시키는 것으로 나타났다고 최근 발표되었다. 그러나, 개에서 심장 질환의 병리학은 인간에서 관찰되는 병리학과 상당히 다르며, 예를 들어 인간에서는 개에서 보고되지 않는 동맥경화증이 주요 관심사이다.
최신 기술의 중재는 양성 이노트로프(수축 개선), ACE 억제제(고혈압 감소) 및 이뇨제(체액 배설 증가)와 같은 심장 질환에 의해 유도된 이차 병태의 증상 치료를 위한 고유한 경로에 대한 특정 조치를 기반으로 한다.
Lin Y 등(J Am Heart Assoc 2021, 10:e019274)은 다파글리플로진이 심장 혈류역학을 개선하고 승모판 역류-유도된 심근 기능장애에서 부정맥 형성을 완화한다고 개시하고 있다.
Matsumura K 등(Cardiovascular Ultrasound 2019, 17(1): 26)은 SGLT-2 억제제가 심장 기능 및 심혈관 결과에 미치는 영향을 개시하고 있다.
Nishinarity R 등(J Am Heart Assoc 2021, 10:e017483)은 카나글리플로진이 개 심방 세동 모델에서 심방 재형성을 억제한다고 개시하고 있다.
Santos-Gallego CG 등(J American College Cardiol 2019, 73(15): 1931-1944)은 엠파글리플로진이 심근 에너지역학을 향상시킴으로써 비-당뇨병성 심부전에서 불리한 좌심실 재형성을 개선한다고 개시하고 있다.
Silva Custodio Jr J 등(Heart Failure Reviews 2018, 23(3): 409-418)은 SGLT-2 억제 및 심부전의 최신 개념을 개시하고 있다.
미국 제2011/098240호는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애 및 고혈당증으로부터 선택된 하나 이상의 병태의 치료 또는 예방에 적합한 DPP IV 억제제와 조합된 SGLT2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 개시하고 있다.
미국 제2015/164856호는 고양이 동물에서 대사 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 개시하고 있으며, 여기서 바람직하게는 대사 장애는 케톤산증, 당뇨병 전증, 제1형 또는 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 비만, 고혈당증, 내당능 장애, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 디사디포키니아증(dysadipokinemia), 무증상 염증, 전신 염증, 저등급 전신 염증, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 췌장의 염증, 신경병증 및/또는 X 증후군(대사 증후군) 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 상실로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상이고/이거나 대사 장애의 관해, 바람직하게는 당뇨병성 관해가 달성 및/또는 유지된다.
미국 제2016/000816호는 예를 들어 제1형 또는 제2형 당뇨병을 가진 인간 환자에서 산화 스트레스를 치료 및/또는 예방하기 위한 특정 SGLT-2 억제제 뿐만 아니라 인간 환자, 예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 이러한 SGLT-2 억제제의 용도를 개시하고 있다.
미국 제2017/266152호는 환자에게 엠파글리플로진을 투여함으로써 박출률이 보존되거나 감소된 인간 환자에서 급성 또는 만성 심부전을 예방 또는 치료하고 심혈관 사망, 심부전으로 인한 입원 및 기타 병태의 위험을 감소시키는 방법을 개시하고 있한다.
미국 제2019/076395호는 제2형 또는 제1형 당뇨병이 없는 동물에서, 또는 당뇨병 전증이 있는 동물에서, 또는 제2형 또는 제1형 당뇨병 또는 당뇨병 전증이 있는 동물에서 심부전, 심근 경색, 심혈관 질환 또는 심혈관 사망의 치료, 위험 감소 및/또는 예방을 위한 에르투글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정과 같은 특정 SGLT-2 억제제의 용도를 개시하고 있다.
미국 제10,537,570호는 승모판 질환으로 인한 무증상(잠복, 전임상) 심부전을 앓고 있는 환자에서 심장 크기를 감소시키고/시키거나 임상 증상의 발병을 지연시키는 방법에서의 피모벤단의 용도를 개시하고 있다.
제WO 2021/092341호는 반려 동물에서 만성 신장 질환, 고혈압 및 심부전의 관리를 위한 나트륨-글루코스 결합 수송체 억제제를 개시하고 있다.
상기 문헌의 개시내용에도 불구하고, 고양이를 제외한 비인간 포유류 (환자), 특히 개 (환자)에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료에 대한 의학적 요구가 있다.
본 발명은 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이다.
고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며, 여기서 하나 이상의 심장 질환은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 심부전; 울혈성 심부전; 무증상/전임상/잠복성 심부전; (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]으로 인한 심부전; (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]으로 인한 울혈성 심부전; (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]으로 인한 무증상/전임상/잠복성 심부전; (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]; 임상적으로 명백한 (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]; 무증상/전임상/잠복성 (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]; 확장성 심근병증(DCM)으로 인한 심부전; 확장성 심근병증(DCM)으로 인한 울혈성 심부전; 확장성 심근병증(DCM)으로 인한 무증상/전임상/잠복성 심부전; 확장성 심근병증(DCM); 임상적으로 명백한 확장성 심근병증(DCM); 무증상/전임상/잠복성 확장성 심근병증(DCM); 대동맥 협착증(판막, 판막상 및/또는 판막하).
본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며, 여기서 하나 이상의 심장 질환은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: (점액종) 승모판 질환[(M)MVD], 임상적으로 명백한 (점액종) 승모판 질환 [(M)MVD], 무증상/전임상/잠복성 (점액종) 승모판 질환[(M)MVD], 확장성 심근병증(DCM), 임상적으로 명백한 확장성 심근병증(DCM), 무증상/전임상/잠복성 확장성 심근병증(DCM).
본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며, 여기서 하나 이상의 심장 질환은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: (점액종) 승모판 질환[(M)MVD], 임상적으로 명백한 (점액종) 승모판 질환[(M)MVD], 무증상/전임상/잠복성 (점액종) 승모판 질환[(M)MVD].
본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며, 여기서 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 글루코파라노실-치환된 벤젠 유도체이다.
본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며, 여기서 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(1) 화학식 1의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되는 이의 유도체:
[화학식 1]
위의 화학식 1에서,
R1은 시아노, Cl 또는 메틸 (가장 바람직하게는 시아노)를 나타내고;
R2는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시 (가장 바람직하게는 H)를 나타내고
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고;
여기서 R3은 바람직하게는 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 R3은 사이클로프로필이다;
(2) 화학식 2로 나타내어지는 벨라글리플로진:
[화학식 2]
(3) 화학식 3으로 나타내어지는 다파글리플로진:
[화학식 3]
(4) 화학식 4로 나타내어지는 카나글리플로진:
[화학식 4]
(5) 화학식 5로 나타내어지는 엠파글리플로진:
[화학식 5]
(6) 화학식 6으로 나타내어지는 루세오글리플로진:
[화학식 6]
(7) 화학식 7로 나타내어지는 토포글리플로진:
[화학식 7]
(8) 화학식 8로 나타내어지는 이프라글리플로진:
[화학식 8]
(9) 화학식 9로 나타내어지는 에르투글리플로진:
[화학식 9]
(10) 화학식 10으로 나타내어지는 아티글리플로진:
[화학식 10]
(11) 화학식 11로 나타내어지는 레모글리플로진:
[화학식 11]
(11A) 화학식 11A로 나타내어지는 레모글리플로진 에타보네이트:
[화학식 11A]
(12) 화학식 12로 나타내어지는 티오펜 유도체:
[화학식 12]
여기서 R은 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타낸다;
(13) 화학식 13으로 나타내어지는 1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
[화학식 13]
(14) 화학식 14로 나타내어지는 스피로케탈 유도체:
[화학식 14]
여기서 R은 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 에틸, 이소프로필 또는 3급 부틸을 나타낸다;
(15) 화학식 15로 나타내어지는 피라졸-O-글루코시드 유도체:
[화학식 15]
위의 화학식 15에서,
R1은 C1-3-알콕시를 나타내고,
L1, L2는 서로 독립적으로 H 또는 F를 나타내고,
R6은 H, (C1-3-알킬)카보닐, (C1-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질카보닐을 나타낸다;
(16) 화학식 16으로 나타내어지는 소타글리플로진:
[화학식 16]
(17) 화학식 17로 나타내어지는 세르글리플로진:
[화학식 17]
(18) 화학식 18로 나타내어지는 화합물, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되는 이의 유도체:
[화학식 18]
위의 화학식 18에서,
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, methly설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고, 여기서 R3은 바람직하게는 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; R3은 가장 바람직하게는 사이클로프로필이다;
(19) 화학식 19로 나타내어지는 벡사글리플로진:
[화학식 19]
(20) 화학식 20으로 나타내어지는 자나글리플로진:
[화학식 20]
(21) 화학식 21로 나타내어지는 론글리플로진:
[화학식 21]
(22) 완파글리플로진.
본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며, 여기서 이의 약제학적으로 허용되는 형태는 하나 이상의 SGLT2 억제제와 하나 이상의 아미노산, 바람직하게는 프롤린, 보다 바람직하게는 L-프롤린 간의 결정질 복합체; 가장 바람직하게는 하나 이상의 SGLT2 억제제, L-프롤린 및 결정수(crystalline water)의 공결정이다.
본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며, 여기서 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자는 이러한 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자이고; 바람직하게는 이러한 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 개이고, 보다 바람직하게는 이러한 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 비-당뇨병성 개이다.
본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며, 여기서 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 경구, 비경구, 정맥내, 피하 또는 근육내, 바람직하게는 경구 투여된다.
본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며, 여기서 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 10mg/kg 체중의 용량으로, 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 5mg/kg 체중의 용량으로, 보다 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 4mg/kg 체중의 용량으로, 더욱 더 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 3mg/kg 체중의 용량으로, 더욱 더 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 2mg/kg 체중의 용량으로, 더욱 더 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 1mg/kg 체중의 용량으로, 더욱 더 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 0.5mg/kg 체중의 용량으로, 가장 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 0.3mg/kg 체중의 용량으로 투여되어야 한다.
본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며, 여기서 이러한 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태는 1일당 1회 또는 2회 투여되어야 한다.
본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며, 여기서 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 벨라글리플로진이고, 이는 단일 SGLT-2 억제제로서, 바람직하게는 경구로, 보다 바람직하게는 0.01mg/kg 체중 내지 1mg/kg 체중의 용량으로, 더욱 더 바람직하게는 0.01mg/kg 체중 내지 0.5mg/kg 체중의 용량으로, 더욱 더 바람직하게는 0.01mg/kg 체중 내지 0.3mg/kg 체중의 용량으로 1일당 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 0.05mg/kg 체중의 용량으로 1일 1회 투여되어야 한다.
본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며 여기서 단일 SGLT-2 억제제로서의 벨라글리플로진은 0.01mg/kg 체중 내지 0.3mg/kg 체중의 용량으로 1일 1회, 바람직하게는 0.05mg/kg 체중의 용량으로 1일 1회 경구 투여되어야 한다.
본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며, 여기서 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 바람직하게는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 활성 약제학적 성분을 투여하기 전, 후에 또는 동시에 투여되어야 한다: 또 다른 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 하나 이상의 이뇨제, 예를 들어 푸로세미드, 토라세미드 또는 스피로노락톤; 하나 이상의 베타-차단제, 예를 들어 아테놀롤 또는 프로프라놀롤; 하나 이상의 칼슘-채널 차단제, 예를 들어 암로디핀 및 딜티아젬; 하나 이상의 ACE 억제제, 예를 들어 베나제프릴, 라미프릴 또는 에날라프릴; 하나 이상의 안지오텐신 수용체 차단제, 예를 들어 텔미사르탄; 하나 이상의 항부정맥제, 예를 들어 플레카이니드; 하나 이상의 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 클로피도그렐; 하나 이상의 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예를 들어 아스피린; 하나 이상의 항응고제, 예를 들어 쿠마린(비타민 K 길항제), (저분자량) 헤파린, Xa 인자의 합성 오당류 억제제, 뿐만 아니라 직접 Xa 억제제 및/또는 직접 트롬빈 억제제; 및/또는 하나 이상의 칼슘-채널 감작제 및/또는 양성 이노트로프, 예를 들어 피모벤단 및/또는 디기탈리스 알칼로이드.
본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이며, 여기서 예방 및/또는 치료 효과는 하기 임상적 및/또는 생화학적 매개변수 중 하나 이상에 의해 특징지어진다:
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[심박출량/소모된 대사 기질]의 증가된 비율 및/또는 [심박출량/소모된 산소]의 증가된 비율을 특징으로 하는 개선된 심장대사 효율;
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3-하이드록시부티르산 및/또는 상응하는 아실카르니틴, 즉 하이드록시부티릴카르니틴의 증가된 혈장 수준, 및 측쇄 아미노산(발린, 류신 및 이소류신) 중 하나 이상의 증가된 혈장 수준을 특징으로 하는 간에서의 케톤체의 생산 증가;
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달성된 예비부하 및/또는 후부하 감소, 동맥벽 구조 기능 개선에 의한 개선된 심장 기능;
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개선된 심초음파 매개변수, 예를 들어 LA 감소(우측 흉골방 단축으로서 측정된 좌심방 치수), LA/Ao(좌심방 대 대동맥 비율; Ao = 대동맥근 직경), IVSd(심실 중격 확장기말 치수, 즉 심실 중격의 두께) 및/또는 LAD(우측 흉골방 장축으로서 측정된 좌심방) 및 개선된 심장 바이오마커, 예를 들어 감소된 NT-proBNP(뇌 나트륨이뇨 펩티드의 N-말단 프로호르몬) 및/또는 감소된 cTnI(심장 트로포닌 I) 및/또는 증가된 에리트로포이에틴 농도, 뿐만 아니라 개선된 심장 잡음;
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바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개월 또는 그 이상의 (M)MVD 및/또는 DCM과 같은 심장 질환의 상이한 표현형의 개시 지연, 또는 심지어 (M)MVD 및/또는 DCM과 같은 심장 질환의 상이한 표현형의 진행 중단;
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바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개월 또는 그 이상의 더 긴 생존 시간, 및/또는 바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개월 또는 그 이상의 심부전의 다음 에피소드의 지연, 및/또는 더 낮은 수준의 심장병 사망률 및/또는 이환율;
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개선된 임상 징후, 예를 들어 감소된 헐떡임 또는 호흡곤란, 기침, 우울증, 운동 불내성, 식욕 부진, 실신, 복부 팽만 및/또는 다갈증;
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사건(예를 들어, 심부전, 심장사, 임상 징후의 개시, 추가 병용 약물에 대한 필요, 병용 요법 - 이뇨제의 용량 증가)까지의 시간의 연장;
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더 높은 삶의 질.
본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 이러한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에게 하나 이상의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하여, 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환을 예방 및/또는 치료하는 상응하는 방법, 뿐만 아니라 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같이 고양이를 제외한 비인간 포유류/비인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제의 상응하는 용도가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 추가로 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 용도/방법을 위한 본원에 개시되고/되거나 청구된 바와 같은 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 이점은 다음 중 하나 이상이다:
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[심박출량/소모된 대사 기질]의 증가된 비율 및/또는 [심박출량/소모된 산소]의 증가된 비율을 특징으로 하는 개선된 심장대사 효율;
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3-하이드록시부티르산 및/또는 상응하는 아실카르니틴, 즉 하이드록시부티릴카르니틴의 증가된 혈장 수준, 및 측쇄 아미노산(발린, 류신 및 이소류신) 중 하나 이상의 증가된 혈장 수준을 특징으로 하는 간에서의 케톤체의 생산 증가;
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달성된 예비부하 및/또는 후부하 감소, 동맥벽 구조 기능 개선에 의한 개선된 심장 기능;
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개선된 심초음파 매개변수, 예를 들어 LA 감소(우측 흉골방 단축으로서 측정된 좌심방 치수), LA/Ao(좌심방 대 대동맥 비율; Ao = 대동맥근 직경), IVSd(심실 중격 확장기말 치수, 즉 심실 중격의 두께) 및/또는 LAD(우측 흉골방 장축으로서 측정된 좌심방) 및 개선된 심장 바이오마커, 예를 들어 감소된 NT-proBNP(뇌 나트륨이뇨 펩티드의 N-말단 프로호르몬) 및/또는 감소된 cTnI(심장 트로포닌 I) 및/또는 증가된 에리트로포이에틴 농도, 뿐만 아니라 개선된 심장 잡음;
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바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개월 또는 그 이상의 (M)MVD 및/또는 DCM과 같은 심장 질환의 상이한 표현형의 개시 지연, 또는 심지어 (M)MVD 및/또는 DCM과 같은 심장 질환의 상이한 표현형의 진행 중단;
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바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개월 또는 그 이상의 더 긴 생존 기간, 및/또는 바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개월 또는 그 이상의 심부전의 다음 에피소드의 지연, 및/또는 더 낮은 수준의 심장병 사망률 및/또는 이환율;
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개선된 임상 징후, 예를 들어 감소된 헐떡임 또는 호흡곤란, 기침, 우울증, 운동 불내성, 식욕 부진, 실신, 복부 팽만 및/또는 다갈증;
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사건(예를 들어, 심부전, 심장사, 임상 징후의 개시, 추가 병용 약물에 대한 필요, 병용 요법 - 이뇨제의 용량 증가)까지의 시간의 연장;
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(M)MVD 및/또는 DCM과 같은 심장 질환을 가진 개의 더 높은 삶의 질.
본 발명의 양태들을 보다 상세하게 기술하기 전에, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 관사["a", "an" 및 "the"]는 문맥상 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수의 언급 대상을 포함한다는 것을 주지해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 주어진 모든 범위 및 값은 달리 지시되거나 당업계의 숙련가에 의해 달리 알려져 있지 않는 한 1 내지 5%만큼 변할 수 있으므로, 용어 "약"은 통상적으로 설명 및 청구범위에서 생략하였다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 이하에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 간행물에 보고된 바와 같은 물질, 부형제, 담체 및 방법론을 설명하고 개시할 목적으로 본원에 참고로 포함된다. 본원의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 개시내용을 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 과정에서, 용어 "심장 질환(heart disease)"은 "심장 질환(cardiac disease)"과 동의어이며, 심장의 구조 및 기능에 영향을 미치는 심장 자체의 모든 장애 및 기형을 지칭한다. 심장 질환에는 장기의 상이한 부분에 영향을 미치고 선천성 심장 질환(예를 들어, 중격 결손, 폐쇄 결손), 부정맥(예를 들어, 빈맥, 서맥 및 세동) 및 심근병증을 포함하여 다양한 방식으로 발생하는 많은 유형이 있다.
본 발명의 과정에서, 울혈성 심부전 및 울혈성 심장 부전으로도 알려진 용어 "심부전"은 심장이 말초 조직 및 장기의 대사 요구량(산소 및 기질)을 충족시키기 위해 신체를 통한 혈류를 유지하기에 충분히 펌프질할 수 없는 병태생리학적 과정을 지칭한다. 이것은 또한 심장의 비정상적인 구조 또는 기능을 기반으로 하는 복잡한 임상 증후군으로 정의될 수 있으며 운동 불내성, 호흡곤란, 피로, 체액 저류 및 수명 감소와 같은 증상을 특징으로 한다. 이것은 수축기에 심장 밖으로의 혈액 배출이 영향을 받는 수축기 부전, 및 확장기 동안 심장이 저압으로 심실강에 충분한 혈액을 제공받지 못하는 확장기 부전으로 나눌 수 있다. 이것은 대부분 심장의 만성적인 업무 과부하로 인한 만성 질환이거나 체액 과부하, 판막 기능 장애 또는 심근 경색으로 인한 급성 혈류역학적 스트레스 후에 발생한다.
본 발명의 과정에서, 용어 "(점액종) 승모판 질환"[(M)MVD]은 개에서 가장 흔한 심혈관 병태 및 (울혈성) 심부전의 가장 빈번한 원인을 지칭하며, 본래 5세 이상의 소형견에게 영향을 미친다. (점액종) 승모판 질환의 병태생리학은 퇴행성 변화 및 승모판막의 기능 부전으로 인한 좌심실과 좌심방의 점진적인 확장을 특징으로 한다. 판막 결손은 혈액 역류 및 박출률 감소로 이어지며 심장에 추가적인 수고를 일으켜 좌심실의 비대를 유발하고 치료하지 않으면 약해져 울혈성 심부전(CHF)을 유발한다.
본 발명의 과정에서, 용어 "확장성 심근병증(dilated cardiomyopathy, DCM)"은 개에서 두 번째로 흔한 심혈관 병태를 지칭하며, 전체 발생률이 8%로 주로 모든 연령의 대형 개에 영향을 미친다. DCM은 좌심실 및 좌심방의 비대 또는 모든 심실의 비대를 나타내는 심근세포의 질환이며 종종 심장의 근육벽이 정상보다 훨씬 얇아진다. 그 결과, 심실의 펌프 용량이 감소하고 혈류가 손상되어 혈류의 울혈을 야기한다. 질환이 진행됨에 따라 울혈성 심부전(CHF)을 유발한다.
본 발명의 과정에서, 용어 "무증상 (잠복성, 전임상) (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]"은 (M)MVD에 기인하는/이차적인 - 그러나 (울혈성) 심부전의 임상적 증상은 없는 - 심장의 임의의 수축성 장애 또는 질환과 관련된다. 특히, 이것은 ISACHC 클래스 I(클래스 IA 및/또는 클래스 IB), NYHA 클래스 I 및 ACVIM B2기의 (M)MVD로 인한 심부전과 관련이 있다.
본 발명의 과정에서, 용어 "무증상(잠복성, 전임상) (점액종) 확장성 심근병증(DCM)"은 DCM에 기인하는/이차적인 - 그러나 (울혈성) 심부전의 임상적 증상은 없는 - 심장의 임의의 수축성 장애 또는 질환과 관련된다. 특히, 이것은 ISACHC 클래스 I의 DCM으로 인한 심부전과 관련이 있다.
본 발명의 과정에서, 용어 "개 동물(canine animal)" 또는 "개(canine)"는 개과(canidae)의 임의의 구성원(즉, 개과류)을 지칭한다. 따라서, 이것은 들개 아과(subfamily canidae) 또는 개 아과(subfamily caninae)에 속할 수 있다. 개 동물이라는 용어는 용어 개(dag), 예를 들어 집에서 키우는 개(domestic dog)를 포함한다. 집에서 키우는 개라는 용어는 용어 캔니스 파밀리아리스(Canis familiaris) 또는 캔니스 루푸스 파밀리아리스(Canis lupus familiaris)를 포함한다. 가장 바람직하게는, 개 동물(canine animal) 또는 개(canine)는 개(dog), 특히 키우는 개(domestic dog)이다.
바람직한 양태에서, "비-인간 포유류"는 소, 개, 염소, 말, 토끼, 양, 돼지, 설치류로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 소, 암소, 개, 염소, 말, 조랑말, 당나귀, 양, 돼지, 토끼, 래트, 마우스로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 더욱 더 바람직하게는 개(canine)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 개(dog)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 SGLT-2 억제제는 예를 들어 제WO 01/27128호, 제WO 03/099836호, 제WO 2005/092877호, 제WO 2006/034489호, 제WO 2006/064033호, 제WO 2006/117359호, 제WO 2006/117360호, 제WO 2007/025943호, 제WO 2007/028814호, 제WO 2007/031548호, 제WO 2007/093610호, 제WO 2007/128749호, 제WO 2008/049923호, 제WO 2008/055870호, 제WO 2008/055940호, 제WO 2009/022020호 또는 제WO 2009/022008호에 기재된 바와 같은 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
더욱이, 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제는 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
(1) 화학식 1의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되는 이의 유도체:
[화학식 1]
위의 화학식 1에서,
R1은 시아노, Cl 또는 메틸 (가장 바람직하게는 시아노)를 나타내고;
R2는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시 (가장 바람직하게는 H)를 나타내고
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고;
여기서 R3은 바람직하게는 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 R3은 사이클로프로필이다;
(2) 화학식 2로 나타내어지는 벨라글리플로진:
[화학식 2]
(3) 화학식 3으로 나타내어지는 다파글리플로진:
[화학식 3]
(4) 화학식 4로 나타내어지는 카나글리플로진:
[화학식 4]
(5) 화학식 5로 나타내어지는 엠파글리플로진:
[화학식 5]
(6) 화학식 6으로 나타내어지는 루세오글리플로진:
[화학식 6]
(7) 화학식 7로 나타내어지는 토포글리플로진:
[화학식 7]
(8) 화학식 8로 나타내어지는 이프라글리플로진:
[화학식 8]
(9) 화학식 9로 나타내어지는 에르투글리플로진:
[화학식 9]
(10) 화학식 10으로 나타내어지는 아티글리플로진:
[화학식 10]
(11) 화학식 11로 나타내어지는 레모글리플로진:
[화학식 11]
(11A) 화학식 11A로 나타내어지는 레모글리플로진 에타보네이트:
[화학식 11A]
(12) 화학식 12로 나타내어지는 티오펜 유도체:
[화학식 12]
(7-1)
여기서 R은 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타낸다;
(13) 화학식 13으로 나타내어지는 1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
[화학식 13]
(14) 화학식 14로 나타내어지는 스피로케탈 유도체:
[화학식 14]
(9-1)
여기서 R은 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 에틸, 이소프로필 또는 3급 부틸을 나타낸다;
(15) 화학식 15로 나타내어지는 피라졸-O-글루코시드 유도체:
[화학식 15]
위의 화학식 15에서,
R1은 C1-3-알콕시를 나타내고,
L1, L2는 서로 독립적으로 H 또는 F를 나타내고,
R6은 H, (C1-3-알킬)카보닐, (C1-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질카보닐을 나타낸다;
(16) 화학식 16으로 나타내어지는 소타글리플로진:
[화학식 16]
(17) 화학식 17로 나타내어지는 세르글리플로진:
[화학식 17]
(18) 화학식 18로 나타내어지는 화합물, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되는 이의 유도체:
[화학식 18]
위의 화학식 18에서,
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, methly설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고, 여기서 R3은 바람직하게는 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; R3은 가장 바람직하게는 사이클로프로필이다;
(19) 화학식 19로 나타내어지는 벡사글리플로진:
[화학식 19]
(20) 화학식 20으로 나타내어지는 자나글리플로진:
[화학식 20]
(21) 화학식 21로 나타내어지는 론글리플로진:
[화학식 21]
(22) 완파글리플로진.
본원에 사용된 용어 "벨라글리플로진"은 상기 구조의 벨라글리플로진 뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 이의 결정질 형태를 지칭한다. 화합물, 이의 합성 방법 및 이의 공결정은 예를 들어 제WO 2007/128749호, 제WO 2014/016381호 및 제WO 2019/121509호에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "다파글리플로진"은 상기 구조의 다파글리플로진 뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 이의 결정질 형태를 지칭한다. 화합물 및 이의 합성 방법은 예를 들어 제WO 03/099836호에 기재되어 있다. 바람직한 수화물, 용매화물 및 결정질 형태는 예를 들어 특허 출원 제WO 2008/116179호 및 제WO 2008/002824호에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "카나글리플로진"은 상기 구조의 카나글리플로진 뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 이의 결정질 형태를 지칭한다. 화합물 및 이의 합성 방법은 예를 들어 제WO 2005/012326호 및 제WO 2009/035969호에 기재되어 있다. 바람직한 수화물, 용매화물 및 결정질 형태는 예를 들어 특허 출원 제WO 2008/069327호에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "엠파글리플로진"은 상기 구조의 엠파글리플로진 뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 이의 결정질 형태를 지칭한다. 화합물 및 이의 합성 방법은 예를 들어 제WO 2005/092877호, 제WO 2006/120208호 및 제WO 2011/039108호에 기재되어 있다. 바람직한 결정질 형태는 예를 들어 특허 출원 제WO 2006/117359호 및 제WO 2011/039107호에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "아티글리플로진"은 상기 구조의 아티글리플로진 뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 이의 결정 형태를 지칭한다. 화합물 및 이의 합성 방법은 예를 들어 제WO 2004/007517호에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "이프라글리플로진"은 상기 구조의 이프라글리플로진 뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 이의 결정질 형태를 지칭한다. 화합물 및 이의 합성방법은 예를 들어 제WO 2004/080990호, 제WO 2005/012326호 및 제WO 2007/114475호에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "토포글리플로진"은 상기 구조의 토포글리플로진 뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 이의 결정질 형태를 지칭한다. 화합물 및 이의 합성방법은 예를 들어 제WO 2007/140191호 및 제WO 2008/013280호에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "루세오글리플로진"은 상기 구조의 루세오글리플로진 뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 이의 결정질 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "에르투글리플로진"은 상기 구조의 에르투글리플로진 뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 이의 결정질 형태를 지칭한다. 화합물은 예를 들어 제WO 2010/023594호에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "레모글리플로진"은 상기 구조의 레모글리플로진 뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물을 포함하는, 레모글리플로진의 전구약물, 특히 레모글리플로진 에타보네이트를 포함한 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 이의 결정질 형태를 지칭한다. 이의 합성 방법은 예를 들어 특허 출원 EP 제1 213 296호 및 EP 제1 354 888호에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "세르글리플로진"은 상기 구조의 세르글리플로진 뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물을 포함하는, 세르글리플로진의 전구약물, 특히 세르글리플로진 에타보네이트를 포함한 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 이의 결정질 형태를 지칭한다. 이의 제조 방법은 예를 들어, 특허 출원 EP 제1 344 780호 및 EP 제1 489 089호에 기재되어 있다.
상기 화학식 16의 화합물, 즉 소타글리플로진, 및 이의 제조는 예를 들어 제WO 2008/042688호 또는 제WO 2009/014970호에 기재되어 있다.
바람직한 SGLT-2 억제제는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체이다. 임의로, 이러한 하나 이상의 SGLT-2 억제제에서 글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹은 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화될 수 있다.
보다 바람직한 것은 상기 본원에 개시된 바와 같은 화학식 1의 글루코파라노실-치환된 벤조니트릴 유도체이다. 보다 바람직한 것은 화학식 18의 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되는 이의 유도체이다:
화학식 18
위의 화학식 18에서,
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, methly설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고, 여기서 R3은 바람직하게는 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; R3은 가장 바람직하게는 사이클로프로필이다.
바람직하게는, 이러한 SGLT-2 억제제는 화학식 2에 나타낸 바와 같은 벨라글리포진이다. 임의로, 벨라글리플로진의 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹은 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화될 수 있다.
따라서, 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 SGLT-2 억제제는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 SGLT-2 억제제, 바람직하게는 화학식 1의 SGLT-2 억제제, 보다 바람직하게는 화학식 18, 또는 보다 바람직하게는 화학식 2의 SGLT-2 억제제, 즉 벨라글리플로진이며, 각각의 경우 상기 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서, 본 발명에 따른 SGLT-2 억제제 및/또는 이들의 사용에 대한 언급은, 달리 명시되지 않는 한, SGLT-2 억제제의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함한다.
본 발명에 따르면, SGLT-2 억제제, 예를 들어 화학식 1, 바람직하게는 화학식 18, 보다 바람직하게는 화학식 2의 SGLT-2 억제제의 임의의 약제학적으로 허용되는 형태가 사용될 수 있다. 예를 들어, 결정질 형태가 사용될 수 있다. 전구약물 형태가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
전구약물 형태는, 예를 들어, 에스테르 및/또는 수화물을 포함할 수 있다. 용어 "전구약물"은 또한, 전구약물이 포유류 대상체에게 투여될 때 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 개질이 본 발명의 모 화합물에 대해 일상적 조작으로 또는 생체내에서 절단되는 방식으로 본 발명의 화합물에 존재하는 관능 그룹을 개질시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위한 결정질 형태는 하나 이상의 아미노산을 갖는 SGLT-2 억제제의 복합체(예를 들어, 제WO 2014/016381호 참조) - 소위 공결정 -을 포함한다. 이러한 사용을 위한 아미노산은 천연 아미노산일 수 있다. 아미노산은 단백질원성(proteogenic) 아미노산(L-하이드록시프롤린 포함) 또는 비-단백질원성 아미노산일 수 있다. 아미노산은 D- 또는 L-아미노산일 수 있다. 일부 바람직한 양태에서, 아미노산은 프롤린(L-프롤린 및/또는 D-프롤린, 바람직하게는 L-프롤린)이다. 예를 들어, 벨라글리플로진과 프롤린(예를 들어, L-프롤린) 및 결정수의 결정질 복합체/공결정이 바람직하다.
따라서, 본원에는 하나 이상의 천연 아미노산과 SGLT-2 억제제 사이의 결정질 복합체/공결정, 예를 들어, 하나 이상의 천연 아미노산과 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 SGLT-2 억제제, 바람직하게는 화학식 1의 SGLT-2 억제제, 보다 바람직하게는 화학식 18 또는 보다 바람직하게는 화학식 2의 SGLT-2 억제제(벨라글리플로진) 사이의 결정질 복합체/공결정이 개시된다.
특정 약제학적 활성은 시장에서 약제로 승인되기 전에 약제학적 활성제에 의해 충족되어야 하는 기본 전제조건이다. 그러나, 약제학적 활성제가 준수해야 하는 다양한 추가 요건이 있다. 이러한 요건은 활성 물질 자체의 특성과 관련된 다양한 매개변수를 기반으로 한다. 제한적이지 않지만, 이러한 매개변수의 예는 다양한 환경 조건하에서의 활성제의 안정성, 약제학적 제형의 생산 동안의 이의 안정성 및 최종 약제 조성물에서의 활성제의 안정성이다. 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용되는 약제학적 활성 물질은 가능한 한 순수해야 하며, 다양한 환경 조건하에서 장기 보관시 이의 안정성이 보장되어야 한다. 이는 예를 들어 실제 활성 물질 이외에 이의 분해 생성물을 함유하는 약제학적 조성물의 사용을 방지하는 데 필수적이다. 이러한 경우, 약제 중의 활성 물질 함량은 명시된 것보다 적을 수 있다.
제형에서 약제의 균일한 분포는 특히 약제가 저용량으로 제공되어야 하는 경우 중요한 요소이다. 균일한 분포를 보장하기 위해, 활성 물질의 입자 크기는 예를 들어 분쇄에 의해 적절한 수준으로 감소될 수 있다. 분쇄(또는 미세화)의 부작용으로서 약제학적 활성 물질의 분해를 가능한 한 피해야 하기 때문에, 공정 동안 요구되는 어려운 조건에도 불구하고, 분쇄 공정 전반에 걸쳐 활성 물질이 매우 안정해야 하는 것이 필수적이다. 분쇄 공정 동안 활성 물질이 충분히 안정적인 경우에만 재현 가능한 방식으로 항상 명시된 양의 활성 물질을 함유하는 균질한 약제학적 제형을 생산할 수 있다.
원하는 약제학적 제형을 제조하기 위한 분쇄 공정에서 발생할 수 있는 또 다른 문제는 이 공정에 의해 발생하는 에너지의 투입 및 결정 표면의 응력이다. 이것은 특정 상황에서 다형성 변화, 무정형화 또는 결정 격자의 변화로 이어질 수 있다. 약제학적 제형의 약제학적 품질은 활성 물질이 항상 동일한 결정 형태를 갖는 것을 필요로 하기 때문에, 결정질 활성 물질의 안정성 및 특성에는 또한 이러한 관점으로부터 엄격한 요건이 적용된다.
약제학적 활성 물질의 안정성은 또한 특정 의약품의 유통 기한을 결정하기 위해 약제학적 조성물에서 중요하다; 유통 기한은 위험 없이 의약품이 투여될 수 있는 시간의 길이이다. 따라서 다양한 저장 조건하에 상기한 약제학적 조성물에서 의약품의 높은 안정성은 환자와 제조업자 둘 다를 위한 추가적인 이점이다.
수분의 흡수는 물의 흡수로 인한 중량 증가 때문에 약제학적 활성 물질의 함량을 감소시킨다. 수분을 흡수하는 경향이 있는 약제학적 조성물은 저장 동안, 예를 들어 적절한 건조제의 첨가에 의해 또는 수분으로부터 보호되는 환경에 약물을 저장함으로써 수분으로부터 보호되어야 한다. 따라서, 바람직하게는, 약제학적 활성 물질은 기껏해야 약간 흡습성이어야 한다.
또한, 잘 규정된 결정질 형태의 이용 가능성은 재결정화에 의한 약물 물질의 정제를 가능하게 한다.
상기 나타낸 요건들과는 별개로, 이의 물리적 및 화학적 안정성을 개선시킬 수 있는 약제학적 조성물의 고체 상태에 대한 임의의 변화가 동일한 약제의 덜 안정한 형태에 비해 상당한 이점을 제공한다는 것을 일반적으로 명심해야 한다.
천연 아미노산과 SGLT-2 억제제(예를 들어, 글루코파라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 화학식 1, 또는 화학식 18 또는, 특히 화학식 2의 SGLT-2 억제제, 즉 벨라글리플로진) 사이의 결정질 복합체/공결정은 상기 언급된 중요한 요건을 충족시킨다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 SGLT-2 억제제는 약제학적 조성물로서 제조될 수 있다. 이들은 고체로서 또는 액체 제형으로서 제조될 수 있다. 어느 경우든, 이들은 바람직하게는 경구 투여를 위해, 바람직하게는 경구 투여용 액체 형태로 제조된다(예를 들어, 제WO 2017/032799호 참조). 그러나, SGLT-2 억제제는, 예를 들어, 비경구 투여를 위해 또한 제조될 수 있다. 고체 제형은 정제, 과립 형태 및 좌약과 같은 다른 고체 형태를 포함한다. 고체 제형 중에서, 정제 및 과립 형태가 바람직하다.
본 발명의 의미 내에서 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 SGLT-2 억제제 및 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 의도한 의학적 효과를 허용하거나 지원하는 임의의 부형제가 사용될 수 있다. 이러한 부형제는 숙련가에게 이용 가능하다. 유용한 부형제는 예를 들어 항점착제(분말(과립)와 펀치 면 사이의 접착력을 감소시켜 정제 펀치에 달라붙는 것을 방지하는 데 사용됨), 결합제(성분을 함께 고정하는 용액 결합제 또는 건조 결합제), 코팅제(공기 중의 수분에 의한 열화로부터 정제 성분을 보호하고 크거나 불쾌한 맛의 정제를 삼키기 쉽게 만들기 위해), 붕해제(희석시 정제가 부서지도록 하기 위해), 충전제, 희석제, 방향제, 착색제, 활탁제(유량 조절제 - 입자간 마찰 및 응집력을 줄여 분말 흐름을 촉진하기 위해), 윤활제(성분이 뭉치거나 정제 펀치 또는 캡슐 충전 기계에 달라붙는 것을 방지하기 위해), 방부제, 흡착제, 감미제 등이다.
본 발명에 따른 제형, 예를 들어 고체 제형은 당 및 당 알코올, 예를 들어 만니톨, 락토스, 전분, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예를 들어 메틸셀룰로스 등의 그룹으로부터 선택된 담체 및/또는 붕해제을 포함할 수 있다.
개에 적합한 제형에 대한 제조 절차는 당업계의 숙련가에게 공지되어 있으며, 고체 제형에 대한 제조 절차는, 예를 들어, 직접 압축, 건식 과립화 및 습식 과립화를 포함한다. 직접 압축 공정에서는, 활성 성분 및 기타 모든 부형제를 이 물질에서 정제를 압착하는 데 직접 적용되는 압축 장치에 함께 배치한다. 생성된 정제를 물리적 및/또는 화학적으로 보호하기 위해, 예를 들어, 최신 기술로부터 알려진 물질에 의해 임의로 나중에 코팅할 수 있다.
투여를 위한 단위, 예를 들어 단일 액체 용량 또는 고체 제형, 예를 들어 정제의 단위는 0.1mg 내지 10mg, 또는 예를 들어 0.3mg 내지 1mg, 1mg 내지 3mg, 3mg 내지 10mg; 또는 5 내지 2500mg, 또는 예를 들어 5 내지 2000mg, 5mg 내지 1500mg, 10mg 내지 1500mg, 10mg 내지 1000mg, 또는 10 내지 500mg의 본 발명에 따른 사용을 위한 SGLT-2 억제제를 포함할 수 있다. 숙련가가 이해할 수 있는 바와 같이, 고체 제형, 또는 개 동물에게 투여하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 임의의 제형의 의 SGLT-2 억제제의 함량은 치료하고자 하는 개 동물의 체중에 비례하여 적절하게 증가 또는 감소될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위해, 바람직하게는 경구 투여를 위해 고안된다. 특히 경구 투여는 예를 들어 기재된 바와 같이 의도된 환자를 위해 약제학적 조성물의 냄새 및/또는 촉각 특성을 개질시키는 부형제에 의해 개선된다.
본 발명에 따른 사용을 위한 SGLT-2 억제제가 경구 투여를 위해 제형화되는 경우, 부형제가 개 동물에게 투여하기에 적합한 제형을 제공하는 특성, 예를 들어 기호성(palatability) 및/또는 츄잉성(chewability)을 부여하는 것이 바람직하다.
또한 액체 제형이 바람직하다. 액체 제형은, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액일 수 있다. 이들은 개에게 직접 투여될 수 있거나, 개 동물의 음식 및/또는 음료(예를 들어, 식수 등)와 혼합될 수 있다. (과립 형태의 제형과 유사한) 액체 제형의 한 가지 장점은 이러한 투여형이 정확한 투여를 가능하게 한다는 것이다. 예를 들어, SGLT-2 억제제는 개 동물의 체질량에 정확하게 비례하여 투여될 수 있다. 액체 제형의 전형적인 조성물은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다.
당업계의 숙련가는 본 발명의 사용을 위한 적합한 용량을 결정할 수 있다. 바람직한 단위 투여 단위는 mg/kg 체중, 즉 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개 동물의 체질량당 mg SGLT-2 억제제를 포함한다. 본 발명의 SGLT-2 억제제는, 예를 들어, 1일당 0.01 내지 10mg/kg 체중, 예를 들어 1일당 0.01 내지 5mg/kg 체중, 예를 들어 1일당 0.01 내지 4mg/kg 체중, 예를 들어 1일당 0.01 내지 3mg/kg 체중, 예를 들어 1일당 0.01 내지 2mg/kg 체중, 예를 들어 1일당 0.01 내지 1.5mg/kg 체중, 예를 들어, 1일당 0.01 내지 1mg/kg 체중, 예를 들어, 1일당 0.01 내지 0.75mg/kg 체중, 예를 들어, 1일당 0.01 내지 0.5mg/kg 체중, 예를 들어, 1일당 0.01 내지 0.4mg/kg 체중; 또는 1일당 0.1 내지 3.0mg/kg 체중, 바람직하게는 1일당 0.2 내지 2.0mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 1일당 0.1 내지 1mg/kg 체중 또는 1일당 0.5 내지 1mg/kg 체중의 용량으로 투여될 수 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 용량은 1일당 0.01 내지 1mg/kg 체중, 바람직하게는 1일당 0.01 내지 0.5mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 1일당 0.02 내지 0.4mg/kg 체중, 예를 들어 1일당 0.03 내지 0.3mg/kg 체중이다.
당업계의 숙련가는 목적하는 용량에 따라 투여하기 위해 본 발명의 SGLT-2 억제제를 제조할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위한 것이다; 다만, 이것이 본원에 개시된 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
탐색적 임상 현장 연구 "DCM" - 개요
신체 검사 및 심초음파(변형된 NYHA 클래스 2 및 3)를 통해 DCM으로 진단된 고객-소유의 개 환자(1세 이상)를 0.3mg/kg 체중의 벨라글리플로진 투여량으로 1일 1회 경구 치료한다. 연구 기간 동안 체중, 신체 상태 점수, 혈압 및 심혈관계를 조사관이 현장을 방문하는 동안 정기적으로 검사한다. 또한, 흉부 방사선 사진(우측 측면 및 배쪽 복면도), 심초음파(IVSd, LA 직경, Ao 직경, LVIDd, LVWd, LVW, IVSd, LVPWd, EDV, ESV, EF, %FS, 삼출액 존재) 및 심전도 검사를 수행한다. 가능한 한 완전한 개요를 수득하기 위해 정기적인 혈액 검사는 완전한 혈액학(백혈구(WBC), WBC 감별, 적혈구, 헤모글로빈, 헤마토크리트, 하인즈 소체, 혈소판 수), 생화학 패널(총 단백질, 알부민, 글로불린, 알칼리성 포스파타제(ALP), 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST), 총 빌리루빈, 크레아티닌, 혈액 요소 질소 또는 요소(BUN), 칼슘, 나트륨, 칼륨, 염화물, 인, 글루코스, 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 프룩토사민), 총 T4, 케톤체 및 심장 바이오마커(혈장 NT-pro BNP, 심장 트로포닌 I)의 측정을 포함한다.
관심 변수는 심장사, 심장 관련 안락사 및 심장 질환 단계 진행으로서 정의되는 사건의 수 및 사건까지의 시간(개 환자의 생존 시간)이다. 탐색적 임상 현장 연구의 결과는 생존 기간 및 사건까지의 시간의 임상적으로 관련된 연장을 보여준다(사건은 전체 사망, 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원으로 정의됨). 또한, 임상 매개변수(예를 들어, 식욕, 활동 수준 및 호흡)가 유의하게 개선된다.
실시예 2
탐색적 실험실 시험 "MVD" - 개요
신체 검사 및 심초음파(ACVIM 가이드라인 - B2 및 C기에 따름)를 통해 승모판 질환으로 진단된 실험실 동물(1세 이상)을 0.3mg/kg 체중의 벨라글리플로진 투여량으로 1일 1회 경구 치료한다. 연구 기간 동안 체중, 신체 상태 점수, 혈압 및 심혈관계를 조사관이 현장을 방문하는 동안 정기적으로 검사한다. 또한, 흉부 방사선 사진(우측 측면 및 배쪽 복면도), 심초음파(IVSd, LA 직경, Ao 직경, LVIDd, LVWd, LVW, IVSd, LVPWd, EDV, ESV, EF, %FS, 삼출액 존재) 및 심전도 검사를 수행한다. 가능한 한 완전한 개요를 수득하기 위해 정기적인 혈액 검사는 완전한 혈액학(백혈구(WBC), WBC 감별, 적혈구, 헤모글로빈, 헤마토크리트, 하인즈 소체, 혈소판 수), 생화학 패널(총 단백질, 알부민, 글로불린, 알칼리성 포스파타제(ALP), 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST), 총 빌리루빈, 크레아티닌, 혈액 요소 질소 또는 요소(BUN), 칼슘, 나트륨, 칼륨, 염화물, 인, 글루코스, 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 프룩토사민), 총 T4, 케톤체 및 심장 바이오마커(혈장 NT-pro BNP, 심장 트로포닌 I)의 측정을 포함한다.
관심 변수는 심장사, 심장 관련 안락사 및 심장 질환 단계 진행으로서 정의되는 사건의 수 및 사건까지의 시간(개 환자의 생존 시간)이다. 탐색적 실험실 시험의 결과는 생존 기간 및 사건까지의 시간의 임상적으로 관련된 연장을 보여준다(사건은 심부전, 폐부종으로 인한 사망 또는 입원으로 정의됨). 또한, 임상 매개변수(예를 들어, 식욕, 활동 수준 및 호흡)가 유의하게 개선된다.
실시예
3
전임상
(
잠복성
) 또는 임상(
현성
) 확장성 심근병증(
DCM
)이 있는 개를 대상으로 한 탐색적 임상 현장 연구
임상 연구는 두 개의 작은 동물 클리닉에서 수행되었다. 전체적으로, 9마리의 개가 적격성 심사를 거쳐 포함되었다. 선별 심장학적 검사는 각 연구 현장의 심장 전문의가 수행하였다. 심장 질환은 John D. Bonagura 등(JVC 2022)에 의해 공개된 지침에 따라 전임상(잠복성) 또는 임상(현성) 확장성 심근병증(DCM)으로 분류되었다. DCM의 진단 및 병기 결정은 독립적인 심장 전문의에 의해 확인되었다. 두 마리의 개는 잠복성 DCM으로 분류되었고(증례 100-001 및 증례 100-004; NYHA 클래스 2 / B2; Gerhard Wess JVC 2022) 두 마리의 개는 현성 DCM으로 분류되었다(증례 100-006 및 증례 100-007; NYHA 클래스 3 / C기; Gerhard Wess JVC 2022). 나머지 5마리의 개는 다양한 다른 심장 질환을 앓고 있었으므로 연구 분석에서 제외되었다.
DCM이 있는 개에서 전형적인 심초음파 소견은 좌심실 수축기 및 확장기말 치수 증가, 분획 단축(fractional shortening) 감소, E-포인트 중격 분리 증가를 포함한다. 확장기 좌심실 충만은 펄스 도플러 심초음파로 비침습적으로 평가할 수 있다. 승모판 통과 유동(transmitral flow, TMF) 패턴은 제한적 또는 비제한적(정상 TMF, 장애 완화 및 유사 정규 패턴)으로 분류된다. 사람 및 개에서, 제한적 TMF 패턴은 높은 좌심실 충만 압력 및 나쁜 예후와 밀접한 상관성이 있다(Michele Borgarelli et al; JVIM 2006). Borgarelli 등은 안지오텐신-전환 효소 억제제(ACE-I), 푸로세미드 및 디곡신으로 최적으로 치료했을 때 현성 DCM(NYHA 3/C기)를 가진 개에서의 중간 생존 시간 및 80일의 제한적 TMF 패턴(95% CI 42-193일)을 보고하였다. 또한, N-말단 프로-B형 나트륨이뇨 펩티드(NT-proBNP) 및 심장 트로포닌 I(cTnI)과 같은 심장 바이오마커가 DCM 스크리닝에 사용될 수 있다(John D. Bonagura et al.; JVC 2022; Gerhard Wess JVC 2022).
잠복성 DCM으로 분류된 두 마리의 개(증례 100-001 및 증례 100-004)는 D180까지만 벨라글리플로진(0.05mg/체중 kg/일의 경구 용량)으로 치료되었으며 심초음파 수치는 변하지 않았다. 또한, 두 마리 개 모두 180일의 연구 기간 동안 부작용이 발생하지 않았으며 혈액 수치(혈액학 및 생화학)는 정상 이내로 유지되었다. 이전에 발표된 데이터(Michele Borgarelli et al; JVIM 2006)와 일치하게, 두 마리 개 모두 연구가 끝났을 때 여전히 살아 있었다.
증례 100-006은 현성 DCM으로 진단되고 울혈성 심부전의 첫 발병을 진단받은 10살의 온전한 수컷, 25.8kg의 잡종견이다. 주인에 따르면, 전반적인 상태 및 운동 내성이 좋지 않았다. 검진 당시 개는 어떤 약도 받지 않았다. 증례 100-006은 D45까지 벨라글리플로진(0.05mg/체중 kg/일의 경구 용량)으로만 치료하였다. 심장 질환의 자연적인 진행으로 인해 토라세미드(이뇨제)를 D45에서 매우 낮은 용량(용량 0.08mg/kg/일 - 제조업체에서 권장하는 최소 용량: 0.13mg/체중 kg/일)을 사용하여 첨가하였다. 심장 질환은 더욱 진행되었고, 개는 심방세동을 추가로 일으켰다. 68일의 치료 기간 후 부작용(심한 쇠약, 빈호흡, 관류 감소, 심방세동 발생, 및 복수로 인한 복부 팽만)이 발생하여 개는 심장 질환의 진행으로 인해 연구를 종료하였다. 개는 이후 69일째에 안락사되었다. 임상 징후, 심장 바이오마커(cTnI 및 NT-proBNP) 뿐만 아니라 심초음파 측정(심한 좌심방 및 좌심실 비대, 경미한 수축성 감소 및 제한적 TMF 패턴)은 포함 당시 질환의 진행된 단계를 나타내었다. 환자는 69일 후에 연구 종료에 도달하였으며, 이는 표준 치료를 받는 DCM 개의 보고된 생존 기간과 일치한다. 그럼에도 불구하고 증례 100-006은 어떠한 심장 보호 치료(예를 들어 ACE 억제제) 또는 양성 이노트로프(positive inotropic) 지원(예를 들어 디곡신 또는 피모벤단)을 받지 않았고 매우 적은 투여량의 이뇨제만 제공받았다. 혈당 및 전해질(Na 및 K)은 전체 연구 지속기간 동안 정상 한계 내에서 유지되었다. 크레아티닌은 경미한 증가를 보였고, 요소는 적당한 증가를 보였다. 이러한 변화는 벨라글리플로진의 약간의 이뇨 효과, DCM으로 인한 심박출량 감소, 또는 이들 두 가지 요인의 조합으로 인한 것일 수 있다. NT-proBNP는 연구의 처음 45일 동안 정상화되었으며 이는 좌심실 충만 압력의 감소를 나타낸다. 이러한 발견은 정상화된 좌심실 내부 확장기 직경(LVIDDN)의 감소에 의해 뒷받침된다. 심장 TnI는 질환의 지속적인 진행의 결과로 연구 기간 동안 증가하였다. 체중은 유의한 변화를 나타내지 않았다.
LA(우측 흉골방 단축으로서 측정된 좌심방 치수); Ao (대동맥근 직경); LA/Ao, 좌심방 대 대동맥 비율; LVIDD (좌심실 내부 직경 확장기말); N 체표면 및체중에 따른 정규화된 값; EDVI 체표면적에 인덱싱된 좌심실(LV) 확징기말 용적; ESVI 체표면적에 인덱싱된 좌심실(LV) 수축기말 용적; EPSS(E-포인트 중격 분리); FS(분획 단축)
증례 100-007은 현성 DCM으로 진단되고 울혈성 심부전의 첫 발병을 진단받은 7살의 온전한 수컷, 26kg의 잡종견이다. 주인에 따르면, 일반적인 상태 및 운동 내성이 좋지 않았다. 검진 당시 개는 어떤 약도 받지 않았다.
증례 100-007은 D45(43일)까지 벨라글리플로진(0.05mg/체중 kg/일의 경구 용량)으로만 치료하였다. 심장 질환의 자연적인 진행으로 인해 토라세미드(이뇨제)를 D45(용량: 0.48mg/체중 kg/일)에 첨가하였다. 임상 징후, 심장 바이오마커(cTnI) 뿐만 아니라 심초음파 측정(심한 좌심방 및 좌심실 비대, 수축성 감소 및 제한적 TMF 패턴)은 질환의 진행된 단계를 나타내었다. 환자는 부작용 발병 없이 정기적인 D90 방문에 도달하였다. 그럼에도 불구하고 증례 100-007은 어떠한 심장 보호 치료(예를 들어, ACE 억제제) 또는 양성 이노트로프 지원(예를 들어, 디곡신 또는 피모벤단)을 제공받지 않았다. D101에 주인은 개의 상태가 악화되었다고 보고하였다. 예정에 없던 방문은 복수의 발생과 함께 DCM의 진행을 보여주었다. 그 후, 이뇨를 향상시키기 위해 스피로노락톤을 현재 치료에 첨가하였다. 스피로노락톤은 연구 프로토콜에서 금지된 치료법으로 분류되었다. 따라서, 증례 100-007은 D101에 연구 종료에 이르렀다. 연구 약물 시작 후 혈당은 정상화되었다. 전해질(Na 및 K) 및 NT-proBNP는 D90 방문을 포함하여 그때까지 정상 한계 내에서 유지되었다. 연구 말기 D101에 크레아티닌 및 요소는 경미한 증가를 보였다. 이러한 변화는 벨라글리플로진의 약간의 이뇨 효과, DCM으로 인한 심박출량 감소, 이뇨 치료(토라세미드)의 첨가 또는 이들 세 가지 요인의 조합으로 인한 것일 수 있다. 심장 TnI는 D45에 유의하게 감소하였으며, 이는 심장 근세포의 손실이 감소하였음을 나타낸다. 그후, cTnI는 질환의 진행의 결과로 D90에 적당히 증가하였다. 연구 말기에 NT-proBNP는 질환의 진행으로 인해 상승하였다. 좌심방 크기 뿐만 아니라 좌심실 확장기 및 수축기 치수는 연구 첫 90일에 걸쳐 점진적으로 감소하였다. TMF 패턴은 연구의 처음 42일 동안 제한적 패턴에서 비제한적 패턴으로 전환되었으며, 이는 좌심실 확장기 충만 압력의 감소를 나타낸다. D90 방문시 초기 및 후기 확장기 승모판 통과 유동의 융합으로 인해 TMF 패턴을 결정할 수 없었다. FS%, EPSS 및 ESVI에 의해 결정된 좌심실 운동저하증(hypokinesis)은 DCM의 진행 및 약리학적 양성 이노트로프 지원 부족으로 인해 연구 첫 90일 동안 악화되었다. 체중은 유의한 변화를 나타내지 않았다.
LA(우측 흉골방 단축으로서 측정된 좌심방 치수); Ao (대동맥근 직경); LA/Ao, 좌심방 대 대동맥 비율; LVIDD (좌심실 내부 직경 확장기말); N 체표면 및체중에 따른 정규화된 값; EDVI 체표면적에 인덱싱된 좌심실(LV) 확징기말 용적; ESVI 체표면적에 인덱싱된 좌심실(LV) 수축기말 용적; EPSS(E-포인트 중격 분리); FS(분획 단축)
요약:
전임상(잠복성) DCM으로 분류된 두 마리의 개는 D180까지만 벨라글리플로진으로 치료받았고 심초음파 수치는 변하지 않았다. 또한, 두 마리 개 모두 180일의 연구 기간 동안 부작용이 발생하지 않았으며 혈액 수치는 정상 이내로 유지되었다.
현성 DCM을 가진 두 마리의 개는 D45까지 벨라글리플로진으로만 치료받았다. D45에, 두 마리 개 모두 좌심방 및 좌심실 크기, 및 심장 바이오마커 중 하나가 개선되었다. 이러한 발견은 심장 보호 또는 양성 이노트로프 치료를 보류했기 때문에 예상치 못한 것이다. 증례 100-007은 또한 제한적에서 비제한적으로 TMF 패턴의 개선을 보였으며, 이는 좌심실 충만 압력의 감소를 입증하였다(좌심실 충만 압력 상승은 인간 및 개에서 중요한 음성 예후 지표임). 좌심실 수축성은 여전히 좋지 않았으며, 이는 개들이 어떠한 양성 이노트로프 약물도 투여받지 않았기 때문이다. 두 마리 개 모두 크레아티닌 및 요소의 경미하지만 임상적으로 관련되지 않은 증가를 보였다. 증례 100-007에서 이러한 증가는 일시적이었다. 신장 매개변수의 증가는 연구 약물의 약간의 이뇨 효과, DCM으로 인한 심박출량 감소, 또는 이들 두 가지 요인의 조합으로 인한 것일 수 있다. 또한, 두 마리 개 모두 요소 및 크레아티닌의 증가를 악화시키는 약간의 노화-관련된 신장 변화를 가질 수 있다. 심장 질환이 상당히 진행되어 벨라글리플로진을 투여받고 나중에는 토라세미드만 투여받았음에도 불구하고, 현성 DCM을 가진 두 마리 개 모두 질환의 정규 경과를 보였으며, 이는 생존 기간과 관련하여 벨라글리플로진의 높은 효과를 나타낸다. 이는 증례 100-006이 매우 적은 투여량의 토라세미드만을 투여받았음에도 불구하고 그러하다.
결론:
전임상(잠복성) DCM으로 분류되고 벨라글리플로진으로 치료된 두 마리의 개의 증례에서 질환 진행이 관찰되지 않았다. 표준 치료를 받지 않았음에도 불구하고, 현성 DCM으로 분류되어 벨라글리플로진으로 치료받은 두 마리의 개 모두 표준 치료를 받은 개에 필적하는 생존 기간을 보였다. 이는 또한 심장 크기(LA/AO 비율, LVIDDN 및 LVEDI) 및 심장 바이오마커의 개선을 동반하였다. 이러한 결과는 치료 결과 및 생존 기간과 관련하여 벨라글리플로진의 높은 효과를 명확하게 입증한다.
실시예
4
무증상/
전임상
점액종 승모판 질환(
MMVD
)이 있는 개를 대상으로 한 탐색적 실험실 연구
점액종 승모판 질환(MMVD)은 개에서 가장 흔한 후천성 심장 질환이며, 개의 심장 질환 사례의 약 75%를 차지한다(Buchanan JW., Adv Vet Sci Comp Med. 1977; 21: 75-106). MMVD의 분류를 위해 ACVIM(American College of Veterinary Internal Medicine) 지침이 일반적으로 사용된다(Keene BW et al., J Vet Intern Med. 2019; 33: 1127-1140). 아직 울혈성 심부전의 징후가 나타나지 않은 심장 비대증이 있는 개는 무증상/전임상 ACVIM B2기인 것으로 간주된다.
MMVD B2기 개에서의 심초음파 소견은 퇴행성 판막 변화, 좌심방 치수 증가(LA/AO 비율 ≥1.6), 및 체중에 대해 정규화된 좌심실 확장기말 치수 증가(LVIDDN ≥1.7)를 포함한다(Keene et al., 2019). 생존 시간 평가를 위해 위의 심초음파 변수, 심장 수축성(분획 단축, FS%) 및 승모판 통과 피크 E-파 속도를 기반으로 한 중증도 점수(MINE 점수)를 시작하였다(Vezzosi T et al., J Vet Intern Med. 2021, 35(3):1238-1244). MINE 점수는 생존 시간과 관련이 있으므로 예후 정보를 제공한다.
B2기 개는 치료로부터 상당한 혜택을 받을 가능성이 높기 때문에 특히 관심이 있다. 지금까지는, 피모벤단만이 전임상 기간의 연장을 입증하였다(Boswood A et al., J Vet Intern Med. 2016; 30: 1765-1779).
이 연구의 목적은 무증상/전임상 ACVIM B2기 MMVD를 가진 개를 위한 치료제로서 나트륨-글루코스 공동수송체-2 억제제인 벨라글리플로진을 평가하는 것이었다. 이전에 수의학 심장 전문의에 의해 이러한 병태를 진단받은 세 마리의 비글 개가 연구에 포함되었다.
기본 평가는 체중 측정, 수의학 검사, 심초음파, 소변 검사, 혈액학, 생화학, BHB, NT-proBNP, cTnI 및 에리트로포이에틴 분석을 위한 혈액 채취 뿐만 아니라 심장 크기, 폐부종 및 울혈을 평가하기 위한 방사선 사진을 포함하였다. 연구 0일째에 벨라글리플로진(0.05mg/체중 kg)의 1일 1회 경구 투여를 시작하였다. 위에서 언급한 매개변수의 분석을 위한 수의학 검사, 소변 검사 및 혈액 채취는 32일, 59일 및 91일째에 반복하였다. 심초음파는 23일, 58일, 93일째에 반복하였다. 일반적인 건강 관찰은 하루에 두 번 실시하고, 체중은 약 3주마다 측정한다.
심초음파 데이터:
94일의 벨라글리플로진 치료 기간 동안, MMVD 중증도 및 진행을 평가하는 데 일반적으로 사용되는 두 가지 심초음파 매개변수인 좌심방 대 대동맥 비율(LA/Ao) 및 체중에 대해 정규화된 확장기의 좌심실 내부 직경(LVIDDN)의 개선(즉, 감소)이 관찰되었다.
첫 번째 개(Azul)는 58일째에 LA/Ao 비율이 기준선에서 17.3% 감소를 보였다. 93일째에 증가가 관찰되었지만, 값은 기준선보다 1.08% 낮았다. 두 번째 대상체(Birdie)는 93일째에 기준선에서 12.73% 감소를 보였다. 세 번째 대상체(Shelby)는 기준선에서 LA/Ao 비율의 감소를 보이지 않았다.
LVIDDN은 Azul의 경우 58일째에 3.56% 감소하였다; 그러나 93일째까지 기준선 수준을 약간 상회하는 수준(+0.81%)으로 돌아왔다. Birdie와 Shelby는 모두 23일, 58일, 93일째에 기준선에서 감소한 LVIDDN 값을 보였으며 93일째의 값은 각각 5.25% 및 3.54% 감소하였다. 체중의 변화가 LVIDDN에 영향을 미친다는 것을 주지해야 한다. 모든 대상체가 23일 에코(echo) 측정 전에 체중 감소를 경험했기 때문에, 이 시점으로부터의 값은 주의해서 해석해야 한다.
또한, 개의 점액종 승모판 질환(MMVD)의 중증도 분류인 "승모판 부전 심초음파" 점수(MINE 점수)를 계산하였다(Vezzosi et al., 2021). 이 점수는 일상적으로 획득한 심초음파 변수를 기반으로 MMVD의 중증도에 대한 사용하기 쉬운 심초음파 분류이다. 가설은 MINE 점수가 동물의 중간 생존 시간과 관련이 있기 때문에 임상적으로 효과적이라는 것이다(아래 표 5 및 6 참조).
혈액 검사: 혈액학, 생화학, BHB, NT-proBNP, cTnI 및 EPO:
지금까지 혈액학, 생화학 또는 에리트로포이에틴 매개변수에서 임상적으로 유의한 변화는 주지되지 않았다. cTnI의 변화 또한 임상적으로 유의한 경향을 보이지 않는 것으로 나타났으며, 이는 cTnI가 MMVD의 병기 사이의 변별력이 낮고 울혈성 심부전의 위험을 결정하기 위한 예측 값이 낮다는 것을 보여준 이전 연구와 일치한다.
기준선에서 시작하여, NT-proBNP는 한 마리의 대상체(Shelby)에서 기준 범위보다 현저하게 상승하였다. 치료 단계 동안, Shelby의 NT-proBNP 값은 각 측정 시점에서 지속적으로 감소하였다. 여전히 기준 범위보다 높았지만, 91일째까지, 그녀의 값이 기준선에서 45.6% 감소하였다. Azul의 NT-proBNP 값은 기준 범위 내에 유지되었지만 또한 기준선에서 59일째까지 하향 추세를 보였으며(76.3% 감소) 91일째에 약간 증가하였다(기준선에서 45.8% 감소).
BHB는 59일째에 두 마리의 대상체(Azul 및 Birdie)에서 10x 감소하였다; 그러나 91일째에 기준선 수준으로 돌아왔다.
부작용:
치료 시작 후, 가장 빈번한 이상 관찰은 하우징 펜 내에서 발견된 구토물이었다. 동물들이 그룹별도 수용되어 있기 때문에, 개별 대상체에 대한 발생 빈도를 결정할 수 없다. 구토와 시험 제품 관계는 알려져 있지 않다; 그러나, 기준선에서 주지된 하우징 펜에서의 구토 사례도 한 건 있었다. 구토 관리를 위한 동시 치료 개입은 필요하지 않다.
투여 후 입맛 다시기/입술 핥기, 머리 흔들기, 찡그린 얼굴, 및 침 분비가 관찰되었다. 이러한 관찰은 캡슐 내에 포함되지 않은 액체 제품의 경구 투여에 기인할 수 있으며 의도된 용량 용적의 유지를 방해하지 않았다.
한 마리의 동물은 치료 동안 방광염을 일으켰다(Azul). 동물은 지역 수의사의 재량에 따라 치료를 받았고 더 이상의 문제 없이 회복되었다. 방광염은 인간에서 SGLT2 치료의 흔한 부작용으로 보고되었다. 또한, Azul은 D93에 수축성 FS%의 증가 및 심박수 상승을 보였다. 이들 둘 다 방광염으로 인한 불편함/복통에 의해 설명될 수 있다.
이 연구 동안 혈당 및 신장 수치 뿐만 아니라 소변 비중도 영향을 받지 않아 연구 약물인 벨라글리플로진의 안전성 프로필을 입증한다는 것을 주지하는 것이 중요하다.
요약:
무증상/전임상 MMVD ACVIM B2기 개 3마리 모두 D94에서의 중간 분석까지 0.05mg/체중 kg 벨라글리플로진을 1일 1회만 경구 치료받았다. 연구견 중 누구도 D94까지 울혈성 심부전(CHF)을 일으키지 않았다. 경미한 위장관 징후(구토, 타액 분비, 입맛 다시기 등)를 제외하고, 한 마리 동물은 포도당뇨증(glucosuria)으로 인해 세균성 방광염을 일으켰다(Azul). 포도당뇨증은 세 마리의 개 모두에서 주지되었으며 연구 약물인 벨라글리플로진의 약력학적 효과를 입증하였다. 그러나, 혈당, 신장 기능 또는 혈청 전해질의 변화는 어떤 동물에서도 어느 때라도 주지되지 않았다.
지금까지, 세 마리의 개 모두 질환의 정규 경과를 보였으며 중간 분석 시점에도 여전히 살아 있었다.
좌심방 크기와 관련하여, Azul은 LA/AO 비율의 변화를 보이지 않았고, Birdie는 좌심방 크기의 정상화를 나타냈으며, Shelby는 LA/AO 비율의 약간의 증가(악화)를 입증하였다. Visser 등(J Vet Intern Med. 2019; 33: 1909-1920)이 LA/AO 비율에 대해 보고한 일일 관찰자내 반복성은 11.0%의 대상체 내 변동 계수 및 0.44의 95% 반복성 계수를 나타내었다. 따라서 Azul 및 Shelby에서의 변화는 매일의 변동성 때문이었다. Birdie의 좌심방 크기의 변화는 이러한 변동성을 넘어서는 개선을 보였으며, 이는 임상적으로 유의미한 개선을 나타낸다.
정상화된 좌심실 내부 직경(LVIDDN)과 관련하여 Azul은 LVIDDN에 변화가 없는 반면 Birdie와 Shelby는 약간의 감소(개선)를 입증하였다. LVIDDN에 대해 Visser 등(J Vet Intern Med. 2019; 33: 1909-1920)이 보고한 일일 관찰자내 반복성은 5.9%의 대상체내 변동 계수 및 0.23의 95% 반복성 계수를 나타내었다. 따라서 세 마리의 개 모두 매일의 변동성 때문이었다.
MINE 점수에 의해 반영된 바와 같이, Birdie는 기준선에서 및 D93에서 경미한 질환 단계를 나타내었고, Shelby는 기준선에서 및 D93에서 중등도 단계를 나타내었으며, Azul은 기준선에서 중등도 단계, D93에서 중증 단계를 나타내었다. Azul에서 MINE 점수가 악화된 것은 분획 단축 FS%의 증가 때문이었다. Frank Starling의 법칙에 따르면 FS%는 예비부하에 의해 또는 교감신경 활성도(sympathetic tone)의 변화에 의해 영향을 받을 수 있다. 예비부하는 좌심방 크기에 의해 평가할 수 있다. 변경되지 않은 LA/AO 비율로 인해, FS 증가의 원인으로서의 예비부하의 변화를 배제할 수 있다. 이때 Azul은 세균성 방광염을 나타내었다. 일반적으로 방광염은 통상적으로 복부 불편감 및 통증 및 이에 따른 상승된 교감신경 활성도를 동반한다. D93에 Azul은 기준선보다 약간 더 높은 심박수를 나타내었으며, 이는 MINE 점수 악화의 가능한 원인으로서 증가된 교감신경 활성도의 존재를 뒷받침한다.
결론:
무증상/전임상 MMVD ACVIM B2기의 3마리 개 모두를 D94의 중간 분석까지 0.05mg/kg 체중 벨라글리플로진으로 1일 1회만 경구 치료하는 동안 연구견 중 누구도 울혈성 심부전(CHF)을 일으키지 않았다. 전반적으로, 측정된 데이터는 MMVD를 평가하는 데 사용되는 주요 진단 매개변수 중 일부의 개선 징후와 함께 안정적인 질환 상태를 입증한다.
참고문헌
(1)
Bonagura JD et al., J Vet Cardiol 2022, 40: 15-50
(2)
Borgarelli M et al; J Vet Intern Med 2006, 20(1): 104-110
(3)
Boswood A et al., J Vet Intern Med. 2016; 30: 1765-1779
(4)
Buchanan JW, Adv Vet Sci Comp Med. 1977; 21: 75-106
(5)
Keene BW et al., J Vet Intern Med. 2019; 33: 1127- 1140
(6)
Lin Y et al., J Am Heart Assoc 2021, 10: e019274
(7)
Matsumura K et al., Cardiovascular Ultrasound 2019, 17(1): 26
(8)
Nishinarity R et al., J Am Heart Assoc 2021, 10:e017483
(9)
Santos-Gallego CG et al., J American College Cardiol 2019, 73(15): 1931-1944
(10)
Silva Custodio Jr J et al., Heart Failure Reviews 2018, 23(3): 409-418
(11)
US 2011/098240
(12)
US 2015/164856
(13)
US 2016/000816
(14)
US 2017/266152
(15)
US 2019/076395
(16)
US 10,537,570
(17)
Vezzosi T et al., J Vet Intern Med. 2021, 35(3): 1238-1244
(18)
Visser et al., J Vet Intern Med. 2019; 33: 1909- 1920
(19)
Wess G, J Vet Cardiol 2022, 40: 51-68
(20)
WO 2021/092341
Claims (16)
- 고양이를 제외한 비-인간 포유류/비-인간 포유류 환자, 특히 개/개 환자에서 하나 이상의 심장 질환의 예방 및/또는 치료의 방법에 사용하기 위한 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 심장 질환이 심부전; 울혈성 심부전; 무증상/전임상/잠복성 심부전; (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]으로 인한 심부전; (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]으로 인한 울혈성 심부전; (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]으로 인한 무증상/전임상/잠복성 심부전; (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]; 임상적으로 명백한 (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]; 무증상/전임상/잠복성 (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]; 확장성 심근병증(DCM)으로 인한 심부전; 확장성 심근병증(DCM)으로 인한 울혈성 심부전; 확장성 심근병증(DCM)으로 인한 무증상/전임상/잠복성 심부전; 확장성 심근병증(DCM); 임상적으로 명백한 확장성 심근병증(DCM); 무증상/전임상/잠복성 확장성 심근병증(DCM); 대동맥 협착증(판막, 판막상 및/또는 판막하)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 심장 질환이 (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]; 임상적으로 명백한 (점액종) 승모판 질환 [(M)MVD]; 무증상/전임상/잠복성 (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]; 확장성 심근병증(DCM); 임상적으로 명백한 확장성 심근병증(DCM); 무증상/전임상/잠복성 확장성 심근병증(DCM)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 심장 질환이 (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]; 임상적으로 명백한 (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]; 무증상/전임상/잠복성 (점액종) 승모판 질환[(M)MVD]으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제가 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체인 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태:
(1) 화학식 1의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되는 이의 유도체:
[화학식 1]
위의 화학식 1에서,
R1은 시아노, Cl 또는 메틸 (가장 바람직하게는 시아노)를 나타내고;
R2는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시 (가장 바람직하게는 H)를 나타내고
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고;
여기서 R3은 바람직하게는 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 R3은 사이클로프로필이다;
(2) 화학식 2로 나타내어지는 벨라글리플로진:
[화학식 2]
(3) 화학식 3으로 나타내어지는 다파글리플로진:
[화학식 3]
(4) 화학식 4로 나타내어지는 카나글리플로진:
[화학식 4]
(5) 화학식 5로 나타내어지는 엠파글리플로진:
[화학식 5]
(6) 화학식 6으로 나타내어지는 루세오글리플로진:
[화학식 6]
(7) 화학식 7로 나타내어지는 토포글리플로진:
[화학식 7]
(8) 화학식 8로 나타내어지는 이프라글리플로진:
[화학식 8]
(9) 화학식 9로 나타내어지는 에르투글리플로진:
[화학식 9]
(10) 화학식 10으로 나타내어지는 아티글리플로진:
[화학식 10]
(11) 화학식 11로 나타내어지는 레모글리플로진:
[화학식 11]
(11A) 화학식 11A로 나타내어지는 레모글리플로진 에타보네이트:
[화학식 11A]
(12) 화학식 12로 나타내어지는 티오펜 유도체:
[화학식 12]
(7-1)
여기서 R은 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타낸다;
(13) 화학식 13으로 나타내어지는 1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
[화학식 13]
(14) 화학식 14로 나타내어지는 스피로케탈 유도체:
[화학식 14]
여기서 R은 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 에틸, 이소프로필 또는 3급 부틸을 나타낸다;
(15) 화학식 15로 나타내어지는 피라졸-O-글루코시드 유도체:
[화학식 15]
위의 화학식 15에서,
R1은 C1-3-알콕시를 나타내고,
L1, L2는 서로 독립적으로 H 또는 F를 나타내고,
R6은 H, (C1-3-알킬)카보닐, (C1-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질카보닐을 나타낸다;
(16) 화학식 16으로 나타내어지는 소타글리플로진:
[화학식 16]
(17) 화학식 17로 나타내어지는 세르글리플로진:
[화학식 17]
(18) 화학식 18로 나타내어지는 화합물, 또는 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되는 이의 유도체:
[화학식 18]
위의 화학식 18에서,
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, methly설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고, 여기서 R3은 바람직하게는 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; R3은 가장 바람직하게는 사이클로프로필이다;
(19) 화학식 19로 나타내어지는 벡사글리플로진:
[화학식 19]
(20) 화학식 20으로 나타내어지는 자나글리플로진:
[화학식 20]
(21) 화학식 21로 나타내어지는 론글리플로진:
[화학식 21]
(22) 완파글리플로진. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이의 약제학적으로 허용되는 형태가 하나 이상의 SGLT2 억제제와 하나 이상의 아미노산, 바람직하게는 프롤린, 보다 바람직하게는 L-프롤린 사이의 결정질 복합체; 가장 바람직하게는 하나 이상의 SGLT2 억제제, L-프롤린 및 결정수의 공결정인 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개가 이러한 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개 환자이고; 바람직하게는 이러한 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 개, 보다 바람직하게는 이러한 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 비당뇨병성 개인 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제가 경구, 비경구, 정맥내, 피하 또는 근육내, 바람직하게는 경구로 투여되는 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제가 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 10mg/kg 체중의 용량으로, 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 5mg/kg 체중의 용량으로, 보다 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 4mg/kg 체중의 용량으로, 더욱 더 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 3mg/kg 체중의 용량으로, 더욱 더 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 2mg/kg 체중의 용량으로, 더욱 더 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 1mg/kg 체중의 용량으로, 더욱 더 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 0.5mg/kg 체중의 용량으로, 가장 바람직하게는 1일당 0.01mg/kg 체중 내지 0.3mg/kg 체중의 용량으로 투여되는 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태가 1일 1회 또는 1일 2회 투여되는 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제가 단일 SGLT-2 억제제로서 바람직하게는 경구로, 보다 바람직하게는 0.01mg/kg 체중 내지 1mg/kg 체중의 용량으로, 더욱 더 바람직하게는 0.01mg/kg 체중 내지 0.5mg/kg 체중의 용량으로, 더욱 더 바람직하게는 0.01mg/kg 체중 내지 0.3mg/kg 체중의 용량으로 1일 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 0.05mg/kg 체중의 용량으로 1일 1회 투여되는 벨라글리플로진인 하나 이상의 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제12항에 있어서, 상기 단일 SGLT-2 억제제로서의 벨라글리플로진이 0.01mg/kg 체중 내지 0.3mg/kg 체중의 용량으로, 바람직하게는 0.05mg/kg 체중의 용량으로 1일 1회 경구 투여되는 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 SGLT-2 억제제가 바람직하게는 또 다른 SGLT-2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 하나 이상의 이뇨제, 예를 들어 푸로세미드, 토라세미드 또는 스피로노락톤; 하나 이상의 베타-차단제, 예를 들어 아테놀롤 또는 프로프라놀롤; 하나 이상의 칼슘-채널 차단제, 예를 들어 암로디핀 및 딜티아젬; 하나 이상의 ACE 억제제, 예를 들어 베나제프릴, 라미프릴 또는 에날라프릴; 하나 이상의 안지오텐신 수용체 차단제, 예를 들어 텔미사르탄; 하나 이상의 항부정맥제, 예를 들어 플레카이니드; 하나 이상의 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 클로피도그렐; 하나 이상의 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예를 들어 아스피린; 하나 이상의 항응고제, 예를 들어 쿠마린(비타민 K 길항제), (저분자량) 헤파린, Xa 인자의 합성 오당류 억제제, 뿐만 아니라 직접 Xa 억제제 및/또는 직접 트롬빈 억제제; 및/또는 하나 이상의 칼슘-채널 감작제 및/또는 양성 이노트로프, 예를 들어 피모벤단 및/또는 디기탈리스 알칼로이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 활성 약제학적 성분을 투여하기 전, 투여한 후 또는 투여와 동시에 투여되는 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예방 및/또는 치료 효과가 하기 임상적 및/또는 생화학적 매개변수 중 하나 이상을 특징으로 하는 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태:
- [심박출량/소모된 대사 기질]의 증가된 비율을 특징으로 하고/하거나 [심박출량/소모된 산소]의 증가된 비율을 특징으로 하는 개선된 심장대사 효율;
- 3-하이드록시부티르산 및/또는 상응하는 아실카르니틴, 즉 하이드록시부티릴카르니틴의 증가된 혈장 수준 및 측쇄 아미노산(발린, 류신 및 이소류신) 중 하나 이상의 증가된 혈장 수준을 특징으로 하는 간에서의 케톤체의 생산 증가;
- 달성된 예비부하 및/또는 후부하 감소, 동맥벽 구조 기능 개선에 의한 개선된 심장 기능;
- 개선된 심초음파 매개변수, 예를 들어 LA 감소(우측 흉골방 단축으로서 측정된 좌심방 치수), LA/Ao(좌심방 대 대동맥 비율; Ao = 대동맥근 직경), IVSd(심실 중격 확장기말 치수, 즉 심실 중격의 두께) 및/또는 LAD(우측 흉골방 장축으로서 측정된 좌심방) 및 개선된 심장 바이오마커, 예를 들어 감소된 NT-proBNP(뇌 나트륨이뇨 펩티드의 N-말단 프로호르몬) 및/또는 감소된 cTnI(심장 트로포닌 I) 및/또는 증가된 에리트로포이에틴 농도, 뿐만 아니라 개선된 심장 잡음;
- 바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개월 또는 그 이상의 (M)MVD 및/또는 DCM과 같은 심장 질환의 상이한 표현형의 개시 지연, 또는 심지어 (M)MVD 및/또는 DCM과 같은 심장 질환의 상이한 표현형의 진행 중단;
- 바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개월 또는 그 이상의 더 긴 생존 시간, 및/또는 바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개월 또는 그 이상의 심부전의 다음 에피소드의 지연, 및/또는 더 낮은 수준의 심장병 사망률 및/또는 이환율;
- 개선된 임상 징후, 예를 들어 감소된 헐떡임 또는 호흡곤란, 기침, 우울증, 운동 불내성, 식욕 부진, 실신, 복부 팽만 및/또는 다갈증;
- 사건(예를 들어, 심부전, 심장사, 임상 징후의 개시, 추가 병용 약물에 대한 필요, 병용 요법 - 이뇨제의 용량 증가)까지의 시간의 연장;
- 더 높은 삶의 질. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
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| MXPA05009356A (es) | 2003-03-14 | 2005-12-05 | Astellas Pharma Inc | Derivados de c-glicosido y sales de los mismos. |
| EA015104B1 (ru) | 2003-08-01 | 2011-06-30 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера |
| RS52365B (en) | 2004-03-16 | 2012-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | BENZOL DERIVATIVES SUBSTITUTED BY GLUCOPYRANOSIL, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR USE AND THE PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION |
| AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
| ATE407938T1 (de) | 2004-12-16 | 2008-09-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
| UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| US7723309B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| ATE484499T1 (de) | 2005-08-30 | 2010-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
| TWI370818B (en) | 2006-04-05 | 2012-08-21 | Astellas Pharma Inc | Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline |
| PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| EP2019679B1 (en) | 2006-05-23 | 2018-06-20 | Theracos, Inc. | Glucose transport inhibitors and methods of use |
| US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
| TWI403516B (zh) | 2006-07-27 | 2013-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes |
| TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| JP2010508371A (ja) | 2006-11-06 | 2010-03-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 |
| EA018495B1 (ru) | 2006-11-09 | 2013-08-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями |
| UY30730A1 (es) | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
| PE20090185A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
| NZ582536A (en) | 2007-07-26 | 2012-01-12 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors |
| UY31291A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-03-31 | Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido | |
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| DK2200606T3 (en) | 2007-09-10 | 2017-12-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF RELATIONSHIP USED AS INHIBITORS OF SGLT |
| AP2728A (en) | 2008-08-28 | 2013-08-31 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives |
| JP5758900B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-08-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 |
| NZ598318A (en) | 2009-09-30 | 2014-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
| US9145434B2 (en) | 2012-07-26 | 2015-09-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| US20160000816A1 (en) | 2013-04-05 | 2016-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
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| US10220017B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-03-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid pharmaceutical compositions comprising SGLT-2 inhibitors |
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| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
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