JP2012500842A

JP2012500842A - ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体

Info

Publication number: JP2012500842A
Application number: JP2011524489A
Authority: JP
Inventors: マシッティヴィンセント; ミカコルマンベンジャミン
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2008-08-28
Filing date: 2009-08-17
Publication date: 2012-01-12
Anticipated expiration: 2029-08-17
Also published as: CL2011000394A1; AP2011005616A0; BRPI0918841A2; BRPI0918841B1; ES2380408T3; AR073138A1; CY2018024I2; MX2011002166A; TW201014863A; KR20130116078A; DK2334687T5; NO2018019I2; MY155418A; CR20110077A; FR18C1036I1; FR18C1036I2; HK1156616A1; EP2334687B9; CA2733795A1; AU2009286380A8

Abstract

式（Ｉ）の化合物、ならびにナトリウム−グルコース輸送体阻害剤（特に、ＳＧＬＴ２阻害剤）によって媒介される疾患、状態および／または障害の治療のためのその使用が、本明細書に記載されている。本明細書に開示されている化合物は、肥満症およびその関連する共存疾患、特にＩＩ型（２型）糖尿病の予防および治療に有用である。
【図１】

Description

本発明は、ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤としてのジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体、その結晶構造、医薬組成物および使用に関する。

肥満症は、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病、冠動脈疾患および心不全（代謝症候群と総称されている）などの共存疾患が含まれるその深刻な合併症のために、重大な健康問題である。肥満症およびその関連する共存疾患は、先進国世界において健康上の問題を拡大させ続けており、発展途上世界にもまた影響を及ぼし始めている。肥満症は健康への悪影響によって、米国において予防可能な死の第２の主要原因となっており、社会に重大な経済的および心理社会的影響をもたらしている。ＭｃＧｉｎｎｉｓＭ、ＦｏｅｇｅＷＨ．、「ＡｃｔｕａｌＣａｕｓｅｓｏｆＤｅａｔｈｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ」、ＪＡＭＡ、２７０、２２０７〜１２（１９９３）を参照されたい。肥満症およびそれに伴う共存疾患、特に、ＩＩ型（２型）糖尿病を治療および／または予防する新規な薬剤を同定および開発することが求められている。

より最近では、ナトリウム−グルコース共輸送（ＳＧＬＴ）阻害剤、特にＳＧＬＴ２阻害剤は、糸球体における腎臓濾過液からのグルコースの再吸収を遮断し、それによって尿中のグルコース***を誘発することが示された。過剰なグルコースが***されると、血糖値の減少、グルコースの肝臓貯蔵の減少、インスリン分泌の減少、それらに続き炭水化物の脂肪への変換の減少、最終的には蓄積された脂肪の減少が起こる。ＳＧＬＴ２の選択的阻害は、グルコース***を増強することによって血漿グルコースを正常化することが期待されている。結果的に、ＳＧＬＴ２阻害剤は、体重増加または低血糖の危険性を伴わずに糖尿病状態を改善するための魅力的な手段を提供する。Ｉｓａｊｉ，Ｍ．、ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇｓ、８（４）、２８５〜２９２（２００７）を参照されたい。治療標的としてのＳＧＬＴの一般的な概説については、Ａｓａｎｏ，Ｔ．ら、ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ、２９（５）、４６１〜４６６（２００４）をまた参照されたい。

ＮＩＤＤＭおよび肥満症の治療に有用であることが示されているグリコシドの代表例は、下記の開示に見出すことができる：米国特許第６，５１５，１１７号、同第６，４１４，１２６号、同第７，１０１，８５６号、同第７，１６９，７６１号、および同第７，２０２，３５０号、米国特許出願公開第ＵＳ２００２／０１１１３１５号、同第ＵＳ２００２／０１３７９０３号、同第ＵＳ２００４／０１３８４３９号、同第ＵＳ２００５／０２３３９８８号、同第ＵＳ２００６／００２５３４９号、同第ＵＳ２００６／００３５８４１号、および同第ＵＳ２００６／０６３２７２２号、およびＰＣＴ国際公開第ＷＯ０１／０２７１２８号、同第ＷＯ０２／０４４１９２号、同第ＷＯ０２／０８８１５７号、同第ＷＯ０３／０９９８３６号、同第ＷＯ０４／０８７７２７号、同第ＷＯ０５／０２１５６６号、同第ＷＯ０５／０８５２６７号、同第ＷＯ０６／００８０３８号、同第ＷＯ０６／００２９１２号、同第ＷＯ０６／０６２２２４号、同第ＷＯ０７／０００４４５号、同第ＷＯ０７／０９３６１０号、および同第ＷＯ０８／００２８２４号。

特定のグリコシドは遺伝毒性であり、潜在的に変異原性または発癌性であるように細胞の遺伝物質に影響を及ぼす。遺伝毒性物質は、ＩｎＶｉｔｒｏＭａｍｍａｌｉａｎＣｅｌｌＭｉｃｒｏｎｕｌｅｕｓＴｅｓｔ（ＭＮｖｉｔ）、ＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｆｏｒＥｃｏｎｏｍｉｃＣｏ−ＯｐｅｒａｔｉｏｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＯＥＣＤ）ＤｒａｆｔＴｅｓｔＧｕｉｄｅｌｉｎｅ（ＤｒａｆｔＴＧ）４８７（２００７）；ＩｎｖｉｔｒｏＭａｍｍａｌｉａｎＣｈｒｏｍｏｓｏｍａｌＡｂｅｒｒａｔｉｏｎＴｅｓｔ、ＯＥＣＤＴＧ４７３（１９９７）；ＢａｃｔｅｒｉａｌＲｅｖｅｒｓｅＭｕｔａｔｉｏｎＴｅｓｔ、ＯＥＣＤＴＧ４７１（１９９７）；ＭａｍｍａｌｉａｎＥｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅＭｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓＴｅｓｔ、ＯＥＣＤＴＧ４７４（１９９７）または同様のものなどの標準的アッセイを使用して検出することができる。結果的に、肥満症ならびにそれに伴う共存疾患、特に、２型糖尿病および関連する障害のより有効で安全な治療的処置および／または予防が依然として求められている。

式（Ａ）および式（Ｂ）の化合物は、ナトリウム−グルコース共輸送（ＳＧＬＴ）阻害剤、特に、ＳＧＬＴ２阻害剤として作用し、したがって、このような阻害によって媒介される疾患（例えば、肥満症に関連する疾患、２型糖尿病、ならびに肥満症に関連する共存疾患および糖尿病に関連する共存疾患）の治療において使用し得ることが見出されている。これらの化合物は、下記に示されているような式（Ａ）および（Ｂ）によって表すことができる

［式中、Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、シアノ、フルオロ置換（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ＳＯ_２−、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルであり、
Ｒ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、３−オキセタニルオキシ、３−テトラヒドロフラニルオキシ、Ｃｌ、Ｆ、シアノ、フルオロ置換（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ＳＯ_２−、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、または各々独立にＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する（Ｃ_５〜Ｃ_６）複素環である］。

選択された置換基（複数可）が化合物の薬理学的特性に悪影響を与えず、または医薬の使用を不利に妨げない限り、様々な置換基を式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物に付加してもよいことを一般に当業者は理解する。

式（Ａ）の特定の化合物には、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−５−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；２−（４−メトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３，２，１］オクト−５−イル）ベンゾニトリル；２−（４−エトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３，２，１］オクト−５−イル）ベンゾニトリル；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−フルオロ−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロベンジル）−４−フルオロフェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−フルオロ−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−クロロ−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオールが含まれる。

式（Ｂ）の特定の化合物には、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−５−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロベンジル）−４−フルオロフェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオールが含まれる。

本発明のさらなる態様は、式（４Ａ）を有する化合物を含む結晶である。

本発明の別の態様は、（１）本発明の化合物と、（２）薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物である。好ましくは、組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含む。組成物はまた、少なくとも１種のさらなる医薬品（本明細書に記載されている）を含有し得る。好ましい薬剤には、抗肥満剤および／または抗糖尿病剤（本明細書において下記に記載されている）が含まれる。

本発明のまた別の態様において、動物においてＳＧＬＴ２阻害によって調節される疾患、障害、または状態を治療するための方法であって、このような治療を必要としている動物（好ましくは、ヒト）に、治療有効量の本発明の化合物（またはその医薬組成物）を投与するステップを含む方法が提供される。ＳＧＬＴ２阻害によって調節される疾患、状態、および／または障害には、例えば、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、耐糖能異常、肥満症（体重管理または体重維持を含めた）、高血圧症、および血糖値の減少が含まれる。

本発明の化合物は、他の医薬品（特に、本明細書において下記に記載されている抗肥満剤および抗糖尿病剤）と組み合わせて投与されてもよい。併用療法は、（ａ）本発明の化合物、本明細書に記載されている少なくとも１種のさらなる医薬品、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む単一の医薬組成物、または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む第１の組成物、および（ｉｉ）本明細書に記載されている少なくとも１種のさらなる医薬品と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む第２の組成物を含む２つの別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時または順次に、および任意の順序で投与することができる。

上記の概要および下記の詳細な説明は両方とも例示的および説明的なものにすぎず、特許請求している本発明を制限するものではないことを理解すべきである。

ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージを使用してプロットした実施例８Ａの化合物についての精密な結晶構造を表す図である。ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージを使用してプロットした実施例９Ａの化合物についての精密な結晶構造を表す図である。実施例２２：実施例４Ａの化合物とＬ−プロリンとの実施例１８の共結晶について観察された粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。実施例２２：実施例４Ａの化合物とＬ−ピログルタミン酸との実施例２０の共結晶について観察された粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。実施例２３：実施例４Ａの化合物とＬ−プロリンとの実施例１８の共結晶について観察された示差走査熱量測定サーモグラムを表す図である。実施例２３：実施例４Ａの化合物とＬ−ピログルタミン酸との実施例２０の共結晶について観察された示差走査熱量測定サーモグラムを表す図である。ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージを使用してプロットした実施例２４：実施例４Ａの化合物とＬ−プロリンとの共結晶についての精密な結晶構造を表す図である。ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージを使用してプロットした実施例２５：実施例４Ａの化合物とＬ−ピログルタミン酸との共結晶についての精密な結晶構造を表す図である。実施例２６：実施例４Ａの化合物とＬ−ピログルタミン酸との共結晶についての観察される^１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルを表す図である。アスタリスクでマークされているピークは、スピニングサイドバンドである。

下記の本発明の例示的実施形態の詳細な説明およびその中に含まれている実施例を参照することによって、本発明はさらにより容易に理解し得る。

本発明の化合物、組成物および方法を開示および記載する前に、本発明は、当然ながら変化し得る作製の特定の合成法に限定されないことを理解すべきである。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的のためにすぎず、限定的なものではないこともまた理解すべきである。複数形および単数形は、数が示されている場合以外は、交換可能なものとして扱うべきである。

本明細書において使用する場合、「アルキル」という用語は、一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１の炭化水素基を意味する。アルカン基は、直鎖状または分岐状であってよい。例えば、「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する一価の直鎖状または分岐状の脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を意味する。同様に、アルコキシ、アシル（例えば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルチオ基のアルキル部位（すなわち、アルキル部分）は、上記と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と示されているとき、アルカン基またはアルキル部分は、非置換であるか、または「置換されている」についての定義において下記で一覧表示した置換基の群から独立に選択される１個または複数の置換基（ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて、一般に１〜３個の置換基）で置換されていてもよい。「ハロ置換アルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルなど）を意味する。

「シクロアルキル」という用語は、完全に水素化され、かつ単環式環、二環式環またはスピロ環として存在し得る非芳香環を意味する。他に特定しない限り、炭素環は、一般に３〜８員環である。例えば、シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどなどの基が含まれる。

「複素環」という用語は、完全に水素化され、かつ単環式環、二環式環またはらせん環として存在し得る非芳香環を意味する。他に特定しない限り、複素環は一般に、硫黄、酸素および／または窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子（好ましくは、１個または２個のヘテロ原子）を含有する３〜６員環である。複素環には、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−ピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシドなどの基が含まれる。

「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減、緩和、もしくは解消し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。

「動物」という用語は、ヒト（男性または女性）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食料源動物、動物園動物、海生動物、鳥および他の類似の動物種を意味する。「食用動物」とは、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食料源動物を意味する。

「薬学的に許容できる」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれによって治療を受ける哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。

「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、防止的、すなわち、予防的および姑息的治療の両方を包含する。

「調節される」または「調節すること」、または「調節する」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、本発明の化合物によってナトリウム−グルコース輸送体（特に、ＳＧＬＴ２）を阻害し、それによって輸送体によるグルコース輸送を部分的または完全に防止することを意味する。

「本発明の化合物」という用語は、（特に別に特定されなければ）式（Ａ）、式（Ｂ）の化合物、ならびに全ての純粋および混合立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めて）、互変異性体および同位体標識化合物を意味する。本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、化合物が各々水または溶媒と会合している本発明の組成物と考えられる。化合物はまた、１種または複数の結晶状態で、すなわち、共結晶、多形として存在することもあり、またはアモルファス固体として存在することがある。全てのこのような形態は、特許請求の範囲に包含されている。

一実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、またはシクロブチルである。別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＦ_３、またはシクロプロピルである。さらなる実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＦ_３、またはシクロプロピルである。さらなる実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ＣＦ_３、またはシクロプロピルである。

一実施形態において、Ｒ^２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、エチニル、３−オキセタニルオキシ、３−テトラヒドロフラニルオキシ、またはシクロプロピルである。別の実施形態において、Ｒ^２は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、エチニル、３−オキセタニルオキシ、３−テトラヒドロフラニルオキシ、またはシクロプロピルである。さらなる実施形態において、Ｒ^２は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、エチニル、３−オキセタニルオキシ、３−テトラヒドロフラニルオキシ、またはシクロプロピルである。さらなる実施形態において、Ｒ^２は、メトキシまたはエトキシである。

一実施形態において、結晶は、化合物４Ａと、Ｌ−プロリンまたはＬ−ピログルタミン酸とを含む。

さらなる実施形態において、結晶は、
ａ）Ｐ２（１）２（１）２（１）の空間群および実質的に下記と等しい単位格子パラメータ
ａ＝７．４９０７（１０）Å α＝９０°
ｂ＝１２．８６２６（１５）Å β＝９０°
ｃ＝２８．０２９（４）Å γ＝９０°、
ｂ）２θ値（ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）６．４±０．２、１６．７±０．２、１７．４±０．２および２１．１±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターン、
ｃ）５００ＭＨｚ分光計で決定すると、２９．５ｐｐｍの結晶性アダマンチンに対して、１６．５±０．２、１３１．１±０．２、１５８．７±０．２、および１８１．５±０．２ｐｐｍにおいてピーク位置を有する固体１３ＣＮＭＲスペクトル、または
ｄ）約１４２．５±２℃の吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラム
の１つまたは複数を有する。

さらなる実施形態において、結晶は、式（４Ａ）の化合物およびＬ−ピログルタミン酸を１：１の化学量論比で含む共結晶である。

本発明の化合物は、特に本明細書に含有されている記載に照らして、化学技術分野において周知のものと類似のプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発物質は一般に、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業的供給源から入手可能であり、または当業者には周知の方法（例えば、ＬｏｕｉｓＦ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙＦｉｅｓｅｒ、ＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）、もしくはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓＨａｎｄｂｕｃｈｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ、４版、Ａｕｆｌ．編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（追補を含めて）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによっても入手可能である）に一般に記載されている方法によって調製する）を使用して容易に調製される。

例示の目的のために、下記に示す反応スキームは、本発明の化合物および重要中間体を合成するための可能な経路を提供する。個々の反応段階のより詳細な記載については、下記の実施例の項を参照されたい。他の合成経路を使用して、本発明の化合物を合成し得ることを当業者であれば理解するであろう。特定の出発物質および試薬をスキームにおいて示し、下記で議論するが、他の出発物質および試薬を容易に代用して、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、下記の方法によって調製した化合物の多くは、当業者には周知の従来の化学作用を使用してこの開示に照らしさらに修飾することができる。

本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製法の条件によって変化するであろう。「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切なヒドロキシル保護基（Ｏ−Ｐｇ）には、例えば、アリル、アセチル（Ａｃ）、シリル（トリメチルシリ（ＴＭＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など）、ベンジル（Ｂｎ）、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トリチル（Ｔｒ）、パラ−ブロモベンゾイル、パラ−ニトロベンゾイルなど（１，３−ジオールの保護のためにはベンジリデン）が含まれる。このような保護の必要性は、当業者に容易に決定される。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１を参照されたい。

スキーム１は、本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順を略述する。

アリル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド（Ｉ−ａ、Ｐｇ^１はベンジル基である）は、ＳｈｉｎｙａＨａｎａｓｈｉｍａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、９、３６７（２００１）；ＰａｔｒｉｃｉａＡ．Ｇｅｎｔら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ１、１８３５（１９７４）；ＨａｎｓＰｅｔｅｒＷｅｓｓｅｌ、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、７、２６３、（１９８８）；またはＹｏｋｏＹｕａｓａら、ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、８、４０５〜４０７（２００４）によって記載された手順によって調製することができる。スキーム１のステップ１において、ヒドロキシメチレン基は、スワーン酸化、続いてアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下でホルムアルデヒドによる処理によって、グリコシド上に導入することができる。これはアルドール−カニッツァーロ反応と称される。スワーン酸化は、ＫａｎｊｉＯｍｕｒａおよびＤａｎｉｅｌＳｗｅｒｎによってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３４、１６５１（１９７８）に記載されている。当業者には既知のこの方法の変更形態もまた使用し得る。例えば、Ｏｚａｎｎｅ，Ａ．ら、ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ、５、２９０３（２００３）によって記載された安定化した２−ヨードキシ安息香酸などの他のオキシダント、および当業者が既知の他のオキシダントもまた使用することができる。アルドールカニッツァーロの連続した処理は、ＲｏｂｅｒｔＳｃｈａｆｆｅｒ、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、８１、５４５２（１９５９）およびＡｍｉｇｕｅｓ，Ｅ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６３、１００４２（２００７）によって記載されている。

スキーム１のステップ２において、保護基（Ｐｇ^２）は、中間体（Ｉ−ｂ）を所望の特定の保護基のための適当な試薬および手順で処理することによって付加することができる。例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、中間体（Ｉ−ｂ）をｐ−メトキシベンジルブロミドまたはｐ−メトキシベンジルクロリドで処理することによって導入することができる。触媒量の酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはカンファースルホン酸）の存在下で、ジクロロメタン、ヘプタンまたはヘキサンなどの溶媒中、パラ−メトキシベンジルトリクロロアセトイミデートを伴う条件もまた使用することができる。ベンジル（Ｂｎ）基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、中間体（Ｉ−ｂ）を臭化ベンジルまたは塩化ベンジルで処理することによって導入することができる。触媒量の酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはカンファースルホン酸）の存在下で、ジクロロメタン、ヘプタンまたはヘキサンなどの溶媒中、ベンジルトリクロロアセトイミデートを伴う条件もまた使用することができる。

スキーム１のステップ３において、アリル保護基を除去して（例えば、メタノール中の塩化パラジウムによる処理によって、ジクロロメタンなどの共溶媒もまた使用し得る、当業者には既知の他の条件もまた使用することができる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１を参照されたい）、ラクトール（Ｉ−ｄ）が形成される。

スキーム１のステップ４において、次いで保護されていないヒドロキシル基のオキソ基への酸化（例えば、スワーン酸化）によって、ラクトン（Ｉ−ｅ）が形成される。

スキーム１のステップ５において、ラクトン（Ｉ−ｅ）は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、相当するワインレブアミドが形成され、これは閉環／開環形態（Ｉ−ｆ／Ｉ−ｇ）の平衡状態で存在し得る。「ワインレブアミド」（Ｉ−ｇ）は、当業者には周知の手順を使用して作製することができる。Ｎａｈｍ，Ｓ．およびＳ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、２２（３９）、３８１５〜１８１８（１９８１）を参照されたい。例えば、中間体（Ｉ−ｆ／Ｉ−ｇ）は、市販のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および活性化剤（例えば、トリメチルアルミニウム）から調製することができる。

スキーム１のステップ６において、アリールベンジル基（Ａｒ）は、約−７８℃〜約２０℃の範囲の温度でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、所望の有機金属反応剤（例えば、有機リチウム化合物（ＡｒＬｉ）または有機マグネシウム化合物（ＡｒＭｇＸ））を使用して導入され、続いて（プロトン性条件に静置すると）相当するラクトール（Ｉ−ｉ）に加水分解され、これは相当するケトン（Ｉ−ｈ）と平衡状態で存在し得る。（Ａ）および（Ｂ）に見出される架橋ケタールモチーフは、用いる保護基に適当な試薬を使用して保護基（Ｐｇ^２）を除去することによって調製することができる。例えば、ＰＭＢ保護基は、アニソールおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下で約０℃〜約２３℃（室温）にてトリフルオロ酢酸で処理することによって除去することができる。次いで、残った保護基（Ｐｇ^１）は、特定の保護基に適当な化学作用を使用して除去することができる。例えば、ベンジル保護基は、パラジウム（Ｐｄ黒）の存在下で、プロトン性溶媒（例えば、エタノール／ＴＨＦ）中、約室温にてギ酸で処理することによって除去され、最終生成物（Ａ）および（Ｂ）を生成し得る。Ｒ^１がＣＮであるとき、約−７８℃〜約室温の範囲の温度で、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、三塩化ホウ素のようなルイス酸をまた使用して、ベンジル保護基および／またはパラ−メトキシベンジル保護基を除去し得る。

中間体（Ｉ−ｉ）または生成物（Ａ）もしくは（Ｂ）において、Ｒ^１がＣＮであり、Ｒ^２が（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシであるとき、三塩化ホウ素または三臭化ホウ素などのルイス酸による処理によって、相当するフェノールへの部分的から完全な脱アルキル化が起こり、相当する化合物（Ａ）または（Ｂ）（Ｒ^１はＣＮであり、Ｒ^２はＯＨである）をもたらし得る。これが起こった場合、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ基を、穏やかな塩基性条件（例えば、アセトン中の炭酸カリウム）下で、約室温〜摂氏約５６度の範囲の温度で、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヨウ化アルキルを使用した選択的アルキル化によって再導入し得る。

Ｒ^１および／またはＲ^２が（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ＳＯ_２−であるとき、有機金属の添加ステップ６（スキーム１）は、相当する（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−Ｓ−含有有機金属反応剤で行われることを当業者は理解する。次いで、チオ−アルキルを、当業者に既知の従来の方法を使用して後の段階で相当するスルホンに酸化させる。

本発明の化合物は、任意の適切な方法を使用して共結晶として調製し得る。このような共結晶を調製するための代表的なスキームを、スキーム２に記載する。

スキーム２（Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルである）のステップ１において、１−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）−４−エトキシベンゼンを３：１のトルエン：テトラヒドロフランに溶解し、続いて得られた溶液を−７０℃未満に冷却する。この溶液に、ヘキシルリチウムを添加し、その間に反応物を−６５℃以下に維持し、続いて１時間撹拌する。（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（ＩＩ−ａ）をトルエンに溶解し、得られた溶液を−１５℃に冷却する。次いで、この溶液を−７０℃のアリールリチウム溶液に添加し、続いて１時間撹拌する。次いで、メタンスルホン酸のメタノール溶液を添加し、続いて室温に温め、１６〜２４時間撹拌する。α−アノマーのレベルが３％以下であるとき、反応は完了していると見なす。次いで、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって反応物を塩基性化する。得られた塩を濾過して除去し、続いて粗生成物溶液を濃縮する。２−メチルテトラヒドロフランを共溶媒として添加し、有機相を水で２度抽出する。次いで、有機相をトルエン中４容量に濃縮する。次いで、この濃縮物を５：１のヘプタン：トルエン溶液に添加し、沈殿物を形成させる。固体を集め、真空下で乾燥させ、固体を得る。

スキーム２のステップ２において、塩化メチレン中の（ＩＩ−ｂ）にイミダゾールを添加し、続いて０℃に冷却し、次いでトリメチルシリルクロリドを添加し、ペルシリル化生成物を得る。反応物を室温に温め、水を添加することによってクエンチし、有機相を水で洗浄する。（ＩＩ−ｃ）のこの粗塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで粗製物を次のステップにかける。

スキーム２のステップ３において、塩化メチレン中の（ＩＩ−ｃ）の粗溶液を低容量に濃縮し、次いで溶媒をメタノールに交換する。（ＩＩ−ｃ）のメタノール溶液を０℃に冷却し、次いで１ｍｏｌ％の炭酸カリウムをメタノール中の溶液として添加し、続いて５時間撹拌する。次いで、メタノール中の１ｍｏｌ％酢酸を添加することによって反応物をクエンチし、続いて室温に温め、溶媒を酢酸エチルに交換し、次いで少量の無機固体の濾過を行う。（ＩＩ−ｄ）の粗酢酸エチル溶液を、次のステップに直接かける。

スキーム２のステップ４において、（ＩＩ−ｄ）の粗溶液を低容量に濃縮し、次いで塩化メチレンおよびジメチルスルホキシドで希釈する。トリエチルアミンを添加し、続いて１０℃に冷却し、次いで三酸化硫黄ピリジン錯体を１０分間隔にて３分割で固体として添加する。反応物を１０℃でさらに３時間撹拌し、その後水でクエンチし、室温に温める。相を分離し、続いて塩化メチレン層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。（ＩＩ−ｅ）の粗塩化メチレン溶液を、次のステップに直接かける。

スキーム２のステップ５において、（ＩＩ−ｅ）の粗溶液を低容量に濃縮し、次いで溶媒をエタノールに交換する。３０当量のホルムアルデヒド水溶液を添加し、続いて５５℃に温める。２当量の三塩基性リン酸カリウムの水溶液を添加し、続いて５５℃で２４時間撹拌する。次いで、反応温度を７０℃にさらに１２時間上げる。反応物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびブラインで希釈する。相を分離し、続いて有機相の溶媒を酢酸エチルへ交換する。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、低容量に濃縮する。次いで、粗濃縮物を、５％メタノール、９５％トルエンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有画分を合わせ、低容量に濃縮する。メタノールを添加し、続いて沈殿が起こるまで撹拌する。懸濁液を冷却し、固体を集め、ヘプタンですすぎ、続いて乾燥させる。生成物（ＩＩ−ｆ）を固体として単離する。

スキーム２のステップ６において、化合物（ＩＩ−ｆ）を５容量の塩化メチレンに溶解し、続いて１ｍｏｌ％ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）トシル酸を添加し、１８時間室温で撹拌する。酸触媒を濾過して除去し、（ＩＩ−ｇ）の塩化メチレン溶液を、次のステップである共結晶化手順に直接かける。

スキーム２のステップ７において、（ＩＩ−ｇ）の塩化メチレン溶液を濃縮し、次いで溶媒を２−プロパノールに交換する。水を添加し、続いて５５℃に温める。Ｌ−ピログルタミン酸の水溶液を添加し、続いて得られた溶液を室温に冷却する。次いで、溶液に種晶添加し、１８時間造粒する。冷却後、固体を集め、ヘプタンですすぎ、続いて乾燥させる。生成物（ＩＩ−ｈ）を固体として単離する。

本発明の化合物（Ａ）のための代替合成経路をスキーム３において示し、下記に記載する。

（ＩＩＩ−ａ）（Ｒ_３は、アルキルまたはフルオロ置換アルキルである（酸素原子に隣接した炭素を除いて））の合成は、スキーム２のステップ１に記載されているのと同様の方法で調製することができる。スキーム３のステップ１において、第一級ヒドロキシル基は、適当な保護基によって選択的に保護される。例えば、トリチル基（Ｐｇ_３＝Ｔｒ）は、ピリジンなどの塩基の存在下で、トルエン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの溶媒中、摂氏約０度〜約室温の範囲の温度で、中間体（ＩＩＩ−ａ）をクロロトリフェニルメタンで処理することによって導入することができる。このような保護基および実験条件のさらなる例は当業者に既知であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１に見出すことができる。

スキーム３のステップ２において、第二級ヒドロキシル基は、適当な保護基によって保護することができる。例えば、ベンジル基（Ｐｇ_４はＢｎである）は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、摂氏約０度〜摂氏約８０度の範囲の温度にて、中間体（ＩＩＩ−ｂ）を臭化ベンジルまたは塩化ベンジルで処理することによって導入することができる。アセチルまたはベンゾイル基（Ｐｇ_４＝ＡｃまたはＢｚである）は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、摂氏約０度〜摂氏約８０度の範囲の温度にて、中間体（ＩＩＩ−ｂ）を塩化アセチル、臭化アセチルまたは無水酢酸または塩化ベンゾイルまたは無水安息香酸で処理することによって導入し得る。

スキーム３のステップ３において、第一級ヒドロキシル基が脱保護され、中間体（ＩＩＩ−ｄ）がもたらされる。Ｐｇ_３がＴｒであるとき、摂氏約−２０度〜約室温の範囲の温度にて、パラ−トルエンスルホン酸など酸の存在下、メタノールなどのアルコール性溶媒中で中間体（ＩＩＩ−ｃ）を処理し、中間体（ＩＩＩ−ｄ）が提供される。クロロホルムのような共溶媒を使用し得る。

スキーム３のステップ４において、ヒドロキシメチレン基は、スキーム１（ステップ１）およびスキーム２（ステップ４および５）に既に記載されているものと同様の方法によって導入される。エタノールなどの溶媒中、約室温〜摂氏約７０度の範囲の温度にて、アルカリ金属アルコキシドの存在下で、パラホルムアルデヒドのような他のホルムアルデヒド源をまた、このステップにおいて使用することができる。Ｐｇ_４がＢｎであるとき、このステップは、中間体（ＩＩＩ−ｅ）を提供し、Ｐｇ_４がＡｃまたはＢｚであるとき、このステップは、中間体（ＩＩＩ−ｆ）を提供する。

スキーム３のステップ５において、中間体（ＩＩＩ−ｅ）を、ジクロロメタンなどの溶媒中、摂氏約−１０度〜約室温の範囲の温度にて、トリフルオロ酢酸または酸性樹脂などの酸で処理して、中間体（ＩＩＩ−ｇ）が生成される。

スキーム３のステップ６において、次いで、残った保護基（Ｐｇ_４）を、特定の保護基に適当な化学作用を使用して除去することができる。例えば、ベンジル保護基は、パラジウム（Ｐｄ黒）の存在下で、プロトン性溶媒（例えば、エタノール／ＴＨＦ）中、約室温にてギ酸で処理することによって除去され、最終生成物（Ａ）を生成し得る。

スキーム３のステップ７において、中間体（ＩＩＩ−ｆ）を、ジクロロメタンなどの溶媒中、摂氏約−１０度〜約室温の範囲の温度にて、トリフルオロ酢酸または酸性樹脂などの酸で処理して、最終生成物（Ａ）が生成される。

生成物（Ａ）を合成するための別の代替スキームを、スキーム４に示し、下記に記載する。

スキーム４のステップ１において、中間体（ＩＩＩ−ａ）を、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランなどの溶媒中、摂氏約−２０度〜約室温の範囲の温度にて、適当なアリールスルホニルクロリドＲ_４ＳＯ_２Ｃｌまたはアリールスルホン酸無水物Ｒ_４Ｓ（Ｏ）_２ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ_４（式中、Ｒ_４は、アリールスルホニルクロリド、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド、２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド、および２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドにおいて、およびアリールスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物において見出されるものなどの、置換されていてもよいアリール基である）で処理する。臭化亜鉛（ＩＩ）などのいくつかのルイス酸を、添加物として使用してもよい。

スキーム４のステップ２において、中間体（ＩＶ−ａ）をコーンブルム型酸化（Ｋｏｒｎｂｌｕｍ，Ｎ．ら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、８１、４１１３（１９５９）を参照されたい）に供して、相当する水和物および／またはヘミアセタール形態と平衡状態で存在し得る相当するアルデヒドを生成する。例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下で、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、約室温〜摂氏約１５０度の範囲の温度で、中間体（ＩＶ−ａ）を処理する。次いで、生成されたアルデヒド中間体を、ステップ１（スキーム１）およびステップ５（スキーム２）について記載したアルドール／カニッツァーロ条件に供して、中間体（ＩＶ−ｂ）を生成する。

スキーム４のステップ３において、中間体（ＩＶ−ｂ）を、ジクロロメタンなどの溶媒中、摂氏約−１０度〜約室温の範囲の温度にて、トリフルオロ酢酸または酸性樹脂などの酸で処理して、最終生成物（Ａ）が生成される。

Ｒ^２が（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルであるとき、このプロセスは、スキーム５（Ｒ^６は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルである）を使用して行うことができる。

中間体（Ｖ−ｉ）を提供するスキーム５のステップ１において、有機金属の添加ステップを、（Ｖ−ａ）（Ｐｇ_５は、ヒドロキシル基のための適切な保護基である）に由来する有機金属反応剤を使用して、スキーム１、ステップ６に記載したものと同様の方法で行う。例えば、Ｐｇ_５は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）とすることができる（例えば｛４−［（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−メチル］−フェノキシ｝−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの調製については、ＵＳ２００７／００５４８６７を参照されたい）。

スキーム５のステップ２において、Ｐｇ^２＝ＰＭＢのとき、中間体（Ｖ−ｉ）を、アニソールの存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒中、摂氏約−１０度〜約室温の範囲の温度で、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸または酸性樹脂などの酸で処理して、中間体（Ｖ−ｊ）を生成する。

スキーム５のステップ３において、保護基（Ｐｇ_５）および（Ｐｇ^１）を除去して、（Ｖ−ｋ）を提供することができる。典型的には、（Ｐｇ_５）はＴＢＳであり、Ｐｇ^１はＢｎである。この状況において、（Ｖ−ｊ）を、１）テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランのような溶媒中、摂氏０度〜摂氏約４０度の範囲の温度にて、フッ化テトラブチルアンモニウム、および２）パラジウム（Ｐｄ黒）の存在下で、プロトン性溶媒（例えば、エタノール／ＴＨＦ）中、約室温にてギ酸によって連続的に処理することによって、保護基を除去する。この連続した処理において、２つの反応の順序は交換可能である。

スキーム５のステップ４において、中間体（Ｖ−ｋ）を、トリエチルアミンまたは４−ジメチアミノピリジンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、摂氏０度〜摂氏約４０度の範囲の温度にて、Ｎ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）−アニリンで処理して、中間体（Ｖ−ｌ）を生成する。

スキーム５のステップ５において、中間体（Ｖ−ｌ）を、薗頭型反応に供する（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．、ＣｏｕｐｌｉｎｇＲｅａｃｔｉｏｎｓＢｅｔｗｅｅｎｓｐ^２ａｎｄｓｐＣａｒｂｏｎＣｅｎｔｅｒｓ、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．、Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．編）、３、５２１〜５４９、（Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９１）を参照されたい）。例えば、（Ｖ−ｌ）は、ヨウ化銅（Ｉ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムジクロリドまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下で、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、約室温〜摂氏約１２０度の範囲の温度にて、適当な末端アルキンＨＣＣＲ^６で処理して、所望の生成物（Ａ）および（Ｂ）を生成する。Ｒ^６がＨであるとき、トリメチルシリルアセチレンを使用することがより好都合である。この場合、上記の反応から得られた粗材料を、ＭｅＯＨなどのアルコール性溶媒中、約室温にて炭酸カリウムなどの塩基で処理して、当業者には既知の古典的な後処理の後、所望の生成物（Ａ）および（Ｂ）（Ｒ^２は、−ＣＣＨである）が生成される。

スキーム１〜５において上記で記載した化学的手法は、中間体（Ｖ−ｋ）を得る様々な方法を表すことを当業者であれば理解するであろう。そしてまた、特にＲ^１がＣｌであるとき、（Ｖ−ｋ）は、古典的な条件下で一般に好まれるアルキル化剤で処理して、フェノール基を選択的にアルキル化して、（Ａ）（ならびにスキーム１および５において（Ｂ））（Ｒ^２は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシである）を生成することができる。

本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する。他に特定しない限り、本発明の化合物の全ての立体異性体の形態、およびラセミ混合物を含めたその混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。

ジアステレオマー混合物は、当業者には周知の方法（クロマトグラフィーおよび／または分別結晶、蒸留、昇華など）によるそれらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシェル酸クロリドなどのキラル補助基）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）カラムを使用することによって分離することができる。

本発明の中間体および化合物は異なる互変異性型で存在する場合があることもまた考えられ、全てのこのような形態は本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁によって相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としてもまた既知である）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２個の環窒素の間を移動するイミダゾール部分である。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再編成による相互変換が含まれる。いくつかの中間体（および／または中間体の混合物）の閉環形態と開環形態との間の平衡状態は、当業者に既知のアルドースが関与する変旋光の過程を連想させる。

本発明はまた、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、本明細書において記載したものと同一の同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体（各々、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉおよび^３６Ｃｌなど）が含まれる。

特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。それらの調製の容易さおよび検出能のために、トリチウム標識（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体が特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）などのより重い同位体による置換によって、より高い代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少）が可能となることがあり、したがって、ある状況において好ましいことがある。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、および^１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質占有率を調査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究のために有用である。同位体標識された本発明の化合物は一般に、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬で置換することによって、スキームおよび／または本明細書における下記の実施例において開示されているものと類似の手順に従うことによって調製することができる。

本発明の化合物は、ナトリウム−グルコース輸送体（特に、ＳＧＬＴ２）の阻害によって調節される疾患、状態および／または障害を治療するのに有用である。したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物である。本発明の化合物（組成物およびそこで使用されている方法を含めて）はまた、本明細書に記載されている治療用途のための医薬の製造において使用することができる。

典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、賦形剤または添加剤を混合することによって調製する。適切な担体、賦形剤および添加剤は当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。使用される特定の担体、賦形剤または添加剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的によって決まる。溶媒は一般に、哺乳動物に投与されても安全であると当業者に認められる（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水、および水中で可溶性または混和性の他の無毒性溶媒などの無毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が含まれる。製剤にはまた、１種または複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料剤、香味剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された外観をもたらし、または医薬品（すなわち、医薬）の製造に役立つ他の既知の添加物が含まれることがある。

製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製し得る。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物、または化合物の安定化した形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成剤との複合体））を、上記の添加剤の１種または複数の存在下で適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は典型的には、医薬品剤形に製剤されて、容易に管理可能な薬物の投与量を提供し、洗練された容易に取り扱うことができる製品を患者に与える。

医薬組成物にはまた、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物が含まれる。「溶媒和物」という用語は、１個または複数の溶媒分子を有する式（Ｉ）によって表される化合物の分子複合体（薬学的に許容できるその塩を含めて）を意味する。このような溶媒分子は、製薬技術において通常使用されるものであり、レシピエントにとって無害であることが知られている（例えば、水、エタノール、エチレングリコールなど）。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。溶媒和物および／または水和物は好ましくは、結晶形態で存在する。他の溶媒を、より望ましい溶媒和物の調製における中間体溶媒和物として使用してもよい（メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオールなど）。結晶形態はまた、他の無害な小分子（Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ピログルタミン酸など）との複合体として、共結晶、または溶媒和物もしくは水和物の共結晶性材料としても存在し得る。溶媒和物、水和物および共結晶化合物は、参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ国際公開第ＷＯ０８／００２８２４号に記載されている手順、または当業者には周知の他の手順を使用して調製することができる。

適用するための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法によって種々の方法でパッケージし得る。一般に、分配するための物品には、その中に適当な形態の医薬製剤を入れた容器が含まれる。適切な容器は当業者には周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、ビニール袋、金属製円筒などの材料が含まれる。容器にはまた、パッケージの内容物への不注意による接触を防止するための誤使用防止アセンブリが含まれることがある。さらに、容器には、容器の内容について記載したラベルがその上に貼ってある。ラベルにはまた、適当な警告が含まれることがある。

本発明は、動物においてナトリウム−グルコース輸送体の阻害によって調節される疾患、状態および／または障害を治療する方法であって、このような治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物、または有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を投与するステップを含む、方法をさらに提供する。この方法は、ＳＧＬＴ２の阻害が有益である疾患、状態および／または障害を治療するのに特に有用である。

本発明の一態様は、肥満症、および肥満症に関連する障害（例えば、過体重、体重増加、または体重維持）の治療である。

肥満症および過体重は一般に肥満度指数（ＢＭＩ）によって定義され、これは総体脂肪と相関し、疾患の相対危険度を推定する。ＢＭＩは、体重（キログラム）を身長（メートル）の２乗で割ることによって計算する（ｋｇ／ｍ^２）。過体重は典型的には、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩとして定義され、肥満症は典型的には、３０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩとして定義される。例えば、ＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄＢｌｏｏｄＩｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＣｌｉｎｉｃａｌＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｔｈｅＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＯｖｅｒｗｅｉｇｈｔａｎｄＯｂｅｓｉｔｙｉｎＡｄｕｌｔｓ、ＴｈｅＥｖｉｄｅｎｃｅＲｅｐｏｒｔ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ出版番号９８−４０８３（１９９８）を参照されたい。

本発明の別の態様は、糖尿病、または糖尿病に関連する障害（１型（インスリン依存性糖尿病、「ＩＤＤＭ」とも称される）および２型（非インスリン依存性糖尿病、「ＮＩＤＤＭ」とも称される）糖尿病、耐糖能異常、創傷治癒の遅延、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、高脂血症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、高密度リポタンパク質レベルの上昇、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびに糖尿病性合併症（アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、ニューロパシー、および網膜症など）を含めた）の治療、または進行もしくは発症を遅延させるためである。

本発明のまた別の態様は、代謝症候群などの肥満症の共存疾患の治療である。代謝症候群には、異脂肪血症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、冠動脈疾患および心不全などの疾患、状態または障害が含まれる。代謝症候群についてのさらなる詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「ＴｈｅＭｅｔａｂｏｌｉｃＳｙｎｄｒｏｍｅ：ＰｅｒｈａｐｓａｎＥｔｉｏｌｏｇｉｃＭｙｓｔｅｒｙｂｕｔＦａｒＦｒｏｍａＭｙｔｈ−ＷｈｅｒｅＤｏｅｓｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＤｉａｂｅｔｅｓＦｅｄｅｒａｔｉｏｎＳｔａｎｄ？」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ＆Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）、およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ら、「ＴｈｅＭｅｔａｂｏｌｉｃＳｙｎｄｒｏｍｅ−ＡＮｅｗＷｏｒｌｄｗｉｄｅＤｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい。

好ましくは、本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿レプチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および／またはコレステロールの減少などの、少なくとも１つの心血管疾患の危険因子の統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下をもたらす。本発明の化合物の投与はまた、血清グルコースレベルの統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下をもたらし得る。

約１００ｋｇの体重を有する正常な成人のヒトについて、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量が典型的には十分である。しかし、一般の投与量範囲におけるいくらかの変動は、治療を受ける対象の年齢および体重、意図される投与経路、投与される特定の化合物などに応じて必要とされることがある。特定の患者についての投与量範囲および最適な投与量を決定することは、本開示の利益を有する当業者の能力の十分に範囲内である。本発明の化合物は、それらの形態もまた当業者に周知である持続放出、制御放出、および遅延放出製剤において使用できることもまた留意される。

本発明の化合物はまた、本明細書に記載されている疾患、状態および／または障害の治療のために他の医薬品と併せて使用し得る。したがって、他の医薬品と組み合わせて本発明の化合物を投与することを含む治療方法もまた提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る適切な医薬品には、抗肥満剤（食欲抑制剤を含めて）、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、抗炎症剤および降圧剤が含まれる。

適切な抗肥満剤には、カンナビノイド−１（ＣＢ−１）アンタゴニスト（リモナバンなど）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経様作用剤、β_３アドレナリン作動性アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわち、オルリスタットなど）、食欲抑制剤（ボンベシンアゴニストなど）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト（例えば、ＮＰＹＹ５アンタゴニスト）、ＰＹＹ_３−３６（その類似体を含めて）、甲状腺模倣剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、繊毛様神経栄養因子（ＲｅｇｅｎｅｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ＆ＧａｍｂｌｅＣｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（例えば、ジルロタピドなどの消化管選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニストなどが含まれる。

本発明の組合せの態様において使用するための好ましい抗肥満剤には、ＣＢ−１アンタゴニスト（例えば、リモナバン、タラナバン、スリナバン、オテナバント、ＳＬＶ３１９（ＣＡＳ番号４６４２１３−１０−３）およびＡＶＥ１６２５（ＣＡＳ番号３５８９７０−９７−５））、消化管選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、ＵＳ６，８１８，６５８に記載されている化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ_３−３６（本明細書において使用する場合、「ＰＹＹ_３−３６」には、ペグ化ＰＹＹ_３−３６、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載されているものなどの類似体が含まれる）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンが含まれる。好ましくは、本発明の化合物および併用療法は、運動および分別のある食事と併せて投与する。

適切な抗糖尿病剤には、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ−２）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１または２阻害剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト（例えば、エキセンディン−３およびエキセンディン−４）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レセルバトロール）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニストおよびグルコキナーゼ活性化剤が含まれる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）である。

適切な抗炎症剤には、生殖管／***症の予防薬および治療薬が含まれる。例示的な薬剤には、クランベリー（すなわち、オオミノツルコケモモ（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍｍａｃｒｏｃａｒｐｏｎ））およびクランベリー誘導体（クランベリージュース、クランベリー抽出物またはクランベリーのフラボノールなど）が含まれる。クランベリー抽出物には、１種もしくは複数のフラボノール（すなわち、アントシアニンおよびプロアントシアニジン）、または精製されたクランベリーフラボノール化合物（ミリセチン−３−β−キシロピラノシド、ケルセチン−３−β−グルコシド、ケルセチン−３−α−アラビノピラノシド、３’−メトキシケルセチン−３−α−キシロピラノシド、ケルセチン−３−Ｏ−（６’’−ｐ−クマロイル）−β−ガラクトシド、ケルセチン−３−Ｏ−（６’’−ベンゾイル）−β−ガラクトシド、および／もしくはケルセチン−３−α−アラビノフラノシドを含めた）が含まれ得る。

本発明の実施形態を、下記の実施例によって例示する。しかし、他のその変形形態が当業者には既知であり、または本開示に照らし合わせて明らかであるため、本発明の実施形態は、これらの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解されるべきである。

他に特定しない限り、出発物質は一般に、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓＣｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、ＬａｎｃａｓｔｅｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、ＭａｙｂｒｉｄｇｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、英国）、ＴｙｇｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、英国）、およびＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）などの商業的供給源から入手可能である。

全般的な実験手順
ＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙ（商標）４００（ＶａｒｉａｎＩｎｃ．、ＰａｌｏＡｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で室温にてプロトンについて４００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部参照として残留溶媒に対する百万分率（δ）で表す。ピーク形状は下記のように表す。ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｓまたはｂｒ．ｓ．、幅広い一重線；２ｓ、２本の一重線；ｂｒ．ｄ．、幅広い二重線。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）ＺＭＤ機器（キャリアガス：窒素；溶媒Ａ：水／０．０１％ギ酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．００５％ギ酸；ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡから入手可能）で得た。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ（商標）Ｍｏｄｅｌ６２１０（飛行時間型）で得た。単一の塩素または単一の臭素を含有するイオンの強度が記載されている場合、予想される強度比が観察された（^３５Ｃｌ／^３７Ｃｌ含有イオンについて概ね３：１、および^７９Ｂｒ／^８１Ｂｒ含有イオンについて１：１）。より低い質量のイオンのみの強度を示す。場合によっては、代表的な^１ＨＮＭＲピークのみを示す。

カラムクロマトグラフィーは、ガラス製カラムまたはＦｌａｓｈ４０Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ、Ｉｎｃ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）中の、Ｂａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）またはＳｉｌｉｃａＧｅｌ５０（ＥＭＳｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）で行った。ＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィー）は、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ精製システムまたはＴｅｌｅｄｙｎｅ（商標）Ｉｓｃｏ（商標）からのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）を使用して行った。低窒素圧力下でＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰｓｉｌまたはＲｅｄｉｓｅｐＲｆシリカ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ（商標）Ｉｓｃｏ（商標）から）を使用した。

ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ（商標）１０ＡＬＣ−ＵＶまたはＡｇｉｌｅｎｔ（商標）１１００分取ＨＰＬＣを使用して行った。

特に断りのない限り、全ての反応は、無水溶媒中窒素ガスの不活性雰囲気下で行った。また、特に断りのない限り、全ての反応は、室温で（約２３℃）行った。

ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）を行うとき、Ｒ_ｆは、化合物が移動する距離を溶離液が移動する距離で割った比として定義する。
Ｒ_ｔ（保持時間）。

出発物質
一般に、下記の出発物質のいずれかは、米国特許出願公開第２００８／０１３２５６３号のスキーム７もしくは８、または代わりに、米国特許出願公開第２００７／０２５９８２１号のスキーム２、３もしくは８に記載されている手順を使用して調製することができる。さらに具体的には、下記の実施例において使用される下記の出発物質は、相当する参考文献に記載されている手順を使用して調製することができ、または相当する販売業者から購入することができる。

４−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−ベンゼンは、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ０１／０２７１２８号の実施例８に記載されている手順によって調製することができる。

４−ブロモ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−１−メチル−ベンゼンは、ＵＳ２００８／０１３２５６３の実施例１７の調製に記載されている手順によって調製することができる。

４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンは、ＵＳ２００８／０１３２５６３の実施例１９またはＵＳ２００７／０２５９８２１の実施例Ｖの調製に記載されている手順によって調製することができる。

４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−ベンゼンは、ＳｈａｎｇｈａｉＨａｏｙｕａｎＣｈｅｍｅｘｐｒｅｓｓＣｏ．、Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、中華人民共和国から購入し得る。

４−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゾニトリルは、ＵＳ２００７／０２５９８２１の実施例ＸＸＩＩに記載されている手順によって調製することができる。

下記の出発物質は、下記のように調製した。

４−ブロモ−１−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンの調製：
塩化オキサリル（１１．０ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を、よく撹拌した５−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（２５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）懸濁液に０℃にて滴下で添加した。得られた混合物を、室温に徐々に温めた。１８時間後、固体が溶液となった。得られた薄オレンジ色の溶液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで２度抽出し、５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（２７．０ｇ、定量的収率）を淡オレンジ色の油として得た。

５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（２７．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）およびアニソール（１２．９ｇ、１３．０ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、内部温度を１０℃未満に維持するように、０℃で三塩化アルミニウム（１６．２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で４時間撹拌した後、溶液を砕いた氷の上に注ぎ、得られた混合物を撹拌した。３０分後、有機相を除去し、水相をジクロロメタンで２度抽出した。合わせた有機相を１Ｍの塩酸水溶液で１度洗浄し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で１度洗浄し、ブラインで１度洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノールから再結晶させ、（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（２２．５ｇ、６４％）を白色の固体として得た。

よく撹拌した（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（２２．５ｇ、７２．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２７．９ｍＬ、２０．３ｇ、１７５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、０℃で三フッ化ホウ素エーテラート（３２．０ｍＬ、３６．２ｇ、２５５．０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。内部温度が２０℃を超えないような速度で三フッ化ホウ素エーテラートを添加した。反応溶液を室温に温め、一晩撹拌した。全部で１８時間後、水酸化カリウム（５．０ｇ）の水（１５．０ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで２度抽出した。合わせた有機相を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で１度洗浄し、ブラインで１度洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。エタノールを得られた残渣に添加すると、白色の固体が形成された。固体を集め、高真空下にて乾燥させ、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼン（２０．１ｇ、９３％収率）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.79
(s, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.91 (t, 1 H), 7.12 (d, J=8.8
Hz, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H).

出発物質４−ブロモ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−ベンゾニトリルの調製：
エチル（４−エトキシ−フェニル）アセテート（２．６８ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２．７４ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（４ｍＬ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．１４ｇ、２７．９８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（１３ｍＬ）懸濁液に０℃でゆっくりと添加した。添加すると、溶液は暗赤色となった。暗赤色の混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）および１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１３．７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ｐＨを塩酸（１Ｍの水溶液）で約４に調節し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および炭酸カリウム（７ｇ）を添加し、混合物を１００℃に１時間加熱し、室温に冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物を、シリカゲル（ヘプタン中の０〜１４％酢酸エチルの勾配で溶出）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２．２６ｇの粗生成物（所望の生成物および別の生成物を含有）を得た。粗生成物をメタノールで沈殿させ、４−ブロモ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−ベンゾニトリル（１．２ｇ、４．１５ｐｐｍの四重線、および１．５ｐｐｍの三重線でＮＭＲピークを有する５％の別の化合物を含有）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.48-7.38
(m, 3 H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H),
4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

出発物質４−ブロモ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−１−フルオロ−ベンゼンの調製
４−ブロモ−１−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼン（４．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で三臭化ホウ素のジクロロメタン（１５．７ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）溶液（１Ｍ）をゆっくりと１０分に亘り滴下で添加した。三臭化ホウ素の添加が完了すると、反応混合物を室温に徐々に温めた。４時間後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎの塩酸水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと添加することによってクエンチした。反応混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメタンで２度抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、薄ピンク色の固体（３．８３ｇ、９６％）を得た。粗生成物４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−フェノールを、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.88
(s, 2 H), 4.76 (br. s., 1 H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.91 (t, J=9.1 Hz, 1 H),
7.07 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.23 (dd, J=6.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H).

０℃に冷却した４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−フェノール（６．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１．０２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて４５分間撹拌した後、ヨードエタン（２．０８ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、得られた混合物を室温に温めた。１８時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を水で２度洗浄し、ブラインで１度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣は、ヘプタン中の０〜１０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４．６ｇ（５８％収率）の所望の生成物を黄色の油として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40
(t, J=7.0 Hz, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 4.01 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=8.4 Hz,
2 H), 6.91 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H).

トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルの調製
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２．５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（６０ｍＬ）溶液に、室温で４−トルエンスルホニルクロリド（６．４９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で反応混合物を１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣は、ヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３．５ｇ（５１％収率）の所望の生成物を無色の油として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.05
- 2.12 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 3.77 - 3.92 (m, 4 H), 5.09 - 5.14 (m, 1 H),
7.35 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.79 (d, 2 H).

トルエン−４−スルホン酸オキセタン−３−イルエステルの調製
オキセタン−３−オール（１．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２５ｍＬ）溶液に、室温で４−トルエンスルホニルクロリド（３．０９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で反応混合物を１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣は、ヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．９ｇ（６２％収率）の所望の生成物を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.46
(s, 3 H), 4.63 - 4.75 (m, 4 H), 5.26 - 5.34 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.00 Hz, 2 H),
7.78 (d, J=8.40 Hz, 2 H).

出発物質３−［４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−フェノキシ］−テトラヒドロ−フランの調製
４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−フェノール（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）溶液に、室温でトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（１．９４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を一晩５０℃で撹拌した。全部で１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで３度抽出した。合わせた有機層を水で２度洗浄し、ブラインで１度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣は、ヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．６６ｇ（８９％収率）の所望の生成物を無色の油として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.09
- 2.24 (m, 2 H), 3.86 - 4.01 (m, 6 H), 4.86 - 4.91 (m, 1 H), 6.80 (d, J=8.6 Hz,
2 H), 6.91 (t, J=9 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.23 (dd, J=6.8, 2.5 Hz,
1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H).

出発物質３−［４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−フェノキシ］−オキセタンの調製
４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−フェノール（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）溶液に、室温でトルエン−４−スルホン酸オキセタン−３−イルエステル（１．３４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を一晩６５℃で撹拌した。全部で１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで３度抽出した。合わせた有機層を水で２度洗浄し、ブラインで１度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣は、ヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．９４８ｇ（７２％収率）の所望の生成物を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.88
(s, 2 H), 4.76 (dd, J=7.22, 5.3 Hz, 2 H), 4.95 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 5.14 - 5.21
(m, 1 H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.92 (dd, 1 H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2 H),
7.23 (dd, J=6.6, 2.15 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H).

３−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）オキセタンの調製：
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−ベンゼン（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３２ｍＬ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。三臭化ホウ素のジクロロメタン（３５．３ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）溶液（１．０Ｍ）を、１０分に亘り滴下で添加した。添加の後、氷浴を取り除き、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎの塩酸水溶液（４５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、分液漏斗に移し、有機層を集め、水層をジクロロメタン（４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノール（９．５ｇ、９９％収率）を白色の固体として得た。

粗４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノール（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７７．５ｍＬ）溶液に、室温でトルエン−４−スルホン酸オキセタン−３−イルエステル（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を添加した。混合物を６５℃に２２時間加熱し、そこでさらなる一定分量の炭酸セシウム（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃でさらに１２時間撹拌し、室温に冷却し、そこで水および酢酸エチルを添加し、混合物を１Ｎの塩酸水溶液で注意深く酸性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（３度）、真空中で濃縮した。ＢｉｏｔａｇｅＭＰＬＣ（シリカゲル、ヘプタン中の０〜２５％酢酸エチルの勾配で溶出）による精製によって、３−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）オキセタン（２．５ｇ、７０％収率）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm
7.34 - 7.28 (m, 2 H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.14 - 7.09 (m, 2 H), 6.69 -
6.35 (m, 2 H), 5.22 - 5.16 (m, 1 H), 4.96 - 4.91 (m, 2H), 4.72 - 4.68 (m, 2H),
4.01 (s, 2H).

４−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンジル）−１−フルオロ−ベンゼンの調製
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１０．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却した。４−クロロフェニル−マグネシウムブロミドの溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ、６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、シリンジによって８分に亘り添加した。低温で５分間撹拌を続け、反応物を室温に温め、１時間この温度で撹拌した。溶液を氷水浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。有機相をデカントし、水性残渣を減圧下で濃縮し、残った有機溶媒を除去した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、抽出物をデカントしたテトラヒドロフラン溶液と合わせた。この溶液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−（４−クロロフェニル）−メタノール（１５．２ｇ、９６％収率）を黄色の固体として得た。

上記の（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−（４−クロロフェニル）−メタノール（１５．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１８．５ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、０℃にて窒素下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２２．７ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた溶液を１８時間撹拌し、その間に室温にゆっくりと温めた。反応物を氷水浴中で冷却し、７Ｍの水酸化カリウム水溶液（３０ｍＬ）をゆっくりと添加することによってクエンチし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２５ｍＬ×２）、ブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−（４−クロロベンジル）−４−ブロモ−１−フルオロベンゼン（５．０ｇ、３５％収率）を無色の油として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.33-7.22 (m, 4H), 7.13 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H).

中間体の調製
中間体（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メタノール（Ｉ−１ａ）の調製：

Ｄ−グルコース（１．２ｋｇ、６．６ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（１２ｍＬ）およびアリルアルコール（５Ｌ）の懸濁液を、８０℃で３日間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８Ｌ）に溶解した。これを４つの等しい反応物に分割し、各々に塩化トリチル（４６３ｇ、１．６７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３１ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミンを添加する間に、僅かな発熱量が観察された。反応混合物を３０℃で２日間撹拌し、次いで各反応物を半分に分け、８つの等しい反応物を得た。これらの反応物の各々に、塩化ベンジル（３００ｍＬ、２．６０ｍｏｌ）を添加し、続いて水素化ナトリウム（１０２．５ｇ、２．６０ｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応温度を４０〜５０℃に維持した。完全に添加した後、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、各反応物を氷／水（２Ｌ）上に注ぎ、酢酸エチル（２．５Ｌ）で抽出した。各々の有機相を飽和ブライン／水（１：１、２×２Ｌ）で洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた（３：１のヘキサン／酢酸エチル中の生成物Ｒ_ｆ０．８５）。濾過および蒸発後、残渣をジクロロメタン（１６Ｌ）およびメタノール（４Ｌ）の混合物に溶解した。混合物を５つの等しい部分に分割し、各々に硫酸（３２ｍＬ）を添加した。反応物を３時間撹拌し、ブライン／２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１：１、２×２Ｌ）で洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および真空濃縮後、残渣をトルエン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でさらに精製し、中間化合物（Ｉ−１ａ）をアノマーの混合物として得た（１．７７ｋｇ、Ｄ−グルコースから５４％収率）。３：１のヘキサン／酢酸エチル中Ｒ_ｆ０．１５。

中間体（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メタノール（Ｉ−１ｂ）の調製：

ジメチルスルホキシド（８７ｍＬ、１．２２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（６４．７ｍＬ、０．７６ｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５Ｌ）溶液に−７８℃にて滴下で添加した。完全に添加した後、中間体（Ｉ−１ａ）（２８７ｇ、０．５９ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液を、−７８℃にて滴下で添加した。完全に添加した後、反応混合物を３０分間撹拌し、トリエチルアミン（４１７ｍＬ、２．９ｍｏｌ）を滴下で添加した。完全に添加した後、反応混合物は、室温にそれ自体で温まった。次いで、反応物を１Ｍの塩酸水溶液（２Ｌ）および水（２Ｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この反応手順を６つの等しい反応物で繰返し、乾燥させた後それらを合わせ、蒸発させ、アルデヒドを黄色の油（１．７１ｋｇ）として得た。この油をイソプロパノール（２．５７Ｌ）に溶解し、７つの等しい反応物に分割した。これらの各々に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．７９Ｌ、１０ｍｏｌ）を添加し、続いて水酸化ナトリウム（３２ｇ、０．８ｍｏｌ）の水（１３０ｍＬ）溶液を滴下で添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をブライン（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｌ）、ブライン（２Ｌ）でさらに洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。７回の反応からの有機相を合わせ、蒸発させ、残渣をシリカゲル（４対１から１対１までの酢酸エチル中のヘキサンで溶出する）上で精製し、中間化合物（Ｉ−１ｂ）をアノマーの混合物（９８０ｇ、２ステップに亘り５３％収率）として得た。１：１のヘキサン／酢酸エチル中Ｒ_ｆ０．５７および０．６０。

（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２，２−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン（Ｉ−１ｃ）：

出発物質のジオール［（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メタノール（Ｉ−１ｂ：１０ｇ、１９．２０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１．６９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌し、その後１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼン（５．９６ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を６０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（２度）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。次いで、反応物をシリカゲル（ヘプタン中の０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出）上でクロマトグラフィーにかけ、７．５５ｇ（５２％収率）の生成物（Ｉ−１ｃ）を得た。MS 778.8 (M+NH₄ ⁺; ポジティブモード).

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−１ｄ）：

出発物質（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２，２−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン（Ｉ−１ｃ：７．５５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、室温で塩化パラジウム（ＩＩ）（５２８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で４時間撹拌した。ＴＬＣは、より極性の生成物の明らかな形成を示した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ヘプタン中の０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、５．６ｇ（７８％収率）の生成物（Ｉ−１ｄ）を得た。MS 738.8 (M+NH₄ ⁺; ポジティブモード).

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（Ｉ−１ｅ）：

二塩化オキサリル（１．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６５ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチルスルホキシド（３．３ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を添加し、得られた溶液をこの温度で３０分間撹拌した。出発物質（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−１ｄ、５．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）溶液を、次いで滴下で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌し、温度を−６０℃に上げた。トリエチルアミン（９．７ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、混合物を１時間に亘り０℃に温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗材料は、ヘプタン中の０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物（Ｉ−１ｅ）（４ｇ、７２％収率）を生成した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.24
(d, J=10 Hz, 1 H), 3.40 - 3.47 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.86 (d,
J=10 Hz, 1 H), 4.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.15 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.35 - 4.55
(m, 6 H), 4.65 - 4.72 (m, 2 H), 4.82 (d, J=11 Hz,1 H), 4.87 (d, J=11.2 Hz, 1
H), 5.10 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 6.74 - 6.79 (m, 2 H), 6.81 - 6.85 (m, 2 H), 7.11
(dd, J=7.0, 2.5 Hz, 2 H), 7.17 - 7.41 (m, 17 H).

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（Ｉ−１ｇ）および／または（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（メトキシ−メチル−アミノ）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−１ｆ）：

ラクトン（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（Ｉ−１ｅ：１０．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７７ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃でトリメチルアルミニウムのヘキサン（１４．５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）溶液（２．０Ｍ）を滴下で添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎの塩酸水溶液をゆっくり添加することによってクエンチした。得られた混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、１Ｎの塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を中圧クロマトグラフィー（ヘプタン中の５〜４０％酢酸エチルの勾配）によって精製し、６．５ｇ（５８％）の生成物を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.62
(br. s, 1 H), 2.94 (br. s., 3 H), 3.23 (br. s., 3 H), 3.42 (d, J=9.4 Hz, 1 H),
3.50 - 3.60 (m, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.03 (d, J=6.9 Hz, 1 H),
4.20 (dd, J=6.9, 3.3 Hz, 1 H), 4.31 - 4.44 (m, 5 H), 4.46 - 4.51 (m , 2H), 4.53
(d, J=12 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=12 Hz, 1 H), 4.80 (br. d, J=11.5 Hz, 1 H), 4.87
(d, J=11.4 Hz, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 4 H), 7.15 - 7.35 (m, 19 H). ([M+H⁺]
780.8, ポジティブモード; [M+HCO₂ ^-] 824.7,
ネガティブモード). HRMS C₄₆H₅₄NO₁₀の計算値 (M+H⁺) 780.3742, 実測値 780.3708.

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４，６−テトラキス−ベンジルオキシ−５−ベンジルオキシメチル−５−ヒドロキシ−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（Ｉ−６ｇ）および／または（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６，６−ビス−ベンジルオキシメチル−２−（メトキシ−メチル−アミノ）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−６ｆ）：

この化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（Ｉ−１ｇ）および／または（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（メトキシ−メチル−アミノ）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−１ｆ）の合成について記載したものと同様の手順（（Ｉ−１ｂ）から（Ｉ−１ｃ）への変換を記載した実験の部において使用したアルキル化剤が、パラ−メトキシベンジルブロミドの代わりに臭化ベンジルであったこと以外）を使用して、［（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メタノール（Ｉ−１ｂ）から出発して調製した。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.66
(br. s, 1 H), 2.94 (br. s., 3 H), 3.23 (br. s., 3 H), 3.48 (d, J=9.4 Hz, 1 H),
3.55 - 3.66 (m, 3 H), 4.05 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J=6.9, 3.3 Hz, 1 H),
4.36 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.41 - 4.58 (m, 7 H), 4.68 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 4.81
(br. d, J=11.5 Hz, 1 H), 4.89 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 7.15 - 7.35 (m, 25 H). MS
[M+H⁺] 720.7, ポジティブモード; [M+HCO₂ ^-]
764.7, ネガティブモード).

（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−１ｉ）：

ｎ−ブチルリチウム（０．９７ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、３．１５当量）を、酸素脱気した（そのキャップで密封した事前に乾燥させたＢｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波バイアル（１０〜２０ｍＬ）中に入れ、窒素ガスの正流下に置く）４−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−ベンゼン（６９０ｍｇ、３当量）の無水テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）溶液に−７８℃にて滴下で添加し（５秒毎に１滴）、得られた溶液をこの温度でさらに１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（Ｉ−１ｇ）（６０８ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１．３５ｍＬ）溶液を、次いでシリンジポンプを使用して１．５時間に亘り滴下で添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後−２０℃に１４時間に亘り温めた（アルミ箔で覆われた深いデュワー中に入れ、低温を維持する。デュワーのサイズ：外径１０ｃｍ、内径８ｃｍ、高さ９ｃｍ）。ジエチルエーテルを添加し、１Ｍの塩酸水溶液を滴下で添加することによって反応物をクエンチした。得られた二相性混合物を室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中の２０〜５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、生成物を異性体の混合物（４４０ｍｇ、６１％収率）として得た。
HRMS C₅₉H₆₂O₁₀Naの計算値
(M+Na⁺) 953.4235, 実測値953.4236.

｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノール（Ｉ−１ｋ）：

中間体Ｉ−１ｉ（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、アニソール（９０μＬ、５当量）、続いて２０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、室温で約１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物をシリカゲル（ヘプタン中の１０〜３０％酢酸エチルの勾配を使用）上のクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を異性体の混合物として得た（６６ｍｇ、６１％収率）。MS (LCMS) 673.9 (M+H⁺, ポジティブモード).

（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−２ｉ）：

ｎ−ブチルリチウム（０．３１２ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、３．０５当量）を、酸素脱気した（そのキャップで密封した事前に乾燥させたＢｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波バイアル（１０〜２０ｍＬ）中に入れ、窒素ガスの正流下に置く）４−ブロモ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−１−メチル−ベンゼン（２３８ｍｇ、３．０５当量）の無水テトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）溶液に−７８℃にて滴下で添加し（５秒毎に１滴）、得られた溶液をこの温度でさらに１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（Ｉ−１ｇ）（２００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液を、次いでシリンジポンプを使用して１．５時間に亘り滴下で添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後１６時間に亘り室温に温めた（アルミ箔で覆われた深いデュワー中に入れ、低温を維持する。デュワーのサイズ：外径１０ｃｍ、内径８ｃｍ、高さ９ｃｍ）。ジエチルエーテルを添加し、１Ｍの塩酸水溶液を滴下で添加することによって反応物をクエンチした。得られた二相性混合物を室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）自動クロマトグラフィーユニット（２つの積重ねた１０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中の０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出）を使用して粗材料をクロマトグラフィーにかけ、生成物を異性体の混合物（１３６ｍｇ、５６％収率）として得た。MS (LCMS) 968 (M+Na⁺, ポジティブモード).

｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノール（Ｉ−２ｋ）：

中間体Ｉ−２ｉ（１３６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、アニソール（３１０μＬ、約５当量）、続いて２０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物は、ＩＳＣＯ（商標）ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）自動クロマトグラフィーユニット（４ｇのシリカゲルカラム）を使用して、ヘプタン中の０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を異性体の混合物として得た（８５ｍｇ、８５％収率）。MS (LCMS) 687.7 (M+H⁺, ポジティブモード).

（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−３ｉ）：

ｎ−ブチルリチウム（０．９７ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、３．１５当量）を、酸素脱気した（そのキャップで密封した事前に乾燥させたＢｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波バイアル（１０〜２０ｍＬ）中に入れ、窒素ガスの正流下に置く）４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼン（７２５ｍｇ、２．９５当量）の無水テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）溶液に−７８℃にて滴下で添加し（５秒毎に１滴）、得られた溶液をこの温度でさらに１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（Ｉ−１ｇ）（６１６ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１．３５ｍＬ）溶液を、次いでシリンジポンプを使用して１．５時間に亘り滴下で添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後１４時間に亘り−２０℃に温めた（アルミ箔で覆われた深いデュワー中に入れ、低温を維持する。デュワーのサイズ：外径１０ｃｍ、内径８ｃｍ、高さ９ｃｍ）。ジエチルエーテルを添加し、１Ｍの塩酸水溶液を滴下で添加することによって反応物をクエンチした。得られた二相性混合物を室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中の１０〜４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、生成物を異性体の混合物（５３０ｍｇ、７１％収率）として得た。

｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノール（Ｉ−３ｋ）：

中間体Ｉ−３ｉ（５３０ｍｇ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液に、アニソール（３００μＬ、５当量）、続いて２０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（１１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物を、ヘプタン中の１０〜４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、生成物を異性体の混合物として得た（２２９ｍｇ、５９％収率）。
MS (LCMS) 693.6 (M+H⁺, ポジティブモード).

（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−４ｉ）：

ｎ−ブチルリチウム（１．０ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、３．２５当量）を、酸素脱気した（そのキャップで密封した事前に乾燥させたＢｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波バイアル（１０〜２０ｍＬ）中に入れ、窒素ガスの正流下に置く）４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−ベンゼン（８１５ｍｇ、３．２５当量）の無水テトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）溶液に−７８℃にて滴下で添加し（５秒毎に１滴）、得られた溶液をこの温度でさらに１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（Ｉ−１ｇ）（６００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１．４５ｍＬ）溶液を、次いでシリンジポンプを使用して１．３時間に亘り滴下で添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後１４時間に亘り−２５℃に温めた（アルミ箔で覆われた深いデュワー中に入れ、低温を維持する。デュワーのサイズ：外径１０ｃｍ、内径８ｃｍ、高さ９ｃｍ）。ジエチルエーテルを添加し、１Ｍの塩酸水溶液を滴下で添加することによって反応物をクエンチした。得られた二相性混合物を室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中の１０〜４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、生成物を異性体の混合物（２８０ｍｇ、３８％収率）として得た。
HRMS C₅₉H₆₁O₁₀ClNaの計算値 (M+Na⁺) 987.3845, 実測値987.3840.

｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノール（Ｉ−４ｋ）：

中間体Ｉ−４ｉ（１．４６ｇ）のジクロロメタン（３１ｍＬ）溶液に、アニソール（９００μＬ、約５当量）、続いて２０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（３１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物を、ヘプタン中の１０〜３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、生成物を異性体の混合物として得た（６７０ｍｇ、６３％収率）。
HRMS C₄₃H₄₄O₇Clの計算値 (M+H⁺) 707.2770, 実測値707.2765.

（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−［４−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，６−ビス−（４メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−５ｉ）：

ｎ−ブチルリチウム（４６２μＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、３．０当量）を、酸素脱気した（そのキャップで密封した事前に乾燥させたＢｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波バイアル（１０〜２０ｍＬ）中に入れ、窒素ガスの正流下に置く）４−ブロモ−１−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼン（３４１ｍｇ、３当量）の無水テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素下にて滴下で添加した（５秒毎に１滴）。得られた溶液をこの温度で１時間撹拌した。次いで、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（Ｉ−１ｇ）（３００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．７０ｍＬ）溶液を、非常にゆっくりと滴下で添加し（５秒毎に１滴）、得られた混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後１２時間に亘り１０℃に温めた（アルミ箔で覆われた深いデュワー中に入れ、低温を維持する。デュワーのサイズ：外径１０ｃｍ、内径８ｃｍ、高さ９ｃｍ）。反応物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎの塩酸水溶液を滴下で添加することによってクエンチした。得られた二相性混合物を室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣は、シリカゲル（ヘプタン中の１０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を異性体の混合物（１９９ｍｇ、５５％収率）として得た。

｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノール（Ｉ−５ｋ）：

（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−［４−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，６−ビス−（４メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−５ｉ；１９１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．７５ｍＬ）溶液に、アニソール（０．１７８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（３．７５ｍＬ）溶液（２０％）を室温で窒素下にて添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣は、シリカゲル（ヘプタン中の１０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を異性体の混合物（１１５ｍｇ、８３％収率）として得た。MS (LCMS) 677.7 (M+H⁺, ポジティブモード).

（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−フェニル］−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−１０ｉ）

ｎ−ブチルリチウム（５０８μＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、３．０当量）を、酸素脱気した４−ブロモ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−１−フルオロ−ベンゼン（３９２．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に−７８℃にて窒素下にて滴下で添加した（５秒毎に１滴）。得られた溶液をこの温度で１時間撹拌した。次いで、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミドＩ−１ｇ（３３０．０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）溶液を非常にゆっくりと滴下で添加し（５秒毎に１滴）、得られた混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後１２時間に亘り１０℃に温めた（アルミ箔で覆われた深いデュワー中に入れ、低温を維持する）。反応物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎの塩酸水溶液を滴下で添加することによってクエンチした。得られた二相性混合物を室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣は、シリカゲル（ヘプタン中の１０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を異性体の混合物（１８０ｍｇ、４４％収率）として得た。

｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノール（Ｉ−１０ｋ）

中間体Ｉ−１０ｉ（１８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、アニソール（０．１７５ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液（２０％）を室温にて窒素下で添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣は、シリカゲル（ヘプタン中の１０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を異性体の混合物として得た（８５．０ｍｇ、６４％収率）。

（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−｛４−フルオロ−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−１１ｉ）

ｎ−ブチルリチウム（１．０ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、３．０当量）を、酸素脱気した３−［４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−フェノキシ］−テトラヒドロ−フラン（８７８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に−７８℃にて滴下で添加し（５秒毎に１滴）、得られた溶液をこの温度で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミドＩ−１ｇ（６５０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を、次いで非常にゆっくりと滴下で添加し（０．９ｍＬ／時間）、得られた混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後１２時間に亘り１０℃に温めた（アルミ箔で覆われた深いデュワー中に入れ、低温を維持する）。反応物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎの塩酸水溶液を滴下で添加することによってクエンチした。得られた二相性混合物を室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣は、シリカゲル（ヘプタン中の１０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を異性体の混合物（２８７ｍｇ、３４％収率）として得た。

（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−｛４−フルオロ−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−メタノール（Ｉ−１１ｋ）

（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−｛４−フルオロ−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オールＩ−１１ｉ（２７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、アニソール（０．２５０ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液（２０％）を室温にて窒素下で添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣は、シリカゲル（ヘプタン中の１０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を異性体の混合物（１６８ｍｇ、８３％収率）として得た。

（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−［３−（４−クロロ−ベンジル）−４−フルオロ−フェニル］−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−１２ｉ）：

ｎ−ブチルリチウム（１．０ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、３．１当量）を、酸素脱気した（そのキャップで密封した事前に乾燥させたＢｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波バイアル（１０〜２０ｍＬ）中に入れ、窒素ガスの正流下に置く）４−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンジル）−１−フルオロ−ベンゼン（７０２ｍｇ、２．９当量）の無水テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に−７８℃にて滴下で添加し（５秒毎に１滴）、得られた溶液をこの温度で２５分間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（Ｉ−１ｇ）（６２１ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を、次いでシリンジポンプを使用して滴下で添加し（０．９ｍＬ／時間）、得られた混合物を低温でさらに１７時間撹拌した（アルミ箔で覆われた深いデュワー中に置いて、低温を維持する。デュワーのサイズ：外径１０ｃｍ、内径８ｃｍ、高さ９ｃｍ）。１Ｍの塩酸水溶液（１．５ｍＬ）を滴下で添加することによって反応物をクエンチした。得られた二相性混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中の１０〜４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、生成物を異性体の混合物（４７７ｍｇ、６４％収率）として得た。

｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［３−（４−クロロ−ベンジル）−４−フルオロ−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノール（Ｉ−１２ｋ）：

中間体Ｉ−１２ｉ（２４３ｍｇ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、アニソール（０．１５ｍＬ、５．３当量）、続いてトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、５０当量）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物を、ヘプタン中の１０〜３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、生成物を異性体の混合物として得た（１０２ｍｇ、５８％収率）。

（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−｛４−フルオロ−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−１３ｉ）

ｎ−ブチルリチウム（１．１２ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、３．０当量）を、酸素脱気した３−［４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−フェノキシ］−オキセタン（９４２．０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に−７８℃にて滴下で添加し（５秒毎に１滴）、得られた溶液をこの温度で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミドＩ−１ｇ（７２５．０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を、次いで非常にゆっくりと滴下で添加し（０．９ｍｌ／時間）、得られた混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後１２時間に亘り１０℃に温めた（アルミ箔で覆われた深いデュワー中に入れ、低温を維持する）。反応物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎの塩酸水溶液を滴下で添加することによってクエンチした。得られた二相性混合物を室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣は、シリカゲル（ヘプタン中の１０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を異性体の混合物（５３５ｍｇ、５９％収率）として得た。

（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−｛４−フルオロ−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−メタノール（Ｉ−１３ｋ）

（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−｛４−フルオロ−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オールＩ−１３ｉ（５３５ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、アニソール（０．４８０ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液（２０％）を室温にて窒素下で添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣は、シリカゲル（ヘプタン中の１０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を異性体の混合物（３００ｍｇ、７６％収率）として得た。

（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−｛４−クロロ−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−１４ｉ）：

ｎ−ブチルリチウム（０．９７ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、３．１５当量）を、酸素脱気した（そのキャップで密封した事前に乾燥させたＢｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波バイアル（１０〜２０ｍＬ）中に入れ、窒素ガスの正流下に置く）３−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）オキセタン（８２４ｍｇ、２．９５当量）の無水テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）溶液に−７８℃にて滴下で添加し（５秒毎に１滴）、得られた溶液をこの温度でさらに１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（Ｉ−１ｇ）（６１６ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１．３５ｍＬ）溶液を、次いでシリンジポンプを使用して１．５時間に亘り滴下で添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後１４時間に亘り−２０℃に温めた（アルミ箔で覆われた深いデュワー中に入れ、低温を維持する。デュワーのサイズ：外径１０ｃｍ、内径８ｃｍ、高さ９ｃｍ）。ジエチルエーテルを添加し、１Ｍの塩酸水溶液を滴下で添加することによって反応物をクエンチした。得られた二相性混合物を室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、生成物を異性体の混合物（５６３ｍｇ、７２％収率）として得た。

（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−｛４−クロロ−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−メタノール（Ｉ−１４ｋ）：

中間体（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−｛４−クロロ−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オールＩ−１４ｉ（２８２ｍｇ）のジクロロメタン（２．８４ｍＬ）溶液に、アニソール（２００μＬ、約７当量）、続いて２０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（３．０７ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物を、ヘプタン中の１０〜５０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、生成物を異性体の混合物として得た（１８６ｍｇ、８９％収率）。

（実施例１）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−５−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１Ａ）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−５−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１Ｂ）：

｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノール（Ｉ−１ｋ：２３６ｍｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（７ｍＬ、４／１容）溶液に、ギ酸（２７０μＬ、１９当量）およびパラジウム黒（１５０ｍｇ、４当量）を連続的に添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。パラジウムを濾過し、溶媒の蒸発の後に得られた粗混合物を、ヘプタン中の８５〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物の混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。

ＨＰＬＣ分取法：逆相Ｃ１８ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラムＬｕｎａ、５マイクロメーター、１５０×２１．２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、２０分に亘りアセトニトリル／０．１％ギ酸：水／０．１％ギ酸；２０〜６０％のアセトニトリル／０．１％ギ酸の勾配。ＵＶ検出：２５４ｎｍ。ＨＰＬＣは、３：１（１Ａ：１Ｂ）のジアステレオマー比を示した。

１Ａ：（５５ｍｇ、３９％収率）；Ｒ_ｔ＝１０．９分。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。粗材料を酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。得られた白色の固体をヘプタンで２度洗浄し、減圧下で乾燥させた。MS (LCMS) 403.3 (M+H⁺; ポジティブモード)
447.3 (M+HCO₂ ^-, ネガティブモード).
¹H NMR
(400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.33 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 7.6および1.6 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.79-6.75 (m,
2H), 4.13 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.82 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.77
(dd, 1H, J = 8.2および1.2 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.66 (d, 1H,
J = 12.5 Hz), 3.65 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.58 (dd, 1H,
J = 7.5および1.5 Hz), 2.16 (s, 3H). HRMS C₂₂H₂₇O₇の計算値 (M+H⁺) 403.1751, 実測値 403.1737.

１Ｂ：（２０ｍｇ、１４％収率）；Ｒ_ｔ＝１１．５分。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。粗材料を酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。得られた白色の固体をヘプタンで２度洗浄し、減圧下で乾燥させた。MS (LCMS) 403 (M+H⁺; ポジティブモード)
447 (M+HCO₂ ^-, ネガティブモード).
¹H NMR
(400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.38 (d, 1H, J = 1.8 Hz) 7.33 (dd, 1H, J = 7.9および1.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.79-6.74 (m,
2H), 4.02 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 3.93 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 3.91 (br. s, 2H), 3.88
(d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.84 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.71
(s, 3H), 3.49 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 2.16 (s, 3H).

（実施例２）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（２Ａ）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（２Ｂ）

｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノール（Ｉ−２ｋ：８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール／テトラヒドロフラン（７ｍＬ、約４／１容）溶液に、ギ酸（９５μＬ、１９当量）およびパラジウム黒（５３ｍｇ、４当量）を連続的に添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。パラジウムを濾過し、溶媒の蒸発の後に得られた粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。

ＨＰＬＣ分取法：逆相Ｃ１８ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラムＬｕｎａ、５マイクロメーター、１５０×２１．２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、２０分に亘りアセトニトリル／０．１％ギ酸：水／０．１％ギ酸；２０〜６０％のアセトニトリル／０．１％ギ酸の勾配。ＵＶ検出：２５４ｎｍ。ＨＰＬＣは、４：１（２Ａ：２Ｂ）のジアステレオマー比を示した。

２Ａ：（２０ｍｇ；３８％収率）Ｒ_ｔ＝１２．７分。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。粗材料を酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。得られた白色の固体をヘプタンで２度洗浄し、減圧下で乾燥させた。
MS (LCMS) 417.3 (M+H⁺; ポジティブモード); 461.4 (M+HCO₂ ^-; ネガティブモード). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)
δ ppm 1.34 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 3.60 (d,
J=8 Hz, 2 H), 3.66 (t, J=8 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.78 (d, 1H, J=
8.8 Hz), 3.84 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.97 (q, J=7 Hz, 2 H), 4.15
(d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.77 (m, 2 H), 7.00 (m, 2 H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.31
(dd, J=7.9および1.4 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H).

２Ｂ：（５ｍｇ；９％収率）Ｒ_ｔ＝１３．２分。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。粗材料を酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。得られた白色の固体をヘプタンで２度洗浄し、減圧下で乾燥させた。
MS (LCMS) 417.3 (M+H⁺; ポジティブモード); 461.4 (M+HCO₂ ^-; ネガティブモード). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)
δ ppm 1.34 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 3.52 (d,
1H, J= 7.4 Hz), 3.77 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 4.00-3.84 (m, 8 H), 4.04 (d, J=7.4
Hz, 1 H), 6.79-6.75 (m, 2 H), 7.03-6.98 (m, 2 H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.35
(dd, J=7.7および1.9 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).

（実施例３）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（３Ａ）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（３Ｂ）：

｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノール（Ｉ−３ｋ：２２９ｍｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（７ｍＬ、４／１容）溶液に、ギ酸（２７０μＬ、２０当量）およびパラジウム黒（１４０ｍｇ、４当量）を連続的に添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、さらなるギ酸（２７０μＬ、２０当量）およびパラジウム黒（１４０ｍｇ、４当量）を添加し、混合物をさらに１時間室温で撹拌した。パラジウムを濾過し、溶媒の蒸発の後に得られた粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。

ＨＰＬＣ分取法：逆相Ｃ１８ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラムＬｕｎａ、５マイクロメーター、１５０×２１．２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、２０分に亘るアセトニトリル／０．１％ギ酸：水／０，１％ギ酸；２０〜６０％のアセトニトリル／０．１％ギ酸の勾配。ＵＶ検出：２５４ｎｍ。ＨＰＬＣは、１．４：１（３Ａ：３Ｂ）のジアステレオマー比を示した。

３Ａ：（５０ｍｇ；３６％収率）Ｒ_ｔ＝１２．１分。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。粗材料を酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。得られた白色の固体をヘプタンで２度洗浄し、減圧下で濃縮した。
MS (LCMS) 423.3 (M+H⁺; ポジティブモード); 467.3 (M+HCO₂ ^-; ネガティブモード). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)
δ 7.43 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.79
(d, 2H), 4.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.01 (s, 2H), 3.81 (d, 1H, J = 12.5 Hz),
3.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.66 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.63 (t, 1H,
J = 8.2 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 3.52 (d, 1H, J = 7.8 Hz). HRMS C₂₁H₂₄O₇Clの計算値 (M+H⁺) 423.1205, 実測値 423.1192.

３Ｂ：（３７ｍｇ；２７％収率）Ｒ_ｔ＝１２．８分。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。粗材料を酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。得られた白色の固体をヘプタンで２度洗浄し、減圧下で濃縮した。
MS (LCMS) 423.3 (M+H⁺; ポジティブモード) 467.3 (M+HCO₂ ^-, ネガティブモード). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)
δ 7.50 (d, 1H, J = 1.9 Hz) 7.42 (dd, 1H, J = 8.3および1.9 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.83-6.78 (m,
2H), 4.06-4.01 (m, 3H), 3.91-3.83 (m, 4H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.51 (d, 1H, J =
7.5 Hz).

（実施例４）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（４Ａ）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（４Ｂ）：

｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノール（Ｉ−４ｋ：３３５ｍｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、４／１容）溶液に、ギ酸（４２０μＬ、２２当量）およびパラジウム黒（２０８ｍｇ、４当量）を連続的に添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、さらなるギ酸（４２０μＬ、２２当量）およびパラジウム黒（２０８ｍｇ、４当量）を添加し、混合物をさらに１時間室温で撹拌した。パラジウムを濾過し、溶媒の蒸発の後に得られた粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。

分取ＨＰＬＣ：逆相Ｃ１８Ｇｅｍｉｎｉカラム、５マイクロメーター、３０×１００ｍｍ、４０ｍＬ／分、１８分に亘るアセトニトリル／０．１％ギ酸：水／０．１％ギ酸；２５〜５０％のアセトニトリル／０．１％ギ酸の勾配；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣは、１．１：１（４Ａ：４Ｂ）のジアステレオマー比を示した。

４Ａ：（６０ｍｇ、２９％収率）；Ｒ_ｔ＝１２．４分。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。粗材料を酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。得られた白色の固体をヘプタンで２度洗浄し、減圧下で乾燥させた。
MS (LCMS) 437.3 (M+H⁺; ポジティブモード); 481.3 (M+HCO₂ ^-; ネガティブモード). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)
δ 7.43 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.3および2 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.79-6.75 (m,
2H), 4.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.00 (s, 2H), 3.96 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.81 (d,
1H, J = 12.5 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 8.3および1.3 Hz), 3.65
(d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.63 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 7.5および1.3 Hz), 3.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 6.9 Hz). HRMS C₂₂H₂₆O₇Clの計算値 (M+H⁺) 437.1361, 実測値 437.1360.

４Ｂ：（３０ｍｇ、１５％収率）；Ｒ_ｔ＝１３．２分。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。粗材料を酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。得られた白色の固体をヘプタンで２度洗浄し、減圧下で乾燥させた。
MS (LCMS) 437.3 (M+H⁺; ポジティブモード) 481.3 (M+HCO₂ ^-, ネガティブモード). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)
δ 7.48 (d, 1H, J = 1.9 Hz) 7.40 (dd, 1H, J = 8.1および1.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.80-6.74 (m,
2H), 4.04-3.99 (m, 3H), 3.95 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.73 (d, 1H,
J = 12.5 Hz), 3.49 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7 Hz). HRMS C₂₂H₂₆O₇Clの計算値 (M+H⁺) 437.1361, 実測値 437.1358.

（実施例５）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（５Ａ）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（５Ｂ）：

エタノール／テトラヒドロフランの４：１溶液（１０ｍＬ）中の｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノール（１１５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（１３７μＬ、３．４２ｍｍｏｌ）およびパラジウム黒（７３ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。３時間後、さらなるギ酸（１３７μＬ、３．４２ｍｍｏｌ）およびパラジウム黒（７３ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣は、シリカゲル（ジクロロメタン中の０〜１５％メタノールの勾配で溶出）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６４ｍｇの白色の固体を得た。異性体の混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。

ＨＰＬＣ分取法：逆相Ｃ１８ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラムＬｕｎａ、５マイクロメーター、１５０×２１．２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、２０分に亘るアセトニトリル／０．１％ギ酸：水／０．１％ギ酸；２０〜８０％のアセトニトリル／０．１％ギ酸の勾配）。ＵＶ検出：２５４ｎｍ。ＨＰＬＣは、１：１（５Ａ：５Ｂ）のジアステレオマー比を示した。

５Ａ：（６ｍｇ；９％収率）Ｒ_ｔ＝８．５分。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。粗材料を酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。得られた白色の固体をヘプタンで２度洗浄し、減圧下で乾燥させた。
¹H NMR
(400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 3.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1 H), 3.64
(t, J=8.2 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.77 (dd, J=8.3,
1.2 Hz, 1 H), 3.83 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 4.14 (d, J=7.4 Hz, 1 H),
6.76 - 6.84 (m, 2 H), 7.02 (dd, J=9.9, 8.3 Hz, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 2 H), 7.37
- 7.44 (m, 2 H); MS: 407.4 (M+ H⁺; ポジティブモード);
451.3 (M+HCO₂ ^-; ネガティブモード)

５Ｂ：（１２ｍｇ；１７％収率）Ｒ_ｔ＝９分。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。粗材料を酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。得られた白色の固体をヘプタンで２度洗浄し、減圧下で乾燥させた。
¹H NMR
(400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 3.51 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.75 (d, 1H, J = 13
Hz), 3.83 - 3.93 (m, 6 H), 4.03 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.78 - 6.82 (m, 2 H), 7.02
(dd, J=9.9, 8.5 Hz, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H); MS: 407.4
(M+ H⁺; ポジティブモード); 451.3 (M+HCO₂ ^-;
ネガティブモード)

（実施例６）
２−（４−メトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３，２，１］オクト−５−イル）−ベンゾニトリル（６Ａ）：

ｎ−ブチルリチウム（１．０４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、臭化イソプロピルマグネシウムの溶液（１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）に０℃で添加した。３０分間撹拌した後、得られた混合物を−７８℃に冷却し、４−ブロモ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−ベンゾニトリル（３８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を添加した。緑がかった混合物を−７８℃で１時間撹拌し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４，６−テトラキス−ベンジルオキシ−５−ベンジルオキシメチル−５−ヒドロキシ−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（Ｉ−６ｇ）（７００ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、非常にゆっくりと添加した（２０分に亘る、５秒毎に１滴）。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、室温に３時間に亘ってゆっくり温めた。１Ｍの塩酸水溶液を滴下で添加することによって反応物をクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈した。得られた二相性混合物を室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物は、ヘプタン中の０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体２−（４−エトキシ−ベンジル）−４−（（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６，６−ビス−ベンジルオキシメチル−２−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾニトリル（３００ｍｇ；３４％収率）を得た。MS 918.8 (M+Na⁺, ポジティブモード).

三塩化ホウ素（４．１８ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１Ｍ溶液）を、上記の中間体（２５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に一晩温めた。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル（ジクロロメタン中のメタノールで溶出：１〜９容）上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の中間体２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−ベンゾニトリル（３５ｍｇ、３０％収率）を得た。

炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、上記の中間体（３４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のアセトン（０．４ｍＬ）溶液に添加し、続いてヨードメタン（７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を４５℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル（ジクロロメタン中のメタノールで溶出：１〜９容）上の分取薄層クロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物６Ａ（１８ｍｇ；５７％収率）の単離が可能となった。
¹H NMR
(400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H),
7.19-7.14 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 2H), 4.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H),
3.86 (d, J = 12.7 Hz, 1H); 3.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69
(d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.54
(d, J = 8 Hz, 1H); MS 458.4 (M+HCO₂ ^-; ネガティブモード).

（実施例７）
２−（４−エトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３，２，１］オクト−５−イル）−ベンゾニトリル（７Ａ）：

炭酸カリウム（８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、中間体２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−ベンゾニトリル（実施例６を参照されたい；８．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のアセトン（０．４ｍＬ）溶液に添加し、続いてヨードエタン（４μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を４５℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル（ジクロロメタン中のメタノールで溶出：１〜９容）上の分取薄層クロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物７Ａ（２．４ｍｇ；２６％収率）の単離が可能となった。
¹H NMR
(メタノール-d₄) δ 7.69
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H),
7.17-7.13 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 4.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H),
4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H); 3.80 (dd, J = 8.0および1.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H),
3.61 (dd, J = 7.5および1.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS 472.1 (M+HCO₂ ^-; ネガティブモード).

実施例８は、実施例３Ｂの構造および立体配置を確認するための、実施例３Ｂの化合物の結晶性誘導体の調製を例示する。

（実施例８）
（８Ａ）を得るための（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（３Ｂ）のペル４−ブロモベンゾイル化：

（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（３Ｂ）（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６００μＬ）溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ、７当量）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．９当量）、続いてパラ−ブロモベンゾイルクロリド（３５ｍｇ、６当量）を添加し、得られた混合物を室温で６２時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を０．５Ｍの塩酸水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物を、ヘプタン中の１５〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２７ｍｇの生成物（９０％収率）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (m,
2H), 7.74-7.64 (m, 4H), 7.58-7.46 (m, 8H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.29 (d, 1H, J =
8.3 Hz), 6.89 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.04 (dd, 1H, J = 9.6および1 Hz), 5.98 (dd, 1H, J = 9.6および4.4 Hz), 5.89
(d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 4.60
(d, 1H, J = 8 Hz), 3.98-3.88 (m, 3H), 3.73 (s, 3H).

単結晶は、ヘプタンおよび酢酸エチルを溶媒として使用して蒸気拡散技術によって得た。融点＝１９１℃。単結晶Ｘ線分析。代表的な結晶を調査し、１Åデータセット（最大ｓｉｎΘ／λ＝０．５）をＢｒｕｋｅｒＡＰＥＸＩＩ／Ｒ回折計で集めた。絶対配置の決定を容易にするために、フリーデル対を集めた。原子散乱因子は、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＴａｂｌｅｓｆｏｒＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙから取った。ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＴａｂｌｅｓｆｏｒＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、第Ｃ巻、２１９頁、５００、ＫｌｕｗｅｒＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９２を参照されたい。全ての結晶学的計算を、ＳＨＥＬＸＴＬシステムによって容易にした。ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、ＢｒｕｋｅｒＡＸＳ、（１９９７）を参照されたい。全ての回折計データは室温で集めた。関連する結晶、データ収集、および精密化を、下記の表１に要約する。

試行構造は、直接法によって得た。この試行構造は常に精密化した。水素の位置を可能な限り計算した。メチル水素は、差フーリエ技術によって位置決めし、次いで理想化した。水素パラメータを構造因子計算に加えたが、精密化しなかった。最小二乗精密化の最終サイクルにおいて計算されたシフトは全て、０．１未満の相当する標準偏差であった。最終Ｒ指数は、３．７１％であった。最終差フーリエは、電子密度の欠損または誤った配置を示さなかった。精密な構造は、ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージを使用してプロットした（図１）。絶対配置は、Ｆｌａｃｋの方法によって決定した。Ｆｌａｃｋ，Ｈ．Ｄ．、ＡｃｔａＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ、Ａ３９、８７６、（１９８３）を参照されたい。

実施例９は、実施例４Ａの構造および立体配置を確認するための、実施例４Ａの化合物の結晶性誘導体の調製を例示する。

（実施例９）
（９Ａ）を得るための（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（４Ａ）のペル４−ニトロベンゾイル化：

０℃に冷却した（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（４Ａ：１０．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３００μＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、７当量）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、１当量）、続いてパラ−ニトロベンゾイルクロリド（２７ｍｇ、６当量）を添加し、得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を０．５Ｍの塩酸水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物を、ヘプタン中の１０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１８ｍｇの生成物（７３％収率）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.33 (m,
2H), 8.28-8.12 (m, 8H), 8.07 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.45-7.40 (m,
2H), 7.34 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.87 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 6.13 (d, 1H, J = 8.6
Hz), 6.06 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 5.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 8.3
Hz), 4.75 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 4.06 (d, 1H, J = 8.5
Hz), 3.98-3.90 (m, 4H), 1.39 (t, 3H, J = 7 Hz).

単結晶は、溶媒としてアセトニトリル／イソプロパノールからのゆっくりとした再結晶によって得た。融点＝２１１℃。代表的な結晶を調査し、０．８８Åデータセット（最大ｓｉｎΘ／λ＝０．５７）をＢｒｕｋｅｒＡＰＥＸＩＩ／Ｒ回折計上で集めた。絶対配置の決定を容易にするために、フリーデル対を集めた。原子散乱因子は、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＴａｂｌｅｓｆｏｒＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙから取った。ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＴａｂｌｅｓｆｏｒＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、第Ｃ巻、２１９頁、５００、ＫｌｕｗｅｒＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９２を参照されたい。全ての結晶学的計算を、ＳＨＥＬＸＴＬシステムによって容易にした。ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、ＢｒｕｋｅｒＡＸＳ、（１９９７）を参照されたい。全ての回折計データは室温で集めた。関連する結晶、データ収集、および精密化を、下記の表２に要約する。

試行構造は、直接法によって得た。この試行構造は常に精密化した。水素の位置を可能な限り計算した。メチル水素を差フーリエ技術によって位置決めし、次いで理想化した。水素パラメータを構造因子計算に加えたが、精密化しなかった。最小二乗精密化の最終サイクルにおいて計算されたシフトは全て、０．１未満の相当する標準偏差であった。最終Ｒ指数は、４．３６％であった。最終差フーリエは、電子密度の欠損または誤った配置を示さなかった。

精密な構造を、ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージ（図２）を使用してプロットした。絶対配置はＦｌａｃｋの方法によって決定した。Ｆｌａｃｋ，Ｈ．Ｄ．、ＡｃｔａＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．、Ａ３９、８７６、（１９８３）を参照されたい。

（実施例１０）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１０Ａ）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１０Ｂ）

エタノール／テトラヒドロフランの４：１溶液（１０ｍＬ）中の｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノールＩ−１０ｋ（８０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（９３μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）およびパラジウム黒（６２ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。３時間後、さらなるギ酸（９３μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）およびパラジウム黒（６２ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣は、シリカゲル（ジクロロメタン中の０〜１５％メタノールの勾配で溶出）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３５．０ｍｇの白色の固体（異性体の混合物）を得た。異性体の混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。

ＨＰＬＣ分取法：逆相Ｃ１８Ｇｅｍｉｎｉカラム、５マイクロメーター、３０×１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流量、１８分に亘るアセトニトリル／０．１％ギ酸：水／０．１％ギ酸；２５〜５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸の勾配；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

ＨＰＬＣ分析法：逆相Ｃ１８Ｇｅｍｉｎｉカラム、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分の流量、１２分に亘るアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸：水／０．１％トリフルオロ酢酸；５〜１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

１０Ａ：（２．２ｍｇ、４．５％収率）Ｒ_ｔ＝７分（分析法）。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。
MS (LCMS) 421.4 (M+H⁺; ポジティブモード) 465.3 (M+HCO₂ ^-, ネガティブモード). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)
δ ppm 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 3.53 (d, J=8.0 Hz, 1 H),
3.57 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H), 3.60 - 3.67 (m, 2 H), 3.75 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1
H), 3.81 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.96 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 4.12 (d,
J=7.4 Hz, 1 H), 6.77 (m, 2 H), 7.00 (dd, J=9.4, 8.2 Hz, 1 H), 7.08 (m, 2 H),
7.36 - 7.41 (m, 2 H).

１０Ｂ：（１．８ｍｇ、３．７％収率）Ｒ_ｔ＝７．１３分（分析法）。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。
MS (LCMS) 421.4 (M+H⁺; ポジティブモード) 465.3 (M+HCO₂ ^-, ネガティブモード). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)
δ ppm 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 3.51 (d, J=7.4 Hz, 1 H),
3.75 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 3.82 - 4.01 (m, 8 H), 4.03 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.79
(m, 2 H), 7.02 (dd, J=9.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H).
注記：分取ＨＰＬＣ後、これらの生成物を含有する画分を濃縮し、シリカゲル（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの勾配で溶出）上のフラッシュクロマトグラフィーによって再精製した。

（実施例１１）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−フルオロ−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１１Ａ）

エタノール／テトラヒドロフランの４：１溶液（１０ｍＬ）中の（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−｛４−フルオロ−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−メタノールＩ−１１ｋ（１６０．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（１８５μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）およびパラジウム黒（１４８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。３時間後、さらなるギ酸（１８５μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）およびパラジウム黒（１４８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣は、シリカゲル（ジクロロメタン中の０〜１５％メタノールの勾配で溶出）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１００ｍｇの白色の固体（異性体の混合物）を得た。異性体の混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。

ＨＰＬＣ分析法：逆相Ｃ１８Ｇｅｍｉｎｉカラム、５マイクロメーター、４．６×１５０ｍｍ、１ｍＬ／分の流量、１２分に亘るアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸：水／０．１％トリフルオロ酢酸；５〜１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

１１Ａ：（１９ｍｇ、１９％収率）Ｒ_ｔ＝６．４３分（分析法）。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。
¹H NMR
(400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 3.55 (d, 1 H, J = 8
Hz), 3.59 (dd, 1 H, J = 7.4および1 Hz), 3.61 - 3.69 (m, 2
H), 3.77 (dd, J=8.2および1 Hz, 1 H), 3.81 - 3.96 (m, 7 H),
4.14 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 4.94 - 4.98 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 7.02 (dd, J=9.9,
8.5 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.37 - 7.45 (m, 2 H).

（実施例１２）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロベンジル）−４−フルオロフェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１２Ａ）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロベンジル）−４−フルオロフェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１２Ｂ）

エタノール／テトラヒドロフラン（２ｍＬ、４／１容）中の中間体Ｉ−１２ｋ（１０２ｍｇ）およびパラジウム黒（９８ｍｇ、６．１当量）の混合物に、ギ酸（０．９ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、さらなるパラジウム黒（６７ｍｇ、４．２当量）を添加し、混合物をさらに１時間室温で撹拌した。パラジウムを、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通した濾過によって除去し、濾液を濃縮し、生成物の混合物を得た。この材料を、分取ＨＰＬＣによる精製のために、粗材料の第２のバッチ（上記の手順に従って中間体Ｉ−１２ｋ（８０ｍｇ）から調製）と合わせた。

分取ＨＰＬＣ条件：逆相Ｃ１８Ｇｅｍｉｎｉカラム、５マイクロメーター、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１８分に亘るアセトニトリル／０．１％ギ酸：水／０．１％ギ酸；２５〜５０％のアセトニトリル／０．１％ギ酸の勾配）、ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

１２Ａ：（１８ｍｇ、１６％収率）Ｒ_ｔ＝７．１１分（分析法）; MS
(LCMS) 411.3 (M+H⁺; ポジティブモード); 409.2 (M-H⁺;
ネガティブモード). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 7.45-7.42 (m, 2H),
7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 9.6, 9.2 Hz,
1H), 4.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.78
(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H),
3.60 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
１２Ｂ：（１２ｍｇ、１１％収率）Ｒ_ｔ＝７．２５分（分析法）; MS
(LCMS) 411.3 (M+H⁺; ポジティブモード); 409.1 (M-H⁺;
ネガティブモード). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 7.52-7.45 (m, 2H),
7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 9.8, 8.6 Hz,
1H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.76 (d, J =
12.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

（実施例１３）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−フルオロ−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１３Ａ）

エタノール／テトラヒドロフランの４：１溶液（１０ｍＬ）中の（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−｛４−フルオロ−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−メタノールＩ−１３ｋ（３００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（３３３μＬ、８．３４ｍｍｏｌ）およびパラジウム黒（２６６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。３時間後、さらなるギ酸（３３３μＬ、８．３４ｍｍｏｌ）およびパラジウム黒（２６６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣は、シリカゲル（ジクロロメタン中の０〜１５％メタノールの勾配で溶出）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１５３．０ｍｇの白色の固体（異性体の混合物）を得た。異性体の混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。

１３Ａ：（２３ｍｇ、１２％収率）Ｒ_ｔ＝７．９分。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。
¹H NMR
(400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 3.52 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.57 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.60 - 3.68
(m, 2 H), 3.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.89 (s, 2 H),
4.12 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 4.63 (dd, J=7.3, 4.8 Hz, 2 H), 4.95 (t, J=6.5 Hz, 2
H), 5.16 - 5.23 (m, 1 H), 6.63 (m, 2 H), 7.00 (dd, J=9.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.10
(m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H).

（実施例１４）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−クロロ−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１４Ａ）

中間体（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−｛４−クロロ−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−メタノールＩ−１４ｋ（１８２ｍｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（１４ｍＬ、４／１容）溶液に、ギ酸（１９０μＬ、２０当量）およびパラジウム黒（１０６ｍｇ、４当量）を連続的に添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。２時間後さらに１ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。この時点で、さらなるギ酸（１９０μＬ、２０当量）およびパラジウム黒（１０６ｍｇ、４当量）を添加し、混合物をさらに１時間室温で撹拌した。パラジウムを濾過し、溶媒（異性体の混合物を含有）の蒸発の後に得られた粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。

ＨＰＬＣ分取法：逆相Ｃ１８Ｘｂｒｉｄｇｅカラム、５マイクロメーター、１００×３０ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１１分に亘るアセトニトリル／０．１％ギ酸：水／０．１％ギ酸；３０〜５５％のアセトニトリル／０．１％ギ酸の勾配；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

１４Ａ：（２０ｍｇ、１７％収率）；Ｒ_ｔ＝４．４３分。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。
MS (LCMS) 465.3 (M+H⁺; ポジティブモード); 509.2 (M+HCO₂ ^-; ネガティブモード). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)
δ ppm 3.53 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J=7.4, 1.4 Hz,
1 H), 3.64 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J=8.4, 1.4
Hz, 1 H), 3.83 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 4.14 (d, J=7.4 Hz, 1 H),
4.65 (m, 2 H), 4.97 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 5.22 (m, 1 H), 6.65 (m, 2 H), 7.11 (m,
2 H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.0
Hz, 1 H).

（実施例１５）
（１５）を得るためのＬ−プロリンとの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）の共結晶化：
水（概ね４８０ｍｇ／ｍＬ）に溶解したＬ−プロリンを、実施例４Ａの化合物に添加した（１モル（実施例４Ａの化合物）毎に、概ね８０モルのＬ−プロリン）。エタノールによって容量を２倍にし、溶液をキャップし、概ね１２時間撹拌した。ベンチ上での蒸発によって容量を半分に減少させた。エタノールを使用して容量を２倍にし、蒸発を使用して溶液の容量をまた半分に減少させた。遠心濾過を使用して固体を回収した。

（実施例１６）
（１６）を得るためのＬ−プロリンとの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）の共結晶化：
水に溶解したＬ−プロリン（概ね４８０ｍｇ／ｍＬ）を、実施例４Ａの化合物に添加した（実施例４Ａの化合物１モル当たり概ね５９モルのＬ−プロリン）。メタノールによって容量を２倍にし、溶液は透明であった。アセトンを使用して容量を２５％増加させた。溶液をキャップし、概ね１２時間撹拌した。ベンチ上での蒸発によって容量を概ね６０％減少させた。メタノールを使用して容量を２倍にし、残りの溶媒を蒸発させ、固体の白色の沈殿物が残った。

（実施例１７）
（１７）を得るためのＬ−プロリンとの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）の共結晶化：
Ｌ−プロリンで飽和したエタノールの溶液を、ガラス製バイアル中の実施例４Ａの化合物に添加した（実施例４Ａの化合物１モル当たり概ね２．２モルのＬ−プロリン）。透明な溶液をキャップし、概ね７２時間撹拌した。室温で蒸発させることによって容量を半分に減少させた。沈殿物が認められ、バイアルをキャップし、概ね１２時間撹拌した。遠心濾過を使用して白色の固体を集めた。

（実施例１８）
（１８）を得るためのＬ−プロリンとの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）の共結晶化：
溶液が濁るまで、水に溶解したＬ−プロリン（３３０ｍｇ／ｍＬ）を、イソプロパノールに溶解した概ね２ｍＬの実施例４Ａの化合物に滴下した（９８ｍｇ／ｍＬ）。１５〜２０分後、沈殿が観察され、懸濁液は濃厚となった。概ね８ｍＬの水を添加し、溶液をキャップし、一晩撹拌した。真空濾過を使用して白色の固体を集め、５０℃の真空オーブン中で概ね２時間乾燥させた。

（実施例１９）
（１９）を得るためのＬ−ピログルタミン酸との（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）の共結晶化：
イソプロピルアルコール中の化合物（４Ａ）（９７．９７ｍｇ／ｍＬ）（１５３μＬ）を、水中のＬ−ピログルタミン酸（２１３．０ｍｇ／ｍＬ）（５００μＬ）中にピペットで移した。溶液をキャップし、一晩撹拌した。概ね５〜１０ｍｇのさらなる固体Ｌ−ピログルタミン酸を添加した。１００μＬのエタノールを添加した。溶液をキャップし、一晩撹拌した。総容量が概ね２ｍＬに調整されるまでエタノールを添加した。溶液のキャップを取り、フード中に一晩置いた。概ね１０〜３０ｍｇのさらなる実施例４Ａの化合物を添加した。溶液をキャップし、概ね２日間撹拌した。白色の沈殿物が見出された。懸濁液を、０．４５μｍのナイロンフィルター膜インサートを備えたＣｏ−ｓｔａｒ微量遠心分離管にピペットで移した。固体が溶液から分離されるまで溶液を遠心分離した。共結晶（１９）を回収した。

（実施例２０）
（２０）を得るためのＬ−ピログルタミン酸との（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）の共結晶化：
４〜５ｍＬの１：１エタノール／水溶液をＬ−ピログルタミン酸（４１２．１ｍｇ／ｍＬ）で飽和させた。７３０ｍｇの実施例４Ａの化合物を、３．２ｍＬのＬ−ピログルタミン酸溶液に添加した。概ね１分後、沈殿が見出された。溶液は濃厚すぎて撹拌することができず、したがって２ｍＬの１：１エタノール／水溶液を添加した。溶液を一晩撹拌した。０．４５μｍのナイロンフィルター膜上の真空濾過を使用して固体を集めた。固体を５０℃の真空オーブン中で概ね２時間乾燥させた。概ね９６０ｍｇの共結晶複合体（２０）を回収した。Ｌ−ピログルタミン酸に対する実施例４Ａの化合物の化学量論比は、定量的ＮＭＲを使用して１：１．６３であると決定した。材料をエタノール中で懸濁させることによって過剰なＬ−ピログルタミン酸を除去し、１：１の共結晶（２０）を得た。

（実施例２１）
（２１）を得るためのＬ−ピログルタミン酸との（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）の共結晶化：
４９４ｍｇの実施例４Ａの化合物を、１．５ｍＬのイソプロパノールおよびエタノールの溶液（各々、４：１）に溶解した。９１７．２ｍｇのＬ−ピログルタミン酸を３ｍＬの水に溶解した。両方の溶液を４０℃に加熱した。２００μＬのＬ−ピログルタミン酸溶液を、全ての溶液が移されるまでずっと実施例４Ａの化合物溶液に添加した（溶液が移されない限り、両方の溶液をキャップする）。Ｌ−ピログルタミン酸溶液を有するバイアルを２００μＬのエタノールで洗浄し、溶液を実施例４Ａの化合物溶液に移した。溶液を５分間撹拌し、次いで熱を止めた（溶液は３分毎に概ね摂氏１度冷却した）。３０℃で、溶液を周囲温度の撹拌機に入れ、２０℃で２０分間撹拌した。溶液は透明であった。概ね２ｍＬの乾燥種晶を添加した。次の２時間に亘り懸濁液は濃厚となった。溶液を一晩撹拌した。Ｐｙｒｅｘ２ｍＬ１０〜１５Ｍ焼結ガラス漏斗フィルター上の真空濾過を使用して固体を回収した。固体を５０℃の真空オーブン中で２４時間乾燥した。

（実施例２２）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）とＬ−プロリンとの共結晶、および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）とＬ−ピログルタミン酸との共結晶：
粉末Ｘ線回折分析：実施例４Ａの化合物とＬ−プロリンとの共結晶、および実施例４Ａの化合物とＬ−ピログルタミン酸との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、銅放射線（波長：１．５４０５６Å）を使用したＢｒｕｋｅｒＤ５０００回折計で行った。管電圧およびアンペア数を、各々、４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散スリットおよび散乱スリットは１ｍｍに設定し、受光スリットは０．６ｍｍに設定した。回折放射線は、ＫｅｖｅｘＰＳＩ検出器によって検出した。３．０から４０°２θの毎分２．４°（０．０４°ステップ毎に１秒）でのθ−２θ連続スキャンを使用した。アルミナ標準物質を分析し、機器の整合性を点検した。データを集め、Ｂｒｕｋｅｒａｘｉｓソフトウェアバージョン７．０を使用して分析した。試料は、それらを石英ホルダー中に置くことによって調製した。ＢｒｕｋｅｒＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓはＳｉｅｍｅｎｓを買収したことに留意すべきである。したがって、ＢｒｕｋｅｒＤ５０００機器は、ＳｉｅｍｅｎｓＤ５０００と本質的に同じである。ＥｖａＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ１３．０．０．３ソフトウェアを使用して、ＰＸＲＤスペクトルを可視化および評価した。ＰＸＲＤデータファイル（未加工）は、ピーク探索の前に処理しなかった。一般に、２の閾値および０．３の幅値を使用して、予備的ピーク割当を作製した。自動化割当のアウトプットを視覚的に検査し、妥当性を確実にし、必要に応じて調節を手動で行った。

本明細書において報告した測定のために使用するＢｒｕｋｅｒシステムなどのＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ機器上でＸ線回折測定を行うために、試料を典型的には、空洞を有するホルダー中に置く。試料粉末をスライドガラスまたは相当するものによって押し、ランダム面および妥当な試料高さを確実にする。次いで、試料保持器を機器中に置く。入射Ｘ線ビームを試料に向け、最初にホルダーの面に対して低角度で、次いで入射ビームおよびホルダーの面の間の角度を連続的に増加させる弧に沿って動かす。このようなＸ線粉末分析に関連する測定の差異は、（ａ）試料調製におけるエラー（例えば、試料高さ）、（ｂ）機器エラー（例えば、平板試料エラー）、（ｃ）較正誤差、（ｄ）操作者のエラー（ピーク位置を決定するときに生じるそれらのエラーを含めて）、および（ｅ）材料の性質（例えば、選択方位および透明性のエラー）を含めた種々の要因からもたらされる。較正誤差および試料高さのエラーは、同じ方向への全てのピークのシフトをもたらすことが多い。フラットホルダーを使用するときの試料高さの小さな差異は、ＸＲＰＤピーク位置の大きな変位をもたらす。典型的なブラッグ−ブレンターノ配置においてＳｈｉｍａｄｚｕＸＲＤ−６０００を使用して、１ｍｍの試料高さの差異は、１°２θもの高いピークシフトをもたらすことが系統的研究によって示された（Ｃｈｅｎら；ＪＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｎｄＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓ、２００１；２６，６３）。これらのシフトは、Ｘ線ディフラクトグラムから同定することができ、シフトを相殺する（全てのピーク位置値に系統的補正因子を適用する）ことによって、または機器を再較正することによって除去することができる。上記のように、様々な機械からの測定を、系統的補正因子を適用することによって修正し、ピーク位置と一致させることが可能である。一般に、この補正因子は、Ｂｒｕｋｅｒから測定したピーク位置を予想されるピーク位置と一致させるが、０〜０．２°２θの範囲のことがある。

粉末Ｘ線回折値は一般に、機器および試験条件の僅かな変動によって±０．２の２θ度以内で正確である。

実施例１８からの実施例４Ａの化合物とＬ−プロリンとの共結晶は、図３において提供する下記の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（２θ度および相対強度に関して表す、ＣｕＫα放射線によるＢｒｕｋｅｒＤ５０００回折計で測定して≧２．７％の相対強度を有する）。

^＊相対強度は、結晶サイズおよび形態によって変化し得る。

実施例４Ａの化合物とＬ−プロリンとの共結晶の特徴的な２θピークまたは組合せ。

実施例２０からの実施例４Ａの化合物とＬ−ピログルタミン酸との共結晶は、図４において提供する下記の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（２θ度および相対強度に関して表す、ＣｕＫα放射線によるＢｒｕｋｅｒＤ５０００回折計で測定して≧２．７％の相対強度を有する）。

実施例４Ａの化合物とＬ−ピログルタミン酸との共結晶の特徴的な２θピークまたは組合せ。

（実施例２３）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）とＬ−プロリンとの共結晶、および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）とＬ−ピログルタミン酸との共結晶：
示差走査熱量測定サーモグラム分析：
サーモグラムは、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ１０００示差走査熱量計（ＤＳＣ）で得た。１〜２ｍｇの試料をアルミニウム試料パン中に置き、次いでせん孔された蓋で覆った。温度が２５℃から２００〜３００℃に毎分１０℃で上がるにつれ、空のパンに対してエネルギーを測定した。融解吸熱の開始温度は、融解温度として報告した。融解吸熱の開始温度は、他の要因の中でも加熱速度、試料の純度、結晶および試料のサイズによって決まる。典型的には、ＤＳＣ結果は、約±２℃以内、好ましくは±１．５℃以内で正確である。

実施例４Ａの化合物とＬ−プロリンとの実施例１８の共結晶のＤＳＣの結果を図５に示す。

実施例４Ａの化合物とＬ−ピログルタミン酸との実施例２０の共結晶のＤＳＣの結果を図６に示す。

（実施例２４）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）とＬ−プロリンとの共結晶
単結晶Ｘ線分析。実施例１７からの濾液を使用し、ゆっくりとした蒸発による濃縮を使用した代表的な結晶を調査し、０．８５Åデータセット（最大ｓｉｎΘ／λ＝０．６０）をＢｒｕｋｅｒＡＰＥＸ回折計で集めた。絶対配置の決定を容易にするために、フリーデル対を集めた。原子散乱因子は、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＴａｂｌｅｓｆｏｒＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、第Ｃ巻、２１９頁、５００、ＫｌｕｗｅｒＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９２から取った。全ての結晶学的計算を、ＳＨＥＬＸＴＬシステム、バージョン５．１、ＢｒｕｋｅｒＡＸＳ、１９９７によって容易にした。全ての回折計データは室温で集めた。関連する結晶、データ収集、および精密化を、表２４−１に要約する。

試行構造は直接法によって得た。この試行構造は、予想外の水分子およびＬ−プロリンによる配座障害以外は常に精密化した。Ｌ−プロリンは、「半いす形」および「封筒型」配座において約６０／４０占有率でモデル化した。非常に同様の障害が、Ｈ．Ｄ．Ｆｌａｃｋ、ＡｃｔａＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．、Ａ３９、８７６、１９８３において観察された。

Ｎ１、Ｏ６およびＯ７に結合している水素原子は差フーリエ技術によって位置決めし、距離を制限して精密化した。Ｏ５に結合した関連する水素原子をフーリエ技術から位置決めしたが、削除し、理想化した位置（ＨＦＩＸ８３）に配置した。Ｏ４に結合した関連する水素原子は、フーリエ技術で見出すことができず、理想化した位置（ＨＦＩＸ８３）に配置した。水分子上の水素原子は、位置決めすることができず、溶液から除外した。水素パラメータを構造因子計算に加えたが、精密化しなかった。最小二乗精密化の最終サイクルにおいて計算されたシフトは全て、０．１未満の相当する標準偏差であった。最終Ｒ指数は５．１５％であった。最終差フーリエは、電子密度の欠損または誤った配置を示さなかった。

精密な構造は、ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージを使用してプロットした（図７）。絶対配置は、Ｆｌａｃｋの方法によって決定した^４。座標、異方性温度因子、距離および角度は、補助的材料として入手可能である（表２４−２〜２４−５）。

（実施例２５）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）とＬ−ピログルタミン酸との実施例２０からの共結晶：
単結晶Ｘ線分析。実施例２０からの試料の代表的な結晶を調査し、０．９０Åデータセット（最大ｓｉｎΘ／λ＝０．５６）をＢｒｕｋｅｒＡＰＥＸ回折計で集めた。絶対配置の決定を容易にするために、フリーデル対を集めた。立体配置は、ｆｌａｃｋパラメータから、およびまた共形成物（Ｌ−ピログルタミン酸）の既知のキラリティーから決定した。原子散乱因子は、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＴａｂｌｅｓｆｏｒＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、第Ｃ巻、２１９頁、５００、ＫｌｕｗｅｒＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９２から取った。全ての結晶学的計算を、ＳＨＥＬＸＴＬバージョン５．１、ＢｒｕｋｅｒＡＸＳ、１９９７システムによって容易にした。全ての回折計データは室温で集めた。関連する結晶、データ収集、および精密化を、表２５−１に要約する。

試行構造は直接法によって得た。この試行構造は、０．１化学量論的水として精密化された低い残差ピーク以外は常に精密化した。水の化学量論は、分子上のヒドロキシル基を最初に削除し、精密化し、得られたｑピークを測定し、次いでこのピークを水分子からの残差ピークと比較することによって見出した。この方法を使用して、１〜０．１の比（水に対する分子）を推定した。さらに、溶液から水分子を除去し、ＭａｔｅｒｉａｌＳｔｕｄｉｏ、Ｐｌａｔｏｎ、およびＭｅｒｃｕｒｙによって結晶における空隙空間を捜索することによって、水分子について３３立法オングストロームという可能性が高い容量が明らかになった（水は典型的には約４０立法オングストロームの空間を有する）。窒素および酸素上の水素原子は、差フーリエ技術によって位置決めし、制約なしに自由に精密化した。ヘテロ原子に結合しているプロトンのいくつか（Ｈ９７ａ、Ｈ９７ｂ、Ｈ９７ｃ、およびＨ９７ｃ）は、いくらか短い結合距離（予測値約０．９６に対して実測値約０．８オングストローム）を示したが、距離は規制しなかった。Ｏ９９上の水素原子（水）は差異マップからは見出せず、構造解明から除外した。水素パラメータを構造因子計算に加えたが、精密化しなかった。最小二乗精密化の最終サイクルにおいて計算されたシフトは全て、０．２未満の相当する標準偏差であった。最終Ｒ指数は、３．５８％であった。最終差フーリエは、電子密度の欠損または誤った配置を示さなかった。残った残差のうち、１つはＯ３９に結合したプロトン（カルボン酸）について合理的な位置にある。この残差は、Ｈ９８ａプロトン（Ｏ３９に結合したプロトン）についてのさらなる占有位置のことがあるが、このように精密化しなかった。

精密な構造は、ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージを使用してプロットした（図８）。絶対配置は、Ｆｌａｃｋ（Ｈ．Ｄ．Ｆｌａｃｋ、ＡｃｔａＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．、Ａ３９、８７６、１９８３）の方法によって決定した。座標、異方性温度因子、距離および角度は、補助的材料として入手可能である（表２５−２から２５−５）。

（実施例２６）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）とＬ−ピログルタミン酸との共結晶：
固体ＮＭＲ：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（実施例４Ａの化合物）とスキーム２に記載されている方法を使用して調製されたＬ−ピログルタミン酸との概ね８０ｍｇの共結晶を、４ｍｍのＺｒＯ_２ローター中にしっかりと詰めた。スペクトルは、大口径Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏｓｐｉｎＤＳＸ５００ＭＨｚ（^１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計中に位置するＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ４ｍｍＢＬＣＰＭＡＳプローブで室温および室内圧力にて集めた。詰めたローターはマジック角で方向付け、１５．０ｋＨｚで回転した。^１３Ｃ固体スペクトルは、プロトンデカップル交差分極マジック角回転実験（ＣＰＭＡＳ）を使用して集めた。交差分極接触時間は、２．０ｍｓに設定した。概ね８５ｋＨｚのプロトンデカップリング領域を適用した。１４秒の待ち時間で１４４８スキャンを集めた。炭素スペクトルは結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照し、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定した。化学シフトデータは、他の要因の中でも、試験条件（すなわち、スピニング速度および試料保持器）、参照材料、およびデータプロセシングパラメータによって決まる。典型的には、ｓｓ−ＮＭＲ結果は、約±０．２ｐｐｍ以内で正確である。

実施例２６のＳＳＮＭＲ^１３ＣＣＰＭＡＳスペクトルを図９に示す。図９においてアスタリスクによってマークされているピークは、スピニングサイドバンドである。

薬理試験
ＳＧＬＴ２の阻害によって調節される疾患の治療のための本発明の実施は、本明細書において下記に記載されているプロトコルの少なくとも１つにおける活性によって証明することができる。

生物学的アッセイ
インビトロアッセイ
ＳＧＬＴ２機能アッセイは、ＳＧＬＴ２輸送体によるメチル−α−Ｄグルコピラノシド（ＡＭＧ−グルコースの代謝可能でない形態）取込みの阻害を検出するために設計した。ＳＧＬＴ２輸送体は、腎臓の近位尿細管からのグルコースを回収する。その阻害によって、糖が尿中に廃棄されることをもたらす。陽性対照化合物であるフロリジンは、ＳＧＬＴ２についてのグルコース取込みの既知の阻害剤である。それを試験化合物のＳＧＬＴ２阻害の高率の作用を比較するために使用した。

ヒトＳＧＬＴ２（ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ）を安定的に発現しているＣＨＯ−ＦｌｐＩｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）細胞を、１００μＬの増殖培地（１：１のＦ−１２／ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．ＬｏｕｉｓＭＯ）、１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、６００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ））中で、１００，０００個の細胞／ウェルの密度で、Ｉｓｏ−ＴＣ９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）に蒔いた。試験化合物で処理する前に、コンフルエントな細胞を、１：１のＦ−１２／ＤＭＥＭ培地（１時間後、新鮮なＦ−１２／ＤＭＥＭ培地と交換）中で３７℃にて２時間、血清飢餓培養を行った。ジメチルスルホキシド（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）中の試験化合物は、取込み緩衝液で予めすすいだ細胞プレートに、取込み緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、２ｍＭのＫＣｌ（Ｔｅｋｎｏｖａ、Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）、１ｍＭのＣａＣｌ_２（Ｔｅｋｎｏｖａ、Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）、１ｍＭのＭｇＣｌ_２（Ｔｅｋｎｏｖａ、Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ））中で１００倍に希釈した。ウェル毎に５０μＬのＡＭＧ（非標識ＡＭＧ（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）中の４０ｎＣｉＡＭＧ［Ｕ−^１４Ｃ］（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ））を添加（１１．３３μＭのＡＭＧの最終濃度を生じさせた）する前に、細胞を試験化合物と共に１５分間プレインキュベートした。次いで、細胞プレートを、ＡＭＧ取込みのために３７℃にて３時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を氷冷の洗浄緩衝液（２００μＭのフロリジン（Ｓｉｇｍａ）を含有する取込み緩衝液）で２度洗浄し、空気乾燥させ、オービタルシェーカーで３０μＬのＮａＯＨ（２００ｍＭ）および１％ＳＤＳ緩衝液に溶解させた。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を溶解した細胞（２００μＬの最終容量とする）に添加し、３０分間オービタルシェーカーにかけることによって混合した。プレートを暗所で一晩保管し、^１４Ｃ検出のための正規化されたプロトコルを使用して１５４０ＭｉｃｒｏｂｅｔａＴｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）中で定量化した。ＡＭＧ取込みを阻害する試験化合物の作用割合は、下記の計算を使用して計算した。
［作用％＝（（ＺＰＥ−Ｔ）／（ＺＰＥ−ＨＰＥ））×１００％］
式中、「ＺＰＥ」は、０．５％ＤＭＳＯを含有する対照ウェル中の毎分補正計数（ＣＣＰＭ）であり、Ｔは、様々な濃度の標準曲線における試験化合物を含有するウェル中のＣＣＰＭであり、ＨＰＥは、１０μＭのフロリジンを含有する対照ウェル中のＣＣＰＭに関する高率作用である。ＩＣ_５０値は用量反応式を使用して計算した。表３において試験した化合物について要約する。

インビトロ試験の記載において使用された略語には、以下が含まれる。
ＳＧＬＴ２ナトリウム／グルコース共輸送体２型
ＡＭＧメチル−α−Ｄグルコピラノシド
ＤＭＥＭダルベッコ改変イーグル培地
ＩＣ５０５０％阻害濃度
ＦＢＳウシ胎児血清
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＳＤＳドデシル硫酸ナトリウム
ＣＨＯ−ＦｌｐＩｎＦＲＴ部位を含有するチャイニーズハムスター卵巣細胞

インビボアッセイ
実施例１Ａおよび４Ａをラットにおいて試験し、尿中グルコース***によるグルコース輸送の阻害を評価した。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（約３００ｇ）は、尿採取のための代謝ケージに単独で収容した。ラットは、標準的飼料および水に自由にアクセスできた。ラット（ｎ＝２〜５／群）に、経口胃管栄養法によってビヒクルまたは化合物を投与した。投与溶液は、各々、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇ用量について、０．０３ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬおよび１８ｍｇ／ｍＬであった。投与容量は、全ての用量について１ｍＬ／３００ｇ（体重）であった。１つの群は、１０ｍｇ／ｋｇ用量の実施例１Ａを投与し、他の群は、０．１、１、３、１０、３０または６０ｍｇ／ｋｇ用量の実施例４Ａを投与した。ビヒクルは、２０％ｖ／ｖのＰＥＧ４００および２４％ｖ／ｖのヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）であった。経口投与に続いて、尿を２４時間集めた。ＲｏｃｈｅＨｉｔａｃｈｉ９１７分光光度計（ＤｉａｍｏｎｄＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、ＭＡ）を使用した３４０ｎｍでのＵＶ吸光度分光測定によって、グルコース濃度を尿中で測定した。尿中に***されるグルコースの総量を、下記の式を使用して尿中濃度および尿量の積として計算した。
***される尿中グルコース（ｍｇ）／２００ｇ（体重）＝尿中グルコース濃度（ｍｇ／ｄＬ）×尿量（ｄＬ）×２００／ラット体重（ｇ）。***される尿中グルコース（ＵＧＥ）の量は、上記の方法によって実施例１Ａおよび実施例４Ａについてラットから得た。それを表４に示す。血液（０．１ｍＬ）をＰＫサテライト群動物から投与後１、２、４、７、２４時間に集め、血漿を得て、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。試験した様々な用量における平均ＰＫパラメータを、表４に示す。

ラットにおける薬物動態試験
実施例１Ａ、２Ａ、４Ａ、１２Ａ、および１４Ａをラットで試験し、最高濃度（Ｃｍａｘ）、血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態分布容積（Ｖｓｓ）、半減期（ｔ_１／２）、およびバイオアベイラビリティー（Ｆ）を含めた薬物動態パラメータを評価した。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（約３００ｇ）を使用した。ラットに静脈内（ＩＶ）または経口胃管栄養法（ＰＯ）投与によって化合物を投与した。投与溶液を製剤するための、ビヒクルを含めた試験した用量を、表５に一覧表示する。

ＩＶまたはＰＯ投与に続いて、０．２ｍＬの血液を様々な時点（表５）で頸静脈から試料採取した。２０μＬ分量の血漿試料および標準物質を、内部標準を含有するアセトニトリルによるタンパク質沈殿に供した。試料をボルテックスし、遠心分離し、上清を得て、それをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。Ａｎａｌｙｓｔ（バージョン１．４．１）を使用してピーク面積を測定し、分析物と内部標準とのピーク面積比を計算した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件は、下記の通りである。質量分析計＋ソースタイプは、ＳｃｉｅｘＡＰＩ４０００−ＴｕｒｂｏＳｐｒａｙであった。ＨＰＬＣポンプは、島津製作所であった。オートサンプラーは、ＣＴＣＰＡＬオートサンプラーであった。注入量は、３．０〜１０μＬであった。勾配は、移動相Ａ：水中の１０ｍＭの酢酸アンモニウムおよび１％イソプロピルアルコール；Ｂ：アセトニトリルで使用した。流量、毎分０．３００ｍＬ（カラム２．０×３０ｍｍ、５μｍ、ＬＵＮＡＣ１８カラム（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））。検出モードはネガティブであった。

較正曲線は、重み付き線形（１／ｘまたは１／ｘ２）回帰を適用することによって、標準物質の内部標準に対するピーク面積比から構築した。標準曲線の測定範囲は、５．００ｎｇ／ｍＬ〜５０００ｎｇ／ｍＬであった。

薬物動態パラメータは、Ｗａｔｓｏｎ（バージョン７．２）でノンコンパートメント分析を使用して個々の動物データから決定した。定量下限未満（ＢＬＱ）の濃度は、計算において使用するために０ｎｇ／ｍＬとして記録した。

下記の計算を使用した。
ＡＵＣ（０−τ）＝線形台形法を使用して決定
ＡＵＣ（０−∞）＝ＡＵＣ（０−τ）、およびτにおける血漿濃度を最終対数線形相の勾配で割ることによって決定した外挿領域
ＣＬ＝用量／ＡＵＣ（０−∞）
Ｖｄｓｓ＝ＣＬ×ＭＲＴ
Ｃｍａｘ＝血漿濃度時間曲線から直接記録
Ｔｍａｘ＝血漿濃度時間曲線から直接記録
ｔ１／２＝ｌｎ（０．５）／最終対数線形相の勾配
Ｆ％＝用量毎のＡＵＣ（０−∞）ＰＯ／用量毎のＡＵＣ（０−∞）ＩＶ
Ｃ（０）＝ＩＶ投与後の明らかな分布相からの線形回帰によって外挿する
ＭＲＴ＝ＡＵＭＣ（ＡＵＣ（０−∞）／ＡＵＣ（０−∞）

本出願に亘って、様々な公開資料を参照する。これらの公開資料の開示はその全体が、全ての目的のために参照により本出願に組み込まれている。

本発明の範囲または趣旨を逸脱することなく、本発明において様々な改変および変形を行えることは当業者であれば明らかであろう。本発明の他の実施形態は、ここにおいて開示されている本発明の明細書および実施を考慮すると当業者であれば明らかであろう。実施例を含めた明細書は例示のみとして考えられ、本発明の本当の範囲および精神は下記の特許請求の範囲によって示されることを意図する。

Claims

式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、シアノ、フルオロ置換（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ＳＯ_２−、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルであり、
Ｒ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、３−オキセタニルオキシ、３−テトラヒドロフラニルオキシ、Ｃｌ、Ｆ、シアノ、フルオロ置換（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ＳＯ_２−、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、または各々独立にＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する（Ｃ_５〜Ｃ_６）複素環である］。
式（Ａ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＦ_３、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、エチニル、３−オキセタニルオキシ、３−テトラヒドロフラニルオキシ、またはシクロプロピルである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＦ_３、またはシクロプロピルであり、
Ｒ^２が、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、エチニル、３−オキセタニルオキシ、３−テトラヒドロフラニルオキシ、またはシクロプロピルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＦ_３、またはシクロプロピルであり、
Ｒ^２が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、エチニル、３−オキセタニルオキシ、３−テトラヒドロフラニルオキシ、またはシクロプロピルである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^１が、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ＣＦ_３、またはシクロプロピルであり、
Ｒ^２が、メトキシ、またはエトキシである、請求項５に記載の化合物。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−５−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
２−（４−メトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３，２，１］オクト−５−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−エトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３，２，１］オクト−５−イル）ベンゾニトリル；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−フルオロ−３−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロベンジル）−４−フルオロフェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−フルオロ−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；および
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−クロロ−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオールからなる群から選択される化合物。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオールである化合物。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−５−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；および
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロベンジル）−４−フルオロフェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオールからなる群から選択される化合物。
式（４Ａ）を有する化合物を含む結晶。
Ｌ−プロリンまたはＬ−ピログルタミン酸をさらに含む、請求項１０に記載の結晶。
Ｌ−ピログルタミン酸をさらに含み、
ａ）Ｐ２（１）２（１）２（１）の空間群および実質的に下記と等しい単位格子パラメータ
ａ＝７．４９０７（１０）Å α＝９０°
ｂ＝１２．８６２６（１５）Å β＝９０°
ｃ＝２８．０２９（４）Å γ＝９０°、
ｂ）２θ値（ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）６．４±０．２、１６．７±０．２、１７．４±０．２および２１．１±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターン、または
ｃ）５００ＭＨｚ分光計で決定すると、２９．５ｐｐｍの結晶性アダマンチンに対して、１６．５±０．２、１３１．１±０．２、１５８．７±０．２、および１８１．５±０．２ｐｐｍにおいてピーク位置を含む固体^１３ＣＮＭＲスペクトル
の１つまたは複数を有する、請求項１０に記載の結晶。
Ｌ−ピログルタミン酸をさらに含み、式（４Ａ）の化合物およびＬ−ピログルタミン酸を１：１の化学量論比で含む共結晶である、請求項１０に記載の結晶。
Ｌ−ピログルタミン酸をさらに含み、
ｂ）２θ値（ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）６．４±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターン、および
ｄ）５００ＭＨｚ分光計で決定すると、２９．５ｐｐｍの結晶性アダマンチンに対して、１６．５±０．２、１５８．７±０．２、および１８１．５±０．２ｐｐｍにおいてピーク位置を含む固体^１３ＣＮＭＲスペクトル
を有する、請求項１０に記載の結晶。
Ｌ−プロリンをさらに含み、
ａ）Ｃ２の空間群および実質的に下記と等しい単位格子パラメータ
ａ＝３２．８３９９（１６）Å α＝９０°
ｂ＝７．２４５７（４）Å β＝１０１．２６８（５）°
ｃ＝１１．８０２３（６）Å γ＝９０°、または
ｂ）２θ値（ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）７．６±０．２、１２．１±０．２、２０．３±０．２および２８．８±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターン
の１つまたは複数を有する、請求項１０に記載の結晶。
（ｉ）請求項１から９のいずれかに記載の化合物、または請求項１０から１５のいずれかに記載の結晶と、（ｉｉ）薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物。
動物において肥満症および肥満症に関連する障害を治療する方法であって、このような治療を必要としている動物に、治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または治療有効量の請求項１０から１５のいずれか一項に記載の結晶を投与するステップを含む、方法。
動物において２型糖尿病および糖尿病に関連する障害を治療、または進行もしくは発症を遅延させる方法であって、このような治療を必要としている動物に、治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または治療有効量の請求項１０から１５のいずれか一項に記載の結晶を投与するステップを含む、方法。
動物において肥満症および肥満症に関連する障害を治療する方法であって、このような治療を必要としている動物に、請求項１６に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
動物において２型糖尿病および糖尿病に関連する障害を治療、または進行もしくは発症を遅延させる方法であって、このような治療を必要としている動物に、請求項１６に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。