CN104045513A

CN104045513A - 4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法和作为中间体在制备抗ii型糖尿病药物中的应用

Info

Publication number: CN104045513A
Application number: CN201310080816.5A
Authority: CN
Inventors: 丹尼尔·张
Original assignee: Ai Kang Pharmaceutcal Corp Ltd
Current assignee: Fang Nan bio tech ltd, Shanghai
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2013-03-14
Publication date: 2014-09-17

Abstract

本发明公开了一种如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法和作为中间体在制备抗II型糖尿病药物中的应用，特别是公开了一种如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其作为中间体用于制备如式I所述的抗II型糖尿病药物Empagliflozin。本发明方法所需原料及试剂价格相对便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。

Description

4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法和作为中间体在制备抗II型糖尿病药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法和作为中间体在制备抗II型糖尿病药物中的应用，特别是涉及一种如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其作为中间体用于制备如式I所述的抗II型糖尿病药物Empagliflozin。

技术背景

Empagliflozin（如下式I所示，CAS：864070-44-0）是由勃林格殷格翰公司开发的，被称为钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂的新一代化合物中的一种，可提供不依赖于胰岛素的降低血液高葡萄糖水平（高血糖）的效果，其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时并进一步减轻患者的体重。

勃林格殷格翰公司在专利WO2006120208A、WO2011039108A中分别公开了上述式I化合物的两种新的制备工艺。然而，到目前为止，该化合物的合成途径还比较有限。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种如式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法，和该化合物作为中间体用于制备如式I所述的抗II型糖尿病药物Empagliflozin。本发明方法所需原料及试剂价格相对便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。

所述的式V化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯，其结构式如下：

其中，X为卤素，优选溴或碘。

所述的式V化合物的制备方法，包括以下步骤：以式VI化合物为起始原料（该化合物合成参看专利WO2006120208A），在还原剂作用下羰基还原即制得式V化合物。反应式如下：

其中，所述的还原剂选自：1)C1-C3的硅烷如三乙基硅烷、三甲基硅烷、三正丙基硅烷，或三异丙基硅烷；2)硼氢化物如硼氢化钠、硼氢化钾，或硼烷；或3)铝氢化物如氢化铝锂；以上体系在路易斯酸的存在下进行还原，所述路易斯酸选自：三氟化硼***、三全氟苯基硼烷、三氟乙酸、氯化氢及其溶液、溴化氢及其溶液、三氯化铝，或三氯化铟；所述反应在非质子溶剂中进行，非质子溶剂选自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷、石油醚、正庚烷，或其中任何两种或多种的混合溶剂；反应温度为-20～130℃，优选20～100℃。

以上述式V化合物为关键中间体，用来合成如式I所述的抗II型糖尿病药物Empagliflozin，具体包括以下步骤：

1)式V化合物与式VII化合物通过碱金属试剂进行加成反应，随后在C1-C3醇溶液中经过酸催化得式IV化合物；

2)式IV化合物在还原剂和酸性添加剂的作用下被还原得式III化合物；

3)式III化合物与式VIII化合物在碱性化合物作用下反应得式II化合物；

4)式II化合物在金属催化剂的作用下脱保护基得式I化合物，或式II化合物在酸作用下脱保护基得式I化合物。

反应式如下：

X为溴或碘，R₁为C1-C6硅烷基保护基或苄基类保护基，R₂为C1-C3烷基。

优选地，所述的C1-C6硅烷基保护基如：三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基，或叔丁基二甲基硅基；所述的苄基类保护基如：三苯甲基Trity、苄基Bn、4-甲氧基苄基PMB、 4-甲基苄基、4-硝基苄基、2,4-二甲氧基苄基DMB、苄氧羰基Cbz、4-甲氧基苄氧羰基，或4-甲基苄氧羰基；所述的C1-C3烷基如：甲基、乙基、正丙基，或异丙基。

其中，步骤1）中，所述的碱金属试剂选自：a)烷基锂试剂如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂，b)格氏试剂如异丙基格氏试剂，或c)正丁基格氏试剂与氯化锂的混合体系；所述加成反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自：C2-C8醚或其惰性芳香类溶剂，其中C2-C8醚如四氢呋喃、二氧六环、***、甲基叔丁基醚，或苯甲醚，芳香类溶剂如苯、甲苯、二甲苯或它们的混合液；反应温度为-90～140℃，优选-80～80℃；所述的C1-C3醇溶液为甲醇、乙醇、正丙醇，或异丙醇；所述的酸催化剂如：甲磺酸、苯甲磺酸、对甲基苯甲磺酸、三氟甲磺酸，或氯化氢及其溶液。

步骤2）中，所述的还原剂选自：a)C1-C3的硅烷如三乙基硅烷、三甲基硅烷、三正丙基硅烷，或三异丙基硅烷；b)硼氢化物如硼氢化钠、硼氢化钾，或硼烷；或c)铝氢化物如氢化铝锂；所述的酸性添加剂如三氟化硼***、三全氟苯基硼烷、三氟乙酸、氯化氢及其溶液、溴化氢及其溶液、三氯化铝，或三氯化铟；所述反应在非质子溶剂中进行，非质子溶剂选自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷、石油醚、正庚烷，或其中任何两种或多种的混合溶剂；反应温度为-20～130℃，优选20～100℃。

步骤3）中，所述的碱性化合物选自：C1-C8的醇碱或酚碱、碳酸碱、碱金属氢氧化物、C1-C3的三级胺，或其他含氮类有机碱，例如：叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、六甲基二硅烷基氨基钠、六甲基二硅烷基氨基锂、六甲基二硅烷基氨基钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、三乙烯二胺（DABCO）或它们的混合物，优选叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠及其混合物；所述碱性化合物的用量为式III化合物摩尔比的1-5倍，优选1-1.5倍。式VIII化合物的用量为式III化合物摩尔比的1-3倍，优选1-1.3倍；反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，或二甲基亚砜；反应温度为-20～80℃，优选-10～30℃。

步骤4）中，所述的金属催化剂选自Ni/C、Pd/C，或Pt/C类催化剂，其中所述的Ni/C催化剂中Ni含量为2-20%，优选5-10%，Ni/C用量为式II化合物的5-50wt%，优选20-30%，反应温度为0～100℃，优选20-80℃，氢化压力为0.1-25MPa，优选10-15MPa；所述的Pd/C催化剂中钯含量为5-10%，Pd/C使用量为式II化合物的10-50%，优选20-30%；反应溶剂选自：C1-C4烷基醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，或C1-C4烷基醚如***、甲基叔丁基醚，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚，以及乙腈，苯，甲苯，二甲苯。

所述的Pd/C催化剂可与LiCl共同使用，其中LiCl用量为式II化合物摩尔量的5-50%，优选10-20%；或所述的Pd/C催化剂可与甲酸盐类共同使用，以避免使用氢气，其中甲酸盐为甲酸钾或甲酸铵，甲酸盐的用量为式II化合物摩尔比的4-10倍。

步骤4）中，所述的酸为有机酸或无机酸，其中有机羧酸如柠檬酸、草酸、乙酸、甲磺酸、苯甲磺酸、三氟甲磺酸，或对甲苯磺酸，无机酸如氯化氢及其溶液、溴化氢及其溶液、硫酸，或磷酸，反应温度为-10～60℃，优选20-30℃。

本发明以式V作为关键中间体来合成如式I所示的抗II型糖尿病药物Empagliflozin，所需原料及试剂价格相对便宜，成本低廉，工艺路线段，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但所述实施例不限制本发明的保护范围。应当说明的是，以下实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

实例14-溴-1-氯-2-(4-氟苄基)苯（Va）的合成

500mL三口瓶中加入(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮（VIa，31.3g，100mmol）和二氯甲烷190mL，室温下搅拌溶解后降至0～5℃，缓慢滴加三乙基硅烷（44.2g，380mmol），之后控制温度在0～5℃间缓慢滴加三氟化硼***（51.8g，365mmol），回温至20～30℃反应4～6小时，HPLC跟踪至原料剩余<3%。向反应瓶中加入150mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分液。有机相浓缩至无馏分流出，加入230g去离子水，搅拌至固体析出，过滤。固体用110mL乙腈溶解，滴加110mL2%氢氧化钠水溶液，搅拌，体系过滤，滤饼用少许水洗涤后，烘干，得类白色固体，即化合物4-溴-1-氯-2-(4-氟苄基)苯（Va）（25.1g，收率84%）。

MS(ESI)301.0(M+H⁺，100%)

实例21-氯-2-(4-氟苄基)-4-碘苯（Vb）的合成

500mL三口瓶中加入(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮（VIb，36.1g，100mmol）和乙腈180mL，室温下搅拌溶解后降至0～5℃，缓慢滴加三乙基硅烷（44.2g，380mmol），之后控制温度0～5℃下缓慢滴加三氟化硼***（51.8g，365mmol），回温至20-30℃反应4-6小时，HPLC跟踪至原料剩余小于3%。向反应瓶中加入150mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分液。有机相浓缩至95～110mL，加入230g去离子水，搅拌至固体析出，过滤。固体用乙腈/水＝1/3的体系淋洗（100mL），烘干，得类白色固体，即化合物1-氯-2-(4-氟苄基)-4-碘苯（Vb）（27.4g，收率79%）。

MS(ESI)347.0(M+H⁺，100%)

实例3(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧甲基)-2-(4-氯-3-(4-氟苄基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃（IVa）的合成

方法1）：三口瓶中加入4-溴-1-氯-2-(4-氟苄基)苯（Va，3g，10mmol）和15mL THF，氮气保护下降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂的正庚烷溶液（10mL，10mmol），滴加完毕，-78℃保温搅拌1小时。在-78℃下滴加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮的THF溶液（VIIa，5.4g，10mmol，溶于6mL THF），体系在-78℃下反应1小时。之后加入含1.5mL甲磺酸的甲醇溶液20mL，体系回温至室温搅拌过夜。向体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，水相用50mL乙酸乙酯分两次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物5.4g，即化合物(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧甲基)-2-(4-氯-3-(4-氟苄基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃（IVa）（粗品收率70%）。

MS(ESI)773.3(M+H⁺，100%)

方法2）：使用1-氯-2-(4-氟苄基)-4-碘苯（Vb）作为起始原料，其他操作步骤同方法1），得深色油状物6g，即化合物(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧甲基)-2-(4-氯-3-(4-氟苄基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃（IVa）（粗品收率77%）。

MS(ESI)773.3(M+H⁺，100%)

实例4((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-氟苄基)苯基)-2-甲氧基-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基)三甲氧基硅烷（IVb）的合成

方法1）：氮气保护的三口瓶中加入1-氯-2-(4-氟苄基)-4-碘苯（Vb，6.9g，20mmol）和15mLTHF，控制温度在-20到-10℃之间，滴加异丙基格氏试剂和无水氯化锂的混合溶液（10mL格氏试剂溶入0.85g无水氯化锂），滴加完后反应体系在-20～-10℃下保温反应1.5h。之后缓慢滴加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮的THF溶液（VIIb，9.3g，20mmol，溶于15mLTHF中），在-10～-5℃下保温反应0.5-1h。向体系中加入10%的柠檬酸水溶液30mL，回温至室温搅拌2h，分液，水相用乙酸乙酯50mL萃取两遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物。向此油状物中加入20mL甲醇溶解，室温下缓慢加入1.25N的HCl甲醇溶液2mL，体系反应过夜，浓缩有机相并用二氯甲烷20mL×3脱带三次。之后加入30mL二氯甲烷，体系降温至0～10℃，向体系加入12g（118mmol）三乙胺，并缓慢滴加TMSCl（12g，111mmol），体系至室温反应2h，过滤出白色固体，滤液用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得深色油状物8.5g，即化合物((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-氟苄基)苯基)-2-甲氧基-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基)三甲氧基硅烷（IVb）（粗品收率61%）。

MS(ESI)701.3(M+H⁺，100%)

方法2）：使用4-溴-1-氯-2-(4-氟苄基)苯（Va）作为起始原料，其他操作步骤同方法1），得深色油状物7.5g，即化合物((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-氟苄基)苯基)-2-甲氧基-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基)三甲氧基硅烷（IVb）（粗品收率54%）。

MS(ESI)701.3(M+H⁺，100%)

实例5(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-氟苄基)苯基)四氢-2H-吡喃（IIIa）的合成

向三口瓶中加入(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧甲基)-2-(4-氯-3-(4-氟苄基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃粗品（IVa，5g，6.5mmol）以及20mL二氯甲烷，降温至-10～-5℃间，向体系滴加4.5mL三乙基硅烷，之后保持此温度，滴加1.2mL三氟化硼***。反应体系在-5～0℃间反应4h。向体系加入5%的碳酸氢钠水溶液30mL，搅拌0.5h后分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得淡黄色油状物3.8g，即化合物(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-氟苄基)苯基)四氢-2H-吡喃（IIIa）（收率80%。）。

MS(ESI)743.3(M+H⁺，100%)

实例6((2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-氟苄基)phenyl)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基)三甲基硅氧烷（IIIb）的合成

以((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-氟苄基)苯基)-2-甲氧基-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基)三甲氧基硅烷（IVb）为起始原料，合成操作类似实例5，得黄色油状物，即化合物((2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-氟苄基)phenyl)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基)三甲基硅氧烷（IIIb），收率74%。

MS(ESI)671.3(M+H⁺，100%)

实例7(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-((S)-四氢呋喃-3-氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃（IIa）的合成

向三口瓶中加入(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-氟苄基)苯基)四氢-2H-吡喃（IIIa，7.4g，10mmol）和20mL THF，在10～20℃下加入(S)-3-羟基四氢呋喃（VIII，0.9g，11mmol），在此温度下继续加入固体叔丁醇钾（1.3g，12mmol），体系在室温下搅拌1小时。向体系中加入20mL水，搅拌15分钟，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，浓缩后柱层析分离（PE/EA=2/1），得类白色固体7.0g，即化合物(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-((S)-四氢呋喃-3-氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃（IIa）（收率86%）。

MS(ESI)811.3(M+H⁺，100%)

实例8((2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-((S)-四氢呋喃-3-氧基)苄基)苯基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基)三甲氧基硅氧烷（IIb）的合成

以((2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-氟苄基)phenyl)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基)三甲基硅氧烷（IIIb）为起始原料，合成操作类似实例7，得白色固体，即化合物((2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-((S)-四氢呋喃-3-氧基)苄基)苯基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基)三甲氧基硅氧烷（IIb），收率80%。

MS(ESI)739.3(M+H⁺，100%)

实例9(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇（I）的合成

方法1）：向高压釜中加入(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-((S)-四氢呋喃-3-氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃（IIa，5g，6.2mmol）的甲醇溶液（甲醇20mL），加入10%Pa/C（1.5g，30%wt）和氯化锂（0.5g，10%wt），体系在20～25℃，0.1-0.3MPa氢气压力下反应24h，过滤体系，浓缩后柱层析（DCM/EA=5/1），得白色固体，即式I化合物（1.7g，收率61%）。

方法2）：向高压釜中加入(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-((S)-四氢呋喃-3-氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃（IIa，5g，6.2mmol）的甲醇溶液（甲醇20mL），加入10%Ni/C（1.5g，30%wt），体系在40～50℃，20～25MPa压力下反应12h，过滤，浓缩后柱层析（DCM/EA=5/1），得白色固体，即式I化合物（2.5g，收率89%）。

方法3）：向三口瓶中加入(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-((S)-四氢呋喃-3-氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃（IIa，5g，6.2mmol）的四氢呋喃溶液（四氢呋喃20mL），加入10%Pa/C（1.5g，30%wt），加入甲酸铵（3.89g，62mmol），体系回流4h，冷却后过滤，滤液浓缩后柱层析（DCM/EA=5/1），得白色固体，即式I化合物（2.0g，收率71%）。

MS(ESI)451.2(M+H⁺，100%)

实例10(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇（I）的合成

向反应瓶中加入((2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-((S)-四氢呋喃-3-氧基)苄基)苯基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基)三甲氧基硅氧烷（IIb，7.4g，10mmol）以及25mL乙醇，控制体系温度10-20℃，向体系缓慢滴加10%的HCl乙醇溶液5mL，体系在室温下搅拌2h，相体系加入饱和碳酸氢钠调pH至6.5～7.5，向体系加入20mL乙酸乙酯，分液。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，浓缩后柱层析（DCM/EA=5/1），得白色固体，即式I化合物（3.6g，收率85%）。

MS(ESI)451.2(M+H⁺，100%)

Claims

1.如下式V所示的化合物4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯，

其中，X为溴或碘。

2.权利要求1所述的式V化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以式VI化合物为起始原料，在还原剂作用下羰基还原制备式V化合物；反应式如下：

其中，所述的还原剂选自：1)C1-C3的硅烷如三乙基硅烷、三甲基硅烷、三正丙基硅烷，或三异丙基硅烷；2)硼氢化物如硼氢化钠、硼氢化钾，或硼烷；或3)铝氢化物如氢化铝锂；以上体系在路易斯酸的存在下进行还原，所述路易斯酸选自：三氟化硼***、三全氟苯基硼烷、三氟乙酸、氯化氢及其溶液、溴化氢及其溶液、三氯化铝，或三氯化铟；所述反应在非质子溶剂中进行，非质子溶剂选自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷、石油醚、正庚烷，或其中任何两种或多种的混合溶剂；反应温度为-20～130℃。

3.一种如式I所述的抗II型糖尿病药物的制备方法，其特征在于，以式V化合物作为关键中间体进行合成，具体包括以下步骤：

4)式II化合物在金属催化剂的作用下脱保护基得式I化合物，或式II化合物在酸作用下脱保护基得式I化合物；反应式如下：

其中X为溴或碘，R1为C1-C6硅烷基保护基或苄基类保护基，R2为C1-C3烷基。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的C1-C6硅烷基保护基如：三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基，或叔丁基二甲基硅基；所述的苄基类保护基如：三苯甲基Trity、苄基Bn、4-甲氧基苄基PMB、4-甲基苄基、4-硝基苄基、2,4-二甲氧基苄基DMB、苄氧羰基Cbz、4-甲氧基苄氧羰基，或4-甲基苄氧羰基；所述的C1-C3烷基如：甲基、乙基、正丙基，或异丙基。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1）中，所述的碱金属试剂选自：a)烷基锂试剂如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂，b)格氏试剂如异丙基格氏试剂，或c)正丁基格氏试剂与氯化锂的混合体系；所述加成反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自：C2-C8醚或其惰性芳香类溶剂，其中C2-C8醚如四氢呋喃、二氧六环、***、甲基叔丁基醚，或苯甲醚，芳香类溶剂如苯、甲苯、二甲苯或它们的混合液；反应温度为-90～140℃；所述的C1-C3醇溶液为甲醇、乙醇、正丙醇，或异丙醇；所述的酸催化剂如：甲磺酸、苯甲磺酸、对甲基苯甲磺酸、三氟甲磺酸，或氯化氢及其溶液。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤2）中，所述的还原剂选自：a)C1-C3的硅烷如三乙基硅烷、三甲基硅烷、三正丙基硅烷，或三异丙基硅烷；b)硼氢化物如硼氢化钠、硼氢化钾，或硼烷；或c)铝氢化物如氢化铝锂；所述的酸性添加剂如三氟化硼***、三全氟苯基硼烷、三氟乙酸、氯化氢及其溶液、溴化氢及其溶液、三氯化铝，或三氯化铟；所述反应在非质子溶剂中进行，非质子溶剂选自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷、石油醚、正庚烷，或其中任何两种或多种的混合溶剂；反应温度为-20～130℃。

7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤3）中，所述的碱性化合物选自：叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、六甲基二硅烷基氨基钠、六甲基二硅烷基氨基锂、六甲基二硅烷基氨基钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、三乙烯二胺（DABCO），或它们的混合物；所述的碱性化合物的用量为式III化合物摩尔比的1-5倍；式VIII化合物的用量为式III化合物摩尔比的1-3倍；反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环，或二甲基亚砜；反应温度为-20～80℃。

8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤4）中，所述的金属催化剂选自Ni/C、Pd/C，或Pt/C类催化剂；其中所述的Ni/C催化剂中Ni含量为2-20wt%，Ni/C用量为式II化合物的5-50wt%，反应温度为0～100℃，氢化压力为0.1-25MPa；所述的Pd/C催化剂中钯含量为5-10wt%，Pd/C使用量为式II化合物的10-50wt%；反应溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、***、甲基叔丁基醚，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、乙腈、苯、甲苯，或二甲苯。

9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤4）中，所述Pd/C催化剂可与LiCl共同使用，其中LiCl用量为式II化合物摩尔量的5-50%；或所述的Pd/C催化剂可与甲酸盐类共同使用，以避免使用氢气，其中甲酸盐为甲酸钾或甲酸铵，甲酸盐的用量为式II化合物摩尔比的4-10倍。

10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤4）中，所述的酸为有机酸或无机酸，其中有机羧酸如柠檬酸、草酸、乙酸、甲磺酸、苯甲磺酸、三氟甲磺酸，或对甲苯磺酸，无机酸如氯化氢及其溶液、溴化氢及其溶液、硫酸，或磷酸，反应温度为-10～60℃。