CN117486876A - 作为Akt激酶抑制剂的化合物 - Google Patents

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张寅生
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施伟
赵大敏
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Abstract

本申请属于药物化学领域，提供了一种作为Akt激酶抑制剂的化合物，具体涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，并涉及其在制备治疗Akt激酶相关疾病的药物中的用途。

Description

作为Akt激酶抑制剂的化合物
本申请是基于申请日为2021年9月30日，申请号为202180062426.8，发明名称为“作为Akt激酶抑制剂的化合物”的中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求分别于2020年9月30日和2021年3月10日向中国国家知识产权局提交的第202011057860.0号和第202110261605.6号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请属于药物化学领域，提供了一种作为Akt激酶抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，并涉及其在制备治疗有需要的患者的Akt激酶相关疾病的药物中的用途，例如治疗癌症。
背景技术
Akt，又称为蛋白激酶B(Protein Kinase B，PKB)或Rac，是AGC家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，与蛋白激酶A(Protein Kinase A，PKA)和蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)具有高度同源性。Akt主要具有三个结构域：PH结构域(对PIP3有亲和力，因此对于和细胞膜结合至关重要)、催化结构域和调节结构域。研究表明，人体内Akt包含三个亚型：Akt1、Akt2和Akt3，每种亚型都有独特的功能和表达图谱。Akt1，Akt2和Akt3是PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键介质，可促进多种生理过程，例如增殖、迁移、抗凋亡生存和蛋白质合成等。Akt1在组织中有广泛的表达，主要参与细胞的生存通路和生长控制；Akt2主要在肌肉和脂肪细胞里表达，参与了胰岛素介导的糖代谢等；Akt3主要在睾丸和脑中表达，在维持大脑正常体积方面起重要作用。
Akt是人类癌症中最常被激活的蛋白激酶之一。Akt的过度活化可诱导细胞生长，导致细胞增殖，并有助于抵抗细胞凋亡。在癌症中，Akt活性经常由于致癌生长因子，血管生成因子，细胞因子和遗传改变而升高，包括Akt1，Akt2和Akt3基因的突变和/或扩增。Akt信号可以被从各个层级调控，比如其上游若干分子可以调控PIP3的去磷酸化，通过PTEN及SHIP1可以将其去磷酸化成PIP2。Akt也可以被PPA2及PHLPP去磷酸化，从而失活。此外，通过NFkB及IRS-1的磷酸化，可以对Akt进行正负反馈调控。研究表明，Akt在多种人类肿瘤中均存在过度表达的现象，Akt功能的异常与这些肿瘤的发生、发展以及对化疗、放疗产生耐受密切相关。
根据结合位点的不同，Akt抑制剂可分为：PH结构域抑制剂、ATP竞争性抑制剂、变构抑制剂和生物制剂等。阿斯利康研发的Capivasertib(AZD5363)是一种泛-Akt抑制剂，与之相比，ATP竞争性抑制剂以及变构抑制剂(例如，MK-2206)在许多临床试验中均未显示出单药活性。ARQ 092和ARQ 751为高选择性的变构抑制剂，在早期研究中均显示出了较好的活性。
Akt已成为一个极具开发前景的抗肿瘤靶点，高效(活性)、新颖(结构)和高选择性(安全)的Akt抑制剂是解决目前未满足的医学需求的重要策略。
发明概述
一方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R1’各自独立地选自氢或卤素；
R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C1-C6烷基-、7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、 其中所述氨基或氨基-C1-C6烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的吗啉基，
且R2、R2’和R3不同时为氢；
R21选自C2-C6烯基-C(O)-、C3-C12环烷基、4-12元杂环基或C1-C6烷基酰基氨基-C1-C6烷基-，其中所述C3-C12环烷基、4-12元杂环基或C1-C6烷基酰基氨基-C1-C6烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷基酰基；
R22选自C2-C6炔基-C(O)-、4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C3烷基或C1-C6烷基酰基；
R21’和R22’各自独立地选自氘或C1-C6烷基；
R23和R24各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基或C1-C6烷基酰基-N(C1-C6烷基)-；
R25选自C1-C6烷基酰基；
R4选自C1-C6烷基酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R5选自C1-C6烷基；
R5’选自-CD3或-CH3，且当R5’为-CH3时，R1或R1’为卤素。
另一方面，本申请还提供药物组合物，其包含本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请还提供一种治疗哺乳动物由Akt激酶介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，给予治疗有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗Akt激酶介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗Akt激酶介导的疾病中的用途。
另一方面，本申请还提供了一种治疗Akt激酶介导的疾病的本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
发明详述
一方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R1’各自独立地选自氢或卤素；
R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C1-C6烷基-、7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、 其中所述氨基或氨基-C1-C6烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的吗啉基，
且R2、R2’和R3不同时为氢；
R21选自C2-C6烯基-C(O)-、C3-C12环烷基、4-12元杂环基或C1-C6烷基酰基氨基-C1-C6烷基-，其中所述C3-C12环烷基、4-12元杂环基或C1-C6烷基酰基氨基-C1-C6烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷基酰基；
R22选自C2-C6炔基-C(O)-、4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C3烷基或C1-C6烷基酰基；
R21’和R22’各自独立地选自氘或C1-C6烷基；
R23和R24各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基或C1-C6烷基酰基-N(C1-C6烷基)-；
R25选自C1-C6烷基酰基；
R4选自C1-C6烷基酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R5选自C1-C6烷基；
R5’选自-CD3或-CH3，且当R5’为-CH3时，R1或R1’为卤素。
在一些实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R1’各自独立地选自氢或卤素；
R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C1-C6烷基-、7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、其中所述氨基或氨基-C1-C6烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的吗啉基，
且R2、R2’和R3不同时为氢；
R21选自C2-C6烯基-C(O)-、C3-C12环烷基、4-12元杂环基或C1-C6烷基酰基氨基-C1-C6烷基-，其中所述C3-C12环烷基、4-12元杂环基或C1-C6烷基酰基氨基-C1-C6烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷基酰基；
R22选自C2-C6炔基-C(O)-或4-5元杂环基，其中所述4-5元杂环基任选地被一个或多个取代；
R21’和R22’各自独立地选自C1-C6烷基；
R23和R24各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基或C1-C6烷基酰基-N(C1-C6烷基)-；
R25选自C1-C6烷基酰基；
R4选自C1-C6烷基酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R5选自C1-C6烷基；
R5’选自-CD3或-CH3，且当R5’为-CH3时，R1或R1’为卤素。
在一些实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R1’各自独立地选自氢或卤素；
R2和R2’各自独立地选自氢、氨基、氨基-C1-C6烷基-、7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、 其中所述氨基或氨基-C1-C6烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R24取代，
R3为氢；
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的吗啉基，
且R2和R2’不同时为氢；
R21选自C2-C6烯基-C(O)-、C3-C12环烷基、4-12元杂环基或C1-C6烷基酰基氨基-C1-C6烷基-，其中所述C3-C12环烷基、4-12元杂环基或C1-C6烷基酰基氨基-C1-C6烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷基酰基；
R22选自C2-C6炔基-C(O)-、4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C3烷基或C1-C6烷基酰基；
R21’和R22’各自独立地选自氘或C1-C6烷基；
R23和R24各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基或C1-C6烷基酰基-N(C1-C6烷基)-；
R25选自C1-C6烷基酰基；
R4选自C1-C6烷基酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R5选自C1-C6烷基；
R5’选自-CD3或-CH3，且当R5’为-CH3时，R1或R1’为卤素。
在一些实施方案中，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R1’各自独立地选自氢或卤素；
R2和R2’中的一个为氢，另一个选自氨基、氨基-C1-C6烷基-、7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、 其中所述氨基或氨基-C1-C6烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R24取代，R3为氢；
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的吗啉基；
R21选自C2-C6烯基-C(O)-、C3-C12环烷基、4-12元杂环基或C1-C6烷基酰基氨基-C1-C6烷基-，其中所述C3-C12环烷基、4-12元杂环基或C1-C6烷基酰基氨基-C1-C6烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷基酰基；
R22选自C2-C6炔基-C(O)-、4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C3烷基或C1-C6烷基酰基；
R21’和R22’各自独立地选自氘或C1-C6烷基；
R23和R24各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基或C1-C6烷基酰基-N(C1-C6烷基)-；
R25选自C1-C6烷基酰基；
R4选自C1-C6烷基酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R5选自C1-C6烷基；
R5’选自-CD3或-CH3，且当R5’为-CH3时，R1或R1’为卤素。
在一些实施方案中，7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基和7-10元桥杂环基各自独立地含有1-3个选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方案中，7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基和7-10元桥杂环基各自独立地含有1个或2个选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方案中，环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基含1个、2个或3个氮原子。
在一些实施方案中，环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基含有1个、2个或3个氮原子。
在一些实施方案中，环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基含有1个硅原子或1个磷原子以及1个或2个选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方案中，4-5元杂环基和4-12元杂环基各自独立地含有1-3个选自N、O和S的杂原子。
在一些实施方案中，R1和R1’各自独立地选自氢或氟。
在一些实施方案中，R1和R1’均选自氢。
在一些实施方案中，R1选自氢，R1’选自卤素；或R1选自卤素，R1’选自氢。
在一些实施方案中，R1选自氢，R1’选自氟；或R1选自氟，R1’选自氢。
在一些实施方案中，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C1-C6烷基-、7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、其中所述氨基或氨基-C1-C6烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的吗啉基，
且R2、R2’和R3不同时为氢。
在一些实施方案中，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C1-C4烷基-、7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基、7元或8元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基、其中所述氨基或氨基-C1-C4烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7元或8元桥杂环基被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的吗啉基，
且R2、R2’和R3不同时为氢。
在一些实施方案中，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C1-C4烷基-、7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、7元、8元或9元并杂环烷基、7元或8元桥杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基、环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环烷基、 其中所述氨基或氨基-C1-C4烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、7元、8元或9元并杂环烷基或环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环烷基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7元或8元桥杂环烷基被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的吗啉基，
且R2、R2’和R3不同时为氢。
在一些实施方案中，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C1-C4烷基-、7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、5元并4元杂环烷基、5元并5元杂环烷基、5元并6元杂环烷基、7元或8元桥杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基、环原子含硅原子或磷原子的6元单杂环烷基、 其中所述氨基或氨基-C1-C4烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、5元并4元杂环烷基、5元并5元杂环烷基、5元并6元杂环烷基或环原子含硅原子或磷原子的6元单杂环烷基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7元或8元桥杂环烷基被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的吗啉基，
且R2、R2’和R3不同时为氢。
在一些实施方案中，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基甲基、 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、/> 其中所述氨基或氨基甲基被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述/> 任选地被一个或多个R23取代，其中所述/>被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的基团，
且R2、R2’和R3不同时为氢。
在一些实施方案中，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基甲基、 其中所述氨基或氨基甲基被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述/> 任选地被一个或多个R23取代，其中所述/>被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的基团，
且R2、R2’和R3不同时为氢。
在一些实施方案中，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基甲基、 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、/>其中所述氨基和氨基甲基被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述/> 任选地被一个或多个R23取代，其中所述/>被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的基团，
且R2、R2’和R3不同时为氢。
在一些实施方案中，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基甲基、
其中所述氨基和氨基甲基被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述 被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述/> 任选地被一个或多个R23取代，其中所述/>被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的基团，
且R2、R2’和R3不同时为氢。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自氨基、氨基-C1-C6烷基-、7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、其中所述氨基或氨基-C1-C6烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R24取代，
且R3为氢。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自氨基、氨基-C1-C4烷基-、7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基、7元或8元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基、其中所述氨基或氨基-C1-C4烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7元或8元桥杂环基被一个或多个R24取代，
且R3为氢。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自氨基、氨基-C1-C4烷基-、7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、7元、8元或9元并杂环烷基、7元或8元桥杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基、环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环烷基、 其中所述氨基或氨基-C1-C4烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、7元、8元或9元并杂环烷基或环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环烷基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7元或8元桥杂环烷基被一个或多个R24取代，
且R3为氢。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自氨基、氨基-C1-C4烷基-、7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、5元并4元杂环烷基、5元并5元杂环烷基、5元并6元杂环烷基、7元或8元桥杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基、环原子含硅原子或磷原子的6元单杂环烷基、 其中所述氨基或氨基-C1-C4烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、5元并4元杂环烷基、5元并5元杂环烷基、5元并6元杂环烷基或环原子含硅原子或磷原子的6元单杂环烷基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7元或8元桥杂环烷基被一个或多个R24取代，
且R3为氢。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自氨基、氨基甲基、 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、/>/>其中所述氨基或氨基甲基被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述/> 任选地被一个或多个R23取代，其中所述/>被一个或多个R24取代，
且R3为氢；
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的基团。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自氨基、氨基甲基、 其中所述氨基或氨基甲基被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述/>被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述/> 任选地被一个或多个R23取代，其中所述/>被一个或多个R24取代，
且R3为氢；
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的基团。
在一些实施方案中，R3与R2或R2’相互连接，使得结构单元为任选被一个或多个R25取代的/>
在一些实施方案中，R21选自C2-C4烯基-C(O)-、C5-C10环烷基、4-6元杂环基或C1-C4烷基酰基氨基-C1-C4烷基-，其中所述C5-C10环烷基、4-6元杂环基或C1-C4烷基酰基氨基-C1-C4烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-C6烷基或C1-C4烷基酰基。
在一些实施方案中，R21选自C2-C3烯基-C(O)-、C7-C10桥环烷基、4-6元单杂环烷基或C1-C3烷基酰基氨基-C1-C3烷基-，其中所述C7-C10桥环烷基、4-6元单杂环烷基或C1-C3烷基酰基氨基-C1-C3烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷基酰基。
在一些实施方案中，R21选自C2-C3烯基-C(O)-、C10桥环烷基、5元或6元单杂环烷基或C1-C3烷基酰基氨基-C1-C3烷基-，其中所述C10桥环烷基、5元或6元单杂环烷基或C1-C3烷基酰基氨基-C1-C3烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷基酰基。
在一些实施方案中，R21选自H2C＝CHC(O)-、或CH3C(O)N(CH3)-CH3CH2-，其中所述/>任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基或C1-C4烷基酰基。
在一些实施方案中，R21选自H2C＝CHC(O)-、或CH3C(O)N(CH3)-CH3CH2-。
在一些实施方案中，R21选自H2C＝CHC(O)-、 或CH3C(O)N(CH3)-CH3CH2-。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个为氨基，所述氨基被一个R21取代，R21选自C2-C3烯基-C(O)-、C10桥环烷基、5元或6元单杂环烷基或C1-C3烷基酰基氨基-C1-C3烷基-，其中所述C10桥环烷基、5元或6元单杂环烷基或C1-C3烷基酰基氨基-C1-C3烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷基酰基；和/或R3为氢。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个为氨基，所述氨基被一个R21取代，R21选自H2C＝CHC(O)-、或CH3C(O)N(CH3)-CH3CH2-；和/或R3为氢。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个为氨基-C1-C6烷基-，所述氨基-C1-C6烷基-被C2-C3烯基-C(O)-取代；和/或R3为氢。
在一些实施方案中，R22选自C2-C6炔基-C(O)-或4-5元杂环基，其中所述4-5元杂环基任选地被一个或多个取代。
在一些实施方案中，R22选自C2-C3炔基-C(O)-、4元或5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4元或5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C3烷基或C1-C6烷基酰基。
在一些实施方案中，R22选自C2-C3炔基-C(O)-或4元或5元杂环基，其中所述4元或5元杂环基任选地被一个或多个取代。
在一些实施方案中，R22选自C2-C3炔基-C(O)-、4元或5元杂环烷基或其中所述4元或5元杂环烷基或/>任选地被一个或多个选自以下的基团取代：/>卤素、C1-C3烷基或C1-C6烷基酰基。
在一些实施方案中，R22选自C2-C3炔基-C(O)-或4元或5元杂环烷基，其中所述4元或5元杂环烷基任选地被一个或多个取代。
在一些实施方案中，R22选自H3CC≡CC(O)-、
在一些实施方案中，R22选自H3CC≡CC(O)-、
在一些实施方案中，R21’和R22’各自独立地选自氘或C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R21’和R22’各自独立地选自氘或甲基。
在一些实施方案中，R21’和R22’各自独立地选自C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R21’和R22’各自独立地选自甲基。
在一些实施方案中，R23选自C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C4烷基酰基。
在一些实施方案中，R23选自CH3-、CH3S(O)2-或CH3C(O)-。
在一些实施方案中，R24选自C1-C4烷基酰基-N(C1-C4烷基)-。
在一些实施方案中，R24选自CH3C(O)N(CH3)-。
在一些实施方案中，R25选自C1-C4烷基酰基。
在一些实施方案中，R25选自CH3C(O)-。
在一些实施方案中，R4选自C1-C4烷基酰基或C1-C4烷基磺酰基。
在一些实施方案中，R4选自CH3C(O)-或CH3S(O)2-。
在一些实施方案中，R5选自C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R5选自甲基。
在一些实施方案中，R4选自CH3C(O)-；R5选自甲基。
在一些实施方案中，R4选自CH3S(O)2-；R5选自甲基。
在一些实施方案中，R5’选自-CD3或-CH3，且当R5’为-CH3时，R1或R1’为氟。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自7-9元螺杂环基，所述7-9元螺杂环基任选地被1个或2个R23取代，R23选自C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C4烷基酰基；和/或R3为氢。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自7-9元螺杂环基，所述7-9元螺杂环基任选地被1个或2个R23取代，R23选自CH3-、CH3S(O)2-或CH3C(O)-；和/或R3为氢。
在一些实施方案中，所述7-9元螺杂环基为含有1或2个选自N、O或S的杂原子的7、8或9元单螺杂环。在一些实施方案中，所述7-9元螺杂环基为含有1或2个选自N和O的杂原子的7、8或9元单螺杂环。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个为环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基，所述10元螺杂环基任选地被1个或2个R23取代，R23选自C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C4烷基酰基；和/或R3为氢。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个为环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基，所述10元螺杂环基任选地被1个或2个R23取代，R23选自和C1-C4烷基；和/或R3为氢。
在一些实施方案中，所述10元螺杂环基含有1或2个选自N的杂原子。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自7-10元并杂环基，所述7-10元并杂环基任选地被1个或2个R23取代，R23选自C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C4烷基酰基；和/或R3为氢。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自7-9元并杂环基，所述7-9元并杂环基任选地被1个或C1-C4烷基酰基取代；和/或R3为氢。
在一些实施方案中，所述7-9元并杂环基含有1或2个选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，所述7-9元并杂环基含有1或2个选自N和O的杂原子。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基，所述5-6元杂环基被一个R22取代，以及任选地被一个R22’取代；R22选自C2-C3炔基-C(O)-、4元或5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4元或5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被1个、2个或3个选自卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷基酰基的基团取代；R22’选自氘或C1-C3烷基；和/或R3为氢。
在一些实施方案中，所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基含有1个或2个氮原子。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自7-10元桥杂环基，所述7-10元桥杂环基被1个或2个R24取代，R24选自C1-C4烷基酰基-N(C1-C4烷基)-；和/或R3为氢。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自7-10元桥杂环基，所述7-10元桥杂环基被1个CH3C(O)N(CH3)-取代；和/或R3为氢。
在一些实施方案中，所述7-10元桥杂环基含有1或2个选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，7-10元桥杂环基含有1或2个选自N和O的杂原子。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选地被1个或2个R23取代，R23选自和C1-C4烷基；和/或R3为氢。
在一些实施方案中，所述环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基含有1个硅原子或1个磷原子，还含有1个选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基含有1个硅原子或1个磷原子，还含有1个N原子。
在一些实施方案中，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、 或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个/>基团，且R2、R2’和R3不同时为氢。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自/> 且R3为氢。
在一些实施方案中，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、/> 或者，R3与R2或R2’和与其相连的碳原子一起形成一个/> 基团，且R2、R2’和R3不同时为氢。/>
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自 且R3为氢。/>
在一些实施方案中，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、 或者R3与R2或R2’相互连接，使得结构单元/>为/>且R2、R2’和R3不同时为氢。
在一些实施方案中，R2和R2’中一个为氢，另一个选自/>
且R3为氢。在一些实施方案中，当R2、R2’或R3各自独立地选自氢或/>时，R1或R1’为氟。/>
在一些实施方案中，R2、R2’或R3中，2个为氢。
在一些实施方案中，R2和R2’为氢，R3不为氢。
在一些实施方案中，R2不为氢，R2’和R3为氢。
在一些实施方案中，R2’不为氢，R2和R3为氢。
在一些实施方案中，本申请包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。
另一方面，本申请提供了以下化合物或其药学上可接受的盐，
/>
/>
/>
另一方面，本申请还提供药物组合物，其包含本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请还提供一种治疗哺乳动物由Akt激酶介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗Akt激酶介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗Akt激酶介导的疾病中的用途。
另一方面，本申请还提供了一种治疗Akt激酶介导的疾病的本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述Akt激酶介导的疾病选自癌症，例如***癌、子宫内膜癌等。
本申请的化合物对LNcap细胞和LNcap细胞AKT1(S473)磷酸化均具有很好的抑制作用，具有良好的细胞活性，低毒性以及良好的药代动力学性质和较强的体内肿瘤抑制作用等。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。在芳族部分上不存在酮基取代。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基，n为1-20的整数。该烷基可以是直链或支链的。本申请中烷基可以含有1-10个碳原子(C1-C10烷基)、1-6个碳原子(C1-C6烷基)、1-4个碳原子(C1-C4烷基)或1-3个碳原子(C1-C3烷基)。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“氨基烷基”指-烷基-NH2。
术语“烷基酰基”指-C(O)-烷基。
术语“烷基磺酰基”指-SO2-烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。本申请中烯基可以含有2-10个碳原子(C2-C10烯基)、2-6个碳原子(C2-C6烯基)或2-4个碳原子(C2-C4烯基)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。本申请中烯基可以含有2-10个碳原子(C2-C10炔基)、2-6个碳原子(C2-C6炔基)或2-4个碳原子(C2-C4炔基)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。本申请中环烷基可以为3-12元环烷基、3-10元环烷基、5-10元环烷基、3-8元环烷基或3-6元环烷基。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环。本申请中杂环基可以为含有1至3个独立地选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。本申请中杂环基可以为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的4至12元杂环基、4至8元杂环基、5至6元杂环基、4至5元杂环基或6元杂环基。本申请中的“环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基”可以含有1个或2个氮原子。本申请中的“环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基”可以含有1个硅原子或1个磷原子以及1个或2个选自N、O和S的杂原子。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。本申请中杂环烷基可以为含有1至3个独立地选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。本申请中杂环烷基可以为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的4至12元杂环烷基、4至8元杂环烷基、5至6元杂环烷基、4至5元杂环烷基或6元杂环烷基。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基、7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“单杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全饱和的芳香族)具有3至10元环原子，或者4至6元环原子的单环。本申请中的单杂环基可以为含有1至3个独立地选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环。本申请中的单杂环基可以为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环、3至8元环、3至7元环或4至6元环。单杂环的非限制性实施例包括环氧乙烷环、四氢呋喃环、二氢呋喃环、3,4-二氢呋喃环、3,6-二氢呋喃环、四氢吡咯环、二氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、四氢吡唑环、四氢噻吩环等。
术语“单杂环烷基”是指完全饱和的具有3至10元环原子，或者4至6元环原子的单环。本申请中的单杂环烷基可以为含有1至3个独立地选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环。本申请中的单杂环烷基可以为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环、3至8元环、3至7元环或4至6元环。单杂环烷基的非限制性实施例包括环氧乙烷环、四氢呋喃环、四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、四氢吡唑环、四氢噻吩环等。
术语“螺环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全饱和的芳香族)，5至20元单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环。螺环基优选为6至14元，更优选为6至10元、7至9元或10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环分为单螺环、双螺环或多螺环，优选为单螺环或双螺环，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环。螺环的非限制性实例包括
术语“螺环烷基”是指完全饱和的螺环基。
术语“螺杂环基”指螺环中一个或多个环原子选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子，优选选自N、O和/或S的杂原子)，其余环原子为碳。螺杂环基优选为6至14元，更优选为6至10元或7至9元或10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环分为单螺杂环、双螺杂环或多螺杂环，优选为单螺杂环或双螺杂环，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环，优选各环中各自含有1个选自N、O和/或S的杂原子。螺杂环的非限制性实例包括
术语“螺杂环烷基”是指完全饱和的螺杂环基。
术语“桥环基”指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全饱和的芳香族)具有5至20元环原子，并且两个环共用3个或3个以上环原子的全碳多环。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环，优选为双环或三环，更优选为双环。桥环的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指完全饱和的桥环基。
术语“桥杂环基”指桥环中一个或多个环原子选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子，优选选自N、O和/或S的杂原子)，其余环原子为碳。桥杂环基优选为6至14元，更优选为6至10元、7至9元、7元或8元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环，优选为双环或三环，更优选为双环。桥杂环的非限制性实例包括
术语“桥杂环烷基”指完全饱和的桥杂环基。
术语“并环基”指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全饱和的芳香族)具有5至20元环原子，并且两个环共用2个环原子的全碳多环。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环，优选为双环或三环，更优选为双环。并环的非限制性实例包括：
术语“并环烷基”指完全饱和的并环基。
术语“并杂环基”指并环中一个或多个环原子选自硫、硅、磷、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子，优选选自N、O和/或S的杂原子)，其余环原子为碳。并杂环基优选为6至14元，更优选为6至10元、7至10元、7元、8元或9元。根据组成环的数目可以分为双环、三环或多环桥杂环，优选为双环。并杂环的非限制性实例包括
术语“并杂环烷基”指完全饱和的并杂环基。
上述基团各自可以任选地被一个或多个(例如，1个，2个或3个)取代基取代，所述取代基包括但不限于氘、羟基、卤素(F、Cl、Br或I)、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基和C1-C6烷基酰基-N(C1-C6烷基)-。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，或(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本申请化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验***导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。本发明的药物组合物可以采用本领域的常规方法制备得到，例如可以将本申请的化合物或其盐与一种或多种药学上可接受的辅料混合制得。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。例示甲基的氢全部被氘代形成甲基-d3，但不限于此。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。例如化合物结构中包含的 为(R)-和(S)-对映异构体。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>和直形虚线键/>
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请通式(I)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线用本领域的标准方法来制备：
其中，
R1、R1’、R2、R2’和R3的定义如上所述。
具体实施方式
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下，针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1：化合物1的制备
步骤A：化合物1A的制备
-30℃，氮气保护下，将N,N-二异丙基乙胺(13.4g)缓慢滴加到2，6-二氯-3-硝基吡啶(20.0g)和叔丁基(1-(4-氨基苯基)环丁基)氨基甲酸酯(25.5g)的四氢呋喃溶液中。加毕，室温搅拌。反应完全后，浓缩反应液得化合物1A(43.4g)。
MS(ESI，[M+Na]+)m/z:441.5。
步骤B：化合物1B的制备
室温下，向反应瓶中依次加入化合物1A(40.0g)、锌粉(31.2g)、氯化铵(5.1g)、乙醇(400mL)和水(40mL)。加毕，90℃下反应。反应完全后，过滤反应液，滤液浓缩，残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物1B(41.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:389.3。
步骤C：化合物1C的制备
室温下，向反应瓶中依次加入化合物1B(34.0g)、2-氨基烟醛(11.2g)、过氧硼酸钠(14.3g)、乙酸(250mL)和甲醇(30mL)。加毕，55℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，加入乙酸乙酯和水，然后用氢氧化钠水溶液调节pH至11-12。分液，有机相无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得化合物1C(16.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:491.3。
步骤D：化合物1D的制备
向反应瓶中依次加入2-丁炔酸(1.00g)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.97g)和二氯甲烷(50mL)，0℃下，向反应瓶中缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(3.07g)和2-(3-溴苯基)-吡咯烷(2.96g)的二氯甲烷(30mL)溶液。加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，分相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物1D(3.92g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:292.0。
步骤E：化合物1E的制备
向反应瓶中依次加入化合物1D(0.92g)、联硼酸频那醇酯(1.20g)、乙酸钾(0.93g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.13g)及1,4-二氧六环(15mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物1E(0.38g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:340.2。
步骤F：化合物1F的制备
向微波管中依次加化合物1E(0.17g)、化合物1C(0.12g)、碳酸钾(0.11g)、四(三苯基膦)钯(0.03g)、1,4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)。加毕，置换氮气，100℃微波反应2h。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物1F(68mg)。
MS(ESI，[M+Na]+)m/z:690.6。
步骤G：化合物1的制备
反应瓶中依次加入化合物1F(68mg)、甲磺酸(0.1mL)及二氯甲烷(4mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物1(18mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:568.2823。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝8.3Hz,1H),8.05-7.95(m,2H),7.94-7.79(m,2H),7.71-7.63(m,2H),7.58-7.50(m,2H),7.46-7.38(m,1H),7.31-7.16(m,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.46-6.42(m,1H),5.24-5.02(m,1H),3.83(t,J＝6.9Hz,1H),3.65-3.54(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.45-2.30(m,3H),2.18-2.09(m,1H),1.94-1.73(m,4H),1.87(s,3H)。
实施例2：化合物2的制备
步骤A：化合物2A的制备
-10℃，氮气保护下，在反应瓶中，将丙烯酰氯(1.08g)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢加入到3-溴苄胺(2.00g),N,N-二异丙基乙胺(1.63g)的四氢呋喃(90mL)反应液中。加毕，室温搅拌，反应完全。向反应液加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物2A(2.58g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:240.1。
步骤B：化合物2B的制备
向反应瓶中依次加入化合物2A(2.00g)、联硼酸频那醇酯(3.17g)、乙酸钾(2.45g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.68g)及1,4-二氧六环(30mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物2B(1.89g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:288.1。
步骤C：化合物2C的制备
向微波管中依次加化合物2B(0.14g)、化合物1C(0.12g)、碳酸钾(0.11g)、四(三苯基膦)钯(0.028g)、1,4-二氧六环(3mL)及水(0.5mL)。加毕，置换氮气，100℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物2C(85mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:616.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝8.3Hz,1H),8.05-7.95(m,2H),7.94-7.79(m,2H),7.71-7.63(m,2H),7.58-7.50(m,2H),7.42(dt,J＝26.0,7.7Hz,1H),7.31-7.16(m,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.46-6.42(m,1H),5.24-5.02(m,1H),3.83(t,J＝6.9Hz,1H),3.65-3.54(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.45-2.30(m,3H),2.18-2.09(m,1H),1.94-1.73(m,4H),1.87(s,3H).
步骤D：化合物2的制备
向反应瓶中依次加入化合物2C(80mg)、甲磺酸(0.1mL)及二氯甲烷(4mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物2(45mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:516.2516。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(t,J＝6.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.98-7.88(m,3H),7.67-7.59(m,2H),7.50-7.40(m,3H),7.30(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.21(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),6.94(s,2H),6.42(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.31(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),6.15(dd,J＝17.1,2.2Hz,1H),5.65(dd,J＝10.2,2.2Hz,1H),4.43(d,J＝5.9Hz,2H),2.49-2.43(m,2H),2.23-2.13(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.77-1.69(m,1H).
实施例3：化合物3的制备
步骤A：化合物3A的制备
-10℃，氮气保护下，在反应瓶中，将丙烯酰氯(2.98g)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢加入到对溴苯胺(5.00g),N,N-二异丙基乙胺(4.51g)的四氢呋喃(90mL)搅拌液中。加毕，室温搅拌，反应完全。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物3A(5.90g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:226.1。
步骤B：化合物3B的制备
反应瓶中依次加入化合物3A(0.5g)、联硼酸频那醇酯(0.84g)、乙酸钾(0.65g)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.18g)及1,4-二氧六环(20mL)。在氮气保护下，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物3B(0.26g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:274.5。
步骤C：化合物3C的制备
向微波管中，依次加化合物3B(0.13g)、化合物1C(0.12g)、碳酸钾(0.11g)、四(三苯基膦)钯(0.028g)、1,4-二氧六环(3mL)及水(0.5mL)。加毕，置换氮气，100℃微波反应2h。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物3C(78mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:602.4。
步骤D：化合物3的制备
向反应瓶中依次加入化合物3C(70mg)、甲磺酸(0.1mL)及二氯甲烷(4mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物3(34mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:502.2343.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.91(m,3H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),6.90(s,2H),6.45-6.30(m,2H),6.21(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.70(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),2.42-2.36(m,2H),2.15-2.07(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.71-1.62(m,1H).
实施例4：化合物4的制备
步骤A：化合物4A的制备
冰水浴氮气保护下，将2-氯乙酰氯(3.24g)滴入到2-氨基-4-溴苯酚(3.60g)、碳酸钠(3.22g)的四氢呋喃(60mL)反应液中。加毕，室温搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物4A(3.60g)。
MS(ESI，[M-H]–)m/z:226.1；MS(ESI，[M+H]+)m/z:228.0。
步骤B：化合物4B的制备
冰水浴氮气保护下，将1M硼烷的四氢呋喃溶液(516mg)缓慢加入到化合物4A(452mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中。加毕，70℃搅拌反应。反应完全，饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，有机相合并,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物4B(380mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:214.3。
步骤C：化合物4C的制备
向反应瓶中依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(123mg)、化合物4B(320mg)、联硼酸频哪醇酯(508mg)及碳酸钾(294mg)和二氧六环(5mL)。100℃反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物4C(242mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:262.4。
步骤D：化合物4D的制备
向反应瓶中依次加入化合物4C(200mg)、碳酸钾(270mg)、四三苯基磷钯(47mg)，化合物1C(320mg)、水(0.5mL)和二氧六环(5mL)。加毕，110℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)得化合物4D(260mg)。
步骤E：化合物4的制备
向反应瓶中依次加入化合物4D(260mg)、甲烷磺酸(0.5mL),和二氯甲烷(5mL)。加毕，室温搅拌。反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至7-9,二氯甲烷萃取反应液，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95/5)得化合物4(135mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:490.2360。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.16(d,J＝5.0Hz,1H),7.99(dd,J＝5.0Hz,10.0Hz,1H),7.75(d,J＝10.0Hz,1H),7.61(d,J＝10.0Hz,1H),7.41(d,J＝10.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),7.16-7.14(m,2H),6.94(s,2H),6.71(d,J＝5.0Hz,1H),6.39(q,J＝5.0Hz,1H),5.88(s,1H),4.14(t,J＝5.0Hz,2H),3.30(d,J＝10.0Hz,2H),2.46-2.14(m,2H),2.13(br,2H),2.12-2.03(m,3H),1.78-1.72(m,1H)。
实施例5：化合物5的制备
步骤A：化合物5A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(279mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(274mg)、1,3-二溴苯(705mg)、4,4-二甲基-1,4-硅杂哌啶(386mg)、叔丁醇钠(431mg)及甲苯(10mL)。加毕，115℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得化合物5A(475mg)。未纯化直接用于下一步反应。
步骤B：化合物5B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(63.9mg)、化合物5A(475mg)、联硼酸频哪醇酯(795mg)、乙酸钾(461mg)和二氧六环(8mL)。加毕，110℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物5B(450mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:332.5。
步骤C：化合物5C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物5B(311mg)、碳酸钾(287mg)、化合物1C(340mg)、水(1mL)和二氧六环(10mL)。加毕，110℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96/4)得化合物5C(280mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:660.7。
步骤D：化合物5的制备
在反应瓶中，将甲烷磺酸(200mg)缓慢加至化合物5C(280mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中。加毕室温反应。反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至7-9，二氯甲烷萃取反应液，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95/5)得化合物5(120mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:560.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.16(d,J＝10.0Hz,1H),7.96-7.95(m,1H),7.85(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(d,J＝10.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.38(d,J＝5.0Hz,1H),7.21-7.17(m,3H),6.97(br,2H),6.82(q,J＝5.0Hz,1H),6.37(q,J＝5.0Hz,1H),3.63-3.61(m,4H),2.38-2.32(m,2H),2.17(br,2H),2.09-2.03(m,2H),2.00-1.93(m,1H),1.64-1.61(m,1H),0.67-0.65(m,4H),0.001(s,6H)。
实施例6：化合物6的制备
步骤A：化合物6A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.475g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.466g)、1,3-二溴苯(1.200g)、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(0.647g)、叔丁醇钠(0.733g)及甲苯(10mL)。加毕，115℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)得化合物6A(780mg)。
步骤B：化合物6B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(339mg)、化合物6A(780mg)、联硼酸频哪醇酯(1404mg)、乙酸钾(814mg)和二氧六环(8mL)。加毕，110℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物6B(520mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:330.5。
步骤C：化合物6C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物6B(520mg)、碳酸钾(220mg)、四三苯基磷(36mg)、化合物1C(260mg)、水(0.50mL)和二氧六环(10mL)。加毕，110℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)得化合物6C(240mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:658.7。
步骤D：化合物6的制备
向反应瓶中依次加入甲烷磺酸(331mg)、化合物6C(240mg)和二氯甲烷(5mL)，加毕，室温搅拌。反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至7-9，二氯甲烷萃取反应液，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95/5)得化合物6(140mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:558.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.22(t,J＝5.0Hz,2H),8.11-8.10(m,1H),8.08(d,J＝10.0Hz,1H),8.01(dd,J＝5.0Hz,10.0Hz,1H),7.82-7.78(m,2H),7.72-7.70(m,2H),7.65(t,J＝10.0Hz,1H),7.55(dd,J＝5.0Hz,10.0Hz,1H),6.98(t,J＝10.0Hz,1H),4.34(s,4H),3.59-3.57(m,4H),2.66(t,J＝5.0Hz,4H),2.55(t,J＝5.0Hz,4H),1.97(t,J＝5.0Hz,4H)。
实施例7：化合物7的制备
步骤A：化合物7A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(367mg)、双(二亚芐基丙酮)钯(270mg)、1,3-二溴苯(695mg)、(R)-3-(甲胺)吡咯-1-羧酸叔丁酯(590mg)、叔丁醇钠(566mg)和二氧六环(15mL)。加毕，120℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得化合物7A(642mg)。
MS(ESI，[M-55+H]+)m/z:299.1。
步骤B：化合物7B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物7A(640mg)、二氯甲烷(5mL)以及4M氯化氢的二氧六环溶液(3mL)。加毕，置室温搅拌反应，反应完全，减压蒸馏除去溶剂得化合物7B(680mg)。
步骤C：化合物7C的制备
向反应瓶中分别加入化合物7B(680mg)、四氢呋喃(20mL)、N,N-二异丙基乙基胺(581mg)和乙酰氯(300mg)。加毕，室温反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物7C(430mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:297.4。
步骤D：化合物7D的制备
氮气保护下，向反应瓶中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(154mg)、化合物7C(360mg)、联硼酸频哪醇酯(478mg)、乙酸钾(370mg)和二氧六环(8mL)。加毕，110℃下反应。反应完全，饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液,合并有机相,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝90/10)得化合物7D(440mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:345.6。
步骤E：化合物7E的制备
向反应瓶中依次加入四三苯基磷钯(99mg)、化合物1C(420mg)、化合物7D(294mg)、碳酸钾(236mg)、二氧六环(5mL)和水(0.5mL)。加毕，120℃加热反应。原料反应完全,浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98:2)得化合物7E(540mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:673.7。
步骤F：化合物7的制备
向反应瓶中依次加入化合物7E(4901mg)、二氯甲烷(6mL)和甲烷磺酸(420mg)。加毕，室温反应。反应完全，使用碳酸氢钠调节反应液pH至中性，二氯甲烷萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96/4)得化合物7(30mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:573.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.23(d,J＝3.5Hz,1H),8.01-7.96(m,2H),7.62-7.60(m,2H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝6.5Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.42(t,J＝6.5Hz,1H),4.58-4.47(m,1H),3.69-3.40(m,3H),3.28-3.25(m,2H),2.83-2.80(m,3H),2.50(s,3H),2.15-2.08(m,3H),2.06-2.00(m,2H),1.96-1.85(m,3H)。
实施例8：化合物8的制备
步骤A：化合物8A的制备
氮气保护下，向含有3-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.000g)的反应瓶中缓慢滴加N，N-二乙基-1,1,1-三氟-14-硫胺(20.890g)的1，2-二氯乙烷(25mL)溶液。加毕，反应液室温搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物8A(2.510g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:208.0。
步骤B：化合物8B的制备
反应瓶中，依次加入化合物8A(1.000g)、1,4-二氧六环溶液(2mL)和4M盐酸的1,4-二氧六环溶液(9.50mL)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液得化合物8B(0.512g)。
步骤C：化合物8C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入叔丁醇钠(0.928g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.442g)、3,3-二氟吡咯烷(0.517g)、1,3-二溴苯(2.279g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.451g)和甲苯(30mL)。加毕，110℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得化合物8C(1.199g)。
步骤D：化合物8D的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物8C(1.150g)、碳酸钾(1.227g)、联硼酸频那醇酯(1.587g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.170g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.451g)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)。加毕，110℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝90/10)得化合物8D(0.779g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:310.2。
步骤E：化合物8E的制备
氮气保护下，向反应瓶中，依次加入化合物8D(0.307g)、碳酸钾(0.115g)、化合物1C(0.210g)、四三苯基膦钯(0.048g)、1,4-二氧六环(16.00mL)和水(4.00mL)。加毕，140℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/3)得化合物8E(0.140g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:638.4。
步骤F：化合物8的制备
向反应瓶中，依次加入化合物8E(0.140g)、二氯甲烷(10mL)和甲磺酸(0.160g)。加毕室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝93/7)得化合物8(98mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:538.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(t,J＝7.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(dq,J＝13.3,7.8Hz,3H),7.02(s,2H),6.66(d,J＝8.1Hz,1H),6.43(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),3.74(t,J＝13.3Hz,2H),3.53(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(dd,J＝1.6,10.3Hz,2H),2.44(t,J＝8.6Hz,2H),2.24–2.10(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.72(dd,J＝11.4,6.5Hz,1H)。
实施例9：化合物9的制备
步骤A：化合物9A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入六氢吡咯并[1,2-A]吡嗪-6-酮盐酸盐(0.230g)、1,3-二溴苯(0.774g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.150g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.153g)、叔丁醇钠(0.552g)和甲苯(7.5mL)。加毕，100℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/6))得化合物9A(0.100g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:295.4296.3。
步骤B：化合物9B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入碳酸钾(0.249g)、联硼酸频那醇酯(0.332g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.027g)、化合物9A(0.260g)和N,N-二甲基甲酰胺(20.00mL)。加毕，70℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1))得化合物9B(0.112g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:343.5。
步骤C：化合物9C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物9B(0.268g)、化合物1C(0.145g)、碳酸钾(0.079g)、四三苯基膦钯(0.033g)、1,4-二氧六环(4mL)和水(7.5mL)。加毕，100℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝93/7))得化合物9C(0.130g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:671.7。
步骤D：化合物9的制备
向反应瓶中依次加入化合物9C(0.130g)、二氯甲烷(10mL)和甲磺酸(0.149g)。加毕室温搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝93/7)得化合物9(0.047g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:571.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.09-7.95(m,2H),7.74-7.60(m,3H),7.53-7.41(m,3H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.14-7.02(m,1H),6.98(s,2H),6.43(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.95-3.85(m,2H),3.81-3.73(m,1H),3.69(dtd,J＝10.8,7.1,3.7Hz,1H),2.93(td,J＝12.6,3.8Hz,1H),2.61(td,J＝12.2,3.6Hz,1H),2.49-2.42(m,2H),2.35-2.21(m,4H),2.16(tdd,J＝13.9,7.7,3.8Hz,1H),2.09(ddd,J＝11.1,5.2,2.4Hz,1H),1.75(dtt,J＝11.0,9.0,6.2Hz,1H),1.69-1.59(m,1H),0.90-0.80(m,1H)。
实施例10：化合物10的制备
步骤A：化合物10A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,3-二溴苯(2.356g)、3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.000g)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.280g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.320g)、叔丁醇钠(1.440g)和甲苯(30mL)。加毕，70℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得化合物10A(0.927g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:355.3。
步骤B：化合物10B的制备
室温下，向反应瓶中依次加入化合物10A(0.494g)、三氟乙酸(6.440g)、3-氧杂环丁酮(0.150g)、氰基硼氢化钠(0.175g)，二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)。加毕搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9:1)得化合物10B(0.300g)。
步骤C：化合物10C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物10B(0.300g)、碳酸钾(0.275g)、联硼酸频哪醇酯(0.356g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.035g)和N,N-二甲基甲酰胺(34.00mL)。加毕，70℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物10C(0.403g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:359.5。
步骤D：化合物10D的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物10C(0.394g)、叔丁基(1-(4-(((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)环丁基)氨基甲酸酯(0.522g)、四三苯基膦钯(0.059g)、饱和碳酸氢钠溶液(2.50mL)、乙醇(20mL)和甲苯(20mL)。加毕，100℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物10D(0.579g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:615.6。
步骤E：化合物10E的制备
氢气保护下，向反应瓶中依次加入化合物10D(0.579g)、钯/碳(0.022g)和四氢呋喃(15mL)。加毕，30℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得化合物10E(0.401g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:585.6。
步骤F：化合物10F的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物10E(0.100g)、2-氨基烟碱(0.021g)、过硼酸钠四水合物(0.014g)、甲醇(5mL)和乙酸(2mL)。加毕，50℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96/4)得化合物10F(0.078g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:687.5。
步骤G：化合物10的制备
室温下，向反应瓶中依次加入化合物10F(0.050g)、甲基磺酸(0.035g)和二氯甲烷(5mL)。加毕室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)得化合物10(33mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:587.5。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(dd,J＝32.5,6.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.64–7.47(m,4H),7.38–7.28(m,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,2H),6.63(s,2H),6.41(t,J＝6.5Hz,1H),4.70(dd,J＝15.0,7.8Hz,2H),4.62(d,J＝6.7Hz,1H),3.86(s,2H),3.60-3.41(m,2H),3.28(d,J＝11.6Hz,1H),3.18(t,J＝10.8Hz,1H),2.63(dt,J＝18.5,8.5Hz,3H),2.43(s,2H),2.30(d,J＝10.9Hz,3H),2.15(p,J＝9.1,8.7Hz,1H),1.88–1.78(m,1H),1.11(d,J＝6.4Hz,4H)。
实施例11：化合物11的制备
步骤A：化合物11A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,3-二溴苯(4.240g)、1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪(1.278g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.420g)、叔丁醇钠(2.590g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.411g)和甲苯(22mL)。加毕，70℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物11A(2.032g)。
MS(ESI，[M+K]+)m/z:335.4。
步骤B：化合物11B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物11A(2.032g)、叔丁醇钾(2.010g)、联硼酸频哪醇酯(2.600g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.223g)和N,N-二甲基甲酰胺(34mL)。加毕，70℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物11B(2.016g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:345.4。
步骤C：化合物11C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入叔丁基(1-(4-(((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)环丁基)氨基甲酸酯(0.568g)、化合物11B(0.576g)、四(三苯基膦)钯(0.078g)、乙醇(15mL)、饱和碳酸氢钠(3mL)和甲苯(15mL)。加毕，100℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物11C(0.732g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:601.3。
步骤D：化合物11D的制备
氢气保护下，向反应瓶中依次加入化合物11C(0.037g)和钯/碳(0.001g)。加毕，30℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物11D(0.013g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:571.5。
步骤E：化合物11E的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物11D(0.100g)、2-氨基烟碱(0.022g)、过硼酸钠四水合物(0.014g)、甲醇(5mL)和乙酸(2mL)。加毕，50℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99:1)得化合物11E(50mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:673.6。
步骤F：化合物11的制备
室温下，向反应瓶中依次加入化合物11E(50mg)、甲基磺酸(35mg)和二氯甲烷(3mL)，搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝99/1)得化合物11(28mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:573.5。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(tt,J＝5.9,3.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(t,J＝2.0Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.54-7.46(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.20-7.13(m,1H),6.96(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.63(s,2H),6.45-6.36(m,1H),4.69(dt,J＝19.8,6.4Hz,4H),3.57(p,J＝6.5Hz,1H),3.29(t,J＝5.0Hz,4H),2.62(ddd,J＝11.9,8.9,6.2Hz,2H),2.52(t,J＝4.9Hz,4H),2.25(q,J＝10.5,9.1Hz,2H),2.18-2.00(m,2H)。
实施例12：化合物12的制备
步骤A：化合物12A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(0.809g)、1,4-二溴苯(1.500g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.582g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.594g)、叔丁醇钠(0.917g)和甲苯(20mL)。加毕，120℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝17/3))得化合物12A(1.257g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.29(m,2H),6.35-6.37(m,2H),3.56(s,4H,)，3.53(t,J＝5.2Hz,4H)，1.71(t,J＝5.2Hz,4H)。
步骤B：化合物12B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙酸钾(1.263g)、联硼酸频那醇酯(2.178g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.525g)、化合物12A(0.452g)和二氧六环(15mL)。加毕，110℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物12B(1.500g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:330.5。
步骤C：化合物12C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物12B(0.419g)、化合物1C(0.500g)、碳酸钾(0.422g)、四三苯基膦钯(0.058g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(5mL)。加毕，110℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98:2)得化合物12C(0.114g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:658.7。
步骤D：化合物12的制备
向反应瓶中依次加入化合物12C(0.114g)、二氯甲烷(10mL)和甲磺酸(0.081g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，冰浴搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液，调节溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝90:10)得化合物12(28mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:558.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.98(m,2H),7.83-7.85(m,2H),7.61 -7.62(m,1H),7.47-7.48(m,2H),7.33-7.35(m,2H),7.02-7.04(m,1H),6.49(s,2H),6.40-6.42(m,2H),6.30-6.32(m,1H),3.61(s,4H),3.59(t,J＝5.2Hz,4H),3.59(q,J＝9.25Hz,2H),2.18(q,J＝10.5Hz,2H),2.03-2.11(m,2H),1.76(t,J＝5.2Hz,4H)。
实施例13：化合物13的制备
步骤A：化合物13A的制备
向反应瓶中依次加入2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷(1.00g)、间二溴苯(2.49g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(0.24)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.16g)、四氢呋喃(50mL)和叔丁醇钠(2.03g)，加毕，氮气保护下，80℃搅拌。反应完全后，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得化合物13A(1.24g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:254.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.81(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),6.56(t,J＝2.0Hz,1H),6.40(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),4.70(s,4H),3.97(m,4H).
步骤B：化合物13B的制备
向含有化合物13A(1.13g)的反应瓶中，依次加入联硼酸频哪醇酯(1.69g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.18g)、1,4-二氧六环(50mL)和乙酸钾(1.30g)，加毕，氮气保护下，120℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物13B(1.22g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:302.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.55(d,J＝2.0,8.0Hz,1H),4.70(s,4H),3.95(s,4H),1.28(s,12H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ151.34,128.76,123.98,117.41,115.17,83.97,80.38,61.48,38.96,25.12。
步骤C：化合物13C的制备
向含有化合物1C(0.495g)的反应瓶中，依次加入二氯甲烷(20mL)和甲烷磺酸(1.480g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全后，将反应液倒入水中，用氢氧化钠水溶液(20％w/w)调节pH至9，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物13C(0.393g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:391.2。
步骤D：化合物13的制备
向微波管中，依次加化合物13B(0.20g)、化合物13C(0.30g)、碳酸钾(0.28g)、四(三苯基膦)钯(0.16g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)。加毕，置换氮气，120℃微波反应2h。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物13(135mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:530.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝4.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.46-6.44(m,1H),6.39-6.36(m,1H),4.81(s,4H),4.02(s,4H),3.43-3.33(m,4H),2.66-2.60(m,2H),2.41-2.36(m,2H),2.22-2.13(m,1H),1.88-1.80(m,1H)。
实施例14：化合物14的制备
步骤A：化合物14A的制备
向反应瓶中依次加入2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.10g)、间二溴苯(0.45g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(32mg)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(21mg)、四氢呋喃(20mL)和叔丁醇钠(0.20g)，加毕，氮气保护下，80℃搅拌反应。反应完全后，过滤，浓缩，，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得化合物14A(108mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.81(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),6.55(t,J＝2.0Hz,1H),6.39(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),4.01(s,4H),3.93(s,4H),1.38(s,9H)。
步骤B：化合物14B的制备
向含有化合物14A(152mg)的反应瓶中，依次加入联硼酸频哪醇酯(164mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50mg)、1,4-二氧六环(5mL)和乙酸钾(127mg)，加毕，氮气保护下，120℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物14B(53mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:401.5。
步骤C：化合物14C的制备
向微波管中，依次加化合物14B(50mg)、化合物1C(67mg)、碳酸钾(70mg)、四(三苯基膦)钯(40mg)、1,4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)。加毕，置换氮气，120℃微波反应2h。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物14C(80mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:729.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(dd,J＝1.5,5.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.69-7.54(m,3H),7.46-7.34(m,3H),7.24-7.17(m,2H),7.10-7.07(m,3H),6.46(dd,J＝1.5,7.5Hz,1H),6.33(dd,J＝5.0,7.5Hz,1H),4.03(s,4H),3.95(s,4H),2.46-2.41(m,4H),2.02(brs,1H),1.83(brs,1H),1.39(s,9H),1.36(s,9H)。
步骤D：化合物14的制备
向反应瓶中依次加入化合物14C(69mg)、甲磺酸(0.1mL)及二氯甲烷(10mL)，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物14(25mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:529.2814。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(dd,J＝2.0,5.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),7.06-7.02(m,3H),6.46-6.44(m,1H),6.43-6.41(m,1H),3.90(s,4H),3.64(s,4H),3.43-3.33(m,3H),2.46-2.41(m,2H),2.16-2.11(m,2H),2.07-2.01(m,1H),1.76-1.67(m,1H)。
实施例15：化合物15的制备
步骤A：化合物15A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入(5S,7S)-2-氨基金刚烷-1-醇(1.17g)、1,3-二溴苯(1.65g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.64g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.65g)、叔丁醇钠(1.00g)和甲苯(10mL)。加毕，120℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1))得化合物15A(1.15g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:322.2。
步骤B：化合物15B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙酸钾(0.795g)、联硼酸频那醇酯(1.372g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.331g)、化合物15A(1.154g)和二氧六环(30mL)。加毕，110℃搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物15B(0.750g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:370.6。
步骤C：化合物15C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物15B(0.750g)、化合物1C(0.612g)、碳酸钾(0.495g)、四三苯基膦钯(0.069g)、1,4-二氧六环(20mL)和水(10mL)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝3/2))得化合物15C(1.215g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:698.8。
步骤D：化合物15的制备
向反应瓶中依次加入化合物15C(1.215g)、二氯甲烷(20mL)和甲磺酸(0.694g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，冰浴搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液，调节溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝4/1)得化合物15(0.388g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:598.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,1H),7.99-8.00(m,1H),7.83(d,1H),7.62(d,2H),7.43(d,2H),7.28(s,1H),7.19-7.20(m,1H),7.12-7.13(m,2H),6.96(s,2H),6.69(d,1H),6.39-6.42(s,1H),5.61(d,1H),2.41-2.46(m,3H),1.93-2.16(m,9H),1.63-1.77(m,7H),1.30(d,2H)。
实施例16：化合物16的制备
步骤A：化合物16A的制备
称取化合物14A(1.00g)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷(100mL)搅拌溶解后，加入甲磺酸(0.82g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全后。加入三乙胺(2.5mL)终止反应。加入二氯甲烷调节反应液体积至120mL得化合物16A溶液。不浓缩，直接投料下一步反应。
步骤B：化合物16B的制备
取化合物16A溶液(35mL)，加入乙酸酐(169mg)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96/4)得化合物16B(219mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:295.1。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.88(m,1H),6.57(d,J＝4.0Hz,1H),6.37-6.34(m,1H),4.29(s,2H),4.16(s,2H),3.99(s,4H),1.88(s,3H)。
步骤C：化合物16C的制备
向含有化合物16B(210mg)的反应瓶中，依次加入联硼酸频哪醇酯(271mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(29mg)、1,4-二氧六环(20mL)和乙酸钾(209mg)，加毕，氮气保护下，120℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)得化合物16C(185mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:343.3。
步骤D：化合物16D的制备
向微波管中，依次加化合物16C(140mg)、化合物1C(276mg)、碳酸钾(239mg)、四(三苯基膦)钯(75mg)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)。加毕，置换氮气，120℃微波反应2h。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96/4)得化合物16D(280mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:671.7。
步骤E：化合物16的制备
向反应瓶中依次加入化合物16D(260mg)、甲磺酸(0.25mL)及二氯甲烷(20mL)，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物16(125mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:571.6。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.11-8.04(d,J＝8.5Hz,1H),8.06-7.96(dd,J＝1.0,4.5Hz,1H),7.76-7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.43-7.35(m,3H),7.26-7.25(m,1H),7.15-6.98(m,2H),6.61-6.57(m,2H),6.44-6.32(m,1H),6.39-6.25(m,1H),4.29-4.26(m,2H),4.20-4.16(m,2H),4.05-3.92(m,4H),2.69-2.64(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.46-2.26(m,3H),1.90-1.86(m,4H)。
实施例17：化合物17的制备
步骤A：化合物17A的制备
取化合物16A溶液(35mL)，加入甲磺酰氯(189mg)，加毕，室温搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物17A(227mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:331.1。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.06(t,J＝3.0Hz,1H),6.90-6.88(m,1H),6.57(t,J＝2.0Hz,1H),6.36-6.34(m,1H),4.10(s,4H),3.98(s,4H),2.88(s,3H)。
步骤B：化合物17B的制备
向含有化合物17A(220mg)的反应瓶中，依次加入联硼酸频哪醇酯(253mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(27mg)、1,4-二氧六环(20mL)和乙酸钾(196mg)，加毕，氮气保护下，120℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物17B(157mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:379.3。
步骤C：化合物17C的制备
向微波管中，依次加化合物17B(132mg)、化合物1C(223mg)、碳酸钾(193mg)、四(三苯基膦)钯(81mg)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)。加毕，置换氮气，120℃微波反应2h。反应完全，过滤反应液、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)得化合物17C(146mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:707.7。
步骤D：化合物17的制备
向反应瓶中依次加入化合物17C(150mg)，甲磺酸(0.15mL)及二氯甲烷(15mL)，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95/5)得化合物17(47mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:607.2606。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.05-7.91(m,2H),7.69-7.60(m,1H),7.52-7.41(m,2H),7.37-7.26(m,3H),7.23-7.20(m,1H),7.09-6.93(m,2H),6.53,6.44(s,2H),6.42-6.18(m,2H),4.04,4.02(s,4H),3.96,3.85(s,4H),2.81,2.80(s,3H),2.58-2.36(m,3H),2.22-2.02(m,3H)。
实施例18：化合物18的制备
步骤A：化合物18A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入六氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯盐酸盐(0.824g)、1,3-二溴苯(1.300g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.505g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.515g)、叔丁醇钠(0.794g)和甲苯(10mL)。加毕，120℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝19/1))得化合物18A(0.452g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:268.4。
步骤B：化合物18B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙酸钾(0.496g)、联硼酸频那醇酯(0.809g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.206g)、化合物18A(0.452g)和二氧六环(20mL)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝19/1)得化合物18B(0.490g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:316.5。
步骤C：化合物18C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物18B(0.210g)、化合物1C(0.327g)、碳酸钾(0.276g)、四三苯基膦钯(0.038g)、1,4-二氧六环(15mL)和水(7.5mL)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/1)得化合物18C(0.400g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:644.8。
步骤D：化合物18的制备
向反应瓶中依次加入化合物18C(0.400g)、二氯甲烷(10ml)和甲磺酸(0.149g)。加毕室温搅拌反应。反应完全，冰浴搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液，调节溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝7/3)得化合物18(0.285g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:544.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,1H),8.11-8.21(m,3H),8.00(d,1H),7.92(d,1H),7.80(d,2H),7.71(d,2H),7.48-7.58(m,2H),6.98(t,1H),3.70-3.88(m,6H,),3.21(s,2H),2.65-2.68(m,4H),2.21-2.28(m,1H),1.82-1.90(m,1H),1.17-1.29(m,2H)。
实施例19：化合物19的制备
步骤A：化合物19A的制备
反应瓶中，0℃氮气保护下，将2-氯乙酰氯(3.24g)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢滴入2-氨基-4-溴苯酚(3.60g)和碳酸钠(3.22g)的四氢呋喃(60ml)反应液中。加毕室温搅拌。向反应液加入碳酸钾(5.29g)，在66℃下搅拌反应，过滤，滤液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物19A(3.4g)。
MS(ESI，[M-H]-)m/z:226.4。
步骤B：化合物19B的制备
反应瓶中，0℃氮气保护下,将2M硼烷的甲苯-二甲硫醚溶液(15mL)缓慢加入到化合物19A(2.28g)的四氢呋喃(10ml)溶液。加毕，室温搅拌,66℃下反应。反应完全,饱和氢氧化钠水溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取,合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物19B(2.10g)。此步反应产物直接用下一步反应。
步骤C：化合物19C的制备
反应瓶中，0℃氮气保护下,将乙酰氯(0.733g)缓慢加入到化合物19B(2.000g)、N,N-二异丙基乙基胺(1.208g)的四氢呋喃(12mL)溶液中。加毕，室温搅拌。反应完全，饱和碳酸钠溶液淬灭反应液，乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得化合物19C(2.200g)。此步反应产物直接用下一步反应。
步骤D：化合物19D的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.702g)、化合物19C(2.200g)、联硼酸频哪醇酯(4.360g)、乙酸钾(1.686g)和二氧六环(8mL)，加毕，110℃下反应。反应完全,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝90/10)得化合物19D(2.410g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:304.5。
步骤E：化合物19E的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物19D(324mg)、化合物1C(350mg)、碳酸钾(197mg)、四三苯基磷钯(82mg)和二氧六环(10mL)，加毕，110℃下反应。反应完全，反应液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得化合物19E(320mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:632.7。
步骤F：化合物19的制备
向反应瓶中依次加入化合物19E(320mg)、二氯甲烷(10mL)和甲烷磺酸(48.7mg)，室温搅拌反应。原料反应完全。饱和碳酸钠水溶液(30mL)淬灭反应,二氯甲烷萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝94/6)得化合物19(120mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:532.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.87(br,1H),7.63-7.62(m,2H),7.45-7.44(m,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.00-7.69(m,3H),6.41(t,J＝5.0Hz,1H),4.29(s,2H),3.88(s,2H),2.50-2.43(m,2H),2.24(s,3H),2.19-2.15(m.2H),2.06-2.04(m,1H),1.75-1.72(m,1H)。
实施例20：化合物20的制备
步骤A：化合物20A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1-溴-3-碘苯(1.180g)、异噻唑-1,1-二氧(0.720g)、碘化亚铜(0.159g)、碳酸钾(1.153g)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己基-1,2-二胺(0.119g)和二甲基亚砜(10mL)，加毕，120℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝90/10)得化合物20A(640mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:276.2。
步骤B：化合物20B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(151mg)、化合物20A(640mg)、联硼酸频那醇酯(1177mg)、乙酸钾(455mg)和二氧六环(8mL)，加毕，110℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)得化合物20B(620mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:324.5。
步骤C：化合物20C的制备
向反应瓶中依次加入四三苯基磷钯(99mg)、化合物1C(420mg)、化合物20B(415mg)、碳酸钾(236mg)、二氧六环(5mL)及水(0.5mL)，120℃加热反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝60/40)得化合物20C(380mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:652.5。
步骤D：化合物20的制备
向反应瓶中依次加入化合物20C(150mg)、二氯甲烷(6mL)和甲烷磺酸(133mg)。加毕室温反应。反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至中性,二氯甲烷萃取反应液,合并有机相,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝97/3)得化合物20(27mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:552.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(dd,J＝3.0Hz,6.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.50-7.45(m,3H),7.28-7.23(m,2H),6.96(br,2H),6.44(q,J＝7.5Hz,1H),3.81(t,J＝7.5Hz,2H),3.54(t,J＝7.5Hz,2H),2.43(t,J＝7.5Hz,1H),2.34(s,2H),2.26-2.21(m,2H),2.09(m,1H),1.77-1.75(m,1H)。
实施例21：化合物21的制备
步骤A：化合物21A的制备
向反应瓶中依次加入叔丁醇钠(0.179g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.040g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.039g)、1,3-二溴苯(0.200g)、1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.174g)和甲苯(10mL)，在氮气保护条件下，80℃搅拌反应，反应完全，浓缩反应液，向其中加入饱和食盐水5mL，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝60/1)得化合物21A(0.270g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:323.4。
步骤B：化合物21B的制备
向反应瓶中依次加入化合物21A(0.270g)、乙酸钾(0.270g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.037g)、联硼酸频那醇酯(0.280g)、1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)，在氮气保护条件下，100℃搅拌反应，反应完全，浓缩反应液，向其中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝60/1)得化合物21B(0.300g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:371.6。
步骤C：化合物21C的制备
向反应瓶中依次加化合物1C(2.40g)、化合物21B(0.30g)、碳酸钾(0.17g)、四三苯基膦钯(0.057g)、1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)，在氮气保护条件下，100℃搅拌反应，反应完全，浓缩反应液，向其中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝65/1)得化合物21C(0.25g)。
MS(ESI，M+H]+)m/z:699.8。
步骤D：化合物21的制备
向反应瓶中依次加入化合物21C(0.25g)、二氯甲烷(25mL)和甲磺酸(0.30g)。30℃搅拌反应，反应完全，调节溶液至碱性，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物21(0.19g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:599.3237。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J＝11.1,8.5Hz,1H),7.90(t,J＝4.6Hz,1H),7.64(t,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(s,1H),7.47-7.22(m,4H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.80(dd,J＝28.6,9.7Hz,1H),6.55(d,J＝15.2Hz,2H),6.27(ddd,J＝58.5,7.7,5.0Hz,1H),4.05(ddd,J＝16.5,10.7,3.8Hz,1H),3.65(t,J＝16.0Hz,2H),3.28(dt,J＝14.1,6.9Hz,2H),2.76(dt,J＝24.5,12.3Hz,2H),2.62-2.46(m,4H),2.44-2.22(m,4H),1.99-1.86(m,3H),1.83-1.65(m,5H)。
实施例22：化合物22的制备
步骤A：化合物22A的制备
向反应瓶中依次加入叔丁醇钠(0.180g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.040g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.039g)、1,3-二溴苯(0.200g)、4-甲基-4-氧代-1,4-氮杂膦(0.11g)和甲苯(10mL)。在氮气保护下，80℃搅拌反应，反应完全，浓缩反应液，向其中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝60/1)得化合物22A(0.230g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:288.4。
步骤B：化合物22B的制备
向反应瓶中依次加入化合物22A(0.23g)、乙酸钾(0.28g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(39mg)、联硼酸频那醇酯(0.29g)、1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌反应，反应完全，浓缩反应液，向其中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝60/1)得化合物22B(0.28g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:336.6。
步骤C：化合物22C的制备
向反应瓶中依次加化合物1C(2.30g)、化合物22B(0.28g)、碳酸钾(0.16g)、四三苯基膦钯(55mg)、1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)，在氮气保护条件下，100℃搅拌反应，反应完全，浓缩反应液，向其中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝65/1)得化合物22C(0.24g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:664.7。
步骤D：化合物22的制备
向反应瓶中依次加入化合物22C(0.24g)、二氯甲烷(25mL)和甲磺酸(0.30g)。30℃下搅拌反应，反应完全，调节溶液至碱性，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物22(0.16g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:564.2634。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.06-6.96(m,3H),6.43(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.48(s,2H),4.03-3.85(m,2H),3.57-3.46(m,2H),2.49-2.43(m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.13-2.03(m,1H),1.88(t,J＝13.6Hz,2H),1.75(ddt,J＝20.2,14.2,6.4Hz,3H),1.53(d,J＝13.0Hz,3H)。
实施例23：化合物23的制备
步骤A：化合物23A的制备
反应瓶中，0℃氮气保护下，将甲磺酰氯(0.572g)加入到(R)-3-(甲胺)吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.000g)和N,N-二异丙基乙基胺(0.645g)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加毕反应液室温搅拌过夜。反应完全，饱和碳酸钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取,有机相合并,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物23A(1.160g)。
步骤B：化合物23B的制备
反应瓶中，冰水浴下，将4M氯化氢的二氧六环溶液(4mL)缓慢加入到化合物23A(590mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。加毕，室温搅拌反应。反应完全，直接减压蒸馏除去溶剂得化合物23B，直接用下一步反应。
步骤C：化合物23C的制备
将1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(1320mg)、叔丁醇钠(204mg)、1,3-二溴苯(500mg)和二氧六环(10mL)依次加入到含有化合物23B的反应瓶中。加毕，120℃搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)得化合物23C(380mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:333.3。
步骤D：化合物23D的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(93mg)、化合物23C(380mg)、联硼酸频哪醇酯(434mg)、乙酸钾(336mg)和二氧六环(8mL)。加毕，110℃下反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)得化合物23D(280mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:381.3。
步骤E：化合物23E的制备
向反应瓶中依次加入四三苯基磷钯(99mg)、化合物1C(420mg)、化合物23D(325mg)、乙酸钾(236mg)、二氧六环(5mL)和水(0.5mL)。加毕，120℃下搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝60/40)得化合物23E(154mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:709.8。
步骤F：化合物23的制备
向反应瓶中依次加入化合物23E(100mg)、二氯甲烷(6mL)和甲烷磺酸(600mg)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，碳酸氢钠调节反应液pH至中性，二氯甲烷萃取反应液，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝97/3)得化合物23(60mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:609.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.23(d,J＝3.5Hz,1H),8.01-7.96(m,2H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.32(d,J＝7.0Hz,2H),7.27-7.22(m,3H),7.01(s,1H),6.43(d,J＝7.0Hz,2H),6.42-6.41(m,1H),4.54(t,J＝7.5Hz,1H),3.47(q,J＝7.5Hz,1H),3.24(t,J＝7.5Hz,1H),2.99(s,3H),2.78(s,3H),2.44-2.42(m,2H),2.22-2.20(s,6H)。
实施例24：化合物24的制备
步骤A：化合物24A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(349mg)、双(二亚芐基丙酮)钯(256mg)、(R)-N-甲基-N-(吡咯-3-基)乙酰胺盐酸盐(500mg)、1,3-二溴苯(660mg)、叔丁醇钠(807mg)和二氧六环(15mL)。加毕，120℃加热反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝60/40)得化合物24A(740mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:297.4。
步骤B：化合物24B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(179mg)、化合物24A(650mg)、联硼酸频哪醇酯(1111mg)、乙酸钾(644mg)和二氧六环(15mL)，加毕，110℃反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)得化合物24B(740mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:345.6。
步骤C：化合物24C的制备
向反应瓶中依次加入四三苯基磷钯(208mg)、化合物1C、化合物24B(620mg)、碳酸钾(498mg)、二氧六环(15mL)和水(0.5mL)。加毕，120℃加热反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)得化合物24C(470mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:673.6。
步骤D：化合物24的制备
向反应瓶中依次加入化合物24C(420mg)、二氯甲烷(6mL)和甲烷磺酸(360mg)。加毕，室温搅拌反应。反应完全，饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至中性，二氯甲烷萃取反应液，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96:4)得化合物24(140mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:573.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(dd,J＝3.5Hz,7.0Hz，1H)，7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.14(m,4H),7.02(s,2H),6.61(br,1H),6.43-6.41(m,1H),5.20(t,J＝7.5Hz,1H),4.68(t,J＝7.5Hz,1H),3.49-3.48(m,1H),3.37-3.23(m,6H),2.89(s,2H),2.43-2.42(m,2H),2.15-2.12(m,4H),2.03(s,2H)。
实施例25：化合物25的制备
步骤A：化合物25A的制备
向反应瓶中依次加入(S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.60g)、N,N-二异丙基乙基胺(1.24g)和甲磺酰氯(0.91g)。加毕，室温搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液得化合物25A(2.53g)。
步骤B：化合物25B的制备
向反应瓶中依次加入盐酸的二氧六环溶液(6mL)、化合物25A(2.53g)和二氯甲烷(20mL)。室温搅拌反应，反应完全后，浓缩反应液，得化合物25B(1.58g)。
步骤C：化合物25C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物25B(0.700g)、1,3-二溴苯(0.949g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.368g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.500g)、叔丁醇钠(1.500g)和甲苯(20mL)。加毕，120℃搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物25C(0.456g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:333.3。
步骤D：化合物25D的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙酸钾(0.385g)、联硼酸频哪醇酯(0.627g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.160g)、化合物25C(0.430g)和二氧六环(20mL)。加毕，110℃搅拌反应。原料反应完全后，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)得化合物25D(0.166g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:381.6。
步骤E：化合物25E的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物25D(0.165g)、化合物1C(0.213g)、碳酸钾(0.180g)、四三苯基膦钯(0.025g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(5mL)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝17/3)得化合物25E(0.075g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:709.7。
步骤F：化合物25的制备
向反应瓶中依次加入化合物25E(0.075g)、二氯甲烷(10mL)和甲磺酸(0.050g)。加毕室温搅拌反应。反应完全，冰浴搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液，调节溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝3/7)得化合物25(0.040g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:609.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,1H),8.20(d,1H),7.96(d,1H),7.84(d,1H),7.75(d,2H),7.67(d,2H),7.41-7.45(m,2H),7.29(m,1H),6.96(m,1H),4.26(s,4H),4.00(m,1H),3.53(d,2H),3.08(t,2H),2.63(s,4H),2.25(t,3H),1.71-2.01(m,7H)。
实施例26：化合物26的制备
步骤A：化合物26A的制备
向反应瓶中依次加入1,3-二溴苯(0.54g)，3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯(0.30g)、叔丁醇钠(0.29g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.14g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.09g)及1,4-二氧六环(12mL)。氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物26A(0.51g)。
MS(ESI，[M-Boc+H]+)m/z:253.4。
步骤B：化合物26B的制备
向反应瓶中依次加入化合物26A(0.46g)及4M氯化氢的二氧六环溶液(8mL)，室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液得化合物26B(0.43g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:253.4。
步骤C：化合物26C的制备
0℃，氮气保护下，反应瓶中，将乙酰氯(2.98g)缓慢加入到化合物26B(0.43g)、三乙胺(0.69g)的二氯甲烷(20mL)溶液中。加毕，室温搅拌反应。反应完全，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)，用二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)得化合物26C(0.25g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:295.4。
步骤D：化合物26D的制备
向100mL反应瓶中，依次加入化合物26C(0.25g)、联硼酸频那醇酯(0.32g)、乙酸钾(0.25g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.069g)及1,4-二氧六环(15mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)得化合物26D(0.22g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:343.6。
步骤E：化合物26E的制备
向25mL微波管中，依次加化合物26D(0.21g)、化合物1C(0.20g)、碳酸钾(0.17g)、四(三苯基膦)钯(0.047g)、1,4-二氧六环(10mL)及水(1.5mL)。加毕，置换氮气，140℃微波反应2h。反应完全，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物26E(0.22g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:671.7。
步骤F：化合物26的制备
向50mL反应瓶中依次加入化合物26E(183mg)、甲磺酸(0.2mL)及二氯甲烷(10mL)。室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物26(106mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:571.2924。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(dd,J＝8.3,5.2Hz,1H),8.07(dt,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.53-7.41(m,4H),7.36-7.30(m,1H),7.16(ddd,J＝14.3,7.8,1.8Hz,1H),6.82-6.76(m,1H),6.62(s,2H),6.40(dt,J＝7.8,5.3Hz,1H),4.94(dd,J＝6.9,4.5Hz,1H),4.30-4.10(m,2H),3.98-3.83(m,1H),3.76(dd,J＝22.2,10.2Hz,1H),3.29-3.18(m,1H),3.08-2.88(m,2H),2.68-2.56(m,2H),2.32-2.05(m,4H),1.84(s,3H)。
实施例27：化合物27的制备
步骤A：化合物27A的制备
向反应瓶中依次加入1,3-二溴苯(4.98g)、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯(2.00g)、叔丁醇钠(2.70g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.64g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.66g)及1,4-二氧六环(100mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物27A(2.78g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:297.4。
步骤B：化合物27B的制备
0℃，氮气保护下，向反应瓶中将氢化钠(1.87g)缓慢加入到化合物27A(2.78g)的四氢呋喃(60mL)溶液中。加毕，室温搅拌0.5h后，加入碘甲烷(6.64g)反应。反应完全，冰浴下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得化合物27B(1.91g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:311.4。
步骤C：化合物27C的制备
向反应瓶中依次加入化合物27B(1.91g)、联硼酸频哪醇酯(2.34g)、乙酸钾(1.81g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.50g)及1,4-二氧六环(120mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物27C(2.11g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:359.6。
步骤D：化合物27D的制备
微波管中，依次加化合物27C(0.33g)、化合物1C(0.30g)、碳酸钾(0.25g)、四(三苯基膦)钯(71mg)、1,4-二氧六环(14mL)及水(2mL)。加毕，置换氮气，140℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物27D(0.38g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:687.8。
步骤E：化合物27的制备
向反应瓶中依次加入化合物27D(370mg)、甲磺酸(0.3mL)及二氯甲烷(16mL)。室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物27(157mg)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:587.3278。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(dd,J＝9.5,8.3Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.67-7.57(m,3H),7.48(dt,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.31(dt,J＝18.8,7.9Hz,1H),7.12(ddd,J＝29.3,7.8,1.8Hz,1H),6.93(td,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.60(s,2H),6.39(ddd,J＝7.8,5.9,4.8Hz,1H),4.77-4.68(m,1H),3.86-3.72(m,1H),3.72-3.56(m,1H),2.91(d,J＝18.3Hz,3H),2.75-2.56(m,4H),2.47-2.35(m,2H),2.26-2.18(m,1H),2.15(s,3H),1.92-1.70(m,5H)。
实施例28：化合物28的制备
步骤A：化合物28A的制备
向反应瓶中依次加入2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.50g)、1,3-二溴氟苯(0.66g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(80mg)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(60mg)、四氢呋喃(50mL)和叔丁醇钠(1.00g)。加毕，氮气保护下，80℃搅拌反应。反应完全后，过滤、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得化合物28A(0.51g)。
步骤B：化合物28B的制备
称取化合物28A(0.50g)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)搅拌溶解后，加入甲磺酸(0.39g)，加毕，室温搅拌反应。反应完全后。加入三乙胺(2mL)终止反应，得化合物28B溶液。不浓缩，直接投料下一步反应。
步骤C：化合物28C的制备
取上述化合物28B溶液，加入乙酸酐(206mg)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96:4)得化合物28C(313mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:313.79。
步骤D：化合物28D的制备
向含有化合物28C(300mg)的反应瓶中，依次加入联硼酸频哪醇酯(365mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(39mg)、1,4-二氧六环(30ml)和乙酸钾(282mg)。加毕，氮气保护下，120℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝98/2)得化合物28D(278mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:361.04。
步骤E：化合物28E的制备
向微波管中，依次加化合物28D(300mg)、化合物1C(409mg)、碳酸钾(460mg)、四(三苯基膦)钯(48mg)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)。加毕，置换氮气，120℃微波反应。反应完全，过滤反应液，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96/4)得化合物28E(252mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:689.5。
步骤F：化合物28的制备
向反应瓶中依次加入化合物28E(250mg)、甲磺酸(349mg)及二氯甲烷(30mL)。室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物28(70mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:589.5。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.25(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(dd,J＝2.0,5.0Hz,1H),7.68(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.10-7.44(m,2H),6.94(m,2H),6.61-6.57(m,1H),6.42-6.40(m,1H),4.29(s,2H),4.08(s,4H),4.02(s,2H),2.44-2.37(m,2H),2.13-2.06(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.75(s,3H),1.73-1.65(m,1H)。
实施例29：化合物29的制备
步骤A：化合物29A的制备
向反应瓶中依次加入N-叔丁氧羰基-N-甲基乙二胺(1.00g)、二氯甲烷(30mL)、无水碳酸钾(1.59g)和乙酸酐(0.64g)。加毕室温搅拌反应。反应完全后。依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物29A(1.13g)。
步骤B：化合物29B的制备
向含有化合物29A(1.13g)的反应瓶中，加入氯化氢(4M)的1,4-二氧六环溶液(20mL)，加毕室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液得化合物29B(0.87g)。
步骤C：化合物29C的制备
向反应瓶中依次加入化合物29B(0.87g)、1,3-二溴氟苯(5.42g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(263mg)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(179mg)、四氢呋喃(50mL)和叔丁醇钠(3.31g)。加毕，氮气保护下，80℃搅拌反应。反应完全后，过滤、浓缩、柱层析(乙酸乙酯)得化合物29C(0.48g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:271.1。
步骤D：化合物29D的制备
向含有化合物29C(0.48g)的反应瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌使其溶解后，冰/乙醇冷却后，加入氢化钠(0.28g)，加毕搅拌10min后，加入碘甲烷(0.76g)，加毕室温搅拌反应。反应完全。倒入饱和氯化铵水溶液中，搅拌后，用二氯甲烷萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物29D(0.64g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:285.1。
步骤E：化合物29E的制备
向含有化合物29D(509mg)的反应瓶中，依次加入联硼酸频哪醇酯(680mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(73mg)、1,4-二氧六环(20mL)和乙酸钾(525mg)。加毕，氮气保护下，120℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得化合物29E(441mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:333.3。
步骤F：化合物29F的制备
向微波管中，依次加化合物29E(440mg)、化合物1C(716mg)、碳酸钾(550mg)、四(三苯基膦)钯(77mg)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)。加毕，置换氮气，120℃微波反应2h。反应完全，过滤反应液，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝96/4)得化合物29F(400mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:661.39。
步骤G：化合物29的制备
反应瓶中依次加入化合物29F(400mg)、甲磺酸(582mg)及二氯甲烷(30mL)，室温搅拌反应。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物29(387mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:561.34。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(dd,J＝1.5,5.0Hz,1H),7.96(t,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.47-7.40(m,3H),7.31-7.22(m,2H),7.01(s,2H),6.79-6.74(m,1H),6.43-6.41(m,1H),3.56-3.54(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.43-3.33(m,6H),2.94(s,2H),2.90(s,1H),2.78(s,1H),2.46-2.41(m,2H),2.18-2.13(m,2H),2.08-2.02(m,1H),1.88(s,2H),1.79(s,2H),1.75-1.66(m,1H)。
实施例30：化合物30的制备
步骤A：化合物30A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.32g)、1,3-二溴氟苯(0.40g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.07g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.10g)、叔丁醇钠(0.33g)和甲苯(20mL)。加毕，120℃搅拌反应。原料反应完全后，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝65/1)得化合物30A(0.20g)。
步骤B：化合物30B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙酸钾(0.06g)、联硼酸频那醇酯(0.10g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(25mg)、化合物30A(0.20g)和二氧六环(20mL)。加毕，110℃下搅拌反应。原料反应完全后，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝65/1)得化合物30B(0.21g)。
步骤C：化合物30C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物30B(0.21g)、化合物1C(0.11g)、碳酸钾(0.06g)、四三苯基膦钯(13mg)、1,4-二氧六环(15mL)和水(7.5mL)。加毕，110℃下搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝3/7))得化合物30C(0.16g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:717.8。
步骤D：化合物30的制备
向反应瓶中依次加入化合物30C(0.16g)、二氯甲烷(10mL)和甲磺酸(0.21g)。加毕室温搅拌反应。反应完全，冰浴搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液，调节溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝2/3)得化合物30(0.08g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:617.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,1H),7.96-8.02(m,2H),7.63(d,2H),7.47(d,2H),7.22-7.33(m,3H),6.98(s,2H),6.62-6.64(m,1H),6.41-6.43(m,1H),4.51-4.57(m,1H),3.47(q,2H),3.24(q,2H),2.99(s,3H),2.78(s,3H),2.44-2.48(m,2H),2.02-2.25(m,5H),1.69-1.77(m,1H),1.23(s,2H)。
实施例31：化合物31的制备
步骤A：化合物31A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.61g)、1,3-二溴苯(0.80g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.31g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.32g)、叔丁醇钠(0.49g)和甲苯(10mL)。加毕，120℃搅拌反应。原料反应完全后，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)得化合物31A(0.50g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:297.1。
步骤B：化合物31B的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙酸钾(0.489g)、联硼酸频哪醇酯(0.811g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.207g)、化合物31A(0.502g)和二氧六环(20mL)。加毕，110℃搅拌反应。原料反应完全后，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)得化合物31B(0.293g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:345.6。
步骤C：化合物31C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物31B(0.293g)、化合物1C(0.320g)、碳酸钾(0.270g)、四三苯基膦钯(0.040g)、1,4-二氧六环(15mL)和水(7.5mL)。加毕，110℃搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝7/3)得化合物31C(0.294g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:673.4。
步骤D：化合物31的制备
向反应瓶中依次加入化合物31C(0.294g)、二氯甲烷(10mL)和甲磺酸(0.210g)。加毕室温搅拌反应。反应完全，冰浴搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液，调节溶液pH至12，分相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝2/3)得化合物31(0.183g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:573.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,1H),7.95-8.01(m,2H),7.62(d,2H),7.44(d,2H),7.23-7.32(m,4H),7.02(s,2H),6.60(d,1H),6.41-6.43(m,1H),3.36-3.49(m,1H),3.21-3.35(m,4H),2.89(s,3H),2.42-2.43(m,2H),2.03-2.20(m,8H),1.7(m,1H)。
实施例32：化合物32的制备
步骤A：化合物32A的制备
向100mL单口瓶中，依次加入4-(N-甲基甲烷磺酰胺)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(1.8g)、二氯甲烷(5mL)、4M氯化氢的二氧六环溶液(2mL)，加毕，室温搅拌反应。反应完全，减压蒸馏得化合物32A(1.26g)，直接用于下一步反应。
步骤B：化合物32B的制备
氮气保护下，向100mL单口瓶中，依次加入2,2'-(3,3'-二氯-1,1'-联苯-4,4'-双偶氮)双(N-苯基-3-氧代-丁酰胺)(0.491g)、双(二亚芐基丙酮)钯(0.361g)、1,3-二溴-2-氟苯(1g)、化合物32A(1.2g)、叔丁醇钠(0.757g)以及二氧六环(15mL)，将混合物加热至120℃反应。反应完全，减压蒸馏除去溶剂，浓缩后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝85:15),得化合物32B(680mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:365.1。
步骤C：化合物32C的制备
向100mL单口瓶中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(139mg)、化合物32B(620mg)、联硼酸频那醇酯(862mg)、乙酸钾(333mg)以及二氧六环(15mL)，氮气保护下，将混合物加热至120℃反应。反应完全,浓缩后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝75:25)，得化合物32C(420mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:413.3。
步骤D：化合物32D的制备
向100mL单口瓶中，依次加入四三苯基膦钯(51.8mg)、化合物32C(220mg)、化合物1C(220mg)、碳酸钾(124mg)、二氧六环(5mL)以及水(0.5mL)，加毕转移至100℃油浴加热反应。反应完全，浓缩后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝94:6)，得32D(180mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:741.4。
步骤E：化合物32的制备
向50mL单口瓶中，依次加入化合物32D(180mg)、二氯甲烷(10mL)、甲烷磺酸(46.7mg)，加毕室温搅拌反应。原料反应完全,饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH至中性，二氯甲烷萃取,饱和食盐水水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝96:4)，得化合物32(120mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:641.7。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝7.5Hz,1H),8.07(dd,J＝5.0,10.0Hz,1H),7.80(dd,J＝5.0,10.0Hz,1H),7.56-7.51(m,3H),7.40(d,J＝10.0Hz,1H),7.12(q,J＝10.0Hz,1H),6.99(t,J＝7.5Hz,1H),6.59(br,2H),6.39(q,J＝8.0Hz,1H),3.93-3.91(m,1H),3.51(d,J＝10.0Hz,2H),2.88-2.87(m,6H),2.81(t,J＝10.0Hz,2H),2.63-2.58(m,2H),2.24-2.19(m,1H),2.12-2.06(m,2H),1.83(br,6H).
实施例33：化合物33的制备
步骤A：化合物33A的制备
0℃下，将三氟乙酸(2mL)缓慢滴加到7-氧代-2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.5g)的二氯甲烷(10mL)反应液中。加毕，室温搅拌。反应完全后，浓缩反应液得化合物33A(0.78g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:127.4。
步骤B：化合物33B的制备
向反应瓶中依次加入化合物33A(0.5g)、1,3-二溴苯(0.74g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(0.19g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.13g)、叔丁醇钠(1g)和1,4-二氧六环(30mL)。加毕，氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全后，过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得化合物33B(0.54g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:281.4。
步骤C：化合物33C的制备
0℃下，氮气保护下，将氢化钠(0.37g)缓慢加入到化合物33B(0.52g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，加毕，将反应液转移至室温搅拌0.5h，继续加入碘甲烷(1.32g)反应。反应结束，冰浴下向反应液加入饱和氯化铵水溶液(75mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，干燥,过滤，浓缩得化合物33C(0.50g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:295.4。
步骤D：化合物33D的制备
向反应瓶中依次加入化合物33C(0.50g)、联硼酸频那醇酯(0.65g)、乙酸钾(0.50g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.14g)及1,4-二氧六环(30mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物33D(0.12g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:343.5。
步骤E：化合物33E的制备
向微波管中依次加化合物33D(0.12g)、化合物1C(0.14g)、碳酸钾(0.12g)、四(三苯基膦)钯(0.03g)、1,4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)。加毕，置换氮气，100℃下微波反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物33E(0.18g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:671.4。
步骤F：化合物33的制备
向反应瓶中依次加入化合物33E(176mg)、甲磺酸(0.15mL)及二氯甲烷(10mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物33(69mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:571.6。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),8.02(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.48-7.42(m,3H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),6.52(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),6.42(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),3.91(s,4H),3.69(d,J＝2.6Hz,2H),2.89(s,3H),2.72(s,2H),2.68-2.61(m,2H),2.35-2.28(m,2H),2.20-2.02(m,1H),1.90-1.80(m,1H).
实施例34：化合物34的制备
步骤A：化合物34A的制备
向反应瓶中依次加入2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯(10g)，乙烯基三甲基硅烷(8.9g)，铜粉(0.13g)及乙腈(50mL)。加毕，65℃下搅拌。反应完全，减压蒸馏除去溶剂，浓缩，得化合物34A(8.34g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:351.0。
步骤B：化合物34B的制备
向反应瓶中依次加入化合物34A(3.0g)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g)及乙醇(20mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/2)得化合物34B(1.0g)。
MS(ESI，[M+K]+)m/z:415.4。
步骤C：化合物34C的制备
向反应瓶中依次加入化合物34B(1.0g)、氟化钾(1.0g)及二甲基亚砜(20mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物34C(0.76g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:305.4。
步骤D：化合物34D的制备
向反应瓶中依次加入化合物34C(3.0g)、4M盐酸的二氧六环溶液(6.2mL)及二氯甲烷(20mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物34D(0.63g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:205.4。
步骤E：化合物34E的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.33g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.37g)、1,3-二溴-2-氟苯(4.5g)、化合物34D(0.63g)、叔丁醇钠(0.28g)及二氧六环(20mL)。加毕，100℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物34E(0.23g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:359.0。
步骤F：化合物34F的制备
向反应瓶中依次加入化合物34E(0.43g)、联硼酸频那醇酯(0.25g)、乙酸钾(0.19g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.10g)及1,4-二氧六环(10mL)。在氮气保护下，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物34F(0.17g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:407.12。
步骤G：化合物34G的制备
向反应瓶中依次加化合物34F(0.17g)、化合物1C(0.12g)、碳酸钾(0.090g)、四(三苯基膦)钯(0.077g)、1,4-二氧六环(10mL)及水(10mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物34G(0.20g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:735.7。
步骤H：化合物34的制备
向反应瓶中依次加入化合物34G(0.21g)、甲磺酸(0.13g)及二氯甲烷(15mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物34(0.041g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:635.5。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.6Hz,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.92-7.83(m,3H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(t,J＝6.4Hz,1H),4.46-4.33(m,1H),4.14(d,J＝12.3Hz,2H),3.82(t,J＝6.7Hz,2H),3.21(t,J＝12.2Hz,2H),3.13-3.02(m,2H),2.94(q,J＝10.3,9.6Hz,2H),2.86(dd,J＝14.7,7.7Hz,2H),2.32-2.24(m,2H),2.18(d,J＝13.6Hz,2H),1.59(d,J＝17.5Hz,2H).
实施例35：化合物35的制备
步骤A：化合物35A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.21g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.20g)、1,3-二溴-2-氟苯(1.68g)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-碳酸叔丁酯(1.00g)、叔丁醇钠(1.70g)及四氢呋喃(25mL)。加毕，85℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物35A(1.51g)。
MS(ESI，[M-100+H]+)m/z:299.4。
步骤B：化合物35B的制备
向反应瓶中依次加入化合物35A(1.51g)、甲磺酸(3.62g)及二氯甲烷(60mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物35B(1.32g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:299.4。
步骤C：化合物35C的制备
向反应瓶中依次加入化合物35B(1.32g)、乙酸酐(0.67g)、三乙胺(1.32g)及二氯甲烷(50mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物35C(1.32g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:341.4。
步骤D：化合物35D的制备
向反应瓶中依次加入化合物35C(1.32g)、联硼酸频那醇酯(1.47g)、乙酸钾(1.14g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.32g)及1,4-二氧六环(50mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物35D(1.27g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:389.6。
步骤E：化合物35E的制备
向反应瓶中依次加化合物35D(0.59g)、化合物1C(0.5g)、碳酸钾(0.42g)、四(三苯基膦)钯(0.12g)、1,4-二氧六环(25mL)及水(5mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物35E(0.64g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:717.8。
步骤F：化合物35的制备
向反应瓶中依次加入化合物35E(0.63g)、甲磺酸(0.84g)及二氯甲烷(30mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物35(0.32g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:617.7。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(t,J＝6.7Hz,1H),7.09(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),6.59(s,2H),6.46(t,J＝8.1Hz,1H),6.36(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),3.77(s,4H),3.60-3.54(m,2H),3.44-3.38(m,2H),2.59(ddd,J＝11.8,8.9,6.6Hz,2H),2.19(ddd,J＝11.5,9.1,6.0Hz,2H),2.09(s,4H),2.03(s,1H),1.92(s,2H),1.87-1.83(m,2H),1.81-1.77(m,2H).
实施例36：化合物36的制备
步骤A：化合物36A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.088g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.086g)、1,3-二溴-2-氟苯(0.72g)、2,6-二氮-螺[3.4]辛烷-2-碳酸叔丁酯(0.40g)、叔丁醇钠(0.72g)及四氢呋喃(25mL)。加毕，85℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物36A(620mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:385.4。
步骤B：化合物36B的制备
向反应瓶中依次加入化合物36A(600mg)、甲磺酸(1.55g)及二氯甲烷(30mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物36B(420mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:285.3。
步骤C：化合物36C的制备
向反应瓶中依次加入化合物36B(0.42g)、乙酸酐(0.23g)、三乙胺(0.45g)及二氯甲烷(20mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物36C(440mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:327.4。
步骤D：化合物36D的制备
向反应瓶中依次加入化合物36C(0.44g)、联硼酸频那醇酯(0.51g)、乙酸钾(0.40g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.11g)及1,4-二氧六环(30mL)。在氮气保护下，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物36D(0.63g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:375.5。
步骤E：化合物36E的制备
向反应瓶中依次加化合物36D(0.74g)、化合物1C(0.5g)、碳酸钾(0.42g)、四(三苯基膦)钯(0.12g)、1,4-二氧六环(25mL)及水(5mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物36E(500mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:703.4。
步骤F：化合物36的制备
向反应瓶中依次加入化合物36E(500mg)、甲磺酸(0.7g)及二氯甲烷(20mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物36(190mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:603.6。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.27-7.18(m,1H),7.10(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.9Hz,1H),6.78-6.64(m,1H),6.59(s,2H),6.38(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),4.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.01(d,J＝9.9Hz,1H),3.96(d,J＝9.9Hz,1H),3.60(qd,J＝9.8,2.0Hz,2H),3.49(ddq,J＝14.4,9.5,7.3Hz,2H),2.66-2.54(m,2H),2.27-2.17(m,4H),2.16-1.94(m,4H),1.89(s,3H).
实施例37：化合物37的制备
步骤A：化合物37A的制备
向反应瓶中依次加入2,6-二氮-螺[3.4]辛烷-2-碳酸叔丁酯(0.60g)、乙酸酐(0.44g)、三乙胺(0.86g)及二氯甲烷(40mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物37A(0.82g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:255.4。
步骤B：化合物37B的制备
向反应瓶中依次加入化合物37A(0.82g)、三氟乙酸(6.14g)及二氯甲烷(50mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物37B(1.68g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:155.4。
步骤C：化合物37C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.22g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.22g)、1,3-二溴-2-氟苯(1.68g)、化合物37B(1.20g)、叔丁醇钠(0.88g)及四氢呋喃(100mL)。加毕，85℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物37C(960mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:327.4。
步骤D：化合物37D的制备
向反应瓶中依次加入化合物37C(0.78g)、联硼酸频那醇酯(0.92g)、乙酸钾(0.80g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.19g)及1,4-二氧六环(60mL)。在氮气保护下，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物37D(0.64g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:375.5。
步骤E：化合物37E的制备
向反应瓶中依次加化合物37D(0.53g)、化合物1C(0.32g)、碳酸钾(0.27g)、四(三苯基膦)钯(0.075g)、1,4-二氧六环(25mL)及水(5mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物37E(0.43g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:703.7。
步骤F：化合物37的制备
向反应瓶中依次加入化合物37E(0.43g)、甲磺酸(0.58g)及二氯甲烷(25mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物37(0.10g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:603.6。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26 -7.99(m,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝6.2Hz,2H),7.39(d,J＝7.5Hz,2H),7.33-7.26(m,1H),7.22-6.93(m,2H),6.59(s,2H),6.48(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),6.38(dd,J＝7.1,5.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.66(d,J＝10.6Hz,2H),3.54(dt,J＝10.4,6.9Hz,2H),2.60(dd,J＝17.4,8.9Hz,2H),2.27(t,J＝6.7Hz,1H),2.21(dd,J＝15.6,10.0Hz,2H),2.12(dd,J＝14.1,7.5Hz,2H),2.05(t,J＝6.6Hz,3H),1.98(s,3H),1.87-1.75(m,1H).实施例38：化合物38的制备
步骤A：化合物38A的制备
0℃条件下，将稀盐酸(0.433g)滴加到1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(1g)和水(10mL)中，加毕，缓慢滴加亚硝酸钠(0.533g)的水溶液，加毕，室温搅拌。反应完全后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩化合物38A(0.7g)
MS(ESI，[M+H]+)m/z:198.4。
步骤B：化合物38B的制备
氮气保护下，将重水(8mL)缓慢加入化合物38A(0.7g)和甲醇钠(0.553g)中，加毕，80℃搅拌。氘代乙醇(5mL)缓慢加入反应瓶中，继续80℃搅拌。反应完全后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到化合物38B(0.45g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.40-4.29(m,1H),3.33-3.21(m,2H),2.00(t,J＝7.0Hz,2H),1.97-1.92(m,1H),1.82-1.71(m,2H),1.44(tt,J＝14.8,7.3Hz,1H),1.23(s,1H),0.92-0.75(m,1H).
步骤C：化合物38C的制备
室温下，将甲醇钠(0.362g)加入到化合物38B(0.45g)的氘代乙醇(2.5mL)和重水(5.00mL)的溶液中，加毕，将镍铝合金(1.35g)加入到反应瓶中，控制温度在30-40℃。加毕，35℃搅拌。反应完全后，过滤，浓缩，残留物用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物38C(0.23g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:173.5。
步骤D：化合物38D的制备
向微波管中，依次加入叔丁醇钠(0.352g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.152g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.224g)、1,3-二溴-2-氟苯(0.31g)、化合物38C和1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物38D(0.14g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:345.3。
步骤E：化合物38E的制备
向反应瓶中依次加入化合物38D(0.14g)、联硼酸频那醇酯(0.21g)、乙酸钾(0.12g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.066g)及1,4-二氧六环(15mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析((二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物38E(0.13g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:393.4。
步骤F：化合物38F的制备
向反应瓶中依次加化合物38E(0.13g)、化合物1C(0.1g)、碳酸钾(0.056g)、四(三苯基膦)钯(0.047g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物38F(0.03g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:721.4。
步骤G：化合物38的制备
向反应瓶中依次加入化合物38F(0.028g)、甲磺酸(0.019g)及二氯甲烷(20mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物38(0.013g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:621.5。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(d,J＝3.6Hz,1H),7.81(d,J＝6.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(t,J＝7.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(dd,J＝12.9,7.2Hz,2H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.57(s,2H),6.39(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),4.15(t,J＝12.1Hz,1H),3.48(s,1H),3.41(t,J＝6.9Hz,2H),2.65-2.57(m,2H),2.41(dd,J＝16.7,8.4Hz,1H),2.28-2.21(m,2H),2.20-2.09(m,2H),2.03(dd,J＝13.9,7.0Hz,2H),1.93(dd,J＝16.1,7.5Hz,2H),1.78(d,J＝12.3Hz,2H).
实施例39：化合物39的制备
步骤A：化合物39A的制备
室温下，将稀盐酸(0.914g)缓慢加入4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加毕，室温搅拌。反应完全后，浓缩得到化合物39A(0.7g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:100.1。
步骤B：化合物39B的制备
向反应瓶中，依次加入化合物39A(0.7g)、1-溴-3-碘苯(1.461g)、碳酸钾(2.85g)、碘化亚铜(0.098g)、L-丙氨酸(0.119g)及二甲基亚砜(10mL)，氮气保护，100℃搅拌反应。反应完全后，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物39B(0.088g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:254.1。
步骤C：化合物39C的制备
向反应瓶中，依次加入化合物39B(0.3g)、2-氨基丙烷-1-醇(0.177g)、乙酸(0.142g)及甲醇(10mL)，氮气保护，室温搅拌1小时。将氰基硼氢化钠(0.148g)加入反应瓶中，室温搅拌。反应完全后，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25/1)得化合物39C(0.23g)
MS(ESI，[M+H]+)m/z:313.4。
步骤D：化合物39D的制备
向反应瓶中，依次加入，N,N-羰基二咪唑(0.179g)，化合物39C(0.23g)，甲苯(10mL)，氮气保护，室温搅拌1小时，然后110℃搅拌，反应完全后，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物39D(0.16g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:339.1。
步骤E：化合物39E的制备
向反应瓶中依次加入化合物39D(0.16g)、联硼酸频那醇酯(0.24g)、乙酸钾(0.14g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.039g)及1,4-二氧六环(20mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析((二氯甲烷/甲醇＝50/1)得化合物39E(0.06g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:387.6。
步骤F：化合物39F的制备
向反应瓶中依次加化合物39E(0.06g)、化合物1C(0.08g)、碳酸钾(0.045g)、四(三苯基膦)钯(0.038g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得化合物39F(65mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:715.5。
步骤G：化合物39的制备
向反应瓶中依次加入化合物39F(0.065g)、甲磺酸(0.051g)及二氯甲烷(20mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物39(0.032g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:615.7。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝4.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝7.9Hz,3H),6.41(dd,J＝7.2,5.3Hz,1H),4.35(t,J＝8.3Hz,1H),4.00-3.90(m,1H),3.82(dd,J＝8.2,5.6Hz,1H),3.77-3.65(m,3H),2.86-2.72(m,4H),2.68(s,4H),2.37(d,J＝7.5Hz,1H),2.07(qd,J＝12.1,3.7Hz,1H),1.99-1.92(m,2H),1.88(d,J＝7.1Hz,1H),1.81(d,J＝10.8Hz,1H),1.32(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例40：化合物40的制备
步骤A：化合物40A的制备
向反应瓶中，依次加入顺式-2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(250mg)、1,3-二溴-2-氟苯(448mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(55mg)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(40mg)、四氢呋喃(30mL)和叔丁醇钠(509mg)，加毕，氮气保护下，80℃搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物40A(164mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:385.0.
步骤B：化合物40B的制备
向含有化合物40A(164mg)的反应瓶中，依次加入二氯甲烷(15mL)和甲烷磺酸(130mg)，加毕室温搅拌反应。反应完全，不做处理，直接用于下一步反应。
步骤C：化合物40C的制备
向含有化合物40B的反应液中，加入三乙胺(42.9mg)和乙酸酐(43.3mg)，加毕室温搅拌反应。反应完全后，用水洗涤2次后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得化合物40C(142mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:327.4.
步骤D：化合物40D的制备
向反应瓶中依次加入化合物40C(142mg)、联硼酸频那醇酯(164mg)、乙酸钾(127mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50mg)及1,4-二氧六环(10mL)。氮气保护下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物40D(101mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:375.4.
步骤E：化合物40E的制备
向微波管中依次加化合物40D(100mg)、化合物1C(135mg)、碳酸钾(150mg)、四(三苯基膦)钯(20mg)、1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)。加毕，置换氮气，120℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物40E(101mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:703.5.
步骤F：化合物40的制备
反应瓶中依次加入化合物40E(101mg)、甲磺酸(138mg)及二氯甲烷(10mL)，加毕室温搅拌反应。反应完全后，反应液用饱和碳酸钠水溶液调节pH至9，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物40(42mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:603.7。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(d,J＝1.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.26-7.24(m,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.71(t,J＝8.0Hz,1H),6.58(s,2H),6.39(dd,J＝5.0,7.5Hz,1H),3.80-3.75(m,2H),3.61-3.56(m,2H),3.54-3.51(m,1H),3.43-3.40(m,1H),3.37-3.32(m,2H),3.10-3.04(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.63-2.58(m,2H),2.27-2.24(m,2H),2.17-2.12(m,2H),2.06(s,3H),2.06-2.04(m,1H),1.86-1.78(m,1H).
实施例41：化合物41的制备
步骤A：化合物41A的制备
向反应瓶中依次加入2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(2.94g)、双(二苯甲基亚乙基丙酮)钯(2.164g)、1,3-二溴-2-氟苯(6g)、叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(4.73g)，叔丁醇钠(4.54g)，二氧六环(20mL)，氮气保护下，100℃搅拌过夜。反应完全后，过滤反应液，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得化合物41A(2.6g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:373.2。
步骤B：化合物41B的制备
向反应瓶中依次加入化合物41A(2.6g)、二氯甲烷(30mL)及盐酸的二氧六环溶液(7.37mL)，室温搅拌1小时。向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、得化合物41B(2g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:273.3。
步骤C：化合物41C的制备
冰水浴下，将4-氯丁烷-1-磺酰氯(0.611g)缓慢加入到含有化合物41B(0.873g)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加毕，将反应液缓慢升温至室温搅拌。反应结束后，将反应液加入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得化合物41C(0.826g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:427.4。
步骤D：化合物41D的制备
将化合物41C(0.826g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中后，冰浴条件下加入钠氢(153mg)，加完后80℃回流过夜反应。反应完全后，将反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得化合物41D(0.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:391.6。
步骤E：化合物41E的制备
向反应瓶中依次加入化合物41D(0.3g)、联硼酸频那醇酯(0.389g)、乙酸钾(0.15g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.125g)及1,4-二氧六环(15mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)得化合物41E(0.265g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:439.5。
步骤F：化合物41F的制备
向反应瓶中依次加化合物41E(0.265g)、化合物1C(0.187g)、碳酸钾(0.105g)、四(三苯基膦)钯(0.088g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)。加毕，置换氮气，110℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/10％甲醇＝4/1)得化合物41F(184mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:767.7。
步骤G：化合物41的制备
向反应瓶中依次加入化合物41F(171mg)、甲磺酸(0.142mL)及二氯甲烷(10mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/10％甲醇＝1/1)得化合物41(80mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:667.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,1H),8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.60(s,2H),7.44(s,2H),7.29(s,1H),7.09-7.19(m,3H),6.94(s,2H),6.41(s,1H),3.86(s,1H),3.56(s,2H),3.42(s,2H),3.06(s,2H),2.77(s,2H),2.43(s,2H),2.17(s,2H),2.04(s,3H),1.89(d,2H),1.72(s,2H),1.60(s,2H)。
实施例42：化合物42的制备
步骤A：化合物42A的制备
冰水浴下，将3-氯丙烷-1-磺酰氯(0.538g)缓慢加入到含有化合物41B(0.83g)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加毕，将反应液缓慢升温至室温搅拌。反应结束后，将反应液加入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝13/7)，得化合物42A(0.212g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:413.4。
步骤B：化合物42B的制备
将化合物42A(0.212g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中后，冰浴条件下加入钠氢(146mg)，加毕，80℃回流过夜反应，反应完全后，将反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得化合物42B(0.249g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:377.3。
步骤C：化合物42C的制备
向反应瓶中依次加入化合物42B(0.249g)、联硼酸频那醇酯(0.335g)、乙酸钾(0.13g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.054g)及1,4-二氧六环(15mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得化合物42C(0.21g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:425.3。
步骤D：化合物42D的制备
向反应瓶中依次加化合物42C(0.21g)、化合物1C(0.243g)、碳酸钾(0.137g)、四(三苯基膦)钯(0.057g)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)。加毕，置换氮气，110℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/10％甲醇＝3/7)得化合物42D(185mg)。
MS(ESI)m/z:753.7[M+H]+。
步骤E：化合物42的制备
反应瓶中依次加入化合物42D(185mg)、甲磺酸(0.16mL)及二氯甲烷(10mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/10％甲醇＝2/3)得化合物42(40mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:653.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,1H),8.00(d,1H),7.7(d,1H),7.59(d,2H),7.42(d,2H),7.28(t,1H),7.08-7.20(m,3H),6.90(s,2H),6.41(t,1H),3.4(d,2H),3.28(t,3H),3.19(t,2H),2.8(m,2H),2.42(q,2H),2.2(m,2H),2.02-2.13(m,3H),1.88(s,4H),1.70(m,1H)。
实施例43：化合物43的制备
步骤A：化合物43A的制备
向反应瓶中依次加入外型-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.5g)、1-溴-3-碘苯(0.75g)、碳酸钾(0.92g)、碘化亚铜(0.05g)、L-脯氨酸(0.02g)和二甲基亚砜(10mL)。加毕，氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全后，过滤、浓缩、柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物43A(0.14g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:381.5。
步骤B：化合物43B的制备
向反应瓶中依次加入化合物43A(0.14g)及4M氯化氢的二氧六环溶液(4mL)，室温搅拌。反应完全，浓缩得化合物43B(0.15g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:281.8。
步骤C：化合物43C的制备
0℃下，将乙酸酐(0.07g)缓慢加入到化合物43B(0.15g)和三乙胺(0.24g)的二氯甲烷(6mL)反应液中，加毕，将反应液转移至室温搅拌反应。反应结束，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷萃取(30mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，干燥。过滤，浓缩得化合物43C(0.11g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:323.4。
步骤D：化合物43D的制备
0℃下，氮气保护下，将氢化钠(0.07g)缓慢加入到化合物43C(0.22g)的四氢呋喃(12mL)反应液中，加毕，将反应液转移至室温搅拌0.5h，继续加入碘甲烷(0.48g)反应。反应结束，冰浴下向反应液加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，干燥。过滤，浓缩得化合物43D(0.22g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:336.8。
步骤E：化合物43E的制备
向反应瓶中依次加入化合物43D(0.22g)、联硼酸频那醇酯(0.25g)、乙酸钾(0.20g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.05g)及1,4-二氧六环(10mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物43E(0.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:385.6。
步骤F：化合物43F的制备
向微波管中依次加化合物43E(0.10g)、化合物1C(0.11g)、碳酸钾(0.09g)、四(三苯基膦)钯(0.03g)、1,4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)。加毕，置换氮气，100℃微波反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物43F(0.10g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:713.7。
步骤F：化合物43的制备
反应瓶中依次加入化合物43F(100mg)、甲磺酸(0.10mL)及二氯甲烷(6mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物43(26mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:613.7。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(dt,J＝36.6,6.5Hz,2H),7.76(q,J＝6.6,5.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.4Hz,2H),7.53-7.39(m,3H),7.39-7.24(m,2H),7.15(q,J＝6.9Hz,1H),6.79(t,J＝7.5Hz,1H),6.61(s,2H),6.39(q,J＝6.4Hz,1H),5.18(dq,J＝12.7,6.5Hz,1H),4.35(d,J＝14.0Hz,2H),2.61(q,J＝9.4,8.6Hz,3H),2.55-2.30(m,6H),2.25-2.05(m,4H),2.05-1.77(m,6H),1.53-1.20(m,3H).
实施例44：化合物44的制备
步骤A：化合物44A的制备
0℃下，将乙酸酐(0.68g)缓慢加入到2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1g)和三乙胺(2.24g)的二氯甲烷(20mL)反应液中，加毕，将反应液转移至室温搅拌反应。反应结束，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物44A(1.18g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:269.5。
步骤B：化合物44B的制备
0℃下，将三氟乙酸(2mL)缓慢滴加到化合物44A(0.5g)的二氯甲烷(10mL)反应液中。加毕，室温搅拌。反应完全后，浓缩反应液得化合物44B(0.85g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:169.4。
步骤C：化合物44C的制备
向反应瓶中依次加入化合物44B(0.5g)、1,3-二溴氟苯(0.68g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(0.16g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.11g)、叔丁醇钠(0.85g)和1,4-二氧六环(25mL)。加毕，氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全后，过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得化合物44C(0.22g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:341.4。
步骤D：化合物44D的制备
向反应瓶中依次加入化合物44C(0.22g)、联硼酸频那醇酯(0.24g)、乙酸钾(0.19g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.05g)及1,4-二氧六环(20mL)。在氮气保护下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物44D(98mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:389.5。
步骤E：化合物44E的制备
向微波管中依次加化合物44D(98mg)、化合物1C(103mg)、碳酸钾(87mg)、四(三苯基膦)钯(24mg)、1,4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)。加毕，置换氮气，100℃微波反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物44E(84mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:717.4。
步骤F：化合物44的制备
向反应瓶中依次加入化合物44E(84mg)、甲磺酸(0.10mL)及二氯甲烷(6mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物44(37mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:617.6。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.05-7.99(m,1H),7.79(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(t,J＝7.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.14-7.06(m,2H),6.95(t,J＝7.9Hz,1H),6.59(s,2H),6.39(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),3.80(d,J＝49.5Hz,4H),3.06-2.92(m,4H),2.64-2.58(m,2H),2.40-2.32(m,2H),2.24-2.14(m,1H),1.98 -1.92(m,4H),1.89(s,3H),1.85-1.80(m,1H).
实施例45：化合物45的制备
步骤A：化合物45A的制备
0℃下，氮气保护下，将氢化钠(7.9g)缓慢加入3-氧代-2,8-二氮螺环[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(10g)的四氢呋喃溶液中，室温搅拌1小时。0℃下，向反应瓶中滴加碘甲烷(27.9g)，加毕，室温搅拌。反应完全后，氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物45A(13.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:269.5。
步骤B：化合物45B的制备
向反应瓶中，依次加入化合物45A(13.0g)、二氯甲烷(260mL)及稀盐酸(12.4g)，室温搅拌。反应完全后，过滤，干燥得化合物45B(8.9g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:169.4。
步骤C：化合物45C的制备
向反应瓶中，依次加入叔丁醇钠(11.3g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(1.8g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.7g)、1,3-二溴-2-氟苯(11.2g)、化合物45B(8.9g)和1,4-二氧六环(100mL)，氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得化合物45C(4.8g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:341.4。
步骤D：化合物45D的制备
向反应瓶中依次加入化合物45C(3.0g)、联硼酸频那醇酯(3.4g)、乙酸钾(2.6g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.4g)及1,4-二氧六环(100mL)。氮气保护下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析((二氯甲烷/甲醇＝100/1)得化合物45D(3.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:389.5。
步骤E：化合物45E的制备
向反应瓶中依次加化合物45D(2.8g)、化合物1C(2.3g)、碳酸钾(1.3g)、四(三苯基膦)钯(1.1g)、1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物45E(2.1g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:717.5。
步骤F：化合物45的制备
向反应瓶中依次加入化合物45E(2.1g)、甲磺酸(2.3g)及二氯甲烷(80mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物45(0.43g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:617.6。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19-7.88(m,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.60-7.26(m,5H),7.05(s,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(d,J＝10.6Hz,1H),6.33(s,1H),3.19(s,2H),3.02(s,4H),2.94(d,J＝9.5Hz,2H),2.79(s,3H),2.60-2.52(m,1H),2.27(d,J＝14.2Hz,3H),2.10(s,1H),1.75(s,4H),1.19(d,J＝14.4Hz,1H).
实施例46：化合物46的制备
步骤A：化合物46A的制备
向反应瓶中依次加入4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯草酸酯(1.4g)，三乙胺(0.93g)，4-溴丁酰氯到(0.93g)及四氢呋喃(25mL)。加毕，室温搅拌。反应完全，减压蒸馏除去溶剂，浓缩，得化合物46A(0.84g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:363.1。
步骤B：化合物46B的制备
向反应瓶中依次加入化合物46A(3.0g)、氢化钠(0.088g)及四氢呋喃(25mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物46B(0.18g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:283.5。
步骤C：化合物46C的制备
向反应瓶中依次加入化合物46B(1.0g)、4M盐酸的1,4-二氧六环溶液(3.7mL)及1,4-二氧六环溶液(20mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物46C(0.83g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:183.5。
步骤D：化合物46D的制备
向反应瓶中依次加入化合物46C(3.0g)、碳酸铯(2.3g)，三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合(0.21g)，1-(3-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.51g)，1,3-二溴间氟苯(0.89g)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.14g)及二氧六环(10mL)。于100℃搅拌。反应完全，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物46D(0.38g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:355.4。
步骤E：化合物46E的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入46D(0.38g),碳酸钾(0.21g)，联硼酸频那醇酯(0.41g)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.17g)及二氧六环(20mL)。加毕，100℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物46E(0.16g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:403.6。
步骤F：化合物46F的制备
向反应瓶中依次加化合物46E(0.16g)、化合物1C(0.18g)、碳酸钾(0.087g)、四(三苯基膦)钯0.075g)、1,4-二氧六环(10mL)及水(2.0mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物46F(0.20g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:731.8。
步骤G：化合物46的制备
向反应瓶中依次加入化合物46F(0.20g)、甲磺酸(0.16g)及二氯甲烷(15mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物46(0.078g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:631.7。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10-8.04(m,1H),7.94(dd,J＝5.0,2.3Hz,1H),7.74(dq,J＝8.1,2.7Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.43-7.33(m,3H),7.05(tt,J＝11.9,3.0Hz,2H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),6.34(ddd,J＝7.4,4.9,2.1Hz,1H),3.71(td,J＝12.1,4.2Hz,1H),3.46-3.32(m,3H),3.32-3.26(m,1H),2.76(td,J＝11.9,2.9Hz,1H),2.59(dddd,J＝11.9,9.0,6.3,2.3Hz,2H),2.47-2.41(m,1H),2.37(dtt,J＝11.7,5.8,2.6Hz,4H),2.15(ddtt,J＝15.9,9.6,6.7,3.4Hz,1H),1.98(dp,J＝12.3,5.2,4.0Hz,3H),1.81(ddtq,J＝12.4,9.3,6.3,3.7,2.9Hz,1H),1.72-1.60(m,1H),1.34(d,J＝2.3Hz,1H),1.26-1.14(m,3H).
实施例47：化合物47的制备
步骤A：化合物47A的制备
向反应瓶中依次加入3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(2.5g)、乙酸酐(1.93g)、三乙胺(6.3g)及二氯甲烷(40mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得化合物47A(3.0g)。
MS(ESI，[M+Na]+)m/z:241.1。
步骤B：化合物47B的制备
向反应瓶中依次加入化合物47A(3.01g)、三氟乙酸(2.2g)及二氯甲烷(50mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物47B(2.3g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:141.1。
步骤C：化合物47C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.73g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.26g)、1,3-二溴-2-氟苯(4.5g)、化合物47B(1.6g)、叔丁醇钠(11g)及二氧六环(20mL)。加毕，85℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物47C(0.43g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:312.9。
步骤D：化合物47D的制备
向反应瓶中依次加入化合物47C(0.43g)、联硼酸频那醇酯(0.52g)、乙酸钾(0.22g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.270g)及1,4-二氧六环(60mL)。在氮气保护下，100℃搅拌，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物47D(0.13g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:361.6。
步骤E：化合物47E的制备
向反应瓶中依次加化合物47D(0.13g)、化合物1C(0.12g)、碳酸钾(0.068g)、四(三苯基膦)钯(0.057g)、1,4-二氧六环(25mL)及水(5mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物47E(0.21g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:689.44。
步骤F：化合物47的制备
向反应瓶中依次加入化合物47E(0.21g)、甲磺酸(0.58g)及二氯甲烷(25mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物47(0.11g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:589.6。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07-7.89(m,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(dd,J＝17.7,8.1Hz,2H),7.28(t,J＝12.7Hz,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(q,J＝7.7Hz,1H),6.48(dt,J＝26.1,8.2Hz,2H),6.33(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),4.46-4.25(m,2H),3.86(dd,J＝18.6,12.8Hz,2H),3.53(d,J＝13.7Hz,1H),3.47-3.28(m,1H),2.78(q,J＝6.9Hz,1H),2.48(dq,J＝53.9,11.6,10.3Hz,4H),2.28-2.09(m,1H),1.91-1.79(m,3H),1.54(d,J＝8.6Hz,1H),1.35(s,1H).
实施例48：化合物48的制备
步骤A：化合物48A的制备
向反应瓶中依次加入4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯草酸酯(3.5g)，三乙胺(2.9g)，4-溴丁酰氯到(3.3g)及四氢呋喃(25ml)。加毕，室温搅拌。反应完全，减压蒸馏除去溶剂，浓缩，得化合物48A(0.78g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:363.1。
步骤B：化合物48B的制备
向反应瓶中依次加入化合物48A(1.4g)、氢化钠(0.088g)及四氢呋喃(25mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物48B(0.52g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:283.5。
步骤C：化合物48C的制备
向反应瓶中依次加入化合物48B(0.52g)、4M盐酸的1,4-二氧六环溶液(0.34mL)及1,4-二氧六环溶液(20mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物48C(0.41g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:183.5。
步骤D：化合物48D的制备
向反应瓶中依次加入化合物48C(0.41g)、碳酸铯(2.2g)，三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合(0.21g)，1-(3-甲基哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.51g)，1,3-二溴间氟苯(0.89g)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.14g)及二氧六环(10mL)。于100℃搅拌。反应完全，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物48D(0.28g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:337.1。
步骤E：化合物48E的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入48D(0.28g),碳酸钾(0.24g)，联硼酸频那醇酯(0.32g)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.138g)及二氧六环(20mL)。加毕，100℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得化合物48E(0.087g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:385.3。
步骤F：化合物48F的制备
向反应瓶中依次加化合物48E(0.087g)、化合物1C(0.075g)、碳酸钾(0.087g)、四(三苯基膦)钯0.075g)、1,4-二氧六环(10mL)及水(2mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物48F(0.080g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:713.1。
步骤G：化合物48的制备
向反应瓶中依次加入化合物48F(0.080g)、甲磺酸(0.16g)及二氯甲烷(15mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物48(0.021g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:613.1。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09-7.94(m,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(h,J＝9.0,8.5Hz,3H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),6.84(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.59(d,J＝20.1Hz,2H),6.33(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),4.39(ddt,J＝12.9,9.3,4.6Hz,1H),4.26(dt,J＝22.0,11.0Hz,1H),3.47(dt,J＝12.6,3.7Hz,1H),3.29(t,J＝7.0Hz,2H),3.16-3.03(m,1H),2.54(dt,J＝12.0,8.5Hz,3H),2.35(t,J＝8.1Hz,3H),2.16(tt,J＝9.0,4.5Hz,3H),1.72(dtd,J＝24.1,12.1,11.6,6.7Hz,4H),1.60(d,J＝12.3Hz,2H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H).实施例49：化合物49的制备
步骤A：化合物49A的制备
向反应瓶中依次加入33A(0.52g)、1,3-二溴氟苯(0.83g)、(三(二亚苄基丙酮)二钯(0.20g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.14g)、叔丁醇钠(1.04g)和1,4-二氧六环(30mL)。加毕，氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全后，过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得化合物49A(0.22g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:299.3。
步骤B：化合物49B的制备
0℃下，氮气保护下，将氢化钠(0.11g)缓慢加入到化合物49A(0.16g)的四氢呋喃(10mL)反应液中，加毕，将反应液转移至室温搅拌0.5h，继续加入碘甲烷(0.23g)反应。反应结束，冰浴下向反应液加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥。过滤，浓缩得化合物49B(0.18g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:313.3。
步骤C：化合物49C的制备
向反应瓶中依次加入化合物49B(0.17g)、联硼酸频那醇酯(0.20g)、乙酸钾(0.16g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.04g)及1,4-二氧六环(10mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物49C(0.19g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:361.5。
步骤D：化合物49D的制备
向微波管中依次加化合物49C(0.14g)、化合物1C(0.16g)、碳酸钾(0.14g)、四(三苯基膦)钯(0.04g)、1,4-二氧六环(4mL)和水(0.5mL)。加毕，置换氮气，100℃微波反应。反应完全，过滤反应液，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物49D(0.14g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:689.7。
步骤E：化合物49的制备
反应瓶中依次加入化合物49D(135mg)、甲磺酸(0.10mL)及二氯甲烷(6mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物49(49mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:589.4。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(dd,J＝8.5,3.4Hz,1H),8.02(dt,J＝4.9,2.5Hz,1H),7.83
-7.75(m,1H),7.55(dt,J＝8.4,2.4Hz,2H),7.42(dt,J＝8.3,2.4Hz,2H),7.32-7.26(m,1H),7.17
-7.13(m,1H),7.07(dd,J＝9.5,6.0Hz,1H),6.57-6.49(m,1H),6.45-6.39(m,1H),4.10-3.96(m,4H),3.71(d,J＝3.3Hz,2H),2.89(d,J＝3.5Hz,3H),2.72(d,J＝3.5Hz,2H),2.70-2.60(m,2H),2.37-2.22(m,2H),2.20-2.08(m,1H),1.90-1.80(m,1H).
实施例50：化合物50的制备
步骤A：化合物50A的制备
向反应瓶中，依次加入化合物39B(1.7g)、L-脯氨酸苄盐酸盐(2.4g)、乙酸(0.8g)及甲醇(20mL)，氮气保护，室温搅拌。加入氰基硼氢化钠(0.84g)，加毕，室温搅拌。反应完全后，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，浓缩，残留物用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物50A(1.3g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:443.4。
步骤B：化合物50B的制备
向反应瓶中，依次加入化合物50A(1.3g)、氢氧化钠(0.35g)、四氢呋喃(30mL)及水(10mL)，70℃搅拌反应。反应完全后，浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取，水相用1M稀盐酸调节PH至4-5，浓缩，甲醇(30mL)溶解，有机膜过滤，浓缩得化合物50B(1.0g)。
步骤C：化合物50C的制备
向反应瓶中，依次加入化合物50B(1.0g)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.2g)及二氯甲烷(20mL)，氮气保护，室温搅拌。加入N,N-二异丙基乙胺(1.5g)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.4g)，加毕，室温搅拌。反应完全后，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得化合物50C(1.0g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:396.2。
步骤D：化合物50D的制备
-15℃下，氮气保护下，将甲基溴化镁(1.5g)逐滴加入化合物50C(1.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加毕，室温搅拌。反应完全后，向反应瓶中加入饱和氯化铵水溶液50mL，乙酸乙酯萃取，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物50D(0.23g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:351.1。
步骤E：化合物50E的制备
向反应瓶中，依次加入化合物50D(0.23g)、联硼酸频那醇酯(0.33g)、乙酸钾(0.2g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.053g)及1,4-二氧六环(20mL)。氮气保护，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩，柱层析((二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物50E(0.054g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:399.4。
步骤F：化合物50F的制备
向反应瓶中，依次加化合物50E(0.054g)、化合物1C(0.06g)、碳酸钾(0.051g)、四(三苯基膦)钯(0.014g)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)。加毕，氮气保护，100℃搅拌反应。反应完全，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物50F(0.050g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:727.4。
步骤F：化合物50的制备
反应瓶中依次加入化合物50F(0.05g)、甲磺酸(0.066g)及二氯甲烷(6mL)，室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物50(0.0050g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:627.7。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.36(d,J＝41.5Hz,1H),8.99(s,1H),8.34-8.26(m,1H),8.08(d,J＝6.1Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝33.2,8.5Hz,2H),7.66-7.57(m,3H),7.48(d,J＝7.1Hz,3H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(d,J＝6.5Hz,1H),6.61(s,1H),4.88(d,J＝26.5Hz,1H),3.90(dd,J＝20.9,9.0Hz,2H),3.55(d,J＝34.7Hz,2H),2.72(s,3H),2.63(t,J＝7.8Hz,4H),2.37(d,J＝9.4Hz,3H),2.28-2.09(m,3H),2.07-1.96(m,3H),1.88-1.80(m,2H),1.62(dd,J＝71.1,14.4Hz,3H).
实施例51：化合物51的制备
步骤A：化合物51A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.22g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.32g)、1,3-二溴-2-氟苯(0.89g)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-碳酸叔丁酯(0.70g)、叔丁醇钠(1.0g)及四氢呋喃(25mL)。加毕，85℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物51A(0.37g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:371.3。
步骤B：化合物51B的制备
向反应瓶中依次加入化合物51A(0.37g)、甲磺酸(0.28g)及二氯甲烷(10mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物51B(0.23g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:271.3。
步骤C：化合物51C的制备
向反应瓶中依次加入化合物51B(0.23g)、乙酸酐(0.13g)、三乙胺(0.87g)及二氯甲烷(50mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物51C(0.34g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:313.0。
步骤D：化合物51D的制备
向反应瓶中依次加入化合物51C(0.34g)、联硼酸频那醇酯(0.42g)、乙酸钾(0.21g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.18g)及1,4-二氧六环(50mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物51D(0.17g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:361.5。
步骤E：化合物51E的制备
向反应瓶中依次加化合物51D(0.17g)、化合物1C(0.16g)、碳酸钾(0.89g)、四(三苯基膦)钯(0.74g)、1,4-二氧六环(25mL)及水(5mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物51E(0.15g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:689.6。
步骤F：化合物51的制备
向反应瓶中依次加入化合物51E(0.15g)、甲磺酸(0.21g)及二氯甲烷(10mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物51(0.089g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:589.2825。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09-7.94(m,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.09-7.02(m,1H),6.98(t,J＝7.8Hz,1H),6.59-6.47(m,2H),6.32(m,1H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),3.88(dd,J＝20.6,12.8Hz,2H),3.54(d,J＝13.7Hz,1H),3.41(d,J＝11.6Hz,1H),2.80(q,J＝7.0Hz,1H),2.54(q,J＝9.1Hz,3H),2.21(m,2H),2.10(dt,J＝19.0,9.3Hz,1H),1.89(s,3H),1.82-1.70(m,1H).
实施例52：化合物52的制备
步骤A：化合物52A的制备
向反应瓶中，依次加入1-叔丁氧羰基-4-甲氨基哌啶(2.00g)、1,3-二溴苯(3.30g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.43g)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.44g)、1,4-二氧六环(100mL)和叔丁醇钠(1.79g)，加毕，氮气保护下，100℃搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物52A(1.16g)。
MS(ESI，[M-t-Bu+H]+)m/z:313.4.
步骤B：化合物52B的制备
向含有化合物52A(1.15g)的反应瓶中，依次加入二氯甲烷(10mL)和4M氯化氢的二氧六环溶液(15mL)，加毕室温搅拌反应。反应完全，浓缩反应液得化合物52B(1.17g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:269.5.
步骤C：化合物52C的制备
向含有化合物52B(1.17g)的反应瓶中，依次加入三乙胺(1.16g)、乙酸酐(0.78g)和二氯甲烷(40mL)，加毕室温搅拌反应。反应完全后，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得化合物52C(0.90g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:311.4.
步骤D：化合物52D的制备
向反应瓶中依次加入化合物52C(0.88g)、联硼酸频那醇酯(1.08g)、乙酸钾(0.83g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.23g)及1,4-二氧六环(50mL)。氮气保护下，100℃搅拌反应，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得化合物52D(0.90g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:359.6.
步骤E：化合物52E的制备
向微波管中依次加化合物52D(200mg)、化合物1C(219mg)、碳酸钾(169mg)、四(三苯基膦)钯(47mg)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)。加毕，置换氮气，140℃微波反应。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物52E(216mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:687.8.
步骤F：化合物52的制备
反应瓶中依次加入化合物52E(206mg)、甲磺酸(0.2mL)及二氯甲烷(10mL)，加毕室温搅拌反应。反应完全后，反应液用饱和碳酸钠水溶液调节pH至9，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物52(145mg)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:587.7。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.68–7.62(m,2H),7.48–7.43(m,2H),7.39(s,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),7.15(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.82(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),6.44(dd,J＝7.7,5.2Hz,1H),4.65–4.57(m,1H),3.89–3.81(m,1H),3.78–3.70(m,1H),3.10–3.02(m,1H),2.81–2.71(m,5H),2.70–2.59(m,2H),2.55–2.47(m,1H),2.38–2.29(m,1H),2.04(s,3H),1.93–1.84(m,1H),1.81–1.71(m,2H),1.66–1.51(m,2H).
实施例53：化合物53的制备
步骤A：化合物53A的制备
向反应瓶中依次加入3,6-二氮杂环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯(0.35g)、乙酰氯(0.28g)、三乙胺(0.54g)及二氯甲烷(15mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物53A(0.45g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:241.1。
步骤B：化合物53B的制备
向反应瓶中依次加入化合物53A(0.42g)、盐酸(3.06g)及二氯甲烷(10mL)。室温搅拌。反应完全，浓缩，得化合物53B(0.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:141.1。
步骤C：化合物53C的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.20g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.30g)、1,3-二溴苯(0.43g)、化合物53B(0.29g)、叔丁醇钠(0.47g)及二氧六环(30mL)。加毕，100℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得化合物53C(0.07g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:295.4。
步骤D：化合物53D的制备
向反应瓶中依次加入化合物53C(0.12g)、联硼酸频那醇酯(0.21g)、乙酸钾(0.12g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.066g)及1,4-二氧六环(20mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物53D(0.09g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:343.6。
步骤E：化合物53E的制备
向反应瓶中依次加化合物53D(0.088g)、化合物1C(0.075g)、碳酸钾(0.042g)、四(三苯基膦)钯(0.035g)、1,4-二氧六环(10mL)及水(2mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物53E(0.054g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:671.8。
步骤F：化合物53的制备
向反应瓶中依次加入化合物53E(0.050g)、甲磺酸(0.072g)及二氯甲烷(10mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)得化合物53(0.020g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:571.2924。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(t,J＝8.4Hz,1H),8.02(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(t,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(dd,J＝14.2,7.0Hz,2H),7.13-7.07(m,1H),6.62(d,J＝9.8Hz,2H),6.37(dd,J＝14.0,8.0Hz,2H),4.67-4.50(m,1H),4.18(dd,J＝19.0,11.7Hz,1H),3.95-3.76(m,3H),3.67-3.60(m,1H),3.58(d,J＝6.1Hz,1H),3.34(dd,J＝14.7,6.2Hz,1H),3.31-3.23(m,1H),3.17(s,1H),2.65(dd,J＝39.8,30.3Hz,4H),2.45(d,J＝39.0Hz,2H),2.12(s,1H),2.00(s,1H),1.85(s,1H).
实施例54：化合物54的制备
步骤A：化合物54A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(3.3g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(4.9g)、1,3-二溴-2-氟苯(2.6g)、4-乙酰基氨基哌啶盐酸盐(3.0g)、叔丁醇钠(3.6g)及二氧六环(30mL)。加毕，100℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物54A(0.90g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:297.1。
步骤B：化合物54B的制备
向反应瓶中依次加入化合物54A(0.90g)、氢化钠(1.2g)、氘代碘甲烷(3.1g)及四氢呋喃(20mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵溶液，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物54B(1.5g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:314.5。
步骤C：化合物54C的制备
向反应瓶中依次加入化合物54B(1.5g)、联硼酸频那醇酯(2.4g)、乙酸钾(1.4g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.57g)及1,4-二氧六环(50mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物54C(0.62g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:362.1。
步骤D：化合物54D的制备
向反应瓶中依次加化合物54C(0.33g)、化合物1C(0.30g)、碳酸钾(0.17g)、四(三苯基膦)钯(0.21g)、1,4-二氧六环(30mL)及水(6mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物54D(0.28g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:690.8。
步骤E：化合物54的制备
向反应瓶中依次加入化合物54D(0.28g)、甲磺酸(0.19g)及二氯甲烷(10mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物54(0.14g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:590.3460。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08-7.96(m,2H),7.70(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.55(m,1H),7.49(dd,J＝8.2,5.9Hz,2H),7.43(dd,J＝15.3,7.7Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.25(q,J＝8.1Hz,1H),7.08(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.89(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),6.56(s,2H),6.32(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),4.59(tt,J＝12.2,4.1Hz,1H),3.84-3.66(m,2H),2.80(m,2H),2.54(m,2H),2.17(m,2H),2.10(s,1H),2.04(s,2H),1.97(s,3H),1.75(m,2H),1.66-1.59(m,1H).
实施例55：化合物55的制备
步骤A：化合物55A的制备
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(3.1g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.3g)、1,3-二溴-2-氟苯(5.1g)、4-乙酰基氨基哌啶盐酸盐(3.0g)、叔丁醇钠(3.6g)及四氢呋喃(30mL)。加毕，100℃下搅拌。反应完全，浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物55A(1.0g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:315.4。
步骤B：化合物55B的制备
向反应瓶中依次加入化合物55A(1.0g)、氢化钠(1.1g)、氘代碘甲烷(1.1g)及四氢呋喃(10mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵溶液，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得化合物55B(1.4g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:332.4。
步骤C：化合物55C的制备
向反应瓶中依次加入化合物55B(1.4g)、联硼酸频那醇酯(2.0g)、乙酸钾(1.2g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.5g)及1,4-二氧六环(50mL)。在氮气保护条件下，100℃搅拌，反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物55C(0.75g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:380.1。
步骤D：化合物55D的制备
向反应瓶中依次加化合物55C(0.35g)、化合物1C(0.30g)、碳酸钾(0.17g)、四(三苯基膦)钯(0.21g)、1,4-二氧六环(30mL)及水(6mL)。加毕，置换氮气，100℃搅拌。反应完全，过滤，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物55D(0.28g)。
MS(ESI，[M+H]+)m/z:708.5。
步骤E：化合物55的制备
向反应瓶中依次加入化合物55D(0.28g)、甲磺酸(0.19g)及二氯甲烷(10mL)。室温搅拌。反应完全，向反应液中加入10％氢氧化钠溶液调节pH至13，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩、柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物55(0.11g)。
HRMS(ESI，[M+H]+)m/z:608.3345。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(dd,J＝8.3,5.6Hz,1H),7.99(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.5Hz,2H),7.46-7.40(m,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.2Hz,2H),7.09-7.00(m,2H),6.98-6.89(m,1H),6.54(s,2H),6.31(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),4.57(tt,J＝12.3,4.2Hz,1H),3.53-3.36(m,2H),2.86-2.66(m,2H),2.53(dddd,J＝12.1,9.5,6.2,2.9Hz,2H),2.20-2.14(m,3H),2.09(s,2H),2.04(s,3H),1.86(m,2H),1.74(m,1H),1.66(m,2H).
试验例1化合物对LNcap细胞的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的LNcap细胞(PTEN缺失的人***癌细胞)一皿，用1mL胰酶消化3min后，加4mL完全培养基终止消化，收集细胞至离心管。取20μl计数，吸取需要的细胞数量(mL)，1200rpm离心5min，弃上清，加入适量种板培养基(RPMI培养基+5％FBS+1％丙酮酸钠+1％谷氨酰胺)调整细胞密度至3*104个/mL。使用排枪接种于96孔板上，100μL/孔，置于37℃、含5％CO2饱和湿度的细胞培养箱中培养。培养过夜后，使用纳升加样仪进行化合物加样，每一浓度设置2个复孔，以不加化合物的细胞作为阴性对照，72h后加CCK-8，10μL/孔，4h后Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，抑制率(％)＝(阴性对照组平均值-实验组平均值)/(阴性对照组平均值-空白组平均值)×100％，以化合物浓度对数为横坐标，抑制率为纵坐标，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50。实验结果见表1。
表1
试验例2化合物对LNcap细胞AKT1(S473)磷酸化抑制作用
取对数期生长的LNcap细胞AKT1(S473)，用1mL胰酶消化3min，加入4mL完全培养基终止消化，收集细胞至离心管。取20μl计数，取需要的细胞数量(mL)，1200rpm离心5min，加入种板培养基(2％FBS+无酚红1640基础培养基+1％丙酮酸钠+1％谷氨酰胺)进行细胞密度调整，调整细胞密度约为1*10E6个/mL。细胞按照上述细胞密度进行种板(96孔)，100μL/孔，37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养过夜；第二天，根据板分布用纳升加样仪喷入相应化合物在37℃，5％CO2的细胞培养箱中孵育1h；吸弃上清，加入40μl添加封闭液的裂解液(1X)，并在室温下摇动孵育30min。混匀后，取16μL裂解物转移到一个384孔小体积白板。加入4μL检测缓冲液配制的预先混合的抗体(v/v)，盖板，离心使混合均匀，室温孵育过夜。PEEnvision多功能读板仪进行检测665nm/620nm信号值，四参数拟合计算IC50。
化合物对LNcap细胞以及AKT1(S473)磷酸化抑制作用的结果见表2。
表2
试验例3化合物在小鼠体内的药代动力学评价
ICR小鼠，体重18～22g，适应3～5天后，随机分为4组，每组9只，按10mg/kg剂量分别灌胃(IG)化合物28和化合物30，1mg/kg剂量分别静注(IV)化合物28和化合物30。
受试动物(ICR小鼠)给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。
灌胃给药后于15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h眼眶取血约0.1mL，静注给药后于5min、10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h眼眶取血约0.1mL，每只小鼠采集3～4个时间点，每个时间点3只小鼠，采集全血置于含EDTA-K2离心管中，4℃保存，于1h内在4℃、4000rpm×10min条件下离心分离血浆。收集全部血浆后立即于-20℃保存待测。
吸取30μL待测血浆样品和标曲样品，加入300μL含内标(***20ng/mL)的乙腈溶液，振荡混匀5min，13000rpm离心10min，取上清80μL，加入80μL超纯水稀释，混匀，吸取2μL用于液相色谱-质谱测定，记录色谱图。
通过小鼠体内药代动力学实验评估本申请化合物的口服、静注暴露量。结果如下表3所示。
表3化合物的小鼠体内药代动力学参数
试验例4化合物在大鼠体内的药代动力学评价
SD大鼠，体重180-220g，适应7天后，随机分为4组，每组3只，按10mg/kg剂量分别灌胃(IG)化合物28和化合物30，1mg/kg剂量分别静注(IV)化合物28和化合物30。
受试动物(SD大鼠)给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。
灌胃给药后于15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h眼眶取血约0.1mL，静注给药后于5min、10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h眼眶取血约0.1mL，每个时间点3只大鼠，采集全血置于含EDTA-K2离心管中，4℃保存，于1h内在4℃、4000rpm×10min条件下离心分离血浆。收集全部血浆后立即于-20℃保存待测。
吸取30μL待测血浆样品和标曲样品，加入300μL含内标(***20ng/mL)的乙腈溶液，振荡混匀5min，13000rpm离心10min，取上清80μL，加入80μL超纯水稀释，混匀，吸取2μL用于液相色谱-质谱测定，记录色谱图。
通过大鼠体内药代动力学实验评估本发明化合物的口服、静注暴露量。结果如下表4所示。
表4化合物的大鼠体内药代动力学参数
试验例5化合物在AN3CA人子宫内膜癌细胞裸小鼠皮下移植瘤模型中的药效学评价
SPF级雌性BALB/C裸小鼠(来源：常州卡文斯实验动物有限公司)右侧腋窝皮下接种5×106个AN3CA细胞(来源：南京科佰生物科技有限公司)。待肿瘤平均体积达130mm3左右时，将动物分成3组，每组6只，并按表5所示给药：
表5给药方案
注：i.g.表示：灌胃；qd表示：每日给药一次。
分组当天为d0天，分组当天开始灌胃给药，给药体积为10mL/kg。溶媒为：D5W(5％葡萄糖溶液)。每周测2-3次瘤体积，同时称鼠重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。
肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm3)＝1/2×(a×b2)(其中a表示长径，b表示短径)。
相对肿瘤增殖率，T/C％，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积的百分比值。计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：溶媒对照组平均RTV；相对肿瘤体积RTV＝TVt/TV0，TV0为分组时该动物的瘤体积，TVt为治疗后该动物的瘤体积)。
相对肿瘤抑制率，TGI(％)，计算公式如下：TGI％＝(1-治疗组瘤重量/对照组瘤重量)×100％。
体重变化率(weight change rate，WCR)(％)，计算公式为：WCR＝(Wtt-Wt0)/Wt0×100％，Wt0为分组时(即d0天)动物体重，Wtt为每一次测量时的动物体重。
所有实验结果以mean±SD(平均值±标准差)表示。用T检验比较治疗组相对肿瘤体积与对照组相比有无显著性差异，p<0.01为具有极显著性差异。
结果见表6，体内药效结果显示，化合物28和化合物30均具有较强的体内肿瘤抑制作用。
表6 AKT抑制剂对AN3CA人子宫内膜癌细胞皮下移植瘤的影响
注：与对照组比较，**p<0.01。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R1’各自独立地选自氢或卤素；
R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C1-C6烷基-、7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、 其中所述氨基或氨基-C1-C6烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的吗啉基，
且R2、R2’和R3不同时为氢；
R21选自C2-C6烯基-C(O)-、C3-C12环烷基、4-12元杂环基或C1-C6烷基酰基氨基-C1-C6烷基-，其中所述C3-C12环烷基、4-12元杂环基或C1-C6烷基酰基氨基-C1-C6烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷基酰基；
R22选自C2-C6炔基-C(O)-、4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C3烷基或C1-C6烷基酰基；
R21’和R22’各自独立地选自氘或C1-C6烷基；
R23和R24各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基或C1-C6烷基酰基-N(C1-C6烷基)-；
R25选自C1-C6烷基酰基；
R4选自C1-C6烷基酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R5选自C1-C6烷基；
R5’选自-CD3或-CH3，且当R5’为-CH3时，R1或R1’为卤素。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R1’各自独立地选自氢或氟；
或者，R1和R1’均选自氢；
或者，R1选自氢，R1’选自氟；
或者，R1选自氟，R1’选自氢。
3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C1-C4烷基-、7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基、7元或8元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基、其中所述氨基或氨基-C1-C4烷基被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7元或8元桥杂环基被一个或多个R24取代，或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的吗啉基，
且R2、R2’和R3不同时为氢；
或者，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C1-C4烷基-、7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、7元、8元或9元并杂环烷基、7元或8元桥杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基、环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环烷基、 其中所述氨基或氨基-C1-C4烷基-被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环烷基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环烷基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环烷基、7元、8元或9元并杂环烷基或环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环烷基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7元或8元桥杂环烷基被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的吗啉基，
且R2、R2’和R3不同时为氢；
或者，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基甲基、 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、/> 其中所述氨基或氨基甲基被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述/> 任选地被一个或多个R23取代，其中所述/>被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25取代的基团，
且R2、R2’和R3不同时为氢；
或者，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基甲基、 其中所述氨基或氨基甲基被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述/> 被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述/> 任选地被一个或多个R23取代，其中所述被一个或多个R24取代，
或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个R25
且R2、R2’和R3不同时为氢；
或者，R2、R2’和R3各自独立地选自氢、
或者R3与R2或R2’相互连接，使得结构单元且R2、R2’和R3不同时为氢。
4.如权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R21选自C2-C4烯基-C(O)-、C5-C10环烷基、4-6元杂环基或C1-C4烷基酰基氨基-C1-C4烷基-，其中所述C5-C10环烷基、4-6元杂环基或C1-C4烷基酰基氨基-C1-C4烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-C6烷基或C1-C4烷基酰基；
或者，R21选自C2-C3烯基-C(O)-、C10桥环烷基、5元或6元单杂环烷基或C1-C3烷基酰基氨基-C1-C3烷基-，其中所述C10桥环烷基、5元或6元单杂环烷基或C1-C3烷基酰基氨基-C1-C3烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷基酰基；
或者，R21选自H2C＝CHC(O)-、或CH3C(O)N(CH3)-CH3CH2-；
或者，R21选自H2C＝CHC(O)-、或CH3C(O)N(CH3)-CH3CH2-；
任选地，R22选自C2-C3炔基-C(O)-或4元或5元杂环基，其中所述4元或5元杂环基任选地被一个或多个取代；
或者，R22选自C2-C3炔基-C(O)-或4元或5元杂环烷基，其中所述4元或5元杂环烷基任选地被一个或多个取代；
或者，R22选自H3CC≡CC(O)-、
或者，R22选自C2-C3炔基-C(O)-、4元或5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4元或5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C3烷基或C1-C6烷基酰基；或者
R22选自C2-C3炔基-C(O)-、4元或5元杂环烷基或其中所述4元或5元杂环烷基或任选地被一个或多个选自以下的基团取代：/>卤素、C1-C3烷基或C1-C6烷基酰基；或者，R22选自H3CC≡CC(O)-、/>
任选地，R23选自C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C4烷基酰基；
或者，R23选自CH3-、CH3S(O)2-或CH3C(O)-；
任选地，R24选自C1-C4烷基酰基-N(C1-C4烷基)-；
或者，R24选自CH3C(O)N(CH3)-；
任选地，R25选自C1-C4烷基酰基；
或者，R25选自CH3C(O)-。
5.如权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R21’和R22’各自独立地选自氘或C1-C4烷基；
或者，R21’和R22’各自独立地选自氘或甲基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自C1-C4烷基酰基或C1-C4烷基磺酰基，R5选自C1-C4烷基；
或者，R4选自CH3C(O)-或CH3S(O)2-，R5选自甲基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5’选自-CD3或-CH3，且当R5’为-CH3时，R1或R1’为氟。
8.以下化合物或其药学上可接受的盐，
9.药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-8任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、权利要求9的药物组合物在制备治疗Akt激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述Akt激酶介导的疾病选自癌症；或者，所述Akt激酶介导的疾病选自***癌或子宫内膜癌。
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