CN105646604A - 埃格列净晶型b及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开埃格列净的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-？射线粉末衍射(X-RPD)？6.7±0.2°，7.5±0.2°，15.8±0.2°，19.8±0.2°，20.2±0.2？°，27.3±0.2°，27.4±0.2°，27.5±0.2°处有衍射峰。本发明所述的晶型B具有极好的稳定性，HPLC纯度高达99%以上，不会出现转晶现象。此外，溶解度高且溶出度好，生物利用度高。

Description

埃格列净晶型B及制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及埃格列净的晶型，以及晶型的制备方法。
背景技术
埃格列净(Ertugliflozin)是辉瑞与默沙东联合研发的作用于SGLT-2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）的2型糖尿病药物,SGLT-2是最近新发现的糖尿病治疗新靶点，其作用机制是特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，且不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度。其效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的不良反应，是糖尿病治疗的新途径。埃格列净(Ertugliflozin)也被寄予厚望。但一个化合物要最终成功的开发为口服药物，溶解度、溶出度和好的生物利用度及其重要。
发明内容
本发明旨在提供一种埃格列净的新晶型B，热稳定性好，溶解度高且溶出度好，生物利用度高。
本发明所述的埃格列净的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)在6.7±0.2°，7.5±0.2°，15.8±0.2°，19.8±0.2°，20.2±0.2°，27.3±0.2°，27.4±0.2°，27.5±0.2°处有衍射峰。
进一步地，所述的晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.7±0.2°，7.5±0.2°，11.8±0.2°，12.3±0.2°，12.6±0.2°，15.2±0.2°，15.8±0.2°，16.3±0.2°，19.8±0.2°，20.2±0.2°，20.9±0.2°，21.2±0.2°，21.8±0.2°，22.6±0.2°，24.0±0.2°，24.2±0.2°，25.1±0.2°，26.7±0.2°，27.0±0.2°，27.3±0.2°，27.4±0.2°，27.5±0.2°处有衍射峰。
所述晶型的制备方法：埃格列净无定型物加入乙酸-正丁烷中，升温至50度，搅拌至溶液澄清，按一定的速度降温至5度，恒定2h,无固体析出后，置于-16度环境中，待晶体逐渐析出，过滤，真空干燥得晶体B。
上述制备方法，埃格列净与乙酸-正丁烷添加量为1g:15mL：15mL。按一定的速度是指按0.12℃/min的速度降温。
本发明还提供一种药物组合物，包括所述晶型B及药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供一种药物组合物，包括所述晶型B与第二药理活性物质的组合。
本发明所述的晶型具有极好的稳定性，HPLC纯度高达99%以上，不会出现转晶现象。此外，溶解度高且溶出度好，生物利用度高。
附图说明
图1为本发明所述的晶型B的X-RPD图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1
10g埃格列净无定型物加入150mL乙酸-150mL正丁烷中，升温至50度，搅拌至溶液澄清，按0.12℃/min的速度降温至5度，恒定2h,无固体析出后，置于-16度环境中，待晶体逐渐析出，过滤，真空干燥得晶体B。使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如图1所示，HPLC纯度为99.94%。
关于实施例1制备的晶型的测定：
1.稳定性试验
取实施例1制备得到的埃格列净晶型B样品放置在35℃的条件下，考察在放置1个月、3个月、6个月的稳定性，试验结果见表1。（具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIXC的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录VD的方法）
表1埃格列净晶型B的稳定性试验结果
纯度% 晶型
1个月 99.94 同图1
3个月 99.93 同图1
6个月 99.92 同图1
2.溶解度测定
分别量取10ml的介质(水、0.01mol/LHCl溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中，加入过量的埃格列净晶型B，将西林瓶密封置37℃水浴恒温搅拌1小时，经0.45μm滤膜过滤，取续滤液在284nm的波长处分别测定吸光度，结果见表2。
表2埃格列净晶型B在不同介质中的溶解度比较(μg/ml)
水 0.01mol/L HCl溶液 pH6.8的磷酸盐缓冲液
埃格列净晶型B 10.89 8.78 7.92
3.溶出度测定
将埃格列净晶型B过80目筛，称取过筛后粉末10mg，按照《中国药典》2010年版二部附录XC第二法(桨法)装置，溶出介质分别为500ml水，转速100rpm，温度37℃。分别于10、15、30、45、60、90min取样3ml，并及时补液3ml，样品过0.22μm滤膜，进样于HPLC，计算溶出度。结果见表3。
表3埃格列净晶型B在水中的溶出百分量/％
时间（min） 埃格列净晶型B
10 15.55
15 23.78
30 37.10
45 41.45
60 45.87
90 47.21

Claims (7)

1.埃格列净的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)在6.7±0.2°，7.5±0.2°，15.8±0.2°，19.8±0.2°，20.2±0.2°，27.3±0.2°，27.4±0.2°，27.5±0.2°处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的埃格列净的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.7±0.2°，7.5±0.2°，11.8±0.2°，12.3±0.2°，12.6±0.2°，15.2±0.2°，15.8±0.2°，16.3±0.2°，19.8±0.2°，20.2±0.2°，20.9±0.2°，21.2±0.2°，21.8±0.2°，22.6±0.2°，24.0±0.2°，24.2±0.2°，25.1±0.2°，26.7±0.2°，27.0±0.2°，27.3±0.2°，27.4±0.2°，27.5±0.2°处有衍射峰。
3.埃格列净的晶型B的制备方法，其特征在于，埃格列净无定型物加入乙酸-正丁烷中，升温至50度，搅拌至溶液澄清，按一定的速度降温至5度，恒定2h,无固体析出后，置于-16度环境中，待晶体逐渐析出，过滤，真空干燥得晶体B。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述埃格列净与乙酸-正丁烷添加量为1g:15mL：15mL。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述按一定的速度是指按0.12℃/min的速度降温。
6.一种药物组合物，包括权利要求1所述晶型B及药学上可接受的赋形剂。
7.一种药物组合物，包括权利要求1所述晶型B与第二药理活性物质的组合。
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