JP2014530186A - 新規sglt阻害剤 - Google Patents
新規sglt阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014530186A JP2014530186A JP2014530383A JP2014530383A JP2014530186A JP 2014530186 A JP2014530186 A JP 2014530186A JP 2014530383 A JP2014530383 A JP 2014530383A JP 2014530383 A JP2014530383 A JP 2014530383A JP 2014530186 A JP2014530186 A JP 2014530186A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cycloalkyl
- aryl
- alkyl
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、式Iの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物に関する。本発明はまた、式Iの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の合成プロセスに関する。本発明はまた、式Iの新規化合物を含む医薬組成物、およびナトリウム・グルコース共輸送体−2(SGLT−2)の阻害を介して制御もしくは正常化され得る1つ以上の状態または疾患の治療方法または予防方法を提供する。
Description
関連出願
本出願は、インド出願第1676/DEL/2011号および1709/DEL/2012号に基づく優先権を主張する。
本出願は、インド出願第1676/DEL/2011号および1709/DEL/2012号に基づく優先権を主張する。
本発明は、式Iの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物に関する。発明はまた、式Iの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の合成プロセスに関する。本発明はまた、式Iの新規化合物を含む医薬組成物、およびナトリウム・グルコース共輸送体−2(SGLT−2)の阻害を介して制御もしくは正常化され得る1つ以上の状態または疾患の治療方法または予防方法を提供する。
糖尿病は、パンデミックの水準に到達する恐れがある世界的な医療問題として、急速に浮かび上がっている代謝障害である。世界中で糖尿病を持つ人の数は、2010年の2億8500万人から、2030年までには4億3800万人まで増大すると予想されている。糖尿病は、損なわれた膵β細胞機能によるインスリンの欠乏または身体におけるインスリンへの耐性に起因し、従って異常に高い血糖値が引き起こされる。
インスリン分泌の完全な欠乏に起因する糖尿病は、1型糖尿病であり、インスリン活性への耐性と共に不十分なインスリン分泌が原因である糖尿病が、2型糖尿病である。2型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)は、全糖尿病の90〜95%を占める。2型糖尿病における初期の欠陥は、インスリン抵抗性であり、これは、血中濃度のインスリンへの応答性が低下した状態であり、しばしば糖尿病の臨床診断の何年も前から存在している。2型糖尿病の病態生理学の主要な構成要素は、損なわれた膵β細胞機能に関与し、これは最終的に、血漿グルコースの上昇に応答するインスリン分泌の減少に寄与する。β細胞は、インスリン分泌を増加させることによってインスリン抵抗性を代償し、最終的に、β細胞集団の減少をもたらす。結果的に、血糖値は、異常に高い値にとどまる(高血糖症)。
高血糖症は、糖尿病の血管の事象および疾患自身の進行性の性質の両方の中心となる。慢性の高血糖症は、インスリン分泌の減少を引き起こし、さらにインスリン感受性の減少を引き起こす。その結果、血中グルコース濃度が増加し、糖尿病が引き起こされ、糖尿病は自己増悪する。慢性の高血糖症は、より高いタンパク質の糖化、細胞アポトーシスおよび増加した酸化ストレスをもたらすことが示されており;循環器疾患、脳卒中、腎障害、網膜症(視力障害または失明を引き起こす)、神経障害、高血圧、脂質異常症、早期のアテローム性動脈硬化症、糖尿病性足部潰瘍および肥満症等の合併症を引き起こす。従って、ある人が糖尿病を患っている場合、血糖値を調節することが重要となる。2型糖尿病患者における血漿グルコースの正常化は、インスリンの作用を改善し、疾患の進行期におけるβ細胞の不全および糖尿病合併症の発生を相殺し得る。
糖尿病は基本的に、食事療法および運動療法によって治療される。しかしながら、これらの療法によって十分な軽減が得られない場合、薬が一緒に処方される。現在使用されている種々の抗糖尿病薬としては、ビグアナイド剤(肝臓におけるグルコース生産を減少させ、インスリンへの感受性を増加させる)、スルホニルウレア剤およびメグリチニド(インスリン生産を刺激する)、α−グルコシダーゼ阻害剤(デンプンの吸収およびグルコース生産をゆっくりにさせる)ならびにチアゾリジンジオン(インスリン感受性を増加させる)が挙げられる。これらの療法は、種々の副作用を有する:ビグアナイド剤は乳酸アシドーシスを起こし、スルホニルウレア化合物は顕著な低血糖を起こし、α−グルコシダーゼ阻害剤は腹部膨満および下痢を起こし、チアゾリジンジオンは浮腫および体重増加を起こす。近年導入された一連の療法としては、ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−IV)酵素の阻害剤が挙げられ、これは糖尿病、特に2型糖尿病、の治療において有用であり得る。DPP−IV阻害剤は、インクレチングルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)および胃抑制ペプチド(GIP)の不活性化の減少を引き起こし、従って、グルコース依存性の様式で、膵臓によるインスリン生産の増加を引き起こす。議論されたこれらの全ての療法は、インスリン依存性の機構を有する。
血糖値を低下させるインスリン非依存性の手段を提供する別の機構は、ナトリウム・グルコース共輸送体(SGLT)の阻害である。健康な個体においては、腎臓において濾過されるほぼ99%の血漿グルコースが再吸収され、従って、濾過された全グルコースのわずか1%未満が尿中へ***される。2種類のSGLT、SGLT−1およびSGLT−2、は、腎臓が、濾過されたグルコースを回収することを可能とする。SGLT−1は、腸(小腸上皮)、心臓、および腎臓(腎近位尿細管のS3セグメント)において発現する低容量、高親和性の輸送体であり、一方でSGLT−2(14個の膜貫通セグメントを含有する672アミノ酸のタンパク質)は、腎臓の近位尿細管のS1セグメントに主に位置する、低親和性で、高容量のグルコース輸送体である。SGLT−2は、グルコース再吸収のおよそ90%を促進し、血糖値が増加するのに比例して、グルコース濾過の速度が増加する。SGLT−2の阻害は、高選択的であるべきで、これは、非選択的な阻害は、重篤な、時には致命的な下痢症、脱水症、末梢性インスリン抵抗性、中枢神経系における低血糖および腸管における損なわれたグルコース取込み等の合併症を引き起こすからである。
機能的なSGLT−2遺伝子を欠くヒトは、糖代謝への有害作用のない大量のグルコース排出を呈する以外は、正常な人生を生きるようである。しかしながら、SGLT−1遺伝子突然変異を持つヒトは、グルコースまたはガラクトースを、腸壁を通して正常に輸送することができず、グルコース−ガラクトース吸収不全症候群として知られる状態をもたらす。
それゆえに、グルコースの腎***を引き起こすSGLT−2の競合阻害は、糖尿病に伴う高血糖を正常化するための、魅力的なアプローチとなる。より低い血糖値は、タンパク質糖化速度の低下、肝臓および末梢組織におけるインスリン感受性の改善、ならびに改善された細胞機能を次々に引き起こすであろう。肝臓のインスリン抵抗性における進行性の低下の結果、2型糖尿病に特徴的な、上昇した肝臓でのグルコース生産が、徐々に正常値に下がることが期待されるだろう。さらに、グルコースの排出は、全体的なカロリー負荷を低下させ、体重減少を引き起こし得る。SGLT−2阻害機構に伴う低血糖のリスクは低く、これは、グルコースへの正常な対抗制御的な機構との干渉がないためである。
初めて公知となった非選択的SGLT−2阻害剤は、天然物のフロリジン(グルコース,1−[2−β−D−グルコピラノシルオキシ)−4,6−ジヒドロキシフェニル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロパノン)であった。引き続き、いくつかの他の合成類似体が、フロリジンの構造に基づいて得られた。選択的SGLT−2阻害剤を達成するための、骨格の最適化は、いくつかの相当に異なる骨格の発見につながった。
C−グリコシド誘導体は、例えば、PCT国際公開公報である特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10、特許文献11、特許文献12、特許文献13、特許文献14、特許文献15、特許文献16、特許文献17、特許文献18、特許文献19、特許文献20、特許文献21、特許文献22、特許文献23、特許文献24、特許文献25、特許文献26、特許文献27、特許文献28および特許文献29、米国特許である特許文献30、特許文献31および特許文献32ならびに日本国特許出願である特許文献33中に開示されている。
以下に示される化合物は、ヒトにおける臨床試験の高度な段階に到達しているSGLT−2阻害剤達である:式Aを持つブリストル・マイヤーズスクイブの「ダパグリフロジン」、式Bを持つ田辺三菱製薬およびジョンソン・エンド・ジョンソンの「カナグリフロジン」、式Cを持つレキシコン(Lexicon)の「Lx−4211」、式Dを持つベーリンガーインゲルハイムおよびイーライリリーの「エンパグリフロジン(Empagliflozin)」、式Eを持つロシュおよび中外製薬の「トフォグリフロジン(Tofogliflozin)」、式Fを持つ大正製薬の「ルセオグルフロジン(Luseogliflozin)」、式Gを持つファイザーの「エルツグリフロジン(Ertugliflozin)」ならびに式Hを持つアステラス製薬および寿製薬の「イプラグリフロジン」。
ヒトにおける臨床試験の高度な段階にある多くのこれらの分子にも関わらず、SGLT−2阻害剤として市場で入手可能な薬物は、まだ存在しない。治験段階に入った潜在的な候補のうち、多くは需要を満たすことができないことが強調されて、中止されてきた。従って、有利な力価、安定性、選択性、よりよい半減期、および/またはより良い薬力学的な性質を有し得る、SGLT−2阻害剤として有用な骨格をもっとスクリーニングする進行中の必要性がある。この点に関して、新規の種類のSGLT−2阻害剤が、本明細書中に提供される。
発明の概要
本発明は、特許請求の範囲に定義され、式Iの新規化合物;それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物に関する。
本発明は、特許請求の範囲に定義され、式Iの新規化合物;それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物に関する。
(式中、
‘- - -’は単結合または結合なしである;
‘- - -’は単結合または結合なしである;
環Aは単環式または複合環式のC3−20シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリールまたは3〜14員のヘテロシクリル環を表す
環Bは単環式または複合環式のC3−20シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリールまたは3〜14員のヘテロシクリル環を表す;
U、VおよびWは、U、VおよびWのうち少なくとも2つは−OR9であるという条件でそれぞれ独立に、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−OH、−CN、−N3、−NO2、−OCONH2、−F、−Cl、−Br、−I、−COOH、−CONH2、−CONHNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCOOH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CORa、−OR9、−COORa、−CONRaRb、−NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaCONRbRc、−NRaCORb、−NRaCOORb、−OCORa、−OCOORa、−OCONRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−CRa(=NORb)、−NHP(O)RaRbから選択され、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニルおよびC2−12アルキニルは、R11から選択される置換基で、任意の利用可能な位置において随意に置換されてもよい;
Zは、−(CH2)nORa、−ORa、−OCORa、−OCOORa、−OCONRaRb、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−CN、−OCONH2、−CHO、−COOH、−CONH2、−CONHNH2、−NH2、−NHCOOH、−CH2OH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)、−CORa、−COORa、−CONRaRb、−NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaCONRbRc、−NRaNRbRc、−NRaCORb、−NRaCOORb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−SO2NRaRbまたは−CRa(=NORb)を表し、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニルおよびC2−12アルキニルは、R11から選択される置換基で、任意の利用可能な位置において随意に置換されてもよい;
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCONH2、−F、−Cl、−Br、−I、−CHO、−COOH、−CONH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCHO、−NHCOOH、−OH、−ORa、−SH、−SO3Hから選択され、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−l0シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、R11から選択される置換基で、任意の利用可能な位置において随意に置換されてもよい;
R5は、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリールを表し、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、R11から選択される置換基で、任意の利用可能な位置において随意に置換されてもよい;
R6は、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−NH2、−NHCONH2、−NHCHO、−OH、−SH、−NRaRb、−NRaCONRbRc、−NRaCORb、−ORaまたは−SRaを表し、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、R11から選択される置換基で、任意の利用可能な位置において随意に置換されてもよい;
Eは、O、S、SO、SO2、NR10または単結合を表す;
Gは、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリールを表し、これらのそれぞれは、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)、−CORa、−CSRa、−COORa、−CSORa、−COSRa、−CONRaRb、−CSNRaRb、−COCORa、−CONRaNRbRc、−CSNRaNRbRc、−CSNRaRb、−NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaCONRbRc、−NRaCSNRbRc、−NRa(C=NRb)NRcRd、−NRaNRbRc、−NRaCORb、−NRaCSRb、−NRaCOORb、−NRaCSORb、−ORa、−OCORa、−OCOORa、−OCONRaRb、−OCSRa、−OCSORa、−ONO2、−OCSNRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−CRa(=NORb)、−CRa(=NCOORb)、−CRa(=NSORb)、−CRa(=NSO2Rb)、−C(=NRa)−NRbRc、−C(=NORa)−NRbRc、−CRa(=NCN)、−NCRa、−P(O)RaRb、−P(O)ORaORb、−P(O)RaORb、−P(O)NRaORb、−P(O)NRaRb、−OP(O)RaRb、−NHP(O)RaRbから選択される置換基で、任意の利用可能な位置において随意に置換されてもよく、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)から選択される置換基で、任意の利用可能な位置において随意に置換されてもよい;
Eが単結合または窒素原子であるとき、EおよびR6は、相互に結合して、飽和または不飽和のC3−10シクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクリル環を形成することができ、さらに、これらは、1または2以上のC3−10シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル、C5−10アリールまたは5〜10員のヘテロアリール環に縮合してもよい。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基でさらに置換されてもよい;
GおよびR6は、相互に結合して、飽和または不飽和のC3−10シクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクリル環を形成することができ、さらに、これらは、1または2以上のC3−10シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル、C5−10アリールまたは5〜10員のヘテロアリール環に縮合してもよい。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基でさらに置換されてもよい;
R7は、−H、−OHまたはOR9を表す;
R8は、−H、−CHO、−COOH、−CONH2、−OH、−CH(=NOH)、−CORa、−COORa、−CONRaRb、−CRa(=NORb)、−ORaまたは−(CH2)nORaを表す;
あるいは、
R7およびR8は、相互に結合して、飽和または不飽和の環を形成することができ、これらでは、1または2以上のメチレン基またはメチン基は、O、S、NRaまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
R7およびR8は、相互に結合して、飽和または不飽和の環を形成することができ、これらでは、1または2以上のメチレン基またはメチン基は、O、S、NRaまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
あるいは、
R8およびZは、相互に結合して、飽和または不飽和の環を形成することができ、これらでは、1または2以上のメチレン基またはメチン基は、O、S、NRaまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
R8およびZは、相互に結合して、飽和または不飽和の環を形成することができ、これらでは、1または2以上のメチレン基またはメチン基は、O、S、NRaまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
R9は、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CHO、−CONH2、−CORa、−CONRaRb、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−P(O)RaRb、−P(O)ORaORb、−P(O)RaORb、−P(O)NRaORbまたは−P(O)NRaRbを表し、ここで、前記C1−l2アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CHO、−CONH2、−CORa、−CONRaRb、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−P(O)RaRb、−P(O)ORaORb、−P(O)RaORb、−P(O)NRaORb、−P(O)NRaRbから選択される置換基で置換されてもよく、さらにここで、前記C1−l2アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、R13から選択される置換基で置換されてもよい;
R10は、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CRa(=NORb)、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−(CH2)nS(O)Ra、−(CH2)nS(O)2Ra、−P(O)RaRb、−CORa、−CSRa、−COORa、−CSORa、−COSRa、−CSSRa、−CONRaRbまたは−CSNRaRbを表し、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−NO2、NH2から選択される置換基で置換されてもよく、さらにここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、R13から選択される置換基で置換されてもよい;
R11は、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)、−CORa、−CSRa、−COORa、−CSORa、−COSRa、−CONRaRb、−CSNRaRb、−COCORa、−CONRaNRbRc、−CSNRaNRbRc、−CSNRaRb、−NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaCONRbRc、−NRaCSNRbRc、−NRa(C=NRb)NRcRd、−NRaNRbRc、−NRaCORb、−NRaCSRb、−NRaCOORb、−NRaCSORb、−ORa、−OCORa、−OCOORa、−OCONRaRb、−OCSRa、−OCSORa、−ONO2、−OCSNRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−CRa(=NORb)、−CRa(=NCOORb)、−CRa(=NSORb)、−CRa(=NSO2Rb)、−C(=NRa)−NRbRc、−C(=NORa)−NRbRc、−CRa(=NCN)、−NCRa、−P(O)RaRb、−P(O)ORaORb、−P(O)RaORb、−P(O)NRaORb、−P(O)NRaRb、−OP(O)RaRbまたは−NHP(O)RaRbを表し、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、R13から選択される置換基で置換されてもよい;
R12は、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)または−CH(=NCN)を表し、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、R13から選択される置換基で置換されてもよい;
R13は、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)または−CH(=NCN)を表す;
Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立に、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)から選択され、これらのそれぞれは、R13から選択される置換基で置換されてもよい;
あるいは、
RaおよびRbは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式または複合環式の環を形成することができ、これらでは、1または2以上のメチレン基またはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
RaおよびRbは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式または複合環式の環を形成することができ、これらでは、1または2以上のメチレン基またはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
あるいは、
RbおよびRcは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式または複合環式の環を形成することができ、これらでは、1または2以上のメチレン基またはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
RbおよびRcは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式または複合環式の環を形成することができ、これらでは、1または2以上のメチレン基またはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
あるいは、
RcおよびRdは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式または複合環式の環を形成することができ、これらでは、1または2以上のメチレン基またはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
RcおよびRdは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式または複合環式の環を形成することができ、これらでは、1または2以上のメチレン基またはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
nは、1、2、3、4または5を表す。)
本発明のさらなる態様は、式Iの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の製造のプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、式Iの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルと組み合わせて含有する、医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、予防、改善および/または治療を必要とする対象における、1つ以上の状態/疾患/障害の予防、改善および/または治療のための、式Iの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の使用である。
本発明のさらに別の態様は、SGLT−2の阻害を介して制御もしくは正常化され得る1つ以上の状態/疾患/障害の予防、改善および/または治療のための、式Iの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の使用である。
発明のまだ別の態様は、SGLT−2阻害が関与する、疾患/障害の予防、改善および/または治療のための、本発明の式Iの化合物、または式Iの化合物を含む組成物、の使用方法を提供することであり、方法は、式Iの化合物または薬学的に有効量の式Iの化合物を含む組成物を、予防、改善および/または治療を必要とする対象に投与することを含む。
本発明のさらなる態様は、予防、改善および/または治療を必要とする対象における、SGLT−2阻害が関与する1つ以上の状態/疾患/障害の予防、改善および/または治療のための薬の製造のための、式Iの化合物の使用である。
本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物を包含する。
発明の他の態様は、以下に続く説明中に記述され、部分的には説明から明らかになるか、または発明の実施によって学ばれ得るだろう。
本発明は、式Iの新規化合物;それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物に関する。
(式中、
‘- - -’は単結合であるかもしくは存在せず;
‘- - -’は単結合であるかもしくは存在せず;
環Aは、単環もしくは多環式C3−20シクロアルキル、C6−10アリール、5−10員のヘテロアリールまたは3−14員のヘテロシクリル環を表わし;
環Bは、単環もしくは多環式C3−20シクロアルキル、C6−10アリール、5−10員のヘテロアリールまたは3−14員のヘテロシクリル環を表わし;
U、VおよびWは、独立して、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−OH、−CN、−N3、−NO2、−OCONH2、−F、−Cl、−Br、−I、−COOH、−CONH2、−CONHNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCOOH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CORa、−OR9、−COORa、−CONRaRb、−NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaCONRbRc、−NRaCORb、−NRaCOORb、−OCORa、−OCOORa、−OCONRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−CRa(=NORb)、−NHP(O)RaRbから選択され;ここで当該C1−12アルキル、C2−12アルケニルおよびC2−12アルキニルは、R11から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
ただし、U、VおよびWのうち少なくとも2つは−OR9を表わし;
ただし、U、VおよびWのうち少なくとも2つは−OR9を表わし;
Zは、−(CH2)nORa、−ORa、−OCORa、−OCOORa、−OCONRaRb、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−CN、−OCONH2、−CHO、−COOH、−CONH2、−CONHNH2、−NH2、−NHCOOH、−CH2OH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)、−CORa、−COORa、−CONRaRb、−NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaCONRbRc、−NRaNRbRc、−NRaCORb、−NRaCOORb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−SO2NRaRbもしくは−CRa(=NORb)を表わし;ここで当該C1−12アルキル、C2−12アルケニルおよびC2−12アルキニルは、R11から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリル、5−10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCONH2、−F、−Cl、−Br、−I、−CHO、−COOH、−CONH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCHO、−NHCOOH、−OH、−ORa、−SH、−SO3Hから選択され;ここで当該C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリルおよび5−10員のヘテロアリールは、R11から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
R5は、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリルもしくは5−10員のヘテロアリールを表わし;ここで当該C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリルおよび5−10員のヘテロアリールは、R11から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
R6は、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリル、5−10員のヘテロアリール、−CN、−NH2、−NHCONH2、−NHCHO、−OH、−SH、−NRaRb、−NRaCONRbRc、−NRaCORb、−ORaもしくは−SRaを表わし;ここで当該C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリルおよび5−10員のヘテロアリールは、R11から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
Eは、O、S、SO、SO2、NR10もしくは単結合を表わし;
Gは、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリルもしくは5−10員のヘテロアリールを表わし;その各々は、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリル、5−10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)、−CORa、−CSRa、−COORa、−CSORa、−COSRa、−CONRaRb、−CSNRaRb、−COCORa、−CONRaNRbRc、−CSNRaNRbRc、−CSNRaRb、−NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaCONRbRc、−NRaCSNRbRc、−NRa(C=NRb)NRcRd、−NRaNRbRc、−NRaCORb、−NRaCSRb、−NRaCOORb、−NRaCSORb、−ORa、−OCORa、−OCOORa、−OCONRaRb、−OCSRa、−OCSORa、−ONO2、−OCSNRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−CRa(=NORb)、−CRa(=NCOORb)、−CRa(=NSORb)、−CRa(=NSO2Rb)、−C(=NRa)−NRbRc、−C(=NORa)−NRbRc、−CRa(=NCN)、−NCRa、−P(O)RaRb、−P(O)ORaORb、−P(O)RaORb、−P(O)NRaORb、−P(O)NRaRb、−OP(O)RaRb、−NHP(O)RaRbから選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;ここで当該C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリルおよび5−10員のヘテロアリールは、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリル、5−10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
Eが単結合もしくは窒素である場合、EおよびR6は、一緒になって飽和もしくは不飽和のC3−10シクロアルキルまたは3−10員のヘテロシクリル環を形成し得、それはさらに、1つ以上のC3−10シクロアルキル、3−10員のヘテロシクリル、C5−10アリールもしくは5−10員のヘテロアリール環と縮合していてもよい。そのように形成された環は、R12から選択される置換基で、さらに置換されていてもよく;
GおよびR6は、一緒になって飽和もしくは不飽和のC3−10シクロアルキルまたは3−10員のヘテロシクリル環を形成し得、それはさらに、1つ以上のC3−10シクロアルキル、3−10員のヘテロシクリル、C5−10アリールもしくは5−10員のヘテロアリール環と縮合していてもよい。そのように形成された環は、R12から選択される置換基で、さらに置換されていてもよく;
R7は、−H、−OHもしくは−OR9を表わし;
R8は、−H、−CHO、−COOH、−CONH2、−OH、−CH(=NOH)、−CORa、−COORa、−CONRaRb、−CRa(=NORb)、−ORa、もしくは−(CH2)nORaを表わし;
または
R7およびR8は、一緒になって飽和もしくは不飽和の環を形成し得、そこにおいて1つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、NRaもしくはオキソで置換されていてもよく;そのように形成された環は、R12から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
R7およびR8は、一緒になって飽和もしくは不飽和の環を形成し得、そこにおいて1つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、NRaもしくはオキソで置換されていてもよく;そのように形成された環は、R12から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
または、
R8およびZは、一緒になって飽和もしくは不飽和の環を形成し得、そこにおいて1つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、NRaもしくはオキソで置換されていてもよく;そのように形成された環は、R12から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
R8およびZは、一緒になって飽和もしくは不飽和の環を形成し得、そこにおいて1つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、NRaもしくはオキソで置換されていてもよく;そのように形成された環は、R12から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
R9は、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリル、5−10員のヘテロアリール、−CHO、−CONH2、−CORa、−CONRaRb、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−P(O)RaRb、−P(O)ORaORb、−P(O)RaORb、−P(O)NRaORbもしくは−P(O)NRaRbを表わし;ここで、当該C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリルおよび5−10員のヘテロアリールは、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリル、5−10員のヘテロアリール、−CHO、−CONH2、−CORa、−CONRaRb、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−P(O)RaRb、−P(O)ORaORb、−P(O)RaORb、−P(O)NRaORb、−P(O)NRaRbから選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;さらにここで当該C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリルおよび5−10員のヘテロアリールは、R13から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
R10は、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリル、5−10員のヘテロアリール、−CRa(=NORb)、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−(CH2)nS(O)Ra、−(CH2)nS(O)2Ra、−P(O)RaRb、−CORa、−CSRa、−COORa、−CSORa、−COSRa、−CSSRa、−CONRaRbもしくは−CSNRaRbを表わし;ここで当該C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリルおよび5−10員のヘテロアリールは、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリル、5−10員のヘテロアリール、−CN、−NO2、NH2から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;さらにここで、当該C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリルおよび5−10員のヘテロアリールは、R13から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
R11は、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリル、5−10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)、−CORa、−CSRa、−COORa、−CSORa、−COSRa、−CONRaRb、−CSNRaRb、−COCORa、−CONRaNRbRc、−CSNRaNRbRc、−CSNRaRb、−NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaCONRbRc、−NRaCSNRbRc、−NRa(C=NRb)NRcRd、−NRaNRbRc、−NRaCORb、−NRaCSRb、−NRaCOORb、−NRaCSORb、−ORa、−OCORa、−OCOORa、−OCONRaRb、−OCSRa、−OCSORa、−ONO2、−OCSNRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−CRa(=NORb)、−CRa(=NCOORb)、−CRa(=NSORb)、−CRa(=NSO2Rb)、−C(=NRa)−NRbRc、−C(=NORa)−NRbRc、−CRa(=NCN)、−NCRa、−P(O)RaRb、−P(O)ORaORb、−P(O)RaORb、−P(O)NRaORb、−P(O)NRaRb、−OP(O)RaRbもしくは−NHP(O)RaRbを表わし;ここで当該C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリルおよび5−10員のヘテロアリールは、R13から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
R12は、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリル、5−10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)もしくは−CH(=NCN)を表わし;ここで当該C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリルおよび5−10員のヘテロアリールは、R13から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
R13は、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリル、5−10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)もしくは−CH(=NCN)を表わし;
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリル、5−10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)から選択され;その各々は、R13から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
または
RaおよびRbは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて1つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raもしくはオキソで置換されていてもよく;そのように形成された環は、R12から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
RaおよびRbは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて1つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raもしくはオキソで置換されていてもよく;そのように形成された環は、R12から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
または
RbおよびRcは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて1つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raもしくはオキソで置換されていてもよく;そのように形成された環は、R12から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
RbおよびRcは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて1つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raもしくはオキソで置換されていてもよく;そのように形成された環は、R12から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
または
RcおよびRdは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて1つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raもしくはオキソで置換されていてもよく;そのように形成された環は、R12から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
RcおよびRdは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて1つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raもしくはオキソで置換されていてもよく;そのように形成された環は、R12から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく;
nは、1、2、3、4もしくは5を表わす。)
本発明の一実施態様は、式Iaの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
(式中、
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、E、G、環Aおよび環Bは、本明細書中に定義された通りである。)
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、E、G、環Aおよび環Bは、本明細書中に定義された通りである。)
本発明のさらに別の実施態様は、式Ibの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
(式中、
Z、R2、R5、R6、R7、R8、EおよびGは、本明細書中に定義された通りであり、好ましくは、R2は、Cl、F、CH3、H、CN、シクロプロピルまたはエチニルである。)
Z、R2、R5、R6、R7、R8、EおよびGは、本明細書中に定義された通りであり、好ましくは、R2は、Cl、F、CH3、H、CN、シクロプロピルまたはエチニルである。)
本発明の化合物の別の実施態様において、Zは、−(CH2)nORaまたは−ORaから選択されることが好ましい。
本発明のさらなる実施態様は、R5が好ましくは、−H、OHまたはC1−12アルキルを表わす化合物を提供する。
本発明の化合物の別の実施態様において、R6は、−H、C1−12アルキル、−NRaRbまたはC6−10アリールを表わすことが好ましい。
本発明の化合物のさらに別の実施態様において、
i. R7およびR8は一緒になって飽和環を形成し、そこにおいて1つ以上のメチレン基は、Oで置換されていてもよく;ここで、そのように形成された環は、非置換であるかもしくはR11から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において置換されており;または
ii. R7はHであり、かつR8はHであり;または
iii. R7は−OCH3でありかつR8はHである;
iv.
ことが好ましい。
i. R7およびR8は一緒になって飽和環を形成し、そこにおいて1つ以上のメチレン基は、Oで置換されていてもよく;ここで、そのように形成された環は、非置換であるかもしくはR11から選択される1つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において置換されており;または
ii. R7はHであり、かつR8はHであり;または
iii. R7は−OCH3でありかつR8はHである;
iv.
ことが好ましい。
本発明の別の実施態様は、式Icの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
(式中、
R5、R6、EおよびGは、本明細書中に定義された通りである。)
R5、R6、EおよびGは、本明細書中に定義された通りである。)
本発明のなお別の実施態様は、式Idの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
(式中、
R5、R6、EおよびGは、本明細書中に定義された通りである。)
R5、R6、EおよびGは、本明細書中に定義された通りである。)
本発明のさらなる実施態様は、式Ieの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
(式中、
R5、R6、EおよびGは、本明細書中に定義された通りである。)
R5、R6、EおよびGは、本明細書中に定義された通りである。)
本発明の化合物の別の実施態様において、Gは、アルキル、アルキレン、シクロアルキルまたはアリールであることが好ましい。
本発明の化合物の別の実施態様において、Eは、Oまたは単結合であることが好ましい。
本発明の化合物の別の実施態様において、GおよびR6は一緒になって、飽和もしくは不飽和のC3−10シクロアルキル環を形成し得る。
定義
本発明の化合物の上記説明に関連して、以下の定義が適用される。
本発明の化合物の上記説明に関連して、以下の定義が適用される。
本明細書中に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アルキル」は、1〜12炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素鎖をいう。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、n−ペンチル、およびt−ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基はさらに、1つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
本明細書中に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アルケニル」は、2〜12炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基をいう。アルケニルの例としては、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、イソ−プロペニル、1−ブテニル、および2−ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基はさらに、1つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
本明細書中に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アルキニル」は、2〜12炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基をいう。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基はさらに、1つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
用語「シクロアルキル」は、他に定義によって制限されない限り、単環式環または多環式縮合環(multiple condensed ring)(例えば、縮合系もしくはスピロ系)を有する3〜20炭素原子からなる環状アルキル基をいう。そのようなシクロアルキル基としては、例として、単環構造(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチル等)、または多環構造(例えば、アダマンチル、およびビシクロ[2.2.1]ヘプタン)、またはアリール基もしくは別のシクロアルキル基が縮合している環状アルキル基(例えば、インダン等)が挙げられる。シクロアルキル基はさらに、1つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」は随意に、1つ以上の不飽和結合を含有していてもよい。
本明細書中の用語「アリール」は、1つ以上の適切な置換基で随意に置換された、例えば、フェニルまたはナフチル環等の、6〜10員の単環式芳香族基をいう。アリール基は、1つもしくは2つのシクロアルキル基または他のアリール基と随意に縮合して、多環式環系を生じていてもよい。縮合基はさらに、1つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、他に特定されていない限り、N、O、SまたはPから独立して選択される1〜5つのヘテロ原子を含有する、5〜10員の芳香族単環式構造をいう。「ヘテロアリール」はまた、二環式または三環式環(ここで、上に定義されたヘテロアリール環は、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環および別の単環式ヘテロアリール環からなる群から独立して選択される1つまたは2つの環と縮合している)を含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、イソオキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾ[1,2−α]ピリミジン、イミダゾ[1,2−a]ピラジン、およびテトラヒドロキノリン等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基はさらに、1つ以上の適切な置換基で、任意の利用可能な位置において置換されていてもよい。別の基へのヘテロアリール基の付着点は、炭素またはヘテロ原子を通してであり得る。
用語「ヘテロシクリル」は、他に特定されていない限り、完全にもしくは部分的に不飽和であり、N、O、SまたはPから独立して選択される1〜5つのヘテロ原子を持つ、非芳香族の3〜14員の単環式シクロアルキル基をいう。「ヘテロシクリル」はまた、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環からなる群から独立して選択される1つまたは2つの環に、ヘテロシクリル環が縮合している、二環または三環式環を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基はさらに、1つ以上の適切な置換基で、任意の利用可能な位置において置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロベンゾフリル、アザビシクロヘキシル、ジヒドロインドニル、ピペリジニルまたはピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。別の基へのヘテロシクリル基の付着点は、炭素またはヘテロ原子を通してであり得る。
「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIをいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−OHをいう。
用語「オキソ」は、>C=Oとして表わされるカルボニル基をいう。
上の定義の全てにおいて、窒素、硫黄およびリンヘテロ原子は、許容されるところで、随意に四級化されているかまたは酸化されていてもよい。
適切な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−N(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、およびCH(=NCN)等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「保護基」または「PG」は、保護部位における望ましくない副反応を防ぐために、修飾された形態にある基をいう。用語、保護基は、他に特定されていない限り、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基等の基と一緒に使用され得、そのような基の例は、参照によって本明細書中に援用される、T.W.Greeneらの「Protecting Groups in Organic Synthesis,」第3版、ワイリー、ニューヨーク中に見出される。用いられるカルボキシル保護基、アミノ保護基またはヒドロキシル保護基の化学種は、誘導体化された部分が、続く反応の条件で安定であり、かつ分子の残りを***させることなく除去できる限り、重要ではない。適切なヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、t−ブチルジフェニルシリル、t−ブチルジメチルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、t−ブトキシカルボニル(Boc)、9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(fluorenylnethylenoxycarbonyl)(Fmoc)、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。適切なカルボキシル保護基の例は、ベンズヒドリル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、2−ナフチルメチル、アリル、2−クロロアリル、ベンジル、2,2,2−トリクロロエチル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、2−(トリメチルシリル)エチル、フェナシル、p−メトキシベンジル、アセトニル、p−メトキシフェニル、4−ピリジルメチル、およびt−ブチル等である。
「対象」としては、ヒト、非ヒトほ乳動物(例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、およびヒツジ等)または非ほ乳動物(例えば、鳥類等)が挙げられる。
用語「治療有効量」は、疾患を治療するために対象に投与された場合に、疾患に対するそのような治療の効果をもたらすために十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、他の要素の中でも特に、化合物、治療される対象の疾患およびその重症度、体重、健康状態および応答性に依存して、変動するであろう。
「薬学的に許容可能な塩」は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を含む、薬学的に許容可能な無毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。「薬学的に許容可能な塩」はまた、本発明の任意の化合物の塩の形態(特に、塩が、化合物の遊離型または化合物の異なる塩型と比較して、改善された薬物動態特性をその化合物に与える場合)で利用される本発明の任意の化合物を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「含む(comprises)/含む(comprising)」およびそれらの文法的なバリエーションは、述べられた特徴、整数、工程もしくは構成要素またはそれらの集団の存在を特定しているものとして受け取られるべきであるが、1つ以上の他の特徴、整数、工程、構成要素またはそれらの集団の存在または追加を妨げるものではない。
本発明の化合物には、不斉中心が存在し得る。式Iの化合物は、1つ以上の立体中心を有し得、それによって光学異性を示し得る。エナンチオマー、ジアステレオマー、およびエピマーを含む全てのそのような異性体が、この発明の範囲内に含まれる。さらに、発明は、単一異性体(Rおよび/またはS)ならびにラセミ体を含む混合物としてのそのような化合物を含む。望ましい場合には、化合物のラセミ混合物は、個別のエナンチオマーが単離されるように、分離され得る。分離は、例えば、鏡像異性的に純粋な化合物へ、化合物のラセミ混合物をカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、続いて標準的な方法(分別晶出またはクロマトグラフィー等)によって個別のジアステレオマーを分離する等の、当技術分野において周知の方法によって実行され得る。特定の立体化学の出発物質は、市販されていてもよく、または本明細書中に記載されている方法によって作られて、当技術分野において周知の技術によって分離されてもよい。これらのジアステレオマーの個別の合成またはそれらのクロマトグラフィーによる分離は、当技術分野において公知の適当な修飾によって、達成され得る。
式Iの一定の化合物はまた、互変異性体として存在し得、それらは、1つ以上の二重結合シフトを伴う、異なる水素の付着点を有する。これらの互変異性体(別々にまたは混合物としてのいずれかで)もまた、発明の範囲内であるとみなされる。
本発明はまた、式Iの化合物の幾何異性体およびそれらの混合物も包含する。幾何異性体は、EまたはZ;シンまたはアンチの立体配置で存在し得る。これらの幾何異性体(別々にまたは混合物としてのいずれかで)もまた、発明の範囲内であるとみなされる。
式Iの一定の化合物はまた、多形として存在し得る。この発明の一部を形成する、一般式Iの化合物の種々の「多形」は、異なる条件下で式Iの化合物を結晶化させることによって調製され得る。例えば、再結晶化のために通常使用される異なる溶媒またはそれらの混合物の使用;異なる温度での結晶化;非常に速い冷却から非常にゆっくりとした冷却の範囲にわたる、結晶化の間の種々の冷却様式、化合物を加熱または融解させ、続いて、徐々にまたは速く冷却すること、によってもまた、多形を得られ得る。多形の存在は、固体プローブNMR分光法、IR分光法、示差走査熱量測定法、粉末X線回折またはそのような他の技術によって、決定され得る。
本発明の特に有用な例としては、表1から選択される化合物(それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を含む)が挙げられるが、これらに限定されない:
本発明の化合物は、スキーム番号1〜10において示されているような、以下の反応順序によって調製され得る。開示された化合物はまた、当技術分野において公知であり、熟練した有機化学者に熟知された技術によって調製され得る。全ての出発物質は、市販されているか、または有機化学の分野における当業者にとって周知であろう手法によって調製され得る。
「Lg」は、適当な脱離基を表示するために使用され、それ故に用いられる正確な反応条件に依存して、その性質は変動し得る。いくつかの典型的な脱離基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トシラート、メシラート、およびトリフラート等であり得るが、これらは限定的であると解釈されるべきではなく、それは、多くの他の脱離基もまた、当業者に周知であるからである。
式Iの化合物は、スキーム1において示されるように、適切な塩基(例えば、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、ピリジン、DIPEA、およびNEt3等)の存在下で、メタノール、エタノール、ピリジン、トルエン、ベンゼンまたはそれらの組合せから選択されるが、これらに限定されない溶媒中、随意にNaOAcまたはZnOの存在下で、式III(R5ONH2)の化合物またはそれらの塩で処理することによって、式IIの化合物から調製され得る。
あるいは、式Iの化合物は、スキーム1’において記載されている2工程の手法において、式II’の化合物から調製され得る。式II’の化合物(式中、U、Vおよび/またはWは、例えば、O−アセチル、O−ベンジル、O−アリル、O−p−メトキシベンジルおよびO−シリル等であるが、これらに限定されない適切に保護されたヒドロキシル基を表わす)、上に記載されたオキシム形成の工程、続いて適切な脱保護工程によって、式Iの化合物が得られ得る。式I’の化合物(新規中間体)の保護基の性質に依存して、脱保護の方法は、当業者によって選ばれ得る。そのような脱保護の方法としては、水酸化アルカリ、H2/Pd−C、TMSI、BCl3、pTSA、TFA、HCl、H2SO4、HBr、HI、TBAF、HF、DDQ、CAN、OsO4、NaIO4およびPd(PPh3)4での処理が挙げられるが、これらに限定されない。
市販されていない、式IIIのヒドロキシルアミン誘導体(NH2OR5)は、スキーム2に従って調製され得る。N−ヒドロキシフタルイミドのアルキル化は、R5−X(式中、Xはハロゲンまたは例えばメシラートもしくはトシラート等であるが、これらに限定されない脱離基である。)を、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、LDA、tert−ブトキシドカリウム、tert−ブトキシドナトリウム、およびLiHMDS等の塩基の存在下で、例えば、THF、DMF、DMSO、アセトンまたはそれらの組合せであるが、これらに限定されない適切な溶媒中で使用することによってなされ得る。これらの種類の変換は、米国特許番号第5120849号およびChem.Pharm.Bull,2003,51,138−151において記載されているような方法によって行われ得る。アルキル化ヒドロキシフタルイミド中間体は、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール等であるが、これらに限定されない適切な溶媒の存在下で、ヒドラジン水和物、および2−アミノエタノール等の試薬で処理することによって、式IIIの化合物へと転換され得る。
式IIの化合物(式中、EはO、SまたはNR10である。)は、スキーム3に従って、式IVの化合物から開始して合成され得る。式IVの化合物(式中、E’はOH、SHまたはNHR10である。)は、当業者にとって周知の適切な条件下で、式Vの化合物で処理されて、式IIの化合物が得られ得る。そのような条件としては、随意にテトラアルキルアンモニウム塩等の相間移動触媒の存在下、例えば、DMF、アセトン、DCM、水等またはそれらの組合せである適切な溶媒中、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOHから選択される塩基を使用することが挙げられるがこれらに限定されない。式Vの化合物におけるR6aの性質に依存して、式IIの化合物の形成は、1工程または3工程の手法であり得る。3工程の手法は、式IVの化合物および式Vの化合物のカップリングに続いて、保護基の除去、および得られたヒドロキシル部分の酸化を含む。脱保護および酸化反応の条件は、当業者によって選択され得る。
Eが単結合である式IIの化合物は、スキーム4に従って、調製され得る。式VIの化合物のヒドロキシ基は、例えば、通常DCM、THF、およびACN等の適切な溶媒中、例えば、ピリジン、NEt3等であるがこれらに限定されない塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することによって、トリフルオロメタンスルホン酸等であるがこれらに限定されない脱離基へと転換されて、式VIIの化合物が得られ得る。式VIIIの化合物は、ヘックカップリング条件または薗頭カップリング条件下で、式VIIの化合物を、
とカップリングさせることによって調製され得る。アルキン基を含有する式VIIIの化合物(式中、R6bはTMSであるか、またはR6の低級ホモログである。)は、位置選択的に水和されて、式IIの化合物が形成され得る。あるいは、アルキン基またはアルケン基を含有する式VIIIの化合物(式中、R6bは−(CN2)nOPGである。)は、還元、脱保護、酸化、アルキル化および酸化を含む一連の反応の後に、式IIの化合物へと転換され得る。正確な反応条件は、当業者によって選択され得る。
とカップリングさせることによって調製され得る。アルキン基を含有する式VIIIの化合物(式中、R6bはTMSであるか、またはR6の低級ホモログである。)は、位置選択的に水和されて、式IIの化合物が形成され得る。あるいは、アルキン基またはアルケン基を含有する式VIIIの化合物(式中、R6bは−(CN2)nOPGである。)は、還元、脱保護、酸化、アルキル化および酸化を含む一連の反応の後に、式IIの化合物へと転換され得る。正確な反応条件は、当業者によって選択され得る。
式VIの化合物(式中、R8およびR7はHであり、‘- - -’は存在しない)は、国際公開第2011/070592号中に記載された手法に従って、調製され得る。
式IVの化合物(式中、R8およびR7はそれぞれ、結合を通じて連結されたメチレンおよび酸素である。)は、スキーム5に提供される工程に従って調製され得る。式IXおよび式Xの化合物は、米国特許出願第2007/0049537号中に提供される手法に従って、調製され得る。式IXの化合物は、トルエン、THF、ジエチルエーテルまたはそれらの組合せ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、nBuLi、sBuLi、tBuLi、Li、iPrMgClまたはiPrMgCl/LiCl等であるがこれらに限定されない試薬で金属化され得る。得られた金属化化学種は、−100〜50℃にわたる温度で、式Xの化合物で処理され得る。この工程に続く、例えば、メタノールの存在下でのメタンスルホン酸での処理であるがこれに限定されないアセタール形成反応で、式XIの化合物が得られる。式XIの化合物は、例えば、例えばTHF、DCMまたはACN等の適切な溶媒中、NEt3、DIPEA、NMM、イミダゾールまたはピリジン等であるが、これらに限定されない塩基の存在下、TMSClを使用して全ての遊離ヒドロキシル基をTMSで保護することによって、式XIIの化合物へと転換され得る。このように得られたテトラシリル中間体は、MeOH、DCM、THF、およびACN等の適切な溶媒中、調整された条件下で、例えば、K2CO3、TBAF、KF−クラウンエーテルの組合せ、NBS、SiF4、BF3.Et2O、CF3SO3SiMe3または酸性水溶液であるが、これらに限定されないシリル脱保護剤で処理されて、一級ヒドロキシル基の選択的脱保護が達成され得る。このように得られた式XIIの化合物は、DMSO、およびNEt3、DIPEAまたはコリジン等であるがこれらに限定されない塩基と組み合わせて、種々の試薬を使用することによって、式XIIIの化合物へと酸化され得る。この変換に使用され得る試薬は例えば、Ac2O、塩化オキサリル、DCC、SO3.Pyであるが、これらに限定されない。あるいは、式XIIの化合物は、TPAP、TPAPおよびNMO、TEMPO、TEMPOおよびNaOCl、MnO2、BaMnO4、CrO3.Py、PCC、PDC、デス・マーチン・ペルヨージナン、O−ヨードキシ安息香酸、およびオキソン等を使用することによって、式XIIIの化合物へと酸化され得る。式XIIIの化合物は、NaOEt、NaOH、KOH、K2CO3またはリン酸カリウム等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、ジオキサン、メタノール、エタノール、THFまたはそれらの組合せ等の適切な溶媒中、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを使用することによって、式XIVの化合物へと転換され得る。
あるいは、式XIの化合物の一級ヒドロキシル基は、ピリジン、ルチジン、コリジン、Na2CO3またはK2CO3、等の適切な塩基と組み合わせて、随意にDCM、DCE、DMFまたはDMSO等であるがこれらに限定されない溶媒の存在下で、塩化p−トルエンスルホニル(p−tolenesulfonyl chloride)、メタンスルホニルクロリドまたはヨウ素での処理によって、トシラート、メシラートまたはヨード等であるがこれらに限定されない脱離基へと転換され得る。このように得られた中間体を、コーンブルム酸化条件下、ピリジン、ルチジンまたはコリジン中で、60〜180℃にわたる温度で加熱して、式XIIIのアルデヒドが得られる。このアルデヒドは、NaOEt、NaOH、KOH、K2CO3またはリン酸カリウム等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、ジオキサン、メタノール、エタノール、THFまたはそれらの組合せ等の適切な溶媒中、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドで処理されて、式XIVの化合物が供給され得る。式XIVの化合物は、例えばDCM、DCE、MeOHまたは酢酸であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ならびにpTSA、HClおよびH2SO4等で含浸させたシリカゲル等の適切な酸で処理されて、式XVの化合物が供給され得る。このように得られた式XVの二環式化合物は、当業者に周知の条件を使用することによって、アセチルまたはベンジル基で保護されて、式XVIの化合物が得られ得る。そのような条件としては、NEt3、DIPEA、ピリジン、DMAP、K2CO3またはNaOH等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、例えば、DCM、DMF、THF、アセトンまたはそれらの組合せである適切な溶媒中での、無水酢酸、塩化アセチル、臭化ベンジル、塩化ベンジルでの処理が挙げられるがこれらに限定されない。
式XVIの化合物は、当業者に公知の方法によるPG1の選択的脱保護によって、式IVの化合物へと転換され得る。これらの脱保護の方法としては、DCM、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサン、アセトニトリル、およびメタノール等またはそれらの組合せ等の適切な溶媒中での、トリフルオロ酢酸、HCl、H2SO4、HBr、およびHI等の酸での処理が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、式XVIの化合物は、DCM、ジクロロエタン、THF、ジオキサンまたはピリジン等の溶媒中、TBAFまたはフッ化水素等であるがこれらに限定されない試薬が関与する脱保護反応によって、式IVの化合物へと転換され得る。適切な溶媒中での、例えば、DDQ、CANまたはOsO4、NaIO4およびNMOの組合せであるがこれらに限定されない試薬を使用する酸化的方法もまた、式IVの化合物を得るために用いられ得る。この選択的脱保護のための別の方法は、THF、メタノールまたはDME等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、アルカリ塩基または1,3−ジメチルバルビツール酸の存在下で、Pd(PPh3)4またはPd/Cが関与する金属触媒反応であり得る。
また、(式XIXにおいて描写されている)式IIの化合物(式中、Eは結合であり、Gはアルキル基である。)は、スキーム6に従って合成され得る。式XVIIの化合物(国際公開第2011/070592号中に記載される手法に従って、調製された)は、OPGを脱保護し、続いて遊離ヒドロキシル基の酸化によって、式XVIIIの化合物へと転換され得る。脱保護は、当業者に公知の方法によって行われ得る。そのような脱保護の方法としては、DCM、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサン、アセトニトリル、およびメタノール等またはそれらの組合せ等の適切な溶媒中での、pTSA,トリフルオロ酢酸、HCl、H2SO4、HBr、およびHI等の酸での処理が挙げられるが、これらに限定されない。他の試薬としては、DCM、ジクロロエタン、THF、ジオキサンまたはピリジン等の溶媒中での、TBAFまたはフッ化水素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な溶媒中での、例えば、DDQ、CANまたはOsO4、NaIO4およびNMOの組合せであるがこれらに限定されない試薬を使用する酸化的脱保護もまた、用いられ得る。あるいは、THF、メタノールまたはDME等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、アルカリ塩基または1,3−ジメチルバルビツール酸の存在下での、Pd(PPh3)4またはPd/Cが関与する金属触媒反応によって、脱保護が達成され得る。得られた遊離ヒドロキシル基の酸化は、DMSO、およびNEt3、DIPEAまたはコリジン等であるがこれらに限定されない塩基と組み合わせて、種々の試薬を使用することによって、達成され得る。この変換に使用され得る試薬は例えば、Ac2O、塩化オキサリル、DCC、SO3.Pyであるが、これらに限定されない。あるいは、酸化は、TPAP、TPAPおよびNMO、TEMPO、TEMPOおよびNaOCl、MnO2、BaMnO4、CrO3.Py、PCC、PDC、デス・マーチン・ペルヨージナン、O−ヨードキシ安息香酸、およびオキソン等を使用することによって、行われ得る。式XVIIIの化合物は、スキーム1’において記載されているように、式IIIの化合物で処理することによって、式Iの化合物へと直接転換され得る。
あるいは、R6≠Hである式XIXの化合物は、適切な有機金属試薬を使用するアルキル化反応、続いて二級ヒドロキシル基の酸化によって、式XVIIIの化合物から得られ得る。
スキーム7に従った、式IIの化合物(式中、QはE−G−COR6である。)の合成のための別の方法は、式XXIの化合物を、式XXの化合物(式中、Lは、ハロゲン、トリフラートまたはリン酸等であるが、これらに限定されない基を表わし、Yは、ホウ素、スズ、亜鉛、マグネシウム、またはシリコンの適切に置換された誘導体を表わす)とカップリングさせることを含む。カップリング反応は、例えば、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、鉄もしくは金等であるが、これらに限定されない金属またはその誘導体の存在下で行われ得る。
式XXIまたはII’の化合物において、Qは、当業者に周知の標準的な脱保護の条件によって、OPGからOHへと相互変換され得る。さらに、QがOHである場合、Qは、スキーム3に記載の順序に従って、E−G−COR6へと転換され得る。
式XXIIIの化合物は、スキーム8に従って、式Xの化合物および式XXIIの化合物から調製され得る。式XXIIの化合物(PCT出願である国際公開第2008/034859号中に示される手法によって調製され得る)は、トルエン、THF、ジエチルエーテルまたはそれらの組合せ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、nBuLi、sBuLi、tBuLi、Li、iPrMgClまたはiPrMgCl/LiCl等であるがこれらに限定されない試薬で処理されることによって、金属化され得る。得られた金属化化学種は、−100〜50℃にわたる温度で、式Xの化合物(米国特許出願第2007/0049537号中に示される手法に従って調製され得る)で処理され得る。メタノールの存在下での、得られた中間体のメタンスルホン酸でのその場での処理は、式XXIIIの化合物をもたらし得る。
式XXIIIの化合物の遊離ヒドロキシル基は、NEt3、DIPEA、ピリジン、DMAP、K2CO3またはNaOH等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下で、例えば、DCM、DMF、THF、ACNまたはそれらの組合せであるがこれらに限定されない適切な溶媒中、無水酢酸または塩化アセチルで処理することによってアセチル基で保護されて、式XXIVの化合物が得られ得る。このように得られた式XXIVの化合物は、アセトニトリル、DCM、およびTHF等の適切な溶媒中、三フッ化ホウ素エーテラート、AlCl3、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸と組み合わせて、例えば、トリエチルシランまたはトリイソプロピルシラン等であるがこれらに限定されない試薬で処理することによって、式XXVの化合物へと転換され得る。
式XXVの化合物は、DCM、DCE、クロロホルム、および酢酸等の適切な溶媒中、例えば、HBr、HI、BBr3またはAlCl3であるがこれらに限定されない酸での処理に際し、式XXVIの化合物を供給し得る。あるいは、式XXVの化合物は、OPG2の脱保護に供され得、その結果生じた遊離ヒドロキシル基が脱離基へと転換されて、式XXVIの化合物を供給し得る。そのような脱保護条件としては、適切な溶媒中、例えば、DDQ、CANまたはOsO4、NaIO4およびNMOの組合せが挙げられるがこれらに限定されない試薬を使用する酸化的脱保護が挙げられる。あるいは、脱保護はまた、THF、メタノールまたはDME等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、アルカリ塩基または1,3−ジメチルバルビツール酸の存在下で、Pd(PPh3)4またはPd/Cが関与する金属触媒反応によって、行われ得る。このように得られた中間体の遊離ヒドロキシ基は、DCM、THF、およびACN等の適切な溶媒中で、随意に例えば、ピリジン、NMM、DIPEAまたはトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化p−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは(OEt)2POCl、PBr3、SOCl2またはCBr4/PPh3の組合せで処理することによって、トリフラート、トシラート、メシラート、ハロゲンまたはリン酸等であるがこれに限定されない脱離基へと転換されて、式XXVIの化合物が供給され得る。
式XXXIIの化合物(式中、R8およびR7はそれぞれ、結合を通じて連結されたメチレンおよび酸素である。)は、スキーム9に従って、式XXIIIの化合物から調製され得る。式XXIIIの化合物は、例えばTHF、DCMまたはACN等の適切な溶媒中、NMM、NEt3、DIPEA、イミダゾールまたはピリジン等であるが、これらに限定されない塩基の存在下、TMSClを使用して全ての遊離ヒドロキシル基をTMSで保護することによって、式XXVIIの化合物へと転換され得る。このように得られたテトラシリル中間体は、MeOH、DCM、THF、およびACN等の適切な溶媒中、調整された条件下で、例えば、K2CO3、TBAF、KF−クラウンエーテルの組合せ、NBS、SiF4、BF3.Et2O、CF3SO3SiMe3または酸性水溶液であるが、これらに限定されないシリル脱保護剤で処理されて、一級ヒドロキシル基の選択的脱保護が達成され得る。このように得られた式XXVIIの化合物は、DMSO、およびNEt3、DIPEAまたはコリジン等であるがこれらに限定されない塩基と組み合わせて、種々の試薬を使用することによって、式XXVIIIの化合物へと酸化され得る。この変換に使用され得る試薬は例えば、Ac2O、塩化オキサリル、DCC、SO3.Pyであるが、これらに限定されない。
あるいは、式XXVIIの化合物は、TPAP、TPAPおよびNMO、TEMPO、TEMPOおよびNaOCl、MnO2、BaMnO4、CrO3.Py、PCC、PDC、デス・マーチン・ペルヨージナン、O−ヨードキシ安息香酸、およびオキソン等を使用することによって、式XXVIIIの化合物へと酸化され得る。式XXVIIIの化合物は、NaOH、KOH、K2CO3またはリン酸カリウム等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、ジオキサン、メタノール、エタノール、THFまたはそれらの組合せ等の適切な溶媒中、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを使用することによって、式XXIXの化合物へと転換され得る。あるいは、式XXIIIの化合物は、ピリジン、ルチジン、コリジン、Na2CO3またはK2CO3、等の適切な塩基と組み合わせて、随意にDCM、DCE、DMFまたはDMSO等であるがこれらに限定されない溶媒の存在下で、塩化p−トルエンスルホニル(p−tolenesulfonylchloride)、メタンスルホニルクロリドまたはヨウ素での処理によって、一級ヒドロキシル基を、トシラート、メシラートまたはヨード等であるがこれらに限定されない脱離基へと選択的に転換させることによって、式XXIXの化合物へと転換され得る。このように得られた中間体を、コーンブルム酸化条件下、ピリジン、ルチジンまたはコリジン中で、60〜180℃にわたる温度で加熱して、アルデヒド中間体が得られる。このアルデヒドは、NaOEt、NaOH、KOH、K2CO3またはリン酸カリウム等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、ジオキサン、メタノール、エタノール、THFまたはそれらの組合せ等の適切な溶媒中、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドで処理されて、式XXIXの化合物が供給され得る。
式XXIXの化合物は、例えば、DCM、DCEまたは酢酸であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、HCl、およびH2SO4等の適切な酸で処理されて、式XXXの化合物を供給し得る。式XXXの化合物は、NEt3、DIPEA、ピリジン、DMAP、K2CO3またはNaOH等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下で、例えば、DCM、DMF、THF、アセトンまたはそれらの組合せである適切な溶媒中、無水酢酸または塩化アセチルを使用することによってアセチル基で保護されて、式XXXIの化合物が供給され得る。式XXXIの化合物は、DCM、DCE、クロロホルム、および酢酸等の適切な溶媒中、例えば、HBr、HI、BBr3またはAlCl3であるがこれらに限定されない酸での処理に際し、式XXXIIの化合物を供給し得る。あるいは、式XXXIの化合物は、OPG2の脱保護に供され得、その結果生じた遊離ヒドロキシル基が脱離基へと転換されて、式XXXIIの化合物を供給し得る。そのような脱保護条件としては、適切な溶媒中、例えば、DDQ、CANまたはOsO4、NaIO4およびNMOの組合せが挙げられるがこれらに限定されない試薬を使用する酸化的脱保護が挙げられる。あるいは、脱保護はまた、THF、メタノールまたはDME等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、アルカリ塩基または1,3−ジメチルバルビツール酸の存在下で、Pd(PPh3)4またはPd/Cが関与する金属触媒反応によって、行われ得る。このように得られた中間体の遊離ヒドロキシ基は、DCM、THF、およびACN等の適切な溶媒中で、随意に例えば、ピリジン、NMM、DIPEAまたはトリエチルアミン等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化p−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは(OEt)2POCl、PBr3、SOCl2またはCBr4/PPh3の組合せで処理することによって、トリフラート、トシラート、メシラート、ハロゲンまたはリン酸等であるがこれに限定されない脱離基へと転換されて、式XXXIIの化合物が供給され得る。
式XXIの化合物は、スキーム10に従って調製され得る。式XXXIIIの化合物(式中、Xはハロゲンである。)は、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4またはPdCl2等の触媒の存在下、KOAc、NaOAcまたはリン酸緩衝液の存在下、ジオキサン、THF、トルエンまたはDCE等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中で、ビス−ピナコラトジボラン(bis−pinacolatodiborane)と反応させて、式XXIの化合物が得られ得る。
本明細書中で使用される場合、構造式Iの化合物への言及は、薬学的に許容可能な塩もまた含み、かつ遊離化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩への前駆体として使用される場合または他の合成操作においては薬学的に許容可能ではない塩もまた含むことを意味することが理解される。本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を含む、薬学的に許容可能な無毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に調製され得、または塩基付加塩もしくは酸付加塩を作ることによって、別々に調製され得る。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、化合物の遊離塩基型を、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、ベシル酸、ブチル酸、カンファースルホン酸、グルコン酸(difluconate)、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ギ酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、ニコチン酸、オキサル酸、ピクリン酸、ピバル酸、コハク酸、酒石酸、トリクロロ酢酸(tirchloracetat)、グルタミン酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、等を含むが、これらに限定されない適切な酸と反応させることによって調製され得る。本発明の酸性化合物の代表的な塩は、化合物の遊離酸型を、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、一級アミン、二級アミンおよび三級アミンの塩、ならびに例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、リジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プリン、およびトリエチルアミン等の天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、等を含むが、これらに限定されない適切な塩基と反応させることによって調製され得る。カルボン酸(−COOH)もしくはアルコール基、メチルおよびエチル等のそれらの薬学的に許容可能なカルボン酸のエステル、または酢酸等のアルコールのアシル誘導体、を含有する本発明の化合物が用いられ得る。塩基性窒素原子を含む本発明の化合物は、ハロゲン化アルキルおよびアルキル硫酸塩等と共に四級化され得る。そのような塩は、水溶性および油溶性両方の本発明の化合物の製造を可能とする。遊離塩基型または遊離酸型は典型的には、それらの各塩型とは、極性溶媒中の溶解度等の物性において幾分異なるであろうが、この点を除けば、塩は、発明の目的のために、それらの各遊離型と同等であることが認識されるべきである。
「薬学的に許容可能な溶媒和物」は、水(即ち、水和物)または例えば、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒、との溶媒和物をいう。
発明はまた、インビボ投与されると、活性な薬理的物質になる前に、代謝プロセスによる開裂を経る、本発明の化合物の「プロドラッグ」も包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物へと容易に変換可能である、本発明の化合物の機能性誘導体であるだろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手法は、例えば、「Targeted prodrug design to optimize drug delivery」,AAPS PharmaSci(2000),2(1),E6中に記載されている。一定の場合には、プロドラッグ自身もまた、疾患領域において、生物活性を有し得る。
好ましくは、発明は、本発明の化合物の酸素プロドラッグ(Oxygen prodrug)(O−プロドラッグ)を包含し、それらはインビボ投与されると、活性な薬理的物質になる前に、代謝プロセスによる化学変換を経る。一般的に、そのようなO−プロドラッグは、一般的にO−アルキルエーテル(メチル、エチル、メトキシメチルおよびエトキシエチル等の置換されたアルキルエーテル等)、O−アリルエーテル、O−ベンジルエーテル、O−置換ベンジルエーテル、O−エステル(例えば、ギ酸、ベンゾイル、酢酸、および安息香酸等)、またはカルボン酸(例えば、メチル、およびメトキシメチル等)等によって表わされ得る。
発明はまた、本発明の化合物の活性「代謝産物」を包含する。活性代謝産物とは、SGLT−2阻害剤が代謝される時に生産される、SGLT−2阻害剤の活性誘導体である。
本発明は、全ての薬学的に許容可能な、同位体標識された式Iの化合物を含み、ここで1つ以上の原子は、同一の原子番号であるが、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている。本発明の化合物中に包含されるのに適切な同位体の例としては、2Hおよび3H等の水素の同位体、11C、13Cおよび14C等の炭素の同位体、36Cl等の塩素の同位体、18F等のフッ素の同位体、123Iおよび125I等のヨウ素の同位体、13Nおよび15N等の窒素の同位体、15O、17Oおよび18O等の酸素の同位体、32P等のリンの同位体、ならびに35S等の硫黄の同位体が含まれる。重水素、すなわち2H、等のより重い同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加または低減された必要用量、等のより優れた代謝安定性に起因する一定の治療上の利点を産出し得、それゆえに、いくつかの状況下では好まれ得る。同位体標識された式Iの化合物は一般的に、当業者に公知の従来技術または付随の実施例およびスキーム中に記載されるプロセスと類似したプロセスにおいて以前に用いられた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を使用することによって、調製され得る。
本発明はまた、それ自身で活性であるか、またはナトリウム依存性グルコース共輸送体(SGLT)、好ましくはSGLT−2、に対する阻害作用を有する化合物へと容易に転換され得る、全ての式Iの化合物の中間複合体を含有する。
本発明はまた、活性化合物が薬学的に使用され得る製剤に加工されることを促進する賦形剤および添加剤を含む、1つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に、一般式Iの化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な類似体、誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ、溶液、懸濁剤、乳剤、丸剤、顆粒剤、坐剤、ペレット、および除法性製剤等の通常用いられる形態であり得、適切な固体担体もしくは液体担体または希釈剤中に香料(flavourants)、甘味料等を含有し得、または、注射可能な溶液もしくは懸濁液を形成するために適切な無菌培地中にあり得る。そのような組成物は典型的には、0.1〜99.9重量%の活性化合物を含有し、組成物の残りは、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または溶媒である。
本発明の医薬組成物は、例えば、慣用的な混合、溶解、乾式造粒、湿式造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥の手段等の、当技術分野において周知のプロセスによって、製造され得る。本発明の化合物またはそのような本発明の化合物を含む医薬組成物は、任意の医薬製剤の形態で投与され得る。医薬製剤は、活性化合物の性質およびその投与経路に依存するだろう。例えば、経口、舌下、肺、局所、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、経皮、眼(点眼薬)、経吸入、鼻腔内、経粘膜、移植または直腸投与等の、任意の投与経路が使用され得る。好ましくは、本発明の化合物は、経口、非経口または局所投与される。
本発明のある実施態様は、医薬組成物としての使用のための、治療有効量の式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
別の実施態様において、本発明の医薬組成物中に組み込まれる、本発明の式Iを有する新規化合物の量は、例えば、治療される障害、障害の重症度、患者の体重、投与形態、選ばれた投与経路および一日当たりの投与回数等の、公知の要素に依存して、広範に変動し得る。典型的には、本発明の医薬組成物中の式Iの化合物の量は、およそ0.01mg〜約5000mgの範囲にわたるだろう。ある実施態様において、式Iを有する新規化合物を含む組成物の一日量は、それを必要とする対象の体重に基づき、約0.01mg/kg〜約100mg/kgの範囲内であり、それは単回用量または複数回用量として投与され得る。
ある実施態様において、本発明の式Iを有する新規化合物は、性質が慢性または急性であり、式Iを有する新規化合物もしくはそれらを含む組成物に有利に応答するかまたは式Iを有する新規化合物もしくはそれらを含む組成物によって軽減される、疾患または障害の治療のために特に有用である。式Iを有する新規化合物を含む組成物は、予防されるまたは治療されことが意図される病的状態に依存して、それぞれ予防的または治療的に有用である。
一実施態様において、本発明の化合物は、予防、改善および/または治療を必要とする対象における、1つ以上の状態/疾患/障害の予防、改善および/または治療において有用である。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ナトリウム・グルコース共輸送体(SGLT)の阻害を介して制御または正常化され得る、1つ以上の状態/疾患/障害の予防、改善および/または治療において有用である。
本発明の化合物は、SGLT−2の選択的阻害剤としての活性を持ち、それゆえに、糖尿病(I型およびII型を含む)、耐糖能障害、インスリン抵抗性、代謝性アシドーシスもしくはケトーシスを含むメタボリックシンドロームまたは‘シンドロームX’、食物摂取の障害、満腹障害、肥満症、高インスリン血症、脂質異常症(高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低HDL値、高HDL値を含む)、代謝障害に伴う高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風、創傷治癒および組織虚血等を含むがこれらに限定されない多様な疾患、障害および状態の予防、改善および/または治療に有用である。
本発明の化合物はまた、急性合併症および慢性合併症の両方を含む、「糖尿病合併症」と総称される疾患、障害および状態の予防、改善および/または治療に使用され得る。「急性合併症」の例としては、高血糖症(例えば、ケトアシドーシス)、感染症(例えば、皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸器系および***症)等が挙げられる。「慢性合併症」の例としては、細小血管症(例えば、腎障害、網膜症)、動脈硬化症(例えば、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞(brian infarction)、下肢動脈閉塞)、神経障害(例えば、感覚神経、運動神経、自律神経)、足部壊疽等が挙げられる。主な糖尿病合併症としては、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害および糖尿病性神経障害が挙げられる。
本明細書中に言及される障害の種々のフォームおよびサブフォームの全てが、本発明の一部とみなされる。
本発明のさらなる実施態様は、予防、改善および/または治療を必要とする対象におけるSGLT−2阻害が関与する1つ以上の状態/疾患/障害の予防、改善および/または治療のための薬の製造のための、式Iの化合物の使用である。
本発明の別の実施態様は、薬としての使用のための、式Iの化合物、もしくは薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物である。
本発明のさらに別の実施態様は、予防、改善および/または治療を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、SGLT−2阻害が関与する1つ以上の状態/疾患/障害の予防、改善および/または治療のための薬としての使用のための、式Iの化合物である。
本発明の別の実施態様は、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、予防、改善および/または治療を必要とする対象における、SGLT−2阻害が関与する1つ以上の状態/疾患/障害の予防、改善および/または治療のための方法を提供する。
本発明のさらに別の実施態様において、SGLT−2阻害が関与する1つ以上の状態/疾患/障害の治療のための式Iの新規化合物を含む投与形態の組成物の使用が提供され、これは、治療を必要とする対象に薬学的有効量の組成物を投与することを含む。
本発明の一実施態様は、SGLT−2阻害が関与する任意の1つ以上の状態/疾患/障害の予防、改善および/または治療のための、本発明の式Iの化合物または式Iの化合物を含む組成物を使用する方法に関し、方法は、予防、改善および/または治療を必要とする対象に、式Iの化合物または薬学的有効量の式Iの化合物を含む組成物を投与することを含む。
本発明の別の実施態様は、予防、改善および/または治療を必要とする対象における、SGLT−2阻害が関与する1つ以上の状態/疾患/障害の予防、改善および/または治療における使用のための、治療有効量の式Iの化合物もしくは薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
なお別の実施態様において、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、少なくとも1つの他の治療剤と組み合わされて、上述の疾患、障害および状態の治療において有用である。本発明の化合物は、本発明の化合物または他の治療剤が有用性を有し得る、疾患または状態の治療、予防、抑制または改善において、1つ以上の他の治療剤と組み合わされて使用され得、ここで、薬物の組合せは、いずれかの薬物単独よりも安全もしくはより効果的である。
本発明の化合物との組合せに適切である他の治療剤としては、抗糖尿病薬;糖尿病の合併症の予防用の剤;高血糖治療剤;抗高脂血症/脂質低下剤;抗肥満症剤;降圧剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化症剤、抗炎症剤、尿酸***剤、高TNF剤またはc−AMP上昇剤および食欲抑制剤を含む上述の障害の治療に有用な公知の治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の使用は、少なくとも1つ以上の上述の他の治療剤と組み合わされて、これらの各薬単独から可能な結果よりも良い結果、またはこれらの薬によって産生される組み合わされた相加効果よりも良い結果を提供し得ると考えられている。本化合物および他の治療剤は、当技術分野において一般的に知られているような用量およびレジメンで、同一の投与形態でまたは同一もしくは異なる投与経路によって別々の投与形態で投与され得る。本発明に従って、SGLT−2阻害剤の治療効果を増強する剤は、用量を低下させることを可能とし得る。
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な抗糖尿病薬の例としては、(a)他のSGLT阻害剤;(b)(i)チアゾリジンジオン(thiozolidinedione)またはグリタゾン(例えば、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン等)等のPPARγ作動薬、PPARδ作動薬、フェノフィブラート誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート)等のPPARα作動薬、PPARpan作動薬、PPARγ/δ作動薬、PPARα/γデュアル作動薬、PPARα/δデュアル作動薬、PPARγ拮抗薬、PPARα/γ修飾薬およびPPARα/γ/δ修飾薬、(ii)メトホルミンおよびフェンホルミン等のビグアナイド剤、ならびに(iii)プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、を含むインスリン感受性改善薬;(c)インスリンまたはインスリン模倣物;(d)トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリブリド(グリベンクラミド)、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド等のスルホニルウレア剤および他のインスリン分泌促進物質、ならびにレパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニド(nateglinde)等のメグリチニド;(e)αグルコシダーゼ阻害剤(アカルボース、ボグリボースおよびミグリトール等)等のグルコース吸収阻害剤;(f)グルカゴン受容体拮抗薬;(g)GLP−1、エキセンディン−4またはアミリン等のGLP−1模倣物およびGLP−1受容体作動薬(h)GIPおよびGIP模倣物(i)PACAP、PACAP模倣物、およびPACAP受容体作動薬;(j)AMPK活性化剤;(k)11β−HSD阻害剤;(l)シタグリプチン(メルク)、ビルダグリプチン(ノバルティス)等のDPP−IV阻害剤;(m)グルコース−6−リン酸、フルクトース−1,6−二リン酸(fructose−1,6−biphosphate)、グリコーゲンホスホリラーゼ、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ、アミノペプチダーゼ−Nまたはピルビン酸デヒドロキナーゼ(pyruvate dehydrokinase)の阻害剤;(n)グルコキナーゼ活性化剤(GKA);(o)RXR修飾薬;(p)GPR40作動薬/拮抗薬、GPR119作動薬またはGPR120作動薬;(q)α2−拮抗薬;(r)IBAT阻害剤、HM74a/HM74作動薬、グルココルチコイド拮抗薬、アミリン受容体作動薬、ペプチドYYホルモン、PEPCK阻害剤、ソマトトロピン放出阻害因子、CPT−1阻害剤、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼII阻害剤、肝糖新生阻害剤またはカルボキシペプチダーゼ阻害剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
糖尿病の合併症の治療または予防のために、本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な剤の例としては、GABA受容体拮抗薬、Naチャネル遮断薬(例えば、塩酸メキシレチン、またはオキサカルバゼピン(oxacarbazepine)等)、γ−アミノ酪酸受容体拮抗薬(例えば、トピラマート等)、プロテインキナーゼC阻害剤(例えば、ミドスタウリン等)、糖化最終産物阻害剤(例えば、ピリドキサミン等)、転写因子(transcript factor)NF−κB阻害剤(例えば、デクスリポタム(dexlipotam)等)、過酸化脂質阻害剤(例えば、メシル酸チリラザド等)、α結合酸性ジペプチダーゼ阻害剤、カルニチン誘導体(例えば、レバセカミン(levacecamine)、またはレボカルニチン等)、インスリン様増殖因子−I、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子類似体、上皮増殖因子、神経増殖因子、ビクロモル(biclomol)、スロデキシドまたはアルドース還元酵素阻害剤(例えば、アスコルビン酸ガモレナート、トルレスタット、またはエパルレスタット等)、が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な抗高脂血症/脂質低下剤の例としては、(a)(i)HMG−CoA還元酵素阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン(itavastatin)、およびロスバスタチン、ならびに他のスタチン系薬剤)、(ii)胆汁酸捕捉剤(コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、(iv)本明細書中に記載されたPPAR作動薬、(v)βシトステロールおよびエゼチミブ等のコレステロール吸収の阻害剤、(vi)アバシミブ(avasimibe)等のアシルCoAコレステロールアシル基転移酵素阻害剤、ならびに(vii)プロブコール等の抗酸化剤、等のコレステロール低下剤;(b)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;(c)CETP阻害剤またはABC1制御因子等のHDLを上昇させる化合物(d)リポキシゲナーゼ阻害剤;(e)アバシミブ等のACAT阻害剤;(f)フィブリン酸誘導体、すなわちフィブラート系薬剤(例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、またはクリノフィブラート等);(g)MTP阻害剤;(h)スクアレン合成酵素阻害剤およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤;(i)LDL受容体活性の上方制御因子;(j)血清コレステロール低下剤;(k)甲状腺ホルモン受容体作動薬(リオチロニンナトリウム、またはレボチロキシンナトリウム等);(l)カルニチンパルミチン酸転移酵素阻害剤(エトモキシル等);(m)プロブコール(probcol)およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な抗肥満症化合物の例としては、(a)フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテイミン(phenteimine)、およびテトラヒドロリポスタチン等;(b)神経ペプチドY1またはY5拮抗薬;(c)CB−1受容体逆作動薬および拮抗薬;(d)β3アドレナリン受容体作動薬;(e)メラノコルチン受容体作動薬、特にメラノコルチン−4受容体作動薬;(f)グレリン拮抗薬;(g)メラニン凝集ホルモン(MCH)受容体拮抗薬;(h)オルリスタット等のリパーゼ阻害剤;(i)シブトラミン、トピラマートまたはアキソキン(axokine)等のセロトニン(およびドーパミン)再取り込み阻害剤;(j)甲状腺ホルモン受容体β薬;(k)デキシアンフェタミン(dexamphetamine)、フェンテルミンまたはマジンドール等の食欲低下剤;(l)レプチン類似体、が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な食欲抑制剤の例としては、(a)モノアミン再取り込み阻害剤;(b)ドーパミン作動薬;(c)レプチン類似体;(d)α−メラニン細胞刺激ホルモン;(e)エンテロスタチン作動薬;(f)CCK−A作動薬;(g)コルチコトロピン放出ホルモン;(h)ソマトスタチン;(i)脳由来神経栄養因子;(j)オレキシン受容体作動薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な降圧剤の例としては、(a)中性エンドペプチダーゼ(ネプリライシン)阻害剤および/もしくはACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤等のバソペプチダーゼ阻害剤またはデュアルNEP/ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、トランドラプリル、ホシノプリル(fosinpril)、ベナゼプリル、ラミプリル、エナラプリラート、モエキシプリルまたはペリンドプリル等)および/またはPKC阻害剤;(b)β遮断薬(メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、カルベジロールまたはソタロール等)およびカルシウムチャネル遮断薬(アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミルまたはニカルジピン等);(c)アンジオテンシンII受容体遮断薬(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエプロサルタン等);(d)例えば、アリスキレン等のレニン阻害剤;(e)テラゾシン、ドキサゾシンまたはプラゾシン(prasozin)等のα遮断薬;(f)ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトンまたはインダパミド等の利尿剤;(g)栓球凝集阻害剤;(h)エンドセリン変換酵素阻害剤およびエンドセリン受容体拮抗薬;(i)例えば、インダパミド、トドララジン、ヒドララジン、またはブドララジン等の血管拡張性降圧剤;(j)例えば、レセルピン等の中枢作用性降圧剤;(k)例えば、クロニジン、メチルドパ、またはモクソニジン等のα2−アドレナリン受容体作動薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な抗炎症剤の例としては、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、および選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な抗血小板剤の例としては、アブシキシマブ、チクロピジン、エプチフィバチド、ジピリダモール、アスピリン、アナグレリド、チロフィバンまたはクロピドグレル、が挙げられるが、これらに限定されない。
高尿酸血症または痛風の治療または予防のために、本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な剤の例としては、(a)尿酸合成阻害薬(例えば、アロプリノールまたはオキシプリノール等);(b)尿酸***薬(例えば、ベンズブロマロンまたはプロベネシド等);(c)尿アルカリ化薬(例えば、炭酸水素ナトリウム、またはクエン酸カリウム等)、が挙げられるが、これらに限定されない。
発明は、以下の実施例において詳細に説明されているが、実施例は例証の目的のためにのみ示されており、したがって本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。当業者は、以下の製造手法の条件およびプロセスのバリエーションが、本発明の化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解するだろう。
反応において使用される全ての溶媒は、新たに蒸留した。溶媒は、必要に応じて、標準的な方法(Perrin,D.D.;Armarego,W.L.F. Purification of Laboratory Chemicals,Pergamon Press:Oxford,1988)によって、使用前に脱水された。質量スペクトル(MS)は、Applied biosystem 4000 Q TRAPを使用して、エレクトロスプレーイオン化(ESI)eVによって取得した。1H NMRは、CDCl3中(他に特定されておらず、かつ他に特定されるまで)Bruker 400 MHz Avance II NMR分光計で記録した。化学シフトは、内部標準であるTMSに対して、百万分率(ppm)で、δ値として表示する。全ての結合定数(J)値は、Hzで示している。
略号
以下の略号が、実施例および本明細書中の他の個所において使用されている:
以下の略号が、実施例および本明細書中の他の個所において使用されている:
中間体1: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
工程1: (5−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノールの製造
無水THF(128mL)中の水酸化ホウ素ナトリウム(8g,212.34mmol)の溶液に、無水THF(50mL)中の5−ブロモ−2−クロロベンゼン酸(20g,84.92mmol)を、15分間で、室温で加えた。得られた反応混合物に、無水THF(170mL)中のヨウ素(26.85g,106.15mmol)の溶液を、さらに15分間で加えた。ヨウ素の色が消失するまで撹拌を続け、その後、反応混合物を還流温度まで、18時間加熱した。TLCによって反応の完了を確認後、揮発性物質を真空中で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(200mL)中に溶解し、NaHSO3(200mL)の飽和溶液および塩水(200mL)で連続的に洗浄した。有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(18.3g,97%)を与えた。
ESIMS(m/z):222.8(M+1)
工程1: (5−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノールの製造
無水THF(128mL)中の水酸化ホウ素ナトリウム(8g,212.34mmol)の溶液に、無水THF(50mL)中の5−ブロモ−2−クロロベンゼン酸(20g,84.92mmol)を、15分間で、室温で加えた。得られた反応混合物に、無水THF(170mL)中のヨウ素(26.85g,106.15mmol)の溶液を、さらに15分間で加えた。ヨウ素の色が消失するまで撹拌を続け、その後、反応混合物を還流温度まで、18時間加熱した。TLCによって反応の完了を確認後、揮発性物質を真空中で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(200mL)中に溶解し、NaHSO3(200mL)の飽和溶液および塩水(200mL)で連続的に洗浄した。有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(18.3g,97%)を与えた。
ESIMS(m/z):222.8(M+1)
工程2: 4−ブロモ−1−クロロ−2−(クロロメチル)ベンゼンの製造
(5−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノール(11.37g,51.22mmol)を塩酸(aqueous HCl)(35%)(1.54L)中に入れ、70−80℃で18時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を氷浴中で冷却した。得られた沈殿物はブフナー濾過装置上に収集され、水(2×500mL)で洗浄され、真空中で脱水されて、標記の化合物(12.2g,99%)を与えた。
ESIMS(m/z):240.7(M+1)
(5−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノール(11.37g,51.22mmol)を塩酸(aqueous HCl)(35%)(1.54L)中に入れ、70−80℃で18時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を氷浴中で冷却した。得られた沈殿物はブフナー濾過装置上に収集され、水(2×500mL)で洗浄され、真空中で脱水されて、標記の化合物(12.2g,99%)を与えた。
ESIMS(m/z):240.7(M+1)
工程3: 4−ブロモ−1−クロロ−2−(フェノキシメチル)ベンゼンの製造
DMF(102mL)中の4−ブロモ−1−クロロ−2−(クロロメチル)ベンゼン(12.2g,50.85mmol)およびフェノール(4.79g,50.85mmol)の溶液に、K2CO3(35.14g,254.25mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を、室温で18時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物をセライトプラグを通過させ、ろ液(filterate)を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解し、水(2×100mL)および塩水(2×100mL)で連続的に洗浄した。有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(14.7g,97.3%)を与えた。
ESIMS(m/z):297.6(M−1)
DMF(102mL)中の4−ブロモ−1−クロロ−2−(クロロメチル)ベンゼン(12.2g,50.85mmol)およびフェノール(4.79g,50.85mmol)の溶液に、K2CO3(35.14g,254.25mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を、室温で18時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物をセライトプラグを通過させ、ろ液(filterate)を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解し、水(2×100mL)および塩水(2×100mL)で連続的に洗浄した。有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(14.7g,97.3%)を与えた。
ESIMS(m/z):297.6(M−1)
工程4: (2S,3R,4S,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの製造
無水トルエン(200mL)および無水THF(100mL)中の4−ブロモ−1−クロロ−2−(フェノキシメチル)ベンゼン(10.0g,33.61mmol)の溶液に、nBuLi(33.61mL,53.77mmol、ペンタン中の1.6M溶液)を−78℃で加えた。反応混合物を同じ温度で15分間撹拌した。そこに、無水トルエン(170mL)中の(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス((トリメチルシリル)オキシ)−6−(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(18.80g,40.33mmol、米国特許出願第2007/0049537号中に示されている手法に従って調製した)の溶液を、同じ温度で導入し、さらに3時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、水(90mL)を同じ温度で加え、温度を室温まで上昇させながら、撹拌させた。反応混合物を、酢酸エチル(200mL)で希釈し、分離された水層を廃棄した。有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮された。得られた残渣をメタノール(90mL)中に溶解し、メタンスルホン酸(2.15mL,33.56mmol)を0℃で加えた。温度を徐々に室温まで上昇させて、16時間撹拌した。反応を、NEt3(14mL,50.5mmol)を0℃で添加することによって反応停止させた。揮発性物質を真空中で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル(500mL)中に溶解し、水(200mL)および塩水(200mL)で連続的に洗浄した。有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(9.5g,68.8%)を与えた。
ESIMS(m/z):410.0(M−1)
無水トルエン(200mL)および無水THF(100mL)中の4−ブロモ−1−クロロ−2−(フェノキシメチル)ベンゼン(10.0g,33.61mmol)の溶液に、nBuLi(33.61mL,53.77mmol、ペンタン中の1.6M溶液)を−78℃で加えた。反応混合物を同じ温度で15分間撹拌した。そこに、無水トルエン(170mL)中の(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス((トリメチルシリル)オキシ)−6−(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(18.80g,40.33mmol、米国特許出願第2007/0049537号中に示されている手法に従って調製した)の溶液を、同じ温度で導入し、さらに3時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、水(90mL)を同じ温度で加え、温度を室温まで上昇させながら、撹拌させた。反応混合物を、酢酸エチル(200mL)で希釈し、分離された水層を廃棄した。有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮された。得られた残渣をメタノール(90mL)中に溶解し、メタンスルホン酸(2.15mL,33.56mmol)を0℃で加えた。温度を徐々に室温まで上昇させて、16時間撹拌した。反応を、NEt3(14mL,50.5mmol)を0℃で添加することによって反応停止させた。揮発性物質を真空中で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル(500mL)中に溶解し、水(200mL)および塩水(200mL)で連続的に洗浄した。有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(9.5g,68.8%)を与えた。
ESIMS(m/z):410.0(M−1)
工程5: (2S,3R,4S,5R,6R)−6−(アセトキシメチル)−2−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
THF(87mL)中の(2S,3R,4S,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール(9.5g,23.12mmol)、DIPEA(28.86ml,168.80mmol)およびDMAP(1.02g,8.32mmol)の溶液に、無水酢酸(17.73mL,187.59mmol)を0℃で加えた。反応を、室温で2時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、10%塩酸(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)および水(50mL)で連続的に洗浄した。有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(12.18g,91%)を与えた。
ESIMS(m/z):596.2(M+18)
THF(87mL)中の(2S,3R,4S,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール(9.5g,23.12mmol)、DIPEA(28.86ml,168.80mmol)およびDMAP(1.02g,8.32mmol)の溶液に、無水酢酸(17.73mL,187.59mmol)を0℃で加えた。反応を、室温で2時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、10%塩酸(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)および水(50mL)で連続的に洗浄した。有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(12.18g,91%)を与えた。
ESIMS(m/z):596.2(M+18)
工程6: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
ACN(62.18mL)中の(2S,3R,4S,5R,6R)−6−(アセトキシメチル)−2−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(12.00g,20.73mmol)、トリエチルシラン(10.46mL,65.51mmol)および水(373mg,20.73mmol)の溶液に、BF3.Et2O(5.21mL,41.46mmol)を0℃で加えた。反応を、室温で18時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50mL)で洗浄した。有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(10.58g,93%)を与えた。
ESIMS(m/z):571.7(M+23)
ACN(62.18mL)中の(2S,3R,4S,5R,6R)−6−(アセトキシメチル)−2−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(12.00g,20.73mmol)、トリエチルシラン(10.46mL,65.51mmol)および水(373mg,20.73mmol)の溶液に、BF3.Et2O(5.21mL,41.46mmol)を0℃で加えた。反応を、室温で18時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50mL)で洗浄した。有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(10.58g,93%)を与えた。
ESIMS(m/z):571.7(M+23)
工程7: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
酢酸(31mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(10.00g,18.22mmol)の溶液に、酢酸中のHBr(45.55mL,2.5mL/mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を、飽和K2CO3を0℃で加えることによって中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合性の有機層を、水(50mL)および塩水(50mL)で連続的に洗浄した。有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(7.9g,81%)を与えた。
ESIMS(m/z):554.6(M+18)
酢酸(31mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(10.00g,18.22mmol)の溶液に、酢酸中のHBr(45.55mL,2.5mL/mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を、飽和K2CO3を0℃で加えることによって中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合性の有機層を、水(50mL)および塩水(50mL)で連続的に洗浄した。有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(7.9g,81%)を与えた。
ESIMS(m/z):554.6(M+18)
中間体2: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
工程1: ((2R,3R,4S,5R,6S)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−メトキシ−3,4,5−トリス((トリメチルシリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノールの製造
DCM(180mL)中の(2S,3R,4S,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール(25g,60.90mmol)、(中間体1の工程4において得た)の溶液に、窒素雰囲気下で、イミダゾール(41.46g,609.01mmol)およびクロロトリメチルシラン(46.37mL,365.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、2時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、水(50mL)を加えた。有機層は分離され、Na2SO4で脱水され、濃縮されて、粗製(((2S,3R,4S,5R,6R)−2−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−2−メトキシ−6−(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイル)トリス(オキシ))トリス(トリメチルシラン)(42.35g,100%)を固体として与え、その化合物は、いかなる精製もされずに、次の工程のために使用された。
MeOH(150mL)中の上の懸濁液に、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム(168.08mg,1.218mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、2時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を0℃まで冷却し、メタノール(2mL)中の酢酸(0.07ml,1.217mmol)の溶液で反応停止させ、続いて、水(200mL)を加えた。粗製化合物を、ジエチルエーテル(500mL)で抽出した。有機層は分離され、水(200mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,4:6 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(29g,76%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):626.3(M+)
工程1: ((2R,3R,4S,5R,6S)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−メトキシ−3,4,5−トリス((トリメチルシリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノールの製造
DCM(180mL)中の(2S,3R,4S,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール(25g,60.90mmol)、(中間体1の工程4において得た)の溶液に、窒素雰囲気下で、イミダゾール(41.46g,609.01mmol)およびクロロトリメチルシラン(46.37mL,365.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、2時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、水(50mL)を加えた。有機層は分離され、Na2SO4で脱水され、濃縮されて、粗製(((2S,3R,4S,5R,6R)−2−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−2−メトキシ−6−(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイル)トリス(オキシ))トリス(トリメチルシラン)(42.35g,100%)を固体として与え、その化合物は、いかなる精製もされずに、次の工程のために使用された。
MeOH(150mL)中の上の懸濁液に、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム(168.08mg,1.218mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、2時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を0℃まで冷却し、メタノール(2mL)中の酢酸(0.07ml,1.217mmol)の溶液で反応停止させ、続いて、水(200mL)を加えた。粗製化合物を、ジエチルエーテル(500mL)で抽出した。有機層は分離され、水(200mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,4:6 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(29g,76%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):626.3(M+)
工程2: (2S,3R,4S,5R,6S)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−メトキシ−3,4,5−トリス((トリメチルシリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルバルデヒドの製造
DMSO(250mL)中の((2R,3R,4S,5R,6S)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−メトキシ−3,4,5−トリス((トリメチルシリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(23.0g,36.7mmol)の懸濁液に、DCM(20mL)を加えて透明な溶液とした。溶液を0℃まで冷却し、続いて、トリエチルアミン(122.4ml,881.0mmol)および三酸化硫黄ピリジン錯体(87.5g,550.6mmol)を加えた。反応混合物を、0〜10℃で3時間、窒素雰囲気下で撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、粗製化合物をジエチルエーテル(1L)で抽出した。有機層は分離され、水(2×500mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粘性の油として粗製の標記化合物(22.9g,100%)を与え、その化合物は、いかなる精製もされずに、次の工程のために使用された。
DMSO(250mL)中の((2R,3R,4S,5R,6S)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−メトキシ−3,4,5−トリス((トリメチルシリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(23.0g,36.7mmol)の懸濁液に、DCM(20mL)を加えて透明な溶液とした。溶液を0℃まで冷却し、続いて、トリエチルアミン(122.4ml,881.0mmol)および三酸化硫黄ピリジン錯体(87.5g,550.6mmol)を加えた。反応混合物を、0〜10℃で3時間、窒素雰囲気下で撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、粗製化合物をジエチルエーテル(1L)で抽出した。有機層は分離され、水(2×500mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粘性の油として粗製の標記化合物(22.9g,100%)を与え、その化合物は、いかなる精製もされずに、次の工程のために使用された。
工程3: (2S,3R,4S,5S)−2−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6,6−ビス(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの製造
EtOH(92mL)中の(2S,3R,4S,5R,6S)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−メトキシ−3,4,5−トリス((トリメチルシリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルバルデヒド(22.9g,36.7mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、パラ−ホルムアルデヒド(33.0g,1.1mol)を55℃で加え、続いて、エタノール中21% NaOEt(23.12g NaOEt/110mL EtOH)を加えた。反応混合物を、55℃で一晩加熱した。TLCによって反応の完了を確認後、エタノールを蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル(700mL)で抽出し、続いて、水(458.7mL)中の硫酸水素ナトリウム溶液(68.67g,660.6mmol)で洗浄した。有機層は分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,6:4 MeOH:DCM)によって精製されて、化合物(12g)を、白色固体として与えた。
EtOH(92mL)中の(2S,3R,4S,5R,6S)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−メトキシ−3,4,5−トリス((トリメチルシリル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルバルデヒド(22.9g,36.7mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、パラ−ホルムアルデヒド(33.0g,1.1mol)を55℃で加え、続いて、エタノール中21% NaOEt(23.12g NaOEt/110mL EtOH)を加えた。反応混合物を、55℃で一晩加熱した。TLCによって反応の完了を確認後、エタノールを蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル(700mL)で抽出し、続いて、水(458.7mL)中の硫酸水素ナトリウム溶液(68.67g,660.6mmol)で洗浄した。有機層は分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,6:4 MeOH:DCM)によって精製されて、化合物(12g)を、白色固体として与えた。
工程4: (3S,4S,5R,6S)−2,2−ビス(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
THF(55mL)中の、上で得られた化合物(12g,27.24mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、DMAP(1.19g,9.80mmol)、DIPEA(34.24mL,199.68mmol)および無水酢酸(20.6mL,217.93mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、2時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、粗製化合物を、酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機層は10% HCl(200mL)で洗浄され、分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2.5:7.5 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、(3S,4S,5R,6S)−2,2−ビス(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(12.0g,50%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):673.9(M+23),651.7(M+1)
THF(55mL)中の、上で得られた化合物(12g,27.24mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、DMAP(1.19g,9.80mmol)、DIPEA(34.24mL,199.68mmol)および無水酢酸(20.6mL,217.93mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、2時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、粗製化合物を、酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機層は10% HCl(200mL)で洗浄され、分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2.5:7.5 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、(3S,4S,5R,6S)−2,2−ビス(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(12.0g,50%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):673.9(M+23),651.7(M+1)
工程5: (2S,3R,4S,5S)−2−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6,6−ビス(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの製造
THF(60.8mL)、メタノール(90mL)および水(30.6mL)中の、上で得た(3S,4S,5R,6S)−2,2−ビス(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(12.0g,18.44mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(929mg,22.12mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、揮発性物質を真空中で蒸発させ、化合物を酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機層は分離され、水(100mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、濃縮されて、標記の化合物(8.12g,100%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):463.8(M+23)
THF(60.8mL)、メタノール(90mL)および水(30.6mL)中の、上で得た(3S,4S,5R,6S)−2,2−ビス(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(12.0g,18.44mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(929mg,22.12mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、揮発性物質を真空中で蒸発させ、化合物を酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機層は分離され、水(100mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、濃縮されて、標記の化合物(8.12g,100%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):463.8(M+23)
工程6: (1S,2S,3S,4R,5S)−5−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオールの製造
DCM(45mL)中の(2S,3R,4S,5S)−2−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6,6−ビス(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール(8.0g,18.16mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、TFA(4.17mL,54.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、3〜4時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で反応停止させた。粗製化合物を、DCM(100mL)で抽出した。有機層は分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製の標記化合物(7.45g,100%)を、白色固体として与え、その化合物は、さらなる精製をされずに、次の工程のために使用された。
ESIMS(m/z):409.3(M+1),431.4(M+23)
DCM(45mL)中の(2S,3R,4S,5S)−2−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6,6−ビス(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール(8.0g,18.16mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、TFA(4.17mL,54.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、3〜4時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で反応停止させた。粗製化合物を、DCM(100mL)で抽出した。有機層は分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製の標記化合物(7.45g,100%)を、白色固体として与え、その化合物は、さらなる精製をされずに、次の工程のために使用された。
ESIMS(m/z):409.3(M+1),431.4(M+23)
工程7: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
THF(80mL)中の、(1S,2S,3S,4R,5S)−5−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール(7.0g,17.13mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、DMAP(750.4mg,6.13mmol)、DIPEA(22.3mL,125.16mmol)および無水酢酸(12.88mL,136.58mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、粗製化合物を、酢酸エチル(600mL)で抽出した。有機層は、10%HCl(200mL)で洗浄され、分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(8.2g,82%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):601.9(M+23)
THF(80mL)中の、(1S,2S,3S,4R,5S)−5−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール(7.0g,17.13mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、DMAP(750.4mg,6.13mmol)、DIPEA(22.3mL,125.16mmol)および無水酢酸(12.88mL,136.58mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、粗製化合物を、酢酸エチル(600mL)で抽出した。有機層は、10%HCl(200mL)で洗浄され、分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(8.2g,82%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):601.9(M+23)
工程8: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
酢酸(23.62mL)中の(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(5.5g,9.54mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、37% HBr/AcOH(47.7mL)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を0℃まで冷却し、炭酸カリウムの飽和溶液で、泡立ちが終わるまで非常にゆっくりと反応停止させた。粗製化合物は、酢酸エチル(2×300mL)で抽出された。有機層は分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(4.28g,79%)を、白色固体として与えた。
酢酸(23.62mL)中の(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(フェノキシメチル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(5.5g,9.54mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、37% HBr/AcOH(47.7mL)を加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を0℃まで冷却し、炭酸カリウムの飽和溶液で、泡立ちが終わるまで非常にゆっくりと反応停止させた。粗製化合物は、酢酸エチル(2×300mL)で抽出された。有機層は分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(4.28g,79%)を、白色固体として与えた。
実施例1: 2−(4−(2−クロロ−5−((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンジル)フェノキシ)アセトアルデヒド O−メチルオキシムの製造
工程1: (2S,3R,4S,5S,6R)−2−(3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの製造
無水THF(1.0L)中の(4−(5−ブロモ−2−クロロベンジル)フェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(67.0g,0.163mol、米国特許出願第2007/0049537号中に示された手法に従って調製した)の溶液に、tBuLi(228mL,0.342mol、ペンタン中1.6Mの溶液)を−78℃で加えた。反応混合物を、同じ温度で30分間撹拌した。それに、無水THF(272mL)中の(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス((トリメチルシリル)オキシ)−6−(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(77.8g,0.167mol、米国特許出願第2007/0049537号中に示された手法に従って調製した)の溶液を同じ温度で加え、さらに4時間撹拌した。メタノール(586mL)中のメタンスルホン酸(18.35mL,0.283mol)の溶液を加え、温度を徐々に室温まで上昇させ、16時間撹拌した。反応を、NaHCO3(500mL)の飽和水溶液を加えることによって反応停止させ、揮発性物質を真空中で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(1L)中に溶解し、水(500mL)および塩水(500mL)で連続的に洗浄した。有機層は無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(47.37g,55.4%)を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):524.2(M−1)
無水THF(1.0L)中の(4−(5−ブロモ−2−クロロベンジル)フェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(67.0g,0.163mol、米国特許出願第2007/0049537号中に示された手法に従って調製した)の溶液に、tBuLi(228mL,0.342mol、ペンタン中1.6Mの溶液)を−78℃で加えた。反応混合物を、同じ温度で30分間撹拌した。それに、無水THF(272mL)中の(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス((トリメチルシリル)オキシ)−6−(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(77.8g,0.167mol、米国特許出願第2007/0049537号中に示された手法に従って調製した)の溶液を同じ温度で加え、さらに4時間撹拌した。メタノール(586mL)中のメタンスルホン酸(18.35mL,0.283mol)の溶液を加え、温度を徐々に室温まで上昇させ、16時間撹拌した。反応を、NaHCO3(500mL)の飽和水溶液を加えることによって反応停止させ、揮発性物質を真空中で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(1L)中に溶解し、水(500mL)および塩水(500mL)で連続的に洗浄した。有機層は無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(47.37g,55.4%)を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):524.2(M−1)
工程2: (2S,3R,4S,5R,6R)−6−(アセトキシメチル)−2−(3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
無水THF(286mL)中の(2S,3R,4S,5S,6R)−2−(3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール(47.0g,0.090mol)の溶液に、DIPEA(114.28mL,0.660mol)およびDMAP(3.94g,0.032mol)を加えた。得られた溶液に、無水酢酸(55mL,0.582mol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(1L)を加え、それを2%HCl溶液(2×100mL)、水(500mL)および塩水(500mL)で連続的に洗浄した。有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(53.9g,86.93%)を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):715.0(M+23)
無水THF(286mL)中の(2S,3R,4S,5S,6R)−2−(3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール(47.0g,0.090mol)の溶液に、DIPEA(114.28mL,0.660mol)およびDMAP(3.94g,0.032mol)を加えた。得られた溶液に、無水酢酸(55mL,0.582mol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(1L)を加え、それを2%HCl溶液(2×100mL)、水(500mL)および塩水(500mL)で連続的に洗浄した。有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(53.9g,86.93%)を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):715.0(M+23)
工程3: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
アセトニトリル(200mL)中の(2S,3R,4S,5R,6R)−6−(アセトキシメチル)−2−(3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(44.0g,0.064mol)の溶液に、水(1.15mL,0.064mol)、トリエチルシラン(32.45mL,0.203mol)およびボロントリフルオロエーテラート(borontrifluoroetherate)(15.94mL,0.127mol)を、10℃で加えた。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。追加量のトリエチルシラン(3.25mL,0.020mol)およびボロントリフルオロエーテラート(1.59mL,0.013mol)を10℃で加え、30℃で6時間加熱した。反応混合物に酢酸エチル(1L)を加え、飽和NaHCO3溶液(2×500mL)、水(500mL)および塩水(500mL)で連続的に洗浄した。有機層は無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,4:6 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(30g,86.27%)を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):548.2(M−1)
アセトニトリル(200mL)中の(2S,3R,4S,5R,6R)−6−(アセトキシメチル)−2−(3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(44.0g,0.064mol)の溶液に、水(1.15mL,0.064mol)、トリエチルシラン(32.45mL,0.203mol)およびボロントリフルオロエーテラート(borontrifluoroetherate)(15.94mL,0.127mol)を、10℃で加えた。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。追加量のトリエチルシラン(3.25mL,0.020mol)およびボロントリフルオロエーテラート(1.59mL,0.013mol)を10℃で加え、30℃で6時間加熱した。反応混合物に酢酸エチル(1L)を加え、飽和NaHCO3溶液(2×500mL)、水(500mL)および塩水(500mL)で連続的に洗浄した。有機層は無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,4:6 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(30g,86.27%)を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):548.2(M−1)
工程4: (2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランの製造
無水DCM(25mL)中の2−ブロモエタノール(3.4mL,48.34mmol)の溶液に、イミダゾール(9.86g,143mmol)およびtert−ブチルクロロジメチルシラン(10.9gm,72.52mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を、酢酸エチル(350mL)で希釈し、水(4×20mL)で洗浄した。有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.2:9.8 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(204mg,77.5%)を、液体として得与えた。
ESIMS(m/z):239.1(M+1)
無水DCM(25mL)中の2−ブロモエタノール(3.4mL,48.34mmol)の溶液に、イミダゾール(9.86g,143mmol)およびtert−ブチルクロロジメチルシラン(10.9gm,72.52mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を、酢酸エチル(350mL)で希釈し、水(4×20mL)で洗浄した。有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.2:9.8 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(204mg,77.5%)を、液体として得与えた。
ESIMS(m/z):239.1(M+1)
工程5: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(3−(4−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
無水DMF(10mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(500mg,0.91mmol)の溶液に、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(436mg,1.82mmol)および炭酸セシウム(890mg,2.73mmol)を加えた。反応を、室温で36時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(3×10mL)で洗浄した。有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,4:6 アセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(392mg,60.85%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):707.9(M+l)
無水DMF(10mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(500mg,0.91mmol)の溶液に、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(436mg,1.82mmol)および炭酸セシウム(890mg,2.73mmol)を加えた。反応を、室温で36時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物を、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(3×10mL)で洗浄した。有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,4:6 アセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(392mg,60.85%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):707.9(M+l)
工程6: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
THF:水(1:1,36mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(3−(4−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(2.59g,3.66mmol)の溶液に、酢酸(54mL)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物は真空中で蒸発させられ、得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,4:6 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(1.8g,82%)を与えた。
ESIMS(m/z):593.7(M+l)
THF:水(1:1,36mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(3−(4−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(2.59g,3.66mmol)の溶液に、酢酸(54mL)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。TLCによって反応の完了を確認後、反応混合物は真空中で蒸発させられ、得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,4:6 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(1.8g,82%)を与えた。
ESIMS(m/z):593.7(M+l)
工程7: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソエトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
無水DCM(0.5mL)中のDMSO(0.071mL,1.01mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル(0.042mL,0.51mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を5分間同じ温度で撹拌し、次いで、無水DCM(2mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(150mg,0.25mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、同じ温度で1時間撹拌した。NEt3(0.211mL,1.518mmol)を加え、反応混合物を室温まで戻した。粗製化合物を、DCM(20mL)で抽出した。有機層を分離し、水(15mL)で洗浄した。混合性の有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物を与え、その化合物は、そのまま次の工程のために使用された。
ESIMS(m/z):612.9(M+23)
無水DCM(0.5mL)中のDMSO(0.071mL,1.01mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル(0.042mL,0.51mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を5分間同じ温度で撹拌し、次いで、無水DCM(2mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(150mg,0.25mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、同じ温度で1時間撹拌した。NEt3(0.211mL,1.518mmol)を加え、反応混合物を室温まで戻した。粗製化合物を、DCM(20mL)で抽出した。有機層を分離し、水(15mL)で洗浄した。混合性の有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物を与え、その化合物は、そのまま次の工程のために使用された。
ESIMS(m/z):612.9(M+23)
工程8: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)エトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
エタノール(10mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソエトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(145mg,0.25mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン(0.099mL,1.28mmol)、酢酸ナトリウム(201.3mg,2.45mmol)およびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(102mg,1.22mmol)を加えた。反応混合物を、5時間還流させた。TLCによって反応の完了を確認後、溶媒を蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層は分離され、水(2×10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1.8:8.2 アセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(100mg,64.4%)を与えた。
ESIMS(m/z):620.6(M+l)
エタノール(10mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソエトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(145mg,0.25mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン(0.099mL,1.28mmol)、酢酸ナトリウム(201.3mg,2.45mmol)およびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(102mg,1.22mmol)を加えた。反応混合物を、5時間還流させた。TLCによって反応の完了を確認後、溶媒を蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層は分離され、水(2×10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1.8:8.2 アセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(100mg,64.4%)を与えた。
ESIMS(m/z):620.6(M+l)
工程9: 2−(4−(2−クロロ−5−((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンジル)フェノキシ)アセトアルデヒド O−メチルオキシムの製造
THF(0.6mL)、メタノール(0.8mL)および水(0.3mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)エトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(100mg,0.161mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(13.5mg,0.322mmol)を0℃で加えた。反応を、室温で1時間撹拌した。揮発性物質が真空中で蒸発させられ、得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(70mg,96.2%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):452.8(M+l)
THF(0.6mL)、メタノール(0.8mL)および水(0.3mL)中の(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)エトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(100mg,0.161mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(13.5mg,0.322mmol)を0℃で加えた。反応を、室温で1時間撹拌した。揮発性物質が真空中で蒸発させられ、得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(70mg,96.2%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):452.8(M+l)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 3.25−3.46(m,4H)、3.67(dd,J=12および5.2Hz,1H)、3.82−3.89(m,4H)、3.98−4.09(m,3H)、4.56(d,J=5.6Hz,lH)、4.77(d,J=3.6Hz,1H)、6.79−6.85(m,2H)、6.89および7.51(2つのt,J=3.6および5.6Hz,1H,異性体)、7.09−7.12(m,2H)、7.25−7.34(m,3H)、7.30(d,J=1.9Hz,1H)
実施例2: 2−(4−(2−クロロ−5−((2S,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンジル)フェノキシ)アセトアルデヒド O−メチルオキシムの製造
工程1: ((3aS,5S,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルテトラヒドロフルオロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル)(3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)メタノールの製造
(4−(5−ブロモ−2−クロロベンジル)フェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(14.2g,34.57mmol,US20070049537に記載された手順に従って製造された)を無水THF(90mL)に溶解した溶液が、−78℃に冷却され、撹拌しながら、nBuLiが1滴ずつ加えられ、撹拌が、さらに30分間、続けられた。(3aS,5R,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(7.0g,23.05mmol,NUCLEOSIDE,NUCLOETIDES & NUCLEIC ACIDS,20(4−7),649−652(2001)に記載された手順に従って製造された)を無水THF(13mL)に溶解した溶液が、反応混合物に1滴ずつ加えられ、同じ温度で、2時間、撹拌された。反応温度はゆっくりと0℃に挙げられ、その後、室温で、16時間、撹拌された。反応終了がTLCによって確認された後、反応混合物は、飽和NH4Cl溶液を加えることによって反応停止され、酢酸エチル(3×300mL)で抽出された。合わせられた有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.2:9.8のアセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(3.66g,25%)を与えた。
ESIMS(m/z):657.0(M+23)
(4−(5−ブロモ−2−クロロベンジル)フェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(14.2g,34.57mmol,US20070049537に記載された手順に従って製造された)を無水THF(90mL)に溶解した溶液が、−78℃に冷却され、撹拌しながら、nBuLiが1滴ずつ加えられ、撹拌が、さらに30分間、続けられた。(3aS,5R,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(7.0g,23.05mmol,NUCLEOSIDE,NUCLOETIDES & NUCLEIC ACIDS,20(4−7),649−652(2001)に記載された手順に従って製造された)を無水THF(13mL)に溶解した溶液が、反応混合物に1滴ずつ加えられ、同じ温度で、2時間、撹拌された。反応温度はゆっくりと0℃に挙げられ、その後、室温で、16時間、撹拌された。反応終了がTLCによって確認された後、反応混合物は、飽和NH4Cl溶液を加えることによって反応停止され、酢酸エチル(3×300mL)で抽出された。合わせられた有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.2:9.8のアセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(3.66g,25%)を与えた。
ESIMS(m/z):657.0(M+23)
工程2: (3S,4R,5S,6S)−6−(3−(4−アセトキシベンジル)−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトライルテトラアセタートの製造
((3aS,5S,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル)(3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)メタノール(3.66g,5.76mmol)を酢酸−水(酢酸:水=3:2)(30mL)に溶解した溶液が、110℃で、22時間、還流された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、真空中で濃縮された。トルエン(3×10mL)が加えられ、蒸留され、得られた残渣は、ピリジン(15mL)に溶解された。得られた混合物は、室温で、16時間、無水酢酸(4.0mL,42.62mmol)で処理された。反応の完了がTLCによって確認された後、水が加えられ、1時間、撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(100mL)で希釈され、飽和NaHCO3溶液(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発成分が真空中で除去された。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8のアセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(2.03g,70%)を与えた。
ESIMS(m/z):598.3(M+23)
((3aS,5S,6R,6aS)−6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル)(3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)メタノール(3.66g,5.76mmol)を酢酸−水(酢酸:水=3:2)(30mL)に溶解した溶液が、110℃で、22時間、還流された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、真空中で濃縮された。トルエン(3×10mL)が加えられ、蒸留され、得られた残渣は、ピリジン(15mL)に溶解された。得られた混合物は、室温で、16時間、無水酢酸(4.0mL,42.62mmol)で処理された。反応の完了がTLCによって確認された後、水が加えられ、1時間、撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(100mL)で希釈され、飽和NaHCO3溶液(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発成分が真空中で除去された。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8のアセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(2.03g,70%)を与えた。
ESIMS(m/z):598.3(M+23)
工程3: (3S,4R,5S,6S)−2−ブロモ−6−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
(3S,4R,5S,6S)−6−(3−(4−アセトキシベンジル)−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトライルテトラアセタート(2.03g,4.03mmol)に、HBrをAcOHに溶解した33%溶液(6mL)が室温で加えられ、1時間、撹拌された。反応混合物は、DCM(20mL)で希釈され、30分間、撹拌された。得られた混合物に、水が加えられ、さらに1時間、撹拌された。それは、DCM(50mL)で希釈され、水(50mL)、飽和NaHCO3溶液(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発成分が真空中で蒸発されて、標記の化合物(2.02g,90%)を与えた。
ESIMS(m/z):554.9(M+1)
(3S,4R,5S,6S)−6−(3−(4−アセトキシベンジル)−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトライルテトラアセタート(2.03g,4.03mmol)に、HBrをAcOHに溶解した33%溶液(6mL)が室温で加えられ、1時間、撹拌された。反応混合物は、DCM(20mL)で希釈され、30分間、撹拌された。得られた混合物に、水が加えられ、さらに1時間、撹拌された。それは、DCM(50mL)で希釈され、水(50mL)、飽和NaHCO3溶液(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発成分が真空中で蒸発されて、標記の化合物(2.02g,90%)を与えた。
ESIMS(m/z):554.9(M+1)
工程4: (2S,3S,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
(3S,4R,5S,6S)−2−ブロモ−6−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(2.02g,3.62mmol)のメタノール溶液(15mL)に、60℃で、ZnO(294.5mg,3.62mmol)が加えられた。反応混合物は、60℃で、1時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、固形物を除去するために、焼結式漏斗を通過させられた。濾液は、真空中で蒸発させられ、得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8のアセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(1.1g,65%)を与えた。
ESIMS(m/z):506.0(M−1)
(3S,4R,5S,6S)−2−ブロモ−6−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(2.02g,3.62mmol)のメタノール溶液(15mL)に、60℃で、ZnO(294.5mg,3.62mmol)が加えられた。反応混合物は、60℃で、1時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、固形物を除去するために、焼結式漏斗を通過させられた。濾液は、真空中で蒸発させられ、得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8のアセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(1.1g,65%)を与えた。
ESIMS(m/z):506.0(M−1)
工程5: (2S,3S,4R,5S,6S)−2−(3−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
(2S,3S,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(300mg,0.593mmol)の無水DMF溶液(6mL)に、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(423mg,1.78mmol)および炭酸セシウム(578mg,1.78mmol)が加えられた。反応混合物は、室温で、36時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(3×300mL)で洗浄された。有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8の酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(310mg,78.8%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):684.8(M+23)
(2S,3S,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(300mg,0.593mmol)の無水DMF溶液(6mL)に、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(423mg,1.78mmol)および炭酸セシウム(578mg,1.78mmol)が加えられた。反応混合物は、室温で、36時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(3×300mL)で洗浄された。有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8の酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(310mg,78.8%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):684.8(M+23)
工程6: (2S,3S,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
(2S,3S,4R,5S,6S)−2−(3−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(300mg,0.452mmol)をTHF−水(1:1,3.2mL)に溶解した溶液に、0℃で、酢酸(4.8mL)が加えられた。混合物は、室温で、24時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、真空中で蒸発され、得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:1の酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(176mg,80%)を与えた。
ESIMS(m/z):571.5(M+23)
(2S,3S,4R,5S,6S)−2−(3−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(300mg,0.452mmol)をTHF−水(1:1,3.2mL)に溶解した溶液に、0℃で、酢酸(4.8mL)が加えられた。混合物は、室温で、24時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、真空中で蒸発され、得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:1の酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(176mg,80%)を与えた。
ESIMS(m/z):571.5(M+23)
工程7: (2S,3S,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソエトキシ)ベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
塩化オキサリル(0.068mL,0.80mmol)が、DMSO(0.113mL,1.60mmol)の無水DCM溶液(1mL)に、−78℃で、窒素雰囲気下、加えられた。混合物は、同じ温度で、5分間撹拌され、その後、(2S,3S,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(220mg,0.403mmol)の無水DCM溶液(3mL)が加えられた。反応混合物は、同じ温度で、1時間、撹拌された。NEt3(0.334mL,2.40mmol)が加えられ、反応混合物は室温まで放置された。粗製化合物がDCM(30mL)で抽出された。有機層が分離され、水(15mL)で洗浄された。合わせられた有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物を与え、その化合物は、次の工程のために使用された。
ESIMS(m/z):564.9(M+18)
塩化オキサリル(0.068mL,0.80mmol)が、DMSO(0.113mL,1.60mmol)の無水DCM溶液(1mL)に、−78℃で、窒素雰囲気下、加えられた。混合物は、同じ温度で、5分間撹拌され、その後、(2S,3S,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(220mg,0.403mmol)の無水DCM溶液(3mL)が加えられた。反応混合物は、同じ温度で、1時間、撹拌された。NEt3(0.334mL,2.40mmol)が加えられ、反応混合物は室温まで放置された。粗製化合物がDCM(30mL)で抽出された。有機層が分離され、水(15mL)で洗浄された。合わせられた有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物を与え、その化合物は、次の工程のために使用された。
ESIMS(m/z):564.9(M+18)
工程8: (2S,3S,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)エトキシ)ベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
(2S,3S,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソエトキシ)ベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(200mg,0.365mmol)のエタノール溶液(10mL)に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.147mL,1.82mmol)、酢酸ナトリウム(299mg,3.65mmol)および塩酸O−メチルヒドロキシルアミン(152mg,1.82mmol)が加えられた。反応混合物は、5時間、還流された。TLCによって確認された完了確認の後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル(3×25mL)で抽出された。有機層が分離され、水(3×10mL)で洗浄され、Na2SO4上で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1.5:8.5 アセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(140mg,66.5%)を与えた。
ESIMS(m/z):578.5(M+1)
(2S,3S,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソエトキシ)ベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(200mg,0.365mmol)のエタノール溶液(10mL)に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.147mL,1.82mmol)、酢酸ナトリウム(299mg,3.65mmol)および塩酸O−メチルヒドロキシルアミン(152mg,1.82mmol)が加えられた。反応混合物は、5時間、還流された。TLCによって確認された完了確認の後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル(3×25mL)で抽出された。有機層が分離され、水(3×10mL)で洗浄され、Na2SO4上で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1.5:8.5 アセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(140mg,66.5%)を与えた。
ESIMS(m/z):578.5(M+1)
工程9: 2−(4−(2−クロロ−5−((2S,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンジル)フェノキシ)アセトアルデヒド O−メチルオキシムの製造
(2S,3S,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)エトキシ)ベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(140mg,0.242mniol)をTHF(0.8mL)、メタノール(1.2mL)および水(0.4mL)に溶解した溶液に、0℃で、水酸化リチウム・一水和物(20.4mg,0.485mmol)が加えられた。反応物は、室温で、1時間、撹拌された。揮発性物質が真空中で蒸発させられ、得られた残渣が、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(70mg,64.2%)を与えた。
ESIMS(m/z):452.9(M+1)
(2S,3S,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)エトキシ)ベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(140mg,0.242mniol)をTHF(0.8mL)、メタノール(1.2mL)および水(0.4mL)に溶解した溶液に、0℃で、水酸化リチウム・一水和物(20.4mg,0.485mmol)が加えられた。反応物は、室温で、1時間、撹拌された。揮発性物質が真空中で蒸発させられ、得られた残渣が、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(70mg,64.2%)を与えた。
ESIMS(m/z):452.9(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 3.27−3.29(m,2H)、3.38−3.45(m,1H)、3.46(s,3H)、3.82および3.89(2つのs,3H,異性体)、4.01(d,J=11.6Hz,4H)、4.06(d,J=11.6Hz,4H)、4.12(d,J=9.6Hz,1H)、4.29(d,J=8.0Hz,1H)、4.57(d,J=5.6Hz,1H)、4.77(d,J=3.6Hz,1H)、6.81−6.87(m,2H)、6.90および7.52(2つのt,J=5.7および4.0Hz,1H,異性体)、7.11−7.13(m,2H)、7.23−7.27(m,2H)、7.35(d,J=8.0Hz,1H)
実施例3: 1−(4−(2−クロロ−5−((lS,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−5−イル)ベンジル)フェノキシ)プロパン−2−オン O−メチルオキシムの製造
工程1:2−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−ブロモ−1−クロロベンゼンの製造
4−(5−ブロモ−2−クロロベンジル)フェノール(6g,20.16mmol,W02006120208に記載されたように製造された)を無水DMF(25mL)に溶解した溶液に、Cs2CO3(18.2g,60.6mmol)および臭化アリル(4.2mL,50.6mmol)が、0℃で加えられ、反応混合物が、2時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって検出された後、反応混合液は、酢酸エチル(200mL)で希釈され、水(3×30mL)で洗浄された。合わせられた有機層は、Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.4:9.6 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(6.1g,89.6%)を与えた。
4−(5−ブロモ−2−クロロベンジル)フェノール(6g,20.16mmol,W02006120208に記載されたように製造された)を無水DMF(25mL)に溶解した溶液に、Cs2CO3(18.2g,60.6mmol)および臭化アリル(4.2mL,50.6mmol)が、0℃で加えられ、反応混合物が、2時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって検出された後、反応混合液は、酢酸エチル(200mL)で希釈され、水(3×30mL)で洗浄された。合わせられた有機層は、Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.4:9.6 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(6.1g,89.6%)を与えた。
工程2: (2S,3R,4S,5S,6R)−2−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの製造
2−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−ブロモ−1−クロロベンゼン(2.0g,5.92mmol,中間体1に記載されたように製造された)を無水THF(50mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で、nBuLi(4.8mL,7.7mmol,ヘキサン中1.6M溶液)が加えられた。反応混合物は、同じ温度で、30分間、撹拌された。(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス((トリメチルシリル)オキシ)−6−(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(3.6g,7.7mol,US20070049537に記載された手順に従って製造された)を無水THF(40mL)に溶解した溶液が、1滴ずつ、同じ温度で加えられ、さらに3時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、メタンスルホン酸(0.76mL,11.8mmol)をメタノール(30mL)に溶解した溶液が加えられ、温度が徐々に室温まで上げられ、16時間、撹拌された。反応は、トリエチルアミン (3.3mL)の添加によって停止され、揮発性物質は、真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、酢酸エチル(300mL)に溶解され、水(3×20mL)で洗浄された。有機層は無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質は、真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.4:9.6 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(1.2g,45%)を与えた。
ESIMS(m/z):451.5(M+1)
2−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−ブロモ−1−クロロベンゼン(2.0g,5.92mmol,中間体1に記載されたように製造された)を無水THF(50mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で、nBuLi(4.8mL,7.7mmol,ヘキサン中1.6M溶液)が加えられた。反応混合物は、同じ温度で、30分間、撹拌された。(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス((トリメチルシリル)オキシ)−6−(((トリメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(3.6g,7.7mol,US20070049537に記載された手順に従って製造された)を無水THF(40mL)に溶解した溶液が、1滴ずつ、同じ温度で加えられ、さらに3時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、メタンスルホン酸(0.76mL,11.8mmol)をメタノール(30mL)に溶解した溶液が加えられ、温度が徐々に室温まで上げられ、16時間、撹拌された。反応は、トリエチルアミン (3.3mL)の添加によって停止され、揮発性物質は、真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、酢酸エチル(300mL)に溶解され、水(3×20mL)で洗浄された。有機層は無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質は、真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.4:9.6 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(1.2g,45%)を与えた。
ESIMS(m/z):451.5(M+1)
工程3: ((2R,3S,4S,5R,6S)−6−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル−4−メチルベンゼンスルホナートの製造
(2S,3R,4S,5S,6R)−2−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−,4,5−トリオール(1.2g,2.66mmol)をルチジン(leutidine)(18.6mL,159.8mmol)に溶解した溶液に、塩化トシル(3.0g,15.98mmol)が、0℃で、加えられた。反応混合物は、室温で、12時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって検出された後、反応混合物は、酢酸エチル(50mL)で希釈され、5%HCl(3×10mL)で洗浄された。有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質は、真空中で蒸発させられた。残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.7:9.3 MeOH:DCM)で精製されて、標記の化合物(1.42g,89%)を与えた。
(2S,3R,4S,5S,6R)−2−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−,4,5−トリオール(1.2g,2.66mmol)をルチジン(leutidine)(18.6mL,159.8mmol)に溶解した溶液に、塩化トシル(3.0g,15.98mmol)が、0℃で、加えられた。反応混合物は、室温で、12時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって検出された後、反応混合物は、酢酸エチル(50mL)で希釈され、5%HCl(3×10mL)で洗浄された。有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質は、真空中で蒸発させられた。残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.7:9.3 MeOH:DCM)で精製されて、標記の化合物(1.42g,89%)を与えた。
工程4: (2S,3S,4S,5R,6S)−6−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルバルデヒドの製造
(2R,3S,4S,5R,6S)−6−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル−4−メチルベンゼンスルホナート(4.5g,7.49mmol)を無水DMSO(30mL)に溶解した溶液に、コリジン(6.95mL,52.44mmol)が加えられ、混合物は、150℃で、45分間、加熱された。反応の完了がTLCによって検出された後、反応混合物は、次の工程のために使用された。
(2R,3S,4S,5R,6S)−6−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル−4−メチルベンゼンスルホナート(4.5g,7.49mmol)を無水DMSO(30mL)に溶解した溶液に、コリジン(6.95mL,52.44mmol)が加えられ、混合物は、150℃で、45分間、加熱された。反応の完了がTLCによって検出された後、反応混合物は、次の工程のために使用された。
工程5: (2S,3R,4S,5S)−2−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6,6−ビス(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの製造
上記の反応混合物は、EtOH(67mL)で希釈され、55℃に加熱された。それに、パラホルムアルデヒド(5.62g,187.25mmol)が加えられ、続いて、ナトリウムエトキシドのEtOH(22mL)中21%溶液が1滴ずつ加えられた。得られた混合物は55℃で20時間の間加熱された。反応の完了がTLCによって検出された後、反応は、NaHSO3(15.5g,149.8mmol 水110mL中)の溶液で停止され、20分間、撹拌された。溶媒が減圧下で蒸発され、その後、酢酸エチル(300mL)で希釈され、水(2×30mL)で洗浄された。合わせられた有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.7:9.3 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(2段階で、0.6g,16.5%)を与えた。
ESIMS(m/z):480.5(M+)
上記の反応混合物は、EtOH(67mL)で希釈され、55℃に加熱された。それに、パラホルムアルデヒド(5.62g,187.25mmol)が加えられ、続いて、ナトリウムエトキシドのEtOH(22mL)中21%溶液が1滴ずつ加えられた。得られた混合物は55℃で20時間の間加熱された。反応の完了がTLCによって検出された後、反応は、NaHSO3(15.5g,149.8mmol 水110mL中)の溶液で停止され、20分間、撹拌された。溶媒が減圧下で蒸発され、その後、酢酸エチル(300mL)で希釈され、水(2×30mL)で洗浄された。合わせられた有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.7:9.3 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(2段階で、0.6g,16.5%)を与えた。
ESIMS(m/z):480.5(M+)
工程6: (1S,2S,3S,4R,5S)−5−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオールの製造
(2S,3R,4S,5S)−2−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6,6−ビス(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール(0.5g,1.04mmol)を無水DCM(20mL)に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸(4.6mL,62.43mmol)が、1滴ずつ、0℃で加えられ、反応混合物は、室温で、1時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって検出された後、反応混合液は酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(2×10mL)およびNaHCO3(2×10mL)で連続して洗浄された。合わせられた有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。粗製化合物は、次の反応で使用された(440mg,94.3%)。
ESIMS(m/z):448.0(M+)
(2S,3R,4S,5S)−2−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6,6−ビス(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール(0.5g,1.04mmol)を無水DCM(20mL)に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸(4.6mL,62.43mmol)が、1滴ずつ、0℃で加えられ、反応混合物は、室温で、1時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって検出された後、反応混合液は酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(2×10mL)およびNaHCO3(2×10mL)で連続して洗浄された。合わせられた有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。粗製化合物は、次の反応で使用された(440mg,94.3%)。
ESIMS(m/z):448.0(M+)
工程7: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール(650mg,1.44mmol)を無水THF(20mL)に溶解した溶液に、DIPEA(1.75mL,10.08mmol)が加えられ、続いて、DMAP(66mg,0.525mmol)が加えられた。反応物は0℃に冷却され、無水酢酸(0.68mL,7.24mmol)が1滴ずつ加えられた。反応物は、室温で、1時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応物は酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(3×10mL)で洗浄された。合わせられた有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1.7:8.3 アセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(0.6g,67.5%)を与えた。
ESIMS(m/z):635.2(M+18)
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール(650mg,1.44mmol)を無水THF(20mL)に溶解した溶液に、DIPEA(1.75mL,10.08mmol)が加えられ、続いて、DMAP(66mg,0.525mmol)が加えられた。反応物は0℃に冷却され、無水酢酸(0.68mL,7.24mmol)が1滴ずつ加えられた。反応物は、室温で、1時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応物は酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(3×10mL)で洗浄された。合わせられた有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1.7:8.3 アセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(0.6g,67.5%)を与えた。
ESIMS(m/z):635.2(M+18)
工程8: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(0.6g,0.973mmol)を無水THF(10mL)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4(337mg,0.29mmol)が加えられ、続いて、1,3−ジメチルバルビツール酸(1.57g,9.73mmol)が加えられた。反応混合物は、その後、90℃で、1時間、還流された。反応の完了がTLCによって検出された後、反応物はNaHCO3の飽和溶液(10mL)で反応停止させられ、酢酸エチル(100mL)で希釈され、その後、水(3×10mL)で洗浄された。合わせられた有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,5:5 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(0.53g,94%)を与えた。
ESIMS(m/z):594.6(M+18)
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(4−(アリルオキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(0.6g,0.973mmol)を無水THF(10mL)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4(337mg,0.29mmol)が加えられ、続いて、1,3−ジメチルバルビツール酸(1.57g,9.73mmol)が加えられた。反応混合物は、その後、90℃で、1時間、還流された。反応の完了がTLCによって検出された後、反応物はNaHCO3の飽和溶液(10mL)で反応停止させられ、酢酸エチル(100mL)で希釈され、その後、水(3×10mL)で洗浄された。合わせられた有機層は、無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,5:5 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(0.53g,94%)を与えた。
ESIMS(m/z):594.6(M+18)
工程9: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(500mg,0.86mmol)を無水DMF(10mL)に溶解した溶液に、(1−ブロモプロパン−2−イルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(327mg,1.3mmol)および炭酸セシウム(847mg,2.6mmol)が加えられた。反応混合物は、60℃で、14時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(150mL)で希釈され、水(3×10mL)で洗浄された。有機層が無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(350mg,53.8%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):767.2(M+18)
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(500mg,0.86mmol)を無水DMF(10mL)に溶解した溶液に、(1−ブロモプロパン−2−イルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(327mg,1.3mmol)および炭酸セシウム(847mg,2.6mmol)が加えられた。反応混合物は、60℃で、14時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(150mL)で希釈され、水(3×10mL)で洗浄された。有機層が無水Na2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(350mg,53.8%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):767.2(M+18)
工程10: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(350mg,0.46mmol)を酢酸−THF−水(酢酸:THF:水=3:1:1,5mL)に溶解した溶液が、室温で、48時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、NaHCO3の飽和溶液(10mL)が反応混合物に1滴ずつ加えられ、有機層がEtOAc(3×50mL)で抽出された。合わせられた有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 1:1 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(190mg,65.7%)を与えた。
ESIMS(m/z):652.7(M+18)
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(350mg,0.46mmol)を酢酸−THF−水(酢酸:THF:水=3:1:1,5mL)に溶解した溶液が、室温で、48時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、NaHCO3の飽和溶液(10mL)が反応混合物に1滴ずつ加えられ、有機層がEtOAc(3×50mL)で抽出された。合わせられた有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 1:1 酢酸エチル:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(190mg,65.7%)を与えた。
ESIMS(m/z):652.7(M+18)
工程11: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソプロポキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
塩化オキサリル(0.05mL,0.59mmol)が、−78℃で、窒素雰囲気下、DMSO(0.08mL,1.9mmol)を無水DCM(1mL)に溶解した溶液に加えられた。反応混合物は、同じ温度で、5分間撹拌され、その後、(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(190mg,0.29 mmol)を無水DCM(3mL)に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は、同じ温度で、30分間、撹拌された。Et3N(0.25mL,−1.79mmol)が加えられ、反応混合物は室温になるまで放置された。粗製化合物がDCM(30mL)で抽出された。有機層が分離され、水(15mL)で洗浄された。有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物を与え、その化合物は次の工程のために使用された。
塩化オキサリル(0.05mL,0.59mmol)が、−78℃で、窒素雰囲気下、DMSO(0.08mL,1.9mmol)を無水DCM(1mL)に溶解した溶液に加えられた。反応混合物は、同じ温度で、5分間撹拌され、その後、(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(190mg,0.29 mmol)を無水DCM(3mL)に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は、同じ温度で、30分間、撹拌された。Et3N(0.25mL,−1.79mmol)が加えられ、反応混合物は室温になるまで放置された。粗製化合物がDCM(30mL)で抽出された。有機層が分離され、水(15mL)で洗浄された。有機層は、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物を与え、その化合物は次の工程のために使用された。
工程12: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)プロポキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソプロポキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(180mg,0.28mmol)をエタノール(8mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.114mL,1.42mmol)および塩酸O−メチルヒドロキシルアミン(72mg,0.85mmol)が加えられた。反応混合物は、2時間、還流された。反応の完了がTLCによって確認された後、水(10mL)が反応混合液に加えられ、粗製化合物が酢酸エチル(3×25mL)で抽出された。有機層はNa2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1.5:8.5 アセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(120mg,63.8%)を与えた。
ESIMS(m/z):662.8(M+1)
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソプロポキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(180mg,0.28mmol)をエタノール(8mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.114mL,1.42mmol)および塩酸O−メチルヒドロキシルアミン(72mg,0.85mmol)が加えられた。反応混合物は、2時間、還流された。反応の完了がTLCによって確認された後、水(10mL)が反応混合液に加えられ、粗製化合物が酢酸エチル(3×25mL)で抽出された。有機層はNa2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1.5:8.5 アセトン:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(120mg,63.8%)を与えた。
ESIMS(m/z):662.8(M+1)
工程13: 1−(4−(2−クロロ−5−((1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−5−イル)ベンジル)フェノキシ)プロパン−2−オン−O−メチルオキシムの製造
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)プロポキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(120mg,0.18mmol)をTHF(0.8mL)、メタノール(1.2mL)および水(0.4mL)を溶解した溶液に、0℃で、水酸化リチウム・一水和物(15.2mg,0.36mmol)が加えられた。反応混合物は、室温で、1時間、撹拌された。揮発性物質は真空中で蒸発させられ、含まれる残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(60mg,67%)を与えた。
ESIMS(m/z):494.6(M+1)
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)プロポキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(120mg,0.18mmol)をTHF(0.8mL)、メタノール(1.2mL)および水(0.4mL)を溶解した溶液に、0℃で、水酸化リチウム・一水和物(15.2mg,0.36mmol)が加えられた。反応混合物は、室温で、1時間、撹拌された。揮発性物質は真空中で蒸発させられ、含まれる残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(60mg,67%)を与えた。
ESIMS(m/z):494.6(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 1.89(s,3H)、3.53(d,J=7.9Hz,1H)、3.57−3.68(m,3H)、3.75−3.78(m,1H)、3.81−3.84(m,1H)、3.89(s,3H)、4.03(s,2H)、4.13(d,J=7.5Hz,1H)、4.56(s,2H)、6.78−6.87(m,2H)、7.07−7.12(m,2H)、7.33−7.36(m,1H)、7.37−7.39(m,1H)、7.44−7.45(m,1H).
実施例4: 2−(4−(2−クロロ−5−((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンジル)フェニル)アセトアルデヒド O−メチルオキシムの製造
工程1: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソエチル)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
塩化オキサリル(0.086mL,1.01mmol)が、−78℃で、窒素雰囲気下、DMSO(0.14mL,2.0mmol)を無水DCM(1mL)に溶解した溶液に加えられた。反応混合物は、同じ温度で、5分間撹拌され、その後、(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(0.35g,0.6mmol,WO2011070592に記載された手順に従って製造された)を無水DCM(3mL)に溶解した溶液が加えられた。反応混合液は、同じ温度で、20分間撹拌された。NEt3(0.41mL,3.0mmol)が加えられ、反応混合液は室温になるまで放置された。石油エーテル(3mL)が反応混合物に加えられ、固形物が濾過された。濾液が真空中で濃縮されて、標記の化合物を与え、その化合物は次の工程のために使用された。
塩化オキサリル(0.086mL,1.01mmol)が、−78℃で、窒素雰囲気下、DMSO(0.14mL,2.0mmol)を無水DCM(1mL)に溶解した溶液に加えられた。反応混合物は、同じ温度で、5分間撹拌され、その後、(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(0.35g,0.6mmol,WO2011070592に記載された手順に従って製造された)を無水DCM(3mL)に溶解した溶液が加えられた。反応混合液は、同じ温度で、20分間撹拌された。NEt3(0.41mL,3.0mmol)が加えられ、反応混合液は室温になるまで放置された。石油エーテル(3mL)が反応混合物に加えられ、固形物が濾過された。濾液が真空中で濃縮されて、標記の化合物を与え、その化合物は次の工程のために使用された。
工程2: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)エチル)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソエチル)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(0.35mg,0.61mmol)をエタノール(10mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.24mL,3.04mmol)および塩酸O−メチルヒドロキシルアミン(151mg,1.82mmol)が加えられた。反応混合液は2時間の間還流された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル(25mL)で希釈された。有機層は水(3×10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1.0:9.0 アセトン:Pet. Ether)によって精鋭されて、標記の化合物(80mg,22%)を与えた。
ESIMS(m/z):604.8(M+)
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソエチル)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(0.35mg,0.61mmol)をエタノール(10mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.24mL,3.04mmol)および塩酸O−メチルヒドロキシルアミン(151mg,1.82mmol)が加えられた。反応混合液は2時間の間還流された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル(25mL)で希釈された。有機層は水(3×10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1.0:9.0 アセトン:Pet. Ether)によって精鋭されて、標記の化合物(80mg,22%)を与えた。
ESIMS(m/z):604.8(M+)
工程3: 2−(4−(2−クロロ−5−((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンジル)フェニル)アセトアルデヒド O−メチルオキシムの製造
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)エチル)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(80mg,0.132mmol)をTHF(0.5mL)、メタノール(0.7mL)および水(0.3mL)に溶解した溶液に、0℃で、水酸化リチウム・一水和物(11mg,0.26mmol)が加えられた。反応物は、室温で、1時間、撹拌された。揮発性化合物は真空中で蒸発させられ、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.5:9.5 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(44mg,77%)を与えた。
ESIMS(m/z):436.8(M+)
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)エチル)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(80mg,0.132mmol)をTHF(0.5mL)、メタノール(0.7mL)および水(0.3mL)に溶解した溶液に、0℃で、水酸化リチウム・一水和物(11mg,0.26mmol)が加えられた。反応物は、室温で、1時間、撹拌された。揮発性化合物は真空中で蒸発させられ、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.5:9.5 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(44mg,77%)を与えた。
ESIMS(m/z):436.8(M+)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 83.04−3.07(m,2H)、3.16−3.18(m,2H)、3.20−3.23(m,2H)、3.39(d,J=5.5Hz,1H)、3.45−3.49(m,1H)、3.57および3.66(2つのシングレット,3H)、3.64−3.69(m,2H)、3.86−3.91(m,3H)、6.55および7.20(2つのトリプレット,J=5.6Hz,1H)、6.88−6.9(m,1H)、6.92−6.95(m,2H)、7.05−7.08(m,1H)、7.12−7.17(m,2H).
実施例5: 2−(4−(2−クロロ−5−((1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−5−イル)ベンジル)フェノキシ)シクロペント−2−エノン O−メチルオキシムの製造
工程1: 2,2−ジブロモシクロペンタノンの製造
シクロペンタノン(2gm,23.81mmol)をAcOH(238.05mL)に溶解した溶液に、℃で、10% Br2/AcOH(24.3mL)および触媒量の水溶性HBrが加えられた。反応混合物は、1時間、室温で、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(200mL)で希釈され、水(50mL)および塩水(50mL)で、連続して、洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発されられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 EtOAc:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(3.85g,100%)を薄い茶色の液体として与えた。
ESIMS(m/z):281.4(M+18)
シクロペンタノン(2gm,23.81mmol)をAcOH(238.05mL)に溶解した溶液に、℃で、10% Br2/AcOH(24.3mL)および触媒量の水溶性HBrが加えられた。反応混合物は、1時間、室温で、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(200mL)で希釈され、水(50mL)および塩水(50mL)で、連続して、洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発されられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 EtOAc:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(3.85g,100%)を薄い茶色の液体として与えた。
ESIMS(m/z):281.4(M+18)
工程2: 2−(4−ブロモフェノキシ)シクロペント−2−エノンの製造
4−ブロモフェノール(500mg,2.9mmol)をACN(14.5mL)に溶解した溶液に、2,2−ジブロモシクロペンタノン(1.4g,8.7mmol)およびDIPEA(500mg,2.9mmol)が加えられた。得られた混合物は、室温で、一晩の間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル(150mL)で希釈され、水(50mL)および塩水(50mL)で、連続して、洗浄された。合わせられた有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 EtOAc:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(461mg,63%)を薄茶色の液体として与えた。
ESIMS(m/z):253.2(M+1)
4−ブロモフェノール(500mg,2.9mmol)をACN(14.5mL)に溶解した溶液に、2,2−ジブロモシクロペンタノン(1.4g,8.7mmol)およびDIPEA(500mg,2.9mmol)が加えられた。得られた混合物は、室温で、一晩の間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル(150mL)で希釈され、水(50mL)および塩水(50mL)で、連続して、洗浄された。合わせられた有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:9 EtOAc:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(461mg,63%)を薄茶色の液体として与えた。
ESIMS(m/z):253.2(M+1)
工程3: 2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)シクロペント−2−エノンの製造
2−(4−ブロモフェノキシ)シクロペント−2−エノン(390mg,1.53mmol)、KOAc(456mg,4.5mmol)をジオキサン(7.5mL)に溶解した溶液に、室温で、ビス−ピナコラトジボラン(432mg,1.70mmol)およびPd(dppf)Cl2(63mg,0.075mmol)が加えられた。反応混合物は、80℃に、5時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル(150mL)で希釈され、水(20mL)および塩水(20mL)で、連続して、洗浄された。合わせられた有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.3:9.7 EtOAc:ヘキサン)によって精製されて、標記化合物(294mg,63.6%)を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):301.1(M+1)
2−(4−ブロモフェノキシ)シクロペント−2−エノン(390mg,1.53mmol)、KOAc(456mg,4.5mmol)をジオキサン(7.5mL)に溶解した溶液に、室温で、ビス−ピナコラトジボラン(432mg,1.70mmol)およびPd(dppf)Cl2(63mg,0.075mmol)が加えられた。反応混合物は、80℃に、5時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル(150mL)で希釈され、水(20mL)および塩水(20mL)で、連続して、洗浄された。合わせられた有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.3:9.7 EtOAc:ヘキサン)によって精製されて、標記化合物(294mg,63.6%)を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):301.1(M+1)
工程4: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−((5−オキソシクロペント−1−エン−1−イル)オキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)シクロペント−2−エノン(295mg,0.989mmol)、CsF(296mg,1.95mmol)をジオキサン(3.1mL)に溶解した溶液に、N2雰囲気下、(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(369.4mg,0.65mmol,中間体2)およびPd(PPh3)(60mg,0.05mmol)が加えられた。反応混合物は、110℃に、1時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(20mL)および塩水で、連続的に、洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8 アセトン:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(150mg,35%)を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):675.7(M+18)
(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)シクロペント−2−エノン(295mg,0.989mmol)、CsF(296mg,1.95mmol)をジオキサン(3.1mL)に溶解した溶液に、N2雰囲気下、(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(369.4mg,0.65mmol,中間体2)およびPd(PPh3)(60mg,0.05mmol)が加えられた。反応混合物は、110℃に、1時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(20mL)および塩水で、連続的に、洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8 アセトン:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(150mg,35%)を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):675.7(M+18)
工程5: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−((5−(メトキシイミノ)シクロペント−1−エン−1−イル)オキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−((5−オキソシクロペント−1−エン−1−イル)オキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(150mg,0.22mmol)をエタノール(1.14mL)に溶解した溶液に、塩酸O−メトキシルアミン(35mg,0.45mmol)およびピリジン(0.91mL,1.14mmol)が加えられた。反応混合物は、1時間、100℃に加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(100mL)で希釈され、混合物は、連続的に、2%HCl(2×20mL)、水(50mL)および塩水(20mL)で洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1.5:8.5 アセトン:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(110mg,70.2%)をオフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):686.8(M+1)
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−((5−オキソシクロペント−1−エン−1−イル)オキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(150mg,0.22mmol)をエタノール(1.14mL)に溶解した溶液に、塩酸O−メトキシルアミン(35mg,0.45mmol)およびピリジン(0.91mL,1.14mmol)が加えられた。反応混合物は、1時間、100℃に加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(100mL)で希釈され、混合物は、連続的に、2%HCl(2×20mL)、水(50mL)および塩水(20mL)で洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1.5:8.5 アセトン:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(110mg,70.2%)をオフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):686.8(M+1)
工程6: 2−(4−(2−クロロ−5−((1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−5−イル)ベンジル)フェノキシ)シクロペント−2−エノン O−メチルオキシムの製造
化合物(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−((5−(メトキシイミノ)シクロペント−1−エン−1−イル)オキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(110mg,0.16mmol)をMeOH:THF:H2O(0.48mL,0.36mL,0.12mL)に溶解した溶液に、0℃で、LiOH・H2O(10.3mg,0.24mmol)が加えられた。反応混合物は1時間、室温で撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶媒が真空中で蒸発させられた。得られた粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.4:9.6 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(75mg,90.5%)をオフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):518.7(M+1)
化合物(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−((5−(メトキシイミノ)シクロペント−1−エン−1−イル)オキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(110mg,0.16mmol)をMeOH:THF:H2O(0.48mL,0.36mL,0.12mL)に溶解した溶液に、0℃で、LiOH・H2O(10.3mg,0.24mmol)が加えられた。反応混合物は1時間、室温で撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶媒が真空中で蒸発させられた。得られた粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0.4:9.6 MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(75mg,90.5%)をオフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):518.7(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 2.39−2.42(m,2H)、2.68−2.70(m,2H)、3.59(dd,J=7.5and1.3Hz,1H)、3.68(d,J=9.4Hz,1H)、3.77(dd,J=8.3および1.1Hz,1H)、3.83(d,J=12.5Hz,1H)、4.10(s,2H)、4.14(d,J=7.5Hz,1H)、7.02(d,J=8.4Hz,2H)、7.21(d,J=8.6Hz,2H)、7.35−7.41(m,2H)、7.49(d,J=1.9Hz,1H)
実施例6: 2−(4−(2−クロロ−5−((1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−5−イル)ベンジル)フェノキシ)−1−フェニルエタノン O−メチルオキシムの製造
工程1: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(500mg,2.25mmol)、CsF(865.83mg,5.70mmol)をジオキサン(9.5mL)に溶解した溶液に、N2雰囲気下、(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(1.07g,1.90mmol,中間体2)およびPd(PPh3)(173.3mg,0.15mmol)が加えられた。反応混合液は110℃に、1時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(20mL)および塩水で、連続して、洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8 アセトン:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(450mg,41.3%)を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):575.0(M+18)
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(500mg,2.25mmol)、CsF(865.83mg,5.70mmol)をジオキサン(9.5mL)に溶解した溶液に、N2雰囲気下、(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(1.07g,1.90mmol,中間体2)およびPd(PPh3)(173.3mg,0.15mmol)が加えられた。反応混合液は110℃に、1時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(20mL)および塩水で、連続して、洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8 アセトン:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(450mg,41.3%)を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ESIMS(m/z):575.0(M+18)
工程2: 2−ブロモ−1−フェニルエタノンの製造
アセトフェノン(500mg,4.16mmol)をAcOH(20mL)および触媒量の水溶性HBrに溶解した溶液に、0℃で、10%Br2/AcOH(2.12mL)が加えられた。反応混合物は、2時間、室温で、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(20mL)および塩水(20mL)で、連続して、洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8 アセトン:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(825mg,4.1mmol,100%)を与えた。
ESIMS(m/z):199.6(M+1)
アセトフェノン(500mg,4.16mmol)をAcOH(20mL)および触媒量の水溶性HBrに溶解した溶液に、0℃で、10%Br2/AcOH(2.12mL)が加えられた。反応混合物は、2時間、室温で、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(20mL)および塩水(20mL)で、連続して、洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2:8 アセトン:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(825mg,4.1mmol,100%)を与えた。
ESIMS(m/z):199.6(M+1)
工程3: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(260mg,0.46mmol)およびDIPEA(0.38mL,2.25mmol)をアセトニトリル(2.25mL)に溶解した溶液に、室温で、2−ブロモ−1−フェニルエタノン(269mg,1.3mmol)が加えられ、一晩の間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(20mL)および塩水(20mL)で、連続して、洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2.2:7.8 アセトン:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(230mg,0.33mmol,73.6%)を与えた。
ESIMS(m/z):712.3(M+18)
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(260mg,0.46mmol)およびDIPEA(0.38mL,2.25mmol)をアセトニトリル(2.25mL)に溶解した溶液に、室温で、2−ブロモ−1−フェニルエタノン(269mg,1.3mmol)が加えられ、一晩の間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(20mL)および塩水(20mL)で、連続して、洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,2.2:7.8 アセトン:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(230mg,0.33mmol,73.6%)を与えた。
ESIMS(m/z):712.3(M+18)
工程4: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)−2−フェニルエトキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(230mg,0.33mmol)をエタノール(1.6mL)に溶解した溶液に、ピリジン(1.3mL,1.65mmol)およびO−メトキシルアミン(55.2mg,0.33mmol)が加えられた。反応混合物は100℃に加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(150mL)で希釈され、2%HCl(2×20mL)、水(20mL)および塩水(20mL)で、連続して、洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1.5:8.5 アセトン:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(170mg,0.23mmol,70.9%)が与えられた。
ESIMS(m/z):724.6(M+1)
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(230mg,0.33mmol)をエタノール(1.6mL)に溶解した溶液に、ピリジン(1.3mL,1.65mmol)およびO−メトキシルアミン(55.2mg,0.33mmol)が加えられた。反応混合物は100℃に加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(150mL)で希釈され、2%HCl(2×20mL)、水(20mL)および塩水(20mL)で、連続して、洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1.5:8.5 アセトン:ヘキサン)によって精製されて、標記の化合物(170mg,0.23mmol,70.9%)が与えられた。
ESIMS(m/z):724.6(M+1)
工程5: 2−(4−(2−クロロ−5−((1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−5−イル)ベンジル)フェノキシ)−1−フェニルエタノン O−メチルオキシムの製造
化合物(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)−2−フェニルエトキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(l70mg,0.23mmol)をMeOH:THF:H2O(0.7mL,0.5mL,0.17mL)に溶解した溶液に、0℃で、LiOH・H2O(14.7mg,0.35mmol)が加えられた。反応混合物は、1時間、室温で、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶媒が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(10mL)および塩水(10mL)で洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(80mg,0.14mmol,61.8%)を与えた。
ESIMS(m/z):556.4(M+1)
化合物(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)−2−フェニルエトキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(l70mg,0.23mmol)をMeOH:THF:H2O(0.7mL,0.5mL,0.17mL)に溶解した溶液に、0℃で、LiOH・H2O(14.7mg,0.35mmol)が加えられた。反応混合物は、1時間、室温で、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶媒が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、酢酸エチル(100mL)で希釈され、水(10mL)および塩水(10mL)で洗浄された。有機層はNa2SO4で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,MeOH:DCM)によって精製されて、標記の化合物(80mg,0.14mmol,61.8%)を与えた。
ESIMS(m/z):556.4(M+1)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 3.53(d,J=7.9Hz,1H)、3.58(dd,J=7.5および1.1Hz,1H)、3.62−3.69(m,2H)、3.77(d,J=8.3Hz,1H)、3.81−3.87(m,2H)、4.13(d,J=7.5Hz,1H)、4.86(s,2H)、6.78(d,J=8.7Hz,2H)、7.06(d,J=8.6Hz,2H)、7.31−7.39(m,5H)、7.43−7.45(m,1H)、7.61−7.63(m,2H)
実施例7: 1−(4−(4−(2−クロロ−5−((1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシルメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−5−イル)ベンジル)フェノキシ)フェニル)エタノン O−エチルオキシムの製造
工程1: 1−(4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル)エタノンの製造
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(5.0g,35.43mmol)および4−ヒドロキシアセトフェノン(4.82g,35.40mmol)をDMF(40mL)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(9.79g,70.86mmol)が加えられた。反応混合物は90℃で、一晩の間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物はEtOAc(200mL)で希釈され、水(3×30mL)で洗浄された。有機層は分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物(9.09g,99%)を固体として与え、その化合物は、次の工程で、そこに記載されているように使用された。
ESIMS(m/z):258.5(M+1)
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(5.0g,35.43mmol)および4−ヒドロキシアセトフェノン(4.82g,35.40mmol)をDMF(40mL)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(9.79g,70.86mmol)が加えられた。反応混合物は90℃で、一晩の間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物はEtOAc(200mL)で希釈され、水(3×30mL)で洗浄された。有機層は分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物(9.09g,99%)を固体として与え、その化合物は、次の工程で、そこに記載されているように使用された。
ESIMS(m/z):258.5(M+1)
工程2: 1−(4−(4−アミノフェノキシ)フェニル)エタノンの製造
1−(4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル)エタノン(9.0g,35.02mmol)をメタノール(50mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素(1.80g,20重量%)をメタノール(20mL)に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は脱気され、水素バルーンでパージされ、室温で、6時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は窒素雰囲気下にもっていかれた。反応混合物はセライトを通して濾過された。濾液は真空中で濃縮され、標記の化合物(7.90g,99%)を固体として与えた。
1−(4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル)エタノン(9.0g,35.02mmol)をメタノール(50mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素(1.80g,20重量%)をメタノール(20mL)に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は脱気され、水素バルーンでパージされ、室温で、6時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は窒素雰囲気下にもっていかれた。反応混合物はセライトを通して濾過された。濾液は真空中で濃縮され、標記の化合物(7.90g,99%)を固体として与えた。
工程3: 1−(4−(4−ヨードフェノキシ)フェニル)エタノンの製造
1−(4−(4−アミノフェノキシ)フェニル)エタノン(6.0g,26.43mmol)をジメトキシエタン(80mL)に溶解した溶液に、硫酸(10.9mL,206.19mmol)を水(54.5mL)に溶解した溶液が1滴ずつ加えられた。得られた反応混合物は0℃に冷却され、亜硝酸ナトリウム(2.74g,39.64mmol)を水(18mL)に溶解した溶液が1滴ずつ加えられた。反応混合物は、0〜5℃で、さらに30分間、撹拌され、ヨウ化ナトリウム(19.81g,132.15mmol)を水(54mL)に溶解した溶液が1滴ずつ加えられた。反応混合物は、さらに30分間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(300mL)で希釈された。有機層が分離され、水(100mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(6.8g,76%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):339.6(M+2)
1−(4−(4−アミノフェノキシ)フェニル)エタノン(6.0g,26.43mmol)をジメトキシエタン(80mL)に溶解した溶液に、硫酸(10.9mL,206.19mmol)を水(54.5mL)に溶解した溶液が1滴ずつ加えられた。得られた反応混合物は0℃に冷却され、亜硝酸ナトリウム(2.74g,39.64mmol)を水(18mL)に溶解した溶液が1滴ずつ加えられた。反応混合物は、0〜5℃で、さらに30分間、撹拌され、ヨウ化ナトリウム(19.81g,132.15mmol)を水(54mL)に溶解した溶液が1滴ずつ加えられた。反応混合物は、さらに30分間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(300mL)で希釈された。有機層が分離され、水(100mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(6.8g,76%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):339.6(M+2)
工程4: 1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)フェニル)エタノンの製造
1−(4−(4−ヨードフェノキシ)フェニル)エタノン(5.0g,14.70mmol)を1,4−ジオキサン(40mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ビス(ピナコラト)ジボラン(4.51g,17.75mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(483.0mg,0.59mmol)および酢酸カリウム(4.35g,44.37mmol)が加えられた。反応混合物は120℃で、12時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶液は室温に冷却され、セライトを通して濾過された。溶媒が真空中で蒸発させられ、粗製化合物は酢酸エチル(200mL)で希釈された。有機層は水(3×30mL)で洗浄され、分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与えた。その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(3.62g,72 %)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):339.5(M+1)
1−(4−(4−ヨードフェノキシ)フェニル)エタノン(5.0g,14.70mmol)を1,4−ジオキサン(40mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ビス(ピナコラト)ジボラン(4.51g,17.75mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(483.0mg,0.59mmol)および酢酸カリウム(4.35g,44.37mmol)が加えられた。反応混合物は120℃で、12時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶液は室温に冷却され、セライトを通して濾過された。溶媒が真空中で蒸発させられ、粗製化合物は酢酸エチル(200mL)で希釈された。有機層は水(3×30mL)で洗浄され、分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与えた。その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(3.62g,72 %)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):339.5(M+1)
工程5: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(4−(4−アセチルフェノキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(1.0g,1.77mmol,中間体2)、1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)フェニル)エタノン(899.0mg,2.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(72mg,0.09mmol)および炭酸ナトリウム(563.0mg,5.31mmol)の混合物に、窒素雰囲気下、DMFおよびH2O(9mL,1:1)が加えられた。反応混合物は、80℃で、1時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶液は室温に冷却され、セライトを通して濾過された。溶媒が真空中で蒸発させられ、粗製化合物が酢酸エチル(200mL)で希釈された。有機層は水(3×30mL)で洗浄され、分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与えた。粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:4 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(450mg,36.6%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):717.5(M+23)、695.6(M+1)
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(1.0g,1.77mmol,中間体2)、1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)フェニル)エタノン(899.0mg,2.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(72mg,0.09mmol)および炭酸ナトリウム(563.0mg,5.31mmol)の混合物に、窒素雰囲気下、DMFおよびH2O(9mL,1:1)が加えられた。反応混合物は、80℃で、1時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶液は室温に冷却され、セライトを通して濾過された。溶媒が真空中で蒸発させられ、粗製化合物が酢酸エチル(200mL)で希釈された。有機層は水(3×30mL)で洗浄され、分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与えた。粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:4 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(450mg,36.6%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):717.5(M+23)、695.6(M+1)
工程6: (1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(4−(1−(エトキシイミノ)エチル)フェノキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタートの製造
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(4−(4−アセチルフェノキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(300.0mg,0.43mmol)をエタノール(5mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.17mL,2.15mmol)および塩酸O−エチルヒドロキシルアミン(84.0mg,0.86mmol)が加えられた。反応混合物は、80℃で、4時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、粗製化合物が酢酸エチル(2×20mL)で希釈された。有機層が分離され、5%HCl(10mL)、水(10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗生成物を与えた。その生成物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:4 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(230.0mg,72%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):760.8(M+23)、738.5(M+1)
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(3−(4−(4−アセチルフェノキシ)ベンジル)−4−クロロフェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(300.0mg,0.43mmol)をエタノール(5mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.17mL,2.15mmol)および塩酸O−エチルヒドロキシルアミン(84.0mg,0.86mmol)が加えられた。反応混合物は、80℃で、4時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、粗製化合物が酢酸エチル(2×20mL)で希釈された。有機層が分離され、5%HCl(10mL)、水(10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗生成物を与えた。その生成物はカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:4 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(230.0mg,72%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):760.8(M+23)、738.5(M+1)
工程7: 1−(4−(4−(2−クロロ−5−((1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリヒドロキシ−1−(ヒドロキシルメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−5−イル)ベンジル)フェノキシ)フェニル)エタノン O−エチルオキシムの製造
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(4−(1−(エトキシイミノ)エチル)フェノキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(210.0mg,0.28mmol)をTHF(1.6mL)、メタノール(2.4mL)および水(0.8mL)に溶解した溶液に、0℃で、水酸化リチウム・一水和物(14.0mg,0.34mmol)が加えられた。反応混合物は、室温で、1時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、揮発性物質は真空中で蒸発させられ、化合物は酢酸エチル(50mL)で希釈された。有機層は水(2×10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、濃縮されて、標記の化合物(160.0mg,98%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):569.9(M+)
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(アセトキシメチル)−5−(4−クロロ−3−(4−(4−(1−(エトキシイミノ)エチル)フェノキシ)ベンジル)フェニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリイルトリアセタート(210.0mg,0.28mmol)をTHF(1.6mL)、メタノール(2.4mL)および水(0.8mL)に溶解した溶液に、0℃で、水酸化リチウム・一水和物(14.0mg,0.34mmol)が加えられた。反応混合物は、室温で、1時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、揮発性物質は真空中で蒸発させられ、化合物は酢酸エチル(50mL)で希釈された。有機層は水(2×10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、濃縮されて、標記の化合物(160.0mg,98%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):569.9(M+)
1H NMR(400MHz,MeOD):δ 1.29(t,J=7.0Hz,3H)、2.17(s,3H)、3.55(d,J=8.0Hz,1H)、3.59(dd,J=7.6Hzおよび1.2Hz,1H)、3.65(t,J=3.6Hz,1H)、3.67(d,J=12.4Hz,1H)、3.77(dd,J=8.4Hzおよび1.2Hz,1H)、3.83(d,J=12.4Hz,1H)、4.06−4.11(m,2H)、4.14(d,J=7.6Hz,1H)、4.18(q,J=7.2Hz,2H)、6.89−6.94(m,4H)、7.20(d,J=8.8Hz,2H)、7.36(d,J=2.1HZ,1H)、7.40(dd,J=8.4Hzおよび2.0Hz,1H)、7.49(d,J=2.0Hz,1H)、7.60−7.63(m,2H).
実施例8: 1−(4−(2−クロロ−5−((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシルメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンジル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒド O−メチルオキシムの製造
工程1: 1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸の製造
4−ブロモフェニルアセトニトリル(5.0g,25.44mmol)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(144.9mg,0.63mmol)の混合物に、1,2−ジブロモエタン(7.45mL,86.5mmol)が加えられた。反応混合物は70℃に加熱され、次いで、50%水酸化ナトリウム水溶性(25mL)が1滴ずつ加えられた。反応混合物は、70℃で、7時間、加熱され、その後、150℃で、15時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は次エチルエーテル(100mL)で希釈された。水層が分離され、50%HCl水溶液でpH1に酸性化された。粗製化合物は酢酸エチル(500mL)で希釈された。有機層は分離され、水(2×10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、濃縮されて、標記の化合物(3.1g,51%)を固体として与えた。
ESIMS(m/z):241.5(M−1)
4−ブロモフェニルアセトニトリル(5.0g,25.44mmol)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(144.9mg,0.63mmol)の混合物に、1,2−ジブロモエタン(7.45mL,86.5mmol)が加えられた。反応混合物は70℃に加熱され、次いで、50%水酸化ナトリウム水溶性(25mL)が1滴ずつ加えられた。反応混合物は、70℃で、7時間、加熱され、その後、150℃で、15時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は次エチルエーテル(100mL)で希釈された。水層が分離され、50%HCl水溶液でpH1に酸性化された。粗製化合物は酢酸エチル(500mL)で希釈された。有機層は分離され、水(2×10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、濃縮されて、標記の化合物(3.1g,51%)を固体として与えた。
ESIMS(m/z):241.5(M−1)
工程2: (1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)メタノールの製造
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸(3.0g,12.4mmol)を無水THF(40mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、ボランジメチルスルフィド(8.83mL,19.8mmol,DCM中2M溶液)が加えられた。反応混合物は、室温で、4時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合液は発泡が止まるまでメタノールを1滴ずつ加えることによって反応停止された。揮発性物質は真空中で蒸発させられ、化合物は酢酸エチル(80mL)で希釈された。有機層は分離され、水(3×10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、濃縮された。得られた粗生成物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:4 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(2.7g,96%)を固体として与えた。
ESIMS(m/z):226.5(M+1)
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸(3.0g,12.4mmol)を無水THF(40mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、ボランジメチルスルフィド(8.83mL,19.8mmol,DCM中2M溶液)が加えられた。反応混合物は、室温で、4時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合液は発泡が止まるまでメタノールを1滴ずつ加えることによって反応停止された。揮発性物質は真空中で蒸発させられ、化合物は酢酸エチル(80mL)で希釈された。有機層は分離され、水(3×10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、濃縮された。得られた粗生成物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:4 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(2.7g,96%)を固体として与えた。
ESIMS(m/z):226.5(M+1)
工程3: 1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルバルデヒドの製造
DMSO(2.18mL,30.7mmol)を無水DCM(15.0mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で、塩化オキサリル(1.21mL,14.2mmol)が加えられた。反応混合物は、この温度で、30分間、撹拌され、次いで、(1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)メタノール(2.7g,11.8mmol)をDCM(15.0mL)に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は、−70℃で、45分間、撹拌され、次いで、トリエチルアミン(8.2mL,59.2mmol)が加えられ、さらに、同じ温度で、15分間、その後、室温で、15分間、撹拌された。反応混合液はDCM(100mL)および水(100mL)で希釈された。有機層は分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物(2.6g,93%)を粘性のあるオイルとして与え、その化合物は、次の工程で、そこに記載されるように使用された。
ESIMS(m/z):226.5(M+1)
DMSO(2.18mL,30.7mmol)を無水DCM(15.0mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で、塩化オキサリル(1.21mL,14.2mmol)が加えられた。反応混合物は、この温度で、30分間、撹拌され、次いで、(1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)メタノール(2.7g,11.8mmol)をDCM(15.0mL)に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は、−70℃で、45分間、撹拌され、次いで、トリエチルアミン(8.2mL,59.2mmol)が加えられ、さらに、同じ温度で、15分間、その後、室温で、15分間、撹拌された。反応混合液はDCM(100mL)および水(100mL)で希釈された。有機層は分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物(2.6g,93%)を粘性のあるオイルとして与え、その化合物は、次の工程で、そこに記載されるように使用された。
ESIMS(m/z):226.5(M+1)
工程4: 1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒドの製造
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルバルデヒド(2.38g,10.5mmol)を1,4−ジオキサン(40mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ビス(ピナコラト)ジボラン(2.93g,11.5mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(266.6mg,0.31mmol)および酢酸カリウム(3.1g,31.5mmol)が加えられた。反応混合液は、120℃で、12時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶液は室温に冷却され、セライトを通して濾過された。溶媒は真空中で蒸発させられ、粗製化合物が酢酸エチル(200mL)で希釈された。有機層は水(3×30mL)で洗浄され、分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(1.5g,53%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):272.8(M+1)
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルバルデヒド(2.38g,10.5mmol)を1,4−ジオキサン(40mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ビス(ピナコラト)ジボラン(2.93g,11.5mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(266.6mg,0.31mmol)および酢酸カリウム(3.1g,31.5mmol)が加えられた。反応混合液は、120℃で、12時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶液は室温に冷却され、セライトを通して濾過された。溶媒は真空中で蒸発させられ、粗製化合物が酢酸エチル(200mL)で希釈された。有機層は水(3×30mL)で洗浄され、分離され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:7 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(1.5g,53%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):272.8(M+1)
工程5: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(1−ホルミルシクロプロピル)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(1.0g,1.77mmol,中間体1)、1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒド(762.0mg,2.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(76mg,0.09mmol)および炭酸ナトリウム(591.0mg,5.58mmol)の混合物に、窒素雰囲気下、DMFおよびH2O(9mL,1:1)が加えられた。反応混合物は、80℃で、1時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶液は室温に冷却され、セライトを通して濾過された。溶媒は真空中で濃縮された。粗製化合物は酢酸エチル(100mL)で希釈された。有機層は水(3×10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮された。粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:4 EtOAc:Pet. Ether)によって精製され、標記の化合物(320mg,29%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):601.8(M+1)
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(1.0g,1.77mmol,中間体1)、1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒド(762.0mg,2.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(76mg,0.09mmol)および炭酸ナトリウム(591.0mg,5.58mmol)の混合物に、窒素雰囲気下、DMFおよびH2O(9mL,1:1)が加えられた。反応混合物は、80℃で、1時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶液は室温に冷却され、セライトを通して濾過された。溶媒は真空中で濃縮された。粗製化合物は酢酸エチル(100mL)で希釈された。有機層は水(3×10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮された。粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:4 EtOAc:Pet. Ether)によって精製され、標記の化合物(320mg,29%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):601.8(M+1)
工程6: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(1−(メトキシイミノ)メチル)シクロプロピル)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(1−ホルミルシクロプロピル)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(300.0mg,0.44mmol)をエタノール(5mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.17mL,2.20mmol)および塩酸O−メチルヒドロキシルアミン(73.0mg,0.88mmol)が加えられた。反応混合物は、80℃で、4時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル(40mL)で希釈された。有機層は、5%HCl(10mL)、水(10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:4 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(240mg,77%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):630.8(M+1)
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(1−ホルミルシクロプロピル)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(300.0mg,0.44mmol)をエタノール(5mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.17mL,2.20mmol)および塩酸O−メチルヒドロキシルアミン(73.0mg,0.88mmol)が加えられた。反応混合物は、80℃で、4時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル(40mL)で希釈された。有機層は、5%HCl(10mL)、水(10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:4 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(240mg,77%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):630.8(M+1)
工程7: 1−(4−(2−クロロ−5−((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンジル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒド O−メチルオキシムの製造
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(1−(メトキシイミノ)メチル)シクロプロピル)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(200.0mg,0.28mmol)をTHF(1.6mL)、メタノール(2.4mL)および水(0.8mL)に溶解した溶液に、0℃で、水酸化リチウム・一水和物(14.0mg,0.34mmol)が加えられた。反応物は、室温で、1時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、揮発性物質が真空中で蒸発させられ、化合物が酢酸エチル(50mL)で希釈された。有機層は水(2×10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、濃縮されて、標記の化合物(135mg,89%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):462.6(M+1)
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−(1−(メトキシイミノ)メチル)シクロプロピル)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(200.0mg,0.28mmol)をTHF(1.6mL)、メタノール(2.4mL)および水(0.8mL)に溶解した溶液に、0℃で、水酸化リチウム・一水和物(14.0mg,0.34mmol)が加えられた。反応物は、室温で、1時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、揮発性物質が真空中で蒸発させられ、化合物が酢酸エチル(50mL)で希釈された。有機層は水(2×10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、濃縮されて、標記の化合物(135mg,89%)を、白色固体として与えた。
ESIMS(m/z):462.6(M+1)
1H NMR(400MHz,MeOD):δ 1.02−1.11(m,2H)、1.22−1.28(m,2H)、3.25−3.27(m,1H)、3.34−3.46(m,3H)、3.65−3.72(m,1H)、3.70(s,3H)、3.86(dd,J=12.4Hzおよび2.0Hz,1H)、4.02−4.12(m,3H)、7.12−7.18(m,4H)、7.27(dd,J=8.4Hzおよび2.4Hz,1H)、7.33−7.35(m,2H)、7.41(s,1H).
実施例9: 2−(4−(2−(メトキシイミノ)エトキシ)ベンジル)−4−((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゾニトリルの製造
工程1: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(3−(4−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ベンジル)−4−シアノフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−シアノ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(240.0mg,0.44mmol,WO2007128749に記載された方法によって製造された)をDMF(5mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、炭酸セシウム(435.2mg,1.33mmol)が加えられ、次いで、2−ブロモ−tert−ブチルジジメチルシリルエタノール(159.6mg,0.66mmol)をDMF(2mL)に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は、室温で、一晩の間、撹拌され、60℃で、2時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は水(20mL)で希釈され、粗製化合物が酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。有機層は、水(30mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、濃縮されて、粗製化合物を与えた。粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:49 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(180mg,58%)を固体として与えた。
ESIMS(m/z):716(M+39)
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−シアノ−3−(4−ヒドロキシベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(240.0mg,0.44mmol,WO2007128749に記載された方法によって製造された)をDMF(5mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、炭酸セシウム(435.2mg,1.33mmol)が加えられ、次いで、2−ブロモ−tert−ブチルジジメチルシリルエタノール(159.6mg,0.66mmol)をDMF(2mL)に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は、室温で、一晩の間、撹拌され、60℃で、2時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は水(20mL)で希釈され、粗製化合物が酢酸エチル(2×50mL)で抽出された。有機層は、水(30mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、濃縮されて、粗製化合物を与えた。粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:49 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(180mg,58%)を固体として与えた。
ESIMS(m/z):716(M+39)
工程2: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−シアノ−3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(3−(4−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ベンジル)−4−シアノフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(180.0mg,0.25mmol)の溶液に、酢酸(1.5mL)および水(0.5mL)が加えられ、反応混合物が、一晩の間、室温で、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(50mL)で希釈され、続いて、泡立ちが消えるまで、炭酸水素ナトリウム溶液で中和された。有機層が分離され、水(2×20mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:2 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(140.0mg,95%)を固体として与えた。
ESIMS(m/z):602(M+39)
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(3−(4−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ベンジル)−4−シアノフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(180.0mg,0.25mmol)の溶液に、酢酸(1.5mL)および水(0.5mL)が加えられ、反応混合物が、一晩の間、室温で、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル(50mL)で希釈され、続いて、泡立ちが消えるまで、炭酸水素ナトリウム溶液で中和された。有機層が分離され、水(2×20mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,3:2 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(140.0mg,95%)を固体として与えた。
ESIMS(m/z):602(M+39)
工程3: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−シアノ−3−(4−(2−オキソエトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
DMSO(0.04mL,0.62mmol)を無水DCM(1.0mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で、塩化オキサリル(0.02mL,0.28mmol)が加えられた。反応混合物は、この温度で、5分間、撹拌され、次いで、(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−シアノ−3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(140mg,0.24mmol)をDCM(1mL)に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は、−78℃で、30分間、撹拌され、次いで、トリエチルアミン(0.16mL,1.20mmol)が加えられ、さらに、同じ温度で、10分間、その後、室温で、10分間、撹拌された。反応混合物はヘキサン(50mL)で希釈され、固形物を除去するために濾過された。濾液はNa2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製の標記の化合物(100mg,72%)を粘性のあるオイルとして与え、その化合物は精製されることなく、次の工程のために使用された。
DMSO(0.04mL,0.62mmol)を無水DCM(1.0mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で、塩化オキサリル(0.02mL,0.28mmol)が加えられた。反応混合物は、この温度で、5分間、撹拌され、次いで、(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−シアノ−3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(140mg,0.24mmol)をDCM(1mL)に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は、−78℃で、30分間、撹拌され、次いで、トリエチルアミン(0.16mL,1.20mmol)が加えられ、さらに、同じ温度で、10分間、その後、室温で、10分間、撹拌された。反応混合物はヘキサン(50mL)で希釈され、固形物を除去するために濾過された。濾液はNa2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製の標記の化合物(100mg,72%)を粘性のあるオイルとして与え、その化合物は精製されることなく、次の工程のために使用された。
工程4: (2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−シアノ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)エトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタートの製造
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−シアノ−3−(4−(2−オキソエトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(100.0mg,0.17mmol)をエタノール(4mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.07mL,0.86mmol)および塩酸O−メチルヒドロキシルアミン(28.7mg,0.34mmol)が加えられた。反応混合液は、80℃で、2時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル(40mL)で希釈された。有機層が分離され、5%HCl(10mL)、水(10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:49 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(60mg,43%)を固体として与えた。
ESIMS(m/z):611.8(M+1)
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−シアノ−3−(4−(2−オキソエトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(100.0mg,0.17mmol)をエタノール(4mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(0.07mL,0.86mmol)および塩酸O−メチルヒドロキシルアミン(28.7mg,0.34mmol)が加えられた。反応混合液は、80℃で、2時間、加熱された。反応の完了がTLCによって確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル(40mL)で希釈された。有機層が分離され、5%HCl(10mL)、水(10mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1:49 EtOAc:Pet. Ether)によって精製されて、標記の化合物(60mg,43%)を固体として与えた。
ESIMS(m/z):611.8(M+1)
工程5: 2−(4−(2−(メトキシイミノ)エトキシ)ベンジル)−4−((2S,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゾニトリルの製造
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−シアノ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)エトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(60.0mg,0.10mmol)をTHF(0.33mL)、メタノール(0.5mL)および水(0.16mL)に溶解した溶液に、0℃で、水酸化リチウム・一水和物(5.37mg,0.12mmol)が加えられた。反応物は、室温で、1時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、揮発性物質が真空中で蒸発させられ、化合物は酢酸エチル(20mL)で希釈された。有機層が水(5mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、濃縮されて、標記の化合物(40mg,93%)を、白色固体として、与えた。
(2R,3R,4R,5S,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−シアノ−3−(4−(2−(メトキシイミノ)エトキシ)ベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセタート(60.0mg,0.10mmol)をTHF(0.33mL)、メタノール(0.5mL)および水(0.16mL)に溶解した溶液に、0℃で、水酸化リチウム・一水和物(5.37mg,0.12mmol)が加えられた。反応物は、室温で、1時間、撹拌された。反応の完了がTLCによって確認された後、揮発性物質が真空中で蒸発させられ、化合物は酢酸エチル(20mL)で希釈された。有機層が水(5mL)で洗浄され、Na2SO4で脱水され、濃縮されて、標記の化合物(40mg,93%)を、白色固体として、与えた。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ 3.20−3.29(m,1H)、3.90−3.47(m,3H)、3.70(dd,J=11.6Hzおよび5.2Hz,1H)、3.82and3.89(2つのs,3H,)、4.11−4.20(m,3H)、4.56−4.57(m,2H)、4.77−4.95(m,1H)、6.82−6.90(m,2H)、7.16(dd,J=8.8Hzおよび2.8Hz,2H)、7.45(dd,J=7.6Hzおよび4.0Hz,1H)、7.49−7.53(m,2H)、7.63および7.654(2つのs,1H,).
ESIMS(m/z):443.8(M+1)
ESIMS(m/z):443.8(M+1)
表2、3および4に列挙された化合物は、実施例IからIXに記載された手順に基本的に従って製造された。
本発明の化合物のSGLT阻害効果は、以下の試験手順によって示される。
In vitro試験
マウスSGLT−2発現細胞の作製
全長マウスSGLT−2cDNAがC57BL/6Jマウスの腎臓から増幅され、pcDNA3.1(+)発現ベクター(インビトロゲン社)に導入され、ルリア−ベルターニ(LB)培地を用いて、Escherichia coli DH5a株内で増幅された。マウスSGLT−2組換え発現プラスミドDNAは、スーパーフェクト・トランスフェクション試薬を製造者推奨プロトコールに従って使用して、CHO−K1細胞(アメリカンタイプカルチャーコレクション)にトランスフェクトされた。安定にトランスフェクトされた細胞がG418抗生剤選択圧を用いて選択された。
マウスSGLT−2発現細胞の作製
全長マウスSGLT−2cDNAがC57BL/6Jマウスの腎臓から増幅され、pcDNA3.1(+)発現ベクター(インビトロゲン社)に導入され、ルリア−ベルターニ(LB)培地を用いて、Escherichia coli DH5a株内で増幅された。マウスSGLT−2組換え発現プラスミドDNAは、スーパーフェクト・トランスフェクション試薬を製造者推奨プロトコールに従って使用して、CHO−K1細胞(アメリカンタイプカルチャーコレクション)にトランスフェクトされた。安定にトランスフェクトされた細胞がG418抗生剤選択圧を用いて選択された。
SGLT−2のためのメチル−α−D−[U−14C]グルコピラノシド吸収アッセイ
mSGLT−2を発現する細胞が、96ウェル組織培養プレート(グライナー社)上で、10%FBSおよび400μg/mL G418を含むRPMIに接種され(ウェルあたり、200μL培地中に、0.8×105細胞)、アッセイの前に、24時間、37℃で、5%二酸化炭素下にインキュベートされた。細胞は、200μLのナトリウム緩衝液(140mM NaCl、4.7mM KCl、2.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM トリス/HEPES、pH7.4)またはナトリウムフリー緩衝液(137mM N−メチル−グルカミン、4.7mM KCl、2.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM トリス/HEPES、pH7.4)のいずれかで2回洗浄された。アッセイ緩衝液緩衝液中に異なる濃度で希釈された試験化合物と、0.1mM非標識メチル−α−D−グルコピラノシドと、1μCi/ウェル メチル−α−D−[U−14C]グルコピラノシド(アメリカン・ラジオケミカルズ)とを含む反応混合液が、96ウェルプレートのウェルごとに加えられ、37℃で1時間インキュベートされた。細胞は、200μLの洗浄緩衝液(140mM NaCl、4.7mM KCl、2.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM トリス/HEPES、pH7.4、500μM フロリジンを含む)で2回洗浄され、50μLの0.25N NaOHを用いて溶解された。メチル−α−D−[U−14C]グルコピラノシド吸収が、トップカウントシンチレーションカウンター(パーキンエルマー社)を用いて定量された。全ての試験化合物は3連でアッセイされた。
mSGLT−2を発現する細胞が、96ウェル組織培養プレート(グライナー社)上で、10%FBSおよび400μg/mL G418を含むRPMIに接種され(ウェルあたり、200μL培地中に、0.8×105細胞)、アッセイの前に、24時間、37℃で、5%二酸化炭素下にインキュベートされた。細胞は、200μLのナトリウム緩衝液(140mM NaCl、4.7mM KCl、2.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM トリス/HEPES、pH7.4)またはナトリウムフリー緩衝液(137mM N−メチル−グルカミン、4.7mM KCl、2.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM トリス/HEPES、pH7.4)のいずれかで2回洗浄された。アッセイ緩衝液緩衝液中に異なる濃度で希釈された試験化合物と、0.1mM非標識メチル−α−D−グルコピラノシドと、1μCi/ウェル メチル−α−D−[U−14C]グルコピラノシド(アメリカン・ラジオケミカルズ)とを含む反応混合液が、96ウェルプレートのウェルごとに加えられ、37℃で1時間インキュベートされた。細胞は、200μLの洗浄緩衝液(140mM NaCl、4.7mM KCl、2.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM トリス/HEPES、pH7.4、500μM フロリジンを含む)で2回洗浄され、50μLの0.25N NaOHを用いて溶解された。メチル−α−D−[U−14C]グルコピラノシド吸収が、トップカウントシンチレーションカウンター(パーキンエルマー社)を用いて定量された。全ての試験化合物は3連でアッセイされた。
ヒトSGLT−1発現細胞の作製
pCMV−XL−Neo発現ベクター中の全長ヒトSGLT−1 cDNAが、オリジーン社から取得され、カナマイシンを含むルリア−ベルターニ(LB)培地を用いてEscherichia coli DH5a株中で増幅された。ヒトSGLT−1発現プラスミドDNAは、スーパーフェクト・トランスフェクション試薬を製造者推奨プロトコールに従って使用して、CHO−K1細胞(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)にトランスフェクトされた。安定にトランスフェクトされた細胞が、G418抗生剤選択圧を用いて選択された。
pCMV−XL−Neo発現ベクター中の全長ヒトSGLT−1 cDNAが、オリジーン社から取得され、カナマイシンを含むルリア−ベルターニ(LB)培地を用いてEscherichia coli DH5a株中で増幅された。ヒトSGLT−1発現プラスミドDNAは、スーパーフェクト・トランスフェクション試薬を製造者推奨プロトコールに従って使用して、CHO−K1細胞(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)にトランスフェクトされた。安定にトランスフェクトされた細胞が、G418抗生剤選択圧を用いて選択された。
SGLT−1のためのメチル−α−D−[U−14C]グルコピラノシド吸収アッセイ
hSGLT−1を発現する細胞は、96ウェル組織培養プレート(グライナー社)上で、10%FBSおよび800μg/mL G418を含むRPMIに接種され(ウェルあたり、200μL培地中に、0.88×105細胞)、アッセイの前に24時間、37℃で、5%二酸化炭素下、インキュベートされた。細胞は、200μLのナトリウム緩衝液(140mM NaCl、4.7mM KCl、2.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM トリス/HEPES、pH7.4)またはナトリウムフリー緩衝液(137mM N−メチル−グルカミン、4.7mM KCl、2.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM トリス/HEPES、pH7.4)のいずれかで2回洗浄された。アッセイ緩衝液に希釈された試験化合物と、1mM 非標識メチル−α-D−グルコピラノシドと、1μCi/ウェル メチル−α−D−[U−14C]グルコピラノシドとを含む反応混合液が、96ウェルプレートのウェルごとに添加され、37℃で1時間インキュベートされた。細胞は、200μLの洗浄緩衝液(140mM NaCl、4.7mM KCl、2.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM トリス/HEPES、pH7.4、500μM フロリジンを含む)で3回洗浄された、50μLの0.25N NaOHを使用して溶解された。メチル−α−D−[U−14C]グルコピラノシド吸収が、トップカウントシンチレーションカウンター(パーキンエルマー社)を用いて定量された。全ての試験化合物は3連でアッセイされた。
hSGLT−1を発現する細胞は、96ウェル組織培養プレート(グライナー社)上で、10%FBSおよび800μg/mL G418を含むRPMIに接種され(ウェルあたり、200μL培地中に、0.88×105細胞)、アッセイの前に24時間、37℃で、5%二酸化炭素下、インキュベートされた。細胞は、200μLのナトリウム緩衝液(140mM NaCl、4.7mM KCl、2.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM トリス/HEPES、pH7.4)またはナトリウムフリー緩衝液(137mM N−メチル−グルカミン、4.7mM KCl、2.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM トリス/HEPES、pH7.4)のいずれかで2回洗浄された。アッセイ緩衝液に希釈された試験化合物と、1mM 非標識メチル−α-D−グルコピラノシドと、1μCi/ウェル メチル−α−D−[U−14C]グルコピラノシドとを含む反応混合液が、96ウェルプレートのウェルごとに添加され、37℃で1時間インキュベートされた。細胞は、200μLの洗浄緩衝液(140mM NaCl、4.7mM KCl、2.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM トリス/HEPES、pH7.4、500μM フロリジンを含む)で3回洗浄された、50μLの0.25N NaOHを使用して溶解された。メチル−α−D−[U−14C]グルコピラノシド吸収が、トップカウントシンチレーションカウンター(パーキンエルマー社)を用いて定量された。全ての試験化合物は3連でアッセイされた。
In vivo試験
C57BL/6Jマウスにおける尿糖の評価
C57BL/6Jマウスが薬物処理の前に、4時間、絶食させられた。絶食させられたマウスは体重を測定され、それらの体重に基づいて異なるグループに無作為化された(n=6)。時間T0に、0.25%CMCまたはPEG400に懸濁した試験化合物および標準化合物の調合物が各グループに投与だれ、投薬後、代謝ケージ内に保持された(6マウス/ケージ)。動物は薬物投与後に給餌され、24時間以上にわたって、尿が収集された。尿量が測定され、メルコテストグルコース試薬(メルクスペシャリティーズ社、インド)を用いて、尿糖が評価された。
C57BL/6Jマウスにおける尿糖の評価
C57BL/6Jマウスが薬物処理の前に、4時間、絶食させられた。絶食させられたマウスは体重を測定され、それらの体重に基づいて異なるグループに無作為化された(n=6)。時間T0に、0.25%CMCまたはPEG400に懸濁した試験化合物および標準化合物の調合物が各グループに投与だれ、投薬後、代謝ケージ内に保持された(6マウス/ケージ)。動物は薬物投与後に給餌され、24時間以上にわたって、尿が収集された。尿量が測定され、メルコテストグルコース試薬(メルクスペシャリティーズ社、インド)を用いて、尿糖が評価された。
ラットにおける尿糖の評価
ラットは薬物処理の前に、一晩(14時間)、絶食させられた。絶食させられたラットは体重を測定され、それらの体重に基づいて異なるグループに無作為化された(n=4)。時間T0に、0.25%C.M.C.またはPEG400に懸濁された試験化合物および標準化合物の調合物が各グループに投与され、投薬後、動物を代謝ケージ内に保持した(1ラット/ケージ)。動物は薬物投与後に給餌され、尿が24時間以上にわたって収集された。尿量が測定され、メルコテストグルコース試薬(メルクスペシャリティーズ社、インド)を用いて、尿糖が評価された。
ラットは薬物処理の前に、一晩(14時間)、絶食させられた。絶食させられたラットは体重を測定され、それらの体重に基づいて異なるグループに無作為化された(n=4)。時間T0に、0.25%C.M.C.またはPEG400に懸濁された試験化合物および標準化合物の調合物が各グループに投与され、投薬後、動物を代謝ケージ内に保持した(1ラット/ケージ)。動物は薬物投与後に給餌され、尿が24時間以上にわたって収集された。尿量が測定され、メルコテストグルコース試薬(メルクスペシャリティーズ社、インド)を用いて、尿糖が評価された。
Claims (18)
- 下記式Iの化合物、それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物。
ただし、式中:
‘- - -’は単結合もしくは結合なしである;
環Aは単環式もしくは複合環式のC3−20シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリールもしくは3〜14員のヘテロシクリル環を表す;
環Bは単環式もしくは複合環式のC3−20シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員のヘテロアリールもしくは3〜14員のヘテロシクリル環を表す;
U、VおよびWは、U、VおよびWのうち少なくとも2つは−OR9であるという条件でそれぞれ独立に、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−OH、−CN、−N3、−NO2、−OCONH2、−F、−Cl、−Br、−I、−COOH、−CONH2、−CONHNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCOOH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CORa、−OR9、−COORa、−CONRaRb、−NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaCONRbRc、−NRaCORb、−NRaCOORb、−OCORa、−OCOORa、−OCONRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−CRa(=NORb)、−NHP(O)RaRbから選択され、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニルおよびC2−12アルキニルは、R11から選択される置換基で置換されてもよい;
Zは、−(CH2)nORa、−ORa、−OCORa、−OCOORa、−OCONRaRb、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−CN、−OCONH2、−CHO、−COOH、−CONH2、−CONHNH2、−NH2、−NHCOOH、−CH2OH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)、−CORa、−COORa、−CONRaRb、−NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaCONRbRc、−NRaNRbRc、−NRaCORb、−NRaCOORb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−SO2NRaRbもしくは−CRa(=NORb)を表し、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニルおよびC2−12アルキニルは、R11から選択される置換基で置換されてもよい;
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCONH2、−F、−Cl、−Br、−I、−CHO、−COOH、−CONH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCHO、−NHCOOH、−OH、−ORa、−SH、−SO3Hから選択され、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−l0シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、R11から選択される置換基で置換されてもよい;
R5は、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3−14員のヘテロシクリルもしくは5〜10員のヘテロアリールを表し、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、R11から選択される置換基で置換されてもよい;
R6は、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−NH2、−NHCONH2、−NHCHO、−OH、−SH、−NRaRb、−NRaCONRbRc、−NRaCORb、−ORaもしくは−SRaを表し、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、R11から選択される置換基で置換されてもよい;
Eは、O、S、SO、SO2、NR10もしくは単結合を表す;
Gは、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル3〜14員のヘテロシクリルもしくは5〜10員のヘテロアリールを表し、これらのそれぞれは、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)、−CORa、−CSRa、−COORa、−CSORa、−COSRa、−CONRaRb、−CSNRaRb、−COCORa、−CONRaNRbRc、−CSNRaNRbRc、−CSNRaRb、−NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaCONRbRc、−NRaCSNRbRc、−NRa(C=NRb)NRcRd、−NRaNRbRc、−NRaCORb、−NRaCSRb、−NRaCOORb、−NRaCSORb、−ORa、−OCORa、−OCOORa、−OCONRaRb、−OCSRa、−OCSORa、−ONO2、−OCSNRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−CRa(=NORb)、−CRa(=NCOORb)、−CRa(=NSORb)、−CRa(=NSO2Rb)、−C(=NRa)−NRbRc、−C(=NORa)−NRbRc、−CRa(=NCN)、−NCRa、−P(O)RaRb、−P(O)ORaORb、−P(O)RaORb、−P(O)NRaORb、−P(O)NRaRb、−OP(O)RaRb、−NHP(O)RaRbから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)から選択される置換基で置換されてもよい;
Eが単結合もしくは窒素原子であるとき、EおよびR6は、相互に結合して、飽和もしくは不飽和のC3−10シクロアルキルもしくは3〜10員のヘテロシクリル環を形成することができ、さらに、これらは、1もしくは2以上のC3−10シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル、C5−10アリールもしくは5〜10員のヘテロアリール環に縮合してもよい。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基でさらに置換されてもよい;
GおよびR6は、相互に結合して、飽和もしくは不飽和のC3−10シクロアルキルもしくは3〜10員のヘテロシクリル環を形成することができ、さらに、これらは、1もしくは2以上のC3−10シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル、C5−10アリールもしくは5〜10員のヘテロアリール環に縮合してもよい。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基でさらに置換されてもよい;
R7は、−H、−OHもしくはOR9を表す;
R8は、−H、−CHO、−COOH、−CONH2、−OH、−CH(=NOH)、−CORa、−COORa、−CONRaRb、−CRa(=NORb)、−ORaもしくは−(CH2)nORaを表す;
または、
R7およびR8は、相互に結合して、飽和もしくは不飽和の環を形成することができ、これらでは、1もしくは2以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、NRaもしくはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
または、
R8およびZは、相互に結合して、飽和もしくは不飽和の環を形成することができ、これらでは、1もしくは2以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、NRaもしくはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
R9は、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CHO、−CONH2、−CORa、−CONRaRb、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−P(O)RaRb、−P(O)ORaORb、−P(O)RaORb、−P(O)NRaORbもしくは−P(O)NRaRbを表し、ここで、前記C1−l2アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CHO、−CONH2、−CORa、−CONRaRb、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−P(O)RaRb、−P(O)ORaORb、−P(O)RaORb、−P(O)NRaORb、−P(O)NRaRbから選択される置換基で置換されてもよく、さらにここで、前記C1−l2アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、R13から選択される置換基で置換されてもよい;
R10は、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CRa(=NORb)、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−(CH2)nS(O)Ra、−(CH2)nS(O)2Ra、−P(O)RaRb、−CORa、−CSRa、−COORa、−CSORa、−COSRa、−CSSRa、−CONRaRbもしくは−CSNRaRbを表し、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−NO2、NH2から選択される置換基で置換されてもよく、さらにここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、R13から選択される置換基で置換されてもよい;
R11は、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)、−CORa、−CSRa、−COORa、−CSORa、−COSRa、−CONRaRb、−CSNRaRb、−COCORa、−CONRaNRbRc、−CSNRaNRbRc、−CSNRaRb、−NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaCONRbRc、−NRaCSNRbRc、−NRa(C=NRb)NRcRd、−NRaNRbRc、−NRaCORb、−NRaCSRb、−NRaCOORb、−NRaCSORb、−ORa、−OCORa、−OCOORa、−OCONRaRb、−OCSRa、−OCSORa、−ONO2、−OCSNRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−SO2NRaRb、−CRa(=NORb)、−CRa(=NCOORb)、−CRa(=NSORb)、−CRa(=NSO2Rb)、−C(=NRa)−NRbRc、−C(=NORa)−NRbRc、−CRa(=NCN)、−NCRa、−P(O)RaRb、−P(O)ORaORb、−P(O)RaORb、−P(O)NRaORb、−P(O)NRaRb、−OP(O)RaRbもしくは−NHP(O)RaRbを表し、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、R13から選択される置換基で置換されてもよい;
R12は、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)もしくは−CH(=NCN)を表し、ここで、前記C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリルおよび5〜10員のヘテロアリールは、R13から選択される置換基で置換されてもよい;
R13は、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)もしくは−CH(=NCN)を表す;
Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立に、−H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、C3−20シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリール、−CN、−COCN、−N3、−NO2、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−OCONH2、−ONO2、−F、−Cl、−Br、−I、−CO−、−CS−、−CHO、−CHS、−COOH、−COSH、−CONH2、−CONHNH2、−CSNHNH2、−CSNH2、−NH2、−NHCONH2、−NHCSNH2、−NH(C=NH)NH2、−NHNH2、−NHCHO、−NHCHS、−NHCOOH、−NHCSOH、−OH、−SH、−SO3H、−CH(=NOH)、−CH(=NCN)から選択され、これらのそれぞれは、R13から選択される置換基で置換されてもよい;
または、
RaおよびRbは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式もしくは複合環式の環を形成することができ、これらでは、1もしくは2以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raもしくはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
または、
RbおよびRcは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式もしくは複合環式の環を形成することができ、これらでは、1もしくは2以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raもしくはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
または、
RcおよびRdは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式もしくは複合環式の環を形成することができ、これらでは、1もしくは2以上のメチレン基もしくはメチン基は、O、S、SO、SO2、NRa、PRa、P(=O)Raもしくはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、R12から選択される置換基で置換されてもよい;
nは、1、2、3、4もしくは5を表す。 - 下記式Iaを有する、請求項1に記載の化合物。
ただし、式中:
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、E、G、環Aおよび環Bは、請求項1で定義されたものである。 - 下記式Ibを有する、請求項1に記載の化合物。
ただし、式中:
Z、R2、R5、R6、R7、R8、EおよびGは、請求項1で定義されたものであり、好ましくは、R2はCl、F、CH3、H、CN、シクロプロピルまたはエチニルである。 - Zが−(CH2)nORaまたは−ORaから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 下記式Icを有する、請求項1に記載の化合物。
ただし、式中:
R2、R5、R6、EおよびGは、請求項1で定義されたものである。 - 下記式Idを有する、請求項1に記載の化合物。
ただし、式中:
R2、R5、R6、EおよびGは、請求項1で定義されたものである。 - 下記式Ieを有する、請求項1に記載の化合物。
ただし、式中:
R2、R5、R6、EおよびGは、請求項1で定義されたものである。 - i) Eは、Oまたは単結合であり、
ii) Gは、アルキル、アルキレン、シクロアルキルまたはアリールであり、
iii) GおよびR6は、相互に結合して、飽和または不飽和のC3−10シクロアルキル環を形成することができ、
iv) R5は、−H、OHまたはC1−12アルキルであり、
v) R6は、−H、C1−12アルキル、−NRaRbまたはC6−10アリールである、
請求項1に記載の化合物。 -
からなる群から選択される化合物。 - 以下のシーケンスIまたは2のいずれか一方を含む、請求項1に記載の式Iの化合物を製造するための方法:
(I)式IIの化合物を、式III(R5ONH2)の化合物またはその塩と反応させて、式Iの化合物を得る;
あるいは
(II.1)式IIの化合物を、式III(R5ONH2)の化合物またはその塩と反応させて、式I’の化合物を得る
(II.2)式I’の化合物の−OPG’を脱保護して、式Iの化合物を得る;
E、G、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、環Aおよび環Bは、請求項1で定義されたものである;
U、VおよびWは、OPG’であり、Zは、−(CH2)n’−OPG’である;
OPG’は保護されたヒドロキシ基、好ましくは、O−アセチル、O−ベンジル、O−アリル、O−p−メトキシベンジルおよびO−シリルを表す;
n’は0または1を表す。 - 請求項1に記載の化合物を、1または2以上の薬学的に許容しうる単体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、SGLT−2によって媒介される1または2以上の状態/病気/疾患の予防、改善および/または治療を必要とする対象における、SGLT−2によって媒介される1または2以上の状態/病気/疾患の予防、改善および/または治療のための方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、糖尿病(I型およびII型を含む)、代謝症候群または‘症候群X’、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、摂食障害、満腹障害、肥満症、高インスリン血症、脂質異常症(高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、高LDLレベルを含む)、代謝障害に関連する高血圧症、鬱血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風、創傷治療、組織虚血からなる群から選択される1または2以上の病気、疾患および状態の予防、改善および/または治療のための方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、急性合併症および慢性合併症の両方を含む“糖尿病合併症”として総称される病気疾患および状態の予防、改善および/または治療のための方法。
- SGLT−2によって媒介される1または2以上の状態/病気/疾患の予防、改善および/または治療のための医薬を必要とする対象における、SGLT−2によって媒介される1または2以上の状態/病気/疾患の予防、改善および/または治療のための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 他の治療薬と組み合わせた、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が経口的、非経口的または局所的に投与される、請求項15に記載の使用。
- 本願明細書に記載され、および説明された、式Iの化合物、方法および組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN1677/DEL/2011 | 2011-09-13 | ||
IN1677DE2011 | 2011-09-13 | ||
IN1709DE2012 | 2012-06-04 | ||
IN1709/DEL/2012 | 2012-06-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014530186A true JP2014530186A (ja) | 2014-11-17 |
Family
ID=47883866
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014530383A Pending JP2014530186A (ja) | 2011-09-13 | 2012-09-12 | 新規sglt阻害剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9018249B2 (ja) |
EP (1) | EP2755722B1 (ja) |
JP (1) | JP2014530186A (ja) |
WO (1) | WO2013038429A2 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103772449B (zh) * | 2012-10-26 | 2017-12-26 | 上海阳帆医药科技有限公司 | C‑芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途 |
CN104619713B (zh) * | 2013-05-24 | 2017-06-16 | 四川海思科制药有限公司 | 氧杂双环衍生物、制备方法及其应用 |
WO2015027963A1 (zh) * | 2013-09-02 | 2015-03-05 | 四川海思科制药有限公司 | 芳环类衍生物、其药物组合物及其应用 |
CN104447893B (zh) * | 2013-09-25 | 2018-01-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用 |
WO2015043511A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine |
WO2015177668A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Pfizer Inc. | Substituted-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3-diol compounds as targeting agents of asgpr |
CN104592148A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-05-06 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类含环丙基脒结构的硝基苯噻唑羧酸酰胺类化合物及用途 |
CN104592150A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-05-06 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类含环丙基脒结构的腈基苯噻唑羧酸酰胺类化合物及用途 |
CN104557766A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-04-29 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类含叔丁基脒结构的硝基苯噻唑羧酸酰胺类化合物及用途 |
CN104592152A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-05-06 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含脒结构的硝基苯基噻唑羧酸酰胺类双靶点抑制剂、其制备方法及用途 |
CN111630058B (zh) * | 2018-01-31 | 2022-02-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途 |
CN108640893B (zh) * | 2018-04-20 | 2023-02-21 | 珠海赛隆药业股份有限公司 | 一种二肽基肽酶-ⅳ抑制剂化合物及其制备方法和用途 |
CN110092768A (zh) * | 2018-04-23 | 2019-08-06 | 中国科学院成都生物研究所 | 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的组合物及使用方法 |
KR20220032584A (ko) * | 2019-07-10 | 2022-03-15 | 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 | 글루코피라노실 유도체 및 이의 용도 |
WO2022015743A1 (en) * | 2020-07-14 | 2022-01-20 | GyanRx Sciences, Inc. | Methods of treating kidney stones |
EP4249479A1 (en) * | 2020-11-19 | 2023-09-27 | Beijing Increase Innovative Drug Co., Ltd. | Glucoside derivative, and preparation method therefor and application thereof |
WO2022245583A1 (en) * | 2021-05-18 | 2022-11-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3615473A1 (de) | 1986-05-07 | 1987-11-12 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von o-substituierten hydroxylaminen |
US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
PH12000002657B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
US6936590B2 (en) | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
ES2258141T3 (es) | 2001-04-11 | 2006-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento. |
TWI254635B (en) | 2002-08-05 | 2006-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Azulene derivative and salt thereof |
PL1980560T3 (pl) | 2003-03-14 | 2011-11-30 | Astellas Pharma Inc | Pochodne C-glikozydowe do leczenia cukrzycy |
JP2004359630A (ja) | 2003-06-06 | 2004-12-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩 |
JP5078350B2 (ja) | 2004-03-04 | 2012-11-21 | キッセイ薬品工業株式会社 | 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
US7393836B2 (en) | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
DE102004034690A1 (de) | 2004-07-17 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO2006010557A1 (de) | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
DE102004048388A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP1813611B1 (en) | 2004-11-18 | 2014-10-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-substituted-3- beta-d-glycopyranosylated nitrogenous hetero- cyclic compounds and medicines containing the same |
WO2006064033A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
ATE445608T1 (de) | 2005-02-23 | 2009-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2) |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
WO2007000445A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
DE602006017566D1 (de) | 2005-08-30 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
AR059489A1 (es) | 2006-02-15 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
JP5067644B2 (ja) | 2006-05-19 | 2012-11-07 | 大正製薬株式会社 | C−フェニルグリシト−ル化合物 |
TWI432446B (zh) | 2006-07-27 | 2014-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用 |
US20080027014A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel SGLT inhibitors |
US8039441B2 (en) | 2006-08-15 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture |
CA2664095A1 (en) | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法 |
UY30730A1 (es) | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
TW200904454A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
KR101506935B1 (ko) | 2007-04-02 | 2015-03-31 | 테라코스, 인코포레이티드 | 벤질릭 글리코시드 유도체 및 사용 방법 |
SG188800A1 (en) * | 2007-08-23 | 2013-04-30 | Theracos Inc | Benzylbenzene derivatives and methods of use |
WO2010016554A1 (ja) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
CN102177147A (zh) | 2008-08-22 | 2011-09-07 | 泰拉科斯有限公司 | 制备sglt2抑制剂的方法 |
BRPI0918841B8 (pt) * | 2008-08-28 | 2021-05-25 | Pfizer | derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos |
WO2010084512A1 (en) | 2008-12-24 | 2010-07-29 | Cadila Healthcare Limited | Novel oxime derivatives |
TWI460187B (zh) | 2009-02-23 | 2014-11-11 | 大正製藥股份有限公司 | 4-異丙基苯基葡萄糖醇化合物 |
KR101352934B1 (ko) | 2009-06-19 | 2014-02-19 | 주식회사 녹십자 | 신규 c―아릴 글루코사이드 sglt2 억제제 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
KR20120087950A (ko) | 2009-10-20 | 2012-08-07 | 노파르티스 아게 | 글리코시드 유도체 및 그의 용도 |
AP3099A (en) | 2009-11-02 | 2015-01-31 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol de derivatives |
WO2011070592A2 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sugar derivatives |
CN102372722A (zh) | 2010-08-10 | 2012-03-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
-
2012
- 2012-09-12 JP JP2014530383A patent/JP2014530186A/ja active Pending
- 2012-09-12 WO PCT/IN2012/000612 patent/WO2013038429A2/en active Application Filing
- 2012-09-12 US US14/344,628 patent/US9018249B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-12 EP EP12831937.3A patent/EP2755722B1/en not_active Not-in-force
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2755722A4 (en) | 2015-05-06 |
WO2013038429A2 (en) | 2013-03-21 |
WO2013038429A3 (en) | 2013-11-28 |
US9018249B2 (en) | 2015-04-28 |
EP2755722B1 (en) | 2017-05-24 |
US20140378540A1 (en) | 2014-12-25 |
EP2755722A2 (en) | 2014-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9018249B2 (en) | SGLT inhibitors | |
JP2014517032A (ja) | 新規のsglt阻害剤 | |
US7704988B2 (en) | Anti-hypercholesterolemic compounds | |
KR101837488B1 (ko) | 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체 | |
US7696177B2 (en) | Anti-hypercholesterolemic compounds | |
CN101611032B (zh) | 作为抗糖尿病药的含噻吩基的吡喃葡糖基衍生物 | |
CN106083943B (zh) | 一种吡喃葡萄糖基衍生物及其制备方法和用途 | |
TW200901965A (en) | C-glycoside derivatives or salts thereof | |
WO2012019496A1 (zh) | C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
RU2678327C2 (ru) | Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций | |
WO2010018435A1 (en) | Amide glycosides | |
WO2011070592A2 (en) | Novel sugar derivatives | |
WO2010018438A2 (en) | Tetrazole glycosides | |
US9315438B2 (en) | Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative | |
US20140107049A1 (en) | Mannose derivatives for treating bacterial infections | |
US20230365610A1 (en) | Aryl Glucoside Derivative | |
CN115003661A (zh) | 芳基葡糖苷衍生物及其在药物中的用途 | |
JP6359409B2 (ja) | トール様受容体4活性化作用を有するフニクロシン誘導体及びその用途 | |
NZ711932B2 (en) | Mannose derivatives for treating bacterial infections |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140919 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20140919 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20140930 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140930 |