TW202108559A - Tead抑制劑及其用途 - Google Patents

Tead抑制劑及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202108559A
TW202108559A TW109118217A TW109118217A TW202108559A TW 202108559 A TW202108559 A TW 202108559A TW 109118217 A TW109118217 A TW 109118217A TW 109118217 A TW109118217 A TW 109118217A TW 202108559 A TW202108559 A TW 202108559A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
ring
increase
pharmaceutically acceptable
cancer
Prior art date
Application number
TW109118217A
Other languages
English (en)
Inventor
艾爾佛雷德 Ｃ 卡斯特洛
Original Assignee
美商醫肯納腫瘤學公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商醫肯納腫瘤學公司 filed Critical 美商醫肯納腫瘤學公司
Publication of TW202108559A publication Critical patent/TW202108559A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/27—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C305/00—Esters of sulfuric acids
    • C07C305/26—Halogenosulfates, i.e. monoesters of halogenosulfuric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

本發明提供化合物、其組合物及其使用方法。

Description

TEAD抑制劑及其用途
本發明係關於可用於抑制轉錄強化子相關域(TEAD)之化合物及方法。本發明亦提供包含本發明化合物的醫藥學上可接受之組合物以及使用該等組合物治療如本文所描述之各種疾病、病症及病況的方法。
Yes相關蛋白(YAP)及具有PDZ結合基元之轉錄共活化因子(TAZ)係Hippo路徑網路之轉錄共活化因子並調控細胞增殖、遷移及細胞凋亡。抑制Hippo路徑促進YAP/TAZ易位至細胞核，在細胞核中YAP/TAZ與TEAD轉錄因子相互作用並共活化目標基因之表現且促進細胞增殖。YAP及TAZ之過度活化及/或Hippo路徑網路中一或多個成員之突變已牽涉到許多癌症。
Hippo信號級聯係癌症生物發生及腫瘤維持之重要路徑。在許多癌症適應症中，Hippo路徑經由諸如NF2之類基因之功能缺失突變而出現大量突變。此等促腫瘤突變導致下游轉錄共活化因子YAP及TAZ之組成性活化，該等共活化因子經由與TEAD蛋白質家族成員之必要相互作用而驅動許多促存活及增殖基因之表現。此外，此不受限制之轉錄程式亦驅動腫瘤微環境中免疫抑制之增強。如本文所描述，為靶向此致癌路徑，鑑別出選擇性結合至TEAD並破壞其YAP及TAZ之相互作用，由此下調YAP依賴性及TAZ依賴性轉錄的新穎小分子抑制劑。如本文所展示，此等TEAD抑制劑防止TEAD棕櫚醯化，而TEAD棕櫚醯化對於YAP與TEAD之間的相互作用至關重要。另外，本文所描述之TEAD抑制劑抑制活體外YAP依賴性增殖(亦即，Hippo路徑缺陷型癌細胞株)，但不抑制Hippo路徑野生型癌細胞株之增殖。重要的是，如本文所顯示，本發明之TEAD抑制劑化合物不影響分化之小鼠足細胞細胞株之存活或不損害小鼠腎臟組織學。隨後之活體內實驗展示，本文所述之TEAD抑制劑在經口給與之後下調人類腫瘤異種移植物中之YAP依賴性基因。此外，本文所述之TEAD抑制劑在良好耐受之口服劑量下對小鼠體內之人類腫瘤異種移植物展現單藥腫瘤生長抑制作用。本文所述之資料展示，本文所提供之小分子TEAD抑制劑能夠靶向癌症中之Hippo路徑。
現已發現，本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物有效用作TEAD抑制劑。在一個態樣中，本發明提供一種式I ' 之化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文所定義及描述。在一個態樣中，本發明提供式I 之化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文所定義及描述。
本發明化合物以及其醫藥學上可接受之鹽及組合物可用於治療與TEAD相關之多種疾病、病症或病況。此類疾病、病症或病況包括細胞增殖性病症(例如本文所描述之癌症)。
相關申請案之交叉引用
本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張2019年5月31日提交之美國臨時專利申請案第62/855,082號；2019年10月31日提交之美國臨時專利申請案第62/928,931號；2019年12月6日提交之美國臨時專利申請案第62/944,567號；以及2020年5月15日提交之美國臨時專利申請案第63/025,336號的權益，各案內容以全文引用的方式併入本文中。 1. 本發明之某些實施例的整體描述：
本發明化合物、以及其醫藥鹽及組合物可用作TEAD抑制劑。不希望受任何特定理論束縛，咸信本發明化合物及其醫藥組合物抑制TEAD之活性，且因此治療與TEAD相關之疾病、病症或病況，諸如癌症。
在一個態樣中，本發明提供一種式I ' 之化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 係C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-CH(OR)-、-CH(SR)-、-CH(N(R)2 )-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO2 -、-SO2 N(R)-、-(R)NSO2 -、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-； 環A係視情況經取代之環，其選自苯基；4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；8-10員雙環芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環； 環B係視情況經取代之環，其選自苯基；4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；8-10員雙環芳族環；具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環； Rw 係彈頭基團；其中當Rw 係飽和或部分不飽和單環碳環或雜環時，其視情況與環B形成螺雙環；且 各R獨立地為-H或視情況經取代之-C1-6 脂族基團。
在一個態樣中，本發明提供式I 之化合物：
Figure 02_image009
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 係C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-CH(OR)-、-CH(SR)-、-CH(N(R)2 )-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO2 -、-SO2 N(R)-、-(R)NSO2 -、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-； 環A係4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環，其中環A視情況經-鹵素、-CN、-NO2 或-C1-6 脂族基團取代1-2次，該-C1-6 脂族基團經-鹵素、-CN或-NO2 取代0-6次； R2 係-H或彈頭基團； R3 係-H或彈頭基團； R4 係-H、鹵素、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)N(R)2 、-C(O)N(R)2 或彈頭基團； R6 係-H或-C1-6 脂族基團，該-C1-6 脂族基團經-鹵素、-CN或-NO2 取代0-6次；且 各R獨立地為-H或視情況經取代之-C1-6 脂族基團。 2. 化合物及定義：
本發明化合物包括本文大體上描述之化合物，且藉由本文所揭示之類別、子類及物種進一步說明。除非另外指示，否則如本文所使用，以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版來鑑別。另外，有機化學之通用原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999；及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編輯:  Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，其全部內容係以引用的方式併入本文中。
如本文所使用，術語「脂族基團」或「脂族基」意思指完全飽和或含有一或多個不飽和單元的直鏈(亦即，未分支)或支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但非芳族基團之單環烴或雙環烴(在本文中又稱為「碳環」、「環脂族基團」或「環烷基」)，其與分子其餘部分具有單一連接點。除非另外說明，否則脂族基團含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-3個脂族碳原子，且在又其他實施例中，脂族基團含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族基團」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元但非芳族基團之單環C3 -C6 烴，其與分子其餘部分具有單一連接點。適合脂族基團包括(但不限於)直鏈或支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所使用，術語「雙環」或「雙環系統」係指在環系統之兩個環之間具有一或多個共用原子的任何飽和或具有一或多個不飽和單元之雙環系統，亦即，碳環或雜環基團。因此，該術語包括任何容許之環稠合，諸如鄰位稠合或螺環雙環。如本文所使用，術語「雜雙環基團」係需要一或多個雜原子存在於雙環之一個或兩個環中的一小組「雙環基團」。該等雜原子可存在於環接合處且視情況經取代，且可選自氮(包括N-氧化物)、氧、硫(包括氧化形式，諸如碸及磺酸酯)、磷(包括氧化形式，諸如磷酸酯)、硼等。在一些實施例中，雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。如本文所使用，術語「橋連雙環」係指具有至少一個橋鍵的任何飽和或部分不飽和雙環系統，亦即，碳環或雜環基團。如IUPAC所定義，「橋鍵」係連接兩個橋頭的具有一或多個原子之未分支鏈或價鍵，其中「橋頭」係環系統中鍵接至三個或三個以上骨架原子(除氫以外)之任何骨架原子。在一些實施例中，橋連雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋連雙環基團係此項技術中熟知的，且包括下文中闡述之基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處與分子其餘部分連接。除非另外說明，否則橋連雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基團所闡述之取代基取代。另外或替代地，橋連雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性雙環包括：
Figure 02_image011
。 例示性橋連雙環包括：
Figure 02_image013
術語「低碳數烷基」係指C1-4 直鏈或支鏈烷基。例示性低碳數烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低碳數鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4 直鏈或支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多個(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR+ (如在N經取代之吡咯啶基中))。
如本文所使用，術語「不飽和」意謂一個部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所使用，術語「二價C1-8 (或C1-6 )飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈」係指如本文所定義的直鏈或支鏈二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，亦即-(CH2 )n -，其中n係正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈係一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合取代基包括下文關於經取代之脂族基團所描述之取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈係一或多個氫原子經取代基置換的含有至少一個雙鍵之聚亞甲基。適合取代基包括下文關於經取代之脂族基團所描述之取代基。
如本文所使用，術語「伸環丙基」係指具有以下結構之二價環丙基：
Figure 02_image015
。
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為較大部分，如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中之一部分使用之術語「芳基」係指具有總計五至十四個環成員之單環或雙環系統，其中該系統中之至少一個環係芳族環且其中該系統中之每個環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳族環系統，其包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似基團，其可帶有一或多個取代基。如本文所使用，在術語「芳基」範圍內亦包括芳族環與一或多個非芳族環稠合之基團，諸如茚烷基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘甲醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基，及其類似基團。
單獨使用或作為較大部分，例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；在環陣列中共有6、10或14個π電子；且除碳原子外，還具有一至五個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式；及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、㖠啶基及喋啶基。如本文所使用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括雜芳族環與一或多個芳環、環脂族環或雜環基環稠合之基團，其中連接基團或連接點在雜芳族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H -喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環的。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族基團」互換使用，該等術語中之任一個均包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所使用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基團(heterocyclic radical)」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且係指穩定的5至7員單環或7至10員雙環雜環部分，如上文所定義，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外，還具有一或多個，較佳一至四個雜原子。當用於雜環之環原子時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或+ NR(如在N -經取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，由此產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及
Figure 109118217-A0304-12-01
啶基。術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環(heterocyclyl ring)」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分(heterocyclic moiety)」及「雜環基團(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3H -吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環的。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所使用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所述，本發明化合物可含有「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均意謂指定部分之一或多個氫經適合取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每個可取代位置處具有適合取代基，且當任何給定結構中之多個位置可經選自指定群組之多個取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基之組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的取代基組合。如本文所使用，術語「穩定」係指化合物在經歷允許其製造、偵測且在某些實施例中允許其回收、純化及用於本文所揭示之一或多個目的之條件時不發生實質上改變。
可取代碳上的每個可選取代基係獨立地選自以下之單價取代基：鹵素；-(CH2 )0-4 R°；-(CH2 )0-4 OR°；-O(CH2 )0-4 Ro ；-O-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 CH(OR°)2 ；-(CH2 )0-4 SR°；-(CH2 )0-4 Ph，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基，其可經R°取代；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0-4 N(R°)2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)C(S)NR°2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)SR°；-(CH2 )0-4 C(O)OSiR°3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)R°；-OC(O)(CH2 )0-4 SR-；SC(S)SR°；-(CH2 )0-4 SC(O)R°；-(CH2 )0-4 C(O)NR°2 ；-C(S)NR°2 ；-C(S)SR°；-SC(S)SR°；-(CH2 )0-4 OC(O)NR°2 ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2 C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2 )0-4 SSR°；- (CH2 )0-4 S(O)2 R°；-(CH2 )0-4 S(O)2 OR°；-(CH2 )0-4 OS(O)2 R°；-S(O)2 NR°2 ；- S(O)(NR°)R°；-S(O)2 N=C(NR°2 )2 ；-(CH2 )0-4 S(O)R°；-N(R°)S(O)2 NR°2 ；-N(R°)S(O)2 R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2 ；-P(O)2 R°；-P(O)R°2 ；-OP(O)R°2 ；-OP(O)(OR°)2 ；SiR°3 ；-(C1-4 直鏈或支鏈伸烷基)O-N(R°)2 ；或-(C1-4 直鏈或支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2 。
各R°獨立地為氫、C1 - 6 脂族基團、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph、-CH2 -(5-6員雜芳環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或不管上文之定義如何，兩個單獨出現之R°與其一或多個***原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可在R°之飽和碳原子上經選自=O及=S之二價取代基取代；或各R°視情況經獨立地選自以下之單價取代基取代：鹵素、-(CH2 )0-2 Rl 、-(鹵基Rl )、-(CH2 )0-2 OH、-(CH2 )0-2 ORl 、-(CH2 )0-2 CH(ORl )2 、-O(鹵基Rl )、-CN、-N3 、-(CH2 )0-2 C(O)Rl 、-(CH2 )0-2 C(O)OH、-(CH2 )0-2 C(O)ORl 、-(CH2 )0-2 SRl 、-(CH2 )0-2 SH、-(CH2 )0-2 NH2 、-(CH2 )0-2 NHRl 、-(CH2 )0-2 NRl 2 、-NO2 、-SiRl 3 、-OSiRl 3 、-C(O)SRl 、-(C1-4 直鏈或支鏈伸烷基)C(O)ORl 或-SSRl 。
各Rl 獨立地選自C1 - 4 脂族基團、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，且其中各Rl 未經取代或在前面加鹵基之情況下僅經一或多個鹵素取代；或其中飽和碳上之可選取代基係獨立地選自以下之二價取代基：=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2 - 3 O-、或-S(C(R* 2 ))2 - 3 S-，或結合至「視情況經取代」之基團之鄰近可取代碳的二價取代基係-O(CR* 2 )2 - 3 O-，其中每個單獨出現之R* 選自氫、C1 -6 脂族基團或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
當R* 係C1 - 6 脂族基團時，R* 視情況經以下取代：鹵素、-Rl 、-(鹵基Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵基Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 ，其中各Rl 獨立地選自C1 - 4 脂族基團、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，且其中各Rl 未經取代或在前面加鹵基之情況下僅經一或多個鹵素取代。
可取代氮上之可選取代基獨立地為-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中各R† 獨立地為氫、C1 - 6 脂族基團、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或兩個單獨出現之R† 與其一或多個***原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環；其中當R† 係C1 - 6 脂族基團時，R† 視情況經以下取代：鹵素、-Rl 、-(鹵基Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵基Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 ，其中各Rl 獨立地選自C1 - 4 脂族基團、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，且其中各Rl 未經取代或在前面加鹵基之情況下僅經一或多個鹵素取代。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範圍內，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及其類似情形且與合理效益/風險比相稱的鹽。醫藥學上可接受之鹽係此項技術中所熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽的實例係與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸，或與有機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或藉由使用此項技術中使用之其他方法，諸如離子交換法形成的胺基鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1 - 4 烷基)4 鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根之類相對離子形成之胺陽離子。
除非另外規定，否則本文中描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構體(例如對映異構體、非對映異構體及幾何異構體(或構形異構體))形式；例如，各不對稱中心之R與S組態、Z與E雙鍵異構體，以及Z與E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構體、非對映異構體及幾何異構體(或構形異構體)混合物在本發明之範圍內。除非另外規定，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範圍內。另外，除非另外規定，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括僅在存在一或多個同位素增濃之原子方面不同之化合物。舉例而言，包括氫經氘或氚置換或碳經13 C或14 C增濃之碳置換且具有本發明結構之化合物在本發明之範圍內。此類化合物可用作例如分析工具，用作生物分析中之探針或根據本發明之治療劑。在某些實施例中，所提供之化合物的彈頭部分包含一或多個氘原子。
如本文所使用，術語「抑制劑」或「TEAD抑制劑」或「TEAD拮抗劑」定義為以可量測之親和力結合至及/或抑制TEAD的化合物。在一些實施例中，在抑制劑存在下以劑量依賴性方式觀察到抑制作用。在一些實施例中，所量測之信號(例如信號傳導活性或生物活性)比在相當之條件下用陰性對照量測之信號低至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%、或至少約100%。抑制劑之效力通常藉由其IC50 值(半數最大抑制濃度或抑制50%之促效劑反應所需的濃度)定義。IC50 值愈低，拮抗劑之效力愈大且抑制最大生物反應所需之濃度愈低。在某些實施例中，抑制劑之IC50 值及/或結合常數小於約100 μM、小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。
如本文所使用，術語「可量測之親和力」及「可量測地抑制」意思指在包含本發明化合物或其組合物及TEAD之樣品與包含TEAD且無該化合物或其組合物存在之等效樣品之間TEAD活性的可量測變化或抑制。 3. 例示性實施例之描述：
在一個態樣中，本發明提供一種式I ' 之化合物：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 係共價鍵或C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-CH(OR)-、-CH(SR)-、-CH(N(R)2 )-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO2 -、-SO2 N(R)-、-(R)NSO2 -、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-； 環A係視情況經取代之環，其選自苯基；4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；8-10員雙環芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環； 環B係視情況經取代之環，其選自苯基；4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；8-10員雙環芳族環；具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環； Rw 係彈頭基團；其中當Rw 係飽和或部分不飽和單環碳環或雜環時，其視情況與環B形成螺雙環；且 各R獨立地為-H或視情況經取代之-C1-6 脂族基團。
在一個態樣中，本發明提供一種式I 之化合物：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 係C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-CH(OR)-、-CH(SR)-、-CH(N(R)2 )-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO2 -、-SO2 N(R)-、-(R)NSO2 -、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-； 環A係4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環，其中環A視情況經鹵素、-CN、-NO2 或-C1-6 脂族基團取代1-2次，該-C1-6 脂族基團經鹵素、-CN或-NO2 取代0-6次； R2 係-H或彈頭基團； R3 係-H或彈頭基團； R4 係-H、鹵素、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)N(R)2 、-C(O)N(R)2 或彈頭基團； R6 係-H或-C1-6 脂族基團，該-C1-6 脂族基團經鹵素、-CN或-NO2 取代0-6次；且 各R獨立地為-H或視情況經取代之-C1-6 脂族基團。
如上文大體上定義，L1 係C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-CH(OR)-、-CH(SR)-、-CH(N(R)2 )-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO2 -、-SO2 N(R)-、-(R)NSO2 -、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-。
在一些實施例中，L1 係共價鍵或C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-CH(OR)-、-CH(SR)-、-CH(N(R)2 )-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO2 -、-SO2 N(R)-、-(R)NSO2 -、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-。
在一些實施例中，L1 係共價鍵。
在一些實施例中，L1 係C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-CH(OR)-、-CH(N(R)2 )-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-或-N(R)C(O)N(R)-。
在一些實施例中，L1 係C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元視情況經以下置換：-CH(SR)-、-S-、-SO-、-SO2 -、-SO2 N(R)-、-(R)NSO2 -、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-。
在一些實施例中，L1 係C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-S-或-N(R)-。
在一些實施例中，L1 係C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-CH(OR)-、-CH(SR)-或-CH(N(R)2 )-。
在一些實施例中，L1 係C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO-、-SO2 -、-C(S)-、-C(S)O-或-OC(S)-。
在一些實施例中，L1 係C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2 N(R)-、-(R)NSO2 -、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-。
在一些實施例中，L1 係-O-、-CH(OR)-、-CH(SR)-、-CH(N(R)2 )-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO2 -、-SO2 N(R)-、-(R)NSO2 -、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-。
在一些實施例中，L1 係-O-、-CH(OR)-、-CH(N(R)2 )-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-或-N(R)C(O)N(R)-。
在一些實施例中，L1 係-CH(SR)-、-S-、-SO-、-SO2 -、-SO2 N(R)-、-(R)NSO2 -、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-。
在一些實施例中，L1 係-O-、-S-或-N(R)-。在一些實施例中，L1 係-O-。在一些實施例中，L1 係-S-。在一些實施例中，L1 係-N(R)-。在一些實施例中，L1 係-NH-。
在一些實施例中，L1 係-CH(OR)-、-CH(SR)-或-CH(N(R)2 )-。在一些實施例中，L1 係-CH(OR)-。在一些實施例中，L1 係-CH(SR)-。在一些實施例中，L1 係-CH(N(R)2 )-。
在一些實施例中，L1 係-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO-、-SO2 -、-C(S)-、-C(S)O-或-OC(S)-。在一些實施例中，L1 係-C(O)-。在一些實施例中，L1 係-C(O)O-。在一些實施例中，L1 係-OC(O)-。在一些實施例中，L1 係-SO-。在一些實施例中，L1 係-SO2 -。在一些實施例中，L1 係-C(S)-。在一些實施例中，L1 係-C(S)O-。在一些實施例中，L1 係-OC(S)-。
在一些實施例中，L1 係-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO2 N(R)-、-(R)NSO2 -、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-。在一些實施例中，L1 係-C(O)N(R)-。在一些實施例中，L1 係-(R)NC(O)-。在一些實施例中，L1 係-OC(O)N(R)-。在一些實施例中，L1 係-(R)NC(O)O-。在一些實施例中，L1 係-N(R)C(O)N(R)-。在一些實施例中，L1 係-SO2 N(R)-。在一些實施例中，L1 係-(R)NSO2 -。在一些實施例中，L1 係-C(S)N(R)-。在一些實施例中，L1 係-(R)NC(S)-。或在一些實施例中，L1 係-(R)NC(S)N(R)-。
在一些實施例中，L1 係-CH2 -、-CH(CH3 )-、-NH-CH2 -、-NH-CH(CH3 )-、-C(O)-NH-或-N(CH3 )-。
在一些實施例中，L1 係
Figure 02_image021
Figure 02_image023
。
在一些實施例中，L1 係選自以下表1中所描繪者。
如上文大體上所定義，環A係4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環，其中環A視情況經鹵素、-CN、-NO2 或-C1-6 脂族基團取代1-2次，該-C1-6 脂族基團經鹵素、-CN或-NO2 取代0-6次。
在一些實施例中，環A係視情況經取代之環，其選自苯基；4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；8-10員雙環芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環。
在一些實施例中，環A係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，環A係視情況經取代之4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，環A係具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，環A係具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員單環雜芳族環。在一些實施例中，環A係視情況經取代之8-10員雙環芳族環。在一些實施例中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環雜芳族環。
在一些實施例中，環A係視情況經取代之苯基；具有1個或2個氮之6員單環雜芳族環；或具有1-2個氮之10員雙環雜芳族環。
在一些實施例中，環A係視情況經取代之
Figure 02_image025
Figure 02_image027
。
在一些實施例中，環A視情況經-鹵素、-CN、-NO2 、-C1-6 脂族基團或-O-C1-6 脂族基團取代1-2次，其中-C1-6 脂族基團及-O-C1-6 脂族基團各自獨立地經-鹵素、-CN或-NO2 取代0-6次。在一些實施例中，環A視情況經鹵素、-CN、-NO2 、-C1-6 脂族基團或-O-C1-6 脂族基團取代1-2次，其中-C1-6 脂族基團及-O-C1-6 脂族基團各自獨立地經鹵素、-CN或-NO2 取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些實施例中，環A視情況經鹵素、-C1-6 脂族基團或-O-C1-6 脂族基團取代1-2次，其中-C1-6 脂族基團及-O-C1-6 脂族基團各自獨立地經鹵素取代1、2、3、4、5或6次。
在一些實施例中，環A係4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，環A係環己基。在一些實施例中，環A係苯基。在一些實施例中，環A係具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，環A係具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環。
在一些實施例中，環A係8-10員雙環芳族環。在一些實施例中，環A係具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環。
在一些實施例中，環A視情況經鹵素、-CN、-NO2 或-C1-6 脂族基團取代1-2次，該-C1-6 脂族基團經鹵素、-CN或-NO2 取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些實施例中，環A視情況經鹵素或-C1-6 脂族基團取代1-2次，該-C1-6 脂族基團經鹵素取代0、1、2、3、4、5或6次。
在一些實施例中，環A係選自
Figure 02_image029
，其中R1 及R7 各自獨立地如本文所描述。
在一些實施例中，環A係選自
Figure 02_image031
Figure 02_image033
。
在一些實施例中，R1 係-H、-鹵素、-CN、-NO2 、-C1-6 脂族基團或-O-C1-6 脂族基團，其中-C1-6 脂族基團及-O-C1-6 脂族基團各自經-鹵素、-CN或-NO2 取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些實施例中，R1 係未經取代之-O-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R1 係-OCH3 。在一些實施例中，R1 係經-鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-O-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R1 係經-鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-O-C1-3 脂族基團。在一些實施例中，R1 係經-F取代1、2、3、4、5或6次之-O-C1-6 脂族基團。
在一些實施例中，R1 係-H、-鹵素、-CN、-NO2 或-C1-6 脂族基團，該-C1-6 脂族基團經-鹵素、-CN或-NO2 取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些實施例中，R1 係-H。在一些實施例中，R1 係-鹵素。在一些實施例中，R1 係-F。在一些實施例中，R1 係-Cl。在一些實施例中，R1 係-Br。在一些實施例中，R1 係-CN。在一些實施例中，R1 係-NO2 。在一些實施例中，R1 係未經取代之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R1 係-CH3 。在一些實施例中，R1 係經-鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R1 係經-鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1-3 脂族基團。在一些實施例中，R1 係經-F取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R1 係經-F取代1、2、3、4、5或6次之-C1-3 脂族基團。在一些實施例中，R1 係-CF3 。在一些實施例中，R1 係經-CN取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R1 係經-NO2 取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。
在一些實施例中，R1 係苯基。在一些實施例中，R1 係-C(CH3 )3 。在一些實施例中，R1 係-SCF3 。在一些實施例中，R1 係-S(O)2 CF3 。在一些實施例中，R1 係-N(CH3 )2 。在一些實施例中，R1 係-CHF2 。在一些實施例中，R1 係環丙基。在一些實施例中，R1 係-CF2 CF3 。在一些實施例中，R1 係
Figure 02_image035
。
在一些實施例中，R7 係-H、-鹵素、-CN、-NO2 、-C1-6 脂族基團或-O-C1-6 脂族基團，其中-C1-6 脂族基團及-O-C1-6 脂族基團各自經-鹵素、-CN或-NO2 取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些實施例中，R7 係未經取代之-O-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R7 係-OCH3 。在一些實施例中，R7 係經-鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-O-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R7 係經-鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-O-C1-3 脂族基團。在一些實施例中，R7 係經-F取代1、2、3、4、5或6次之-O-C1-6 脂族基團。
在一些實施例中，R7 係-H、-鹵素、-CN、-NO2 或-C1-6 脂族基團，該-C1-6 脂族基團經-鹵素、-CN或-NO2 取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些實施例中，R7 係-H。在一些實施例中，R7 係-鹵素。在一些實施例中，R7 係-F。在一些實施例中，R7 係-Cl。在一些實施例中，R7 係-Br。在一些實施例中，R7 係-CN。在一些實施例中，R7 係-NO2 。在一些實施例中，R7 係未經取代之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R1 係-CH3 。在一些實施例中，R7 係經-鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R7 係經-鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1-3 脂族基團。在一些實施例中，R7 係經-F取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R7 係經-F取代1、2、3、4、5或6次之-C1-3 脂族基團。在一些實施例中，R7 係-CF3 。在一些實施例中，R7 係經-CN取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R7 係經-NO2 取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。
在一些實施例中，R7 係苯基。在一些實施例中，R7 係-C(CH3 )3 。在一些實施例中，R7 係-SCF3 。在一些實施例中，R7 係-S(O)2 CF3 。在一些實施例中，R7 係-N(CH3 )2 。在一些實施例中，R7 係-CHF2 。在一些實施例中，R7 係環丙基。在一些實施例中，R7 係-CF2 CF3 。在一些實施例中，R7 係
Figure 02_image037
。
在一些實施例中，環A係
Figure 02_image039
Figure 02_image041
。
在一些實施例中，環A係
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
。
在一些實施例中，環A係選自下表1中所描繪者。
如上文大體上所定義，環B係視情況經取代之環，其選自苯基；4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；8-10員雙環芳族環；具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環。
在一些實施例中，環B係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，環B係視情況經取代之4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，環B係具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，環B係具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員單環雜芳族環。在一些實施例中，環B係視情況經取代之8-10員雙環芳族環。在一些實施例中，環B係具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環雜芳族環。
在一些實施例中，環B係視情況經取代之6員、7員、8員、9員或10員雙環碳環。在一些實施例中，環B係具有1、2、3、4或5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之6員、7員、8員、9員或10員雙環雜環。在一些實施例中，環B係具有1個氮的視情況經取代之6員雙環雜環。
在一些實施例中，環B係視情況經取代之苯基或具有1或2個氮之6員單環雜芳族環。
在一些實施例中，環B係視情況經取代之
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
Figure 02_image055
。
在一些實施例中，環B視情況經鹵素、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)N(R)2 、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C1-6 脂族基團或-O-C1-6 脂族基團取代1-4次，其中-C1-6 脂族基團及-O-C1-6 脂族基團各自獨立地經鹵素、-CN或-NO2 取代0-6次。
在一些實施例中，環B視情況經-F、-Cl、-Br-、-S(O)2 NHCH3 、-S(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 、-C(O)NHCH3 、-C(O)OH、-C(O)OCH3 、-CH3 、-OCH3 或-C(CH3 )3 取代1-4次。
在一些實施例中，環B係
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
。
在一些實施例中，環B係
Figure 02_image063
。
在一些實施例中，環B係選自下表1中所描繪者。
如上文大體上所定義，R2 係-H或彈頭基團。
在一些實施例中，R2 係-H。
在一些實施例中，R2 係彈頭基團。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image065
Figure 02_image067
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，R2 係選自下表1中所描繪者。
如上文大體上所定義，R3 係-H或彈頭基團。
在一些實施例中，R3 係-H。
在一些實施例中，R3 係彈頭基團。在一些實施例中，R3 係
Figure 02_image075
Figure 02_image077
。在一些實施例中，R3 係
Figure 02_image079
Figure 02_image081
Figure 02_image083
。
在一些實施例中，R3 係選自下表1中所描繪者。
如上文大體上所定義，R4 係-H、鹵素、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)N(R)2 、-C(O)N(R)2 或彈頭基團。
在一些實施例中，R4 係-H、鹵素、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)N(R)2 、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR或彈頭基團。
在一些實施例中，R4 係-H。
在一些實施例中，R4 係鹵素。在一些實施例中，R4 係-F。在一些實施例中，R4 係-Cl。在一些實施例中，R4 係-Br。
在一些實施例中，R4 係-S(O)2 N(R)2 、-S(O)N(R)2 或-C(O)N(R)2 。在一些實施例中，R4 係-S(O)2 N(R)2 。在一些實施例中，R4 係-S(O)N(R)2 。在一些實施例中，R4 係-C(O)N(R)2 。在一些實施例中，R4 係-S(O)2 NHCH3 。
在一些實施例中，R4 係-S(O)NHCH3 、-C(O)N(CH3 )2 、-C(O)NHCH3 、-C(O)OH或-C(O)OCH3 。
在一些實施例中，R4 係彈頭基團。在一些實施例中，R4 係
Figure 02_image085
Figure 02_image087
。在一些實施例中，R4 係
Figure 02_image089
Figure 02_image091
Figure 02_image093
。
在一些實施例中，R4 係選自下表1中所描繪者。
如上文大體上所定義，R6 係-H或經-鹵素、-CN或-NO2 取代0、1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。
在一些實施例中，R6 係-H、-鹵素、-CN、-NO2 、-C1-6 脂族基團、-OC1-6 脂族基團或視情況經-C1-6 脂族基團或-OC1-6 脂族基團取代1-3次的具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員、5員或6員環，其中-C1-6 脂族基團及-OC1-6 脂族基團各自獨立地經-鹵素、-CN或-NO2 取代0、1、2、3、4、5或6次。
在一些實施例中，R6 係-H。在一些實施例中，R6 係-F。在一些實施例中，R6 係-Cl。在一些實施例中，R6 係-Br。在一些實施例中，R6 係-CN。在一些實施例中，R6 係-NO2 。
在一些實施例中，R6 係經-鹵素、-CN或-NO2 取代0、1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R6 係未經取代之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R6 係-CH3 。在一些實施例中，R6 係經-鹵素、-CN或-NO2 取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R6 係經-F取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R6 係經-F取代1、2、3、4、5或6次之-C1-3 脂族基團。在一些實施例中，R6 係-CF3 。
在一些實施例中，R6 係經-鹵素、-CN或-NO2 取代0、1、2、3、4、5或6次之-OC1-6 脂族基團。在一些實施例中，R6 係未經取代之-OC1-6 脂族基團。在一些實施例中，R6 係-OCH3 。在一些實施例中，R6 係經-鹵素、-CN或-NO2 取代1、2、3、4、5或6次之-OC1-6 脂族基團。在一些實施例中，R6 係經-F取代1、2、3、4、5或6次之-OC1-6 脂族基團。在一些實施例中，R6 係經-F取代1、2、3、4、5或6次之-OC1-3 脂族基團。在一些實施例中，R6 係-OCF3 。
在一些實施例中，R6 係視情況經-C1-6 脂族基團或-OC1-6 脂族基團取代1-3次的具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員、5員或6員環，其中-C1-6 脂族基團及-OC1-6 脂族基團各自獨立地經-鹵素、-CN或-NO2 取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些實施例中，R6 係視情況經-C1-6 脂族基團取代1-3次的具有1、2、3或4個氮之5員環。在一些實施例中，R6 係
Figure 02_image095
。
在一些實施例中，R6 係選自下表1中所描繪者。
如上文大體上所定義，Rw 係彈頭基團；其中當Rw 係飽和或部分不飽和單環碳環或雜環時，其視情況與環B形成螺雙環。
在一些實施例中，Rw 係彈頭基團。
在一些實施例中，Rw 係
Figure 02_image097
Figure 02_image099
Figure 02_image101
。
在一些實施例中，在Rw 係飽和或部分不飽和之單環碳環或雜環情況下，Rw 與環B形成螺雙環。在一些實施例中，在Rw 係飽和或部分不飽和之4員、5員或6員碳環或雜環情況下，Rw 與環B形成螺雙環。在一些實施例中，在Rw 係視情況經取代之
Figure 02_image103
情況下，其與環B形成螺雙環。在一些實施例中，在Rw 係視情況經取代之
Figure 02_image105
情況下，其與環B形成螺雙環，例如
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，Rw 係選自下表1中所描繪者。
如上文大體上所定義，R獨立地為-H或視情況經取代之-C1-6 脂族基團。
在一些實施例中，R係-H。
在一些實施例中，R係視情況經取代之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R係未經取代之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R係經-鹵素、-CN或-NO2 取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R係經-F取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。在一些實施例中，R係經-F取代1、2、3、4、5或6次之-C1-3 脂族基團。在一些實施例中，R係-CF3 。
在一些實施例中，R係-CH3 、-C(CH3 )3 、-CHF2 、環丙基、-CF2 CF3 或
Figure 02_image109
。
在一些實施例中，R係選自下表1中所描繪者。
如本文所使用，「彈頭基團」能夠共價結合至目標蛋白質，例如TEAD之結合袋中存在的胺基酸殘基(諸如半胱胺酸、離胺酸、組胺酸或能夠經共價修飾之其他殘基)，由此不可逆地抑制該蛋白質。在一些實施例中，彈頭基團能夠共價結合至半胱胺酸。在一些實施例中，彈頭基團能夠共價結合至絲胺酸。在一些實施例中，彈頭基團能夠共價結合至離胺酸。在一些實施例中，彈頭基團能夠共價結合至hTEAD1之Cys359、hTEAD1之Cys405、hTEAD2之Cys380、hTEAD3之Cys368及/或hTEAD4之Cys367。在一些實施例中，彈頭基團能夠共價結合至hTEAD1之Ser356、hTEAD2之Ser345及/或Ser377、hTEAD3之Ser365及/或hTEAD4之Ser364。在一些實施例中，彈頭基團能夠共價結合至hTEAD1之Lys336、hTEAD2之Lys357、hTEAD3之Lys345及/或hTEAD4之Lys344。人類TEAD1、人類TEAD2、人類TEAD3及人類TEAD4之代表性參考胺基酸序列分別包括UniProt KB ID P28347-1(SEQ ID NO: 1)、UniProtKB ID Q15562(SEQ ID NO: 2)、UniProtKB ID Q99594(SEQ ID NO: 3)及UniProtKB ID Q15561(SEQ ID NO: 4)。以下係TEAD共活化因子結合域之序列比對，該TEAD共活化因子結合域顯示於J . Med . Chem . 2018 , 61, 5057-5072之表1「靶向轉錄增強締合域(TEAD)(Targeting Transcriptional Enhanced Associate Domains(TEADs))」中，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中。
SEQ ID NO: 5 hTEAD1 2 06 WQGRSIGTTKLRLVEFSAFLEQQRDPDSYNKHLFVHIGHANHSYSDPLLESVDIRQIYDKFPEKKGGLKE275
SEQ ID NO: 6 hTEAD2 218 WQARGLGTARLQLVEFSAFVEPPDAVDSYQRHLFVHISQHCPSPGAPPLESVDVRQIYDKFPEKKGGLRE287
SEQ ID NO: 7 hTEAD3 215 WQDRTIASSRLRLLEYSAFMEVQRDPDTYSKHLFVHIGQTNPAFSDPPLEAVDVRQIYDKFPEKKGGLKE2 84
SEQ ID NO: 8 hTEAD4 2 14 WQGRSVASSKLWMLEFSAFLEQQQDPDTYNKHLFVHIGQSSPSYSDPYLEAVDIRQIYDKFPEKKGGLKD2 83
     
SEQ ID NO: 9 hTEAD1 2 76 LFGKGPQNAFFLVKFWADLNCNIQ-DDAGA-------- FYGVTSQYESSENMTVTCSTKVCSFGKQVVEK336
SEQ ID NO: 10 hTEAD2 288 LYDRGPPHAFFLVKFWADLNWGPSGEEAGAGGSISSGGFYGVSSQYESLEHMTLTCSSKVCSFGKQVVEK357
SEQ ID NO: 11 hTEAD3 2 8 5 LYEKGPPNAFFLVKFWADLNSTIQ-EGPGA-------- FYGVSSQYSSADSMTISVSTKVCSFGKQVVEK345
SEQ ID NO: 12 hTEAD4 2 84 LFERGPSNAFFLVKFWADLNTNIE-DEGSS--------FYGVSSQYESPENMIITCSTKVCSFGKQVVEK344
     
SEQ ID NO: 13 hTEAD1 337 VETEYARFENGRFVYRINRSPMCEYMINFIHKLKHLPEKYMMNSVLENFTILLVVTNRDTQETLLCMACV406
SEQ ID NO: 14 hTEAD2 358 VETERAQLEDGRFVYRLLRSPMCEYLVNFLHKLRQLPERYMMNSVLENFTILQVVTNRDTQELLLCTAYV427
SEQ ID NO: 15 hTEAD3 346 VETEYARLENGRFVYRIHRSPMCEYMINFIHKLKHLPEKYMMNSVLENFTILQVVTSRDSQETLLVIAFV415
SEQ ID NO: 16 hTEAD4 345 VETEYARYENGHYSYRIHRSPLCEYMINFIHKLKHLPEKYMMNSVLENFTILQVVTNRDTQETLLCIAYV414
     
SEQ ID NO: 17 hTEAD1 407 FEVSNSEHGAQHHIYRLVKD426
SEQ ID NO: 18 hTEAD2 428 FEVSTSERGAQHHIYRLVRD447
SEQ ID NO: 19 hTEAD3 416 FEVSTSEHGAQHHVYKLVKD435
SEQ ID NO: 20 hTEAD4 415 FEVSASEHGAQHHIYRLVKE434
在一些實施例中，彈頭基團係-L-Y，其中： L係共價鍵或二價C1-8 飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其中L之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：伸環丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-C(═S)-、-C(═NR)-、-N═N-或-C(═N2 )-； Y係氫；視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團；或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-10員單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環經1-4個Re 基團取代；且 各Re 獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2 、鹵素、CN、適合離去基團或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團，其中： Q係共價鍵或二價C1-6 飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其中Q之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2 -、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2 -或-SO2 N(R)-；且 Z係氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團。
在某些實施例中，L係共價鍵。
在某些實施例中，L係二價C1-8 飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈。在某些實施例中，L係-CH2 -。
在某些實施例中，L係共價鍵、-CH2 -、-NH-、-CH2 NH-、-NHCH2 -、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2 OC(O)-、-CH2 NHC(O)-、-NHSO2 -、-NHSO2 CH2 -、-NHC(O)CH2 OC(O)-或-SO2 NH-。
在一些實施例中，L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之一個或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-。
在某些實施例中，L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經以下置換：-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-OC(O)-或-C(O)O-，且L之一個或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-。
在一些實施例中，L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換，且L之一個或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-。
如上文所描述，在某些實施例中，L係二價C2 - 8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵。一般熟習此項技術者應認識到，此類雙鍵可存在於烴鏈主鏈內或可在主鏈「外」且因此形成亞烷基。舉例而言，具有亞烷基支鏈之此類L基團包括-CH2 C(═CH2 )CH2 -。因此，在一些實施例中，L係二價C2 - 8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個亞烷基雙鍵。例示性L基團包括-NHC(O)C(═CH2 )CH2 -。
在某些實施例中，L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經以下置換：-C(O)-。在某些實施例中，L係-C(O)CH═CH(CH3 )-、-C(O)CH═CHCH2 NH(CH3 )-、-C(O)CH═CH(CH3 )-、-C(O)CH═CH-、-CH2 C(O)CH═CH-、-CH2 C(O)CH═CH(CH3 )-、-CH2 CH2 C(O)CH═CH-、-CH2 CH2 C(O)CH═CHCH2 -、-CH2 CH2 C(O)CH═CHCH2 NH(CH3 )-或-CH2 CH2 C(O)CH═CH(CH3 )-或-CH(CH3 )OC(O)CH═CH-。
在某些實施例中，L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-OC(O)-置換。
在一些實施例中，L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經以下置換：-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-OC(O)-或-C(O)O-，且L之一個或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-。在一些實施例中，L係-CH2 OC(O)CH═CHCH2 -、-CH2 -OC(O)CH═CH-或-CH(CH═CH2 )OC(O)CH═CH-。
在某些實施例中，L係-NRC(O)CH═CH-、-NRC(O)CH═CHCH2 N(CH3 )-、-NRC(O)CH═CHCH2 O-、-CH2 NRC(O)CH═CH-、-NRSO2 CH═CH-、-NRSO2 CH═CHCH2 -、-NRC(O)(C═N2 )C(O)-、-NRC(O)CH═CHCH2 N(CH3 )-、-NRSO2 CH═CH-、-NRSO2 CH═CHCH2 -、-NRC(O)CH═CHCH2 O-、-NRC(O)C(═CH2 )CH2 -、-CH2 NRC(O)-、-CH2 NRC(O)CH═CH-、-CH2 CH2 NRC(O)-或-CH2 NRC(O)伸環丙基-，其中各R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6 脂族基團。
在某些實施例中，L係-NHC(O)CH═CH-、-NHC(O)CH═CHCH2 N(CH3 )-、-NHC(O)CH═CHCH2 O-、-CH2 NHC(O)CH═CH-、-NHSO2 CH═CH-、-NHSO2 CH═CHCH2 -、-NHC(O)(C═N2 )C(O)-、-NHC(O)CH═CHCH2 N(CH3 )-、-NHSO2 CH═CH-、-NHSO2 CH═CHCH2 -、-NHC(O)CH═CHCH2 O-、-NHC(O)C(═CH2 )CH2 -、-CH2 NHC(O)-、-CH2 NHC(O)CH═CH-、-CH2 CH2 NHC(O)-或-CH2 NHC(O)伸環丙基-。
在一些實施例中，L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個參鍵。在某些實施例中，L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個參鍵且L之一個或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-C(═S)-、-C(═NR)-、-O-、-N(R)-或-C(O)-。在一些實施例中，L具有至少一個參鍵且L之至少一個亞甲基單元經以下置換：-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-或-O-。
例示性L基團包括-C≡C-、-C≡CCH2 N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2 CH2 -、-CH2 -C≡C≡CH2 -、-C≡CCH2 O-、-CH2 C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2 OC(═O)C≡C-。
在某些實施例中，L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L之一個亞甲基單元經伸環丙基置換且L之一個或兩個額外亞甲基單元獨立地經以下置換：-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2 -或-SO2 N(R)-。例示性L基團包括-NHC(O)-伸環丙基-SO2 -及-NHC(O)-伸環丙基-。
如上文大體上所定義，Y係氫；視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團；或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-10員單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環經1-4個Re 基團取代，各Re 獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2 、鹵素、CN、適合離去基團或C1-6 脂族基團，其中Q係共價鍵或二價C1-6 飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其中Q之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2 -、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2 -或-SO2 N(R)-；且Z係氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團。
在某些實施例中，Y係氫。
在某些實施例中，Y係視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團。在一些實施例中，Y係視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C2-6 烯基。在其他實施例中，Y係視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C2-6 炔基。在一些實施例中，Y係C2-6 烯基。在其他實施例中，Y係C2-4 炔基。
在其他實施例中，Y係經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 烷基。此類Y基團包括-CH2 F、-CH2 Cl、-CH2 CN及-CH2 NO2 。
在某些實施例中，Y係具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的飽和3-6員單環，其中Y經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述。
在一些實施例中，Y係具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述。例示性此類環係環氧化物及氧雜環丁烷環，其中各環經1-2個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述。
在其他實施例中，Y係具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述。此類環包括哌啶及吡咯啶，其中各環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述。在某些實施例中，Y係
Figure 02_image111
， 其中各R、Q、Z及Re 如上文所定義且在本文中有描述。
在一些實施例中，Y係飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述。在某些實施例中，Y係環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中各環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述。在某些實施例中，Y係
Figure 02_image113
，其中Re 如上文所定義且在本文中有描述。
在某些實施例中，Y係視情況經鹵素、CN或NO2 取代之環丙基。
在某些實施例中，Y係具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和之3-6員單環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述。
在一些實施例中，Y係部分不飽和之3-6員碳環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述。在一些實施例中，Y係環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基或環己烯基，其中各環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述。在某些實施例中，Y係
Figure 02_image115
，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述。
在某些實施例中，Y係具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和之4-6員雜環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述.在某些實施例中，Y係選自：
Figure 02_image117
， 其中各R及Re 如上文所定義且在本文中有描述。
在某些實施例中，Y係具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 基團如上文所定義且在本文中有描述。在某些實施例中，Y係苯基、吡啶基或嘧啶基，其中各環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述。
在一些實施例中，Y係選自：
Figure 02_image119
， 其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述。
在其他實施例中，Y係具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個Re 基團取代，其中各Re 基團如上文所定義且在本文中有描述。在一些實施例中，Y係具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 基團如上文所定義且在本文中有描述。例示性此類環係異噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、***、噻二唑及噁二唑，其中各環經1-3個Re 基團取代，其中各Re 基團如上文所定義且在本文中有描述。在某些實施例中，Y係選自：
Figure 02_image121
， 其中各R及Re 如上文所定義且在本文中有描述。
在某些實施例中，Y係具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中Re 如上文所定義且在本文中有描述。根據另一個態樣， Y係具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的9-10員雙環、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中Re 如上文所定義且在本文中有描述。例示性此類雙環包括2,3-二氫苯并[d]異噻唑，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中Re 如上文所定義且在本文中有描述。
如上文大體上所定義，各Re 基團獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2 、鹵素、CN、適合離去基團或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團，其中Q係共價鍵或二價C1-6 飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其中Q之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2 -、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2 -或-SO2 N(R)-；且Z係氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團。
在某些實施例中，Re 係視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團。在其他實施例中，Re 係側氧基、NO2 、鹵素或CN。
在一些實施例中，Re 係-Q-Z，其中Q係共價鍵且Z係氫(亦即，Re 係氫)。在其他實施例中，Re 係-Q-Z，其中Q係二價C1-6 飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其中Q之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2 -。在其他實施例中，Q係具有至少一個雙鍵之二價C2-6 直鏈或支鏈烴鏈，其中Q之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2 -。在某些實施例中，Re 基團之Z部分係氫。在一些實施例中，-Q-Z係-NHC(O)CH═CH2 或-C(O)CH═CH2 。
在某些實施例中，各Re 獨立地選自側氧基、NO2 、CN、氟、氯、-NHC(O)CH═CH2 、-C(O)CH═CH2 、-CH2 CH═CH2 、-C≡CH、-C(O)OCH2 Cl、-C(O)OCH2 F、-C(O)OCH2 CN、-C(O)CH2 Cl、-C(O)CH2 F、-C(O)CH2 CN或-CH2 C(O)CH3 。
在某些實施例中，Re 係適合離去基團，亦即，經歷親核取代之基團。「適合離去基團」係易於經所需輸入化學部分，諸如所關注半胱胺酸之硫醇部分置換的化學基團。適合離去基團係此項技術中熟知的，參見例如「Advanced Organic Chemistry,」 Jerry March, 第5版, 第351-357頁, John Wiley and Sons, N.Y.。此類離去基團包括(但不限於)鹵素、烷氧基、磺醯基氧基、視情況經取代之烷基磺醯基氧基、視情況經取代之烯基磺醯基氧基、視情況經取代之芳基磺醯基氧基、醯基及重氮部分。適合離去基團之實例包括氯、碘、溴、氟、乙醯氧基、甲烷磺醯基氧基(甲磺醯基氧基)、甲苯磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基、硝基-苯基磺醯基氧基(硝基苯磺醯基氧基)及溴-苯基磺醯基氧基(溴苯磺醯基氧基)。
在某些實施例中，-L-Y之以下實施例及組合適用： (a) L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之一個或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-；且Y係氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團；或 (b) L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經以下置換：-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-OC(O)-或-C(O)O-，且L之一個或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-；且Y係氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團；或 (c) L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換，且L之一個或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-；且Y係氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團；或 (d) L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換；且Y係氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團；或 (e) L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-OC(O)-置換；且Y係氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團；或 (f) L係-NRC(O)CH═CH-、-NRC(O)CH═CHCH2 N(CH3 )-、-NRC(O)CH═CHCH2 O-、-CH2 NRC(O)CH═CH-、-NRSO2 CH═CH-、-NRSO2 CH═CHCH2 -、-NRC(O)(C═N2 )-、-NRC(O)(C═N2 )C(O)-、-NRC(O)CH═CHCH2 N(CH3 )-、-NRSO2 CH═CH-、-NRSO2 CH═CHCH2 -、-NRC(O)CH═CHCH2 O-、-NRC(O)C(═CH2 )CH2 -、-CH2 NRC(O)-、-CH2 NRC(O)CH═CH-、-CH2 CH2 NRC(O)-或-CH2 NRC(O)伸環丙基-；其中R係H或視情況經取代之C1-6 脂族基團；且Y係氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團；或 (g) L係-NHC(O)CH═CH-、-NHC(O)CH═CHCH2 N(CH3 )-、-NHC(O)CH═CHCH2 O-、-CH2 NHC(O)CH═CH-、-NHSO2 CH═CH-、-NHSO2 CH═CHCH2 -、-NHC(O)(C═N2 )-、-NHC(O)(C═N2 )C(O)-、-NHC(O)CH═CHCH2 N(CH3 )-、-NHSO2 CH═CH-、-NHSO2 CH═CHCH2 -、-NHC(O)CH═CHCH2 O-、-NHC(O)C(═CH2 )CH2 -、-CH2 NHC(O)-、-CH2 NHC(O)CH═CH-、-CH2 CH2 NHC(O)-或-CH2 NHC(O)伸環丙基-；且Y係氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團；或 (h) L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個亞烷基雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經以下置換：-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-OC(O)-或-C(O)O-，且L之一個或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-；且Y係氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團；或 (i) L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個參鍵且L之一個或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經以下置換：-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-OC(O)-或-C(O)O-，且Y係氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團；或 (j) L係-C≡C-、-C≡CCH2 N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2 CH2 -、-CH2 -C≡C≡CH2 -、-C≡CCH2 O-、-CH2 C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2 C(═O)C≡C-；且Y係氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團；或 (k) L係二價C2-8 直鏈或支鏈烴鏈，其中L之一個亞甲基單元經伸環丙基置換且L之一個或兩個額外亞甲基單元獨立地經以下置換：-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-OC(O)-或-C(O)O-；且Y係氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 脂族基團；或 (l) L係共價鍵且Y係選自： (i)經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 烷基； (ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C2-6 烯基；或 (iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C2-6 炔基；或 (iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (vi)
Figure 02_image123
，其中各R、Q、Z及Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (x)
Figure 02_image125
，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xii)
Figure 02_image127
，其中各R及Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xiii)具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 基團如上文所定義且在本文中有描述；或 (xiv)
Figure 02_image129
，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個Re 基團取代，其中各Re 基團如上文所定義且在本文中有描述；或 (xvi)
Figure 02_image131
Figure 02_image133
， 其中各R及Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中Re 如上文所定義且在本文中有描述； (m) L係-C(O)-且Y係選自： (i)經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 烷基；或 (ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C2-6 烯基；或 (iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C2-6 炔基；或 (iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (vi)
Figure 02_image135
，其中各R、Q、Z及Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (x)
Figure 02_image137
，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xii)
Figure 02_image139
， 其中各R及Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xiii)具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 基團如上文所定義且在本文中有描述；或 (xiv)
Figure 02_image141
， 其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個Re 基團取代，其中各Re 基團如上文所定義且在本文中有描述；或 (xvi)
Figure 02_image143
Figure 02_image145
， 其中各R及Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中Re 如上文所定義且在本文中有描述； (n) L係-N(R)C(O)-且Y係選自： (i)經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 烷基；或 (ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C2-6 烯基；或 (iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C2-6 炔基；或 (iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (vi)
Figure 02_image147
，其中各R、Q、Z及Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (x)
Figure 02_image149
，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xii)
Figure 02_image151
，其中各R及Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xiii)具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 基團如上文所定義且在本文中有描述；或 (xiv)
Figure 02_image153
， 其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個Re 基團取代，其中各Re 基團如上文所定義且在本文中有描述；或 (xvi)
Figure 02_image155
Figure 02_image157
， 其中各R及Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中Re 如上文所定義且在本文中有描述； (o) L係二價C1-8 飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈；且Y係選自： (i)經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 烷基； (ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C2-6 烯基；或 (iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C2-6 炔基；或 (iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (vi)
Figure 02_image159
，其中各R、Q、Z及Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (vii) 飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (x)
Figure 02_image161
，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xii)
Figure 02_image163
，其中各R級Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xiii)具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 基團如上文所定義且在本文中有描述；或 (xiv)
Figure 02_image165
， 其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個Re 基團取代，其中各Re 基團如上文所定義且在本文中有描述；或 (xvi)
Figure 02_image167
Figure 02_image169
， 其中各R及Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中Re 如上文所定義且在本文中有描述； (p) L係共價鍵、-CH2 -、-NH-、-C(O)-、-CH2 NH-、-NHCH2 -、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2 OC(O)-、-CH2 NHC(O)-、-NHSO2 -、-NHSO2 CH2 -、-NHC(O)CH2 OC(O)-或-SO2 NH-；且Y係選自： (i)經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C1-6 烷基；或 (ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C2-6 烯基；或 (iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2 或CN取代之C2-6 炔基；或 (iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (vi)
Figure 02_image171
，其中各R、Q、Z及Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (x)
Figure 02_image173
，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xii)
Figure 02_image175
，其中各R及Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xiii)具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中各Re 基團如上文所定義且在本文中有描述；或 (xiv)
Figure 02_image177
， 其中各Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個Re 基團取代，其中各Re 基團如上文所定義且在本文中有描述；或 (xvi)
Figure 02_image179
Figure 02_image181
， 其中各R及Re 如上文所定義且在本文中有描述；或 (xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re 基團取代，其中Re 如上文所定義且在本文中有描述。
在某些實施例中，Y基團係選自下表1-1中所闡述之基團，其中各波浪線指示與分子其餘部分之連接點。表 1-1. 例示性 Y 基團
Figure 02_image183
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
， 其中各Re 獨立地為適合離去基團、NO2 、CN或側氧基。
在某些實施例中，彈頭基團係-C≡CH、-C≡CCH2 NH(異丙基)、-NHC(O)C≡CCH2 CH3 、-CH2 -C≡C≡CH3 、-C≡CCH2 OH、-CH2 C(O)C≡CH、-C(O)C≡CH或-CH2 C(═O)C≡CH。在一些實施例中，R1 係選自-NHC(O)CH═CH2 、-NHC(O)CH═CHCH2 N(CH3 )2 或-CH2 NHC(O)CH═CH2 。
在某些實施例中，彈頭基團係選自下表1-2中所闡述之基團，其中各波浪線指示與分子其餘部分之連接點。表 1 - 2 . 例示性彈頭基團
Figure 02_image191
Figure 02_image193
Figure 02_image195
Figure 02_image197
Figure 02_image199
， 其中各Re 獨立地為適合離去基團、NO2 、CN或側氧基。
在一些實施例中，彈頭基團中之Y係能夠共價結合至絲胺酸之異噁唑啉化合物或衍生物。在一些實施例中，彈頭基團中之Y係WO 2010135360中所描述之異噁唑啉化合物或衍生物，該案全部內容以引用的方式併入本文中。熟習此項技術者應瞭解，作為彈頭基團中之Y的WO 2010135360中描述之異噁唑啉化合物或衍生物可在異噁唑啉化合物或衍生物之任何合理位置處共價連接至彈頭基團中之L。在一些實施例中，彈頭基團中之Y係：
Figure 02_image201
其中G、Ra 及Rc 係：
Figure 02_image203
Figure 02_image205
Figure 02_image207
在一些實施例中，本發明提供一種式(II) 之化合物：
Figure 02_image209
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(II) 之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 係-NH-； R1 係經鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團； R2 係彈頭基團； R3 係-H； R4 係-H、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)N(R)2 或-C(O)N(R)2 ，各R獨立地選自-H及視情況經取代之-C1-6 脂族基團； R6 係-H或-C1-6 脂族基團；且 R7 係-H， 其限制條件為，該化合物不為
Figure 02_image211
。
在一些實施例中，本發明提供一種式(II) 之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 係-NH-； R1 係經鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團； R2 係具有1、2、3或4個氮的視情況經取代之5員芳族環； R3 係-H； R4 係彈頭基團； R6 係-H或-C1-6 脂族基團；且 R7 係-H。
在一些實施例中，本發明提供一種式(II) 之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 係-O-； R1 係-H或經鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團； R2 係-H； R3 係彈頭基團； R4 係-H； R6 係-H或-C1-6 脂族基團； R7 係-H。
在一些實施例中，本發明提供一種式(II) 之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 係-O-； R1 係-H或經鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團； R2 係-H； R3 係彈頭基團； R4 係-H； R6 係-H； R7 係-H或鹵素。
在一些實施例中，本發明提供一種式(II) 之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 係-O-； R1 係-H或經鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團； R2 係-H； R3 係彈頭基團； R4 係-H； R6 係-H或-C1-6 脂族基團；且 R7 係-H或鹵素， 其限制條件為，該化合物不為
Figure 02_image213
。
在一些實施例中，本發明提供一種式(II) 之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 係-NH-； R1 係-H或經鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團； R2 係-H； R3 係彈頭基團； R4 係-H； R6 係-H或-C1-6 脂族基團； R7 係-H或鹵素。
在一些實施例中，本發明提供一種式(II) 之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 係-NH-； R1 係經鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團； R2 及R4 各自獨立地為彈頭基團； R3 係-H； R6 係-H或-C1-6 脂族基團；且 R7 係-H或鹵素。
在一些實施例中，本發明提供一種式III 之化合物：
Figure 02_image215
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(III) 之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 係-NH-； R1 係經鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團； R2 係彈頭基團； R3 係-H； R4 係-S(O)2 N(R)2 、-S(O)N(R)2 或-C(O)N(R)2 ，各R獨立地選自-H及視情況經取代之-C1-6 脂族基團； R6 係-H或-C1-6 脂族基團；且 R7 係-H或鹵素， 其限制條件為，該化合物不為
Figure 02_image217
。
在一些實施例中，本發明提供一種式(IV) 之化合物：
Figure 02_image219
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X各自獨立地為C或N；且單獨及組合的環A、Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(IVa) 或 (IVb) 之化合物：
Figure 02_image221
或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合的R1 、R7 、Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(V) 之化合物：
Figure 02_image223
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X各自獨立地為C或N；且單獨及組合的環A、Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(Va) 或 (Vb) 之化合物：
Figure 02_image225
或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合的R1 、R7 、Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(VI) 之化合物：
Figure 02_image227
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X各自獨立地為C或N；且單獨及組合的環A、Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(VIa) 或 (VIb) 之化合物：
Figure 02_image229
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合的R1 、R7 、Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(VII) 之化合物：
Figure 02_image231
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X各自獨立地為C或N；且單獨及組合的環A、Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(VIIa) 或 (VIIb) 之化合物：
Figure 02_image233
或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合的R1 、R7 、Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(VIII) 之化合物：
Figure 02_image235
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X各自獨立地為C或N；且單獨及組合的環A、Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(VIIIa) 或 (VIIIb) 之化合物：
Figure 02_image237
或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合的R1 、R7 、Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供式(IV) 、 (IVa) 、 (IVb) 、 (V) 、 (Va) 、 (Vb) 、 (VI) 、 (VIa) 、 (VIb) 、 (VII) 、 (VIIa) 、 (VIIb) 、 (VIII) 、 (VIIIa) 或 (VIIIb) 之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 係-CH2 -、-O-、-CH(CH3 )-、-NH-、-C(O)-或-NH-CH2 -；R1 係-H或經鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團；Rw 係彈頭基團；且R7 係-H或經鹵素取代1、2、3、4、5或6次之-C1-6 脂族基團。
在一些實施例中，本發明提供一種式(I ' ) 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係苯基、具有1或2個氮之6員單環雜芳族環或具有1-2個氮之10員雙環雜芳族環；環B係苯基或具有1或2個氮之6員單環雜芳族環；且單獨及組合的Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(IX) 之化合物：
Figure 02_image239
或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合的環A、Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(IXa) 或 (IXb) 之化合物：
Figure 02_image241
或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合的環A、Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(X) 之化合物：
Figure 02_image243
或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合的環B、Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述，其限制條件為，L1 不為-NH-C(O)-或-O-CH2 -。
在一些實施例中，本發明提供一種式(Xa) 之化合物：
Figure 02_image245
或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合的環B及Rw 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(XI) 之化合物：
Figure 02_image247
或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合物的環A、環B及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述，其限制條件為，環B不為
Figure 02_image249
。在一些實施例中，環B係具有1、2、3、4或5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之6員、7員、8員、9員或10員雙環雜環。在一些實施例中，環B係具有1個氮的視情況經取代之6員雙環雜環。
在一些實施例中，本發明提供一種式(XII) 之化合物：
Figure 02_image251
或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合的Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(XIIa) 或 (XIIb) 之化合物：
Figure 02_image253
或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合的Rw 及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(XIII) 之化合物：
Figure 02_image255
或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合的環A及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(XIIIa) 或 (XIIIb) 之化合物：
Figure 02_image257
或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合的環A及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(XIV) 之化合物：
Figure 02_image259
或其醫藥學上可接受之鹽，其中單獨及組合的環B及L1 各自如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。在一些實施例中，L1 係-CH2 -。
在一些實施例中，本發明提供一種式(XV) 之化合物：
Figure 02_image261
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 係如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式(XVa) 或 (XVb) 之化合物：
Figure 02_image263
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 係如上文所定義且在本文中之實施例中有描述。
例示性本發明化合物闡述於下表 1 中。表 1 ：例示性化合物
Figure 02_image265
Figure 02_image267
Figure 02_image269
Figure 02_image271
Figure 02_image273
Figure 02_image275
Figure 02_image277
Figure 02_image279
Figure 02_image281
Figure 02_image283
Figure 02_image285
Figure 02_image287
Figure 02_image289
Figure 02_image291
Figure 02_image293
Figure 02_image295
Figure 02_image297
Figure 02_image299
Figure 02_image301
Figure 02_image303
Figure 02_image305
Figure 02_image307
Figure 02_image309
Figure 02_image311
Figure 02_image313
在一些實施例中，本發明提供上表 1 中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明化合物並非選自以下之化合物：
Figure 02_image315
本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法製備或分離。在一些實施例中，本發明提供實例中所描述之中間化合物或其鹽。 4. 用途、調配及投與： 醫藥學上可接受之組合物
根據另一個實施例，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明之組合物中化合物之量係使得有效可量測地抑制生物樣品或患者中之TEAD、或其變異體或突變體。在某些實施例中，本發明之組合物中化合物之量係使得有效可量測地抑制生物樣品或患者中之TEAD、或其變異體或突變體。在某些實施例中，本發明之組合物係調配用於向需要此類組合物之患者投與。在一些實施例中，本發明之組合物係調配用於經口投與患者。
如本文所使用，術語「患者」或「個體」意思指動物，較佳地為哺乳動物，且最佳地為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不會破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之組合物中的醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂在投與接受者時能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制性活性代謝物或殘餘物的本發明化合物之任何無毒鹽、酯、酯鹽或其他衍生物。
如本文所使用，術語「其抑制性活性代謝物或殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦為TEAD、或其變異體或突變體之抑制劑。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經***或經由植入式貯器投與。如本文所使用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術，使用適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用的可接受之媒劑及溶劑係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發油習知地用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可以使用任何溫和的不揮發油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸，諸如油酸及其甘油酯衍生物，以及天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式，均可用於製備可注射劑。此等油溶液或懸浮液亦含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素，或常用於調配包括乳液及懸浮液在內的醫藥學上可接受之劑型的類似分散劑。其他常用界面活性劑，諸如Tween、Span及其他乳化劑，或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增強劑亦可用於調配目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在供經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，有用稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要供經口使用之水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。必要時，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，投與的本發明之醫藥學上可接受之組合物可呈供直腸投與之栓劑形式。此等栓劑可藉由將試劑與適合非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化而釋放藥物。該等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其是當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官，包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病時。適合局部調配物易於製備用於此等區域或器官中之每一個。
針對低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合灌腸劑調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配成含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適合軟膏形式。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配成含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的適合洗劑或乳膏形式。適合載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為於等滲pH值經調整之無菌生理食鹽水中之微米尺寸化懸浮液形式，或較佳為於等滲pH值經調整之無菌生理食鹽水中的溶液形式，其中添加或不添加防腐劑，諸如苯紮氯銨(benzylalkonium chloride)。或者，對於眼科使用，醫藥學上可接受之組合物可調配為軟膏(諸如石蠟脂)形式。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入投與。此類組合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合之防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備為於生理食鹽水中之溶液形式。
最佳地，本發明之醫藥學上可接受之組合物係調配用於經口投與。此類調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物係在不存在食物之情況下投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物係與食物一起投與。
可與載劑材料組合產生呈單一劑型之組合物的本發明化合物之量取決於所治療之宿主、特定投藥模式而變化。較佳地，所提供之組合物應調配成使得可向接受此等組合物之患者投與在每天每公斤體重0.01-100 mg之間之劑量的抑制劑。
亦應理解，用於任何特定患者之具體劑量及治療方案取決於多種因素，包括所用具體化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、***速率、藥物組合以及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病的嚴重程度。組合物中本發明化合物之量亦取決於該組合物中之特定化合物。 化合物及醫藥學上可接受之組合物的用途 Hippo 信號傳導網路
Hippo信號傳導網路(又稱為Salvador/Warts/Hippo (SWH)路徑)係細胞增殖、死亡及分化之主要調控因子。在一些實施例中，Hippo信號傳導路徑之主要功能係負面地調控轉錄共活化因子Yes相關蛋白(YAP)及其旁系同源物，即具有PDZ結合基元之轉錄共活化因子(TAZ；又稱為WWTR1)。Hippo激酶級聯使YAP/TAZ磷酸化且藉由促進YAP/TAZ之細胞質滯留及降解來抑制YAP/TAZ，由此抑制在YAP/TAZ控制下調控之促生長功能。在未磷酸化/去磷酸化狀態下，YAP，又稱為YAP1或YAP65，與TAZ一起被轉運至細胞核中，在細胞核中YAP及TAZ與TEAD家族轉錄因子相互作用以上調促進增殖及遷移且抑制細胞凋亡之基因。在一些情況下，涉及增殖、遷移及抗細胞凋亡之此等基因的不受調控之上調導致癌症發展。在一些情況下，YAP/TAZ之過度表現與癌症相關。
Hippo信號傳導路徑之額外核心成員分別包含絲胺酸/蘇胺酸激酶MST1/2 (果蠅(Drosophila)中之Hippo/Hpo之同源物)、Lats1/2 (Warts/Wts之同源物)及其接附蛋白Sav1 (Salvador/Sav之同源物)及Mob (MOBKL1A及MOBKL1B；Mats之同源物)。一般而言，MST1/2激酶與骨架蛋白Sav1形成複合物，繼而磷酸化且活化Lats1/2激酶。Lats1/2亦藉由骨架蛋白質Mob活化。接著，活化之Lats1/2使YAP或其旁系同源物TAZ磷酸化且失去活性。YAP/TAZ之磷酸化引起其細胞核輸出、細胞質內之滯留及由泛素蛋白酶體系統引起之降解。
在一些情況下，Lats1/2使YAP在[HXRXXS](SEQ ID NO:21)共同基元處磷酸化。YAP包含五個[HXRXXS](SEQ ID NO:21)共同基元，其中X表示任何胺基酸殘基。在一些情況下，Lats1/2使YAP在一或多個共同基元處磷酸化。在一些情況下，Lats1/2使YAP在全部五個共同基元處磷酸化。在一些情況下，Lats1/2使S127胺基酸位置處磷酸化。YAP S127之磷酸化促進14-3-3蛋白質結合且引起YAP之細胞質隔離。YAP在S127位置處之突變由此破壞其與14-3-3之相互作用且隨後促進細胞核易位。
額外磷酸化發生在YAP中之S381胺基酸位置處。在YAP之S381位置處及TAZ中相應位點處之磷酸化引起兩種蛋白質藉由CK1δ/ε在降解基元中進行進一步磷酸化事件，接著傳導信號以與β-TRCP E3泛素連接酶相互作用，引起YAP之聚泛素化及降解。
在一些情況下，Lats1/2使TAZ在[HXRXXS](SEQ ID NO:21)共同基元處磷酸化。TAZ包含四個[HXRXXS](SEQ ID NO:21)共同基元，其中X表示任何胺基酸殘基。在一些情況下，Lats1/2使TAZ在一或多個共同基元處磷酸化。在一些情況下，Lats1/2使TAZ在全部四個共同基元處磷酸化。在一些情況下，Lats1/2使S89胺基酸位置處磷酸化。TAZ S89之磷酸化促進14-3-3蛋白質結合且引起TAZ之細胞質隔離。TAZ在S89位置處之突變由此破壞其與14-3-3之相互作用且隨後促進細胞核易位。
在一些實施例中，磷酸化之YAP/TAZ積累在細胞質中，且經歷SCFβ - TRCP 介導之泛素化及後續蛋白酶體降解。在一些情況下，含有Skp、Cullin、F-box之複合物(SCF複合物)係一種多蛋白E3泛素連接酶複合物，該複合物包含F-box家族成員蛋白質(例如Cdc4)、Skp1 (橋連蛋白)及RBX1，RBX1含有與E2泛素結合酶相互作用之小RING指域(RING Finger domain)。在一些情況下，F-box家族包含超過40個成員，其中例示性成員包括含F-box/WD重複序列之蛋白質1A (FBXW1A、βTrCP1、Fbxwl、hsSlimb、plκBα-E3受體次單元)及S期激酶相關蛋白2 (SKP2)。在一些實施例中，SCF複合物(例如SCFβ TrCP1 )與E1泛素活化酶及E2泛素結合酶相互作用以催化泛素轉移至YAP/TAZ受質。例示性E1泛素活化酶包括由以下基因編碼之酶：UBA1、UBA2、UBA3、UBA5、UBA5、UBA7、ATG7、NAE1及SAE1。例示性E2泛素結合酶包括由以下基因編碼之酶：UBE2A、UBE2B、UBE2C、UBE2D1、UBE2D2、UBE2D3、UBE2E1、UBE2E2、UBE2E3、UBE2F、UBE2G1、UBE2G2、UBE2H、UBE2I、UBE2J1、UBE2J2、UBE2K、UBE2L3、UBE2L6、UBE2M、UBE2N、UBE20、UBE2Q1、UBE2Q2、UBE2R1、UBE2R2、UBE2S、UBE2T、UBE2U、UBE2V1、UBE2V2、UBE2Z、ATG2、BIRC5及UFC1。在一些實施例中，泛素化YAP/TAZ進一步經歷經由26S蛋白酶體進行之降解過程。
在一些實施例中，Hippo路徑藉由若干不同的調控因子家族進行上游調控。在一些情況下，Hippo路徑由G蛋白及其偶合受體、Crumbs複合物、在MST激酶上游之調控因子及黏著連接(adherens junction)調控。 YAP/TAZ 與 TEAD 之相互作用
在一些實施例中，未磷酸化及/或去磷酸化之YAP/TAZ積累於細胞核中。在細胞核內，YAP/TAZ與TEAD家族轉錄因子(例如人類TEAD1(UniProt KB ID P28347-1(SEQ ID NO: 1))、人類TEAD2(UniProtKB ID Q15562(SEQ ID NO: 2))、人類TEAD3(UniProtKB ID Q99594(SEQ ID NO: 3))及人類TEAD4(UniProtKB ID Q15561(SEQ ID NO: 4))相互作用以活化涉及抗細胞凋亡及增殖之基因，諸如CTFG、Cyr61及FGF1。
蛋白質組及生物化學研究顯示，TEAD (TEA域)轉錄因子在進化上保守之半胱胺酸殘基處棕櫚醯化。已發現，三個半胱胺酸殘基在進化上保守且使其在人類TEAD1中突變成絲胺酸(C53S、C327S及C359S)以測試突變是否影響TEAD1棕櫚醯化。C359S突變體顯示出最大的棕櫚醯化損失，且C327S及C53S亦顯示棕櫚醯化減少。此等結果表明，C359在TEAD1棕櫚醯化中起到重要作用。另外，全部三個半胱胺酸殘基，即C53/327/359S(3CS)之組合突變完全消除TEAD1棕櫚醯化，指示此等殘基參與TEAD1棕櫚醯化。已發現，TEAD在生理濃度之棕櫚醯1-CoA下經歷不依賴PAT之自棕櫚醯化。另外，自棕櫚醯化在調控TEAD-YAP締合及其在活體外及活體內之生理功能方面起到重要作用。Chan等人, Nature Chem. Biol.12, 第282-289頁(2016)；Noland等人, Structure, 24, 1-8 (2016)；Gibault等人, J. Med. Chem. 61, 5057-5072 (2018)。因此，TEAD之棕櫚醯化在調控Hippo路徑轉錄複合物方面起到重要作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物調節YAP/TAZ與TEAD之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD、YAP或TAZ且防止YAP/TAZ與TEAD之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所描述之化合物不可逆地抑制TEAD轉錄因子。在一些實施例中，該轉錄因子係TEAD1。在一些實施例中，該轉錄因子係TEAD2。在一些實施例中，該轉錄因子係TEAD3。在一些實施例中，該轉錄因子係TEAD4。在一些實施例中，本文所描述之化合物共價結合至TEAD轉錄因子(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4)。在一些實施例中，本文所描述之化合物不可逆地抑制TEAD轉錄因子(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4)之活性。在一些實施例中，本文所描述之化合物共價抑制TEAD轉錄因子(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)之活性。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD2並破壞或抑制YAP與TEAD2之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3並破壞或抑制YAP與TEAD3之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD4並破壞或抑制YAP與TEAD4之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C359並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C53並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C327並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C405並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C359及C327，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C359及C53，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C53及C327，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C359及C405，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C53及C405，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C327及C405，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C359、C327及C53，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C359、C327及C405，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C359、C353及C405，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C327、C53及C405，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1之C359、C327、C53及C405，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD，防止TEAD棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C53處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C327處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C405處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359及C327處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359及C53處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C53及C327處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359及C405處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C53及C405處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C327及C405處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359、C327及C53處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359、C327及C405處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359、C353及C405處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C327、C53及C405處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359、C327、C53及C405處棕櫚醯化。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，防止TEAD1棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C53處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C327處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C405處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359及C327處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359及C53處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C53及C327處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359及C405處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C53及C405處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C327及C405處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359、C327及C53處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359、C327及C405處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359、C353及C405處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C327、C53及C405處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1並防止TEAD1在C359、C327、C53及C405處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD1之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD2之C380，並破壞或抑制YAP與TEAD2之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD2並防止TEAD2棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD2並防止TEAD2在C380處棕櫚醯化。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD2，防止TEAD2棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD2之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD2並防止TEAD2在C380處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD2之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3之C371，並破壞或抑制YAP與TEAD3之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3之C368，並破壞或抑制YAP與TEAD3之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3之C371及C368，並破壞或抑制YAP與TEAD3之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3並防止TEAD3棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3並防止TEAD3在C371處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3並防止TEAD3在C368處棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3並防止TEAD3在C368及C371處棕櫚醯化。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3，防止TEAD3棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD3之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3並防止TEAD3在C371處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD3之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3並防止TEAD3在C368處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD3之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3並防止TEAD3在C371及C368處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD3之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD4之C367，並破壞或抑制YAP與TEAD4之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD4並防止TEAD4棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD4並防止TEAD4在C367處棕櫚醯化。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD4，防止TEAD4棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD4之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD4並防止TEAD4在C367處棕櫚醯化，並破壞或抑制YAP與TEAD4之間的相互作用。 由 G 蛋白 /GPCR 介導之 YAP/TAZ 調控
在一些實施例中，Hippo路徑係藉由G蛋白偶合受體(GPCR)及G蛋白(又稱為鳥嘌呤核苷酸結合蛋白)家族蛋白質調控。G蛋白係經由GPCR將細胞外刺激傳輸至細胞中之分子開關(molecular switch)。在一些情況下，存在兩類G蛋白：單體小GTP酶及異三聚G蛋白複合物。在一些情況下，後一類別之複合物包含α (Gα )、β (Gβ )及γ (Gγ )次單元。在一些情況下，存在若干類Gα 次單元：Gq/11 α、G12 / 13 α、Gi / o α(G抑制、G其他)及Gs α(G刺激)。
在一些情況下，Giα(抑制)、Go α(G其他)、Gq / 11α及G12/13α偶合之GPCR活化YAP/TAZ並促進細胞核易位。在其他情況下，Gs α (G刺激)偶合之GPCR抑制YAP/TAZ活性，引起YAP/TAZ降解。
在一些情況下，Gi α (G抑制)、Go α (G其他)、Gq/11 α及G12/13 α偶合之GPCR經由阻遏Lats1/2活性活化YAP/TAZ。相比之下，在一些實施例中，Gs α誘導Lats1/2活性，由此促進YAP/TAZ降解。Gq 家族
Gq α (又稱為Gq/11 蛋白質)經由活化磷脂酶C (PLC)而參與肌醇三磷酸(IP3 )信號轉導路徑及鈣(Ca2+ )自細胞內儲存之釋放。活化之PLC將磷脂醯肌醇4,5-二磷酸(PIP2 )水解為二醯基甘油(DAG)及IP3 。在一些情況下，在肌肉細胞之情況下，IP3 接著擴散穿過細胞質進入ER或肌漿網(SR)中，且接著結合至肌醇三磷酸受體(InsP3R)，此係Ca2 + 通道。在一些情況下，結合觸發Ca2+ 通道之開放，且由此增加釋放至細胞質中之Ca2+ 。
在一些實施例中，與Gq α相互作用之GPCR包括(但不限於)：5-HT2 及5-HT3 型5-羥基色胺受體(5-HT受體)；α-1腎上腺素激導性受體；後葉加壓素1型受體1A及1B；1型血管收縮素II受體；抑鈣素受體；組織胺H1受體；第I型代謝型麩胺酸受體；蕈毒鹼受體M1 、M3 及M5 ；以及痕量胺相關受體1。
在一些情況下，存在若干類型之Gq α：Gq 、Gq / 11 、Gq / 14 及Gq / 15 。Gq 蛋白係由GNAQ編碼。Gq / 11 係由GNA11編碼。Gq / 14 係由GNA14編碼。Gq / 15 係由GNA15編碼。
在一些情況下，Gq α基因之突變或修飾已與癌症相關。實際上，研究顯示，Gq α之突變促進葡萄膜黑素瘤(UM)腫瘤形成。在一些情況下，已偵測到約80%之UM病例含有GNAQ及/或GNA11之突變。
在一些情況下，Gq α基因之突變或修飾已與先天性疾病相關。在一些情況下，已在先天性疾病，諸如酒色斑(Port-Wine Stain)及/或斯特奇-韋伯氏症候群(Sturge-Weber Syndrome)中觀察到Gq α之突變。在一些情況下，約92%之酒色斑病例攜帶GNAQ突變。在一些情況下，約88%之斯特奇-韋伯氏症候群攜帶GNAQ突變。G12/13 家族
G12/13 α調節細胞中之肌動蛋白細胞骨架重塑且經由鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)調控細胞過程。GEF參與小GTP酶之活化，小GTP酶在多種細胞內信號傳導路徑中充當分子開關。小GTP酶之實例包括Ras相關GTP酶超家族(例如Rho家族，諸如Cdc42)，其涉及細胞分化、增殖、細胞骨架組織、囊泡運輸及細胞核轉運。
在一些實施例中，與G12 / 13 α相互作用之GPCR包括(但不限於)：嘌呤型受體(例如P2Y1 、P2Y2 、P2Y4 、P2Y6 )；蕈毒鹼乙醯膽鹼受體M1及M3；凝血酶受體[蛋白酶活化受體(PAR)-1、PAR-2]；凝血脂素(TXA2)；神經鞘胺醇1-磷酸酯(例如S1P2 、S1P3 、S1P4 及S1P5 )；溶血磷脂酸(例如LPA1 、LPA2 、LPA3 )；血管緊張素II (AT1)；血清素(5-HT2c 及5-HT4 )；生長抑素(sst5 )；內皮素(ETA 及ETB )；膽囊收縮素(CCK1 )；V1a 後葉加壓素受體；D5 多巴胺受體；fMLP甲醯肽受體；GAL2 甘丙胺素受體；EP3 ***素類受體；A1 腺苷受體；α1 腎上腺素激導性受體；BB2 鈴蟾素受體；B2 緩激肽受體；鈣感測受體；KSHV-ORF74趨化因子受體；NK1 速激肽受體；及促甲狀腺激素(TSH)受體。
在一些情況下，G12/13 α進一步再分為G12 及G13 類型，其分別由GNA12及GNA13編碼。Gi/o 家族
Gi / o α (G抑制，G其他) (又稱為Gi /Go 或Gi 蛋白)經由抑制腺苷酸環化酶活性來抑制自三磷酸腺苷(ATP)產生3',5'-環狀AMP (cAMP)，該腺苷酸環化酶將ATP轉化為cAMP。
在一些實施例中，與Gi α 相互作用之GPCR包括(但不限於)：5-HT1 及5-HT5 型5-羥基色胺受體(5-HT受體)；蕈毒鹼乙醯膽鹼受體，諸如M2 及M4 ；腺苷受體，諸如A1 及A3 ；腎上腺素激導性受體，諸如α2A 、α2B 及α2c ；愛帕琳肽(apelin)受體；鈣感測受體；***素受體CB1及CB2；趨化因子CXCR4受體；多巴胺D2 、D3 及D4 ；GABAB 受體；麩胺酸受體，諸如代謝型麩胺酸受體2 (mGluR2)、代謝型麩胺酸受體3 (mGluR3)、代謝型麩胺酸受體4 (mGluR4)、代謝型麩胺酸受體6 (mGluR6)、代謝型麩胺酸受體7 (mGluR7)及代謝型麩胺酸受體8 (mGluR8)；組織胺受體，諸如H3 及H4 受體；褪黑激素受體，諸如1型褪黑激素受體(MT1)、2型褪黑激素受體(MT2)及3型褪黑激素受體(MT3)；菸酸受體，諸如NIACR1及NIACR2；類鴉片受體，諸如δ、κ、μ及孤菲肽(nociceptin)受體；***素受體，諸如***素E受體1 (EP1 )、***素E受體3 (EP3 )、***素F受體(FP)及凝血脂素受體(TP)；生長抑素受體sst1 、sst2 、sst3 、sst4 及sst5 ；以及痕量胺相關受體8。
在一些情況下，存在若干類型之Gi α：Gi α1、Gi α2、Gi α3、Gi α4、Go α、Gt 、Ggust 及Gz 。Gi α1係由GNAI1編碼。Gi α2係由GNAI2編碼。Gi α3係由GNAI3編碼。Go α，即αo 次單元，係由GNAO1編碼。Gt 係由GNAT1及GNAT2編碼。Ggust 係由GNAT3編碼。Gz 係由GNAZ編碼。Gs 家族
Gs α (又稱為G刺激、Gs α次單元或Gs 蛋白)經由活化腺苷酸環化酶活化cAMP依賴性路徑，該腺苷酸環化酶將三磷酸腺苷(ATP)轉化為3',5'-環狀AMP (cAMP)及焦磷酸酯。在一些實施例中，與Gs α相互作用之GPCR包括(但不限於)：5-HT4 、5-HT6 及5-HT7 型5-羥基色胺受體(5-HT受體)；促腎上腺皮質激素受體(ACTH受體) (又稱為黑皮素原受體2或MC2R)；A2a 及A2b 型腺苷受體；精胺酸後葉加壓素受體2 (AVPR2)；β-腎上腺素激導性受體β1 、β2 及β3 ；抑鈣素受體；抑鈣素基因相關肽受體；促皮質素釋放激素受體；多巴胺受體D1 樣家族受體，諸如D1 及D5 ；促卵泡激素受體(FSH受體)；抑胃多肽受體；升糖素受體；組織胺H2 受體；促黃體素/絨毛膜***受體；黑皮素原受體，諸如MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R；副甲狀腺素受體1；D2 及I2 型***素受體；胰泌素受體；促甲狀腺激素受體；痕量胺相關受體1；及箱型水母(box jellyfish)視蛋白。
在一些情況下，存在兩種類型之Gs α：Gs 及Golf 。Gs 係由GNAS編碼。Golf 係由GNAL編碼。 Hippo 信號傳導網路之額外調控因子
在一些實施例中，Hippo信號傳導路徑之額外調控因子係Crumbs (Crb)複合物。Crumbs複合物係細胞極性及細胞形狀之關鍵調控因子。在一些情況下，Crumbs複合物包含跨膜CRB蛋白，該等蛋白質組裝在細胞極性方面起作用之多蛋白複合物。在一些情況下，CRB複合物募集血管抑素結合蛋白(AMOT)家族接附蛋白之成員，其與Hippo路徑組分相互作用。在一些情況下，研究顯示，AMOT直接結合至YAP，促進YAP磷酸化且抑制其細胞核定位。
在一些情況下，Hippo信號傳導路徑之額外調控因子包含MST激酶家族之調控因子。MST激酶監測肌動蛋白細胞骨架完整性。在一些情況下，該等調控因子包括TAO激酶及細胞極性激酶PAR-1。
在一些情況下，Hippo信號傳導路徑之額外調控因子包含黏著連接之分子。在一些情況下，E-鈣黏附蛋白(E-cad)經由調控MST活性抑制YAP細胞核定位及活性。在一些實施例中，E-cad相關蛋白α-連環蛋白經由隔離細胞質中之YAP/14-3-3複合物來調控YAP。在其他情況下，Ajuba蛋白質家族成員與Lats1/2激酶活性相互作用，由此防止YAP/TAZ失去活性。
在一些實施例中，直接或間接與YAP/TAZ相互作用之額外蛋白質包括(但不限於)梅林蛋白(Merlin)、原鈣黏附蛋白Fat 1、MASK1/2、HIPK2、PTPN14、RASSF、PP2A、鹽誘導性激酶(SIK)、Scribble (SCRIB)、Scribble相關蛋白質盤狀大蛋白(Discs large，Dlg)、KIBRA、PTPN14、NPHP3、LKB1、Ajuba及ZO1/2。
在一些實施例中，本文所描述之化合物係具有PDZ結合基元之轉錄共活化因子/Yes相關蛋白轉錄共活化因子(TAZ/YAP)之抑制劑。在一些實施例中，本文所描述之化合物增加具有PDZ結合基元之轉錄共活化因子/Yes相關蛋白轉錄共活化因子(TAZ/YAP)之磷酸化，或減少具有PDZ結合基元之轉錄共活化因子/Yes相關蛋白轉錄共活化因子(TAZ/YAP)的去磷酸化。在一些實施例中，該等化合物增加具有PDZ結合基元之轉錄共活化因子/Yes相關蛋白轉錄共活化因子(TAZ/YAP)之泛素化，或減少具有PDZ結合基元之轉錄共活化因子/Yes相關蛋白轉錄共活化因子(TAZ/YAP)之去泛素化。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係Hippo路徑所涵蓋或與Hippo路徑相關之一或多種蛋白質的抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係G蛋白及/或其偶合之GPCR的抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係G蛋白抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係以下各物之抑制劑：Gq α家族蛋白質，諸如Gq 、Gq / 11 、Gq / 14 及Gq / 15 ；G12 / 13 α家族蛋白質，諸如G12 及G13 ；或Gi α家族蛋白質，諸如Gi α1、Gi α2、Gi α3、Gi α4、Go α、Gt 、Ggust 及Gz 。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Gq 之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Gq / 11 之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Gq / 14 之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Gq / 15 之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係G12 之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係G13 之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Gi α1之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Gi α2之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Gi α3之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Gi α4之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Go α之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Gt 之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Ggust 之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Gz 之抑制劑。
在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Hippo路徑核心蛋白之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Sav1之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Mob之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係YAP之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係TAZ之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係TEAD之抑制劑。
在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係與泛素化及蛋白酶體降解路徑相關之蛋白質之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係蛋白酶體降解路徑蛋白(例如26S蛋白酶體)之抑制劑。
在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Ras蛋白質超家族蛋白質之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Rho蛋白質家族之蛋白質之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係Cdc42之抑制劑。
Cdc42係Ras小GTP酶超家族之成員。具體言之，Cdc42屬於Rho GTP酶家族，在該家族中，各家族成員參與不同的重要細胞過程，諸如基因轉錄、細胞-細胞黏附及細胞週期進程。Cdc42涉及細胞生長及極性，且在一些情況下，Cdc42經鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)活化。在一些情況下，Cdc42抑制劑係本文中所揭示之化合物。
在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係去泛素化酶之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係半胱胺酸蛋白酶或金屬蛋白酶之抑制劑。在一些實施例中，Hippo路徑抑制劑係泛素特異性蛋白酶之抑制劑。USP47係半胱胺酸蛋白酶之泛素特異性蛋白酶(USP/UBP)超家族之成員。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係USP47之抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物或其醫藥鹽或組合物之用途，其係用於治療一或多種病症、疾病及/或病況，其中該病症、疾病或病況包括(但不限於)細胞增殖性病症。
在本發明中用作TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)、或其變異體或突變體之抑制劑的化合物之活性可在活體外、活體內或在細胞株中分析。活體外分析包括確定對TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)、或其變異體或突變體之抑制作用的分析。替代性活體外分析定量抑制劑結合至TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)或其變異體或突變體之能力。用於分析在本發明中用作TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)、或其變異體或突變體之抑制劑之化合物的詳細條件闡述於以下實例中。參見例如實例2及5。
如本文所使用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、緩解如本文所描述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施例中，治療可在發展出一或多種症狀之後投與。在其他實施例中，治療可在無症狀存在下投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前投與易感個體(例如根據症狀史及/或根據遺傳或其他易感因素)。亦可在症狀消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
所提供之化合物係TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)之抑制劑並因此可用於治療與TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)之活性相關之一或多種病症。因此，在某些態樣及實施例中，本發明提供一種用於治療TEAD介導之病症的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效之本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
如本文所使用，術語「TEAD介導」之病症、疾病及/或病況意思指已知TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)、或其變異體或突變體起到作用之任何疾病或其他有害病況。因此，本發明之另一個態樣或實施例係關於治療已知TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)、或其變異體或突變體起到作用之一或多種疾病，或減輕其嚴重程度。
如本文所使用，術語「治療有效量」係指有效降低或減弱生物樣品或患者中之TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)或其變異體或突變體之生物活性，在病況治療中提供治療益處、或延遲或最大限度地減少與病況相關之一或多種症狀的TEAD抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的量。在一些實施例中，「治療有效量」係指可量測地減小TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)、或其變異體或突變體之結合或信號傳導活性或任何TEAD介導之活性的TEAD抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之量。在一些實施例中，術語「治療有效量」可涵蓋改善總體療法，減少或避免病況之症狀、病徵或病因，及/或增強另一種治療劑之治療功效的量。在某些實施例中，治療有效量係足以抑制TEAD轉錄因子之量。在某些實施例中，治療有效量係足以治療增殖性疾病之量。
在一些態樣及實施例中，本文提供治療以TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3 TEAD4)表現增加及/或TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)活性增加為特徵或與其相關之疾病或病症、或疾病或病症之一或多種症狀；降低其嚴重程度；延遲其發作；或抑制其進展的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效之本發明化合物、其醫藥學上可接受之組合物的步驟。在一些態樣及實施例中，本文提供治療抑制或拮抗TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)活性將有益之疾病或病症、或疾病或病症之一或多種症狀；降低其嚴重程度；延遲其發作；或抑制其進展的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效之本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。在一些態樣及實施例中，本文提供治療抑制或拮抗Hippo路徑將有益之疾病或病症、或疾病或病症之一或多種症狀；降低其嚴重程度；延遲其發作；或抑制其進展的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效之本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
在一些態樣及實施例中，本發明提供一種用於治療一或多種病症、疾病及/或病況之方法，其中該病症、疾病或病況包括(但不限於)細胞增殖性病症，該方法包含向有需要之患者投與如本文所描述之TEAD抑制劑化合物、或其醫藥鹽或組合物。在一些實施例中，細胞增殖性病症係癌症。在一些實施例中，癌症以TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)表現增加及/或TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)活性增加為特徵。
如本文所使用，術語「增加」、「升高」或「增強」可互換使用且涵蓋生物功能及/或生物活性及/或濃度之任何可量測增加。舉例而言，相對於功能或活性或濃度之對照或基線量，增加可為至少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約25倍、約50倍、約100倍或更高倍數。
如本文所使用，術語樣品或癌症或患者中一種物質，諸如TEAD之「表現增加」及/或「活性增加」係指如藉由此項技術中已知之技術所確定，相對於一或多個對照樣品，諸如未患疾病或病症(例如癌症)之個體或一組個體，或內部對照中該物質，諸如TEAD之量，該物質，諸如TEAD之量增加約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約25倍、約50倍、約100倍或更高倍數。若TEAD之表現及/或活性相對於對照組樣品或一組基線樣品或患者樣品之回溯性分析中TEAD之平均(mean/average)量或中值量增加一個標準差、二個標準差、三個標準差、四個標準差、五個標準差或更高標準差，則亦可確定個體具有TEAD之「表現增加」或「活性增加」。在此項技術中之實踐中，此類對照或基線表現量可預先確定，或在樣品或癌症或個體中量測之前量測，或可自此類對照樣品之資料庫獲得。
如本文所使用，「增殖性疾病」係指由於細胞倍增引起之異常生長或擴充而發生的疾病(Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990)。增殖性疾病可能與以下相關：1)正常靜止細胞之病理性增殖；2)細胞自其正常位置之病理性遷移(例如贅生性細胞轉移)；3)蛋白水解酶，諸如基質金屬蛋白酶(例如膠原酶、明膠酶及彈性蛋白酶)之病理性表現；或4)如增生性視網膜病變及腫瘤轉移中之病理性血管生成。例示性增殖性疾病包括癌症(亦即，「惡性贅瘤」)、良性贅瘤、血管生成、炎性疾病及自體免疫性疾病。癌症
使用本文所述之化合物及方法及用途治療的癌症或增殖性病症或腫瘤包括(但不限於)血液癌症、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、神經癌症、皮膚癌、乳癌、***癌、結腸直腸癌、肺癌、頭頸癌、胃腸癌、肝癌、胰臟癌、泌尿生殖系統癌症、骨癌、腎癌及血管癌。
在本文所述之方法及用途的一些實施例中，癌症係由具有PDZ結合基元之轉錄共活化因子/Yes相關蛋白轉錄共活化因子(TAZ/YAP)之活化介導。在本文所述之方法及用途的一些實施例中，癌症係藉由調節YAP/TAZ與TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)之相互作用介導。在本文所述之方法及用途的一些實施例中，癌症係以TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)表現增加及/或TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)活性增加為特徵或與其相關。在本文所述之方法及用途的一些實施例中，癌症係YAP侷限於癌細胞之細胞核中的癌症。
在一些實施例中，癌症以突變Gα蛋白質為特徵。在一些實施例中，突變Gα蛋白質選自G12、G13、Gq、G11、Gi、Go及Gs。在一些實施例中，突變Gα蛋白質係G12。在一些實施例中，突變Gα蛋白質係G13。在一些實施例中，突變Gα蛋白質係Gq。在一些實施例中，突變Gα蛋白質係G11。在一些實施例中，突變Gα蛋白質係Gi。在一些實施例中，突變Gα蛋白質係Go。在一些實施例中，突變Gα蛋白質係Gs。
在本文所述之方法及用途的一些實施例中，癌症係藉由抑制或減少或降低或停滯癌症或腫瘤之進一步生長或擴散來治療。在本文所述之方法及用途的一些實施例中，癌症係藉由使癌症或腫瘤之尺寸(例如體積或質量)相對於治療之前癌症或腫瘤之尺寸抑制或減小至少5%、至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少90%或至少99%來治療。在本文所述之方法及用途的一些實施例中，癌症係藉由使患者體內癌症或腫瘤之數量相對於治療之前癌症或腫瘤之數量減少至少5%、至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少90%或至少99%來治療。
在本文所述之方法及用途的一些實施例中，癌症係肺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、結腸直腸癌、***癌、胰臟癌、食道癌、肝癌、乳癌、皮膚癌或間皮瘤。在一些實施例中，癌症係間皮瘤，諸如惡性間皮瘤。在一些實施例中，癌症包括(不限於)白血病(例如急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓細胞性白血病、急性骨髓母細胞白血病、急性前骨髓細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性單核球性白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、真性紅血球增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病(Hodgkin's disease)或非霍奇金氏病)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、重鏈病及實體腫瘤，諸如肉瘤及癌瘤(例如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、***肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、***癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性瘤、威爾姆斯氏瘤(Wilm's tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤(GBM，又稱為神經膠母細胞瘤)、神經管母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤)。
在一些實施例中，癌症係神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤(GBM，又稱為神經膠母細胞瘤)、神經管母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤或視網膜母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係聽神經瘤、星形細胞瘤(例如I級-毛細胞型星形細胞瘤、II級-低度惡性星形細胞瘤、III級-多形性星形細胞瘤或IV級-神經膠母細胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、顱咽管瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、混合性神經膠質瘤、視神經神經膠質瘤、室管膜下瘤、神經管母細胞瘤、腦膜瘤、轉移性腦腫瘤、少突神經膠質瘤、垂體腫瘤、原發性神經外胚層(PNET)瘤或神經鞘瘤。在一些實施例中，癌症係在兒童中比在成人中更常見之類型，諸如腦幹神經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛細胞型星形細胞瘤(JPA)、神經管母細胞瘤、視神經神經膠質瘤、松果體腫瘤、原發性神經外胚層腫瘤(PNET)或橫紋肌樣瘤。在一些實施例中，患者係成人。在一些實施例中，患者係兒童或兒科患者。
在另一個實施例中，癌症包括(但不限於)：間皮瘤、肝膽(肝及膽管)癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部癌症、皮膚或眼內黑素瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸道(胃、結腸直腸及十二指腸)癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、***癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、***癌、睪丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管上皮癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或前述癌症中之一或多種的組合。
在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或輸卵管癌；乳頭狀漿液性囊腺癌(papillary serous cystadenocarcinoma)或子宮乳頭狀漿液性癌瘤(uterine papillary serous carcinoma；UPSC)；***癌；睪丸癌；膽囊癌；肝膽管癌(hepatocholangiocarcinoma)；軟組織及骨滑膜肉瘤；橫紋肌肉瘤；骨肉瘤；軟骨肉瘤；尤文氏肉瘤；間變性甲狀腺癌；腎上腺皮質腺瘤；胰臟癌；胰管癌或胰臟腺癌；胃腸道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；頭頸部鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck；SCCHN)；唾液腺癌；神經膠質瘤或腦癌；神經纖維瘤-1相關之惡性周圍神經鞘腫瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor；MPNST)；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；或神經管母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮乳頭狀漿液性癌瘤(UPSC)、肝膽管癌、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、間變性甲狀腺癌、腎上腺皮質腺瘤、胰臟癌、胰管癌、胰臟腺癌、神經膠質瘤、神經纖維瘤-1相關之惡性周圍神經鞘腫瘤(MPNST)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或神經管母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係實體腫瘤，諸如肉瘤、癌瘤或淋巴瘤。實體腫瘤一般包含異常組織腫塊，其通常不包括囊腫或液體區域。在一些實施例中，癌症係選自腎細胞癌或腎癌；肝細胞癌(HCC)或肝母細胞瘤或肝癌；黑素瘤；乳癌；結腸直腸癌瘤或結腸直腸癌；結腸癌；直腸癌；肛門癌；肺癌，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌(SCLC)；卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌瘤或輸卵管癌；乳頭狀漿液性囊腺癌或子宮乳頭狀漿液性癌瘤(UPSC)；***癌；睪丸癌；膽囊癌；肝膽管癌；軟組織及骨滑膜肉瘤；橫紋肌肉瘤；骨肉瘤；軟骨肉瘤；尤文氏肉瘤；間變性甲狀腺癌；腎上腺皮質癌；胰臟癌；胰管癌或胰臟腺癌；胃腸道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神經膠質瘤或腦癌；神經纖維瘤-1相關之惡性周圍神經鞘腫瘤(MPNST)；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；或神經管母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自腎細胞癌、肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸直腸癌瘤、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌瘤、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮乳頭狀漿液性癌瘤(UPSC)、肝膽管癌、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、間變性甲狀腺癌、腎上腺皮質癌、胰臟癌、胰管癌、胰臟腺癌、神經膠質瘤、腦癌、神經纖維瘤-1相關之惡性周圍神經鞘腫瘤(MPNST)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或神經管母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌瘤、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮乳頭狀漿液性癌瘤(UPSC)、肝膽管癌、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、間變性甲狀腺癌、腎上腺皮質腺瘤、胰臟癌、胰管癌、胰臟腺癌、神經膠質瘤、神經纖維瘤-1相關之惡性周圍神經鞘腫瘤(MPNST)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或神經管母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係肝細胞癌(HCC)。在一些實施例中，癌症係肝母細胞瘤。在一些實施例中，癌症係結腸癌。在一些實施例中，癌症係直腸癌。在一些實施例中，癌症係卵巢癌或卵巢癌瘤。在一些實施例中，癌症係卵巢上皮癌。在一些實施例中，癌症係輸卵管癌。在一些實施例中，癌症係乳頭狀漿液性囊腺癌。在一些實施例中，癌症係子宮乳頭狀漿液性癌瘤(UPSC)。在一些實施例中，癌症係肝膽管癌。在一些實施例中，癌症係軟組織及骨滑膜肉瘤。在一些實施例中，癌症係橫紋肌肉瘤。在一些實施例中，癌症係骨肉瘤。在一些實施例中，癌症係間變性甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症係腎上腺皮質癌。在一些實施例中，癌症係胰臟癌或胰管癌。在一些實施例中，癌症係胰臟腺癌。在一些實施例中，癌症係神經膠質瘤。在一些實施例中，癌症係惡性周圍神經鞘腫瘤(MPNST)。在一些實施例中，癌症係神經纖維瘤-1相關之MPNST。在一些實施例中，癌症係瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。在一些實施例中，癌症係神經管母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係病毒相關癌症，包括人類免疫缺陷病毒(HIV)相關實體腫瘤、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)-16陽性不可治癒實體腫瘤及成人T細胞白血病，該成人T細胞白血病係由I型人類T細胞白血病病毒(HTLV-I)引起且為以白血病細胞中HTLV-I之純系整合為特徵的CD4+ T細胞白血病之高度侵襲性形式(參見https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT02631746)；以及胃癌、鼻咽癌、子宮頸癌、***癌、外陰癌、頭頸部鱗狀細胞癌及梅克爾氏細胞癌(Merkel cell carcinoma)中之病毒相關腫瘤。(參見https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759；亦參見https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02426892)
在一些實施例中，癌症係黑素瘤癌。在一些實施例中，癌症係乳癌。在一些實施例中，癌症係肺癌。在一些實施例中，癌症係小細胞肺癌(SCLC)。在一些實施例中，癌症係非小細胞肺癌(NSCLC)。
根據本發明之方法，該等化合物及組合物可使用有效治療癌症或腫瘤或減輕其嚴重程度的任何量及任何投與途徑投與。所需確切量取決於個體之物種、年齡及一般狀況、疾病或病況之嚴重程度、特定藥劑、其投與模式及其類似因素，隨不同個體而變化。本發明化合物較佳調配為單位劑型以便利投與及劑量均一性。如本文所使用，表述「單位劑型」係指適用於待治療患者之藥劑之物理離散單元。然而，應理解，本發明之化合物及組合物的每日總用量係由主治醫師在合理醫學判斷範圍內決定。任何特定患者或生物體之具體有效劑量取決於多種因素，包括所治療之病症及該病症之嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用特定化合物之投與時間、投與途徑及***速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物，及醫學領域中熟知之類似因素。如本文所使用，術語「患者」或「個體」意思指動物，較佳地為哺乳動物，且最佳地為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可取決於所治療之疾病或病症之嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、***內、腹膜內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、經頰、以經口或鼻噴霧形式、或其類似方式投與人類及其他動物。在某些實施例中，本發明化合物可以每天每公斤個體體重約0.01 mg至約50 mg且較佳約1 mg至約25 mg之劑量水準，一天一或多次經口或非經腸投與，以獲得所需治療作用。
供經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液可根據已知技術，使用適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。所用可接受之媒劑及溶劑中有水、林格氏溶液、U.S.P及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯在內之任何溫和的不揮發油。另外，在製備可注射劑時使用脂肪酸，諸如油酸。
可注射調配物可例如藉由經細菌截留過濾器過濾或在無菌固體組合物形式下藉由併入滅菌劑來滅菌，該等無菌固體組合物可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本發明化合物之作用，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有弱水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率則取決於其溶解速率，溶解速率又可能取決於晶體尺寸及結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物形式的延遲吸收。藉由在可生物降解聚合物，諸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物之微膠囊基質來製備可注射積存形式。取決於化合物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質，可控制化合物之釋放速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
供直腸或***投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合非刺激性賦形劑或載劑，諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備，該賦形劑或載劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或***腔中融化並釋放活性化合物。
供經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物係與至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及***膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收加速劑，諸如四級銨化物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
在使用諸如乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之類賦形劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中，亦可使用類似類型之固體組合物作為填充劑。固體劑型錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑可製備成具有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配領域中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之類賦形劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中，亦可使用類似類型之固體組合物作為填充劑。
活性化合物亦可與一或多種如上文所述之賦形劑一起以微囊封形式存在。固體劑型錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑可製備成具有包衣及外殼，諸如腸溶包衣、控制釋放包衣及醫藥調配領域中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑，諸如蔗糖、乳糖或澱粉混合。如在正常實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑外之額外物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
供局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混合。預期眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦在本發明之範圍內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體提供化合物之受控遞送的附加優勢。可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中製備此類劑型。亦可使用吸收增強劑來增加穿過皮膚之化合物之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。 與一或多種其他治療劑之共投與
取決於待治療之特定病況或疾病，通常投與以治療該病況之其他治療劑亦可存在於本發明之組合物中。如本文所使用，通常投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑被稱為「適於所治療之疾病或病況」。
在一些實施例中，本發明提供一種治療所揭示疾病或病況之方法，其包含向有需要之患者投與有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽且同時或依序共投與有效量之一或多種額外治療劑，諸如本文所描述之治療劑。在一些實施例中，該方法包括共投與一種額外治療劑。在一些實施例中，該方法包括共投與兩種額外治療劑。在一些實施例中，所揭示之化合物與一或多種額外治療劑之組合協同作用。
本發明化合物亦可與已知治療方法，例如投與激素或放射組合使用。在某些實施例中，所提供之化合物用作放射增敏劑，尤其是用於治療對於放射線療法展現不良敏感性之腫瘤。
本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用固定組合、或交錯或彼此獨立地提供本發明化合物及一或多種其他治療化合物之投與，或組合投與固定組合及一或多種其他治療化合物的形式。替代地或另外，本發明化合物尤其可與化學療法、放射線療法、免疫療法、光照療法、手術干預或其組合之組合投與用於腫瘤療法。長期療法同樣係可能的，如在其他治療策略之情形下的佐劑療法，如上文所描述。其他可能的治療係在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至是化學預防療法，例如用於有風險之患者。
一或多種其他治療劑可與本發明之化合物或組合物分開投與，作為多劑量方案之一部分。或者，一或多種其他治療劑作為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合於單一組合物中。若以多劑量方案投與，則一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物可同時、依序或彼此在一定時間段內，例如彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時內投與。在一些實施例中，一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物係在相隔超過24小時內以多劑量方案投與。
如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明化合物可與一或多種其他治療劑同時或依序以獨立單位劑型或一起以單一單位劑型投與。因此，本發明提供一種單一單位劑型，其包含本發明化合物、一或多種其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
可與載劑材料組合以產生單一劑型的本發明化合物及一或多種其他治療劑(在包含如上文所描述之額外治療劑的組合物中)之量將取決於所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明之組合物以使得可投與劑量在每天每公斤體重0.01 – 100 mg之間的本發明化合物。
在包含一或多種其他治療劑之該等組合物中，該一或多種其他治療劑及本發明化合物可協同作用。因此，此類組合物中一或多種其他治療劑之量可低於僅利用該治療劑之單藥療法中所需的量。在此類組合物中，可投與劑量在每天每公斤體重0.01-1,000 μg之間的該一或多種其他治療劑。
本發明之組合物中存在的一或多種其他治療劑之量可不超過包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常將投與的量。較佳地，本發明所揭示之組合物中一或多種其他治療劑的量將在包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約50%至100%範圍內。在一些實施例中，一或多種其他治療劑之投與劑量係通常投與該藥劑之量的約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。如本文所使用，短語「通常投與」意謂根據FDA標籤插頁給藥的FDA批准之治療劑的批准量。
本發明化合物或其醫藥組合物亦可併入用於包覆植入式醫療裝置的組合物中，該等植入式醫療裝置諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管。血管支架例如已用於克服再狹窄(損傷後血管壁再變窄)。然而，使用支架或其他植入式裝置之患者具有凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑的醫藥學上可接受之組合物預包覆該裝置來預防或減輕此等有害作用。用本發明化合物包覆之植入式裝置係本發明之另一實施例。 例示性其他治療劑
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。在一些實施例中，PARP抑制劑選自奧拉帕尼(olaparib)(LYNPARZA®，AstraZeneca)；蘆卡帕尼(rucaparib)(RUBRACA®，Clovis Oncology)；尼拉帕尼(niraparib)(ZEJULA®，Tesaro)；拉唑帕尼(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673，Medivation/Pfizer/Biomarin)；維利帕尼(veliparib)(ABT-888，AbbVie)；以及BGB-290(BeiGene, Inc.)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑選自伏立諾他(vorinostat)(ZOLINZA®，Merck)；羅米地辛(romidepsin)(ISTODAX®，Celgene)；帕比司他(panobinostat)(FARYDAK®，Novartis)；貝林司他(belinostat)(BELEODAQ®，Spectrum Pharmaceuticals)；恩替司他(entinostat)(SNDX-275，Syndax Pharmaceuticals)(NCT00866333)；以及西達本胺(chidamide)(EPIDAZA®，HBI-8000，Chipscreen Biosciences, China)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係CDK抑制劑，諸如CDK4/CDK6抑制劑。在一些實施例中，CDK 4/6抑制劑選自帕柏西利(palbociclib)(IBRANCE®，Pfizer)；利波西利(ribociclib)(KISQALI®，Novartis)；阿貝西利(abemaciclib)(Ly2835219，Eli Lilly)；以及曲拉西利(trilaciclib)(G1T28，G1 Therapeutics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑選自艾代拉里斯(idelalisib)(ZYDELIG®，Gilead)、艾培昔布(alpelisib)(BYL719，Novartis)、泰尼昔布(taselisib)(GDC-0032，Genentech/Roche)、匹替昔布(pictilisib) (GDC-0941，Genentech/Roche)、考班昔布(copanlisib)(BAY806946，Bayer)、杜維昔布(duvelisib)(先前稱為IPI-145，Infinity Pharmaceuticals)、PQR309(Piqur Therapeutics，Switzerland)以及TGR1202(先前稱為RP5230，TG Therapeutics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係鉑類治療劑，又稱為鉑類化合物(platins)。鉑類化合物引起DNA交聯，由此使其主要抑制快速繁殖細胞(諸如癌細胞)中之DNA修復及/或DNA合成。
在一些實施例中，鉑類治療劑選自順鉑(cisplatin) (PLATINOL®，Bristol-Myers Squibb)；卡鉑(carboplatin)(PARAPLATIN®，Bristol-Myers Squibb；又Teva；Pfizer)；奧沙利鉑(oxaliplatin)(ELOXITIN® Sanofi-Aventis)；奈達鉑(nedaplatin)(AQUPLA®，Shionogi)；吡鉑(picoplatin)(Poniard Pharmaceuticals)；以及賽特鉑(satraplatin)(JM-216，Agennix)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管之破壞，此係細胞***所必需的。在一些實施例中，紫杉烷化合物選自太平洋紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL®，Bristol-Myers Squibb)、多西他賽(docetaxel)(TAXOTERE®，Sanofi-Aventis；DOCEFREZ®，Sun Pharmaceutical)、白蛋白結合之太平洋紫杉醇(ABRAXANE®；Abraxis/Celgene)、卡巴他賽(cabazitaxel)(JEVTANA®，Sanofi-Aventis)及SID530(SK Chemicals, Co.)(NCT00931008)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係核苷抑制劑，或干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或以其他方式抑制快速增殖之細胞的治療劑。
在一些實施例中，核苷抑制劑選自曲貝替定(trabectedin)(胍烷基化劑；YONDELIS®，Janssen Oncology)；甲氮芥(mechlorethamine)(烷基化劑；VALCHLOR®，Aktelion Pharmaceuticals)；長春新鹼(vincristine)(ONCOVIN®，Eli Lilly；VINCASAR®，Teva Pharmaceuticals；MARQIBO®，Talon Therapeutics)；替莫唑胺(temozolomide) (烷基化劑5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲醯胺(MTIC)之前藥；TEMODAR®，Merck)；阿糖胞苷注射劑(ara-C，抗代謝胞嘧啶核苷類似物；Pfizer)；洛莫司汀(lomustine)(烷基化劑，CEENU®，Bristol-Myers Squibb；GLEOSTINE®，NextSource Biotechnology)；阿紮胞苷(azacitidine)(胞苷之嘧啶核苷類似物；VIDAZA®，Celgene)；高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉鹼酯) (蛋白質合成抑制劑，SYNRIBO®；Teva Pharmaceuticals)；天冬醯胺酶菊伊文氏桿菌(Erwinia chrysanthemi )(用於耗盡天冬醯胺之酶，ELSPAR®，Lundbeck；ERWINAZE®，EUSA Pharma)；甲磺酸艾瑞布林(eribulin mesylate)(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲***劑，HALAVEN®，Eisai)；卡巴他賽(cabazitaxel)(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲***劑，JEVTANA®，Sanofi-Aventis)；卡培他濱(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制劑，XELODA®，Genentech)；苯達莫司汀(bendamustine)(雙功能甲氮芥衍生物，被認為形成股間DNA交聯，TREANDA®，Cephalon/Teva)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃坡黴素B(epothilone B)之半合成類似物，微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲***劑，IXEMPRA®，Bristol-Myers Squibb)；奈拉濱(nelarabine)(脫氧鳥苷類似物之前藥，核苷代謝抑制劑，ARRANON®，Novartis)；氯法拉濱(clorafabine)(核糖核苷酸還原酶抑制劑之前藥，脫氧胞苷之競爭性抑制劑，CLOLAR®，Sanofi-Aventis)；以及曲氟尿苷(trifluridine)及替吡嘧啶(tipiracil)(基於胸苷之核苷類似物及胸苷磷酸化酶抑制劑，LONSURF®，Taiho Oncology)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係激酶抑制劑或VEGF-R拮抗劑。可用於本發明的經批准之VEGF抑制劑及激酶抑制劑包括：貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTIN®，Genentech/Roche)，即一種抗VEGF單株抗體；雷莫蘆單抗(ramucirumab)(CYRAMZA®，Eli Lilly)，即一種抗VEGFR-2抗體；及ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)，又稱為VEGF捕集劑(Zaltrap®；Regeneron/Sanofi)。VEGFR抑制劑，諸如瑞戈非尼(regorafenib)(STIVARGA®，Bayer)；凡德他尼(vandetanib)(CAPRELSA®，AstraZeneca)；阿西替尼(axitinib)(INLYTA®，Pfizer)；以及樂伐替尼(lenvatinib) (LENVIMA®，Eisai)；Raf抑制劑，諸如索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR®，Bayer AG and Onyx)；達拉非尼(dabrafenib) (TAFINLAR®，Novartis)；及維羅非尼(vemurafenib) (ZELBORAF®，Genentech/Roche)；MEK抑制劑，諸如卡比替尼(cobimetanib) (COTELLIC®，Exelexis/Genentech/Roche)；曲美替尼(trametinib) (MEKINIST®，Novartis)；Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib) (GLEEVEC®，Novartis)；尼羅替尼(nilotinib) (TASIGNA®，Novartis)；達沙替尼(dasatinib) (SPRYCEL®，BristolMyersSquibb)；伯舒替尼(bosutinib) (BOSULIF®，Pfizer)；及普納替尼(ponatinib) (INCLUSIG®，Ariad Pharmaceuticals)；Her2及EGFR抑制劑，諸如吉非替尼(gefitinib) (IRESSA®，AstraZeneca)；埃羅替尼(erlotinib) (TARCEEVA®，Genentech/Roche/Astellas)；拉帕替尼(lapatinib) (TYKERB®，Novartis)；阿法替尼(afatinib) (GILOTRIF®，Boehringer Ingelheim)；奧希替尼(osimertinib) (靶向活化之EGFR，TAGRISSO®，AstraZeneca)；及布加替尼(brigatinib) (ALUNBRIG®，Ariad Pharmaceuticals)；c-Met及VEGFR2抑制劑，諸如卡博替尼(cabozanitib) (COMETRIQ®，Exelexis)；以及多重激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(sunitinib) (SUTENT®，Pfizer)；帕唑帕尼(pazopanib) (VOTRIENT®，Novartis)；ALK抑制劑，諸如克卓替尼(crizotinib) (XALKORI®，Pfizer)；色瑞替尼(ceritinib) (ZYKADIA®，Novartis)；及艾樂替尼(alectinib) (ALECENZa®，Genentech/Roche)；布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑(Bruton's tyrosine kinase inhibitor)，諸如依魯替尼(ibrutinib) (IMBRUVICA®，Pharmacyclics/Janssen)；以及Flt3受體抑制劑，諸如米哚妥林(midostaurin) (RYDAPT®，Novartis)。
正在開發且可用於本發明中之其他激酶抑制劑及VEGF-R拮抗劑包括替沃紮尼(tivozanib) (Aveo Pharmaecuticals)；瓦拉他尼(vatalanib) (Bayer/Novartis)；德立替尼(lucitanib) (Clovis Oncology)；多韋替尼(dovitinib) (TKI258, Novartis)；西奧羅尼(Chiauanib) (Chipscreen Biosciences)；CEP-11981 (Cephalon)；立尼法尼(linifanib) (Abbott Laboratories)；來那替尼(neratinib) (HKI-272, Puma Biotechnology)；拉多替尼(radotinib) (SUPECT®, IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, S. Korea)；盧佐替尼(ruxolitinib) (JAKAFI®, Incyte Corporation)；PTC299 (PTC Therapeutics)；CP-547,632 (Pfizer)；弗雷替尼(foretinib) (Exelexis, GlaxoSmithKline)；喹雜替尼(quizartinib) (Daiichi Sankyo)及莫替沙尼(motesanib) (Amgen/Takeda)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係mTOR抑制劑，其抑制細胞增殖、血管生成及葡萄糖吸收。在一些實施例中，mTOR抑制劑係依維莫司(everolimus)(AFINITOR®，Novartis)；坦羅莫司(temsirolimus) (TORISEL®，Pfizer)；以及西羅莫司(sirolimus)(RAPAMUNE®，Pfizer)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係蛋白酶體抑制劑。可用於本發明中的經批准之蛋白酶體抑制劑包括硼替佐米(bortezomib) (VELCADE®, Takeda)；卡非佐米(carfilzomib) (KYPROLIS®, Amgen)；及依薩佐米(ixazomib) (NINLARO®, Takeda)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係生長因子拮抗劑，諸如血小板源性生長因子(PDGF)或表皮生長因子(EGF)或其受體(EGFR)之拮抗劑。可用於本發明中的經批准之PDGF拮抗劑包括奧拉單抗(olaratumab)(LARTRUVO®；Eli Lilly)。可用於本發明中的經批准之EGFR拮抗劑包括西妥昔單抗(cetuximab)(ERBITUX®，Eli Lilly)；萊西單抗(necitumumab) (PORTRAZZA®，Eli Lilly)；帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX®，Amgen)；及奧希替尼(靶向活化之EGFR，TAGRISSO®，AstraZeneca)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係芳香酶抑制劑。在一些實施例中，芳香酶抑制劑選自依西美坦(exemestane) (AROMASIN®，Pfizer)；阿那曲唑(anastazole)(ARIMIDEX®，AstraZeneca)及來曲唑(letrozole)(FEMARA®，Novartis)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係刺蝟路徑之拮抗劑。可用於本發明中的經批准之刺蝟路徑抑制劑包括索尼得吉(sonidegib) (ODOMZO®，Sun Pharmaceuticals)；及維莫德吉(vismodegib) (ERIVEDGE®，Genentech)，兩者均用於治療基底細胞癌。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係葉酸抑制劑。可用於本發明中的經批准之葉酸抑制劑包括培美曲塞(pemetrexed) (ALIMTA®，Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係CC趨化因子受體4 (CCR4)抑制劑。可用於本發明中的正在研究之CCR4抑制劑包括莫格利珠單抗(mogamulizumab) (POTELIGEO®，Kyowa Hakko Kirin，Japan)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係異檸檬酸去氫酶(IDH)抑制劑。可用於本發明中的正在研究之IDH抑制劑包括AG120 (Celgene；NCT02677922)；AG221 (Celgene，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032 (Bayer，NCT02746081)；IDH305 (Novartis，NCT02987010)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係精胺酸酶抑制劑。可用於本發明中的正在研究之精胺酸酶抑制劑包括AEB1102 (聚乙二醇化重組精胺酸酶，Aeglea Biotherapeutics)，其正在針對急性骨髓性白血病及骨髓發育不良症候群(NCT02732184)及實體腫瘤(NCT02561234)之1期臨床試驗中進行研究；及CB-1158 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係麩醯胺酸酶抑制劑。可用於本發明中的正在研究之麩醯胺酸酶抑制劑包括CB-839 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係結合至腫瘤抗原，亦即在腫瘤細胞之細胞表面上表現之蛋白質的抗體。可用於本發明中的結合至腫瘤抗原之經批准抗體包括利妥昔單抗(rituximab) (RITUXAN®，Genentech/BiogenIdec)；奧伐木單抗(ofatumumab) (抗CD20，ARZERRA®，GlaxoSmithKline)；奧比珠單抗(obinutuzumab) (抗CD20，GAZYVA®，Genentech)；替伊莫單抗(ibritumomab) (抗CD20及釔-90，ZEVALIN®，Spectrum Pharmaceuticals)；達雷木單抗(daratumumab) (抗CD38，DARZALEX®，Janssen Biotech)；達妥昔單抗(dinutuximab) (抗糖脂GD2，UNITUXIN®，United Therapeutics)；曲妥珠單抗(trastuzumab) (抗HER2，HERCEPTIN®，Genentech)；曲妥珠單抗-美坦新結合物(ado-trastuzumab emtansine) (抗HER2，與美坦新融合，KADCYLA®，Genentech)；及帕妥珠單抗(pertuzumab) (抗HER2，PERJETA®，Genentech)；以及本妥昔單抗(brentuximab)-維多汀結合物(brentuximab vedotin) (抗CD30藥物結合物，ADCETRIS®，Seattle Genetics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係拓樸異構酶抑制劑。可用於本發明中的經批准之拓樸異構酶抑制劑包括伊立替康(irinotecan) (ONIVYDE®，Merrimack Pharmaceuticals)；拓朴替康(topotecan) (HYCAMTIN®，GlaxoSmithKline)。可用於本發明中的正在研究之拓樸異構酶抑制劑包括匹蒽醌(pixantrone) (PIXUVRI®，CTI Biopharma)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係抗細胞凋亡蛋白，諸如BCL-2之抑制劑。可用於本發明中的經批准之抗細胞凋亡劑包括維奈托克(venetoclax) (VENCLEXTA®，AbbVie/Genentech)及布林莫單抗(blinatumomab) (BLINCYTO®，Amgen)。已經歷臨床測試且可用於本發明中的靶向細胞凋亡蛋白之其他治療劑包括納維托克(navitoclax) (ABT-263，Abbott)，即一種BCL-2抑制劑(NCT02079740)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係雄激素受體抑制劑。可用於本發明中的經批准之雄激素受體抑制劑包括恩雜魯胺(enzalutamide) (XTANDI®，Astellas/Medivation)；經批准之雄激素合成抑制劑包括阿比特龍(abiraterone) (ZYTIGA®，Centocor/Ortho)；經批准之***釋放激素(GnRH)受體拮抗劑(地加瑞克(degaralix)，FIRMAGON®，Ferring Pharmaceuticals)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選擇性***受體調節劑(SERM)，其干擾***之合成或活性。可用於本發明中的經批准之SERM包括雷諾昔芬(raloxifene) (EVISTA®，Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係骨骼再吸收抑制劑。經批准的抑制骨骼再吸收之治療劑係德諾單抗(Denosumab) (XGEVA®，Amgen)，即一種結合至RANKL、防止結合至在蝕骨細胞、其前驅體及蝕骨細胞樣巨細胞之表面上發現之其受體RANK的抗體，其介導具有骨轉移之實體腫瘤中之骨骼病理學。其他批准的抑制骨骼再吸收之治療劑包括雙膦酸鹽，諸如唑來膦酸(zoledronic acid)(ZOMETA®，Novartis)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係兩種初代p53抑制蛋白MDMX及MDM2之間之相互作用的抑制劑。可用於本發明中的正在研究之p53抑制蛋白抑制劑包括ALRN-6924 (Aileron)，即一種等效地結合至MDMX及MDM2並破壞MDMX及MDM2與p53之相互作用的裝訂肽(stapled peptide)。ALRN-6924當前正在針對AML、晚期骨髓發育不良症候群(MDS)及周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (NCT02909972；NCT02264613)之治療的臨床試驗中進行評估。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係轉型生長因子-β (TGF-β或TGFß)之抑制劑。可用於本發明中的正在研究之TGF-β蛋白質抑制劑包括NIS793 (Novartis)，即一種在臨床中針對包括乳癌、肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、胰臟癌、***癌及腎癌在內之各種癌症(NCT 02947165)之治療進行測試的抗TGF-β抗體。在一些實施例中，TGF-β蛋白質抑制劑係福萊索單抗(fresolimumab) (GC1008；Sanofi-Genzyme)，其正針對黑素瘤(NCT00923169)、腎細胞癌(NCT00356460)及非小細胞肺癌(NCT02581787)進行研究。另外，在一些實施例中，額外治療劑係TGF-β捕集劑，諸如描述於Connolly等人(2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978中所述之TGF-β捕集劑。當前在針對治療實體腫瘤進行之臨床試驗中的一種治療性化合物係M7824(Merck KgaA-先前為MSB0011459X)，其係一種雙特異性抗PD-L1/TGFß捕集化合物(NCT02699515)；以及(NCT02517398)。M7824包含針對與人類TGF-β受體II細胞外域融合之PD-L1的完全人類IgG1抗體，其用作TGFβ「捕集劑」。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑選自格雷巴土木單抗維多汀(glembatumumab vedotin)-單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E，MMAE)(Celldex)，即一種連接至細胞毒性MMAE之抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗體(CR011)。gpNMB係由與癌症細胞之轉移能力相關的多種腫瘤類型過度表現之蛋白質。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係抗增殖化合物。此類抗增殖化合物包括(但不限於)：芳香酶抑制劑；抗***；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑類化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向蛋白質或脂質磷酸酶、降低或抑制其活性之化合物；戈那瑞林促效劑(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增殖性抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性疾病之化合物；靶向Flt-3、降低或抑制其活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(TEMODAL® )；驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZd6 244、來自Pfizer之PD181461、及甲醯四氫葉酸(leucovorin)。
如本文所使用，術語「芳香酶抑制劑」係指一種抑制***產生，例如抑制受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及***之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇類，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦及福美司坦(formestane)；且特別是非類固醇，尤其是胺魯米特(aminoglutethimide)、羅太米特(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑及來曲唑。依西美坦係以商品名AROMASIN™銷售。福美司坦係以商品名LENTARON™銷售。法屈唑係以商品名AFEMA™銷售。阿那曲唑係以商品名ARIMIDEX™銷售。來曲唑係以商品名FEMARA™或FEMAr™銷售。胺魯米特係以商品名ORIMETEN™銷售。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如***腫瘤。
如本文所使用，術語「抗***」係指在***受體層面上拮抗***作用之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔酚(raloxifene)及雷諾昔酚鹽酸鹽。他莫昔芬係以商品名NOLVADEX™銷售。雷諾昔酚鹽酸鹽係以商品名EVISTA™銷售。氟維司群可以商品名FASLODEX™投與。包含作為抗***之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療***受體陽性腫瘤，諸如***腫瘤。
如本文所使用，術語「抗雄激素」係指能夠抑制雄激素之生物作用之任何物質，且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide) (CASODEX™)。如本文所使用，術語「戈那瑞林促效劑」包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商品名ZOLADEX™投與。
如本文所使用，術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓樸替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物，9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148。伊立替康可例如以其銷售形式，例如以商標CAMPTOSAR™投與。拓朴替康係以商品名HYCAMPTIN™銷售。
如本文所使用，術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環黴素類，諸如小紅莓(包括脂質體調配物，諸如CAELYX™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌類，如米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)；及鬼臼毒素類，如依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。依託泊苷係以商品名ETOPOPHOS™銷售。替尼泊苷係以商品名VM 26-Bristol銷售。小紅莓係以商品名ACRIBLASTIN™或ADRIAMYCIN™銷售。表柔比星係以商品名FARMORUBICIN™銷售。伊達比星係以商品名ZAVEDOS™銷售。米托蒽醌係以商品名NOVANTRON™銷售。
術語「微管活性劑」係指使微管穩定、使微管不穩定之化合物及微管蛋白聚合抑制劑，包括(但不限於)紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多西他賽；長春花生物鹼，諸如長春鹼(vinblastine)或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼、及長春瑞賓(vinorelbine)；迪莫利德(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)，及其衍生物。太平洋紫杉醇係以商品名TAXOL™銷售。多西他賽係以商品名TAXOTERE™銷售。硫酸長春鹼係以商品名VINBLASTIN R.P™銷售。硫酸長春新鹼係以商品名FARMISTIN™銷售。
如本文所使用，術語「烷基化劑」包括(但不限於)環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺係以商品名CYCLOSTIN™銷售。異環磷醯胺係以商品名HOLOXAN™銷售。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增殖活性之化合物。此化合物包括(但不限於)辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括(但不限於) 5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)，以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱係以商品名XELODA™銷售。吉西他濱係以商品名GEMZAR™銷售。
如本文所使用，術語「鉑類化合物」包括(但不限於)卡鉑(carboplatin)、順鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其銷售形式，例如以商標CARBOPLAT™銷售之形式投與。奧沙利鉑可例如以其銷售形式，例如以商標ELOXATIN™銷售之形式投與。
如本文所使用，術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性；或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白質酪胺酸激酶、及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向血小板源性生長因子受體(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶胺衍生物，諸如伊馬替尼、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向類胰島素生長因子受體I(IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受體之激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域的抗體；d)靶向Trk受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或蝶素B4抑制劑；e)靶向AxI受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向Ret受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向作為PDGFR家族之一部分的C-kit受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Kit受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Abl家族成員及其基因融合產物、降低或抑制其活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶胺衍生物，諸如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；來自ParkeDavis之PD173955；或達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向蛋白激酶C(PKC)及Raf絲胺酸/蘇胺酸激酶家族成員、MEK、SRC、JAK/泛JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族成員、及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)成員、降低或抑制其活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林；其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素1(Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTIs；PD184352或QAN697(一種P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)；k)靶向蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、降低或抑制其活性的化合物包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC™)或酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)，諸如酪胺酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810；AG 99；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490；酪胺酸磷酸化抑制劑B44；酪胺酸磷酸化抑制劑B44(+)對映異構體；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555；AG 494；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 556、AG957及阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)；l)靶向受體酪胺酸激酶表皮生長因子家族(呈同二聚體或異二聚體形式之EGFR1 、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向表皮生長因子受體家族、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員諸如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4，或結合至EGF或EGF相關配體之化合物、蛋白質或抗體、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗(HERCEPTIN™)、西妥昔單抗(ERBITUX™)、艾瑞莎(Iressa)、得舒(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向c-Met受體、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Met、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制c-Met受體之激酶活性的化合物，或靶向c-Met之細胞外域或結合至HGF的抗體；n)靶向一或多個JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或泛JAK)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括(但不限於)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及盧佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向PI3激酶(PI3K)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括(但不限於)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮特里昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾代拉里斯；以及q)靶向、降低或抑制刺蝟蛋白質(Hh)或平滑受體(SMO)路徑之信號傳導作用的化合物，包括(但不限於)環巴胺(cyclopamine)、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926(薩瑞德吉(saridegib))。
如本文所使用，術語「PI3K抑制劑」包括(但不限於)對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制活性之化合物，該一或多種酶包括(但不限於) PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。可用於本發明中的PI3K抑制劑之實例包括(但不限於)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮特里昔布、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布、XL-147、XL-765及艾代拉里斯。
如本文所使用，術語「Bcl-2抑制劑」包括(但不限於)對B細胞淋巴瘤2蛋白質(Bcl-2)具有抑制活性之化合物，包括(但不限於) ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)之泛Bcl-2抑制劑、薑黃素(及其類似物)、Bcl-2/Bcl-xL雙重抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense)(G3139)、HA14-1 (及其類似物；參見WO2008118802)、納維克拉(navitoclax)(及其類似物，參見US7390799)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧巴克拉(obatoclax)(及其類似物，參見WO2004106328)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ. of Michigan)及凡托克拉(venetoclax)。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑係肽模擬物。
如本文所使用，術語「BTK抑制劑」包括(但不限於)對布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)具有抑制活性之化合物，包括(但不限於) AVL-292及依魯替尼。
如本文所使用，術語「SYK抑制劑」包括(但不限於)對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制活性之化合物，包括(但不限於) PRT-062070、R-343、R-333、艾塞萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2008039218及WO2011090760中，該等專利之全部內容以引用之方式併入本文中。
SYK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，該等專利之全部內容以引用之方式併入本文中。
PI3K抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，該等專利之全部內容以引用之方式併入本文中。
JAK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514中，該等專利之全部內容以引用之方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括具有另一種活性機制，例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關之機制的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(THALOMID™)及TNP-470。
可與本發明化合物組合使用的蛋白酶體抑制劑之實例包括(但不限於)硼替佐米、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素A、卡非佐米、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向蛋白質或脂質磷酸酶、降低或抑制其活性之化合物係例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括(但不限於)視黃酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚、或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所使用，術語環加氧酶抑制劑包括(但不限於) Cox-2抑制劑、5-烷基取代的2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(CELEBREX™)、羅非考昔(rofecoxib)(VIOXX™)、依他考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸，即魯米考昔(lumiracoxib)。
如本文所使用，術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸。依替膦酸係以商品名DIDRONEL™銷售。氯膦酸係以商品名BONEFOS™銷售。替魯膦酸係以商品名Skelid™銷售。帕米膦酸係以商品名AREDIA™銷售。阿侖膦酸係以商品名FOSAMAX™銷售。伊班膦酸係以商品名BONDRANAT™銷售。利塞膦酸係以商品名ACTONEL™銷售。唑來膦酸係以商品名ZOMETA™銷售。術語「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳動物雷帕黴素目標蛋白(mTOR)且具有抗增殖活性之化合物，諸如西羅莫司(RAPAMUNE®)、依維莫司(CERTICAN™)、CCI-779及ABT578。
如本文所使用，術語「肝素酶抑制劑」係指靶向硫酸肝素、減少或抑制其降解之化合物。該術語包括(但不限於) PI-88。如本文所使用，術語「生物反應調節劑」係指淋巴介質或干擾素。
如本文所使用，術語「Ras致癌同功異型物(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向Ras、降低或抑制其致癌活性之化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor)」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (ZARNESTRA™)。如本文所使用，術語「端粒酶抑制劑」係指靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物尤其是抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。
如本文所使用，術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物包括(但不限於)苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所使用，術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性之化合物。靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性之化合物包括(但不限於)硼替佐米(VELCADE™)及MLN 341。
如本文所使用，術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用之類似物馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所使用，術語「用於治療血液科惡性疾病之化合物」包括(但不限於)FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所使用，術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性之化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、減少或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)(一種格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)；及HDAC抑制劑。
如本文所使用，術語「抗增殖性抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(HERCEPTIN™)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(AVASTIN™)、利妥昔單抗(RITUXAN® )、PRO64553(抗CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體，以及抗體片段，只要其展現所需生物活性即可。
為治療急性骨髓性白血病(AML)，本發明化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML之療法組合使用。具體言之，本發明化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他可用於治療AML之藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑(Carboplatinum)及PKC412組合投與。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，即一種嘧啶類似物，其係脫氧胞苷之2' -α-羥基核糖(***糖苷)衍生物。亦包括嘌呤類似物次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)。靶向組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)、降低或抑制其活性之化合物，諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)，抑制稱為組蛋白脫乙醯基酶之酶的活性。特定HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (先前為FR901228)、曲古黴素A (Trichostatin A)及US 6,552,065中所揭示之化合物，包括(但不限於) N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其是乳酸鹽。如本文所使用，生長抑素(somatostatin)受體拮抗劑係指靶向、處理或抑制生長抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞損傷方法係指諸如電離輻射之類方法。上文及下文中所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α粒子及β粒子)形式出現之電離輻射。電離輻射係提供於(但不限於)放射線療法中且係此項技術中已知的。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita等人編, 第4版, 第1卷, 第248-275頁(1993)。
亦包括EDG結合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所使用，術語「EDG結合劑」係指調節淋巴細胞再循環之一類免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括(但不限於)氟達拉濱及/或胞嘧啶***糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合用於ALL)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其是羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦尤其包括針對VEGF之化合物、蛋白質或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其醫藥學上可接受之鹽；1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸鹽；ANGIOSTATIN™；ENDOSTATIN™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；Zd6 474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(AVASTIN™)。
如本文所使用，光動力療法係指使用某些被稱為光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括使用諸如VISUDYNE™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之類化合物之治療。
如本文所使用，血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可的松(hydrocortisone)、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17-羥基孕酮(17-hydroxyprogesterone)、皮質酮(corticosterone)、去氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及***(dexamethasone)。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如膚輕鬆(fluocinolone)及***之類化合物。
其他化學治療化合物包括(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴介質或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
以編碼序號、類屬或商品名標識之活性化合物的結構可自現行版標準概要「默克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如Patents International (例如IMS World Publications)獲得。例示性腫瘤免疫治療劑
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係腫瘤免疫治療劑。如本文所使用，術語「腫瘤免疫治療劑」係指有效增強、刺激及/或上調個體之免疫反應的藥劑。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑與本發明化合物一起投與在治療癌症方面具有協同作用。
腫瘤免疫治療劑可為例如小分子藥物、抗體或生物分子或小分子。生物腫瘤免疫治療劑之實例包括(但不限於)癌症疫苗、抗體及細胞介素。在一些實施例中，抗體係單株抗體。在一些實施例中，單株抗體係人類化或人類抗體。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii) T細胞上抑制(包括共抑制)信號之拮抗劑，兩者均使抗原特異性T細胞反應放大。
刺激分子及抑制分子中有一些係免疫球蛋白超家族(IgSF)之成員。結合至共刺激或共抑制受體的一個重要膜結合配體家族係B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合至共刺激或共抑制受體的另一個膜結合配體家族係結合至同源TNF受體家族成員之TNF家族分子，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-ß、VEGF及其他免疫抑制性細胞介素)或刺激T細胞活化以刺激免疫反應之細胞介素。
在一些實施例中，本發明化合物與腫瘤免疫治療劑之組合可刺激T細胞反應。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係：(i)抑制T細胞活化之蛋白質之拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)，該蛋白質諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質之促效劑，該蛋白質諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係NK細胞上之抑制性受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係KIR之拮抗劑，諸如利瑞路單抗(lirilumab)。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係抑制或耗盡巨噬細胞或單核球之藥劑，包括(但不限於) CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗性抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係選自連接陽性共刺激受體之促效劑；減弱經由抑制性受體進行之信號傳導的阻斷劑；拮抗劑；以及全身性增加抗腫瘤T細胞之頻率的一或多種藥劑；克服腫瘤微環境內不同免疫抑制路徑(例如阻斷抑制性受體接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗盡或抑制Tregs(例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗(daclizumab))或藉由離體抗CD25珠粒耗盡)、抑制諸如IDO之代謝酶或逆轉/預防T細胞能量或耗竭)之藥劑；及在腫瘤部位引發先天性免疫活化及/或炎症之藥劑。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑係拮抗性CTLA-4抗體。在一些實施例中，拮抗性CTLA-4抗體係YERVOY(伊匹單抗(ipilimumab))或曲美單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係PD-1拮抗劑。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係藉由輸注投與。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係特異性結合至計劃性死亡-1 (PD-1)受體且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係拮抗性PD-1抗體。在一些實施例中，拮抗性PD-1抗體係OPDIVO (納武單抗(nivolumab))、KEYTRUDA(派姆單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑可為皮立珠單抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係由PD-L2之細胞外域(B7-DC)與IgG1之Fc部分融合構成之重組蛋白，稱為AMP-224。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑係拮抗性PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抗體係MPDL3280A (RG7446；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)及MSB0010718C (WO2013/79174)。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係LAG-3拮抗劑。在一些實施例中，LAG-3拮抗劑係拮抗性LAG-3抗體。在一些實施例中，LAG3抗體係BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO009/44273)。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係CD137 (4-1BB)促效劑。在一些實施例中，CD137 (4-1BB)促效劑係促效性CD137抗體。在一些實施例中，CD137抗體係烏瑞魯單抗(urelumab)或PF-05082566 (WO12/32433)。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑係促效性GITR抗體。在一些實施例中，GITR抗體係BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166 (WO11/028683)。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係吲哚胺(2,3)-雙加氧酶(IDO)拮抗劑。在一些實施例中，IDO拮抗劑選自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，Incyte)；因多莫得(indoximod)(NLG-8189，NewLink Genetics Corporation)；卡博替尼(capmanitib)(INC280，Novartis)；GDC-0919(Genentech/Roche)；PF-06840003(Pfizer)；BMS:F001287(Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108(Phytoceutica)；分解犬尿胺酸之酶(Kynase，Ikena Oncology，先前稱為Kyn治療劑)；以及NLG-919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係OX40促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑係促效性OX40抗體。在一些實施例中，OX40抗體係MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係OX40L拮抗劑。在一些實施例中，OX40L拮抗劑係拮抗性OX40抗體。在一些實施例中，OX40L拮抗劑係RG-7888 (WO06/029879)。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑係促效性CD40抗體。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係CD40拮抗劑。在一些實施例中，CD40拮抗劑係拮抗性CD40抗體。在一些實施例中，CD40抗體係魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑係促效性CD27抗體。在一些實施例中，CD27抗體係瓦里木單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係MGA271 (針對B7H3) (WO11/109400)。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿夫妥珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿特珠單抗(atezolimab)、艾維路單抗(avelumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡托莫西單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、艾卡哚司他、依帕珠單抗(epratuzumab)、因多莫得、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特魯單抗(intelumumab)、伊匹單抗、伊薩土西單抗(isatuximab)、拉立珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、納武單抗、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗、奧拉他單抗(olatatumab)、派姆單抗、皮立珠單抗、利妥昔單抗、替西單抗(ticilimumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)或曲美單抗。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係免疫刺激劑。舉例而言，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放活化之腫瘤反應性T細胞且已顯示在臨床試驗中可在遞增數量之腫瘤組織結構，包括習知未認為對免疫療法敏感之一些腫瘤類型中誘導耐久的抗腫瘤反應。參見例如Okazaki, T.等人(2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人(2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體納武單抗(OPDIVO® ，Bristol-Myers Squibb，又稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已顯示可改善在先前抗血管生成療法期間或之後經歷疾病進展之RCC患者的總體存活。
在一些實施例中，免疫調節治療劑特異性誘導腫瘤細胞之細胞凋亡。可用於本發明中的經批准之免疫調節治療劑包括泊利度胺(pomalidomide) (POMALYST®，Celgene)；來那度胺(lenalidomide) (REVLIMID®，Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate) (PICATO®，LEO Pharma)。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗係選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (PROVENGE®，Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，其被批准用於治療無症狀或最少症狀之轉移性去勢抗性(激素難治性)***癌；以及拉赫塔里(talimogene laherparepvec) (IMLYGIC®，BioVex/Amgen，先前稱為T-VEC)，一種被批准用於治療黑素瘤中不可切除之皮膚、皮下及結節病變的經基因修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係選自溶瘤病毒療法，諸如派替德瓦(pexastimogene devacirepvec) (PexaVec/JX-594，SillaJen/前身為Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造成表現GM-CSF的針對肝細胞癌(NCT02562755)及黑素瘤(NCT00429312)之胸苷激酶-(TK-)缺陷型牛痘病毒；派拉瑞普(pelareorep) (REOLYSIN®，Oncolytics Biotech)，一種針對包括結腸直腸癌(NCT01622543)、***癌(NCT01619813)、頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542)、胰臟腺癌(NCT00998322)及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627)在內之多種癌症的無法在非RAS活化細胞中複製的呼吸道腸道孤兒病毒(呼腸孤病毒)之變異體；恩那希瑞(enadenotucirev) (NG-348，PsiOxus，先前稱為ColoAd1)，一種針對卵巢癌(NCT02028117)、轉移性或晚期上皮腫瘤(諸如結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌及唾液腺癌) (NCT02636036)的經工程改造成表現對T細胞受體CD3蛋白質具有特異性之全長CD80及抗體片段的腺病毒；ONCOS-102 (Targovax/前身為Oncos)，一種針對黑素瘤(NCT03003676)及腹膜疾病、結腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)的經工程改造成表現GM-CSF之腺病毒；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153，Genelux GmbH)，在腹膜癌病(NCT01443260)、輸卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究的經工程改造成分別表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人類鈉碘同向運輸蛋白(human sodium iodide symporter；hNIS)的牛痘病毒；或CG0070 (Cold Genesys)，一種針對膀胱癌(NCT02365818)的經工程改造成表現GM-CSF之腺病毒。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係選自JX-929 (SillaJen/前身為Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造成表現胞嘧啶脫胺酶之TK-及牛痘生長因子缺陷型牛痘病毒，其能夠將前藥5-氟胞嘧啶轉化成細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02 (Targovax/前身為Oncos)，靶向難以治療之RAS突變的基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，一種經工程改造之腺病毒，其稱為：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經工程改造成表現淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可進一步經工程改造成表現經設計以產生抗原特異性CD8+ T細胞反應之抗原。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係經工程改造成表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經工程改造成表現此類嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。
已構築如下CAR，其由可來源於天然配體之結合域、來源於對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體的單鏈可變片段(scFv)與能夠在T淋巴細胞中產生活化信號的作為T細胞受體(TCR)之功能端的胞內域，諸如來自TCR之CD3-ζ信號傳導域融合組成。在抗原結合時，此類CAR連接至效應細胞中之內源性信號傳導路徑，且產生類似於由TCR複合物引發之活化信號的活化信號。
舉例而言，在一些實施例中，CAR-T細胞係美國專利8,906,682中(June等人；以全文引用之方式併入本文中)中所描述之細胞之一，該專利揭示經工程改造成包含具有抗原結合域(諸如結合至CD19之域)的細胞外域與T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3ζ)之細胞內信號傳導域融合的CAR-T細胞。當在T細胞中表現時，CAR能夠基於抗原結合特異性重新引導抗原識別。就CD19而言，抗原係在惡性B細胞上表現。當前有超過200個正在開展的在多種適應症中採用CAR-T之臨床試驗。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
在一些實施例中，免疫刺激劑係視黃酸受體相關孤兒受體γ (RORγt)之活化劑。RORγt係在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之17型效應子亞群的分化及維持以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群(諸如NK細胞)之分化中起關鍵作用之轉錄因子。在一些實施例中，RORγt之活化劑係LYC-55716 (Lycera)，當前正在針對治療實體腫瘤(NCT02929862)之臨床試驗中對其進行評價。
在一些實施例中，免疫刺激劑係鐸樣受體(toll-like receptor，TLR)之促效劑或活化劑。適合TLR活化劑包括TLR9之促效劑或活化劑，諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101係一種免疫刺激性CpG，正在針對B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及其他淋巴瘤(NCT02254772)對其進行研究。可用於本發明中的TLR8之促效劑或活化劑包括莫托莫特(motolimod) (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)，正在針對頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)對其進行研究。
可用於本發明中的其他腫瘤免疫治療劑包括烏瑞魯單抗(BMS-663513, Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD137單株抗體；瓦里木單抗(CDX-1127, Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗OX40單株抗體；利瑞路單抗(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR單株抗體；莫利珠單抗(monalizumab) (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca)，一種抗NKG2A單株抗體；安利西單抗(andecaliximab) (GS-5745, Gilead Sciences)，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。
在一些實施例中，免疫刺激劑係選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、鐸樣受體之促效劑或活化劑、及RORγt之活化劑。
在一些實施例中，免疫刺激治療劑係重組人類介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床上作為黑素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)以及白血病(NCT02689453)之療法進行測試。在一些實施例中，免疫刺激劑係重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中，基於IL-15之免疫治療劑係異二聚IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune)，一種由內源性IL-15之合成形式與可溶性IL-15結合蛋白IL-15受體α鏈之複合物構成的融合複合物(IL15:sIL-15RA)，已在1期臨床試驗中針對黑素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)進行測試。在一些實施例中，重組人類介白素12 (rhIL-12)係NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
I在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係選自Jerry L. Adams等人, 「Big opportunities for small moleculesin immuno-oncology,」 Cancer Therapy2015 , 第14卷, 第603-622頁中所述之腫瘤免疫治療劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係選自Jerry L. Adams等人之表1中所述之實例。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係選自Jerry L. Adams等人之表2中所列物的靶向腫瘤免疫學目標之小分子。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係選自Jerry L. Adams等人之表2中所列小分子藥劑的小分子藥劑。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係選自Peter L. Toogood, 「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents,」 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2018 , 第28卷, 第319-329頁中所述之小分子腫瘤免疫治療劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係靶向如Peter L. Toogood中所述之路徑的藥劑。
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係選自Sandra L. Ross等人, 「Bispecific T cell engager (BITE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」, PLoS ONE 12(8): e0183390中所述之腫瘤免疫治療劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體係CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體係EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體活化T細胞，釋放細胞介素誘導旁鄰細胞上細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS上調。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體活化T細胞，由此誘導旁鄰細胞溶解。在一些實施例中，旁鄰細胞係在實體腫瘤中。在一些實施例中，溶解之旁鄰細胞接近BITE®活化之T細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含EGFR陰性癌細胞。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係離體擴增之腫瘤浸潤T細胞。在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係將T細胞與腫瘤相關表面抗原(TAA)直接連接的雙特異性抗體構築體或嵌合抗原受體(CAR)。例示性免疫檢查點抑制劑
在一些實施例中，腫瘤免疫治療劑係如本文所描述之免疫檢查點抑制劑。
如本文所使用，術語「檢查點抑制劑」係指可用於防止癌細胞避開患者之免疫系統的藥劑。抗腫瘤免疫破壞的一個主要機制稱為「T細胞耗竭」，其由長期暴露於抗原使得抑制性受體上調之引起。此等抑制性受體用作免疫檢查點以便防止不受控制之免疫反應。
PD-1以及共抑制性受體諸如細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、B及T淋巴細胞衰減因子(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (Tim-3)、淋巴細胞活化基因-3 (Lag-3；CD223)及其他受體常常稱為檢查點調控因子。其充當分子「守門員」，其允許細胞外資訊指示細胞週期進程及其他細胞內信號傳導過程是否應該進行。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係抗PD-1抗體。PD-1結合至計劃性細胞死亡1受體(PD-1)以防止受體結合至抑制性配體PDL-1，由此壓製腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一個態樣中，檢查點抑制劑係生物治療劑或小分子。在另一態樣中，檢查點抑制劑係單株抗體、人類化抗體、完全人類抗體、融合蛋白或其組合。在另一態樣中，檢查點抑制劑抑制選自以下之檢查點蛋白：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在另一態樣中，檢查點抑制劑與選自以下之檢查點蛋白之配體相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在一個態樣中，檢查點抑制劑係免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體、疫苗或其組合。在另一態樣中，介白素係IL-7或IL-15。在一個特定態樣中，介白素係經糖基化之IL-7。在另一態樣中，疫苗係樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包括以統計顯著之方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑的任何藥劑。此類抑制劑可包括小分子抑制劑或可包括結合至免疫檢查點受體並阻斷或抑制免疫檢查點受體的抗體或其抗原結合片段，或結合至免疫檢查點受體配體並阻斷或抑制免疫檢查點受體配體的抗體。可作為阻斷或抑制之目標的例示性檢查點分子包括(但不限於) CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬於CD2家族分子且在所有NK、γδ及記憶CD8+ (αβ) T細胞上表現)、CD160 (又稱為BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配體。B7家族配體包括(但不限於)B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。檢查點抑制劑包括結合至以下一或多種並阻斷或抑制其活性之抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白、生物治療劑或小分子：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。例示性免疫檢查點抑制劑包括(但不限於)曲美單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-Ll單株抗體(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻斷劑)、納武單抗(抗PDl抗體)、CT-011(抗PDl抗體)、BY55單株抗體、AMP224(抗PDLl抗體)、BMS-936559(抗PDLl抗體)、MPLDL3280A(抗PDLl抗體)、MSB0010718C(抗PDLl抗體)及伊匹單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白質配體包括(但不限於) PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：納武單抗( OPDIVO®)、伊匹單抗(YERVOY®)及派姆單抗(KEYTRUDA®)。在一些實施例中，檢查點抑制劑選自納武單抗(抗PD-1抗體，OPDIVO®，Bristol-Myers Squibb)；派姆單抗(抗PD-1抗體，KEYTRUDA®，Merck)；伊匹單抗(抗CTLA-4抗體，YERVOY®，Bristol-Myers Squibb)；德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，IMFINZI®，AstraZeneca)；及阿特珠單抗(抗PD-L1抗體，TECENTRIQ®，Genentech)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：蘭利珠單抗(lambrolizumab) (MK-3475)、納武單抗(BMS-936558)、皮立珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹單抗、利瑞路單抗、IPH2101、派姆單抗(KEYTRUDA®)及曲美單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係REGN2810 (Regeneron)，一種在患有基底細胞癌(NCT03132636)、NSCLC (NCT03088540)、皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)及黑素瘤(NCT03002376)之患者中測試之抗PD-1抗體；皮立珠單抗(CureTech)，又稱為CT-011，一種在臨床試驗中用於彌漫性大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤的結合至PD-1之抗體；阿維魯單抗(avelumab) (BAVENCIO®，Pfizer/Merck KGaA)，又稱為MSB0010718C)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、梅克爾氏細胞癌、間皮瘤、實體腫瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌之完全人類IgG1抗PD-L1抗體；或PDR001 (Novartis)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、黑素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體腫瘤的結合至PD-1之抑制性抗體。曲美單抗(CP-675,206；Astrazeneca)係已在針對多種適應症之臨床試驗中進行研究的針對CTLA-4之完全人類單株抗體，該等適應症包括：間皮瘤、結腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、***癌、子宮內膜癌、肝臟中之轉移癌、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、轉移性間變性甲狀腺癌、尿道上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑素瘤。AGEN-1884 (Agenus)係在針對晚期實體腫瘤(NCT02694822)之1期臨床試驗中研究的抗CTLA4抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係含T細胞免疫球蛋白黏蛋白之蛋白質-3 (TIM-3)的抑制劑。可用於本發明中之TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (Tesaro)係在實體腫瘤(NCT02817633)中進行研究之抗TIM-3抗體。LY3321367 (Eli Lilly)係在實體腫瘤(NCT03099109)中進行研究之抗TIM-3抗體。MBG453 (Novartis)係在晚期惡性病(NCT02608268)中進行研究之抗TIM-3抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體，或TIGIT(一種在某些T細胞及NK細胞上之免疫受體)的抑制劑。可用於本發明中之TIGIT抑制劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32 (Oncomed)；以及TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明中之LAG-3抑制劑包括BMS-986016及REGN3767以及IMP321。BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗LAG-3抗體，在神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中進行研究。REGN3767 (Regeneron)亦為抗LAG-3抗體且在惡性病(NCT03005782)中進行研究。IMP321 (Immutep S.A.)係LAG-3-Ig融合蛋白，在黑素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)中進行研究。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括OX40促效劑。正在臨床試驗中進行研究之OX40促效劑包括：PF-04518600/PF-8600 (Pfizer)，一種針對轉移性腎癌(NCT03092856)以及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812；NCT05082566)之促效性抗OX40抗體；GSK3174998 (Merck)，一種處於1期癌症試驗(NCT02528357)中之促效性抗OX40抗體；MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca)，一種針對晚期實體腫瘤(NCT02318394及NCT02705482)之促效性抗OX40抗體；MEDI6469，一種針對患有結腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性***癌(NCT01303705)之患者的促效性抗OX40抗體(Medimmune/AstraZeneca)；以及BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種針對晚期癌症(NCT02737475)之促效性抗OX40抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD137 (又稱為4-1BB)促效劑。正在臨床試驗中進行研究之CD137促效劑包括烏圖木單抗(utomilumab)(PF-05082566，Pfizer)，一種針對彌漫性大B細胞淋巴瘤(NCT02951156)以及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812及NCT05082566)之促效性抗CD137抗體；烏瑞魯單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種針對黑素瘤及皮膚癌(NCT02652455)以及神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)之促效性抗CD137抗體；以及CTX-471(Compass Therapeutics)，一種針對轉移性或局部晚期惡性病(NCT03881488)的促效性抗CD137抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD27促效劑。正在臨床試驗中進行研究之CD27促效劑包括：瓦里木單抗(CDX-1127, Celldex Therapeutics)，一種針對頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌瘤、結腸直腸癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神經膠質瘤及星形細胞瘤(NCT02924038)之促效性抗CD27抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。正在臨床試驗中進行研究之GITR促效劑包括：TRX518 (Leap Therapeutics)，一種針對惡性黑素瘤及其他惡性實體腫瘤(NCT01239134及NCT02628574)之促效性抗GITR抗體；GWN323 (Novartis)，一種針對實體腫瘤及淋巴瘤(NCT 02740270)之促效性抗GITR抗體；INCAGN01876 (Incyte/Agenus)，一種針對晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)之促效性抗GITR抗體；MK-4166 (Merck)，一種針對實體腫瘤(NCT02132754)之促效性抗GITR抗體；及MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)，一種針對晚期實體腫瘤(NCT02583165)的具有人類IgG1 Fc域之促效性六聚GITR-配體分子。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括誘導性T細胞共刺激劑(ICOS，亦稱為CD278)促效劑。正在臨床試驗中進行研究之ICOS促效劑包括：MEDI-570 (Medimmune)，一種針對淋巴瘤(NCT02520791)之促效性抗ICOS抗體；GSK3359609 (Merck)，一種處於1期(NCT02723955)中之促效性抗ICOS抗體；JTX-2011 (Jounce Therapeutics)，一種處於1期(NCT02904226)中之促效性抗ICOS抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括殺手細胞IgG樣受體(KIR)抑制劑。正在臨床試驗中進行研究之KIR抑制劑包括：利瑞路單抗(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)，一種針對白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)之抗KIR抗體；IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma)，其針對骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)；以及IPH4102 (Innate Pharma)，一種針對淋巴瘤(NCT02593045)的結合至長細胞質尾區之三個域(KIR3DL2)的抗KIR抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD47與信號調控蛋白α (SIRPa)之間之相互作用的CD47抑制劑。正在臨床試驗中進行研究之CD47/SIRPa抑制劑包括：ALX-148 (Alexo Therapeutics)，一種處於1期(NCT03013218)中的結合至CD47並防止CD47/SIRPa介導之信號傳導的(SIRPa)之拮抗性變異體；TTI-621 (SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，一種處於1期臨床試驗(NCT02890368及NCT02663518)中的藉由連接SIRPa之N末端CD47結合域與人類IgG1之Fc域產生且藉由結合人類CD47且防止其將其「不許吞噬(do not eat)」信號遞送至巨噬細胞來起作用的可溶性重組融合蛋白；CC-90002 (Celgene)，一種針對白血病(NCT02641002)之抗CD47抗體；以及Hu5F9-G4 (Forty Seven，Inc.)，其針對結腸直腸贅瘤及實體腫瘤(NCT02953782)、急性骨髓白血病(NCT02678338)及淋巴瘤(NCT02953509)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD73抑制劑。正在臨床試驗中進行研究之CD73抑制劑包括MEDI9447 (Medimmune)，一種針對實體腫瘤(NCT02503774)之抗CD73抗體；以及BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)，一種針對實體腫瘤(NCT02754141)之抗CD73抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括干擾素基因蛋白刺激劑(STING，又稱為跨膜蛋白173或TMEM173)之促效劑。正在臨床試驗中進行研究之STING促效劑包括：MK-1454 (Merck)，一種針對淋巴瘤(NCT03010176)之促效性合成環狀二核苷酸；及ADU-S100 (MIW815，Aduro Biotech/Novartis)，一種處於1期(NCT02675439及NCT03172936)中之促效性合成環狀二核苷酸。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。正在臨床試驗中進行研究之CSF1R抑制劑包括：吡昔替尼(pexidartinib) (PLX3397, Plexxikon)，一種針對結腸直腸癌、胰臟癌、轉移性及晚期癌症(NCT02777710)以及黑素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃腸基質瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)之CSF1R小分子抑制劑；以及IMC-CS4 (LY3022855, Lilly)，一種針對胰臟癌(NCT03153410)、黑素瘤(NCT03101254)及實體腫瘤(NCT02718911)之抗CSF-1R抗體；及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基醯胺，Novartis)，一種針對晚期實體腫瘤(NCT02829723)的口服使用之CSF1R抑制劑。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。正在臨床試驗中進行研究之NKG2A受體抑制劑包括莫利珠單抗(IPH2201, Innate Pharma)，一種針對頭頸贅瘤(NCT02643550)及慢性淋巴細胞性白血病(NCT02557516)之抗NKG2A抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗、派姆單抗、伊匹單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗或皮立珠單抗。實例
以下實例意欲說明本發明，而不應解釋為對本發明之限制。除非另外規定，否則下文描述之實例的化合物之一或多種互變異構形式可當場製備及/或分離。下文描述之實例的化合物之所有互變異構形式均應視為經揭示。溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg之間(= 20-133毫巴)執行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法，例如微量分析及光譜特徵，例如MS、IR、NMR確定。所用縮寫係此項技術中習知的縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法製造。另外，本發明化合物可藉由以下實例中所示的一般熟習此項技術者已知之有機合成方法製造。實例 1 ： 例示性化合物之合成
某些例示性化合物係遵循以下流程製備。合成 I-5
Figure 02_image317
合成 -11
Figure 02_image319
合成 I-3
Figure 02_image321
合成 I-13 及 -14
Figure 02_image323
合成 I-15
Figure 02_image325
合成 I-1 、 I-25 及 I-26
Figure 02_image327
合成 I-12 、 I-23 及 I-24
Figure 02_image329
合成 I-22
Figure 02_image331
合成 I-18 及 I-19
Figure 02_image333
合成 I-20 及 I-21
Figure 02_image335
I-27
Figure 02_image337
步驟 1 ： N -(3- 溴 -4- 甲基 - 苯基 ) 丙 -2- 烯醯胺
在20℃下，向3-溴-4-甲基-苯胺(1 g，5.37 mmol，1 eq)及DIEA (2.08 g，16.12 mmol，2.81 mL，3 eq)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加丙-2-烯醯氯(600 mg，6.63 mmol，540.54 μL，1.23 eq)。在20℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.30)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N -(3-溴-4-甲基-苯基)丙-2-烯醯胺(1.1 g，4.42 mmol，82.2%產率，96.4%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.84 (br s, 1H), 7.43 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.48-6.40 (m, 1H), 6.29-6.19 (m, 1H), 5.78 (dd,J = 1.2, 10.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H); ES-LCMSm/z 239.9, 241.9 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[3-(4- 氯苯胺基 )-4- 甲基 - 苯基 ] 丙 -2- 烯醯胺
用N2 使N -(3-溴-4-甲基-苯基)丙-2-烯醯胺(500 mg，2.01 mmol，1 eq)、4-氯苯胺(300 mg，2.35 mmol，1.17 eq)、K2 CO3 (280 mg，2.03 mmol，1.01 eq)、Pd2 (dba)3 (190 mg，207.49 μmol，1.03e-1 eq)及Xantphos (190 mg，328.37 μmol，1.64e-1 eq)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物鼓泡2分鐘並密封。在微波下，在110℃下照射混合物30分鐘。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.24)顯示起始物質幾乎耗盡。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至8/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.24)純化，得到呈黃色固體狀之N -[3-(4-氯苯胺基)-4-甲基-苯基]丙-2-烯醯胺(61.35 mg，208.78 μmol，10.4%產率，97.6%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.48 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.40 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 6.20 (dd,J = 10.3, 16.9 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 2.21 (s, 3H); ES-LCMSm/z 287.0 [M+H]+ 。I-28
Figure 02_image339
步驟 1 ： 2-(4- 氯苯氧基 )-1- 甲基 -3- 硝基 - 苯
向2-氟-1-甲基-3-硝基-苯(500 mg，3.22 mmol，1 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (3.15 g，9.67 mmol，3 eq)及4-氯苯酚(414.36 mg，3.22 mmol，316.31 µL，1 eq)。在120℃下將混合物攪拌12小時。向混合物中添加水(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/0，TLC：PE/EtOAc = 100/1，Rf = 0.32)純化，得到呈黃色油狀之2-(4-氯苯氧基)-1-甲基-3-硝基-苯(820 mg，2.95 mmol，91.7%產率，95.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.83 (dd,J = 1.1, 8.1 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 0.7, 7.7 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.82-6.76 (m, 2H), 2.19 (s, 3H)。步驟 2 ： 2-(4- 氯苯氧基 )-3- 甲基 - 苯胺
向2-(4-氯苯氧基)-1-甲基-3-硝基-苯(770 mg，2.77 mmol，1 eq)於EtOH (15 mL)及H2 O (7.5 mL)中之溶液中添加Fe (774.64 mg，13.87 mmol，5 eq)及NH4 Cl (1.48 g，27.74 mmol，10 eq)。在90℃下將混合物攪拌3小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到殘餘物。向殘餘物中添加水(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 200/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.50)純化，得到呈無色油狀之2-(4-氯苯氧基)-3-甲基-苯胺(640 mg，2.73 mmol，98.4%產率，99.7%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.27-7.21 (m, 2H), 6.92 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.72 (dd,J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 6.59 (dd,J = 0.7, 7.6 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H); ES-LCMSm/z 234.0, 236.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[2-(4- 氯苯氧基 )-3- 甲基 - 苯基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向2-(4-氯苯氧基)-3-甲基-苯胺(300 mg，1.28 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (497.74 mg，3.85 mmol，670.81 µL，3 eq)及丙-2-烯醯氯(232.38 mg，2.57 mmol，209.35 µL，2 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC(管柱：Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 µm；移動相：[水(0.04% NH3 ∙H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：50%-65%，14分鐘)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之N -[2-(4-氯苯氧基)-3-甲基-苯基]丙-2-烯醯胺(95.34 mg，331.34 µmol，25.8%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.79 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.13 (m, 4H), 6.79-6.74 (m, 2H), 6.37-6.20 (m, 2H), 5.67 (dd,J = 2.0, 9.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 288.0, 290.0 [M+H]+ 。P-16
Figure 02_image341
步驟 1 ： 4- 溴 -2-(2- 甲基四唑 -5- 基 )-N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
向4-溴-2-(2H -四唑-5-基)-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(450 mg，1.05 mmol，1 eq)於ACN (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (291.41 mg，2.11 mmol，2 eq)及MeI (224.46 mg，1.58 mmol，98.45 µL，1.5 eq)。在20℃下將混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)顯示起始物質消耗並偵測到一個主要新點。濃縮反應混合物，得到殘餘物，向其中添加H2 O (20 mL)並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)純化，得到呈白色固體狀之4-溴-2-(2-甲基四唑-5-基)-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(230 mg，573.79 µmol，54.4%產率，99.3%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.69 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.59 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.36 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 399.4 [M+H]+ 。I-9
Figure 02_image343
步驟 1 ： 3-(3-( 三氟 甲基 ) 苯氧基 ) 苯酚
向1-碘-3-(三氟甲基)苯(0.8 g，2.94 mmol，423.28 μL，1 eq)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (1.25 g，5.88 mmol，2.0 eq)及苯-1,3-二酚(340.04 mg，3.09 mmol，515.21 μL，1.05 eq)、CuI (28.01 mg，147.06 μmol，0.05 eq)及2-吡啶甲酸(36.21 mg，294.11 μmol，0.1 eq)。在120℃下將混合物攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.2)顯示反應完成。添加水(20 mL)，用EtOAc (30 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗物質，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.2)純化，得到呈黃色油狀之3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯酚(500 mg，1.77 mmol，60.2%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.42 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 6.62-6.56 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.99 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 296.1 [M+MeCN+H]+ 。步驟 2 ： 1-(3- 氟磺醯基氧基苯氧基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯
向3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯酚(300 mg，1.06 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (273.99 mg，2.12 mmol，369.26 μL，2.0 eq)。在20℃下，在硫醯氟(30 psi)下將混合物攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 100/1，Rf = 0.3)顯示反應完成。濃縮混合物且接著添加水(10 mL)。用EtOAc (10 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗物質，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc 100/1，TLC：PE/EtOAc = 100/1，Rf = 0.3)純化，得到呈黃色油狀之1-(3-氟磺醯基氧基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯(79.86 mg，236.31 μmol，22.3%產率，99.5%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.54-7.45 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 334.87 [M-H]- 。I-18 及I-19
Figure 02_image345
步驟 1 ： 3- 溴 -4- 氟 -N - 甲基 - 苯磺醯胺
向3-溴-4-氟-苯磺醯氯(1.5 g，5.48 mmol，1 eq)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加甲胺/EtOH (1.03 g，10.97 mmol，1.5 mL，33%純度，2 eq)。在25℃下將反應混合物攪拌5分鐘。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.35)顯示有起始物質殘留並偵測到一個新點。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.35)純化，得到呈無色油狀之3-溴-4-氟-N -甲基-苯磺醯胺(1.3 g，4.61 mmol，84.0%產率，95.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.10 (dd,J = 2.3, 6.3 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 8.7 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.48 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 2.70 (d,J = 5.3 Hz, 3H)。步驟 2 ： 3- 溴 -4-( 環己基胺基 )-N - 甲基 - 苯磺醯胺
向3-溴-4-氟-N -甲基-苯磺醯胺(500 mg，1.77 mmol，1 eq)於DMSO (15 mL)中之經攪拌溶液中添加環己胺(439.27 mg，4.43 mmol，506.94 μL，2.5 eq)。在140℃下將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)純化，得到呈黃色油狀之3-溴-4-(環己基胺基)-N -甲基-苯磺醯胺(600 mg，1.64 mmol，92.6%產率，95.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.90 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.18 (q,J = 5.5 Hz, 1H), 3.44-3.33 (m, 1H), 2.65 (d,J = 5.5 Hz, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.80 (td,J = 3.9, 13.3 Hz, 2H), 1.68 (td,J = 3.8, 12.7 Hz, 1H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.36-1.28 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 347.0, 348.9 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-( 環己基胺基 )-N - 甲基 -3- 乙烯基 - 苯磺醯胺
向3-溴-4-(環己基胺基)-N -甲基-苯磺醯胺(550 mg，1.50 mmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(278.07 mg，1.81 mmol，306.25 μL，1.2 eq)於水(3 mL)及1,4-二噁烷(9 mL)中之經攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (1.47 g，4.51 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl2 (110.09 mg，150.46 μmol，0.1 eq)。用N2 使反應混合物鼓泡3分鐘，接著在微波下，在100℃下攪拌30分鐘。經由矽藻土墊過濾反應混合物並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)純化，得到呈黃色油狀之4-(環己基胺基)-N -甲基-3-乙烯基-苯磺醯胺(450 mg，1.50 mmol，99.5%產率，97.9%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.66 (t,J = 2.6 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 6.67-6.59 (m, 2H), 5.71-5.63 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 2H), 3.37 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 2.64 (dd,J = 3.3, 5.5 Hz, 3H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.78 (dd,J = 3.3, 13.3 Hz, 2H), 1.68 (dd,J = 3.5, 9.2 Hz, 1H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 295.0 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3-[(5S )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-4-( 環己基胺基 )-N - 甲基 - 苯磺醯胺及 3-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-4-( 環己基胺基 )-N - 甲基 - 苯磺醯胺
向4-(環己基胺基)-N -甲基-3-乙烯基-苯磺醯胺(440 mg，1.46 mmol，1 eq)及二溴甲酮肟(445.15 mg，2.19 mmol，1.5 eq)於EtOAc (30 mL)中之經攪拌溶液中添加NaHCO3 (1.23 g，14.63 mmol，10 eq)。在25℃下將反應混合物攪拌2小時。用水(30 mL × 2)洗滌反應混合物。濃縮有機層，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.50)純化，得到殘餘物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：40%-40%，min)分離，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之3-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-4-(環己基胺基)-N -甲基-苯磺醯胺(104.74 mg，246.04 μmol，16.8%產率，97.8%純度，SFC：Rt = 5.614 min，ee = 99.9%，[α]24.0 D = +63.6, MeOH，c = 0.107 g/100 mL)；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.70 (dd,J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.67 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 (q,J = 5.1 Hz, 1H), 3.61-3.34 (m, 3H), 2.64 (d,J = 5.4 Hz, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.75 (dd,J = 4.3, 8.9 Hz, 2H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 416.0, 418.0 [M+H]+ 及呈白色固體狀之3-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-4-(環己基胺基)-N -甲基-苯磺醯胺(99.78 mg，236.55 μmol，16.2%產率，98.7%純度，SFC：Rt = 5.904 min，ee = 98.1%，[α]24.0 D = -69.4，MeOH，c = 0.098 g/100 mL)；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.70 (dd,J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.67 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 (q,J = 5.4 Hz, 1H), 3.57-3.38 (m, 3H), 2.64 (d,J = 5.6 Hz, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.75 (dd,J = 4.2, 8.8 Hz, 2H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 416.0, 417.9 [M+H]+ 。I-20 及I-21
Figure 02_image347
步驟 1 ： 2- 溴 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
向2-溴苯胺(2 g，11.63 mmol，1 eq)、[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(2.21 g，11.63 mmol，1 eq)及Cu(OAc)2 (2.11 g，11.63 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)中之混合物中添加DIEA (2.25 g，17.44 mmol，3.04 mL，1.5 eq)。在O2 氛圍下，在20℃下將混合物攪拌17小時。TLC (PE/EA = 3/1，Rf = 0.5)顯示起始物質消失。過濾反應混合物並減壓濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 3/1)純化，得到呈淺黃色油狀之2-溴-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(2.4 g，6.07 mmol，52.2%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.55 (dd,J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 6.86-6.78 (m, 1H), 6.13 (br s, 1H)；ES-LCMSm/z 316.0, 318.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 乙烯基 - 苯胺
向2-溴-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(2.2 g，5.57 mmol，1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.29 g，8.35 mmol，1.42 mL，1.5 eq)及Pd(dppf)Cl2 (203.69 mg，278.38 µmol，0.05 eq)於1,4-二噁烷(8 mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (2 M，5.57 mL，2 eq)。在N2 氛圍下，在微波中在100℃下將混合物攪拌0.5小時。TLC (PE/EA = 10/1，Rf = 0.6)顯示起始物質消失。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。將殘餘物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(純PE)純化，得到呈淺黃色油狀之N -[3-(三氟甲基)苯基]-2-乙烯基-苯胺(570 mg，1.95 mmol，35.0%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.54 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 3H), 7.02 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 11.0, 17.6 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 1.4, 17.4 Hz, 1H), 5.64 (br s, 1H), 5.33 (dd,J = 1.4, 11.2 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 264.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： 2-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺 及2-[(5S )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
向N -[3-(三氟甲基)苯基]-2-乙烯基-苯胺(500.19 mg，1.71 mmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之混合物中添加二溴甲酮肟(416.21 mg，2.05 mmol，1.2 eq)及NaHCO3 (287.19 mg，3.42 mmol，2.0 eq)。在20℃下將混合物攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.5)指示反應物1完全消耗並形成一個新點。將反應混合物用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗物質，將其藉由矽膠管柱層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC(PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.5)純化。減壓濃縮所需溶離份，得到殘餘物，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10μm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O/EtOH]；B%：20%-20%)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈白色固體狀之2-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(28.52 mg，74.04 μmol，4.3%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.28，ee = 99.9%，[α]24.2 D = -19.2 (EtOH，c = 0.104 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.48 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.45-7.18 (m, 4H), 7.00-6.95 (m, 3H), 5.88-5.83 (m, 1H), 3.63 (q,J = 10.8 Hz, 1H), 3.06 (q,J = 8.8 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 384.9, 386.9 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈白色固體狀之2-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(26.28 mg，68.23 μmol，4.0%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.579，ee = 99.5%且[α]24.2 D = 9.3 (EtOH, c = 0.108 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.46 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 7.00-6.95 (m, 3H), 5.88-5.83 (m, 1H), 3.65 (q,J = 12.0 Hz, 1H), 3.08 (q,J = 12.0 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 384.9, 386.9 [M+H]+ 。I-13
Figure 02_image349
步驟 1 ： 2- 胺基 -5- 溴 -N - 甲氧基 -N - 甲基 - 苯甲醯胺
向2-胺基-5-溴-苯甲酸(3.5 g，16.20 mmol，1 eq)於DMF (50 mL)中之溶液中添加N -甲氧基甲胺(4.74 g，48.60 mmol，3 eq, HCl)、HATU (7.39 g，19.44 mmol，1.2 eq)及TEA (4.92 g，48.60 mmol，6.77 mL，3 eq)。在15℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.39)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。藉由添加水(200 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (200 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 2/1)純化，得到呈黃色固體狀之2-胺基-5-溴-N -甲氧基-N -甲基-苯甲醯胺(3.5 g，12.89 mmol，79.5%產率，95.4%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.37 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 258.9, 260.9 [M+H]+ 。步驟 2 ： 5- 溴 -N - 甲氧基 -N - 甲基 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯甲醯胺
使2-胺基-5-溴-N -甲氧基-N -甲基-苯甲醯胺(3.5 g，12.89 mmol，1 eq)、1-碘-3-(三氟甲基)苯(5.26 g，19.33 mmol，2.78 mL，1.5 eq)、Cs2 CO3 (8.40 g，25.77 mmol，2 eq)、XPhos (614.35 mg，1.29 mmol，0.1 eq)及Pd(OAc)2 (144.66 mg，644.35 µmol，0.05 eq)於1,4-二噁烷(200 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，且在N2 氛圍下，在90℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加水(300 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (300 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.60)純化，得到呈黃色油狀之5-溴-N -甲氧基-N -甲基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲醯胺(1 g，2.29 mmol，17.8%產率，92.3%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.12 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 402.9, 404.9 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-[5- 溴 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯基 ] 乙酮
在N2 氛圍下，在-70℃下向5-溴-N -甲氧基-N -甲基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲醯胺(700 mg，1.60 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，4.27 mL，8 eq)。攪拌1小時後，在0℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.85)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至20/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.85)純化，得到呈黃色固體狀之1-[5-溴-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]乙酮(450 mg，1.26 mmol，78.4%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.06 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.38 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 357.9, 359.9 [M+H]+ 。步驟 4 ： 1-[5- 溴 -2-[3-( 三氟 甲基 ) 苯胺基 ] 苯基 ]-2- 氯 - 乙酮
在0℃下，向1-[5-溴-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]乙酮(300 mg，837.63 µmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加DIEA (324.77 mg，2.51 mmol，437.70 µL，3 eq)及TMSOTf (558.52 mg，2.51 mmol，454.08 µL，3 eq)。添加後，在25℃下將混合物攪拌2小時且接著添加NCS (167.77 mg，1.26 mmol，1.5 eq)。在25℃下將所得混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.78)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 25/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.78)純化，得到呈黃色固體狀之1-[5-溴-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]-2-氯-乙酮(180 mg，443.78 µmol，52.9%產率，96.8 %純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.05 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.62-7.47 (m, 4H), 7.42 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H)；ES-LCMSm/z 391.9, 393.9, 395.9 [M+H]+ 。I-23 及I-24
Figure 02_image351
步驟 1 ： 4- 溴 -2-(4- 氯苯氧基 )-1- 甲基苯
向1-氯-4-碘-苯(6 g，25.16 mmol，1 eq)於DMSO (100 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (10.68 g，50.32 mmol，2.0 eq)及5-溴-2-甲基-苯酚(5.18 g，27.68 mmol，1.1 eq)、CuI (239.61 mg，1.26 mmol，0.05 eq)及2-吡啶甲酸(309.77 mg，2.52 mmol，0.1 eq)。在120℃下將混合物攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 100/1，Rf = 0.5)顯示反應完成。向混合物中添加水(100 mL)。用EtOAc (100 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗物質，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至100/1，TLC：PE/EtOAc = 100/1，Rf = 0.6)純化，得到呈黃色油狀之4-溴-2-(4-氯苯氧基)-1-甲基-苯(7 g，21.17 mmol，84.1%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.29-7.28 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.21-6.98 (m, 1H), 6.99-6.88 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)。步驟 2 ： 2-(4- 氯苯氧基 )-1- 甲基 -4- 乙烯基苯
向4-溴-2-(4-氯苯氧基)-1-甲基-苯(3 g，9.07 mmol，1 eq)於DMF (20 mL)中之混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.68 g，10.89 mmol，1.85 mL，1.2 eq)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯鈀；鐵(663.90 mg，907.34 µmol，0.1 eq)及Cs2 CO3 (5.91 g，18.15 mmol，2.0 eq)。在N2 氛圍下，在100℃下將混合物攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.5)顯示反應完成。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。將殘餘物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.5)純化，得到呈黃色油狀之2-(4-氯苯氧基)-1-甲基-4-乙烯基-苯(1.5 g，5.52 mmol，60.8%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.31-7.24 (m, 3H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.67 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.17 ( s, 3H)。步驟 3 ： (R )-3- 溴 -5-(3-(4- 氯苯氧基 )-4- 甲基苯基 )-4,5- 二氫異噁唑 及(S )-3- 溴 -5-(3-(4- 氯苯氧基 )-4- 甲基苯基 )-4,5- 二氫異噁唑
向2-(4-氯苯氧基)-1-甲基-4-乙烯基-苯(500 mg，1.84 mmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (1.54 g，18.40 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(447.86 mg，2.21 mmol，1.2 eq)。在20℃下將混合物攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.5)指示反應物1完全消耗並形成一個新點。將反應混合物用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗物質，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.5)純化。減壓濃縮所需溶離份，得到殘餘物，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS-H (250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1%NH3 ·H2 O/EtOH]；B%：25%-25%)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈白色固體狀之(5R )-3-溴-5-[3-(4-氯苯氧基)-4-甲基-苯基]-4,5-二氫異噁唑(25.1 mg，65.79 µmol，3.6%產率，96.1%純度，SFC：Rt = 2.674，ee = 98.0%，[α]24.2 D = 145 (MeOH，c = 0.04 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.34-7.32 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 3H), 5.65-5.60 (m, 1H), 3.63 (q,J = 11.8 Hz, 1H), 3.17 (q,J = 9.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 365.9, 367.9 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈白色固體狀之(5S )-3-溴-5-[3-(4-氯苯氧基)-4-甲基-苯基]-4,5-二氫異噁唑(23.28 mg，62.35 µmol，3.4%產率，98.2%純度，SFC：Rt = 2.674，ee = 98.6%，[α]24.2 D = -185 (MeOH，c = 0.04 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.32-7.29 (m ,3H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 3H), 5.64-5.59 (m, 1H), 3.62 (q,J = 11.8 Hz, 1H), 3.16 (q,J = 9.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 365.9, 367.9 [M+H]+ 。
I-5
Figure 02_image353
步驟 1 ： 3-(2- 甲基四唑 -5- 基 )-4-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯磺醯基氟
向4-溴-2-(2-甲基四唑-5-基)-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(60 mg，135.62 µmol，1 eq)於i -PrOH (4 mL)中之溶液中添加1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二亞磺酸酯(97.77 mg，406.85 µmol，3 eq)、4-二第三丁基磷烷基-N ,N -二甲基-苯胺；二氯鈀(28.81 mg，40.69 µmol，28.81 µL，0.3 eq)、N -環己基-N -甲基-環己胺(158.95 mg，813.70 µmol，172.59 µL，6 eq)並在N2 氛圍下，在微波(5巴)中在110℃下攪拌1小時。向混合物中添加NFSI (256.59 mg，813.70 µmol，6.00 eq)並在25℃下攪拌11小時。並行進行該反應4次。TLC (PE/EtOAc = 4:1，Rf = 0.35)顯示起始物質完全消耗並偵測到兩個主要新點。濃縮反應混合物，用H2 O (15 mL)稀釋並用EtOAc (10 mL × 2)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC(PE/EtOAc = 4/1，TLC：PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.35)且接著藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 8/1，TLC：PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.35)純化，得到呈白色固體狀之3-(2-甲基四唑-5-基)-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯磺醯基氟(48.29 mg，120.32 µmol，22.2%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.56 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.60 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 402.0 [M+H]+ , 443.1 [M+ACN+H]+ 。I-29
Figure 02_image355
步驟 1 ： N -(4- 羥基 -2- 萘基 ) 胺基甲酸第三丁酯
在N2 下，向4-羥基萘-2-甲酸(2 g，10.63 mmol，1 eq)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加DPPA (3.51 g，12.75 mmol，2.76 mL，1.2 eq)、t -BuOH (3.94 g，53.14 mmol，5.08 mL，5 eq)及TEA (2.15 g，21.26 mmol，2.96 mL，2 eq)。在90℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.72)純化，得到呈褐色固體狀之N -(4-羥基-2-萘基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，2.31 mmol，21.7%產率，60.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.07 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.33 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 1.55 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 260.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[4-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-2- 萘基 ] 胺基甲酸第三丁酯
使N -(4-羥基-2-萘基)胺基甲酸第三丁酯(700 mg，1.62 mmol，1 eq)、1-碘-3-(三氟甲基)苯(352.46 mg，1.30 mmol，186.49 µL，0.8 eq)、2-吡啶甲酸(19.94 mg，161.97 µmol，0.1 eq)、K3 PO4 (687.65 mg，3.24 mmol，2 eq)及CuI (15.42 mg，80.99 µmol，0.05 eq)於DMSO (30 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下，在120℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加水(100 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.72)純化，得到呈褐色油狀之N -[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-2-萘基]胺基甲酸第三丁酯(150 mg，167.33 µmol，10.3%產率，45.0%純度)。ES-LCMSm/z 404.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 萘 -2- 胺
向N -[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-2-萘基]胺基甲酸第三丁酯(150 mg，173.28 µmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2.31 g，20.26 mmol，1.5 mL，116.92 eq)。在20℃下將混合物攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到呈褐色油狀之4-[3-(三氟甲基)苯氧基]萘-2-胺(78 mg，117.76 µmol，67.9%產率，63.0%純度，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中，ES-LCMSm/z 304.0 [M+H]+ 。步驟 4 ： N -[4-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-2- 萘基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向4-[3-(三氟甲基)苯氧基]萘-2-胺(78 mg，117.76 µmol，1 eq，TFA)及TEA (119.16 mg，1.18 mmol，163.90 µL，10 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯氯(21.32 mg，235.51 µmol，19.20 µL，2 eq)。在20℃下將混合物攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5µm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：53%-83%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之N -[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-2-萘基]丙-2-烯醯胺(19.39 mg，54.26 µmol，46.0%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.39 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.47-6.36 (m, 1H), 6.32-6.23 (m, 1H), 5.83-5.73 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 358.0 [M+H]+ 。I-25 及I-26
Figure 02_image357
步驟 1 ： 4- 乙醯胺基 -3- 溴苯磺醯氯
在0℃下，將氯磺酸(13.470 g，115.60 mmol，7.70 mL，4.95 eq)添加至N -(2-溴苯基)乙醯胺(5. g，23.36 mmol，1 eq)中。在80℃下將混合物攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.5)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。藉由在0℃下添加冰水(50 mL)淬滅反應混合物，接著用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色油狀之4-乙醯胺基-3-溴-苯磺醯氯(4.5 g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2 ： N -(2- 溴 -4-(N - 甲基胺磺醯基 ) 苯基 ) 乙醯胺
在0℃下，向4-乙醯胺基-3-溴-苯磺醯氯(4.5 g，14.40 mmol，1 eq)於DCM (40 mL)中之溶液中添加MeNH2 /EtOH (2.71 g，28.79 mmol，14.40 mL，33%純度，2.0 eq)。在20℃下將混合物攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 3:1，Rf = 0.1)顯示反應完成。濃縮混合物且接著添加水(20 mL)。用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之N -[2-溴-4-(甲基胺磺醯基)苯基]乙醯胺(3.3 g，9.67 mmol，67.2%產率，90.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.66 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.75 (dd,J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.55 (q,J = 4.9 Hz, 1H), 2.44 (d,J = 4.9 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H)。步驟 3 ： 4- 胺基 -3- 溴 -N - 甲基苯磺醯胺
向N -[2-溴-4-(甲基胺磺醯基)苯基]乙醯胺(3.0 g，8.79 mmol，1 eq)於HCl (20 mL)中之溶液中添加H2 O (20 mL)。在100℃下將混合物攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 3:1，Rf = 0.1)顯示反應完成。濃縮混合物且接著添加水(20 mL)。用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之4-胺基-3-溴-N -甲基-苯磺醯胺(2.5 g，8.49 mmol，96.6%產率，90.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.68 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.12 (q,J = 4.9 Hz, 1H), 6.86 (q,J = 8.5Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 2.36 (d,J = 5.0 Hz, 3H)。步驟 4 ： 3- 溴 -N - 甲基 -4-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯磺醯胺
向4-胺基-3-溴-N -甲基-苯磺醯胺(2.5 g，8.49 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)中之混合物中添加[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(2.42 g，12.73 mmol，1.5 eq)及Cu(OAc)2 (1.85 g，10.18 mmol，1.2 eq)、DIEA (3.29 g，25.46 mmol，4.43 mL，3.0 eq)。在O2 (30 psi)下，在20℃下將混合物攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.3)顯示反應完成。濃縮混合物並用水(20 mL)稀釋。用DCM (20 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 20/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.3)純化，得到呈黃色油狀之3-溴-N -甲基-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯磺醯胺(1.5 g，3.30 mmol，38.9%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.96 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 2.52 (q,J = 10.8 Hz, 1H), 2.51 (q,J = 2.4 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 408.9, 410.9 [M+H]+ 。步驟 4 ： N - 甲基 -4-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-3- 乙烯基苯磺醯胺
向3-溴-N -甲基-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯磺醯胺(400 mg，918.82 μmol，1 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (598.74 mg，1.84 mmol，2.0 eq)、Pd(dppf)Cl2 (67.23 mg，91.88 μmol，0.1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(141.51 mg，918.82 μmol，155.85 μL，1 eq)。在N2 下，在100℃下將混合物攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.5)顯示反應完成。向混合物中添加水(20 mL)，用EtOAc (40 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.5)純化，得到呈黃色油狀之N -甲基-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]-3-乙烯基-苯磺醯胺(300 mg，673.47 μmol，73.3%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.61-7.43 (m, 6H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 5.80 (d,J = 20.0 Hz, 1H), 5.53 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.16 (q,J = 4.0 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 357.0 [M+H]+ 。步驟 5 ： (R )-3-(3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 )-N - 甲基 -4-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯磺醯胺 及(S )-3-(3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 )-N - 甲基 -4-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯磺醯胺
向N -甲基-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]-3-乙烯基-苯磺醯胺(250 mg，631.38 μmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (530.42 mg，6.31 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(153.68 mg，757.66 μmol，1.2 eq)。在20℃下將混合物攪拌4小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC(PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.2)純化。所需溶離份減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1%NH3 ·H2 O EtOH]；B%：40%-40%)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈白色固體狀之3-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-N -甲基-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯磺醯胺(13.15 mg，27.49 μmol，4.4%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 3.304，ee = 100%, [α]24.2 D = +10 (MeOH，c = 0.02 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.87 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.30 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.00 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 3.75 (q,J = 4.0 Hz, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.53 (d,J = 4.2 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 478.0, 480.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈白色固體狀之3-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-N -甲基-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯磺醯胺(14.20 mg，29.69 μmol，4.7%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 3.553，ee = 100%，[α]24.2 D = -50 (MeOH，c = 0.02 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.88 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.30 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.01 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 3.77 (q,J = 4.0 Hz, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.54 (d,J = 4.2 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 478.0, 480.0 [M+H]+ 。I-15
Figure 02_image359
步驟 1 ： 2-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苯甲腈
向2-氟苯甲腈(1 g，8.26 mmol，877.19 μL，1 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.28 g，16.51 mmol，2 eq)及3-(三氟甲基)苯酚(1.61 g，9.91 mmol，1.19 mL，1.2 eq)。在100℃下將混合物攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 100/1，Rf = 0.2)顯示反應完成。添加水(20 mL)。用EtOAc (30 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 100/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.2)純化，得到呈黃色油狀之2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲腈(1 g，3.42 mmol，41.4%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.81-7.79 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H)。步驟 2 ： 2-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苯甲酸
向2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲腈(1 g，3.42 mmol，1 eq)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加NaOH (1.03 g，25.64 mmol，7.5 eq)及H2 O (5 mL)。在100℃下將混合物攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 100/1，Rf = 0.1)顯示反應完成。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。將殘餘物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈白色固體狀之2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸(1 g，3.19 mmol，93.3%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 10.05 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.28-7.17 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H)；ES-LCMS m/z 283.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： N - 甲氧基 -N - 甲基 -2-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺
向2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸(500 mg，1.59 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HATU (727.55 mg，1.91 mmol，1.2 eq)及N -甲氧基甲胺鹽酸鹽(186.64 mg，1.91 mmol，1.2 eq)、DIEA (618.25 mg，4.78 mmol，833.22 μL，3.0 eq)。在20℃下將混合物攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.3)顯示反應完成。濃縮混合物且接著添加水(10 mL)。用EtOAc (10 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至5/1，TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.3)純化，得到呈黃色油狀之N -甲氧基-N -甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲醯胺(250 mg，691.71 μmol，43.4%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.43-7.38 (m, 4H), 7.34-7.23 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.26 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 326.0 [M+H]+ 。步驟 4 ： 1-(2-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 酮
在0℃下，向N -甲氧基-N -甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲醯胺(200 mg，553.37 μmol，1 eq)於THF (10 mL)中之混合物中添加MeMgBr (3 M，1.84 mL，10 eq)。在0℃下，在N2 氛圍下將混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.4)顯示反應完成。藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物。濃縮混合物，用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至5/1，TLC(PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.4)純化，得到呈黃色油狀之1-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]乙酮(90 mg，289.04 μmol，52.2%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.85-7.83 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H),7.30-7.25 (m, 2H), 7.23 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 280.9 [M+H]+ 。步驟 5 ： 2- 氯 -1-(2-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 乙 -1- 酮
向1-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]乙酮(90 mg，289.04 μmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之混合物中添加硫醯氯(58.52 mg，433.55 μmol，43.35 μL，1.5 eq)。在0℃下，在N2 下將混合物攪拌2小時。藉由在0℃下添加飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅反應混合物。濃縮混合物，用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：64%-84%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之2-氯-1-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)乙-1-酮(15.56 mg，51.75 μmol，17.1%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.96 (d,J = 24.0 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.89-6.88 (m, 1H), 4.77 (s, 2H)；ES-LCMS m/z 314.9, 316.9 [M+H]+ 。I-30
Figure 02_image361
步驟 1 ： N -[4- 甲基 -3-[[5-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 氧基 ] 苯基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向N -(3-羥基-4-甲基-苯基)丙-2-烯醯胺(100 mg，536.12 μmol，1 eq)於1,4-二噁烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加K3 PO4 (227.60 mg，1.07 mmol，2 eq)、CuI (5.11 mg，26.81 μmol，0.05 eq)、吡啶-2-甲酸(6.60 mg，53.61 μmol，0.1 eq)及3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(109.04 mg，482.51 μmol，0.9 eq)。在微波下，在120℃下將反應混合物攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：41%-56%，14min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N -[4-甲基-3-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯醯胺(15.97 mg，49.01 μmol，9.1%產率，98.9%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.22 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.32 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.41-6.32 (m, 1H), 6.26-6.17 (m, 1H), 5.74 (dd,J = 1.9, 10.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 322.9 [M+H]+ 。I-31
Figure 02_image363
步驟 1 ： N -(3- 羥基 -4- 甲基 - 苯基 ) 丙 -2- 烯醯胺
向5-胺基-2-甲基-苯酚(480 mg，3.90 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (1.51 g，11.69 mmol，2.04 mL，3 eq)及丙-2-烯醯氯(352.77 mg，3.90 mmol，317.81 µL，1 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 200/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.35)純化，得到呈黃色固體狀之N -(3-羥基-4-甲基-苯基)丙-2-烯醯胺(560 mg，3.00 mmol，77.0%產率，95.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.26 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 2.2, 8.0 Hz, 1H), 6.46-6.35 (m, 1H), 6.35-6.29 (m, 1H), 5.73 (dd,J = 2.0, 9.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 178.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[4- 甲基 -3-[[4-( 三氟 甲基 )-2- 吡啶基 ] 氧基 ] 苯基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向N -(3-羥基-4-甲基-苯基)丙-2-烯醯胺(100 mg，536.12 µmol，1 eq)於1,4-二噁烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(109.04 mg，482.51 µmol，0.9 eq)、K3 PO4 (227.60 mg，1.07 mmol，2 eq)、吡啶-2-甲酸(6.60 mg，53.61 µmol，0.1 eq)及CuI (5.11 mg，26.81 µmol，0.05 eq)。在微波(3巴)中，在120℃下將反應混合物攪拌12小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5µm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：43%-73%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈褐色固體狀之N -[4-甲基-3-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯醯胺(50 mg，154.52 µmol，27.3%產率，99.6%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.18 (s, 1H), 8.36 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.37 (dd,J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.44-6.31 (m, 1H), 6.26-6.10 (m, 1H), 5.76-5.66 (m, 1H), 2.01 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 323.0 [M+H]+ 。I-32
Figure 02_image365
步驟 1 ： 3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-4- 甲基 - 苯胺
向3-碘-4-甲基-苯胺(200 mg，858.19 µmol，1 eq)於DMSO (5 mL)中之經攪拌溶液中添加K3 PO4 (364.34 mg，1.72 mmol，2 eq)、CuI (8.17 mg，42.91 µmol，0.05 eq)、吡啶-2-甲酸(10.57 mg，85.82 µmol，0.1 eq)及2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酚(164.89 mg，858.19 µmol，1 eq)。在N2 氛圍下，在120℃下將反應混合物攪拌12小時。將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，接著用飽和NaCl溶液(30 mL × 2)洗滌。用EtOAc (50 mL × 2)萃取水相。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)純化，得到呈黃色油狀之3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]-4-甲基-苯胺(110 mg，360.41 µmol，42.0%產率，97.4%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.47 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 5.96 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 298.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-4- 甲基 - 苯基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]-4-甲基-苯胺(110 mg，360.41 µmol，1 eq)於THF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (139.74 mg，1.08 mmol，188.33 µL，3 eq)及丙-2-烯醯氯(65.24 mg，720.82 µmol，58.78 µL，2 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將反應混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：YMC Triart 30*150mm*7μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：57%-77%，10min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N -[3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]-4-甲基-苯基]丙-2-烯醯胺(65.11 mg，185.33 µmol，51.4%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.06 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.04 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.39-6.27 (m, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 352.0 [M+H]+ 。I-4
Figure 02_image367
步驟 1 ： 3- 甲基 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯甲酸甲酯
向2-胺基-3-甲基-苯甲酸甲酯(3.91 g，23.69 mmol，1.5 eq)及[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(3 g，15.80 mmol，1.41 mL，1 eq)於DCM (50 mL)中之混合物中添加Cu(OAc)2 (3.44 g，18.95 mmol，1.2 eq)及DIEA (4.08 g，31.59 mmol，5.50 mL，2 eq)。在氧氣(15 psi)氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.60)顯示起始物質消耗並偵測到一個主要新點。過濾混合物並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.60)純化，得到呈黃色油狀之3-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酸甲酯(1.4 g，4.07 mmol，25.8%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.66 (dd,J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (dd,J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 310.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3- 甲基 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯甲酸
向3-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酸甲酯(1.4 g，4.07 mmol，1 eq)於THF (5 mL)、H2 O (5 mL)及ACN (5 mL)中之混合物中添加LiOH (487.82 mg，20.37 mmol，5 eq)並在25℃下攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.4)顯示起始物質消耗，並偵測到一個主要新點。濃縮反應混合物，用H2 O (20 mL)稀釋，用1 N HCl (20 mL，將pH值調至5)酸化並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈無色油狀之3-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酸(1.3 g，3.96 mmol，97.3%產率，90.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.96 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.50 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H)。步驟 3 ： N - 甲氧基 -N ,3- 二甲基 -2-[3-( 三氟 甲基 ) 苯胺基 ] 苯甲醯胺
向3-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酸(1.3 g，3.96 mmol，1 eq)及N -甲氧基甲胺(773.07 mg，7.93 mmol，2 eq，HCl)於DCM (20 mL)中之混合物中添加HATU (1.81 g，4.76 mmol，1.2 eq)及DIEA (1.54 g，11.89 mmol，2.07 mL，3 eq)。在60℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.5)顯示起始物質消耗並偵測到一個主要新點。將混合物用H2 O (40 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.5)純化，得到呈無色油狀之N -甲氧基-N ,3-二甲基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲醯胺(1.4 g，3.31 mmol，83.5%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.82 (br s, 1H), 7.38 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.90 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.04 (br s, 3H), 2.11 (s, 3H)。步驟 4 ： 1-[3- 甲基 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯基 ] 乙酮
在N2 氛圍下，在-78℃下向N -甲氧基-N ,3-二甲基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲醯胺(1.4 g，3.31 mmol，1 eq)於THF (40 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，11.03 mL，10 eq)並在25℃下，在N2 氛圍下攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3:1，Rf = 0.60)顯示有起始物質殘留並偵測到一個主要新點。接著，在0℃下向混合物中添加MeMgBr (3 M，7.72 mL，7 eq)並在25℃下攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.60)顯示起始物質消耗並偵測到一個主要新點。向混合物中添加飽和NH4 Cl (300 mL)並用EtOAc (150 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.60)純化，得到呈黃色油狀之1-[3-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]乙酮(450 mg，1.38 mmol，41.7%產率，90.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.11 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 294.0 [M+H]+ 。步驟 5 ： 2- 氯 -1-[3- 甲基 -2-[3-( 三氟 甲基 ) 苯胺基 ] 苯基 ] 乙酮
在0℃下，向1-[3-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]乙酮(160 mg，490.99 µmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DIEA (380.74 mg，2.95 mmol，513.13 µL，6 eq)及TMSOTf (654.76 mg，2.95 mmol，532.33 µL，6 eq)並在25℃下攪拌2小時。接著向混合物中添加NCS (131.13 mg，981.99 µmol，2 eq)並在25℃下攪拌10小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.60)顯示起始物質消耗並偵測到一個主要新點。將混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.60)且接著藉由製備型HPLC(管柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 µm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：56%-86%，10 min)純化並凍乾，得到呈黃色固體狀之2-氯-1-[3-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]乙酮(16.87 mg，51.48 µmol，10.5%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.09 (s, 1H), 7.68 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.07 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 328.1, 330.1, 332.1 [M+H]+ 。I-3
Figure 02_image369
步驟 1 ： 3-(2- 氯乙醯基 )-N - 甲基 -4-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯磺醯胺
在0℃下，向3-乙醯基-N -甲基-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯磺醯胺(200 mg，530.67 μmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DIEA (205.76 mg，1.59 mmol，277.30 μL，3 eq)及TMSOTf (353.84 mg，1.59 mmol，287.67 μL，3 eq)。在25℃下將混合物攪拌2小時。在25℃下添加NIS (179.09 mg，796.00 μmol，1.5 eq)。在25℃下將混合物攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至8/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.55)純化。減壓濃縮所需溶離份，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC(管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：43%-73%，10 min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈黃色固體狀之3-(2-氯乙醯基)-N -甲基-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯磺醯胺(18.97 mg，46.63 μmol，8.8%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.83 (s, 1H), 8.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.47 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 2.71 (d,J = 5.1 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 406.9 [M+H]+ 。I-33
Figure 02_image371
步驟 1 ： N -(4- 甲基 -3- 硝基 - 苯基 ) 丙 -2- 烯醯胺
在25℃下，向4-甲基-3-硝基-苯胺(2 g，13.14 mmol，1 eq)及DIEA (5.10 g，39.43 mmol，6.87 mL，3 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加丙-2-烯醯氯(1.31 g，14.46 mmol，1.18 mL，1.1 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.30)顯示起始物質完全消耗。用H2 O (50 mL)淬滅反應混合物並用DCM (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N -(4-甲基-3-硝基-苯基)丙-2-烯醯胺(2.68 g，12.70 mmol，96.6%產率，97.7%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.21 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.31 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.52-6.46 (m, 1H), 6.33-6.23 (m, 1H), 5.83 (dd,J = 1.0, 10.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 207.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -(3- 胺基 -4- 甲基 - 苯基 ) 丙 -2- 烯醯胺
在55℃下，將N -(4-甲基-3-硝基-苯基)丙-2-烯醯胺(2.68 g，12.70 mmol，1 eq)、Fe (7.09 g，126.98 mmol，10 eq)及NH4 Cl (6.79 g，126.98 mmol，10 eq)於THF (20 mL)、EtOH (20 mL)及H2 O (20 mL)中之混合物攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.20)顯示起始物質完全消耗。過濾混合物。將濾液用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈褐色固體狀之N -(3-胺基-4-甲基-苯基)丙-2-烯醯胺(2.2 g，11.86 mmol，93.4%產率，95.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.23 (s, 1H), 6.98 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.48-6.36 (m, 1H), 6.31-6.14 (m, 1H), 5.74 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.13 (s, 3H)。步驟 3 ： N -[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯基 ] 丙 -2- 烯醯胺
在O2 (15 psi)下，在25℃下將N -(3-胺基-4-甲基-苯基)丙-2-烯醯胺(1 g，5.39 mmol，1 eq)、[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(2.05 g，10.78 mmol，2 eq)、Cu(OAc)2 (2.15 g，11.86 mmol，2.2 eq)及DIEA (2.09 g，16.17 mmol，2.82 mL，3 eq)於DCM (20 mL)中之混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.52)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並過濾。用DCM (50 mL × 3)萃取濾液。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.52)純化，得到呈黃色固體狀之N -[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]丙-2-烯醯胺(850 mg，2.65 mmol，49.2%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.52 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.41 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 6.22 (dd,J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 5.80-5.68 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 2.22 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 321.0 [M+H]+ 。I-34
Figure 02_image373
步驟 1 ： 7- 硝基 -1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉
在N2 氛圍下，向7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉(400 mg，2.24 mmol，1 eq)及1-碘-4-(三氟甲基)苯(1.22 g，4.49 mmol，660.11 µL，2 eq)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2 (50.40 mg，224.48 µmol，0.1 eq)、XPhos (214.03 mg，448.97 µmol，0.2 eq)及Cs2 CO3 (2.19 g，6.73 mmol，3 eq)。在100℃下將混合物攪拌12小時。向混合物中添加水(50 mL)並用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 200/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.40)純化，得到呈黃色固體狀之7-硝基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H -喹啉(580 mg，1.80 mmol，80.1%產率，100%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.69 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.76-3.71 (m, 2H), 2.94 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.09 (q,J = 6.1 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 323.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -7- 胺
在N2 下，向7-硝基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H -喹啉(200 mg，620.58 µmol，1 eq)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg，10%)。在真空下使懸浮液脫氣並用H2 吹掃若干次。在25℃下，在H2 (15 psi)下將混合物攪拌2小時。過濾反應混合物並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 200/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.47)純化，得到呈黃色油狀之1-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H -喹啉-7-胺(120 mg，348.96 µmol，56.2%產率，85.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.52 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.42 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.29 (dd,J = 2.1, 7.9 Hz, 1H), 3.62 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.95 (q,J = 6.2 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 293.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -7- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向1-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H -喹啉-7-胺(90 mg，261.72 µmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯氯(47.38 mg，523.44 µmol，42.68 µL，2 eq)及DIEA (101.47 mg，785.16 µmol，136.76 µL，3 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。向混合物中添加水(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 200/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.40)純化，得到產物。該產物藉由製備型HPLC(管柱：Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 µm；移動相：[水(0.04% NH3 ∙H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：52%-82%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之N -[1-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H -喹啉-7-基]丙-2-烯醯胺(47.63 mg，137.52 µmol，52.6%產率，100%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.57 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.41-6.22 (m, 2H), 5.69 (dd,J = 1.8, 9.9 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 2.78 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.02 (q,J = 6.1 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 347.0 [M+H]+ 。I-46
Figure 02_image375
步驟 1 ： N -[1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向N -(4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(450 mg，2.25 mmol，1 eq)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(483.37 mg，2.02 mmol，311.85 µL，0.9 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (435.59 mg，3.37 mmol，587.05 µL，1.5 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。向混合物中添加水(30 mL)並用DCM (30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 200/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.32)純化，得到呈白色固體狀之N -[1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(590 mg，1.65 mmol，73.3%產率，100%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.62 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.83 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 2.13 (t,J = 11.3 Hz, 2H), 1.84 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 9H)。步驟 2 ： 1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -4- 胺
在N2 氛圍下，在25℃下將N -[1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(550 mg，1.53 mmol，1 eq)於HCl/MeOH (10 mL，4 M)中之混合物攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)進行中和，並向混合物中添加水(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈黃色固體狀之1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-4-胺(350 mg，1.36 mmol，88.3%產率，100%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.82 (s, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.59 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.26 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 259.0 [M+1]+ 。步驟 3 ： N -[1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-4-胺(300 mg，1.16 mmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯氯(210.25 mg，2.32 mmol，189.42 µL，2 eq)及DIEA (450.34 mg，3.48 mmol，606.93 µL，3 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。向混合物中添加水(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 µm；移動相：[水(0.04% NH3 ∙H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：30%-60%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之N -[1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]丙-2-烯醯胺(72.71 mg，232.80 µmol，20.0%產率，100%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.63 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.28-6.17 (m, 2H), 5.63 (dd,J = 3.8, 8.2 Hz, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.88 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 2.17 (t,J = 11.1 Hz, 2H), 1.88 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.56 (dq,J = 3.6, 11.9 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 313.0 [M+H]+ 。I-47
Figure 02_image377
步驟 1 ： (3R )-3-( 丙 -2- 烯醯基胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
向(3R )-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.50 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中添加Et3 N (757.87 mg，7.49 mmol，1.04 mL，3 eq)及丙-2-烯醯氯(271.15 mg，3.00 mmol，244.28 µL，1.2 eq)。在25℃下將混合物攪拌2小時。藉由添加NH4 Cl (aq, 20 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈無色油狀之(3R )-3-(丙-2-烯醯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(650 mg，2.43 mmol，97.3%產率，95.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 6.27 (d,J = 17.0 Hz, 1H), 6.06 (dd,J = 10.0 Hz, 17.0 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 4H), 1.85-1.50 (m, 5H), 1.45 (s, 9H)。ES-LCMSm/z 未發現。步驟 2 ： N -[(3R )-3- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向(3R )-3-(丙-2-烯醯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(650 mg，2.43 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在28℃下將混合物攪拌2小時。TLC (PE/ EtOAc = 2/ 1，Rf = 0.1)顯示形成新點且起始物質完全消耗。濃縮混合物，得到呈白色固體狀之N -[(3R )-3-哌啶基]丙-2-烯醯胺(350 mg，1.82 mmol，74.8%產率，80.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ES-LCMSm/z 未發現。步驟 3 ： N -[(3R )-1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向N -[(3R )-3-哌啶基]丙-2-烯醯胺(350 mg，1.82 mmol，1 eq)於DCM (8 mL)中之溶液中添加Et3 N (183.73 mg，1.82 mmol，252.73 µL，1 eq)及1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(434.01 mg，1.82 mmol，276.44 µL，1 eq)。在28℃下將混合物攪拌1小時。藉由添加NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水( 30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：36%-66%，10 min)純化，得到呈白色固體狀之N -[(3R )-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-哌啶基]丙-2-烯醯胺(19.93 mg，62.28 μmol，3.4%產率，97.6%純度，Rt = 1.862, ee = 99.82%，[α]30.5 D = +26 (MeOH，c = 0.100 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.96 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.58-7.53 (m, 1H), 6.22 (dd,J = 10.0, 17.0 Hz, 1H), 6.04 (dd,J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 5.55 (dd,J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.72 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.01 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 1.87 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.25-1.13 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 313.2 [M+H]+ 。I-48
Figure 02_image379
步驟 1 ： (3S )-3-( 丙 -2- 烯醯基胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
在N2 下，向(3S )-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，998.61 µmol，316.46 µL，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加TEA (202.10 mg，2.00 mmol，277.99 µL，2 eq)及丙-2-烯醯氯(99.42 mg，1.10 mmol，89.57 µL，1.1 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.60)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。濃縮混合物並添加NaHCO3 (40 mL)。用EtOAc (40 mL × 3)萃取混合物，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體狀之(3S )-3-(丙-2-烯醯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，382.78 µmol，38.3%產率，97.4%純度)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 6.28 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.13-5.98 (m, 1H), 5.66 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.49-3.47 (m, 3H), 3.33-3.30 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 255.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[(3S )-3- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
在N2 下，向(3S )-3-(丙-2-烯醯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，382.78 µmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1.34 g，11.74 mmol，869.57 µL，30.68 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈亮白色固體狀之N -[(3S )-3-哌啶基]丙-2-烯醯胺(102 mg，361.25 µmol，94.4%產率，95.0%純度，TFA鹽)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 6.34- 6.28 (m, 1H), 6.21- 6.13 (m, 1H), 5.76 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.36- 3.27 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 4H)。步驟 3 ： N -[(3S )-1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向N -[(3S )-3-哌啶基]丙-2-烯醯胺(100 mg，354.17 µmol，1 eq，TFA)於DCM (5 mL)中之溶液中添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(84.66 mg，354.17 µmol，53.92 µL，1 eq)及TEA (179.19 mg，1.77 mmol，246.48 µL，5 eq)。在N2 下，在25℃下將混合物攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5µm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：37%-67%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(3S )-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-哌啶基]丙-2-烯醯胺(51.03 mg，160.12 µmol，45.2%產率，98.0%純度，SFC：Rt = 2.032，ee = 99.28%，[α]30.6 D = -33 (MeOH，c = 0.1 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.94 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 4H), 6.26-6.15 (m, 1H), 6.07-5.99 (m, 1H), 5.54 (dd,J = 2.3, 10.2 Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.70 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 2.59 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.01 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 1.86 (t,J = 9.8 Hz, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 313.0 [M+H]+ 。P-10
Figure 02_image381
步驟 1 ： 4- 胺基 -3-(2- 甲基四唑 -5- 基 ) 苯甲酸甲酯
向4-(苯甲基胺基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯甲酸甲酯(400 mg，1.24 mmol，1 eq)於MeOH (50 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加Pd/C (0.4 g，10% Pd/C於50%水中)。在H2 氛圍(45 psi)下，在25℃下將反應混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.30)顯示有起始物質殘留並偵測到一個新點。經由矽藻土墊過濾反應混合物。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.30)純化，得到呈白色固體狀之4-胺基-3-(2-甲基四唑-5-基)苯甲酸甲酯(200 mg，857.54 µmol，69.3%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.58 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.92 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。步驟 2 ： N - 甲基 -3-(4- 甲基 -1H - 咪唑 -2- 基 )-4-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯磺醯胺
向4-胺基-3-(2-甲基四唑-5-基)苯甲酸甲酯(180 mg，771.78 μmol，1 eq)及[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(366.46 mg，1.93 mmol，2.5 eq)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加Cu(OAc)2 (280.36 mg，1.54 mmol，2 eq)及DIEA (299.24 mg，2.32 mmol，403.29 µL，3 eq)。在氧氣氛圍(15 psi)下，在25℃下將反應混合物攪拌48小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用DCM (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：55%-85%，10min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之3-(2-甲基四唑-5-基)-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酸甲酯(215.65 mg，571.53 µmol，74.1%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.64 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd,J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.45 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 378.0 [M+H]+ 。I-35
Figure 02_image383
步驟 1 ： N -[4- 甲基 -3-[N - 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向N -[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]丙-2-烯醯胺(300 mg，936.60 μmol，1 eq)於DCM (10 mL)及AcOH (0.5 mL)中之溶液中添加三聚甲醛(100 mg)。在25℃下將混合物攪拌1小時。添加NaBH3 CN (200 mg，3.18 mmol，3.40 eq)。在25℃下將混合物攪拌11小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.36)顯示約50%起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用DCM (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：47%-77%，10 min)純化。將所需溶離份凍乾，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：60%-80%，10 min)純化。用飽和NaHCO3 水溶液鹼化所需溶離份直至pH = 8，並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及水(10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[4-甲基-3-[N -甲基-3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]丙-2-烯醯胺(45.32 mg，135.55 μmol，14.5%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.52-7.38 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (dd,J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 6.22 (dd,J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 335.0 [M+H]+ 。I-36
Figure 02_image385
步驟 1 ： N -(4- 溴 -3- 硝基 - 苯基 ) 丙 -2- 烯醯胺
在0℃下，向4-溴-3-硝基-苯胺(3 g，13.82 mmol，1 eq)及DIEA (5.36 g，41.47 mmol，7.22 mL，3 eq)於DCM (20 mL)中之混合物中逐滴添加丙-2-烯醯氯(1.50 g，16.59 mmol，1.35 mL，1.2 eq)。在25℃下將混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.35)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用DCM (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈白色固體狀之N -(4-溴-3-硝基-苯基)丙-2-烯醯胺(3.7 g，10.92 mmol，79.0%產率，80.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.26 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (dd,J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 6.38-6.28 (m, 1H), 5.84 (dd,J = 1.0, 10.0 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 270.9, 272.9 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -(3- 胺基 -4- 溴 - 苯基 ) 丙 -2- 烯醯胺
在55℃下，將N -(4-溴-3-硝基-苯基)丙-2-烯醯胺(3.7 g，10.92 mmol，1 eq)、Fe (3.05 g，54.60 mmol，5 eq)及NH4 Cl (2.92 g，54.60 mmol，5 eq)於THF (15 mL)、EtOH (15 mL)及H2 O (15 mL)中之混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.28)顯示起始物質完全消耗。過濾混合物。將濾液用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.28)純化，得到呈白色固體狀之N -(3-胺基-4-溴-苯基)丙-2-烯醯胺(2.2 g，9.13 mmol，83.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.43 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 6.25-6.18 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 4.15 (s, 2H)；ES-LCMSm/z 240.9, 242.9 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[4- 溴 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯基 ] 丙 -2- 烯醯胺
在O2 (15 psi)下，在25℃下將N -(3-胺基-4-溴-苯基)丙-2-烯醯胺(2 g，8.30 mmol，1 eq)、[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(3.5 g，18.43 mmol，2.22 eq)、Cu(OAc)2 (3.77 g，20.74 mmol，2.5 eq)及DIEA (3.22 g，24.89 mmol，4.33 mL，3 eq)於DCM (40 mL)中之溶液中攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.40)顯示約60%起始物質消耗。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並過濾。用DCM (50 mL × 3)萃取濾液。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.40)純化，得到呈白色固體狀之N -[4-溴-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]丙-2-烯醯胺(1.7 g，3.97 mmol，47.9%產率，90%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.61 (s, 1H), 7.49 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.10-6.98 (m, 1H), 6.45-6.37 (m, 1H), 6.25-6.16 (m, 2H), 5.77 (dd,J = 0.9, 10.4 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 384.9, 386.9 [M+H]+ 。將N -[4-溴-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]丙-2-烯醯胺(100 mg，90%純度)藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：60%-80%，10.5 min)純化。用飽和NaHCO3 水溶液鹼化所需溶離份直至pH = 8，並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及水(10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[4-溴-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]丙-2-烯醯胺(29.76 mg，99.1%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.44-6.35 (m, 1H), 6.29-6.20 (m, 1H), 5.81-5.72 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 385.0, 387.0 [M+H]+ 。I-82 及 I-83
Figure 02_image387
步驟 1 ： 4- 溴 -1- 甲基 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯
向5-溴-2-甲基-苯酚(1 g，5.35 mmol，1 eq)及1-碘-3-(三氟甲基)苯(1.45 g，5.35 mmol，769.48 µL，1 eq)於DMSO (10 mL)中之混合物中添加CuI (50.91 mg，267.33 µmol，0.05 eq)、吡啶-2-甲酸(65.82 mg，534.66 µmol，0.1 eq)及K3 PO4 (1.82 g，8.55 mmol，1.6 eq)。在120℃下將混合物攪拌12小時。TLC (純PE，Rf = 0.80)顯示起始物質消耗，並偵測到一個主要新點。過濾混合物並向濾液中添加H2 O (40 mL)，並用EtOAc (80 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(純PE，TLC：純PE，Rf = 0.80)純化，得到呈無色油狀之4-溴-1-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯(800 mg，粗品)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.64-7.58 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.45-7.29 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 3H)。步驟 2 ： 1- 甲基 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-4- 乙烯基 - 苯
在N2 氛圍下，向4-溴-1-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯(700 mg，2.11 mmol，1 eq)於1,4-二噁烷(9 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (154.68 mg，211.40 µmol，0.1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(390.70 mg，2.54 mmol，430.29 µL，1.2 eq)及Cs2 CO3 (2 M，3.17 mL，3 eq)。在N2 氛圍下，在80℃下將混合物攪拌0.5小時。TLC (純PE，Rf = 0.75)顯示起始物質消耗，並偵測到一個主要新點。向混合物中添加H2 O (20 mL)並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(純PE，TLC：純PE，Rf = 0.75)純化，得到呈無色油狀之1-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4-乙烯基-苯(240 mg，776.23 µmol，36.7%產率，90.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.59-7.56 (m, 1H), 7.43 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.19 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.69 (dd,J = 11.0, 17.7 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 17.7 Hz, 1H), 5.23 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)。步驟 3 ： (5S )-3- 溴 -5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑 及(5R )-3- 溴 -5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向1-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4-乙烯基-苯(100 mg，323.43 µmol，1 eq)及二溴甲酮肟(78.72 mg，388.11 µmol，1.2 eq)於EtOAc (6 mL)中之混合物中添加NaHCO3 (271.71 mg，3.23 mmol，10 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.50)顯示起始物質完全消耗，並偵測到一個主要新點。將混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 4/1，TLC：PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.50)純化，得到殘餘物，將其藉由製備型SFC (管柱：REGIS (s, s) WHELK-O1 (250 mm*30 mm，5 µm)；移動相：[Neu-EtOH]；B%：20%-20%，min)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到呈無色油狀之(5S )-3-溴-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(43.46 mg，108.60 µmol，33.6%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 1.875，ee = 100%，[α]33.3 D = -156.346 (MeOH，c = 0.053 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.45-7.39 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (dd,J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.62 (dd,J = 9.3, 10.7 Hz, 1H), 3.59 (dd,J = 10.8, 17.2 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 9.0, 17.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 399.9, 401.9 [M+H]+ , 440.9, 442.9 [M+ACN+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到呈無色油狀之(5R )-3-溴-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(33.91 mg，84.73 µmol，26.2%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.356，ee = 100%，[α]33.2 D = +141.289 (MeOH，c = 0.091 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.45-7.38 (m, 1H), 7.32 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (dd,J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.62 (dd,J = 9.2, 10.6 Hz, 1H), 3.59 (dd,J = 11.0, 17.2 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 8.9, 17.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 399.9, 401.9 [M+H]+ , 440.9, 442.9 [M+ACN+H]+ 。I-84 及I-85
Figure 02_image389
步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
向1-碘-3-(三氟甲基)苯(3.51 g，12.90 mmol，1.86 mL，1.2 eq)及5-溴-2-甲基-苯胺(2 g，10.75 mmol，1 eq)於甲苯(60 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (492.19 mg，537.49 µmol，0.05 eq)、t -BuONa (1.03 g，10.75 mmol，1 eq)及BINAP (669.36 mg，1.07 mmol，0.1 eq)。在N2 氛圍下，在120℃下將混合物攪拌2小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.65)純化，得到呈黃色油狀之5-溴-2-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(1.38 g，2.80 mmol，26.1%產率，67.1%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.42 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 3H), 7.10 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 329.9, 332.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5- 乙烯基 - 苯胺
向5-溴-2-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(1.3 g，2.64 mmol，1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(488.32 mg，3.17 mmol，537.80 µL，1.2 eq)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (2.58 g，7.93 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl2 (193.33 mg，264.22 µmol，0.1 eq)。用N2 使混合物鼓泡2分鐘，接著在微波(2巴)下，在100℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用水(150 mL)稀釋，接著用EtOAc (50 mL ×3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.5)純化，得到呈黃色油狀之2-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-苯胺(465 mg，1.30 mmol，49.1%產率，77.3%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.42 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 4H), 6.66 (d,J = 10.9, 17.6 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 5.18 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 278.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： 5-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-2- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺 及5-[(5S )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-2- 甲基 -N- [3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
向2-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-苯胺(300 mg，836.33 μmol，1 eq)及二溴甲酮肟(305.34 mg，1.51 mmol，1.8 eq)於EtOAc (30 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (702.60 mg，8.36 mmol，325.28 µL，10 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.5)純化，得到化合物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：25%-25%，min)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色油狀之5-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-2-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(15.27 mg，36.49 µmol，4.4%產率，95.4%純度，SFC：Rt = 1.156 min，ee = 98.3%，[α]33.4 D = +92.0，MeOH，c = 0.05 g/100 mL)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.38 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10-6.96 (m, 4H), 5.68-5.59 (m, 1H), 3.74 (d,J = 10.9, 17.5 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 400.9, 403.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色油狀之5-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-2-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(24.68 mg，59.04 µmol，7.1%產率，95.5%純度，SFC：Rt = 0.987 min，ee = 99.7%，[α]33.4 D = -137.8，MeOH，c = 0.09 g/100 mL)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.38 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12-6.97 (m, 4H), 5.72-5.57 (m, 1H), 3.74 (d,J =11.0, 17.6 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 400.9, 403.0 [M+H]+ 。I-37
Figure 02_image391
步驟 1 ： 7- 硝基 -1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉
在N2 下，向7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉(300 mg，1.68 mmol，1 eq)及1-碘-3-(三氟甲基)苯(457.95 mg，1.68 mmol，242.30 µL，1 eq)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (1.10 g，3.37 mmol，2 eq)、XPhos (160.52 mg，336.72 µmol，0.2 eq)及Pd (OAc)2 (37.80 mg，168.36 µmol，0.1 eq)。在100℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.44)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。濃縮混合物並添加飽和NaHCO3 水溶液(40 mL)。用EtOAc (40 mL × 3)萃取混合物，減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，Rf = 0.44)純化，得到呈淺黃色固體狀之7-硝基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H -喹啉(180 mg，558.52 µmol，33.2%產率，100%純度)。ES-LCMSm/z 323.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -7- 胺
在N2 下，向7-硝基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H -喹啉(180 mg，558.52 µmol，1 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，10%)。在H2 (30 psi)下，在25℃下將混合物攪拌12小時。過濾反應混合物並濃縮濾液，得到1-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H -喹啉-7-胺(150 mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.56-7.26 (m, 6H), 6.73 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.12-6.02 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 293.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -7- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
在N2 下，在0℃下向1-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H -喹啉-7-胺(150 mg，513.17 µmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加TEA (155.78 mg，1.54 mmol，214.28 µL，3 eq)及丙-2-烯醯氯(55.74 mg，615.81 µmol，50.21 µL，1.2 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5µm；移動相：[水(0.04%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：50%-80%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈褐色固體狀之N -[1-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H -喹啉-7-基]丙-2-烯醯胺(19.23 mg，55.52 µmol，10.8%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.50-7.43 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.38-6.17 (m, 2H), 5.66 (dd,J = 2.1, 9.7 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 2.79 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.01 (q,J = 6.1 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 346.9 [M+H]+ 。I-38
Figure 02_image393
步驟 1 ： N -(3- 溴苯基 ) 丙 -2- 烯醯胺
在N2 下，向3-溴苯胺(1 g，5.81 mmol，632.91 µL，1 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (1.18 g，11.63 mmol，1.62 mL，2 eq)及丙-2-烯醯氯(578.76 mg，6.39 mmol，521.40 µL，1.1 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.22)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，Rf = 0.22)純化，得到呈白色固體狀之N -(3-溴苯基)丙-2-烯醯胺(1.2 g，5.20 mmol，89.5%產率，98.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.48 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.45 (dd,J = 1.2, 16.8 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 10.4, 17.0 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 1.2, 10.2 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 225.9, 227.8 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[3-[7-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -1- 基 ] 苯基 ] 丙 -2- 烯醯胺
使N -(3-溴苯基)丙-2-烯醯胺(200 mg，884.68 µmol，1 eq)、7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉(177.99 mg，884.68 µmol，1 eq)、Ruphos (82.57 mg，176.94 µmol，0.2 eq)、Pd2 (dba)3 (81.01 mg，88.47 µmol，0.1 eq)及t -BuONa (170.04 mg，1.77 mmol，2 eq)於甲苯(10 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃三次。在N2 氛圍下，在100℃下將混合物攪拌12小時。濃縮混合物並添加飽和NaHCO3 水溶液(40 mL)。用EtOAc (40 mL × 3)萃取混合物，減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，Rf = 0.58)及製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5µm；移動相：[水(0.04%NH3 H2 O 10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：52%-82%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之N -[3-[7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基]苯基]丙-2-烯醯胺(12.89 mg，37.22 µmol，4.2%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.56 (s, 1H), 7.35- 7.28 (m, 2H), 7.11 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J =6.7 Hz, 1H), 6.95- 6.88 (m, 2H), 6.44 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.29- 6.19 (m, 1H), 5.79 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.68- 3.62 (m, 2H), 2.87 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.08- 2.01 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 347.0 [M+H]+ 。I-86 及I-87
Figure 02_image395
步驟 1 ： 6- 溴 -3- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 胺
向6-溴-3-甲基-吡啶-2-胺(1 g，5.35 mmol，1 eq)及[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(1.52 g，8.02 mmol，1.5 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Cu(OAc)2 (1.94 g，10.69 mmol，2 eq)及DIEA (2.07 g，16.04 mmol，2.79 mL，3 eq)。在O2 氛圍(15 psi)下，在25℃下將混合物攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.65)純化，得到呈黃色固體狀之6-溴-3-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺(861 mg，2.60 mmol，48.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.47 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 2.27-2.22 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 331.0, 332.9 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6- 乙烯基 - 吡啶 -2- 胺
向6-溴-3-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺(800 mg，2.42 mmol，1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(446.51 mg，2.90 mmol，491.75 µL，1.2 eq)於水(0.5 mL)及1,4-二噁烷(1.5 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (176.78 mg，241.60 µmol，0.1 eq)及Cs2 CO3 (2.36 g，7.25 mmol，3 eq)。用N2 使混合物鼓泡2分鐘，接著在微波下，在80℃下攪拌1小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.70)純化，得到呈黃色油狀之3-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]-6-乙烯基-吡啶-2-胺(267 mg，915.36 µmol，37.9%產率，95.4%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 10.6, 17.2 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 1.9, 17.2 Hz, 1H), 5.33 (dd,J = 1.8, 10.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 279.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： 6-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 胺 及6-[(5S )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 胺
向3-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]-6-乙烯基-吡啶-2-胺(200 mg，684.22 µmol，1 eq)及二溴甲酮肟(208.17 mg，1.03 mmol，1.5 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (574.79 mg，6.84 mmol，10 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.75)純化，得到化合物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O/EtOH]；B%：30%-30%)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈白色固體狀之6-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-3-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺(56.51 mg，141.21 µmol，20.6%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 3.042 min，ee = 96.9%，[α]30.5 D = +120 (MeOH，c = 0.055 g/100 mL))；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.22 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.62 (dd,J = 7.9, 10.8 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 399.9, 402.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈白色固體狀之6-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-3-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺(53.58 mg，133.89 µmol，19.6%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 3.264 min，ee = 94.8%，[α]30.5 D = -118.52 (MeOH，c = 0.054 g/100 mL))；1 H NMR (500MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.62 (dd,J = 7.9, 10.8 Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 400.0, 401.9 [M+H]+ 。I-39
Figure 02_image397
步驟 1 ： 3- 溴 -5- 甲氧基 - 苯胺
向1-溴-3-甲氧基-5-硝基-苯(10 g，43.10 mmol，1 eq)於THF (80 mL)、H2 O (80 mL)及EtOH (80 mL)中之溶液中添加Fe (24.07 g，430.98 mmol，10 eq)及NH4 Cl (23.05 g，430.98 mmol，10 eq)。在55℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.4)顯示起始物質完全消耗並偵測到一個主要新點。過濾混合物並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.4)純化，得到呈灰色固體狀之3-溴-5-甲氧基-苯胺(6.7 g，29.84 mmol，69.3%產率，90.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 6.33 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 6.22 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 6.09 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.68-3.62 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 201.9, 203.9 [M+H]+ , 242.9, 244.9 [M+ACN+H]+ 。步驟 2 ： 7- 溴 -5- 甲氧基 - 喹啉 及5- 溴 -7- 甲氧基 - 喹啉
向3-溴-5-甲氧基-苯胺(5.7 g，25.39 mmol，1 eq)於H2 SO4 (46.00 g，351.75 mmol，25 mL，13.85 eq)中之溶液中添加甘油(5.85 g，63.47 mmol，4.75 mL，2.5 eq)及硝基苯(3.75 g，30.47 mmol，3.13 mL，1.2 eq)。在150℃下將混合物攪拌3小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，P1: Rf = 0.60, P2: Rf = 0.35)顯示起始物質完全消耗並偵測到一些小點。向混合物中添加100 g碎冰、EtOAc (100 mL)及15% NaOH溶液(30 mL)。在25℃下將混合物攪拌1小時。過濾混合物並用EtOAc (60 mL × 3)萃取濾液。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 4/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1, P1: Rf = 0.60, P2: Rf = 0.35)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-5-甲氧基-喹啉(650 mg，2.46 mmol，9.7%產率，90.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.91 (dd,J = 1.7, 4.1 Hz, 1H), 8.48 (dd,J = 0.9, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 4.2, 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 237.9, 239.9 [M+H]+ 。及呈黃色固體狀之5-溴-7-甲氧基-喹啉(1.3 g，4.37 mmol，17.2%產率，80.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.88 (dd,J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 4.5, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 237.9, 239.9 [M+H]+ 。步驟 3 ： 5- 溴喹啉 -7- 醇
在110℃下，將5-溴-7-甲氧基-喹啉(1.3 g，4.37 mmol，1 eq)於HBr (37.25 g，220.98 mmol，25 mL，48%純度，50.59 eq)中之溶液攪拌12小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物。向殘餘物中添加EtOAc (50 mL)及飽和NaHCO3 (60 mL，將pH值調至8)。過濾混合物並濃縮濾餅，得到產物，用EtOAc (60 mL × 3)萃取濾液。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(自純PE至EtOAc/MeOH = 10/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.40)純化，得到呈黃色固體狀之5-溴喹啉-7-醇(800 mg，3.21 mmol，73.6%產率，90.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.64 (dd,J = 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (dd,J = 4.5, 8.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 223.8, 225.8 [M+H]+ 。步驟 4 ： 5- 溴 -7-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 喹啉
向5-溴喹啉-7-醇(300 mg，1.21 mmol，1 eq)及1-碘-3-(三氟甲基)苯(327.79 mg，1.21 mmol，173.43 µL，1 eq)於DMSO (2 mL)中之混合物中添加吡啶-2-甲酸(14.84 mg，120.51 µmol，0.1 eq)、K3 PO4 (409.27 mg，1.93 mmol，1.6 eq)及CuI (22.95 mg，120.51 µmol，0.1 eq)。在N2 氛圍下，在120℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.65)顯示起始物質消耗並偵測到一個主要新點。過濾混合物並用H2 O (50 mL)稀釋濾液，並用EtOAc (60 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 5/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.65)純化，得到呈黃色固體狀之5-溴-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉(200 mg，488.93 µmol，40.6%產率，90.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.96-8.84 (m, 1H), 8.53-8.32 (m, 1H), 8.10-7.88 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.44 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。步驟 5 ： (E )-3-[7-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-5- 喹啉基 ] 丙 -2- 烯醯胺
在N2 氛圍下，向5-溴-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉(200 mg，488.93 µmol，1 eq)及丙-2-烯醯胺(173.76 mg，2.44 mmol，168.70 µL，5 eq)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (477.91 mg，1.47 mmol，3 eq)、Pd(OAc)2 (10.98 mg，48.89 µmol，0.1 eq)、XPhos (46.62 mg，97.79 µmol，0.2 eq)。在N2 氛圍下，在微波(1巴)中在120℃下將混合物攪拌2小時。將混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*5 µm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：46%-66%，10 min)純化並凍乾，得到呈白色固體狀之(E )-3-[7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5-喹啉基]丙-2-烯醯胺(30.13 mg，84.09 µmol，17.2%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.94-8.88 (m, 1H), 8.53 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.44 (dd,J = 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.55 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 5.61 (br s, 2H)；ES-LCMSm/z 359.1 [M+H]+ 。I-88 及I-89
Figure 02_image399
步驟 1 ： 2- 氯 -5- 甲基 -4-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 吡啶
使4-溴-2-氯-5-甲基-吡啶(300 mg，1.45 mmol，1 eq)、3-(三氟甲基)苯酚(235.55 mg，1.45 mmol，174.48 µL，1 eq)、吡啶-2-甲酸(17.89 mg，145.30 µmol，0.1 eq)、K3 PO4 (616.85 mg，2.91 mmol，2 eq)及CuI (27.67 mg，145.30 µmol，0.1 eq)於DMSO (10 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，接著在N2 氛圍下，在下120℃將混合物攪拌12小時。將混合物用水(100 mL)稀釋，接著用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.70)純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(400 mg，1.33 mmol，91.4%產率，95.5%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.30 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.24 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 287.9, 289.9 [M+H]+ 。步驟 2 ： 5- 甲基 -4-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-2- 乙烯基 - 吡啶
向2-氯-5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(350 mg，1.16 mmol，1 eq)於1,4-二噁烷(12 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(214.75 mg，1.39 mmol，236.51 µL，1.2 eq)、Pd(dppf)Cl2 (85.02 mg，116.19 µmol，0.1 eq)及Cs2 CO3 (1.14 g，3.49 mmol，3 eq)。用N2 使混合物鼓泡2分鐘並在微波下，在100℃下攪拌30分鐘。將混合物用水(100 mL)稀釋，接著用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.70)純化，得到呈黃色固體狀之5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-2-乙烯基-吡啶(300 mg，1.02 mmol，87.8%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, 8.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (dd,J = 10.8, 17.4 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 1.7, 17.4 Hz, 1H), 5.37 (dd,J = 1.7, 10.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 280.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： (5R )-3- 溴 -5-[5- 甲基 -4-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-2- 吡啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑及 (5S )-3- 溴 -5-[5- 甲基 -4-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-2- 吡啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
使5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-2-乙烯基-吡啶(250 mg，850.47 µmol，1 eq)、二溴甲酮肟(345.01 mg，1.70 mmol，2 eq)、NaHCO3 (714.45 mg，8.50 mmol，10 eq)於EtOAc (10 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。將混合物用水(100 mL)稀釋，接著用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.65)純化，得到殘餘物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5µm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O EtOH]；B%：10%-10%，min)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色油狀之(5S )-3-溴-5-[5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡啶基]-4,5-二氫異噁唑(31.67 mg，77.84 µmol，9.2%產率，98.6%純度，SFC：Rt = 0.511，ee = 100%；[α]30.4 D = +210.1, MeOH，c = 0.159 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.65 (dd,J = 7.4, 11.0 Hz, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 400.9, 402.9 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色油狀之(5R )-3-溴-5-[5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡啶基]-4,5-二氫異噁唑(19.39 mg，48.33 µmol，5.9%產率，100%純度，SFC：Rt = 0.417，ee = 100%；[α]30.4 D = -214.7，MeOH，c = 0.109 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.66 (dd,J = 7.4, 11.0 Hz, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 400.9, 402.9 [M+H]+ 。I-141 及I-142
Figure 02_image401
步驟 1 ： 4-(3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
向4-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1 g，4.73 mmol，1 eq)於EtOAc (20 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (3.98 g，47.33 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(1.44 g，7.10 mmol，1.5 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.95)顯示有起始物質殘留並偵測到一個新點。將混合物用水(100 mL)稀釋，接著用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.5)純化，得到呈黃色固體狀之4-(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1 g，2.70 mmol，57.0%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 4.52-4.40 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.29 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.10 (dd,J = 8.6, 17.6 Hz, 1H), 2.67 (d,J = 1.7 Hz, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.11-0.97 (m, 2H)。步驟 2 ： 3- 溴 -5-(4- 哌啶基 )-4,5- 二氫異噁唑
向4-(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(900 mg，2.43 mmol，1 eq)於TFA (9 mL)中之經攪拌溶液中添加DCM (27 mL)。在25℃下將反應混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 3:1，Rf = 0.00)顯示有起始物質殘留並偵測到一個新點。減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之3-溴-5-(4-哌啶基)-4,5-二氫異噁唑(930 mg，2.41 mmol，99.2%產率，90%純度，TFA)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.57 (s, 1H), 4.58-4.39 (m, 1H), 3.26 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 2.86-2.74 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.66 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 1.44-1.26 (m, 3H)。步驟 3 ： (5R )-3- 溴 -5-[1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑及 (5S )-3- 溴 -5-[1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
使3-溴-5-(4-哌啶基)-4,5-二氫異噁唑(800 mg，2.07 mmol，1 eq，TFA)、1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(495.79 mg，2.07 mmol，319.87 µL，1 eq)、TEA (1.26 g，12.44 mmol，1.73 mL，6 eq)於THF (12 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.80)純化，得到化合物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm，10 µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：15%-15%，min)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色固體狀之(5R )-3-溴-5-[1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(66.08 mg，168.91 µmol，8.2%產率，100%純度，SFC：Rt = 2.565 min，ee = 100%；[α]30.4 D = +97.9，MeOH，c = 0.049 g/100 mL)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.64 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.49-4.36 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.04 (dd,J = 8.8, 17.6 Hz, 1H), 2.77 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.65 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.20 (dd,J = 3.5, 12.1 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 390.9, 392.9 [M+H]+ 。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色固體狀之(5S )-3-溴-5-[1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(67.11 mg，171.54 µmol，8.3%產率，100%純度，SFC：Rt = 2.666 min，ee = 99.88%；[α]30.3 D = -102.0，MeOH，c = 0.049 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.67 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 4.50-4.41 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.07 (dd,J = 8.6, 17.6 Hz, 1H), 2.81 (d,J = 10.6 Hz, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.68 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 1.50 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 1.31-1.23 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 390.9, 392.9 [M+H]+ 。I-40
Figure 02_image403
步驟 1 ： N -[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-3-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯基 ] 丙 -2- 烯醯胺
在N2 氛圍下，在90℃下將N -[4-溴-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]丙-2-烯醯胺(500 mg，1.17 mmol，1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(450.00 mg，1.77 mmol，1.52 eq)、KOAc (450.00 mg，4.59 mmol，3.92 eq)及Pd(dppf)Cl2 (45.00 mg，61.50 μmol，5.26e-2 eq)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.49)顯示起始物質完全消耗。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.49)純化，得到呈無色膠狀之N -[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]丙-2-烯醯胺(160 mg，333.15 μmol，28.5%產率，90.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.72 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (br d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.02 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 6.22 (dd,J = 10.6, 16.7 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H)；ES-LCMSm/z 433.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[4-(1- 甲基咪唑 -4- 基 )-3-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯基 ] 丙 -2- 烯醯胺
用N2 使N -[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]丙-2-烯醯胺(50 mg，104.11 μmol，1 eq)、4-碘-1-甲基-咪唑(25 mg，120.19 μmol，1.15 eq)、Cs2 CO3 (115 mg，352.96 μmol，3.39 eq)及Pd(dppf)Cl2 (15 mg，20.50 μmol，1.97e-1 eq)於1,4-二噁烷(1.5 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物鼓泡2分鐘並密封。在微波(1巴)下，在100℃下將反應混合物照射0.5小時。並行地進行該反應3次。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 20/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.25)純化。減壓濃縮所需溶離份，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04%NH3 ·H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：41%-71%，10 min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N -[4-(1-甲基咪唑-4-基)-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]丙-2-烯醯胺(10.29 mg，26.63 μmol，8.5%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.22 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.83 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.40 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (dd,J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.48-6.35 (m, 1H), 6.24 (dd,J = 2.0, 16.9 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 1.9, 10.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 387.0 [M+H]+ 。I-143
Figure 02_image405
步驟 1 ： (3S )-3- 甲醯基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
向(3S )-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，4.64 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(DESS-MARTIN PERIODINANE) (2.17 g，5.11 mmol，1.1 eq)。在25℃下將混合物攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.70)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並過濾。用DCM (50 mL × 3)萃取濾液。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.70)純化，得到呈無色油狀之(3S )-3-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，1.78 mmol，38.4%產率，95.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.71 (s, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.33 (dd,J = 8.2, 13.6 Hz, 1H), 3.09 (ddd,J = 3.3, 9.5, 13.1 Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。步驟 2 ： (3R )-3- 乙烯基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
在N2 氛圍下，在-78℃下向溴化甲基(三苯基)鏻(800 mg，2.24 mmol，1.26 eq)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加n -BuLi (2.5 M，0.9 mL，1.26 eq)。使混合物升溫至0℃並在N2 氛圍下，在0℃下攪拌0.5小時。將混合物冷卻至-78℃並添加(3S )-3-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，1.78 mmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液。使混合物升溫至25℃並在N2 氛圍下，在25℃下攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.50)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至8/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.50)純化，得到呈無色油狀之(3R )-3-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(350 mg，1.66 mmol，93.0%產率，N/A純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 5.72 (ddd,J = 6.5, 10.7, 17.3 Hz, 1H), 5.14-4.96 (m, 2H), 3.96 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 2.73 (ddd,J = 3.1, 11.5, 13.1 Hz, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。步驟 3 ： (3S )-3-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 及(3S )-3-[(5S )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
在N2 氛圍下，在25℃下將(3R )-3-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，946.52 μmol，1 eq)、二溴甲酮肟(230.00 mg，1.13 mmol，1.2 eq)及NaHCO3 (795.17 mg，9.47 mmol，10 eq)於EtOAc (10 mL)中之混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.35，0.30)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.35，0.30)純化，得到呈白色固體狀之(3S )-3-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(130 mg，388.18 μmol，41.0%產率，99.5%純度，SFC：Rt = 2.246, Dr = 99.84%)及呈無色膠狀之(3S )-3-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(160 mg，478.24 μmol，50.5%產率，99.6%純度，SFC：Rt = 2.346，Dr = 94.44%)。
(3S )-3-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.51 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.84 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 3.27 (dd,J = 10.6, 17.2 Hz, 1H), 3.00 (dd,J = 9.2, 17.0 Hz, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45-1.37 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 276.9, 278.9 [M-t -Bu+H]+ 。
(3S )-3-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.56-4.38 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.98 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 3.22 (dd,J = 10.6, 17.2 Hz, 1H), 2.99 (dd,J = 9.4, 16.8 Hz, 1H), 2.85-2.47 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.33-1.26 (m, 1H)；276.9, 278.9 [M-t -Bu+H]+ 。步驟 4 ： (5R )-3- 溴 -5-[(3S )-3- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向(3S )-3-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(130.00 mg，388.18 μmol，1 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (3.06 g，26.88 mmol，1.99 mL，69.24 eq)。在25℃下將混合物攪拌0.5小時。TLC (PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.06)顯示起始物質完全消耗。減壓濃縮混合物，得到呈無色膠狀之(5R )-3-溴-5-[(3S )-3-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(130 mg，374.50 μmol，96.5%產率，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.15 (s, 1H), 4.61 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.46-3.31 (m, 3H), 3.00 (dd,J = 7.8, 17.2 Hz, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H)。步驟 5 ： (5R )-3- 溴 -5-[(3S )-1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向(5R )-3-溴-5-[(3S )-3-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(130 mg，374.50 μmol，1 eq，TFA)及DIEA (200.00 mg，1.55 mmol，269.54 μL，4.13 eq)於DCM (5 mL)中之混合物中添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(90 mg，376.52 μmol，57.32 μL，1.01 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。減壓濃縮混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：49%-79%，10 min)純化。將所需溶離份凍乾，得到殘餘物，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O/EtOH]；B%：15%-15%)純化。減壓濃縮所需溶離份，得到呈無色油狀之(5R )-3-溴-5-[(3S )-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(56.21 mg，143.68 μmol，38.4%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.439，Dr. = 97.990%，[α]30.5 D = +77.97 (CHCl3 ，c = 0.118 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.51 (dd,J = 7.6, 12.5 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 4.66-4.53 (m, 1H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.15 (dd,J = 10.5, 17.1 Hz, 1H), 2.91 (dd,J = 9.2, 17.1 Hz, 1H), 2.70 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 2.64 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 2.10 (t,J = 10.1 Hz, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.88 (ttd,J = 3.3, 6.5, 9.8 Hz, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.25 (d,J = 12.4 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 390.9, 392.9 [M+H]+ 。I-144
Figure 02_image407
步驟 1 ： (5S )-3- 溴 -5-[(3S )-3- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向(3S )-3-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(160.00 mg，478.24 μmol，1 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (3.08 g，27.01 mmol，2.00 mL，56.48 eq)。在25℃下將混合物攪拌0.5小時。TLC (PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.06)顯示起始物質完全消耗。減壓濃縮混合物，得到呈無色膠狀之(5S )-3-溴-5-[(3S )-3-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(160 mg，460.92 μmol，96.4%產率，N/A純度，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.99 ((br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 4.63-4.46 (m, 1H), 3.60 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.46 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 3.33 (dd,J = 10.4, 17.4 Hz, 1H), 3.03 (dd,J = 8.6, 17.2 Hz, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.02-1.81 (m, 3H)。步驟 2 ： (5S )-3- 溴 -5-[(3S )-1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向(5S )-3-溴-5-[(3S )-3-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(160 mg，686.39 μmol，1 eq，TFA)及DIEA (355 mg，2.75 mmol，478.44 μL，4 eq)於DCM (5 mL)中之混合物中添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(167 mg，698.65 μmol，106.37 μL，1.02 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。減壓濃縮混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：49%-79%，10 min)純化。將所需溶離份凍乾，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.30)純化。藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1%NH3 ·H2 O EtOH]；B%：10%-10%)分離粗產物。減壓濃縮所需溶離份，得到呈白色固體狀之(5S )-3-溴-5-[(3S )-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(19.81 mg，50.64 μmol，7.4%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.089，Dr. = 100.000%，[α]30.6 D = -88.37 (CHCl3 , c = 0.043 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.51 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.19 (dd,J = 10.4, 17.1 Hz, 1H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.73 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 2.04-1.90 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 3H), 1.06 (d,J = 7.5 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 390.9, 392.9 [M+H]+ 。I-90 及I-91
Figure 02_image409
步驟 1 ： 2- 甲基 -5- 乙烯基 - 苯酚
向5-溴-2-甲基-苯酚(5 g，26.73 mmol，1 eq)於1,4-二噁烷(6 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(6.18 g，40.10 mmol，6.80 mL，1.5 eq)、Pd(dppf)Cl2 (1.96 g，2.67 mmol，0.1 eq)及Cs2 CO3 (26.13 g，80.20 mmol，3 eq)。用N2 使混合物鼓泡3分鐘並在微波下，在80℃下攪拌30分鐘。向混合物中添加水(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 200/1至5/1，TLC：PE/EtOAc =5/1，Rf = 0.48)純化，得到呈黃色油狀之2-甲基-5-乙烯基-苯酚(1.7 g，11.91 mmol，44.6%產率，94%純度)。
1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 6.99 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (dd,J = 10.9, 17.6 Hz, 1H), 5.63 (d,J = 17.7 Hz, 1H), 5.10 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 135.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2-(2- 甲基 -5- 乙烯基 - 苯氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶
向2-甲基-5-乙烯基-苯酚(700 mg，4.90 mmol，1 eq)及2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(919.88 mg，4.07 mmol，0.83 eq)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加CuI (43.90 mg，230.49 µmol，0.047 eq)、吡啶-2-甲酸(48.30 mg，392.32 μmol，0.08 eq)及K3 PO4 (1.74 g，8.19 mmol，1.67 eq)。在120℃下將混合物攪拌12小時。向混合物中添加水(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 200/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.35)純化，得到呈黃色油狀之2-(2-甲基-5-乙烯基-苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶(400 mg，1.15 mmol，23.4%產率，80%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.34 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 5.73 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 5.21 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 280.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： (5R )-3- 溴 -5-[4- 甲基 -3-[[4-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑及 (5S )-3- 溴 -5-[4- 甲基 -3-[[4-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向2-(2-甲基-5-乙烯基-苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶(400 mg，1.15 mmol，1 eq)及二溴甲酮肟(464.85 mg，2.29 mmol，2 eq)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (962.67 mg，11.46 mmol，10 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。向混合物中添加水(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)純化，得到產物。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm，10 µm)；移動相：[0.1% NH3 ∙H2 O ETOH]；B%：30%-30%，min)分離產物，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及H2 O (20 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5R )-3-溴-5-[4-甲基-3-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(16.27 mg，40.56 µmol，3.5%產率，100%純度，SFC：Rt =2.368 min，ee = 100 %，[α]30.3 D = +13.423 (MeOH，c = 0.0536 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.29 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (dd,J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.68 (dd,J = 9.2, 10.8 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 10.8, 17.4 Hz, 1H), 3.25 (dd,J = 8.8, 17.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 400.8, 402.8[M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及H2 O (20 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5S )-3-溴-5-[4-甲基-3-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(15.43 mg，38.46 µmol，3.4%產率，100%純度，Rt = 4.567 min，ee = 100%，[α]30.2 D = -13.805 (MeOH，c = 0.0565 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.29 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (dd,J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 9.2, 10.8 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 10.8, 17.4 Hz, 1H), 3.25 (dd,J = 9.0, 17.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 400.8, 402.8 [M+H]+ 。I-49
Figure 02_image411
步驟 1 ： N -[1-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
在N2 氛圍下，在25℃下將N -(4-哌啶基)丙-2-烯醯胺(150 mg，924.07 µmol，1 eq)、1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(220.88 mg，924.07 µmol，140.69 µL，1 eq)、DIEA (238.86 mg，1.85 mmol，321.91 µL，2 eq)於DCM (3 mL)中之混合物攪拌30分鐘。移除溶劑，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC(管柱：Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 µm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+ 10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：37%-67%，10 min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N -[1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]丙-2-烯醯胺(74 mg，236.93 µmol，25.6%產率，100%純度)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.00 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 6.25-6.16 (m, 1H), 6.10-6.02 (m, 1H), 5.55 (dd,J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 3.69-3.58 (m, 3H), 2.73 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.10 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 1.75 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 313.0 [M+H]+ 。I-50
Figure 02_image413
步驟 1 ： N -[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺醯基 -4- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向N -(4-哌啶基)丙-2-烯醯胺(100 mg，616.05 µmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (159.24 mg，1.23 mmol，214.60 µL，2 eq)及4-(三氟甲基)苯磺醯氯(452.09 mg，1.85 mmol，3 eq)。在30℃下將混合物攪拌12小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：41%-61%，10 min)純化並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[1-[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基-4-哌啶基]丙-2-烯醯胺(51.67 mg，137.67 µmol，22.4%產率，96.6%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.09-8.00 (m, 3H), 7.99-7.94 (m, 2H), 6.20-6.11 (m, 1H), 6.09-6.00 (m, 1H), 5.56 (dd,J = 2.3, 10.1 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.54 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H), 1.83 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 363.0 [M+H]+ , 385.0 [M+Na]+ 。I-51
Figure 02_image415
步驟 1 ： N -[1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向N -(4-哌啶基)丙-2-烯醯胺(150 mg，924.06 µmol，1 eq)及1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(220.88 mg，924.06 µmol，140.69 µL，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (238.86 mg，1.85 mmol，321.91 µL，2 eq)。在N2 氛圍下，在30℃下將混合物攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：30%-60%，10min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N -[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]丙-2-烯醯胺(60 mg，189.42 µmol，20.5%產率，98.6%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.99 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 4H), 6.24-6.16 (m, 1H), 6.09-6.02 (m, 1H), 5.58-5.53 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.74 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.06 (t,J = 10.6 Hz, 2H), 1.74 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 313.0 [M+H]+ 。P-8
Figure 02_image417
步驟 1 ： N - 甲基 -3-(2- 甲基四唑 -5- 基 )-4-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯甲醯胺
向3-(2-甲基四唑-5-基)-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酸(100 mg，247.73 µmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加甲胺；鹽酸鹽(25.09 mg，371.60 µmol，1.5 eq)、[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨;六氟磷酸鹽(104.26 mg，371.60 µmol，1.5 eq)及1-甲基咪唑(61.02 mg，743.20 µmol，59.24 µL，3 eq)。在29℃下將反應混合物攪拌6小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：40%-70%，10min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N -甲基-3-(2-甲基四唑-5-基)-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲醯胺(18.78 mg，49.90 µmol，20.1%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.74-8.67 (m, 1H), 7.81 (dd,J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.39 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.51-4.45 (m, 3H), 2.96-2.90 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 377.0 [M+H]+ 。P-7
Figure 02_image419
步驟 1 ： N ,N - 二甲基 -3-(2- 甲基四唑 -5- 基 )-4-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯甲醯胺
向3-(2-甲基四唑-5-基)-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酸(100 mg，247.73 µmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨;六氟磷酸鹽(104.26 mg，371.60 µmol，1.5 eq)、1-甲基咪唑(61.02 mg，743.20 µmol，3 eq)及N -甲基甲胺；鹽酸鹽(30.30 mg，371.60 µmol，1.5 eq)。在29℃下將反應混合物攪拌6小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：43%-73%，10min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N ,N -二甲基-3-(2-甲基四唑-5-基)-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲醯胺(21.49 mg，55.05 µmol，22.2%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.31 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.13 (s, 6H)；ES-LCMSm/z 391.0 [M+H]+ 。I-41
Figure 02_image421
步驟 1 ： N -(3- 羥基 -4- 甲基 - 苯基 ) 丙 -2- 烯醯胺
向5-胺基-2-甲基-苯酚(1 g，8.12 mmol，1 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加DIEA (2.10 g，16.24 mmol，2.83 mL，2.0 eq)、丙-2-烯醯氯(734.93 mg，8.12 mmol，662.10 µL，1.0 eq)。在N2 下，在0℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.52)顯示反應完成。添加水(20 mL)並用EtOAc (30 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體狀之N -(3-羥基-4-甲基-苯基)丙-2-烯醯胺(1.3 g，6.53 mmol，80.4%產率，89.0%純度)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.04 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.69-6.56 (m, 1H), 6.46 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 6.28-6.17 (m, 2H), 5.81 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 178.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[3-[2- 溴 -5-( 三氟 甲基 ) 苯氧基 ]-4- 甲基 - 苯基 ] 丙 -2- 烯醯胺
使N -(3-羥基-4-甲基-苯基)丙-2-烯醯胺(200 mg，1.00 mmol，1 eq)、1-溴-2-碘-4-(三氟甲基)苯(387.74 mg，1.10 mmol，1.1 eq)、CuI (9.57 mg，50.23 µmol，0.05 eq)、K3 PO4 (426.45 mg，2.01 mmol，2.0 eq)及2-吡啶甲酸(12.37 mg，100.45 µmol，0.1 eq)於DMSO (3 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃三次並在N2 氛圍下，在120℃下將混合物攪拌16小時。濃縮混合物並添加水(80 mL)。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.14)及HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：60%-80%，10min)純化，得到呈白色固體狀之N -[3-[2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基]-4-甲基-苯基]丙-2-烯醯胺(5.64 mg，14.09 µmol，1.4%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.75 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (dd,J = 6.1, 15.5 Hz, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.46-6.36 (m, 1H), 6.27-6.12 (m, 1H), 5.77 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H). ES-LCMSm/z 399.9, 401.9 [M+H]+ 。I-92 及I-93
Figure 02_image423
步驟 1 ： 1- 甲基 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-4- 乙烯基 - 苯
向2-甲基-5-乙烯基-苯酚(9 g，57.02 mmol，1 eq)及1-碘-3-(三氟甲基)苯(13.96 g，51.31 mmol，7.38 mL，0.9 eq)於DMSO (180 mL)中之溶液中添加吡啶-2-甲酸(561.53 mg，4.56 mmol，0.08 eq)、K3 PO4 (20.57 g，96.93 mmol，1.7 eq)及CuI (510.35 mg，2.68 mmol，0.047 eq)。在N2 氛圍下，在120℃下將混合物攪拌12小時。向反應混合物中添加H2 O (150 mL)並用EtOAc (150 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 200/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.60)純化，得到呈黃色液體狀之1-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4-乙烯基-苯(7 g，21.38 mmol，37.5%產率，85.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.42-7.36 (m, 1H), 7.29 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.18 (dd,J = 2.0, 10.2 Hz, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.64 (dd,J = 11.0, 17.6 Hz, 1H), 5.67 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 5.22 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H)；ES-LCMS未偵測到所需m/z 。步驟 2 ： 3- 溴 -5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟 甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向1-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4-乙烯基-苯(1 g，3.05 mmol，1 eq)及二溴甲酮肟(929.36 mg，4.58 mmol，1.5 eq)於EtOAc (15 mL)中之經攪拌溶液中添加NaHCO3 (2.57 g，30.55 mmol，10 eq)。在25℃下將反應混合物攪拌12小時。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10:1，Rf = 0.44)純化，得到呈淺黃色液體狀之3-溴-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(870 mg，2.15 mmol，70.5%產率，99.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.43-7.39 (m, 1H), 7.31 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.02 (dd,J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.61 (dd,J = 9.2, 10.8 Hz, 1H), 3.58 (dd,J = 11.0, 17.2 Hz, 1H), 3.17 (dd,J = 9.0, 17.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 399.9, 401.9 [M+H]+ 。步驟 3 ： (5R )-5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-3-(3- 吡啶基氧基 )-4,5- 二氫異噁唑及 (5S )-5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-3-(3- 吡啶基氧基 )-4,5- 二氫異噁唑
向3-溴-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(500 mg，1.24 mmol，0.9 eq)及吡啶-3-醇(130.70 mg，1.37 mmol，1 eq)於DMSO (8 mL)中之經攪拌溶液中添加K3 PO4 (495.95 mg，2.34 mmol，1.7 eq)、2-吡啶甲酸(13.54 mg，109.95 µmol，0.08 eq)及CuI (13.09 mg，68.72 µmol，0.05 eq)。在N2 氛圍下，在120℃下將反應混合物攪拌12小時。將反應混合物用H2 O (10 mL)稀釋並用EtOAc (25 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.45)純化，得到粗產物，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5 µm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O ETOH]；B%：30%-30%，min)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈紅色油狀之(5R )-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-3-(3-吡啶基氧基)-4,5-二氫異噁唑(40.02 mg，96.58 µmol，7.0%產率，100%純度，SFC：Rt = 1.090 min，ee = 100%，[α]30.1 D = +20.408 (MeOH，c = 0.049 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.55 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 1.1, 4.8 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.25 (dd,J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.06 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.72 (t,J = 9.7 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 3.25 (dd,J = 9.2, 16.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 415.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈紅色油狀之(5S )-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-3-(3-吡啶基氧基)-4,5-二氫異噁唑(15.24 mg，36.78 µmol，2.7%產率，100%純度，SFC：Rt = 1.249 min，ee = 99.66%，[α]30.1 D = -16.667 (MeOH，c = 0.048 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.55 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 1.1, 4.7 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.25 (dd,J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.06 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.72 (t,J = 9.7 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 3.25 (dd,J = 9.2, 16.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 415.0 [M+H]+ 。I-52
Figure 02_image425
步驟 1 ： 4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸
向4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2 g，9.80 mmol，1.57 mL，1 eq)於EtOH (10 mL)及H2 O (10 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH·H2 O (2.47 g，58.80 mmol，6 eq)。在25℃下將反應混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.05)指示反應物1完全消耗並形成一個新點。減壓濃縮反應混合物以移除EtOH。用1 N HCl將殘餘物之pH值調至5，過濾並減壓濃縮濾餅，得到殘餘物，其不經進一步純化即用於下一步驟中，得到呈白色固體狀之4-(三氟甲基)苯甲酸(1.86 g，9.29 mmol，94.8%產率，95.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.13 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.87 (d,J = 7.6 Hz, 2H)；ES-LCMS未偵測到所需m/z 。步驟 2 ： N -[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ]-4- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向4-(三氟甲基)苯甲酸(200 mg，999.37 µmol，1 eq)、DIEA (387.48 mg，3.00 mmol，522.21 µL，3 eq)及HATU (683.99 mg，1.80 mmol，1.8 eq)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加N -(4-哌啶基)丙-2-烯醯胺(194.67 mg，1.20 mmol，1.2 eq)。在25℃下將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物用H2 O (5 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5µm；移動相：[水(0.04% NH3 ·H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：27%-57%，10min)純化，得到呈白色固體狀之N -[1-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]-4-哌啶基]丙-2-烯醯胺(96.69 mg，296.31 µmol，29.7%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.10 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.25-6.16 (m, 1H), 6.13-6.04 (m, 1H), 5.58 (dd,J = 2.2, 10.0 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.99-3.82 (m, 1H), 3.45 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.22-2.97 (m, 2H), 1.95-1.68 (m, 2H), 1.52-1.19 (m, 2H)； ES-LCMSm/z 327.0 [M+H]+ 。I-53
Figure 02_image427
步驟 1 ： N -(1- 丙 -2- 烯醯基 -4- 哌啶基 ) 胺基甲酸第三丁酯
在28℃下，攪拌N -(4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(3 g，14.98 mmol，1 eq)及DIEA (5.79 g，44.78 mmol，7.8 mL，2.99 eq)於DCM (10 mL)中之混合物。將混合物冷卻至0℃且接著在0℃下，逐滴添加丙-2-烯醯氯(1.67 g，18.40 mmol，1.5 mL，1.23 eq)。在28℃下將所得混合物攪拌6小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.50)指示反應物1完全消耗並形成一個新點。將混合物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (25 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.50)純化，得到呈淺黃色固體狀之N -(1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(1.5 g，5.31 mmol，35.4%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 6.90-6.68 (m, 2H), 6.04 (dd,J = 2.4, 16.6 Hz, 1H), 5.62 (dd,J = 2.3, 10.4 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 4.01-3.85 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.19 (t,J = 11.1 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 198.9 [M-t -Bu+H]+ 。步驟 2 ： 1-(4- 胺基 -1- 哌啶基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
在28℃下，將N -(1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(1.5 g，5.31 mmol，1 eq)於HCl/MeOH (20 mL)中之溶液攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1)指示反應物1完全消耗。減壓濃縮反應混合物，得到呈淺黃色油狀之1-(4-胺基-1-哌啶基)丙-2-烯-1-酮(1.4 g，3.67 mmol，69.2%產率，50.0%純度，HCl)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 8.25 (br s, 2H), 6.78 (dd,J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.06 (dd,J = 2.3, 16.8 Hz, 1H), 5.65 (dd,J = 2.4, 10.5 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.05 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.22 (dd,J = 5.1, 10.3 Hz, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 1.92 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 1.44-1.33 (m, 2H)。步驟 3 ： 1-[4-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基胺基 ]-1- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
向1-(4-胺基-1-哌啶基)丙-2-烯-1-酮(100 mg，324.24 μmol，1 eq)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(93.00 mg，389.07 μmol，60.00 μL，1.2 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (207.76 mg，1.61 mmol，280.00 μL，4.96 eq)。在28℃下將混合物攪拌12小時。過濾反應混合物並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04%NH3 ·H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：32%-62%，10 min)純化，得到呈無色油狀之1-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(29.78 mg，95.35 μmol，29.4%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.64-7.58 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 6.74 (dd,J = 10.8, 16.9 Hz, 1H), 6.15 (dd,J = 1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.70 (dd,J = 2.0, 10.5 Hz, 1H), 4.47 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.07 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.13 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 1.99 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 1.38-1.24 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 313.0 [M+H]+ 。I-54
Figure 02_image429
步驟 1 ： 4-( 丙 -2- 烯醯基胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
在0℃下，向4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5 g，24.97 mmol，1 eq)於DCM (60 mL)中之溶液中添加DIEA (4.84 g，37.45 mmol，6.52 mL，1.5 eq)，接著添加丙-2-烯醯氯(2.71 g，29.96 mmol，2.44 mL，1.2 eq)。在N2 氛圍下，在0-30℃下將混合物攪拌1小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.75)純化，得到呈白色固體狀之4-(丙-2-烯醯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.3 g，20.84 mmol，83.5%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.04 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.24-6.14 (m, 1H), 6.12-6.03 (m, 1H), 5.57 (dd,J = 2.3, 9.9 Hz, 1H), 3.95-3.69 (m, 3H), 2.85 (s, 2H), 1.73 (dd,J = 2.8, 12.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.32-1.14 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 255.1 [M+H]+ , 199.0 [M-t -Bu+H]+ 。步驟 2 ： N -(4- 哌啶基 ) 丙 -2- 烯醯胺
向4-(丙-2-烯醯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，5.11 mmol，1 eq)於MeOH (10 mL)之溶液加入及HCl/EtOAc (4 M，1.28 mL，1 eq)中之溶液中。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之N -(4-哌啶基)丙-2-烯醯胺(970 mg，4.83 mmol，94.6%產率，95%純度，HCl)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.15 (s, 2H), 6.33-6.21 (m, 1H), 6.14-6.03 (m, 1H), 5.57 (dd,J = 2.1, 10.1 Hz, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.23 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 1.90 (dd,J = 3.1, 13.6 Hz, 2H), 1.66 (q,J = 10.3 Hz, 2H)。步驟 3 ： N -(1- 苯甲基 -4- 哌啶基 ) 丙 -2- 烯醯胺
向N -(4-哌啶基)丙-2-烯醯胺(250 mg，1.54 mmol，1 eq)及溴甲基苯(263.41 mg，1.54 mmol，182.93 µL，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (398.10 mg，3.08 mmol，536.52 µL，2 eq)。在N2 氛圍下，在30℃下將混合物攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，10 min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N -(1-苯甲基-4-哌啶基)丙-2-烯醯胺(110 mg，449.31 µmol，29.2%產率，99.8%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.99 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.20 (m, 5H), 6.26-6.15 (m, 1H), 6.10-6.01 (m, 1H), 5.55 (dd,J = 2.3, 10.1 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.74 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.00 (t,J = 10.5 Hz, 2H), 1.73 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 1.46-1.34 (m, 2H).；ES-LCMSm/z 245.0 [M+H]+ 。I-94 及I-95
Figure 02_image431
步驟 1 ： 1-( 三氟甲基 )-3-(3- 乙烯基苯氧基 ) 苯
向1-溴-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯(1.1 g，2.08 mmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(384.67 mg，2.50 mmol，423.64 µL，1.2 eq)於1,4-二噁烷(15 mL)及水(5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (152.29 mg，208.14 µmol，0.1 eq)及Cs2 CO3 (2.03 g，6.24 mmol，3 eq)。用N2 使反應混合物鼓泡1分鐘，接著在微波下，在100℃下攪拌30分鐘。TLC (PE/EtOAc = 3:1，Rf = 0.70)顯示有起始物質殘留並偵測到一個新點。經由矽藻土墊過濾混合物，並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1,Rf = 0.65)純化，得到呈黃色固體狀之1-(三氟甲基)-3-(3-乙烯基苯氧基)苯(461 mg，1.66 mmol，79.6%產率，95.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.69-7.54 (m, 2H), 7.48 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.34 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99 (dd,J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 10.9, 17.7 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 5.30 (d,J = 11.0 Hz, 1H)。步驟 2 ： (5S )-3- 溴 -5-[3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑及 (5R )-3- 溴 -5-[3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向1-(三氟甲基)-3-(3-乙烯基苯氧基)苯(230 mg，826.89 µmol，1 eq)及二溴甲酮肟(335.44 mg，1.65 mmol，2 eq)於EtOAc (10 mL)中之經攪拌溶液中添加NaHCO3 (694.65 mg，8.27 mmol，10 eq)。在25℃下將反應混合物攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾混合物並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.60)純化，得到殘餘物，將其藉由SFC (管柱：REGIS (s, s) WHELK-O1 (250 mm* 30 mm，5µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：25%-25%，min)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色油狀之(5S )-3-溴-5-[3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(31.26 mg，80.95 µmol，9.8%產率，100%純度，SFC：Rt = 2.074 min，ee = 100%，[α]30.5 D = -123.4，MeOH，c = 0.047 g/100 mL)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.65-7.60 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (dd,J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 9.2, 10.6 Hz, 1H), 3.77 (dd,J = 10.8, 17.6 Hz, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 385.9, 387.9 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色油狀之(5R )-3-溴-5-[3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(44.06 mg，110.67 µmol，13.4%產率，97%純度，SFC：Rt = 2.525 min，ee = 100%，[α]30.5 D = +169.5，MeOH，c = 0.039 g/100 mL)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.66-7.59 (m, 1H), 7.51 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (dd,J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 9.3, 10.5 Hz, 1H), 3.77 (dd,J = 10.9, 17.5 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 385.8, 387.8 [M+H]+ 。I-96 及I-97
Figure 02_image433
步驟 1 ： 3- 甲基 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 吡啶
使3-(三氟甲基)苯酚(2.0 g，12.34 mmol，1.48 mL，1 eq)、2-溴-3-甲基-吡啶(1.70 g，9.87 mmol，1.10 mL，0.8 eq)、CuI (117.48 mg，616.87 µmol，0.05 eq)、K3 PO4 (5.24 g，24.67 mmol，2 eq)及2-吡啶甲酸(151.89 mg，1.23 mmol，0.1 eq)於DMSO (40 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃三次，並在N2 氛圍下，在120℃下將混合物攪拌12小時。向混合物中添加水(40 mL)，用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，Rf = 0.52)純化，得到呈無色液體狀之3-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(900 mg，3.53 mmol，28.6%產率，99.4%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.00 (dd,J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.60-7.38 (m, 4H), 7.33 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 4.9, 7.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 254.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3- 甲基 -1- 氧離子基 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 吡啶
向3-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(900 mg，3.54 mmol，1 eq)於DCM (30 mL)中之溶液中添加m-CPBA (3.60 g，17.71 mmol，85%純度，5 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。添加飽和Na2 S2 O3 水溶液(30 mL)及NaHCO3 水溶液(4 M，30 mL)。用DCM (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺黃色固體狀之3-甲基-1-氧離子基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(953 mg，2.76 mmol，78.0%產率，78.0%純度)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 2.31-2.37 (m, 3H), 7.04 (d,J = 8.22 Hz, 1 H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3 H), 8.36 (d,J = 6.26 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 270.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： 6- 氯 -3- 甲基 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 吡啶
在N2 下，在100℃下將3-甲基-1-氧離子基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-1-鎓鹽(900 mg，2.61 mmol，1 eq)及POCl3 (32.68 g，213.14 mmol，19.81 mL，81.74 eq)之混合物攪拌12小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其冷卻至0℃，藉由飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.70)純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-3-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(700 mg，1.50 mmol，57.6%產率，61.8%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.51 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.01 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 287.9, 289.9 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3- 甲基 -2-[3-( 三氟 甲基 ) 苯氧基 ]-6- 乙烯基 - 吡啶
向6-氯-3-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(700 mg，1.50 mmol，1 eq)於1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(347.42 mg，2.26 mmol，382.62 µL，1.5 eq)、Cs2 CO3 (979.96 mg，3.01 mmol，2 eq)、Pd(dppf)Cl2 (110.04 mg，150.38 µmol，0.1 eq)及H2 O (5 mL)。在N2 下，在100℃下將混合物攪拌2小時。濃縮混合物並添加H2 O (40 mL)。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，Rf = 0.55)純化，得到呈紅色液體狀之3-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]-6-乙烯基-吡啶(380 mg，1.02 mmol，67.9%產率，75%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.44-7.36 (m, 5H), 6.93 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.59 (dd,J = 10.6, 17.2 Hz, 1H), 5.95 (dd,J = 1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 280.0 [M+H]+ 。步驟 5 ： (5R )-3- 溴 -5-[5- 甲基 -6-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-2- 吡啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑及 (5S )-3- 溴 -5-[5- 甲基 -6-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-2- 吡啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向3-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]-6-乙烯基-吡啶(350.0 mg，940.0 0 µmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (789.69 mg，9.40 mmol，10.0 eq)及二溴甲酮肟(381.3 mg，1.89 mmol，2.0 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 5:1，Rf = 0.47)顯示反應完成。濃縮混合物並添加H2 O (30 mL)。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc=1/0至5/1，Rf = 0.47)純化，得到產物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1%NH3 H2 O ETOH]；B%：15%-15%，min)分離，得到呈白色固體狀之(5R )-3-溴-5-[5-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡啶基]-4,5-二氫異噁唑(42.61 mg，106.21 µmol，11.3%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.251 min，ee = 99.48%，[α]29.7 D = +136 (MeOH，c = 0.050 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.59 (dd,J = 0.8, 7.4 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 3H), 7.31 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 5.51 (dd,J = 6.8, 10.4 Hz, 1H), 3.47-3.30 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 400.9，402.9 [M+H]+ ；及呈白色固體狀之(5S )-3-溴-5-[5-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡啶基]-4,5-二氫異噁唑(45.53 mg，113.5 µmol，12.1%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 1.853 min，ee = 100%，[α]29.8 D = -126 (MeOH，c = 0.050 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.59 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.31 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 5.51 (dd,J = 7.0, 10.6 Hz, 1H), 3.47-3.30 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 400.9, 402.9 [M+H]+ 。I-98 及I-99
Figure 02_image435
步驟 1 ： 2- 甲基 -5- 乙烯基 - 苯胺
向5-溴-2-甲基-苯胺(1.5 g，8.06 mmol，1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.49 g，9.67 mmol，1.64 mL，1.2 eq)及Cs2 CO3 (7.88 g，24.19 mmol，3 eq)於1,4-二噁烷(15 mL)及H2 O (5 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl2 (589.93 mg，806.24 µmol，0.1 eq)。使混合物脫氣並用N2 吹掃三次，並在N2 氛圍下，在110℃下攪拌3小時。濃縮混合物且接著添加水(40 mL)。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用NaCl (50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，Rf = 0.44)純化，得到呈紅色液體狀之2-甲基-5-乙烯基-苯胺(604 mg，4.17 mmol，51.8%產率，92%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.07-6.98 (m, 1H), 6.81-6.73 (m, 2H), 6.68-6.57 (m, 1H), 5.66 (dd,J = 0.8, 17.6 Hz, 1H), 5.16 (dd,J = 0.8, 11.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.20-2.15 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 134.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -(2- 甲基 -5- 乙烯基 - 苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺
在N2 氛圍下，在100℃下將2-甲基-5-乙烯基-苯胺(300.0 mg，2.07 mmol，1 eq)、3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(468.31 mg，2.07 mmol，1 eq)、t -BuONa (398.30 mg，4.14 mmol，2.0 eq)、RuPhos (193.39 mg，414.45 µmol，0.2 eq)及Pd2 (dba)3 (189.76 mg，207.22 µmol，0.1 eq)於甲苯(20.0 mL)中之混合物攪拌12小時。濃縮混合物且接著添加飽和NaHCO3 水溶液(80 mL)。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc=1/0至5/1，Rf = 0.41)純化，得到呈紅色固體狀之N -(2-甲基-5-乙烯基-苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(420 mg，1.39 mmol，67.0%產率，92%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.42-8.31 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.65 (dd,J = 11.0, 17.6 Hz, 1H), 5.68 (d,J = 17.6 Hz, 2H), 5.23 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 279.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[5-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-2- 甲基 - 苯基 ]-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺及 N -[5-[(5S )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-2- 甲基 - 苯基 ]-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺
在N2 下，向N -(2-甲基-5-乙烯基-苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(400.0 mg，1.32 mmol，1.0 eq)於EtOAc (10.0 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (1.11 g，13.22 mmol，10.0 eq)及二溴甲酮肟(536.47 mg，2.64 mmol，2.0 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。濃縮混合物並添加水(80 mL)。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，Rf = 0.20)純化，得到產物，將其藉由SFC (管柱：Phenomenex-Cellulose-2 (250mm*30mm，10μm)；移動相：[0.1%NH3 H2 O ETOH]；B%：50%-50%，min)分離，得到呈黃色油狀之N -[5-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-2-甲基-苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(17.52 mg，43.78 µmol，3.3%產率，100%純度，SFC：Rt = 1.155 min，ee = 99.66 %，[α]29.8 D = +153.333 (MeOH，c = 0.030g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.38 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 5.68-5.57 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 10.8, 17.4 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 9.0, 17.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 399.9, 401.9 [M+H]+ ；及呈黃色油狀之N -[5-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-2-甲基-苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(35.84 mg，89.11 µmol，6.7%產率，99.5%純度，SFC：Rt = 0.666 min，ee = 100%，[α]29.7 D = -140 (MeOH，c = 0.020g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.38 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.42-8.33 (m, 1H), 7.30 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 5.68-5.56 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 11.0, 17.2 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 8.8, 17.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 399.9, 401.9 [M+H]+ 。I-42
Figure 02_image437
步驟 1 ： 7-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 喹啉 -5- 胺
在N2 氛圍下，向5-溴-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉(500 mg，1.22 mmol，1 eq)及胺基甲酸第三丁酯(715.96 mg，6.11 mmol，5 eq)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (1.19 g，3.67 mmol，3 eq)、Pd(OAc)2 (27.44 mg，122.23 µmol，0.1 eq)及XPhos (58.27 mg，122.23 µmol，0.1 eq)。在N2 氛圍下，在120℃下將混合物攪拌12小時。過濾混合物並用H2 O (50 mL)稀釋濾液，用EtOAc (40 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 9/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.6)純化，得到呈黃色油狀之7-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉-5-胺(200 mg，525.86 µmol，43.0%產率，80.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (dd,J = 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.30 (dd,J = 4.3, 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H)；ES-LCMSm/z 305.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[7-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-5- 喹啉基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向7-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉-5-胺(200 mg，525.86 µmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (135.93 mg，1.05 mmol，183.19 µL，2 eq)及丙-2-烯醯氯(71.39 mg，788.78 µmol，64.32 µL，1.5 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。將混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*5 µm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：49%-69%，10 min)純化並凍乾，得到呈黃色固體狀之N -[7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5-喹啉基]丙-2-烯醯胺(47.42 mg，132.34 µmol，25.2%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.82 (dd,J = 2.0, 4.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.56 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 4.5, 9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd,J = 10.5, 16.9 Hz, 1H), 6.46 (dd,J = 1.5, 16.9 Hz, 1H), 5.89 (dd,J = 1.5, 10.5 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 359.0 [M+H]+ 。I-100 及I-101
Figure 02_image439
步驟 1 ： 7-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-5- 乙烯基 - 喹啉
在N2 氛圍下，向5-溴-7-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉(320 mg，782.29 µmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(722.91 mg，4.69 mmol，796.15 µL，6 eq)於1,4-二噁烷(8 mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (2 M，1.17 mL，3 eq)及Pd(dppf)Cl2 (57.24 mg，78.23 µmol，0.1 eq)。在N2 氛圍下，在微波(0巴)中在80℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.40)顯示起始物質消耗並偵測到一個主要新點。將混合物用H2 O (5 mL)稀釋並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 4/1，TLC：PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.40)純化，得到呈黃色油狀之7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5-乙烯基-喹啉(150 mg，428.18 µmol，54.7%產率，90.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.89 (dd,J = 1.5, 4.0 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 5H), 7.36 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 5.61 (d,J = 11.0 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 316.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： (5R )-3- 溴 -5-[7-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-5- 喹啉基 ]-4,5- 二氫異噁唑 及(5S )-3- 溴 -5-[7-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-5- 喹啉基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5-乙烯基-喹啉(150 mg，428.18 µmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (359.71 mg，4.28 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(173.70 mg，856.36 µmol，2 eq)。在30℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.40)顯示起始物質完全消耗並偵測到一個主要新點。過濾混合物並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 2/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.40)且接著藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm，10 µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：40%-40%)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5R)-3-溴-5-[7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5-喹啉基]-4,5-二氫異噁唑(30.42 mg，69.58 µmol，16.3%產率，100.0%純度，Rt = 1.617，ee = 100%，[α]30.4 D = +24.488 (MeOH，c = 0.109 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.96-8.87 (m, 1H), 8.13 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.32 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (dd,J = 9.0, 11.1 Hz, 1H), 3.87 (dd,J = 11.0, 17.0 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 8.5, 17.0 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 436.9, 438.9. [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5S)-3-溴-5-[7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5-喹啉基]-4,5-二氫異噁唑(29.00 mg，66.33 µmol，15.49%產率，100%純度，Rt = 2.635，ee = 99.86%，[α]30.4 D = -9.992 (MeOH，c = 0.088 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.91 (dd,J = 1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.44 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.32 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (dd,J = 9.0, 11.0 Hz, 1H), 3.87 (dd,J = 11.0, 17.0 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 8.5, 17.0 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 436.9, 438.9, [M+H]+ 。I-102 及I-104
Figure 02_image441
步驟 1 ： 1- 甲基 -2-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-4- 乙烯基苯
向2-甲基-5-乙烯基-苯酚(981.31 mg，6.87 mmol，1.1 eq)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加1-碘-3-(三氟甲基)苯(1.7 g，6.25 mmol，899.47 μL，1 eq)、CuI (59.51 mg，312.49 μmol，0.05 eq)、K3 PO4 (2.65 g，12.50 mmol，2.0 eq)及2-吡啶甲酸(76.94 mg，624.99 μmol，0.1 eq)。在N2 氛圍下，在120℃下將混合物攪拌16小時。TLC (PE/EtOAc = 100/1，Rf = 0.6)顯示反應完成。將混合物用水(30 mL)稀釋並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 100/1，TLC：PE/EtOAc = 100/1，Rf = 0.6)純化，得到呈黃色油狀之1-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4-乙烯基-苯(1.3 g，3.74 mmol，59.8%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.52-7.50 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.14-7.10 (m, 3H), 6.68 (d,J = 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.70 (d,J = 17.4 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H)。步驟 2 ： 3- 溴 -5-(4- 甲基 -3-(3-( 三氟 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 )-4,5- 二氫異噁唑
向二溴甲酮肟(1.02 g，5.05 mmol，1.2 eq)於EtOAc (20 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (3.53 g，42.05 mmol，10 eq)及1-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4-乙烯基-苯(1.3 g，4.20 mmol，1 eq)。在30℃下將混合物攪拌16小時。過濾後，濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.56)純化，得到呈黃色油狀之3-溴-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(270 mg，665.24 μmol，15.8%產率，98.6%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.45-7.38 (m, 1H), 7.31 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.02 (dd,J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.61 (dd,J = 9.4, 10.6 Hz, 1H), 3.59 (dd,J = 11.0, 17.2 Hz, 1H), 3.17 (dd,J = 9.0, 17.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 399.9, 401.9 [M+H]+ 。步驟 3 ： (S )-3- 氯 -5-(4- 甲基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 )-4,5- 二氫異噁唑 及(R )-3- 氯 -5-(4- 甲基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 )-4,5- 二氫異噁唑
向3-溴-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(150 mg，369.58 μmol，1 eq)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液中添加氯化氫(1.02 g，27.98 mmol，1 mL，75.70 eq) (4 M的水溶液)。在40℃下將混合物攪拌16小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由對掌性SFC (管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1 (250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：20%-20%)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (100 mL)及H2 O (100 mL)中並凍乾，得到呈黃色油狀之(5S )-3-氯-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(14.22 mg，38.43 μmol，10.4%產率，96.1%純度，SFC：Rt = 1.71，ee = 100%，[α]24.2 D = -70 (MeOH，c = 0.020 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.55-7.49 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.19 (dd,J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.99 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.77-5.70 (m, 1H), 3.65 (dd,J = 10.8, 17.4 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 9.3, 17.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 356.0, 358.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈黃色油狀之(5R )-3-氯-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(21.42 mg，60.21 μmol，16.3 %產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.876，ee = 100.0%，[α]24.2 D = +10 (MeOH，c = 0.020 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.52 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.19 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.74 (t,J = 10.2 Hz, 1H), 3.65 (dd,J = 10.8, 17.4 Hz, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.20 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 355.9, 357.9 [M+H]+ 。I-105 及I-106
Figure 02_image443
步驟 1 ： 1- 溴 -2- 氟 -5- 碘 -4- 甲基 - 苯
向冷卻至0℃的5-溴-4-氟-2-甲基-苯胺(3 g，14.70 mmol，1 eq)於MeCN (30 mL)中之溶液中添加溶解於H2 O (5 mL)中之H2 SO4 (3.56 g，36.32 mmol，1.94 mL，2.47 eq)。攪拌5分鐘後，逐滴添加NaNO2 (2.03 g，29.41 mmol，2 eq)於H2 O (5 mL)中之溶液並在0℃下，再將反應混合物攪拌15分鐘。接著，添加NaI (8.82 g，58.81 mmol，4 eq)於H2 O (5 mL)中之溶液。在25℃下，再攪拌反應20分鐘。向混合物中添加水(100 mL)並用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 200/1至100/1，TLC：PE/EtOAc = 100/1，Rf = 0.52)純化，得到呈紅色液體狀之1-溴-2-氟-5-碘-4-甲基-苯(4.6 g，13.15 mmol，89.4%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.10 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)。步驟 2 ： 1- 溴 -2- 氟 -4- 甲基 -5-[3-( 三氟 甲基 ) 苯氧基 ] 苯
向1-溴-2-氟-5-碘-4-甲基-苯(1.5 g，4.29 mmol，1 eq)及3-(三氟甲基)苯酚(590.69 mg，3.64 mmol，437.55 µL，0.85 eq)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加CuI (40.82 mg，214.34 µmol，0.05 eq)、吡啶-2-甲酸(42.22 mg，342.94 µmol，0.08 eq)及K3 PO4 (1.52 g，7.16 mmol，1.67 eq)。在120℃下將混合物攪拌12小時。向混合物中添加水(50 mL)並用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 200/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.40)純化，得到呈紅色油狀之1-溴-2-氟-4-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯(1 g，2.01 mmol，46.8%產率，70%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.54-7.51 (m, 1H), 7.39 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.10 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 2.19-2.14 (m, 3H)。步驟 3 ： 1- 氟 -5- 甲基 -4-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-2- 乙烯基 - 苯
向1-溴-2-氟-4-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯(1 g，2.01 mmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(463.21 mg，3.01 mmol，510.14 µL，1.5 eq)於1,4-二噁烷(10 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (146.71 mg，200.51 µmol，0.1 eq)及Cs2 CO3 (1.96 g，6.02 mmol，3 eq)。在N2 氛圍下，在100℃下將混合物攪拌2小時。向混合物中添加水(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 200/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.39)純化，得到呈無色油狀之1-氟-5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-2-乙烯基-苯(350 mg，945.12 µmol，47.1%產率，80%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.50 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (dd,J = 4.8, 9.2 Hz, 2H), 6.84-6.78 (m, 1H), 5.76 (d,J = 17.9 Hz, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 2.15 (s, 3H)。步驟 4 ： (5S )-3- 溴 -5-[2- 氟 -4- 甲基 -5-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑及 (5R )-3- 溴 -5-[2- 氟 -4- 甲基 -5-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向1-氟-5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-2-乙烯基-苯(350 mg，945.12 µmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (793.99 mg，9.45 mmol，367.59 µL，10 eq)及二溴甲酮肟(287.55 mg，1.42 mmol，1.5 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。向混合物中添加水(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 200/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.38)純化，得到產物。藉由SFC (管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm*30 mm，5 µm)；移動相：[0.1% NH3 ∙H2 O IPA]；B%：20%-20%，min)分離產物，得到峰1 (Rt = 1.679 min，ee = 100%)及峰2 (Rt = 2.064 min，ee = 100%)。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈無色油狀之(5S )-3-溴-5-[2-氟-4-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(77.64 mg，185.66 µmol，19.6%產率，100%純度，SFC：Rt = 1.679，ee = 100%，[α]28.3 D = -198.068(MeOH，c = 0.0414 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.54-7.48 (m, 1H), 7.36 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (dd,J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 5.82 (dd,J = 8.5, 11.1 Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 11.2, 17.5 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 418.1, 420.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈無色油狀之(5R )-3-溴-5-[2-氟-4-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(74.74 mg，176.76 µmol，18.7%產率，98.9%純度，SFC：Rt = 2.064，ee = 100%，[α]28.3 D = +185.941 (MeOH，c = 0.0441 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.51 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (dd,J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.82 (dd,J = 8.4, 11.1 Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 11.1, 17.4 Hz, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 418.1, 420.1 [M+H]+ 。I-107 及I-108
Figure 02_image445
步驟 1 ： 3- 咪唑 -1- 基 -5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑
在80℃下，將3-溴-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(300 mg，584.72 µmol，1 eq)、咪唑(199.03 mg，2.92 mmol，26.48 µL，5 eq)及Cs2 CO3 (571.54 mg，1.75 mmol，3 eq)於MeCN (12 mL)中之混合物攪拌3小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.28)指示起始物質消耗，並偵測到一個主要新點。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，接著用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，接著濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.28)純化，得到呈黃色油狀之3-咪唑-1-基-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(150 mg，386.47 µmol，66.0%產率，99.8%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.32-7.31 (m, 3H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.99 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.23 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 388.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： (5S )-3- 咪唑 -1- 基 -5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑及 (5R )-3- 咪唑 -1- 基 -5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm，5µm)；移動相：[0.1%NH3 H2 O ETOH]；B%：25%-25%，min)分離3-咪唑-1-基-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(150 mg，386.47 µmol，1 eq)，得到峰1 (3.357)及峰2 (3.507)。峰2藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm，5µm)；移動相：[0.1%NH3 H2 O ETOH]；B%：30%-30%，min)進一步分離，得到峰2 (3.507)。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5S )-3-咪唑-1-基-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(22.94 mg，59.22 µmol，15.3%產率，100%純度) (SFC：Rt = 3.348，ee = 99.78%，[α]27.3 D =- 254.901 (MeOH，c = 0.051 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.15- 7.05 (m, 4H), 5.83 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 3.97 (dd,J = 10.7, 16.8 Hz, 1H), 3.55 (dd,J = 9.2, 16.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 281.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5R )-3-咪唑-1-基-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(24.17 mg，61.40 µmol，15.8%產率，98.4%純度) (SFC：Rt = 3.507，ee = 94.76%，[α]27.1 D = + 164.417 (MeOH，c = 0.1002 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.59 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 7.54- 7.47 (m, 1H), 7.39 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.16- 7.06 (m, 4H), 5.83 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 3.97 (dd,J = 10.7, 16.9 Hz, 1H), 3.55 (dd,J = 9.3, 16.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 281.1 [M+H]+ 。I-109 及I-110
Figure 02_image447
步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲氧基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
在N2 下，在25℃下將5-溴-2-甲氧基-苯胺(500 mg，2.47 mmol，1 eq)、[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(470.00 mg，2.47 mmol，1 eq)、DIEA (639.65 mg，4.95 mmol，862.06 µL，2 eq)及Cu(OAc)2 (539.38 mg，2.97 mmol，1.2 eq)於DCM (10 mL)中之混合物攪拌12小時。藉由添加水(100 mL)淬滅反應混合物，接著用DCM (100 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.26)純化，得到呈黃色油狀之5-溴-2-甲氧基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(650 mg，1.82 mmol，73.6%產率，97.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.43-7.41 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 7.00 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.88 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 345.9, 347.9 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2- 甲氧基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5- 乙烯基 - 苯胺
用N2 使5-溴-2-甲氧基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(600 mg，1.68 mmol，1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(388.12 mg，2.52 mmol，427.44 µL，1.5 eq)及Cs2 CO3 (1.10 g，3.36 mmol，2 eq)於1,4-二噁烷(12 mL)及H2 O (3 mL)中之混合物脫氣，添加Pd(dppf)Cl2 (61.51 mg，84.00 µmol，0.05 eq)且接著在N2 下，將其加熱至100℃，保持2小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (50mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.36)純化，得到呈黃色油狀之2-甲氧基-N -[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-苯胺(270 mg，828.55 µmol，49.3%產率，90.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.43- 7.34 (m, 3H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd,J = 10.9, 17.5 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 5.58 (dd,J = 0.6, 17.5 Hz, 1H), 5.14 (dd,J = 0.6, 10.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 294.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： 5-[(5S )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-2- 甲氧基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺及 5-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-2- 甲氧基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
向2-甲氧基-N -[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-苯胺(270 mg，828.55 µmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (696.07 mg，8.29 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(252.09 mg，1.24 mmol，1.5 eq)。在30℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.44)純化，得到產物。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm*30mm，5µm)；移動相：[0.1%NH3 H2 O ETOH]；B%：40%-40%，min)分離產物，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之5-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-2-甲氧基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(66.73 mg，154.77 µmol，18.6%產率，96.3%純度) (SFC：Rt = 1.178，ee = 100%，[α]28.3 D = + 191.78 (MeOH，c = 0.073 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.42- 7.37 (m, 1H), 7.35- 7.29 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.93- 6.90 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.59 (dd,J = 9.3, 10.7 Hz, 1H), 3.98- 3.86 (m, 3H), 3.57 (dd,J = 10.8, 17.2 Hz, 1H), 3.20 (dd,J = 9.2, 17.3 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 415.1, 417.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之5-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-2-甲氧基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(66.73 mg，154.77 µmol，18.6%產率，96.3%純度) (SFC：Rt = 1.712，ee = 99.88%，[α]28.3 D = -209.52 (MeOH，c = 0.063 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.42- 7.37 (m, 1H), 7.34- 7.29 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.59 (dd,J = 9.3, 10.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (dd,J = 10.8, 17.3 Hz, 1H), 3.20 (dd,J = 9.2, 17.3 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 415.1, 417.1 [M+H]+ 。I-145 及I-146
Figure 02_image449
步驟 1 ： (3R )-3- 甲醯基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
向(3R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4 g，18.58 mmol，1 eq)於DCM (40 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(11.03 g，26.01 mmol，8.05 mL，1.4 eq)。在25℃下將混合物攪拌2小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)純化，得到呈無色油狀之(3R )-3-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.8 g，9.72 mmol，52.3%產率，74.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.62-9.55 (m, 1H), 3.82-3.61 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.07 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 2.45 (tt,J = 4.2, 8.1 Hz, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (br s, 1H)。步驟 2 ： (3S )-3- 乙烯基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
將溴化甲基(三苯基)鏻(2.66 g，7.46 mmol，1.3 eq)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至-78℃，接著在N2 氛圍下，逐滴添加n -BuLi (2.5 M，2.98 mL，1.3 eq)。在N2 氛圍下，在0℃下將混合物攪拌0.5小時。將混合物冷卻至-78℃並緩慢添加(3R )-3-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，5.74 mmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液。在N2 氛圍下，在27℃下將混合物攪拌4小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.65)純化，得到呈無色膠狀之(3S )-3-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，1.70 mmol，29.7%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 5.72 (d,J = 6.5, 10.6, 17.4 Hz, 1H), 5.11-4.95 (m, 2H), 3.77 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 2.81-2.64 (m, 1H), 2.05 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 1.75 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.87-0.82 (m, 2H)。步驟 3 ： (3R )-3-(3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯
向(3S )-3-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(360 mg，1.70 mmol，1 eq)及二溴甲酮肟(380.13 mg，1.87 mmol，1.1 eq)於EtOAc (15 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (1.43 g，17.04 mmol，10 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。將反應混合物用水(150 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)純化，得到呈黃色油狀之(3R )-3-(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(360 mg，1.03 mmol，60.2%產率，95.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.50 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.25 (dt,J = 10.6, 17.9 Hz, 1H), 3.00 (dd,J = 8.4, 16.5 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.46 (s, 10H), 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 1H)。步驟 4 ： 3- 溴 -5-[(3R )-3- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
在30℃下，向(3R )-3-(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(320 mg，960.32 μmol，1 eq)於DCM (9 mL)中之溶液中添加TFA (4.62 g，40.52 mmol，3 mL，42.19 eq)。在30℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.05)顯示起始物質完全消耗。減壓濃縮反應混合物，得到呈無色膠狀之3-溴-5-[(3R )-3-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(330 mg，950.66 μmol，99.0%產率，N/A純度，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.49 (br s, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 3.62 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.36 (td,J = 10.1, 17.5 Hz, 2H), 3.02 (td,J = 7.4, 17.4 Hz, 2H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.18 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 1.94 (dd,J = 3.2, 6.6 Hz, 1H)。步驟 5 ： (5S )-3- 溴 -5-[(3R )-1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑 及(5R )-3- 溴 -5-[(3R )-1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
在30℃下，向3-溴-5-[(3R )-3-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(330 mg，950.66 μmol，1 eq，TFA)及DIEA (614.33 mg，4.75 mmol，827.94 μL，5 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(275 mg，1.15 mmol，175.16 μL，1.21 eq)，保持12小時。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)純化。減壓濃縮所需化合物，得到殘餘物(120 mg，90%純度)，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1%NH3 ·H2 O/EtOH]；B%：10%-10%)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (15 mL)及水(15 mL)中並凍乾，得到呈無色油狀之(5S )-3-溴-5-[(3R )-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(55.30 mg，140.08 μmol，14.7%產率，99.1%純度，SFC：Rt = 1.849，Dr = 97.02%，[α]28.4 D = -81.48 (CHCl3 ，c = 0.054 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.15 (dd,J = 10.7, 17.1 Hz, 1H), 2.91 (dd,J = 9.0, 17.1 Hz, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 391.1, 393.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (15 mL)及水(15 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5R )-3-溴-5-[(3R )-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(33.70 mg，83.99 μmol，8.8%產率，97.5%純度，SFC：Rt = 2.141，Dr = 97.22%，[α]28.5 D = +76.19 (CHCl3 ，c = 0.021 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.52 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 3.65-3.47 (m, 2H), 3.20 (dd,J = 10.5, 17.2 Hz, 1H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.06 (d,J = 9.3 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 391.1, 393.1 [M+H]+ 。I-111 及I-112
Figure 02_image451
步驟 1 ： N -(2- 甲基 -5- 乙烯基 - 苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺
向2-甲基-5-乙烯基-苯胺(300 mg，2.07 mmol，1 eq)及2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(468.31 mg，2.07 mmol，1 eq)於甲苯(9 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd2 (dba)3 (189.76 mg，207.22 µmol，0.1 eq)、RuPhos (193.39 mg，414.45 µmol，0.2 eq)、t -BuONa (398.30 mg，4.14 mmol，2 eq)。在100℃下將反應混合物攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾混合物並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.65)純化，得到呈黃色油狀之N -(2-甲基-5-乙烯基-苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(470 mg，871.52 µmol，42.0%產率，51.6%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.26 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 5.79-5.71 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 279.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[5R -(3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺及 N -[5S -(3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 )-2- 甲基 - 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺
向N -(2-甲基-5-乙烯基-苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(240 mg，445.03 µmol，1 eq)於EtOAc (6 mL)中之溶液中添加二溴甲酮肟(180.53 mg，890.07 µmol，2 eq)及NaHCO3 (373.87 mg，4.45 mmol，10 eq)。用N2 使混合物鼓泡2分鐘並在微波下，在25℃下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾混合物，並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 µm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：49%-79%，10min)純化。將所需溶離份凍乾，得到化合物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm，5 µm)；移動相：[0.1%NH3 H2 O EtOH]；B%：25%-25%，min)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色油狀之N -[5R -(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)-2-甲基-苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27.01 mg，67.49 µmol，15.1%產率，100%純度，SFC：Rt = 1.113 min，ee = 97.88%，[α]28.3 D = +156.25，MeOH，c = 0.032 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.26 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.95 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 5.65 (dd,J = 9.3, 10.5 Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 10.8, 17.6 Hz, 1H), 3.27 (dd,J = 9.0, 17.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 400.0, 402.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色油狀之N -[5S -(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)-2-甲基-苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(18.97 mg，47.40 µmol，10.6%產率，100%純度，SFC：Rt = 1.290 min，ee = 100%，[α]28.0 D = -133.33，MeOH，c = 0.033 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.27 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.96 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 5.66 (dd,J = 9.3, 10.5 Hz, 1H), 3.76 (dd,J = 10.9, 17.5 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 9.2, 17.5 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 400.0, 402.1 [M+H]+ 。I-113 及I-114
Figure 02_image453
步驟 1 ： (5R )-5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-3- 嘧啶 -5- 基氧基 -4,5- 二氫異噁唑及 (5S )-5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-3- 嘧啶 -5- 基氧基 -4,5- 二氫異噁唑
向3-溴-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(250 mg，487.27 µmol，1 eq)及嘧啶-5-醇(51.50 mg，536.00 µmol，1.1 eq)於DMSO (5 mL)中之經攪拌溶液中添加2-吡啶甲酸(4.80 mg，38.98 µmol，0.08 eq)、K3 PO4 (175.84 mg，828.36 µmol，1.7 eq)及CuI (4.64 mg，24.36 µmol，0.05 eq)。在N2 氛圍下，在120℃下將反應混合物攪拌12小時。將反應混合物用H2 O (10 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.45)純化，得到粗產物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5µm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O IPA]；B%：25%-25%，min)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈紅色油狀之(5R )-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-3-嘧啶-5-基氧基-4,5-二氫異噁唑(17.98 mg，43.29 µmol，8.9%產率，100%純度，SFC：Rt = 0.924 min，ee = 99.92%，[α]27.4 D = +28.571 (MeOH，c = 0.035 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, MeOD)δ ppm 9.02 (s, 1H), 8.91-8.85 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.39 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 1.2, 7.9 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.75 (t,J = 9.8 Hz, 1H), 3.69 (dd,J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 3.28 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 416.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈紅色油狀之(5S )-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-3-嘧啶-5-基氧基-4,5-二氫異噁唑(24.36 mg，58.65 µmol，12.0%產率，100%純度，SFC：Rt = 1.117 min，ee = 94.82%，[α]27.4 D = -16.667 (MeOH，c = 0.024 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, MeOD)δ ppm 9.02 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.39 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.07 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (t,J = 9.8 Hz, 1H), 3.69 (dd,J = 10.3, 16.9 Hz, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.21 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 416.0 [M+H]+ 。I-55
Figure 02_image455
步驟 1 ： (3R )-3-( 丙 -2- 烯醯基胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
向(3R )-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500.00 mg，2.68 mmol，455.37 μL，1 eq)及Et3 N (543.30 mg，5.37 mmol，747.32 μL，2.0 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯氯(267.27 mg，2.95 mmol，240.78 μL，1.1 eq)。在N2 氛圍下，在0℃下將混合物攪拌30分鐘。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.60)顯示形成一個主要點。用H2 O (20 mL)淬滅混合物並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.60)純化，得到呈暗黃色固體狀之(3R )-3-(丙-2-烯醯基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，790.68 μmol，29.5%產率，95.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.32 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.27-6.17 (m, 1H), 6.13-6.05 (m, 1H), 5.59 (dd,J = 2.2, 10.0 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.03 (td,J = 6.8, 13.1 Hz, 1H), 1.74 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 未發現所需MS。步驟 2 ： N -[(3R )- 吡咯啶 -3- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向(3R )-3-(丙-2-烯醯基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，749.07 μmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (450 mg，3.95 mmol，1 mL，5.27 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之N -[(3R )-吡咯啶-3-基]丙-2-烯醯胺(100 mg，355.22 μmol，47.4%產率，90.3%純度，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 6.27-6.07 (m, 2H), 5.64 (dd,J = 2.6, 9.7 Hz, 1H), 4.42-4.27 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.35-3.16 (m, 2H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.86 (qd,J = 6.6, 13.1 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 未發現所需MS。步驟 3 ： N -[(3R )-1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向N -[(3R )-吡咯啶-3-基]丙-2-烯醯胺(100 mg，644.16 μmol，1 eq，TFA)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(180 mg，753.04 μmol，116.13 μL，1.17 eq)於THF (3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (90.09 mg，651.83 μmol，1.01 eq)。在60℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.47)顯示形成一個主要點。用H2 O (10 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25mm × 5μm；移動相：[水(10 mm NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%-65%，10 min)純化且接著凍乾，得到呈黃色固體狀之N -[(3R )-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]丙-2-烯醯胺(17.18 mg，56.52 μmol，8.8%產率，98.1%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.58 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.27 (dd,J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 6.10-6.01 (m, 1H), 5.64 (dd,J = 1.4, 10.4 Hz, 1H), 4.64-4.51 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 299.2 [M+H]+ 。I-56
Figure 02_image457
步驟 1 ： N -[4-[4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 環己基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向N -(4-胺基環己基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，933.26 µmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (361.84 mg，2.80 mmol，487.66 µL，3 eq)、Cu(OAc)2 (339.01 mg，1.87 mmol，2 eq)及[4-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(186.11 mg，979.92 µmol，1.05 eq)。在氧氣氛圍(15 psi)下，在29℃下將反應混合物攪拌48小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.50)顯示偵測到一個新點。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.50)純化，得到呈黃色油狀之N -[4-[4-(三氟甲基)苯胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(100 mg，251.12 µmol，26.9%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.32 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.79 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.18 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 3.19 (d,J = 10.5 Hz, 2H), 1.95 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 1.79 (d,J = 10.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30-1.16 (m, 4H)；ES-LCMSm/z 359.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： N 4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 環己烷 -1,4- 二胺
向N -[4-[4-(三氟甲基)苯胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(100 mg，251.12 µmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (4.62 g，40.52 mmol，3 mL，161.35 eq)。在29℃下將反應混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1)顯示起始物質完全消耗。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之N 4-[4-(三氟甲基)苯基]環己烷-1,4-二胺(100 mg，185.06 µmol，73.7%產率，90.0%純度，2TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.79 (s, 3H), 7.35 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.95 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 1.43 (q,J = 11.8 Hz, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H)。步驟 3 ： N -[4-[4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 環己基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向N 4-[4-(三氟甲基)苯基]環己烷-1,4-二胺(100 mg，185.06 µmol，1 eq，2TFA)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (143.51 mg，1.11 mmol，193.40 µL，6 eq)及丙-2-烯醯氯(15.07 mg，166.55 µmol，13.58 µL，0.9 eq)。在29℃下將反應混合物攪拌20分鐘。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：38%-68%，10min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N -[4-[4-(三氟甲基)苯胺基]環己基]丙-2-烯醯胺(26.14 mg，81.18 µmol，43.9%產率，97.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.02 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.26-6.17 (m, 2H), 6.10-6.02 (m, 1H), 5.59-5.53 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 1.98 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 1.85 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 1.38-1.18 (m, 4H)；ES-LCMSm/z 313.2 [M+H]+ 。I-57
Figure 02_image459
步驟 1 ： (3S )-3-( 丙 -2- 烯醯基胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
在28℃下，攪拌(3S )-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500.00 mg，2.68 mmol，1 eq)及Et3 N (545.25 mg，5.39 mmol，750 μL，2.01 eq)於DCM (5 mL)中之溶液。將混合物冷卻至0℃且接著在0℃下逐滴添加丙-2-烯醯氯(290 mg，3.20 mmol，261.26 μL，1.19 eq)。在28℃下將所得混合物攪拌12小時。將混合物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (25 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之(3S )-3-(丙-2-烯醯基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(560 mg，2.10 mmol，78.1%產率，90.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 6.23-6.13 (m, 1H), 6.11-6.02 (m, 1H), 5.56 (dd,J = 2.2, 10.0 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 241.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[(3S )- 吡咯啶 -3- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
在28℃下，將(3S )-3-(丙-2-烯醯基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(560 mg，2.10 mmol，1 eq)於DCM (6 mL)及TFA (2 mL)中之溶液攪拌12小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，用NaHCO3 中和直至pH = 7，並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色油狀之N -[(3S )-吡咯啶-3-基]丙-2-烯醯胺(600 mg，1.89 mmol，90.0%產率，80.0%純度，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 8.99-8.85 (m, 1H), 8.44 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 6.23-6.14 (m, 1H), 6.13 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 5.63 (dd,J = 2.5, 9.6 Hz, 1H), 4.33 (td,J = 6.1, 12.1 Hz, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 1H), 1.85 (td,J = 6.5, 13.2 Hz, 1H)。步驟 3 ： N -[(3S )-1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向N -[(3S )-吡咯啶-3-基]丙-2-烯醯胺(300 mg，944.12 μmol，1 eq，TFA)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (600 mg，4.64 mmol，808.63 μL，4.92 eq)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(180 mg，753.04 μmol，116.13 μL，7.98e-1 eq)。在28℃下將混合物攪拌12小時。將混合物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (25 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.05% NH3 ·H2 O+10mM/NH4 HCO3 )-ACN]；B%：34%-49%，14min)純化，得到呈白色固體狀之N -[(3S )-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]丙-2-烯醯胺(26.17 mg，85.08 μmol，9.0%產率，97.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.59 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.28 (dd,J = 1.5, 16.9 Hz, 1H), 6.13-6.00 (m, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.65 (dd,J = 1.2, 10.3 Hz, 1H), 4.65-4.47 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.43-2.21 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 299.2 [M+H]+ 。I-115 及I-116
Figure 02_image461
步驟 1 ： 5 -[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-3-(1,2,4- *** -1- 基 )-4,5- 二氫異噁唑
向3-溴-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(300 mg，584.72 µmol，1 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (571.54 mg，1.75 mmol，3 eq)及4H -1,2,4-***(121.15 mg，1.75 mmol，3 eq)。在80℃下將混合物攪拌2小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4µm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：58%-78%，10min)純化，隨後凍乾，得到呈無色油狀之5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-3-(1,2,4-***-1-基)-4,5-二氫異噁唑(150 mg，384.33 µmol，65.7%產率，99.5%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.23 (m, 3H), 7.18-7.05 (m, 2H), 5.94-5.82 (m, 1H), 4.06 (dd,J = 10.9, 17.2 Hz, 2H), 3.58 (dd,J = 9.3, 17.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 389.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： (5R )-5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-3-(1,2,4- *** -1- 基 )-4,5- 二氫異噁唑及 (5S )-5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-3-(1,2,4- *** -1- 基 )-4,5- 二氫異噁唑
藉由SFC (管柱：Phenomenex-Cellulose-2 (250mm*30mm，5µm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O MEOH]；B%：40%-40%，min；峰1，0.805；峰2，0.912)分離5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-3-(1,2,4-***-1-基)-4,5-二氫異噁唑(150.00 mg，384.33 µmol，1 eq)。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及H2 O (5 mL)中並凍乾，得到呈無色油狀之(5R )-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-3-(1,2,4-***-1-基)-4,5-二氫異噁唑(18.04 mg，45.66 µmol，11.9%產率，98.3%純度，SFC：Rt = 0.806，ee = 100%，[α]29.0 D = +139.753 (MeOH，c = 0.05 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 5.82 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 3.98 (dd,J = 10.9, 17.5 Hz, 1H), 3.57 (dd,J = 9.0, 17.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 389.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及H2 O (5 mL)中並凍乾，得到呈無色油狀之(5S )-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-3-(1,2,4-***-1-基)-4,5-二氫異噁唑(23.13 mg，57.89 µmol，15.0%產率，97.2%純度，SFC：Rt = 0.912，ee = 97.06%，[α]28.9 D = -197.229 (MeOH，c = 0.0575 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ = 8.81 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 5.82 (dd,J = 9.3, 10.5 Hz, 1H), 3.98 (dd,J = 11.0, 17.6 Hz, 1H), 3.57 (dd,J = 9.0, 17.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 389.0 [M+H]+ 。I-117 及I-118
Figure 02_image463
步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
向5-溴-2-甲基-苯胺(1 g，5.37 mmol，1 eq)及[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(2.04 g，10.75 mmol，2 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Cu(OAc)2 (1.95 g，10.75 mmol，2 eq)及DIEA (2.78 g，21.50 mmol，3.74 mL，4 eq)。在O2 (15 psi)氛圍下，在28℃下將混合物攪拌12小時，經由矽藻土墊過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.40)純化，得到呈黃色油狀之5-溴-2-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(1.2 g，3.33 mmol，61.9%產率，91.5%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.42 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 5H), 2.15 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 329.9, 331.9 [M+H]+ 。步驟 2 ： 5- 異丙烯基 -2- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
向5-溴-2-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(1 g，2.03 mmol，1 eq)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(409.84 mg，2.44 mmol，1.2 eq)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (1.99 g，6.10 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl2 (148.72 mg，203.25 μmol，0.1 eq)。用N2 使混合物鼓泡2分鐘，接著在微波(2巴)下，在100℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用水(150 mL)稀釋，接著用EtOAc (50 mL ×3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.65)純化，得到呈黃色油狀之5-異丙烯基-2-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(590 mg，1.36 mmol，67.0%產率，67.2%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.30 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.05 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 347.0, 292.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 5-[(5R )-3- 溴 -5- 甲基 -4H - 異噁唑 -5- 基 ]-2- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺及 5-[(5S )-3- 溴 -5- 甲基 -4H - 異噁唑 -5- 基 ]-2- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
向5-異丙烯基-2-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(350 mg，1.20 mmol，1 eq)及二溴甲酮肟(365.55 mg，1.80 mmol，1.5 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (1.01 g，12.01 mmol，10 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.65)純化，得到化合物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm*30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：30%-30%，min)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色油狀之5-[(5R )-3-溴-5-甲基-4H -異噁唑-5-基]-2-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(80 mg，193.60 μmol，16.1%產率，100%純度，SFC：Rt = 4.340 min，ee = 99.2%，[α]29.3 D = +66.67，MeOH，c = 0.069 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.38-7.32 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 3.38-3.26 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 413.1, 415.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色油狀之5-[(5S )-3-溴-5-甲基-4H -異噁唑-5-基]-2-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(62 mg，147.04 μmol，12.2%產率，98.0%純度；SFC：Rt = 5.143 min，ee = 98.1% [α]29.3 D = -69.10，MeOH，c = 0.055 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.38-7.32 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.05 (dd,J = 2.1, 7.7 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 3.39-3.23 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 413.1, 415.1 [M+H]+ 。I-58
Figure 02_image465
步驟 1 ： N -[4-[4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 環己基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向N -(4-胺基環己基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，1.40 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (542.76 mg，4.20 mmol，731.48 µL，3 eq)、Cu(OAc)2 (508.52 mg，2.80 mmol，2 eq)及[4-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(319.05 mg，1.68 mmol，1.2 eq)。在氧氣氛圍(15 psi)下，在29℃下將反應混合物攪拌48小時。過濾反應混合物並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)純化，得到呈黃色固體狀之N -[4-[4-(三氟甲基)苯胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，502.24 µmol，35.9%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.33 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.15 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 3.48-3.36 (m, 2H), 1.70-1.49 (m, 8H), 1.38 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 359.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： N 4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 環己烷 -1,4- 二胺
向N -[4-[4-(三氟甲基)苯胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，502.23 µmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (4.62 g，40.52 mmol，3 mL，80.68 eq)。在29℃下將反應混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1)顯示起始物質完全消耗。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之N 4-[4-(三氟甲基)苯基]環己烷-1,4-二胺(160 mg，296.10 µmol，59.0%產率，90.0%純度，2TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.76 (s, 3H), 7.37 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.88-1.56 (m, 8H)。步驟 3 ： N -[4-[4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 環己基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向N 4-[4-(三氟甲基)苯基]環己烷-1,4-二胺(160 mg，296.10 µmol，1 eq，2TFA)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (229.61 mg，1.78 mmol，309.45 µL，6 eq)及丙-2-烯醯氯(24.12 mg，266.49 µmol，21.73 µL，0.9 eq)。在29℃下將反應混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：50%-80%，10min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N -[4-[4-(三氟甲基)苯胺基]環己基]丙-2-烯醯胺(22.3 mg，71.40 µmol，24.1%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.97 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.30 (dd,J = 10.2, 17.1 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.07 (dd,J = 2.1, 17.1 Hz, 1H), 5.55 (dd,J = 2.3, 10.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 1.72-1.58 (m, 8H)；ES-LCMSm/z 313.2 [M+H]+ 。I-147 及I-148
Figure 02_image467
步驟 1 ： (3R )-3- 甲醯基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
在30℃下，向(3R )-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，7.45 mmol，1 eq)於DCM (50 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(4.11 g，9.69 mmol，3.00 mL，1.3 eq)。在下30℃將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.70)顯示約50%起始物質消耗。過濾混合物。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.70)純化，得到呈無色膠狀之(3R )-3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(800 mg，4.02 mmol，53.9%產率，N/A純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.70 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。步驟 2 ： (3S )-3- 乙烯基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
在N2 氛圍下，在-70℃下向溴化甲基(三苯基)鏻(1.72 g，4.82 mmol，1.2 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加n -BuLi (2.5 M，2.25 mL，1.4 eq)。在N2 氛圍下，在0℃下將混合物攪拌0.5小時。將混合物冷卻至-70℃。添加(3R )-3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(800 mg，4.02 mmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液。使混合物緩慢升溫至25℃並在N2 氛圍下，在25℃下攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.60)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.60)純化，得到呈無色油狀之(3S )-3-乙烯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(220 mg，1.12 mmol，27.8%產率，N/A純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 5.78 (ddd,J = 7.6, 10.3, 17.3 Hz, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 5.04 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.79 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 2.01 (tdd,J = 3.4, 6.5, 12.6 Hz, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。步驟 3 ： (3R )-3-(3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
在25℃下，將(3S )-3-乙烯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，1.01 mmol，1 eq)、二溴甲酮肟(250 mg，1.23 mmol，1.22 eq)及NaHCO3 (850 mg，10.12 mmol，9.98 eq)於EtOAc (15 mL)中之混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.33)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (30 mL)稀釋並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.33)純化，得到呈無色膠狀之(3R )-3-(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(210 mg，636.20 μmol，62.8%產率，96.7%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.66-4.56 (m, 1H), 3.63-3.44 (m, 2H), 3.31 (dd,J = 10.6, 17.2 Hz, 2H), 3.24-3.03 (m, 1H), 2.94 (dd,J = 8.4, 17.0 Hz, 1H), 2.46 (dd,J = 7.8, 16.4 Hz, 1H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 263.0, 265.0 [M-t -Bu+H]+ 。步驟 4 ： 3- 溴 -5-[(3R )- 吡咯啶 -3- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑
在25℃下，向(3R )-3-(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(210 mg，636.20 μmol，1 eq)於DCM (6 mL)中之混合物中添加TFA (3.08 g，27.01 mmol，2 mL，42.46 eq)。在25℃下將混合物攪拌0.5小時。TLC (PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.05)顯示起始物質完全消耗。減壓濃縮反應混合物，得到呈無色膠狀之3-溴-5-[(3R )-吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(210 mg，630.44 μmol，99.1%產率，N/A純度，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.77 (s, 1H), 3.56-3.38 (m, 4H), 3.30-3.20 (s, 1H), 23.00-2.90 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.05-1.95 (s, 2H)。步驟 5 ： (5S )-3- 溴 -5-[(3R )-1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑 及(5R )-3- 溴 -5-[(3R )-1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑
在25℃下，將3-溴-5-[(3R )-吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(210 mg，630.44 μmol，1 eq，TFA)、1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(155 mg，648.45 μmol，1.03 eq)及DIEA (407.40 mg，3.15 mmol，549.05 μL，5 eq)於DCM (15 mL)中之混合物攪拌12小時。減壓濃縮混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.25)純化。減壓濃縮所需化合物，得到殘餘物(98 mg)，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)；移動相：[0.1%NH3 ·H2 O/EtOH]；B%：15%-15%)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及水(10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5S )-3-溴-5-[(3R )-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(44.31 mg，117.47 μmol，18.6%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.488, Dr = 96.54%，[α]29.3 D = -63.16 (CHCl3 , c = 0.057 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.58 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.68 (ddd,J = 6.5, 8.9, 10.5 Hz, 1H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 3H), 2.40 (dd,J = 5.0, 8.8 Hz, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.68 (dd,J = 6.4, 13.4 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 377.0, 379.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及水(10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5R )-3-溴-5-[(3R )-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(39.56 mg，102.47 μmol，16.3%產率，97.7%純度，SFC：Rt = 2.631, Dr = 99.62%，[α]29.2 D = +53.85 (CHCl3 ，c = 0.052 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.59 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.27 (dd,J = 10.4, 17.2 Hz, 1H), 2.94 (dd,J = 8.4, 17.2 Hz, 1H), 2.76-2.48 (m, 5H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 377.1, 379.1 [M+H]+ 。I-59
Figure 02_image469
步驟 1 ： 4-[4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
使4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.50 mmol，1 eq)、[4-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(950 mg，5.00 mmol，2 eq)、Cu(OAc)2 (900 mg，4.96 mmol，1.98 eq)及DIEA (1.6 g，12.38 mmol，2.16 mL，4.96 eq)於DCM (5 mL)中之混合物脫氣並用O2 吹掃3次，且接著在O2 氛圍下，在28℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.50)指示反應物1消耗並形成兩個新點。過濾反應混合物並減壓濃縮濾液。將殘餘物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (25 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.50)純化，得到呈淺黃色固體狀之4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，609.81 μmol，24.4%產率，70.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 7.32 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.84 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.51-3.39 (m, 1H), 2.88 (br s, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.20 (d,J = 7.8 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 345.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 哌啶 -4- 胺
在28℃下，將4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，609.81 μmol，1 eq)於DCM (3 mL)及TFA (1 mL)中之溶液攪拌1小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，用NaHCO3 中和直至pH = 7，並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈淺黃色油狀之N -[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(190 mg，591.18 μmol，97.0%產率，76.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 8.34 (br s, 1H), 7.35 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.40 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.69-3.45 (m, 1H), 2.97 (t,J = 11.0 Hz, 2H), 2.00 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.61-1.42 (m, 2H), 1.18 (d,J = 17.1 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 245.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-[4-[4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]-1- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
在0℃下，向N -[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(190 mg，591.18 μmol，1 eq)及DIEA (230 mg，1.78 mmol，309.97 μL，3.01 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加丙-2-烯醯氯(60 mg，662.92 μmol，54.05 μL，1.12 eq)。在28℃下將混合物攪拌12小時。將混合物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：33%-63%，10 min)純化，得到呈白色固體狀之1-[4-[4-(三氟甲基)苯胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(15.98 mg，52.60 μmol，8.9%產率，98.2%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 7.37 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (dd,J = 10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.11 (dd,J = 1.9, 16.7 Hz, 1H), 5.68 (dd,J = 1.9, 10.5 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.70-3.51 (m, 1H), 3.25 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 1.89-2.00 (m, 2H), 1.37-1.18 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 299.2 [M+H]+ 。I-149
Figure 02_image471
步驟 1 ： 3- 溴 -1- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 烯 -8- 甲酸 第三丁 酯
使4-亞甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.53 mmol，1 eq)、二溴甲酮肟(616.91 mg，3.04 mmol，1.2 eq)、NaHCO3 (212.92 mg，2.53 mmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌16小時。將混合物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之3-溴-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸第三丁酯(530 mg，1.58 mmol，62.2%產率，95.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 3.43-3.39 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 1.69-1.66 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)；ES-LCMSm/z : 262.9, 264.9 [M-t -Bu+H]+ 。步驟 2 ： 3- 溴 -1- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 烯
使3-溴-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸第三丁酯(530 mg，1.58 mmol，1 eq)、TFA (179.86 mg，1.58 mmol，116.79 µL，1 eq)於DCM (5 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之3-溴-1-氧雜-2, 8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯(300 mg，1.10 mmol，69.5%產率，80.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ES-LCMSm/z : 219.1, 221.1[M+H]+ 。步驟 3 ： 3- 溴 -8-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 烯
使3-溴-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯(150 mg，547.75 µmol，1 eq)、1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(130.93 mg，547.75 µmol，10.56 µL，1 eq)及DIEA (283.17 mg，2.19 mmol，381.63 µL，4 eq)於DCM (5 mL中之混合物)脫氣並用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.52)顯示起始物質完全消耗並形成一個新點。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水0.05%NH3 ·H2 O+10mM NH4 HCO3 )-CAN]；B%：52%-67%，14min)且接著藉由製備型TLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.52)純化，得到呈白色固體狀之3-溴-8-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯(24.99 mg，66.25 µmol，12.1%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.57-2.48 (m, 4H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H)；ES-LCMSm/z : 377.1, 379.1 [M+H]+ 。I-60
Figure 02_image473
步驟 1 ： 1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -3- 醇
向1,2,3,4-四氫喹啉-3-醇(500 mg，3.35 mmol，1 eq)及1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(3.20 g，13.41 mmol，2.04 mL，4 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加TEA (3.39 g，33.51 mmol，4.66 mL，10 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.65)指示約一半的起始物質殘留並形成一個新點。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.65)純化，得到呈黃色油狀之1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-3-醇(200 mg，618.27 µmol，18.4%產率，95.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.83- 7.64 (m, 4H), 7.33- 7.27 (m, 2H), 6.94 (dt,J = 0.6, 7.3 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.88- 4.74 (m, 2H), 4.64- 4.51 (m, 1H), 3.80- 3.70 (m, 1H), 3.55 (ddd,J = 1.8, 5.4, 11.5 Hz, 1H), 3.38 (dd,J = 3.8, 16.0 Hz, 1H), 3.12 (dd,J = 4.4, 16.0 Hz, 1H)。步驟 2 ： 甲烷磺酸 [1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -3- 基 ] 酯
在N2 下，向1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-3-醇(200 mg，618.27 µmol，1 eq)及TEA (312.81 mg，3.09 mmol，430.28 µL，5 eq)於THF (6 mL)中之溶液中添加MsCl (170 mg，1.48 mmol，114.86 µL，2.40 eq)。在30℃下將混合物攪拌2小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之甲烷磺酸[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-3-基]酯(170 mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.60- 7.42 (m, 4H), 7.09- 7.00 (m, 2H), 6.71 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.40- 5.23 (m, 1H), 4.71- 4.43 (m, 2H), 3.69- 3.63 (m, 1H), 3.61- 3.55 (m, 1H), 3.31- 3.24 (m, 1H), 3.19- 3.12 (m, 1H), 3.03 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 386.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3- 疊氮基 -1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉
在N2 下，向甲烷磺酸[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H-喹啉-3-基]酯(170 mg，441.10 µmol，1 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaN3 (86.03 mg，1.32 mmol，3 eq)。在80℃下將混合物攪拌1小時。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，用DCM (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮以移除約80 mL DCM，且接著將THF (30 mL)添加至上述溶液中。濃縮該溶液(直至約3 mL THF殘留)，得到呈褐色液體狀的於THF (3 mL)中之3-疊氮基-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉(146 mg，439.33 µmol，99.6%產率，N/A純度)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ES-LCMSm/z 333.0 [M+H]+ 。步驟 4 ： 1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -3- 胺
向3-疊氮基-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉(146 mg，439.33 µmol，1 eq)於THF (3 mL)及H2 O (0.3 mL)中之溶液中添加PPh3 (230.46 mg，878.66 µmol，2 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(自DCM/MeOH = 1/0至10/1，TLC：DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.27)純化，得到呈黃色油狀之1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-3-胺(80 mg，247.58 µmol，56.3%產率，94.8%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.53- 7.42 (m, 4H), 7.03 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 6.69- 6.62 (m, 1H), 6.51 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.63- 4.46 (m, 2H), 3.75 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 3.51- 3.40 (m, 2H), 3.09 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 2.69 (dd,J = 7.2, 15.5 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 307.1 [M+H]+ 。步驟 5 ： N -[(3S )-1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -3- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-3-胺(80 mg，247.58 µmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加TEA (75.16 mg，742.74 µmol，103.38 µL，3 eq)及丙-2-烯醯氯(44.82 mg，495.16 µmol，40.37 µL，2 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.52)純化，得到產物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10µm)；移動相：[0.1%NH3 H2 O ETOH]；B%：20%-20%，min)分離，得到峰1 (2.919)及峰2 (3.182)。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(3S )-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-3-基]丙-2-烯醯胺(19.79 mg，54.53 µmol，22.0%產率，99.3%純度) (SFC：Rt = 3.260，ee = 100%，[a]28.3 D =- 80.702 (MeOH，c = 0.057 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.59- 7.46 (m, 2H), 7.43 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 7.12- 7.00 (m, 2H), 6.71 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 1.2, 16.8 Hz, 1H), 6.12- 5.97 (m, 1H), 5.84 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 1.2, 10.2 Hz, 1H), 4.70- 4.60 (m, 1H), 4.59- 4.46 (m, 2H), 3.59 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.43- 3.32 (m, 1H), 3.22 (dd,J = 4.5, 16.2 Hz, 1H), 2.82 (d,J = 16.4 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 361.2 [M+H]+ 。I-119 及I-120
Figure 02_image475
步驟 1 ： 4- 溴 -2- 甲氧基 -6- 硝基 - 苯酚
在攪拌下，在N2 及0℃下向4-溴-2-甲氧基-苯酚(5 g，24.63 mmol，1 eq)於AcOH (75 mL)中之溶液中添加HNO3 (2.74 g，29.55 mmol，68%純度，1.2 eq)。使混合物升溫至室溫(25℃)，並在N2 下攪拌1小時。TLC (PE/ EtOAc = 4/ 1，Rf = 0.6)顯示形成新點且起始物質完全消耗。將混合物倒入冰水(150 mL)中並在0℃下攪拌15分鐘。用EtOAc (150 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈白色固體狀之4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯酚(6.1 g，22.13 mmol，89.9%產率，90.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ES-LCMSm/z 未發現所需MS。步驟 2 ： 4- 甲基苯磺酸 (4- 溴 -2- 甲氧基 -6- 硝基 - 苯基 ) 酯
向4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯酚(6.1 g，22.13 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加吡啶(35.87 g，453.45 mmol，36.60 mL，20.49 eq)及4-甲基苯磺醯氯(10.55 g，44.27 mmol，2.0 eq)。在25℃下將混合物攪拌15小時。TLC (PE/ EtOAc = 4/ 1，Rf = 0.4)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。藉由在25℃下添加H2 O (20 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/ EtOAc = 10/ 1，TLC：PE/ EtOAc = 4/ 1，Rf = 0.4)純化，得到呈白色固體狀之4-甲基苯磺酸(4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯基)酯(1.48 g，3.50 mmol，15.8%產率，95.0%純度)。步驟 3 ： 4- 溴 -2- 甲氧基 -6- 硝基 - 苯硫醇
在攪拌下，在N2 氛圍下向4-甲基苯磺酸(4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯基)酯(1.48 g，3.50 mmol，1 eq)於DMF (15 mL)中之溶液中添加Na2 S.9H2 O (1.26 g，5.24 mmol，880.68 μL，1.5 eq)。在N2 氛圍下，在28℃下將混合物攪拌15小時。TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1，Rf = 0.72)顯示形成新點且起始物質完全消耗。藉由添加H2 O (20 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯硫醇(1.08 g，3.48 mmol，99.4%產率，85.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 4 ： 5- 溴 -7- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑
在攪拌下，在N2 氛圍下向4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯硫醇(1.08 g，3.48 mmol，1 eq)於HCOOH (20 mL)中之溶液中添加Zn (1.14 g，17.38 mmol，5 eq)。在N2 氛圍下，在110℃下將混合物攪拌15小時。TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1，Rf = 0.72)顯示形成新點且起始物質完全消耗。藉由添加H2 O (20 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黑色油狀之5-溴-7-甲氧基-1,3-苯并噻唑(820 mg，3.19 mmol，91.8%產率，95.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 5 ： 5- 溴 -1,3- 苯并噻唑 -7- 醇
在攪拌下，在N2 氛圍及-60℃下向5-溴-7-甲氧基-1,3-苯并噻唑(820 mg，3.19 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中添加BBr3 (799.46 mg，3.19 mmol，307.49 μL，1 eq)。在N2 氛圍下，在28℃下將混合物攪拌15小時。TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1，Rf = 0.47)顯示形成新點且起始物質完全消耗。將反應混合物倒入冰水(20 mL)中並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/ EtOAc = 2/ 1，TLC：PE/ EtOAc = 3/ 1，Rf = 0.47)純化，得到呈黑色固體狀之5-溴-1,3-苯并噻唑-7-醇(258 mg，1.12 mmol，35.1%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.35 (s, 1H), 7.69 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 1.6 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 231.7 [M+H]+ 。步驟 6 ： 5- 乙烯基 -1,3- 苯并噻唑 -7- 醇
在攪拌下，在N2 氛圍及35℃下向5-溴-1,3-苯并噻唑-7-醇(258 mg，1.12 mmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(259.05 mg，1.68 mmol，285.30 μL，1.5 eq)於1,4-二噁烷(2 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (82.05 mg，112.13 μmol，0.1 eq)及Cs2 CO3 (548.03 mg，1.68 mmol，1.5 eq)。在N2 氛圍下，在110℃下將混合物攪拌10小時。TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1，Rf = 0.5)顯示形成新點且起始物質完全消耗。藉由添加H2 O (20 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/ EtOAc = 3/1，TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.5))純化，得到呈白色固體狀之5-乙烯基-1, 3-苯并噻唑-7-醇(180 mg，812.54 μmol，72.5%產率，80.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.64 (s, 1H), 9.36-9.28 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (dd,J = 11.5, 17.5 Hz, 1H), 5.84 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 5.31 (d,J = 11.0 Hz, 1H)。步驟 7 ： 7-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-5- 乙烯基 -1,3- 苯并噻唑
向5-乙烯基-1,3-苯并噻唑-7-醇(170 mg，767.40 μmol，1 eq)及[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(437.25 mg，2.30 mmol，3.0 eq)於DCM (110 mL)中之溶液中添加Cu(OAc)2 (278.77 mg，1.53 mmol，2 eq)及Et3 N (388.26 mg，3.84 mmol，534.06 μL，5 eq)。在O2 (15 Psi)下，在35℃下將混合物攪拌10小時。TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1，Rf = 0.6)顯示形成新點且起始物質完全消耗。藉由添加H2 O (20 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC ( PE/ EtOAc = 1/ 1，TLC：PE/ EtOAc = 3/ 1，Rf = 0.6)純化，得到呈白色固體狀之7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5-乙烯基-1,3-苯并噻唑(65 mg，149.70 μmol，19.5%產率，74.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 11.0, 17.0 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 5.36 (d,J = 11.0 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 321.9 [M+H]+ 。步驟 8 ： 3- 溴 -5-[7-[3-( 三氟 甲基 ) 苯氧基 ]-1,3- 苯并噻唑 -5- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5-乙烯基-1,3-苯并噻唑(55 mg，126.67 μmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (106.41 mg，1.27 mmol，49.27 μL，10 eq)及二溴甲酮肟(28.26 mg，139.33 μmol，1.1 eq)。在30℃下將混合物攪拌10小時。TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1，Rf = 0.7)顯示形成新點且起始物質完全消耗。藉由添加H2 O (5 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/ EtOAc = 3/ 1，TLC：PE/ EtOAc = 3/1，Rf = 0.70)純化，得到呈白色固體狀之3-溴-5-[7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-4,5-二氫異噁唑(58 mg，123.00 μmol，97.1%產率，94.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.80 (dd,J = 8.5, 10.5 Hz, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 443.0 [M+H]+ 。步驟 9 ： (5R )-3- 溴 -5-[7-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-1,3- 苯并噻唑 -5- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑 及(5S )-3- 溴 -5-[7-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-1,3- 苯并噻唑 -5- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑
藉由SFC (管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm * 30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O/EtOH]；B%：35%-35%，min)分離3-溴-5-[7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-4,5-二氫異噁唑(58 mg，123.00 μmol，1 eq)，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (15 mL)及水(15 mL)中並凍乾，得到呈無色油狀之(5R )-3-溴-5-[7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-4,5-二氫異噁唑(17.89 mg，38.74 μmol，31.5%產率，95.9%純度，SFC：Rt = 3.100，ee = 100%，[α]28.4 D = -92.857 (MeOH，c = 0.028 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.89-5.84 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.27-3.28 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 444.8 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (15 mL)及水(15 mL)中並凍乾，得到呈無色油狀之(5S )-3-溴-5-[7-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-4,5-二氫異噁唑(14.54 mg，32.47 μmol，26.4%產率，98.9%純度，SFC：Rt = 3.547，ee = 100%，[α]28.4 D = +92.308 (MeOH，c = 0.026 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 9.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.89-5.84 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 442.9 [M+H]+ 。I-61
Figure 02_image477
步驟 1 ： N -(1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯
向N -(4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(2 g，9.99 mmol，1 eq)於DCM (25 mL)中之溶液中添加DIEA (1.29 g，9.99 mmol，1.74 mL，1 eq)及丙-2-烯醯氯(1.08 g，11.98 mmol，977.11 µL，1.2 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌1小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.30)純化，得到呈淺黃色固體狀之N -(1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(1.65 g，6.40 mmol，64.1%產率，98.7%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 6.86 d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd,J = 10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.07 (dd,J = 2.4, 16.6 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 2.4, 10.5 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.49 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.75 (t,J = 11.7 Hz, 1H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H) ；ES-LCMSm/z 255.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-(4- 胺基 -1- 哌啶基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
向N -(1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，1.16 mmol，1 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (3.08 g，27.01 mmol，2 mL，23.20 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之1-(4-胺基-1-哌啶基)丙-2-烯-1-酮(300 mg，1.06 mmol，91.3%產率，95.0%純度，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.93 (s, 2H), 6.81 (dd,J = 10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.10 (dd,J = 2.3, 16.8 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 2.3, 10.5 Hz, 1H), 4.41 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 3.28 (dt,J = 5.4, 10.5 Hz, 1H), 3.10 (t,J = 12.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 1.92 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 1.35 (t,J = 12.5 Hz, 2H)。步驟 3 ： 3-[[3-(4- 異丙基噻唑 -2- 羰基 )-1H - 吲哚 -6- 基 ] 氧基 ] 丙酸乙酯
向(6-羥基-1H -吲哚-3-基)-(4-異丙基噻唑-2-基)甲酮(120 mg，387.64 µmol，1 eq)及3-溴丙酸乙酯(84.21 mg，465.17 µmol，1.2 eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (378.90 mg，1.16 mmol，3 eq)。在N2 氛圍下，在55℃下將混合物攪拌6小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.55)純化，得到呈褐色油狀之3-[[3-(4-異丙基噻唑-2-羰基)-1H -吲哚-6-基]氧基]丙酸乙酯(160 mg，252.96 µmol，65.3%產率，61.1%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.65 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 6.80 (dd,J = 10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.06 (dd,J = 2.4, 16.7 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 2.4, 10.5 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.93 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.10 (t,J = 11.4 Hz, 1H), 2.81 (t,J = 11.0 Hz, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 313.2 [M+H]+ 。I-43
Figure 02_image479
步驟 1 ： 6-( 三氟甲基 ) 喹啉
向4-(三氟甲基)苯胺(2 g，12.41 mmol，1.54 mL，1 eq)於硫酸(55.20 g，422.10 mmol，30 mL，75%純度，34.01 eq)中之經攪拌溶液中添加硝基苯(1.53 g，12.41 mmol，1.27 mL，1 eq)及甘油(2.86 g，31.03 mmol，2.32 mL，2.5 eq)。在150℃下將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物倒入冰-水(200 mL)中，接著在28℃下攪拌1小時。過濾混合物並用EtOAc (100 mL × 5)萃取濾液。合併之有機層用飽和NaCl溶液(100 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.25)純化，得到呈黃色油狀之6-(三氟甲基)喹啉(1.8 g，9.13 mmol，73.5%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.05 (dd,J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 8.6, 13.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (dd,J = 1.8, 8.9 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 4.2, 8.3 Hz, 1H)。步驟 2 ： 6-( 三氟甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉
向6-(三氟甲基)喹啉(1.1 g，5.54 mmol，1 eq)於MeOH (10 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加PtO2 (100 mg，440.37 µmol)。在H2 氛圍(50 psi)下，在28℃下將反應混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.30)顯示起始物質完全消耗並偵測到一個新點。經由矽藻土墊過濾反應混合物。減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉(800 mg，3.78 mmol，68.2%產率，95.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.22-7.15 (m, 2H), 6.45 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.78 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H)。步驟 3 ： N -(3- 溴苯基 ) 丙 -2- 烯醯胺
向3-溴苯胺(2 g，11.63 mmol，1.27 mL，1 eq)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (4.51 g，34.88 mmol，6.08 mL，3 eq)及丙-2-烯醯氯(1.05 g，11.63 mmol，948.00 µL，1 eq)。在29℃下將反應混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.30)顯示起始物質完全消耗並偵測到一個新點。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.3)純化，得到呈白色固體狀之N -(3-溴苯基)丙-2-烯醯胺(2.3 g，10.17 mmol，87.5%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.43-10.20 (m, 1H), 8.03 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (td,J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.19 (m, 2H), 6.48-6.35 (m, 1H), 6.33-6.23 (m, 1H), 5.79 (dd,J = 2.0, 10.1 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 226.0, 228.0 [M+H]+ 。步驟 4 ： N -[4-[4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 環己基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉(300 mg，1.42 mmol，1 eq)於1,4-二噁烷(9 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (129.72 mg，141.66 µmol，0.1 eq)、RuPhos (66.10 mg，141.66 µmol，0.1 eq)、t -BuONa (272.28 mg，2.83 mmol，2 eq)及N -(3-溴苯基)丙-2-烯醯胺(500 mg，2.21 mmol，1.56 eq)。用N2 使混合物鼓泡3分鐘並在微波下，在120℃下攪拌2小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.55)純化，接著藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：67%-87%，10min)再純化。將所需溶離份凍乾，得到所需產物(HCl鹽)，將其添加至飽和NaHCO3 溶液(10 mL)中，接著用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，接著凍乾，得到呈白色固體狀之N -[3-[6-(三氟甲基)-3,4,4a,8a-四氫-2H -喹啉-1-基]苯基]丙-2-烯醯胺(25 mg，71.76 µmol，5.1%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.23 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.59 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.48-6.36 (m, 1H), 6.29-6.19 (m, 1H), 5.75 (dd,J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 2.86 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 347.1 [M+H]+ 。I-121 及I-122
Figure 02_image481
步驟 1 ： N -[2-[[(5S )-5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑 -3- 基 ] 硫基 ] 乙基 ] 乙醯胺及 N -[2-[[(5R )-5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑 -3- 基 ] 硫基 ] 乙基 ] 乙醯胺
向3-溴-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(500 mg，1.12 mmol，1 eq)、N -(2-硫基乙基)乙醯胺(266.97 mg，2.24 mmol，238.37 µL，2 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M，3.36 mL，3 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：58%-78%，10 min)純化，隨後凍乾，得到產物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10µm)；移動相：[0.1%NH3 ·H2 O ETOH]；B%：20%-20%，min)分離，得到峰1：Rt = 3.414及峰2：Rt = 3.780。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[2-[[(5S )-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑-3-基]硫基]乙基]乙醯胺(15.32 mg，34.94 µmol，3.1%產率，100%純度，SFC：Rt = 3.406，ee = 100%，[α]26.2 D = -56 (MeOH，c = 0.05 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.43-7.39 (m, 1H), 7.31 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.63-5.50 (m, 1H), 3.60 (q,J = 6.1 Hz, 2H), 3.44 (dd,J = 10.3, 16.4 Hz, 1H), 3.20 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.02 (dd,J = 8.3, 16.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 439.2 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[2-[[(5R )-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑-3-基]硫基]乙基]乙醯胺(15.89 mg，35.50 µmol，3.1%產率，97.9%純度，SFC：Rt = 3.777，ee = 99.0%，[α]26.2 D = +44.9 (MeOH，c = 0.049 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.44-7.39 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.03 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.12-5.98 (m, 1H), 5.60-5.52 (m, 1H), 3.60 (q,J = 6.3 Hz, 2H), 3.44 (dd,J = 10.6, 16.4 Hz, 1H), 3.20 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.02 (dd,J = 8.2, 16.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98 (s, 3H);ES-LCMSm/z 439.2 [M+H]+ 。I-62 及 I-63
Figure 02_image483
步驟 1 ： 甲烷磺酸 1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酯
在0℃下，向1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇(500 mg，2.63 mmol，1 eq)及DIEA (680 mg，5.26 mmol，916.44 μL，2 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加MsCl (325 mg，2.84 mmol，219.59 μL，1.08 eq)。在0℃下將混合物攪拌1小時。將反應混合物用H2 O (30 mL)稀釋並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈褐色膠狀之甲烷磺酸1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酯(700 mg，2.61 mmol，99.2%產率，N/A純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.68 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 5.80 (q,J = 6.7 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.74 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。步驟 2 ： N -[1-[(1R )-1-[4-( 三氟 甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺 及 N -[1-[(1S )-1-[4-( 三氟 甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
在25℃下，將甲烷磺酸1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酯(400 mg，1.49 mmol，1 eq)、N -(4-哌啶基)丙-2-烯醯胺(450 mg，1.65 mmol，1.11 eq，HCl)及Cs2 CO3 (2.43 g，7.46 mmol，5 eq)於DMF (20 mL)中之混合物攪拌12小時。將反應混合物用H2 O (80 mL)稀釋並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：20%-40%，9 min)純化。用飽和NaHCO3 水溶液鹼化所需溶離份直至pH = 8，並用EtOAc (150 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物(98 mg)，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O/EtOH]；B%：15%-15%)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及水(20 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[1-[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-哌啶基]丙-2-烯醯胺(30.98 mg，94.93 μmol，6.4%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 1.728，ee = 100.00%，[α]26.5 D = +22.22 (CHCl3 ，c = 0.054 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.57 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.27 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 6.06 (dd,J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 5.46-5.36 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 2.98 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 2.70 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.20-2.06 (m, 2H), 2.00 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 1.89 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.35 (d,J = 6.7 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 327.2 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及水(20 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[1-[(1S )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-哌啶基]丙-2-烯醯胺(34.99 mg，107.21 μmol，7.2%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.038，ee = 99.40%，[α]26.5 D = -32.14 (CHCl3 , c = 0.056 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.58 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.27 (dd,J = 1.1, 16.9 Hz, 1H), 6.06 (dd,J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 0.8, 10.4 Hz, 1H), 5.46-5.36 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.48 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 2.99 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 2.71 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 2.19-2.06 (m, 2H), 2.00 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 1.90 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.6 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 327.2 [M+H]+ 。I-63
Figure 02_image485
步驟 1 ： 甲烷磺酸 [(1R )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 酯
在0℃下，向(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇(200 mg，1.05 mmol，1 eq)及DIEA (410 mg，3.17 mmol，552.56 μL，3.02 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加MsCl (130 mg，1.13 mmol，87.84 μL，1.08 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。用H2 O (20 mL)淬滅反應混合物並用DCM (20 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈褐色膠狀之甲烷磺酸[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]酯(280 mg，1.04 mmol，99.2%產率，N/A純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.67 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.78 (q,J = 6.7 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.72 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。步驟 2 ： N -[1-[(1S )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
在25℃下，將甲烷磺酸[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]酯(280 mg，1.04 mmol，1 eq)、N -(4-哌啶基)丙-2-烯醯胺(300 mg，1.10 mmol，1.06 eq，HCl)及Cs2 CO3 (1.3 g，3.99 mmol，3.82 eq)於DMF (10 mL)中之混合物攪拌48小時。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：14%-34%，10 min)純化。用飽和NaHCO3 水溶液鹼化所需溶離份直至pH = 8，並用EtOAc (150 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物(85 mg，90.92% ee值)，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH3 H2 O/EtOH]；B%：20%-20%)純化。減壓濃縮所需溶離份，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及水(20 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[1-[(1S )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-哌啶基]丙-2-烯醯胺(44.08 mg，132.61 μmol，12.7%產率，98.2%純度，SFC：Rt = 2.050，ee = 99.88%，[α]26.5 D = -32.73 (CHCl3 , c = 0.055 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.57 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.27 (dd,J = 1.4, 17.0 Hz, 1H), 6.13-6.01 (m, 1H), 5.64 (dd,J = 1.4, 10.4 Hz, 1H), 5.42-5.32 (m, 1H), 3.94-3.77 (m, 1H), 3.47 (q,J = 6.7 Hz, 1H), 2.97 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 2.70 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 2.21-2.06 (m, 2H), 2.00 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.7 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 327.2 [M+H]+ 。I-44
Figure 02_image487
步驟 1 ： 7- 溴喹啉 -5- 醇
在120℃下，將7-溴-5-甲氧基-喹啉(2 g，8.40 mmol，1 eq)於HBr (37.25 g，184.15 mmol，25 mL，40%純度，21.92 eq)中之溶液攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.35)顯示起始物質消耗並偵測到一個主要新點。濃縮反應混合物，用H2 O (100 mL)及飽和NaOH (30 mL，將pH值調至13)稀釋。用PE/EtOAc (4:1，30 mL × 2)萃取混合物。用2 N HCl (30 mL，將pH值調至7)中和水相並過濾。濃縮濾餅，得到呈黃色固體狀之7-溴喹啉-5-醇(1 g，4.02 mmol，47.8%產率，90.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.07 (br s, 1H), 8.87 (dd,J = 1.8, 4.2 Hz, 1H), 8.47 (dd,J = 0.9, 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 4.3, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 1.7 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 223.8, 225.8 [M+H]+ 。步驟 2 ： 7- 溴 -5-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 喹啉
向7-溴喹啉-5-醇(400 mg，1.61 mmol，1 eq)於DCM (40 mL)中之溶液中添加Cu(OAc)2 (583.67 mg，3.21 mmol，2 eq)、[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(915.50 mg，4.82 mmol，96.35 µL，3 eq)及DIEA (622.99 mg，4.82 mmol，839.60 µL，3 eq)。在O2 (15 psi)氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。過濾混合物。用H2 O (20 mL)稀釋濾液並用DCM (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 4/1，TLC：PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.45)純化，得到呈黃色油狀之7-溴-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉(300 mg，570.42 µmol，35.5%產率，70.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.01 (dd,J = 1.7, 4.1 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.64 (dd,J = 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H)；ES-LCMSm/z 367.7, 369.7 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[5-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 喹啉基 ] 胺基甲酸第三丁酯
在N2 氛圍下，向7-溴-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉(270 mg，513.38 µmol，1 eq)及胺基甲酸第三丁酯(300.70 mg，2.57 mmol，5 eq)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物中添加Pd(OAc)2 (11.53 mg，51.34 µmol，0.1 eq)、XPhos (24.47 mg，51.34 µmol，0.1 eq)及Cs2 CO3 (501.81 mg，1.54 mmol，3 eq)。在N2 氛圍下，在120℃下將混合物攪拌12小時。過濾混合物。用H2 O (20 mL)稀釋濾液並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 2/3，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.30)純化，得到呈黃色固體狀之N -[5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-7-喹啉基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，395.67 µmol，77.1%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.74 (s, 1H), 8.86 (dd,J = 1.7, 4.2 Hz, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (td,J = 4.1, 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 405.1 [M+H]+ 。步驟 4 ： 5-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 喹啉 -7- 胺
向N -[5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-7-喹啉基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，395.67 µmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1.23 g，10.80 mmol，799.98 µL，27.31 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之5-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉-7-胺(200 mg，粗品，2 TFA)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.90 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.82 (dd,J = 1.3, 5.7 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.72 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 5.7, 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 1.5 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 305.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： N -[5-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 喹啉基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向5-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉-7-胺(200 mg，375.72 µmol，1 eq，2 TFA)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIEA (242.80 mg，1.88 mmol，327.22 µL，5 eq)及丙-2-烯醯氯(68.01 mg，751.44 µmol，61.27 µL，2 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。將混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用DCM (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)純化，得到呈白色固體狀之N -[5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-7-喹啉基]丙-2-烯醯胺(19.64 mg，54.81 µmol，14.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.50 (s, 1H), 8.92 (dd,J = 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.47 (dd,J = 4.0, 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.48-6.38 (m, 1H), 6.34-6.24 (m, 1H), 5.80 (dd,J = 1.7, 10.1 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 359.1 [M+H]+ 。I-123 及I-124
Figure 02_image489
步驟 1 ： 5-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 乙烯基 - 喹啉
在N2 氛圍下，向7-溴-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉(300 mg，570.42 µmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(439.27 mg，2.85 mmol，483.77 µL，5 eq)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (41.74 mg，57.04 µmol，0.1 eq)及Cs2 CO3 (2 M，855.64 µL，3 eq)。在N2 氛圍下，在微波(0巴)中在80℃下將混合物攪拌0.5小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)顯示起始物質消耗並偵測到一個主要新點。將混合物用H2 O (10 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 4/1，TLC：PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.45)純化，得到呈黃色油狀之5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-7-乙烯基-喹啉(160 mg，355.23 µmol，62.3%產率，70.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.96 (dd,J = 1.7, 4.1 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.30 (dd,J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 11.0, 17.5 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 5.44 (d,J = 11.0 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 316.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： (5R )-3- 溴 -5-[5-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 喹啉基 ]-4,5- 二氫異噁唑 及(5S )-3- 溴 -5-[5-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 喹啉基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-7-乙烯基-喹啉(150 mg，333.03 µmol，1 eq)於EtOAc (3 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (279.78 mg，3.33 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(135.10 mg，666.06 µmol，2 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。將混合物用H2 O (5 mL)稀釋並用EtOAc (5 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)且接著藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm*30 mm，5 µm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O MeOH]；B%：25%-25%，min)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈無色油狀之(5R )-3-溴-5-[5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-7-喹啉基]-4,5-二氫異噁唑(17.01 mg，38.91 µmol，11.7%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.421，ee = 100%，[α]26.9 D = +138.898 (MeOH，c = 0.071 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.95 (dd,J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.52 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (dd,J = 8.3, 11.1 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 11.1, 17.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 436.9, 438.9 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈無色油狀之(5S )-3-溴-5-[5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-7-喹啉基]-4,5-二氫異噁唑(18.83 mg，42.31 µmol，12.7%產率，98.2%純度，SFC：Rt = 2.911，ee = 99.72%，[α]26.8 D = -143.003 (MeOH，c = 0.055 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.95 (dd,J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.52 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 5.88 (dd,J = 8.4, 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 11.0, 17.5 Hz, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 436.8, 438.8 [M+H]+ 。I-64
Figure 02_image491
步驟 1 ： 1-[(3S )-3-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基胺基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
向1-[(3S )-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(100 mg，642.02 μmol，1 eq)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(170 mg，711.20 μmol，109.68 μL，1.11 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DIEA (1.48 g，11.48 mmol，2 mL，17.88 eq)。在25℃下將混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.40)顯示形成一個主要點。將混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25mm × 5μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：26%-56%，10 min)純化且接著凍乾，得到呈白色油狀之1-[(3S )-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(15.55 mg，51.01 μmol，7.9%產率，97.9%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.67-7.61 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 2H), 6.64-6.51 (m, 1H), 6.25 (ddd,J = 1.8, 5.0, 16.8 Hz, 1H), 5.73 (ddd,J = 1.8, 6.5, 10.5 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.64-3.45 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.97-1.78 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 299.0 [M+H]+ 。I-65
Figure 02_image493
步驟 1 ： N -[(3R )-1- 丙 -2- 烯醯基吡咯啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向N -[(3R )-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(500 mg，2.68 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DIEA (2.23 g，17.22 mmol，3 mL，6.42 eq)且接著在N2 氛圍下，在0℃下逐滴添加丙-2-烯醯氯(270 mg，2.98 mmol，243.24 μL，1.11 eq)。在0℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.30)顯示形成一個主要點。將混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.30)純化，得到呈黃色油狀之N -[(3R )-1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(260 mg，1.08 mmol，40.3%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 6.49-6.33 (m, 2H), 5.73-5.66 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 1H), 2.03-1.75 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 241.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[(3R )-3- 胺基吡咯啶 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
向N -[(3R )-1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(254.80 mg，1.06 mmol，1 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (3.02 g，26.46 mmol，1.96 mL，24.96 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.20)顯示起始物質完全消耗。減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之1-[(3R )-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(150 mg，531.07 μmol，50.1%產率，90.0%純度，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 6.43 (br s, 2H), 6.04-5.89 (m, 1H), 4.37-4.06 (m, 2H), 3.99-3.76 (m, 3H), 2.62-2.32 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 未發現所需MS。步驟 3 ： 1-[(3S )-3-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基胺基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
向1-[(3R )-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(150 mg，1.05 mmol，1 eq)及1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(260 mg，1.09 mmol，165.61 μL，1.04 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DIEA (727 mg，5.63 mmol，979.78 μL，5.36 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.30)顯示形成一個主要點。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(10 mm NH4 HCO3 )-ACN]；B%：27%-57%，10 min)；B%：35%-65%，10 min)純化且接著凍乾，得到呈白色油狀之1-[(3S )-3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(17.66 mg，59.20 μmol，5.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.64 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 6.58 (dt,J = 10.5, 17.4 Hz, 1H), 6.29-6.23 (m, 1H), 5.73 (ddd,J = 1.8, 4.4, 10.5 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.73-3.37 (m, 4H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.99-1.79 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 299.1 [M+H]+ 。I-125 、I-126 、I-127 及 I-148
Figure 02_image495
步驟 1 ： 3- 氯 -5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向3-溴-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(1 g，2.25 mmol，1 eq)於1,4-二噁烷(20 ml)中之溶液中添加HCl (229.50 g，251.78 mmol，225.00 ml，4 N，111.95 eq)。在40℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.55)純化，得到呈白色油狀之3-氯-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(640 mg，1.46 mmol，64.8%產率，81%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.63-7.55 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.15 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.76 (t,J = 10.1 Hz, 1H), 4.02 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 3.70 (dd,J = 10.8, 17.4 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 356.1, 358.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： (5S )-5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-3-( *** -2- 基 )-4,5- 二氫異噁唑及 (5R )-5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-3-( *** -1- 基 )-4,5- 二氫異噁唑及 (5R )-5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-3-( *** -2- 基 )-4,5- 二氫異噁唑及 (5S )-5-[4- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 ]-3-( *** -1- 基 )-4,5- 二氫異噁唑
向3-氯-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-4,5-二氫異噁唑(300 mg，683.09 µmol，1 eq)於DMF (7 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (667.69 mg，2.05 mmol，3 eq)及1H -***(235.89 mg，3.42 mmol，198.22 µL，5 eq)。在110℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)純化，得到化合物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250 mm *30 mm，5 µm)；移動相：[Neu-EtOH]；B%：20%-20%，min)分離，得到呈白色油狀之(5S )-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-3-(***-2-基)-4,5-二氫異噁唑(57.56 mg，148.22 µmol，21.7%產率，100%純度，SFC：Rt = 2.812 min，ee = 100%，[α]26.1 D = -185.71，MeOH，c = 0.042 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.87 (s, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.86 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 10.9, 17.3 Hz, 1H), 3.65 (dd,J = 9.0, 17.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 389.2 [M+H]+ ；及呈白色油狀之(5R )-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-3-(***-1-基)-4,5-二氫異噁唑(25.55 mg，65.79 µmol，9.6%產率，100%純度，SFC：Rt = 3.103 min，ee = 100%，[α]26.1 D = +139.13，MeOH，c = 0.023 g/100 ml)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.90-5.84 (m, 1H), 4.15 (dd,J = 10.9, 17.6 Hz, 1H), 3.74 (dd,J = 9.0, 17.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 389.2 [M+H]+ ；及呈白色油狀之(5R )-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-3-(***-2-基)-4,5-二氫異噁唑(53.29 mg，131.87 µmol，19.3%產率，96.1%純度，SFC：Rt = 3.348 min，ee = 99.84%，[α]26.1 D = +158.14，MeOH，c = 0.042 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.87 (s, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.22 (dd,J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 5.85 (dd,J = 9.3, 10.8 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 10.9, 17.2 Hz, 1H), 3.65 (dd,J = 9.0, 17.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 389.2 [M+H]+ ；及呈白色油狀之(5S )-5-[4-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]-3-(***-1-基)-4,5-二氫異噁唑(20.17 mg，51.58 µmol，7.5%產率，99.3%純度，SFC：Rt = 3.489 min，ee = 99.66%，[α]26.1 D = -139.13，MeOH，c = 0.023 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.29 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.87 (dd,J = 9.2, 10.6 Hz, 1H), 4.15 (dd,J = 10.9, 17.5 Hz, 1H), 3.74 (dd,J = 9.0, 17.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 389.2 [M+H]+ 。I-66
Figure 02_image497
步驟 1 ： N -[1-(1- 萘基 )-4- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
使N -(4-哌啶基)丙-2-烯醯胺(500 mg，1.84 mmol，1 eq，HCl)、1-萘基
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(378.85 mg，2.20 mmol，1.2 eq)、Cu(OAc)2 (666.83 mg，3.67 mmol，2 eq)及DIEA (1.19 g，9.18 mmol，1.60 mL，5 eq)於DCM (10 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.42)顯示形成一個新點。過濾混合物並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1)純化，得到粗產物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.05%NH3 ·H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：37%-67%，10min)純化，得到呈紅色固體狀之N -[1-(1-萘基)-4-哌啶基]丙-2-烯醯胺(11.50 mg，41.02 µmol，2.2%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.17-8.14 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.56 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.47 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 1.4, 17.0 Hz, 1H), 6.32-6.10 (m, 1H), 5.68 (dd,J = 1.2, 10.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 281.1 [M+H]+ 。I-150 及I-151
Figure 02_image499
步驟 1 ： 4- 異丙烯基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
將溴化甲基(三苯基)鏻(1.12 g，3.15 mmol，1.3 eq)於THF (10 mL)中之溶液中冷卻至-78℃，接著在N2 氛圍下，逐滴添加n -BuLi (2.5 M，1.45 mL，1.5 eq)。在N2 氛圍下，在0℃下將混合物攪拌0.5小時。將混合物冷卻至-78℃並緩慢添加4-乙醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(550 mg，2.42 mmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液。在N2 氛圍下，在28℃下將混合物攪拌4小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.65)純化，得到呈無色油狀之4-異丙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(350 mg，1.55 mmol，64.2%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 4.72-4.65 (m, 2H), 4.07-3.90 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.0-1.95 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.23-1.13 (m, 2H)。步驟 2 ： 4-(3- 溴 -5- 甲基 -4H - 異噁唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
向4-異丙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，1.33 mmol，1 eq)及二溴甲酮肟(270.05 mg，1.33 mmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (1.12 g，13.31 mmol，10 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.45)純化，得到呈淺黃色油狀之4-(3-溴-5-甲基-4H -異噁唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(370 mg，948.3 μmol，71.2%產率，89.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.31-4.14 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 1H),1.23-1.19 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 347.1, 348.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3- 溴 -5- 甲基 -5-(4- 哌啶基 )-4H - 異噁唑
向4-(3-溴-5-甲基-4H-異噁唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(370 mg，948.32 μmol，1 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (108.13 mg，948.32 μmol，70.21 μL，1 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌1小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到呈黃色油狀之殘餘物，即3-溴-5-甲基-5-(4-哌啶基)-4H -異噁唑(300 mg，805.75 μmol，85.0%產率，97.0%純度，TFA)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.56 (s, 1H), 3.32 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 2.84 (t,J = 10.5 Hz, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.77 (t,J = 13.3 Hz, 2H), 1.51-1.35 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 247.1 [M+H]+ 。步驟 4 ： (5R )-3- 溴 -5- 甲基 -5-[1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4H - 異噁唑及 (5S )-3- 溴 -5- 甲基 -5-[1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4H - 異噁唑
向3-溴-5-甲基-5-(4-哌啶基)-4H -異噁唑(300 mg，830.67 μmol，1 eq，TFA)於DCM (15 mL)中之溶液中添加DIEA (536.79 mg，4.15 mmol，723.44 μL，5 eq)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(218.41 mg，913.74 μmol，140.91 μL，1.1 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.45)純化以得到產物，將該產物藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm * 30mm，5μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O MeOH]；B%：15%-15%，min)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈無色油狀之(5R )-3-溴-5-甲基-5-[1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-4H -異噁唑(40 mg，98.70 μmol，11.9%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.693 min，ee = 99.4%，[α]25.9 D = +40.0，MeOH，c = 0.025 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.65-7.60 (m, 2H), 7.53 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.20 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 2.97 ( d,J = 11.0 Hz, 2H), 2.91 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 2.03 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 1.75-1.57 (m, 3H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 405.1, 406.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈無色油狀之(5S )-3-溴-5-甲基-5-[1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-4H -異噁唑(42 mg，103.64 μmol，12.5%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.903 min，ee = 93.7%，[α]25.9 D = -51.6，MeOH，c = 0.031 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.65-7.61 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.20 (d,J =17.6 Hz, 1H), 2.97 (d,J =12.0 Hz, 2H), 2.91 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 2.03 (t,J = 11.9 Hz, 2H), 1.74-1.57 (m, 3H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 405.1, 406.1 [M+H]+ 。I-67
Figure 02_image501
步驟 1 ： N -(4- 羥基環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向4-胺基環己醇(200 mg，1.74 mmol，1 eq)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加第三丁氧基羰基第三丁基碳酸酯(1.14 g，5.21 mmol，1.20 mL，3 eq)。在29℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/0，Rf = 0.70)顯示有起始物質殘留並偵測到一個新點。使混合物蒸發，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.40)純化，得到呈白色固體狀之N -(4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(240 mg，1.11 mmol，64.2%產率，100%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 6.66 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.14 (t,J = 9.5 Hz, 4H)；ES-LCMS未偵測到所需m/z 。步驟 2 ： 4-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 環己胺
在0℃下，向N -(4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，836.09 µmol，1 eq)於DMF (6 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (83.60 mg，2.09 mmol，60%，2.5 eq)，保持0.5小時。接著，將1-氟-4-(三氟甲基)苯(205.80 mg，1.25 mmol，159.54 µL，1.5 eq)添加至反應混合物中並在N2 氛圍下，在80℃下攪拌12小時。將反應混合物用H2 O (10 mL)稀釋並用DCM及異丙醇(V(DCM) : V( 異丙醇 ) = 3 : 1；20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自DCM/MeOH = 100/1至10/1，DCM/MeOH = 100/1至10/1，Rf = 0.38)純化，得到呈褐色油狀之4-[4-(三氟甲基)苯氧基]環己胺(60 mg，196.71 µmol，23.5%產率，85.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.33-4.23 (m, 1H), 2.94 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 2.17 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 2.05 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 260.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[4-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 環己基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向4-[4-(三氟甲基)苯氧基]環己胺(60 mg，196.71 µmol，1 eq)及丙-2-烯醯氯(23.14 mg，255.72 µmol，20.85 μL，1.3 eq)於THF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加Et3 N (59.71 mg，590.13 µmol，82.14 µL，3 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將反應混合物攪拌12小時。將反應混合物用H2 O (10 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5µm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：36%-56%，10min)純化，得到呈白色固體狀之N -[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]環己基]丙-2-烯醯胺(16.61 mg，51.75 µmol，26.3%產率，97.6%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.04 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.27-6.18 (m, 1H), 6.11-6.04 (m, 1H), 5.56 (dd,J = 2.2, 10.1 Hz, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.88 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 314.3 [M+H]+ 。I-68 及I-203
Figure 02_image503
步驟 1 ： 1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫喹啉 -4- 酮
向2,3-二氫-1H -喹啉-4-酮(200 mg，1.36 mmol，1 eq)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(389.80 mg，1.63 mmol，251.48 µL，1.2 eq)及DIEA (175.63 mg，1.36 mmol，236.70 µL，1 eq)。在微波下，在120℃下將混合物攪拌1.5小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.42)純化，得到呈黃色固體狀之1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,3-二氫喹啉-4-酮(370 mg，1.19 mmol，87.4%產率，98.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.95 (dd,J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 (ddd,J = 1.7, 7.1, 8.6 Hz, 1H), 6.77 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 306.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -4- 胺
在60℃下，將1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,3-二氫喹啉-4-酮(300 mg，963.01 µmol，1 eq)及氨水;甲酸(850.12 mg，13.48 mmol，14 eq)於MeOH (6 mL)中之經攪拌溶液中攪拌1小時。接著，將NaBH3 CN (302.58 mg，4.82 mmol，5 eq)添加至反應混合物中並在60℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物以移除MeOH。將殘餘物用EtOAc (25 mL)稀釋，接著用6 N HCl將pH值調至2，並在25℃下攪拌1小時，並用H2 O (15 mL × 1)萃取。合併之水層用飽和NaOH水溶液洗滌以將pH值調至9，接著用EtOAc (20 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，其不經進一步純化即用於下一步驟中，得到呈紅色油狀之1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-4-胺(160 mg，417.86 µmol，43.4%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.57 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (dd,J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.67 (dt,J = 1.0, 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.08 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H)；ES-LCMS未偵測到所需m/z 。步驟 3 ： N -[(4S )-1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -4- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺及 N -[(4R )-1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -4- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-4-胺(110 mg，287.28 µmol，1 eq)及丙-2-烯醯氯(39.00 mg，430.92 µmol，35.14 µL，1.5 eq)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加Et3 N (87.21 mg，861.83 µmol，119.96 µL，3 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將反應混合物攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物以移除THF。將殘餘物用H2 O (15 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：56%-76%，10min)純化，得到粗產物，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5µm)；移動相：[0.1%NH3 H2 O ETOH]；B%：20%-20%，min)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(4S )-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-4-基]丙-2-烯醯胺(27.99 mg，77.00 µmol，26.8%產率，99.1%純度，SFC：Rt = 2.763 min，ee = 99.0%，[α]27.8 D = +140 (MeOH，c = 0.05 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.59 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.72-6.64 (m, 1H), 6.49 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 1.2, 17.1 Hz, 1H), 6.14-6.05 (m, 1H), 5.75 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 1.2, 10.3 Hz, 1H), 5.27-5.19 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 361.2 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(4R )-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-4-基]丙-2-烯醯胺(26.43 mg，72.77 µmol，25.3%產率，99.2%純度；SFC：Rt = 3.020 min，ee = 98.46%，[α]27.7 D = -104.348 (MeOH，c = 0.046 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.59 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.68 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 1.3, 17.0 Hz, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.76 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 1.5, 10.3 Hz, 1H), 5.28-5.19 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 361.2 [M+H]+ 。I-129 及I-130
Figure 02_image505
步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 吡啶
向5-溴-2-甲基-吡啶-3-醇(500 mg，2.66 mmol，1 eq)於DMSO (30 mL)中之經攪拌溶液中添加K3 PO4 (1.13 g，5.32 mmol，2 eq)、CuI (50.65 mg，265.93 µmol，0.1 eq)、吡啶-2-甲酸(32.74 mg，265.93 µmol，0.1 eq)及1-碘-3-(三氟甲基)苯(868.00 mg，3.19 mmol，459.26 µL，1.2 eq)。在N2 氛圍下，在120℃下將反應混合物攪拌12小時。將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，接著用飽和NaCl溶液(30 mL × 2)洗滌。用EtOAc (50 mL × 2)萃取水相。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.35)純化，得到呈黃色油狀之5-溴-2-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(220 mg，638.57 µmol，24.0%產率，96.4%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.61-8.43 (m, 1H), 7.80-7.69 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.41 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 332.0, 334.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2- 甲基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-5- 乙烯基 - 吡啶
向5-溴-2-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(220 mg，638.57 µmol，1 eq)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (46.72 mg，63.86 µmol，0.1 eq)、Cs2 CO3 (624.18 mg，1.92 mmol，3 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(118.02 mg，766.29 µmol，129.98 µL，1.2 eq)。用N2 使混合物鼓泡3分鐘並在微波下，在100℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc (15 mL)稀釋並經由矽藻土墊過濾。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.25)純化，得到呈黃色油狀之2-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5-乙烯基-吡啶(150 mg，510.28 µmol，79.9%產率，95.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.45 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (dd,J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 11.1, 17.7 Hz, 1H), 5.94 (d,J = 17.7 Hz, 1H), 5.36 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 280.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： (5R )-3- 溴 -5-[6- 甲基 -5-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-3- 吡啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑及 (5S )-3- 溴 -5-[6- 甲基 -5-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-3- 吡啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向2-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]-5-乙烯基-吡啶(150 mg，483.43 µmol，1 eq)於EtOAc (5 mL)中之經攪拌溶液中添加NaHCO3 (406.13 mg，4.83 mmol，188.02 µL，10 eq)及二溴甲酮肟(147.08 mg，725.14 µmol，1.5 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將反應混合物攪拌12小時。將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，接著用飽和NaCl溶液(30 mL × 2)洗滌。用EtOAc (50 mL × 2)萃取水相。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.30)純化，接著藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：35%-35%，min)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈黃色油狀之(5R )-3-溴-5-[6-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-3-吡啶基]-4,5-二氫異噁唑(25 mg，62.32 µmol，12.9%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.698，ee = 99.4%，[α]26.1 D = +109.6 (MeOH，c = 0.052 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.33 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.23 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 9.0, 10.5 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 10.9, 17.2 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 8.8, 17.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 401.1, 403.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈黃色油狀之(5S )-3-溴-5-[6-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-3-吡啶基]-4,5-二氫異噁唑(25 mg，62.32 µmol，12.9%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 4.388，ee = 99.8%，[α]26.1 D = -118.5 (MeOH，c = 0.054 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.33 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.23 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 8.9, 10.6 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 10.9, 17.2 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 8.8, 17.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 401.1, 403.1 [M+H]+ 。I-69
Figure 02_image507
步驟 1 ： N -[(1R ,5S )-3-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向N -[(1R ,5S )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺基甲酸第三丁酯(40 mg，201.75 µmol，1 eq)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(48.23 mg，201.75 µmol，31.11 µL，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (52.15 mg，403.51 µmol，70.28 µL，2 eq)。在25℃下將混合物攪拌16小時。移除溶劑，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)純化，得到呈白色固體狀之N -[(1R ,5S )-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺基甲酸第三丁酯(66 mg，181.49 µmol，89.9%產率，98.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.53 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.59 (br s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.06 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 2.90 (br s, 1H), 2.40-2.38 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 357.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： (1R ,5S )-3-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 胺
在25℃下，將N -[(1R ,5S )-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺基甲酸第三丁酯(66 mg，181.49 µmol，1 eq)於HCl/MeOH (5 mL，4 M)中之混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之(1R ,5S )-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-胺(58 mg，178.32 µmol，98.3%產率，90.0%純度，HCl)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.85-7.79 (m, 4H), 4.51 (br s, 2H), 3.74-3.65 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 257.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[(1R ,5S )-3-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
在0℃下，向(1R ,5S )-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-胺(58 mg，203.69 µmol，1 eq)及DIEA (78.98 mg，611.08 µmol，106.44 µL，3 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯氯(18.44 mg，203.69 µmol，16.61 µL，1 eq)。在0℃下將混合物攪拌30分鐘。減壓濃縮混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：36% - 66%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(1R ,5S )-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(28.3 mg，91.20 µmol，44.8%產率，100%純度，SFC：Rt = 3.013，ee = 100%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.54 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.27 (dd,J = 1.1, 16.9 Hz, 1H), 6.01 (dd,J = 10.4, 16.9 Hz, 1H), 5.62 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.17-3.08 (m, 3H), 2.42 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 311.2 [M+H]+ 。I-131 及I-132
Figure 02_image509
步驟 1 ： 4- 胺基 -N - 甲基 -3- 乙烯基苯磺醯胺
向4-胺基-3-溴-N -甲基-苯磺醯胺(1 g，3.77 mmol，1 eq)於1,4-二噁烷(20 mL)及H2 O (4 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (137.99 mg，188.59 μmol，0.05 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(668.05 mg，4.34 mmol，735.73 μL，1.15 eq)及Cs2 CO3 (2.46 g，7.54 mmol，2.0 eq)。在N2 氛圍下，在100℃下將混合物攪拌16小時。濃縮混合物，用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.6)純化，得到呈黃色固體狀之4-胺基-N -甲基-3-乙烯基-苯磺醯胺(700 mg，2.97 mmol，78.7%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.75 (d,J = 2.20 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 2.20, 8.56 Hz, 1H), 6.74-6.65 (m, 2H), 5.72 (dd,J = 0.98, 17.36 Hz, 1H), 5.46 (dd,J = 0.86, 11.13 Hz, 1H), 2.65 (d,J = 5.38 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 213.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： N - 甲基 -4-[4-( 三氟 甲基 ) 苯胺基 ]-3- 乙烯基 - 苯磺醯胺
向4-胺基-N -甲基-3-乙烯基-苯磺醯胺(400 mg，1.70 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Cu(OAc)2 (462.07 mg，2.54 mmol，1.5 eq)、[4-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(644.22 mg，3.39 mmol，2.0 eq)及DIEA (657.58 mg，5.09 mmol，886.22 μL，3.0 eq)。在O2 (15 psi)下，在30℃下將混合物攪拌48小時。濃縮混合物，用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.3)純化，得到呈黃色油狀之N -甲基-4-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-乙烯基-苯磺醯胺(60 mg，151.53 μmol，8.9%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.92 (d,J = 2.20 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 2.20, 8.56 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.31 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.56 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.56 Hz, 2H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.80 (d,J = 0.98 Hz, 1H), 5.48-5.56 (m, 1H), 2.71 (d,J = 5.38 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 357.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： (S )-3-(3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 )-N - 甲基 -4-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯磺醯胺 及(R )-3-(3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 )-N - 甲基 -4-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯磺醯胺
向二溴甲酮肟(36.88 mg，181.84 μmol，1.2 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (127.30 mg，1.52 mmol，10 eq)及N -甲基-4-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-乙烯基-苯磺醯胺(60 mg，151.53 μmol，1 eq)。在27℃下將混合物攪拌16小時。過濾混合物，用EtOAc (10 mL × 2)洗滌。濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.3)純化，得到粗產物，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm，10 μm)；移動相：[0.1%NH3 ·H2 O EtOH]；B%：25%-25%)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之3-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-N -甲基-4-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯磺醯胺(36.25 mg，73.22 μmol，48.3%產率，96.6%純度，SFC：Rt = 4.484，ee = 99.5%，[α]26.1 D = -52.0 (CH3 OH, c = 0.05 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.84-7.74 (m, 2H), 7.59 (d,J = 8.61 Hz, 2H), 7.51 (d,J = 8.61 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.22 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.78 (t,J = 11.15 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 5.48 Hz, 1H), 3.52 (d,J = 11.35 Hz, 2H), 2.70 (d,J = 5.48 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 478.0, 480.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之3-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-N-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯磺醯胺(20.6 mg，40.92 μmol，27.0%產率，95.0%純度，SFC：Rt = 4.281，ee = 98.1%，[α]26.1 D = +44.0 (CH3 OH，c = 0.05 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.84-7.74 (m, 2H), 7.59 (d,J = 8.61 Hz, 2H), 7.51 (d,J = 8.61 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.22 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.78 (t,J = 11.15 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 5.48 Hz, 1H), 3.52 (d,J = 11.35 Hz, 2H), 2.70 (d,J = 5.48 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 478.0, 480.0 [M+H]+ 。I-152 及I-153
Figure 02_image511
步驟 1 ： 3- 溴 -5-[1-[(1R )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向3-溴-5-(4-哌啶基)-4, 5-二氫異噁唑(520 mg，1.35 mmol，1.06 eq，TFA)及甲烷磺酸[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]酯(380 mg，1.27 mmol，1.0 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (1.25 g，3.82 mmol，3 eq)。在28℃下將混合物攪拌48小時。藉由添加H2 O (20 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：50%-80%，10 min)純化，得到呈白色固體狀之3-溴-5-[1-[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(250 mg，616.90 μmol，48.4%產率，100.0%純度)。ES-LCMS m/z 407.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： (5S)-3- 溴 -5-[1-[(1R )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑 及(5R)-3- 溴 -5-[1-[(1R )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm * 30 mm，10 μm)；移動相：[0.1%NH3 ·H2 O-MeOH]；B%：20%-20%)分離3-溴-5-[1-[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(250 mg，616.90 μmol，1 eq)，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (15 mL)及水(15 mL)中並凍乾，得到呈無色油狀之(5S )-3-溴-5-[1-[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(30.1 mg，73.68 μmol，11.9%產率，99.2%純度，SFC：Rt = 2.431，Dr = 99.7%，[α]26.9 D = +48.485 (MeOH，c = 0.033 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.51-4.44 (m, 1H), 3.57 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.19 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.01 (dd,J = 8.8, 17.2 Hz, 1H), 2.85 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.02 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 1.93 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H) 1.56-1.48 (m, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.39-1.26 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 405.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2且接著藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm * 30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O-MeOH]；B%：15%-15%)分離，得到峰3及峰4。減壓濃縮峰4，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (15 mL)及水(15 mL)中並凍乾，得到呈無色油狀之(5R )-3-溴-5-[1-[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(40.05 mg，98.8 μmol，16.0%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.663，Dr = 99.64%，[α]26.8 D = -83.33 (MeOH，c = 0.024 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.51-4.44 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.16 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.02 (dd,J = 8.8, 17.2 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 4H), 1.32-1.21 (m, 1H)；ES-LCMS m/z 405.0 [M+H]+ 。I-154 及I-155
Figure 02_image513
步驟 1 ： (3S )-3- 甲醯基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
在25℃下，向(3S )-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.7 g，8.45 mmol，1 eq)於DCM (50 mL)中之混合物中添加戴斯-馬丁高碘烷(4.66 g，10.98 mmol，1.3 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.30)顯示起始物質完全消耗。過濾反應混合物。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至4/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.50)純化，得到呈無色油狀之(3S )-3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，7.53 mmol，89.1%產率，N/A純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.70 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。步驟 2 ： (3R )-3- 乙烯基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
在N2 氛圍下，在-70℃下向溴化甲基(三苯基)鏻(4.03 g，11.29 mmol，1.5 eq)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加n -BuLi (2.5 M，5.42 mL，1.8 eq)。在-70至0℃下將混合物攪拌0.5小時。將混合物冷卻至-70℃。在N2 氛圍下，在-70℃下逐滴添加(3S )-3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，7.53 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液。在25℃下將混合物攪拌11.5小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.60)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.60)純化，得到呈無色油狀之(3R )-3-乙烯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(530 mg，2.69 mmol，35.7%產率，N/A純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 5.77 (td,J = 8.5, 17.1 Hz, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 3.63-3.40 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。步驟 3 ： (3S )-3-(3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
在25℃下，將(3R )-3-乙烯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(530 mg，2.69 mmol，1 eq)、二溴甲酮肟(600 mg，2.96 mmol，1.1 eq)及NaHCO3 (2.26 g，26.87 mmol，10 eq)於EtOAc (20 mL)中之混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.32，0.27)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.32，027)純化，得到呈無色油狀之(3S )-3-(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(630 mg，1.97 mmol，73.5%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.73-4.48 (m, 1H), 3.70-3.42 (m, 2H), 3.31 (dd,J = 10.5, 17.1 Hz, 2H), 3.24-3.02 (m, 1H), 2.95 (dd,J = 8.3, 16.9 Hz, 1H), 2.46 (qd,J = 7.9, 16.0 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H) 2.00-1.74 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 263.1, 2651 [M-t -Bu+H]+ 。步驟 4 ： 3- 溴 -5-[(3S )- 吡咯啶 -3- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑
在25℃下，向(3S )-3-(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，939.87 μmol，1 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (3.08 g，27.01 mmol，2 mL，28.74 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之3-溴-5-[(3S )-吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(310 mg，930.65 μmol，99.0%產率，N/A純度，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.90-4.69 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.44 (dd,J = 10.6, 16.4 Hz, 2H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.99 (dd,J = 7.6, 17.4 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.96 (d,J = 5.9 Hz, 1H)。步驟 5 ： (5R )-3- 溴 -5-[(3S )-1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑 及(5S )-3- 溴 -5-[(3S )-1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑
在25℃下，將3-溴-5-[(3S )-吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(310 mg，930.65 μmol，1 eq，TFA)、1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(225 mg，941.30 μmol，1.01 eq)及DIEA (600 mg，4.64 mmol，808.63 μL，4.99 eq)於DCM (20 mL)中之混合物攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.40)純化。減壓濃縮所需溶離份，得到殘餘物(98 mg)，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10µm)；移動相：[0.1%NH3 ·H2 O/EtOH]；B%：20%-20%)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (15 mL)及水(15 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5R )-3-溴-5-[(3S )-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(29.45 mg，77.84 μmol，8.4%產率，99.7%純度，SFC：Rt = 0.682, Dr = 100%，[α]27.3 D = +64.41 (CHCl3 , c = 0.059 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.58 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 4.68 (ddd,J = 6.5, 8.9, 10.5 Hz, 1H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.69 (dt,J = 5.3, 8.5 Hz, 1H), 2.57 (d,J = 7.4 Hz, 3H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 377.1, 379.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (15 mL)及水(15 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5S )-3-溴-5-[(3S )-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(40.43 mg，105.80 μmol，11.4%產率，98.7%純度，SFC：Rt = 1.338, Dr = 100%，[α]27.4 D = -61.29 (CHCl3 , c = 0.062 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.58 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.67 (td,J = 8.4, 10.2 Hz, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.26 (dd,J = 10.2, 17.2 Hz, 1H), 2.95 (dd,J = 8.2, 17.2 Hz, 1H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.60-2.43 (m, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.49 (qd,J = 6.7, 13.5 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 377.1, 379.1 [M+H]+ 。I-70
Figure 02_image515
步驟 1 ： 4-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 環己胺
向N -(4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，2.32 mmol，1 eq)於DMF (6 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (139.33 mg，3.48 mmol，60%純度，1.5 eq)。在30℃下將反應混合物攪拌30分鐘。將1-氟-4-(三氟甲基)苯(381.12 mg，2.32 mmol，295.44 µL，1 eq)添加至上述反應混合物中，接著在80℃下攪拌12小時。TLC (DCM/MeOH = 10:1，Rf = 0.96)顯示有起始物質殘留並偵測到一個新點。使混合物蒸發，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自DCM/MeOH = 1/0至10/1，TLC：DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.1)純化，得到呈黃色油狀之4-[4-(三氟甲基)苯氧基]環己胺(180 mg，451.27 µmol，19.4%產率，65%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.93 (d,J = 17.4 Hz, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.13 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.68 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 1.61 (d,J = 10.0 Hz, 3H), 1.42-1.35 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 260.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -[4-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 環己基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向4-[4-(三氟甲基)苯氧基]環己胺(180 mg，451.27 µmol，1 eq)於THF (8 mL)中之溶液中添加Et3 N (136.99 mg，1.35 mmol，188.43 µL，3 eq)及丙-2-烯醯氯(61.27 mg，676.91 µmol，55.19 µL，1.5 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 *25 mm *5 µm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：38%-68%，10 min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N -[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]環己基]丙-2-烯醯胺(20 mg，63.1 µmol，14.0%產率，98.8%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.05 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.29-6.19 (m, 1H), 6.11-6.03 (m, 1H), 5.60-5.52 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 1.90 (dd,J = 4.4, 13.4 Hz, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.63 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 314.1 [M+H]+ 。I-133 及I-134
Figure 02_image517
步驟 1 ： 2- 溴 -5- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -4- 胺
向2-溴-5-甲基-吡啶-4-胺(450 mg，2.41 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中添加DIEA (932.85 mg，7.22 mmol，1.26 mL，3 eq)、[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(1.14 g，6.01 mmol，2.5 eq)、Cu(OAc)2 (874.00 mg，4.81 mmol，2 eq)。在氧氣氛圍下，在25℃下將混合物攪拌72小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)純化，得到呈白色固體狀之2-溴-5-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-胺(200 mg，600.97 µmol，25.0%產率，99.5%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.36 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.17 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 331.0, 333.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 5- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2- 乙烯基 - 吡啶 -4- 胺
向2-溴-5-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-胺(100 mg，302.00 µmol，1 eq)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (295.19 mg，905.99 µmol，3 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(55.81 mg，362.39 µmol，61.47 µL，1.2 eq)及Pd(dppf)Cl2 (22.10 mg，30.20 µmol，0.1 eq)。用N2 使混合物鼓泡2分鐘並在微波下，在100℃下攪拌30小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.49)純化，得到呈黃色油狀之5-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]-2-乙烯基-吡啶-4-胺(84 mg，301.86 µmol，99.9%產率，100%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.68 (dd,J = 10.8, 17.4 Hz, 1H), 6.06 (dd,J = 1.1, 17.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.39 (dd,J = 1.0, 10.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 279.1 [M+H]+。步驟 3 ： 2-[(5S )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-5- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -4- 胺及 2-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-5- 甲基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -4- 胺
向5-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]-2-乙烯基-吡啶-4-胺(84 mg，301.86 µmol，1 eq)於EtOAc (4 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (253.58 mg，3.02 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(73.47 mg，362.24 µmol，1.2 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.55)純化，得到化合物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm *30 mm，5 µm)；移動相：[0.1%NH3 H2 O IPA]；B%：20%-20%，min)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈綠色固體狀之2-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-5-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-胺(15.22 mg，36.74 µmol，12.2%產率，96.6%純度，SFC：Rt = 3.287 min，ee = 99.32%，[α]24.8 D = -243.14，MeOH，c = 0.051 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.37 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.63-5.56 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.22 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 399.9, 401.8 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈綠色固體狀之2-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-5-甲基-N -[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-胺(17.75 mg，43.02 µmol，14.3%產率，97%純度，SFC：Rt = 3.645 min，ee = 98.52%，[α]24.8 D = +240.68，MeOH，c = 0.059 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.37 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.60 (dd,J = 7.8, 10.8 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.22 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 399.9, 401.8 [M+H]+ 。I-71
Figure 02_image519
步驟 1 ： N -[(3R )-1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -3- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm*30mm，5µm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O EtOH]；B%：15%-15%，min)分離起始物質，得到峰1 (Rt = 2.697)及峰2 (Rt = 3.182)。峰1再藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm，5µm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O EtOH]；B%：20%-20%，min)分離，得到峰1。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (15 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(3R )-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-3-基]丙-2-烯醯胺(19.41 mg，53.38 µmol，10.3%產率，99.1%純度) (SFC：Rt = 2.697，ee = 100%，[a]27.6 D = + 65.384 (MeOH，c = 0.052 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.56-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.57 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 1.2, 16.8 Hz, 1H), 6.08-5.99 (m, 1H), 5.84 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.65 (dd,J = 1.6, 10.2 Hz, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.59-4.48 (m, 2H), 3.59 (dd,J = 2.3, 11.7 Hz, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.22 (dd,J = 4.7, 16.4 Hz, 1H), 2.82 (d,J = 16.0 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 361.2 [M+H]+ 。I-156 及I-157
Figure 02_image521
步驟 1 ： 3- 溴 -1- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 烯 -9- 甲酸第三丁酯
使3-亞甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1 g，5.07 mmol，1 eq)、二溴甲酮肟(1.54 g，7.60 mmol，1.5 eq)、NaHCO3 (4.26 g，50.69 mmol，10 eq)於EtOAc (10 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌16小時。濃縮混合物，用水(80 mL)稀釋並用DCM (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc=100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.44)純化，得到呈黃色油狀之3-溴-1-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-9-甲酸第三丁酯(940 mg，2.06 mmol，40.7%產率，70.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 3.72-3.59 (m, 2H), 3.23-2.94 (m, 4H), 1.97-1.78 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 319.1, 321.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3- 溴 -1- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 烯
使3-溴-1-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-9-甲酸第三丁酯(940 mg，2.06 mmol，1 eq)、TFA (4.62 g，40.52 mmol，3 mL，19.66 eq)於DCM (15 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之3-溴-1-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯(1.37 g，1.32 mmol，63.8%產率，32.0%純度，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 3.27-3.11 (m, 4H), 3.08-2.96 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 4H)；ES-LCMSm/z 未發現質量。步驟 3 ： (S ) 3- 溴 -9-[[4-( 三氟 甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 烯 及(R ) 3- 溴 -9-[[4-( 三氟 甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1- 氧雜 -2,9- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 烯
使3-溴-1-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯(500 mg，480.33 µmol，1 eq)、1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(114.82 mg，480.33 µmol，74.07 µL，1 eq)及DIEA (248.32 mg，1.92 mmol，334.66 µL，4 eq)於DCM (5 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.45)純化且接著藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：10%-10%)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於CH3 CN (10 mL)及水(20 mL)中，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之(R ) 3-溴-9-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯(9.27 mg，24.38 µmol，5.1%產率，99.2%純度，Rt = 2.163，ee = 96.8%，[α]24.0 D = + 22.857 (MeOH，c = 0.035 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.63 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.55 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 2.43-2.18 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 3H), 1.63-1.54 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 377.1, 379.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：23%-48%，11 min)純化並凍乾。將殘餘物溶解於水(20 mL)中，用飽和NaHCO3 溶液調至pH = 10並用DCM (20 mL × 2)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到殘餘物，將其溶解於CH3 CN (10 mL)及水(20 mL)中，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之(S ) 3-溴-9-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯(7.32 mg，19.41 µmol，4.0%產率，100.0%純度，Rt = 2.313，ee = 91.4%，[α]24.0 D = -56 (MeOH，c = 0.05 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.58 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.19 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 2.96 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 2.71-2.55 (m, 2H), 2.30 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 2.14 (t,J = 10.2 Hz, 1H), 1.88-1.68 (m, 3H), 1.55-1.49 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 376.8, 378.8 [M+H]+ 。I-135 及I-136
Figure 02_image523
步驟 1 ： 2- 第三丁基 -5- 硝基 - 苯胺
在0℃下，向2-第三丁基苯胺(2 g，13.40 mmol，2.09 mL，1 eq)於H2 SO4 (20 mL)中之溶液中添加KNO3 (2.03 g，20.10 mmol，1.5 eq)。在0℃下將混合物攪拌5分鐘。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.29)指示大部分起始物質消耗並形成一個新點。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.29)純化，得到呈黃色油狀之2-第三丁基-5-硝基-苯胺(2.15 g，10.76 mmol，80.2%產率，97.2%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.22-1.27 (m, 9 H) 3.91-3.99 (m, 2 H) 7.14 (d,J = 8.70 Hz, 1 H) 7.33 (d,J = 2.44 Hz, 1 H) 7.34 (d,J = 2.44 Hz, 1 H)；ES-LCMSm/z 195.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2- 第三丁基 -5- 硝基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
向2-第三丁基-5-硝基-苯胺(2.15 g，10.01 mmol，1 eq)、1-碘-3-(三氟甲基)苯(4.08 g，15.01 mmol，2.16 mL，1.5 eq)及t -BuONa (2.89 g，30.03 mmol，3 eq)於甲苯(40 mL)中之混合物中添加Pd2 (dba)3 (916.52 mg，1.00 mmol，0.1 eq)及XPhos (1.43 g，3.00 mmol，0.3 eq)，脫氣並用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下，在110℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.53)純化，得到呈黃色油狀之2-第三丁基-5-硝基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(3.88 g，8.65 mmol，86.4%產率，75.4%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.49 (s, 9 H) 7.05 (d,J = 7.83 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.19 (d,J = 7.83 Hz, 1 H) 7.36-7.42 (m, 1 H) 7.59 (d,J = 9.00 Hz, 1 H) 7.89 (dd,J = 8.61, 2.35 Hz, 1 H) 8.08 (d,J = 2.74 Hz, 1 H)；ES-LCMSm/z 339.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4- 第三丁基 -N 3-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯 -1,3- 二胺
向2-第三丁基-5-硝基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(3.88 g，8.60 mmol，1 eq)於EtOH (15 mL)、H2 O (10 mL)及THF (15 mL)中之溶液中添加Fe (2.40 g，43.01 mmol，5 eq)及NH4 Cl (4.60 g，86.01 mmol，10 eq)。在N2 氛圍下，在70℃下將混合物攪拌3小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1 Rf = 0.55)指示大部分起始物質消耗並形成一個新點。過濾混合物，並用PE (10 mL × 2)沖洗濾餅，乾燥。接著，藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.55)純化，得到呈黃色油狀之4-第三丁基-N 3-[3-(三氟甲基)苯基]苯-1,3-二胺(2.7 g，7.01 mmol，81.4%產率，80.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.59-1.68 (m, 9 H) 3.83 (s, 1 H) 3.74-3.91 (m, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 6.75 (dd,J = 8.54, 2.29 Hz, 1 H) 6.85 (d,J = 2.14 Hz, 1 H) 7.18 (d,J = 8.39 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.47-7.55 (m, 2 H)；ES-LCMSm/z 309.3 [M+H]+ 。步驟 4 ： 2- 第三丁基 -5- 碘 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
向冷卻至0℃的4-第三丁基-N 3-[3-(三氟甲基)苯基]苯-1,3-二胺(1.2 g，3.11 mmol，1 eq)於MeCN (15 mL)中之溶液中添加溶解於H2 O (5 mL)中之H2 SO4 (763.40 mg，7.78 mmol，414.89 µL，2.5 eq)。攪拌5分鐘後，逐滴添加NaNO2 (429.63 mg，6.23 mmol，2 eq)於H2 O (5 mL)中之溶液，並在0℃下，將反應混合物再攪拌15分鐘。接著，添加NaI (1.87 g，12.45 mmol，4 eq)於H2 O (5 mL)中之溶液。在60℃下將混合物攪拌1小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。接著，殘餘物藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.63)純化，得到呈黃色油狀之2-第三丁基-5-碘-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(460 mg，877.82 µmol，28.1%產率，80%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.40 (s, 9 H) 5.48 (s, 1 H) 6.90-6.94 (m, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.09 (d,J = 7.43 Hz, 1 H) 7.16 (d,J = 8.22 Hz, 1 H) 7.31 (t,J = 7.83 Hz, 1 H) 7.44 (dd,J = 8.61, 1.96 Hz, 1 H) 7.54-7.58 (m, 1 H)；ES-LCMSm/z 420.1 [M+H]+ 。步驟 5 ： 2- 第三丁基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5- 乙烯基 - 苯胺
向2-第三丁基-5-碘-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(410 mg，782.40 µmol，1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(156.65 mg，1.02 mmol，172.52 µL，1.3 eq)於1,4-二噁烷(2.5 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (28.62 mg，39.12 µmol，0.05 eq)及Cs2 CO3 (509.84 mg，1.56 mmol，2 eq)。在N2 氛圍下，在80℃下將混合物攪拌2小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾。接著，殘餘物藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.61)純化，得到呈黃色油狀之2-第三丁基-N -[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-苯胺(310 mg，776.55 µmol，99.2%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.35-1.43 (m, 9 H) 5.12-5.29 (m, 1 H) 5.44-5.53 (m, 1 H) 5.64 (dd,J = 17.61, 0.73 Hz, 1 H) 6.54-6.71 (m, 1 H) 6.84-6.92 (m, 1 H) 6.96-7.08 (m, 2 H) 7.12-7.20 (m, 1 H) 7.23-7.32 (m, 2 H) 7.38-7.44 (m, 1 H)；ES-LCMSm/z 320.3 [M+H]+ 。步驟 6 ： 5-[(5S )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-2- 第三丁基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺及 5-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-2- 第三丁基 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
向2-第三丁基-N -[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-苯胺(280 mg，701.40 µmol，1 eq)、二溴甲酮肟(184.95 mg，911.81 µmol，1.3 eq)於EtOAc (20 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (589.22 mg，7.01 mmol，10 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌3小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.54)純化，得到產物。殘餘物藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm，5µm)；移動相：[0.1%NH3 ·H2 O ETOH]；B%：20%-20%，min。峰1，1.905；峰2，2.186)分離，得到峰1 (1.930)及峰2 (2.207))。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之5-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-2-第三丁基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(45.7 mg，101.49 µmol，14.4%產率，98.0%純度) (SFC：Rt = 1.930，ee = 100%，[α]25.7 D = -130.9 (MeOH，c = 0.050 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.42 (s, 9 H) 3.18 (dd,J = 17.17, 8.93 Hz, 1 H) 3.58 (dd,J = 17.09, 10.83 Hz, 1 H) 5.55 (s, 1 H) 5.60 (dd,J = 10.68, 9.16 Hz, 1 H) 6.89-6.93 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.07 (d,J = 7.78 Hz, 1 H) 7.11 (dd,J = 8.32, 1.91 Hz, 1 H) 7.21-7.25 (m, 1 H) 7.30 (t,J = 7.86 Hz, 1 H) 7.48 (d,J = 8.24 Hz, 1 H)；ES-LCMSm/z 441.0,443.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之5-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-2-第三丁基-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(44.57 mg，97.06 µmol，13.8%產率，96.1%純度) (SFC：Rt = 2.207，ee = 99.94%，[α]25.7 D = +120.0 (MeOH，c = 0.055 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 1.38-1.45 (m, 9 H) 3.18 (dd,J = 17.17, 8.93 Hz, 1 H) 3.58 (dd,J = 17.09, 10.83 Hz, 1 H) 5.54 (s, 1 H) 5.60 (dd,J = 10.68, 9.16 Hz, 1 H) 6.91 (d,J = 8.09 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.07 (d,J = 7.78 Hz, 1 H) 7.11 (dd,J = 8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.23 (d,J = 1.68 Hz, 1 H) 7.30 (t,J = 8.01 Hz, 1 H) 7.48 (d,J = 8.24 Hz, 1 H)；ES-LCMSm/z 441.0,443.0 [M+H]+ 。I-137 及I-138
Figure 02_image525
步驟 1 ： 4- 胺基 -3- 異丙烯基 -N - 甲基 - 苯磺醯胺
向4-胺基-3-溴-N -甲基-苯磺醯胺(1 g，2.68 mmol，1 eq)及2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(540.01 mg，3.21 mmol，1.2 eq)於1,4-二噁烷(6 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (2.62 g，8.03 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl2 (195.95 mg，267.80 µmol，0.1 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌3小時。向混合物中添加水(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc =3/1，Rf = 0.28)純化，得到呈黃色油狀之4-胺基-3-異丙烯基-N -甲基-苯磺醯胺(550 mg，2.21 mmol，82.6%產率，91%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δ ppm 7.57-7.49 (m, 2H), 6.72 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.43-5.36 (m, 1H), 5.11 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 2.65 (d,J = 5.5 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 226.9 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3- 異丙烯基 -N - 甲基 -4-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯磺醯胺
向4-胺基-3-異丙烯基-N -甲基-苯磺醯胺(400 mg，1.61 mmol，1 eq)及[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(1.53 g，8.04 mmol，5 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Cu(OAc)2 (350.59 mg，1.93 mmol，1.2 eq)及DIEA (415.78 mg，3.22 mmol，560.35 µL，2 eq)。在O2 (15 Psi)氛圍下，在25℃下將混合物攪拌12小時。過濾所得產物並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc =3/1，Rf = 0.31)純化，得到呈黃色油狀之3-異丙烯基-N -甲基-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯磺醯胺(280 mg，687.93 µmol，42.8%產率，91%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.65-7.62 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 2.70 (d,J = 5.5 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 371.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-[(5R )-3- 溴 -5- 甲基 -4H - 異噁唑 -5- 基 ]-N - 甲基 -4-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯磺醯胺及 3-[(5S )-3- 溴 -5- 甲基 -4H - 異噁唑 -5- 基 ]-N - 甲基 -4-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 苯磺醯胺
向3-異丙烯基-N -甲基-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯磺醯胺(280 mg，687.93 µmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (577.93 mg，6.88 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(167.44 mg，825.51 µmol，1.2 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。向混合物中添加水(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.43)純化，得到產物。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm*30 mm，5 µm)；移動相：[0.1% NH3 ∙H2 O ETOH]；B%：20%-20%，min)分離產物，得到峰1 (Rt = 3.231 min，ee = 100 %)及峰2 (Rt = 3.403 min，ee = 93.84 %)。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之3-[(5R )-3-溴-5-甲基-4H -異噁唑-5-基]-N -甲基-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯磺醯胺(40.65 mg，82.57 µmol，12.0%產率，100%純度，SFC：Rt = 3.231 min，ee = 100 %，[α]25.7 D = -58.065 (MeOH，c = 0.062 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.74-7.68 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.33 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.77 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 3.24 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 2.70 (d,J = 5.5 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 492.0, 494.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之3-[(5S )-3-溴-5-甲基-4H -異噁唑-5-基]-N -甲基-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯磺醯胺(59.40 mg，120.66 µmol，17.5%產率，100%純度，SFC：Rt = 3.403 min，ee = 93.84 %，[α]25.7 D = +57.143 (MeOH，c = 0.056 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.74-7.68 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.77 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 3.24 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 2.70 (d,J = 5.5 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 492.0, 494.0 [M+H]+ 。I-45
Figure 02_image527
步驟 1 ： 2- 氯 -5- 甲基 -4-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 吡啶
使4-溴-2-氯-5-甲基-吡啶(290 mg，1.40 mmol，1 eq)、3-(三氟甲基)苯酚(239.08 mg，1.47 mmol，177.10 µL，1.05 eq)、CuI (26.75 mg，140.46 µmol，0.1 eq)、K3 PO4 (298.14 mg，1.40 mmol，1 eq)及吡啶-2-甲酸(17.29 mg，140.46 µmol，0.1 eq)於DMSO (10 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下，在120℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.60)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。藉由添加水(100 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.60)純化，得到呈白色固體狀之2-氯-5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(300 mg，907.31 µmol，64.6%產率，87.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.25 (s, 3H)。步驟 2 ： 5- 甲基 -4-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 吡啶 -2- 胺
使2-氯-5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(300 mg，907.31 µmol，1 eq)、Pd2 (dba)3 (83.08 mg，90.73 µmol，0.1 eq)、t -Bu Xphos (77.06 mg，181.46 µmol，0.2 eq)及LiHMDS (1 M，4.54 mL，5 eq)於THF (30 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次，且接著在N2 氛圍下，在80℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 3/1至DCM/MeOH = 5/1，TLC：DCM/MeOH = 5/1，Rf = 0.48)純化，得到呈褐色油狀之5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-胺(100 mg，298.25 µmol，32.9%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.59 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 1.97 (s, 3H)；ES-LCMS:m/z 269.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[5- 甲基 -4-[3-( 三氟 甲基 ) 苯氧基 ]-2- 吡啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
向5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-胺(100 mg，298.25 µmol，1 eq)於DCM (4 mL)中之溶液中添加DIEA (77.09 mg，596.49 µmol，103.90 µL，2 eq)及丙-2-烯醯氯(26.99 mg，298.25 µmol，24.32 µL，1 eq)。在0℃下將混合物攪拌20分鐘。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc= 3/1，Rf = 0.40)純化，得到呈黃色固體狀之N -[5-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡啶基]丙-2-烯醯胺(17.08 mg，50.44 µmol，16.9%產率，95.2%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.23-6.15 (m, 1H), 5.77 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 323.2 [M+H]+ 。I-139 及I-140
Figure 02_image529
步驟 1 ： 4-( 苯甲基胺基 )-3- 溴 -N - 甲基 - 苯磺醯胺
在140℃下，將3-溴-4-氟-N -甲基-苯磺醯胺(1 g，3.73 mmol，1 eq)及苯甲胺(800 mg，7.47 mmol，813.84 μL，2 eq)於DMSO (15 mL)中之混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.40)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.40)純化，得到呈黃色固體狀之4-(苯甲基胺基)-3-溴-N -甲基-苯磺醯胺(600 mg，1.63 mmol，43.7%產率，96.5%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.94 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 6.62 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.32-5.22 (m, 1H), 4.47 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 2.63 (d,J = 5.5 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 354.8, 356.8 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-( 苯甲基胺基 )-N - 甲基 -3- 乙烯基 - 苯磺醯胺
向4-(苯甲基胺基)-3-溴-N -甲基-苯磺醯胺(600 mg，1.63 mmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(544.80 mg，3.54 mmol，600 μL，2.17 eq)於1,4-二噁烷(20 mL)及H2 O (4 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (120 mg，164.00 μmol，1.01e-1 eq)及Cs2 CO3 (1.06 g，3.26 mmol，2 eq)。在N2 氛圍下，在100℃下將混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.30)顯示起始物質完全消耗。用H2 O (30 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.30)純化，得到呈黃色固體狀之4-(苯甲基胺基)-N -甲基-3-乙烯基-苯磺醯胺(400 mg，1.19 mmol，73.0%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.69 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.95 (dd,J = 11.0, 17.2 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.70 (dd,J = 1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.39 (dd,J = 1.6, 11.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 303.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-( 苯甲基胺基 )-3-[(5S )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-N - 甲基 - 苯磺醯胺 及4-( 苯甲基胺基 )-3-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-N - 甲基 - 苯磺醯胺
向4-(苯甲基胺基)-N -甲基-3-乙烯基-苯磺醯胺(160 mg，476.20 μmol，1 eq)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (200 mg，2.38 mmol，5 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.37)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (30 mL)稀釋並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：36%-66%，10 min)純化。所需化合物減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm*30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O/EtOH]；B%：35%-35%)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及水(10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之4-(苯甲基胺基)-3-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-N -甲基-苯磺醯胺(24.59 mg，57.95 μmol，12.2%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 3.649，ee = 99.92%，[α]28.4 D = -41.935 (MeOH，c = 0.062 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.70 (dd,J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.76 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.72 (t,J = 11.3 Hz, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.20 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 3.66-3.39 (m, 2H), 2.64 (d,J = 5.5 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 424.1, 426.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及水(10 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之4-(苯甲基胺基)-3-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-N-甲基-苯磺醯胺(37.5 mg，88.38 μmol，18.6%產率，100.0%純度)，SFC：Rt = 3.934，ee = 99.30%，[α]28.4 D = +42.86 (MeOH，c = 0.028 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.70 (dd,J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.62-7.62 (m, 1H), 7.60 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 6.76 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.72 (t,J = 11.2 Hz, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 2H), 4.18 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 3.65-3.42 (m, 2H), 2.64 (d,J = 5.5 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 424.1, 426.1 [M+H]+ 。I-72
Figure 02_image531
步驟 1 ： N -[(1S ,5R )-3- 丙 -2- 烯醯基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向N -[(1R ,5S )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺基甲酸第三丁酯(51 mg，257.24 µmol，1 eq)及DIEA (99.74 mg，771.71 µmol，134.42 µL，3 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加丙-2-烯醯氯(23.28 mg，257.24 µmol，20.97 µL，1 eq)於DCM (1 mL)中之溶液並在0℃下攪拌30分鐘。TLC (DCM/MeOH = 10/1 Rf = 0.56)顯示起始物質消耗並形成一個新點。移除溶劑，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化，得到呈無色膠狀之N -[(1S ,5R )-3-丙-2-烯醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺基甲酸第三丁酯(52 mg，201.97 µmol，78.52%產率，98.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 6.33 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 5.71-5.61 (m, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.93 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.67 (dd,J = 4.7, 10.2 Hz, 1H), 3.53 (dd,J = 4.8, 12.6 Hz, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)；ES-LCMS m/z 253.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[(1S ,5R )-6- 胺基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
向N -[(1S ,5R )-3-丙-2-烯醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺基甲酸第三丁酯(52 mg，201.97 µmol，1 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)並在20℃下將混合物攪拌2小時。移除溶劑並用NH3 . H2 O將殘餘物調至pH 8。濃縮混合物，得到呈無色膠狀之1-[(1S ,5R )-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]丙-2-烯-1-酮(30 mg，粗品)。步驟 3 ： 1-[(1S ,5R )-6-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
向1-[(1R ,5S)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]丙-2-烯-1-酮(30 mg，粗品)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加3-(三氟甲基)苯甲醛(30.89 mg，177.41 µmol，1 eq)並在20℃下將混合物攪拌1小時。添加NaBH3 CN (33.45 mg，532.22 µmol，3 eq)並在20℃下將混合物攪拌16小時。減壓濃縮混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：32%-62%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈無色膠狀之1-[(1S ,5R )-6-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]丙-2-烯-1-酮(24.28 mg，77.34 µmol，43.60%產率，98.85%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.56 (s, 1H), 7.52 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 6.36-6.29 (m, 2H), 5.65 (dd,J = 5.3, 7.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.49 (dd,J = 4.2, 12.6 Hz, 1H), 1.93 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 1.86 (br s, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 311.3 [M+H]+ 。I-73
Figure 02_image533
步驟 1 ： 4- 甲基 -4-( 丙 -2- 烯醯基胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
在0℃下，向冷卻至0℃的4-胺基-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(200.0 mg，933.26 µmol，1 eq)及DIEA (241.23 mg，1.87 mmol，325.11 µL，2 eq)於DCM (10 mL)中之混合物中逐份添加丙-2-烯醯氯(84.47 mg，933.26 µmol，76.10 µL，1 eq)。在0℃下將混合物攪拌0.5小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.29)指示有起始物質殘留並偵測到一個新點。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.29)純化，得到呈淺黃色油狀之4-甲基-4-(丙-2-烯醯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(248.43 mg，786.90 µmol，84.3%產率，85.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 6.28-6.17 (m, 1H), 6.13-6.01 (m, 1H), 5.59 (dd,J = 1.2, 10.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.43 (s, 12H)；ES-LCMSm/z 269.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： N -(4- 甲基 -4- 哌啶基 ) 丙 -2- 烯醯胺
在N2 下，向4-甲基-4-(丙-2-烯醯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(240 mg，760.20 µmol，1 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (1.69 mL)。在25℃下將混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.01)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。減壓濃縮反應混合物，得到呈無色液體狀之N -(4-甲基-4-哌啶基)丙-2-烯醯胺(150 mg，713.3 µmol，93.8%產率，80%純度)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.33 (s, 1H), 7.95-7.70 (m, 1H), 6.32-6.24 (m, 1H), 6.20-6.11 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 4H), 2.59 (d,J = 15.7 Hz, 2H), 1.92 (td,J = 7.5, 14.4 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H)。步驟 3 ： N -[4- 甲基 -1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
在N2 下，向N -(4-甲基-4-哌啶基)丙-2-烯醯胺(150 mg，531.43 µmol，1 eq，TFA)於DCM (8 mL)中之溶液中添加DIEA (274.73 mg，2.13 mmol，370.25 µL，4 eq)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(127.03 mg，531.43 µmol，81.95 µL，1 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。濃縮混合物並添加水(80 mL)。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，Rf = 0.08)純化，得到呈淺黃色固體狀之N -[4-甲基-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]丙-2-烯醯胺(81.13 mg，242.63 µmol，45.6%產率，97.6%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.27-6.20 (m, 1H), 6.11-6.01 (m, 1H), 5.60 (dd,J = 1.6, 10.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.57 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.45 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 327.3 [M+H]+ 。I-204 及I-205
Figure 02_image535
步驟 1 ： 3- 溴 -5-(4- 哌啶基 )-4,5- 二氫異噁唑
向4-(3-溴-4, 5-二氫異噁唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(250 mg，675.23 μmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，1 mL)。在25℃下將混合物攪拌2小時。濃縮混合物，得到呈黃色油狀之3-溴-5-(4-哌啶基)-4,5-二氫異噁唑(250 mg，648.18 μmol，96.0%產率，90.0%純度，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.63-4.49 (m, 1H), 3.60 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.31 (dd,J = 10.8, 17.2 Hz, 1H), 3.10-2.91 (m, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.77-1.58 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 232.80 [M+H]+ 。步驟 2 ： 甲烷磺酸 [(1S )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 酯
在N2 下，在0℃下向(1S )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇(200 mg，1.05 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DIEA (407.78 mg，3.16 mmol，549.57 μL，3.0 eq)及甲烷磺醯氯(140 mg，1.22 mmol，94.59 μL，1.16 eq)。使混合物升溫至室溫(28℃)，並在N2 下攪拌1小時。TLC (PE/ EtOAc = 6/1，Rf = 0.5)顯示形成新點且起始物質完全消耗。藉由添加H2 O (10 mL)淬滅反應混合物並用DCM (10 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色油狀之甲烷磺酸[(1S )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]酯(295 mg，1.04 mmol，99.3%產率，95.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.82-5.76 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.74 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。步驟 3 ： 3- 溴 -5-[1-[(1R )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
向3-溴-5-(4-哌啶基)-4, 5-二氫異噁唑(250 mg，965.23 μmol，1 eq)及甲烷磺酸[(1S )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]酯(295 mg，1.04 mmol，1.08 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (314.49 mg，965.23 μmol，1 eq)。在25℃下將混合物攪拌48小時。藉由添加H2 O (20 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：52%-82%，10 min)純化，得到呈白色固體狀之3-溴-5-[1-[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(90 mg，210.98 μmol，21.9%產率，95.0%純度)。ES-LCMS m/z 407.1 [M+H]+ 。步驟 4 ： (5S )-3- 溴 -5-[1-[(1R )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑 及(5R )-3- 溴 -5-[1-[(1R )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm * 30 mm，10mm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O MeOH]；B%：20% - 20%，min)分離3-溴-5-[1-[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(90 mg，210.98 mmol，1 eq)，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (15 mL)及水(15 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5R )-3-溴-5-[1-[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(21.63 mg，52.89 μmol，25.1%產率，99.1%純度，SFC：Rt = 2.861，Dr = 99.5%，[α]26.8 D = -70.0 (MeOH，c = 0.020 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.66 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 4.52-4.45 (m, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.30-3.16 (m, 2H), 3.02 (dd,J = 8.8, 17.2 Hz, 1H), 2.92 (br s, 1H), 2.33-1.93 (m, 2H), 1.88 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.47 (d,J = 5.6 Hz, 3H), 1.43-1.28 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 405.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm * 30 mm，5 mm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O MeOH]；B%：10%-10%，min)分離，得到峰1。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (15 mL)及水(15 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5S )-3-溴-5-[1-[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(15.06 mg，36.68 μmol，17.4%產率，98.7%純度，SFC：Rt = 2.602，Dr = 96.76, [α]26.9 D = +123.81 (MeOH，c = 0.021 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.52-4.44 (m, 1H), 3.55 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.17 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.02 (dd,J = 8.8, 17.2 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.01 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 1.89 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 1.74 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.63 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.46-1.35 (m, 4H), 1.31-1.26 (m, 1H)；ES-LCMS m/z 405.0 [M+H]+ 。I-206 及I-207
Figure 02_image537
步驟 1 ： (5R )-3- 溴 -5-[1-[(4- 苯基苯基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑及 (5S )-3- 溴 -5-[1-[(4- 苯基苯基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
在N2 下，向1-(溴甲基)-4-苯基-苯(300 mg，1.21 mmol，1 eq)於THF (6 mL)中之溶液中添加Et3 N (734.64 mg，7.26 mmol，1.01 mL，6 eq)及3-溴-5-(4-哌啶基)-4,5-二氫異噁唑(419.56 mg，1.09 mmol，8.99e-1 eq，TFA)。在25℃下將混合物攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.15)指示起始物質消耗並形成許多新點。濃縮混合物並添加水(80 mL)。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至1/1，Rf = 0.15)純化，得到產物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH3 H2 O EtOH]；B%：40%-40%，min)分離，得到呈白色固體狀之(5R )-3-溴-5-[1-[(4-苯基苯基)甲基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(43.17 mg，108.11 μmol，8.9%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.874 min，ee = 99.56%，[α]22.4 D = +90 (MeOH，c = 0.050 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 1.15-1.26 (m, 2H), 1.49 (d,J = 10.56 Hz, 2H), 1.67 (d,J = 12.91 Hz, 1H), 1.88 (d,J = 9.78 Hz, 2H), 2.84 (d,J = 9.78 Hz, 2H), 3.06 (dd,J = 17.41, 8.80 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 10.96 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 4.40-4.48 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.44 (t,J = 7.63 Hz, 2H), 7.61 (dd,J = 16.82, 7.83 Hz, 4H)；ES-LCMSm/z 399.1, 401.1 [M+H]+ ；以及呈白色固體狀之(5S )-3-溴-5-[1-[(4-苯基苯基)甲基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(46.53 mg，116.52 μmol，9.6%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 3.313 min，ee = 99.50%，[α]22.1 D = -96 (MeOH，c = 0.050 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 1.16-1.25 (m, 2H), 1.48 (d,J = 10.17 Hz, 2H), 1.67 (d,J = 13.30 Hz, 1H), 1.83-1.94 (m, 2H) 2.84 (d,J = 10.17 Hz, 2H), 3.06 (dd,J = 17.41, 8.80 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 10.96 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 4.35-4.52 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 3 H), 7.44 (t,J = 7.63 Hz, 2H), 7.61 (dd,J = 17.41, 8.02 Hz, 4H)；ES-LCMSm/z 399.1, 401.1 [M+H]+ 。I-208
Figure 02_image539
步驟 1 ： (1R ,6S ,7S )-4- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -4,7- 二甲酸 O 4- 苯甲酯 O 7- 乙酯
Figure 02_image541
在N2 氛圍下，在80℃下向3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(2 g，9.21 mmol，1 eq)及乙酸銠(II) (40 mg，181.00 μmol，1.97e-2 eq)於1,2-二氯乙烷(80 mL)中之混合物中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(5.25 g，46.03 mmol，4.82 mL，5 eq)於1,2-二氯乙烷(20 mL)中之溶液。在N2 氛圍下，在80℃下將混合物攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.41)純化，得到呈無色油狀之(1R ,6S ,7S )-4-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4,7-二甲酸O 4-苯甲酯O 7-乙酯(1.5 g，4.61 mmol，50.1%產率，93.2%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.42-7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 4.00 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.59 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.05 (ddd,J = 5.5, 8.9, 13.8 Hz, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.49 (t,J = 4.3 Hz, 1H), 1.27 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 304.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： (1R ,6S ,7S )-4- 苯甲基氧基羰基 -4- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -7- 甲酸
Figure 02_image543
向(1R ,6S ,7S )-4-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4,7-二甲酸O 4-苯甲酯O 7-乙酯(1 g，3.07 mmol，1 eq)於THF (10 mL)、MeOH (4 mL)及H2 O (4 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (650 mg，15.49 mmol，5.04 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.05)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 2)萃取。丟棄有機層。用HCl水溶液(2 M)酸化水層直至pH = 5，並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈無色膠狀之(1R ,6S ,7S )-4-苯甲基氧基羰基-4-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-7-甲酸(800 mg，2.91 mmol，94.6%產率，100.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.38-7.30 (m, 5H), 5.16-5.10 (m, 2H), 3.98 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.60-1.37 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 276.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： (1R ,6R ,7S )-7-( 第三丁氧基羰基胺基 )-4- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -4- 甲酸 苯甲 酯
Figure 02_image545
在0℃下，向(1R ,6S ,7S )-4-苯甲基氧基羰基-4-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-7-甲酸(750 mg，2.72 mmol，1 eq)及Et3 N (303.24 mg，3.00 mmol，417.11 μL，1.1 eq)於丙酮(15 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸乙酯(355 mg，3.27 mmol，311.40 μL，1.2 eq)。在0℃下將混合物攪拌0.5小時。在0℃下緩慢添加NaN3 (1.01 g，15.54 mmol，5.70 eq)於H2 O (7.5 mL)中之溶液。在25℃下將混合物攪拌2小時。將混合物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將水層緩慢倒入NaClO (100 mL)中。有機層經Na2 SO4 乾燥並過濾，並添加甲苯(40 mL)。在30℃下減壓濃縮混合物以移除丙酮及EtOAc。在100℃下，將殘餘物緩慢添加至4-甲基苯磺酸;吡啶(5 mg，19.90 μmol，7.30e-3 eq)於t -BuOH (10 mL)及甲苯(30 mL)中之混合物中。在100℃下將混合物攪拌12小時。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至4/1，TLC：PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.40)純化，得到呈無色膠狀之(1R ,6R ,7S )-7-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲酸苯甲酯(780 mg，2.22 mmol，81.3%產率，98.4%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.40-7.30 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.76-4.66 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.39-2.14 (m, 1H), 1.99 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25-1.13 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 369.2 [M+Na]+ 。步驟 4 ： N -[(1R ,6R ,7S )-4- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image547
在H2 (15 psi)下，在25℃下將(1R ,6R ,7S )-7-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲酸苯甲酯(730 mg，2.07 mmol，1 eq)及Pd(OH)2 (0.2 g，20%純度)於MeOH (30 mL)中之混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.05)顯示起始物質完全消耗。過濾混合物。減壓濃縮濾液，得到呈淺黃色膠狀之N -[(1R ,6R ,7S )-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-7-基]胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.88 mmol，91.1%產率，N/A純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 3.21-3.14 (m, 1H), 3.02 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.36 (t,J = 3.4 Hz, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.17-1.11 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 1H)。步驟 5 ： N -[(1R ,6R ,7S )-4-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -7- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image549
在25℃下，將N -[(1R ,6R ,7S )-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-7-基]胺基甲酸第三丁酯(50 mg，235.53 μmol，1 eq)、1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(50 mg，209.18 μmol，8.88e-1 eq)及DIEA (100 mg，773.74 μmol，134.77 μL，3.29 eq)於DCM (3 mL)中之混合物攪拌12小時。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用DCM (20 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 2/1，Rf = 0.30)純化，得到呈無色膠狀之N -[(1R ,6R ,7S )-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-7-基]胺基甲酸第三丁酯(50 mg，132.15 μmol，56.1%產率，97.9%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.55 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.70 (br s, 1H), 3.54-3.33 (m, 2H), 2.89 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.22-1.04 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 371.7 [M+H]+ 。步驟 6 ： (1R ,6R ,7S )-4-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -7- 胺
Figure 02_image551
向N -[(1R ,6R ,7S )-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-7-基]胺基甲酸第三丁酯(50 mg，132.15 μmol，1 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (3.08 g，27.01 mmol，2 mL，204.40 eq)。在20℃下將混合物攪拌0.5小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.05)顯示起始物質完全消耗。減壓濃縮反應混合物，得到呈無色膠狀之(1R ,6R ,7S )-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-7-胺(65 mg，130.43 μmol，98.7%產率，N/A純度，2TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 7 ： N -[(1R ,6R ,7S )-4-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -7- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
Figure 02_image553
向(1R ,6R ,7S )-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-7-胺(65 mg，130.43 μmol，1 eq，2TFA)及DIEA (84.29 mg，652.17 μmol，113.60 μL，5 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯氯(12.21 mg，134.90 μmol，11 μL，1.03 eq)。在20℃下將混合物攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：13%-33%，9 min)純化。用飽和NaHCO3 水溶液鹼化所需溶離份直至pH = 8，並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (15 mL)及水(15 mL)中且接著凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(1R ,6R ,7S )-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-7-基]丙-2-烯醯胺(21.99 mg，67.80 μmol，52.0%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 6.28 (dd,J = 1.1, 16.9 Hz, 1H), 6.03 (dd,J = 10.4, 16.9 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 5.62 (dd,J = 1.1, 10.2 Hz, 1H), 3.48 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 2.96 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 2.84 (q,J = 3.2 Hz, 1H), 2.68-2.48 (m, 1H), 2.27 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 2.07-1.89 (m, 3H), 1.25 (d,J =12.4 Hz, 1H), 1.20-1.10 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 325.3 [M+H]+ 。I-211
Figure 02_image555
步驟 1 ： 1-[(3R )-3- 胺基吡咯啶 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image557
在28℃下，將N -[(3R )-1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(500 mg，1.87 mmol，1 eq)於DCM (6 mL)及TFA (2 mL)中之溶液攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.01)指示起始物質完全消耗。過濾混合物並減壓濃縮，得到呈淺黃色膠狀之1-[(3R )-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(450 mg，1.77 mmol，94.5%產率，N/A純度，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 8.05 (br s, 2H), 6.62-6.43 (m, 1H), 6.22-6.04 (m, 1H), 5.66 (dd,J = 2.4, 10.3 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.32-2.06 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 1H)。步驟 2 ： 1-[(3R )-3-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基胺基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image559
向1-[(3R )-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(450 mg，1.77 mmol，1 eq，TFA)及DIEA (1.14 g，8.85 mmol，1.54 mL，5 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(338.51 mg，1.42 mmol，218.39 μL，0.8 eq)。在28℃下將混合物攪拌12小時。將混合物用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自EtOAc/MeOH = 100/1至20/1，TLC：EtOAc/MeOH = 10/1，Rf = 0.40)及製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：29%-59%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈無色油狀之1-[(3R )-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(18.47 mg，60.36 μmol，3.4%產率，97.5%純度，[α]23.0 D = +5.582 (MeOH，c = 0.025 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.65-7.61 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 6.57 (ddd,J = 10.4, 16.9, 18.1 Hz, 1H), 6.28-6.22 (m, 1H), 5.72 (ddd,J = 2.0, 5.3, 10.4 Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.74-3.52 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.97-1.79 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 299.2 [M+H]+ 。I-212
Figure 02_image561
步驟 1 ： N -[(1R ,5S )-3-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
Figure 02_image563
向N -[(1R ,5S )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(80.67 mg，424.06 µmol，1 eq，HCl)於DMF (30 mL)中之溶液中添加DIEA (328.84 mg，2.54 mmol，443.18 µL，6 eq)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(108.15 mg，424.06 µmol，68.02 µL，1 eq)。在20℃下將混合物攪拌12小時。濃縮混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 µm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%-65%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(1R ,5S )-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(36.75 mg，112.62 µmol，26.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.29 (s, 2H), 7.14 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.28 (dd,J = 1.3, 17.0 Hz, 1H), 6.02 (dd,J = 10.3, 17.1 Hz, 1H), 5.62 (dd,J = 1.2, 10.3 Hz, 1H), 5.51 (br s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.15-3.09 (m, 3H), 2.41 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 327.2 [M+H]+ 。I-213 及 I-214
Figure 02_image565
步驟 1 ： (5R )-3- 溴 -5-[1-[(4- 第三丁基苯基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑 及(5S ) -3- 溴 -5-[1-[(4- 第三丁基苯基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image567
向3-溴-5-(4-哌啶基)-4,5-二氫異噁唑(400 mg，1.04 mmol，1 eq，TFA)於THF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (670.18 mg，5.19 mmol，903.20 μL，5 eq)及1-(溴甲基)-4-第三丁基-苯(353.34 mg，1.56 mmol，284.96 μL，1.5 eq)。在N2 氛圍下，在20℃下將混合物攪拌4小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，接著用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.25)純化，得到化合物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O/EtOH]；B%：20%-20%)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色油狀之(5R )-3-溴-5-[1-[(4-第三丁基苯基)甲基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(63 mg，166.08 μmol，16.0%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 3.248，ee = 100.0%，[α]21.7 D = +69.8 (MeOH，c = 0.43 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.32 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.07 (dd,J = 8.8, 17.5 Hz, 1H), 2.80 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.67 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 1.48 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.22-1.14 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 379.2, 381.2 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色油狀之(5S )-3-溴-5-[1-[(4-第三丁基苯基)甲基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(68.12 mg，172.72 μmol，16.7%產率，96.2%純度，SFC：Rt = 3.533，ee = 97.3%，[α]21.7 D = -77.7 (MeOH，c = 0.43 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.32 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.50-4.41 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.07 (dd,J = 8.8, 17.6 Hz, 1H), 2.81 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.67 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 1.48 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.23-1.13 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 379.2, 381.2 [M+H]+ 。I-220
Figure 02_image569
步驟 1 ： N -[(1R ,5S )-3-[(4- 第三丁基苯基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
Figure 02_image571
向N -[(1R ,5S )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(100 mg，424.06 µmol，1 eq，HCl)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (219.23 mg，1.70 mmol，295.45 µL，4 eq)及1-(溴甲基)-4-第三丁基-苯(115.58 mg，508.87 µmol，93.21 µL，1.2 eq)。在28℃下將反應混合物攪拌4小時。減壓濃縮反應物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.05%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：42%-72%，10 min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(1R ,5S )-3-[(4-第三丁基苯基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(20.77 mg，66.71 µmol，15.7%產率，95.9%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.31 (d,J = 8.31 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 8.07 Hz, 2H), 6.27 (dd,J = 17.00, 1.34 Hz, 1H), 6.06-5.97 (m, 1H), 5.61 (dd,J = 10.27, 1.47 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.18-3.07 (m, 3H), 2.41 (d,J = 8.56 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.32 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 299.3 [M+H]+ 。I-222
Figure 02_image573
步驟 1 ： N -[(1R ,5S )-3-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
Figure 02_image575
向N -[(1R ,5S )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(100 mg，525.65 µmol，1 eq，HCl)於DMF (5 mL)中之溶液中添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(140 mg，585.70 µmol，89.17 µL，1.11 eq)及DIEA (203.81 mg，1.58 mmol，274.68 µL，3 eq)。在25℃下將混合物攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 µm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%-65%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(1R ,5S )-3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(16.7 mg，53.82 µmol，10.2%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.51-7.46 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.28 (dd,J = 1.3, 17.0 Hz, 1H), 6.02 (dd,J = 10.3, 16.9 Hz, 1H), 5.63 (dd,J = 1.2, 10.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.13 (d,J = 8.8 Hz, 3H), 2.43 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.60-1.57 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 311.3 [M+H]+ 。I-225 及 I-226
Figure 02_image577
步驟 1 ： (5R )-3- 溴 -5-[1-[[4-( 三氟甲基硫基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑 及(5S )-3- 溴 -5-[1-[[4-( 三氟甲基硫基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image579
向3-溴-5-(4-哌啶基)-4,5-二氫異噁唑(300 mg，777.81 µmol，1 eq，TFA)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (804.19 mg，6.22 mmol，1.08 mL，8 eq)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基硫基)苯(253.03 mg，933.37 µmol，117.02 µL，1.2 eq)。在20℃下將混合物攪拌2小時。藉由添加水(50mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：59%-89%，10min)純化，得到化合物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1%NH3 H2 O EtOH]；B%：20%-20%)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到呈白色固體狀之(5R )-3-溴-5-[1-[[4-(三氟甲基硫基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(70 mg，165.37 µmol，21.3%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 3.153，ee = 98.1%；[α]24.0 D = +71.8 (MeOH，c = 0.078 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.66 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.51-4.39 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.07 (dd,J = 8.6, 17.6 Hz, 1H), 2.80 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.68 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 1.49 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.28-1.16 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 422.9, 424.9 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到呈白色固體狀之(5S )-3-溴-5-[1-[[4-(三氟甲基硫基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(55 mg，129.93 µmol，16.7%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 3.307，ee = 98.4%；[α]24.0 D = -84.21 (MeOH，c = 0.114 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.66 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.52-4.39 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.07 (dd,J = 8.6, 17.4 Hz, 1H), 2.80 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.68 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 1.49 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.30-1.11 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 422.8, 424.8 [M+H]+ 。I-231
Figure 02_image581
步驟 1 ： N -[(1R ,5S )-3-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
Figure 02_image583
向N -[(1R ,5S )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(50 mg，262.82 µmol，1 eq，HCl)於DMF (5 mL)中之溶液中添加1-氯-4-(氯甲基)苯(51.2 mg，317.96 µmol，1.21 eq)及DIEA (101.90 mg，788.47 µmol，137.34 µL，3 eq)。在25℃下將混合物攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 µm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：32%-62%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(1R ,5S )-3-[(4-氯苯基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(12.99 mg，46.70 µmol，17.8%產率，99.5%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.25 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.28 (dd,J = 1.2, 16.9 Hz, 1H), 6.02 (dd,J = 10.4, 17.0 Hz, 1H), 5.62 (dd,J = 1.2, 10.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.11 (d,J = 8.8 Hz, 3H), 2.40 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.55 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 277.2 [M+H]+ 。IK-232 及 IK-233
Figure 02_image585
步驟 1 ： N -[1-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image587
在70℃下，將1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮(300 mg，1.48 mmol，1 eq)及N -(4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(297.19 mg，1.48 mmol，1 eq)於Ti(i -PrO)4 (1.27 g，4.45 mmol，1.31 mL，3 eq)中之混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至20℃。添加MeOH (10 mL)及NaBH3 CN (373.00 mg，5.94 mmol，4 eq)並在40℃下將混合物攪拌16小時。藉由NaOH水溶液(10 mL，1 M)淬滅反應混合物，藉由矽藻土過濾並用MeOH (15 mL × 2)洗滌。真空蒸發MeOH。將殘餘物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 2)萃取。合併之有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：60%-90%，10 min)純化，得到呈白色固體狀之N -[1-[1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(231 mg，537.97 µmol，36.3%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.65 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.23 (dd,J = 4.4, 8.5 Hz, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.67 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.98-1.79 (m, 5H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.73-0.68 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 387.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙基 ] 哌啶 -4- 胺
Figure 02_image589
向N -[1-[1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(231 mg，537.97 µmol，1 eq)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)並在20℃下將混合物攪拌2小時。濃縮混合物，得到呈無色膠狀之1-[1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]哌啶-4-胺(225 mg，393.68 µmol，73.2%產率，90.0%純度，2TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.82 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.36 (dd,J = 4.2, 11.5 Hz, 1H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.96 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 2.30-2.17 (m, 4H), 2.07-1.89 (m, 2H), 0.75 (t,J = 7.3 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 287.3 [M+H]+ 。步驟 3 ： N -[1-[(1R )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺 及 N -[1-[(1S )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
Figure 02_image591
在0℃下，向1-[1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]哌啶-4-胺(225 mg，393.68 µmol，1 eq，2TFA)及DIPEA (203.52 mg，1.57 mmol，274.28 µL，4 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯氯(35.63 mg，393.68 µmol，32.10 µL，1 eq)。在0℃下將混合物攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：40%-70%，10 min)純化，隨後凍乾，得到產物，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：10%-10%)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到呈白色固體狀之N -[1-[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]-4-哌啶基]丙-2-烯醯胺(12.89 mg，37.29 µmol，9.5%產率，98.5%純度，SFC：Rt = 2.537，ee = 96.8%，[α]25.8 D = +12.0 (MeOH，c = 0.05 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.62 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 6.24 (dd,J = 1.3, 17.0 Hz, 1H), 6.08-5.98 (m, 1H), 5.62 (dd,J = 1.1, 10.4 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.16-1.90 (m, 4H), 1.87-1.72 (m, 1H), 1.87-1.67 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H), 0.72 (t,J = 7.3 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 341.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到呈白色固體狀之N -[1-[(1S )-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]-4-哌啶基]丙-2-烯醯胺(15.90 mg，46.26 µmol，11.8%產率，99.0%純度，SFC：Rt = 2.657，ee = 96.3%，[α]25.8 D = -6.52 (MeOH，c = 0.046 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.59 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.24 (dd,J = 1.2, 16.9 Hz, 1H), 6.11-5.92 (m, 1H), 5.61 (dd,J = 1.2, 10.3 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.13-1.89 (m, 4H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 1H), 0.71 (t,J = 7.3 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 341.1 [M+H]+ 。I-234
Figure 02_image593
步驟 1 ： N -[(1R ,5S )-3-[[4-( 三氟甲基硫基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
Figure 02_image595
向N -[(1R ,5S )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(100 mg，530.07 µmol，1.2 eq，HCl)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (171.27 mg，1.33 mmol，230.82 µL，3 eq)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基硫基)苯(119.75 mg，441.73 µmol，1 eq)。在25℃下將混合物攪拌16小時。減壓濃反應混合物縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5µm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：44%-74%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(1R ,5S )-3-[[4-(三氟甲基硫基)苯基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(40 mg，116.83 µmol，26.4%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 1.58 (s, 2 H) 2.45 ( d,J = 8.39 Hz, 2 H) 3.05-3.12 (m, 3 H) 3.64 (s, 2 H) 5.62 (dd,J = 9.61, 2.29 Hz, 1 H) 6.11-6.24 (m, 2 H) 7.43 (d,J = 8.09 Hz, 2 H) 7.62 (d,J = 8.09 Hz, 2 H)；ES-LCMSm/z 343.1 [M+H]+ 。I-238 及 I-239
Figure 02_image597
步驟 1 ： 2- 溴 -4- 碘 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
Figure 02_image599
向2-溴-4-碘-苯胺(2 g，6.71 mmol，1 eq)及[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(1.28 g，6.71 mmol，1 eq)於DCM (40 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (2.60 g，20.13 mmol，3.51 mL，3 eq)及Cu(OAc)2 (2.44 g，13.42 mmol，2 eq)。在O2 (15 Psi)下，在25℃下將反應混合物攪拌24小時。將反應混合物用H2 O (30 mL)稀釋並用DCM (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.47)純化，得呈紅色固體狀之到2-溴-4-碘-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(1.4 g，3.07 mmol，45.8%產率，97.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.86 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 441.9, 443.9 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2- 溴 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 乙烯基 - 苯胺
Figure 02_image601
向2-溴-4-碘-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(1.35 g，2.96 mmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(456.28 mg，2.96 mmol，502.51 µL，1 eq)於1,4-二噁烷(45 mL)及H2 O (15 mL)中之經攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (1.93 g，5.93 mmol，2 eq)及Pd(dppf)Cl2 (216.78 mg，296.26 µmol，0.1 eq)。用N2 使反應混合物鼓泡3次並在N2 氛圍下，在100℃下攪拌3小時。將反應混合物用H2 O (30 mL)稀釋並用EtOAc (60 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.45)純化，得到呈無色油狀之2-溴-N -[3-(三氟甲基)苯基]-4-乙烯基-苯胺(600 mg，1.58 mmol，53.3%產率，90.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.64 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.61 (dd,J = 10.8, 17.5 Hz, 1H), 6.24-6.12 (m, 1H), 5.65 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 10.8 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 342.1, 344.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： 2-(1- 甲基咪唑 -4- 基 )-N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4- 乙烯基 - 苯胺
Figure 02_image603
向2-溴-N -[3-(三氟甲基)苯基]-4-乙烯基-苯胺(300 mg，789.12 µmol，1 eq)及三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)錫烷(452.91 mg，1.18 mmol，1.5 eq)於DMF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh3 )4 (91.19 mg，78.91 µmol，0.1 eq)。用N2 使反應混合物鼓泡3次並在N2 氛圍下，在130℃下攪拌12小時。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (40 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.29)純化，得到呈紅色油狀之2-(1-甲基咪唑-4-基)-N -[3-(三氟甲基)苯基]-4-乙烯基-苯胺(230 mg，576.10 µmol，73.0%產率，86.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.09 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.29 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.65 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 5.14 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 344.3 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-[(5S )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-2-(1- 甲基咪唑 -4- 基 )-N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺 及4-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-2-(1- 甲基咪唑 -4- 基 )-N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
Figure 02_image605
向2-(1-甲基咪唑-4-基)-N -[3-(三氟甲基)苯基]-4-乙烯基-苯胺(190 mg，475.91 µmol，1 eq)於EtOAc (15 mL)中之經攪拌溶液中添加NaHCO3 (399.81 mg，4.76 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(144.79 mg，713.86 µmol，1.5 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將反應混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.38)顯示起始物質完全消耗並偵測到一個新點。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.38)純化，得到粗產物，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：35%-35%)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之4-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-2-(1-甲基咪唑-4-基)-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(24.72 mg，53.13 µmol，11.2%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.131，ee = 100%，[α]24.8 D = -187.755 (MeOH，c = 0.049 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.16 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.24 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 3H), 3.59 (dd,J = 10.8, 17.4 Hz, 1H), 3.27 (dd,J = 9.5, 17.3 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 465.1, 467.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-2-(1-甲基咪唑-4-基)-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(20.47 mg，44.00 µmol，9.2%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.455，ee = 98.52%，[α]24.7 D = +152.381(MeOH，c = 0.063 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.16 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.24 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.15 ( d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 5.67-5.62 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (dd,J = 10.8, 17.4 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 9.5, 17.2 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 465.1, 467.1 [M+H]+ 。I-240 及 I-241
Figure 02_image607
步驟 1 ： N -[(1R ,5S )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
Figure 02_image609
將(1R ,5S )-6-(丙-2-烯醯基胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(2.7 g，10.59 mmol，1 eq)添加至HCl/MeOH ( 20 mL，4 M)中並在20℃下將混合物攪拌30分鐘。移除溶劑，得到呈褐色膠狀之N -[(1R ,5S )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(2.45 g，10.39 mmol，98.1%產率，80.0%純度，HCl)，其不經純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 6.27-6.12 (m, 2H), 5.66 (dd,J = 2.3, 9.4 Hz, 1H), 3.53-3.49 (m, 4H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 2H)。步驟 2 ： N -[(1R ,5S )-3-[(1 S)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺 及 N -[(1R ,5S )-3-[(1 R)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
Figure 02_image611
向N -[(1R ,5S )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(300 mg，1.27 mmol，1 eq，HCl)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Et3 N (257.46 mg，2.54 mmol，354.14 µL，2 eq)並在20℃下攪拌10分鐘。添加1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(287.22 mg，1.53 mmol，1.2 eq)及Ti(i -PrO)4 (1.93 g，6.78 mmol，2 mL，5.33 eq)並在70℃下將混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至40℃並添加NaBH3 CN (399.73 mg，6.36 mmol，5 eq)。在40℃下將混合物攪拌16小時。TLC (MeOH/DCM = 1/10，Rf = 0.61)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。藉由NaOH水溶液(15 mL，1M)淬滅反應混合物，藉由矽藻土過濾並用MeOH (15 mL × 2)洗滌。濃縮混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5µm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：40%-70%，10 min)純化，隨後凍乾，得到產物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm，5 µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：15%-15%)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及H2 O (20 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(1R ,5S )-3-[(1S )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(23.69 mg，72.24 µmol，5.7%產率，98.9%純度，SFC：Rt = 3.222，ee = 97.88%，[α]23.5 D = -45.16 (MeOH，c = 0.031 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.53 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.27 (dd,J = 1.4, 16.9 Hz, 1H), 6.01 (dd,J = 10.2, 16.9 Hz, 1H), 5.61 (dd,J = 1.3, 10.3 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H), 3.43-3.21 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.80 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 2.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 2.18 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 325.2 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及H2 O (20 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(1R ,5S )-3-[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(30.04 mg，92.62 µmol，7.3%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 3.308，ee = 96.6%，[α]23.5 D = +25.00 (MeOH，c = 0.032 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.55 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 7.48-7.32 (m, 2H), 6.26 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 6.03 (dd,J = 10.5, 16.7 Hz, 1H), 5.61 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.32-1.32 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 325.2 [M+H]+ 。I-249
Figure 02_image613
步驟 1 ： 3- 溴 -5-[(3R )- 吡咯啶 -3- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image615
向(3R )-3-(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(600 mg，1.69 mmol，1 eq)於DCM (9 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。在25℃下將混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之3-溴-5-[(3R )-吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(300 mg，810.56 µmol，95.8%產率，90.0%純度，TFA)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 4.74-4.63 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H)。步驟 2 ： (5S )-3- 溴 -5-[(3R )-1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image617
向3-溴-5-[(3R )-吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(200 mg，821.62 µmol，1 eq)於DMF (4 mL)中之溶液中添加DIEA (849.49 mg，6.57 mmol，1.14 mL，8 eq)及1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(196.39 mg，821.62 µmol，125.09 µL，1 eq)。在20℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加水(50 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[管柱：Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 µm；移動相：[水(0.05% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：48%-78%，10 min)純化，得到產物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1% NH3 H2 O/EtOH]；B%：15%-15%)分離，得到呈黃色油狀之(5S )-3-溴-5-[(3R )-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(27.18 mg，72.06 µmol，8.8%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 1.972，ee = 97.5%；[α]24.0 D = +69.3 (MeOH，c = 0.179 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 4.67 (td,J = 8.4, 10.4 Hz, 1H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.26 (dd,J = 10.4, 17.2 Hz, 1H), 2.95 (dd,J = 8.4, 17.2 Hz, 1H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.61-2.46 (m, 3H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.49 (qd,J = 6.7, 13.6 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 376.8, 378.8 [M+H]+ 。I-253 及 I-254
Figure 02_image619
步驟 1 ： 6- 丙 -2- 烯醯基 -3,4,4a,5,7,7a- 六氫 -2H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image621
在N2 氛圍下，在0℃下向2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(300.00 mg，1.33 mmol，1 eq)、TEA (402.41 mg，3.98 mmol，553.52 µL，3 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯氯(149.97 mg，1.66 mmol，135.11 µL，1.25 eq)。在20℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.45)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.45)純化，得到呈無色油狀之6-丙-2-烯醯基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(320 mg，1.11 mmol，83.5%產率，97.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 6.51-6.32 (m, 2H), 5.70 (dd,J = 5.1, 7.4 Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.20-3.92 (m, 1H), 3.85-3.28 (m, 4H), 2.88-2.60 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 1H), 1.87-1.64 (m, 2H), 1.47 (d,J = 4.3 Hz, 9H), 1.45-1.19 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 281.1 [M+H]。步驟 2 ： 1-(1,2,3,4,4a,5,7,7a- 八氫吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image623
向6-丙-2-烯醯基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(310.00 mg，1.07 mmol，1 eq)於DCM (18 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (4 M，6 mL，22.38 eq)。在15℃下將混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.00)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之1-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙-2-烯-1-酮(230 mg，1.06 mmol，98.9%產率，N/A純度，HCl)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 6.67-6.52 (m, 1H), 6.37-6.27 (m, 1H), 5.81 (dd,J = 1.7, 10.4 Hz, 1H), 3.96-3.75 (m, 4H), 3.65-3.42 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 4H)。步驟 3 ： 1-[(4aS ,7aS )-1-[[4-( 三氟 甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,4,4a,5,7,7a- 六氫 -2H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 及1-[(4aR ,7aR )-1-[[4-( 三氟 甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,4,4a,5,7,7a- 六氫 -2H - 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image625
在N2 氛圍下，向1-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙-2-烯-1-酮(80 mg，369.16 µmol，1 eq，HCl)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (153.07 mg，1.11 mmol，3 eq)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(97.07 mg，406.08 µmol，62.62 µL，1.1 eq)。在20℃下將混合物攪拌2小時。過濾反應混合物並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.46)純化，得到產物(100 mg)。該產物進一步藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm*30mm，5µm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O/EtOH]；B%：20%-20%)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5µm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：40%-70%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之1-[(4aS ,7aS )-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]丙-2-烯-1-酮(17.26 mg，51.01 µmol，13.8%產率，100.0%純度，Rt = 2.891，ee = 100%，[α]18.2 D = -4.666 (MeOH，c = 0.061 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.59-7.52 (m, 2H), 7.41 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 6.51-6.28 (m, 2H), 5.74-5.59 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.81-3.64 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 3H), 3.47-3.33 (m, 1H), 3.22-3.03 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.47-2.19 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 339.3 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5µm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：39%-69%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之1-[(4aR ,7aR )-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H -吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]丙-2-烯-1-酮(17.26 mg，51.01 µmol，13.8%產率，100.0%純度，Rt = 3.253，ee = 97.58%，[α]18.2 D = + 9.152 (MeOH，c = 0.055 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.59-7.51 (m, 2H), 7.41 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 6.52-6.29 (m, 2H), 5.75-5.57 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.67-3.46 (m, 3H), 3.46-3.33 (m, 1H), 3.22-3.03 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.49-2.19 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 339.3 [M+H]+ 。I-256
Figure 02_image627
步驟 1 ： N -[(1R ,5S )-3-[[4-( 三氟甲基磺醯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 丙 -2- 烯醯胺
Figure 02_image629
向1-(溴甲基)-4-(三氟甲基磺醯基)苯(50 mg，164.96 µmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (63.96 mg，494.89 µmol，86.20 µL，3 eq)及N -[(1R ,5S )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(46.68 mg，197.96 µmol，1.2 eq，HCl)。在25℃下將混合物攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell (C18 150*25mm*5µm；移動相：[水( 0.04% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：36%-66%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體狀之N -[(1R ,5S )-3-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯醯胺(25 mg，66.78 µmol，40.4%產率，100.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 8.02 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.25-6.12 (m, 2H), 5.63 (dd,J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.13 (d,J = 8.9 Hz, 3H), 2.48 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 1.60 (d,J = 1.1 Hz, 2H)；ES-LCMSm/z 375.1 [M+H]+ 。I-257 及 I-258
Figure 02_image631
步驟 1 ： 5- 溴 -2- 碘 - 苯胺
Figure 02_image633
使4-溴-1-碘-2-硝基-苯(2 g，6.10 mmol，1 eq)、NH4 Cl (1.63 g，30.50 mmol，5 eq)、Fe (1.70 g，30.50 mmol，5 eq)於EtOH (8 mL)、THF (8 mL)及H2 O (8 mL)中之混合物脫氣並用N2 吹掃3次。在N2 氛圍下，在70℃下將混合物攪拌3小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.45)指示起始物質完全消耗並形成兩個新點。濃縮混合物並添加水(80 mL)。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物且合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，Rf = 0.45)純化，得到呈淺黃色固體狀之5-溴-2-碘-苯胺(1.7 g，5.71 mmol，93.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.45 (dd,J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H)；ES-LCMSm/z 298.0, 300.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 5- 溴 -2- 碘 -N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
Figure 02_image635
向5-溴-2-碘-苯胺(540 mg，1.81 mmol，1 eq)於DCM (8 mL)中之溶液中添加Cu(OAc)2 (658.44 mg，3.63 mmol，2 eq)、DIEA (702.77 mg，5.44 mmol，947.13 µL，3 eq)及[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 109118217-A0304-12-02
酸(516.39 mg，2.72 mmol，1.5 eq)。在氧氣氛圍(15 Psi)下，在25℃下將混合物攪拌36小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.71)指示起始物質完全消耗並形成許多新點。濃縮混合物並添加水(80 mL)。用DCM (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，Rf = 0.71)純化，得到呈紅色油狀之5-溴-2-碘-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(650 mg，1.04 mmol，57.5%產率，70.9%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.64-7.61 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.27 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 441.7, 443.7 [M+H]+ 。步驟 3 ： 5- 溴 -2-(1- 甲基咪唑 -4- 基 )-N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
Figure 02_image637
向5-溴-2-碘-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(600 mg，962.42 µmol，1 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)錫烷(1.07 g，1.15 mmol，1.2 eq)及Pd(PPh3 )4 (111.21 mg，96.24 µmol，0.1 eq)。在N2 氛圍下，在120℃下將混合物攪拌12小時。藉由飽和KF水溶液(50 mL)淬滅混合物。添加水(80 mL)並用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，Rf = 0.39)純化，得到呈紅色油狀之5-溴-2-(1-甲基咪唑-4-基)-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(350 mg，836.56 µmol，86.9%產率，94.7%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.29 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.94 (dd,J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 396.1, 398.1 [M+H]+ 。步驟 4 ： 2-(1- 甲基 咪唑 -4- 基 )-N -[3-( 三氟 甲基 ) 苯基 ]-5- 乙烯基 - 苯胺
Figure 02_image639
向5-溴-2-(1-甲基咪唑-4-基)-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(350 mg，836.56 µmol，1 eq)於1,4-二噁烷(12 mL)及H2 O (4 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(193.26 mg，1.25 mmol，212.85 µL，1.5 eq)  Cs2 CO3 (545.14 mg，1.67 mmol，2 eq)及Pd(dppf)Cl2 (48.97 mg，66.93 µmol，0.08 eq)。在N2 氛圍下，在100℃下將混合物攪拌12小時。濃縮混合物並添加水(80 mL)。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，Rf = 0.33)純化，得到呈紅色油狀之2-(1-甲基咪唑-4-基)-N -[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-苯胺(250 mg，632.02 µmol，75.6%產率，86.8%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.03 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.15 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.64 (dd,J = 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.68 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 344.6 [M+H]+ 。步驟 5 ： 5-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-2-(1- 甲基咪唑 -4- 基 )-N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺 及5-[(5S )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-2-(1- 甲基咪唑 -4- 基 )-N -[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯胺
Figure 02_image641
向2-(1-甲基咪唑-4-基)-N -[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-苯胺(250 mg，632.02 µmol，1 eq)於EtOAc (15 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (530.96 mg，6.32 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(166.65 mg，821.62 µmol，1.3 eq)。在N2 氛圍下，在25℃下將混合物攪拌14小時。濃縮混合物並添加水(80 mL)。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，Rf = 0.34)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：55%-85%，10 min)純化。減壓濃縮所需溶離份，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈淺藍色固體狀之5-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-2-(1-甲基咪唑-4-基)-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(40.38 mg，86.79 µmol，13.7%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.420，ee = 99.97%，[α]24.9 D = +140 (MeOH，c = 0.020 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.15 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.17 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 5.58 (dd,J = 9.0, 10.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (dd,J = 10.9, 17.2 Hz, 1H), 3.19 (dd,J = 9.0, 17.4 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 465, 467.0 [M+H]+ 。
減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：55%-85%，10 min)純化。減壓濃縮所需溶離份，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈淺藍色固體狀之5-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-2-(1-甲基咪唑-4-基)-N -[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(18.82 mg，40.45 µmol，6.4%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 3.024，ee = 99.84%，[α]24.9 D = -180 (MeOH，c = 0.020 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.15 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.17 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 5.58 (dd,J = 9.2, 10.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (dd,J = 10.9, 17.2 Hz, 1H), 3.19 (dd,J = 9.0, 17.4 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 464.8, 466.8 [M+H]+ 。I-262 及 I-264
Figure 02_image643
步驟 1 ： 喹啉 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image645
在0℃下，向喹啉-3-甲酸(8.80 g，50.82 mmol，1 eq)於MeOH (150 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2 (30.23 g，254.09 mmol，18.43 mL，5 eq)。在80℃下將混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.50)顯示起始物質消耗並偵測到一個主要新點。濃縮反應混合物，用H2 O (150 mL)稀釋並用EtOAc (60 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之喹啉-3-甲酸甲酯(9.5 g，48.21 mmol，94.8%產率，95.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 9.30 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 9.00 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (ddd,J = 1.5, 7.0, 8.5 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 3.95 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 188.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image647
向喹啉-3-甲酸甲酯(8.8 g，44.66 mmol，1 eq)於THF (170 mL)及MeOH (85 mL)中之溶液中添加NaBH3 CN (11.87 g，188.91 mmol，4.23 eq)及2,6-二溴-4-[3-(3,5-二溴-4-羥基-2-甲基-苯基)-1,1-二側氧基-2,1苯并噁硫醇-3-基]-3-甲基-苯酚(4.92 mg，7.05 µmol，1.58e-4 eq)。在20℃下，混合物微帶藍色(鹼性)。接著，向混合物中緩慢逐滴添加HCl/二噁烷(4 M，300 mL，26.87 eq)以使所得混合物呈黃色(酸性)。在80℃下將混合物攪拌12小時。濃縮反應混合物，用H2 O (100 mL)稀釋並用EtOAc (150 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(120 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸甲酯(9 g，42.36 mmol，94.8%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.05-6.97 (m, 2H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.52 (dd,J = 1.0, 8.4 Hz, 1H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (dd,J = 3.5, 11.5 Hz, 1H), 3.38 (dd,J = 9.5, 11.0 Hz, 1H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 192.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -3- 甲酸 甲 酯
Figure 02_image649
向1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸甲酯(8.8 g，41.42 mmol，1 eq)於MeCN (150 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (17.17 g，124.25 mmol，3 eq)及1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(19.80 g，82.83 mmol，12.61 mL，2 eq)。在80℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.50)顯示起始物質完全消耗並偵測到一個主要新點。將混合物用H2 O (150 mL)稀釋並用EtOAc (150 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-3-甲酸甲酯(14 g，粗品)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.63-7.52 (m, 4H), 6.99 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.54 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.64-4.51 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H)。步驟 4 ： [1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -3- 基 ] 甲醇
Figure 02_image651
向1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-3-甲酸甲酯(14 g，40.07 mmol，1 eq)於THF (250 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (6.08 g，160.30 mmol，4 eq)。在20℃下將混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.35)顯示起始物質完全消耗並偵測到一個主要新點。緩慢添加H2 O (6 mL)、10% NaOH溶液(6 mL)及H2 O (6 mL)以淬滅反應。添加Na2 SO4 並過濾混合物。濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 5/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)純化，得到呈黃色固體狀之[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-3-基]甲醇(11.5 g，28.63 mmol，71.5%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.67-7.48 (m, 4H), 6.92 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.49 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.66 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 2H), 3.51-3.34 (m, 3H), 3.13 (dd,J = 9.0, 11.0 Hz, 1H), 2.75 (dd,J = 3.5, 16.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H)；ES-LCMSm/z 322.3 [M+H]+ 。步驟 5 ： 1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H - 喹啉 -3- 甲醛
Figure 02_image653
在-78℃下，向乙二醯二氯(7.90 g，62.24 mmol，5.45 mL，5 eq)於DCM (150 mL)中之溶液中逐滴添加DMSO (9.73 g，124.48 mmol，9.73 mL，10 eq)於DCM (20 mL)並在N2 氛圍下，在-78℃下攪拌0.5小時。在-78℃下，向混合物中逐滴添加[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-3-基]甲醇(5 g，12.45 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)。在N2 氛圍下，在-78℃下將反應混合物攪拌0.5小時。在-78℃下，向混合物中逐滴添加DCM (10 mL)中之DIEA (16.09 g，124.48 mmol，21.68 mL，10 eq)。在N2 氛圍下，在20℃下將混合物攪拌11小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.60)顯示起始物質消耗並偵測到一個主要新點。將混合物用H2 O (150 mL)稀釋並用DCM (150 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-3-甲醛(10 g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.74 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.03 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 6.47-6.42 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.41 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 3.07-3.00 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 320.1 [M+H]+ 。步驟 6 ： (3R )-1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 乙烯基 -3,4- 二氫 -2H - 喹啉 及(3S )-1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3- 乙烯基 -3,4- 二氫 -2H - 喹啉
Figure 02_image655
向溴化甲基(三苯基)鏻(16.7 g，46.75 mmol，1.49 eq)於THF (30 mL)中之溶液中添加n -BuLi (2.5 M，18 mL，1.44 eq)。在N2 氛圍下，在-78℃下將混合物攪拌0.5小時。向混合物中添加THF (2 mL)中之1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,4-二氫-2H -喹啉-3-甲醛(10 g，31.32 mmol，1 eq)。在N2 氛圍下，在20℃下將混合物攪拌4.5小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.50)顯示起始物質完全消耗並偵測到一個主要新點。用飽和NH4 Cl水溶液(200 mL)淬滅混合物並用EtOAc (200 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 50/1，TLC：PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.50)純化，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (HCl條件；管柱：Agela ASB 150*25 mm*5 µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：65%-95%，8 min)純化並凍乾，得到殘餘物，將其藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm*30 mm，5 µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：10%-10%，min)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(3R )-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-乙烯基-3,4-二氫-2H -喹啉(410 mg，1.29 mmol，50.6%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.448，ee = 77.48%，[α]22.7 D = -8.810 (MeOH，c = 0.048 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.64-7.51 (m, 4H), 6.95 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (ddd,J = 6.0, 10.8, 16.8 Hz, 1H), 5.22-5.03 (m, 2H), 4.69-4.51 (m, 2H), 3.41 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 318.4 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(3S )-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-乙烯基-3,4-二氫-2H -喹啉(410 mg，1.29 mmol，50.6%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.560，ee = 91.28%，[α]22.7 D = +3.878 (MeOH，c = 0.051 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.64-7.52 (m, 4H), 6.95 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.88 (ddd,J = 5.6, 10.8, 17.2 Hz, 1H), 5.22-5.04 (m, 2H), 4.68-4.50 (m, 2H), 3.41 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 318.2 [M+H]+ 。步驟 7 ： (5S )-3- 溴 -5- 甲基 -5-[(3R )-3- 甲基 -1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,4- 二氫喹啉 -3- 基 ]-4H - 異噁唑
Figure 02_image657
向(3S )-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-乙烯基-3,4-二氫-2H -喹啉(200 mg，630.22 µmol，1 eq)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (529.45 mg，6.30 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(221.15 mg，1.09 mmol，1.73 eq)。在15℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)顯示起始物質完全消耗並偵測到一個主要新點。將混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 5/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)純化，得到殘餘物，將其藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm，10 µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：25%-25%)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5S )-3-溴-5-甲基-5-[(3R )-3-甲基-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氫喹啉-3-基]-4H -異噁唑(37.19 mg，79.58 µmol，12.6%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.808，ee = 95.24 %，[α]25.2 D = +77.358 (MeOH，c = 0.080 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.56-7.50 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.53 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 439.0, 441.0 [M+H]+ 。步驟 8 ： (5R )-3- 溴 -5- 甲基 -5-[(3S )-3- 甲基 -1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,4- 二氫喹啉 -3- 基 ]-4H - 異噁唑
Figure 02_image659
向(3R )-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-乙烯基-3,4-二氫-2H -喹啉(200 mg，630.22 µmol，1 eq)於EtOAc (1 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (529.45 mg，6.30 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(199.41 mg，983.15 µmol，1.56 eq)。在15℃下將混合物攪拌12小時。將混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 5/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)純化。減壓濃縮所需溶離份，得到殘餘物，將其藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm*30 mm，5 µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：30%-30%)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其藉由製備型SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm，10 µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O MeOH]；B%：35%-35%)分離，得到峰3。減壓濃縮峰3，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5R )-3-溴-5-甲基-5-[(3S )-3-甲基-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氫喹啉-3-基]-4H -異噁唑(37.95 mg，81.21 µmol，12.9%產率，100.0%純度，SFC1: Rt = 4.662，ee = 100%，SFC2: Rt = 3.802，ee = 100%，[α]25.1 D = -86.276 (MeOH，c = 0.093 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.57-7.49 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.53 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.79-4.66 (m, 1H), 4.59-4.44 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 438.8, 440.8 [M+H]+ 。I-265 及 I-266
Figure 02_image661
步驟 1 ： (5R )-3- 溴 -5-[1-[[4-( 三氟甲基硫基 )
Figure 02_image663
在N2 氛圍下，在-65℃下向溴化甲基(三苯基)鏻(9.96 g，27.89 mmol，1.3 eq)於THF (80 mL)中之溶液中逐滴添加n -BuLi (2.5 M，11.16 mL，1.3 eq)。在N2 氛圍下，在0℃下將混合物攪拌0.5小時。將混合物冷卻至-70℃並緩慢添加(3 R)-3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.5 g，21.46 mmol，1 eq)於THF (20 mL)中之溶液。在N2 氛圍下，在20℃下將混合物攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf =0.70)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)及水(500 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (500 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至20/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.70)純化，得到呈無色油狀之(3S )-3-乙烯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.5 g，15.97 mmol，74.4%產率，90.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 5.84-5.66 (m, 1H), 5.08 (d,J = 17.1 Hz, 1H), 5.01 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.58-3.37 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。步驟 2 ： (3R )-3-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 及(3R )-3-[(5S )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image665
向(3S )-3-乙烯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.9 g，13.23 mmol，1 eq)於EtOAc (50 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (8.89 g，105.84 mmol，4.12 mL，8 eq)及二溴甲酮肟(2.82 g，13.89 mmol，1.05 eq)。在20℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf =0.31，0.29)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。藉由添加水(100 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(400 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至17/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.31，0.29)純化，得到溶離份1及溶離份2。減壓濃縮溶離份1，得到呈白色固體狀之(3R )-3-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，3.76 mmol，28.4%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.362，ee = 94.5%；[α]23.7 D = -57.6 (MeOH，c = 0.250 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.70-4.52 (m, 1H), 3.62-3.41 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.91-1.68 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。ES-LCMSm/z 262.9, 264.9 [M-t -Bu+H]+ 。減壓濃縮溶離份2，得到呈白色固體狀之(3R )-3-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，3.45 mmol，26.1%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.009，ee = 95.4%；[α]23.7 D = +88.1 (MeOH，c = 0.270 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.71-4.50 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.20 (dd,J = 8.5, 10.6 Hz, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。步驟 3 ： (5S )-3- 溴 -5-[(3R )- 吡咯啶 -3- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image667
向(3R )-3-[(5 S)-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(700 mg，1.97 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2.10 mL，28.36 mmol，14.37 eq)。在20℃下將混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之(5S )-3-溴-5-[(3R )-吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(700 mg，1.89 mmol，95.8%產率，90.0%純度，TFA)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 4.68 (d,J = 8.1, 10.4 Hz, 1H), 3.47 (dd,J = 10.5, 17.5 Hz, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.60 (d,J = 8.3, 13.0 Hz, 1H) 1.34 (s, 1H)。步驟 4 ： (5S )-3- 溴 -5-[(3R )-1-[(1R )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑 及(5S )-3- 溴 -5-[(3R )-1-[(1S )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image669
向(5S )-3-溴-5-[(3R )-吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(300 mg，810.56 µmol，1 eq，TFA)於MeOH (0.5 mL)及Ti(i -PrO)4 (2 mL)中之溶液中添加1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(198.26 mg，1.05 mmol，1.3 eq)、DIEA (314.27 mg，2.43 mmol，423.55 µL，3 eq)並在80℃下將混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至15℃。添加MeOH (30 mL)及NaBH3 CN (254.68 mg，4.05 mmol，5 eq)並在50℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加15% NaOH (5 mL)及水(50 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：53%-83%，10 min)純化，得到化合物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH3 H2 O/MeOH]；B%：30%-30%)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到呈白色固體狀之(5S )-3-溴-5-[(3R )-1-[(1R )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(19.01 mg，46.11 µmol，5.7%產率，94.9%純度，SFC：Rt = 2.166，ee = 100%，[α]24.0 D = +99.1 (MeOH，c = 0.063 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.67-4.56 (m, 1H), 3.31-3.18 (m, 2H), 2.96 (dd,J = 8.6, 17.2 Hz, 1H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.51-2.33 (m, 3H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.46 (dd,J = 6.7, 12.9 Hz, 1H), 1.37 (d,J = 6.3 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 391.0, 393.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到呈白色固體狀之(5S )-3-溴-5-[(3R )-1-[(1S )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(24.29 mg，59.36 µmol，7.3%產率，95.6%純度，SFC：Rt = 3.155，ee = 95.4%，[α]24.0 D = +46.5 (MeOH，c = 0.051 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 4.66 (q,J = 8.9 Hz, 1H), 3.24 (dd,J = 10.4, 17.0 Hz, 2H), 2.90 (dd,J = 8.2, 17.2 Hz, 1H), 2.62-2.50 (m, 3H), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.45-1.39 (m, 1H), 1.36 (d,J = 6.3 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 391.0, 393.0 [M+H]+ 。I-275
Figure 02_image671
步驟 1 ： 2-( 氯甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶
Figure 02_image673
向[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲醇(200 mg，1.13 mmol，155.04 µL，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加SOCl2 (403.01 mg，3.39 mmol，245.74 µL，3 eq)。在50℃下將混合物攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(200 mg，971.52 µmol，86.0%產率，95.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.28 (dd,J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H)。步驟 2 ： (5R )-3- 溴 -5-[1-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image675
向2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(73.68 mg，357.93 µmol，95%純度，1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIEA (138.78 mg，1.07 mmol，187.03 µL，3 eq)及(5R )-3-溴-5-(4-哌啶基)-4,5-二氫異噁唑(87.83 mg，357.93 µmol，95%純度，1 eq)。在N2 氛圍下，在15℃下將混合物攪拌2小時。藉由添加水(20 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：20%-40%，9 min)純化。用飽和NaHCO3 (20 mL)鹼化所需溶離份並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮並凍乾，得到呈白色固體狀之(5R )-3-溴-5-[1-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(17.48 mg，44.03 µmol，12.3%產率，98.8%純度，[α]25.1 D = -89.9(MeOH，c = 0.0356 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.81 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.61-4.44 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.24-3.06 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 3H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.85 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 392.1, 394.1 [M+H]+ 。I-276
Figure 02_image677
步驟 1 ： 1-( 溴甲基 )-4-( 三氟甲基磺醯基 ) 苯
Figure 02_image679
向1-(溴甲基)-4-(三氟甲基硫基)苯(500 mg，1.84 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中添加m -CPBA (1.87 g，9.22 mmol，85%純度，5 eq)。在40℃下將混合物攪拌24小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至11/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.65)純化，得到呈白色固體狀之1-(溴甲基)-4-(三氟甲基磺醯基)苯(499 mg，1.65 mmol，89.3%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.03 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H)。步驟 2 ： (5R )-3- 溴 -5-[1-[[4-( 三氟甲基磺醯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image681
向(5R )-3-溴-5-(4-哌啶基)-4,5-二氫異噁唑(50 mg，197.76 µmol，92.2%純度，1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲基磺醯基)苯(59.94 mg，197.76 µmol，100%純度，1 eq)及DIEA (51.12 mg，395.53 µmol，68.89 µL，2 eq)。在20℃下將混合物攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5µm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O + 10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：50%-80%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈無色油狀之(5R )-3-溴-5-[1-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(8.12 mg，17.48 µmol，8.8%產率，98.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.99 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.21 (dd,J = 10.6, 17.2 Hz, 1H), 3.00-2.87 (m, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.86 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 455, 457.0 [M+H]+ 。I-279
Figure 02_image683
步驟 1 ： (5R )-3- 溴 -5-[1-[[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image685
在50℃下，向(5R )-3-溴-5-(4-哌啶基)-4,5-二氫異噁唑(50 mg，132.80 µmol，92.2%，1 eq，TFA)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲醛(37.48 mg，199.21 µmol，1.5 eq)及DIEA (85.82 mg，664.02 µmol，115.66 µL，5 eq)。添加後，在此溫度下將混合物攪拌2小時。在15℃下逐份添加NaBH3 CN (33.38 mg，531.22 µmol，4 eq)。在15℃下將所得混合物攪拌2小時。移除溶劑，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5µm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：63%-93%，10 min)純化並凍乾，得到呈白色固體狀之(5R )-3-溴-5-[1-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(4.31 mg，10.17 µmol，7.7%產率，95.6%純度，[α]19.5 D = -60.0 (MeOH，c = 0.002 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.40 (s, 3H), 4.53-4.45 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.19 (dd,J = 10.5, 17.1 Hz, 1H), 2.96 (dd,J = 9.0, 17.1 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.83 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.44-1.24 (m, 3H)；ES-LCMSm/z 405.1, 407.1 [M+H]+ 。I-290
Figure 02_image687
步驟 1 ： 哌啶 -4- 酮
Figure 02_image689
向4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2 g，10.04 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在20℃下將混合物攪拌1小時。TLC (DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.6)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之哌啶-4-酮(1.82 g，5.98 mmol，59.5%產率，70.0%純度，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 3.25-3.20 (m, 4H), 1.99-1.90 (m, 4H)。步驟 2 ： 1- 丙 -2- 烯醯基哌啶 -4- 酮
Figure 02_image691
向哌啶-4-酮(1 g，3.28 mmol，70%純度，1 eq，TFA)及DIEA (848.85 mg，6.57 mmol，1.14 mL，2 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯氯(594.46 mg，6.57 mmol，535.55 µL，2 eq)於DCM (2 mL)中之溶液。在0℃下將混合物攪拌30分鐘。TLC (DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.8)指示起始物質完全消耗並形成三個新點。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至1/2，TLC：DCM/MeOH = 10/1，Rf = 0.8)純化，得到呈黃色油狀之1-丙-2-烯醯基哌啶-4-酮(190 mg，1.12 mmol，34.0%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 6.63 (dd,J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 16.8, 1H), 5.77 (dd,J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 3.93-3.85 (m, 4H), 2.52-2.49 (m, 4H)。步驟 3 ： 1-[4-[[(1S )-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image693
在40℃下，將1-丙-2-烯醯基哌啶-4-酮(80 mg，470.04 µmol，90%純度，1 eq)及(1S )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(106.06 mg，470.04 µmol，1 eq，HCl)於DCE (5 mL)中之混合物攪拌16小時。添加NaBH3 CN (118.15 mg，1.88 mmol，4 eq)並在40℃下將混合物攪拌1小時。移除溶劑，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：33%-63%，10 min)純化，得到呈白色固體狀之1-[4-[[(1S )-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(110.68 mg，339.14 µmol，72.2%產率，100.0%純度，[α]22.4 D = -60.13 (MeOH，c = 0.193 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.68-7.62 (m, 2H), 7.58 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.75 (ddd,J = 6.3, 10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.17 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 1.9, 10.6 Hz, 1H), 4.46 (t,J = 15.1 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.05 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 1.81 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.38 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.35-1.22 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 327.1 [M+H]+ 。I-298
Figure 02_image695
步驟 1 ： 2-[4-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-1- 哌啶基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酸
Figure 02_image697
向2-[4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-1-哌啶基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(150 mg，333.88 µmol，100%純度，1 eq)於i -PrOH (1.5 mL)、水(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之溶液中添加LiOH (23.99 mg，1.00 mmol，3 eq)。在N2 氛圍下，在70℃下將混合物攪拌1小時。用2N HCl將混合物之pH 值調至5-6。減壓濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之2-[4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-1-哌啶基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(145 mg，319.49 µmol，95.7%產率，95.9%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.57 (s, 4H), 4.42 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.35-3.23 (m, 4H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.55 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 1.81-1.52 (m, 2H), 1.30-1.11 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 434.8, 436.8 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2-[4-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-1- 哌啶基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺
Figure 02_image699
向2-[4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-1-哌啶基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(45 mg，98.22 µmol，95%純度，1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NH4 Cl (15.76 mg，294.67 µmol，3 eq)、DIEA (63.47 mg，491.11 µmol，85.54 µL，5 eq)及HATU (74.69 mg，196.45 µmol，2 eq)。在N2 氛圍下，在50℃下將混合物攪拌2小時。反應混合物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：36%-66%，10 min)純化，得到呈白色固體狀之2-[4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-1-哌啶基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(16.18 mg，37.26 µmol，37.9%產率，100.0%純度，[α]21.3 D = -68 (MeOH，c = 0.1g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.66-7.61 (m, 4H), 4.54-4.43 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.14 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.04 (ddd,J = 4.7, 8.8, 17.4 Hz, 1H), 2.68 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 3H), 1.44-1.28 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 434.1, 436.1 [M+H]+ 。I-299
Figure 02_image701
步驟 1 ： (2S )-2-[4-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-1- 哌啶基 ]-N - 甲基 -2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺
Figure 02_image703
向(2S )-2-[4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-1-哌啶基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(50 mg，114.88 µmol，1 eq)及甲胺(23.27 mg，344.64 µmol，3 eq，HCl)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (87.36 mg，229.76 µmol，2 eq)及DIEA (74.24 mg，574.40 µmol，100.05 µL，5 eq)。在70℃下將反應混合物攪拌1小時。過濾反應混合物並藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%-65%，10 min)純化濾液。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之(2S )-2-[4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-1-哌啶基]-N -甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(23.38 mg，52.16 µmol，45.4%產率，100.0%純度，[α]21.5 D = -81.6 (MeOH，c = 0.125 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.62 (q,J = 8.3 Hz, 4H), 4.57-4.43 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.66 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.86-1.66 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 3H), 1.45-1.32 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 448.0, 450.0 [M+H]+ 。I-300
Figure 02_image705
步驟 1 ： 2-[4-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-1- 哌啶基 ]-N - 甲基 -2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺
Figure 02_image707
向2-[4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-1-哌啶基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(50 mg，109.14 µmol，95%純度，1 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (82.99 mg，218.27 µmol，2 eq)、DIEA (70.52 mg，545.68 µmol，95.05 µL，5 eq)及甲胺(22.11 mg，327.41 µmol，3 eq，HCl)。在N2 氛圍下，在50℃下將混合物攪拌2小時。反應混合物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：37%-67%，10 min)純化，得到呈白色固體狀之2-[4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-1-哌啶基]-N -甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(15.18 mg，33.86 µmol，31.0%產率，100.0%純度，[α]23.0 D = -100 (MeOH，c = 0.1g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.62 (q,J = 8.3 Hz, 4H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.66 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.64-1.46 (m, 3H), 1.44-1.27 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 448.1, 450.1 [M+H]+ 。I-303 及 I-304
Figure 02_image709
步驟 1 ： 1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙醇
Figure 02_image711
向1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(2.3 g，12.22 mmol，1.83 mL，1 eq)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加NaBH4 (508.70 mg，13.45 mmol，1.1 eq)。在18℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.35)顯示起始物質消耗並偵測到一個新點。濃縮混合物，用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之1-[3-(三氟甲基)苯基]乙醇(2.3 g，12.09 mmol，98.9%產率，100.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 5.06-4.86 (m, 1H), 1.91 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 1.53 (d,J = 6.6 Hz, 3H)；ES-LCMSm/z 214.3 [M+H]+ 。步驟 2 ：甲烷磺酸 1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙酯
Figure 02_image713
向1-[3-(三氟甲基)苯基]乙醇(1.0 g，5.26 mmol，1.83 mL，100%純度，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (1.60 g，15.78 mmol，2.20 mL，3.0 eq)。在15℃下將混合物攪拌10分鐘。將MsCl (0.760 g，6.63 mmol，513.51µL，1.26 eq)添加至混合物中。在15℃下將混合物攪拌50分鐘。TLC (PE/EtOAc = 4/1，Rf = 0.47)顯示起始物質消耗並偵測到一個新點。濃縮混合物，用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之甲烷磺酸1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酯(1.4 g，5.22 mmol，99.2%產率，N/A純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 3 ： (S )-3- 溴 -5-((R )-1-((S )-1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 哌啶 -3- 基 )-4,5- 二氫異噁唑 及(S )-3- 溴 -5-((R )-1-((R )-1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 哌啶 -3- 基 )-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image715
向甲烷磺酸1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酯(1.38 g，5.14 mmol，N/A純度，2.0.0 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加(5S )-3-溴-5-[(3R )-3-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(600 mg，2.57 mmol，N/A純度，1 eq，TFA)、Cs2 CO3 (2.51 g，7.72 mmol，3 eq)。在20℃下將混合物攪拌72小時。混合物過濾，用DCM (50 mL × 2)洗滌。濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5μm；移動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：25%-55%，11 min)純化，隨後凍乾，得到殘餘物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AY-H (250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O/IPA]；B%：15%-15%)純化，隨後凍乾，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(5S )-3-溴-5-[(3R )-1-[(1S )-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-3-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(29.98 mg，73.98 μmol，2.9%產率，100.0%純度，Rt = 1.513，ee = 100.0%，[α]25.6 D = +108 (MeOH，c = 0.1 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.58-7.48 (m, 3H), 7.47-7.40 (m, 1H), 4.49 (q,J = 9.3 Hz, 1H), 3.55 (q,J = 6.5 Hz, 1H), 3.26-3.12 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.70 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 1.98-1.83 (m, 3H), 1.6-1.52 (m, 3H), 1.40 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.10-0.94 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 405.1, 407.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(S )-3-溴-5-((R )-1-((R )-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-3-基)-4,5-二氫異噁唑(15.49 mg，38.22 μmol，1.5%產率，100.0%純度，Rt = 1.988，ee = 100.0%，[α]25.6 D = +72 (MeOH，c = 0.1 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.60-7.39 (m, 4H), 4.53-4.41 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.17 (dd,J = 10.4, 17.0 Hz, 1H), 3.02-2.78 (m, 3H), 2.16-1.86 (m, 3H), 1.79-1.54 (m, 3H), 1.42 (d,J = 5.1 Hz, 3H), 1.02 (d,J = 7.8 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 405.1, 407.1 [M+H]+ 。I-305
Figure 02_image717
步驟 1 ： 4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯甲腈
Figure 02_image719
在N2 氛圍下，向4-碘苯甲腈(1 g，4.37 mmol，1 eq)及2,2,3,3,3-五氟丙醯氧基鈉(2.11 g，11.35 mmol，2.6 eq)於DMF (12 mL)中之溶液中添加CuI (2.16 g，11.35 mmol，2.6 eq)。在微波(2巴)下，在150℃下將混合物攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.79)指示起始物質完全消耗並形成兩個新點。將來自另一批之反應混合物與此批合併且一起處理。藉由添加水(100 mL)、NH3 ·H2 O (10 mL)淬滅合併之反應混合物並用EtOAc (60 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.79)純化，得到呈黃色油狀之4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲腈(850 mg，3.65 mmol，41.8%產率，95.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.87-7.80 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H)；ES-LCMS未發現所需m/z 。
步驟 2 ： 4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯甲醛
Figure 02_image721
在N2 氛圍下，在-70℃下向4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲腈(400 mg，1.72 mmol，95%，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1 M，10.31 mL，6 eq)。攪拌30分鐘後，在20℃下將混合物攪拌1.5小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.62)指示一半起始物質殘留並形成一個新點。藉由添加NH4 Cl (20 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 10/0，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.62)純化，得到呈黃色油狀之4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲醛(200 mg，446.18 µmol，25.9%產率，50.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 10.13 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (d,J = 8.2 Hz, 2H)；ES-LCMS未發現所需m/z 。步驟 3 ： (5R )-3- 溴 -5-[1-[[4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image723
在N2 氛圍下，在60℃下向4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲醛(180 mg，401.56 µmol，50%純度，1 eq)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加(5R )-3-溴-5-(4-哌啶基)-4,5-二氫異噁唑(219.51 mg，518.54 µmol，82%純度，1.29 eq，TFA)及Et3 N (40.63 mg，401.56 µmol，55.89 µL，1 eq)，保持2小時。添加NaBH3 CN (126.17 mg，2.01 mmol，5 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。用2N NaOH將混合物中和至pH 8。濃縮混合物，用水(80 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：70%-100%，10 min)純化，呈白色油狀之得到(5R )-3-溴-5-[1-[[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(22.35 mg，49.64 µmol，12.4%產率，98.0%純度，[α]23.4 D = -14.7 (MeOH，c = 0.03g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.55 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 4.56-4.43 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.20 (dd,J = 10.6, 17.2 Hz, 1H), 2.96 (dd,J = 8.9, 17.2 Hz, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.85 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.46-1.22 (m, 2H), 0.92-0.78 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 441.1, 443.1 [M+H]+ 。I-306 及 I-307
Figure 02_image725
步驟 1 ： N -(5- 溴 -2- 甲基苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image727
在N2 氛圍下，向4-溴-2-碘-1-甲基-苯(1 g，3.37 mmol，1.3 eq) 5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(419.97 mg，2.59 mmol，1 eq)及Cs2 CO3 (1.69 g，5.18 mmol，2 eq)於甲苯(25 mL)中之溶液中添加Ruphos (181.33 mg，388.59 µmol，0.15 eq)及Pd2 (dba)3 (118.61 mg，129.53 µmol，0.05 eq)。在80℃下將混合物攪拌3小時。藉由添加水(30 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 1/3，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.60)純化，得到呈黃色油狀之N -(5-溴-2-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(330 mg，627.85 µmol，24.2%產率，63.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.45 (br s, 1H), 7.64-7.63 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 2H), 7.16-7.15 (m, 1H), 2.23 (s, 3H)。步驟 2 ： N -(2- 甲基 -5- 乙烯基苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image729
在N2 氛圍下，向N -(5-溴-2-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(300 mg，570.77 µmol，63.0%純度，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(105.49 mg，684.93 µmol，116.18 µl, 1.2 eq)於1,4-二噁烷(5 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (118.33 mg，856.16 µmol，1.5 eq)及Pd(dppf)Cl2 (20.88 mg，28.54 µmol，0.05 eq)。在90℃下將混合物攪拌2小時。藉由添加水(8 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自純PE至PE/EtOAc = 3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.65)純化，得到呈黃色油狀之N -(2-甲基-5-乙烯基-苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(110 mg，351.81 µmol，61.6%產率，89.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.56 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 5.23 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 279.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： (R )-N -(5-(3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 )-2- 甲基苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺 及(S )-N -(5-(3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 )-2- 甲基苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image731
在N2 氛圍下，向N -(2-甲基-5-乙烯基-苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200 mg，574.98 µmol，80%純度，1 eq)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (483.02 mg，5.75 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(233.25 mg，1.15 mmol，2 eq)。在30℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加水(10 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18 150 * 30 mm * 5 μm；移動相：[水(0.225% FA) - ACN]；B%：54%-81%，11 min)純化，得到所需產物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30mm，10um)；移動相：[0.1% NH3. H2 O EtOH]；B%：35%-35%)分離，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (2 mL)及水(15 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[5-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-2-甲基-苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(21.74 mg，51.88 µmol，9.0 %產率，95.5%純度，SFC：Rt = 4.631，ee = 100%，[α]26.9 D = +156.571(DMSO, c = 0.175 g/100mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.66 (dd,J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 402.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (2 mL)及水(15 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之N -[5-[(5S )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-2-甲基-苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(23.08 mg，57.67 µmol，10.0%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 6.469，ee = 100%，[α]26.9 D = -3.429 (DMSO, c = 0.175 g/100mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.66 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 2H), 5.68-5.63 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 402.1 [M+H]+ 。I-308 及 I-309
Figure 02_image733
步驟 1 ： 4-(5- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 ) 苯甲醛
Figure 02_image735
在120℃下，將5-溴-2-甲基-苯酚(1 g，5.35 mmol，1 eq)、4-氟苯甲醛(1 g，8.06 mmol，1.51 eq)及K2 CO3 (1.48 g，10.69 mmol，2 eq)於DMF (4 mL)中之混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.40)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.40)純化，得到呈無色油狀之4-(5-溴-2-甲基-苯氧基)苯甲醛(1.5 g，4.81 mmol，90.0%產率，93.4%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.94 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (dd,J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 291.1, 293.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-(2- 甲基 -5- 乙烯基 - 苯氧基 ) 苯甲醛
Figure 02_image737
在N2 氛圍下，在90℃下將4-(5-溴-2-甲基-苯氧基)苯甲醛(1 g，3.21 mmol，93.4%純度，1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1 g，6.49 mmol，1.10 mL，2.02 eq)、Pd(dppf)Cl2 (140 mg，191.33 μmol，5.96e-2 eq)及Cs2 CO3 (3.14 g，9.62 mmol，3 eq)於1,4-二噁烷(20 mL)及H2 O (10 mL)中之混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.43)顯示起始物質幾乎耗盡。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至20/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.43)純化，得到呈無色油狀之4-(2-甲基-5-乙烯基-苯氧基)苯甲醛(800 mg，2.52 mmol，78.5%產率，75.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.92 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (dd,J = 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.70 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 5.25 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 239.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 2-(4- 乙炔基苯氧基 )-1- 甲基 -4- 乙烯基 - 苯
Figure 02_image739
在15℃下，將4-(2-甲基-5-乙烯基-苯氧基)苯甲醛(300 mg，944.26 μmol，75%純度，1 eq)、1-重氮基-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(360 mg，1.87 mmol，1.98 eq)及K2 CO3 (360 mg，2.60 mmol，2.76 eq)於MeOH (4 mL)中之混合物攪拌12小時。TLC (PE，Rf = 0.40)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(PE，TLC：PE，Rf = 0.40)純化，得到呈無色油狀之2-(4-乙炔基苯氧基)-1-甲基-4-乙烯基-苯(150 mg，608.22 μmol，64.4%產率，95.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.44 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.64 (dd,J = 10.9, 17.6 Hz, 1H), 5.67 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 5.22 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.19 (s, 3H)。步驟 4 ： (5S )-3- 溴 -5-[3-(4- 乙炔基苯氧基 )-4- 甲基 - 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑 及(5R )-3- 溴 -5-[3-(4- 乙炔基苯氧基 )-4- 甲基 - 苯基 ]-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image741
在15℃下，將2-(4-乙炔基苯氧基)-1-甲基-4-乙烯基-苯(150 mg，608.22 μmol，95%純度，1 eq)、二溴甲酮肟(150 mg，739.53 μmol，1.22 eq)及NaHCO3 (500 mg，5.95 mmol，9.79 eq)於EtOAc (4 mL)中之混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)純化。減壓濃縮所需溶離份，得到殘餘物，將其藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm，5μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O/EtOH]；B%：35%-35%)純化，得到峰1及峰2。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及水(10 mL)並凍乾，得到呈無色膠狀之(5S )-3-溴-5-[3-(4-乙炔基苯氧基)-4-甲基-苯基]-4,5-二氫異噁唑(42.34 mg，118.86 μmol，19.5%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 4.321，ee = 99.90%，[α]22.3 D = -147.27 (MeOH，c = 0.110 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.44 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd,J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 5.61 (dd,J = 9.2, 10.8 Hz, 1H), 3.58 (dd,J = 10.8, 17.2 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 9.2, 17.2 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 356.1, 358.1 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及水(10 mL)中並凍乾，得到呈無色膠狀之(5R )-3-溴-5-[3-(4-乙炔基苯氧基)-4-甲基-苯基]-4,5-二氫異噁唑(47.98 mg，133.14 μmol，21.9%產率，98.8%純度，SFC：Rt = 4.811，ee = 98.48%，[α]22.1 D = +144.00 (MeOH，c = 0.100 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.44 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.10 (dd,J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 5.61 (dd,J = 9.2, 10.7 Hz, 1H), 3.58 (dd,J = 10.8, 17.2 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 9.0, 17.2 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)；ES-LCMSm/z 356.1, 358.1 [M+H]+ 。I-237
Figure 02_image743
步驟 1 ： 甲烷磺酸 (4- 環丙 基苯基 ) 甲酯
Figure 02_image745
在0℃下，向(4-環丙基苯基)甲醇(300 mg，2.02 mmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加Et3 N (614.51 mg，6.07 mmol，845.27 µL，3 eq)及MsCl (278.26 mg，2.43 mmol，188.01 µL，1.2 eq)。在25℃下將混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.47)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。向冰水中緩慢添加反應混合物並藉由飽和NaHCO3 水溶液將混合物之pH值調至7-8。用EtOAc (30 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈黃色油狀之甲烷磺酸(4-環丙基苯基)甲酯(300 mg，1.06 mmol，52.4%產率，80.0%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.35 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.37 (q,J = 7.3 Hz, 3H), 3.18-3.05 (m, 2H), 1.91 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 1.09-1.01 (m, 1H), 0.98 (dd,J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 0.76-0.68 (m, 2H)。步驟 2 ： (S )3- 溴 -5-[1-[(4- 環丙基苯基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image747
向3-溴-5-(4-哌啶基)-4,5-二氫異噁唑(400 mg，1.04 mmol，1 eq，TFA)於THF (8 mL)中之溶液中添加Et3 N (629.65 mg，6.22 mmol，866.09 µL，6.00 eq)及甲烷磺酸(4-環丙基苯基)甲酯(293.35 mg，1.04 mmol，1 eq)。在N2 氛圍下，在28℃下將混合物攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.40)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。將混合物用水(30 mL)稀釋並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 µm；移動相：[水(0.05% NH3 ·H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：55%-85%，10 min)純化，隨後凍乾，得到產物。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm，5 µm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O EtOH]；B%：25%-25%)分離產物，得到峰1 (Rt = 1.333 min，ee = 99.06%)及峰2 (Rt = 1.417 min，ee = 94.90%)。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (20 mL)及H2 O (40 mL)中並凍乾，得到呈白色固體狀之(S )3-溴-5-[1-[(4-環丙基苯基)甲基]-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(38.52 mg，106.03 µmol，10.2%產率，100.0%純度，Rt = 1.417，ee = 94.90%，[α]23 D = -87.500 (c = 0.032 g/100mL))。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.21 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.53-4.43 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.17 (dd,J = 10.6, 17.2 Hz, 1H), 3.03-2.91 (m, 3H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.84 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 1.62 (dd,J = 3.8, 7.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.47-1.38 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 363.2, 365.2 [M+H]+ 。I-242
Figure 02_image749
步驟 1 ： 6- 丙 -2- 烯醯基 -3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2H - 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image751
在0℃下，向2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1 g，4.42 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (1.71 g，13.26 mmol，2.31 mL，3 eq)及丙-2-烯醯氯(599.88 mg，6.63 mmol，540.44 µL，1.5 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。用水(30 mL)淬滅混合物並用DCM (30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.45)純化，得到呈黃色油狀之6-丙-2-烯醯基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H -吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，3.81 mmol，86.1%產率，97.0%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 6.68 (dd,J = 10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.34-6.30 (m, 1H), 5.69 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.98 (dd,J = 5.3, 14.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.38 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 2H), 1.90 (d,J = 4.9 Hz, 3H), 1.58 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 281.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-(1,2,3,3a,4,5,7,7a- 八氫吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image753
在N2 氛圍下，在25℃下將6-丙-2-烯醯基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H -吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，3.81 mmol，1 eq)於TFA (4 mL)及DCM (10 mL)中之混合物攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之1-(1,2,3,3a,4,5,7,7a-八氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)丙-2-烯-1-酮(1.1 g，3.70 mmol，97.2%產率，99.0%，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 6.70-6.45 (m, 1H), 6.20 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 3.99 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.63-3.41 (m, 2H), 3.32 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 3.20 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 1.93 (d,J = 10.1 Hz, 2H), 1.73 (d,J = 10.4 Hz, 1H)；ES-LCMSm/z 181.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-[(3aR ,7aR )-1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3,3a,4,5,7,7a- 六氫 -2H - 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -6- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image755
向1-(1,2,3,3a,4,5,7,7a-八氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)丙-2-烯-1-酮(400 mg，1.35 mmol，1 eq，TFA)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIEA (1.04 g，8.07 mmol，1.41 mL，6 eq)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(321.67 mg，1.35 mmol，207.53 µL，1 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。將混合物用水(30 mL)稀釋並用DCM (30 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.35)純化，得到產物。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm，10 µm)；移動相：[0.1% NH3 ·H2 O/EtOH]；B%：20%-20%)分離產物，得到峰1 (Rt = 2.662 min，ee = 99.87%)及峰2 (Rt = 2.968 min，ee = 99.72%)。峰1藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25 mm*5 µm；移動相：[水(0.05% NH3 ·H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：44%-74%，10 min)純化，隨後凍乾，得到呈無色油狀之1-[(3aR ,7aR )-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H -吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]丙-2-烯-1-酮(14.24 mg，42.08 µmol，3.1%產率，100.0%純度，SFC：Rt = 2.662，ee = 99.87%，[α]23.1 D = +20.689 (MeOH，c = 0.029 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.60-7.47 (m, 2H), 7.39 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 6.61 (dd,J = 10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.67-6.17 (m, 1H), 5.77-5.46 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.06-3.89 (m, 1H), 3.86-3.59 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 3.02-2.82 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.78 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.56-1.42 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 339.2 [M+H]+ 。I-386
Figure 02_image757
步驟 1 ： N -[(3R )-1- 丙 -2- 烯醯基吡咯啶 -3- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image759
在0℃下，向N -[(3R )-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(2 g，10.74 mmol，1 eq)於DCM (25 mL)中之溶液中逐滴添加DIEA (5.94 g，45.93 mmol，8 mL，4.28 eq)及丙-2-烯醯氯(1.22 g，13.49 mmol，1.1 mL，1.26 eq)。在0℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.24)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.24)純化，得到呈白色固體狀之N -[(3R )-1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(2 g，7.49 mmol，69.8%產率，90.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 6.58 (dt,J = 10.4, 17.3 Hz, 1H), 6.26 (td,J = 2.3, 16.8 Hz, 1H), 5.74 (td,J = 2.5, 10.3 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.88-3.54 (m, 3H), 3.47-3.33 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)；ES-LCMSm/z 241.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-[(3R )-3- 胺基吡咯啶 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image761
向N -[(3R )-1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，749.07 μmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (2.31 g，20.26 mmol，1.5 mL，27.05 eq)。在25℃下將混合物攪拌1小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.05)顯示起始物質完全消耗。減壓濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之1-[(3R )-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(105 mg，413.05 μmol，55.1%產率，N/A純度，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)δ ppm 6.67-6.53 (m, 1H), 6.35-6.26 (m, 1H), 5.79 (dd,J = 1.7, 10.5 Hz, 1H), 4.02-3.69 (m, 4H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.50-2.33 (m, 1H), 2.22-2.04 (m, 1H)。步驟 3 ： 1-[(3R )-3-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基胺基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image763
向1-[(3R )-3-胺基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(105 mg，749.02 μmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DIEA (742.00 mg，5.74 mmol，1 mL，7.66 eq)及1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(180 mg，753.04 μmol，114.65 μL，1.01 eq)。在25℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 1/1，Rf = 0.08)顯示起始物質完全消耗。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：12%-32%，10 min)純化。用飽和NaHCO3 水溶液鹼化所需化合物直至pH = 8並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其溶解於MeCN (10 mL)及水(10 mL)中並凍乾，得到呈無色油狀之1-[(3R )-3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基胺基]吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(17.41 mg，58.36 μmol，7.8%產率，100.0%純度，([α]24.5 D = +34.783 (MeOH，c = 0.023 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.64 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 6.58 (ddd,J = 10.6, 14.5, 16.8 Hz, 1H), 6.32-6.22 (m, 1H), 5.78-5.69 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.86-3.68 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.97-1.78 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 299.3 [M+H]+ 。I-246
Figure 02_image765
步驟 1 ： 1-( 溴甲基 )-4-( 三氟甲基磺醯基 ) 苯
Figure 02_image767
向1-(溴甲基)-4-(三氟甲基硫基)苯(250 mg，922.18 µmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加m -CPBA (1.09 g，5.35 mmol，85%純度，5.80 eq)。在40℃下將混合物攪拌16小時。向反應混合物中添加飽和NaHCO3 水溶液直至pH 8並用H2 O (20 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至9/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.65)純化，得呈無色油狀之到1-(溴甲基)-4-(三氟甲基磺醯基)苯(240 mg，791.83 µmol，85.9%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 8.03 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H)。步驟 2 ： N -[1-[[4-( 三氟甲基磺醯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 丙 -2- 烯醯胺
Figure 02_image769
向1-(溴甲基)-4-(三氟甲基磺醯基)苯(100 mg，329.93 µmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中添加N -(4-哌啶基)丙-2-烯醯胺(81.78 mg，428.91 µmol，1.3 eq，HCl)及Et3 N (100.16 mg，989.79 µmol，137.77 µL，3 eq)。在20℃下將混合物攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150 * 25 mm *5 µm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：32%-62%，10 min)純化。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N -[1-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-4-哌啶基]丙-2-烯醯胺(20.59 mg，54.70 µmol，16.6%產率，100.0%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.99 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.30 (dd,J = 1.2, 16.9 Hz, 1H), 6.13-6.03 (m, 1H), 5.66 (dd,J = 1.5, 10.3 Hz, 1H), 5.46-5.25 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.81 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.22 (t,J = 10.5 Hz, 2H), 1.99 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 377.2 [M+H]+ 。I-248
Figure 02_image771
步驟 1 ： (3R )-3- 甲醯基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image773
向(3R )-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(8 g，39.75 mmol，1 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(20.23 g，47.70 mmol，1.2 eq)。在20℃下將混合物攪拌4小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf =0.30)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。藉由添加水(500mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (500 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(400 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.30)純化，得到呈無色液體狀之(3R )-3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(6 g，28.61 mmol，72.0%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 9.65 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 3.66 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 3.57-3.43 (m, 1H), 3.41-3.25 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.24-2.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。步驟 2 ： (3S )-3- 乙烯基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image775
將溴化甲基(三苯基)鏻(2.45 g，6.87 mmol，1.2 eq)於THF (30 mL)中之溶液中冷卻至-65℃，在N2 氛圍下逐滴添加n -BuLi (2.75 mL，2.5 M，1.2 eq)。在N2 氛圍下，在0℃下將混合物攪拌0.5小時。將混合物冷卻至-65℃並緩慢添加(3R )-3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，5.72 mmol，1 eq)於THF (4 mL)中之溶液。在N2 氛圍下，在20℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.59)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。藉由添加NH4 Cl (50mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc = 10/1，Rf = 0.59)純化，得到呈無色液體狀之(3S )-3-乙烯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.05 g，4.79 mmol，83.7%產率，90%純度)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ ppm 5.84-5.66 (m, 1H), 5.08 (d,J = 17.1 Hz, 1H), 5.01 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.58-3.37 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。步驟 3 ： (3R )-3-(3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image777
向(3S )-3-乙烯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.05, 4.79 mmol，1 eq)於EtOAc (20 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (4.02 g，47.90 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(1.17 g，5.75 mmol，1.2 eq)。在20℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf =0.34)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。藉由添加水(50mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(3R )-3-(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，3.38 mmol，70.6%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.75-4.48 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.68-1.45 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)。步驟 4 ： 3- 溴 -5-[(3R )- 吡咯啶 -3- 基 ]-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image779
向(3R )-3-(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，845.88 µmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1.35 mL，18.23 mmol)並在25℃下將混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0)指示起始物質完全消耗並形成一個新點。減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之3-溴-5-[(3R )-吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(300 mg，810.56 µmol，95.8%產率，90%純度，TFA)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.82-4.41 (m, 1H), 3.47-2.82 (m, 6H), 2.59-2.39 (m, 1H), 2.15-1.94 (m, 1H), 1.87-1.45 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H)。步驟 5 ： (5R )-5-[(3R )-1- 苯甲基吡咯啶 -3- 基 ]-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image781
向3-溴-5-[(3R )-吡咯啶-3-基]-4,5-二氫異噁唑(300 mg，810.56 µmol，1 eq，TFA)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (523.79 mg，4.05 mmol，705.91 µL，5 eq)及溴甲基苯(207.95 mg，1.22 mmol，144.41 µL，1.5 eq)。在20℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加水(40 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4µm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：11%-31%，9 min]；B%：60%-90%，10 min)純化，得到殘餘物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm，10 µm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：50%-50%，min)分離，得到呈黃色油狀之(5R )-5-[(3R )-1-苯甲基吡咯啶-3-基]-3-溴-4,5-二氫異噁唑(55.80 mg，179.02 µmol，22.1%產率，99.2%純度，SFC：Rt = 3.958 min，ee = 99.4%；[α]29.0 D = -78.0，MeOH，c = 0.123 g/100 mL)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 7.35-7.27 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.66 (t,J = 6.7, 9.6 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.65 (t,J = 5.3, 8.7 Hz, 1H), 2.60-2.47 (m, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.12-1.92 (m, 1H), 1.74-1.54 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 308.8, 310.8 [M+H]+ 。I-269
Figure 02_image783
步驟 1 ： 4-(3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image785
向4-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(14.5 g，65.19 mmol，1 eq)於EtOAc (200 mL)中之經攪拌溶液中添加NaHCO3 (54.77 g，651.92 mmol，10 eq)及二溴甲酮肟(15.87 g，78.23 mmol，1.2 eq)。在20℃下將反應將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.25)顯示起始物質完全消耗並偵測到一個新點。將反應混合物用水(200 mL)稀釋，接著用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.25)純化，得到呈黃色油狀之4-(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(14 g，39.91 mmol，61.2%產率，95%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ ppm 4.54-4.41 (m, 1H), 4.26-4.10 (m, 2H), 3.20 (dd,J = 10.8, 17.1 Hz, 1H), 2.94 (dd,J = 8.8, 17.1 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.82 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.55 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25-1.14 (m, 2H)。步驟 2 ： (5R )-3- 溴 -5-(4- 哌啶基 )-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image787
向4-(3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(14 g，39.91 mmol，1 eq)於DCM (90 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (46.20 g，405.19 mmol，30 mL，10.15 eq)。在25℃下將反應混合物攪拌2小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.25)顯示起始物質完全消耗並偵測到一個新點。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其溶解於DCM (100 mL)中，藉由Na2 CO3 固體將pH值調至8-9，接著過濾。濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：30%-30%，min)分離，得到峰1 (Rt = 4.075 min)及峰2 (Rt = 4.401 min)。減壓濃縮峰2，得到呈黃色油狀之殘餘物，將其凍乾，得到(5R )-3-溴-5-(4-哌啶基)-4,5-二氫異噁唑(2.5 g，9.89 mmol，24.8%產率，92.2%純度，SFC：Rt = 4.401 min，ee = 94.50%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 4.50-4.34 (m, 1H), 3.32 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.05 (dd,J = 8.8, 17.6 Hz, 1H), 2.91 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.38 (q,J = 10.0 Hz, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.41 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 1.13-0.96 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 233.1, 235.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： (5R )-3- 溴 -5-[1-( 對甲苯基甲基 )-4- 哌啶基 ]-4,5- 二氫異噁唑
Figure 02_image789
向(5R )-3-溴-5-(4-哌啶基)-4,5-二氫異噁唑(70 mg，276.87 µmol，1 eq)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (71.57 mg，553.74 µmol，96.45 µL，2 eq)及1-(溴甲基)-4-甲基-苯(53.80 mg，290.71 µmol，1.05 eq)。在15℃下將反應混合物攪拌12小時。過濾反應混合物並藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：50%-80%，10 min)純化濾液。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之(5R )-3-溴-5-[1-(對甲苯基甲基)-4-哌啶基]-4,5-二氫異噁唑(27.91 mg，82.76 µmol，29.9%產率，100%純度，[α]18.2 D = -164.0 (MeOH，c = 0.10 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.22-7.04 (m, 4H), 4.51-4.37 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.28 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.07 (dd,J = 8.8, 17.6 Hz, 1H), 2.79 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.66 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 337.2, 339.2 [M+H]+ 。I-297
Figure 02_image791
步驟 1 ： 2- 羥基 -2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酸甲酯
Figure 02_image793
向2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(4.5 g，20.44 mmol，1 eq)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加DMF (747.02 mg，10.22 mmol，786.34 µL，0.5 eq)及SOCl2 (4.86 g，40.88 mmol，2.97 mL，2 eq)。在N2 下，在70℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.41)指示起始物質完全消耗並形成兩個新點。濃縮混合物且接著，添加飽和NaHCO3 水溶液(80 mL)。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至3/1，Rf = 0.41)純化，得到呈白色液體狀之2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(4.7 g，16.06 mmol，78.6%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ ppm 7.65-7.62 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 2H), 5.25 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (d,J = 5.5 Hz, 1H)。步驟 2 ： 2- 溴 -2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酸甲酯
Figure 02_image795
在0℃下，向2-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(4.7 g，16.06 mmol，80%純度，1 eq)於DCM (30 mL)中之溶液中添加PPh3 (4.21 g，16.06 mmol，1 eq)，接著添加CBr4 (5.32 g，16.06 mmol，1 eq)。在N2 下，在25℃下將混合物攪拌12小時。TLC (PE/EtOAc = 5/1，Rf = 0.72)指示起始物質完全消耗並形成兩個新點。濃縮混合物且接著添加水(80 mL)。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 1/0至5/1，Rf = 0.72)純化，得到呈淺黃色液體狀之2-溴-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(4.3 g，11.58 mmol，72.1%產率，80.0%純度)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ ppm 7.69-7.66 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 3.81 (s, 3H)。步驟 3 ： (2S )-2-[4-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-1- 哌啶基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酸甲酯及 (2R )-2-[4-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-1- 哌啶基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酸甲酯
Figure 02_image797
向3-溴-5-(4-哌啶基)-4,5-二氫異噁唑(2.5 g，6.48 mmol，90%純度，1 eq，TFA)於DMF (30 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (4.19 g，32.41 mmol，5.65 mL，5 eq)及2-溴-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2.53 g，6.81 mmol，80%純度，1.05 eq)。在15℃下將反應混合物攪拌12小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋，接著用EtOAc (50 mL × 4)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法(自PE/EtOAc = 100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc = 3/1，Rf = 0.50)純化，接著藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm，10μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O EtOH]；B%：20%-20%，min)分離，得到峰1 (Rt = 2.651 min)及峰2 (Rt = 2.911 min)。減壓濃縮峰1，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色油狀之(2S )-2-[4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-1-哌啶基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(250 mg，556.47 µmol，8.6%產率，100%純度，SFC：Rt = 2.651 min，ee = 97.5%，[α]20.8 D = -113.511 (MeOH，c = 0.125 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.74 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.72-3.53 (m, 3H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.07 (dd,J = 8.7, 17.5 Hz, 1H), 2.82 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.69 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.64 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.31-1.14 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 449.0, 451.0 [M+H]+ 。減壓濃縮峰2，得到殘餘物，將其凍乾，得到呈黃色油狀之(2R )-2-[4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-1-哌啶基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(250 mg，556.47 µmol，8.6%產率，100%純度，SFC：Rt = 2.911 min，ee = 98.3%，[α]20.8 D = -50.377 (MeOH，c = 0.175 g/100 mL))。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.73 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.52-4.38 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.68-3.58 (m, 3H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.06 (dd,J = 8.7, 17.5 Hz, 1H), 2.82 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.69 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.69 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.56-1.40 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 2H)；ES-LCMSm/z 449.1, 451.1 [M+H]+ 。步驟 4 ： (2S )-2-[4-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-1- 哌啶基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酸
Figure 02_image799
向(2S )-2-[4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-1-哌啶基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(140.00 mg，311.62 µmol，100%純度，1 eq)於i -PrOH (1.5 mL)/THF (1.5 mL)/水(1.5 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH (22.39 mg，934.87 µmol，3 eq)。在70℃下將反應混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之(2S )-2-[4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-1-哌啶基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(150 mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 7.63-7.47 (m, 4H), 4.50-4.36 (m, 1H), 3.49 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.32-3.18 (m, 3H), 3.11-2.99 (m, 1H), 1.87 (t,J = 11.7 Hz, 1H), 1.73-1.52 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 1H) ；ES-LCMSm/z 435.0, 437.0 [M+H]+ 。步驟 5 ： (2S )-2-[4-[(5R )-3- 溴 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 基 ]-1- 哌啶基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯胺
Figure 02_image801
向(2S )-2-[4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-1-哌啶基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(40 mg，91.90 µmol，1 eq)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加NH4 Cl (14.75 mg，275.71 µmol，3 eq)、HATU (69.89 mg，183.81 µmol，2 eq)及DIEA (59.39 mg，459.52 µmol，80.04 µL，5 eq)。在50℃下將反應混合物攪拌2小時。過濾反應混合物並藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：33%-53%，15 min)純化濾液。將所需溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之(2S )-2-[4-[(5R )-3-溴-4,5-二氫異噁唑-5-基]-1-哌啶基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(9.04 mg，20.82 µmol，22.65%產率，100%純度，[α]21.2 D = -86.0 (MeOH，c = 0.100 g/100 mL))。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ ppm 7.69-7.60 (m, 4H), 4.50 (dt,J = 6.5, 9.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.14 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.69 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 3H), 1.45-1.31 (m, 1H)；ES-LCMSm/z 434.0, 436.0 [M+H]+ 。實例 2 . TEAD 抑制分析
TEAD抑制可使用Hippo路徑TEAD報導體-MCF7細胞株(BPS Bioscience，目錄號:60618)分析。背景
Hippo路徑調控細胞增殖及細胞死亡。其係藉由高細胞密度及細胞應激活化以停止細胞增殖並誘導細胞凋亡。哺乳動物Hippo路徑包含MST激酶及LATS激酶。當Hippo路徑活化時，MST激酶使LATS激酶磷酸化，由此使轉錄共活化因子YAP及TAZ磷酸化。未磷酸化之YAP及TAZ保留在細胞核中並與TEAD/TEF轉錄因子相互作用以開啟促進細胞週期之基因轉錄。然而，當磷酸化時，YAP及TAZ自細胞核募集至細胞溶質，由此使YAP及TAZ依賴性基因轉錄關閉。常常在人類癌症中偵測到Hippo路徑之功能障礙且其下調與癌細胞之侵襲特性及不良預後相關。描述
TEAD報導體-MCF7細胞株含有處於TEAD反應性元件控制下的穩定整合至人類乳癌細胞株MCF7中之螢火蟲螢光素酶基因。在細胞內部，基底未磷酸化之YAP/TAZ保留在細胞核中並誘導螢光素酶報導體之組成性表現。經驗證，該細胞株藉由Hippo路徑之活化劑抑制螢光素酶報導體之表現。應用 ●  監測Hippo路徑活性。 ●  篩選Hippo路徑之活化劑或抑制劑。格式
每個小瓶含有在1 ml之10% DMSO中的約1.5×106 個細胞。儲存
在接收到後立即在液氮中儲存。通用培養條件
解凍培養基 1 ( BPS Bioscience # 60187 ) + 10 µ g / ml 胰島素 ( Sigma - Aldrich # I0516 ) ： 補充有10% FBS(Invitrogen #26140-079)、1%非必需胺基酸(Hyclone #SH30238.01)、1 mM丙酮酸鈉(Hyclone #SH30239.01)、1%青黴素/鏈黴素(Hyclone SV30010.01)加10 µg/ml胰島素(Sigma-Aldrich #I0516)之MEM培養基(Hyclone #SH30024.01)。
生長培養基 1B ( BPS Bioscience # 79531 )+ 10 µ g / ml 胰島素 ( Sigma - Aldrich # I0516 ) ： 解凍培養基1(BPS目錄號60187)+10 µg/ml胰島素(Sigma-Aldrich #I0516)及400 µg/ml遺傳黴素(Geneticin)(invitrogen #11811031)。
應在37℃及5% CO2 下使用生長培養基1B加10 µg/ml胰島素使細胞生長。取決於基礎培養基中之NaHCO3 量，可能需要調整恆溫箱中CO2 之百分含量。
為了解凍細胞，推薦在37℃水浴中使冷凍之細胞自液氮迅速解凍，將其轉移至含有10 ml解凍培養基1+胰島素(不含遺傳黴素)之管中，對細胞短暫離心，使細胞再懸浮於預溫熱之解凍培養基1+胰島素(不含遺傳黴素)中，將再懸浮之細胞轉移至T25燒瓶中並在CO2 恆溫箱中在37℃下培養隔夜。次日，用新鮮解凍培養基1+胰島素(不含遺傳黴素)更換該培養基，並使培養物在CO2 恆溫箱中在37℃下繼續生長，直至細胞準備分離。在第一代，轉換成生長培養基1B + 10 µg/ml胰島素(包括解凍培養基1、胰島素及遺傳黴素)。細胞應在其達到完全匯合之前分離。
為使細胞傳代，用磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)沖洗細胞，並用0.25%胰蛋白酶/EDTA使細胞自培養容器脫離。添加生長培養基1B +10 µg/ml胰島素(包括解凍培養基1、胰島素及遺傳黴素)並將其轉移至管中，對細胞進行短暫離心，接著使細胞再懸浮並將細胞懸浮液之適當等分試樣接種於新培養容器中。每週傳代培養比率：1:5至1:10。
為冷凍細胞，用磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)沖洗細胞，並用胰蛋白酶/EDTA使細胞自培養容器脫離。添加生長培養基1B + 10 µg/ml胰島素(包括解凍培養基1、胰島素及遺傳黴素)並將其轉移至管中，對細胞進行短暫離心，並使其再懸浮於冷凍培養基(10% DMSO+90% FBS)中。在-80℃下置放隔夜且次日，置放於液氮中。或者，小瓶可直接置放於液氮中。功能驗證及分析效能
以下分析係設計用於96孔格式。為了以不同組織培養格式執行分析，應適當地按比例調整細胞數量及試劑體積。細胞培養所需但未供應之材料 •   解凍培養基1(BPS Bioscience #60187)+10 µg/ml胰島素 •   生長培養基1B(BPS Bioscience #79531)+ 10 µg/ml胰島素 •   來自牛胰臟之胰島素溶液(Sigma-Aldrich#: I0516) 細胞分析所需但未供應之材料 •   H2 O2 ：Hippo路徑之活化劑(活化MST激酶) •   胰島素 •   分析培養基：解凍培養基1(BPS目錄號60187)+ 10 µg/ml胰島素 •   來自牛胰臟之胰島素溶液(Sigma-Aldrich目錄號：I0516) •   岡田井酸(BPS bioscience #27047)：Hippo路徑之活化劑(活化MST激酶)。製備於DMSO中之10 mM儲備液。 •   96孔組織培養盤或96孔組織培養物處理之白色透明底分析盤 •   ONE-Step™螢光素酶分析系統(BPS，目錄號60690) •   光度計支原體測試
使用基於PCR之VenorGeM支原體偵測套組(Sigma-Aldrich)篩查細胞株以確定不存在支原體物種。TEAD 報導體 - MCF7 細胞中 Hippo 路徑 活化劑對 TEAD 報導體活性之抑制 1)        自生長培養基中之培養物收集TEAD報導體-MCF7細胞並將細胞以每孔35,000個細胞之密度接種於白色透明底96孔微量盤中之45 µl分析培養基中。 2)        在CO2 恆溫箱中於37℃下培育細胞隔夜。 3)        在分析培養基中稀釋活化劑(H2 O2 或岡田井酸)儲備液。將5 µl稀釋之活化劑添加至各孔中。分析培養基中DMSO之最終濃度係0.1%。 4)        將含相同濃度DMSO且不含活化劑之5 µl分析培養基添加至對照孔中。 5)        將含DMSO之50 µl分析培養基添加至無細胞對照孔中(用於測定背景發光)。 6)        每一處理設定成至少一式三份。 7)        在CO2 恆溫箱中於37℃下培育細胞5-6小時。 8)        遵循所提供之方案，使用ONE-Step™螢光素酶分析系統執行螢光素酶分析：添加每孔100 µl ONE-Step™螢光素酶試劑並在室溫下振盪約15分鐘。使用光度計量測發光。 9)        資料分析：藉由自所有孔之發光讀數減去平均背景發光(無細胞對照孔)獲得減去背景之發光。
在TEAD報導體分析中以及在H226及H28中測試某些化合物。資料列於下表2中。A ：EC50 ＜ 0.1 μM；B ：0.1 μM ≤ EC50 ≤ 0.5 μM；C ：EC50 ＞ 0.5 μM。表 2 .某些例示性化合物之活體外資料 .
化合物 TEAD報導體分析EC50 (μM) H226 EC50 (μM) H28 EC50 (μM)
I-27 A A C
I-28 C C C
I-29 A B C
I-30 A A C
I-31 A A C
I-32 C C   
I-33 A A C
I-34 C      
I-35 A A C
I-36 A A C
I-37 C B   
I-38 C C   
I-39 C C   
I-40 A A C
I-41 C C   
I-42 A B   
I-43 C C   
I-44 A A   
I-45 A A   
I-46 B B C
I-47 C C   
I-48 C      
I-49 C C C
I-50 C C C
I-51 C C   
I-52 B B   
I-53 B B   
I-54 C C   
I-55 B B   
I-56 C C   
I-57 C C   
I-58 C C   
I-59 C C   
I-60 B A   
I-61 C C   
I-62 A A   
I-63 B C   
I-64 A A   
I-65 B C   
I-66 C C   
I-67 B B   
I-68 B C   
I-69 A A   
I-70 A A   
I-71 A A   
I-72 B A   
I-73 C C   
I-74之異構體2 C C C
I-74之異構體1 B A C
I-75之異構體2 B A C
I-75之異構體1 C B C
I-76之異構體2 B B C
I-76之異構體1 C C   
I-77之異構體2 C B C
I-77之異構體1 A A C
I-78之異構體2 A A C
I-78之異構體1 C B C
I-79之異構體2 C C   
I-79之異構體1 C C   
I-80之異構體2 C B   
I-80之異構體1 B A   
I-81之異構體2 C C   
I-81之異構體1 C A   
I-103之異構體2 A A C
I-103之異構體1 C C   
I-166之異構體2 C A C
I-166之異構體1 C B   
I-167之異構體2 B A   
I-167之異構體1 A A C
I-168之異構體2 C      
I-168之異構體1 B A   
I-169之異構體2 C C   
I-169之異構體1 C C   
I-170之異構體2 A A C
I-170之異構體1 C B   
I-171之異構體2 B A C
I-171之異構體1 C C   
I-172之異構體2 C C   
I-172之異構體1 C C   
I-173之異構體2 C C   
I-173之異構體1 C C   
I-174之異構體2 C B   
I-174之異構體1 C B   
I-175之異構體2 A A C
I-175之異構體1 C B   
I-176之異構體2 C C   
I-176之異構體1 C C   
I-177之異構體2 A A   
I-177之異構體1 C B   
I-178之異構體2 C C   
I-178之異構體1 C C   
I-179之異構體2 C C   
I-179之異構體1 C C   
I-180之異構體2 A A   
I-180之異構體1 C B   
I-181之異構體2 B A   
I-181之異構體1 C B   
I-182之異構體2 B B   
I-182之異構體1 A A   
I-183之異構體2 C C   
I-183之異構體1 B B   
I-184之異構體2 C C   
I-184之異構體1 C C   
I-185之異構體2 C C   
I-185之異構體1 C C   
I-186之異構體2 A B C
I-186之異構體1 A A C
I-187之異構體2 B B C
I-187之異構體1 C C   
I-188之異構體2 C C   
I-188之異構體1 A A C
I-189之異構體2 C B   
I-189之異構體1 A A C
I-149 C B   
I-190之異構體2 C C   
I-190之異構體1 A B   
I-191之異構體2 C B   
I-191之異構體1 A A   
I-192之異構體2 B B   
I-192之異構體1 B B   
I-193之異構體2 C C   
I-193之異構體1 C C   
208 A A   
I-316之異構體1 C C   
I-316之異構體2 C C   
211 A A   
212 B A   
I-318之異構體1 B C   
I-318之異構體2 B B   
217 C C   
I-321之異構體1 C C   
I-321之異構體2 C C   
220 A A   
221 C C   
222 A A   
223 C C   
224 C C   
I-326之異構體1 A B   
I-326之異構體2 C C   
I-327之異構體1 C C   
I-327之異構體2 B B   
I-328之異構體2 C C   
I-328之異構體1 C C   
231 A A   
I-330之異構體1 C C   
I-330之異構體2 C C   
234 C A   
I-332之異構體1 C C   
236 C C   
I-332之異構體2 B C   
I-333之異構體2 B B   
I-333之異構體1 B A   
I-334之異構體2 A A   
I-334之異構體1 A A   
I-335之異構體2 B B   
I-335之異構體1 B C   
I-336之異構體2 C C   
I-336之異構體1 C C   
246 C C   
I-337之異構體2 C C   
I-337之異構體1 C C   
I-338之異構體2 B A   
I-338之異構體1 B C   
251 C C   
252 C C   
I-339之異構體1 B B   
I-339之異構體2 B B   
255 C C   
256 C A   
I-341之異構體1 A A   
I-341之異構體2 C C   
259 C C   
260 C C   
I-342之異構體1 B C   
I-342之異構體2 C B   
I-342之異構體3 C C   
I-342之異構體4 B B   
I-343之異構體1 A A   
I-343之異構體2 B B   
I-343之異構體3 C C   
I-343之異構體4 C C   
269 B C   
270 C C   
271 C C   
272 C C   
273 C C   
274 B C   
275 B C   
276 B C   
277 C C   
278 C C   
279 C C   
I-344之異構體1 C C   
I-344之異構體2 C C   
I-345之異構體1 C C   
I-345之異構體2 C C   
284 C C   
285 C C   
286 C C   
287 C C   
288 C C   
289 B C   
290 B B   
I-346之異構體1 C C   
I-346之異構體2 C C   
293 C C   
294 C C   
295 C C   
296 C C   
I-347之異構體1 B C   
I-347之異構體2 B B   
I-348之異構體1 B B   
I-348之異構體2 B B   
I-349之異構體1 B C   
I-349之異構體2 B C   
I-350之異構體1 C C   
I-350之異構體2 C B   
305 A C   
I-351之異構體1 A A   
I-351之異構體2 B B   
I-352之異構體1 B B   
I-352之異構體2 A A   
I-384之異構體1 B B   
I-384之異構體2 A B   
I-386 B B   
I-387 C C   
I-388 C C   
I-389 C C   
I-402之異構體1 C B   
I-402之異構體2 C C   
I-393 C C   
I-394 B B   
I-395 C C   
I-397 C B   
I-403之異構體1 B B   
I-403之異構體2 B B   
I-404之異構體1 C C   
I-404之異構體2 C C   
實例 3 ：小鼠藥物動力學研究
將調配之化合物經靜脈內或經由管飼經口投與BALB/c小鼠。通常，在給藥後0.167小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時及24小時，收集血液且藉由離心處理得到血漿，並在-80℃下儲存，直至分析。將內標添加至各樣品中，隨後用乙腈或TCA使蛋白質沈澱。經由濾板過濾沈澱且藉由LC/MS/MS分析樣品。以通常自1.0 ng/mL至3000 ng/mL之血漿製備標準曲線，並以與樣品相同之方式處理。通常在裝備有分析型UPLC管柱之適合LC/MS/MS系統上執行樣品分析，並用含30-95% 0.1%甲酸(v/v)之ACN:含0.1%甲酸(v/v)之水的梯度自分析型管柱溶離化合物。藉由MRM，以正離子模式執行測試化合物及內標之質譜偵測。藉由Phoenix WinNonlin軟體(Pharsight, St. Louis, MO)經由非房室分析來分析各化合物之藥物動力學。藉由經口管飼以5% DMS/95% PEG400給與10 mg/kg表3中之化合物且Cmax及AUC0 - last 概述於表3中。圖 4 描繪在給藥之後BALB/c小鼠中化合物I-186之異構體1的藥物動力學(PK)特性。表 3 ： Cmax 及 AUC0 - last 資料之概述
化合物 Cmax (ng/mL) AUC0-last (ng*h/mL)
P-5 246 397
I-12之異構體2 23 48
I-1之異構體1 71.9 62
I-46 735 1137
I-77之異構體1 38 77
I-186之異構體1 110 435
I-187之異構體2 11 20
I-166之異構體2 15 33
I-188之異構體1 17 14
I-189之異構體1 36 86
I-62 345 368
I-203 63.3 275
I-69 1161 1241
I-191之異構體1 48 114
I-184之異構體2 774 2519
I-208 318 226
I-211 1247 1260
I-333之異構體1 211 492
I-334之異構體2 528 489
I-334之異構體1 318 403
I-341之異構體1 55 119
實例 4 . CTGF 資料分析
自Charles River實驗室獲得NU/NU雌性裸小鼠並經皮下注射NCI-H226(ATCC)人類間皮瘤細胞。在腫瘤生長至350-400 mm3 之平均尺寸後，立即將小鼠隨機分入各治療組中。藉由經口管飼媒劑(5% DMSO/95% PEG 400)或TEAD抑制劑治療帶有NCI-H226腫瘤之小鼠，總計投藥3次。第三次投藥後4小時，對小鼠實施安樂死並收集腫瘤以分離RNA用於藥效學(PD)分析。
利用QIAZOL(Qiagen)溶解試劑自腫瘤提取出RNA，接著使用TissueLyser II(Qiagen)將組織均質化，持續10分鐘。在樣品破壞及消化完成後，將氯仿添加至各樣品中，藉由離心將勻漿分成水相及有機相。
接著，使用KingFisher Flex自動提取系統及MagMAX mirvana總RNA分離套組自樣品分離RNA。遵循製造商推薦的用於自組織樣品高通量分離RNA之方案進行RNA提取。
使用TaqMan基因表現主混合物及TaqMan探針，藉由qRT-PCR分析定量編碼CTFG(結締組織生長因子)之YAP/TEAD調控基因CCN2 及管家基因人類甘油醛3-磷酸脫氫酶(GAPDH)之表現。測定腫瘤cDNA樣品之CTGF及GAPDH循環臨限值(Ct值)，並將CTGF表現針對作為內部對照之GAPDH正規化。
將每個治療組的腫瘤組織中之相對CTGF mRNA表現量針對媒劑對照組正規化。對於媒劑對照組與TEAD抑制劑治療組之間的比較，使用非依賴性樣品t檢驗進行統計分析。
圖 5 描繪使用即時PCR測定的化合物I-12之異構體2及化合物I-186之異構體1的藥效學(PD)特性。實例 5 . 抗增殖分析
根據供應商之說明書，使個別細胞株在培養基中生長，並將其以確保對數生長之密度接種於96孔盤中，保持72小時。將TEAD抑制劑化合物以10 µm最高濃度投與細胞且隨後進行10點3倍連續稀釋。72小時之後，使用Cell TITERGLOTM (Promega, Inc.)定量增殖並與媒劑對照相比較。使用XLFit曲線擬合軟體生成IC50及EC50值。
圖 2 展示化合物I-12之異構體2抑制NF2突變型細胞株之細胞生長。化合物I-12之異構體2對細胞增殖之影響取決於Hippo/NF2突變之存在。未觀察到化合物I-12之異構體2對NF2野生型H28細胞株的影響。
圖 3 顯示化合物I-12之異構體2的抗增殖作用，此係在3天之Cell TITERGLOTM 分析中評價。細胞株之選擇係基於癌症相關性分數及已知之相互作用致癌基因的取樣。在化合物I-12之異構體2處理後顯示抗增殖作用且EC50 ＜0.2 μM或＜1.0 μM的細胞株加框指示。EC50值係由拐點計算。實例 6 . 腫瘤生長之活體內抑制 NCI - H226 活體內功效研究
向6-8週齡nu/nu裸小鼠(CRL)之右側腹中皮下接種5×106 個NCI-H226人類間皮瘤腫瘤細胞。每週兩次使用游標測徑規監測腫瘤生長並使用式V=W2×L/2計算平均腫瘤體積(MTV)。
當MTV達到約150-200 mm3 時，將動物隨機分入治療組(n=8-10隻/組)並按每日一次(QD)時程口服(PO)給與媒劑(5% DMSO+95% PEG 400)或TEAD抑制劑，諸如化合物I-12之異構體2及/或化合物I-186之異構體1，持續27-40天。
隨機分組及治療在第0天開始，並在研究最後一天(當對照MTV達到最大可允許腫瘤體積時)計算腫瘤生長抑制百分比，執行以下計算。
%TGI= 100 - [MTV治療組 / MTV對照組] × 100
每週兩次量測腫瘤生長及體重變化。
對於媒劑對照組與TEAD抑制劑治療組之間的比較，使用非依賴性樣品t檢驗進行統計分析。表 5 ：在各種劑量及投與途徑下之腫瘤生長抑制 ( TGI )
治療 劑量(mg/kg) 投與途徑 時程 在研究結束時之%TGI 計算天數
化合物I-12之異構體2 200 PO QD 79.6 28
化合物I-12之異構體2 50 IP QD 82.6 28
化合物I-186之異構體1 30 PO QD 49.9 40
化合物I-186之異構體1 30 PO QD 65.3 27
化合物I-186之異構體1 75 PO QD 67.3 27
化合物I-186之異構體1 75 PO Q2D 57.1 27
圖 6A - 6B 展示在H226間皮瘤異種移植模型中化合物I-12之異構體2(6A)及化合物I-186之異構體1(6B)的抗腫瘤活性。在整個研究中未觀察到對體重之影響。在研究結束時，藉由病理組織學確定，腎臟未顯示出損傷跡象。MSTO-211H 活體內功效研究
向6-8週齡SCID小鼠(CRL)之右側腹中皮下接種5×106 個MSTO-211H人類間皮瘤腫瘤細胞。每週兩次使用游標測徑規監測腫瘤生長並使用式V=W2×L/2計算平均腫瘤體積(MTV)。
當MTV達到約150-200 mm3 時，將動物隨機分入治療組(n=6-8隻/組)並按每日一次(QD)時程口服(PO)給與媒劑(5% DMSO+95% PEG 400)或TEAD抑制劑，諸如化合物I-27，持續22-25天。
隨機分組及治療在第0天開始，並在研究最後一天(當對照MTV達到最大可允許腫瘤體積時)計算腫瘤生長抑制百分比，執行以下計算。
%TGI= 100 - [MTV治療組/ MTV對照組] × 100
每週兩次量測腫瘤生長及體重變化。
對於媒劑對照組與TEAD抑制劑治療組之間的比較，使用非依賴性樣品t檢驗進行統計分析。
圖 7 展示在MSTO-211H間皮瘤異種移植模型中化合物I-12之異構體2及化合物I-186之異構體1的抗腫瘤活性。在整個研究中未觀察到對體重之影響。在研究結束時，藉由病理組織學確定，腎臟未顯示出損傷跡象。實例 7 ： TEAD 選擇性分析
本文所述之TEAD抑制劑化合物的TEAD靶向選擇性型態可藉由本文所提供的兩項例示性分析中之任一種或兩種測定，該兩項例示性分析係設計成用於監測TEAD同功異型物或變異體，例如人類TEAD1(UniProt KB ID P28347-1(SEQ ID NO: 1))、人類TEAD2(UniProtKB ID Q15562(SEQ ID NO: 2))、人類TEAD3(UniProtKB ID Q99594(SEQ ID NO: 3))及人類TEAD4(UniProtKB ID Q15561(SEQ ID NO: 4))與YAP1或TAZ之相互作用。儘管可使用共免疫沈澱技術監測蛋白質-蛋白質相互作用，但很難基於所需之基本方法增加通量。因此，採用替代性但互補之分析監測不同TEAD同功異型物或變異體，例如人類TEAD1(UniProt KB ID P28347-1(SEQ ID NO: 1))、人類TEAD2(UniProtKB ID Q15562(SEQ ID NO: 2))、人類TEAD3(UniProtKB ID Q99594(SEQ ID NO: 3))及人類TEAD4(UniProtKB ID Q15561(SEQ ID NO: 4))與YAP1(或TAZ)之相互作用。
第一項例示性分析係使用重組表現並純化的個別TEAD同功異型物之YAP結合域及經螢光標記的來源於YAP1一級序列之肽進行的活體外生物化學螢光偏光分析。(Bum-Erdene等人, Cell Chem Biol. 2019年3月21日;26(3):378-389.e13，其內容以全文引用的方式併入本文中)。將化合物與個別TEAD同功異型物蛋白質及螢光肽一起培育並藉由定量肽置換來測定效力。
第二項例示性分析係採用分離螢光素酶報導體系統的基於細胞之分析(Hall等人, ACS Chem. Biol. 2012, 7, 11, 1848-1857，其內容以全文引用的方式併入本文中)。簡言之，在HEK293細胞中將各TEAD同功異型物之YAP結合域與TEAD結合域或者YAP1或TAZ一起短暫共表現並藉由螢光素酶活性監測兩種嵌合基因融合產物之鄰近(Nouri等人, Cancers (Basel), 2019年10月19日;11(10)，其內容以全文引用的方式併入本文中)。相對於經媒劑治療之對照，干擾TEAD同功異型物與YAP1(或TAZ)之相互作用的化合物降低所產生之螢光素酶活性。類似於螢光偏光分析之過程，此等嵌合基因融合物在細菌或昆蟲細胞中以重組方式表現且用作活體外生物化學分析，其中以類似的螢光素酶讀數作為基於細胞之分析。實例 8 . 惡性間皮瘤腫瘤細胞生長之抑制
在含有NF2突變之NCI-H2052間皮瘤細胞株中評價本文所述之TEAD抑制劑的腫瘤細胞生長抑制活性。此細胞株部分地基於其突變狀態及針對YAP、TAZ或TEAD1-TEAD4之siRNA抑制細胞增殖之能力選擇。在匯合時YAP之細胞核定位亦考慮在內。將10,000個細胞/孔塗鋪於具有透明平底TC處理之成像盤的96孔黑色盤中含血清之常規培養基中，次日，用含有1%血清之饑餓培養基更換該常規培養基。在饑餓培養基中生長一天之後，將細胞與TEAD抑制劑化合物一起培育。起始濃度係30 µM並在DMSO及培養基中連續稀釋直至0.1 µM，達到0.5%之最終DMSO濃度。接著，使細胞生長3天，且接著在各孔中添加最終濃度為10 µM之EdU(Invitrogen, Molecular Probe)，並將細胞放回恆溫箱，再保持24小時。移除饑餓培養基並在各孔中添加100 µl含4% PFA之赫斯特染料(Hoechst dye)以固定細胞。接著，在室溫下培育各盤15分鐘，用PBS洗滌兩次，並藉由每孔添加100 µl含有0.3% BSA之曲拉通-100 (triton-100)使細胞透性化。20分鐘之後，用PBS洗滌細胞並根據製造商之說明書執行EdU偵測。使用例如ImageXpress Micro獲取圖像並使用MetaXpress軟體(Molecular Device)進行分析。
雖然已經描述本發明之多個實施例，但顯而易知的是，可改變基礎實例以提供利用本發明化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範圍應由申請案及隨附申請專利範圍界定，而非由本文藉助於實例呈現之具體實施例界定。
圖 1 描繪Hippo路徑信號傳導之示意圖。
圖 2 展示化合物I-12之異構體2抑制NF2突變型細胞株之細胞生長。化合物I-12之異構體2對細胞增殖之影響取決於Hippo/NF2突變之存在。未觀察到化合物I-12之異構體2對NF2野生型H28細胞株的影響。
圖 3 顯示化合物I-12之異構體2的抗增殖作用，此係在3天之Cell TITERGLOTM 分析中評價。細胞株之選擇係基於癌症相關性分數及已知之相互作用致癌基因的取樣。EC50 ＜0.2 μM或＜1.0 μM的細胞株以方框指示。EC50值係由拐點計算。
圖 4 描繪在BALB/c小鼠給藥之後，化合物I-186之異構體1的藥物動力學(PK)特性。
圖 5 描繪使用即時PCR測定的化合物I-12之異構體2及化合物I-186之異構體1的藥效學(PD)特性。
圖 6A - 6B 展示在H226間皮瘤異種移植模型中化合物I-12之異構體2(6A )及化合物I-186之異構體1(6B )的抗腫瘤活性。在整個研究中未觀察到對體重之影響。在研究結束時，藉由病理組織學確定，腎臟未顯示出損傷跡象。
圖 7 展示在MSTO-211H間皮瘤異種移植模型中化合物I-12之異構體2及化合物I-186之異構體1的抗腫瘤活性。在整個研究中未觀察到對體重之影響。在研究結束時，藉由病理組織學確定，腎臟未顯示出損傷跡象。
Figure 109118217-A0101-11-0001-1

Claims (68)

  1. 一種式I ' 之化合物，
    Figure 03_image803
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 係C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-CH(OR)-、-CH(SR)-、-CH(N(R)2 )-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO2 -、-SO2 N(R)-、-(R)NSO2 -、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-； 環A係選自以下視情況經取代之環：苯基；4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳族環；8至10員雙環芳族環；或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環雜芳族環； 環B係選自以下視情況經取代之環：具有1、2、3、4或5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員、7員、8員、9員或10員雙環雜環；苯基；4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳族環；8至10員雙環芳族環；具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環； Rw 係彈頭基團；其中當Rw 係飽和或部分不飽和單環碳環或雜環時，其視情況與環B形成螺雙環；且 各R獨立地係-H或視情況經取代之-C1-6 脂族基團。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 係C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-CH(OR)-、-CH(N(R)2 )-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-或-N(R)C(O)N(R)-。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 係C1-6 二價直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈之1、2或3個亞甲基單元獨立地且視情況經-N(R)-置換。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 係-CH2 -。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係視情況經取代之苯基。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係視情況經鹵素、-CN、-NO2 或-C1-6 脂族基團取代1至2次之苯基，該-C1-6 脂族基團經鹵素、-CN或-NO2 取代0至6次。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係
    Figure 03_image805
    ，R1 係氫，且R7 係經鹵素取代0至6次之-C1-6 脂族基團。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳族環。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係具有1或2個氮之6員單環雜芳族環。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B係具有1、2、3、4或5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之6員、7員、8員、9員或10員雙環雜環。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B係具有1個氮的視情況經取代之6員雙環雜環。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B係
    Figure 03_image807
    。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B係
    Figure 03_image809
    。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B係視情況經取代之4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環碳環。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B係具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4員、5員或6員飽和或部分不飽和單環雜環。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rw 係
    Figure 03_image811
    Figure 03_image813
    Figure 03_image815
    。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rw 係視情況經取代之
    Figure 03_image817
    ，且其與環B形成螺雙環。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該螺雙環係
    Figure 03_image819
    。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IX) ：
    Figure 03_image821
    。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IXa) 或 (IXb) ：
    Figure 03_image823
    。
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(X) ：
    Figure 03_image825
    。
  22. 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Xa) ：
    Figure 03_image827
    。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(XI) ：
    Figure 03_image829
    ， 其中環B不為
    Figure 03_image831
    。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(XII) ：
    Figure 03_image833
    。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(XIIa) 或 (XIIb) ：
    Figure 03_image835
    。
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(XIII) ：
    Figure 03_image837
    。
  27. 如請求項26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(XIIIa) 或 (XIIIb) ：
    Figure 03_image839
    。
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(XIV) ：
    Figure 03_image841
    。
  29. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(XV) ：
    Figure 03_image843
    。
  30. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(XVa) 或 (XVb) ：
    Figure 03_image845
    。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  33. 一種用於治療患者中癌症的方法，其包含向該患者投與如請求項1至31中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項32之醫藥組合物。
  34. 如請求項33之方法，其中該癌症與TEAD表現增加相關。
  35. 如請求項33或34之方法，其中該癌症與TEAD活性增加相關。
  36. 一種用於抑制患者中癌症進展的方法，其包含向該患者投與如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項32之醫藥組合物。
  37. 如請求項36之方法，其中該癌症與TEAD表現增加相關。
  38. 如請求項36或37之方法，其中該癌症與TEAD活性增加相關。
  39. 一種治療患有與TEAD表現增加相關之疾病或病症之患者的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量的如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項32之醫藥組合物的步驟。
  40. 一種治療患有與TEAD活性增加相關之疾病或病症之患者的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量的如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項32之醫藥組合物的步驟。
  41. 一種治療其中抑制TEAD活性將有益之疾病或病症的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量的如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項32之醫藥組合物的步驟。
  42. 一種治療其中Hippo路徑抑制將有益之疾病或病症的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量的如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項32之醫藥組合物的步驟。
  43. 如請求項39至42中任一項之方法，其中該疾病或病症係細胞增殖性病症。
  44. 如請求項43之方法，其中該細胞增殖性病症係癌症。
  45. 如請求項33至38及44中任一項之方法，其中該癌症係YAP侷限於癌症之細胞核中的癌症。
  46. 如請求項34、35及37至41中任一項之方法，其中該TEAD表現增加或TEAD活性增加係TEAD1表現增加或TEAD1活性增加。
  47. 如請求項34、35及37至41中任一項之方法，其中該TEAD表現增加或TEAD活性增加係TEAD2表現增加或TEAD2活性增加。
  48. 如請求項34、35及37至41中任一項之方法，其中該TEAD表現增加或TEAD活性增加係TEAD3表現增加或TEAD3活性增加。
  49. 如請求項34、35及37至41中任一項之方法，其中該TEAD表現增加或TEAD活性增加係TEAD4表現增加或TEAD4活性增加。
  50. 如請求項34、35及37至41中任一項之方法，其中該TEAD表現增加或TEAD活性增加係TEAD1表現增加或TEAD1活性增加；TEAD2表現增加或TEAD2活性增加；TEAD3表現增加或TEAD3活性增加；TEAD4表現增加或TEAD4活性增加；或其任何組合。
  51. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項32之醫藥組合物的用途，其用於治療患者之癌症。
  52. 如請求項51之用途，其中該癌症與TEAD表現增加相關。
  53. 如請求項51或52之用途，其中該癌症與TEAD活性增加相關。
  54. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項32之醫藥組合物的用途，其用於抑制患者之癌症進展。
  55. 如請求項54之用途，其中該癌症與TEAD表現增加相關。
  56. 如請求項54或55之用途，其中該癌症與TEAD活性增加相關。
  57. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項32之醫藥組合物的用途，其用於治療與TEAD表現增加相關之疾病或病症。
  58. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項32之醫藥組合物的用途，其用於治療與TEAD活性增加相關之疾病或病症。
  59. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項32之醫藥組合物的用途，其用於治療其中抑制TEAD活性將有益之疾病或病症。
  60. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項32之醫藥組合物的用途，其用於治療其中Hippo路徑抑制將有益之疾病或病症。
  61. 如請求項57至60中任一項之用途，其中該疾病或病症係細胞增殖性病症。
  62. 如請求項61之用途，其中該細胞增殖性病症係癌症。
  63. 如請求項51至56及62中任一項之用途，其中該癌症係YAP侷限於癌症之細胞核中的癌症。
  64. 如請求項52、53及55至59中任一項之用途，其中該TEAD表現增加或TEAD活性增加係TEAD1表現增加或TEAD1活性增加。
  65. 如請求項52、53及55至59中任一項之用途，其中該TEAD表現增加或TEAD活性增加係TEAD2表現增加或TEAD2活性增加。
  66. 如請求項52、53及55至59中任一項之用途，其中該TEAD表現增加或TEAD活性增加係TEAD3表現增加或TEAD3活性增加。
  67. 如請求項52、53及55至59中任一項之用途，其中該TEAD表現增加或TEAD活性增加係TEAD4表現增加或TEAD4活性增加。
  68. 如請求項52、53及55至59中任一項之用途，其中該TEAD表現增加或TEAD活性增加係TEAD1表現增加或TEAD1活性增加；TEAD2表現增加或TEAD2活性增加；TEAD3表現增加或TEAD3活性增加；TEAD4表現增加或TEAD4活性增加；或其任何組合。
TW109118217A 2019-05-31 2020-05-29 Tead抑制劑及其用途 TW202108559A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962855082P 2019-05-31 2019-05-31
US62/855,082 2019-05-31
US201962928931P 2019-10-31 2019-10-31
US62/928,931 2019-10-31
US201962944567P 2019-12-06 2019-12-06
US62/944,567 2019-12-06
US202063025336P 2020-05-15 2020-05-15
US63/025,336 2020-05-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202108559A true TW202108559A (zh) 2021-03-01

Family

ID=71787056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109118217A TW202108559A (zh) 2019-05-31 2020-05-29 Tead抑制劑及其用途

Country Status (15)

Country Link
US (2) US11458149B1 (zh)
EP (1) EP3976192A1 (zh)
JP (1) JP2022534425A (zh)
KR (1) KR20220034739A (zh)
CN (1) CN114502540A (zh)
AU (1) AU2020282759A1 (zh)
BR (1) BR112021024224A2 (zh)
CA (1) CA3141826A1 (zh)
CL (1) CL2021003191A1 (zh)
CO (1) CO2021016018A2 (zh)
IL (1) IL288381A (zh)
MX (1) MX2021014441A (zh)
SG (1) SG11202113154YA (zh)
TW (1) TW202108559A (zh)
WO (1) WO2020243423A1 (zh)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019362788A1 (en) * 2018-10-15 2021-04-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Transcriptional enhanced associate domain (TEAD) transcription factor inhibitors and uses thereof
AU2020282757A1 (en) 2019-05-31 2021-12-23 Ikena Oncology, Inc. TEAD inhibitors and uses thereof
EP3976597A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Janssen Pharmaceutica NV Small molecule inhibitors of nf-kb inducing kinase
MX2021014441A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.
JP2023530231A (ja) * 2020-06-03 2023-07-14 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 転写増強アソシエートドメイン（ｔｅａｄ）阻害剤及びその使用
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
KR20230113278A (ko) * 2020-09-30 2023-07-28 카톨리에케 유니버시테이트 루벤 암을 치료하기 위한 yap/taz-tead 활성화 억제제로서의 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 유도체
WO2022120354A1 (en) * 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4281073A1 (en) 2021-01-25 2023-11-29 Ikena Oncology, Inc. Combination of a 3-(imidazol-4-yl)-4-(amino)-benzenesulfonamide tead inhibitor with an egfr inhibitor and/or mek inhibitor for use in the treatment of lung cancer
AU2022258968A1 (en) 2021-04-16 2023-10-19 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
CN115466243A (zh) * 2021-06-11 2022-12-13 武汉人福创新药物研发中心有限公司 用于tead抑制剂的杂环化合物
US20230115350A1 (en) * 2021-07-29 2023-04-13 Cedilla Therapeutics, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
KR20240055778A (ko) 2021-09-01 2024-04-29 노파르티스 아게 Tead 억제제를 포함하는 제약 조합물 및 암의 치료를 위한 이의 용도
WO2023060227A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023099592A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
TW202340209A (zh) 2021-12-01 2023-10-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
WO2023099620A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes
TW202340208A (zh) 2021-12-01 2023-10-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
WO2023099624A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
TW202337432A (zh) 2021-12-01 2023-10-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023122781A2 (en) * 2021-12-23 2023-06-29 The Katholieke Universiteit Leuven Tetrahydrobenzoazepinones and related analogs for inhibiting yap/taz-tead
CN116332922A (zh) * 2021-12-24 2023-06-27 武汉人福创新药物研发中心有限公司 作为tead抑制剂的杂环化合物
KR20230110448A (ko) * 2022-01-14 2023-07-24 주식회사 대웅제약 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 아미노벤젠 유도체 및 이를 유효 성분으로 함유하는 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
TW202340180A (zh) * 2022-01-30 2023-10-16 大陸商希格生科（深圳）有限公司 三環化合物及其應用
WO2023154811A2 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Transcriptional enhanced associate domain (tead) degraders and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023183437A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Sporos Biodiscovery, Inc. Tead inhibitors and methods of use
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2024020350A1 (en) * 2022-07-21 2024-01-25 Sporos Biodiscovery, Inc. Tead inhibitors and methods of use
KR20240014034A (ko) * 2022-07-21 2024-01-31 주식회사 바오밥에이바이오 헤테로비시클릭 화합물 및 그를 포함하는 약제학적조성물
WO2024092116A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Ikena Oncology, Inc. Combination of tead inhibitors and egfr inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3120564A (en) 1960-01-13 1964-02-04 American Cyanamid Co Alkenoylamino benzophenones
ZA825719B (en) 1981-09-03 1983-06-29 Recordati Chem Pharm Alkanoylanilides
JPS58179838A (ja) 1982-04-14 1983-10-21 Konishiroku Photo Ind Co Ltd 画像形成方法
US5256791A (en) 1992-03-02 1993-10-26 Pfizer Inc. Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics
DE4341403A1 (de) 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5475116A (en) 1994-04-29 1995-12-12 Pfizer Inc. Aza bicyclo[3,1,0]hexane intermediates useful in the synthesis of quinolones
JPH0912547A (ja) 1995-06-23 1997-01-14 Chisso Corp ニューキノロン系化合物中間体の製造方法
WO1997030030A1 (fr) 1996-02-13 1997-08-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derives d'indole
US5968929A (en) 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US6184380B1 (en) 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US7019142B2 (en) 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US6590118B1 (en) 1999-09-29 2003-07-08 Novo Nordisk A/S Aromatic compounds
EE05351B1 (et) 1999-12-10 2010-10-15 Pfizer Products Inc. Prrolo[2,3-d]primidiinhendid
KR20020073586A (ko) 2000-02-11 2002-09-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피페라진 및 피페리딘 유도체
DE60119047D1 (de) 2000-08-31 2006-06-01 Pfizer Phenoxyphenylheterozyklen als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2002032901A2 (en) 2000-10-19 2002-04-25 Pfizer Products Inc. Bridged piperazine derivatives
GEP20053675B (en) 2001-03-30 2005-11-25 Pfizer Prod Inc Pyridazinone Aldose Reductase Inhibitors
CA2445395C (en) 2001-04-27 2010-03-30 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and antitumor agent comprising the same as effective component
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20040034019A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Ronald Tomlinson Piperazine and piperidine derivatives
SI1536827T1 (sl) 2002-08-14 2009-06-30 Silence Therapeutics Ag Uporaba protein-kinaze n beta
AU2003273762A1 (en) 2002-10-28 2004-05-13 Novo Nordisk A/S Use of glycogen phosphorylase inhibitors for treatment of cardiovascular diseases
US20040082641A1 (en) 2002-10-28 2004-04-29 Rytved Klaus Asger Use of glycogen phosphorylase inhibitors for treatment of cardiovascular diseases
US7232835B2 (en) 2002-12-10 2007-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2002356369A1 (en) 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7501443B2 (en) 2002-12-23 2009-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2006523237A (ja) 2003-04-03 2006-10-12 セマフォア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ−３キナーゼインヒビタープロドラッグ
KR101168441B1 (ko) 2003-05-30 2012-07-25 게민 엑스 파마슈티컬스 캐나다 인코포레이티드 암 또는 바이러스 질환의 치료를 위한 삼복소환 화합물,조성물 및 방법
AU2004257167B2 (en) 2003-07-03 2012-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of Syk kinase expression
KR20060095865A (ko) 2003-10-14 2006-09-04 화이자 프로덕츠 인크. 글리신 수송 억제제로서의 비시클릭 [3.1.0] 유도체
CA2554378A1 (en) 2004-02-18 2005-08-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloamide derivative
PL3153514T3 (pl) 2004-05-13 2022-01-10 Icos Corporation Chinazolinony jako inhibitory ludzkiej 3-kinazy fosfatydyloinozytolowej delta
ATE444066T1 (de) 2004-06-22 2009-10-15 Schering Corp Liganden für den cannabinoidrezeptoren
BRPI0514820A (pt) 2004-09-01 2008-06-24 Pfizer Prod Inc antagonistas de receptor de histamina-3 amina azabicìclicos
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
EP1828174A1 (en) 2004-11-19 2007-09-05 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclic muscarinic receptor antagonists
CN1944398A (zh) 2005-01-11 2007-04-11 中国医学科学院药物研究所 新的苯甲酰胺类化合物及其制法和药物用途
BRPI0606318B8 (pt) 2005-01-19 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, composição, e, uso de um composto
DK1866339T3 (da) 2005-03-25 2013-09-02 Gitr Inc GTR-bindende molekyler og anvendelser heraf
UA88518C2 (ru) 2005-04-08 2009-10-26 Пфайзер Продактс Инк. Бицикло[3,1,0]гетероариламиды как ингибиторы транспорта глицина типа i
US20090124600A1 (en) 2005-04-19 2009-05-14 Layton Mark E N-Alkyl-Azacycloalkyl NMDA/NR2B Antagonists
CA2607670A1 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
CN101175738B (zh) 2005-05-12 2010-10-27 雅培制药有限公司 细胞凋亡促进剂
GB0510204D0 (en) 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP5252635B2 (ja) 2005-07-01 2013-07-31 メダレックス インコーポレーティッド プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
US7402325B2 (en) 2005-07-28 2008-07-22 Phoenix Biotechnology, Inc. Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander
US20080300251A1 (en) * 2005-09-05 2008-12-04 Sattigeri Jitendra A Derivatives of 3-Azabicyclo[3.1.0] Hexane as Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors
DK1931645T3 (da) 2005-10-07 2014-09-29 Exelixis Inc N-(3-aminoquinoxalin-2-yl)-sulfonamidderivater og deres anvendelse som inhibitorer af phosphatidylinositol-3-kinase
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
DK2455382T3 (da) 2005-12-13 2017-01-02 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituerede pyrrolo[2,3-b]pyridiner og pyrrolo[2,3-b]pyrimidiner som Janus kinase-inhibitorer
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
DE602007007323D1 (de) 2006-04-26 2010-08-05 Hoffmann La Roche Thienoä3,2-düpyrimidin-derivat geeignet als pi3k inhibitor
WO2008010061A2 (en) 2006-07-17 2008-01-24 Glenmark Pharmaceuticals S.A. 3-azabicyclo [3.1.0] hexane vanilloid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and processes for their preparation
AU2007274598A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Lupin Limited Antidiabetic azabicyclo [3. 1. 0] hexan compounds
PE20080948A1 (es) 2006-07-25 2008-09-10 Irm Llc Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog
WO2008029349A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
KR101315610B1 (ko) 2006-09-22 2013-10-10 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
CA2672373C (en) 2006-12-19 2011-08-30 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
EP2132196A1 (en) 2007-02-26 2009-12-16 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
KR101737753B1 (ko) 2007-03-12 2017-05-18 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
WO2008117229A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
WO2008118802A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
CA2693677C (en) 2007-07-12 2018-02-13 Tolerx, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
TW200932236A (en) 2007-10-31 2009-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-substituted bridged diamines as modulators of leukotriene A4 hydrolase
JP5583592B2 (ja) 2007-11-30 2014-09-03 ニューリンク ジェネティクス コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤
EA017218B1 (ru) 2008-03-11 2012-10-30 Инсайт Корпорейшн Производные азетидина и циклобутана как ингибиторы jak-киназ
WO2009156652A1 (fr) 2008-05-29 2009-12-30 Saint-Gobain Centre De Recherches Et D'etudes Europeen Structure en nid d'abeille a base de titanate d'aluminium
WO2009152027A1 (en) 2008-06-12 2009-12-17 Merck & Co., Inc. 5,7-dihydro-6h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one derivatives for mark inhibition
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
PE20110547A1 (es) 2008-10-29 2011-08-04 Celgene Corp Compuestos de isoindolina con actividad anticancerigena
LT4209510T (lt) 2008-12-09 2024-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas t ląstelių funkcijos pagerinimui
AU2010233378A1 (en) * 2009-04-08 2011-11-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 6-(3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-2-phenyl-pyrimidines as ADP receptor antagonists
US9149465B2 (en) 2009-05-18 2015-10-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
AR076687A1 (es) 2009-05-18 2011-06-29 Infinity Pharmaceuticals Inc Isoxazolinas como inhibidores de la amidahidrolasa de acidos grasos y com-posiciones farmaceuticas que los contienen
CN102574924A (zh) 2009-09-03 2012-07-11 先灵公司 抗-gitr抗体
RS58693B1 (sr) 2009-12-10 2019-06-28 Hoffmann La Roche Antitela koja poželjno vezuju ekstracelularni domen 4 humanog csf1r, i njihova primena
JP5998060B2 (ja) 2010-03-04 2016-09-28 マクロジェニクス，インコーポレーテッド Ｂ７−ｈ３と反応性のある抗体、その免疫学的に活性なフラグメントおよびその使用
EP2542588A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
KR101656548B1 (ko) 2010-03-05 2016-09-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 ｃｓｆ-1ｒ에 대한 항체 및 이의 용도
TWI713942B (zh) 2010-05-04 2020-12-21 美商戊瑞治療有限公司 與集落刺激因子１受體（ｃｓｆ１ｒ）結合之抗體類
AU2011279845B8 (en) 2010-07-23 2014-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
SG10201506906VA (en) 2010-09-09 2015-10-29 Pfizer 4-1bb binding molecules
JP5947311B2 (ja) 2010-12-09 2016-07-06 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 癌を治療するためのキメラ抗原受容体改変ｔ細胞の使用
US20170119786A1 (en) 2011-03-08 2017-05-04 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
NO2694640T3 (zh) 2011-04-15 2018-03-17
CA2833636A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
WO2013018929A1 (en) 2011-08-04 2013-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
EP2755656B1 (en) 2011-09-16 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
CN103380131B (zh) 2011-09-19 2015-12-02 苏文生命科学有限公司 作为5-ht4受体配体的杂芳基化合物
AU2012344260B2 (en) 2011-11-28 2017-09-07 Merck Patent Gmbh Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof
WO2013118138A1 (en) 2011-12-13 2013-08-15 Laboratories Ltd Mylan Novel process for the preparation of renin inhibitors
RU2658603C2 (ru) 2011-12-15 2018-06-21 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела против человеческого csf-1r и их применения
TWI566701B (zh) 2012-02-01 2017-01-21 日本農藥股份有限公司 芳烷氧基嘧啶衍生物及包含該衍生物作為有效成分的農園藝用殺蟲劑及其使用方法
RU2014136332A (ru) 2012-02-06 2016-03-27 Дженентек, Инк. Композиции и способы применения ингибиторов csf1r
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CA2871445C (en) 2012-05-11 2020-07-07 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
WO2014036357A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
WO2014085210A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9505781B2 (en) 2013-03-13 2016-11-29 The Regents Of The University Of Michigan Compositions comprising thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
BR112015022483A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
KR101556318B1 (ko) 2013-05-15 2015-10-01 한국과학기술연구원 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 6-피라졸일아미도-3-치환된 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유도체
WO2014199164A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Diaryl substituted heteroaromatic compounds
EP3019154B1 (en) 2013-07-11 2020-09-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Nicotine salt with meta-salicylic acid
PL3193880T3 (pl) 2014-09-19 2020-09-07 Eli Lilly And Company Hamowanie kanału jonowego receptora przejściowego potencjału A1
CN106432255A (zh) 2015-08-11 2017-02-22 扎夫根公司 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
AR105889A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
US10696642B2 (en) * 2015-09-23 2020-06-30 The General Hospital Corporation TEAD transcription factor autopalmitoylation inhibitors
WO2017058716A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Vivace Therapeutics, Inc. Tricyclic compounds
EP3156404A1 (en) 2015-10-15 2017-04-19 Inventiva New compounds inhibitors of the yap/taz-tead interaction and their use in the treatment of malignant mesothelioma
US20170158702A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Kyras Therapeutics, Inc. Multivalent ras binding compounds
CA3228632A1 (en) 2015-12-24 2017-06-29 Kyowa Kirin Co., Ltd. .alpha.,.beta.-unsaturated amide compound
RU2696269C1 (ru) 2015-12-29 2019-08-01 Пфайзер Инк. Замещенные 3-азабицикло[3.1.0]гексаны в качестве ингибиторов кетогексокиназы
GEP20207130B (en) 2016-05-31 2020-07-10 Chiesi Farm Spa Imidazolone compounds as human neutrophil elastase inhibitors
WO2017210545A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
CN109561682B (zh) * 2016-06-27 2021-05-11 牧牛研究所株式会社 包含异噁唑啉环的吡啶类化合物及其作为除草剂的用途
KR102444836B1 (ko) 2016-08-23 2022-09-19 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 교차 커플링 방법
AU2017341723B2 (en) 2016-10-11 2021-12-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2018102751A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Quentis Therapeutics, Inc. Ire1 small molecule inhibitors
WO2018136437A2 (en) * 2017-01-17 2018-07-26 Tesaro, Inc. Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
EP3606921B1 (en) 2017-04-06 2022-06-01 Inventiva New compounds inhibitors of the yap/taz-tead interaction and their use in the treatment of malignant mesothelioma.
CA3062294A1 (en) 2017-05-03 2018-11-08 Vivace Therapeutics, Inc. Non-fused tricyclic compounds
EP3621961A4 (en) 2017-05-10 2020-09-09 Forge Therapeutics, Inc. ANTIBACTERIAL COMPOUNDS
KR20200019979A (ko) 2017-06-23 2020-02-25 쿄와 기린 가부시키가이샤 α, β 불포화 아미드 화합물
AU2018321291A1 (en) * 2017-08-21 2020-03-26 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
TWI793151B (zh) 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
TW201920108A (zh) 2017-09-25 2019-06-01 日商武田藥品工業有限公司 N-(氰基取代之苄基或吡啶基甲基)-3-羥基吡啶醯胺衍生物
US10287222B1 (en) 2017-10-20 2019-05-14 Uop Llc Process and apparatus for desorbent recovery
CA3079833A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Bridged bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
EP3704106B1 (en) 2017-11-01 2023-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
WO2019113236A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
AU2019216492A1 (en) 2018-02-02 2020-08-20 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
WO2019195959A1 (en) 2018-04-08 2019-10-17 Cothera Biosciences, Inc. Combination therapy for cancers with braf mutation
TW202012396A (zh) 2018-04-18 2020-04-01 美商德洛斯股份有限公司 具乙烯磺醯胺部分之k-ras調節劑
JP7394074B2 (ja) 2018-05-31 2023-12-07 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 治療用化合物
JP2021535169A (ja) 2018-09-03 2021-12-16 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
WO2020073031A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 New York University Fused bicyclic heterocycles as thereapeutic agents
AU2019362788A1 (en) 2018-10-15 2021-04-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Transcriptional enhanced associate domain (TEAD) transcription factor inhibitors and uses thereof
EP3867242A1 (en) 2018-10-15 2021-08-25 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
US20210403415A1 (en) 2018-10-26 2021-12-30 The Trustees Of Indiana University Compounds and methods to attenuate tumor progression and metastasis
KR102615551B1 (ko) 2018-12-14 2023-12-20 주식회사유한양행 3,3-디플루오로알릴아민 또는 그의 염 및 그를 포함하는 제약 조성물
CA3124935A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN113811300A (zh) 2019-03-15 2021-12-17 总医院公司 Tead转录因子的新型小分子抑制剂
EP3947368A4 (en) 2019-04-04 2023-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. CDK2/5 DEGRADING AGENTS AND ASSOCIATED USES
AU2020263390A1 (en) 2019-04-23 2021-10-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders of cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) and uses thereof
MX2021014441A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.
KR20220016498A (ko) 2019-05-31 2022-02-09 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. P2x3 억제제로서 아미노 퀴나졸린 유도체
AU2020282757A1 (en) 2019-05-31 2021-12-23 Ikena Oncology, Inc. TEAD inhibitors and uses thereof
EP3976597A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Janssen Pharmaceutica NV Small molecule inhibitors of nf-kb inducing kinase
AU2020296361A1 (en) 2019-06-18 2022-01-06 Ctxt Pty Ltd Benzisoxazole sulfonamide derivatives
JP2023501989A (ja) 2019-11-13 2023-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物および使用方法
JOP20220130A1 (ar) 2019-12-06 2023-01-30 Vertex Pharma مجموعات تترا هيدروفيوران بها استبدال في صورة عوامل تعديل لقنوات الصوديوم
WO2021133896A1 (en) 2019-12-24 2021-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Transcriptional enhanced associate doman (tead) transcription factor inhibitors and uses thereof
JP2023516645A (ja) 2020-03-04 2023-04-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤としてのヘテロ二官能性分子
JP2023530231A (ja) 2020-06-03 2023-07-14 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 転写増強アソシエートドメイン（ｔｅａｄ）阻害剤及びその使用
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
WO2022120354A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4281073A1 (en) 2021-01-25 2023-11-29 Ikena Oncology, Inc. Combination of a 3-(imidazol-4-yl)-4-(amino)-benzenesulfonamide tead inhibitor with an egfr inhibitor and/or mek inhibitor for use in the treatment of lung cancer
WO2023060227A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP3976192A1 (en) 2022-04-06
BR112021024224A2 (pt) 2022-04-26
CO2021016018A2 (es) 2022-04-08
US11925651B2 (en) 2024-03-12
US20230148061A1 (en) 2023-05-11
US11458149B1 (en) 2022-10-04
JP2022534425A (ja) 2022-07-29
MX2021014441A (es) 2022-01-06
KR20220034739A (ko) 2022-03-18
SG11202113154YA (en) 2021-12-30
AU2020282759A1 (en) 2021-12-23
CA3141826A1 (en) 2020-12-03
WO2020243423A1 (en) 2020-12-03
IL288381A (en) 2022-01-01
CL2021003191A1 (es) 2022-05-06
CN114502540A (zh) 2022-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202108559A (zh) Tead抑制劑及其用途
US10759796B2 (en) CXCR4 inhibitors and uses thereof
US11332470B2 (en) CXCR4 inhibitors and uses thereof
US10988465B2 (en) CXCR4 inhibitors and uses thereof
TW202108571A (zh) Tead抑制劑及其用途
JP2021508703A (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
US11572364B2 (en) Pteridinone compounds and uses thereof
US11753403B2 (en) EIF4E inhibitors and uses thereof
JP2021522242A (ja) 抗増殖性化合物およびその使用
EP3846793B1 (en) Eif4e inhibitors and uses thereof