TWI465437B - 適合作為ｊａｋ及其它蛋白質激酶抑制劑之氮雜吲哚 - Google Patents

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TWI465437B
TWI465437B TW101119607A TW101119607A TWI465437B TW I465437 B TWI465437 B TW I465437B TW 101119607 A TW101119607 A TW 101119607A TW 101119607 A TW101119607 A TW 101119607A TW I465437 B TWI465437 B TW I465437B
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Luc Farmer
Randy S Bethiel
Edmund M Harrington
Jeremy Green
John J Court
Jon H Come
David J Lauffer
Alex Aronov
Hayley Binch
Dean Boyall
Jean-Damien Charrier
Simon Everitt
Damien Fraysse
Michael Mortimore
Francoise Pierard
Daniel Robinson
Albert Pierce
Jian Wang
Joanne Pinder
Tiansheng Wang
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    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
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Description

適合作為JAK及其它蛋白質激酶抑制劑之氮雜吲哚
本發明係關於蛋白質激酶之抑制劑。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥組合物，及在各種病症之治療上使用此等組合物之方法。
近年來，藉由更良好地瞭解與疾病有關聯酵素及其他生質分子之結構，已大為幫助關於新穎治療劑之搜尋。一種已是廣泛研究主題之重要酵素種類，係為蛋白質激酶。
蛋白質激酶係構成大族群之結構上相關酵素，其係負責控制細胞內之多種訊息轉導過程(參閱Hardie,G.與Hanks,S.蛋白質激酶事實書籍I與II，大學出版社，San Diego,CA：1995)。蛋白質激酶係被認為是已從共同祖先基因釋出，此係由於其結構與催化功能之保守所致。幾乎所有激酶均含有類似之250-300胺基酸催化功能部位。此等激酶可藉由其磷醯基化之受質，被分類為幾種族群(例如蛋白質-酪胺酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸、脂質等)。順序主體已被確認，其係一般性地相應於各此等激酶族群(參閱，例如Hanks,S.K.,Hunter,T.,FASEBJ. 1995 ,9 ,576-596；Knighton等人，Science 1991 ,253 ,407-414；Hiles等人，Cell 1992 ,70 ,419-429；Kunz等人，Cell 1993 ,73 ,585-596；Garcia-Bustos等人，EMBOJ. 1994 ,13 ,2352-2361)。
一般而言，蛋白質激酶係經由達成從核苷三磷酸至涉及 發出訊息途徑之蛋白質受體之磷醯基轉移，以媒介胞內發出訊息。此等磷醯化事件係充作分子起動/關閉轉換器，其可調制或調節標的蛋白質生物學功能。此等磷醯化事件最終係回應多種胞外及其他刺激而被觸發。此種刺激之實例包括環境與化學壓力訊息(例如滲透衝擊、熱衝擊、紫外線輻射、細菌內毒素及H2 O2 )、細胞活素(例如間白血球活素-1(IL-1)與腫瘤壞死因子α(TNF-α))及生長因子(例如粒性血球巨噬細胞-菌落-刺激因子(GM-CSF)與成纖維細胞生長因子(FGF))。胞外刺激可影嚮一或多種相關於細胞生長、潛移、分化、激素分泌、轉錄因子活化作用、肌肉收縮作用、葡萄糖新陳代謝作用、蛋白質合成控制及細胞循環調節之細胞回應。
許多疾病係與藉由如上述之蛋白質激酶所媒介事件所觸發之異常細胞回應有關聯。此等疾病包括但不限於自身免疫疾病、炎性疾病、骨質疾病、代謝疾病、神經病與神經變性疾病、癌症、心與血管疾病、過敏反應與氣喘、阿耳滋海默氏疾病及激素相關疾病。因此，在醫藥化學上已有實質之努力，以找尋有效作為治療劑之蛋白質激酶抑制劑。
Janus激酶(JAK)為酪胺酸激酶之族群，包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。JAK在細胞活素發出訊息上，係扮演一項關鍵角色。JAK激酶族群之下游受質包括轉錄蛋白質之訊息轉導物與活化劑(STAT)。JAK/STAT發出訊息已牽連許多異常免疫回應之媒介，譬如過敏反應，氣喘，自身免 疫疾病，譬如移植排斥、風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化，以及在固體與血液學惡性病症中，譬如白血病與淋巴瘤。於JAK/STAT途徑中之醫藥介入已被回顧[FrankMol.Med. 5 ,432-456(1999)&Seidel等人，Oncogene 19 ,2645-2656(2000)]。
JAK1、JAK2及TYK2係遍佈地表現，然而JAK3主要係表現於造血細胞中。JAK3係唯一地結合至共同細胞活素受體γ鏈(γc )，且係被IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15所活化。老鼠肥大細胞被IL-4與IL-9所引致之增生與存活，事實上已被証實係依賴JAK3-與γc -發出訊息作用[Suzuki等人，Blood 96 ,2172-2180(2000)]。
經敏化肥大細胞之高親和力免疫球蛋白(Ig)E受體之交聯作用，會導致預發炎介體之釋出，包括多種影響血管細胞活素，其會造成急性過敏性或立即(類型I)過敏性反應[Gordon等人，Nature 346 ,274-276(1990)& Galli,N.Engl.J.Med., 328 ,257-265(1993)]。JAK3在活體外與活體內之IgE受體所媒介肥大細胞回應上之決定性角色，已被確立[Malaviya等人，Biochem.Biophys.Res.Commun., 257 ,807-813(1999)]。此外，類型I過敏性反應，包括經由抑制JAK3而藉由肥大細胞活化作用所媒介之過敏性反應，其預防亦已被報告[Malaviya等人，J.Biol.Chem. 274 ,27028-27038(1999)]。使用JAK3抑制劑以肥大細胞作為標的，會調制活體外肥大細胞去顆粒化作用，及預防活體內IgE受體/抗原所媒介之過敏性反應。
最近研究描述關於免疫抑制與同種移植接受性之成功地 以JAK3作為標的。研究証實在JAK3抑制劑之投藥時，於Wistar Furth接受者中，水牛心臟同種移植之劑量依賴性存活，這顯示在移植物對宿主疾病中調節不期望免疫回應之可能性[Kirken,Transpl.Proc. 33 ,3268-3270(2001)]。
IL-4-所媒介之STAT-磷醯化作用已被牽連為涉及風濕性關節炎(RA)之早期與晚期階段中之機制。預發炎細胞活素在RA滑膜與滑液中之向上調節，係為該疾病之特徵。已証實IL-4/STAT途徑之L-4-所媒介活化作用，係經過Janus激酶(JAK 1 & 3)所媒介，且IL-4-有關聯之JAK激酶係表現於RA滑膜中[Muller-Ladner等人，J.Immunol. 164 ,3894-3901(2000)]。
家族性肌萎縮性側索硬化(FALS)係為影響約10%ALS病患之致死神經變性病症。FALS老鼠之存活率係在以JAK3專一抑制劑治療時增加。這指出JAK3在FALS中扮演一項角色[Trieu等人，Biochem.Biophys.Res.Commun., 267 ,22-25(2000)]。
轉錄蛋白質之訊息轉導物與活化劑(STAT)係被特別是JAK族群激酶所活化。得自最近研究之結果指出在JAK/STAT發出訊息途徑中介入之可能性，其方式是使用專一抑制劑，以JAK族群激酶作為標的，以治療白血病[Sudbeck等人，Clin.Cancer Res. 5 ,1569-1582(1999)]。JAK3專一化合物被証實會抑制JAK3-表現細胞系DAUDI、RAMOS、LCl；19、NALM-6、MOLT-3及HL-60之無性繁殖源生長。
在動物模式中，TEL/JAK2融合蛋白質已引致骨髓增生病症，而在造血細胞系中，TEL/JAK2之引進會造成STAT1、STAT3、STAT5及細胞活素獨立生長之活化作用[Schwaller等 人，EMBO J. 17 ,5321-5333(1998)]。
JAK 3與TYK 2之抑制會消除STAT3之酪胺酸磷醯化作用，並抑制蕈狀黴菌病之細胞生長，該黴菌病為皮膚T細胞淋巴瘤之一種形式。此等結果在存在於蕈狀黴菌病中之構成上活化JAK/STAT途徑上，係牽連JAK族群激酶[Nielsen等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A. 94 ,6764-6769(1997)]。同樣地，STAT3、STAT5、JAK1及JAK2經証實係在老鼠T細胞淋巴瘤中於構成上被活化，其最初特徵為LCK過度表現，因此進一步牽連異常細胞生長中之JAK/STAT途徑[Yu等人，J.Immunol. 159 ,5206-5210(1997)]。此外，IL-6-所媒介之STAT3活化作用係被JAK抑制劑所阻斷，導致骨髓細胞瘤細胞之敏化至細胞凋零[Catlett-Falcone等人，Immunity 10 ,105-115(1999)]。
吾人感興趣之一種激酶族群係為Rho-結合之盤旋線圈形成蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶(ROCK)，咸認其係為Ras-相關小GTPase Rho之效應子。ROCK族群包括p160ROCK(ROCK-1)(Ishizaki等人，EMBOJ. 1996 ,15,1885-1893)與ROK□/Rho-激酶/ROCK-II(Leung等人，J.Biol.Chem. 1995 ,270 ,29051-29054；Matsui等人，EMBO J. 1996 ,15 ,2208-2216；Nakagawa等人，FEBS Lett. 1996 ,392 ,189-193)，蛋白質激酶PKN(Amano等人，Science 1996 ,271 ,648-650；Watanabe等人，Science 1996 ,271 ,645-648)及檸檬與檸檬激酶(Madaule等人，Nature 1998 ,394 ,491-494；Madaule等人，FEBS Lett. 1995 ,377 ,243-248)。ROCK激酶族群已被証實係涉及多種功能，包括Rho-所引致之肌動蛋白壓力纖維與 病灶黏連物之形成(Leung等人，Mol.Cell Biol. 1996 ,16 ,5313-5327；Amano等人，Science ,1997 ,275 ,1308-1311；Ishizaki等人，FEBS Lett. 1997 ,404 ,118-124)，及在肌球蛋白磷酸酶之向下調節(Kimura等人，Science ,1996 ,273 ,245-248)上，血小板活化作用(Klages等人，J.Cell.Biol. 1999 ,144 ,745-754)，藉由各種刺激之主動脈平滑肌收縮作用(Fu等人，FEBS Lett. ,1998 ,440 ,183-187)，凝血酶所引致之主動脈平滑肌細胞回應(Seasholtz等人，Cir.Res. ,1999 ,84 ,1186-1193)，心肌細胞之肥大(Kuwahara等人，FEBS Lett. ,1999 ,452 ,314-318)，枝氣管平滑肌收縮作用(Yoshii等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol. ,1999 ,20 ,1190-1200)，非肌細胞之平滑肌收縮作用與細胞骨骼結構重組(Fukata等人，Trends in Pharm.Sci 2001 ,22 ,32-39)，體積調節陰離子通道之活化作用(Nilius等人，J.Physiol. ,1999 ,516 ,67-74)，神經突回縮(Hirose等人，J.Cell.Biol. ,1998 ,141 ,1625-1636)，嗜中性白血球向化性(Niggli,FEBS Lett. ,1999 ,445 ,69-72)，傷口癒合(Nobes與Hall,J.Cell.Biol. ,1999 ,144 ,1235-1244)，腫瘤侵入(Itoh等人，Nat.Med. ,1999 ,5 ,221-225)及細胞轉變(Sahai等人，Curr.Biol. ,1999 ,9 ,136-145)。
更明確言之，ROCK已牽連各種疾病與病症，包括高血壓(Satoh等人，J.Clin.Invest. 1994 ,94 ,1397-1403；Mukai等人，FASEB J. 2001 ,15 ,1062-1064；Uehata等人，Nature 1997 ,389 ,990-994；Masumoto等人，高血壓 ，2001 ,38 ,1307-1310)，腦血管痙攣(Sato等人，Circ.Res. 2000 ,87 ,195-200；Miyagi等人，J.Neurosurg. 2000 ,93 ,471-476；Tachibana等人，Acta Neurochir (Wien) 1999 ,141 ,13-19)，冠狀血管痙攣(Shimokawa等人，Jpn.Cir.J. 2000 ,64 ,1-12；Kandabashi等人，循環 2000 ,101 ,1319-1323；Katsumata等人，循環 1997 ,96 ,4357-4363；Shimokawa等人，Cardiovasc.Res. 2001 ,51 ,169-177；Utsunomiya等人，J.Pharmacol. 2001 ,134 ,1724-1730；Masumoto等人，循環 2002 ,105 ,1545-1547)，枝氣管性氣喘(Chiba等人，Comp.Biochem.Physiol.C Pharmacol.Toxicol.Endocrinol. 1995 ,11 ,351-357；Chiba等人，Br.J.Pharmacol. 1999 ,127 ,597-600；Chiba等人，Br.J.Pharmacol. 2001 ,133 ,886-890；Iizuka等人，Eur.J.Pharmacol. 2000 ,406 ,273-279)，早產(Niro等人，Biochem.Biophys.Res.Commun., 1997 ,230 ,356-359；Tahara等人，內分泌學 2002 ,143 ,920-929；Kupittayanant等人，Pflugers Arch. 2001 ,443 ,112-114)，***機能障礙(Chitaley等人，Nat.Med. 2001 ,7 ,119-122；Mills等人，J.Appl.Physiol. 2001 ,91 ,1269-1273)，青光眼(Honjo等人，Arch.Ophthalmol. 2001 ,1171-1178；Rao等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 2001 ,42 ,1029-1037)，血管平滑肌細胞增生(Shimokawa等人，Cardiovasc.Res. 2001 ,51 ,169-177；Morishige等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 2001 ,21 ,548-554；Eto等人，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol. 2000 ,278 ,H1744-H1750；Sawada等人，循環 2000 ,101 ,2030-2023；Shibata等人，循環 2001 ,103 ,284-289)，心肌肥大(Hoshijima等人，J.Biol.Chem. 1998 ,273 ,7725-77230；Sah等人，J.Biol.Chem. 1996 ,271 ,31185-31190；Kuwahara等人，FEBS Lett. 1999 ,452 ,314-318；Yanazume等人，J.Biol.Chem. 2002 ,277 ,8618-8625)，惡性瘤(Itoh等人，Nat.Med. 1999 ,5 ,221- 225；Genda等人，Hepatology 1999 ,30 ,1027-1036；Somlyo等人，Biochem.Biophys.Res.Commun., 2000 ,269 ,652-659)，絕血/再灌注-所引致之損傷(Ikeda等人，J.of Surgical Res. 2003 ,109 ,155-160；Miznuma等人，移植 2003 ,75 ,579-586)，內皮機能障礙(Hernandez-Perera等人，Circ.Res. 2000 ,87 ,616-622；Laufs等人，J.Biol.Chem. 1998 ,273 ,24266-24271；Eto等人，Circ.Res. 2001 ,89 ,583-590)，克隆氏病與結腸炎(Segain等人，胃腸病學 2003 ,124(5) ,1180-1187)，神經突贅生物(Fournier等人，J.Neurosci. 2003 ,23 ,1416-1423)，雷諾氏病(Shimokawa等人，J.Cardiovasc.Pharmacol. 2002 ,39 ,319-327)，絞痛(Utsunomiya等人，Br.J.Pharmacol. 2001 ,134 ,1724-1730；Masumoto等人，循環 2002 ,105 ,1545-1547；Shimokawa等人，J.Cardiovasc.Pharmacol. ,2002 ,40 ,751-761；Satoh等人，Jpn.J.Pharmacol. ,2001 ,87 ,34-40)，阿耳滋海默氏疾病(Zhou等人，Science 2003 ,302 ,1215-1218)，溫和***增生(Rees等人，J.Urology ,2003 ,170 ,2517-2522)及動脈粥瘤硬化(Retzer等人，FEBS Lett. 2000 ,466 ,70-74；Ishibashi等人，Biochim.Biophys.Acta 2002 ,1590 ,123-130)。因此，ROCK激酶抑制劑之發展可作為治療劑用於治療與ROCK激酶途徑有關聯之病症。
極光體蛋白質為三種高度相關絲胺酸/蘇胺酸激酶之族群(稱為極光體-A、-B及-C)，其係為經過細胞循環之有絲***期之進展所必須。明確言之，極光體-A在中心體成熟與分離，有絲***紡錘體之形成及染色體之忠實分離上，係扮演一項決定性角色。極光體-B為染色體旅客蛋白質， 其在調節染色體於中期板上之對準，紡錘體組裝查核點，及供胞質***之正確完成上，係扮演一項中樞角色。
極光體-A、-B或-C之過度表現，已被發現於一範圍之人類癌症中，包括結腸直腸、卵巢、胃及侵入性導管腺癌。此外，會使極光體-A編碼之AURKA位點之放大，係與患有結節陰性乳癌病患之不良預後相互關聯。再者，極光體-A之過度表現已被証實會轉變哺乳動物成纖維細胞，導致含有多極性紡錘體之非整倍體細胞。
目前，多項研究已証實極光體-A或-B在人類癌細胞系中藉由siRNA顯性負或中和抗體之耗乏或抑制，會瓦解經過有絲***之進展與具有4N DNA之細胞之蓄積，而在一些情況中，其接著為內向再複製與細胞死亡。
蛋白質激酶係為引人注意的，且証實為新穎治療劑之標的，以治療一範圍之人類疾病，其中實例包括葛里維克(Gleevec)與塔西發(Tarceva)。極光體激酶係格外引人注意，此係由於其與許多人類癌症有關聯，及其在促進此等癌細胞之增生上所扮演之角色所致(Harrington等人，Nature Med. ,2004,10：262-267)。
因此，有很大需要發展JAK、ROCK及極光體(較佳為JAK-3、ROCK及極光體A)蛋白質激酶之抑制劑，其可用於治療與JAK、ROCK及極光體活化作用有關聯之各種疾病或症狀，特別是在目前可用於大部份此等病症之不充分治療藥品下。
目前已發現本發明化合物，及其藥學上可接受之組合物，係有效作為JAK、ROCK及極光體蛋白質激酶之抑制劑。在某些具體實施例中，此等化合物係有效作為JAK-3、ROCK及極光體蛋白質激酶之抑制劑。此等化合物具有通式I ： 或其藥學上可接受之鹽，其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,X1 ,X2 ,X3 ,R5 及x均如下文及在本文子集中之定義。
此等化合物及其醫藥組合物可用於治療或預防多種病症，包括但不限於心臟疾病、糖尿病、阿耳滋海默氏疾病、免疫不全病症、炎性疾病、高血壓、過敏性疾病、自身免疫疾病、破壞性骨質病症(譬如骨質疏鬆症)、增生病症、傳染性疾病、以免疫學方式所媒介之疾病及病毒疾病。此等組合物亦可用於預防細胞死亡與增生之方法，因此可用以治療或預防於中風時之再灌注/絕血、心臟病發作及器官缺氧。此等組合物亦可用於預防凝血酶所引致之血小板凝集之方法。此等組合物尤其可用於一些病症，譬如慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓樣白血病(AML)、急性前骨髓細胞白血病(APL)、風濕性關節炎、氣喘、骨關節炎、絕血、癌症(包括但不限於卵巢癌、乳癌及子宮內膜癌)，肝病，包括肝絕血，心臟疾病，譬如心肌梗塞與鬱 血性心衰竭，涉及T細胞活化作用之病理學免疫症狀，及神經變性病症。
發明詳述
1.本發明化合物之一般說明：
本發明係關於式I 化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：R1 為T-R'或為-Si(R')3 ；R2 、R3 及R4 各獨立為鹵素、CN、NO2 或V-R'；X1 、X2 及X3 各獨立為N或CH，其中CH之氫原子係視情況被R5 置換；x為1,2,3或4；各存在之R5 係獨立為鹵素、CN、NO2 或U-R'；T、V及U各獨立為一個鍵結或視情況經取代之C1 -C6 亞烷基鏈，其中此鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-NR'-、-S-、-O-、-CS-、-CO2 -、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR'-、-NR'CO-、-NR'CO2 -、-SO2 NR'-、-NR'SO2 -、-CONR'NR'-、-NR'CONR'-、-OCONR'-、-NR'NR'-、-NR'SO2 NR'-、-SO-、-SO2 -、-PO-、-PO2 -或-POR'-置換；且各存在之R’ 係獨立為氫，或視情況經取代之基團，選自C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單 環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在某些具體實施例中，形成環之兩個R'存在處，係在單一取代基上(例如R1 ,R2 ,R3 ,R4 ，或在單一R5 取代基上)，且形成單環狀或雙環狀環。在其他具體實施例中，R'之兩個存在處係在兩個取代基上(例如在兩個R5 取代基上)，並可形成雙環狀稠合環，具有R5 取代基所連接之環。但是，R'之兩個存在處並未形成三環狀環，無論其係結合至單一取代基或至兩個各別取代基。
在關於就在上文所描述之化合物之某些具體實施例中：a.若R1 為經取代之環戊基，x為1，X1 與X3 為CH，則X2 不為C-R5 ，其中R5 為氟基或OMe；b.若R2 與R3 同時為H，且R1 與R4 係獨立選自H或Me，x為1，X1 與X3 為CH，則X2 不為C-R5 ，其中R5 為OMe、NO2 或氟基；c.若R1 、R2 、R3 及R4 同時為H，x為1，R5 為-SMe、NH2 或視情況經取代之NH-六氫吡啶，且X1 與X2 為N，則X3 不為CH；d.若R2 、R3 及R4 同時為H，X1 、X2 及X3 為CH，且兩個R5 係形成稠合視情況經取代之雙環狀環，具有彼等 所連接之環，則R1 不為CH2 CH2 N(Me)2 ；e.若R2 與R3 同時為H，R4 為NH2 ，且X1 、X2 及X3 為CH，則R1 不為經取代之苯基；f.若R2 、R3 及R4 同時為H，則R1 不為Si(R')3 ；g.若R1 、R2 及R4 同時為H，且(i)X2 與X3 為CH或CR5 ，或(ii)X1 、X2 或X3 之任一個為N，則R3 不為苯基，或被O-苯基或N(Me)2 取代之苯基。
2.化合物與定義：
本發明化合物包括上文一般性地描述者，且進一步藉由本文中所揭示之種類、亞組及物種說明。於本文中使用時，下述定義將適用，除非另有指出。對本發明之目的而言，化學元素係根據元素週期表，CAS版本，化學與物理手冊，第75版確認。此外，有機化學之一般原理係描述於"有機化學"，Thomas Sorrell，大學科學圖書公司，Sausalito：1999，與"March氏高等有機化學"，第5版，編輯者：Smith,M.B.與March J.,John Wiley & Sons,New York：2001，其全部內容均據此併於本文供參考。
如本文中所述，本發明化合物可視情況被一或多個取代基取代，譬如一般性地於上文所說明者，或如以本發明之特定種類、亞組及物種為例者。應明瞭的是，"視情況經取代"措辭可與"經取代或未經取代"措辭交換地使用。一般而言，"經取代"一詞，無論是否被"視情況"一詞置於前，係指特定結構中之氫基團被所指定取代基之基團置 換。除非另有指出，否則視情況經取代之基團可具有取代基在該基團之各可取代位置處，而當在任何特定結構中超過一個位置可被超過一個選自特定基團之取代基取代時，取代基在每個位置可為無論是相同或不同。本發明所設想之取代基組合，較佳係為會造成安定或化學上可行化合物形成者。於本文中使用之"安定"一詞，係指當使其接受允許其製造、偵測且較佳為其回收、純化及供一或多種本文中所揭示之目的使用之條件時，不會實質上改變之化合物。在一些具體實施例中，安定化合物或化學上可行之化合物係為當被保持在40℃或較低之溫度下，於水份或其他化學反應條件不存在下，歷經至少一週時，不會實質上改變者。
於本文中使用之"脂族"或"脂族基團"術語，係意謂直鏈(意即未分枝)或分枝狀，經取代或未經取代之烴鏈，其係為完全飽和，或含有一或多個不飽和單位，或單環狀烴或雙環狀烴，其係為完全飽和，或含有一或多個不飽和單位，但其並非芳族(於本文中亦稱為"碳環"、"環脂族"或"環烷基")，其對分子之其餘部份具有單一連接點。除非另有指明，否則脂族基團係含有1-20個脂族碳原子。在一些具體實施例中，脂族基團含有1-10個脂族碳原子。在其他具體實施例中，脂族基團含有1-8個脂族碳原子。於又再其他具體實施例中，脂族基團含有1-6個脂族碳原子，而在又其他具體實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。在一些具體實施例中，"環脂族"(或"碳環"或"環烷基 ")係指單環狀C3 -C8 烴或雙環狀C8 -C12 烴，其係為完全飽和，或含有一或多個不飽和單位，但其並非芳族，其具有對分子其餘部份之單一連接點，其中在該雙環狀環系統中之任何個別環具有3-7個成員。適當脂族基團包括但不限於線性或分枝狀，經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合基團，譬如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
於本文中使用之"雜脂族"一詞，係意謂其中一或兩個個碳原子係獨立被一或多個氧、硫、氮、磷或矽置換之脂族基團。雜脂族基團可為經取代或未經取代，分枝或未分枝，環狀或非環狀，且包括"雜環"、"雜環基"、"雜環脂族"或"雜環族"基團。
於本文中使用之"雜環"、"雜環基"、"雜環脂族"或"雜環族"術語，係意謂非芳族單環狀、雙環狀或三環狀環系統，其中一或多個環員係為獨立選擇之雜原子。在一些具體實施例中，"雜環"、"雜環基"、"雜環脂族"或"雜環族"基團具有三至十四個環員，其中一或多個環員係為雜原子，獨立選自氧、硫、氮或磷，且在此系統中之每一個環含有3至7個環員。
"雜原子"一詞係意謂一或多個氧、硫、氮、磷或矽(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級化形式；或雜環之可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在四氫吡咯基中)或NR+ (如在N-取代之四氫吡咯基中))。
於本文中使用之"不飽和"一詞，係意謂具有一或多個不飽和單位之部份基團。
於本文中使用之"烷氧基"或"硫基烷基"術語，係指如前文定義之烷基，經過氧("烷氧基")或硫("硫基烷基")原子連接至主要碳鏈。
"鹵烷基"、"鹵烯基"及"鹵烷氧基"術語係意謂烷基、烯基或烷氧基，視情況被一或多個鹵原子取代。"鹵素"一詞係意謂F、Cl、Br或I。
"芳基"一詞單獨使用或作為較大部份基團之一部份，如在"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"中，係指單環狀、雙環狀及三環狀環系統，具有總共五至十四個環員，其中在此系統中之至少一個環係為芳族，且其中在此系統中之每一個環含有3至7個環員。"芳基"一詞可與"芳基環"一詞交換地使用。"芳基"一詞亦指如下文定義之雜芳基環系統。
"雜芳基"一詞，單獨使用或作為較大部份基團之一部份，如在"雜芳烷基"或"雜芳基烷氧基"中，係指單環狀、雙環狀及三環狀環系統，具有總共五至十四個環員，其中在此系統中之至少一個環係為芳族，在此系統中之至少一個環含有一或多個雜原子，且其中在此系統中之每一個環含有3至7個環員。"雜芳基"一詞可與"雜芳基環"一詞或"雜芳族"一詞交換使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基與雜芳基烷氧基等)可含有一或多個取代 基，且因此可"視情況經取代"。除非上文與本文另有定義，否則在芳基或雜芳基之不飽和碳原子上之適當取代基一般係選自鹵素；-Ro ；-ORo ；-SRo ；視情況被Ro 取代之苯基(Ph)；視情況被Ro 取代之-O(Ph)；-(CH2 )1-2 (Ph)，視情況被Ro 取代；-CH=CH(Ph)，視情況被Ro 取代；5-6員雜芳基或雜環，視情況被Ro 取代；-NO2 ；-CN；-N(Ro )2 ；-NRo C(O)Ro ；-NRo C(S)Ro ；-NRo C(O)N(Ro )2 ；-NRo C(S)N(Ro )2 ；-NRo CO2 Ro ；-NRo NRo C(O)Ro ；-NRo NRo C(O)N(Ro )2 ；-NRo NRo CO2 Ro ；-C(O)C(O)Ro ；-C(O)CH2 C(O)Ro ；-CO2 Ro ；-C(O)Ro ；-C(S)Ro ；-C(O)N(Ro )2 ；-C(S)N(Ro )2 ；-OC(O)N(Ro )2 ；-OC(O)Ro ；-C(O)N(ORo )Ro ；-C(NORo )Ro ；-S(O)2 Ro ；-S(O)3 Ro ；-SO2 N(Ro )2 ；-S(O)Ro ；-NRo SO2 N(Ro )2 ；-NRo SO2 Ro ；-N(ORo )Ro ；-C(=NH)-N(Ro )2 ；-P(O)2 Ro ；-PO(Ro )2 ；-OPO(Ro )2 ；或-(CH2 )0-2 NHC(O)Ro ；其中各獨立存在之Ro 係選自氫、視情況經取代之C1-6 脂族、未經取代之5-6員雜芳基或雜環、苯基、-O(Ph)或-CH2 (Ph)，或不管上文定義，兩個獨立存在之Ro ，在相同取代基或不同取代基上，與各Ro 所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在Ro 之脂族基團上之選用取代基，係選自NH2 、NH(C1-4 脂族)、N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、OH、O(C1-4 脂族)、NO2 、CN、CO2 H、CO2 (C1-4 脂族)、O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基C1-4 脂族，其中Ro 之各前述C1-4 脂族基團為未經取 代。
脂族或雜脂族基團或非芳族雜環可含有一或多個取代基，且因此可為"視情況經取代"。除非上文與本文另有定義，否則在脂族或雜脂族基團或非芳族雜環之飽和碳上之適當取代基，係選自上文關於芳基或雜芳基之不飽和碳所列示者，且另外包括下列：=O、=S、=NNHR* 、=NN(R* )2 、=NNHC(O)R* 、=NNHCO2 (烷基)、=NNHSO2 (烷基)或=NR* ，其中各R* 係獨立選自氫或視情況經取代之C1-6 脂族基團。
除非上文與本文另有定義，否則在非芳族雜環之氮上之選用取代基係一般性地選自-R+ 、-N(R+ )2 、-C(O)R+ 、-CO2 R+ 、-C(O)C(O)R+ 、-C(O)CH2 C(O)R+ 、-SO2 R+ 、-SO2 N(R+ )2 、-C(=S)N(R+1 )2 、-C(=NH)-N(R+ )2 或-NR+ SO2 R+ ；其中R+ 為氫、視情況經取代之C1-6 脂族、視情況經取代之苯基、視情況經取代之-O(Ph)、視情況經取代之-CH2 (Ph)、視情況經取代之-(CH2 )1-2 (Ph)；視情況經取代之-CH=CH(Ph)；或未經取代之5-6員雜芳基或雜環，具有一至四個雜原子，獨立選自氧、氮或硫，或不管上文定義，兩個獨立存在之R+ ，在相同取代基或不同取代基上，係與各R+ 所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在R+ 之脂族基團或苯環上之選用取代基，係選自-NH2 、-NH(C1-4 脂族)、-N(C1-4 脂族)2 、鹵素、C1-4 脂族、-OH、-O(C1-4 脂族)、-NO2 、-CN、-CO2 H、-CO2 (C1-4 脂 族)、-O(鹵基C1-4 脂族)或鹵基(C1-4 脂族)，其中R+ 之各前述C1-4 脂族基團為未經取代。
"亞烷基鏈"一詞係指直鏈或分枝狀碳鏈，其可為完全飽和或具有一或多個不飽和單位，並對分子之其餘部份具有兩個連接點。
於本文中使用之"保護基"一詞，係指用以暫時阻斷多官能性化合物中之一或多個所要反應性位置之作用劑。在某些具體實施例中，保護基具有一或多個或較佳為全部下述特徵：a)以良好產率選擇性地反應，以獲得經保護之受質，其對於在一或多個其他反應性位置上發生之反應係為安定的；與b)可以良好產率選擇性地被不會攻擊經再生官能基之試劑移除。舉例之保護基係詳述於Greene,T.W.,Wuts,P.G.，"有機合成上之保護基"，第三版，John Wiley & Sons,New York：1999，其全部內容均據此併於本文供參考。於本文中使用之"氮保護基"一詞，係指用以暫時阻斷多官能性化合物中之一或多個所要氮反應性位置之作用劑。較佳氮保護基亦具有上文舉例之特徵，且某些舉例之氮保護基亦詳述於Greene,T.W.,Wuts,P.G."有機合成上之保護基"，第三版，John Wiley & Sons,New York：1999中之第7章，其全部內容均據此併於本文供參考。
如上文所詳述，在一些具體實施例中，兩個獨立存在之Ro (或R+ 、R、R'或以類似方式定義於本文中之任何其他變數)，係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環 狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
當兩個獨立存在之Ro (或R+ 、R、R'或以類似方式定義於本文中之任何其他變數)與各變數所結合之原子一起採用時所形成之舉例環，係包括但不限於下列：a)結合至相同原子且與該原子一起採用以形成環之兩個獨立存在之Ro (或R+ 、R、R'或以類似方式定義於本文中之任何其他變數)，例如N(Ro )2 ，其中兩個存在之Ro 係與氮原子一起採用，以形成六氫吡啶-1-基、六氫吡-1-基或嗎福啉-4-基；與b)結合至不同原子且與此兩原子一起採用以形成環之兩個獨立存在之Ro (或R+ 、R、R'或以類似方式定義於本文中之任何其他變數)，例如其中苯基係被兩個存在之取代，此兩個存在之Ro 係與其所結合之氧原子一起採用，以形成稠合6-員含氧環：。應明瞭的是，當兩個獨立存在之Ro (或R+ 、R、R'或以類似方式定義於本文中之任何其他變數)與各變數所結合原子一起採用時，可形成多種其他環，且上文詳述之實例並非意欲成為限制。
除非另有述及，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括此結構之所有異構物(例如對掌異構物、非對映異構及幾何(或構形))形式；例如，對各不對稱中心之R與S組態、(Z)與(E)雙鍵異構物及(Z)與(E)構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物，以及對掌異構物、非對映異構及幾何(或構形)混合物，係在本發明之範圍內。除非另 有述及，否則本發明化合物之所有互變異構形式係在本發明之範圍內。此外，除非另有述及，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括差異僅在於一或多種同位素上富含之原子存在下之化合物。例如，具有本發明結構，惟氫被氘或氚置換，或碳被13 C-或14 C-富含之碳置換之化合物，係在本發明之範圍內。此種化合物可在生物學檢測中作為例如分析工具或探測物使用。
3.舉例化合物之說明：
正如上文一般性地描述，R1 為T-R'或為-Si(R')3 。在某些具體實施例中，當R1 為T-R'，T為視情況經取代之C1- C6 亞烷基鏈，其中至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-O-、-S-、-NR'-、-OCO-、-COO-、-SO2 -或-CO-置換，且R'為氫、C1 -C4 -烷基或視情況經取代之5-或6-員芳基或雜芳基。在R1 之其他具體實施例中，R'可另外為C1 -C4 -脂族。在其他具體實施例中，當R1 為-Si(R')3 時，R'為氫、C1 -C4 -烷基或視情況經取代之5-或6-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫。於又其他具體實施例中，R1 為氫、C1 -C4 烷基、-COR'、-SO2 R'或-Si(R')3 。於又再其他具體實施例中，R1 為氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、對-甲苯磺醯基(Ts)、第三-丁基二甲基矽烷基(TBS)、三異丙基矽烷基(TIPS)或三乙基矽烷基(TES)。舉例之R1 基團亦被描繪在本文之表1與2中。
正如上文一般性地描述，R2 、R3 及R4 各獨立為鹵素、 CN、NO2 或V-R'。在某些具體實施例中，R2 、R3 及R4 各獨立為氫、R'、鹵素、CN、NO2 、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-SR'、-CH2 SR'、-COOR'、-NR'COR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )3 N(R')2 、-CONR'(CH2 )4 N(R')2 、-O(CH2 )2 OR'、O(CH2 )3 OR'、O(CH2 )4 OR'、-O(CH2 )2 N(R')2 、-O(CH2 )3 N(R')2 或-O(CH2 )4 N(R')2 。在其他具體實施例中，R2 、R3 及R4 各獨立為Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2 、-N(CH3 )2 、-N(Et)2 、-N(iPr)2 、-O(CH2 )2 OCH3 、-CONH2 、-COOCH3 、-OH、-CH2 OH、-NHCOCH3 、-SO2 NH2 、-SO2 N(Me)2 ，或視情況經取代之基團，選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫。於又其他具體實施例中，R2 、R3 及R4 各為氫。在其他具體實施例中，R2 、R3 ，或R4 之一為氫。於又再其他具體實施例中，R2 、R3 或R4 中之兩個為氫。於又再其他具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為鹵素、CN、NO2 或V-R'。於又再其他具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為視情況經取代之基團，選自3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫。於又再其他具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為視情況經取代之5-或 6-員飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫。於又再其他具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為視情況經取代之環，選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、***基、吡基、噻二唑基或二唑基。於又再其他具體實施例中，當R1 、R2 及R4 為H時，則R3 不為視情況經取代之苯基。於又再其他具體實施例中，當R1 、R2 及R4 為H時，則R3 不為芳基、雜芳基、碳環基或雜環基環。舉例之R2 、R3 及R4 基團亦包括下文在表1與2中所示者。
如上文所述，R2 、R3 及R4 係各視情況經取代，而在某些具體實施例中，R2 、R3 及R4 係各視情況且獨立地被z個存在之R6 取代，其中z為0-5，且R6 為=O、=NR"、=S、鹵素、-CN、-NO2 或Z-R"，其中Z為一個鍵結或視情況經取代之C1 -C6 亞烷基鏈，其中此鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-NR"-、-S-、-O-、-CS-、-CO2 -、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR"-、-NR"CO-、-NR"CO2 -、-SO2 NR"-、-NR"SO2 -、-CONR"NR"-、-NR"CONR"-、-OCONR"-、-NR"NR"-、-NR"SO2 NR"-、-SO-、-SO2 -、-PO-、-PO2 -或-POR"-置換，且各存在之R" 係獨立為氫或視情況經取代之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R" 係與其所結合 之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，z為0,1,2或3，且各存在之R6 係獨立為氫、R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、-CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、-NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、-NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR"(CH2 )4 OR"。在其他具體實施例中，R6 可另外為-NR"CH(CH3 )R"。於又其他具體實施例中，z為1、2或3，且各存在之R6 係獨立為F、Cl、Br、CN、OH、NH2 、-CH2 OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-CH2 O(C1 -C6 烷基)、-CO(C1 -C6 烷基)、-COO(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-CONH2 、-CON(C1 -C6 烷基)、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 苯基、苯基、苄基、-N(C1 -C6 烷基)2 或-S(C1 -C6 烷基)，其中各前述苯基、苄基及C1 -C6 烷基係獨立且視情況經取代，且其中各前述C1 -C6 烷基係為線性、分枝狀或環狀。其他舉例之R6 基團係描繪於表1中。
正如上文關於式I 化合物之一般性描述，X1 、X2 及X3 各獨立為N或CH，其中CH之氫原子係視情況被R5 置換。在某些具體實施例中，X1 、X2 或X3 中之兩個為N，而X1 、X2 或X3 之其餘一個為CH，其中CH之氫原子係視情況被R5 置換。在某些其他具體實施例中，X'、X2 或X3 之一為N，而X1 、X2 或X3 之其餘兩個為CH，其中CH之氫原子係視情況被R5 置換。於又其他具體實施例中，各X1 、X2 及X3 為CH，其中CH之氫原子係視情況被R5 置換。在某些其他列舉具體實施例中，化合物具有式I-A、I-B、I-C 或I-D 之一：
在其他具體實施例中，化合物具有式I-E ：
如上文一般性地關於式I 化合物所描述，x為1,2,3或4； 且各存在之R5 係獨立為鹵素、CN、NO2 或U-R'，其中各存在之U係獨立為一個鍵結或視情況經取代之C1 -C6 亞烷基鏈，其中此鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-NR'-、-S-、-O-、-CS-、-CO2 -、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR'-、-NR'CO-、-NR'CO2 -、-SO2 NR'-、-NR'SO2 -、-CONR'NR'-、-NR'CONR'-、-OCONR'-、-NR'NR'-、-NR'SO2 NR'-、-SO-、-SO2 -、-PO-、-PO2 -或-POR'-置換；且各存在之R， 係獨立為氫或視情況經取代之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在某些具體實施例中，各存在之R5 係獨立為氫、R'、-CH2 R'、鹵素、CN、NO2 、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-SR'、-CH2 SR'、-COOR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'、-NR'CO(CH2 )2 R'、-NR'COOR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )2 N(R')2 、-CONR(CH2 )3 N(R')2 、-CONR'(CH2 )4 N(R')2 、-O(CH2 )2 OR'、O(CH2 )3 OR'、O(CH2 )4 OR'、-O(CH2 )2 N(R')2 、-O(CH2 )3 N(R')2 、-O(CH2 )4 N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、-NR'(CH2 )3 R'、-NR'(CH2 )4 R'、 -NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-NR'(CH2 )3 N(R')2 、-NR'(CH2 )4 N(R')2 、-NR'(CH2 )OR'、-NR'(CH2 )2 OR'、-NR'(CH2 )3 OR'或-NR'(CH2 )4 OR'。在某些具體實施例中，R5 亦可為-NR'CH(CH3 )R'、NR'CH(CF3 )R'、-NR'CH(CH3 )C(O)OR'、-NR'CH(CF3 )C(O)OR'、-NR'CH(CH2 CH3 )R'、-NR'CH2 C(O)N(R')2 、-NR'CH(CH3 )C(O)N(R')2 、NR'CH(CF3 )-C(O)N(R')2 、-NR'CH(CH2 CH3 )C(O)N(R')2 、-NR'CH(CH(CH3 )2 )C(O)N(R')2 、-NR'CH(C(CH3 )3 )C(O)N(R')2 、-NR'CH(CH2 CH(CH3 )2 )C(O)N(R')2 、-NR'CH(CH2 OR9 )C(O)N(R')2 或-NR'CH(CH2 CH2 N(Me)2 )C(O)N(R')2 。在某些舉例之具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 或-NR'(CH2 )2 N(R')2 。在其他具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為-OR'。在其他具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為鹵素。於又再其他具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為-NR'COR'、-NR'COCH2 R'、-NR'CO(CH2 )2 R'、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 OMe)R'、-NR'CH(CH2 OEt)R'、-NR'CH(CH2 OCF3 )R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OMe)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OEt)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OCF3 )R'、-NR'CH(CH3 )C(O)OR'、-NR'CH(CF3 )C(O)OR'、-NR'CH(CH3 )C(O)N(R')2 、-NR'CH(CF3 )C(O)N(R')2 、-NR'CH(CH2 CH3 )C(O)N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)C(O)N(R')2 、-NR'CH(CH2 OMe)C(O)N(R')2 、-NR'CH(CH2 OEt)C(O)N(R')2 或-NR'CH(CH2 OCF3 )C(O)N(R')2 ，其中 R'為視情況經取代之C1 -C4 脂族；NHCH2 C(O)NHR'、-NHCH(CH3 )C(O)NHR'、-NHCH(CH2 CH3 )C(O)NHR'、-NHCH(CH(CH3 )2 )C(O)NHR'、-NHCH(C(CH3 )3 )C(O)NHR'、-NHCH(CH2 CH(CH3 )2 )C(O)NHR'、-NHCH(CH2 OH)C(O)NHR'、-NHCH(CH2 OMe)C(O)NHR'或-NHCH(CH2 CH2 N(Me)2 )C(O)NHR'，其中R'為視情況經取代之C1 -C4 脂族；-NHR'、-NH(CH2 )R'、-NH(CH2 )2 R'、-NHCH(CH3 )R'、-NHCH2 C(O)NHR'、-NHCH(CH3 )C(O)NHR'、-NHCH(CH2 CH3 )C(O)NHR'、-NHCH(CH(CH3 )2 )C(O)NHR'、-NHCH(C(CH3 )3 )C(O)NHR'、-NHCH(CH2 CH(CH3 )2 )C(O)NHR'、-NHCH(CH2 OH)C(O)NHR'、-NHCH(CH2 OMe)C(O)NHR'或-NHCH(CH2 CH2 N(Me)2 )C(O)NHR'，其中R'為視情況經取代之C1 -C4 脂族；-NHCH(CH3 )R'，其中R'係為視情況經取代苯基；H、鹵素、CH3 、CF3 、COOH、COOMe或OR'，其中R'為C1 -C4 脂族。
於又其他具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為視情況經取代之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫。
於又其他具體實施例中，x為1或2，且各存在之R5 係獨立為鹵素、R'、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、 CON(R')2 、 -CH2 CON(R')2 、 -(CH2 )2 CON(R')2 、 COOR' 、 -CH2 COOR' 、 -(CH2 )2 COOR' 、 -SO2 N(R')2 、 -CH2 SO2 N(R')2 、 -(CH2 )2 SO2 N(R')2 、-NR'SO2 R'、-CH2 NR'SO2 R'、-(CH2 )2 NR'SO2 R'、NR'CON(R')2 、-CH2 NR'CON(R')2 、-(CH2 )2 NR'CON(R')2 、-NR'SO2 N(R')2 、-CH2 NR'SO2 N(R')2 、-(CH2 )2 NR'SO2 N(R')2 、-COCOR'、-CH2 COCOR'、-(CH2 )2 COCOR'、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-(CH2 )2 OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'、-NR'CO(CH2 )2 R'、-CH2 NR'COR'或-(CH2 )2 NR'COR'。於又其他具體實施例中，R5 為CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、-NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、OR'、-CH2 OR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-N(R')2 或R'。於又再其他具體實施例中，各存在之R5 係獨立為氫、鹵素、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、-CONH2 、-CON(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 N(C1 -C4 烷基)、NH2 、-N(C1 -C4 烷基)、-OH、-O(C1 -C4 烷基)、-CH2 OH、-CH2 O(C1 -C4 烷基)，或視情況經取代之5-或6-員不飽和環，其中0-3個環碳原子係視情況被氧、硫或氮置換。
如一般性地關於上文式I 化合物所描述，R5 係視情況被y個存在之R7 取代，其中y為0-5，且R7 為=O、=NR"、=S、鹵素、-CN、-NO2 或W-R"，其中W為一個鍵結或視情況經取代之C1 -C6 亞烷基鏈，其中此鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-NR"-、-S-、-O-、-CS-、-CO2 -、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR"-、-NR"CO-、-NR"CO2 -、-SO2 NR"-、-NR"SO2 -、-CONR"NR"-、-NR"CONR"-、-OCONR"-、-NR"NR"-、-NR"SO2 NR"-、-SO-、-SO2 -、-PO-、-PO2 -或-POR"-置換，且各存在之R" 係獨立為氫，或視情況經取代 之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R" 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，y為0,1,2或3，且各存在之R7 係獨立為氫、R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、-CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、-NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、-NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR"(CH2 )4 OR"。在某些具體實施例中，R7 亦可為-NR'CH(CH3 )R'。在其他具體實施例中，y為1、2或3，且各存在之R7 係獨立為F、Cl、Br、CN、OH、NH2 、-CH2 OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-CH2 O(C1 -C6 烷基)、-CO(C1 -C6 烷基)、-COO(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-CONH2 、-CON(C1 -C6 烷基)、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 苯基、 苯基、苄基、-N(C1 -C6 烷基)2 或-S(C1 -C6 烷基)，其中各前述苯基、苄基及C1 -C6 烷基係獨立且視情況經取代，且其中各前述C1 -C6 烷基係為線性、分枝狀或環狀。其他舉例之R7 基團係描繪於表1中。
於又再其他具體實施例中，x為1、2或3；至少一個存在之R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，或3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在某些具體實施例中，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中該環係視情況被1-3個存在之R7 取代。在其他具體實施例中，R'為氫，C1 -C4 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為環，選自：
其中y與R7 係一般性地及在上文子集中描述。
於另一項具體實施例中，R'可為 xLvii ，其中y與R7 係一般性地及在上文子集中描述。
於又再其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係與其所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自：
其中y與R7 係一般性地及在上文子集中描述。
通式I 化合物之某些其他子集包括：
I.式I-A化合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及x各一般性地於上文及在上文與此處所述之子集中描述。
在一些具體實施例中，關於式I-A 化合物：a. R1 為：i. T-R'，其中T為一個鍵結或視情況經取代之C1- C6 亞烷基鏈，其中至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-O-、-S-、-NR'-、-OCO-、-COO-、-SO2 -或-CO-置換，且R'為氫，C1 -C4 -烷基或視情況經取代之5-或6-員芳基或雜芳基，或ii. -Si(R')3 ，其中R'為氫，C1 -C4 -烷基或視情況經取代 之5-或6-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；b. R2 、R3 及R4 各獨立為氫、R'、鹵素、CN、NO2 、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-SR'、-CH2 SR'、-COOR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'、-NR'CO(CH2 )2 R'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )3 N(R')2 、-CONR'(CH2 )4 N(R')2 、-O(CH2 )2 OR'、O(CH2 )3 OR'、O(CH2 )4 OR'、-O(CH2 )2 N(R')2 、-O(CH2 )3 N(R')2 或-O(CH2 )4 N(R')2 ；其中R2 、R3 及R4 係各視情況被z個存在之R6 取代，其中z為0-5，且R6 為=O、=NR"、=S、鹵素、-CN、-NO2 或Z-R"，其中Z為一個鍵結或視情況經取代之C1 -C6 亞烷基鏈，其中此鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-NR"-、-S-、-O-、-CS-、-CO2 -、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR"-、-NR"CO-、-NR"CO2 -、-SO2 NR"-、-NR"SO2 -、-CONR"NR"-、-NR"CONR"-、-OCONR"-、-NR"NR"-、-NR"SO2 NR"-、-SO-、-SO2 -、-PO-、-PO2 -或-POR"-置換，且各存在之R" 係獨立為氫，或視情況經取代之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩 個存在之R" 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；及c.各存在之R5 係獨立為氫、R'、-CH2 R'、鹵素、CN、NO2 、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-SR'、-CH2 SR'、-COOR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'、-NR'CO(CH2 )2 R'、-NR'COOR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )2 N(R')2 、-CONR(CH2 )3 N(R')2 、-CONR'(CH2 )4 N(R')2 、-O(CH2 )2 OR'、O(CH2 )3 OR'、O(CH2 )4 OR'、-O(CH2 )2 N(R')2 、-O(CH2 )3 N(R')2 、-O(CH2 )4 N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、-NR'(CH2 )3 R'、-NR'(CH2 )4 R'、-NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-NR'(CH2 )3 N(R')2 、-NR'(CH2 )4 N(R')2 、-NR'(CH2 )OR'、-NR'(CH2 )2 OR'、-NR'(CH2 )3 OR'或-NR'(CH2 )4 OR'，其中R5 係視情況被y個存在之R7 取代，其中y為0-5，且R7 為=O、=NR"、=S、鹵素、-CN、-NO2 或W-R'，其中W為一個鍵結或視情況經取代之C1 -C6 亞烷基鏈，其中此鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-NR"-、-S-、-O-、-CS-、-CO2 -、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR"-、-NR"CO-、-NR"CO2 -、-SO2 NR"-、-NR"SO2 -、-CONR"NR"-、-NR"CONR"-、-OCONR"-、-NR"NR"-、-NR"SO2 NR"-、 -SO-、-SO2 -、-PO-、-PO2 -或-POR"-置換，且各存在之R" 係獨立為氫或視情況經取代之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R" 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
於又再其他具體實施例中，關於式I-A 化合物：a. R1 為氫、C1 -C4 烷基、-COR'、-SO2 R'或-Si(R')3 ；b. R2 、R3 及R4 各獨立為Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2 、-N(CH3 )2 、-N(Et)2 、-N(iPr)2 、-O(CH2 )2 OCH3 、-CONH2 、-COOCH3 、-OH、-CH2 OH、-NHCOCH3 、-SO2 NH2 、-SO2 N(Me)2 ，或視情況經取代之基團，選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；其中R2 、R3 及R4 各獨立且視情況被z個存在之R6 取代，其中z為0,1,2或3，且各存在之R6 係獨立為氫、R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、 -CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、-NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、-NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR'(CH2 )4 OR"；c.各存在之R5 係獨立為氫、R'、-CH2 R'、鹵素、CN、NO2 、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-SR'、-CH2 SR'、-COOR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'、-NR'CO(CH2 )2 R'、-NR'COOR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )2 N(R')2 、-CONR(CH2 )3 N(R')2 、-CONR'(CH2 )4 N(R')2 、-O(CH2 )2 OR'、O(CH2 )3 OR'、O(CH2 )4 OR'、-O(CH2 )2 N(R')2 、-O(CH2 )3 N(R')2 、-O(CH2 )4 N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、-NR'(CH2 )3 R'、-NR'(CH2 )4 R'、-NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-NR'(CH2 )3 N(R')2 、-NR'(CH2 )4 N(R')2 、-NR'(CH2 )OR'、-NR'(CH2 )2 OR'、-NR'(CH2 )3 OR'或-NR'(CH2 )4 OR'，其中R5 係視情況被y個存在之R7 取代，其中y為0,1,2或3，且各存在之R7 係獨立為氫、 R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、-CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、-NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、-NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR"(CH2 )4 OR"。
在其他具體實施例中，關於式I-A 化合物及就在上文所描述子集，R1 為氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、對-甲苯磺醯基(Ts)、第三-丁基二甲基矽烷基(TBS)、三異丙基矽烷基(TIPS)或三乙基矽烷基(TES)。
於又再其他具體實施例中，關於式I-A 化合物及就在上文所描述之子集，R2 、R3 及R4 各為氫。在其他具體實施例中，R2 、R3 或R4 之一為氫。於又再其他具體實施例中，R2 、R3 或R4 中之兩個為氫。於又再其他具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為鹵素、CN、NO2 或V-R'。於又再其他具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為視情況經取代之基團，選自3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個 雜原子，獨立選自氮、氧或硫。於又再其他具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為視情況經取代之5-或6-員飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫。於又再其他具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為視情況經取代之環，選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、***基、吡基、噻二唑基或二唑基。於又再其他具體實施例中，R3 係選自H、Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2 、-N(R')2 、-NO2 、-OR'、-CON(R')2 、-COOR'、-OH、-SR'、-C(R')2 OR'、-N(R')COR'、-N(R')C(O)OR'、-SO2 NH2 、-SO2 N(R')2 ，或視情況經取代之基團，選自C1 -C4 脂族、C1 -C4 烷氧基或-C=C-C1 -C4 脂族。於進一步具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 係選自緊接於前之清單。
在其他具體實施例中，關於式I-A 化合物及就在上文所描述之子集，R2 、R3 及R4 各獨立且視情況被z個存在之R6 取代，其中z為1、2或3，且各存在之R6 係獨立為F、Cl、Br、CN、OH、NH2 、-CH2 OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-CH2 O(C1 -C6 烷基)、-CO(C1 -C6 烷基)、-COO(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-CONH2 、-CON(C1 -C6 烷基)、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 苯基、苯基、苄基、-N(C1 -C6 烷基)2 或-S(C1 -C6 烷基)，其中各前述苯基、苄基及C1 -C6 烷基係獨立且視情況經取代，且其中各前述C1 -C6 烷基係為線性、分枝狀或環狀。
在某些舉例之具體實施例中，關於式I-A 化合物及就在 上文所描述之子集，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 或-NR'(CH2 )2 N(R')2 。在其他具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為-OR'。於又再其他具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'。於又再其他具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為視情況經取代之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫。
於又其他具體實施例中，關於式I-A 化合物及就在上文所描述之子集，R5 係視情況被y個存在之R7 取代，其中y為1、2或3，且各存在之R7 係獨立.為F、Cl、Br、CN、OH、NH2 、-CH2 OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-CH2 O(C1 -C6 烷基)、-CO(C1 -C6 烷基)、-COO(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-CONH2 、-CON(C1 -C6 烷基)、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 苯基、苯基、苄基、-N(C1 -C6 烷基)2 或-S(C1 -C6 烷基)，其中各前述苯基、苄基及C1 -C6 烷基係獨立且視情況經取代，且其中各前述C1 -C6 烷基係為線性、分枝狀或環狀。於又再其他具體實施例中，關於式I-A 化合物及就在上文所描述之子集，x為1、2或3；至少一個存在之R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、 -NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，或3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在某些具體實施例中，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中環係視情況被1-3個存在之R7 取代。在其他具體實施例中，R'為氫，C1 -C4 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。於又再其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
於又再其他具體實施例中，x為1，且化合物具有通式I-A-i：
其中R1 、R2 、R3 及R4 係一般性地且在上文與此處之子集中描述，而R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，或3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在一些具體實施例中，R5 為N(R')2 。在某些具體實施例中，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中該環係視情況被1-3個存在之R7 取代。在其他具體實施例中，R'為氫，C1 -C4 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。於又再其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個 存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
於又其他具體實施例中，x為1，且化合物具有通式I-A-ii ：
其中R1 、R2 、R3 及R4 係一般性地且在上文與此處之子集中描述，而R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，或3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在一些具體實施例中，R5 為N(R')2 。在某些具體實施例中，關於上述之各子集，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀 飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中該環係視情況被1-3個存在之R7 取代。在其他具體實施例中，R'為氫，C1 -C4 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059]。於又再其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在iR'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
於又再其他具體實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 各為氫，並提供式I-A-iii 化合物： 其中x為1、2或3；且至少一個存在之R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，視情況被y個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。於又再其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描 述於前文(原文[0060])。
於又再其他具體實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 各為氫，且x為1，並提供式I-A-iv 化合物： 其中R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，視情況被y個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。於又再其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
於又再其他具體實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 各為氫，x為1，並提供式I-A-v化合物： 其中R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、 -NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，視情況被y個存在之R7取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。於又再其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
於又再其他具體實施例中，R1 、R2 及R4 各為氫，並提供式I-A-vi 化合物：
其中：R3 為視情況經取代之基團，選自3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；x為1、2或3；且至少一個存在之R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，視情況被y個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。於又再其他具體實施 例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係與其所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
於又再其他具體實施例中，關於就在上文所描述之化合物，R3 為視情況經取代之5-或6-員飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫。於又再其他具體實施例中，R3 為視情況經取代之環，選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、***基、吡基、噻二唑基或二唑基。正如上文一般性地描述，R3 係視情況被z個存在之R6 取代。在某些具體實施例中，其中z為0,1,2或3，且各存在之R6 係獨立為氫、R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、-CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、-NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、-NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR'(CH2 )4 OR"。
於又再其他具體實施例中，R1 ,R2 ,R3 及R4 各為氫，且x 為1，並提供式I-A-vii 化合物：
其中：R3 為視情況經取代之基團，選自3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，視情況被y個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。於又再其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
於又再其他具體實施例中，關於就在上文所描述之化合物，R3 為視情況經取代之5-或6-員飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫。於又再其他具體實施例中，R3 為視情況經取代之環，選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、唑基、噻吩基、呋喃 基、吡咯基、吡唑基、***基、吡基、噻二唑基或二唑基。正如上文一般性地描述，R3 係視情況被z個存在之R6 取代。在某些具體實施例中，其中z為0,1,2或3，且各存在之R6 係獨立為氫、R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、-CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、-NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、-NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR'(CH2 )4 OR"。
於又再其他具體實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 各為氫，x為1，並提供式I-A-viii 化合物：
其中：R3 為視情況經取代之基團，選自3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙 環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，視情況被y個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。於又再其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
於又再其他具體實施例中，關於就在上文所描述之化合物，R3 為視情況經取代之5-或6-員飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫。於又再其他具體實施例中，R3 為視情況經取代之環，選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、***基、吡基、噻二唑基或二唑基。正如上文一般性地描述，R3 係視情況被z個存在之R6 取代。在某些具體實施例中，其中z為0,1,2或3，且各存在之R6 係獨立為氫、R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、-CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、 -NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、-NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR'(CH2 )4 OR"。
通式I 化合物之某些其他子集包括：
II.式I-C化合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及x各一般性地於上文及在上文與此處所述之子集中描述。
在一些具體實施例中，關於式I-C 化合物：a. R1 為：i. T-R'，其中T為一個鍵結或視情況經取代之C1- C6 亞烷基鏈，其中至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-O-、-S-、-NR'-、-OCO-、-COO-、-SO2 -或-CO-置換，且R'為氫、C1 -C4 -烷基或視情況經取代之5-或6-員芳基或雜芳基，或ii. -Si(R')3 ，其中R'為氫，C1 -C4 -烷基，或視情況經取代之5-或6-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫； b. R2 、R3 及R4 各獨立為氫、R'、鹵素、CN、NO2 、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-SR'、-CH2 SR'、-COOR'、-NR'COR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )3 N(R')2 、-CONR'(CH2 )4 N(R')2 、-O(CH2 )2 OR'、O(CH2 )3 OR'、O(CH2 )4 OR'、-O(CH2 )2 N(R')2 、-O(CH2 )3 N(R')2 或-O(CH2 )4 N(R')2 ；其中R2 、R3 及R4 係各視情況被z個存在之R6 取代，其中z為0-5，且R6 為=O、=NR"、=S、鹵素、-CN、-NO2 或Z-R"，其中Z為一個鍵結或視情況經取代之C1 -C6 亞烷基鏈，其中此鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-NR"-、-S-、-O-、-CS-、-CO2 -、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR"-、-NR"CO-、-NR"CO2 -、-SO2 NR"-、-NR"SO2 -、-CONR"NR"-、-NR"CONR"-、-OCONR"-、-NR"NR"-、-NR"SO2 NR"-、-SO-、-SO2 -、-PO-、-PO2 -或-POR"-置換，且各存在之R" 係獨立為氫，或視情況經取代之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R" 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；及 c.各存在之R5 係獨立為氫、鹵素、R'、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、CON(R')2 、-CH2 CON(R')2 、-(CH2 )2 CON(R')2 、COOR'、-CH2 COOR'、-(CH2 )2 COOR'、-SO2 N(R')2 、-CH2 SO2 N(R')2 、-(CH2 )2 SO2 N(R')2 、-NR'SO2 R'、-CH2 NR'SO2 R'、-(CH2 )2 NR'SO2 R'、NR'CON(R')2 、-CH2 NR'CON(R')2 、-(CH2 )2 NR'CON(R')2 、-NR'SO2 N(R')2 、-CH2 NR'SO2 N(R')2 、-(CH2 )2 NR'SO2 N(R')2 、-COCOR'、-CH2 COCOR'、-(CH2 )2 COCOR'、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-(CH2 )2 OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'、-NR'CO(CH2 )2 R'、-CH2 NR'COR'或-(CH2 )2 NR'COR'，其中R5 係視情況被y個存在之R7 取代，其中y為0-5，且R7 為=O、=NR"、=S、鹵素、-CN、-NO2 或W-R'，其中W為一個鍵結或視情況經取代之C1 -C6 亞烷基鏈，其中此鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-NR"-、-S-、-O-、-CS-、-CO2 -、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR"-、-NR"CO-、-NR"CO2 -、-SO2 NR"-、-NR"SO2 -、-CONR"NR"-、-NR"CONR"-、-OCONR"-、-NR"NR"-、-NR"SO2 NR"-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2 -或-POR"-置換，且各存在之R" 係獨立為氫，或視情況經取代之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選 自氮、氧或硫；或兩個存在之R" 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
於又再其他具體實施例中，關於式I-C 化合物：a. R1 為氫、C1 -C4 烷基、-COR'、-SO2 R'或-Si(R')3 ；b. R2 、R3 及R4 各獨立為Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2 、-N(CH3 )2 、-N(Et)2 、-N(iPr)2 、-O(CH2 )2 OCH3 、-CONH2 、-COOCH2 、-OH、-CH2 OH、-NHCOCH3 、-SO2 NH2 、-SO2 N(Me)2 ，或視情況經取代之基團，選自C1 -C4 烷基，C1 -C4 烷氧基，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；其中R2 、R3 及R4 各獨立且視情況被z個存在之R6 取代，其中z為0,1,2或3，且各存在之R6 係獨立為氫、R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、-CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、-NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、 -NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR'(CH2 )4 OR"；各存在之R5 係獨立為CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、-NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、OR'、-CH2 OR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-N(R')2 或R'，其中R5 係視情況被y個存在之R7 取代，其中y為0,1,2或3，且各存在之R7 係獨立為氫、R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、-CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、-NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、-NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR"(CH2 )4 OR"。
在其他具體實施例中，關於式I-C 化合物及就在上文所描述之子集，R1 為氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、對-甲苯磺醯基(Ts)、第三-丁基二甲基矽烷基(TBS)、三異丙基矽烷基(TIPS)或三乙基矽烷基(TES)。
於又其他具體實施例中，關於式I-C 化合物及就在上文所描述之子集，R2 、R3 及R4 各為氫。在其他具體實施例中，R2 、R3 或R4 之一為氫。於又再其他具體實施例中，R2 、R3 或R4 中之兩個為氫。於又再其他具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為鹵素、CN、NO2 或V-R'。於又再其他具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為視情況經取代之基團，選自3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫。於又再其他具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為視情況經取代之5-或6-員飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫。於又再其他具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為視情況經取代之環，選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、***基、吡基、噻二唑基或二唑基。
在其他具體實施例中，關於式I-C 化合物及就在上文所描述之子集，R2 、R3 及R4 各獨立且視情況被z個存在之R6 取代，其中z為1,2或3，且各存在之R6 係獨立為F、Cl、Br、CN、OH、NH2 、-CH2 OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-CH2 O(C1 -C6 烷基)、-CO(C1 -C6 烷基)、-COO(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-CONH2 、-CON(C1 -C6 烷基)、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 苯基、苯基、苄基、-N(C1 -C6 烷基)2 或-S(C1 -C6 烷基)，其中各前述苯基、苄基及C1 -C6 烷 基係獨立且視情況經取代，且其中各前述C1 -C6 烷基係為線性、分枝狀或環狀。
在某些舉例之具體實施例中，關於式I-C 化合物及就在上文所描述之子集，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為鹵素、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、-CONH2 、-CON(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 N(C1 -C4 烷基)、NH2 、-N(C1 -C4 烷基)、-OH、-O(C1 -C4 烷基)、-CH2 OH、-CH2 O(C1 -C4 烷基)，或視情況經取代之5-或6-員不飽和環，其中0-3個環碳原子係視情況被氧、硫或氮置換。在其他具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為-OR'。
於又再其他具體實施例中，關於式I-C 化合物及就在上文所描述之子集，R5 係視情況被y個存在之R7 取代，其中y為1、2或3，且各存在之R7 係獨立為F、Cl、Br、CN、OH、NH2 、-CH2 OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-CH2 O(C1 -C6 烷基)、-CO(C1 -C6 烷基)、-COO(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-CONH2 、-CON(C1 -C6 烷基)、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 苯基、苯基、苄基、-N(C1 -C6 烷基)2 或-S(C1 -C6 烷基)，其中各前述苯基、苄基及C1 -C6 烷基係獨立且視情況經取代，且其中各前述C1 -C6 烷基係為線性、分枝狀或環狀。
於又再其他具體實施例中，x為1，且化合物具有通式I-C-i： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係一般性地且在上文與此處之子集中描述，而R5 為鹵素、R'、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、CON(R')2 、-CH2 CON(R')2 、-(CH2 )2 CON(R')2 、COOR'、-CH2 COOR'、-(CH2 )2 COOR'、-SO2 N(R')2 、-CH2 SO2 N(R')2 、-(CH2 )2 SO2 N(R')2 、-NR'SO2 R'、-CH2 NR'SO2 R'、-(CH2 )2 NR'SO2 R'、NR'CON(R')2 、-CH2 NR'CON(R')2 、-(CH2 )2 NR'CON(R')2 、-NR'SO2 N(R')2 、-CH2 NR'SO2 N(R')2 、-(CH2 )2 NR'SO2 N(R')2 、-COCOR'、-CH2 COCOR'、-(CH2 )2 COCOR'、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-(CH2 )2 OR'、-NR'COR'、-CH2 NR'COR'或-(CH2 )2 NR'COR'，且R'為C1 -C6 脂族基團，或3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在一些具體實施例中，R5 為CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、-NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 OR'、-CH2 OR'、 -CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-N(R')2 或R'。在某些具體實施例中，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中該環係視情況被1-3個存在之R7 取代。在其他具體實施例中，R'為氫，C1 -C4 烷基視情況被1-3個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。
於又再其他具體實施例中，x為1，且化合物具有通式I-C-ii ： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係一般性地且在上文與此處之子集中描述，而R5 為鹵素、R'、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、CON(R')2 、-CH2 CON(R')2 、-(CH2 )2 CON(R')2 、COOR'、-CH2 COOR'、-(CH2 )2 COOR'、-SO2 N(R')2 、-CH2 SO2 N(R')2 、-(CH2)2 SO2 N(R')2 、-NR'SO2 R'、-CH2 NR'SO2 R'、-(CH2 )2 NR'SO2 R'、NR'CON(R')2 、-CH2 NR'CON(R')2 、-(CH2 )2 NR'CON(R')2 、-NR'SO2 N(R')2 、-CH2 NR'SO2 N(R')2 、-(CH2 )2 NR'SO2 N(R')2 、-COCOR'、-CH2 COCOR'、-(CH2 )2 COCOR'、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-(CH2 )2 OR'、-NR'COR'、-CH2 NR'COR'或-(CH2 )2 NR'COR'，且R'為C1 -C6 脂族基團，或3- 8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在一些具體實施例中，R5 為CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、-NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 OR'、-CH2 OR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-N(R')2 或R'。在某些具體實施例中，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中該環係視情況被1-3個存在之R7 取代。在其他具體實施例中，R'為氫，C1 -C4 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。
於又再其他具體實施例中，各存在之R5 係獨立為CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、-NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、OR'、-CH2 OR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-N(R')2 或R'。於又再其他具體實施例中，各存在之R5 係獨立為氫、鹵素、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、-CONH2 、-CON(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 N(C1 -C4 烷基)、NH2 、-N(C1 -C4 烷基)、-OH、-O(C1 -C4 烷基)、-CH2 OH、-CH2 O(C1 -C4 烷基)，或視情況經取代之5-或6-員不飽和環， 其中0-3個環碳原子係視情況被氧、硫或氮置換，其中R5 係視情況被0-3個存在之R7 取代。
於又再其他具體實施例中，x為2，且化合物具有通式I-C-iii： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係一般性地且在上文與此處之子集中描述，而各存在之R5 係獨立為鹵素、R'、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、CON(R')2 、-CH2 CON(R')2 、-(CH2 )2 CON(R')2 、COOR'、-CH2 COOR'、-(CH2 )2 COOR'、-SO2 N(R')2 、-CH2 SO2 N(R')2 、-(CH2 )2 SO2 N(R')2 、-NR'SO2 R'、-CH2 NR'SO2 R'、-(CH2 )2 NR'SO2 R'、NR'CON(R')2 、-CH2 NR'CON(R')2 、-(CH2 )2 NR'CON(R')2 、-NR'SO2 N(R')2 、-CH2 NR'SO2 N(R')2 、-(CH2 )2 NR'SO2 N(R')2 、-COCOR'、-CH2 COCOR'、-(CH2 )2 COCOR'、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-(CH2 )2 OR'、-NR'COR'-CH2 NR'COR'或-(CH2 )2 NR'COR'，且R'為C1 -C6 脂族基團，或3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環 狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在一些具體實施例中，R5 為CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、-NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 OR'、-CH2 OR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-N(R')2 或R'。在某些具體實施例中，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中該環係視情況被1-3個存在之R7 取代。在其他具體實施例中，R'為氫，C1 -C4 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。
於又再其他具體實施例中，各存在之R5 係獨立為CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、-NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 OR'、-CH2 OR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-N(R')2 或R'。於又再其他具體實施例中，各存在之R5 係獨立為氫、鹵素、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、-CONH2 、-CON(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 N(C1 -C4 烷基)、NH2 、-N(C1 -C4 烷基)、-OH、-O(C1 -C4 烷基)、-CH2 OH、-CH2 O(C1 -C4 烷基)，或視情況經取代之5-或6-員不飽和環，其中0-3個環碳原子係視情況被氧、硫或氮置換，其中R5 係視情況被0-3個存在之R7 取代。
於又再其他具體實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 各為氫，且x為1，並提供式I-C-iv 化合物： 其中R5 為鹵素、R'、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、CON(R')2 、-CH2 CON(R')2 、-(CH2 )2 CON(R')2 、COOR'、-CH2 COOR'、-(CH2 )2 COOR'、-SO2 N(R')2 、-CH2 SO2 N(R')2 、-(CH2 )2 SO2 N(R')2 、-NR'SO2 R'、-CH2 NR'SO2 R'、-(CH2 )2 NR'SO2 R'、NR'CON(R')2 、-CH2 NR'CON(R')2 、-(CH2 )2 NR'CON(R')2 、-NR'SO2 N(R')2 、-CH2 NR'SO2 N(R')2 、-(CH2 )2 NR'SO2 N(R')2 、-COCOR'、-CH2 COCOR'、-(CH2 )2 COCOR'、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-(CH2)2 OR'、-NR'COR'、-CH2 NR'COR'或-(CH2 )2 NR'COR'，且R'為C1 -C6 脂族基團，或3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在一些具體實施例中，R5 為CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、-NO2 、-CH2 NO2 、-(-(CH2 )2 NO2 OR'、-CH2 OR'、 -CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-N(R')2 或R'。在某些具體實施例中，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中該環係視情況被1-3個存在之R7 取代。在其他具體實施例中，R'為氫，C1 -C4 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。
於又再其他具體實施例中，各存在之R5 係獨立為CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、-NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 OR'、-CH2 OR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-N(R')2 或R'。於又再其他具體實施例中，各存在之R5 係獨立為氫、鹵素、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、-CONH2 、-CON(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 N(C1 -C4 烷基)、NH2 、-N(C1 -C4 烷基)、-OH、-O(C1 -C4 烷基)、-CH2 OH、-CH2 O(C1 -C4 烷基)，或視情況經取代之5-或6-員不飽和環，其中0-3個環碳原子係視情況被氧、硫或氮置換，其中R5 係視情況被0-3個存在之R7 取代。
於又其他具體實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 各為氫，x為1，且化合物具有通式I-C-v ： 其中R5 為鹵素、R'、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、 -CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、CON(R')2 、-CH2 CON(R')2 、-(CH2 )2 CON(R')2 、COOR'、-CH2 COOR'、-(CH2 )2 COOR'、-SO2 N(R')2 、-CH2 SO2 N(R')2 、-(CH2 )2 SO2 N(R')2 、-NR'SO2 R'、-CH2 NR'SO2 R'、-(CH2 )2 NR'SO2 R'、NR'CON(R')2 、-CH2 NR'CON(R')2 、-(CH2 )2 NR'CON(R')2 、-NR'SO2 N(R')2 、-CH2 NR'SO2 N(R')2 、-(CH2 )2 NR'SO2 N(R')2 、-COCOR'、-CH2 COCOR'、-(CH2 )2 COCOR'、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-(CH2 )2 OR'、-NR'COR'、-CH2 NR'COR'或-(CH2 )2 NR'COR'，且R'為C1 -C6 脂族基團，或3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在一些具體實施例中，R5 為CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、-NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、OR'、-CH2 OR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-N(R')2 或R'。在某些具體實施例中，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中該環係視情況被1-3個存在之R7 取代。 在其他具體實施例中，R'為氫，C1 -C4 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。
於又再其他具體實施例中，各存在之R5 係獨立為CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、-NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 OR'、-CH2 OR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-N(R')2 或R'。於又再其他具體實施例中，各存在之R5 係獨立為氫、鹵素、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、-CONH2 、-CON(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 N(C1 -C4 烷基)、NH2 、-N(C1 -C4 烷基)、-OH、-O(C1 -C4 烷基)、-CH2 OH、-CH2 O(C1 -C4 烷基)，或視情況經取代之5-或6-員不飽和環，其中0-3個環碳原子係視情況被氧、硫或氮置換，其中R5 係視情況被0-3個存在之R7 取代。
於又再其他具體實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 各為氫，x為2，且化合物具有通式I-C-vi ： 其中各存在之R5 係獨立為鹵素、R'、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、CON(R')2 、-CH2 CON(R')2 、-(CH2 )2 CON(R')2 、COOR'、-CH2 COOR'、-(CH2 )2 COOR'、-SO2 N(R')2 、-CH2 SO2 N(R')2 、-(CH2 )2 SO2 N(R')2 、-NR'SO2 R'、-CH2 NR'SO2 R'、-(CH2 )2 NR'SO2 R'、NR'CON(R')2 、 -CH2 NR'CON(R')2 、-(CH2 )2 NR'CON(R')2 、-NR'SO2 N(R')2 、-CH2 NR'SO2 N(R')2 、-(CH2 )2 NR'SO2 N(R')2 、-COCOR'、-CH2 COCOR'、-(CH2 )2 COCOR'、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-(CH2 )2 OR'、-NR'COR'、-CH2 NR'COR'或-(CH2 )2 NR'COR'，且R'為C1 -C6 脂族基團，或3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在一些具體實施例中，R5 為CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、-NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 OR'、-CH2 OR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-N(R')2 或R'。在某些具體實施例中，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中該環係視情況被1-3個存在之R7 取代。在其他具體實施例中，R'為氫、C1 -C4 烷基視情況被1-3個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。
於又再其他具體實施例中，各存在之R5 係獨立為CN、 -CH2 CN、-(CH2 )2 CN-NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 OR'、-CH2 OR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-N(R')2 或R'。於又再其他具體實施例中，各存在之R5 係獨立為氫、鹵素、CN、-CH2 CN、-(CH2 )2 CN、NO2 、-CH2 NO2 、-(CH2 )2 NO2 、-CONH2 、-CON(C1 -C4 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 N(C1 -C4 烷基)、NH2 、-N(C1 -C4 烷基)、-OH、-O(C1 -C4 烷基)、-CH2 OH、-CH2 O(C1 -C4 烷基)，或視情況經取代之5-或6-員不飽和環，其中0-3個環碳原子係視情況被氧、硫或氮置換，其中R5 係視情況被0-3個存在之R7 取代。
式I 化合物之代表性實例係敘述於下文表1中。
通式I 化合物之某些其他子集包括：式I-B化合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及x各一般性地於上文及在上文與此處所述之子集中描述。
在一些具體實施例中，關於式I-B 化合物：a. R1 為：i. T-R'，其中T為一個鍵結或視情況經取代之C1- C6 亞烷基鏈，其中至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-O-、-S-、-NR'-、-OCO-、-COO-、-SO2 -或-CO-置換，且R'為氫，C1 -C4 -烷基或視情況經取代之5-或6-員芳基或雜芳基，或ii. -Si(R')3 ，其中R'為氫，C1 -C4 -烷基，或視情況經取代之5-或6-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；b. R2 、R3 及R4 各獨立為氫、R'、鹵素、CN、NO2 、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-SR'、-CH2 SR'、-COOR'、-NR'COR'、-NR'C(O)OR'、-NR'COCH2 R'、-NR'CO(CH2 )2 R'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )3 N(R')2 、-CONR'(CH2 )4 N(R')2 、-O(CH2 )2 OR'、O(CH2 )3 OR'、O(CH2 )4 OR'、-O(CH2 )2 N(R')2 、-O(CH2 )3 N(R')2 或 -O(CH2 )4 N(R')2 ；其中R2 、R3 及R4 係各視情況被z個存在之R6 取代，其中z為0-5，且R6 為=O、=NR"、=S、鹵素、-CN、-NO2 或Z-R"，其中Z為一個鍵結或視情況經取代之C1 -C6 亞烷基鏈，其中此鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-NR"-、-S-、-O-、-CS-、-CO2 -、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR"-、-NR"CO-、-NR"CO2 -、-SO2 NR"-、-NR"SO2 -、-CONR"NR"-、-NR"CONR"-、-OCONR"-、-NR"NR"-、-NR"SO2 NR"-、-SO-、-SO2 -、-PO-、-PO2 -或-POR"-置換，且各存在之R" 係獨立為氫或視情況經取代之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R" 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；及c.各存在之R5 係獨立為氫、R'、-CH2 R'、鹵素、CN、NO2 、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-SR'、-CH2 SR'、-COOR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'、-NR'CO(CH2 )2 R'、-NR'COOR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )2 N(R')2 、-CONR(CH2 )3 N(R')2 、-CONR'(CH2 )4 N(R')2 、-O(CH2 )2 OR'、O(CH2 )3 OR'、 O(CH2 )4 OR'、-O(CH2 )2 N(R')2 、-O(CH2 )3 N(R')2 、-O(CH2 )4 N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH2 (CH3 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、-NR'(CH2 )3 R'、-NR'(CH2 )4 R'、-NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-NR'(CH2 )3 N(R')2 、-NR'(CH2 )4 N(R')2 、-NR'(CH2 )OR'、-NR'(CH2 )2 OR'、-NR'(CH2 )3 OR'或-NR'(CH2 )4 OR'，其中R5 係視情況被y個存在之R7 取代，其中y為0-5，且R7 為=O、=NR"、=S、鹵素、-CN、-NO2 或W-R'，其中W為一個鍵結或視情況經取代之C1 -C6 亞烷基鏈，其中此鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-NR"-、-S-、-O-、-CS-、-CO2 -、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR"-、-NR"CO-、-NR"CO2 -、-SO2 NR"-、-NR"SO2 -、-CONR"NR"-、-NR"CONR"-、-OCONR"-、-NR"NR"-、-NR"SO2 NR"-、-SO-、-SO2 -、-PO-、-PO2 -或-POR"-置換，且各存在之R" 係獨立為氫或視情況經取代之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R" 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
於又再其他具體實施例中，關於式I-B 化合物：a. R1 為氫、C1 -C4 烷基、-COR'、-SO2 R'或-Si(R')3 ；b. R2 與R4 各獨立為Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2 、-N(CH3 )2 、-N(Et)2 、-N(iPr)2 、-O(CH2 )2 OCH3 、-CONH2 、-COOCH3 、-OH、-CH2 OH、-NHCOCH3 、-SO2 NH2 、-SO2 N(Me)2 ，或視情況經取代之基團，選自C1 -C4 烷基，C1 -C4 烷氧基，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；其中R2 與R4 各獨立且視情況被z個存在之R6 取代，其中z為0,1,2或3，且各存在之R6 係獨立為氫、R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、-CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、-NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、-NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR'(CH2 )4 OR"；c. R3 係獨立為Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、 -NH2 、-N(CH3 )2 、-N(Et)2 、-N(iPr)2 、-O(CH2 )2 OCH3 、-CONH2 、-COOCH3 、-OH、-CH2 OH、-NHCOCH3 、-SO2 NH2 、-SO2 N(Me)2 ，或視情況經取代之基團，選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基，其中R3 係獨立且視情況被z個存在之R6 取代，其中z為0或1，且各存在之R6 係獨立為氫、R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、-CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、-NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、-NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR'(CH2 )4 OR"；d.各存在之R5 係獨立為氫、R'、-CH2 R'、鹵素、CN、NO2 、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-SR'、-CH2 SR'、-COOR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'、-NR'CO(CH2 )2 R'、-NR'COOR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )2 N(R')2 、-CONR(CH2 )3 N(R')2 、-CONR'(CH2 )4 N(R')2 、-O(CH2 )2 OR'、O(CH2 )3 OR'、O(CH2 )4 OR'、-O(CH2 )2 N(R')2 、-O(CH2 )3 N(R')2 、 -O(CH2 )4 N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH2 (CH3 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、-NR'(CH2 )3 R'、-NR'(CH2 )4 R'、-NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-NR'(CH2 )3 N(R')2 、-NR'(CH2 )4 N(R')2 、-NR'(CH2 )OR'、-NR'(CH2 )2 OR'、-NR'(CH2 )3 OR'或-NR'(CH2 )4 OR'，其中R5 係視情況被y個存在之R7 取代，其中y為0,1,2或3，且各存在之R7 係獨立為氫、R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、-CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、-NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、-NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR"(CH2 )4 OR"。
在其他具體實施例中，關於式I-B 化合物及就在上文所描述之子集，R1 為氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、對-甲苯磺醯基(Ts)、第三-丁基二甲基矽烷基(TBS)、三異丙基矽烷基(TIPS)或三乙基矽烷基(TES)。
於又再其他具體實施例中，關於式I-B 化合物及就在上文所描述之子集，R2 、R3 及R4 各為氫。在其他具體實施例 中，R2 、R3 或R4 之一為氫。於又再其他具體實施例中，R2 、R3 或R4 中之兩個為氫。於又再其他具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為鹵素、CN、NO2 或V-R'。於又進一步具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為鹵素。於又再進一步具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為Cl。
在其他具體實施例中，關於式I-B 化合物及就在上文所描述之子集，R2 、R3 及R4 各獨立且視情況被z個存在之R6 取代，其中z為1、2或3，且各存在之R6 係獨立為F、Cl、Br、CN、OH、NH2 、-CH2 OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-CH2 O(C1 -C6 烷基)、-CO(C1 -C6 烷基)、-COO(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-CONH2 、-CON(C1 -C6 烷基)、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 苯基、苯基、苄基、-N(C1 -C6 烷基)2 或-S(C1 -C6 烷基)，其中各前述苯基、苄基及C1 -C6 烷基係獨立且視情況經取代，且其中各前述C1 -C6 烷基係為線性、分枝狀或環狀，其附帶條件是R3 不為苯基。
在某些舉例之具體實施例中，關於式I-B 化合物及就在上文所描述之子集，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH2 (CH3 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 或-NR'(CH2 )2 N(R')2 。在其他具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為-OR'。於又再其他具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'。於又再其他具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存 在之R5 為視情況經取代之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫。
於又其他具體實施例中，關於式I-B 化合物及就在上文所描述之子集，R5 係視情況被y個存在之R7 取代，其中y為1、2或3，且各存在之R7 係獨立為F、Cl、Br、CN、OH、NH2 、-CH2 OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-CH2 O(C1 -C6 烷基)、-CO(C1 -C6 烷基)、-COO(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-CONH2 、-CON(C1 -C6 烷基)、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 苯基、苯基、苄基、-N(C1 -C6 烷基)2 或-S(C1 -C6 烷基)，其中各前述苯基、苄基及C1 -C6 烷基係獨立且視情況經取代，且其中各前述C1 -C6 烷基係為線性、分枝狀或環狀。
於又再其他具體實施例中，關於式I-B 化合物及就在上文所描述子集，x為1、2或3；至少一個存在之R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH2 (CH3 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，或3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧 或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在某些具體實施例中，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中該環係視情況被1-3個存在之R7 取代。在其他具體實施例中，R'為氫，C1 -C4 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。於又再其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
其中y與R7 係一般性地及在上文子集中描述。
於又再其他具體實施例中，x為1，且化合物具有通式I-B-i ： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係一般性地且在上文與此處之子集中描述，且R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH2 (CH3 )R'-NR'(CH2 )2 R'、 NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，或3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在一些具體實施例中，R5 為N(R')2 。在某些具體實施例中，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中該環係視情況被1-3個存在之R7 取代。在其他具體實施例中，R'為氫，C1 -C4 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。於又再其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
在又其他具體實施例中，x為0-3，且化合物具有通式I-B-ii： 其中R1 、R2 、R3 及R4 係一般性地及在上文與此處子集中描述，且各R5 係獨立選自鹵素、視情況經取代之C1 -C6 烷基、-SR'、-CN、-COOH、-CO2 R'、-CON((R')2 、-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH(CH3 )R'-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，或3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在一些具體實施例中，R5 為N(R')2 。在某些具體實施例中，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中該環係視情況被1-3個存在之R7 取代。在其他具體實施例中，R'為氫，C1 -C4 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代， 或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。在又其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
在又其他具體實施例中，x為1-4，且化合物具有通式I-B-iii ：
其中：R3 為視情況經取代之基團，選自鹵素、視情況經取代之C1-6 烷基、CN、N(R')2 、CO2 R'、NR'COR'、CON(R')2 、CH2 N(R')2 、OR'、SR'、CH2 OR'；x為1、2或3；且R5 係選自鹵素、視情況經取代之C1-C6 脂族基團、-SR'、-CN、-COOH、-CO2 R'、-CON((R')2 、-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH(CH3 )R'-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'係選自氫，C1 -C6 脂族基團，視情況被y個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。在又其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環 狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
於又再其他具體實施例中，R1 、R2 及R4 各為氫，且x為0-3，並提供式I-B-iv 化合物：
其中：R3 為視情況經取代之基團，選自鹵素、視情況經取代之C1-6 脂族、CN、N(R')2 、CO2 R'、NR'COR'、CON(R')2 、CH2 N(R')2 、OR'、SR'、CH2 OR'；R5 係選自鹵素、視情況經取代之C1-C6 脂族基團、-SR'、-CN、-COOH、-CO2 R'、-CON((R')2 、-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH(CH3 )R'-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'係選自氫、C1 -C6 脂族基團，視情況被y個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。在又其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
於又再其他具體實施例中，R1 、R2 及R4 各為氫，且x為2，並提供式I-B-v 化合物：
其中：R3 為視情況經取代之基團，選自鹵素、視情況經取代之C1-6 脂族、CN、N(R')2 、CO2 R'、NR'COR'、CON(R')2 、CH2 N(R')2 OR'、SR'、CH2 OR'；R5 係選自鹵素、視情況經取代之C1 -C6 脂族基團、-SR'、-CN、-COOH、-CO2 R'、-CON((R')2 、-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH(CH3 )R'-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'係選自氫，C1 -C6 脂族基團，視情況被y個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。在又其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
於又再其他具體實施例中，R1 、R2 及R4 各為氫，且x為2，並提供式I-B-vi 化合物：
其中：R3 為視情況經取代之基團，選自鹵素、視情況經取代之C1-6 脂族、CN、N(R')2 、CO2 R'、NR'COR'、CON(R')2 、CH2 N(R')2 OR'、SR'、CH2 OR'；R5 係選自鹵素、視情況經取代之C1-C6 脂族基團、-SR'、-CN、-COOH、-CO2 R'、-CON((R')2 、-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH(CH3 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'係選自氫，C1 -C6 脂族基團，視情況被y個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。在又其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
通式I 化合物之某些其他子集包括：式I-E化合物：
其中R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及x各一般性地於上文及在上述與此處之子集中描述。
在一些具體實施例中，關於式I-E 化合物：a. R1 為：i. T-R'，其中T為一個鍵結或視情況經取代之C1- C6 亞烷基鏈，其中至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-O-、-S-、-NR'-、-OCO-、-COO--SO2 -或-CO-置換，且R'為氫、C1 -C4 -烷基或視情況經取代之5-或6-員芳基或雜芳基，或ii. -Si(R')3 ，其中R'為氫，C1 -C4 -烷基或視情況經取代之5-或6-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；b. R2 、R3 及R4 各獨立為氫、R'、鹵素、CN、NO2 、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-SR'、-CH2 SR'、-COOR'、-NR'COR'、-NR'C(O)OR'、-NR'COCH2 R'、-NR'CO(CH2 )2 R'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )3 N(R')2 、-CONR'(CH2 )4 N(R')2 、-O(CH2 )2 OR'、O(CH2 )3 OR'、O(CH2 )4 OR'、-O(CH2 )2 N(R')2 、-O(CH2 )3 N(R')2 或-O(CH2 )4 N(R')2 ；其中R2 、R3 及R4 係各視情況被z個存 在之R6 取代，其中z為0-5，且R6 為=O、=NR"、=S、鹵素、-CN、-NO2 或Z-R"，其中Z為一個鍵結或視情況經取代之C1 -C6 亞烷基鏈，其中該鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-NR"-、-S-、-O-、-CS-、-CO2 -、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR"-、-NR"CO-、-NR"CO2 -、-SO2 NR"-、-NR"SO2 -、-CONR"NR"-、-NR"CONR"-、-OCONR"-、-NR"NR"-、-NR"SO2 NR"-、-SO-、-SO2 -、-PO-、-PO2 -或-POR"-置換，且各存在之R" 係獨立為氫或視情況經取代之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R" 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；c.各存在之R5 係獨立為氫、R'、-CH2 R'、鹵素、CN、NO2 、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-SR'、-CH2 SR'、-COOR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'、-NR'CO(CH2 )2 R'、-NR'COOR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )2 N(R')2 、-CONR(CH2 )3 N(R')2 、-CONR'(CH2 )4 N(R')2 、-O(CH2 )2 OR'、O(CH2 )3 OR'、O(CH2 )4 OR'、-O(CH2 )2 N(R')2 、-O(CH2 )3 N(R')2 、-O(CH2 )4 N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、 -NR'(CH2 )R'、-NR'CH(CH3 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、-NR'(CH2 )3 R'、-NR'(CH2 )4 R'、-NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-NR'(CH2 )3 N(R')2 、-NR'(CH2 )4 N(R')2 、-NR'(CH2 )OR'、-NR'(CH2 )2 OR'、-NR'(CH2 )3 OR'或-NR'(CH2 )4 OR'，其中R5 係視情況被y個存在之R7 取代，其中y為0-5，且R7 為=O、=NR"、=S、鹵素、-CN、-NO2 或W-R'，其中W為一個鍵結或視情況經取代之C1 -C6 亞烷基鏈，其中該鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-NR"-、-S-、-O-、-CS-、-CO2 -、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR"-、-NR"CO-、-NR"CO2 -、-SO2 NR"-、-NR"SO2 -、-CONR"NR"-、-NR"CONR"-、-OCONR"-、-NR"NR"-、-NR"SO2 NR"-、-SO-、-SO2 -、-PO-、-PO2 -或-POR"-置換，且各存在之R" 係獨立為氫或視情況經取代之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R" 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
於又再其他具體實施例中，關於式I-E 化合物：a. R1 為氫、C1 -C4 烷基、-COR'、-SO2 R'或-Si(R')3 ；b. R2 與R4 各獨立為Cl、Br、F、-CN、-COOH、 -COOMe、-NH2 、-N(CH3 )2 、-N(Et)2 、-N(iPr)2 、-O(CH2 )2 OCH3 、-CONH2 、-COOCH3 、-OH、-CH2 OH、-NHCOCH3 、-SO2 NH2 、-SO2 N(Me)2 ，或視情況經取代之基團，選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；其中R2 、R3 及R4 各獨立且視情況被z個存在之R6 取代，其中z為0,1,2或3，且各存在之R6 係獨立為氫、R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、-CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、-NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、-NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR'(CH2 )4 OR"；c. R3 係獨立為Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2 、-N(CH3 )2 、-N(Et)2 、-N(iPr)2 、-O(CH2 )2 OCH3 、-CONH2 、-COOCH3 、-OH、-CH2 OH、-NHCOCH3 、 -SO2 NH2 、-SO2 N(Me)2 ，或視情況經取代之基團，選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基，其中R3 係獨立且視情況被z個存在之R6 取代，其中z為0或1，且各存在之R6 係獨立為氫、R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、-CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、-NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、-NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR"(CH2 )4 OR"；d.各存在之R5 係獨立為氫、R'、-CH2 R'、鹵素、CN、NO2 、-N(R')2 、-CH2 N(R')2 、-OR'、-CH2 OR'、-SR'、-CH2 SR'、-COOR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'、-NR'CO(CH2 )2 R'、-NR'COOR'、-CON(R')2 、-SO2 N(R')2 、-CONR'(CH2 )2 N(R')2 、-CONR(CH2 )3 N(R')2 、-CONR'(CH2 )4 N(R')2 、-O(CH2 )2 OR'、O(CH2 )3 OR'、O(CH2 )4 OR'、-O(CH2 )2 N(R')2 、-O(CH2 )3 N(R')2 、-O(CH2 )4 N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH(CH3 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、-NR'(CH2 )3 R'、-NR'(CH2 )4 R'、-NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、 -NR'(CH2 )3 N(R')2 、-NR'(CH2 )4 N(R')2 、-NR'(CH2 )OR'、-NR'(CH2 )2 OR'、-NR'(CH2 )3 OR'或-NR'(CH2 )4 OR'，其中R5 係視情況被y個存在之R7 取代，其中y為0,1,2或3，且各存在之R7 係獨立為氫、R"、-CH2 R"、鹵素、CN、NO2 、-N(R")2 、-CH2 N(R")2 、-OR"、-CH2 OR"、-SR"、-CH2 SR"、-COOR"、-NR"COR"、-NR"COOR"、-CON(R")2 、-SO2 N(R")2 、-CONR"(CH2 )2 N(R")2 、-CONR(CH2 )3 N(R")2 、-CONR"(CH2 )4 N(R")2 、-O(CH2 )2 OR"、O(CH2 )3 OR"、O(CH2 )4 OR"、-O(CH2 )2 N(R")2 、-O(CH2 )3 N(R")2 、-O(CH2 )4 N(R")2 、-NR"CH(CH2 OH)R"、-NR"CH(CH2 CH2 OH)R"、-NR"(CH2 )R"、-NR"(CH2 )2 R"、-NR"(CH2 )3 R"、-NR"(CH2 )4 R"、-NR"(CH2 )N(R")2 、-NR"(CH2 )2 N(R")2 、-NR"(CH2 )3 N(R")2 、-NR"(CH2 )4 N(R")2 、-NR"(CH2 )OR"、-NR"(CH2 )2 OR"、-NR"(CH2 )3 OR"或-NR"(CH2 )4 OR"。
在其他具體實施例中，關於式I-E 化合物及就在上文所描述之子集，R1 為氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、對-甲苯磺醯基(Ts)、第三-丁基二甲基矽烷基(TBS)、三異丙基矽烷基(TIPS)或三乙基矽烷基(TES)。
於又再其他具體實施例中，關於式I-E 化合物及就在上文所描述之子集，R2 、R3 及R4 各為氫。在其他具體實施例中，R2 、R3 或R4 之一為氫。在又其他具體實施例中，R2 、R3 或R4 中之兩個為氫。在又其他具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為鹵素、CN、NO2 或V-R'。於又再進一步具體 實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為鹵素。於又進一步具體實施例中，R2 與R4 均為氫，而R3 為Cl。
在其他具體實施例中，關於式I-E化合物及就在上文所描述之子集，R2 、R3 及R4 各獨立且視情況被z個存在之R6 取代，其中z為1、2或3，且各存在之R6 係獨立為F、Cl、Br、CN、OH、NH2 、-CH2 OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-CH2 O(C1 -C6 烷基)、-CO(C1 -C6 烷基)、-COO(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-CONH2 、-CON(C1 -C6 烷基)、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 苯基、苯基、苄基、-N(C1 -C6 烷基)2 或-S(C1 -C6 烷基)，其中各前述苯基、苄基及C1 -C6 烷基係獨立且視情況經取代，且其中各前述C1 -C6 烷基係為線性、分枝狀或環狀。
於某些舉例之具體實施例中，關於式I-E 化合物及就在上文所描述之子集，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH(CH3 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 或-NR'(CH2 )2 N(R')2 。
在其他具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為-OR'。在又其他具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'。於又再其他具體實施例中，x為1、2或3，且至少一個存在之R5 為視情況經取代之C1- C6 脂族基團，3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽 和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫。
於又再其他具體實施例中，關於式I-E化合物及就在上文所描述之子集，R5 係視情況被y個存在之R7 取代，其中y為1、2或3，且各存在之R7 係獨立為F、Cl、Br、CN、OH、NH2 、-CH2 OH、C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-CH2 O(C1 -C6 烷基)、-CO(C1 -C6 烷基)、-COO(C1 -C6 烷基)、-NHSO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 NH2 、-CONH2 、-CON(C1 -C6 烷基)、-SO2 (C1 -C6 烷基)、-SO2 苯基、苯基、苄基、-N(C1 -C6 烷基)2 或-S(C1 -C6 烷基)，其中各前述苯基、苄基及C1 -C6 烷基係獨立且視情況經取代，且其中各前述C1 -C6 烷基係為線性、分枝狀或環狀。
在又其他具體實施例中，式I-E 化合物及就在上文所描述之子集，x為1、2或3；至少一個存在之R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH(CH3 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，或3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、 氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在某些具體實施例中，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中該環係視情況被1-3個存在之R7 取代。在其他具體實施例中，R'為氫，C1 -C4 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。在又其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
其中y與R7 係一般性地及在上文子集中描述。
在又其他具體實施例中，x為1，且化合物具有通式I-E-i ：
其中R1 、R2 、R3 及R4 係一般性地及在上文與此處之子集中描述，且R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH2 (CH3 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，或3-8-員飽和、部份不飽和或完全 不飽和單環狀環，具有0-3個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，或8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統，具有0-5個雜原子，獨立選自氮、氧或硫；或兩個存在之R’ 係與其所結合之原子一起採用，以形成視情況經取代之3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中各存在之R'係視情況被y個存在之R7 取代。在一些具體實施例中，R5 為N(R')2 。在某些具體實施例中，R'為氫，C1 -C6 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為5-10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或完全不飽和環，具有0-4個雜原子，獨立選自氮、氧或硫，其中該環係視情況被1-3個存在之R7 取代。在其他具體實施例中，R'為氫，C1 -C4 烷基，視情況被1-3個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。在又其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
於又再其他具體實施例中，R1 、R2 及R4 各為氫，並提供式I-E-ii 化合物：
其中：R3 為視情況經取代之基團，選自鹵素、視情況經取代之C1-6 烷基、CN、N(R')2 、CO2 R'、NR'COR'、CON(R')2 、CH2 N(R')2 OR'、SR'、CH2 OR'；x為1、2或3；且至少一個存在之R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NRCH2 (CH3 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，視情況被y個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。在又其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
於又再其他具體實施例中，R1 、R2 及R4 各為氫，且x為0-3，並提供式I-E-iii 化合物：
其中：R3 為視情況經取代之基團，選自鹵素、視情況經取代之C1-6 烷基、CN、N(R')2 、CO2 R'、NR'COR'、CON(R')2 、CH2 N(R')2 OR'、SR'、CH2 OR'；R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、 -NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH2 (CH3 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，視情況被y個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。在又其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。
於又再其他具體實施例中，R1 、R2 及R4 各為氫，且x為1，並提供式I-E-iv 化合物：
其中：R3 為視情況經取代之基團，選自鹵素、視情況經取代之C1-6 烷基、CN、N(R')2 、CO2 R'、NR'COR'、CON(R')2 、CH2 N(R')2 、OR'、SR'、CH2 OR'；R5 為-N(R')2 、-NR'CH(CH2 OH)R'、-NR'CH(CH2 CH2 OH)R'、-NR'(CH2 )R'、-NR'CH2 (CH3 )R'、-NR'(CH2 )2 R'、NR'(CH2 )N(R')2 、-NR'(CH2 )2 N(R')2 、-OR'、-NR'COR'、-NR'COCH2 R'或-NR'CO(CH2 )2 R'；且R'為C1 -C6 脂族基團，視情況被y個存在之R7 取代，或為環，選自(i)-(xLvi)或(xLvii)，描述於前文(原文[0059])。在又其他具體實施例中，R5 為-N(R')2 ，且兩 個存在之R'係和彼等所結合之氮原子一起採用，以形成視情況經取代之3-10-員單環狀或雙環狀雜環。在某些具體實施例中，該環係選自(a)-(o)，描述於前文(原文[0060])。式I-A 化合物之代表性實例係敘述於下文表2中。
4.用途、配方及投藥
藥學上可接受之組合物
正如上文所討論者，本發明係提供一些化合物，其係為蛋白質激酶之抑制劑，且因此本發明化合物可用於治療疾病、病症及症狀，包括但不限於增生病症、心臟病、神經變性病症、精神病症、自身免疫病症、與器官移植有關聯之症狀、炎性病症、免疫學上所媒介之病症、病毒疾病或骨頭病症。在某些具體實施例中，化合物可用於治療免疫 回應，譬如過敏性或類型I過敏性反應或氣喘；自身免疫疾病，譬如移植排斥、移植物對宿主疾病、風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化；神經變性病症，譬如家族性肌萎縮性側索硬化(FALS)；及固體與血液學惡性病症，譬如白血病與淋巴瘤。
此等化合物及其醫藥組合物亦可用於治療或預防多種病症，包括但不限於心臟疾病、糖尿病、阿耳滋海默氏疾病、免疫不全病症、炎性疾病、高血壓、過敏性疾病、自身免疫疾病、破壞性骨質病症(譬如骨質疏鬆症)、增生病症、傳染性疾病、以免疫學方式所媒介之疾病及病毒疾病。此等組合物亦可使用於預防細胞死亡與增生之方法中，因此可用以治療或預防中風時之再灌注/絕血、心臟病發作及器官缺氧。此等組合物亦可使用於預防凝血酶所引致之血小板凝集之方法中。此等組合物尤其可用於一些病症，譬如慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓樣白血病(AML)、急性前骨髓細胞白血病(APL)、風濕性關節炎、氣喘、骨關節炎、絕血、癌症(包括但不限於卵巢癌、乳癌及子宮內膜癌)、肝病(包括肝絕血)、心臟疾病(譬如心肌梗塞與鬱血性心衰竭)、涉及T細胞活化作用之病理學免疫症狀及神經變性病症。
因此，於本發明之另一方面，係提供藥學上可接受之組合物，其中此等組合物包含任何如本文中所述之化合物，及視情況包含藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些具體實施例中，此等組合物係視情況進一步包含一或多種 其他治療劑。
亦應明瞭的是，某些本發明化合物可以自由態形式存在，以用於治療，或在適當情況下，作成其藥學上可接受之衍生物。根據本發明，藥學上可接受之衍生物包括但不限於藥學上可接受之前體藥物、鹽、酯、此種酯之鹽或任何其他加成物或衍生物，其在投予有需要之病患時，能夠直接或間接提供化合物，如以其他方式於本文中所述者，或其新陳代謝產物或殘留物。
於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"一詞，係指此等鹽係在安全可靠醫療判斷之範圍內，適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，且伴隨著合理利益/風險比。"藥學上可接受之鹽"係意謂本發明化合物之任何無毒性鹽或其酯之鹽，其在投予接受者時，能夠無論是直接或間接提供本發明化合物或其具抑制活性之新陳代謝產物或殘留物。於本文中使用之"其具抑制活性之新陳代謝產物或殘留物"一詞，係意謂其新陳代謝產物或殘留物亦為JAK-3、ROCK及極光體之抑制劑。
藥學上可接受之鹽係為此項技藝中所習知。例如，S.M.Berge等人係詳細地在醫藥科學期刊 ，1977 ,66 ,1-19中描述藥學上可接受之鹽，其係併於本文供參考。本發明化合物之藥學上可接受之鹽類，係包括衍生自適當無機與有機酸及鹼者。藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例，係為與無機酸類形成之胺基之鹽，該酸類譬如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或與有機酸類形成之鹽，該酸類譬 如醋酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或利用此項技藝中所使用之其他方法，譬如離子交換。其他藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳酸生物酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。衍生自適當鹼之鹽，包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。本發明亦設想到於本文中所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級化作用。水或油溶性或可分散產物可藉由此種四級化作用獲得。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受之鹽，當適當時係包括使用抗衡離子形成之無毒性銨、四級銨及胺陽離子，該抗衡離子譬如鹵化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根。
如上文所述，本發明之藥學上可接受之組合物另外包含 藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，於本文中使用時，其包括任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑等，按適合所要之特定劑量形式而定。Remington氏醫藥科學，第十六版，E.W.Martin(Mack出版公司(Easton,PA),1980)揭示使用於調配藥學上可接受組合物之各種載劑，及其製備之已知技術。除非達到任何習用載劑媒質係與本發明化合物不相容之程度，譬如因產生任何不期望生物學作用或者以有害方式與藥學上可接受組合物之任何其他成份交互作用，否則其使用係意欲被涵蓋在本發明之範圍內。可充作藥學上可接受載劑之一些物質實例，包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂，血清蛋白質，譬如人類血清白蛋白，緩衝物質，譬如磷酸鹽、甘胺酸、花楸酸或花楸酸鉀，飽和植物脂肪酸類之部份甘油酯混合物，水，鹽，或電解質，譬如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚丙烯酸酯，蠟類、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合體、羊毛脂，糖類，譬如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，譬如玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，譬如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素醋酸酯；粉末狀西黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，譬如可可豆脂與栓劑蠟類；油類，譬如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油及大豆油；二醇類，譬如丙二醇或聚乙二醇；酯類，譬如油酸乙 酯與月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，譬如氫氧化鎂與氫氧化鋁；海藻酸；不含熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇，及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒性可相容潤滑劑，譬如月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂，以及著色劑、離型劑、塗覆劑，增甜、矯味及芳香劑，防腐劑及抗氧化劑，亦可存在於組合物中，根據配方設計師之判斷。
化合物與藥學上可接受.組合物之用途
於又另一方面，係提供一種治療或減輕增生病症、心臟病、神經變性病症、精神病症、自身免疫病症、與器官移植有關聯之症狀、炎性病症、免疫學上所媒介之病症、病毒疾病或骨頭病症之嚴重性之方法，其包括對有需要之病患投予有效量之化合物或包含化合物之藥學上可接受組合物。在本發明之某些具體實施例中，"有效量"之化合物或藥學上可接受之組合物，係為有效治療或減輕增生病症、心臟病、神經變性病症、精神病症、自身免疫病症、與器官移植有關聯症狀、炎性病症、免疫學上所媒介之病症、病毒疾病或骨頭病症嚴重性之量。
在其他方面，本發明包括一種治療或減輕多種病症嚴重性之方法，該病症包括但不限於心臟疾病、糖尿病、阿耳滋海默氏疾病、免疫不全病症、炎性疾病、高血壓、過敏性疾病、自身免疫疾病、破壞性骨質病症(譬如骨質疏鬆症)、增生病症、傳染性疾病、以免疫學方式所媒介之疾病及病毒疾病。在其他方面，本發明包括預防細胞死亡與增生之方法，因此可用以治療或預防於中風時之再灌注/ 絕血、心臟病發作及器官缺氧。在其他具體實施例中，本發明包括預防凝血酶所引致之血小板凝集之方法。本發明亦包括治療、減輕嚴重性或預防病症之方法，該病症譬如慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓樣白血病(AML)、急性前骨髓細胞白血病(APL)、風濕性關節炎、氣喘、骨關節炎、絕血、癌症(包括但不限於卵巢癌、乳癌及子宮內膜癌)、肝病(包括肝絕血)、心臟疾病(譬如心肌梗塞與鬱血性心衰竭)、涉及T細胞活化作用之病理學免疫症狀及神經變性病症。
根據本發明之方法，化合物與組合物可使用有效治療或減輕增生病症、心臟病、神經變性病症、自身免疫病症、與器官移植有關聯症狀、炎性病症、免疫學上所媒介之病症、病毒疾病或骨頭病症嚴重性之任何量與任何投藥途徑投予。所需要之確實量係隨著病患而改變，依病患之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重性、特定藥劑、其投藥模式等而定。為了易於投藥與劑量均勻性，本發明化合物較佳係經調配成劑量單位形式。於本文中使用之"劑量單位形式"措辭，係指適於待治療病患藥劑之物理上不連續單位。但是，應明瞭的是，本發明化合物與組合物之總每日用量，係由負責醫師在安全可靠醫學判斷之範圍內決定。對任何特定病患或生物體之特定有效劑量程度，係依多種因素而定，包括被治療之病症與病症之嚴重性；所採用特定化合物之活性；所採用之特定組合物；病患之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食；所採用特定化合物之投 藥時間、投藥途徑及***速率；治療之延續時間；與所採用之特定化合物合併或同時使用之藥物，及在醫學技藝上習知之類似因素。於本文中使用之"病患"一詞，係意謂動物，較佳為哺乳動物，而最佳為人類。
本發明之藥學上可接受組合物可以經口方式、直腸方式、非經腸方式、腦池內方式、***內方式、腹膜腔內方式、局部方式(譬如藉由粉末、軟膏或滴液)、面頰方式，譬如口腔或鼻噴霧劑，或其類似方式，投予人類及其他動物，依被治療感染之嚴重性而定。在某些具體實施例中，本發明化合物可以口服方式或非經腸方式，於每天約0.01毫克/公斤至約50毫克/公斤，且較佳為約1毫克/公斤至約25毫克/公斤病患體重之劑量程度下投藥，一天一或多次，以獲得所要之治療效果。
供口服投藥之液體劑型，包括但不限於藥學上可接受之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻及芝麻油類)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類，以及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，譬如潤濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、矯味及芳香劑。
可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根 據已知技藝，使用適當分散或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液、懸浮液或乳化液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在1,3-丁二醇中作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、U.S.P.林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，習用上係採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成單-或二酸甘油酯。此外，脂肪酸類，譬如油酸，係被使用於製備可注射劑。
可注射配方可經滅菌，例如經過留住細菌之濾器過濾，或藉由摻入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑，其可在使用之前被溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射媒質中。
為延長本發明化合物之作用，經常期望減緩來自皮下或肌內注射之化合物之吸收。這可利用具有不良水溶解度之結晶性或非晶質物質之液體懸浮液達成。於是，化合物之吸收速率係依其溶解速率而定，其依次可係依晶體大小與結晶形式而定。或者，以非經腸方式投予之化合物形式之延遲吸收，係經由使化合物溶解或懸浮於油媒劑中而達成。可注射積貯形式係經由形成化合物在生物可降解聚合體(譬如聚內交酯-聚乙交酯)中之微膠囊基質而製成。依化合物對聚合體之比例及所採用特定聚合體之性質而定，化合物釋出之速率可加以控制。其他生物可降解聚合體之實例，包括聚(原酸酯類)與聚(酐類)。積貯可注射配方亦經由使化合物捕獲在可與身體組織相容之微脂粒或微乳劑 中而製成。
供直腸或***投藥用之組合物較佳為栓劑，其可經由將本發明化合物與適當無刺激性賦形劑或載劑混合而製成，該載劑譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或***腔中熔解，並釋出活性化合物。
供口服投藥之固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末及顆粒。在此種固體劑型中，活性化合物係與至少一種惰性、藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，譬如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填料或增量劑，譬如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、蔗糖及***膠，c)保濕劑，譬如甘油，d)崩解劑，譬如瓊脂--瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶解阻滯劑，譬如石蠟，f)吸收加速劑，譬如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，譬如高嶺土與膨土，及i)潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可採用類似類型之固體組合物，在軟性與硬質充填明膠膠囊中作為填料，使用賦形劑，譬如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型，可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗 層及醫藥調配技藝上習知之其他塗層。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種組合物，其只會或優先地在腸道之某一部份釋出活性成份，視情況以延遲方式。可使用之包埋組合物之實例包括聚合體物質與蠟類。亦可採用類似類型之固體組合物，在軟性與硬質充填明膠膠囊中作為填料，使用賦形劑，譬如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物亦可呈微包覆形式，具有一或多種如上述之賦形劑。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型，可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層、釋出控制塗層及醫藥調配技藝上習知之其他塗層。在此種固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑互混，譬如蔗糖、乳糖或澱粉。如同正常實施一般，此種劑型亦可包含其他不為惰性稀釋劑之物質，例如製藥片用潤滑劑及其他製藥片用助劑，譬如硬脂酸鎂與微晶性纖維素。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種組合物，其只會或優先地在腸道之某一部份釋出活性成份，視情況以延遲方式。可使用之包埋組合物之實例包括聚合體物質與蠟類。
供本發明化合物局部或經皮投藥之劑型，包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸藥或貼藥。活性成份係於無菌條件下，與藥學上可接受之載劑及可能需要之任何必須防腐劑或緩衝劑互混。眼藥配方、滴耳液及眼藥水，亦意欲涵蓋在本發明之範圍內。此外，本 發明係意欲涵蓋利用經皮貼藥，其具有提供化合物之受控傳輸至身體之附加優點。此種劑型可經由使化合物溶解或分配於適當媒質中而製成。亦可使用吸收增強劑以增加化合物越過皮膚之通量。此速率可藉由無論是提供速率控制薄膜或經由使化合物分散於聚合體基質或凝膠中而加以控制。
正如一般性地於上文所描述者，本發明化合物可作為蛋白質激酶之抑制劑使用。於一項具體實施例中，本發明之化合物與組合物係為一或多種JAK-3、ROCK及極光體異構重組物之抑制劑，且因此，在不希望被任何特定理論所束縛下，此等化合物與組合物係特別可用於治療或減輕疾病、症狀或病症之嚴重性，其中JAK-3、ROCK或極光體之活化作用係牽連該疾病、症狀或病症。當JAK-3、ROCK或極光體之活化作用係牽連特定疾病、症狀或病症時，該疾病、症狀或病症亦可被稱為"JAK-3-所媒介之疾病"、"ROCK所媒介之疾病"、"極光體所媒介之疾病"或疾病徵候。因此，於另一方面，本發明係提供一種治療或減輕疾病、症狀或病症嚴重性之方法，其中一或多種JAK-3、ROCK或極光體異構重組物之活化作用係牽連該疾病狀態。
被使用於本發明中作為JAK-3、ROCK或極光體抑制劑之化合物，其活性可於活體外、活體內或在細胞系中檢測。活體外檢測包括測定經活化JAK-3、ROCK或極光體之無論是磷醯化活性或ATPase活性之抑制之檢測。替代活體外檢測係定量抑制劑結合至JAK-3、ROCK或極光體之能力。抑 制劑結合可以下述方式度量，在結合之前使抑制劑進行放射性標識，單離抑制劑/JAK-3、抑制劑/ROCK或抑制劑/極光體複合物，及測定經結合放射性標識之量。或者，抑制劑結合可藉由操作競爭實驗而測得，其中係將新穎抑制劑與已結合至已知放射配位體之JAK-3、ROCK或極光體一起培養。
於本文中使用之"可度量地抑制"一詞，係意謂在包含該組合物與JAK-3、ROCK或極光體激酶之試樣，與包含JAK-3、ROCK或極光體激酶而該組合物不存在之相當試樣之間，於JAK-3、ROCK或極光體活性中之可度量改變。
於本文中使用之"JAK所媒介之疾病"一詞，係意謂其中已知JAK族群激酶係扮演一項角色之任何疾病或其他有害症狀。此種症狀係包括但不限於免疫回應，譬如過敏性或類型I過敏性反應，氣喘，自身免疫疾病，譬如移植排斥、移植物對宿主疾病、風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化，神經變性病症，譬如家族性肌萎縮性側索硬化(FALS)，以及在固體與血液學惡性病症中，譬如白血病與淋巴瘤。
於本文中使用之"ROCK所媒介之症狀"或"疾病"術語，係意謂其中已知ROCK係扮演一項角色之任何疾病或其他有害症狀。"ROCK所媒介之症狀"或"疾病"術語，亦意謂經由以ROCK抑制劑治療而被減輕之疾病或症狀。此種症狀係包括但不限於高血壓、心狡痛、腦血管收縮作用、氣喘、末梢循環病症、早產、癌症、***機能障礙、動脈硬 化、痙攣(腦血管痙攣與冠狀血管痙攣)、視網膜病(例如青光眼)、炎性病症、自身免疫病症、AIDS、骨質疏鬆症、心肌肥大、絕血/再灌注所引致之損傷及內皮機能障礙。
於本文中使用之"極光體所媒介之症狀"或"疾病"術語，係意謂其中已知極光體係扮演一項角色之任何疾病或其他有害症狀。"極光體所媒介之症狀"或"疾病"術語，亦意謂經由以極光體抑制劑治療而被減輕之疾病或症狀。此種症狀係包括但不限於免疫回應，譬如過敏性或類型I過敏性反應，氣喘，自身免疫疾病，譬如移植排斥、移植物對宿主疾病、風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化，神經變性病症，譬如家族性肌萎縮性側索硬化(FALS)，以及在固體與血液學惡性病症中，譬如白血病與淋巴瘤。
亦應明瞭的是，可將本發明化合物與藥學上可接受之組合物採用於組合療法中，意即此等化合物與藥學上可接受之組合物可與一或多種其他所要之治療劑或醫療程序同時，在其之前或在其之後投藥。採用於合併服法中之療法(治療劑或程序)之特定組合，將考慮所要之治療劑及/或程序與欲被達成所要治療效果之相容性。亦應明瞭的是，所採用之療法可對相同病症達成所要之作用(例如，本發明化合物可與另一種用以治療相同病症之藥劑同時投予)，或其可達成不同作用(例如任何不利作用之控制)。通常被投予以治療或預防特定疾病或症狀之其他治療劑， 於本文中使用時，係被稱為"適用於被治療之疾病或症狀"。
本發明抑制劑亦可與其併用之藥劑實例係包括但不限於：阿耳滋海默氏疾病用之治療藥品，譬如Aricept® 與Excelon® ；巴金生氏病用之治療藥品，譬如L-DOPA/甲基多巴肼、恩塔卡朋(entacapone)、洛賓若(ropinrole)、普拉米佩索(pramipexole)、溴麥角環肽、伯郭內酯(pergolide)、三己吩弟(trihexephendyl)及金剛胺；治療多發性硬化(MS)之藥劑，譬如β干擾素(例如Avonex® 與Rebif® )、Copaxone® 及絲裂黃酮(mitoxantrone)；氣喘用之治療藥品，譬如舒喘寧(albuterol)與Singulair® ；治療精神***症之藥劑，譬如吉普瑞克沙(zyprexa)、利司伯達(risperdal)、色奎爾(seroquel)及鹵哌啶酮；消炎劑，譬如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺及硫酸沙(sulfasalazine)；免疫調制與免疫抑制劑，譬如環孢素、塔可利馬斯(tacrolimus)、雷帕霉素、分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硝基脒唑硫嘌呤及硫酸沙(sulfasalazine)；神經營養因子，譬如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗搐搦劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗巴金生氏病劑；治療心血管疾病之藥劑，譬如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及制菌素；治療肝病之藥劑，譬如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；治療血液病症之藥劑，譬如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；及治療免疫不全病症之藥劑，譬如γ球蛋白。
存在於本發明組合物中之其他治療劑之量係不超過正常情況下在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中所投予之量。其他治療劑在目前所揭示組合物中之量，較佳範圍為通常存在於包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物量之約50%至100%。
本發明化合物或其藥學上可接受之組合物亦可被摻入用於塗覆可植入醫療裝置之組合物中，該裝置譬如假器、人造瓣膜、血管移植物、支架及導管。因此，本發明於另一方面係包括用於塗覆可植入裝置之組合物，其包含如一般性地於上文及在本文種類與亞組中所描述之本發明化合物，及適合塗覆該可植入裝置之載體。於又另一方面，本發明包括以組合物塗覆之可植入裝置，該組合物包含如一般性地於上文及在本文種類與亞組中所描述之本發明化合物，及適合塗覆該可植入裝置之載體。
例如，血管支架已被用以克服再狹窄(血管壁於傷害後之再變窄)。但是，使用支架或其他可植入裝置之病患，係冒著血塊形成或血小板活化之危險。此等不期望之作用可經由以包含激酶抑制劑之藥學上可接受之組合物預先塗覆該裝置而被防止或減輕。適當塗層與經塗覆可植入裝置之一般製備法，係描述於美國專利6,099,562；5,886,026；及5,304,121中。塗層典型上為生物可相容聚合材料，譬如水凝膠聚合體、聚甲基二矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯及其混合物。此塗層可視情況進一步被氟矽酮、多醣、聚乙二醇、磷脂或其組合之適當頂塗 層覆蓋，以在組合物中賦予受控釋出特性。
本發明之另一方面係關於在生物試樣或病患中抑制JAK-3、ROCK或極光體活性，此方法包括對病患投予式I 化合物或包含該化合物之組合物，或使該生物試樣與其接觸。於本文中使用之"生物試樣"一詞，係包括但不限於細胞培養物或其萃取物；得自哺乳動物或其萃取物之活體組織檢查物質；及血液、唾液、尿液、糞便、***、眼淚或其他體液或其萃取物。
抑制生物試樣中之JAK-3、ROCK或極光體激酶活性可用於熟諳此藝者已知之多種目的。此種目的之實例包括但不限於輸血、器官移植、生物學試樣儲存及生物學檢測。
 實例
雖然某些舉例之具體實施例係詳細地描述於下文，但應明瞭的是，其他通式I化合物可根據本文一般性地描述之方法，使用適當起始物質，藉由一般熟諳此藝者一般可採用之方法製備。
3-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2 ).
使100毫升氯仿中之氮吲哚1 (4克，0.025莫耳)冷卻至0℃。逐滴添加20毫升氯仿中之溴，將所形成之混合物在0℃下攪拌1小時。將所形成之懸浮液以0.5N HCl稀釋，並以 0.5N NaOH使水層呈鹼性，及過濾固體，以提供4克(82%)粗產物2 ，將其直接使用於下一步驟。
3-溴基-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3 )。
使20毫升無水THF中之3克(0.015莫耳)2 冷卻至-78℃，並逐滴添加己烷中之n-BuLi 2.5M(6.7毫升，0.167莫耳)。於攪拌15分鐘後，逐滴添加5毫升THF中之氯化甲苯磺醯。移除冷卻浴，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。以醚萃取，並有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得白色固體，使其通過矽膠墊(70% EtOAc；30%己烷)，獲得4.65克(84%)3 。1 H NMR CDCl3 8.4(s,1H),8.1(d,2H),7.8(s,2H),7.2(m,3H),2.3(s,3H)。
3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4 )。
使3 (850毫克，0.0024莫耳)溶於20毫升DME中，並添加品吶可硼烷(921毫克，0.0036莫耳)、Pd2 Cl2 (dppf)2 (197毫克，0.24毫莫耳)及KOAc(713毫克，0.00726莫耳)，並將混合物攪拌及在90℃下回流18小時。以醋酸乙酯稀釋，並將有機相以水及鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )及在真空中濃縮。使殘留物接受急驟式層析(20% EtOAc/80%己烷)，獲得900毫克(99%)所要之產物4 。
3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3b]吡啶(5 )。
使二羥基硼烷酯4 (900毫克，0.0023莫耳)、4-氯基-2-硫基甲基嘧啶(341毫克，0.0029莫耳)、Pd(Ph3 P)4 (260毫克，0.23 毫莫耳)及2M碳酸鈉(3.4毫升，0.0068莫耳)在20毫升DME中之混合物於氮氣下回流18小時。以醋酸乙酯稀釋，並將有機相以水及鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )及在真空中濃縮。使殘留物接受急驟式層析(40% EtOAc/60%己烷)而得460毫克(51%)所要之產物5 。1 H NMR CDCl3 8.8(d,1H),8.7(m,2H),8.4(s,1H),8.1(d,2H),7.2(m,4H),2.6(s,3H),2.3(s,3H)。
3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6 )。
使嘧啶5 (460毫克，0.0012莫耳)溶於20毫升甲醇-水(1：1)中，然後添加生氧劑(oxone)(2.14克，0.0035莫耳)，並使反應物回流18小時。於真空中移除甲醇，並將水溶液以醋酸乙酯萃取。將有機相以水及鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )及在真空中濃縮。使殘留物接受急驟式層析(40% EtOAc/60%己烷)而得160毫克(32%)所要之產物6 。LCMS ES+ =428.9。
苄基-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺(7 )。
將6 (20毫克，0.047毫莫耳)與苄胺(0.007毫升，0.061毫莫耳)在1毫升乙醇中之溶液，於密封管件中，在80℃下加熱18小時。蒸發溶劑，並將粗產物藉預備之TLC純化(50% EtOAc/50%己烷)，獲得20毫克產物，將其以甲醇中之2毫升3N NaOH去除保護4小時。添加2毫升3N HCl，並蒸發至乾涸。逆相HPLC(20-70% MeCN-水，具有0.1% TFA)(20毫升/分鐘)，獲得10毫克(75%)7 。1 H NMR DMSOD6 8.7(s,1H),8.4(s,1H),8.25(d,1H),8.1(d,1H),7.4(m,2H),7.25(m,3H),7.2(s,1H), 7.15(dd,1H),7.1(s,1H),4.8(s,2H).LCMS ES+ =302.0。
3-(6-氯-嘧啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8 )。
將二羥基硼烷酯4 (0.11克，0.276毫莫耳)、4,6-二氯嘧啶(0.049克，0.331毫莫耳)、催化用Pd(PPh3 )4 及過量碳酸鉀在DMF中之溶液，於微波中，在160℃下加熱5分鐘，造成轉化成產物，藉TLC檢測(20% EtOAc：己烷)。使反應物於EtOAc/H2 O之間作分液處理，萃取，在真空中汽提下降，並藉由矽膠管柱(溶離劑：5% EtOAc：己烷)純化，獲得8 (0.035克)，為白色固體，33%產率。
1-{4-[6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[1,4]二氮七圜烷-1-基}-乙酮(9 )。
將8 (0.035克，0.091毫莫耳)、N-乙醯基-高六氫吡(0.025克，0.181毫莫耳)、過量碳酸鉀在DMF中之溶液，在80℃加熱，5分鐘後，造成顏色改變。15分鐘後，LC/MS與TLC顯示轉化成甲苯磺醯基保護之產物。將1毫升6N NaOH與1毫升甲醇添加至反應物中，造成立即移除甲苯磺醯基，藉LC/MS檢測(M+1=337)。使反應物於EtOAc/H2 O之間作分液處理，及萃取。將粗產物藉預備之HPLC純化，獲得9 (0.022克)，為透明油，73%產率。
NMR：MeOD 2.0 bs(2H),2.1 s(3H),3.6 m(2H),3.8-4.3 bm(6H),7.1 d(1H),7.3 m(1H),8.2 d(1H),8.35 m(2H),8.65 d(1H).LC/MS(M+1)=337。
苄基-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺(10 )。
於2,4-二氯嘧啶(0.15克，1.0毫莫耳)、苄胺(0.109毫升， 1.0毫莫耳)在THF中之溶液內，添加DIPEA(0.526毫升，3.0毫莫耳)，並將反應物於回流下加熱2小時，而造成形成區域異構物之4：1混合物(想要的對不想要的)，藉TLC檢測(5%甲醇：二氯甲烷)。使反應物在真空中汽提下降，並藉矽膠管柱(溶離劑：2%甲醇：二氯甲烷)純化，獲得0.12克(0.548毫莫耳)所要之產物10 ，54%產率。LC/MS(M+1)=220
苄基-(6-氯-嘧啶-4-基)-胺(12 )。
將苄胺(0.697毫升，6.76毫莫耳)添加至不含溶劑之4,6-二氯嘧啶(1.0克，6.76毫莫耳)中，造成激烈反應，且顏色改變。將反應物慢慢地以二氯甲烷稀釋，造成白色沉澱物。添加1毫升三乙胺，且TLC顯示轉化成產物(5% MeOH：二氯甲烷)。將反應物直接裝填至矽膠並純化(溶離劑：2% MeOH：二氯甲烷)，獲得1.17克(5.32毫莫耳)12 ，為黃色蠟，79%產率。
苄基-[2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺(11 )。
將4 (0.36克，0.09毫莫耳)、10 (0.028克，0.108毫莫耳)、2.0M Na2 CO3 (0.108毫升，0.271毫莫耳)及催化用PdCl2 (PPh3 )2 在1毫升DMSO中之溶液，於微波中，在160℃下加熱5分鐘，造成轉化成甲苯磺醯基保護之產物，藉LC/MS檢測(M+1)=456。將NaOtBu(0.026克，0.271毫莫耳)添加至反應物中，並於微波中，在160℃下加熱5分鐘，造成完全轉化成產物11 。過濾反應物，並藉預備之HPLC純化，獲得0.0032克11 ，為白色固體，11%產率。
NMR：MeOD 4.95 bs(2H),6.6 d(1H),7.2 m(1H),7.3-7.5 mm(5H),8.0 d(1H),8.3 d(1H),8.4 s(1H),8.55 d(1H).LC/MS(M+1)=302。
最後產物13 係按關於11 所述形成，獲得0.012克(0.039毫莫耳)13 ，為白色固體。NMR：MeOD 4.8 s(2H),7.05 s(1H),7.2-7.6 m(6H),8.2 s(1H),8.4 m(2H),8.55 s(1H).LC/MS(M+1)=302。
3-(2-氯-吡啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(14 )。
將氮吲哚3 (80毫克，0.23毫莫耳)、2-氯吡啶-4-二羥基硼 烷(41毫克，0.27毫莫耳)、Pd(Ph3 P)4 (20毫克，0.11毫莫耳)及2M碳酸鈉(.34毫升，0.68毫莫耳)在2毫升DME中之混合物於160℃及氮氣下，以高微波進行15分鐘。以醋酸乙酯稀釋，並將有機相以水及鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )及在真空中濃縮。使殘留物接受急驟式層析(40% EtOAc/60%己烷)，獲得60毫克(68%)所要之產物14 。1 H NMR CDCl3 8.6(d,2H),8.1(m,4H),7.25(m,5H),2.5(s,3H).2-氯吡啶可例如以苄胺置換，於微波反應中，在250℃下30分鐘，接著去除保護而得化合物15 。
1-(5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酮(16 )。
使7-氮吲哚13 (2.16克，0.011莫耳)溶於75毫升無水DCM中。將三氯化鋁(4.36克，0.0327莫耳)添加至溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將氯化乙醯(1.16毫升，0.0164莫耳)逐滴添加至混合物中，並於室溫下攪拌18小時。添加20毫升甲醇，並反應1小時。在真空中濃縮，並懸浮於水-EtOAc混合物中。以EtOAc萃取，並使有機物脫水乾燥，於真空中濃縮後，獲得2.37克(91%)化合物14 。1 HNMR CDCl3 9.5(bs,1H),8.8(s,1H),8.5(s,1H),7.9(s,1H),2.4(s,3H)。
1-[5-溴基-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-二甲胺基-丙烯酮(17 )。
於NaH(263毫克，0.0104莫耳)在無水THF中之懸浮液內，在0℃下慢慢添加THF中之16 (2.37克，0.01莫耳)。於0℃下攪拌15分鐘，然後添加THF中之氯化對-甲苯磺醯(2.27克，0.012莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。以水 使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。使有機層脫水乾燥，及在真空中濃縮成3.37克固體殘留物，將其直接使用於下一步驟。將上述中間物與DMF-DMA(5.7毫升，0.0428莫耳)混合，並於100℃下加熱22小時。在真空中濃縮，並使其接受急驟式層析(60% EtOAc/40%己烷)，獲得3.37克(76%17 )所要之產物15 。1 H NMR CDCl3 8.8(s,1H),8.3(s,1H),8.1(s,1H),8.05(d,2H),7.8(d,1H),7.2(s,2H),5.7(d,1H),3.0(bs,6H),2.2(s,3H)。
6-(5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2-硫酮(18 )。
於鈉(175毫克，0.0076莫耳)在乙醇(18毫升)中之剛製成溶液內，連續添加化合物17 (1.0克，0.0022莫耳)與硫脲(187毫克，0.0025莫耳)。將混合物加熱至回流，歷經4小時。移除溶劑，並使殘留物溶於8毫升水中。將此溶液以1NHCl中和，並以醋酸乙酯萃取。使有機相脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供570毫克(75%)技術上純淨之18 。1 HNMRCDCl3 12.2(s,1H),8.6(s,1H),8.3(s,1H),8.2(s,1H),7.6(d,1H),5.8(d,1H)。
5-溴基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(19 )。
將18 (565毫克，0.0018莫耳)、醋酸鈉(526毫克，0.0039莫耳)、碘化甲烷(0.126毫升，0.0020莫耳)在15毫升乙醇-THF(9：1)中之懸浮液加熱至回流，歷經2小時。冷卻至室溫及過濾。層析(70% EtOAc-30%己烷)提供48毫克(9%)硫甲基中間物。甲苯磺醯化作用提供49毫克(70%)所要之化合物19 。1 HNMRCDCl3 8.8(d,1H),8.5(m,2H),8.35(s,1H),8.1(d,2H),7.25(m,3H),2.7(s,3H),2.3(s,3H)。
苄基-[4-(5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺(20 )。
此化合物可按照圖式1，經由生氧劑(oxone)氧化作用及苄胺置換，製自19 。
5-溴基-1-(第三-丁基-二甲基-矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(19 )。
於NaH(200毫克，0.0078莫耳)在15毫升無水DMF中之懸浮液內，在0℃下添加5毫升DMF中之氮吲哚13 (1.36克，0.007莫耳)。在0℃下攪拌10分鐘，並添加3毫升DMF中之TBDMSCl，且將所形成之混合物攪拌過夜。溶於EtOAc中，並以水、鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥，及在真空中濃縮成油，其係直接使用於下一步驟，無需進一步純化。1 HNMRCDCl3 8.3(d,1H),7.9(d,1H),7.2(d,1H),6.4(d,1H),0.85(s,1H),0.5(s,6H)。
1-(第三-丁基-二甲基-矽烷基)-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20 )。
於19 (1.77克，0.0057莫耳)、3-二乙基吡啶基硼烷(1,0克，0.0068莫耳)在80毫升DME中之溶液內，在氮氣下添加PdCl2 (Ph3 P)2 (320毫克，0.455毫莫耳)與2M碳酸鈉水溶液(8.5毫升，0.017莫耳)。使反應混合物回流3小時。冷卻至室溫，並以醋酸乙酯稀釋，且以鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥，及濃縮成油，使其接受急驟式層析(30% EtOAc-70%己烷)，獲得1克(57%)所要之物質20 。1 H NMR CDCl3 8.9(s,1H),8.5(d,1H),8.4(d,1H),8.0(d,1H),7.9(d,1H),7.5(d,1H),7.2(d,1H),6.5(d,1H),0.85(s,9H),0.55(s,6H)。
3-溴基-1-(第三-丁基-二甲基-矽烷基)-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(21 )。
將溴(0.166毫升，0.0032莫耳)在1毫升CCl4 中之溶液逐滴 添加至20 (1.0克，0.0032莫耳)與吡啶(0.314毫升，0.0039莫耳)在無水CHCl3 (30毫升)中於0℃下之經攪拌溶液內。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後以10毫升碳酸氫鈉-硫代硫酸鈉(1：1)之混合物中和。分離有機層，並進一步以二氯甲烷萃取(3X 10毫升)，且使合併之有機物質脫水乾燥及在真空中濃縮。使殘留物接受急驟式層析(30% EtOAc-70%己烷)獲得0.97克(78%)所要之物質21 。1 H NMR CDCl3 8.9(s,1H),8.55(d,1H),8.4(d,1H),8.0(d,1H),7.9(d,1H),7.4(dd,1H),7.2(s,1H),0.9(s,9H),0.5(s,6H)。
5-吡啶-3-基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(22 )。
化合物21 可使用例如10% HCl進行脫矽烷基化，及使用例如NaH與氯化對-甲苯磺醯進行甲苯磺醯基化。化合物22 可使用如同關於圖式1中化合物4 之相同擬案製成。
3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(24 )。
化合物24 可使用如同關於圖式1中化合物6 之相同擬案製成。
3-(6-氯-嘧啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(25 )
化合物25 可使用如同關於圖式1中化合物8 之相同擬案製成。
3-(2-氯-吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(26 )。
化合物26 可使用如同關於圖式2中化合物14 之相同擬案製成。
2-甲氧基-4-[1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苯甲腈(29 )。
於管件中放置二羥基硼烷28 (35.4毫克，200微莫耳)與甲苯磺醯基保護之氮吲哚3 (65.5毫克，194微莫耳)，伴隨著碳酸鈉(61.8毫克，583微莫耳)與肆(三苯膦)鈀(0)(8.3毫克，7.2微莫耳)。添加水(323毫克)與乙二醇二甲基醚(848毫克)，並使混合物脫氧。將管件密封，並加熱至160℃，歷經10分鐘，伴隨著磁性攪拌，利用微波照射。將粗產物以醋酸乙酯與水萃取。將有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮，而得粗產物(83毫克)。使粗製物經由急驟式層析純化，並以梯度液溶離，從1：1醋酸乙酯/己烷，至100%醋酸乙酯，至4/4/1醋酸乙酯/己烷/在甲醇中 之7N氨，獲得29 (42毫克，54%)與30 (7.7毫克，15%)。
2-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲腈(30 )。
經由在具有1N氫氧化鈉(200微升，2當量)之二氧陸圜(5毫升)中回流4.5小時，使甲苯磺醯基保護基自29 移除。使反應物濃縮，並以醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮，而得30 (30毫克，100%)。1 H NMR CD3 CN 10.00(s,1H),8.32(m,2H),7.83(s,1H),7.65(d,1H),7.40(m,2H),7.20(dd,1H),4.02(s,3H).LC/MS(M+1)=250。
2-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲醯胺(31 )。
使腈30 (10毫克，40微莫耳)溶於二甲亞碸(0.5毫升)中。於其中添加碳酸鉀(20毫克)及水中之30%過氧化氫(100微升)。使反應溫熱至大約60℃，歷經15分鐘。使反應物濃縮至乾涸，並以水研製。將所形成之沉澱物過濾，並在真空中乾燥過夜，而得31 (10毫克，93%)。1 H NMR DMSO-d6 11.99(s,1H),8.32(d,1H),8.24(m,1H),8.01(m,1H),7.88(d,1H),7.59(s,1H),7.40(s,1H),7.37(m,2H),7.15(dd,1H),4.00(s,3H).LC/MS(M+1)=268.
將二羥基硼烷32B 至32F (500微莫耳)置於具有氮吲哚3 (87毫克，250微莫耳)之管件中。於各小玻瓶中放置碳酸鈉(53毫克，500微莫耳)與肆(三苯膦)鈀(0)(15毫克，13微莫耳)。添加水(1毫升)與乙二醇二甲基醚(2毫升)，並使管件脫氧及密封。經由微波10分鐘，將管件加熱至140℃。使反應物冷卻至0℃，並以水中之2N鹽酸(1毫升)使反應淬滅。將反應物以醋酸乙酯萃取。將有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮。使產物於矽膠上純化 (50%醋酸乙酯/己烷至100%醋酸乙酯梯度液)，獲得33B 至33F 。
使化合物33B 至33F 溶於甲醇(20毫升)中，並以水中之2N氫氧化鈉(1毫升)在室溫下處理過夜。以2N鹽酸(1毫升)使反應物中和，及濃縮至乾涸。經由於矽膠上層析(50%醋酸乙酯/己烷至100%醋酸乙酯梯度液)或於C18上之質量導引逆相層析(15%乙腈/具有0.09%三氟醋酸之水至35%乙腈/具有0.09%三氟醋酸之水，歷經15分鐘)，使產物純化，獲得產物34B 至34F 。
3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(34B )。
1 H NMR DMSO-d6 11.95(s,1H),8.29(m,1H),8.20(d,1H),7.89(s,1H),7.49(d,2H),7.41(t,2H),7.34(m,2H),7.29(m,2H),7.13(dd,1H),6.90(m,1H),5.20(s,2H).LC/MS(M+1)=301。
3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(34C )。
1 H NMR DMSO-d6 11.84(s,1H),8.28(m,2H),7.76(s,1H),7.61(d,2H),7.48(d,2H),7.39(t,2H),7.32(t,1H),7.15(dd,1H),7.09(d,2H),5.13(s,2H).LC/MS(M+1)=301。
3-(3,4-二甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(34D )。
1 H NMR DMSO-d6 11.90(s,1H),8.31(d,1H),8.28(d,1H),7.80(s,1H),7.21(m,2H),7.19(dd,1H),7.02(d,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H)。LC/MS(M+1)=255。
3-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(34E )。
1 H NMR DMSO-d6 11.85(s,1H),8.29(d,1H),8.27(d,1H),7.83(s,1H),7.15(d,1H),6.92(s,2H),3.86(s,6H),3.69(s,3H).LC/MS(M+1)=285。
2-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-酚(34F )。
1 H NMR DMSO-d6/D2 O 8.25-8.30(m,2H),7.74(s,1H),7.20(d,1H),7.17(dd,1H),7.10(dd,1H),6.86(d,1H),3.88(s,3H).LC/MS(M+1)=241。
2-甲氧基-5-[1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苯甲醛(36 )。
於管件中放置二羥基硼烷酯35 (131毫克，500微莫耳)與3 (175毫克，500微莫耳)，伴隨著碳酸鈉(114毫克，1.08毫莫耳)與肆(三苯膦)鈀(0)(22毫克，19微莫耳)。添加水(0.9克)與乙二醇二甲基醚(2.1克)，並使混合物脫氧。將管件 密封並加熱至110℃過夜，使用磁性攪拌。將粗產物以醋酸乙酯與水萃取。將有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮，而得粗產物。使粗製物經由急驟式層析純化，並以梯度液溶離，從1：1醋酸乙酯/己烷至100%醋酸乙酯至4/4/1醋酸乙酯/己烷/在甲醇中之7N氨，而得36 (98毫克，48%)。
2-甲氧基-5-[1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-苯甲腈(37 )。
使醛36 (98毫克，241微莫耳)溶於四氫呋喃(5毫升)中，於其中添加30%氫氧化銨水溶液(3毫升)與碘(79毫克，313微莫耳)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物以水稀釋，並以醚與醋酸乙酯萃取。將有機物質以在水(10毫升)中之亞硫酸鈉水溶液(50毫克)洗滌。將有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮，而得37 (95.8毫克，98%)。
2-甲氧基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲腈(38 )。
使腈37 (95.8毫克，237微莫耳)溶於二氧陸圜(5毫升)中，並以水中之2N氫氧化鈉(250微升，500微莫耳)處理。將反應物密封並加熱至回流，歷經2小時。使反應物濃縮至乾涸，並以醋酸乙酯與水萃取。將有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮，而得粗產物(72.3毫克)。使粗製物經由急驟式層析純化，並以梯度液溶離，從1：1醋酸乙酯/己烷至100%醋酸乙酯至4/4/1醋酸乙酯/己烷/在甲醇中之7N氨，獲得38 (26.7毫克，45%)。
2-甲氧基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯甲醯胺(39 )。
使已脫甲苯磺醯基化之腈38 (26.7毫克，107微莫耳)溶於二甲亞碸(2.49克)中。於其中添加碳酸鉀(32.7毫克，237微莫耳)與水中之30%過氧化氫(85.5毫克)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物以水稀釋，並將所形成之沉澱物以水、乙腈及醚洗滌，而得最後產物39 (25.3毫克，88%)。1 HNMR DMSO-d611.86(s,1H),8.28(m,1H),8.19(d,1H),8.11(m,1H),7.81(m,2H),7.70(s,1H),7.55(s,1H),7.21(d,1H),7.16(m,1H),3.91(s,3H)。 LC/MS(M+1)=268
4-溴基-2-甲氧基苯甲腈：
於1升圓底燒瓶中，使53.94克(270毫莫耳)4-溴基-2-氟基苯甲腈溶於500毫升THF中。添加甲醇鈉(21.99克，407毫莫耳)，並將混合物加熱至回流，直到TLC(SiO2 ：CH2 Cl2 )顯示起始物質完全消耗為止。將混合物倒入1N HCl中，並在真空中蒸發THF。將殘留混合物以***萃取。使萃液脫水乾燥(MgSO4 )，並於矽膠充填柱上過濾。將此填充柱以CH2 Cl2 溶離，並在真空中蒸發濾液，而得45.56克(80%)產物，為白色固體。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 7.42(d,1H),7.17(dd,1H),7.14(d,1H),3.95(s,3H)。
4-氰基-3-甲氧苯基二羥基硼烷(28 )。
將3-頸1升圓底燒瓶裝上架空攪拌器與氮管線。於燒瓶中添加45.56克(215毫莫耳)4-溴基-2-甲氧基苯甲腈、64毫升(277毫莫耳)硼酸三異丙酯及500毫升THF。使溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。經由添液漏斗逐滴添加正-丁基鋰(2.5M，110毫升，275毫莫耳)。將混合物攪拌30分鐘，並添加2N HCl。將混合物攪拌一小時，並倒入水中。將混合物以Et2 O萃取。以1N NaOH逆萃取有機溶液。將水層以Et2 O洗滌，並以濃HCl酸化。將混合物以Et2 O萃取。使有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中蒸發，而得20.77克(55%)產物，為白色固體。1 H NMR(500 MHz,d6-DMSO)δ 7.68(d,1H),7.59(s,1H),7.47(d,1H),3.95(s,3H)。
5-氯基-3-碘-吡啶-2-基胺(40 )。
將碘(16.28克，64毫莫耳)添加至1-胺基-5-氯吡啶(8.25克，64毫莫耳)與硫酸銀(20克，64毫莫耳)在400毫升乙醇 中之混合物內，並將混合物在室溫下攪拌20小時。將混合物於矽藻土上過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物溶於DCM(600毫升)中，並以5% NaOH水溶液(500毫升)、水及鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥，及在真空中濃縮成固體殘留物，使其接受急驟式層析(20% EtOAc-80%己烷)，獲得9.8克(60%)40 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )7.9(s,1H),7.7(s,1H),5.0(bs,2H)。
5-氯基-2-(三乙基-矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(41 )。
使40 (9.5克，37.3毫莫耳)之混合物溶於320毫升DMF中，並添加三乙基矽烷基乙炔(20毫升，112毫莫耳)、Pd2 Cl2 (dppf)2 (1.52克，1.9毫莫耳)、氯化鋰(1.58克，37.3毫莫耳)及2M Na2 CO3 (7.9毫升，74.7毫升)，且將混合物攪拌，及在氮氣及90℃下回流15小時。以醋酸乙酯-醚混合物(1：1)稀釋，並將有機相以水及鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )及在真空中濃縮。使殘留物接受急驟式層析(20% EtOAc/80%己烷)，獲得4.37克(44%)所要之產物41 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )9.4(bs,1H),8.2(s,1H),7.9(s,1H),6.6(s,1H),0.9(t,9H),0.75(q,6H)。
5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(42 )。
使化合物41 (4.37克，0.0164莫耳)溶於THF中。添加分子篩(10克，3A)，接著為TBAF(32.75毫升，0.0328莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。以醋酸乙酯稀釋，並以水、鹽水洗滌數次，及使有機層脫水乾燥，且在真空中濃縮成油，使其接受急驟式層析(30% EtOAc-70%己烷)，獲得 2.3克(90%)所要之物質42 。1 H NMR DMSO d6 11.8(bs,1H),8.2(s,1H),8.1(s,1H),7.5(s,1H),6.5(s,1H)。
1-(第三-丁基-二甲基-矽烷基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(43 )。
在裝有中隔之密封管中，於氮氣下添加42 (600毫克，0.00396莫耳)與20毫升無水THF，並使溶液冷卻至0℃。分次添加NaH(110毫克，0.00435莫耳)，並於0℃下攪拌15分鐘後，添加TBSCl(656毫克，0.00435莫耳)。將中隔以鐵弗龍螺帽置換，並將密封管在80℃下加熱3小時。冷卻及以氯化銨溶液中和，並以己烷萃取。使有機相脫水乾燥，及在真空中濃縮成油，使其接受短填充柱過濾(10% EtOAc-90%己烷)，獲得871毫克(82%)化合物43 。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )8.2(s,1H),7.8(s,1H),7.25(s,1H),6.4(s,1H),0.9(s,9H),0.6(s,6H)。
化合物43 可如前文在圖式3關於化合物21 所述，在C-3經溴化。
化合物19 可以例如t-BuLi鋰化，並以DMF使反應淬滅，以提供5-甲醯基氮吲哚44 。化合物19 亦可以一氧化碳及甲醇，於鈀觸媒例如Pd(Ph3 P)4 存在下處理，以提供5-甲氧羰基氮吲哚44 。藉由標準轉變，使官能基相互轉化成酸，一級、二級及三級醯胺，譬如45 。化合物44 可經由例如Wittig反應，而被同系化成例如49 之化合物。
化合物19 可使用例如KCN，在加熱之DMF中，於觸媒譬如銅或鈀存在下氰酸化，以提供5-氰基氮吲哚46 。
化合物19 使用例如胺，於鈀觸媒存在下之胺化作用，可 提供5-胺化之氮吲哚，譬如48 。
化合物19 可使用例如Suzuki或Stille偶合，經芳基化或雜芳基化，以提供例如47 之化合物。
於另一方面，係提供其他合成圖式與化合物合成：
5-氯基-3-碘-吡啶-2-基胺(1)： 於裝有空氣冷凝器之圓底燒瓶中裝填5-氯基吡啶-2-基胺(26克，0.2莫耳)、醋酸(78毫升)及水(18毫升)。接著逐滴添加濃硫酸(2.6毫升)，分次添加過碘酸(9.5克，0.04莫耳)與碘(20克，0.08莫耳)。將反 應混合物在80℃下激烈攪拌6小時，然後使其冷卻至室溫。將反應混合物傾倒在冰(~700克)上。以5M NaOH水溶液，將此懸浮液之pH值調整至8-9。濾出褐色固體，並使其溶解於EtOAc(1.2升)中。將有機物質以Na2 S2 O3 之飽和水溶液、1M NaOH溶液及鹽水洗滌。使有機物以MgSO4 脫水乾燥及濃縮。
使殘留物自環己烷再結晶，而得橘色固體(42克，80%)。1 H NMR(CDCl3 )：4.8-5.1(2H,brs),7.9(1H,s),8.0(1H,s)
5-氯基-3-(三甲基-矽烷基乙炔基)-吡啶-2-基胺(2)： 於250毫升圓底燒瓶中，在氮氣下裝填5-氯基-3-碘-吡啶-2-基胺(1 )(42克，165毫莫耳)、THF(100毫升)、碘化銅(315毫克，1.65毫莫耳)及PdCl2 (PPh3 )2 (1.15克，1.65毫莫耳)。添加三乙胺(70毫升，0.5莫耳)與三甲基矽烷基乙炔(30毫升，0.21莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後使反應混合物冷卻至0℃，並添加***。使此懸浮液經過矽藻土過濾，並以***充分洗滌。使濾液濃縮，並預吸收至矽膠上，及藉管柱層析純化，使用戊烷/DCM 10%至100%作為溶離劑，而得灰白色固體(36克，100%)。1 H NMR(CDCl3 )：0.3(9H,s),5.0-5.1(2H,brs),7.6(1H,s),7.9(1H,s).MS(ES+)：225,227。
5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3)： 將第三-丁醇鉀(36克，320毫莫耳)在N-甲基四氫吡咯酮(70毫升)中之溶液於氮氣下加熱至80℃。經由滴液漏斗逐滴添加5-氯基-3-(三甲基-矽烷基乙炔基)-吡啶-2-基胺(2 )(36克，160毫莫耳)在NMP(200毫升)中之溶液。將反應混合物於80℃下再攪拌五十分鐘。使反應混合物冷卻至室溫。將鹽水(500毫升)添加至反應混合物中，並以***萃取(5 x 200毫升)。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析純化，使用戊烷/EtOAc 0%至40%作為溶離劑，及進一步自環己烷再結晶，而得標題化合物(10克，41%)。1 H NMR(CDCl3 )6.5(1H,s),7.4(1H,s),8.0(1H,s),8.2(1H,s),10.4-10.6(1H,brs).MS(ES+)153。
3-溴基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)： 將溴(3.5毫升)在氯仿(40毫升)中之溶液逐滴添加至5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3 )(10克，65 mM)在氯仿(260毫升)中之冰***液內。將反應混合物在0℃下攪拌60分鐘。然後，以水使反應混合物水解，並將溶液之pH值調整至10 。藉過濾移除所形成之固體，並將水溶液以二氯甲烷萃取。將有機物質以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得標題化合物(10.5克，69%)。1 H NMR(DMSO-d6)7.8(1H,s),7.9(1H,s),8.3(1H,s)
3-溴基-5-氯基-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5)： 將氫化鈉(2.2克，54毫莫耳)於氮氣下分次添加至3-溴基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4 )(10.5克，45毫莫耳)在二甲基甲醯胺(70毫升)中之冰***液內。三十分鐘後，將氯化甲苯磺醯(8.7克，46毫莫耳)添加至反應混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。以水(~150毫升)使反應混合物水解，並藉過濾獲得褐色固體，且在真空中乾燥，而得標題化合物(14,8克，85%)。1 H NMR(CDCl3 )2.4(3H,s),7.3-7.4(2H,d),7.8-7.9(2H,2s),8.1-8.2(2H,d),8.4(1H,s)；MS(ES+)387。
5-氯基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基-1H-[2,3-b]吡啶(6)： 於500毫升圓底燒瓶中，在氮氣下裝填3-溴基-5-氯基-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5 )(6.9克，18毫莫耳)、雙品吶可基二硼(6.9克，27毫莫耳)、PdCl2 (dppf)2 (1.5克，1.8毫莫耳)、醋酸鉀(5.3克，54毫莫耳)及二甲氧基乙烷(100毫升)。將反應混合物在90℃下攪拌18小時。將反應混合物以醋酸乙酯(200毫升)稀釋，並以鹽 水洗滌。使有機物以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析純化，使用戊烷/EtOAc 0%至20%作為溶離劑，然後以戊烷研製，而得標題化合物(4克，50%)。1 H NMR(CDCl3 )1.4(9H,s),2.4(3H,s),7.2(2H,d),8.00-8.05(2H,d),8.10(2H,s),8.3(1H,s).MS(ES+)433。
(6-溴-吡啶-2-基)-(4-氯-苄基)-胺(7)： 於微波小玻瓶中裝填4-氯苄基胺(700毫克；5毫莫耳；5當量)與2,6-二溴基吡啶(238毫克，1毫莫耳)。將反應混合物在微波中，於150℃下攪拌三次各十分鐘(最大200W)。將反應混合物以***(50毫升)稀釋，以10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。將有機物以硫酸鎂脫水乾燥，及在過濾後，於真空中濃縮，而得油，為標題化合物(300毫克，100%產率)。LC/MS：299[M+H]
(4-氯-苄基)-[6-(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-吡啶-2-基]-胺(8)： 於微波小玻瓶中裝填(6-溴-吡啶-2-基)-(4-氯-苄基)-胺(300毫克，1毫莫耳)、5-氯基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基-1H-[2,3-b]吡啶(7 )(215毫克，0.5毫莫 耳)、肆(三苯膦)鈀(60毫克，0.05毫莫耳)、2M氫氧化鈉(0.75毫升)及二甲氧基乙烷(5毫升)。以氮使此懸浮液脫氣。將反應混合物在微波中，於130℃下攪拌十分鐘(最大200W)。然後，將其以醋酸乙酯(60毫升)稀釋，以鹽水洗滌兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，及在過濾後，於真空中濃縮。使化合物藉急驟式層析純化(溶離劑：石油醚/醋酸乙酯60/40)，而得50毫克甲苯磺醯基保護之標題化合物。使此殘留物溶於甲醇與四氫呋喃之混合物(1/3毫升)中。將1M氫氧化鈉溶液(1毫升)添加至反應混合物中，然後將其於室溫下攪拌三小時。接著，使反應混合物在真空中濃縮，並將殘留物以甲醇研製。將此懸浮液過濾，而得標題化合物(35毫克，10%)。1 H NMR(DMSO-d6)：4.60-4.70(2H,m),6.35-6.40(1H,d),7.05-7.10(1H,d),7.20-7.25(1H,t),7.35-7.45(4H,m),8.15-8.20(2H,m),8.55-8.60(1H,s),12.5(1H,s).LC/MS：369[M+H],367[M-H]。
下表3描述某些舉例化合物之數據。化合物編號係相應於表1中所描繪之化合物。
下表4描述某些舉例化合物之數據。化合物編號係相應於表2中所描繪之化合物。
B)生物學數據：
實例1：JAK3抑制檢測
JAK之化合物抑制係藉由G.R.Brown等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2000，第10卷，第575-579頁所述之方法，以下述方式檢測。於預先在4℃下以聚(Glu,Ala,Tyr)6：3：1塗覆，然後以磷酸鹽緩衝之鹽水0.05%與Tween(PBST)洗滌過之Maxisorb板中，添加2 μM ATP、5 mM MgCl2 及化合物在DMSO中之溶液。以JAK酵素使反應開始，並將板在30℃下培養60分鐘。然後， 將板以PBST洗滌，添加100微升HRP-共軛4G10抗體，並將板於30℃下培養90分鐘。將板再一次以PBST洗滌，添加100微升TMB溶液，並將板於30℃下再培養30分鐘。添加硫酸(100微升，1M)，使反應停止，並將板在450毫微米下讀取，以獲得供分析之光學密度，以測定Ki 值。
實例2：ROCK抑制檢測
使用標準偶合酵素系統(Fox等人(1998)Protein Sci.7,2249)篩選化合物關於其抑制ROCK I(AA6-553)活性之能力。反應係在含有100 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2 、25 mM NaCl、2 mM DTT及1.5% DMSO之溶液中進行。在檢測中之最後受質濃度為45 μM ATP(Sigma化學公司，St Louis,MO)與200 μM肽(美國肽公司(Sunnyvale,CA))。反應係於30℃及45 nM ROCK I下進行。
經偶合酵素系統成份之最後濃度為2.5 mM丙酮酸磷酸烯醇酯、350 μM NADH、30微克/毫升丙酮酸激酶及10微克/毫升乳酸脫氫酶。
使用標準放射性酵素檢測，篩選一些化合物關於其抑制 ROCK之能力。檢測係在含有100 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2 、25 mM NaCl、2 mM DTT及1.5% DMSO之溶液中進行。在檢測中之最後受質濃度為13 μM[γ-33 P]ATP(25mCi33 P ATP/毫莫耳ATP,Perkin Elmer,Cambridge,MA/Sigma化學，St Louis,MO)與27 μM髓磷脂鹼性蛋白質(MBP)。檢測中之最後酵素濃度為5 nM ROCK。檢測係於室溫下進行。將含有本發明化合物連續稀釋液(濃度範圍從10 μM至2.6 nM)之1.5微升DMSO儲備液放置在96井板中。將50微升溶液1(100 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2 、26 mM[γ-33 P]ATP)添加至板中。藉由添加50微升溶液2(100 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2 、4 mM DTT、54 mM MBP及10 nM ROCK)引發反應。2小時後，以含有9 mM ATP之50微升30%三氯醋酸(TCA,Fisher)使反應淬滅。轉移140微升已淬滅之反應物至玻璃纖維濾器板(Corning，目錄編號3511)後，接著以5% TCA洗滌3次。添加50微升Optima Gold閃爍流體(Perkin Elmer)，並將板在Top Count(Perkin Elmer)上計數。對所有數據點移除平均背景值之後，使用Prism軟體使數據吻合，以獲得Ki (表觀)。
實例3：極光體抑制檢測
使用標準偶合酵素系統(Fox等人，Protein Sci. ,7，第2249頁(1998))，篩選化合物關於其抑制全長極光體-A(AA1-403)活性之能力。反應係在含有100 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2 、25 mM NaCl、300 μM NADH、1 mM DTT及3% DMSO之溶液中進行。在檢測中之最後受質濃度為200 μM ATP(Sigma化學公司，St Louis,MO)與800 μM肽(LRRASLG，美 國肽公司(Sunnyvale,CA))。反應係於30℃及35 nM極光體-A下進行。偶合酵素系統成份之最後濃度為2.5 mM丙酮酸磷酸烯醇酯、200 μM NADH、60微克/毫升丙酮酸激酶及20微克/毫升乳酸脫氫酶。
製備含有上文列示所有試劑之檢測儲備緩衝溶液，惟ATP及吾人感興趣之待測化合物除外。檢測儲備緩衝溶液(60微升)係在96井板中，與2微升吾人感興趣之待測化合物，在跨越0.002 μM至30 μM之最後濃度下，於30℃下培養10分鐘。典型上，係進行12點滴定，其方式是以DMSO製備待測化合物在子代板中之連續稀釋液(得自1 mM化合物儲備液)。藉由添加5微升ATP(最後濃度200 μM)引發反應。反應速率係使用分子裝置Spectramax板讀取器(Sunnyvale,CA)在30℃下，於10分鐘內獲得。Ki值係自速率數據作為抑制劑濃度之函數，使用電腦化非線性回歸(Prism 3.0,Graphpad軟體，San Diego,CA)測定。
下表5係描述某些舉例化合物之酵素抑制數據(Ki )。化合物編號係相應於表1中所描繪之化合物。
下表6係描述某些舉例化合物之酵素抑制數據(Ki )。化合物編號係相應於表2中所描繪之化合物。
在表5與6中，"A"表示Ki 低於0.5 μM，"B"表示Ki 在0.5與5.0 μM之間，而"C"表示Ki 大於5.0 μM，對於所指示之酵素而言。若已測得一個以上之Ki 值，則顯示平均Ki 。若對特定酵素未顯示數值，則未測得Ki 。關於ROCK，"酵素"一詞表示係使用酵素連結之檢測；"33 P"一詞表示係使用放 射性檢測。

Claims (17)

  1. 一種式(IB)化合物， 或其藥學上可接受之鹽，其中：R1 為氫；R2 及R4 各為氫；R3 為-OCH3 、-C(O)OCH3 、-C(O)NHCH3 、-CH2 OH、-NO2 、-NH2 、-C(O)N(CH3)2 、-C(O)OH、-NHC(O)OCH2 CH3 、-CN、-C≡C-CH2 OH或-C≡C-CH2 OCH3 ；x為1或2；各存在之R5 係獨立為鹵素、-NR'CH(CH3 )R'或-NR'CH(CH3 )C(O)N(R')2 ；且各存在之R'係獨立為氫或視情況經取代之基團，其選自C1 -C6 脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，或具有0-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的8-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和雙環狀環系統。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R'係氫或視情況經1-3個R7 取代之C1 -C6 烷基，或具有 0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員單環狀或雙環狀飽和、部分飽和或完全不飽和環，其中該環視情況經1-3個R7 取代；且各R7 獨立為-F、-Cl、-Br、CN、-OH、-NH2 或-CH2 OH。
  3. 如請求項1之化合物，其中：R'係氫或視情況經1-3個R7 取代之C1 -C4 烷基，或選自下列之環： 其中：y為0-5，且R7 為氫、-CN或-NO2 ，或W-R"，其中：W為一鍵或視情況經取代之C1 -C6 亞烷基鏈，其中此鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立地被-NR"-、-S-、-O-、-CS-、-CO2 -、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR"-、-NR"CO-、-NR"CO2 -、-SO2 NR"-、-NR"SO2 -、-CONR"NR"-、-NR"CONR"-、-OCONR"-、-NR"NR"-、-NR"SO2 NR"-、-SO-、-SO2 -、-PO-、-PO2 -或-POR"-置換，且各存在之R"係獨立為氫，或視情況經取代之C1 -C6 脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-8-員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀環，或具有0-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的8-12員飽和、部份不 飽和或完全不飽和雙環狀環系統，或兩個存在之R"係與其所結合之原子一起採用以形成視情況經取代之具有0-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單環狀或雙環狀環。
  4. 如請求項1之化合物，其中至少一個存在之R5 係獨立選自-NHCH(CH3 )R'，其中R'為視情況經取代之苯基。
  5. 如請求項1之化合物，其中至少一個存在之R5 為氫或鹵素。
  6. 如請求項1之化合物，其中：x為2或3，且至少一個存在之R5 為F。
  7. 一種化合物，其係選自：
  8. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物及藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  9. 如請求項8之組合物，其進一步包含選自下列之其它治療劑：化療或抗增生劑、阿耳滋海默氏疾病用之治療藥品、巴金生氏病用之治療藥品、治療多發性硬化(MS)之藥劑、氣喘用之治療藥品、治療精神***症之藥劑、消炎劑、免疫調制或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥劑、治療破壞性骨質病症之藥劑、治療肝病之藥劑、治療血液病症之藥劑及治療免疫不全病症之藥劑。
  10. 一種如請求項1至7中任一項之化合物在藥劑或試劑製備上之用途，該藥劑或試劑係用於在生物試樣中抑制JAK-3、ROCK或極光體激酶活性。
  11. 一種如請求項1至7中任一項之化合物在藥劑或試劑製備上之用途，其中該藥劑或試劑係用於治療或減輕選自以下之疾病或病症：免疫回應、自身免疫疾病、神經變性病症或固體與血液學惡性病症。
  12. 如請求項11之用途，其中該藥劑或試劑進一步包括其它治療劑。
  13. 如請求項11之用途，其中該疾病或病症係選自過敏性或類型I過敏性反應或氣喘；移植排斥、移植物對宿主疾病、風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化或多發性硬化。
  14. 如請求項11之用途，其中該疾病或病症係選自移植排斥、移植物對宿主疾病、風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化或多發性硬化。
  15. 一種如請求項1至7中任一項之化合物在藥劑或試劑製備 上之用途，其中該藥劑或試劑係用於治療或減輕選自以下之疾病或病症：高血壓、心狡痛、腦血管收縮作用、氣喘、末梢循環病症、早產、癌症、***機能障礙、動脈硬化、痙攣、視網膜病、炎性病症、自身免疫病症、AIDS、骨質疏鬆症、心肌肥大、絕血/再灌注所引致之損傷或內皮機能障礙。
  16. 一種如請求項1至7中任一項之化合物在藥劑或試劑製備上之用途，其中該藥劑或試劑係用於治療或減輕選自以下之疾病或病症：心臟疾病、糖尿病、阿耳滋海默氏疾病、免疫不全病症、炎性疾病、高血壓、過敏性疾病、自身免疫疾病、破壞性骨質病症、骨質疏鬆症、增生病症、傳染性疾病、以免疫學方式所媒介之疾病、病毒疾病、增生、於中風時之再灌注/絕血、心臟病發作、器官缺氧、凝血酶所引致之血小板凝集、慢性骨髓性白血病、急性髓樣白血病、急性前骨髓細胞白血病、風濕性關節炎、氣喘、骨關節炎、絕血、癌症、肝絕血、心肌梗塞、鬱血性心衰竭、涉及T細胞活化作用之病理學免疫症狀及神經變性病症。
  17. 如請求項16之用途，其中該癌症係選自黑色素瘤、淋巴瘤、神經胚細胞瘤、白血病，或選自結腸、***、肺臟、腎臟、卵巢、子宮內膜、胰、腎、中樞神經系統、子宮頸、***之癌症，或胃道癌症、慢性骨髓性白血病、急性髓樣白血病、急性前骨髓細胞白血病、急性淋巴球白血病、著色性蕁麻疹或胃腸基質腫瘤。
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