JP5203360B2 - ヒスタミンh3受容体調節剤としてのシクロプロピルアミン誘導体 - Google Patents
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Description
R1およびR2のうちの一方は式−L2−R6a−L3−R6bの基であり;
R1およびR2のうちの他方は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシから選択され;
R3、R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、水素、アルキル、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルから選択されまたはR4およびR5はそれぞれが結合している窒素原子とともに下記式の非芳香族環
R7、R8、R9およびR10は各場合それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルから選択され;
R11、R12、R13およびR14はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルから選択され;
R6aは、5から6員のヘテロアリール環、シアノフェニル、8から12員の二環式ヘテロアリール環および4から12員の複素環から選択され;
R6bは、水素、5から6員のヘテロアリール環、アリール環、8から12員の二環式ヘテロアリール環および4から12員の複素環から選択され;
Qは、OおよびSから選択され;
Lは、−[C(R16)(R17)]kであり;
L2は、結合、アルキレン、−O−、−C(=O)−、−S−、−NH−、−N(R16)C(=O)−、−C(=O)N(R16)および−N(アルキル)−から選択され;
L3は、結合、アルキレン、−O−、−C(=O)−、−S−、−N(R16)C(=O)−、−C(=O)N(R16)および−N(R15)−から選択され;
R15は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルから選択され;
R16およびR17は各場合独立に、水素およびアルキルから選択され;
RxおよびRyは各場合独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノから選択され;
kは1、2または3であり;
mは1から5の整数である。
用語の定義
本明細書で使用される場合、ある特定の用語は、下記で詳述するように、次の定義を指すものとする。
本発明の化合物は、上記の式(I)を有することができる。式(I)の化合物において、R1およびR2のうちの一方は、式−L2−R6a−L3−R6b−の基である。R1およびR2のうちの他方は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシから選択される。好ましくは、R1は−L2−R6a−L3−R6bでありおよびR2は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシから選択される。R1およびR2のうちの一方が−L2−R6a−L3−R6b−である場合、他方は好ましくは水素である。
4′−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1R,2R)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−{(1S,2S)−2−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]シクロプロピル}−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2−メトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,6−ジメチル−3−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン;
2−メトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン;
5−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
5−[4−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
5−[4−((1R,2R)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1R,2R)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2−[4−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
2−メチル−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール;
1,3,5−トリメチル−4−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール;
2,6−ジメチル−3−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン;
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン−5−アミン;
4′−((1R,2S)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1S,2R)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−[(トランス)−2−(2−ピロリジン−1−イルエチル)シクロプロピル]−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]イソニコチンアミド;
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼパン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピロリジン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼチジン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼチジン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼパン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン−2−オン;
1−[4−({1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル}ピロリジン−2−オン;
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アセトアミド;および
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
などがあるが、これらに限定されるものではない。
5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−2−{4−[(トランス)−2−(2−ピロリジン−1−イルエチル)シクロプロピル]フェニル}ピリジン;
4′−{(1S,2R)−2−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エチル]シクロプロピル}−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1S,2R)−2−{2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1S,2R)−2−{2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−[(1S,2R)−2−(2−アゼパン−1−イルエチル)シクロプロピル]−1、1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;および
4′−[(1S,2R)−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)シクロプロピル]−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
を、本明細書に記載の方法および図式に従って製造することができる。
2−メトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;および
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン
から選択される化合物またはこれらの塩である。
本発明化合物を製造することができる手段を示す下記の合成図式および方法との関連で、本発明化合物についての理解をさらに深めることができる。
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて式(I)の化合物を治療上有効量含有する医薬組成物も提供する。本組成物は、1種類以上の製薬上許容される無毒性担体と共に製剤された本発明化合物を含有する。これらの医薬組成物は、固体もしくは液体の形態で経口投与用に処方することができ、また非経口注射用もしくは直腸投与用に製剤することができる。
本発明の化合物および組成物は、ヒトおよび動物でのある種の疾患および障害を治療および予防する上で有用である。本発明の化合物が細胞でのヒスタミン−3受容体の効果を調節する能力を有することの重要な結果として、本発明で記載の化合物は、ヒトおよび動物における生理プロセスに影響を与えることができる。このようにして、本発明で記載の化合物および組成物は、ヒスタミン−3受容体によって調節される疾患および障害の治療および予防に有用である。代表的には、そのような疾患および障害の治療または予防は、本発明の化合物または組成物を治療法の一環として単独または別の活性薬剤との併用で投与することで、哺乳動物においてヒスタミン−3受容体を選択的に調節することによって行うことができる。
4′−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
(実施例1A)
トランス−3−(4−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オール
トランス−4−ブロモ桂皮酸エチル(8mL、42.6mmol)の脱水ジクロロメタン(150mL)中溶液にN2下にて、水素化アルミニウムジイソブチルのジクロロメタン(128mL、1M、128mmol)中溶液を−78℃で滴下した。添加後、混合物を2時間かけて−78℃から−30℃へ昇温させた。混合物を再度冷却して−78℃とし、1N HCl水溶液を酸性(pH=2)となるまで加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.44(t、J=6Hz、1H)、4.32(t、J=4.5Hz、2H)、6.37(dt、J=16.5Hz、J=6Hz、1H)、6.57(dt、J=15Hz、J=3Hz、1H)、7.25(d、J=9Hz、2H)、7.45(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z214(M+H)+。
(1S,2S)−[2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メタノール
3−フェニル−プロプ−2−エン−1−オールに代えてトランス−3−(4−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オール(実施例1Aの生成物)を用い、文献(A.B. Charette and H. Lebel, Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96))の方法によって標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.92−1.0(m、2H)、1.45−1.48(m、2H)、1.76−1.85(m、1H)、3.61(d、J=7.5Hz、2H)、6.95(d、J=9Hz、2H)、7.37(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z228(M+H)+。
(1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド
オキサリルクロライド(0.48mL)の脱水ジクロロメタン(50mL)中溶液にN2下に−78℃にて、DMSO(0.8mL、3当量)を滴下した。(1S,2S)−[2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メタノール(実施例1Bからの生成物、823mg)のジクロロメタン(20mL)中溶液を−78℃で滴下した。この温度での攪拌を30分間続け、トリエチルアミン(2mL、4当量)を加え、ドライアイス浴を外した。1時間攪拌後、混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理した。混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサンを用いるシリカゲル層での溶離によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.48(m、1H)、1.65(dt、J=9Hz、J=6Hz、1H)、2.15(m、1H)、2.57(m、1H)、6.98(d、J=9Hz、2H)、7.45(d、J=9Hz、2H)、9.46(d、J=4.5Hz、1H)。MS(DCI−NH3)m/z226(M+H)+。
1−[(1S,2S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−2(S)−メチル−ピロリジン
(1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド(実施例1Cの生成物、820mg、3.64mmol)および(S)−2−メチルピロリジン酒石酸塩(1.12g、4.73mmol)のエタノール(30mL)中溶液を、水素化ホウ素シアノナトリウム(345mg5.46mmol)で処理した。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をNaOH(10%)でpH=10から12の塩基性とし、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を1%から2%メタノール(10%濃NH4OH含有)/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCI3):δ0.87−0.92(m、1H)、0.97−1.02(m、1H)、1.16(d、J=6Hz、2H)、1.22(m、1H)、1.39−1.49(m、1H)、1.73−1.81(m、3H)、2.0(m、2H)、2.36(q、J=6Hz、1H)、2.45(m、1H)、3.13(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.25(m、1H)、7.00(d、J=6Hz、2H)、7.37(d、J=6Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z294(M+H)+。
4′−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
1−[(1S,2S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−2(S)−メチル−ピロリジン(実施例1Dの生成物、50mg、0.17mmol)のイソプロピルアルコール(4mL)中溶液に窒素雰囲気下で、4−シアノフェニルボロン酸(30mg、0.2mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(6mg、8.5μmol)および炭酸カリウム(59mg、0.43mmol)を加えた。混合物を加熱して90℃として5時間経過させ、冷却して室温とし、酢酸エチル(25mL)とH2O(10mL)との間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮し、3%メタノール(10%濃NH4OH含有)/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.01(m、1H)、1.13(m、1H)、1.25(d、J=6Hz、3H)、1.36(m、1H)、1.54(m、1H)、1.89(m、3H)、2.11(m、1H)、2.30(m、1H)、2.65(m、1H)、2.79(m、1H)、3.27(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.40(m、1H)、7.22(d、J=9Hz、2H)、7.59(d、J=6Hz、2H)、7.78(s、4H)。MS(DCI−NH3)m/z317(M+H)+。
4′−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
(実施例2A)
1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−(1S,2S)−シクロプロピルメチル]−(2R)−2−メチル−ピロリジン
(S)−2−メチルピロリジンに代えて(R)−2−メチルピロリジンを用い、実施例1Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ0.92(m、1H)、0.99(m、1H)、1.13(d、J=6Hz、3H)、1.24(m、1H)、1.43(m、1H)、1.77(m、3H)、1.98(m、2H)、2.13(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、2.30(q、J=9Hz、1H)、2.41(m、1H)、2.94(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.25(m、1H)、7.00(d、J=9Hz、2H)、7.36(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z294(M+H)+。
4′−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
1−[(1S,2S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−2(S)−メチル−ピロリジン(1Dからの生成物)に代えて1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−(1S,2S)−シクロプロピルメチル]−(2R)−2−メチル−ピロリジン(実施例2Aからの生成物)を用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ0.92(m、1H)、0.99(m、1H)、1.13(d、J=6Hz、2H)、1.24(m、1H)、1.43(m、1H)、1.77(m、3H)、1.98(m、2H)、2.13(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、2.30(q、J=9Hz、1H)、2.41(m、1H)、2.94(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.25(m、1H)、7.00(d、J=9Hz、2H)、7.36(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z294(M+H)+。
4′−((1R,2R)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
(実施例3A)
(1R,2R)−[2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メタノール
3−フェニル−プロプ−2−エン−1−オールに代えてトランス−3−(4−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オール(実施例1Aからの生成物)を用い、文献(A. B. Charette and H. Lebel, Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96)の方法によって標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.92−1.0(m、2H)、1.45−1.48(m、2H)、1.76−1.85(m、1H)、3.61(d、J=7.5Hz、2H)、6.95(d、J=9Hz、2H)、7.37(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z228(M+H)+。
(1R,2R)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド
オキサリルクロライド(0.48mL)の脱水ジクロロメタン(50mL)中溶液にN2下にて−78℃で、DMSO(0.8mL、3当量)を滴下した。(1R,2R)−[2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メタノール(実施例3Aの生成物、823mg)のジクロロメタン(20mL)中溶液を−78℃で滴下した。この温度での攪拌を30分間続け、トリエチルアミン(2mL、4当量)を加え、ドライアイス浴を外した。1時間攪拌後、混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理した。混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサンを用いるシリカゲル層での溶離によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.48(m、1H)、1.65(dt、J=9Hz、J=6Hz、1H)、2.15(m、1H)、2.57(m、1H)、6.98(d、J=9Hz、2H)、7.45(d、J=9Hz、2H)、9.46(d、J=4.5Hz、1H)。MS(DCI−NH3)m/z226(M+H)+。
1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−(1R,2R)−シクロプロピルメチル]−(2R)−2−メチル−ピロリジン
(1R,2R)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド(実施例3Bの生成物、600mg、2.67mmol)および(R)−2−メチルピロリジン酒石酸塩(0.82g、3.47mmol)のエタノール(30mL)中溶液を水素化ホウ素シアノナトリウム(252mg、4mmol)で処理した。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をHCl(1N)で反応停止し、NaOH(10%)でpH=10−12の塩基性とし、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を1%から2%メタノール(10%濃NH4OH含有)/ジクロロメタンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ0.89(m、1H)、0.98(m、1H)、1.14(d、J=6Hz、2H)、1.19(m、1H)、1.43(m、1H)、1.75(m、3H)、1.95(m、2H)、2.30(q、J=9Hz、1H)、2.37(m、1H)、3.14(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.22(m、1H)、7.00(d、J=9Hz、2H)、7.36(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z294(M+H)+。
4′−((1R,2R)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−(1R,2R)−シクロプロピルメチル]−(2R)−2−メチル−ピロリジン(実施例3Cの生成物、50mg、0.17mmol)のイソプロピルアルコール(4mL)中溶液に窒素雰囲気下に、4−シアノフェニルボロン酸(30mg、0.2mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(6mg、8.5μmol)および炭酸カリウム(59mg、0.43mmol)を加えた。混合物を加熱して90℃として5時間経過させ、冷却して室温とし、酢酸エチル(25mL)とH2O(10mL)との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮し、メタノール(10%濃NH4OH含有)/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.08(m、1H)、1.19(m、1H)、1.32(d、J=6Hz、3H)、1.42(m、1H)、1.63(m、1H)、1.99(m、3H)、2.20(m、1H)、2.65(m、1H)、2.94(m、1H)、3.07(m、1H)、3.34(dd、J=9Hz、J=6Hz、1H)、3.51(m、1H)、7.24(d、J=9Hz、2H)、7.60(d、J=6Hz、2H)、7.78(s、4H)。MS(DCI−NH3)m/z317(M+H)+。
4′−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
(実施例4A)
1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−(1R,2R)−シクロプロピルメチル]−(2S)−2−メチル−ピロリジン
(R)−2−メチルピロリジン酒石酸塩に代えて(S)−2−メチルピロリジン酒石酸塩を用い、実施例3Cに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ0.93(m、1H)、0.99(m、1H)、1.13(d、J=6Hz、3H)、1.24(m、1H)、1.44(m、1H)、1.76(m、3H)、1.98(m、1H)、2.14(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、2.32(q、J=9Hz、1H)、2.43(m、1H)、2.94(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.26(m、1H)、7.00(d、J=9Hz、2H)、7.36(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z294(M+H)+。
4′−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−(1R,2R)−シクロプロピルメチル]−(2R)−2−メチル−ピロリジン(実施例3Cからの生成物)に代えて1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−(1R,2R)−シクロプロピルメチル]−(2S)−2−メチル−ピロリジン(実施例4Aからの生成物)を用い、実施例3Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.22(m、2H)、1.42(d、J=6Hz、3H)、1.53(m、1H)、1.76(m、1H)、2.08(m、3H)、2.31(m、1H)、3.09(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.23(m、1H)、3.39(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.50(m、1H)、3.67(m、1H)、7.27(d、J=9Hz、2H)、7.61(d、J=6Hz、2H)、7.78(s、4H)。MS(DCI−NH3)m/z317(M+H)+。
4′−{(1S,2S)−2−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]シクロプロピル}−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
(実施例5A)
1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−(1S,2S)−シクロプロピルメチル]−2−メチル−ピロリジン
(S)−2−メチルピロリジンに代えてラセミ体の2−メチルピロリジンを用い、実施例1Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.87−0.92(m、1H)、0.97−1.02(m、1H)、1.16(d、J=6Hz、2H)、1.22(m、1H)、1.39−1.49(m、1H)、1.73−1.81(m、3H)、2.0(m、2H)、2.36(q、J=6Hz、1H)、2.45(m、1H)、3.13(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.25(m、1H)、7.00(d、J=6Hz、2H)、7.37(d、J=6Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z294(M+H)+。
4′−{(1S,2S)−2−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]シクロプロピル}−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
1−[(1S,2S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−2(S)−メチル−ピロリジン(実施例1Dからの生成物)に代えて1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−(1S,2S)−シクロプロピルメチル]−2−メチル−ピロリジン(実施例5Aからの生成物)を用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.98(m、1H)、1.1(m、1H)、1.20(d、J=6Hz、2H)、1.34(m、1H)、1.49(m、1H)、1.84(m、3H)、2.06(m、2H)、2.51(m、1H)、2.61(m、1H)、3.06(dd、J=12Hz、J=6Hz、0.5H)、3.22(dd、J=12Hz、J=6Hz、0.5H)、3.34(m、1H)、7.22(dd、J=12Hz、J=6Hz、2H)、7.59(d、J=9Hz、2H)、7.77(s、4H)。MS(DCI−NH3)m/z317(M+H)+。
5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン
4−シアノフェニルボロン酸に代えて5−ピリミジンボロン酸を用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.96(m、1H)、1.09(m、1H)、1.16(d、J=6Hz、3H)、1.31(m、1H)、1.44(m、1H)、1.76(m、2H)、1.86(m、1H)、1.99(m、2H)、2.35(m、1H)、2.41(m、1H)、3.29(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.58(m、1H)、7.26(dd、J=12Hz、J=6Hz、2H)、7.60(d、J=9Hz、2H)、7.77(s、4H)。MS(DCI−NH3)m/z317(M+H)+。
2−メトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン
4−シアノフェニルボロン酸に代えて2−メトキシ−5−ピリミジンボロン酸を用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.94(m、1H)、1.05(m、1H)、1.15(d、J=6Hz、3H)、1.26(m、1H)、1.43(m、1H)、1.77(m、3H)、1.94(m、2H)、2.32(m、2H)、3.21(m、2H)、4.04(s、1H)、7.21(d、J=9Hz、2H)、7.52(d、J=9Hz、2H)、8.78(s、2H)。MS(DCI−NH3)m/z324(M+H)+。
2,6−ジメチル−3−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン
4−シアノフェニルボロン酸に代えて2,6−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(J. Org. Chem. 67:7541-7543(2002)に記載の手順に従って製造)を用い、実施例2Bに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.95(m、1H)、1.06(m、1H)、1.16(d、J=6Hz、3H)、1.33(m、1H)、1.47(m、1H)、1.80(m、3H)、2.00(m、1H)、2.20(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、2.37(m、2H)、2.41(s、3H)、2.48(m、1H)、2.52(s、3H)、3.0(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、7.19(m、5H)、7.51(d、J=9Hz、1H)。MS(DCI−NH3)m/z321(M+H)+。
2−メトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン
4−シアノフェニルボロン酸に代えて2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸を用い、実施例2Bに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.21(m、2H)、1.45(d、J=6Hz、3H)、1.50(m、1H)、1.76(m、1H)、2.00(m、3H)、2.34(m、1H)、3.14(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.27(m、1H)、3.44(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.54(m、1H)、3.73(m、1H)、3.95(s、3H)、6.88(d、J=9Hz、1H)、7.21(d、J=9Hz、2H)、7.51(d、J=9Hz、2H)、7.93(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、8.33(d、J=3Hz、1H)。MS(DCI−NH3)m/z323(M+H)+。
5−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン
4−シアノフェニルボロン酸に代えて5−ピリミジンボロン酸を用い、実施例2Bに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.26(m、2H)、1.45(d、J=6Hz、3H)、1.56(m、1H)、1.76(m、1H)、2.09(m、3H)、2.35(m、1H)、3.12(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.26(m、1H)、3.46(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.55(m、1H)、3.73(m、1H)、7.32(d、J=9Hz、2H)、7.66(d、J=9Hz、2H)、9.04(s、2H)、9.12(s、1H)。MS(DCI−NH3)m/z317(M+H)+。
5−[4−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン
4−シアノフェニルボロン酸に代えて5−ピリミジンボロン酸を用い、実施例4Bに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.09(m、1H)、1.17(m、1H)、1.29(d、J=6Hz、3H)、1.45(m、1H)、1.61(m、1H)、1.95(m、3H)、2.16(m、1H)、2.66(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、2.79(q、J=9Hz、1H)、2.99(m、1H)、3.20(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.49(m、1H)、7.29(d、J=9Hz、2H)、7.63(d、J=9Hz、2H)、9.03(s、2H)、9.10(s、1H)。MS(DCI−NH3)m/z317(M+H)+。
5−[4−((1R,2R)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン
4−シアノフェニルボロン酸に代えて5−ピリミジンボロン酸を用い、実施例3Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.00(m、1H)、1.11(m、1H)、1.21(d、J=6Hz、3H)、1.34(m、1H)、1.51(m、1H)、1.82(m、2H)、1.90(m、1H)、2.08(m、1H)、2.18(m、1H)、2.53(q、J=9Hz、1H)、2.62(m、1H)、3.23(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.34(m、1H)、7.27(d、J=9Hz、2H)、7.62(d、J=9Hz、2H)、9.03(s、2H)、9.10(s、1H)。MS(DCI−NH3)m/z317(M+H)+。
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン
4−シアノフェニルボロン酸に代えて2,6−ジメトキシ−5−ピリミジンボロン酸を用い、実施例4Bに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.03(m、1H)、1.11(m、1H)、1.27(d、J=6Hz、3H)、1.39(m、1H)、1.59(m、1H)、1.93(m、3H)、2.15(m、1H)、2.58(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、2.73(q、J=9Hz、1H)、2.91(m、1H)、3.15(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.45(m、1H)、4.03(s、6H)、7.16(d、J=9Hz、2H)、7.40(d、J=9Hz、2H)、8.22(s、1H)。MS(DCI−NH3)m/z354(M+H)+。
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1R,2R)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン
4−シアノフェニルボロン酸に代えて2,6−ジメトキシ−5−ピリミジンボロン酸を用い、実施例3Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.04(m、1H)、1.15(m、1H)、1.31(d、J=6Hz、3H)、1.38(m、1H)、1.62(m、1H)、1.97(m、3H)、2.18(m、1H)、2.57(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、2.87(q、J=9Hz、1H)、3.02(m、1H)、3.34(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.50(m、1H)、4.03(s、6H)、7.16(d、J=9Hz、2H)、7.41(d、J=9Hz、2H)、8.22(s、1H)。MS(DCI−NH3)m/z354(M+H)+。
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン
4−シアノフェニルボロン酸に代えて2,6−ジメトキシ−5−ピリミジンボロン酸を用い、実施例2Bに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.04(m、1H)、1.12(m、1H)、1.28(d、J=6Hz、3H)、1.39(m、1H)、1.60(m、1H)、1.94(m、3H)、2.15(m、1H)、2.65(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、2.78(q、J=9Hz、1H)、2.98(m、1H)、3.17(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.47(m、1H)、4.03(s、6H)、7.17(d、J=9Hz、2H)、7.41(d、J=9Hz、2H)、8.22(s、1H)。MS(DCI−NH3)m/z354(M+H)+。
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン
4−シアノフェニルボロン酸に代えて2,6−ジメトキシ−5−ピリミジンボロン酸を用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.04(m、1H)、1.12(m、1H)、1.28(d、J=6Hz、3H)、1.39(m、1H)、1.60(m、1H)、1.94(m、3H)、2.15(m、1H)、2.65(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、2.78(q、J=9Hz、1H)、2.98(m、1H)、3.17(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.47(m、1H)、4.03(s、6H)、7.17(d、J=9Hz、2H)、7.41(d、J=9Hz、2H)、8.22(s、1H)。MS(DCI−NH3)m/z354(M+H)+。
2−[4−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン
ネジキャップ式バイアル中にて、実施例4Aからの生成物(47mg、0.16mmol;1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−(1R,2R)−シクロプロピルメチル]−(2S)−2−メチル−ピロリジン)、3(2H)−ピリダジノン(CAS#504−30−3、20mg、0.2mmol)、ヨウ化銅(1.5mg、0.008mmol)、N,N′−トランス−ジメチル−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(2.3mg、0.016mmol)およびリン酸カリウム(75mg、0.35mmol)のトルエンおよびイソプロパノール混合液(4mL、1:1)中の溶液を、加熱して110℃として16時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、H2Oで処理し、酢酸エチルで抽出した(25mLで2回)。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、有機層を減圧下に濃縮し、得られた油状物を、1%から3%メタノール(10%濃NH4OH含有)/ジクロロメタンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.07(m、1H)、1.14(m、1H)、1.26(d、J=6Hz、3H)、1.40(m、1H)、1.58(m、1H)、1.90(m、3H)、2.13(m、1H)、2.58(m、1H)、2.70(q、J=9Hz、1H)、2.89(m、1H)、3.14(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.44(m、1H)、7.07(d、J=9Hz、1H)、7.24(d、J=9Hz、2H)、7.44(d、J=9Hz、2H)、7.47(m、1H)、8.03(m、1H)。MS(DCI−NH3)m/z310(M+H)+。
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン
1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−(1R,2R)−シクロプロピルメチル]−(2S)−2−メチル−ピロリジンに代えて原料として実施例1Dからの生成物1−[(1S,2S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−2(S)−メチル−ピロリジンを用い、実施例17に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.97(m、1H)、1.13(m、1H)、1.23(d、J=6Hz、3H)、1.34(m、1H)、1.51(m、1H)、1.85(m、3H)、1.93(m、1H)、2.01(m、1H)、2.68(q、J=9Hz、1H)、2.85(m、1H)、3.08(m、1H)、3.23(m、1H)、7.07(d、J=9Hz、1H)、7.22(d、J=9Hz、2H)、7.44(d、J=9Hz、2H)、7.47(m、1H)、8.03(m、1H)。MS(DCI−NH3)m/z310(M+H)+。
N−{4−[(1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
ピリダジン−3(2H)−オンに代えて1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを用い、実施例34Gに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz1CD3OD)δ1.11−1.18(m、1H)、1.22−1.28(m、1H)、1.38(d、J=6Hz、3H)、1.47−1.53(m、1H)、1.67−1.74(m、1H)、2.01−2.15(m、3H)、2.24−2.35(m、1H)、2.91−2.99(m、1H)、3.13−3.23(m、1H)、3.33−3.43(m、2H)、3.60−3.68(m、1H)、7.34(d、J=9Hz、2H)、7.79(d、J=9Hz、2H)、9.05(s、1H)。MS(DCI−NH3)m/z326(M+H)+。
2−メチル−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール
(実施例20A)
2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾチアゾール
5−ブロモ−2−メチル−ベンゾチアゾール(2g、8.8mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.7g、10.6mmol;CAS73183−34−3)、酢酸カリウム(3.1g、31.7mmol)およびPd(dppf)2Cl2ジクロロメタン錯体(1:1)(360mg、0.51mmol)の脱水テトラヒドロフラン(70mL)中溶液を、窒素雰囲気下に終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3Cl3)δ1.37(s、12H)、2.84(s、3H)、7.75(d、J=9Hz、1H)、7.82(d、J=9Hz、1H)、8.38(s、1H);(DCI/NH3)m/z276(M+H)+。
2−メチル−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール
4−シアノフェニルボロン酸に代えて実施例20Aからの生成物を用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.01(m、1H)、1.14(m、1H)、1.26(d、J=6Hz、3H)、1.35(m、1H)、1.55(m、1H)、1.91(m、3H)、2.12(m、1H)、2.34(m、1H)、2.67(m、1H)、2.75(m、1H)、2.85(s、3H)、3.26(m、2H)、3.41(m、1H)、7.21(d、J=9Hz、2H)17.60(d、J=9Hz、2H)、7.65(dd、J=9Hz、J=3Hz、1H)、7.96(d、J=6Hz、1H)、8.06(d、J=3Hz、1H)。MS(DCI−NH3)m/z362(M+H)+。
1,3,5−トリメチル−4−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール
4−シアノフェニルボロン酸に代えて1,3,5−トリメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(CAS#844891−04−9)を用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.99(m、1H)、1.07(m、1H)、1.22(d、J=6Hz、3H)、1.29(m、1H)、1.51(m、1H)、1.86(m、3H)、2.08(m、1H)、2.15(s、3H)、2.18(m、1H)、2.21(s、3H)、2.56(m、1H)、2.65(m、1H)、3.24(m、1H)、3.38(m、1H)、7.14(s、4H)。MS(DCI−NH3)m/z324(M+H)+。
2,6−ジメチル−3−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン
4−シアノフェニルボロン酸に代えて2,6−ジメチルピリジン−3−ボロン酸を用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.97(m、1H)、1.09(m、1H)、1.22(d、J=6Hz、3H)、1.32(m、1H)、1.51(m、1H)、1.86(m、3H)、2.07(m、1H)、2.18(m、1H)、2.41(s、3H)、2.52(s、3H)、2.55(m、1H)、2.62(m、1H)、3.25(m、1H)、3.37(m、1H)、7.19(m、5H)、7.49(d、J=9Hz、1H)。MS(DCI−NH3)m/z321(M+H)+。
5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン
4−シアノフェニルボロン酸に代えてピリミジン−3−ボロン酸を用い、実施例1Eに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.96(m、1H)、1.1(m、1H)、1.16(d、J=6Hz、3H)、1.31(m、1H)、1.45(m、1H)、1.77(m、2H)、1.86(m、1H)、2.0(m、2H)、2.4(m、2H)、3.18(m、1H)、3.27(m、1H)、7.26(d、J=9Hz、2H)、7.62(d、J=9Hz、2H)、9.03(s、2H)、9.09(s、1H)。MS(DCI−NH3)m/z294(M+H)+。
N−イソブチル−N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アミン
(実施例24A)
4−{2−[(2S)−2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル]−(1S,2S)−シクロプロピル)−フェニルアミン
実施例1Dからの生成物(640mg、2.18mmol、1−[(1S,2S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−2(S)−メチル−ピロリジン)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(560mg)、Pd2(dba)3(100mg)およびP(t−Bu)3(10%ヘキサン溶液、530mg)のトルエン(3mL)中溶液を、マイクロ波リアクター中にて160℃で40分間加熱した。混合物をジクロロメタンおよびH2Oで希釈し、分配した。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせ、脱水し、濃縮して、褐色様残留物を得て、それを3%メタノール(10%濃NH4OH含有)/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.73(m、1H)、0.85(m、1H)、1.07(m、1H)、1.13(d、J=6Hz、3H)、1.41(m、1H)、1.63(m、1H)、1.76(m、3H)、2.0(m、1H)、2.28(m、2H)、3.12(m、1H)、3.27(m、1H)、6.65(d、J=9Hz、2H)、6.83(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z231(M+H)+。
N−イソブチル−N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アミン
実施例24Aからの生成物(35mg、0.15mmol、4−{2−[(2S)−2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル]−(1S,2S)−シクロプロピル}−フェニルアミン)および2−メチル−プロピオンアルデヒド(20mL、0.23mmol)のエタノール(8mL)中溶液を、室温でボラン−ピリジン(30mL)で処理し、16時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を3%メタノール(10%濃NH4OH含有)/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.82(m、1H)、0.94(m、1H)、0.95(d、J=9Hz、6H)、1.17(m、1H)、1.26(d、J=6Hz、3H)、1.57(m、1H)、1.76(m、2H)、1.90(m、3H)、2.13(m、1H)、2.37(m、1H)、2.75(m、1H)、2.84(m、3H)、3.23(m、1H)、3.45(m、1H)、6.56(d、J=9Hz、2H)、6.86(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z287(M+H)+。
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン−5−アミン
実施例24Aからの生成物(300mg、1.3mmol、4−{2−[(2S)−2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル]−(1S,2S)−シクロプロピル}−フェニルアミン)、5−ブロモピリミジン(311mg、1.95mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)・クロロホルム(40mg)、Cs2CO3(1g)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(65mg)の脱水ジオキサン(8mL)中溶液を、加熱して110℃として48時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮し、3%メタノール(10%濃NH4OH含有)/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.84(m、1H)、0.96(m、1H)、1.14(d、J=6Hz、3H)、1.20(m、1H)、1.43(m、1H)、1.75(m、3H)、1.88(m、1H)、2.01(m、1H)、2.28(m、1H)、2.35(m、1H)、3.14(m、1H)、3.26(m、1H)、7.08(s、4H)、8.44(s、2H)、8.51(s、1H)。MS(DCI−NH3)m/z309(M+H)+。
4′−((1R,2S)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
(実施例26A)
3−(4−ブロモフェニル)プロプ−2−エン1−オール
トランス−4−ブロモ桂皮酸エチル[CAS24393−53−1](8mL、42.6mmol)の脱水ジクロロメタン(150mL)中溶液にN2下にて、水素化アルミニウムジイソブチルのジクロロメタン中溶液(128mL、1M、128mmol)を−78℃で滴下した。添加後、混合物を2時間かけて昇温させて−78℃から−30℃とした。混合物を再度冷却して−78℃とし、1N HCl水溶液を加えた。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.44(t、J=6Hz、1H)、4.32(t、J=4.5Hz、2H)、6.37(dt、J=16.5Hz、J=6Hz、1H)、6.57(dt、J=15Hz、J=3Hz、1H)、7.25(d、J=9Hz、2H)、7.45(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z214(M+H)+。
2−ブチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−(S,S)−4,5−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド
文献(Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96)に報告の方法に従って、2−(ブト−1−イル)−テトラヒドロ−4H−1,3,6,2−ジオキシアザボロシン[CAS92527−13−4]を、n−ブチルボロン酸および2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エタノール[CAS111−42−2]から製造した。このジオキシアザボロシン(3g、17.5mmol)および(2S,3S)−2,3−ジヒドロキシ−N,N,N′,N′−テトラメチル−ブタンジアミド[CAS63126−52−3](4.65g)を脱水ジクロロメタン(95mL)にN2下にて溶かした。ブライン(30mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。2層を分離し、水層をジクロロメタン(30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.82−0.9(m、5H)、1.25−1.45(m、4H)、2.98(s、6H)、3.2(s、6H)、5.52(s、2H)。MS(DCI−NH3)m/z271(M+H)+。
(1R,2R)−[2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メタノール
ジメトキシエタン(1.2mL、2当量)の脱水ジクロロメタン(30mL)中溶液をN2下に−10℃とし、それにジエチル亜鉛(12mL、1Mジクロロメタン溶液)を滴下し、次に温度を−5℃以下に維持しながらジヨードメタン(1.8mL)を15分間かけて滴下した。添加後に、混合物を−10℃でさらに10分間攪拌し、実施例26Bからのジオキサボロランの溶液(1.8gのジクロロメタン(5mL)溶液)を−5℃で6分間かけて加えた。実施例26Aからのアルケンの溶液(1gのジクロロメタン(5mL)溶液)を滴下した。冷却浴を外し、混合物を終夜攪拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液および10%HCl水溶液の添加によって反応停止した。この混合物をエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出液を2N NaOH水溶液(40mL)および30%H2O2水溶液(5mL)で処理し、5分間攪拌した。分離した有機層を、10%HCl水溶液、Na2S2O3水溶液、NaHCO3水溶液およびブラインの順に洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、4:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.92−1.0(m、2H)、1.45−1.48(m、2H)、1.76−1.85(m、1H)、3.61(d、J=7.5Hz、2H)、6.95(d、J=9Hz、2H)、7.37(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z228(M+H)+。
(1R,2R)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド
オキサリルクロライド(0.48mL)の脱水ジクロロメタン(50mL)中溶液にN2下にて−78℃で、DMSO(0.8mL、3当量)を滴下した。実施例26Cからのアルコール(823mg)のジクロロメタン(20mL)中溶液を、−78℃で滴下した。この温度での攪拌を30分間続け、トリエチルアミン(2mL、4当量)を加え、ドライアイス浴を外した。1時間攪拌後、混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理した。混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサンによりシリカゲル層で溶離を行うことで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.48(m、1H)、1.65(dt、J=9Hz、J=6Hz、1H)、2.15(m、1H)、2.57(m、1H)、6.98(d、J=9Hz、2H)、7.45(d、J=9Hz、2H)、9.46(d、J=4.5Hz、1H)。MS(DCI−NH3)m/z226(M+H)+。
1−ブロモ−4−[(1R,2S)−2−ビニルシクロプロピル]ベンゼン
実施例26Dからのアルデヒド(500mg、2.22mmol)およびメチルトリフェニルホスホニウムヨージド[CAS2065−66−9](1.17g)の脱水ジクロロメタン(50mL)中溶液を、0℃でN2下に攪拌した。この冷却混合物に、カリウムt−ブトキシド(340mg)を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.1−1.2(m、2H)、1.6−1.7(m、1H)、1.84−1.92(m、1H)、5.05(ddd、J=34Hz、J=9Hz、J=1Hz、1H)、5.52(ddd、J=18Hz、J=10Hz、J=9Hz、1H)、6.95(d、J=9Hz、2H)、7.45(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z224(M+H)+。
2−[(1S,2R)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロプ−1−イル]エタノール
実施例26Eからのアルケン(2.25g、10mmol)の脱水THF(50mL)中溶液にN2下にて、ボラン−THF(13mL、1M)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、冷却して0℃とした。過酸化水素水溶液(35%、3.5mL)を加え、氷浴を外し、混合物を昇温させて室温とし、攪拌を10分間続けた。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.8−0.92(m、2H)、1.02−1.1(m、1H)、1.46(s、1H)、1.6−1.7(m、2H)、3.75(t、J=6Hz、2H)、6.9(d、J=9Hz、2H)、7.45(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z241(M+H)+。
4′−[(1R,2S)−2−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロプ−1−イル]ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例26F(1.2g、5mmol)、4−シアノフェニルボロン酸[CAS126747−14−6](1.46g、2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(350mg)およびCs2CO3(6.5g)のイソプロパノール(80mL)中溶液を、N2下に終夜還流攪拌した。混合物を酢酸エチルとH2Oとの間で分配した。有機層を飽和NaHCO3水溶液と次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を4:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.85−1.03(m、2H)、1.12−1.2(m、1H)、1.65−1.7(m、3H)、3.78(t、J=6Hz、2H)、7.15(d、J=9Hz、2H)、7.48(d、J=9Hz、2H)、7.68(q、J=9Hz、4H)。MS(DCI−NH3)m/z264(M+H)+。
メタンスルホン酸、2−[(1S,2R)−2−(4′−シアノ−ビフェニル−4−イル)−シクロプロピル]−エチルエステル
実施例26G(560mg、2.13mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.22mL、1.2当量)のジクロロメタン(10mL)中溶液にN2下にて、トリエチルアミン(0.42mL、1.4当量)を0℃で加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。混合物をH2Oで処理し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を4:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.9−1.08(m、2H)、1.18−2.02(m、2H)、3.0(s、3H)、4.35(t、J=6Hz、2H)、7.15(d、J=9Hz、2H)、7.48(d、J=9Hz、2H)、7.68(q、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z342(M+H)+。
4′−((1R,2S)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例26Hからのメシレート(500mg、1.47mmol)および炭酸カリウム(0.446g、3.24mmol)のDMF(10mL)中溶液に、(R)−2−メチルピロリジン臭化水素酸塩[CAS117607−13−3](300mg、1.81mmol)を加えた。混合物を50℃で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、7.5/20/70MeOH/EtOAc/CH2Cl2で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3、遊離塩基):δ0.85−0.9(m、1H)、1.03−1.0(m、1H)、1.14(d、J=6Hz、3H)、1.4−2.4(m、11H)、2.9(m、1H)、3.15−3.23(m、1H)、7.15(d、J=9Hz、2H)、7.47(d、J=9Hz、2H)、7.66(q、J=9Hz、4H)。MS(DCI−NH3)m/z331.2(M+H)+。元素分析;C23H26N2・C4H6O6・1.25H2O(L−酒石酸塩)の計算値:C、64.46;H、6.91;N、5.57。実測値:C、64.46;H、6.91;N、5.57。
(2R)−1−{2−[(1S,2R)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]エチル}−2−メチルピロリジン
(実施例27A)
(1S,2R)−メタンスルホン酸2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル]−エチルエステル
実施例26Hに記載の方法に従って、実施例26Fからのアルコール、2−[(1S,2R)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロプ−1−イル]エタノールを、(1S,2R)−メタンスルホン酸2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル]−エチルエステルに変換した。
(2R)−1−{2−[(1S,2R)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]エチル}−2−メチルピロリジン
実施例26Hからの生成物に代えて実施例27Aからの生成物、(1R,2R)−メタンスルホン酸2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル]−エチルエステルを用い、実施例26Iに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CDCl3、遊離塩基):δ0.75−0.9(m、2H)、0.97−1.04(m、1H)、1.15(d、J=6Hz、3H)、1.5−1.65(m、8H)、1.85−2.35(m、3H)、2.85−2.95(m、1H)、3.12−3.20(m、1H)、6.9(d、J=9Hz、2H)、7.33(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z310(M+H)+。
4′−((1S,2R)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロプ−1−イル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
(実施例28A)
2−ブチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−(R,R)−4,5−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド
文献(Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96)に報告の方法に従ってn−ブチルボロン酸および2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エタノール[CAS111−42−2]から製造した2−(ブト−1−イル)−テトラヒドロ−4H−1,3,6,2−ジオキソアザボロシン[CAS92527−13−4](3g、17.5mmol)ならびに(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−N,N,N′,N′−テトラメチル−ブタンジアミド[CAS26549−65−5](9.85g)を、N2下に脱水ジクロロメタン(160mL)に溶かした。ブライン(25mL)を加えた。得られた混合物を室温で約16時間攪拌した。2層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、(MgSO4)で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。
(1S,2S)−[2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メタノール
ジメトキシエタン(5.2mL)の脱水ジクロロメタン(200mL)中溶液を−10℃とし、それにN2下にてジエチル亜鉛(62.6mL、1Mジクロロメタン溶液)を滴下し、次に温度を−5℃以下に維持しながらジヨードメタン(10.1mL)を滴下した。添加後、混合物−10℃でさらに10分間攪拌し、ジオキサボロラン(2−ブチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−(R,R)−4,5−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド)の溶液(8.8gのジクロロメタン(40mL)溶液)を−5℃で加えた。実施例26Aからのアルケンの溶液(3−(4−ブロモフェニル)プロプ−2−1−オール、5.3gのジクロロメタン(50mL)溶液)を滴下した。冷却浴を除去し、混合物を終夜攪拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液および10%HCl水溶液を加えることで反応停止した。この混合物をエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出液を2N NaOH水溶液(250mL)および30%H2O2水溶液(35mL)で処理し、5分間攪拌した。有機層を、10% HCl水溶液、Na2S2O3水溶液、NaHCO3水溶液およびブラインの順に洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
(1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド
オキサリルクロライドの脱水ジクロロメタン中溶液にN2下にて−78℃で、DMSO(3当量)を滴下した。実施例28Bからのアルコール((1S,2S)−[2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メタノール)のジクロロメタン溶液を−78℃で滴下した。この温度での攪拌を30分間続け、トリエチルアミン(4当量)を加え、ドライアイス浴を外した。1時間攪拌後、混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理した。混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサンによるシリカゲル層での溶離によって精製して、標題化合物を得た。
1−ブロモ−4−[(1S,2R)−2−ビニルシクロプロピル]ベンゼン
実施例28Cからのアルデヒド[(1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド]およびメチルトリフェニルホスホニウムヨージド[CAS2065−66−9]の脱水ジクロロメタン中溶液を、0℃でN2下に攪拌した。この冷混合物に、カリウムt−ブトキシドを加えた。氷浴を外し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
2−[(1R,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロプ−1−イル]エタノール
実施例28Dからのアルケン(1−ブロモ−4−[(1S,2R)−2−ビニルシクロプロピル]ベンゼン)の無水THF(50mL)中溶液にN2下にて、ボラン−THFを0℃で加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、冷却して0℃とした。過酸化水素(30%)水溶液を加え、氷浴を外し、攪拌を10分間続けながら混合物を昇温させて室温とした。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
4′−[(1S,2R)−2−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロプ−1−イル]ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例28Eの生成物(2−[(1R,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロプ−1−イル]エタノール)、4−シアノフェニルボロン酸[CAS126747−14−6](2当量)、Pd(PPh3)2Cl2およびCs2CO3のイソプロパノール中溶液をN2下に、終夜にて攪拌還流した。混合物を酢酸エチルとH2Oとの間で分配した。有機層を飽和NaHCO3水溶液と次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、4:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
メタンスルホン酸、2−[(1R,2S)−2−(4′−シアノ−ビフェニル−4−イル)−シクロプロピル]−エチルエステル
実施例28Fの生成物(4′−[(1S,2R)−2−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロプ−1−イル]ビフェニル−4−カルボニトリル)およびメタンスルホニルクロライド(1.2当量)のジクロロメタン中溶液にN2下にて、トリエチルアミン(1.4当量)を0℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、混合物をH2Oで処理した。分離した有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、4:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
4′−((1S,2R)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例28Gからのメシレート(メタンスルホン酸、2−[(1R,2S)−2−(4′−シアノ−ビフェニル−4−イル)−シクロプロピル]−エチルエステル)および炭酸カリウムのDMF中溶液に、(R)−2−メチルピロリジン臭化水素酸塩[CAS117607−13−3]を加えた。混合物を50℃で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、7.5/20/70MeOH/EtOAc/CH2Cl2で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3、遊離塩基):δ0.88−1.0(m、2H)、1.18(d、J=6Hz、3H)、1.4−2.4(m、11H)、2.9(m、1H)、3.15−3.23(m、1H)、7.15(d、J=9Hz、2H)、7.47(d、J=9Hz、2H)、7.66(q、J=9Hz、4H)。MS(DCI−NH3)m/z331.2(M+H)+。元素分析;C23H26N2・C4H6O6・1.25H2O(L−酒石酸塩)の計算値:C、64.46;H、6.91;N、5.57。実測値:C、64.46;H、6.91;N、5.57。
4′−((1R,2S)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
(実施例29A)
3−(4−ブロモフェニル)−N−メトキシ−N−メチルアクリルアミド
0℃で乾燥窒素雰囲気下に、トランス−4−ブロモ桂皮酸[CAS1200−07−3](25.0g、110mmol)およびDMF(0.5mL)のジクロロメタン(300mL)中溶液を攪拌しながら、それにオキサリルクロライドのジクロロメタン中溶液(2M、100mL、200mmol)を滴下した。窒素ラインおよび冷却浴を外し、ガス発生が停止するまで混合物を室温で攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタン(200mL)に再溶解させた。得られた溶液を、0℃で攪拌したN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(21.5g、220mmol)およびトリエチルアミン(61.4mL、440mmol)のジクロロメタン(150mL)中溶液に滴下した。添加完了したら、冷却浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。不溶物を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと10%クエン酸水溶液との間で分配した。有機層を、10%クエン酸水溶液、3N水酸化ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄した。その酢酸エチル溶液を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(65:35ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ3.31(s、3H)、3.76(s、3H)、7.02(d、J=15Hz、1H)、7.43(d、J=9Hz、2H)、7.51(d、J=9Hz、2H)、7.67(d、J=9Hz、1H)。MS(DCI−NH3)m/z270(M+H)+、m/z287(M+NH4)+。
2−(4−ブロモ−フェニル)−トランス−シクロプロパンカルボン酸、N−メトキシ−N−メチル−アミド(ラセミ体)
トリメチルスルホニウムヨージド(26.78g、119mmol)のDMSO(100mL)中溶液を0℃で攪拌しながら、それに水素化ナトリウム(60%オイル中分散品、4.57g、114mmol)を少量ずつ加えた。添加が完了した時点で、氷浴を外し、混合物を室温で45分間攪拌した。混合物に実施例29Aからのアルケン中間体(26.85g、99mmol)のDMSO(100mL)中溶液を滴下し、攪拌を終夜続けた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、混合物をジエチルエーテルで抽出した(100mLで4回)。合わせた抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(70:30ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.23−1.31(m、1H)、1.60−1.67(m、1H)、2.32−2.42(m、1H)、2.42−2.50(m、1H)、3.23(s、3H)、3.69(s、3H)、7.00(d、J=9Hz、2H)、7.39(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z284(M+H)+、m/z301(M+NH4)+。
2−(4−ブロモ−フェニル)−トランス−シクロプロパンカルボン酸(ラセミ体)
実施例29Bからの生成物(24.3g、86mmol)およびカリウムt−ブトキシド(80.8g、684mmol)のジエチルエーテル(900mL)および水(10mL)中溶液を、室温で3日間攪拌した。濃塩酸を加えることで、混合物をゆっくり酸性とした。エーテル層をブラインで洗浄し、酸性水層を酢酸エチルで抽出した(100mLで2回)。エーテル層および酢酸エチル抽出液を合わせ、脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.33−1.42(m、1H)、1.63−1.71(m、1H)、1.84−1.91(m、1H)、2.51−2.60(m、1H)、6.98(d、J=9Hz、2H)、7.41(d、J=9Hz、2H)、11.08(brs、1H)。MS(DCI−NH3)m/z258(M+NH4)+。
[(1R,2R)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]−{(1S,5R,7R)−(10,10−ジメチル−3,3−ジオキソ−3λ 6 −チア−4−アザトリシクロ[5.2.1.0 1.5 ]デク−4−イル}メタノン
および
[(1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]−{(1S,5R,7R)−(10,10−ジメチル−3,3−ジオキソ−3λ 6 −チア−4−アザトリシクロ[5.2.1.0 1.5 ]デク−4−イル}メタノン
実施例29Cでのラセミ体のトランス−シクロプロピル中間体(20.5g、85mmol)のDMF(100mL)中溶液を攪拌しながら、それを窒素雰囲気下に1,1′−カルボニルジイミダゾール(15.2g、94mmol)で処理した。混合物を40℃で1時間攪拌し、(1S)−(−)−2,10−カンファースルタム([CAS94594−90−8]、アルドリッチカタログ番号29,835−2)(25.82g、120mmol)およびDBU(12.7mL、85mmol)を加えた。混合物を40℃で6時間、次に室温で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルと2N塩酸水溶液との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と次にブラインで洗浄した。酢酸エチル溶液を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(90:5:5ヘキサン/ジクロロメタン/イソプロパノール)によって精製した。高真空下での乾燥によって、ジアステレオマーの混合物を得た。キラルカラム(キラルセル(Chiralcel)OJ(登録商標)、90:10ヘキサン/エタノール)による溶離によって、ジアステレオマーを分離した。最初に溶出したジアステレオマー(保持時間:11.8分間)は、X線結晶測定によって、シクロプロピル炭素でS,S絶対配置を有するものであると同定された。後で溶出したジアステレオマー(保持時間:19分間)は、シクロプロピル炭素でR,R絶対配置に割り当てられた。
(1R,2R)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド
実施例29Dに記載の遅く溶出するR,R−ジアステレオマー([(1R,2R)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]−{(1S,5R,7R)−(10,10−ジメチル−3,3−ジオキソ−3λ6−チア−4−アザトリシクロ[5.2.1.01.5]デク−4−イル}メタノン)(5.2g、11.86mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液を、乾燥窒素雰囲気下に−78℃で攪拌した。1M水素化ジイソブチルアルミニウムのジクロロメタン中溶液(26.1mL、26.1mmol)を、混合物に滴下した。添加完了したら、混合物を−78℃で3時間攪拌した。次に、メタノール(27mL)を−78℃で滴下した。ドライアイス浴を氷浴と交換し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて混合物を反応停止した。10分後、不溶物を濾過によって除去し、有機層を単離し、脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して無色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(9:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.45−1.57(m、1H)、1.70−1.78(m、1H)、2.11−2.19(m、1H)、2.55−2.63(m、1H)、6.99(d、J=9Hz、2H)、7.42(d、J=9Hz、2H)、9.35(d、J=4.5Hz、1H)。MS(DCI−NH3)m/z225(M+H)+、m/z242(M+NH4)+。
1−ブロモ−4−[(1R,2S)−2−ビニル−シクロプロプ−1−イル]ベンゼン
実施例29Eからのアルデヒド中間体(2.35g、10.44mmol)を、実施例26Eに記載の方法によってアルケンに変換し、次にクロマトグラフィー(100%ヘキサン)を行って、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.07−1.19(m、2H)、1.60−1.71(m、1H)、1.83−1.91(m、1H)、4.91−4.97(m、1H)、5.05−5.14(m、1H)、5.45−5.59(m、1H)、6.93(d、J=9Hz、2H)、7.36(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z241(M+NH4)+。
2−[(1S,2R)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロプ−1−イル]エタノール
実施例29Fからのアルケン中間体(1.64g、7.35mmol)を、実施例26Fの方法によってアルコールに変換し、次にクロマトグラフィー(7:3ヘキサン/酢酸エチル)を行って標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.96−0.79(m、2H)、1.00−1.14(m、1H)、1.54−1.76(m、3H)、4.91−4.97(m、1H)、3.76(t、J=6Hz、2H)、6.92(d、J=9Hz、2H)、7.35(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z258(M+NH4)+。
4′−[(1R,2S)−2−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロプ−1−イル]ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例29Gからのブロモフェニル中間体(0.83g、3.44mmol)を、総反応時間を45分間とした以外は実施例26Gの方法によってビフェニル中間体に変換し、次にクロマトグラフィー(7:3ヘキサン/酢酸エチル)を行って、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.87−0.95(m、1H)、0.97−1.04(m、1H)、1.11−1.24(m、1H)、1.61−1.79(m、3H)、3.79(t、J=6Hz、2H)、7.15(d、J=9Hz、2H)、7.48(d、J=9Hz、2H)、7.67(q、J=9Hz、4H)。MS(DCI−NH3)m/z281(M+NH4)+。
メタンスルホン酸、2−[(1S,2R)−2−(4′−シアノ−ビフェニル−4−イル)−シクロプロピル]−エチルエステル
実施例29Hからのアルコール(0.31g、1.18mmol)を、実施例26Hの方法によってメシレート中間体に変換して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.89−0.96(m、1H)、1.00−1.08(m、1H)、1.13−1.24(m、1H)、1.76−1.93(m、3H)、2.98(s、3H)、4.35(t、J=6Hz、2H)、7.16(d、J=9Hz、2H)、7.49(d、J=9Hz、2H)、7.68(q、J=9Hz、4H)。MS(DCI−NH3)m/z359(M+NH4)+。
4′−((1R,2S)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル)シクロプロピル]−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例29Iからのメシレート中間体(0.37g、1.08mmol)を、実施例26Iの方法によって最終生成物に変換した。カラムクロマトグラフィー(95:5:微量のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム)後に標題化合物を得た。標題化合物をメタノールに溶かした。この攪拌溶液に、1当量のL−酒石酸のメタノール中溶液を加えた。15分間攪拌後、溶液を濃縮して容量を半量とし、エチルエーテルで処理して、標題化合物のモノL−酒石酸塩としての結晶化を誘発した。1H NMR(300MHz、CD3OD、L−酒石酸塩):δ0.93−1.10(m、2H)、1.13−1.24(m、1H)、1.44(d、J=6Hz、3H)、1.71−1.85(m、2H)、1.85−1.99(m、2H)、2.02−2.15(m、2H)、2.25−2.49(m、1H)、3.06−3.19(m、2H)、3.41−3.56(m、2H)、3.59−3.72(m、1H)、4.39(s、2H)、7.21(d、J=9Hz、2H)、7.58(d、J=9Hz、2H)、7.77(s、4H)。MS(DCI−NH3)m/z331(M+H)+。
4′−((1S,2R)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
(実施例30A)
(1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド
実施例29Dに記載の先に溶出するS,S−ジアステレオマー([(1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]−{(1S,5R,7R)−(10,10−ジメチル−3,3−ジオキソ−3λ6−チア−4−アザトリシクロ[5.2.1.01.5]デク−4−イル}メタノン)のジクロロメタン中溶液を、−78℃で乾燥窒素雰囲気下に攪拌した。1Mの水素化アルミニウムジイソブチルのジクロロメタン中溶液を、混合物に滴下した。添加完了した時点で、混合物を−78℃で3時間攪拌した。メタノールを−78℃で滴下した。ドライアイス浴を氷水浴に交換し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて混合物を反応停止した。10分後、不溶物を濾過によって除去し、有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(9:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
1−ブロモ−4−[(1S,2R)−2−ビニル−シクロプロプ−1−イル]ベンゼン
実施例30Aからの生成物を、実施例26Eに記載の条件で処理し、次にクロマトグラフィー(100%ヘキサン)を行って、標題化合物を得た。
2−[(1R,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロプ−1−イル]エタノール
実施例30Bからの生成物を、実施例26Fに記載の条件で処理し、次にクロマトグラフィー(7:3ヘキサン/酢酸エチル)を行って、標題化合物を得た。
4′−[(1S,2R)−2−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロプ−1−イル]ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例30Cからの生成物を、実施例26Gに記載の条件で処理し、次にクロマトグラフィー(7:3ヘキサン/酢酸エチル)を行って、、標題化合物を得た。
メタンスルホン酸.2−[(1R,2S)−2−(4′−シアノ−ビフェニル−4−イル)−シクロプロピル]−エチルエステル
実施例30Dからの生成物を、実施例26Hに記載の条件で処理して、標題化合物を得た。
4′−((1S,2R)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例29Jに記載の手順により、実施例30Eからの生成物(メタンスルホン酸、2−[(1R,2S)−2−(4′−シアノ−ビフェニル−4−イル)−シクロプロピル]−エチルエステル)、0.40g、1.17mmol)を、4′−((1S,2R)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリルにさらに変換した。カラムクロマトグラフィー(96:4:微量のジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム)によって標題化合物を得た。標題化合物をエチルエーテルに溶かし、無水HClガスを溶液に吹き込んで標題化合物の塩酸塩を得て、それをメタノール/エチルエーテルから結晶かさせた。1H NMR(300MHz、CD3OD、塩酸塩):δ0.95−1.12(m、2H)、1.14−1.24(m、1H)、1.45(d、J=6Hz、3H)、1.66−1.81(m、1H)、1.81−1.93(m、3H)、2.00−2.17(m、2H)、2.27−2.41(m、1H)、3.07−3.26(m、2H)、3.43−3.56(m、2H)、3.64−3.75(m、1H)、7.21(d、J=9Hz、2H)、7.58(d、J=9Hz、2H)、7.77(s、4H)。MS(DCI−NH3)m/z331(M+H)+。
4′−[(トランス)−2−(2−ピロリジン−1−イルエチル)シクロプロピル]−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
(実施例31A)
tert−ブチル(ブト−3−インイルオキシ)ジメチルシラン
ホモプロパルギルアルコール(10g、0.14mol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド(21.5g、0.14mol)のジクロロメタン(50mL)中溶液を0℃で攪拌しながら、それをトリエチルアミン(22.8mL、0.168mol)で処理した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(95:5ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.08(s、6H)、0.90(s、9H)、1.96(t、J=3Hz、1H)、2.41(dt、J=6Hz、J=3Hz、2H)、3.75(d、J=6Hz、2H)。
tert−ブチル−ジメチル−(4−トリブチルスタンニル−ブト−3−エンイルオキシ)−シラン
実施例31A(1.08g、5.87mmol)、水素化トリ−(n−ブチル)スズ(1.43mL、5.31mmol)およびAIBN(触媒量)のベンゼン(10mL)中溶液を80℃で3時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去して、標題化合物を無色油状物として得た(>95%E−異性体)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.05(s、6H)、0.80−0.98(m、15H)、0.90(s、9H)、1.23−1.38(m、6H)、1.42−1.53(m、6H)、2.34−2.40(m、2H)、3.66(d、J=6Hz、2H)、5.94−5.98(m、2H)。
4′−{4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ブト−1−エンイル]−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例31B(4.95g、10.4mmol)、4′−シアノビフェニルトリフレート(3.1g、9.48mmol、標準法によって4′−ヒドロキシビフェニル−4−カルボニトリルから製造)およびPd(PPh3)2Cl2(0.332g、0.47mmol)のDMF(20mL)中溶液を80℃で終夜攪拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(97.5:2.5ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.07(s、6H)、0.91(s、9H)、2.46(q、J=6Hz、2H)、3.75(t、J=6Hz、2H)、6.32(d、J=16Hz、1H)、6.48(d、J=16Hz、1H)、7.44(d、J=9Hz、2H)、7.54(d、J=9Hz、2H)、7.65−7.74(m、4H)。MS(DCI−NH3)m/z364(M+H)+、m/z359(M+NH4)+。
トランス−4′−{2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]シクロプロピル}ビフェニル−4−カルボニトリル(ラセミ体)
文献(Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8621-8624)の手順に従って、シクロプロパン化反応を実施した。ジエチル亜鉛(1Mヘキサン溶液、4.1mL、4.1mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液を攪拌しながら冷却して0℃とした。トリフルオロ酢酸(0.32mL、4.1mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液を、冷混合物に滴下した。0℃での攪拌を20分間続け、冷混合物に、ジヨードメタン(0.4mL、4.9mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液を滴下した。20分後、実施例31C(0.6g、1.65mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を混合物に加え、氷浴を外した。混合物を室温で3時間攪拌し、0.1N HCl水溶液で希釈し、ヘキサンで抽出した。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー(97:3ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.04(s、3H)、0.05(s、3H)、0.84−0.97(m、2H)、0.89(s、3H)、1.56−1.75(m、3H)、3.74(t、J=6Hz、2H)、7.14(d、J=9Hz、2H)、7.48(d、J=9Hz、2H)、7.65(d、J=9Hz、2H)、7.71(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z378(M+H)+、m/z359(M+NH4)+。
トランス−4′−{2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル}−ビフェニル−4−カルボニトリル(ラセミ体)
実施例31D(0.585g、1.55mmol)のTHF(5mL)中溶液を室温で攪拌しながら、それに1Mのフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF中溶液(3.1mL、3.1mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(65:35ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.87−0.97(m、1H)、0.97−1.05(m、1H)、1.12−1.21(m、1H)、1.64−1.79(m、2H)、3.76−3.84(m、2H)、7.15(d、J=9Hz、2H)、7.48(d、J=9Hz、2H)、7.68(q、J=9Hz、4H)。MS(DCI−NH3)m/z281(M+H)+。
メタンスルホン酸、トランス−2−[2−(4′−シアノ−ビフェニル−4−イル)−シクロプロピル]−エチルエステル(ラセミ体)
実施例31E(0.24g、0.91mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.092mL、1.19mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液を室温で攪拌しながら、それにトリエチルアミン(0.18mL、1.29mmol)を加えた。30分間攪拌後、混合物を水で洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.89−0.96(m、1H)、1.01−1.08(m、1H)、1.13−1.23(m、1H)、1.76−1.83(m、1H)、1.83−1.93(m、2H)、2.99(s、3H)、4.35(t、J=6Hz、2H)、7.16(d、J=9Hz、2H)、7.49(d、J=9Hz、2H)、7.68(q、J=9Hz、4H)。MS(DCI−NH3)m/z359(M+NH4)+。
4′−[(トランス)−2−(2−ピロリジン−1−イルエチル)シクロプロピル]−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
実施例31F(0.054g、0.158mmol)のピロリジン(5mL)中溶液を、終夜攪拌還流した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(95:5ジクロロメタン/メタノール)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.84−0.91(m、1H)、0.92−1.0(m、1H)、1.05−1.16(m、1H)、1.5−1.9(m、8H)、2.48−2.75(m、5H)、7.14(d、J=9Hz、2H)、7.48(d、J=9Hz、2H)、7.65(q、J=9Hz、4H)。MS(DCI−NH3)m/z317(M+H)+。
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
(実施例32A)
4−((1S,2S)−2−(((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)シクロプロピル)アニリン
実施例1Dからの生成物(1.72g、5.85mmol)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.51g、8.78mmol)、Pd2(dba)3(268mg、0.29mmol)およびトリ−t−ブチルホスフィン(1.42g、10%ヘキサン溶液、0.702mmol)の無水トルエン(10mL)中溶液を、封管中16時間にわたり、120℃で加熱した。混合物を冷却して室温とし、HCl(1M)で処理し、酢酸エチルで抽出した(75mLで2回)。有機層を合わせ、H2Oおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、有機層を減圧下に濃縮し、得られた油状物を1%から3%メタノール(10%濃NH4OH含有)/ジクロロメタンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.70−0.76(m、1H)、0.82−0.88(m、1H)、1.13(d、J=6Hz、3H)、1.03−1.11(m、1H)、1.35−1.48(m、1H)、1.60−1.66(m、1H)、1.69−1.87(m、3H)、1.92−2.04(m、1H)、2.27(dd、J=12Hz、J=9Hz、1H)、2.32−2.40(m、1H)、3.12(dd、J=12Hz、J=3Hz、1H)、3.23−3.29(m、1H)、6.64(d、J=9Hz、2H)、6.84(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z231(M+H)+。
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例32Aからの生成物(50mg、0.22mmol)、5−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸(110mg、0.44mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(55mg、0.28mmol)のDCM(10mL)中溶液を、トリエチルアミン(0.061mL、0.44mmol)で処理し、室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を1%から3%メタノール(10%濃NH4OH含有)/ジクロロメタンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.86−1.92(m、1H)、0.99−1.05(m、1H)、1.17(d、J=6Hz、3H)、1.20−1.29(m、1H)、1.42−1.52(m、1H)、1.73−1.83(m、3H)、1.94−2.08(m、2H)、2.32−2.51(m、2H)、3.17(dd、J=12Hz、J=3Hz、1H)、3.26−3.30(m、1H)、7.10(d、J=9Hz、1H)、7.55(d、J=9Hz、2H)、7.70(d、J=6Hz、2H)、8.30(d、J=6Hz、1H)、8.74(s、1H)。MS(DCI−NH3)m/z460(M+H)+。
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]イソニコチンアミド
実施例32Aからの生成物(50mg、0.22mmol);イソニコチノイルクロライド塩酸塩(62mg、0.31mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(5mg、0.04mmol)のDCM(10mL)中溶液を、トリエチルアミン(0.12mL、0.86mmol)で処理し、室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を1%から3%メタノール(10%濃NH4OH含有)/ジクロロメタンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.04−1.10(m、1H)、1.16−1.23(m、1H)、1.39(d、J=6Hz、3H)、1.37−1.42(m、1H)、1.66−1.77(m、1H)、2.01−2.08(m、3H)、2.25−2.36(m、1H)、2.94(dd、J=6Hz、J=3Hz、1H)、3.15−3.21(m、1H)、3.40(dd、J=6Hz、J=3Hz、1H)、3.61−3.70(m、1H)、7.16(d、J=9Hz、1H)、7.63(d、J=9Hz、2H)、7.86(d、J=6Hz、2H)、8.73(d、J=3Hz、1H)、8.03(m、1H)。MS(DCI−NH3)m/z336(M+H)+。
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン
(実施例34A)
(E)−3−(4−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オール
(E)−エチル3−(4−ブロモフェニル)アクリレート(25g、96mmol)のDCM(300mL)中溶液に、窒素下および−78℃での冷却下に、DIBAL−H(240mL、1M DCM溶液、240mmol)を約20分間以内に滴下した。混合物を−78℃で2時間攪拌した。次に、ドライアイス浴を外した。反応液をDCM(500mL)で希釈し、HCl(1N)で反応停止し、分配した。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.43(t、J=6Hz、1H)、4.32(t、J=4.5Hz、2H)、6.37(dt、J=16.5Hz、J=6Hz、1H)、6.57(d、J=15Hz、1H)、7.25(d、J=9Hz、2H)、7.45(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z214(M+H)+。
2−ブチル−1,3,6,2−ジオキシアザボロカン
2,2′−アザンジイルジエタノール(26.12g、246mmol)のDCM(250mL)およびエーテル(500mL)中溶液に、n−ブチルボロン酸(25.4g、242mmol)およびモレキュラーシーブス(3Å、4から6メッシュ、65g)を加えた。それを室温で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた白色固体をDCM/エーテルで再結晶して、標題生成物としての白色結晶を得た。NMR(300MHz、CDCl3):δ0.47(t、J=9Hz、2H)、0.88(t、J=6Hz、3H)、1.20−1.37(m、4H)、2.82(br、2H)、3.24(br、2H)、3.95(br、4H)、4.27(br、1H)。MS(DCI−NH3)m/z172(M+H)+。
(4R,5R)−2−ブチル−N4,N4,N5,N5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−4,5−ジカルボキサミド
実施例34Bからの生成物(31.3g、183mmol)および(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−N1,N1,N4,N4−テトラメチルコハク酸アミド(31g、149mmol)のDCM(600mL)中溶液を、ブライン(120mL)で処理し、室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、水層を追加のDCMで抽出した。有機層を合わせ、ブライン(700mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、標題生成物を得た。NMR(300MHz、CDCl3):δ0.83−0.90(m、6H)、1.26−1.42(m、5H)、2.98(s、6H)、3.20(s、6H)。MS(DCI−NH3)m/z205(M+H)+。
(1S,2S)−[2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メタノール
DME(24.39mL、235mmol)のDCM(700mL)中溶液を、窒素雰囲気下に冷却して−10℃とし、ジエチル亜鉛(235mL、1Mヘキサン溶液、235mmol)を5から10分間かけて加え、次にジヨードメタン(37.9mL、469mmol)を加えた。実施例34Cからの生成物(33.0g、122mmol)のDCM(100mL)中溶液を5から10分以内に加えた。これらの添加を通じて、温度は−5℃から−10℃に維持した。実施例34Aからの生成物、(E)−3−(4−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オール(20g、94mmol)のDCM(150mL)中溶液を滴下し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。それを飽和NH4Cl水溶液(300mL)、HCl(1N、480mL)で反応停止し、エーテル(900mL)で希釈した。有機層を分離した。水層を追加のエーテルで抽出した。有機層を合わせ、NaOH(2N、880mL)で処理した。その溶液に、反応液を氷浴で冷却しながら、H2O2(30%、136mL)を滴下した。溶液を5から10分間攪拌した。有機層を分離し、HCl(1N)、飽和Na2S2O3水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、5%から15%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.92−1.0(m、2H)、1.45−1.48(m、2H)、1.76−1.85(m、1H)、3.61(d、J=7.5Hz、2H)、6.95(d、J=9Hz、2H)、7.37(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z228(M+H)+。(ee94%)。
(1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド
オキサリルクロライド(17.50mL、2M DCM溶液、35.0mmol)のDCM(150mL)中溶液に、窒素雰囲気下および−78℃での冷却下に、DMSO(4.97mL、70.0mmol)を滴下し、次に実施例34Dからの生成物、((1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)メタノール(5.3g、23.34mmol)のDCM(100mL)中溶液を滴下した。混合物を−78℃で30分間攪拌した。次に、混合物をトリエチルアミン(13.01mL、93mmol)で処理し、反応温度を上昇させて室温とした。混合物をDCM(400mL)とH2O(400mL)との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.48(m、1H)、1.65(dt、J=9Hz、J=6Hz、1H)、2.15(m、1H)、2.57(m、1H)、6.98(d、J=9Hz、2H)、7.45(d、J=9Hz、2H)、9.46(d、J=4.5Hz、1H)。MS(DCI−NH3)m/z226(M+H)+。
1−{[(1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メチル}−(2S)−2−メチルピロリジン
実施例34Eからの生成物、(1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド(5.7g、25.3mmol)のDCM(20mL)およびMeOH(300mL)中溶液を、室温にて(S)−2−メチルピロリジン酒石酸塩(8.94g、38.0mmol)で処理し、混合物を5から10分間攪拌した。次に、混合物を冷却して0℃とし、NaCNBH3(2.51g、38.0mmol)のMeOH(50mL)中溶液を滴下した。添加後、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を、塩基性となるまでNaOH(1N)で処理し、DCMで3回抽出し(500mLで3回)、脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに乗せ、1%から3%メタノール(10%濃NH4OH含有)/ジクロロメタンで溶離を行って、標題生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.87−0.92(m、1H)、0.97−1.02(m、1H)、1.16(d、J=6Hz、2H)、1.22(m、1H)、1.39−1.49(m、1H)、1.73−1.81(m、3H)、2.0(m、2H)、2.36(q、J=6Hz、1H)、2.45(m、1H)、3.13(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.25(m、1H)、7.00(d、J=6Hz、2H)、7.37(d、J=6Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z294(M+H)+。
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル)シクロプロピル]フェニル}ピリダジン−3(2H)−オン
実施例34Fからの生成物、1−{[(1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メチル}−(2S)−2−メチルピロリジン(100mg、0.340mmol)、ピリダジン−3(2H)−オン(52.3mg、0.544mmol)、N1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.088mL、0.816mmol)およびヨウ化銅(I)(78mg、0.408mmol)のピリジン(2mL)中溶液を、封止バイアル中、窒素雰囲気下に油浴で135℃にて16時間加熱した。反応混合物を冷却し、DCM(10mL)で希釈し、珪藻土で濾過し、DCMで洗浄した。濾液をH2O、28%から30%NH4OH(10mLで2回)およびH2Oの順で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、濃NH4OH/MeOH/DCM(0.4/4/96)で溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.90−0.97(m、1H)、1.03−1.09(m、1H)、1.15(d、J=6Hz、3H)、1.23−1.33(m、1H)、1.39−1.49(m、1H)、1.70−1.80(m、2H)、1.82−2.05(m、3H)、2.26−2.42(m、2H)、3.16(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.21−3.28(m、1H)、7.07(d、J=6Hz、2H)、7.21(dd、J=6Hz、J=1.5Hz、2H)、7.43(d、J=6Hz、2H)、7.47(dd、J=9Hz、J=3Hz、1H)、8.02(dd、J=6Hz、J=1.5Hz、1H)。MS(DCI−NH3)m/z310(M+H)+。
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン・(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシスクシネート
実施例34Gからの生成物(3.25g、10.5mmol)のメタノール(20mL)中溶液を、L−酒石酸(1.577g、10.5mmol)で処理し、室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体をイソプロピルアルコール/アセトンから再結晶して、L−酒石酸塩としての標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.12−1.19(m、1H)、1.23−1.30(m、1H)、1.43(d、J=6Hz、3H)、1.47−1.56(m、1H)、1.72−1.81(m、1H)、2.02−2.19(m、3H)、2.28−2.39(m、1H)、3.04−3.11(m、1H)、3.43−3.55(m、2H)、3.64−3.75(m、1H)、4.38(s、2H)、7.08(dd、J=6Hz、J=2Hz、1H)、7.28(d、J=6Hz、2H)、7.44−7.50(m、3H)、8.03(m、1H)。MS(DCI−NH3)m/z310(M+H)+。元素分析;C23H29N3O7の計算値:C、60.12;6.36;N、9.14。実測値:60.07;5.76;N、8.82。
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン
(実施例35A)
(R)−1−(((1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)メチル)−2−メチルピロリジン
(S)−2−メチルピロリジン酒石酸塩に代えて(R)−2−メチルピロリジン酒石酸塩を用い、実施例34Fに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CDCl3):.δ0.88−0.94(m、1H)、0.95−1.02(m、1H)、1.12(d、J=6Hz、2H)、1.19−1.29(m、1H)、1.37−1.49(m、1H)、1.71−1.81(m、3H)、1.93−2.05(m、1H)、2.12(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、2.29(q、J=6Hz、1H)、2.36−2.45(m、1H)、2.93(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.25(m、1H)、7.00(d、J=6Hz、2H)、7.37(d、J=6Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z294(M+H)+。
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例34Fからの生成物、1−{[(1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メチル}−(2S)−2−メチルピロリジンに代えて実施例35Aからの生成物を用い、実施例34Gに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.94−0.98(m、1H)、1.05−1.09(m、1H)、1.13(d、J=3Hz、3H)、1.30−1.36(m、1H)、1.4−1.48(m、1H)、1.72−1.81(m、2H)、1.84−1.88(m、1H)、2.16(dd、J=6Hz、J=3Hz、1H)、2.31(q、J=6Hz、1H)、2.41−2.45(m、1H)、2.94−2.98(q、J=3Hz、1H)、3.25−3.29(m、1H)、7.07(d、J=6Hz、2H)、7.21(d、J=6Hz、2H)、7.41(d、J=6Hz、2H)、7.46(dd、J=6Hz、J=3Hz、1H)、8.02−8.03(m、1H)。MS(DCI−NH3)m/z310(M+H)+。
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン−2−オン
ピリダジン−3(2H)−オンに代えてピペリジン−2−オンを用い、実施例34Fからの生成物に代えて実施例35Aからの生成物を用い、実施例34Gに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.08−1.21(m、2H)、1.39(d、J=6Hz、3H)、1.43−1.48(m、1H)、1.68−1.78(m、1H)、1.92−1.96(m、3H)、2.01−2.08(m、3H)、2.23−2.35(m、1H)、2.50(t、J=6Hz、2H)、3.03(dd、J=12Hz、J=6Hz、1H)、3.13−3.22(m、1H)、3.32−3.36(m、1H)、3.39−3.47(m、1H)、3.58−3.67(m、3H)、7.17(d、J=3Hz、4H)。MS(DCI−NH3)m/z313(M+H)+。
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼパン−2−オン
ピリダジン−3(2H)−オンに代えてアゼパン−2−オンを用い、実施例34Fからの生成物に代えて実施例35Aからの生成物を用い、実施例35Bに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.02−1.08(m、1H)、1.13−1.19(m、1H)、1.36(d、J=6Hz、3H)、1.35−1.38(m、1H)、1.64−1.71(m、1H)、1.84(広い、6H)、1.97−2.05(m、3H)、2.21−2.32(m、1H)、2.67−2.71(m、2H)、2.78−2.85(m、1H)、3.05−3.15(m、1H)、3.23−3.28(m、1H)、3.35−3.41(m、1H)、3.54−3.63(m、1H)、3.75−3.78(m、1H)、7.13(d、J=3Hz、4H)。MS(DCI−NH3)m/z327(M+H)+。
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピロリジン−2−オン
ピリダジン−3(2H)−オンに代えてピロリジン−2−オンを用い、実施例34Fからの生成物に代えて実施例35Aからの生成物を用い、実施例35Bに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.89−0.96(m、1H)、1.01−1.08(m、1H)、1.22(d、J=6Hz、3H)、1.25−1.30(m、1H)、1.48−1.55(m、1H)、1.8−1.89(m、4H)、2.03−2.27(m、4H)、2.57(t、J=6Hz、2H)、2.65−2.74(m、1H)、3.22(q、J=6Hz、1H)、3.33−3.40(m、1H)、3.89(t、J=6Hz、2H)、7.10(d、J=9Hz、2H)、7.46(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z299(M+H)+。
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼチジン−2−オン
ピリダジン−3(2H)−オンに代えてアゼチジン−2−オンを用い、実施例34Fからの生成物に代えて実施例35Aからの生成物を用い、実施例35Bに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.98−1.04(m、1H)、1.08−1.15(m、1H)、1.34(d、J=6Hz、3H)、1.35(m、1H)、1.59−1.72(m、1H)、1.94−2.04(m、3H)、2.18−2.29(m、1H)、2.75(q、J=6Hz、1H)、2.98−3.07(m、1H)、3.08(t、J=6Hz、2H)、3.16−3.26(m、1H)、3.32−3.36(m、1H)、3.52−3.62(m、1H)、3.65(t、J=6Hz、2H)、7.11(d、J=9Hz、2H)、7.30(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z299(M+H)+。
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼチジン−2−オン
ピリダジン−3(2H)−オンに代えてアゼチジン−2−オンを用い、実施例34Gに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.97−1.03(m、1H)、1.08−1.14(m、1H)、1.33(d、J=6Hz、3H)、1.35(m、1H)、1.60−1.68(m、1H)、1.94−2.04(m、3H)、2.17−2.29(m、1H)、2.71(q、J=6Hz、1H)、2.96−3.03(m、1H)、3.08(t、J=6Hz、2H)、3.13−3.22(m、1H)、3.51−3.59(m、1H)、3.66(t、J=6Hz、2H)、7.11(d、J=9Hz、2H)、7.30(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z285(M+H)+。
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼパン−2−オン
ピリダジン−3(2H)−オンに代えてアゼパン−2−オンを用い、実施例34Gに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.98−1.05(m、1H)、1.09−1.16(m、1H)、1.32(d、J=6Hz、3H)、1.36−1.39(m、1H)、1.59−1.69(m、1H)、1.83(広い、6H)、1.94−2.0(m、3H)、2.16−2.27(m、1H)、2.61−2.71(m、2H)、2.90−2.98(m、1H)、3.07−3.14(m、1H)、3.32−3.37(m、1H)、3.48−3.58(m、1H)、3.75−3.78(m、1H)、7.13(d、J=3Hz、4H)。MS(DCI−NH3)m/z327(M+H)+。
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン−2−オン
ピリダジン−3(2H)−オンに代えてピペリジン−2−オンを用い、実施例34Gに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.97−1.03(m、1H)、1.08−1.15(m、1H)、1.30(d、J=6Hz、3H)、1.31−1.38(m、1H)、1.56−1.63(m、1H)、1.92−1.99(m、3H)、2.14−2.24(m、3H)、2.49(t、J=6Hz、2H)、2.52−2.59(m、1H)、2.81−2.90(m、1H)、2.96−3.04(m、1H)、3.44−3.54(m、1H)、3.61−3.65(m、2H)、7.17(d、J=3Hz、4H)。MS(DCI−NH3)m/z313(M+H)+。
1−[4−({1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル}ピロリジン−2−オン
ピリダジン−3(2H)−オンに代えてピロリジン−2−オンを用い、実施例34Gに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.99−1.05(m、1H)、1.10−1.16(m、1H)、1.34(d、J=6Hz、3H)、1.35−1.40(m、1H)、1.59−1.71(m、1H)、1.95−2.04(m、3H)、2.12−2.27(m、3H)、2.58(t、J=6Hz、2H)、2.67−2.76(m、1H)、3.02(q、J=6Hz、1H)、3.15−3.22(m、1H)、3.31−3.37(m、1H)、3.51−3.59(m、1H)、3.89(t、J=6Hz、2H)、7.13(d、J=9Hz、2H)、7.49(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z299(M+H)+。
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アセトアミド
ピリダジン−3(2H)−オンに代えてアセトアミドを用い、実施例34Gに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ0.98−1.04(m、1H)、1.09−1.16(m、1H)、1.36(d、J=6Hz、3H)、1.29−1.40(m、1H)、1.61−1.74(m、1H)、1.94−2.06(m、3H)、2.10(s、3H)12.20−2.32(m、1H)、2.77−2.84(m、1H)、3.04−3.14(m、1H)、3.21−3.27(m、1H)、3.33−3.39(m、1H)、3.55−3.63(m、1H)、7.06(d、J=9Hz、2H)、7.44(d、J=9Hz、2H)。MS(DCI−NH3)m/z273(M+H)+。
ヒスタミン−3受容体リガンド(H3受容体リガンド)としての本発明の代表的化合物の有効性を調べるために、既報の方法(European Journal of Pharmacology, 188: 219-227 (1990);Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275: 598-604 (1995);Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276: 1009-1015 (1996);およびBiochemical Pharmacology, 22: 3099-3108 (1973))に従って次の試験を行った。
Claims (23)
- 下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R1およびR2のうちの一方は式−L2−R6a−L3−R6bの基であり;
R1およびR2のうちの他方は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され;
R3、R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、水素、アルキル、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択されまたはR4およびR5はそれぞれが結合している窒素原子とともに下記式の非芳香族環
R7、R8、R9およびR10は各場合それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルからなる群から選択され;
R11、R12、R13およびR14はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され;
R6aは、5から6員のヘテロアリール環、シアノフェニル、8から12員の二環式ヘテロアリール環および4から12員の複素環からなる群から選択され;
R6bは、水素、5から6員のヘテロアリール環、アリール環、8から12員の二環式ヘテロアリール環および4から12員の複素環からなる群から選択され;
Qは、OまたはSであり;
Lは、−[C(R16)(R17)]kであり;
L2は、結合、アルキレン、−O−、−C(=O)−、−S−、−NH−、−N(R16)C(=O)−、−C(=O)N(R16)および−N(アルキル)−からなる群から選択され;
L3は、結合、アルキレン、−O−、−C(=O)−、−S−、−N(R16)C(=O)−、−C(=O)N(R16)および−N(R15)−からなる群から選択され;
R15は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルからなる群から選択され;
R16およびR17は各場合独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
RxおよびRyは各場合独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノからなる群から選択され;
kは1、2または3であり;
mは1から5の整数である。] - R1が−L2−R6a−L3−R6bであり、L2が結合であり、R6bが水素であり、L3が結合であり、R6aが5または6員ヘテロアリール環から選択される請求項1に記載の化合物。
- R6aが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、[1,2,3]チアジアゾリル、[1,2,3]オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、[1,2,3]トリアジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、[1,2,3]トリアゾリルおよび[1,2,4]トリアゾリルからなる群から選択される未置換または置換ヘテロアリール環である請求項2に記載の化合物。
- R6aが、ピリミジニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択される未置換または置換ヘテロアリール環である請求項2に記載の化合物。
- R1が−L2−R6a−L3−R6bであり、L2が結合であり、R6bが水素であり、L3が結合であり、R6aが4から12員複素環から選択される請求項1に記載の化合物。
- R6aが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、[1,3]ジオキソラニル、アゼチジン−2−オンイル、アゼパン−2−オンイル、イソインドリン−1,3−ジオンニル、(Z)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5(4H)−オンイル、ピリダジン−3(2H)−オンイル、ピリジン−2(1H)−オンイル、ピリミジン−2(1H)−オンイル、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンイル、ピロリジン−2−オンイル、ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンイル、ピリジン−4(1H)−オンイル、イミダゾリジン−2−オンイル、1H−イミダゾール−2(3H)−オンイル、ピペリジン−2−オンイル、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンイル、[1,2,4]チアジアゾロニル、[1,2,5]チアジアゾロニル、[1,3,4]チアジアジノニル、[1,2,4]オキサジアゾロニル、[1,2,5]オキサジアゾロニル、[1,3,4]オキサジアジノニルおよび1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンイルからなる群から選択される未置換または置換複素環である請求項5に記載の化合物。
- R6aが、アゼチジン−2−オンイル、アゼパン−2−オンイル、ピリダジン−3(2H)−オンイル、ピロリジン−2−オンイルおよびピペリジン−2−オンイルからなる群から選択される未置換または置換複素環である請求項5に記載の化合物。
- R1が−L2−R6a−L3−R6bであり、L2が結合であり、R6bが水素であり、L3が結合であり、R6aが、8から12員ヘテロアリール環から選択される請求項1に記載の化合物。
- R6aが、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ[2,3−d]イミダゾール、チエノ[3,2−b]ピリジニルおよびピロロピリミジニルからなる群から選択される未置換または置換環である請求項8に記載の化合物。
- R6aが未置換または置換ベンゾチアゾリルまたはチエノ[3,2−b]ピリジニルである請求項9に記載の化合物。
- R4およびR5が、それぞれが結合している窒素原子とともに、式(a)によって表される4から8員非芳香族環を形成している請求項1に記載の化合物。
- R7、R8、R9およびR10によって表される少なくとも1個の置換基が、アルキル、フルオロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、または、RxまたはRyによって表される少なくとも1個の置換基がアルキル、フルオロ、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルである請求項11に記載の化合物。
- R4およびR5が、それぞれが結合している窒素原子と一体となって、(2R)−メチルピロリジン環または(2S)−メチルピロリジン環を形成している請求項1に記載の化合物。
- R1が−L2−R6a−L3−R6bであり、L2が結合であり、R6bが水素であり、L3が結合であり、R6aが5員もしくは6員ヘテロアリール環または4から7員複素環から選択され、R4およびR5はそれぞれが結合している窒素原子と一体となって式(a)によって表される4から8員非芳香族環を形成している請求項14に記載の化合物。
- R1が−L2−R6a−L3−R6bであり、L2が結合であり、R6bが水素であり、L3が結合であり、R6aが5員もしくは6員ヘテロアリール環または4から7員複素環から選択され、R4およびR5はそれぞれが結合している窒素原子と一体となって式(a)によって表される4から8員非芳香族環を形成している請求項16に記載の化合物。
- R1が−L2−R6a−L3−R6bであり、L2が結合であり、R6bが水素であり、L3が結合であり、R6aがピリダジン−3(2H)−オンイルである請求項1に記載の化合物。
- 4′−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1R,2R)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−{(1S,2S)−2−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]シクロプロピル}−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2−メトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,6−ジメチル−3−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン;
2−メトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン;
5−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
5−[4−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
5−[4−((1R,2R)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1R,2R)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2−[4−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
2−メチル−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール;
1,3,5−トリメチル−4−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール;
2,6−ジメチル−3−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン;
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン−5−アミン;
4′−((1R,2S)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1S,2R)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−[(トランス)−2−(2−ピロリジン−1−イルエチル)シクロプロピル]−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]イソニコチンアミド;
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼパン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピロリジン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼチジン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼチジン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼパン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン−2−オン;
1−[4−({1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル}ピロリジン−2−オン;
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−2−{4−[(トランス)−2−(2−ピロリジン−1−イルエチル)シクロプロピル]フェニル}ピリジン;
4′−{(1S,2R)−2−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エチル]シクロプロピル}−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1S,2R)−2−{2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1S,2R)−2−{2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−[(1S,2R)−2−(2−アゼパン−1−イルエチル)シクロプロピル]−1、1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;および
4′−[(1S,2R)−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)シクロプロピル]−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 2−メトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;および
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン
からなる群から選択される化合物またはこれの塩。 - 2−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オンである化合物またはこれの塩。
- 2−メトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジンである化合物または該化合物の塩。
- 2−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オンである化合物または該化合物の塩。
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