ES2696023T3 - Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones para ello - Google Patents

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Chao Zhang
Wayne Spevak
Jiazhong Zhang
Guoxian Wu
Jack Lin
Hanna Cho
Marika Nespi
Songyuan Shi
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ig-2):**Fórmula** en donde R15 es ciclopropilo; Y2 es H, halógeno, CN, alquiloC1-5 6, alcoxiC1-6, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilC3-8-alquiloC0-4 o (R2)(R3)N-, en donde R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilC3-8-alquiloC0-4, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-alquiloC1-4; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a ocho miembros que tiene de 0-2 heteroatómos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O o S; en donde Y2 está sustituido opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados independientemente de Re; Q se selecciona de H, F, Cl o CH3; R11 es alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o Re; el subíndice m es un número entero de 0 a 3; el subíndice n es un número entero de 1 a 5; y Re se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(S)Rf, -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -C(S)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, -C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NRfC(S)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -NHC(O)NHRf, -NHC(S)NHRf, -NRfC(O)NH2, -NRfC(S)NH2, -NRfC(O)NHRf, -NRfC(S)NHRf, -NHC(O)NRfRf, -NHC(S)NRfRf, -NRfC(O)NRfRf, -NRfC(S)NRfRf, -NHS(O)2NHRf, -NRfS(O)2NH2, -NRfS(O)2NHRf, -NHS(O)2NRfRf, -NRfS(O)2NRfRf, -NHRf, -NRfRf y Rf, en donde Rf es alquiloC1-6 o arilo; en donde cicloalquilo en sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a sistemas de anillos de carbono saturados o insaturados, no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de 3-8 miembros en el anillo; y heterocicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo saturado o insaturado no aromático que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados, siendo el resto de los átomos del anillo C, en donde uno o dos átomos de C pueden estar opcionalmente reemplazados por un carbonilo; o una sal, un hidrato, un solvato, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCION
Compuestos y metodos para la modulacion de quinasas e indicaciones para ello
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a quinasas y a compuestos que modulan selectivamente quinasas y a los usos para ello. Las realizaciones particulares contemplan indicaciones de enfermedad que son susceptibles de tratamiento por la modulacion de la actividad quinasa por los compuestos de la presente invencion.
Antecedentes de la invencion
Las protemas quinasas de receptor regulan cascadas de transduccion de la senal claves que controlan o estan implicadas en el control de una pletora de funciones fisiologicas incluyendo crecimiento y proliferacion celulares, diferenciacion celular, desarrollo celular, division celular, adhesion celular, respuesta al estres, gma axonal mediada por contacto de corto alcance, regulacion de la transcripcion, mitogenesis aberrante, angiogenesis, interacciones anormales endoteliales celula-celula o matriz-celula durante el desarrollo vascular, inflamacion, actividad de las celulas madre linfohematopoyeticas, inmunidad protectora frente a bacterias espedficas, asma alergico, respuestas espedficas de tejido aberrantes a la activacion de la ruta de transduccion de la senal de JNK, transformacion celular, memoria, apoptosis, modificacion de la sinapsis dependiente de actividad competitiva en la sinapsis neuromuscular, mediacion inmunologica de la enfermedad y regulacion del calcio.
Los estados de enfermedad espedficos asociados con la regulacion aberrante de protemas quinasas incluyen, por ejemplo, sin limitacion, acrocefalo-sindactilia tipo I, leucemia mieloide aguda, linfoma no de Hodgkin inducido por SIDA, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica, artritis, asma, aterosclerosis, dermatitis atopica, enfermedades autoinmunes, infeccion bacteriana, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer del sistema nervioso central, cancer de colon, cancer de endometrio, cancer de las trompas de falopio, cancer del tracto gastrointestinal, cancer de ovario, fallo cardiaco, leucemia mieloide cronica, carcinoma de colon, cancer colorrectal, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), Smdrome de Crouzon, diabetes, neuropatia diabetica, enfisema, endometriosis, cancer epidermoide, trastornos fibroticos, tumor estromal gastrointestinal (GIST), glomerulonefritis, enfermedad de Graves, lesion cardiaca, carcinoma hepatocelular, enfermedad de Hirschsprung, gliomas humanos, enfermedades de inmunodeficiencia, trastornos inflamatorios, ictus isquemico, smdrome de Jackson-Weiss, leiomiosarcoma, leucemias, nefritis por lupus, melanoma maligno, nefroesclerosis maligna, mastocitosis, tumores de mastocitos, melanoma del colon, smdromes MEN2, trastornos metabolicos, migrana, esclerosis multiple, trastornos mieloproliferativos, nefritis, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neurotraumaticas, cancer de pulmon de celulas no pequenas, rechazo de trasplante de organos, osteoporosis, dolor, enfermedad de Parkinson, Smdrome de Pfeiffer, enfermedad renal poliqmstica, linfoedema primario, cancer de prostata, psoriasis, restenosis vascular, artritis reumatoide, cicatrizacion fibrosa dermica y tisular, defecto selectivo de celulas T (STD), inmunodeficiencia combinada grave (SCID), cancer de pulmon de celulas pequenas, lesion en medula espinal, carcinoma de celulas escamosas, lupus eritematoso sistemico, cancer testicular, smdromes de microangiopatia trombotica, granulomatosis de Wegener, agammaglobulinemia ligada a X, infeccion viral, retinopatia diabetica, alopecia, disfuncion erectil, degeneracion macular, leucemia linfodtica cronica (CLL), smdrome mielodisplasico (Md S), neurofibromatosis, y esclerosis tuberosa. De acuerdo con esto, existe una necesidad en la tecnica de compuestos y metodos de uso de estos para a modulacion de las protemas quinasas de receptor. La presente invencion satisface esta y otras necesidades.
Tambien se hace referencia a WO 2007/002325, WO 2010/104945, WO 2008/079909, WO2008/079903 y WO 2010/129567 que describen derivados pirrolo[2,3-b] piridina como inhibidores de protemas quinasas y a WO 2010/129570 que describe formas solidas de sulfonamidas y aminoacidos.
Resumen de la invencion
La invencion se refiere a un compuesto de formula (Ig-2):
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en donde R15 es ciclopropilo;
Y2 es H, halogeno, CN, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilC3-8-alquiloC0-4 o (R2)(R3)N-, en donde R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquiloCi -6, alcoxiCi -6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilC3-8-alquiloC0-4, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-alquiloC1-4; o R2 y R3 tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de tres a ocho miembros que tiene de 0-2 heteroatomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O o S; en donde Y2 esta sustituido opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados independientemente de Re ;
Q se selecciona de H, F, Cl o CH3 ;
R11 es alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o Re ;
el subrndice m es un numero entero de 0 a 3;
el subrndice n es un numero entero de 1 a 5; y
Re se selecciona del grupo que consiste en halogeno, -CH=CH2 , -CN, -OH, -NH2 , -NO2 , -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2 , -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2 , -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(S)Rf, -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -C(S)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, -C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NRfC(S)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -NHC(O)NHRf, -NHC(S)NHRf, -NRfC(O)NH2 , -NRfC(S)NH2 , -NRfC(O)NHRf, -NRfC(S)NHRf, -NHC(O)NRfRf, -NHC(S)NRfRf, -NRfC(O)NRfRf, -NRfC(S)NRfRf, -NHS(O)2NHRf, -NRfS(O)2NH2, -NRfS(O)2NHRf, -NHS(O)2NRfRf, -NRfS(O)2NRfRf, -NHRf, -NRfRf y Rf, en donde Rf es alquiloCi _6 o arilo;
en donde cicloalquilo en si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a sistemas de anillos de carbono saturados o insaturados, no aromaticos, monodclicos, bidclicos o tridclicos de 3-8 miembros en el anillo; y heterocicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo saturado o insaturado no aromatico que contiene de uno a cinco heteroatomos seleccionados de N, O, y S, en donde los atomos de nitrogeno y azufre estan opcionalmente oxidados, y el o los atomos de nitrogeno estan opcionalmente cuaternizados, siendo el resto de los atomos del anillo C, en donde uno o dos atomos de C pueden estar opcionalmente reemplazados por un carbonilo;
o una sal, un hidrato, un solvato, un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros del mismo farmaceuticamente aceptable.
R11 puede ser halogeno, alcoxiCi - a carbonilo, alquiloCi_a, alquilCi_a-(CO)NH- o alquilCi . a -(CO)(alquilCi . a )N-.
Q puede ser H o F.
Y2 puede ser H.
n puede ser 2, y m puede ser 0, 1 o 2.
En un aspecto, la invencion proporciona una composicion. La composicion incluye un compuesto de formula Ig-2, un compuesto como se recita en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente memoria o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, y un excipiente o vehteulo farmaceuticamente aceptable. La invencion tambien proporciona una composicion, que incluye un compuesto como se recita en las reivindicaciones y se describe en la presente memoria, un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable, y otro agente terapeutico.
En otro aspecto mas, la invencion proporciona un kit, que incluye un compuesto de cualquiera de la formula Ig-2, un compuesto como se recita en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente memoria o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable. La invencion tambien proporciona un kit, que incluye una composicion que comprende un compuesto de la formula Ig-2, un compuesto como se recita en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente memoria o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable. Tambien se describe un metodo para preparar un compuesto de formula (I) y cualquiera de las formulas subgenericas.
En otro aspecto mas, la invencion proporciona un compuesto para uso en un metodo para tratar a un sujeto que padece o esta en riesgo de enfermedades o afecciones mediadas por proternas quinasas. El metodo incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de formula Ig-2, un compuesto como se recita en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente memoria o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, o una composicion que comprende un compuesto de formula Ig-2, un compuesto como se recita en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente memoria o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable.
Descripcion detallada de la invencion
I. Definiciones
Tal y como se usan en la presente memoria, se aplican las siguientes definiciones a no ser que se indique claramente otra cosa:
Se indica aqu que tal y como se usan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen la referencia plural a no ser que el contexto dicte claramente otra cosa.
"Halogeno" o "halo" se refiere a todos los halogenos, esto es, cloro (CI), fluor (F), bromo (Br), o yodo (I).
"Hidroxilo" o "hidroxi" se refiere al grupo -OH.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
El termino "alquilo", en sf mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a no ser que se indique otra cosa, una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que tiene el numero de atomos de carbono designado (es decir, C1-6 significa uno a seis carbonos). Los grupos alquilo representativos incluyen grupos alquilo con la cadena lineal o ramificada que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 atomos de carbono. Los grupos alquilo representativos adicionales incluyen grupos alquilo con la cadena lineal o ramificada que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, secbutilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y semejantes. Para cada una de las definiciones de la presente memoria (p. ej., alquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquileno, haloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo), cuando no se incluye un prefijo para indicar el numero de atomos de carbono en una parte alquilo, el resto alquilo o parte del mismo tendra 12 o menos atomos de carbono en la cadena principal u 8 o menos atomos de carbono en la cadena principal o 6 o menos atomos de carbono en la cadena principal. Por ejemplo, alquilo C1-8 se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono e incluye, pero no esta limitado a, alquilo C1-2, alquilo C1-4, alquilo C2-6, alquilo C2-4, alquilo C1-6, alquilo C2-8, alquilo C1-7, alquilo C2-7 y alquilo C3-6. "Alquilo sustituido con fluor" indica un grupo alquilo sustituido con uno o mas atomos de fluor, tal como perfluoroalquilo, en donde preferiblemente el alquilo inferior esta sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 atomos de fluor, tambien 1, 2, o 3 atomos de fluor. Aunque se entiende que las sustituciones estan unidas a cualquier atomo disponible para producir un compuesto estable, cuando el alquilo sustituido opcionalmente es un grupo R de un resto tal como -OR (p. ej., alcoxi), -SR (p. ej., tioalquilo), -NHR (p. ej., alquilamino), -C(O)NHR, y semejantes, la sustitucion del grupo R del alquilo es tal que la sustitucion del carbono del alquilo unido a cualquier O, S, o N del resto (excepto cuando N es un atomo de anillo heteroarilo) excluye los sustituyentes que producinan la union de cualquier O, S, o N del sustituyente (excepto cuando N es un atomo de anillo heteroarilo) al carbono del alquilo unido a cualquier O, S, o N del resto.
El termino "alquileno", en sf mismo o como parte de otro sustituyente, significa un resto hidrocarbonado divalente saturado lineal o ramificado derivado de un alcano que tiene el numero de atomos de carbono indicado en el prefijo. Por ejemplo, (es decir, C1-6 significa uno a seis carbonos; alquileno C1-6 se pretende que incluya metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, hexileno y semejantes). Alquileno C1-4 incluye metileno -CH2-, etileno -CH2CH2-, propileno -CH2CH2CH2-, e isopropileno -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2-(CH2)2CH2-, -CH2-CH(CH3)c H2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(Ch 3)-. Tfpicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendra de 1 a 24 atomos de carbono, prefiriendose en la presente invencion aquellos grupos que tienen 10 o menos, 8 o menos, o 6 o menos atomos de carbono. Cuando no se incluye un prefijo para indicar el numero de atomos de carbono en una parte alquileno, el resto alquileno o parte del mismo tendra 12 o menos atomos de carbono en la cadena principal u 8 o menos atomos de carbono en la cadena principal, 6 o menos atomos de carbono en la cadena principal o 4 o menos atomos de carbono en la cadena principal.
El termino "alquenileno" se refiere a un resto hidrocarbonado bivalente lineal o a un resto hidrocarbonado monovalente ramificado que tiene el numero de atomos de carbono indicado en el prefijo y que contiene al menos un enlace doble. Por ejemplo, es decir, C2-6 significa dos a seis carbonos; alquenileno C2-6 se pretende que incluya, pero no esta limitado a, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH=CH-, y semejantes). De forma similar, el termino "alquinileno" se refiere a un resto hidrocarbonado bivalente lineal o a un resto hidrocarbonado monovalente ramificado que contiene al menos un enlace triple y que tiene el numero de atomos de carbono indicado en el prefijo. Por ejemplo, (es decir, C2-6 significa dos a seis carbonos; alquinilenoC2-6 se pretende que incluya, pero no esta limitado a, -C=C-, -CECCH2-, -CH2-CECCH2-, -CeCCH(CH3)-, y semejantes. Cuando no se incluye un prefijo para indicar el numero de atomos de carbono en una parte alquenileno o alquinileno, el resto alquenileno o parte del mismo tendra 12 o menos atomos de carbono en la cadena principal u 8 o menos atomos de carbono en la cadena principal, 6 o menos atomos de carbono en la cadena principal o 4 o menos atomos de carbono en la cadena principal.
"Cicloalquilo", en si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a sistemas de anillos de carbono saturados o insaturados, no aromaticos monodclicos, bidclicos o tridclicos de 3-8, mas preferiblemente 3-6, miembros en el anillo por anillo, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo y semejantes. Cicloalquilo se refiere a anillos hidrocarbonados que tienen el numero de atomos en el anillo indicado (p. ej., cicloalquilo C3.s significa tres a ochos atomos de carbono en el anillo)
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo -(alquilen)-cicloalquilo, en donde alquileno tal y como se define en la presente memoria tiene el numero indicado de atomos de carbono o si no se especifica tiene seis o menos, preferiblemente cuatro o menos atomos de carbono en la cadena principal; y cicloalquilo, tal y como se define en la presente memoria, tiene el numero indicado de atomos de carbono. CicloalquilalquiloC3.s se pretende que tenga 3 a 8 atomos de carbono en el anillo. Los cicloalquilalquilo ejemplares incluyen, p. ej., ciclopropilmetileno, ciclobutiletileno, ciclobutilmetileno, y semejantes.
"Haloalquilo" se pretende que incluya alquilo sustituido con uno a siete atomos de halogeno. Haloalquilo incluye monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el termino "haloalquiloCi -6" se pretende que incluya trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y semejantes.
"Haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-haloalquilo, en donde haloalquilo es como se define en la presente memoria, p. ej., trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, difluorometoxi, y semejantes.
"Alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo, en donde alquilo es como se define en la presente memoria. "Cicloalcoxi" se refiere a un grupo -O-cicloalquilo, en donde cicloalquilo es como se define en la presente memoria. "Alcoxi sustituido con fluor" indica alcoxi en el que el alquilo esta sustituido con uno o mas atomos de fluor, en donde preferiblemente el alcoxi esta sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 atomos de fluor, tambien 1,2, o 3 atomos de fluor. Aunque se entiende que las sustituciones en alcoxi estan unidas a cualquier atomo disponible para producir un compuesto estable, la sustitucion de alcoxi es tal que O, S, o N (excepto cuando N es un atomo del anillo heteroarilo), no estan unidos al carbono del alquilo unido al O del alcoxi. Ademas, cuando se describe alcoxi como un sustituyente de otro resto, el oxfgeno del alcoxi no esta unido a un atomo de carbono que esta unido a un O, S, o N del otro resto (excepto cuando N es un atomo del anillo heteroarilo), o a un carbono de alqueno o alquino del otro resto.
"Amino" o "amina" indica el grupo -NH2.
"Alquilamino" se refiere a un grupo -NH-alquilo, en donde alquilo es como se define en la presente memoria. Los grupos alquilamino ejemplares incluyen CH3NH-, etilamino, y semejantes.
"Dialquilamino" se refiere a un grupo -N(alquil)(alquilo), en donde cada alquilo es independientemente como se define en la presente memoria. Los grupos dialquilamino ejemplares incluyen dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, y semejantes.
"Cicloalquilamino" indica el grupo -NRddRe e , en donde Rdd y Ree se combinan con el nitrogeno para formar un anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros, en donde el heterocicloalquilo puede contener un heteroatomo adicional en el anillo, tal como O, N, o S, y tambien puede estar sustituido adicionalmente con alquilo. Alternativamente, "cicloalquilamino" se refiere a un grupo -NH-cicloalquilo, en donde cicloalquilo es como se define en la presente memoria.
"Alquiltio" se refiere a -S-alquilo, en donde alquilo es como se define en la presente memoria. Los grupos alquiltio ejemplares incluyen CH3S-, etiltio, y semejantes.
"Arilo", en sf mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un resto hidrocarbonado monodclico, bidclico o polidclico poliinsaturado aromatico que contiene 6 a 14 atomos de carbono en el anillo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo no sustituidos incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y 4-bifenilo. Un grupo arilo ejemplar, tal como fenilo o naftilo, puede estar fusionado opcionalmente con un cicloalquilo preferiblemente de 5-7, mas preferiblemente 5-6, miembros en el anillo.
"Arilalquilo" se refiere a -(alquilen)-arilo, en donde el grupo alquileno es como se define en la presente memoria y tiene el numero indicado de atomos de carbono o si no se especifica tiene seis o menos atomos de carbono en la cadena principal o cuatro o menos atomos de carbono en la cadena principal; y arilo es como se define en la presente memoria. Los ejemplos de arilalquilo incluyen bencilo, fenetilo, y semejantes.
"Heteroarilo", en sf mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a una estructura de anillo aromatico monodclico que contiene 5 o 6 atomos en el anillo, o a un grupo aromatico bidclico que tiene 8 a 10 atomos, que contiene uno o mas, preferiblemente 1-4, mas preferiblemente 1-3, incluso mas preferiblemente 1-2, heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, y N. Heteroarilo tambien se pretende que incluya S o N oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-oxido de un nitrogeno de anillo terciario. Un atomo de carbono o de nitrogeno es el punto de union de la estructura de anillo heteroarilo de manera que se produce un compuesto estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no estan limitados a, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolizinilo, benzo[b]tienilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, benzofurilo, indolilo, triazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, pteridinilo y tiadiazolilo. "Heteroarilo que contiene nitrogeno" se refiere a heteroarilo en donde cualesquiera de los heteroatomos son N.
"Heteroarilalquilo" se refiere a -(alquilen)-heteroarilo, en donde el grupo alquileno es como se define en la presente memoria y tiene el numero indicado de atomos de carbono o si no se especifica tiene seis o menos atomos de carbono en la cadena principal o cuatro o menos atomos de carbono en la cadena principal; y heteroarilo es como se define en la presente memoria. Los ejemplos de heteroarilalquilo incluyen 2-piridilmetilo, 2-tiazoliletilo, y semejantes.
"Heterocidoalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo saturado o insaturado no aromatico que contiene de uno a cinco heteroatomos seleccionados de N, O, y S, en donde los atomos de nitrogeno y azufre estan opcionalmente oxidados, y el o los atomos de nitrogeno estan opcionalmente cuaternizados, siendo el resto de los atomos del anillo C, en donde uno o dos atomos de C pueden estar opcionalmente reemplazados por un carbonilo. El heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillo monodclico, bidclico o polidclico de 3 a 12, preferiblemente 4 a 10 atomos en el anillo, mas preferiblemente 5 a 8 atomos en el anillo en el que uno a cinco atomos en el anillo son heteroatomos seleccionados de -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2- y ademas en donde uno o dos atomos del anillo se reemplazan opcionalmente por un grupo -C(O)-. El heterocicloalquilo tambien puede ser un anillo alquilo heterodclico fusionado con un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, resto butirolactama, resto valerolactama, resto imidazolidinona, hidantoma, resto dioxolano, resto ftalimida, piperidina, resto 1,4-dioxano, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo-S-oxido, tiomorfolinilo-S,S-oxido, piperazinilo, piranilo, resto piridina, 3-pirrolinilo, tiopiranilo, resto pirona, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, quinuclidinilo, y semejantes. Un grupo heterocicloalquilo puede estar unido al resto de la molecula a traves de un carbono del anillo o un heteroatomo.
"Heterocicloalquilalquilo" se refiere a -(alquilen)-heterocicloalquilo, en donde el grupo alquileno es como se define en la presente memoria y tiene el numero indicado de atomos de carbono o si no se especifica tiene seis o menos atomos de carbono en la cadena principal o cuatro o menos atomos de carbono en la cadena principal; y heterocicloalquilo es como se define en la presente memoria. Los ejemplos de heterocicloalquilalquilo incluyen 2-piridilmetilo, 2-tiazoliletilo, y semejantes.
Los sustituyentes para alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquileno, alquenileno, alquinileno incluyen, pero no estan limitados a, R', halogeno, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -c (o )OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR, -SR, -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R", -C(S)NR'R", -S(O)2NHR', -S(O)2NR'R", -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R", -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR"C(O)R', -NR'C(S)R", -NHS(O)2R', -NR'S(O)2R", -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH2 , -NR'C(S)NH2 , -NR'C(O)NHR", -NR'C(S)NHR", -NHC(O)NR'R", -NHC(S)NR'R", -NR'C(O)NR"R"', -NR"'C(S)NR'R", -NHS(O)2NHR', -NR'S(O)2NH2, -NR'S(O)2NHR", -NHS(o )2NRR", -NR'S(O)2NR"R'", -NHR', y -NR'R" en un numero que vana de cero a (2m'+1), en donde m' es el numero total de atomos de carbono en dicho grupo. R', R" y R'" se refieren cada uno independientemente a hidrogeno, alquilo C1-8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido con 1-3 halogenos, grupos alcoxi C1-8, haloalquilo, haloalcoxi o tioalcoxi C1-8, o grupo arilalquilo C1-4 no sustituidos. Cuando R' y R" estan unidos al mismo atomo de nitrogeno, pueden combinarse con el atomo de nitrogeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" se pretende que incluya 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. R', R" y R'" pueden estar sustituidos ademas con Ra1, halogeno, -OH, -NH2, -NO2, -c N, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2, -S(O)2NH2 , -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2 , -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, -OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, -S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, -S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S)NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S)NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1, y -NRa1Ra2 en un numero que vana de cero a (2n'+1), en donde n' es el numero total de atomos de carbono en dicho grupo. Ra1, Ra2 y Ra3 se refieren cada uno independientemente a hidrogeno, alquilo C1-8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido con 1-3 halogenos, grupos alcoxi C1-8, haloalquilo haloalcoxi o tioalcoxi C1-8, o grupos arilalquilo C1-4 no sustituidos. Ra1, Ra2 y Ra3 pueden estar sustituidos ademas con Rb1, halogeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2 , -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2 , -ORb1, -SRb1, -OC(O)Rb1, -OC(S)Rb1, -C(O)Rb1, -C(S)Rb1, -C(O)ORb1 -C(S)ORb1, -S(O)Rb1, -S(O)2Rb1, -C(O)NHRb1, -C(S)NHRb1, -C(O)NRb1Rb2, -C(S)NRb1Rb2, -S(O)2NHRb1 -S(O)2NRb1Rb2, -C(NH)NHRb1, -C(NH)NRb1Rb2, -NHC(O)Rb1, -NHC(S)Rb1, -NRb2C(O)Rb1, -NRb1C(S)Rb2 -NHS(O)2Rb1, -NRb1S(O)2Rb2, -NHC(O)NHRb1, -NHC(S)NHRb1, -NRb1C(O)NH2 , -NRb1C(S)NH2, -NRb1C(O)NHRb2 -NRb1C(S)NHRb2, -NHC(O)NRb1Rb2, -NHC(S)NRb1Rb2, -NRb1C(O)NRb2Rb3, -NRb3C(S)NRb1Rb2, -NHS(O)2NHRb1 -NRb1S(O)2NH2 , -NRb1S(O)2NHRb2, -NHS(O)2NRb1Rb2, -NRb1S(O)2NRb2Rb3, -NHRb1, y -NRb1Rb2 en un numero que van a de cero a (2p'+1), en donde p' es el numero total de atomos de carbono en dicho grupo. Rb1, Rb2 y Rb3 se refieren cada uno independientemente a hidrogeno, alquilo C1-8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido con 1-3 halogenos, grupos alcoxi C1-8, haloalquilo, haloalcoxi o tioalcoxi C1-8, o grupos arilalquilo C1-4 no sustituidos.
Los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo se vanan y se seleccionan generalmente de: R', halogeno, -OH, -NH2 , -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2 , -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2 , -C(NH)NH2, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R", -C(S)NR'R", -S(O)2NHR', -S(O)2NR'R", -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R", -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR"C(O)R', -NR'C(S)R", -NHS(O)2R', -NR'S(O)2R", -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH2 , -NR'C(S)NH2 , -NR'C(O)NHR", -NR'C(S)NHR", -NHC(O)NR'R", -NHC(S)NR'R", -NR'C(O)NR"R"', -NR"'C(S)NR'R", -NHS(O)2NHR', -NR'S(O)2NH2, -NR'S(O)2NHR", -NHS(O)2NR'R", -NR'S(O)2NR"R''', -NHR', -NR'R", -N3, perfluoroalcoxi(C1-C4), y perfluoroalquilo(C1-C4), en un numero que vana de cero al numero total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromatico; y en donde R', R" y R"' se seleccionan independientemente de hidrogeno, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquiloCi -4, y ariloxialquiloCi -4. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unidos a un atomo del anillo por un enlace de alquileno de 1-4 atomos de carbono. R', R" y R'" pueden estar sustituidos ademas con Ra1, halogeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2 , -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2 , -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2 , -ORa1, -SRa1, -OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, -S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, -S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S)NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S)NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1, -NRa1Ra2, -N3 , perfluoroalcoxi (C1-C4) y perfluoroalquilo(C1-C4), en un numero que vana de cero al numero total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromatico; y en donde Ra1, Ra2 y Ra3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo C1.8 , cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquiloC1-4 , o ariloxialquiloC1-4. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unidos a un atomo del anillo por un enlace de alquileno de 1-4 atomos de carbono.
Cuando dos sustituyentes estan presentes en atomos adyacentes de un anillo arilo sustituido o heteroarilo sustituido, dichos sustituyentes pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la formula - T-C(O)-(CH2)q-U-, en donde T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un numero entero de 0 a 2. Alternativamente, cuando dos sustituyentes estan presentes en atomos adyacentes de un anillo arilo sustituido o heteroarilo sustituido, dichos sustituyentes pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la formula -A-(CH2)r-B-, en donde A y B son independientemente -CH2-, -O-, -Nh -, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un numero entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo asf formado puede reemplazarse opcionalmente con un enlace doble. Alternativamente, cuando dos sustituyentes estan presentes en atomos adyacentes de un anillo arilo sustituido o heteroarilo sustituido, dichos sustituyentes pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la formula -(CH2)s-X-(CH2)t-, en donde s y t son independientemente numeros enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y - S(O)2NR'- se selecciona de hidrogeno o alquilo C1-6 no sustituido.
"Grupo protector" se refiere a una agrupacion de atomos que cuando se une a un grupo reactivo en una molecula enmascara, reduce o previene esa reactividad. Los ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en T.W. Greene y P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4a ed. 2006), Beaucage y Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), y Harrison y Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Los grupos protectores de amino representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), ferc-butoxicarbonilo (Boc), trimetil sililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC), tri-isopropilsililo (TIPS), fenilsulfonilo y semejantes (vease tambien, Boyle, A. L. (Editor), carbamatos, amidas, derivados N-sulfonilo, grupos de la formula -C(O)OR, en donde R es, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CHCH2-, y semejantes, grupos de la formula -C(O)R', en donde R' es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo, y semejantes, grupos de la formula -SO2R", en donde R" es, por ejemplo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ilo, 2,3,6-trimetil-4-metoxifenilo, y semejantes, y grupos que contienen silanilo, tales como 2-trimetilsililetoximetilo, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, y semejantes, CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, Nueva York, Volumen 1,2000).
Tal y como se usa en la presente memoria, el termino "composicion" se refiere a una formulacion adecuada para administracion a un sujeto animal pretendido para propositos terapeuticos que contiene al menos un compuesto farmaceuticamente activo y al menos un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
El termino "farmaceuticamente aceptable" indica que el material indicado no tiene propiedades que causanan que un profesional medico razonablemente prudente evitara la administracion del material a un paciente, tomando en consideracion la enfermedad o afecciones que se van a tratar y la ruta de administracion respectiva. Por ejemplo, comunmente se requiere que dicho material sea esencialmente esteril, p.ej., para inyectables.
"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal que es aceptable para su administracion a un paciente, tal como un marnffero (p. ej., sales que tienen una seguridad aceptable en mairnferos para un regimen de dosificacion dado). Dichas sales pueden derivar de bases inorganicas u organicas farmaceuticamente aceptables y de acidos inorganicos u organicos farmaceuticamente aceptables, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos descritos en la presente memoria. Cuando los compuestos de la presente invencion contienen funcionalidades relativamente acidas, las sales de adicion de base pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, bien sin disolvente o en un disolvente inerte adecuado. Las sales derivadas de bases inorganicas farmaceuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, ferricas, ferrosas, litio, magnesio, manganicas, manganosas, potasio, sodio, cinc y semejantes. Las sales derivadas de bases organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas dclicas, aminas naturales y semejantes, tales como arginina, betama, cafema, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procama, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y semejantes. Cuando los compuestos de la presente invencion contienen funcionalidades relativamente basicas, las sales de adicion de acido pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del acido deseado, bien sin disolvente o en un disolvente inerte adecuado. Las sales derivadas de acidos farmaceuticamente aceptables incluyen acetico, ascorbico, bencenosulfonico, benzoico, canfosulfonico, cftrico, etanosulfonico, fumarico, gluconico, glucoronico, glutamico, hipurico, bromhndrico, clorhndrico, isetionico, lactico, lactobionico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, naftalensulfonico, nicotmico, mtrico, pamoico, pantotenico, fosforico, succmico, sulfurico, tartarico, p-toluensulfonico y semejantes.
Tambien se incluyen sales de aminoacidos tales como arginato y semejantes, y sales de acidos organicos como acidos glucuronico o galacturonico y semejantes (vease, por ejemplo, Berge, S. M. et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1 -19). Determinados compuestos espedficos de la presente invencion contienen funcionalidades tanto basicas como acidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adicion de base o de acido.
Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o acido y aislando el compuesto parental de la manera convencional. La forma parental del compuesto se diferencia de las varias formas de sal en determinadas propiedades ffsicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demas las sales son equivalentes a la forma parental del compuesto para los propositos de la presente invencion.
En el presente contexto, el termino "terapeuticamente efectivo" o "cantidad efectiva" indica que los materiales o cantidad de material es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar uno o mas smtomas de una enfermedad o afeccion medica, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se esta tratando.
En el presente contexto, los terminos "sinergicamente efectivo" o "efecto sinergico" indican que dos o mas compuestos que son terapeuticamente efectivos, cuando se usan en combinacion, proporcionan efectos terapeuticos mejorados mayores que el efecto aditivo que se esperana sobre la base del efecto de cada compuesto usado solo.
Mediante "ensayar" se quiere decir la creacion de las condiciones experimentales y la recopilacion de datos respecto a un resultado particular de la exposicion a condiciones experimentales espedficas. Por ejemplo, pueden ensayarse enzimas sobre la base de su capacidad de actuar sobre un sustrato detectable. Un compuesto puede ensayarse sobre la base de su capacidad de unirse a una molecula o moleculas diana particulares.
Tal y como se usan en la presente memoria, los terminos "ligando" y "modulador" se usan de forma equivalente para hacer referencia a un compuesto que cambia (es decir, incrementa o disminuye) la actividad de una biomolecula diana, p. ej., una enzima tal como una quinasa. Generalmente, un ligando o modulador sera una molecula pequena, en donde "molecula pequena" se refiere a un compuesto con un peso molecular de 1.500 daltons o menos, o preferiblemente 1.000 daltons o menos, 800 daltons o menos, o 600 daltons o menos. Asf, un "ligando mejorado" es uno que posee mejores propiedades farmacologicas y/o farmacocineticas que un compuesto de referencia, en donde "mejor" puede definirse por un experto en la tecnica relevante para un sistema biologico particular o uso terapeutico.
El termino "se une", en conexion con la interaccion entre una diana y un compuesto con union potencial, indica que el compuesto con union potencial se asocia con la diana en un grado estadfsticamente significativo comparado con la asociacion con protemas generalmente (es decir, union no espedfica). Asf, el termino "compuesto de union" se refiere a un compuesto que tiene una asociacion estadfsticamente significativa con una molecula diana. Preferiblemente, un compuesto de union interacciona con una diana especificada con una constante de disociacion (Kd) de 1 mM o menos, 1 M o menos, 100 nM o menos, 10 nM o menos, o 1 nM o menos.
En el contexto de compuestos que se unen a una diana, los terminos "mayor afinidad" y "selectivo" indican que el compuesto se une mas firmemente que un compuesto de referencia, o que el mismo compuesto en una condicion de referencia, es decir, con una menor constante de disociacion. En algunas realizaciones, la mayor afinidad es una afinidad al menos 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1.000, o 10.000 veces mayor.
Tal y como se usa en la presente memoria en conexion con los compuestos de la invencion, el termino "sintetizar" y terminos semejantes significa la smtesis qrnmica a partir de uno o mas materiales precursores. Ademas, mediante "ensayar" se quiere decir la creacion de las condiciones experimentales y la recopilacion de datos respecto a un resultado particular de las condiciones experimentales. Por ejemplo, pueden ensayarse enzimas sobre la base de su capacidad de actuar sobre un sustrato detectable. Un compuesto o ligando puede ensayarse sobre la base de su capacidad de unirse a una molecula o moleculas diana particulares.
Tal y como se usa en la presente memoria, el termino "modulando" o "modular" se refiere a un efecto de alterar una actividad biologica, especialmente una actividad biologica asociada con una biomolecula particular tal como una protema quinasa. Por ejemplo, un agonista o antagonista de una biomolecula particular modula la actividad de esa biomolecula, p. ej., una enzima, bien incrementando (p. ej., agonista, activador), o disminuyendo (p. ej., antagonista, inhibidor) la actividad de la biomolecula, tal como una enzima. Dicha actividad se indica tfpicamente en terminos de concentracion inhibidora (CI50) o concentracion de excitacion (CE50) del compuesto para un inhibidor o activador, respectivamente, respecto a, por ejemplo, una enzima.
"Profarmacos" significa cualquier compuesto que libera un farma
se administra a un sujeto mairnfero. Los profarmacos se preparan modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de manera tal que las modificaciones puedan escindirse in vivo para liberar el compuesto parental. Los profarmacos pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en los compuestos de manera tal que las modificaciones se escindan, bien con la manipulacion rutinaria o in vivo, para rendir los compuestos parentales. Los profarmacos incluyen compuestos en los que un grupo hidroxi, amino, carboxilo o sulfhidrilo en un compuesto se une a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero no estan limitados a, esteres (p. ej., derivados acetato, formato, y benzoato), amidas, guanidinas, carbamatos (p. ej., N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi en compuestos, y semejantes. La preparacion, seleccion y uso de los profarmacos se discuten en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
"Tautomero" significa compuestos producidos por el fenomeno en el que un proton de un atomo de una molecula se desplaza a otro atomo. Vease, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Cuarta Edicion, John Wiley & Sons, paginas 69-74 (1992). Los tautomeros tambien se refieren a uno de dos o mas isomeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten facilmente de una forma isomerica a otra. Los ejemplos incluyen tautomeros ceto-enol, tales como tautomeros acetona/propen-2-ol, imina-enamina y semejantes, tautomeros anillo-cadena, tales como glucosa/2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanal y semejantes, las formas tautomericas de grupos heteroarilo que contienen una organizacion de atomos en el anillo -N=C(H)-NH-, tales como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles, y tetrazoles. Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromatico, puede ocurrir el isomerismo tautomerico ('tautomerismo'). Los compuestos descritos en la presente memoria pueden tener uno o mas tautomeros y, por lo tanto, pueden incluir varios isomeros. Un experto en la tecnica reconocera que son posibles otras organizaciones de atomos en el anillo tautomericas. Todas dichas formas isomericas de estos compuestos estan incluidas expresamente en la presente invencion.
"Isomeros" significa compuestos que tienen formulas moleculares identicas pero que se diferencian en la naturaleza o secuencia de union de sus atomos o en la organizacion de sus atomos en el espacio. Los isomeros que se diferencian en la organizacion de sus atomos en el espacio se denominan "estereoisomeros". "Estereoisomero" y "estereoisomeros" se refieren a compuestos que existen en diferentes formas estereoisomericas si poseen uno o mas centros asimetricos o un enlace doble con sustitucion asimetrica y, por lo tanto, pueden producirse como estereoisomeros individuales o como mezclas. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereomeros. Los estereoisomeros que no son imagenes especulares uno de otro se denominan "diastereomeros" y aquellos que son imagenes especulares uno de otro que no se pueden superponer se denominan "enantiomeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimetrico, por ejemplo, esta unido a cuatro grupos diferentes, es posible una pareja de enantiomeros. Un enantiomero puede caracterizarse por la configuracion absoluta de su centro asimetrico y se describe por las reglas de secuenciacion R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en la que la molecula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorotatorio o levorotatorio (es decir, como isomeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir bien como un enantiomero individual o como una mezcla del mismo. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiomeros se denomina una "mezcla racemica". A no ser que se indique otra cosa, se pretende que la descripcion incluya estereoisomeros individuales, asf como mezclas. Los metodos para la determinacion de la estereoqmmica y la separacion de los estereoisomeros son muy conocidos en la tecnica (vease la discusion en el Capttulo 4 de ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6a edicion J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 2007) que se diferencian en la quiralidad de uno o mas estereocentros.
Determinados compuestos de la presente invencion pueden existir en formas no solvatadas, asf como como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. "Hidrato" se refiere a un complejo formado por la combinacion de moleculas de agua con moleculas o iones del soluto. "Solvato" se refiere a un complejo formado por la combinacion de moleculas de disolvente con moleculas o iones del soluto. El disolvente puede ser un compuesto organico, un compuesto inorganico o una mezcla de ambos. Se pretende que solvato incluya hidrato. Algunos ejemplos de disolventes incluyen, pero no estan limitados a, metanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfoxido y agua. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y estan englobadas en el alcance de la presente invencion. Determinados compuestos de la presente invencion pueden existir en multiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas ffsicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invencion y se pretende que esten en el alcance de la presente invencion.
En el contexto del uso, ensayo o cribado de los compuestos que son o pueden ser moduladores, el termino "poner en contacto" significa que se provoca que el o los compuestos esten lo suficientemente proximos a una molecula, complejo, celula, tejido, organismo u otro material especificado particular de manera que puedan ocurrir interacciones de union y/o reacciones qmmicas potenciales entre el compuesto y el otro material especificado.
Tal y como se usa en la presente memoria, el termino "sujeto" se refiere a un organismo vivo que se trata con compuestos como se describe en la presente memoria, incluyendo, pero no limitado a, cualquier mamffero, tal como un ser humano, otros primates, animales usados en deporte, animales con interes comercial tales como ganado, animales de granja tales como caballos, o mascotas tales como perros y gatos.
"Forma solida" se refiere a una preparacion solida (es decir, preparacion que no es ni gas ni lfquido) de un compuesto farmaceuticamente activo que es adecuada para su administracion a un sujeto animal pretendido para propositos terapeuticos. La forma solida incluye cualquier complejo, tal como una sal, cocristal o un complejo amorfo, asf como cualquier polimorfo del compuesto. La forma solida puede ser sustancialmente cristalina, semicristalina o sustancialmente amorfa. La forma solida puede administrarse directamente o puede usarse en la preparacion de una composicion adecuada que tiene propiedades farmaceuticas mejoradas. Por ejemplo, la forma solida puede usarse en una formulacion que comprende al menos un vehmulo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
"Dolor" o una "afeccion de dolor" puede ser un dolor agudo y/o cronico, incluyendo, sin limitacion, aracnoiditis; artritis (p. ej., osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, gota); dolor de espalda (p. ej., ciatica, disco roto, espondilolistesis, radiculopatfa); dolor por quemadura; dolor por cancer; dismenorrea; dolores de cabeza (p. ej., migrana, dolores de cabeza en racimos, dolores de cabeza por tension); dolor de cabeza y facial (p. ej., neuralgia craneal, neuralgia del trigemino); hiperalgesia; hiperpatia; dolor inflamatorio (p. ej., dolor asociado con smdrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, cistitis, dolor por infeccion bacteriana, fungica o viral); formacion de tejido queloide o cicatricial; dolor por parto; dolor muscular (p. ej., como resultado de polimiositis, dermatomiositis, miositis por cuerpos de inclusion, dano por estres repetitivo (p. ej., calambre de escritor, smdrome del tunel carpiano, tendonitis, tenosinovitis)); smdromes de dolor miofascial (p. ej., fibromialgia); dolor neuropatico (p. ej., neuropatfa diabetica, causalgia, neuropatfa por atrapamiento, avulsion del plexo braquial, neuralgia occipital, gota, smdrome de distrofia simpatica refleja, dolor por extremidad fantasma o posterior a amputacion, neuralgia postherpetica, smdrome de dolor central, o dolor nervioso que resulta de trauma (p. ej., dano nervioso), enfermedad (p. ej., diabetes, esclerosis multiple, Smdrome de Guillan-Barre, miastenia grave, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica, o tratamiento para el cancer); dolor asociado con trastornos de la piel (p. ej., herpes zoster, herpes simple, tumores de la piel, quistes, neurofibromatosis); lesiones deportivas (p. ej., cortes, esguinces, sobrecargas, hematomas, dislocaciones, fracturas, medula espinal, cabeza); estenosis espinal; dolor quirurgico; alodinia tactil; trastornos temporomandibulares; enfermedad o lesion vascular (p. ej., vasculitis, enfermedad de arterias coronarias, dano por reperfusion (p. ej., despues de isquemia, ictus o infartos de miocardio)); otro dolor en un organo o tejido especifico (p. ej., dolor ocular, dolor corneal, dolor oseo, dolor cardiaco, dolor visceral (p. ej., renal de la vesmula biliar, gastrointestinal), dolor articular, dolor dental, hipersensibilidad pelvica, dolor pelvico, colico renal, incontinencia urinaria); otros dolores asociados con enfermedades (p. ej., anemia falciforme, SIDA, herpes zoster, psoriasis, endometriosis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), silicosis, sarcoidosis pulmonar, esofagitis, pirosis, trastornos de reflujo gastroesofagico, ulceras de estomago y duodeno, dispepsia funcional, enfermedad de resorcion osea, osteoporosis, malaria cerebral, meningitis bacteriana); o dolor debido a rechazo de injerto frente a huesped o rechazos de aloinjertos.
"Forma de dosificacion unitaria" se refiere a una composicion que se pretende para una unica administracion para tratar a un sujeto que padece una enfermedad o afeccion medica. Cada forma de dosificacion unitaria comprende tfpicamente cada uno de los ingredientes activos de esta invencion mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de formas de dosificacion unitarias son comprimidos individuales, capsulas individuales, polvos a granel, disoluciones lfquidas, pomadas, cremas, gotas oculares, supositorios, emulsiones o suspensiones. El tratamiento de la enfermedad o afeccion puede requerir la administracion periodica de formas de dosificacion unitarias, por ejemplo: una forma de dosificacion unitaria dos o mas veces al dfa, una con cada comida, una cada cuatro horas u otro intervalo, o solo una al dfa. La expresion "forma de dosificacion unitaria oral" indica una forma de dosificacion unitaria disenada para tomarse oralmente.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden contener proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de los atomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isotopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-l4 (14C). Todas las variaciones isotopicas de los compuestos de la presente invencion, ya sean radiactivas o no, se pretende que esten englobadas en el alcance de la presente invencion.
Tal y como se usa en la presente memoria en conexion con una secuencia de aminoacidos o acido nucleico, el termino "aislado" indica que la secuencia se separa de al menos una parte de las secuencias de aminoacidos y/o acidos nucleicos con las que normalmente estana asociada.
En conexion con secuencias de aminoacidos o acidos nucleicos, el termino "purificado" indica que la molecula objeto constituye una proporcion significativamente mayor de las biomoleculas en una composicion que la proporcion observada en una composicion anterior, p. ej., en un cultivo celular. La proporcion mayor puede ser 2 veces, 5 veces, 10 veces, o mas de 10 veces, respecto a la proporcion encontrada en la composicion anterior.
La invencion tambien abarca compuestos de la presente invencion marcados isotopicamente que son identicos a los recitados en la presente memoria, excepto por el hecho de que uno o mas atomos se reemplazan por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invention incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, fluor y cloro, tales como, pero no limitado a, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36cl, e 125I. A no ser que se afirme otra cosa, cuando una position se designa espetificamente como "H" o "hidrogeno", se entiende que la position tiene hidrogeno con la composition isotopica de abundancia natural o sus isotopos, tales como deuterio (D) o tritio (3H). Determinados compuestos de la presente invencion marcados isotopicamente (p. ej., los marcados con .sup.3H y .sup.14C) son utiles en los ensayos de distribution tisular del compuesto y/o sustrato. Los isotopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 14C) son utiles por su facilidad de preparation y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede dar lugar a determinadas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metabolica (p. ej., semivida in vivo incrementada o requerimiento de dosificacion reducida) y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de la presente invencion marcados isotopicamente pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos analogos a los descritos en los Esquemas y en los Ejemplos que aparecen mas adelante en la presente memoria, sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente por un reactivo no marcado isotopicamente.
II. General
La presente invencion se refiere a compuestos de Formula Ig-2, compuestos como se recita en las reivindicaciones, y a compuestos descritos en la presente memoria que son moduladores de protemas quinasas, por ejemplo, sin limitation, los compuestos son moduladores de al menos una de las quinasas seleccionadas del grupo que consiste en ABL1, ABL2, ACK, ADRBK1, AKT1, AMPK_A2, A-RAF, ARK5, Aurora_A-C, BMX, CDC42_BPA, CAMK2A, CDK5_p35, CSF1R, DYRK1B, EPHA5, EPHA8, EPHB4, FES, FLT3, FYN, GSK3|3, JAK1, KDR, KIT, MAP4K2, MAPK3, MARK2, MARK4, MATK, MET, MINK1, NEK1, NEK2, PAK3, PAK6, PDGFRb, PHKG1, PKC_beta_I, PKC_beta_II, PKC_delta, PKC_gamma, PKC_zeta, SRC, STK24, STK4, ACVR1B_(ALK4), ADRBK2_(GRK3), AKT2_(PKBb), AKT3_(PKBg), ALK, AMPK_A1/B1/G1, ARK5, ASK1, AXL, BRSK1_(SAD1), BrSK2, BTK, CAMK1, CAMK1D, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CaMKIdelta, CaMKIlbeta, CaMKIIdelta, CaMKIIgamma, CDC42_BPB, CDK1/CiclinaB, CDK2/CiclinaA, CDK2/ciclinaE, CDK3/ciclinaE, CDK5_p25, CDK6/ciclinaD3, CDK7/CiclinaH/MNAT1, CDK9/CiclinaT1, CHEK1, CHEK2, CK1delta, CK1gamma1, CK1gamma2, CK1gamma3, CK2alfa2, CLK1, CLK2, CLK3, CSNK1A1, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, DAPK1, DAPK2, DAPK3_(ZIPK), DCAMKL2_(DCK2), DDR2, DMPK, DRAK1, DYRK1A, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EEF2K, EGFR, EPHA1, EPHA2, EPHA3 EPHA4, EphA7, EPHB1, EPHB2, EPHB3, ERBB2, ERBB4, FER, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT1, FLT4, FRAP1,GCK, GRK4, GRK5, GRK6, GRK7, GSK3A, GSK3B, Haspina, HCK, Hck activada, HIPK, HIPK2, HIPK3, HIPK4, IGF1R, IGF-1R-activada, IKBKB, IKBKE, IKKalfa, IKKbeta, INSR, INSRR, IR-activada, IRAKI, IRAK4, ITK, JAK2, JAK2_JH1_JH2, JAK3, JNK1alfa1, JNK2alfa2, Lck activado, LIMK1, LKB1, LOK, LTK, MAP2K1, MAP2K2, MAP2K6, MAP3K8, MAP3K9, MAP4K4, MAPK1, MAPK10, MAPK11, MAPK12, MAPK13, MAPK14, MAPK2, MAPK8, MAPK9, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, MARK1, MARK3, MELK, MERTK, MKK7beta, MLCK, MRCKalfa, MRCKbeta, MST1R, MST4, mTOR/FKBP12, MUSK, NEK3, NEK4, NEK6, NEK7, NEK9, NLK, NTRK1, NTRK2, NTRK3, PAK2, PAK4, PAK7_(KIAA1264), PAR-1Balfa, PASK, PDGFRalfa, PDGFRbeta, PDK1, PHKG2, PhKgamma2, PIK3CA/PIK3R1, PIK3CG,) PIM1, PIM2, Pim-3, PKBalfa, PKBbeta, PKBgamma, PKCalfa, PKCbetaI, PKCbetaII, PKCdelta, PKCepsilon, PKCeta, PKCgamma, PKCiota, PKCmu, PKCtheta, PKCzeta, PKG1alfa, PKG1beta, PKN1, PLK2, PLK3, PRK2, PRKACA, PRKCA, PRKCE, PRKCH, PRKCI, PRKCN, PRKCQ, PRKD1, PRKD2, PRKG1, PRKG2, PRKX, PTK2, PTK2B, RET, RIPK2, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA1, RPS6KA2, RPS6KA3, RPS6KA4, RPS6KA5, RPS6KA6, RPS6KB1, SGK, SGK2, SGKL, SIK, SNF1LK2, Snk, SRPK1, SRPK2, STK22B, STK22D, STK23, STK25, STK3, STK33, SYK, TAK1, TAO3, TAOK2, TBK1, Tec activada, TEK, TLK2, Txk, TYK2, TYRO3, ULK2, ULK3, VRK2, WNK2, WNK3, y ZAP70 y al uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades o afecciones. En algunas realizaciones, las quinasas tienen menos del 20 % de inhibition a 1 ^M. En otras realizaciones, las quinasas tienen menos del 10 % de inhibition a 1 ^M.
III. Compuestos
En la presente memoria se describen compuestos de formula (I):
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y sales, hidratos, solvatos, tautomeros e isomeros de los mismos farmaceuticamente aceptables; en donde los sustituyentes son como se definen en el resumen de la invencion.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 es como se define en el resumen de la invencion. Todos los demas sustituyentes de formula (I) son como se definen en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria. En algunas realizaciones preferidas, los compuestos tienen pesos moleculares menores de 600, mas preferiblemente, los compuestos tienen pesos moleculares menores de 550. En otras realizaciones preferidas, los compuestos tienen pesos moleculares menores de 500.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 es CN, halogeno, -OH, alquilo C1-6, alcoxi Ci -6, cicloalquiloC3-6, haloalquilo Ci -6, haloalcoxi Ci -6, arilo o heteroarilo, en donde la parte alifatica o aromatica de Y1 esta sustituida cada una independientemente opcionalmente con de 1-5 sustituyentes R1; cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alcoxiC1-6, haloalquilo C1.6 , haloalcoxi C1.6 , cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1.4 , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo C1.4 o -Ra , en donde Ra se selecciona de halogeno, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2 , -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2 , -ORb, -SRb, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, -C(O)NHRb, -C(S)NHRb, -C(O)NRbRb, -C(S)NRbRb, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRbRb, -C(NH)NHRb, -C(NH)NRbRb, -NHC(O)Rb, -NHC(S)Rb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NHS(O)2Rb, -NRbS(O)2Rb, -NHC(O)NHRb, -NHC(S)NHRb, -NRbC(O)NH2 , -NRbC(S)NH2, -NRbC(O)NHRb, -NRbC(S)NHRb, -NHC(O)NRbRb, -NHC(S)NRbRb, -NRbC(O)NRbRb, -NRbC(S)NRbRb, -NHS(O)2NHRb, -NRbS(O)2NH2 , -NRbS(O)2NHRb, -NHS(o)2NRbRb, -NRbS(O)2NRbRb, -NHRb o -NRbRb, en donde cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquiloC1-6, halogeno, -CN, alcoxiC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilC3-8-alquiloC1-4, -OH, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, arilo, arilalquiloC1-4, heteroarilo y heteroarilalquilo; o dos sustituyentes Rb cuando estan unidos al mismo atomo de nitrogeno tomados junto con el atomo de nitrogeno forman un anillo de tres a ocho miembros que tiene de 0-2 heteroatomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O o S; en donde la parte alifatica o aromatica de R1 esta sustituida opcionalmente ademas con de 1-3 grupos seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquiloC1-4 o -Rc , en donde cada Rc se selecciona independientemente de halogeno, -CH=CH2 , -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2 , -ORd, -SRd, -OC(O)Rd, -OC(S)Rd, -C(O)Rd, -C(S)Rd, -C(O)ORd, -C(S)ORd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -C(O)NHRd, -C(S)NHRd, -C(O)NRdRd, -C(S)NRdRd, -S(O)2NHRd, -S(O)2NRdRd, -C(NH)NHRd, -C(NH)NRdRd, -NHC(O)Rd, -NHC(S)Rd, -NRdC(O)Rd, -NRdC(S)Rd, -NHS(O)2Rd, -NRdS(O)2Rd, -NHC(O)NHRd, -NHC(S)NHRd, -NRdC(O)NH2 , -NRdC(S)NH2, -NRdC(O)NHRd, -NRdC(S)NHRd, -NHC(O)NRdRd, -NHC(S)NRdRd, -NRdC(O)NRdRd, -NRdC(S)NRdRd, -NHS(O)2NHRd, -NRdS(O)2NH2 , -NRdS(O)2NHRd, -NHS(O)2NRdRd, -NRdS(O)2NRdRd , -NHRd, Rf o -NRdRd, en donde cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y en donde la parte aromatica de R1 esta sustituida opcionalmente con de 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de Re , en donde Re se selecciona del grupo que consiste en halogeno, -CH=CH2 , -CN, -OH, -NH2 , -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2 , -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2 , -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(S)Rf, -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -C(S)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, -C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NRfC(S)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -NHC(O)NHRf, -NHC(S)NHRf, -NRfC(O)NH2 , -NRfC(S)NH2, -NRfC(O)NHRf, -NRfC(S)NHRf, -NHC(O)NRfRf, -NHC(S)NRfRf, -NRfC(O)NRfRf, -NRfC(S)NRfRf, -NHS(O)2NHRf, -NRfS(O)2NH2, -NRfS(O)2NHRf, -NHS(O)2NRfRf, -NRfS(O)2NRfRf, -NHRf, -NRfRf y Rf, en donde Rf es alquiloC1-6 o arilo; o dos grupos R1 adyacentes en el anillo arilo o heteroarilo junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0 a 2 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O o S, sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Rd o Re . En algunos casos, Rf es alquiloC1-6. En otros casos, Rf es arilo, tal como fenilo. Todas las demas variables Y2, Q, Z de la formula (I) y R4 , R5, R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 es un grupo arilo o heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo tiene de 1 a 4 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de N, O o S; y en donde los grupos arilo o heteroarilo estan sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes R1; o dos grupos R1 adyacentes en el anillo fenilo o naftilo junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0 a 2 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O o S, sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Rd. En otras realizaciones, Y1 es CN, halogeno, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquiloC1-6 o haloalcoxiC1-6. En algunos casos, Y1 es fenilo, 1 -naftilo o 2-naftilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de uno a tres R1. En otros casos, Y1 es fenilo, 1 -naftilo o 2-naftilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de uno a tres Ra . En otros casos, Y1 es fenilo, 1 -naftilo o 2-naftilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de uno a tres Rb. En otros casos, Y1 es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de uno a tres Rc . En otros casos, Y1 es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de uno a tres Rd. En otros casos, Y1 es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de uno a tres Re . En otros casos mas, Y1 es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de uno a tres Ra . En algunos casos, Y1 es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, es F, Cl, Br, I, -CN, -o H, -CF3 , NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1-hidroxi-1-metiletilo o metilcarbamoilo. Todas las demas variables Y2, Q, Z de la formula (I) y R4 , R5 , R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 es 1H-4-benzotriazolilo, 1H-5-benzotriazolilo, 1H-4-bencimidazolilo, 1H-5-bencimidazolilo, 1H-4-indazolilo, 1H-5-indazolilo, 1H-6-indazolilo, 1H-7-indazolilo, 1H-4-indolilo, 1H-5-indolilo, 1H-6-indolilo, 1H-7-indolilo, 2-oxo-6-indolinilo, 2-oxo-4-indolinilo, 2-oxo-5-indolinilo, 2- oxo-7-indolinilo, 1,2-benzoxazol-4-ilo, 1,2-benzoxazol-5-ilo, 1,2-benzoxazol-6-ilo, 1,2-benzoxazol-7-ilo, 1,3-benzoxazol-4-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 1,3-benzoxazol-7-ilo, 1,2-benzotiazol-4-ilo, 1.2- benzotiazol-5-ilo, 1,2-benzotiazol-6-ilo, 1,2-benzotiazol-7-ilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 5-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo, 8-isoquinolinilo, 5-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo, 8-cinolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 8-quinazolinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 7-quinoxalinilo, 8-quinoxalinilo, 4-indanilo, 5-indanilo, 5-tetralinilo, 6-tetralinilo, 1,3-dihidroisobenzofuran-4-ilo, 1.3- dihidroisobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 2.3- dihidrobenzofuran-7-ilo, 1,3-dihidroisobenzotiofen-4-ilo, 1,3-dihidroisobenzotiofen-5-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-4-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-5-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-6-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-7-ilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6- indolinilo, 7-indolinilo, 5-isocromanilo, 6-isocromanilo, 7-isocromanilo, 8-isocromanilo, 5-cromanilo, 6-cromanilo, 7- cromanilo, 8-cromanilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-4-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-5-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-6-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-7-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-4-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-5-ilo, 2.3- dihidro-1,2-benzotiazo-6-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-7-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-4-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-7-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzoxazol-4-ilo, 2.3- dihidro-1,2-benzoxazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzoxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1,2-benzoxazol-7-ilo, 4-benzofuranilo, 5-benzofuranilo, 6-benzofuranilo, 7-benzofuranilo, 4-benzotiofenilo, 5-benzotiofenilo, 6-benzotiofenilo o 7-benzotiofenilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes R1; o 1 a 3 sustituyentes Ra ; o 1 a 3 sustituyentes Rb; o 1 a 3 sustituyentes Rc ; o 1 a 3 sustituyentes Rd; o 1 a 3 sustituyentes Re ; 1 a 3 sustituyentes Rf; o 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3 , NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1 -hidroxi-1 -metiletilo o metilcarbamoilo. Todas las demas variables Y2, Q, Z de la formula (I) y R4, R5 , R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones, Y1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente independientemente con de 1-3 grupos R1, en donde la parte aromatica de R1 esta sustituida opcionalmente con de 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de Re ; o dos grupos R1 adyacentes en el anillo fenilo o naftilo junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0 a 2 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O o S, sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Rd. Todas las demas variables Y2 , Q, Z de la formula (I) y R4, R5 , R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 es 5-pirimidinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3- piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 2-piridazinilo, 3-piridazinilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-imidazolilo, 4- imidazolilo, 1 -pirazolilo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5- tiazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1.2.3- triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-3-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-2-ilo, 1.2.4- triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1-oxa-2,3-diazol-4-ilo, 1-oxa-2,3-diazol-5-ilo, 1-oxa-2,4-diazol-3- ilo, 1-oxa-2,4-diazol-5-ilo, 1-oxa-2,5-diazol-3-ilo, 1-oxa-2,5-diazol-4-ilo, 1-tia-2,3-diazol-4-ilo, 1-tia-2,3-diazol-5-ilo, 1-tia-2,4-diazol-3-ilo, 1-tia-2,4-diazol-5-ilo, 1-tia-2,5-diazol-3-ilo, 1-tia-2,5-diazol-4-ilo, 1 -tetrazolilo, 3-tetrazolilo, 1H-5-tetrazolilo, 3H-5-tetrazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofenilo o 3-tiofenilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes R1; o 1 a 3 sustituyentes Ra ; o 1 a 3 sustituyentes Rb; o 1 a 3 sustituyentes Rc ; o 1 a 3 sustituyentes Rd; o 1 a 3 sustituyentes Re ; 1 a 3 sustituyentes Rf; o 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3 , NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2 , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 1 -hidroxi-1 -metiletilo, metilcarbamoilo, 1-carboxiciclopropilo, 1-carbamoilciclopropilo, 1-metoxicarbonilciclopropilo, 1-cianoisopropilo, 1 -hidroxiciclopropilo, 1-hidoxiisopropilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinilo, l- piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-t-butoxicarbonilpiperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, ciclopropilcarbamoilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ilo o 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo. Todas las demas variables Y2 , Q, Z de la formula (I) y R4, R5, R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En determinadas realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 se selecciona del grupo que consiste en 4- pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-amino-quinazolin-5-ilo, 2-amino-quinazolin-6-ilo, 2-amino-quinazolin-6-ilo, 2-amino-quinazolin-7-ilo, 2-amino-quinazolin-8-ilo, 2-oxo-6-indolinilo, 2-oxo-4-indolinilo, 2-oxo-5-indolinilo, 2-oxo-7-indolinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1H-indazol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo y 1H-indazol-7-ilo, cada uno de los cuales esta sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, -NO2 , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, 1-carboxiciclopropilo, 1-carbamoilciclopropilo, 1-metoxicarbonilciclopropilo, 1-cianoisopropilo, 1 -hidroxiciclopropilo, 1-hidoxiisopropilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinilo,1-piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-t-butoxicarbonilpiperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, ciclopropilcarbamoilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1.3.4- oxadiazol-2ilo, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, metilamino metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, isopropilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1 -hidroxi-1-metiletiMo. Todas las demas variables Y2, Q, Z de la formula (I) y R4, R5, R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En otras realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 es 1-benzotriazolilo, 1-bencimidazolilo, 1H-2-bencimidazolilo, 1 -indazolilo, 1H-3-indazolilo, 1 -indolilo, 1H-2-indolilo, 1H-3-indolilo, 1,2-benzoxazol-3-ilo, 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,2-benzotiazol-3-ilo, 1,3-benzotiazol-2-ilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 1 -isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 4-isoquinolinilo, 3-cinnolinilo, 4-cinnolinilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 2-benzotiofenilo o 3-benzotiofenilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes R1; o 1 a 3 sustituyentes Ra; o 1 a 3 sustituyentes Rb; o 1 a 3 sustituyentes Rc; o 1 a 3 sustituyentes Rd; o 1 a 3 sustituyentes Re; 1 a 3 sustituyentes Rf; o 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, cF 3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 1 -hidroxi-1-metiletilo, metilcarbamoilo, 1-carboxiciclopropilo, 1-carbamoilciclopropilo, 1-metoxicarbonilciclopropilo, 1-cianoisopropilo, 1 -hidroxiciclopropilo, 1-hidoxiisopropilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinilo,1 -piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-t-butoxicarbonilpiperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, ciclopropilcarbamoilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ilo o 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo. Todas las demas variables Y2, Q, Z de la formula (I) y R4, R5, R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 se selecciona de:
Figure imgf000014_0001
cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes R1; o 1 a 3 sustituyentes Ra; o 1 a 3 sustituyentes Rb; o 1 a 3 sustituyentes Rc; o 1 a 3 sustituyentes Rd; o 1 a 3 sustituyentes Re; 1 a 3 sustituyentes Rf; o 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -Cf3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropil, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 1 -hidroxi-1-metiletilo, metilcarbamoilo, 1-carboxiciclopropilo, 1-carbamoilciclopropilo, 1-metoxicarbonilciclopropilo, 1-cianoisopropilo, 1 -hidroxiciclopropilo, 1-hidoxiisopropilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinilo,1 -piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-t-butoxicarbonilpiperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, ciclopropilcarbamoilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ilo o 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, en donde la Ifnea
ondulada indica el punto de union al resto de la molecula. La notacion > significa que Y1 puede estar unido al resto de la molecula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo Y1 mostradas anteriormente. Por ejemplo,
Figure imgf000014_0002
se pretende que incluya 1-indolizinilo, 2-indolizinilo, 3-indolizinilo, 4-indolizinilo, 5-indolizinilo, 6-indolizinilo, 7-indolizinilo, y 8-indolizinilo (es decir, las sustituciones pueden estar en las posiciones 1, 2, 3, 5, 6, 7 u 8 del anillo de indolizina).
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 se selecciona de:
Figure imgf000015_0001
cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes R1; o 1 a 3 sustituyentes Ra ; o 1 a 3 sustituyentes Rb; o 1 a 3 sustituyentes Rc ; o 1 a 3 sustituyentes Rd ; o 1 a 3 sustituyentes Re ; 1 a 3 sustituyentes Rf ; o 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, - CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2 , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 1 -hidroxi-1-metiletilo, metilcarbamoilo, 1-carboxiciclopropilo, 1-carbamoilciclopropilo, 1-metoxicarbonilciclopropilo, 1-cianoisopropilo, 1 -hidroxiciclopropilo, 1-hidoxiisopropilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinilo,1 -piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-t-butoxicarbonilpiperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, ciclopropilcarbamoilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ilo o 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, en donde la lmea
ondulada indica el punto de union al resto de la molecula. La notation significa que Y1 puede estar unido al resto de la molecula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo Y1 mostradas anteriormente. Por ejemplo,
Figure imgf000015_0002
se pretende que incluya 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo y 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-7-ilo (es decir, las sustituciones pueden estar en las posiciones 1,2, 3, 5, 6, o 7 del anillo de pirrolo[3,2-b]piridina). Todas las demas variables Y2, Q, Z de la formula (I) y R4, R5, R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 se selecciona de:
cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes R1; o 1 a 3 sustituyentes Ra; o 1 a 3 sustituyentes Rb; o 1 a 3 sustituyentes Rc; o 1 a 3 sustituyentes Rd; o 1 a 3 sustituyentes Re; 1 a 3 sustituyentes Rf; o 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, - CF3, NH2, CF3O-, CH3-, Ch 3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 1 -hidroxi-1-metiletilo, metilcarbamoilo, 1-carboxiciclopropilo, 1-carbamoilciclopropilo, 1-metoxicarbonilciclopropilo, 1-cianoisopropilo, 1 -hidroxiciclopropilo, 1-hidoxiisopropilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinilo,1 -piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-t-butoxicarbonilpiperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, ciclopropilcarbamoilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ilo o 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, en donde la Ifnea ondulada indica el punto de union al resto de la molecula. La notacion ^ significa que Y1 puede estar unido al resto de la molecula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo Y1 mostradas anteriormente. Por ejemplo,
Figure imgf000016_0001
se pretende que incluya 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-4-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-5-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-7-ilo (es decir, las sustituciones pueden estar en las posiciones 3, 4, 5, 6, o 7 del anillo de 5H-pirrolo[3,2-c]piridazina). Todas las demas variables Y2, Q, Z de la formula (I) y R4, R5, R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria. En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 se selecciona de:
Figure imgf000016_0002
cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes R1; o 1 a 3 sustituyentes Ra ; o 1 a 3 sustituyentes Rb; o 1 a 3 sustituyentes Rc ; o 1 a 3 sustituyentes Rd ; o 1 a 3 sustituyentes Re ; 1 a 3 sustituyentes Rf ; o 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, - CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2 , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 1 -hidroxi-1-metiletilo, metilcarbamoilo, 1-carboxiciclopropilo, 1-carbamoilciclopropilo, 1-metoxicarbonilciclopropilo, 1-cianoisopropilo, 1 -hidroxiciclopropilo, 1-hidoxiisopropilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinilo,1 -piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-t-butoxicarbonilpiperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, ciclopropilcarbamoilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ilo 0 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, en donde la Ifnea ondulada indica el punto de union al resto de la molecula. La notacion
Figure imgf000016_0003
que Y1 puede estar unido al resto de la molecula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo Y 1 mostradas anteriormente. Por ejemplo,
Figure imgf000016_0004
se pretende que incluya 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-2-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-4-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-5-ilo, 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-6-ilo y 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-7-ilo (es decir, las sustituciones pueden estar en las posiciones 2, 4, 5, 6, o 7 del anillo de 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidina). Todas las demas variables Y2, Q, Z de la formula (I) y R4, R5, R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 se selecciona de:
Figure imgf000017_0001
cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes R1; o 1 a 3 sustituyentes Ra; o 1 a 3 sustituyentes Rb; o 1 a 3 sustituyentes Rc; o 1 a 3 sustituyentes Rd; o 1 a 3 sustituyentes Re; 1 a 3 sustituyentes Rf; o 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, - CF3, NH2, CF3O-, CH3-, Ch 30, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 1 -hidroxi-1-metiletilo, metilcarbamoilo, 1-carboxiciclopropilo, 1-carbamoilciclopropilo, 1-metoxicarbonilciclopropilo, 1-cianoisopropilo, 1 -hidroxiciclopropilo, 1-hidoxiisopropilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinilo,1 -piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-t-butoxicarbonilpiperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, ciclopropilcarbamoilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ilo o 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, en donde la Ifnea
ondulada indica el punto de union al resto de la molecula. La notation ^ significa que Y1 puede estar unido al resto de la molecula en cualquiera de las posiciones disponibles del grupo Y1 mostradas anteriormente. Por ejemplo,
Figure imgf000017_0002
se pretende que incluya 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-3-ilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-ilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-ilo, (es decir, las sustituciones pueden estar en las posiciones 2, 3, 5, 6, o 7 del anillo de 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina). Todas las demas variables Y2, Q, Z de la formula (I) y R4, R5, R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 es CN, halogeno, -OH, alquilo C i-6 sustituido opcionalmente, alcoxi C1-6 sustituido opcionalmente, haloalquiloC1-6 sustituido opcionalmente, o haloalcoxiC1-6 sustituido opcionalmente. En otras realizaciones, Y1 es CN, halogeno, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquiloC1-6 o haloalcoxiC1-6, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes R1; o 1 a 3 sustituyentes Ra; o 1 a 3 sustituyentes Rb; o 1 a 3 sustituyentes Rc; o 1 a 3 sustituyentes Rd; o 1 a 3 sustituyentes Re; 1 a 3 sustituyentes Rf; o 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, c H3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido o metilcarbamoilo. En algunas realizaciones, Y1 es CN, halogeno, -OH, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , haloalquiloC1-6 o haloalcoxiC1-6. En otras realizaciones, Y1 es CN, Cl, Br, F, I, -OH, - OCH3, -CF3 , o -OCF3 , cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes R1; o 1 a 3 sustituyentes Ra; o 1 a 3 sustituyentes Rb; o 1 a 3 sustituyentes Rc; o 1 a 3 sustituyentes Rd; o 1 a 3 sustituyentes Re; 1 a 3 sustituyentes Rf; o 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2 , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 1 -hidroxi-1 -metiletilo, metilcarbamoilo, 1-carboxiciclopropilo, 1-carbamoilciclopropilo, 1-metoxicarbonilciclopropilo, 1-cianoisopropilo, 1 -hidroxiciclopropilo, 1-hidoxiisopropilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinilo, 1 -piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-t-butoxicarbonilpiperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, ciclopropilcarbamoilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ilo o 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo. En otras realizaciones, Y1 es CN, halogeno, - OH, CH3, CH3O-, CF3, CF3O, ciclopropilo o ciclopropilmetilo. Todas las demas variables Y2, Q, Z de la formula (I) y R4, R5, R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En cualquiera de las realizaciones de compuestos de formula (I) anteriores y descritas en la presente memoria, cuando sea apropiado, cada R1 se selecciona independientemente de halogeno, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, cicloalcoxiC3-6, -NO2 , bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 1-cicanociclopropilo, 1-carboxiciclopropilo, 1-carbamoilciclopropilo, 1-metoxicarbonilciclopropilo, 1-cianoisopropilo, 1-hidroxiciclopropilo, 1 -hidoxiisopropilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, alquilC1-6-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-alquilC-i-6-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 5-di(alquilC1-6)amino-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 5-alquilC1-6amino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheximetilo, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb o - NRbRb. En determinados casos, R1 es F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, 1-carboxiciclopropilo, 1- carbamoilciclopropilo, 1-metoxicarbonilciclopropilo, 1-cianoisopropilo, 1-hidroxiciclopropilo, 1 -hidoxiisopropilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinilo, 1 -piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-t-butoxicarbonilpiperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, ciclopropilcarbamoilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, isopropilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -ciclopropiletilo, 2- ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1-hidroxi-1-metiletilo.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 se selecciona del grupo que consiste en 5-pirimidinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-metoxi-5-pirimidinilo, 2-metoxi-3-pirimidinilo, 2-metoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-2-pirimidinilo, 4-metoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-5-pirimidinilo, 5-metoxi-2-pirimidinilo, 5-metoxi-4-pirimidinilo, 2-ciclopropil-5-pirimidinilo, 2-ciclopropil-3-pirimidinilo, 2-ciclopropil-4-pirimidinilo, 4-ciclopropil-2-pirimidinilo, 4- ciclopropil-4-pirimidinilo, 4-ciclopropil-5-pirimidinilo, 5-ciclopropil-2-pirimidinilo, 5-ciclopropil-4-pirimidinilo, 2-ciclopropilmetil-5-pirimidinilo, 2-ciclopropilmetil-3-pirimidinilo, 2-ciclopropilmetil-4-pirimidinilo, 4-ciclopropilmetil-2-pirimidinilo, 4-ciclopropilmetil-4-pirimidinilo, 4-ciclopropilmetil-5-pirimidinilo, 5-ciclopropilmetil-2-pirimidinilo, 5- ciclopropilmetil-4-pirimidinilo, 2-metil-5-pirimidinilo, 2-metil-3-pirimidinilo, 2-metil-4-pirimidinilo, 4-metil-2-pirimidinilo, 4- metil-4-pirimidinilo, 4-metil-5-pirimidinilo, 5-metil-2-pirimidinilo, 5-metil-4-pirimidinilo, 2-halo-5-pirimidinilo, 2-halo-3-pirimidinilo, 2-halo-4-pirimidinilo, 4-halo-2-pirimidinilo, 4-halo-4-pirimidinilo, 4-halo-5-pirimidinilo, 5-halo-2-pirimidinilo, 5- halo-4-pirimidinilo, 2-(1-cianociclopropil)-5-pirimidinilo, 2-(1-cianociclopropil)-3-pirimidinilo, 2-(1-cianociclopropil)-4-pirimidinilo, 4-(1-cianociclopropil)-2-pirimidinilo, 4-(1-cianociclopropil)-4-pirimidinilo, 4-(1-cianociclopropil)-5-pirimidinilo, 5-(1-cianociclopropil)-2-pirimidinilo, 5-(1-cianociclopropil)-4-pirimidinilo, 2-ciclopropilamino-5-pirimidinilo, 2-ciclopropilamino-3-pirimidinilo, 2-ciclopropilamino-4-pirimidinilo, 4-ciclopropilamino-2-pirimidinilo, 4- ciclopropilamino-4-pirimidinilo, 4-ciclopropilamino-5-pirimidinilo, 5-ciclopropilamino-2-pirimidinilo, 5- ciclopropilamino-4-pirimidinilo, 2-dimetilamino-5-pirimidinilo, 2-dimetilamino-3-pirimidinilo, 2-dimetilamino-4-pirimidinilo, 4-dimetilamino-2-pirimidinilo, 4-dimetilamino-4-pirimidinilo, 4-dimetilamino-5-pirimidinilo, 5-dimetilamino-2-pirimidinilo, 5-dimetilamino-4-pirimidinilo, 2-ciano-5-pirimidinilo, 2-ciano-3-pirimidinilo, 2-ciano-4-pirimidinilo, 4-ciano-2-pirimidinilo, 4-ciano-4-pirimidinilo, 4-ciano-5-pirimidinilo, 5-ciano-2-pirimidinilo, 5-ciano-4-pirimidinilo, 2-trifluorometil-5-pirimidinilo, 2-trifluorometil-3-pirimidinilo, 2-trifluorometil-4-pirimidinilo, 4-trifluorometil-2-pirimidinilo, 4- trifluorometil-4-pirimidinilo, 4-trifluorometil-5-pirimidinilo, 5-trifluorometil-2-pirimidinilo, 5-trifluorometil-4-pirimidinilo, 2-trifluorometoxi-5-pirimidinilo, 2-trifluorometoxi-3-pirimidinilo, 2-trifluorometoxi-4-pirimidinilo, 4-trifluorometoxi-2-pirimidinilo, 4-trifluorometoxi-4-pirimidinilo, 4-trifluorometoxi-5 -pirimidinilo, 5-trifluorometoxi-2-pirimidinilo, 5- trifluorometoxi-4-pirimidinilo, 2-hidroxi-5-pirimidinilo, 2-hidroxi-3-pirimidinilo, 2-hidroxi-4-pirimidinilo, 4-hidroxi-2-pirimidinilo, 4-hidroxi-4-pirimidinilo, 4-hidroxi-5-pirimidinilo, 5-hidroxi-2-pirimidinilo, 5-hidroxi-4-pirimidinilo, 2-amino-5-pirimidinilo, 2-amino-3-pirimidinilo, 2-amino-4-pirimidinilo, 4-amino-2-pirimidinilo, 4-amino-4-pirimidinilo, 4-amino-5-pirimidinilo, 5-amino-2-pirimidinilo, 5-amino-4-pirimidinilo, 2-metilamino-5-pirimidinilo, 2-metilamino-3-pirimidinilo, 2-metilamino-4-pirimidinilo, 4-metilamino-2-pirimidinilo, 4-metilamino-4-pirimidinilo, 4-metilamino-5-pirimidinilo, 5-metilamino-2-pirimidinilo, 5-metilamino-4-pirimidinilo, 2-dimetilamino-5-pirimidinilo, 2-dimetilamino-3-pirimidinilo, 2-dimetilamino-4-pirimidinilo, 4-dimetilamino-2-pirimidinilo, 4-dimetilamino-4-pirimidinilo, 4-dimetilamino-5-pirimidinilo, 5-dimetilamino-2-pirimidinilo, 5-dimetilamino-4-pirimidinilo, 2-acetamido-5-pirimidinilo, 2-acetamido-3-pirimidinilo, 2-acetamido-4-pirimidinilo, 4-acetamido-2-pirimidinilo, 4-acetamido-4-pirimidinilo, 4-acetamido-5-pirimidinilo, 5-acetamido-2-pirimidinilo, 5-acetamido-4-pirimidinilo, 2-metiltio-5-pirimidinilo, 2-metiltio-3-pirimidinilo, 2-metiltio-4-pirimidinilo, 4-metiltio-2-pirimidinilo, 4-metiltio-4-pirimidinilo, 4-metiltio-5-pirimidinilo, 5-metiltio-2-pirimidinilo, 5-metiltio-4-pirimidinilo, 2-acetoxi-5-pirimidinilo, 2-acetoxi-3-pirimidinilo, 2-acetoxi-4-pirimidinilo, 4-acetoxi-2-pirimidinilo, 4- acetoxi-4-pirimidinilo, 4-acetoxi-5-pirimidinilo, 5-acetoxi-2-pirimidinilo, 5-acetoxi-4-pirimidinilo, 2-acetil-5-pirimidinilo, 2-acetil-3-pirimidinilo, 2-acetil-4-pirimidinilo, 4-acetil-2-pirimidinilo, 4-acetil-4-pirimidinilo, 4-acetil-5-pirimidinilo, 5- acetil-2-pirimidinilo, 5-acetil-4-pirimidinilo, 2-metoxicarbonil-5-pirimidinilo, 2-metoxicarbonil-3 -pirimidinilo, 2-metoxicarbonil-4-pirimidinilo, 4-metoxicarbonil-2-pirimidinilo, 4-metoxicarbonil-4-pirimidinilo, 4-metoxicarbonil-5-pirimidinilo, 5-metoxicarbonil-2-pirimidinilo, 5-metoxicarbonil-4-pirimidinilo, 2-metilcarbamoil-5-pirimidinilo, 2- metilcarbamoil-3-pirimidinilo, 2-metilcarbamoil-4-pirimidinilo, 4-metilcarbamoil-2-pirimidinilo, 4-metilcarbamoil-4-pirimidinilo, 4-metilcarbamoil-5-pirimidinilo, 5-metilcarbamoil-2-pirimidinilo, 5-metilcarbamoil-4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3- piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 3-metoxi-2-piridilo, 4-metoxi-2-piridilo, 5-metoxi-2-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 4-metoxi-3-piridilo, 5-metoxi-3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 2-metoxi-4-piridilo, 3-metoxi-4-piridilo, 3-halo-2-piridilo, 4-halo-2-piridilo, 5-halo-2-piridilo, 6-halo-2-piridilo, 2-halo-3-piridilo, 4-halo-3-piridilo, 5-halo-3-piridilo, 6-halo-3-piridilo, 2-halo-4-piridilo, 3-halo-4-piridilo, 3-ciano-2-piridilo, 4-ciano-2-piridilo, 5-caino-2-piridilo, 6-ciano-2-piridilo, 2-ciano-3-piridilo, 4-ciano-3-piridilo, 5-ciano-3-piridilo, 6-ciano-3-piridilo, 2-ciano-4-piridilo, 3-ciano-4-piridilo, 3-hidroxi-2-piridilo, 4-hidroxi-2-piridilo, 5-hidroxi-2-piridilo, 6-hidroxi-2-piridilo, 2-hidroxi-3-piridilo, 4-hidroxi-3-piridilo, 5-hidroxi-3-piridilo, 6-hidroxi-3-piridilo, 2-hidroxi-4-piridilo, 3-hidroxi-4-piridilo, 3-trifluorometil-2-piridilo, 4-trifluorometil-2-piridilo, 5-trifluorometil-2-piridilo, 6-trifluorometil-2-piridilo, 2-trifluorometil-3-piridilo, 4-trifluorometil-3-piridilo, 5-trifluorometil-3 piridilo, 6-trifluorometil-3-piridilo, 2-trifluorometil-4-piridilo, 3-trifluorometil-4-piridilo, 3-amino-2-piridilo, 4-amino-2-piridilo, 5-amino-2-piridilo, 6-amino-2-piridilo, 2-amino-3-piridilo, 4-amino-3-piridilo, 5-amino-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 2-amino-4-piridilo, 3-amino-4-piridilo, 3-trifluorometoxi-2-piridilo, 4-trifluorometoxi-2-piridilo, 5-trifluorometoxi-2-piridilo, 6-trifluorometoxi-2-piridilo, 2-trifluorometoxi-3-piridilo, 4-trifluorometoxi-3-piridilo, 5-trifluorometoxi-3-piridilo, 6-trifluorometoxi-3-piridilo, 2-trifluorometoxi-4-piridilo, 3-trifluorometoxi-4-piridilo, 3-metil-2-piridilo, 4-metil-2-piridilo, 5- metil-2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 2-metil-3-piridilo, 4-metil-3-piridilo, 5-metil-3-piridilo, 6-metil-3-piridilo, 2-metil-4-piridilo, 3-metil-4-piridilo, 3-metoxi-2-piridilo, 4-metoxi-2-piridilo, 5-metoxi-2-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 4-metoxi-3-piridilo, 5-metoxi-3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 2-metoxi-4-piridilo, 3-metoxi-4-piridilo, 3-ciclopropil-2-piridilo, 4-ciclopropil-2-piridilo, 5-ciclopropil-2-piridilo, 6-ciclopropil-2-piridilo, 2-ciclopropil-3-piridilo, 4-ciclopropil-3-piridilo, 5-ciclopropil-3-piridilo, 6-ciclopropil-3-piridilo, 2-ciclopropil-4-piridilo, 3-ciclopropil-4-piridilo, 3-ciclopropilmetil-2- piridilo, 4-ciclopropilmetil-2-piridilo, 5-ciclopropilmetil-2-piridilo, 6-ciclopropilmetil-2-piridilo, 2-ciclopropilmetil-3-piridilo, 4-ciclopropilmetil-3-piridilo, 5-ciclopropilmetil-3-piridilo, 6-ciclopropilmetil-3-piridilo, 2-ciclopropilmetil-4-piridilo, 3- ciclopropilmetil-4-piridilo, 3-ciclopropilamino-2-piridilo, 4-ciclopropilamino-2-piridilo, 5-ciclopropilamino2-piridilo, 6-ciclopropilamino-2-piridilo, 2-ciclopropilamino-3-piridilo, 4-ciclopropilamino-3-piridilo, 5-ciclopropilamino-3-piridilo, 6-ciclopropilamino-3-piridilo, 2-ciclopropilamino-4-piridilo, 3-ciclopropilamino-4-piridilo, 3-ciclopropilmetilamino-2-piridilo, 4- ciclopropilmetilamino-2-piridilo, 5-ciclopropilmetilamino-2-piridilo, 6-ciclopropilmetilamino-2-piridilo, 2-ciclopropilmetilamino-3-piridilo, 4-ciclopropilmetilamino-3-piridilo, 5-ciclopropilmetilamino-3-piridilo, 6- ciclopropilmetilamino-3-piridilo, 2-ciclopropilmetilamino-4-piridilo, 3-ciclopropilmetilamino-4-piridilo, 3-metilamino-2-piridilo, 4-metilamino-2-piridilo, 5-metilamino-2-piridilo, 6-metilamino-2-piridilo, 2-metilamino-3-piridilo, 4-metilamino-3-piridilo, 5-metilamino-3-piridilo, 6-metilamino-3-piridilo, 2-metilamino-4-piridilo, 3-metilamino-4-piridilo, 3 -dimetilamino -2-piridilo, 4-dimetilamino-2-piridilo, 5-dimetilamino-2-piridilo, 6-dimetilamino-2-piridilo, 2-dimetilamino-3-piridilo, 4-dimetilamino-3-piridilo, 5-dimetilamino-3-piridilo, 6-dimetilamino-3-piridilo, 2-dimetilamino-4-piridilo, 3-dimetilamino-4-piridilo, 3-metiltio-2-piridilo, 4-metiltio-2-piridilo, 5-metiltio-2-piridilo, 6-metiltio-2-piridilo, 2-metiltio-3-piridilo, 4-metiltio-3-piridilo, 5-metiltio-3-piridilo, 6-metiltio-3-piridilo, 2-metiltio-4-piridilo, 3-metiltio-4-piridilo, 3-acetoxi-2-piridilo, 4- acetoxi-2-piridilo, 5-acetoxi-2-piridilo, 6-acetoxi-2-piridilo, 2-acetoxi-piridilo, 4-acetoxi-3-piridilo, 5-acetoxi-3-piridilo, 6-acetoxi-3-piridilo, 2-acetoxi-4-piridilo, 3-acetoxi-4-piridilo, 3-acetil-2-piridilo, 4-acetil-2-piridilo, 5-acetil-2-piridilo, 6-acetil-2-piridilo, 2-acetil-piridilo, 4-acetil-3-piridilo, 5-acetil-3-piridilo, 6-acetil-3-piridilo, 2-acetil-4-piridilo, 3-acetil-4-piridilo, 3-metoxicarbonil-2-piridilo, 4-metoxicarbonil-2-piridilo, 5-metoxicarbonil-2-piridilo, 6-metoxicarbonil-2-piridilo, 2-metoxicarbonil-3-piridilo, 4-metoxicarbonil-3-piridilo, 5-metoxicarbonil-3-piridilo, 6-metoxicarbonil-3-piridilo, 2- metoxicarbonil-4-piridilo, 3-metoxicarbonil-4-piridilo, 3-metilcarbamoil-2-piridilo, 4-metilcarbamoil-2-piridilo, 5- metilcarbamoil-2-piridilo, 6-metilcarbamoil-2-piridilo, 2-metilcarbamoil-3-piridilo, 4-metilcarbamoil-3-piridilo, 5- metilcarbamoil-3-piridilo, 6-metilcarbamoil-3-piridilo, 2-metilcarbamoil-4-piridilo, 3-metilcarbamoil-4-piridilo, 3- acetamido-2-piridilo, 4-acetamido-2-piridilo, 5-acetamido-2-piridilo, 6-acetamido-2-piridilo, 2-acetamido-3-piridilo, 4- acetamido-3-piridilo, 5-acetamido-3-piridilo, 6-acetamido-3-piridilo, 2-acetamido-4-piridilo y 3-acetamido-4-piridilo, 3- (1-cianociclopropil)-2-piridilo, 4-(1-cianociclopropil)-2-piridilo, 5-(1-cianociclopropil)-2-piridilo, 6-(1-cianociclopropil)-2-piridilo, 2-(1-cianociclopropil)-3-piridilo, 4-(1-cianociclopropil)-3-piridilo, 5-(1-cianociclopropil)-3-piridilo, 6- (1-cianociclopropil)-3-piridilo, 2-(1-cianociclopropil)-4-piridilo, 3-(1-cianociclopropil)-4-piridilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CN,
-OH, -CF3, NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2 , ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, isopropilo, 1 -pirrolidinilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2- ciclopropiletilamino o 1 -hidroxi-1 -metiletilo. En algunos casos, los 1, 2, 3 sustituyentes estan en la parte aromatica de Y1. En otros casos, los 1, 2, 3 sustituyentes estan en la parte alifatica de Y1. Todas las demas variables Y2, Q, Z de la formula (I) y R4 , R5 , R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En determinadas realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 es fenilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, -NO2 , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, 1-carboxiciclopropilo, 1-carbamoilciclopropilo, 1-metoxicarbonilciclopropilo, 1-cianoisopropilo, 1 -hidroxiciclopropilo, 1-hidoxiisopropilo, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, 4-morfolino, 4-hidroxipiperidinilo, 1 -piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4- t-butoxicarbonilpiperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, ciclopropilcarbamoilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 5-dimetilamino-1,3,4-oxadiazol-2ilo, 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, metilamino metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, isopropilo, 1 -pirrolidinilo, 1- ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1 -hidroxi-1 -metiletilo.
En otras realizaciones de compuestos de formula (I), Y1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-halofenilo, 3- halofenilo, 4-halofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2- hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2- metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-ciclopropilfenilo, 3- ciclopropilfenilo, 4-ciclopropilfenilo, 2-ciclopropilmetilfenilo, 3-ciclopropilmetilfenilo, 4-ciclopropilmetilfenilo, 2- ciclopropilmetilaminofenilo, 3-ciclopropilmetilaminofenilo, 4-ciclopropilmetilaminofenilo, 2-ciclopropilaminofenilo, 3- ciclopropilaminofenilo, 4-ciclopropilaminofenilo, 2-metilaminofenilo, 3-metilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 2-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-metiltiofenilo, 3-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo, 2- acetoxifenilo, 3-acetoxifenilo, 4-acetoxifenilo, 2-acetilfenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 3- metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-acetamidofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetamidofenilo, 2- metilcarbamoilfenilo, 3-metilcarbamoilfenilo, 4-metilcarbamoilfenilo, 2-(1-cianociclopropil)fenilo, 3- (1-cianociclopropil)fenilo y 4-(1-cianociclopropil)fenilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1, 2 o sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, - CN, -OH, -CF3 , NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2 , ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1 -hidroxi-1-metiletilo o metilcarbamoilo. En algunos casos, los 1, 2, 3 sustituyentes estan en la parte aromatica de Y1. En otros casos, los 1, 2, 3 sustituyentes estan en la parte alifatica de Y1. Todas las demas variables Y2 , Q, Z de la formula (I) y R4 , R5, R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y2 es como se define en el resumen de la invencion y las demas variables Y1, Q y Z de formula (I) y R4, R5, R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores y cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y2 es H, halogeno, CN, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, cicloalquilC3-6amino, cicloalquilC3-6-alquilC1-3amino, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde la parte alifatica o aromatica de Y2 esta sustituida opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de H, F, Cl, I, CN, CH3 , CH3O-, fenilo, CF3 o CF3O. En determinados casos, Y2 es H, halogeno, CN, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, cicloalquilC3-6amino o cicloalquilC3-6-alquilC1-3amino, en donde la parte alifatica de Y2 esta sustituida opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de H, F, Cl, I, CN, CH3, CH3O-, fenilo, CF3 o CF3O. Todas las demas variables Y1, Q y Z de formula (I) y R4 , R5 , R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Y2 es H, F, Cl, I, CN, CH3, CH3O-, ciclopropilamino o ciclopropilmetilamino. Todas las demas variables Y1, Q y Z de formula (I) y R4 , R5 , R6 , R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones preferidas de compuestos de formula (I), Y2 es H y todas las demas variables Y1, Q y Z de formula (I) y R4 , R5 , R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Q se selecciona de H, F, Cl o CH3. En una realizacion, Q es H. En otra realizacion, Q es F. En otra realizacion mas, Q es CH3. En aun otra realizacion, Q es Cl. En otra realizacion, Q es H o F. Todas las demas variables Y1, Y2, Z de formula (I) y R4, R5 , R6 , R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Z es como se define en el resumen de la invencion. Todas las demas variables de formula (I) y R4 , R5 , R6, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Z es -N(R4)(R5) o -C(R6)(R7)(R8), en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquiloC1-6 sustituido opcionalmente, cicloalquiloC3-8 sustituido opcionalmente, cicloalquilalquiloC3-8 sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente y heteroarilalquilo sustituido opcionalmente; o R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de cuatro a ocho miembros que tiene de 0-2 heteroatomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O o S, en donde el anillo de cuatro a ocho miembros esta sustituido opcionalmente, con de uno a tres grupos seleccionados independientemente de haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilo C1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquilo C3-8, arilo, arilalquilo o Re . R6, R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C3-8, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -X2R9 ; en donde la parte alifatica o aromatica de R6, R7 y R8 estan cada una sustituida opcionalmente con de 1 a 3 miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y Re ; o cualquiera dos de los grupos R6 , R7 y R8 tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo carbodclico de 3 a 8 miembros o un anillo heterodclico de 4 a 8 miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de N, O o S, en donde el anillo carbodclico de 3 a 8 miembros o el anillo heterodclico de 4 a 8 miembros esta sustituido opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados independientemente de haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo o Re , con la condicion de que en cada aparicion, al menos dos de los grupos R6 , R7 y R8 no son simultaneamente hidrogeno. Todas las demas variables Y1, Y2 y Q de formula (I) son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Z es -N(R4)(R5), en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquiloC1-4, heteroarilo o heteroarilalquiloCi-4 , cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de (i) 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxiC1-6, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC-i-6, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o Re ; o (ii) 1, 2 o 3 sustituyentes Ra ; o (iii) 1, 2 o 3 sustituyentes Rb; o (iv) 1,2 o 3 sustituyentes Rc ; o (v) 1, 2 o 3 sustituyentes Rd; o (vi) 1, 2 o 3 grupos Rf. Todas las demas variables Y1, Y2 y Q de formula (I) son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), R4 es -CH3 y R5 es alquiloC2-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquiloC1-4, heteroarilo o heteroarilalquiloC-M , cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de (i) 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxiC-i-6, haloalquiloC-i-6, haloalcoxiC-i-6, alquiloC-i-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o Re ; o (ii) 1, 2 o 3 sustituyentes Ra ; o (iii) 1, 2 o 3 sustituyentes Rb; o (iv) 1, 2 o 3 sustituyentes Rc ; o (v) 1, 2 o 3 sustituyentes Rd; o (vi) 1, 2 o 3 grupos Rf. En determinados casos, R4 es -CH3 y R5 es alquiloC2-6. Todas las demas variables Y1, Y2 y Q de formula (I) son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de alquiloC-i-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquiloC-M , heteroarilo o heteroarilalquiloC-M , cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1, 2 o 3 miembros Rx seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, - OH, -CF3, NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2 , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-oxetanilo, 3-oxtetanilo, 2-oxetanilmetilo, 3- oxtetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 4-morfolinilo, 2-morfolinilo o 3-morfolinilo. En determinados casos, Rx es F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-oxetanilo, 3-oxtetanilo, 2-oxetanilmetilo, 3-oxtetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3- tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 4-morfolinilo, 2-morfolinilo o 3-morfolinilo. Todas las demas variables Y1, Y2 y Q de formula (I) son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), R4 es -CH3 y R5 es alquiloC2-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquiloC1-4, heteroarilo o heteroarilalquiloC1-4, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1, 2 o 3 miembros Rx seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-oxetanilo, 3-oxtetanilo, 2-oxetanilmetilo, 3-oxtetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 4-morfolinilo, 2-morfolinilo o 3-morfolinilo. En determinados casos, Rx es F, -CN, -OH, -CF3, NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4- piridilmetilo, 2-oxetanilo, 3-oxtetanilo, 2-oxetanilmetilo, 3-oxtetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2- tetrahidrofuranilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3- tetrahidrotiofenilo, 4-morfolinilo, 2-morfolinilo o 3-morfolinilo. Todas las demas variables Y1, Y2 y Q de formula (I) son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), R4 es -CH3 y R5 se selecciona de etilo, propilo, butilo, pentilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilo o bencilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -CN, -OH, -CF3 , NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-oxetanilo, 3-oxtetanilo, 2-oxetanilmetilo, 3-oxtetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 4-morfolinilo, 2-morfolinilo o 3-morfolinilo. Todas las demas variables Y1, Y2 y Q de formula (I) son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Z es -N(R4)(R5), en donde -N(R4)(R5) se selecciona de 1 -azetindinilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 3-oxazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 2-isoxazolidinilo, 2-isotiazolidinilo, 1 -pirazolidinilo, 1 -piperazinilo, 1 -hexahidropirimidinilo o 1 -hexahidropiridazinilo, cada uno de los cuales esta (i) sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes R26 seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, alquiloC1-6, alcoxiC-i -6, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC-i-6, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y Rc ; o (ii) dos sustituyentes R26 adyacentes junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo aromatico de 5 o 6 miembros que tiene de 0 a 2 atomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de O, N o S o (iii) sustituido opcionalmente con de 1 a 8 deuterios con una incorporacion de deuterio de al menos un 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % para cada deuterio. En determinados casos, R26 es F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3 , NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-oxetanilo, 3-oxtetanilo, 2-oxetanilmetilo, 3-oxtetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 4-morfolinilo, 2-morfolinilo o 3-morfolinilo. En otros casos, R26 es F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1- cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-oxetanilo, 3-oxtetanilo, 2-oxetanilmetilo, 3- oxtetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 4-morfolinilo, 2-morfolinilo o 3-morfolinilo. En otros casos, R26 es F, CH3 , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -CH3, CH3(CO)NH-, vinilo, propen-3-ilo o CH3(CO)(CH3)N-. En algunas realizaciones, cada atomo de hidrogeno en Z se reemplaza opcionalmente por un atomo de deuterio con una incorporacion de deuterio de al menos un 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % para cada deuterio. Todas las demas variables Y1, Y2 y Q de formula (I) son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Z es -C(R6)(R7)(R8), en donde R6 es H y R7 y R8 son cada uno independientemente alquiloC1-6, sustituido opcionalmente con de 1 a 3 Rd o Re . En algunas realizaciones, R6, R7 y R8 son cada uno independientemente alquiloC1-6, sustituido opcionalmente con de 1 a 3 Rd o Re . En algunas realizaciones, -C(R6)(R7)(R8) es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclooctilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes R28 seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3 , NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -CH2CH=c H2 , - NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, vinilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-oxetanilo, 3-oxtetanilo, 2-oxetanilmetilo, 3-oxtetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 3- tetrahidrofuranilmetilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 4- morfolinilo, 2-morfolinilo o 3-morfolinilo. En algunos casos, R28 es F, -CN, -OH, -CF3, NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-oxetanilo, 3-oxtetanilo, 2-oxetanilmetilo, 3-oxtetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, 1 -pirrolidinilo, 2- pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 4-morfolinilo, 2-morfolinilo o 3-morfolinilo. En algunas realizaciones, -C(R6)(R7)(R8) es 2-azetindinilo, 3-azetindinilo, 3-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2-piperidinilo, 3- piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 2-oxazolidinilo, 4- oxazolidinilo, 5-oxazolidinilo, 2-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 5-tiazolidinilo, 3-isoxazolidinilo, 4-isoxazolidinilo, 5- isoxazolidinilo, 3-isotiazolidinilo, 4-isotiazolidinilo, 5-isotiazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, 2-piperazinilo, 2- hexahidropirimidinilo, 4-hexahidropirimidinilo, 5-hexahidropirimidinilo, 3-hexahidropiridazinilo o 4-hexahidropiridazinilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R28. En algunas realizaciones, cada atomo de hidrogeno en Z se reemplaza opcionalmente por un atomo de deuterio con una incorporacion de deuterio de al menos un 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % para cada deuterio. Todas las demas variables Y1, Y2 y Q de formula (I) son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de formula (I), Z se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 -azetindinilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 3-oxazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 2-isoxazolidinilo, 2-isotiazolidinilo, 1 -pirazolidinilo, 1 -piperazinilo, 1-hexahidropirimidinilo, 1-hexahidropiridazinilo, (CH3)(CF3CH2)N-, ciclopropilmetilamino, sec-butilo, pentan-2-ilo y pentan-3-ilo, cada uno de los cuales esta (i) sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes R27 seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, alquiloC1-6, alcoxiC-i-6, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC-i-6, alquiloC1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C3-8, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y Rc ; o (ii) dos sustituyentes R27 adyacentes junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo aromatico de 5 o 6 miembros que tiene de 0 a 2 atomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; o (iii) sustituido opcionalmente con de 1 a 11 deuterios que tienen una incorporacion de deuterio de al menos un 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % para cada deuterio. En una realizacion, Z es ciclopropilo sustituido opcionalmente con 1 a 2 grupos R27 En otra realizacion, Z es ciclopentilo sustituido opcionalmente con 1 a 2 grupos R27. En otra realizacion mas, Z es 1-pirrolidinilo sustituido opcionalmente con 1 a 2 grupos R27. En otra realizacion, Z es 1-piperidinilo sustituido opcionalmente con 1 a 2 grupos R27 En otra realizacion, Z es 1 -pirrolidinilo, 3-fluoro-1-pirrolidinilo, (3S)-3-fluoro-1-pirrolidinilo, (3R)-3-fluoro-1 -pirrolidinilo, 3,3-difluoro-1 -pirrolidinilo, 3-alquilC1-6-C(O)-alquilC1-6-N-1-pirrolidinilo, 3- alquilC1-6-C(O)NH-1-pirrolidinilo, alcoxiC1-6carbonil-1-pirrolidinilo o 3,3-dimetil-1 -pirrolidinilo. En determinados casos, R27 es F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3 , NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4- piridilmetilo, 2-oxetanilo, 3-oxtetanilo, 2-oxetanilmetilo, 3-oxtetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2- tetrahidrofuranilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3- tetrahidrotiofenilo, 4-morfolinilo, 2-morfolinilo o 3-morfolinilo. En otro caso, R27 es -F, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -CH3, CH3(CO)NH-, vinilo, propen-3-ilo o CH3(CO)(CH3)N-. En otro caso, R27 es -F, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -CH3, CH3(CO)NH- o CH3(c O)(CH3)N-. En otro caso mas, R27 es vinilo o propen-3-ilo. Todas las demas variables Y1, Y2 y Q de formula (I) son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
Sub formulas de Formula I
En una realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (la):
Figure imgf000023_0001
en donde los sustituyentes Y 1, Y2, Q, R4 y R5 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria. En algunas realizaciones, R4 es CH3 y R5 es alquiloC2-6 sustituido opcionalmente con de 1- 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3 , NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2 , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-oxetanilo, 3-oxtetanilo, 2-oxetanilmetilo, 3-oxtetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2- tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 4-morfolinilo, 2-morfolinilo o 3-morfolinilo.
En una segunda realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Ib):
Figure imgf000023_0002
en donde R11 es alquiloC1-6, alcoxiC1-6, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo o Re, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de (i) 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxiC1-6 , haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, Rd o Re; o (ii) 1, 2 o 3 sustituyentes Ra; o (iii) 1, 2 o 3 sustituyentes Rb; o (iv) 1, 2 o 3 sustituyentes Rc; o (v) 1,2 o 3 sustituyentes Rd; o (vi) 1,2 o 3 grupos Rf; el submdice n es 1,2, 3, 4 o 5 y el submdice m es 0, 1,2 o 3. En algunas realizaciones, R11 es alquiloC1-6 , F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2 , CF3O-, CH3-, etilo, propilo, butilo, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido, metilcarbamoilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-oxetanilo, 3-oxtetanilo, 2-oxetanilmetilo, 3-oxtetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 4-morfolinilo, 2-morfolinilo o 3-morfolinilo. En algunas realizaciones, m es 0. En otras realizaciones, el submdice n es 1,2, 3 o 4. En algunas realizaciones, n es 1, 2 o 3 y m es 1 o 2. Todas las demas variables Y1, Y2 y Q son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una tercera realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Ic):
Figure imgf000023_0003
en donde R7 y R8 son cada uno independientemente alquiloC1-6 , haloalquiloC1-6 , haloalcoxiC1-6 , cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -X2R9, en donde la parte alifatica o aromatica de R7 y R8 estan cada una sustituida opcionalmente con de 1 a 3 miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y Re; y en donde X2 es -NR10, O o S; R10 es H, alquiloC1-6 o arilo; y R9 es H, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde R9 esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Re. En algunas realizaciones, los grupos R7 y R8 tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo carbodclico de 3 a 8 miembros o un anillo heterodclico de 4 a 8 miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de N, O o S, en donde el anillo carbodclico de 3 a 8 miembros o el anillo heterodclico de 4 a 8 miembros esta sustituido opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados independientemente de haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo o Re. Todas las demas variables Y1, Y2 y Q son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una cuarta realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Id):
Figure imgf000024_0001
en donde R12 es H o R1; o dos R12 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re, y el subrndice p es un numero entero de 1 a 5. En una realizacion, p es 1. En otra realizacion, p es 2. En otra realizacion mas, p es 5 y dos sustituyentes R12 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re, y cada R12 es independientemente H, Rd o Re. En algunas realizaciones, los dos R12 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo carbodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos benceno, ciclopentano y ciclohexano. Los sustituyentes en el anillo carbodclico pueden ser de 1-2 grupos Rd o Re. En otras realizaciones, dos R12 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo heterodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, y hexahidropirimidina. Todas las demas variables Y2, Q y Z son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una quinta realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Id-1):
Figure imgf000024_0002
en donde R12 es H o R1; o dos R12 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re, y el subrndice p es un numero entero de 1 a 5. En una realizacion, p es 1. En otra realizacion, p es 2. En otra realizacion mas, p es 5 y dos sustituyentes R12 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re, y los otros tres R12 es cada uno independientemente H, Rd o Re. En algunas realizaciones, los dos R12 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo carbodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos benceno, ciclopentano, ciclohexano y benceno. Los sustituyentes en el anillo carbodclico pueden ser de 1-2 grupos Rd o Re. En otras realizaciones, dos R12 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo heterodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, y hexahidropirimidina. Todas las demas variables Y2, Q, R4 y R5 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una sexta realization, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Id-2):
Figure imgf000025_0001
Todas las variables R12, p, m, n, Y2, Q, y R11 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria. En algunas realizaciones, R11 es alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo o Re, el subrndice m es un numero entero de 0 a 3, y el subrndice n es un numero entero de 1 a 5.
En una septima realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Id-3):
Figure imgf000025_0002
Todas las variables R12, p, Y2, Q, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria. En algunas realizaciones, R7 y R8 son cada uno independientemente alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -X2R9, en donde la parte alifatica o aromatica de R7 y R8 estan cada una sustituido opcionalmente con de 1 a 3 miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y Re, con la condition de que en cada aparicion, al menos dos de los grupos R6, R7 y R8 no son simultaneamente hidrogeno; y en donde X2 es -NR10, O o S; R10 es H, alquiloC1-6 o arilo; y R9 es H, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde R9 esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Re.
En una octava realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Ie):
Figure imgf000025_0003
en donde R13 es H o R1; o dos R13 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; y el subrndice q es un numero entero de 1 a 4, en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re. En una realizacion, q es 1. En otra realizacion, q es 2. En otra realizacion mas, q es 4 y dos sustituyentes R13 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re, y los otros dos grupos R13 son cada uno independientemente H, Rd o Re. En algunas realizaciones, los dos R13 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo carboticlico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos benceno, ciclopentano y ciclohexano. Los sustituyentes en el anillo carboticlico pueden ser de 1-2 grupos Rd o Re. En otras realizaciones, dos grupos R13 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo heterodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, y hexahidropirimidina. Todas las demas variables Y2, Q y Z son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una novena realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (If):
Figure imgf000026_0001
R14 es H o R1; o dos R14 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; y el subrndice r es un numero entero de 1 a 3, en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re. En una realizacion, r es 1. En otra realizacion, r es 2. En otra realizacion mas, r es 3 y dos sustituyentes R14 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re, y el otro R14 es H, Rd o Re. En algunas realizaciones, los dos R14 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo carbodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos benceno, ciclopentano y ciclohexano. Los sustituyentes en el anillo carbodclico pueden ser de 1-2 grupos Rd o Re. En otras realizaciones, dos grupos R14 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo heterodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, y hexahidropirimidina. Todas las demas variables Y2, Q y Z son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una decima realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Ig):
Figure imgf000026_0002
R15 es H o R1; o dos R15 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; y el subrndice s es un numero entero de 1 a 3, en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re. En una realizacion, s es 1. En otra realizacion, s es 2. En otra realizacion mas, s es 3 y dos sustituyentes R15 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re, y el otro R15 es H, Rd o Re. En algunas realizaciones, los dos R15 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo carbodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos benceno, ciclopentano y ciclohexano. Los sustituyentes en el anillo carbodclico pueden ser de 1-2 grupos Rd o Re. En otras realizaciones, dos grupos R15 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo heterodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, y hexahidropirimidina. En otras realizaciones, R15 es halogeno, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, -NO2, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb o -NRbRb. En algunas realizaciones, R15 es F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido o metilcarbamoilo, isopropilo, 1-pirrolidinilo, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1-hidroxi-1-metiletilo. Todas las demas variables Y2, Q y Z son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una decimoprimera realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Ig-1):
Todas las demas variables R15, Y2, Q y Z son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria. En una realizacion preferida, Y2 es H. En algunas realizaciones, R15 es H o R1. En algunas realizaciones, R15 es Ra, Rb, Re, Rd o Re. En otras realizaciones, R15 es halogeno, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, -NO2, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb,-C(O)NHRb, -NHRb o -NRbRb. En algunas realizaciones, R15 es F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, cH 3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido o metilcarbamoilo, isopropilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1-hidroxi-1-metiletilo. En algunas realizaciones, Z es -N(R4)(R5) o -N(CH3)(R5). Todas las demas variables son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una realizacion segun la presente invention, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Ig-2):
Figure imgf000027_0001
Y2 es H, halogeno, CN, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilC3-8-alquiloCo-4 o (R2)(R3)N-, en donde R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilC3-8-alquiloC0-4, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-alquiloC1-4; o R2 y R3 tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de tres a ocho miembros que tiene de 0-2 heteroatomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O o S; en donde Y2 esta sustituido opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados independientemente de Re ;
Q se selecciona de H, F, Cl o CH3 ;
R11 es alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o Re ;
el subrndice m es un numero entero de 0 a 3;
el subrndice n es un numero entero de 1 a 5; y
Re se selecciona del grupo que consiste en halogeno, -CH=CH2 , -CN, -OH, -NH2 , -NO2 , -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2 NH2 , -NHC(O)NH2 , -NHC(S)NH2 , -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(S)Rf , -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf , -S(O)2 Rf, -C(O)NHRf , -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf , -C(S)NRfRf, -S(O)2 NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf , -C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NRfC(S)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2 Rf, -NHC(O)NHRf, -NHC(S)NHRf, -NRfC(O)NH2 , -NRfC(S)NH2 , -NRfC(O)NHRf, -NRfC(S)NHRf, -NHC(O)NRfRf, -NHC(S)NRfRf, -NRfC(O)NRfRf, -NRfC(S)NRfRf, -NHS(O)2NHRf, -NRfS(O)2NH2, -NRfS(O)2 NHRf, -NHS(O)2NRfRf, -NRfS(O)2 NRfRf , -NHRf, -NRfRf y Rf, en donde Rf es alquiloC1-6 o arilo;
o una sal, un hidrato, un solvato, un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros de los mismos farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, Y2 es H. El subrndice m es un numero entero de 0 a 3. El subrndice n es un numero entero de 1 a 5. En algunas realizaciones, m es 0. En otras realizaciones, el subrndice n es 1, 2, 3 o 4. En algunas realizaciones, n es 1, 2 o 3 y m es 1 o 2. R11 es alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o Re . En determinadas realizaciones, R11 es -CH3. En una realizacion de compuestos de formula Ig-2, el subrndice n es 1, m es 0 o 1. En otra realizacion de compuestos de formula Ig-2, el subrndice n es 2, m es 0, 1 o 2. En otra realizacion mas de compuestos de formula Ig-2, el subrndice n es 3, m es 0, 1 o 2. Todas las demas variables son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una decimotercera realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Ig-3):
Todas las variables R15, Y2, Q, R7 y R8 son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria. En una realizacion preferida, Y2 es H. En algunas realizaciones, R15 es H o R1. En algunas realizaciones, R15 es Ra, Rb, Rc, Rd o Re. En una realizacion, R15 es alquiloC1-6. En otra realizacion, R15 es cicloalquiloC3-6. En otra realizacion mas, R15 es heterocicloalquilo. En algunas realizaciones, R7 y R8 son cada uno independientemente alquiloC1-6, haloalquiloC1-6 , haloalcoxiC1-6 , cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o -X2R9, en donde la parte alifatica o aromatica de R7 y R8 estan cada una sustituida opcionalmente con de 1 a 3 miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y Re, con la condicion de que en cada aparicion, al menos dos de los grupos R6, R7 y R8 no son simultaneamente hidrogeno; y en donde X2 es -NR10, O o S; R10 es H, alquiloC1-6 o arilo; y R9 es H, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde R9 esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Re. En determinados casos, -C(R7)(R8) es un alquiloC3-6 ramificado. En una realizacion, -C(R7)(R8) es isopropilo. En otra realizacion, -C(R7)(R8) es sec-butilo. En otra realizacion mas, -C(R7)(R8) es pentan-2-ilo. En otra realizacion mas, -C(R7)(R8) es pentan-3-ilo. Todas las demas variables son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una decimocuarta realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Ih):
Figure imgf000028_0001
en donde Z1 es O o S; R16 es H o R1; o dos R16 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Rd o Re ; y el subrndice t es un numero entero de 1 a 3. En una realizacion, Z1 es O. En otra realizacion, Z1 es S. En una realizacion, t es 1. En otra realizacion, t es 2. En otra realizacion mas, t es 3 y dos sustituyentes R16 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re , y el otro R16 es H, Rd o Re . En algunas realizaciones, los dos R16 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo carbodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos benceno, ciclopentano y ciclohexano. Los sustituyentes en el anillo carbodclico pueden ser de 1-2 grupos Rd o Re . En otras realizaciones, dos grupos R16 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo heterodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, y hexahidropirimidina. En otras realizaciones, R16 es halogeno, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, -NO2 , bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb , -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb o -NRbRb. En algunas realizaciones, R16 es F, Cl, Br, I, -CN, -Oh , -CF3 , NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2 , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido o metilcarbamoilo, isopropilo, 1-pirrolidinilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1-hidroxi-1-metiletilo. Todas las demas variables Y2 , Q y Z son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una decimoquinta realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (li):
Figure imgf000028_0002
en donde R18 es H, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, cicloalquiloC3-6 o cicloalquiloC3-6. R17 es H o R1; o dos R17 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; o R17 y R18 tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S, en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Rd o Re; R18 es H, alquiloC1-6 o haloalquiloC1-6; y el subrndice u es un numero entero de 1 a 3. En una realizacion, u es 1. En otra realizacion, u es 2. En otra realizacion mas, u es 3 y dos sustituyentes R17 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Rd o Re , y el otro R17 es H, Rd o Re . En otras realizaciones, R17 y R18 tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S, en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Rd o Re . En algunas realizaciones, (i) los dos R17 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos o (ii) R17 y R18 tomados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo carbodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos benceno, ciclopentano y ciclohexano. Los sustituyentes en el anillo carbodclico pueden ser de 1-2 grupos Rd o Re . En otras realizaciones, (i) dos grupos R17 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos o (ii) R17 y R18 tomados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, y hexahidropirimidina. En algunas realizaciones, R17 es halogeno, -CN, -OH, -CF3 , CF3O-, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, -NO2, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)oRb, -NHC(o)Rb , -C(O)NHRb, -NHRb o -NRbRb. En algunas realizaciones, R17 es F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3 , NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2 , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido o metilcarbamoilo, isopropilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1-hidroxi-1-metiletilo. En determinados casos, R18 es H, alquiloC1-6 o haloalquiloC1-6. En algunas realizaciones, R18 es H, alquiloC1-6 o ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo o ciclohexilmetilo. En algunas realizaciones, R18 es H o CH3. Todas las demas variables Y2 , Q y Z son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una decimosexta realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Ij):
Figure imgf000029_0001
R19 es H, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, cicloalquiloC3-6 o cicloalquiloC3-6. R20 es H o R1; o dos R20 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; o R20 y R19 tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; R19 es H, alquiloC1-6 o haloalquiloC1-6 ; y el subrndice v es un numero entero de 1 o 2, en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Rd o Re. En una realizacion, v es 1. En algunas realizaciones, dos sustituyentes R20 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re. En otras realizaciones, v es 2, R19 y R20 tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene de 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S, en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Rd o Re, y el otro R20 es H, Rd o Re. En algunas realizaciones, (i) los dos R20 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos o (ii) R19 y R20 tomados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo carbodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos ciclopentano, ciclohexano y benceno. Los sustituyentes en el anillo carbodclico pueden ser de 1-2 grupos Rd o Re. En otras realizaciones, (i) dos grupos R19 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos o (ii) R19 y R20 tomados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, y hexahidropirimidina. En otras realizaciones, R20 es halogeno, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, -NO2, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb o -NRbRb. En algunas realizaciones, R20 es F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, Nh2, CF3O-, c H3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido o metilcarbamoilo, isopropilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1-hidroxi-1-metiletilo. En determinados casos, R19 es H, alquiloC1-6 o haloalquiloC1-6. En algunas realizaciones, R19 es H, alquiloC1-6 o ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo o ciclohexilmetilo. En algunas realizaciones, R19 es H o CH3. Todas las demas variables Y2, Q y Z son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una decimoseptima realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Ik):
Figure imgf000030_0001
Z2 es O o S. El subrndice w es 1 o 2. R21 es H o R1; o dos R21 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S, en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Rd o Re . En una realizacion, w es 1. En otra realizacion, w es 2. En algunas realizaciones, dos sustituyentes R21 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re . En algunas realizaciones, los dos R21 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo carbodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos ciclopentano, ciclohexano y benceno. En determinados casos, los sustituyentes en el anillo carbodclico pueden ser de 1-2 grupos Rd o Re . En otras realizaciones, dos grupos R21 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo heterodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, , isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, y hexahidropirimidina. En determinados casos, los sustituyentes en el anillo heterodclico pueden ser de 1-2 grupos Rd o Re . En otras realizaciones, R21 es halogeno, -CN, -OH, -CF3 , CF3O-, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, -NO2, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, -oC(O)Rb , -C(o)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb o -NRbRb. En algunas realizaciones, R21 es F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2 , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido o metilcarbamoilo, isopropilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1 -hidroxi-1-metiletilo. Todas las demas variables Y2, Q y Z son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una decimoctava realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Il):
Figure imgf000030_0002
Z3 es O, S o -N(R30), en donde R30 es H, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, cicloalquiloC3-6 o cicloalquiloC3-6. El subrndice x es 1 o 2. R22 es H o R1; o dos R22 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S, en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Rd o Re. En una realizacion, x es 1. En otra realizacion, x es 2. En algunas realizaciones, dos sustituyentes R22 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re. En otras realizaciones, x es 2, R22 y R30 tomados junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene de 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S, en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes Rd o Re. En algunas realizaciones, (i) los dos R22 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos o (ii) R22 y R30 tomados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo carbodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos ciclopentano, ciclohexano y benceno. En determinados casos, los sustituyentes en el anillo carbodclico pueden ser de 1-2 grupos Rd o Re. En otras realizaciones, (i) dos grupos R22 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos o (ii) R22 y R30 tomados junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, y hexahidropirimidina. En otras realizaciones, R22 es halogeno, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, -NO2, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb o -NRbRb. En algunas realizaciones, R22 es F, Cl, Br, I, -Cn , -Oh , -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido o metilcarbamoilo, isopropilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1-hidroxM-metiletilo. En determinados casos, R30 es H, alquiloCi-6 o haloalquiloCi-6. En algunas realizaciones, R30 es H, alquiloC1-6 o ciclopropilo, cidopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo o ciclohexilmetilo. En algunas realizaciones, R30 es H o CH3. Todas las demas variables Y2, Q y Z son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una decimonovena realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (Im):
Figure imgf000031_0001
R40 es H o R1; o dos R40 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; y el subrndice o es un numero entero de 1 a 3, en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re . En una realizacion, el subrndice o es 1. En otra realizacion, el subrndice o es 2. En otra realizacion mas, el subrndice o es 3 y dos sustituyentes R40 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re , y el otro R40 es H, Rd, Re o Rf . En algunas realizaciones, los dos R40 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo carbodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos benceno, ciclopentano y ciclohexano. Los sustituyentes en el anillo carbodclico pueden ser de 1-2 grupos Rd o Re . En otras realizaciones, dos grupos R40 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo heterodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, , isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, y hexahidropirimidina. En otras realizaciones, R40 es halogeno, -CN, -OH, -CF3 , CF3O-, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, -NO2, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb o -NRbRb. En algunas realizaciones, R40 es F, Cl, Br, I, -Cn , -OH, -CF3 , NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2 , ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido o metilcarbamoilo, isopropilo, 1-pirrolidinilo, 1 -ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1 -hidroxi-1 -metiletilo. Todas las demas variables Y2, Q y Z son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En una vigesima realizacion, los compuestos de formula (I) tienen la subformula (In):
Figure imgf000031_0002
R41 es H o R1; o dos R41 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; y el subrndice n' es un numero entero de 1 o 2, en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re . En una realizacion, el subrndice n' es 1. En otra realizacion, el subrndice n' es 2. En algunas realizaciones, los dos sustituyentes R41 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; en donde el anillo de 5 a 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1-3 sustituyentes Rd o Re . En algunas realizaciones, los dos R41 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo carbodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos benceno, ciclopentano y ciclohexano. Los sustituyentes en el anillo carbodclico pueden ser de 1-2 grupos Rd o Re . En otras realizaciones, dos grupos R41 adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo heterodclico fusionado sustituido opcionalmente, incluyendo, pero no limitado a, anillos pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, , isoxazolidina, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina, y hexahidropirimidina. En otras realizaciones, R41 es halogeno, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, -NO2 , bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb o -NRbRb. En algunas realizaciones, R41 es F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3 , NH2 , CF3O-, CH3-, CH3O, -n O2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilamino, ciclopropilmetilamino, 1-cianociclopropilo, metilamino, dimetilamino, metiltio, acetoxi, acetilo, metoxicarbonilo, acetamido o metilcarbamoilo, isopropilo, 1-pirrolidinilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino o 1 -hidroxi-1 -metiletilo. Todas las demas variables Y2, Q y Z son como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria. En algunas realizaciones, la invencion proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P­ 0048);
N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P­ 0241);
N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]-3,3-dimetil-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0246);
N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]-3-metil-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0247);
N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]-3-(metilamino)pirrolidina-1-sulfonamida (P-0272);
N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3,3-difluoro-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0288);
(3S)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-pirrolidina-1-sulfonamida (p -0289);
(3S)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-metil-pirrolidina-1-sulfonamida (p -0320);
(3R)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]-3-fluoro-pirrolidina-1-sulfonamida (p -0327);
(3R)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-pirrolidina-1-sulfonamida (p -0338); y
N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0339);
o sales, hidratos, solvatos, tautomeros o isomeros de los mismos farmaceuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la invencion proporciona los compuestos seleccionados anteriores y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables. En otras realizaciones, la invencion proporciona los compuestos seleccionados anteriores y sales y tautomeros e isomeros de los mismos farmaceuticamente aceptables.
En otras realizaciones, la invencion proporciona un compuesto seleccionado de cualquiera de P-0146, P-0147, P­ 0197 y P-0198 como se muestra en la Tabla 3 y sales, hidratos, solvatos, tautomeros e isomeros de los mismos farmaceuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la invencion proporciona cualquiera de los compuestos seleccionados anteriores y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la invencion proporciona cualquiera de los compuestos seleccionados anteriores y sales y tautomeros e isomeros de los mismos farmaceuticamente aceptables.
Los siguientes compuestos en la Tabla 1 se excluyen de las formulas genericas I y la a In:
Tabla 1
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-(3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
5-bromo-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]piperidina-1-sulfonamida;
5-(4-clorofenil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
5-cloro-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[3-[dimetilsulfamoil(metil)amino]-2,6-difluoro-fenil]metanona;
N-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida; N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida;
N-[2,4-difluoro-3 -(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida;
N-[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida;
5-ciano-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
5-cloro-3-[3-(dietilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
5-ciano-3-[3-(dietilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-[3-(dietilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-[3-(dietilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]morfolina-4-sulfonamida;
N-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]morfolina-4-sulfonamida;
N-[2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]morfolina-4-sulfonamida;
N-[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]morfolina-4-sulfonamida;
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida;
3-[3-(dietilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]morfolina-4-sulfonamida;
5-ciano-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
N-[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida;
N-[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]morfolina-4-sulfonamida;
N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida;
5-(4-clorofenil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido propano-2-sulf6nico;
[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido pirrolidina-1 -sulfonico;
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido propano-2-sulfonico;
[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido propano-2-sulfonico;
{2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil] -fenil}-amida del acido propano-2-sulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido butano-2-sulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido pentano-2-sulfonico;
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido butano-2-sulfonico;
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido pentano-2-sulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido butano-2-sulfonico;
[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido pentano-2-sulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido pentano-2-sulfonico;
[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido butano-2-sulfonico; {2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida del acido butano-2-sulfonico;
[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido ciclobutanosulfonico;
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido ciclobutanosulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido ciclohexanosulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido ciclopentanosulfonico;
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido ciclohexanosulfonico;
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido ciclopentanosulfonico;
[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido ciclopentanosulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido ciclohexanosulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido ciclobutanosulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido ciclopentanosulfonico;
[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido ciclohexanosulfonico;
{2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida del acido ciclohexanosulfonico;
{2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida del acido ciclopentanosulfonico;
{2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida del acido ciclobutanosulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido pirrolidina-1 -sulfonico;
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido pirrolidina-1 -sulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido pirrolidina-1 -sulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido pirrolidina-1 -sulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido N,N-dimetilamino-sulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido N,N-dimetilamino-sulfonico;
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido N,N-dietilamino-sulfonico;
[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido N,N-dietilamino-sulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido N,N-dietilamino-sulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido N,N-dietilamino-sulfonico;
[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido morfolina-4-sulfonico;
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido morfolina-4-sulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido morfolina-4-sulfonico;
[2,4-difluoro-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido morfolina-4-sulfonico;
[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del acido propano-2-sulfonico;
[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del acido butano-2-sulfonico;
[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del acido ciclohexanosulfonico;
[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del acido ciclopentanosulfonico;
[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del acido ciclobutanosulfonico; {4-fluoro-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida del acido cidopropanosulfonico;
{4-fluoro-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida del acido ciclohexanosulfonico;
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4-fluoro-fenil]-amida del acido cidopropanosulfonico;
[4-fluoro-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido ciclohexanosulfonico;
{4-fluoro-3-[5-(3-metanosulfonil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida del acido ciclohexanosulfonico; {4-fluoro-3-[5-(3-metanosulfonil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida del acido ciclopentanosulfonico;
{4-fluoro-3-[5-(3-metanosulfonilamino-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida del acido ciclohexanosulfonico;
{4-fluoro-3-[5-(3-metanosulfonilamino-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida del acido ciclopentanosulfonico;
[4-fluoro-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del acido ciclopentanosulfonico;
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-4-fluoro-fenil]-amida del acido piperidina-1-sulfonico;
[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del acido N,N-dimetilamino-sulfonico;
[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del acido pirrolidina-1 -sulfonico.
En otro aspecto, en la presente memoria se describe un metodo para preparar un compuesto de formulas (I) a (In). El metodo incluye poner en contacto un compuesto que tiene la formula II:
Figure imgf000035_0001
con un agente seleccionado de Y1-G1 (III) o A1-S(O)2-Z (IV) en condiciones suficientes para formar un compuesto que tiene las formulas (V) o (VI):
Figure imgf000035_0002
hacer reaccionar (i) un compuesto de formula (V) con un compuesto de formula (IV), o (ii) un compuesto de formula (VI) con un compuesto de formula (III) en condiciones suficientes para formar el compuesto de formula (I); y en donde E1 es halogeno, tosilato o mesilato; G1 es -B(OR25)2 o -Sn(Bu)3 , en donde R25 es -OH, alquilo o dos sustituyentes -OR25 junto con el atomo de boro al que estan unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; A1 es un grupo saliente, que puede ser desplazado facilmente por un grupo arilamino; y P1 es H o un grupo protector de amino. En algunos casos, los sustituyentes para el anillo de 5 o 6 miembros son 1 a 4 grupos miembros Re. En algunas realizaciones, la reaccion de los compuestos de formula (II) con En una realizacion, E1 es Cl, Br o I. En otra realizacion, E1 es tosilato, mesilato o triflato. En una realizacion, G1 es -B(OH)2. En otra realizacion, G1 es 2-hidroxi-1,3,2-benzodioxaborol o 2-hidroxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-benzodioxaboro. En otra realizacion, G1 es -Sn(Bu)3. En una realizacion, A1 es Cl o Br. En otra realizacion, A1 es tosilato o mesilato. En una realizacion, P1 es H. Los sustituyentes Y1, Y2, Q y Z son como se define en cualquiera de las formulas (I) a (In) y cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.35
En algunas realizaciones, el metodo incluye poner en contacto un compuesto de formula (II) con un agente de formula (III): Y1-G1 para formar un compuesto de formula (V), seguido de hacer reaccionar un compuesto de formula (V) con un agente de formula (IV): A1-S(O)2-Z para formar un compuesto de formula (I). En otras realizaciones, el metodo incluye poner en contacto un compuesto de formula (II) con un agente de formula (IV): A1-S(O)2-Z para formar un compuesto de formula (VI), seguido de hacer reaccionar un compuesto de formula (Vi) con un agente de formula (III): Y1-G1 para formar un compuesto de formula (I).
En otras realizaciones mas, la invention proporciona un metodo para preparar un compuesto de formulas (I) a (In). El metodo incluye hacer reaccionar un compuesto que tiene la formula II:
Figure imgf000036_0001
con un compuesto de formula (IV): A1-S(O)2-Z en condiciones suficientes para formar un compuesto que tiene la formula (VI):
Figure imgf000036_0002
poner en contacto un compuesto de formula (VI) con un compuesto de la formula: Y1-E2 y un compuesto de la formula: (OR31)2 B-B(OR31)2 en presencia de un complejo de paladio en condiciones suficientes para formar el compuesto de formula (I), en donde R31 es -OH, alquilo o dos sustituyentes -OR31 junto con el atomo de boro al que estan unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros; y en donde E1 y E2 son cada uno independientemente halogeno, tosilato o mesilato; A1 es un grupo saliente; y P1 es H o un grupo protector de amino. Pueden usarse ambos complejos Pd(0) y Pd(II). En algunas realizaciones, E1 es Cl, Br, I, tosilato o mesilato. En algunas realizaciones, E2 es Cl, Br, I, tosilato o mesilato. En determinados casos, los complejos de paladio incluyen, pero no estan limitados a, Pd(PPh3)4, bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y semejantes. Los sustituyentes Y1, Y2, Q y Z son como se definen en cualquiera de las formulas (l) a (In) y cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En otro aspecto, en la presente memoria se describe un compuesto que tiene la formula (VIII):
Figure imgf000036_0003
en donde R32 y R33 son cada uno independientemente H, alquilo sustituido opcionalmente, arilalquilo sustituido opcionalmente o arilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, la parte arilo o alquilo de R32 o R33 esta sustituida opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes Re; o R32 y R33 junto con los atomos de oxigeno a los que estan unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros, en donde el anillo de 5 o 6 miembros esta sustituido opcionalmente con de 1 a 4 grupos Re o esta fusionado con un anillo aromatico de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente. Los sustituyentes Y2, Q y Z en la formula VIII son como se definen en cualquiera de las formulas (I) a (In) y cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones, los compuestos de formula VIII tienen la sub formula Villa:
Figure imgf000036_0004
R34, R35, R36 y R37 son cada uno independientemente Re o Rf. En determinados casos, R34, R35, R36 y R37 son cada uno independientemente alquilo C1-6. En otros casos, R34, R35, R36 y R37 son CH3. Los sustituyentes Y2, Q y Z en la formula Villa son como se definen en cualquiera de las formulas (I) a (In) y cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones, los compuestos de formula VIII tienen la sub formula Vlllb:
Figure imgf000037_0001
El submdice y es un numero entero de 1 a 4. Cada R38 es independientemente H, Re o Rf. Los sustituyentes Y2, Q y Z en la formula VIIIb son como se definen en cualquiera de las formulas (I) a (In) y cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones, los compuestos de formula VIII tienen la subformula VIIIc:
Figure imgf000037_0002
El submdice z es un numero entero de 1 a 4. Cada R39 es independientemente H, Re o Rf. Los sustituyentes Y2, Q y Z en la formula VIIIc son como se definen en cualquiera de las formulas (I) a (In) y cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.
Tecnicas de Smtesis Organica
En la tecnica existe un amplio conjunto de tecnicas de smtesis organica para facilitar la construccion de moduladores potenciales. Muchos de estos metodos de smtesis organica se describen con detalle en fuentes de referencia estandar utilizadas por los expertos en la tecnica. Un ejemplo de dicha referencia es March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, Nueva York, McGraw Hill. Asi, las tecnicas utiles para sintetizar un modulador potencial de la funcion quinasa estan disponibles facilmente para los expertos en la tecnica de la smtesis qmmica organica.
Formas o Derivados de los Compuestos Alternativos
Los compuestos contemplados en la presente memoria se describen con referencia tanto a formulas genericas como a compuestos espedficos. Ademas, los compuestos de la invencion pueden existir en varias formas o derivados diferentes, todos en el alcance de la presente invencion. Las formas o derivados alternativos incluyen, por ejemplo, (a) profarmacos, y metabolitos activos (b) tautomeros, isomeros (incluyendo estereoisomeros y regioisomeros), y mezclas racemicas (c) sales farmaceuticamente aceptables y (d) formas solidas, incluyendo diferentes formas de cristal, solidos polimorficos o amorfos, incluyendo hidratos y solvatos de los mismos, y otras formas.
(a) Profarmacos y Metabolitos
Ademas, en la presente memoria se describen profarmacos (generalmente, profarmacos farmaceuticamente aceptables), derivados metabolicos activos (metabolitos activos), y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Los profarmacos son compuestos o sales de los mismos farmaceuticamente aceptables que, cuando se metabolizan en condiciones fisiologicas o cuando se convierten por solvolisis, rinden el compuesto activo deseado. Los profarmacos incluyen, sin limitacion, esteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureidos, solvatos, o hidratos del compuesto activo. Tipicamente, el profarmaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar una o mas propiedades ventajosas de manejo, administracion, y/o metabolicas. Por ejemplo, algunos profarmacos son esteres del compuesto activo; durante la metabolisis, el grupo ester se escinde para rendir el farmaco activo. Los esteres incluyen, por ejemplo, esteres de un grupo acido carboxflico, o derivados S-acilo u O-acilo de grupos tiol, alcohol, o fenol. En este contexto, un ejemplo comun es un ester de alquilo de un acido carboxflico. Los profarmacos tambien pueden incluir variantes, en donde un grupo -NH del compuesto ha experimentado acilacion, tal como la posicion 1 del anillo 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, o el nitrogeno del grupo sulfonamida de compuestos como se describe en la presente memoria, en donde la escision del grupo acilo proporciona el grupo -NH libre del farmaco activo. Algunos profarmacos se activan enzimaticamente para rendir el compuesto activo, o un compuesto puede experimentar una reaccion qmmica adicional para rendir el compuesto activo. Los profarmacos pueden convertirse de la forma de profarmaco a la forma activa en una unica etapa o pueden tener una o mas formas intermedias que pueden tener actividad en si mismas o pueden ser inactivas.
Como se describe en The Practice of Medicinal Chemistry, Cap. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), los profarmacos pueden dividirse conceptualmente en dos categonas no excluyentes, profarmacos bioprecursores y profarmacos vehiculares. Generalmente, los profarmacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o tienen una baja actividad comparada con el compuesto farmaco activo correspondiente, que contienen uno o mas grupos protectores y se convierten en una forma activa por metabolismo o solvolisis. Tanto la forma de farmaco activo como cualesquiera productos metabolicos liberados deben tener una toxicidad aceptablemente baja. Tfpicamente, la formacion del compuesto farmaco activo implica un proceso o reaccion metabolica que es de uno de los siguientes tipos:
Reacciones oxidativas: Las reacciones oxidativas se ejemplifican sin limitacion por reacciones tales como oxidacion de funcionalidades alcohol, carbonilo, y acido, hidroxilacion de carbonos alifaticos, hidroxilacion de atomos de carbono alidclicos, oxidacion de atomos de carbono aromaticos, oxidacion de enlaces dobles carbono-carbono, oxidacion de grupos funcionales que contienen nitrogeno, oxidacion de silicio, fosforo, arsenico y azufre, N-desalquilacion oxidativa, O y S-desalquilacion oxidativa, desaminacion oxidativa, asf como otras reacciones oxidativas.
Reacciones reductoras: Las reacciones reductoras se ejemplifican sin limitacion por reacciones tales como reduccion de funcionalidades carbonilo, reduccion de funcionalidades alcohol y enlaces dobles carbono-carbono, reduccion de grupos funcionales que nitrogeno, y otras reacciones de reduccion.
Reacciones sin cambio en el estado de oxidacion: Las reacciones sin cambio en el estado de oxidacion se ejemplifican sin limitacion por reacciones tales como hidrolisis de esteres y eteres, escision hidrolftica de enlaces sencillos carbono-nitrogeno, escision hidrolftica de heterociclos no aromaticos, hidratacion y deshidratacion en multiples enlaces, nuevas uniones atomicas que resultan de reacciones de deshidratacion, deshalogenacion hidrolftica, eliminacion de molecula de haluro de hidrogeno, y otras de dichas reacciones.
Los profarmacos vehiculares son compuestos farmacos que contienen un resto de transporte, p. ej., que mejora la captacion y/o administracion localizada a un sitio o sitios de accion. De forma deseable para dicho profarmaco vehicular, la union entre el resto de farmaco y el resto de transporte es un enlace covalente, el profarmaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmaco, el profarmaco y cualquier resto de transporte de liberacion son aceptablemente no toxicos. Para los profarmacos en donde el resto de transporte se pretende que aumente la captacion, tfpicamente la liberacion del resto de transporte debe ser rapida. En otros casos, es deseable utilizar un resto que proporcione una liberacion lenta, p. ej., determinados poftmeros u otros restos, tales como ciclodextrinas. (Vease, p. ej., Cheng et al., Publ. Patente U.S. No. 20040077595, Solic. No. 10/656.838.) Dichos profarmacos vehiculares son frecuentemente ventajosos para farmacos administrados oralmente. En algunos casos, el resto de transporte proporciona la administracion dirigida del farmaco, por ejemplo, el farmaco puede conjugarse con un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. Los profarmacos vehiculares pueden usarse, por ejemplo, para mejorar una o mas de las siguientes propiedades: lipofilicidad incrementada, duracion incrementada de los efectos farmacologicos, especificidad de sitio incrementada, toxicidad y reacciones adversas disminuidas, y/o mejora en la formulacion del farmaco (p. ej., estabilidad, solubilidad en agua, supresion de una propiedad organoleptica o fisicoqmmica indeseable). Por ejemplo, la lipofilicidad puede incrementarse por esterificacion de los grupos hidroxilo con acidos carboxflicos lipofflicos, o de grupos acido carboxflico con alcoholes, p. ej., alcoholes alifaticos. Wermuth, supra.
Los metabolitos, p. ej., metabolitos activos, se superponen con los profarmacos como se ha descrito anteriormente, p. ej., profarmacos bioprecursores. Asf, dichos metabolitos son compuestos farmacologicamente activos o compuestos que se metabolizan adicionalmente a compuestos farmacologicamente activos que son derivados que se producen por procesos metabolicos en el cuerpo de un sujeto. De estos, los metabolitos activos son dichos compuestos derivados farmacologicamente activos. Para los profarmacos, el compuesto profarmaco es generalmente inactivo o tiene una actividad mas baja que el producto metabolico. Para los metabolitos activos, el compuesto parental puede ser bien un compuesto activo o puede ser un profarmaco inactivo. Por ejemplo, en algunos compuestos, uno o mas grupos alcoxi pueden metabolizarse a grupos hidroxilo mientras retienen la actividad farmacologica y/o los grupos carboxilo pueden esterificarse, p. ej., glucuronidacion. En algunos casos, puede haber mas de un metabolito, cuando uno o unos metabolitos intermedios se metabolizan adicionalmente para proporcionar un metabolito activo. Por ejemplo, en algunos casos, un compuesto derivado que se produce a partir de la glucuronidacion metabolica puede ser inactivo o tener una actividad baja, y puede metabolizarse adicionalmente para proporcionar un metabolito activo.
Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse usando tecnicas rutinarias conocidas en la tecnica, y sus actividades pueden determinarse usando ensayos tales como los descritos en la presente memoria. Vease, p. ej., Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra.
(b) Tautomeros, Estereoisomeros, y Regioisomeros
Se entiende que algunos compuestos pueden presentar tautomerismo. En dichos casos, las formulas proporcionadas en la presente memoria representan expresamente solo una de las posibles formas tautomericas. Por lo tanto, debe entenderse que se pretende que las formulas proporcionadas en la presente memoria representen cualquier forma tautomerica de los compuestos representados y no deben estar limitadas meramente a la forma tautomerica espedfica representada por los dibujos de las formulas.
Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invencion pueden existir como estereoisomeros, es decir, tienen la misma conectividad atomica de atomos unidos covalentemente, pero se diferencian en la orientacion espacial de los atomos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser estereoisomeros opticos, que contienen uno o mas centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en dos o mas formas estereoisomericas (p. ej., enantiomeros o diastereomeros). Asf, dichos compuestos pueden estar presentes como estereoisomeros unicos (es decir, carecen esencialmente de otros estereoisomeros), racematos, y/o mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros. Como otro ejemplo, los estereoisomeros incluyen isomeros geometricos, tales como la orientacion cis o trans de sustituyentes en carbonos adyacentes de un enlace doble. Se pretende que todos estos estereoisomeros unicos, racematos y mezclas de los mismos esten en el alcance de la presente invencion. A no ser que se especifique lo contrario, todas estas formas esteroisomericas estan incluidas en las formulas proporcionadas en la presente memoria.
En algunas realizaciones, un compuesto quiral de la presente invencion esta en una forma que contiene al menos el 80 % de un unico isomero (60 % de exceso enantiomerico ("e.e.") o exceso diastereomerico ("d.e.")), o al menos el 85 % (70 % de e.e. o d.e.), 90 % (80 % de e.e. o d.e.), 95 % (90 % de e.e. o d.e.), 97,5 % (95 % de e.e. o d.e.), o 99 % (98 % de e.e. o d.e.). Como entienden generalmente los expertos en la tecnica, un compuesto opticamente puro que tiene un centro quiral es uno que consiste esencialmente en uno de los dos posibles enantiomeros (es decir, es enantiomericamente puro), y un compuesto opticamente puro que tiene mas de un centro quiral es uno que es tanto diastereomericamente puro como enantiomericamente puro. En algunas realizaciones, el compuesto esta presente en forma opticamente pura, preparandose y/o aislandose dicha forma opticamente pura por metodos conocidos en la tecnica (p. ej., por tecnicas de recristalizacion, tecnicas de smtesis quiral (incluyendo smtesis a partir de materiales de partida opticamente puros), y separacion cromatografica usando una columna quiral.
(c) Sales farmaceuticamente aceptables
A no ser que se especifique lo contrario, la especificacion de un compuesto en la presente memoria incluye las sales farmaceuticamente aceptables de dicho compuesto. Asf, los compuestos descritos en la presente memoria y recitados en cualquiera de las reivindicaciones pueden estar en la forma de sales farmaceuticamente aceptables, o pueden formularse como sales farmaceuticamente aceptables. Las formas de sales farmaceuticamente aceptables contempladas incluyen, sin limitacion, mono, bis, tris, tetraquis, y asf sucesivamente. Las sales farmaceuticamente aceptables no son toxicas en las cantidades y concentraciones a las que se administran. La preparacion de dichas sales puede facilitar el uso farmacologico mediante la alteracion de las caractensticas ffsicas de un compuesto sin evitar que este ejerza su efecto fisiologico. Las alteraciones utiles en las propiedades ffsicas incluyen la disminucion del punto de fusion para facilitar la administracion transmucosal y el incremento de la solubilidad para facilitar la administracion de concentraciones mas altas del farmaco. Un compuesto de la invencion puede poseer grupos funcionales suficientemente acidos, suficientemente basicos, o ambos, y, de acuerdo con esto, puede reaccionar con cualquiera de un numero de bases inorganicas u organicas, y acidos inorganicos y organicos, para formar una sal farmaceuticamente aceptable.
Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de acido tales como aquellas que contienen cloro, bromo, yodo, hidrocloruro, acetato, fenilacetato, acrilato, ascorbato, aspartato, benzoato, 2-fenoxibenzoato, 2-acetoxibenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, bicarbonato, butino-1,4 dioato, hexino-1,6-dioato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cinamato, citrato, decanoato, formato, fumarato, glicolato, gluconato, glucarato, glucuronato, glucosa-6-fosfato, glutamato, heptanoato, hexanoato, isetionato, isobutirato, gamma-hidroxibutirato, fenilbutirato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, metilmaleato, malonato, mandelato, nicotinato, nitrato, isonicotinato, octanoato, oleato, oxalato, pamoato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ortofosfato, metafosfato, pirofosfato, 2-fosfoglicerato, 3-fosfoglicerato, ftalato, propionato, fenilpropionato, propiolato, piruvato, quinato, salicilato, 4-aminosalicilato, sebacato, estearato, suberato, succinato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, sulfamato, sulfonato, bencenosulfonato (es decir, besilato), etanosulfonato (es decir, esilato), etano-1,2-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato (es decir, isetionato), metanosulfonato (es decir, mesilato), naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato (es decir, napsilato), propanosulfonato, p-toluenosulfonato (es decir, tosilato), xilenosulfonatos, ciclohexilsulfamato, tartrato, y trifluoroacetato. Estas sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables pueden prepararse usando el acido apropiado correspondiente.
Cuando estan presentes grupos funcionales acidos, tales como acido carboxflico o fenol, las sales farmaceuticamente aceptables tambien incluyen sales de adicion basicas tales como aquellas que contienen benzatina, cloroprocama, colina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, t-butilamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N,N'-dibenciletilendiamina, meglumina, hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, procama, aluminio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, cinc, amonio, y mono, di, o trialquilaminas (p. ej., dietilamina), o sales derivadas de aminoacidos tales como L-histidina, L-glicina, L-lisina, y L-arginina. Por ejemplo, vease, Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Estas sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables pueden prepararse usando la base apropiada correspondiente.
Las sales farmaceuticamente aceptables pueden prepararse por tecnicas estandar. Por ejemplo, la forma de base libre de un compuesto puede disolverse en un disolvente adecuado, tal como una disolucion acuosa o acuosaalcoholica que contiene el acido apropiado y entonces aislarse por la evaporacion de la disolucion. En otro ejemplo, una sal puede prepararse haciendo reaccionar la base libre y acido en un disolvente organico. Si el compuesto particular es un acido, la sal farmaceuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier metodo adecuado, por ejemplo, por tratamiento del acido libre con una base inorganica u organica apropiada.
(d) Otras formas de compuestos
En el caso de agentes que son solidos, los expertos en la tecnica entienden que los compuestos y sales pueden existir en diferentes formas de cristal o polimorficas, o pueden formularse como cocristales, o pueden estar en una forma amorfa, o pueden ser una combinacion de las mismas (p. ej., parcialmente cristalino, parcialmente amorfo, o mezclas de polimorfos) todas las cuales se pretende que esten en el alcance de la presente invencion y formulas especificadas. Mientras las sales se forman por adicion de acido/base, es decir, una base libre o acido libre del compuesto de interes forma una reaccion de acido/base con una base de adicion o acido de adicion correspondiente, respectivamente, produciendo una interaccion de carga ionica, los cocristales son una nueva especie qmmica que se forma entre compuestos neutros, produciendo el compuesto y una especie molecular adicional en la misma estructura de cristal.
En algunos casos, los compuestos de la invencion forman complejos con un acido o una base, incluyendo sales de adicion de base tales como amonio, dietilamina, etanolamina, etilendiamina, dietanolamina, t-butilamina, piperazina, meglumina; sales de adicion de acido, tales como acetato, acetilsalicilato, besilato, camsilato, citrato, formato, fumarato, glutarato, hidroclorato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato y tosilato; y aminoacidos tales como alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, glutamina, acido glutamico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina. Al combinar el compuesto de la invencion con el acido o base, se forma preferiblemente un complejo amorfo en lugar de un material cristalino tal como una sal o cocristal tfpico. En algunos casos, la forma amorfa del complejo se facilita por un procesamiento adicional, tal como por secado por pulverizacion, metodos mecanoqmmicos tales como compactacion con rodillos, o irradiacion de microondas del compuesto parental mezclado con el acido o base. Dichos metodos tambien pueden incluir la adicion de sistemas de polfmeros ionicos y/o no ionicos, incluyendo, pero no limitado a, acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCAS) y copolfmero del acido metacnlico (p. ej., Eudragit® L100-55), que estabilizan adicionalmente la naturaleza amorfa del complejo. Dichos complejos amorfos proporcionan varias ventajas. Por ejemplo, la disminucion de la temperatura de fusion respecto a la base libre facilita el procesamiento adicional, tal como la extrusion por fusion en caliente, para mejorar adicionalmente las propiedades biofarmaceuticas del compuesto. Tambien, el complejo amorfo es facilmente friable, lo que proporciona una compresion mejorada para la carga del solido en una forma de capsula o comprimido.
Adicionalmente, se pretende que las formulas abarquen las formas hidratadas o solvatadas, asf como no hidratadas o no solvatadas de las estructuras identificadas. Por ejemplo, los compuestos indicados incluyen las formas tanto hidratadas como no hidratadas. Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinacion con un disolvente adecuado, tal como isopropanol, etanol, metanol, dimetil sulfoxido, acetato de etilo, acido acetico, o etanolamina.
IV. Formulaciones y Administracion
En otro aspecto, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden/incluyen un vehnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable y un compuesto de la invencion descrito en la presente memoria o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable. En una realizacion ejemplar, la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica que comprende/incluye un compuesto como se describe en la presente memoria. En una realizacion, el compuesto tiene la formula Ig-2.
Los compuestos para uso en los metodos y compuestos se usaran tfpicamente en terapia para sujetos humanos. Sin embargo, tambien pueden usarse para tratar indicaciones similares o identicas en otros sujetos animales. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden administrarse por diferentes rutas, incluyendo inyeccion (es decir, parenteral, incluyendo intravenosa, intraperitoneal, subcutanea, e intramuscular), oral, transdermica, transmucosal, rectal, o por inhalacion. Dichas formas de dosificacion debenan permitir que el compuesto alcance las celulas diana. Otros factores son muy conocidos en la tecnica, e incluyen consideraciones tales como toxicidad y formas de dosificacion que retardan la ejecucion de los efectos del compuesto o composicion. Las tecnicas y formulaciones pueden encontrarse generalmente en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edicion, Lippincott, Williams and Wilkins, Filadelfia, PA, 2005.
En algunas realizaciones, las composiciones comprenderan vehfculos o excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como rellenos, aglutinantes, disgregantes, deslizantes, lubricantes, agentes formadores de complejos, solubilizantes, y tensioactivos, que pueden elegirse para facilitar la administracion del compuesto por una ruta particular. Los ejemplos de vehfculos incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azucares tales como lactosa, glucosa, o sacarosa, tipos de almidon, derivados de celulosa, gelatina, lfpidos, liposomas, nanopartfculas, y semejantes. Los vehmulos tambien pueden incluir Kquidos fisiologicamente compatibles como disolventes o para suspensiones, incluyendo, por ejemplo, disoluciones esteriles de agua para inyeccion (WFI), disolucion salina, disolucion de dextrosa, disolucion de Hank, disolucion de Ringer, aceites vegetales, aceites minerales, aceites animales, polietilen glicoles, parafina lfquida, y semejantes. Los excipientes tambien pueden incluir, por ejemplo, dioxido de silicio coloidal, gel de sflice, talco, silicato de magnesio, silicato de calcio, aluminosilicato de sodio, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, celulosa macrocristalina, carboximetil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada, benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, acido estearico, estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio, siloide, stearowet C, oxido de magnesio, almidon, glicolato sodico de almidon, monoestearato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite de semilla de algodon hidrogenado, aceite de semilla de ricino, aceite mineral, polietilen glicol (p. ej., PEG 4000-8000), polioxietilen glicol, poloxameros, povidona, crospovidona, croscarmelosa de sodio, acido algmico, casema, copolfmero de acido metacnlico y divinilbenceno, docusato de sodio, ciclodextrinas (p. ej., 2-hidroxipropil-.delta.-ciclodextrina), polisorbatos (p. ej., polisorbato 80), cetrimida, TPGS (succinato de d-alfa-tocoferil polietilen glicol 1000), lauril sulfato de magnesio, lauril sulfato de sodio, eteres de polietilen glicol, ester de di-acido graso de polietilen glicoles, o un ester de acido graso de sorbitan de polioxialquileno (p. ej., ester de sorbitan de polioxietileno Tween®), esteres de acidos grasos de sorbitan de polioxietileno, ester de acido graso de sorbitan, p. ej., un ester de acido graso de sorbitan de un acido graso tal como acido oleico, estearico o palmttico, manitol, xilitol, sorbitol, maltosa, lactosa, monohidrato de lactosa o lactosa secada por pulverizacion, sacarosa, fructosa, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibasico, fosfato de calcio tribasico, sulfato de calcio, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, acetato de celulosa, maltodextrina, simeticona, polidextrosem, quitosan, gelatina, HPMC (hidroxipropil metil celulosas), HPC (hidroxipropil celulosa), hidroxietil celulosa, y semejantes.
Las formulaciones farmaceuticas pueden presentarse en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferiblemente 1 mg a 700 mg, mas preferiblemente 5 mg a 100 mg de un compuesto de la invencion (como base libre, solvato (incluyendo hidrato) o sal, en cualquier forma), dependiendo de la afeccion que se esta tratando, la ruta de administracion, y la edad, peso y condicion del paciente. Las formulaciones de dosificacion unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria, dosis semanal, dosis mensual, una subdosis o una fraccion de la misma apropiada, de un ingrediente activo. Ademas, dichas formulaciones farmaceuticas pueden prepararse por cualquiera de los metodos muy conocidos en la tecnica de la farmacia.
Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para la administracion por cualquier ruta apropiada, por ejemplo, por la ruta oral (incluyendo capsulas, comprimidos, capsulas llenas con lfquido, comprimidos que se disgregan, comprimidos de liberacion inmediata, retrasada y controlada, tiras orales, disoluciones, jarabes, bucal y sublingual), rectal, nasal, por inhalacion, topica (incluyendo transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Dichas formulaciones pueden prepararse por cualquier metodo conocido en la tecnica de la farmacia, por ejemplo, poniendo en asociacion el ingrediente activo con el o los vehmulos, excipiente o excipientes o diluyente. Generalmente, el vehmulo, excipiente o diluyente empleado en las formulaciones farmaceuticas "no es toxico", lo que significa que se considera seguro para el consumo en la cantidad administrada en la composicion farmaceutica, e "inerte", lo que significa que no reacciona de manera apreciable con o no produce un efecto no deseado en la actividad terapeutica del ingrediente activo.
En algunas realizaciones, puede usarse la administracion oral. Las preparaciones farmaceuticas para uso oral pueden formularse en formas de dosificacion oral convencionales tales como capsulas de unidades discretas, comprimidos y preparaciones lfquidas tales como jarabes, elixires y gotas concentradas. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden combinarse con excipientes solidos, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla en granulos, despues de anadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, capsulas duras, capsulas blandas, disoluciones (p. ej., disoluciones acuosas, alcoholicas o aceitosas) y semejantes. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azucares, incluyendo lactosa, glucosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio (CMC), y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona); excipientes aceitosos, incluyendo aceites vegetales y animales, tales como aceite de girasol, aceite de oliva, o aceite de tugado de bacalao. Las formulaciones de dosificacion oral tambien pueden contener agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona entrecruzada, agar, o acido algmico, o una sal de los mismos tal como alginato de sodio; un lubricante, tal como talco o estearato de magnesio; un plastificante, tal como glicerol o sorbitol; un edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa, o aspartamo; un agente saponfero natural o artificial, tal como menta, aceite de gaulteria, o sabor a cereza; o colorantes o pigmentos, que pueden usarse para la identificacion o caracterizacion de diferentes dosis o combinaciones, tales como dosificaciones unitarias. Tambien se proporcionan nucleos de grageas con recubrimientos adecuados. Para este proposito, pueden usarse disoluciones concentradas de azucares, que pueden contener opcionalmente, por ejemplo, goma arabiga, talco, poli-vinilpirrolidona, gel carbopol, polietilen glicol y/o dioxido de titanio, disoluciones de laca y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Los fluidos orales tales como disoluciones, jarabes y elixires pueden prepararse en forma de dosificacion unitaria de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto.
Las preparaciones farmaceuticas que pueden usarse oralmente incluyen capsulas de ajuste a presion hechas de gelatina ("gelcaps"), as ^ como capsulas blandas selladas hechas de gelatina, y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas de ajuste a presion pueden contener los ingredientes activos mezclados con relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las capsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida, o polietilen glicoles lfquidos.
En algunas realizaciones, puede usarse la inyeccion (administracion parenteral), p. ej., intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, y/o subcutanea. Los compuestos descritos en la presente memoria para inyeccion pueden formularse en disoluciones lfquidas esteriles, preferiblemente en tampones o disoluciones fisiologicamente compatibles, tales como disolucion salina, disolucion de Hank o disolucion de Ringer. Tambien pueden prepararse dispersiones en disoluciones no acuosas, tales como glicerol, propilen glicol, etanol, polietilen glicoles lfquidos, triacetina, y aceites vegetales. Las disoluciones tambien pueden contener un conservante, tal como metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, fenol, acido sorbico, timerosal, y semejantes. Ademas, los compuestos pueden formularse en forma solida, incluyendo, por ejemplo, formas liofilizadas, y redisolverse o suspenderse antes de su uso. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores de una dosis o multiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en una condicion seca por congelacion (liofilizada) que solo requiere la adicion del vehfculo ifquido esteril, por ejemplo, agua para inyeccion, inmediatamente antes de su uso.
En algunas realizaciones, puede usarse la administracion transmucosal, topica o transdermica. En dichas formulaciones de compuestos descritos en la presente memoria, se usan penetrantes apropiados para la barrera que se va a permear. Dichos penetrantes son conocidos generalmente en la tecnica e incluyen, por ejemplo, para administracion transmucosal, sales biliares y derivados del acido fusfdico. Ademas, pueden usarse detergentes para facilitar la permeacion. La administracion transmucosal, por ejemplo, puede ser a traves de pulverizadores nasales o supositorios (rectal o vaginal). Las composiciones de compuestos descritos en la presente memoria para administracion topica pueden formularse como aceites, cremas, lociones, pomadas, y semejantes mediante la eleccion de los vehfculos apropiados conocidos en la tecnica. Los vehfculos adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, petrolato blanco (parafina blanca blanda), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayor de C12). En algunas realizaciones, los vehfculos se seleccionan de manera que el ingrediente activo sea soluble. Tambien pueden incluirse emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes, asf como agentes que confieran color o fragancia, si se desea. Las cremas para aplicacion topica se formulan preferiblemente a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abeja autoemulsionante y agua, mezcla en la que se mezcla el ingrediente activo, disuelto en una pequena cantidad de disolvente (p. ej., un aceite). Adicionalmente, la administracion por medios transdermicos puede comprender un parche o vendaje transdermico tal como un aposito impregnado con un ingrediente activo y, opcionalmente, uno o mas vehfculos o diluyentes conocidos en la tecnica. Para la administracion en la forma de un sistema de administracion transdermico, la administracion de la dosificacion sera continua en lugar de intermitente durante el regimen de dosificacion.
En algunas realizaciones, los compuestos se administran como inhalantes. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden formularse como polvo seco o una disolucion, suspension o aerosol adecuado. Los polvos y disoluciones pueden formularse con aditivos adecuados conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los polvos pueden incluir una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidon, y las disoluciones pueden comprender propilen glicol, agua esteril, etanol, cloruro de sodio y otros aditivos, tales como sales acidas alcalinas y de tampon. Dichas disoluciones o suspensiones pueden administrarse por inhalacion mediante un pulverizador, bomba, atomizador o nebulizador, y semejantes. Los compuestos descritos en la presente memoria tambien pueden usarse en combinacion con otras terapias inhaladas, por ejemplo, corticosteroides tales como proprionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, acetonido de triamcinolona, budesonida, y furoato de mometasona; agonistas beta tales como albuterol, salmeterol, y formoterol; agentes anticolinergicos tales como bromuro de ipratroprio o tiotropio; vasodilatadores tales como treprostinal e iloprost; enzimas tales como ADNasa; protemas terapeuticas; anticuerpos inmunoglobulina; un oligonucleotido, tal como ADN o ARN mono o bicatenario, ARNsi; antibioticos tales como tobramicina; antagonistas del receptor muscarmico; antagonistas de leucotrienos; antagonistas de citoquinas; inhibidores de proteasas; cromolin sodio; nedocril sodio; y cromoglicato de sodio.
Las cantidades de varios compuestos que se van a administrar pueden determinarse por procedimientos estandar teniendo en cuenta factores tales como la actividad del compuesto (in vitro, p. ej., la CI50 del compuesto frente a la diana, o la actividad in vivo en modelos de eficacia en animales), resultados farmacocineticos en modelos animales (p. ej., semivida biologica o biodisponibilidad), la edad, tamano y peso del sujeto, y el trastorno asociado con el sujeto. La importancia de estos y otros factores es muy conocida para los expertos en la tecnica. Generalmente, una dosis estara en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, tambien aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg del sujeto que se esta tratando. Pueden usarse multiples dosis.
Los compuestos descritos en la presente memoria tambien pueden usarse en combinacion con otras terapias para tratar la misma enfermedad. Dicho uso en combinacion incluye la administracion de los compuestos y uno o mas otros agentes terapeuticos a diferentes tiempos, o la coadministracion del compuesto y una o mas otras terapias. En algunas realizaciones, la dosificacion puede modificarse para uno o mas de los compuestos de la invencion u otros agentes terapeuticos usados en combinacion, p. ej., la reduccion de la cantidad dosificada respecto a un compuesto o terapia usado solo, por metodos muy conocidos para los expertos en la tecnica.
Se entiende que el uso en combinacion incluye el uso con otras terapias, farmacos, procedimientos medicos etc., en donde la otra terapia o procedimiento puede administrarse a diferentes tiempos (p. ej., en un intervalo de tiempo corto, tal como en horas (p. ej., 1, 2, 3, 4-24 horas), o en un intervalo de tiempo mayor (p. ej., 1-2 dfas, 2-4 dfas, 4-7 dfas, 1-4 semanas)) que un compuesto descrito en la presente memoria, o al mismo tiempo que un compuesto descrito en la presente memoria. El uso en combinacion tambien incluye el uso con una terapia o procedimiento medico que se administra una vez o infrecuentemente, tal como cirugfa, junto con un compuesto descrito en la presente memoria administrado en un intervalo de tiempo corto o intervalo de tiempo mayor antes o despues de la otra terapia o procedimiento. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona la administracion de un compuesto descrito en la presente memoria y uno o mas otros farmacos terapeuticos administrados por una ruta de administracion diferente o por la misma ruta de administracion. El uso en combinacion por cualquier ruta de administracion incluye la administracion de un compuesto descrito en la presente memoria y uno o mas de otros farmacos terapeuticos administrados por la misma ruta de administracion juntos en cualquier formulacion, incluyendo formulaciones en las que los dos compuestos estan unidos qmmicamente de manera tal que mantienen su actividad terapeutica cuando se administran. En un aspecto, la otra terapia con farmaco puede coadministrarse con un compuesto descrito en la presente memoria. El uso en combinacion por coadministracion incluye la administracion de coformulaciones o formulaciones de compuestos unidos qmmicamente, o la administracion de dos o mas compuestos en formulaciones separadas en un intervalo de tiempo corto entre sf (p. ej., en ua hora, 2 horas, 3 horas, hasta 24 horas), administrados por la misma ruta o rutas diferentes. La coadministracion de formulaciones separadas incluye la coadministracion por administracion a traves de un dispositivo, por ejemplo, el mismo dispositivo de inhalacion, la misma jeringa, etc., o la administracion a partir de dispositivos separados en un intervalo de tiempo corto entre sf. Las coformulaciones de un compuesto descrito en la presente memoria y una o mas terapias con farmaco adicionales administradas por la misma ruta incluye la preparacion de los materiales conjuntamente de manera que puedan administrarse mediante un dispositivo, incluyendo los compuestos separados combinados en una formulacion, o los compuestos que estan modificados de manera que esten unidos qmmicamente, y aun asf mantienen su actividad biologica. Dichos compuestos unidos qmmicamente pueden tener una union que se mantenga sustancialmente in vivo, o la union puede degradarse in vivo, separando los dos componentes activos.
V. Dianas quinasa e indicaciones de la invencion
Las protemas quinasas juegan papeles clave en la propagacion de las senales bioqmmicas en diversas rutas biologicas. Se han descrito mas de 500 quinasas, y se han implicado quinasas espedficas en un amplio rango de enfermedades o afecciones (es decir, indicaciones), incluyendo, por ejemplo, sin limitacion, cancer, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, enfermedad neurologica, y otras enfermedades. Como tales, las quinasas representan puntos de control importantes para la intervencion terapeutica con moleculas pequenas. Las protemas quinasas diana espedficas contempladas por la presente invencion estan descritas en la tecnica, incluyendo, sin limitacion, protemas quinasas como se describe en la Solicitud de Patente US con Numero de Serie 11/473.347 (vease tambien, la publicacion PCT WO2007002433), que se refiere a dichas dianas quinasa, asf como a lo siguiente:
A-Raf: La quinasa diana A-Raf (es decir, homologo 1 del oncogen del sarcoma viral murino v-raf 3611) es una serina/treonina quinasa de 67,6 kDa codificada por el cromosoma Xp11.4-p11.2 (sfmbolo: ARAF). La protema madura comprende RBD (es decir, dominio de union a Ras) y dominio de dedo de cinc de tipo ester de forbol/DAG y esta implicada en la transduccion de senales mitogenicas desde la membrana celular al nucleo. Los inhibidores de A-Raf pueden ser utiles para tratar enfermedades neurologicas tales como demencia por multiples infartos, lesion en la cabeza, lesion en la medula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson; enfermedades neoplasicas incluyendo, pero no limitado a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (p. ej., colorrectal, de pulmon, mama, pancreatico, de tiroides, renal, de ovario), linfoma (p. ej., linfoma histiodtico), neurofibromatosis, smdrome mielodisplasico, leucemia, angiogenesis tumoral; dolor de origen neuropatico o inflamatorio, incluyendo dolor agudo, dolor cronico, dolor relacionado con cancer y migrana; y enfermedades asociadas con la regeneracion o degeneracion muscular, incluyendo, pero no limitado a, restenosis vascular, sarcopenia, distrofias musculares (incluyendo, pero no limitado a, Distrofias Musculares de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Miotonica, Oculofarmgea, Distal y Congenita), enfermedades de neuronas motoras (incluyendo, pero no limitado a, esclerosis lateral amiotrofica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular del bulbo espinal, y atrofia muscular espinal del adulto), miopatfas inflamatorias (incluyendo, pero no limitado a, dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusion), enfermedades de la union neuromuscular (incluyendo, pero no limitado a, miastenia grave, smdrome de Lambert-Eaton, y smdrome miastenico congenito), miopatfas debidas a anormalidades endocrinas (incluyendo, pero no limitado a, miopatfa hipertiroidea y miopatfa hipotiroidea), enfermedades de nervios perifericos (incluyendo, pero no limitado a, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Dejerine-Sottas, y ataxia de Friedreich), otras miopatfas (incluyendo, pero no limitado a, miotoma congenita, paramiotoma congenita, enfermedad del nucleo central, miopatfa nemalina, miopatfa miotubular, paralisis periodica), y enfermedades metabolicas del musculo (incluyendo, pero no limitado a, deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa acida, deficiencia de fosfofructoquinasa, deficiencia de enzima desramificadora, miopatfa mitocondrial, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmatil transferasa, deficiencia de fosfoglicerato quinasa, deficiencia de fosfoglicerato mutasa, deficiencia de lactato deshidrogenasa, y deficiencia de mioadenilato desaminasa).
B-Raf: La quinasa diana B-Raf (es dedr, homologo B1 del oncogen de sarcoma viral murino v-raf) es una serina/treonina quinasa de 84,4 kDa codificada por el cromosoma 7q34 (s^bo lo : BRAF). La protema madura comprende los dominios RBD (es decir, dominio de union a Ras), C1 (es dedr, region conservada 1 de la protema quinasa C) y STK (es decir, serina/treonina quinasa).
La quinasa diana B-Raf esta implicada en la transduccion de senales mitogenicas desde la membrana celular al nucleo y puede jugar un papel en las respuestas postsinapticas de las neuronas del hipocampo. Como tales, los genes de la familia RAF codifican quinasas que estan reguladas por Ras y median las respuestas celulares a senales de crecimiento. De hecho, la quinasa B-Raf es un componente clave de la ruta de senalizacion RAS->Raf-> MEK->ERK/MAP quinasa, que juega un papel fundamental en la regulacion del crecimiento, division y proliferacion celulares, y, cuando se activa constitutivamente, causa tumorogenesis. Entre varias isoformas de la quinasa Raf, el tipo B, o B-Raf, es el activador mas fuerte de la senalizacion aguas abajo de la MAP quinasa.
El gen BRAF esta mutado frecuentemente en una variedad de tumores humanos, especialmente en melanoma maligno y carcinoma de colon. La mutacion que se ha reportado mas comunmente ha sido una transversion con cambio de sentido de timina (T) a adenina (A) en el nucleotido 1796 (T1796A; el cambio de aminoacido en la protema B-Raf es Val<600> a Glu<600>) observada en el 80 % de los tumores de melanoma malignos. El analisis funcional revela que esta transversion es la unica mutacion detectada que causa la activacion constitutiva de la actividad de la quinasa B-Raf, independiente de la activacion de RAS, mediante la conversion de B-Raf en una protema transformante dominante. Sobre la base de los precedentes, los tumores humanos desarrollan resistencia a los inhibidores de quinasas mediante la mutacion de un aminoacido espedfico en el dominio catalttico como el "gatekeeper". (Balak, et. al., Clin Cancer Res. 2006, 12:6494-501). La mutacion de Thr-529 en BRAF a Ile se anticipa asf como un mecanismo de resistencia a inhibidores de BRAF, y esto puede preverse como una transicion en el codon 529 de ACC a ATC.
Niihori et al., reportan que en 43 individuos con smdrome cardio-facio-cutaneo (CFC), identificaron dos mutaciones heterocigotas en KRAS en tres individuos y ocho mutaciones en BRAF en 16 individuos, lo que sugiere que la desrregulacion de la ruta RAS-RAF-ERK es una base molecular comun para los tres trastornos relacionados (Niihori et al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6).
Muchos canceres asociados con la desrregulacion de la ruta RAS-RAF-ERK, tales como canceres que tienen B-Raf V600, tales como mutaciones V600E o mutaciones en NRAS, pueden tratarse con inhibidores de la quinasa Raf, tales como los inhibidores de la quinasa Raf general descritos en la presente memoria. La capacidad de estos compuestos para inhibir multiples dianas de quinasa Raf, incluyendo c-Raf-1, B-Raf, y B-Raf V600, tal como V600E, proporciona beneficios adicionales para inhibir mutaciones activadoras en esta ruta, siendo menos probable que dichos canceres desarrollen resistencia a dichos inhibidores ya que tienen como diana varios puntos en la ruta. Los inhibidores de la quinasa Raf general como se describen en la presente memoria, pueden ser utiles para tratar una variedad de canceres, incluyendo, pero no limitado a, melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilodtico, carcinoma (p. ej., gastrointestinal, de hugado, tracto biliar, conducto biliar (colangiocarcinoma), colorrectal, de pulmon, cerebro, vejiga, vesmula biliar, mama, pancreatico, de tiroides, rinon, ovario, adrenocortical, de prostata), tumores estromales gastrointestinales, cancer de tiroides medular, angiogenesis tumoral, leucemia mieloide aguda, leucemia mielomonodtica cronica, leucemia linfoblastica aguda infantil, leucemia de celulas plasmaticas, y mieloma multiple. Vease, McDermott et al., PNAS, 2007, 104(50): 19936-19941; y Jaiswal et al., PLoS One, 2009, 4(5):e5717.
c-Raf-1: La quinasa diana c-Raf-1 (es decir, homologo 1 del oncogen de sarcoma viral murino v-raf) es una STK de 73,0 kDa codificada por el cromosoma 3p25 (sfmbolo: RAF1). c-Raf-1 puede direccionarse a la mitocondria por BCL2 (es decir, oncogen 2 de la leucemia de celulas B) que es un regulador de la muerte celular apoptotica. La c-Raf-1 activa aumenta la resistencia mediada por BCL2 a la apoptosis, y c-Raf-1 fosforila BAD (es decir, protema de union a BCL2). c-Raf-1 esta implicada en carcinomas, incluyendo carcinoma colorrectal, de ovario, pulmon y celulas renales. c-Raf-1 tambien esta implicada como un mediador importante de la angiogenesis tumoral (Hood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404). Los inhibidores de c-Raf-1 tambien pueden ser utiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda y smdromes mielodisplasicos (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). Los activadores de c-Raf-1 pueden ser utiles como tratamiento para tumores neuroendocrinos, tales como cancer de tiroides medular, carcinoide, cancer de pulmon de celulas pequenas y feocromocitoma (Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2):139-42).
Los inhibidores de Raf (A-Raf y/o B-Raf y/o c-Raf-1) pueden ser utiles para tratar enfermedades o afecciones mediadas por A-Raf, mediadas por B-Raf o mediadas por c-Raf-1 seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades neurologicas, incluyendo, pero no limitado a, demencia por multiples infartos, lesion en la cabeza, lesion en la medula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, convulsiones y epilepsia; enfermedades neoplasicas incluyendo, pero no limitado a, melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma policftico, sarcoma, carcinoma (p. ej., gastrointestinal, de hugado, tracto biliar, conducto biliar (colangiocarcinoma), colorrectal, de pulmon, cerebro, vejiga, vesroula biliar, mama, pancreatico, de tiroides, renal, de ovario, adrenocortical, de prostata), linfoma (p. ej., linfoma histioctico) neurofibromatosis, leucemia mieloide aguda, smdrome mielodisplasico, leucemia, leucemia mielomonodtica cronica, leucemia linfoblastica aguda infantil, leucemia de celulas plasmaticas, mieloma multiple, angiogenesis tumoral, tumores estromales gastrointestinales, tumores neuroendocrinos tales como cancer de tiroides medular, carcinoide, cancer de pulmon de celulas pequenas, sarcoma de Kaposi, y feocromocitoma; dolor de origen neuropatico o inflamatorio, incluyendo, pero no limitado a, dolor agudo, dolor cronico, dolor relacionado con cancer y migrana; enfermedades cardiovasculares incluyendo, pero no limitado a, fallo cardiaco, ictus isquemico, hipertrofia cardiaca, trombosis (p. ej., smdromes de microangiopatfa trombotica), aterosclerosis, y lesion por reperfusion; inflamacion y/o proliferacion incluyendo, pero no limitado a, psoriasis, eccema, artritis y enfermedades y afecciones autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrizacion fibrosa, restenosis vascular, trastornos fibroticos, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD); enfermedades con inmunodeficiencia, incluyendo, pero no limitado a, rechazo de trasplante de organos, enfermedad de injerto frente a huesped, y sarcoma de Kaposi asociado con VIH; enfermedades renales, qmsticas, o prostaticas, incluyendo, pero no limitado a, nefropatfa diabetica, enfermedad renal poliqrnstica, nefrosclerosis, glomerulonefritis, hiperplasia de la prostata, enfermedad hepatica poliqrnstica, esclerosis tuberosa, enfermedad de Von Hippel Lindau, enfermedad renal qrnstica medular, nefronoftisis, y fibrosis qrnstica; trastornos metabolicos, incluyendo, pero no limitado a, obesidad; infeccion, incluyendo, pero no limitado a, Helicobacter pylori, virus de la Hepatitis e Influenza, fiebre, VIH y sepsis; enfermedades pulmonares, incluyendo, pero no limitado a, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) y smdrome de distres respiratorio agudo (ARDS); enfermedades del desarrollo geneticas, incluyendo, pero no limitado a, smdrome de Noonan, smdrome de Costello, (smdrome faciocutaneo-esqueletico), smdrome de LEOPARD, smdrome cardio-faciocutaneo (CFC), y anormalidades del smdrome de la cresta neural causando enfermedades cardiovasculares, esqueleticas, intestinales, de la piel, pelo y endocrinas; y enfermedades asociadas con la regeneracion o degeneracion muscular, incluyendo, pero no limitado a, sarcopenia, distrofias musculares (incluyendo, pero no limitado a, Distrofias Musculares de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Miotonica, Oculofarmgea, Distal y Congenita), enfermedades de neuronas motoras (incluyendo, pero no limitado a, esclerosis lateral amiotrofica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular del bulbo espinal, y atrofia muscular espinal del adulto), miopatfas inflamatorias (incluyendo, pero no limitado a, dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusion), enfermedades de la union neuromuscular (incluyendo, pero no limitado a, miastenia grave, smdrome de Lambert-Eaton, y smdrome miastenico congenito), miopatfas debidas a anormalidades endocrinas (incluyendo, pero no limitado a, miopatfa hipertiroidea y miopatfa hipotiroidea), enfermedades de nervios perifericos (incluyendo, pero no limitado a, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Dejerine-Sottas, y ataxia de Friedreich), otras miopatfas (incluyendo, pero no limitado a, miotoma congenita, paramiotoma congenita, enfermedad del nucleo central, miopatfa nemalina, miopatfa miotubular, paralisis periodica), y enfermedades metabolicas del musculo (incluyendo, pero no limitado a, deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa acida, deficiencia de fosfofructoquinasa, deficiencia de enzima desramificadora, miopatfa mitocondrial, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmatil transferasa, deficiencia de fosfoglicerato quinasa, deficiencia de fosfoglicerato mutasa, deficiencia de lactato deshidrogenasa, y deficiencia de mioadenilato desaminasa).
Erk2: La quinasa diana Erk2 (es decir, quinasa regulada por senal extracelular 2) es una quinasa de serina/treoninatirosina de funcion dual de 41,4 kDa codificada por el cromosoma 22q11.2 (sfmbolo: MApKI). Erk2 es un miembro de la familia de protemas quinasas activadas por mitogenos (MAP) y se conoce alternativamente como protema quinasa activada por mitogeno 1 (es decir, MApKI). Las MAP quinasas actuan como un punto de integracion para multiples senales bioqmmicas y estan implicadas en una amplia variedad de procesos celulares tales como proliferacion, diferenciacion, regulacion de la transcripcion y desarrollo.
La activacion de Erk2 requiere la fosforilacion de quinasas aguas arriba. Despues de la activacion, Erk2 se transloca al nucleo de las celulas estimuladas, donde fosforila dianas nucleares, ademas de otras dianas incluyendo la protema asociada con microtubulos 2, protema basica de mielina y ELK1. MacKenzie et al. afirman que la familia de fosfodiesterasas espedfica de AMPc 4, subfamilia D, isoforma 3 (es decir, PDE4D3) se muestra que tiene sitios de acoplamiento FQF (es decir, Phe-Gln-Phe) y KIM (es decir, Resto de Interaccion con Quinasa) para Erk2. Estos sitios abarcan el residuo diana Ser(579) para la fosforilacion por Erk2 de PDE4D3. La mutacion de uno o de estos dos sitios de acoplamiento evita que Erk2 se coinmunoprecipite con PDE4D3, suprime la capacidad del factor de crecimiento epidermico (EGF) de inhibir PDE4D3 a traves de la accion de Erk2 en celulas COS transfectadas, y atenua la capacidad de Erk2 de fosforilar PDE4D3 in vitro. Se propone que los dos bloques de secuencia NH(2)-terminales conservados, denominados regiones conservadas aguas arriba 1 y 2 (es decir, UCR1 y UCR2), que caracterizan las isoformas largas de PDE4, amplifican el pequeno efecto inhibidor inherente que la fosforilacion por Erk2 ejerce en la unidad catalttica de PDE4D. A diferencia de esto, la region larga intacta UCR2 encontrada en PDE4D1 hace que la fosforilacion por Erk2 COOH-terminal cause la activacion de esta corta isoforma. A partir del analisis de truncamientos de PDE4D3, se sugiere que UCR1 y UCR2 proporcionan un modulo de integracion de la senal reguladora que sirve para orquestar las consecuencias funcionales de la fosforilacion de Erk2. El gen PDE4D codifica asf una serie de isoenzimas que bien se inhiben o activan por la fosforilacion por Erk2 y, de esta manera, ofrece el potencial de que la activacion de ERK2 incremente o disminuya los niveles de AMPc en compartimentos celulares (MacKenzie et al., J Biol Chem 2000, 275(22):16609-17).
Segun OMIM, Pleschka et al. (Nature Cell Biol., 2001, 3: 301-305) propusieron que Erk2 regula un factor celular implicado en la funcion de exportacion de protemas del nucleo viral. Sugirieron que la aplicacion local de inhibidores de MEK puede tener solo efectos toxicos menores en el huesped mientras inhiben la replicacion viral sin dar lugar a variantes de virus resistentes a farmacos (OMIM MIM Numero: 176948: 27/10/2005). Erk2 esta implicada en la senalizacion de las citoquinas y es una diana para el tratamiento de la inflamacion. Ramesh y Philipp afirman que las lipoprotemas son el tipo de molecula inflamatoria clave de Borrelia burgdorferi, el espiroqueto que causa la enfermedad de Lyme. Investigaron si la inhibicion espedfica de p38 y Erk1/2 MAPK inhibina la produccion de TNF-alfa e IL-6 y as ^ la apoptosis de astrocitos, y proliferacion, respectivamente. La produccion de IL-6 estimulada por lipoprotemas no se vio afectada por los inhibidores de MAPK. Por el contrario, la inhibicion tanto de p38 como de Erk1/2 disminuyo significativamente la produccion de TNF-alfa, y suprimio totalmente la produccion esta citoquina cuando ambas rutas de MAPK se inhibieron simultaneamente. La inhibicion de MAPK puede considerarse asf como una estrategia para controlar la inflamacion y la apoptosis en neuroborreliosis de Lyme (Ramesh y Philipp, Neurosci Lett 2005, 384(1-2):112-6). El papel de Erk2 en la senalizacion de la diferenciacion, proliferacion y supervivencia celulares sugiere que la inhibicion de Erk2 puede ser terapeutica para varios tipos de cancer. Husain et al. estudiaron el efecto de NSAID en la actividad y fosforilacion de MAPK en el cancer gastrico. Concluyeron que NS-398 (un inhibidor selectivo de COX-2) e indometacina (un NSAID no selectivo) inhiben significativamente la proliferacion y crecimiento de la lmea celular de cancer gastrico humano MKN28. Este efecto esta mediado por la inhibicion de la ruta de senalizacion de la MAPK (ERK2) quinasa inducida por NSAID, esencial para la proliferacion celular (Husain et al., Life Sci 2001, 69(25-6):3045-54). Los inhibidores de Erk2 pueden ser utiles para tratar el cancer, incluyendo el cancer gastrico, y para tratar la inflamacion, incluyendo el control de la inflamacion y la apoptosis en la neuroborreliosis de Lyme.
Ensayos de Actividad Quinasa
Pueden utilizarse varios ensayos diferentes para la actividad quinasa para ensayar moduladores activos y/o para determinar la especificidad de un modulador para una quinasa o grupo de quinasas particular. Ademas del ensayo mencionado en los Ejemplos mas adelante, un experto en la tecnica conocera otros ensayos que pueden utilizarse y pueden modificar un ensayo para una aplicacion particular. Por ejemplo, numerosas publicaciones referentes a quinasas describen ensayos que pueden usarse.
En determinadas realizaciones, los compuestos como se describen en la presente memoria son activos en un ensayo que mide la actividad de la protema quinasa B-Raf. En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en la presente memoria tiene una CI50 de menos de 1.000 nM, menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM como se determina en un ensayo de la actividad de la quinasa B-Raf aceptado generalmente. En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en la presente memoria tiene una CI50 de menos de 1.000 nM, menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM como se determina en un ensayo de la actividad de la quinasa B-Raf mutante aceptado generalmente (tal como V600A, V600M, V600R, V600E, V600K o V600G). En algunas realizaciones, el ensayo para medir la actividad de la quinasa B-Raf y/o quinasa B-Raf mutante (tal como V600A, V600M, V600R, V600e , V600K o V600G) incluye un ensayo (p. ej., ensayos bioqmmicos o basados en celulas) tal como se describe en el Ejemplo 9 o un ensayo muy conocido en la tecnica similar a aquellos descritos en el Ejemplo 9.
En algunas realizaciones, los compuestos como se describe en la presente memoria tienen poca o ninguna actividad en un ensayo que mide la activacion de la ruta ERK (es decir, en la estimulacion de la fosforilacion de ERK 1/2). En algunas realizaciones, los compuestos como se describe en la presente memoria tienen una CE50 en un ensayo de activacion de ERK que es mayor de 1 |j M; o mayor de 2 |j M; o mayor de 3 |j M; o mayor de 4 |j M; o mayor de 5 |j M; o mayor de 8 jiM; o mayor de 10 jiM. En determinadas realizaciones, el ensayo para medir la activacion de la ruta ERK incluye un ensayo (p. ej., ensayos bioqmmicos o basados en celulas) tal como se describe en el Ejemplo 9 o uno o mas ensayos muy conocidos en la tecnica para medir la actividad de ERK similares a aquellos descritos en el Ejemplo 9.
En algunas realizaciones, los compuestos como se describe en la presente memoria son activos en un ensayo que mide la actividad de la protema quinasa B-Raf y/o un ensayo para medir la actividad de la protema quinasa B-Raf mutante (tal como V600A, V600M, V600R, V600E, V6 0 0 K o V600G), y tienen poca o ninguna actividad en un ensayo que mide la activacion de la ruta ERK. En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en la presente memoria tiene una CI50 de menos de 1.000 nM, menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM como se determina en un ensayo de la actividad de la quinasa B-Raf aceptado generalmente (incluyendo un ensayo de la actividad de la quinasa B-Raf mutante) y una CE50 en un ensayo de activacion de ERK que es mayor de 1 j i M; o mayor de 2 j i M; o mayor de 3 j i M; o mayor de 4 j i M; o mayor de 5 j i M; o mayor de 8 j i M; o mayor de 10 j i M. En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en la presente memoria tiene una CI50 de menos de 100 nM en un ensayo de actividad de B-Raf mutante V600A, V600M, V600R, V600E, V600K o V600G y una CE50 mayor de 10 en un ensayo de activacion de ERK.
VI. Compuestos para Uso en Metodos para Tratar Afecciones Mediadas por Quinasas
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto para uso en un metodo para tratar a un sujeto que padece o esta en riesgo de enfermedades o afecciones mediadas por protemas quinasas. El metodo incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de formula Ig-2, o un compuesto como se describe en la presente memoria, o una composicion que comprende un compuesto de formula Ig-2 y cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria o una sal o solvato o hidrato de los mismos farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, el compuesto para uso en un metodo implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno o mas compuestos como se describe en la presente memoria en combinacion con una o mas otras terapias para la enfermedad o afeccion.
En algunas realizaciones, las enfermedades o afecciones que se pueden tratar con los compuestos de la presente invencion incluyen, pero no estan limitadas a, demencia por multiples infartos, lesion de cabeza, lesion de la medula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, convulsiones y epilepsia; enfermedades neoplasicas incluyendo, pero no limitado a, melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma policftico, sarcoma, carcinoma (p. ej., gastrointestinal, de tugado, tracto biliar, conducto biliar (colangiocarcinoma), colorrectal, de pulmon, vesmula biliar, mama, pancreatico, de tiroides, renal, de ovario, adrenocortical, de prostata), linfoma (p. ej., linfoma histiocftico) neurofibromatosis, tumores estromales gastrointestinales, leucemia mieloide aguda, smdrome mielodisplasico, leucemia, angiogenesis tumoral, tumores neuroendocrinos tales como cancer de tiroides medular, carcinoide, cancer de pulmon de celulas pequenas, sarcoma de Kaposi, y feocromocitoma; dolor de origen neuropatico o inflamatorio, incluyendo, pero no limitado a, dolor agudo, dolor cronico, dolor relacionado con cancer y migrana; enfermedades cardiovasculares incluyendo, pero no limitado a, fallo cardiaco, ictus isquemico, hipertrofia cardiaca, trombosis (p. ej., smdromes de microangiopatfa trombotica), aterosclerosis, y lesion por reperfusion; inflamacion y/o proliferacion incluyendo, pero no limitado a, psoriasis, eccema, artritis y enfermedades y afecciones autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrizacion fibrosa, restenosis vascular, trastornos fibroticos, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD); enfermedades con inmunodeficiencia, incluyendo, pero no limitado a, rechazo de trasplante de organos, enfermedad de injerto frente a huesped, y sarcoma de Kaposi asociado con VIH; enfermedades renales, qmsticas, o prostaticas, incluyendo, pero no limitado a, nefropatfa diabetica, enfermedad renal poliqrnstica, nefrosclerosis, glomerulonefritis, hiperplasia de la prostata, enfermedad hepatica poliqrnstica, esclerosis tuberosa, enfermedad de Von Hippel Lindau, enfermedad renal qrnstica medular, nefronoftisis, y fibrosis qrnstica; trastornos metabolicos, incluyendo, pero no limitado a, obesidad; infeccion, incluyendo, pero no limitado a, Helicobacter pylori, virus de la Hepatitis e Influenza, fiebre, VIH y sepsis; enfermedades pulmonares, incluyendo, pero no limitado a, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) y smdrome de distres respiratorio agudo (ARDS); enfermedades del desarrollo geneticas, incluyendo, pero no limitado a, smdrome de Noonan, smdrome de Costello, (smdrome faciocutaneo-esqueletico), smdrome de LEOPARD, smdrome cardio-faciocutaneo (CFC), y anormalidades del smdrome de la cresta neural causando enfermedades cardiovasculares, esqueleticas, intestinales, de la piel, pelo y endocrinas; y enfermedades asociadas con la regeneracion o degeneracion muscular, incluyendo, pero no limitado a, sarcopenia, distrofias musculares (incluyendo, pero no limitado a, Distrofias Musculares de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioscapulohumeral, Miotonica, Oculofarmgea, Distal y Congenita), enfermedades de neuronas motoras (incluyendo, pero no limitado a, esclerosis lateral amiotrofica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular del bulbo espinal, y atrofia muscular espinal del adulto), miopatfas inflamatorias (incluyendo, pero no limitado a, dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusion), enfermedades de la union neuromuscular (incluyendo, pero no limitado a, miastenia grave, smdrome de Lambert-Eaton, y smdrome miastenico congenito), miopatfas debidas a anormalidades endocrinas (incluyendo, pero no limitado a, miopatfa hipertiroidea y miopatfa hipotiroidea), enfermedades de nervios perifericos (incluyendo, pero no limitado a, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Dejerine-Sottas, y ataxia de Friedreich), otras miopatfas (incluyendo, pero no limitado a, miotorna congenita, paramiotorna congenita, enfermedad del nucleo central, miopatfa nemalina, miopatfa miotubular, paralisis periodica), y enfermedades metabolicas del musculo (incluyendo, pero no limitado a, deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa acida, deficiencia de fosfofructoquinasa, deficiencia de enzima desramificadora, miopatfa mitocondrial, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmatil transferasa, deficiencia de fosfoglicerato quinasa, deficiencia de fosfoglicerato mutasa, deficiencia de lactato deshidrogenasa, y deficiencia de mioadenilato desaminasa). En una realizacion, la enfermedad o afeccion se selecciona del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocftico, sarcoma, cancer de hugado, cancer del tracto biliar, colangiocarcinoma, cancer colorrectal, cancer de pulmon, cancer de la vesroula biliar, cancer de mama, cancer pancreatico, cancer de tiroides, cancer renal, cancer de ovario, cancer adrenocortical, cancer de prostata, linfoma histiocftico, neurofibromatosis, tumores estromales gastrointestinales, leucemia mieloide aguda, smdrome mielodisplasico, leucemia, angiogenesis tumoral, cancer de tiroides medular, carcinoide, cancer de pulmon de celulas pequenas, sarcoma de Kaposi, feocromocitoma, dolor agudo, dolor cronico, y enfermedad renal poliqrnstica. En una realizacion preferida, la enfermedad o afeccion se selecciona del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocftico, cancer colorrectal, cancer de tiroides, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de hftgado, cancer de la vesmula biliar, tumores estromales gastrointestinales, cancer del tracto biliar, colangiocarcinoma, dolor agudo, dolor cronico, y enfermedad renal poliqrnstica.
En otras realizaciones, las enfermedades o afecciones que se pueden tratar con los compuestos de la presente invencion incluyen, pero no estan limitadas a, ictus isquemico, isquemia cerebrovascular, demencia por multiples infartos, lesion de cabeza, lesion de la medula espinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, demencia, corea senil, enfermedad de Huntington, enfermedad neoplasica, complicaciones con enfermedad neoplasica, hipoxia inducida por quimioterapia, tumores estromales gastrointestinales, tumores de prostata, tumores de mastocitos, tumores de mastocitos caninos, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocftica aguda, leucemia mieloide cronica, leucemia linfocftica cronica, mieloma multiple, melanoma, mastocitosis, glioma, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, sarcomas, sarcomas de origen neuroectodermico, leiomiosarcoma, carcinoma de pulmon, carcinoma de mama, carcinoma pancreatico, carcinoma de colon, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal, carcinoma del tracto genital femenino, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma in situ, linfoma, linfoma histioctico, linfoma no de Hodgkin, smdromes MEN2, neurofibromatosis, neoplasia de celulas de Schwann, smdrome mielodisplasico, leucemia, angiogenesis tumoral, cancer de tiroides, cancer de dgado, cancer de huesos, cancer de la piel, cancer de cerebro, cancer del sistema nervioso central, cancer pancreatico, cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de mama, cancer de colon, cancer de vejiga, cancer de prostata, cancer del tracto gastrointestinal, cancer del endometrio, cancer de las trompas de falopio, cancer testicular, cancer de ovario, dolor de origen neuropatico, dolor de origen inflamatorio, dolor agudo, dolor cronico, migrana, enfermedad cardiovascular, fallo cardiaco, hipertrofia cardiaca, trombosis, smdromes de microangiopatfa trombotica, aterosclerosis, dano por reperfusion, isquemia, isquemia cerebrovascular, isquemia hepatica, inflamacion, enfermedad renal poliqmstica, degeneracion macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, rinitis alergica, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistemico, Smdrome de Sjogren, granulomatosis de Wegener, psoriasis, escleroderma, tiroiditis cronica, enfermedad de Grave, miastenia grave, esclerosis multiple, osteoartritis, endometriosis, cicatrizacion fibrosa dermica, cicatrizacion fibrosa tisular, restenosis vascular, trastornos fibroticos, hipereosinofilia, inflamacion del SNC, pancreatitis, nefritis, dermatitis atopica, hepatitis, enfermedades de inmunodeficiencia, inmunodeficiencia combinada grave, rechazo de trasplante de organos, enfermedad de injerto frente a huesped, enfermedad renal, enfermedad prostatica, nefropatfa diabetica, nefrosclerosis, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, hiperplasia de la prostata, fallo renal cronico, necrosis tubular, complicacion renal asociada a la diabetes, hipertrofia renal asociada, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, smdrome metabolico, obesidad, esteatosis hepatica, resistencia a insulina, hiperglucemia, obesidad lipolisis, infeccion, infeccion por Helicobacter pylori, infeccion por el virus Influenza, fiebre, sepsis, enfermedades pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, smdrome de distres respiratorio agudo, asma, alergia, bronquitis, enfisema, fibrosis pulmonar, enfermedades del desarrollo geneticas, smdrome de Noonan, smdrome de Crouzon, acrocefalo-sindactilia tipo I, smdrome de Pfeiffer, smdrome de Jackson-Weiss, smdrome de Costello, smdrome faciocutaneo-esqueletico, smdrome del leopardo, smdrome cardio-faciocutaneo, anormalidades del smdrome de la cresta neural que causan enfermedades cardiovasculares, esqueleticas, intestinales, de la piel, pelo o endocrinas, trastornos de la estructura o mineralizacion osea, osteoporosis, riesgo incrementado de fractura, hipercalcemia, metastasis oseas, enfermedad de Grave, enfermedad de Hirschsprung, linfoedema, defecto de las celulas T selectivo, agammaglobulinemia ligada a X, retinopatfa diabetica, alopecia, disfuncion erectil, y esclerosis tuberosa.
En algunas realizaciones, la enfermedad es un cancer seleccionado del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma, astrocitoma pilodtico, cancer de fngado, cancer del tracto biliar, colangiocarcinoma, cancer colorrectal, cancer de pulmon, cancer de vejiga, cancer de vesroula biliar, cancer de mama, cancer pancreatico, cancer de tiroides, cancer de rinon, cancer de ovario, cancer adrenocortical, cancer de prostata, tumores estromales gastrointestinales, cancer de tiroides medular, angiogenesis tumoral, leucemia mieloide aguda, leucemia mielomonodtica cronica, leucemia linfoblastica aguda infantil, leucemia de celulas plasmaticas, y mieloma multiple. En determinados casos, la enfermedad es una enfermedad mediada por por B-Raf V600 mutante, tal como V600A, V600E, V600G, V600K, V600M o V600R. En una realizacion, la enfermedad es una enfermedad mediada por el mutante V600E. En una realizacion, la enfermedad es un cancer, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilodtico, cancer colorrectal, cancer de tiroides, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de Idgado, cancer de la vesroula biliar, tumores estromales gastrointestinales, cancer del tracto biliar, y colangiocarcinoma. En una realizacion, el cancer es melanoma, cancer colorrectal, cancer de tiroides o cancer de pulmon.
En algunas realizaciones, la invencion proporciona compuestos para uso en metodos para tratar cualquier enfermedad o afeccion mediada por la protema quinasa B-Raf, incluyendo cualquier enfermedad o afeccion mediada por la protema quinasa B-Raf mutante en un sujeto animal que lo necesita, en donde el metodo implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o mas compuestos como se describe en la presente memoria. En determinadas realizaciones, el metodo implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o mas compuestos como se describe en la presente memoria en combinacion con una o mas otras terapias para la enfermedad o afeccion.
En algunas realizaciones, la invencion proporciona compuestos para uso en metodos para tratar cualquier enfermedad o afeccion mediada por la protema quinasa mutante B-Raf V600, tal como protema quinasa mutante V600A, V600E, V600G, V600K, V600M o V600R en un sujeto animal que lo necesita, en donde el metodo implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o mas compuestos como se describe en la presente memoria. En determinadas realizaciones, el metodo implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o mas compuestos como se describe en la presente memoria en combinacion con una o mas otras terapias para la enfermedad o afeccion.
En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en la presente memoria es un inhibidor de la quinasa Raf y tiene una CI50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM como se determina en un ensayo de la actividad de la quinasa Raf aceptado generalmente. En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en la presente memoria tendra una CI50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1nM con respecto a B-Raf, c-Raf-1 o mutante B-Raf V600E. En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en la presente memoria inhibira selectivamente una o mas quinasas Raf respecto a una o mas otras quinasas Raf.
En algunas realizaciones, la invencion proporciona un compuesto para uso en un metodo para inhibir una protema quinasa mutante B-Raf V600, tal como protema quinasa mutante V600A, V600E, V600G, V600K, V600M o V600R. El metodo incluye poner en contacto un compuesto de formula Ig-2, o un compuesto como se describe en la presente memoria, o una composicion que comprende un compuesto de formula Ig-2 y cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria o una sal o solvato de los mismos farmaceuticamente aceptable con una celula o protema quinasa mutante B-Raf V600 bien in vitro o in vivo.
En determinadas realizaciones, la invencion proporciona el uso de un compuesto de formula Ig-2, o un compuesto como se describe en la presente memoria, o una composicion que comprende un compuesto de formula Ig-2 y cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion como se describe en la presente memoria. En otras realizaciones, la invencion proporciona un compuesto de formula Ig-2, o un compuesto como se describe en la presente memoria, o una composicion que comprende un compuesto de formula Ig-2 y cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion como se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la invencion proporciona un compuesto para uso en un metodo para suprimir la apoptosis celular inducida por UV. El metodo incluye poner en contacto una celula con un compuesto de formula Ig-2, o un compuesto como se describe en la presente memoria, o una composicion que comprende un compuesto de formula Ig-2 y cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable antes de someter a la celula a exposicion o radiacion UV.
Terapia de Combinacion
Los moduladores de protemas quinasas pueden combinarse de forma util con otro compuesto farmacologicamente activo, o con dos o mas otros compuestos farmacologicamente activos, particularmente en el tratamiento del cancer. En una realizacion, la composicion incluye uno cualquiera o mas compuestos como se describe en la presente memoria junto con uno o mas compuestos que son terapeuticamente efectivos para la misma indicacion de enfermedad, en donde los compuestos tienen un efecto sinergico en la indicacion de enfermedad. En una realizacion, la composicion incluye uno cualquiera o mas compuestos como se describe en la presente memoria efectivos en el tratamiento de un cancer y uno o mas otros compuestos que son efectivos para tratar el mismo cancer, en donde ademas los compuestos son sinergicamente efectivos para tratar el cancer.
En algunas realizaciones, la invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de formula Ig-2, o un compuesto como se describe en la presente memoria, o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, y uno o mas agentes. En algunas realizaciones, el uno o mas agentes se seleccionan de un agente alquilante, incluyendo, pero no limitado a, adozelesina, altretamina, bendamustina, bizelesina, busulfan, carboplatino, carboquona, carmofur, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, etoglucido, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improsulfan, irofulveno, lomustina, mannosulfan, mecloretamina, melfalan, mitobronitol, nedaplatino, nimustina, oxaliplatino, piposulfan, prednimustina, procarbazina, ranimustina, satraplatino, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, treosulfan, triaziquona, trietilenmelamina, tetranitrato de triplatino, trofosfamida, y uramustina; un antibiotico, incluyendo, pero no limitado a, aclarrubicina, amrrubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirrubicina, idarrubicina, menogaril, mitomicina, neocarzinostatina, pentostatina, pirarrubicina, plicamicina, valrrubicina, y zorrubicina; un antimetabolito, incluyendo, pero no limitado a, aminopterina, azacitidina, azatioprina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, azatioprina, raltitrexed, tegafur-uracilo, tioguanina, trimetoprim, trimetrexato, y vidarabina; una inmunoterapia, incluyendo, pero no limitado a, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, 90 Y ibritumomab tiuxetan, ipilimumab, y tremelimumab; una hormona o antagonista de hormona, incluyendo, pero no limitado a, anastrozol, androgenos, buserelina, dietilstilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrant, goserelina, idoxifeno, letrozol, leuprolida, magestrol, raloxifeno, tamoxifeno, y toremifeno; un taxano, incluyendo, pero no limitado a, DJ-927, docetaxel, TPI 287, larotaxel, ortataxel, paclitaxel, DHA-paclitaxel, y tesetaxel; un retinoide, incluyendo, pero no limitado a, alitretinoma, bexaroteno, fenretinida, isotretinoma, y tretinoma; un alcaloide, incluyendo, pero no limitado a, demecolcina, homoharringtonina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, y vinorelbina; un agente antiangiogenico, incluyendo, pero no limitado a, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomida, y talidomida; un inhibidor de topoisomerasa, incluyendo, pero no limitado a, amsacrina, belotecan, edotecarina, etoposido, fosfato de etoposido, exatecan, irinotecan (tambien el metabolito activo SN-38 (7-etil-10-hidroxi-camptotecina)), lucantona, mitoxantrona, pixantrona, rubitecaan, teniposido, topotecan, y 9-aminocamptotecina; un inhibidor de quinasa, incluyendo, pero no limitado a, axitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, mesilato de imatinib, lapatinib, difosfato de motesanib (AMG 706), nilotinib (AMN107), seliciclib, sorafenib, malato de sunitinib, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroxiestaurosporina), y vatalanib; un inhibidor de la transduccion de la senal dirigido, incluyendo, pero no limitado a, bortezomib, geldanamicina, y rapamicina; un modificador de la respuesta biologica, incluyendo, pero no limitado a, imiquimod, interferon-^, e interleuquina-2; y otros quimioterapeuticos, incluyendo, pero no limitado a, 3-AP (3-amino-2-carboxiladefudo tiosemicarbazona), altrasentan, aminoglutetimida, anagrelido, asparaginasa, briostatina-1, cilengitida, elesclomol, mesilato de eribulina (E7389), ixabepilona, lonidamina, masoprocol, mitoguanazona, oblimerseno, sulindac, testolactona, tiazofurina, inhibidores de mTOR (p. ej., temsirolimus, everolimus, deforolimus), inhibidores de PI3K (p. ej., BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), inhibidores de Cdk4 (p. ej., PD-332991), inhibidores de Akt, inhibidores de Hsp90 (p. ej., tanespimicina) e inhibidores de farnesiltransferasa (p. ej., tipifarnib); inhibidores de MEK (p. ej., AS703026, AZD6244 (selumetinib), AZD8330, BIX02188, CI1040 (PD184352), D-87503, GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, PDEA119 (BAY 869766), TAK-733). Preferiblemente, el metodo para tratar un cancer implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composicion que incluye uno cualquiera o mas compuestos como se describe en la presente memoria en combinacion con un agente quimioterapeutico seleccionado de capecitabina, 5-fluorouracilo, carboplatino, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatino, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumab, cetuximab, interferon-^, interleuquina-2, o erlotinib. En algunas realizaciones, un modulador de protemas quinasas, particularmente un compuesto de formula Ig-2, o un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente, puede administrarse simultaneamente, secuencialmente o separadamente en combinacion con uno o mas agentes como se ha descrito anteriormente.
En una realizacion, la invencion proporciona compuestos para uso en metodos para tratar una enfermedad o afeccion mediada por la quinasa B-Raf, incluyendo mutaciones de la misma, mediante la administracion al sujeto de una cantidad efectiva de una composicion que incluye uno cualquiera o mas compuestos como se describe en la presente memoria en combinacion con una o mas otras terapias adecuadas para tratar la enfermedad.
En una realizacion, la invencion proporciona compuestos para uso en metodos para tratar una enfermedad o afeccion mediada por quinasas mutantes B-Raf V600, tal como la quinasa mutante V600A, V600E, V600G, V600K, V600M o V600R, mediante la administracion al sujeto de una cantidad efectiva de una composicion que incluye uno cualquiera o mas compuestos como se describe en la presente memoria en combinacion con una o mas otras terapias adecuadas para tratar la enfermedad. En una realizacion, la invencion proporciona compuestos para uso en metodos para tratar un cancer mediado por quinasas mutantes B-Raf, tal como el mutante V600A, V600E, V600G, V600M o V600R mediante la administracion al sujeto de una cantidad efectiva de una composicion que incluye uno cualquiera o mas compuestos como se describe en la presente memoria. En una realizacion, la invencion proporciona compuestos para uso en metodos para tratar un cancer mediado por quinasas mutantes B-Raf, tal como el mutante V600A, V600E, V600G, V600K, V600M o V600R mediante la administracion al sujeto de una cantidad efectiva de una composicion que incluye uno cualquiera o mas compuestos como se describe en la presente memoria en combinacion con una o mas terapias anticancer adecuadas, tal como uno o mas farmacos quimioterapeuticos. En un caso, la quinasa mutante B-Raf es V600A. En otro caso, la quinasa mutante B-Raf es V600E. En otro caso mas, la quinasa mutante B-Raf es V600G. En otro caso, la quinasa mutante B-Raf es V600K. En otro caso, la quinasa mutante B-Raf es V600M. En otro caso, la quinasa mutante B-Raf es V600R.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto para uso en un metodo para tratar un cancer en un sujeto que lo necesita mediante la administracion al sujeto de una cantidad efectiva de una composicion que incluye uno cualquiera o mas compuestos como se describe en la presente memoria en combinacion con una o mas otras terapias o procedimientos medicos efectivos para tratar el cancer. Otras terapias o procedimientos medicos incluyen una terapia anticancer adecuada (p. ej., terapia con farmacos, terapia con vacuna, terapia genica, terapia fotodinamica) o procedimiento medico (p. ej., cirugfa, tratamiento con radiacion, calentamiento por hipertermia, trasplante de medula osea o celulas madre). En una realizacion, la una o mas terapias o procedimientos medicos anticancer adecuados se selecciona de tratamiento con un agente quimioterapeutico (p. ej., farmaco quimioterapeutico), tratamiento con radiacion (p. ej., rayos x, rayos y, o haz de electrones, protones, neutrones, o particulas 0), calentamiento por hipertermia (p. ej., microondas, ultrasonidos, ablacion con radiofrecuencia), terapia con vacuna (p. ej., vacuna para el carcinoma hepatocelular del gen AFP, vacuna del vector adenoviral AFP, AG-858, vacuna para el cancer de mama con secrecion de GM-CSF alogenica, vacunas de peptidos de celulas dendnticas), terapia genica (p. ej., vector Ad5CMV-p53, adenovector que codifica MDA7, factor de necrosis tumoral alfa del adenovirus 5), terapia fotodinamica (p. ej., acido aminolevulmico, motexafina lutecio), cirugfa o trasplante de medula osea y celulas madre.
Kit
En otro aspecto, la invencion proporciona kits que incluyen un compuesto de formula Ig-2 o un compuesto como se describe en la presente memoria o composicion del mismo como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, el compuesto o composicion se envasa, p. ej., en un vial, botella, frasco, que puede envasarse adicionalmente, p. ej., en una caja, paquete, o bolsa; el compuesto o composicion esta aprobado por la Administracion de Alimentos y Farmacos de los EEUU o agencia reguladora similar para la administracion a un mamnfero, p. ej., un ser humano; el compuesto o composicion esta aprobado para la administracion a un mairnfero, p. ej., un ser humano, para una enfermedad o afeccion mediada por protema quinasa; el kit de la invencion puede incluir instrucciones escritas para el uso y/o otra indicacion de que el compuesto o composicion es adecuado o esta aprobado para la administracion a un mamnfero, p. ej., un ser humano, para una enfermedad o afeccion mediada por una protema quinasa Raf; y el compuesto o composicion pueden envasarse en forma de dosis unitaria o dosis unica, p. ej., pfldoras de dosis unica, capsulas, o semejantes.
VII. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, la invencion reivindicada.
Los compuestos en el alcance de esta invencion pueden sintetizarse como se describe mas adelante, usando una variedad de reacciones conocidas para el experto en la tecnica. Un experto en la tecnica tambien reconocera que pueden emplearse metodos alternativos para sintetizar los compuestos diana de esta invencion, y que las estrategias descritas en el cuerpo de este documento no son exhaustivas, sino que proporcionan rutas ampliamente aplicables y practicas para los compuestos de interes. En algunos ejemplos, el resultado de espectrometna de masa indicado para un compuesto puede tener mas de un valor debido a la distribucion de isotopos de un atomo en la molecula, tal como un compuesto que tiene un sustituyente bromo o cloro.
Determinadas moleculas reivindicadas en esta patente pueden existir en diferentes formas enantiomericas y diastereomericas y se reivindican todas estas variantes de estos compuestos.
Los expertos en la tecnica tambien reconoceran que, durante los procedimientos de procesamiento estandar en qrnmica organica, se usan frecuentemente acidos y bases. Algunas veces se producen sales de los compuestos parentales, si poseen la acidez o basicidad intrmseca necesaria, durante los procedimientos experimentales descritos en esta patente.
Ejemplo de Referencia 1: Preparacion de (3-Ammo-2,6-difluorofeml)(5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metanona (4)
Figure imgf000051_0001
Sintesis de Cloruro de 2,6-difluoro-3-nitrobenzoilo (2): Al acido 2,6-difluoro-3-nitrobenzoico (50 g, 246 mmoles) se anadio cloruro de tionilo (185 mL, 2.536 mmoles). La reaccion se calento a 80 °C toda la noche y se dejo enfriar hasta temperatura ambiente. Los volatiles se eliminaron bajo presion reducida y entonces se azeotropo de tolueno varias veces para proporcionar un aceite que se uso directamente en la siguiente etapa.
Sintesis de (2,6-Difluoro-3-nitrofenil)(5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (3): Se agitaron 5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (32,8 g, 134 mmoles) y cloruro de aluminio (108 g, 806 mmoles) en nitrometano (340 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues, se anadio cloruro de 2,6-difluoro-3-nitrobenzoilo (44,7 g, 202 mmoles) en nitrometano (340 mL) y la mezcla se calento a 50 °C durante 5 dfas. Despues de enfriar hasta 0 °C, la reaccion se paro con metanol (250 mL) dando como resultado una ppt. La mezcla se diluyo con agua (500 mL) y despues se filtro. El producto crudo se trituro con acetato de etilo y se filtro lavando con acetato de etilo adicional para proporcionar (2,6-difluoro-3-nitrofenil)(5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (42 g, 98 mmoles, 72,8 % de rendimiento) como un solido marron. El espectro de 1H RMN es consistente con la estructura del compuesto.
Sintesis de (3-Amino-2,6-difluorofenil)(5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (4): Se trato (2,6-difluoro-3-nitrofenil)(5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (44,6 g, 104 mmoles) en acetato de etilo (1.732 mL) y THF (1.732 mL) por partes con dihidrato de cloruro de estano(lI) (82 g, 364 mmoles) mientras se calentaba a 60 °C y se mantuvo a esta temperatura toda la noche. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se paro con bicarbonato de sodio acuoso mitad sat. y se filtro a traves de Celite lavando la torta con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa organica se lavo con salmuera, despues se concentro bajo presion reducida para proporcionar el producto crudo que se trituro con DCM y se filtro para proporcionar (3-amino-2,6-difluorofenil)(5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (34 g, 85 mmoles, 82 % de rendimiento) como un solido oscuro. El espectro de 1H RMN es consistente con la estructura del compuesto.
Ejemplo de Referencia 2: N-[3-[5-(4-clorofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridma-3-carbonN]-2,4-difluorofenil]pirrolidina-1 -sulfonamida (P-0021).
Esquema 2
Figure imgf000052_0001
Slntesis de N-[2,4-difluoro-3-(5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (6): A (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (4, 2,9 g, 7,27 mmoles) en piridina (11,2 mL), se anadio cloruro de pirrolidina-1 -sulfonilo (5 , 1,68 mL, 14,53 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla resultante se vertio en una disolucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purifico por cromatografia flash usando un cartucho de 80 g (elmdo con acetato de etilo y DCM). El producto deseado se obtuvo como un solido (6, 2,06 g, 53,3 % de rendimiento). MS(ESI) [M+H+]+ = 532,8. El espectro de 1H RMN es consistente con la estructura del compuesto.
Slntesis de N-[3-[5-(4-clorofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridma-3-carbonN]-2,4-difluoro-fenN]pirroNdma-1-sulfonamida (P-0021): En un recipiente de microondas, se mezclaron N-[2,4-difluoro-3-(5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (6, 0,27g, 0,51 mmoles) y acido (4-clorofenil)boronico (7 , 0,1 g, 0,61 mmoles) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (27 mg) en carbonato de potasio 1 M en agua y acetonitrilo (1,31 mL). La mezcla se calento a 130 ° C bajo microondas durante 15 minutos. La mezcla resultante se separo en una capa organica y una capa acuosa. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y se combino con la capa organica, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El producto crudo se purifico por cromatografia usando un cartucho de 40 g (elmdo con acetato de etilo y diclorometano). El producto purificado se obtuvo como un solido (P-0021, 0,071 g, 27 % de rendimiento). MS (ESI) [M+H+]+ = 517,0 y 519,0. El espectro de 1H RMN es consistente con la estructura del compuesto.
Los siguientes compuestos se prepararon segun los protocolos mostrados en los Ejemplos 1, 2 y 4-9 y los Esquemas 1,2 y 4-9.
Tabla 2
5-cloro-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, (P-0012),
5-(4-clorofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0013),
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0014), N-[2,4-difluoro-3-(5-fluoro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0015),
5-cloro-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0018),
5-(4-clorofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0019),
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0020),
N-[3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0021),
N-[3-[5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0022),
N-[2-fluoro-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0023) N-[2,4-difluoro-3-(5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0024), 3-[3-[[cidopropil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0025),
[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (P-0026), 5-(4-cianofenil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0027),
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0028),
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(6-metil-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0029),
5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0030),
5-(4-cianofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0031),
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0032),
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(6-metil-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0033),
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0034),
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0035),
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0036),
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0037), 5-bromo-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0038),
3-[2-fluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0040) 3-benciloxi-N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0041)
1-ciclopropil-N-[2-fluoro-3-[5-(1-metilpirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]metanosulfonamida (P-0042) N-[2-fluoro-3-[5-(3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0043)
N-[3-[5-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0044) N-[2-fluoro-3-[5-(6-metil-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0045) N-[3-[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0046) N-[2-fluoro-3-[5-(2-isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0047) N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0048) N-[3-[5-(4-ciano-3-metoxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0049) N-[3-[5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P­ 0050)
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(2-isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0051)
5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0052) 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0053)
5-(4-ciano-3-metoxi-fenil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0054)
5-[4-(1-cianocidopropil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0055) 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0056)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0057) 5-(2-cidopropilpirimidin-5-il)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0058) 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0059) 5-(4-ciano-3-metoxi-fenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0060) 5-[4-(1-cianocidopropil)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0061) N-[2-fluoro-3-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0062)
N-[2-fluoro-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0063)
5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0064) N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]-2-metoxi-etanosulfonamida (P-0065) 3-[[2-fluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]sulfamoil]propanoato de metilo (P­ 0066)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]cidopropanosulfonamida (P-0067) [3-(etilsulfamoilamino)-2-fluoro-fenil]-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (P-0068)
[3-(etilsulfamoilamino)-2-fluoro-fenil]-(5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (P-0069)
3-[2-fluoro-3-[[isobutil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0070)
[2-fluoro-3-(isopropilsulfamoilamino)fenil]-(5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (P-0071)
3-[2-fluoro-3-[[isobutil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0072) 3-[2-fluoro-3-[[2-metoxietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0073) N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]-2-metil-pirrolidina-1-sulfonamida (P­ 0074)
3-[2-fluoro-3-[[isopropil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0075) 5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0076) 5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P­ 0077)
5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2,6-difluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0078) 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[2,6-difluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0079) 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[2-fluoro-3-[[2-metoxietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P­ 0080)
5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[2-fluoro-3-[[2-metoxietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0081)
5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[2-fluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P­ 0082)
3-[3-[[ciclopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P­ 0083)
3- [3-[[ciclopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P­ 0084)
5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2-fluoro-3-[[2-metoxietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P­ 0085)
5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2-fluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0086) 5-(6-ciclopropil-3-piridil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0087)
3,3-difluoro-N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]azetidina-1-sulfonamida (P-0088)
4- [[(1S)-1-ciclopropiletil]amino]-5-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (P-0089) N-[3-[5-(4-cianofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0090)
N-[3-[5-(2-cianopirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0091) N-[2-fluoro-3-[5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0092) N-[3-[5-(5-ciano-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0093) N-[3-[5-(6-ciano-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0094) N-[2-fluoro-3-[5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0095) 5-(2-cianopirimidin-5-il)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0096)
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0097)
5-(5-ciano-3-piridil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0098)
5-(6-ciano-3-piridil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0099)
5-(2-cianopirimidin-5-il)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0100)
5-(5-ciano-3-piridil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0101)
5-(6-ciano-3-piridil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0102)
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0103) 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0104) N-[2-fluoro-3-[5-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P­ 0105)
5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0106) 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0107) 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0108) N-[2-fluoro-3-[5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P­ 0109)
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0110)
3-[2-fluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0111) 3-[3-[[ciclopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0112) 5-(6-ciclopropil-3-piridil)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0113)
5-(6-ciclopropil-3-piridil)-3-[2-fluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0114) 3-[3-[[ciclopropilmetil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(6-cidopropil-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P­ 0115)
3-[2,6-difluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0116) [2-fluoro-3-(propilsulfamoilamino)fenil]-(5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (P-0117)
[2-fluoro-3-(propilsulfamoilamino)fenil]-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (P-0223)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0224) N-[2-fluoro-3-[5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0225) N-[3-[5-[2-(cidopropilamino)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]butano-2-sulfonamida (P­ 0226)
N-[3-[5-[4-(1-danoddopropN)fenN]-1H-pirrolo[2,3-b]pindina-3-carboml]-2-fluoro-fernl]butano-2-sulfonamida (P-00227) N-[3-[5-(2-cidopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]butano-2-sulfonamida (P-0228) N-[2-fluoro-3-[5-(2-isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0229) N-[3-[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]butano-2-sulfonamida (P-0230) N-[2-fluoro-3-[5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0231)
N-[3-[5-[2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0232)
5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2-fluoro-3-[[isopropil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0233) N-[2-fluoro-3-[5-(2-morfolinopirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0235) N-[2-fluoro-3-[5-(2-morfolinopirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]butano-2-sulfonamida (P-0236) 5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0237)
5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0238)
5-[4-(1-cianocidopropil)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0239) 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0240) N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P­ 0241)
[2-fluoro-3-(propilsulfamoilamino)fenil]-[5-(1-metilpirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (P-0242)
acido H4-[3-[2-fluoro-3-(pirroNdin-1-NsulfomlalTlmo)benzoN]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-N]feml]ddopropanocarbox^Nco (P-0243)
3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-(5-etoxipirazin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0244)
5-[4-(1-ciano-1-metil-etil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0245)
N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]-3,3-dimetil-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0246)
N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]-3-metil-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0247);
N-[3-[5-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P­ 0248)
3-[3-[[ciclopropil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P­ 0249)
[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-[2-fluoro-3-(propilsulfamoilamino)fenil]metanona (P-0251) 3- [3-[[ciclopropil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P­ 0252)
1-[4-[3-[2-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxamida (P­ 0253)
1-[4-[3-[2-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxilato de metilo (P-0254)
5-[4-(1-ciano-1-metil-etil)fenil]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0255) 5-(2-etoxipirimidin-5-il)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0256)
1-[[2-fluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]sulfamoil]pirrolidina-2-carboxilato de etilo (P-0257)
4- [5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]morfolina (P-0258) 4-[3-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]morfolina (P-0259)
N-[2,4-difluoro-3-[5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0260)
N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P­ 0261)
Figure imgf000057_0001
o CM
Figure imgf000058_0001
IO o IO o
CM CO CO
5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P­ 0292)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0293) N-[2,4-difluoro-3-[5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0294)
N-[3-[5-(2-ciclopropil-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0295) 5-ciclobutil-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0297)
5-ciclopropil-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0298)
N-[3-[5-(6-aminopirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0299) 5-(4-cianofenil)-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0300)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0301)
5-[3-(dimetilamino)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0302) 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0303)
2-[4-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol (P­ 0304)
2- [4-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]-5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol (P-0305)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P­ 0306)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-[6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P­ 0307)
5-[4-(dietilamino)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0308)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-oxoindolin-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0309)
3-[5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-tienil]-5-metil-1,2,4-oxadiazol (P-0310)
2-amino-6-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]quinazolina (P-0311) N-ciclopropil-5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]piridina-2-carboxamida (P-03l2)
2-(dimetilamino)-6-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]quinazolina (P­ 0313)
3- [3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-[4-(1-hidroxiciclopropil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0314) 5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]tiazol (P-0315)
4-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-(1-hidroxi-1-metil-etil)tiazol (P­ 0316)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(6-metoxipiridazin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0317) N-[2,4-difluoro-3-[1-(6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P­ 0318)
N-[2,4-difluoro-3-[5-[6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0319)
(3S)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-metil-pirrolidina-1-sulfonamida (p -0320)
N-[2-fluoro-3-[5-(6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0321) N-[2-fluoro-3-[5-[6-(4-metilpiperazin-1-M)pirimidin-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0322)
N-[2-fluoro-3-[5-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P­ 0324)
N-[2-fluoro-3-[5-(4-metoxipirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0325) N-[2-fluoro-3-[5-(4-metilpirimidin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0326) (3R)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluoro-fenil]-3-fluoro-pirrolidina-1-sulfonamida (P-0327)
[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-[2,6-difluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metanona (P-0334)
[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-[3-(etilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-fenil]metanona (P-0335) 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2,6-difluoro-3-(sulfamoilamino)benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0336)
N-[3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]butano-2-sulfonamida (P-0337)
(3R)-N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-pirrolidina-1 -sulfonamida (P-0338)
N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-pirrolidina-1 -sulfonamida (P-0339)
5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2,6-difluoro-3-[[metil(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil]amino]benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0340)
N-[3-[5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]butano-2-sulfonamida (P­ 0342)
5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-metoxi-tiazol (P-0343)
3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(1H-indazol-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0344)
N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P­ 0345)
N-[3-(5-ciclobutil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0346)
N-[2-fluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]ciclopropanosulfonamida (P-0347) 1-alil-N-[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]ciclopropanosulfonamida (P-0348)
N-[2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]ciclopropanosulfonamida (P-0349) N-[2,4-difluoro-3-[5-(5-metoxi-3-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]ciclopropanosulfonamida (P-0350) N-[3-(5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]ciclopropanosulfonamida (P-0351)
La siguiente tabla proporciona estructuras de determinados compuestos de la presente invention y la masa observada. Los espectros de 1H RMN fueron consistentes con las estructuras de los compuestos.
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado
Figure imgf000060_0001
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado F
P-0013 (Ref ia) Cl>
erenc T ^ ° J T ) o r
1 V N 504,9
T i[ / F H °
H
F
/ ° Y \ ° J 3 o r
P-0014 (Referencia) J 1 V n 503,0
V y I y l[ i / f F r H ® 0 x
H
P-0015 (Referencia)
Figure imgf000061_0001
551,1
Figure imgf000061_0007
P-0019 (Referencia)
Figure imgf000061_0002
489,0
P-0020 (Referencia)
Figure imgf000061_0003
485,1
P-0021 (Referencia)
Figure imgf000061_0004
517,0 y 519,0
P-0022 (Referencia)
Figure imgf000061_0005
528,1
P-0023 (Referencia)
Figure imgf000061_0006
402,9
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado P-0024 (Referencia)
Figure imgf000062_0001
532,8
Figure imgf000062_0004
P-0026 (Referencia)
Figure imgf000062_0002
457,0
Figure imgf000062_0005
Figure imgf000062_0006
Figure imgf000062_0007
Figure imgf000062_0008
P-0031 (Referencia)
Figure imgf000062_0003
478,5
Figure imgf000062_0009
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado P-0033 (Referencia)
Figure imgf000063_0001
468,2
P-0034 (Referencia)
Figure imgf000063_0002
471,5
Figure imgf000063_0006
P-0036 (Referencia)
Figure imgf000063_0003
453,1
P-0037 (Referencia)
Figure imgf000063_0004
439,2
P-0040 (Referencia)
Figure imgf000063_0005
499,0
Figure imgf000063_0007
P-0042 (Referencia) r ..H\^ ^ \ 454,0
Figure imgf000063_0008
Figure imgf000063_0009
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado
Figure imgf000064_0001
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado
P-0055 (Referencia)
Figure imgf000065_0001
504,1
P-0056 (Referencia)
Figure imgf000065_0002
469,0
P-0057 (Referencia)
Figure imgf000065_0003
497,0
P-0058 (Referencia)
Figure imgf000065_0004
495,0
J lC F N^. / ^ ____ _
P-0059 (Referencia) fX i ^ v U f 522,0
v V y i i ' N - r \
7^ nV II - n 0
P-0060 (Referencia)
Figure imgf000065_0005
508,0
P-0061 (Referencia)
Figure imgf000065_0006
518,1
P-0062 (Referencia)
Figure imgf000065_0007
483,0
i f Y 0V \ ) ?* /~~\
P-0063 (Referencia) U y V r x o 465,0
N 7 o
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P-0064 (Referencia) v ' Y 1 X V ?U 496,0
V V V ' 5 "
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P-0065 (Referencia) XNT. X 0
T _i _ t__ / N — S—. 486,0
J X(
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V _ o
^ n^ - n \
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado
P-0066 (Referencia)
Figure imgf000066_0001
514,0
P-0067 (Referencia)
Figure imgf000066_0002
468,0
P-0068 (Referencia)
Figure imgf000066_0003
471,0
P-0069 (Referencia)
Figure imgf000066_0004
489,0
P-0070 (Referencia)
Figure imgf000066_0005
499,0
P-0071 (Referencia)
Figure imgf000066_0006
503,1
P-0072 (Referencia)
Figure imgf000066_0007
513,5
O''
P-0073 (Referencia) -ys V p v r7 515,1
T if / F 0
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P-0074 (Referencia) x Y * i V V < | 7
n ^k. ^ v r n^ ,?n / 511,0
^ T ^^N T^-N > F ° T V > /
P-0075 (Referencia)
Figure imgf000066_0008
499,0
P-0076 (Referencia)
Figure imgf000066_0009
497,1
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado
Figure imgf000067_0001
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado P-0088 (Referencia)
Figure imgf000068_0001
519,5
P-0089 (Referencia)
Figure imgf000068_0002
461,1
P-0090 (Referencia)
Figure imgf000068_0003
490,5
P-0091 (Referencia)
Figure imgf000068_0004
492,5
P-0092 (Referencia)
Figure imgf000068_0005
481,5
Figure imgf000068_0010
P-0094 (Referencia)
Figure imgf000068_0006
491,5
P-0095 (Referencia)
Figure imgf000068_0007
534,5
P-0096 (Referencia)
Figure imgf000068_0008
466,5
P-0097 (Referencia)
Figure imgf000068_0009
455,5
Figure imgf000068_0011
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado
P-0099 (Referencia)
Figure imgf000069_0001
465,5
P-0100 (Referencia)
Figure imgf000069_0002
480,5
Figure imgf000069_0005
Y r * i
P-0102 (Referencia) V V Q ■? f
“~ y \ Y»-r"x 479,0
Figure imgf000069_0006
P-0104 (Referencia)
Figure imgf000069_0003
511,6
P-0105 (Referencia)
Figure imgf000069_0004
523,6
P-0106 (Referencia) xv \ y Q ?, „/
" -V r i YH"x 484,5
\ .n. .n. o / \
P-0107 (Referencia) V Y ) T \ X ° n/ 510,6
N^ r #sY1 f Y / f 'n' ' Y o \
P-0108 (Referencia) 0V l y G ? 6
" ^ Y Y i / n r 524,
x
\ N . 0 / ))
P-0109 (Referencia) y i v u ° Nn 536,6
L i / °
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado
P-0110 (Referencia)
Figure imgf000070_0001
489,3
P-0111 (Referencia)
Figure imgf000070_0002
483,5
P-0112 (Referencia)
Figure imgf000070_0003
495,5
P-0113 (Referencia)
Figure imgf000070_0004
480,1
P-0114 (Referencia)
Figure imgf000070_0005
508,6
P-0115 (Referencia)
Figure imgf000070_0006
520,6
F
P-0116 (Referencia)
Figure imgf000070_0007
517,5
P-0117 (Referencia)
Figure imgf000070_0008
503,0
P-0223 (Referencia)
Figure imgf000070_0009
391,4
P-0224 (Referencia)
Figure imgf000070_0010
484,5
P-0225 (Referencia)
Figure imgf000070_0011
523,6
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado P-0226 (Referencia)
Figure imgf000071_0001
509,6
P-0227 (Referencia)
Figure imgf000071_0002
517,6
P-0228 (Referencia)
Figure imgf000071_0003
494,6
P-0229 (Referencia)
Figure imgf000071_0004
496,6
P-0230 (Referencia)
Figure imgf000071_0005
496,6
P-0231 (Referencia)
Figure imgf000071_0006
468,6
P-0232 (Referencia)
Figure imgf000071_0007
522,6
P-0233 (Referencia)
Figure imgf000071_0008
509,6
P-0235 (Referencia)
Figure imgf000071_0009
552,5
P-0236 (Referencia)
Figure imgf000071_0010
539,4
P-0237 (Referencia)
Figure imgf000071_0011
522,5
P-0238 (Referencia)
Figure imgf000071_0012
499,5
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado P-0239 (Referencia)
Figure imgf000072_0001
536,6
P-0240 (Referencia)
Figure imgf000072_0002
513,5
P-0241
Figure imgf000072_0003
525,2
P-0242 (Referencia)
Figure imgf000072_0004
457,5
P-0243 (Referencia)
Figure imgf000072_0005
549,6
P-0244 (Referencia)
Figure imgf000072_0006
503,5
P-0245 (Referencia)
Figure imgf000072_0007
506,4
P-0246
Figure imgf000072_0008
535,6
P-0247
Figure imgf000072_0009
521,5
P-0248 (Referencia)
Figure imgf000072_0010
548,5
P-0249 (Referencia)
Figure imgf000072_0011
507,5
P-0251 (Referencia)
Figure imgf000072_0012
495,5
P-0252 (Referencia)
Figure imgf000072_0013
525,5
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado P-0253 (Referencia)
Figure imgf000073_0001
548,6
P-0254 (Referencia)
Figure imgf000073_0002
563,5
P-0255 (Referencia)
Figure imgf000073_0003
524,5
P-0256 (Referencia)
Figure imgf000073_0004
517,2
P-0257 (Referencia)
Figure imgf000073_0005
569,6
P-0258 (Referencia)
Figure imgf000073_0006
558,5
P-0259 (Referencia)
Figure imgf000073_0007
556,6
P-0260 (Referencia)
Figure imgf000073_0008
583,6
P-0261 (Referencia)
Figure imgf000073_0009
569,4
P-0262 (Referencia)
Figure imgf000073_0010
584,5
P-0263 (Referencia)
Figure imgf000073_0011
571,6
P-0264 (Referencia)
Figure imgf000073_0012
657,7
P-0265 (Referencia)
Figure imgf000073_0013
548,6
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado P-0266 (Referencia)
Figure imgf000074_0001
570,5
P-0267 (Referencia)
Figure imgf000074_0002
578,6
P-0268 (Referencia)
Figure imgf000074_0003
557,5
P-0269 (Referencia)
Figure imgf000074_0004
540,5
P-0270 (Referencia)
Figure imgf000074_0005
520,6
P-0271 (Referencia)
Figure imgf000074_0006
521,5
P-0272
Figure imgf000074_0007
536,6
P-0273 (Referencia)
Figure imgf000074_0008
484,4
P-0274 (Referencia)
Figure imgf000074_0009
429,4
P-0275 (Referencia)
Figure imgf000074_0010
572,6
P-0276 (Referencia)
Figure imgf000074_0011
536,5
P-0277 (Referencia)
Figure imgf000074_0012
528,5
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado
P-0279 (Referencia)
Figure imgf000075_0001
500,3
P-0280 (Referencia)
Figure imgf000075_0002
500,5
P-0281 (Referencia)
Figure imgf000075_0003
466,5
P-0282 (Referencia)
Figure imgf000075_0004
570,6
Fy ___
P-0283 (Referencia) pJDu > > U ° 490,4
t
P-0284 (Referencia)
Figure imgf000075_0005
569,6
P-0285 (Referencia)
Figure imgf000075_0006
582,5
P-0286 (Referencia)
Figure imgf000075_0007
554,6
P-0287 (Referencia)
Figure imgf000075_0008
514,5
P-0288
Figure imgf000075_0009
561,5
P-0289
Figure imgf000075_0010
543,4
P-0291 (Referencia)
Figure imgf000075_0011
524,2
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado P-0292 (Referencia)
Figure imgf000076_0001
516,2
P-0293 (Referencia)
Figure imgf000076_0002
542,5
P-0294 (Referencia)
Figure imgf000076_0003
553,5
P-0295 (Referencia)
Figure imgf000076_0004
524,6
P-0297 (Referencia)
Figure imgf000076_0005
431,5
P-0298 (Referencia)
Figure imgf000076_0006
417,4
P-0299 (Referencia)
Figure imgf000076_0007
482,5
P-0300 (Referencia)
Figure imgf000076_0008
496,5
P-0301 (Referencia)
Figure imgf000076_0009
539,4
P-0302 (Referencia)
Figure imgf000076_0010
514,6
P-0303 (Referencia)
Figure imgf000076_0011
540,5
P-0304 (Referencia)
Figure imgf000076_0012
553,6
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado P-0305 (Referencia)
Figure imgf000077_0001
584,6
P-0306 (Referencia)
Figure imgf000077_0002
530,5
P-0307 (Referencia)
Figure imgf000077_0003
530,2
P-0308 (Referencia)
Figure imgf000077_0004
542,5
P-0309 (Referencia)
Figure imgf000077_0005
526,5
P-0310 (Referencia)
Figure imgf000077_0006
559,5
P-0311 (Referencia)
Figure imgf000077_0007
538,5
P-0312 (Referencia)
Figure imgf000077_0008
555,4
P-0313 (Referencia)
Figure imgf000077_0009
566,6
P-0314 (Referencia)
Figure imgf000077_0010
527,5
P-0315 (Referencia)
Figure imgf000077_0011
478,5
P-0316 (Referencia)
Figure imgf000077_0012
536,0
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado P-0317 (Referencia)
Figure imgf000078_0001
503,5
P-0318 (Referencia)
Figure imgf000078_0002
570,5
P-0319 (Referencia)
Figure imgf000078_0003
583,6
P-0320
Figure imgf000078_0004
539,4
P-0321 (Referencia)
Figure imgf000078_0005
552,5
P-0322 (Referencia)
Figure imgf000078_0006
565,5
P-0324 (Referencia)
Figure imgf000078_0007
564,8
P-0325 (Referencia)
Figure imgf000078_0008
497,5
P-0326 (Referencia)
Figure imgf000078_0009
481,4
P-0327
Figure imgf000078_0010
525,5
P-0334 (Referencia)
Figure imgf000078_0011
485,4
P-0335 (Referencia)
Figure imgf000078_0012
499,5
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado P-0336 (Referencia)
Figure imgf000079_0001
471,4
P-0337 (Referencia)
Figure imgf000079_0002
504,0
P-0338
Figure imgf000079_0003
542,9
P-0339
Figure imgf000079_0004
543,5
P-0340 (Referencia)
Figure imgf000079_0005
567,5
P-0342 (Referencia)
Figure imgf000079_0006
512,5
P-0343 (Referencia)
Figure imgf000079_0007
507,5401
P-0344 (Referencia)
Figure imgf000079_0008
511,5
P-0345 (Referencia)
Figure imgf000079_0009
554,6
P-0346 (Referencia)
Figure imgf000079_0010
443,5
P-0347 (Referencia)
Figure imgf000079_0011
468,4
P-0348 (Referencia)
Figure imgf000079_0012
443,4
No. Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado
P-0349 (Referencia)
Figure imgf000080_0001
486,4
P-0350 (Referencia)
Figure imgf000080_0002
485,5
P-0351 (Referencia)
Figure imgf000080_0003
403,3
Los siguientes compuestos tambien se preparan segun los protocolos mostrados en los Ejemplos 1, 2 y 4-9 y los Esquemas 1, 2 y 4-9. Los datos de las espectroscop^a 1H RMN y de masa son consistentes con las estructuras de los compuestos.
Tabla 3
No. de Nombre (MS(ESI) [M+H+]+) Estructura
Compuesto
P-0118 [2-fluoro-3-(fenilsulfamoNamino)fenN]-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-(Referencia) 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (519,1)
Figure imgf000080_0004
P-0119 3-[2-fluoro-3-[[metil(fenil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2- ' V S 0 V j ?, p (Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (533,1) * i r T "
" H
P-0120 [2-fluoro-3-(3-piridilsulfamoilamino)fenil]-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)- ' V S V O ?, P (Referencia) 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (520,1) ".' V i r i ' ' f t ■"
N H
P-0121 3-[2-fluoro-3-[[metil(3-piridil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-(Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (534,1)
Figure imgf000080_0005
P-0122 [2-fluoro-3-(tiazol-5-ilsulfamoilamino)fenil]-[5-(2-metoxipirimidin-5-(Referencia) il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (526,1)
Figure imgf000080_0006
P-0123 5-[[2-fluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-(Referencia) carbonil]fenil]sulfamoil-metil-amino]tiazol (540,1)
Figure imgf000080_0007
P-0124 [3-(ciclopentilsulfamoilamino)-2-fluoro-fenil]-[5-(2-metoxipirimidin-(Referencia) 5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (511,1)
Figure imgf000080_0008
No. de Nombre (MS(ESI) [M+H+]+) Estructura
Compuesto
P-0125 3-[3-[[ciclopentil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-(Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (525,2)
Figure imgf000081_0001
P-0126 [3-(cidopropilsulfamoilamino)-2-fluoro-fenN]-[5-(2-metoxipirimidin-(Referencia) 5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (483,1)
Figure imgf000081_0002
P-0127 [2-fluoro-3-(tetrahidropiran-4-ilsulfamoilamino)fenil]-[5-(2-(Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (527,1)
Figure imgf000081_0003
P-0128 3-[2-fluoro-3-[[metil(tetrahidropiran-4-il)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(Referencia) (2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (541,2)
Figure imgf000081_0004
P-0129 3-[2-fluoro-3-[[2-fluoroetil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-(Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (503,1)
Figure imgf000081_0005
P-0130 3-[2-fluoro-3-[[metil(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-(Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (539,1)
Figure imgf000081_0006
__F P-0131 3-[2-fluoro-3-[[3-fluoropropil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2- " V S ° ' r O ° (Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (517,1) X " A n r i f - r
" H
P-0132 5-cloro-3-[2-fluoro-3-[[2-metoxietil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-(Referencia) 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (441,1)
Figure imgf000081_0007
P-0133 5-cloro-3-[2-fluoro-3-[[3-fluoropropil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-(Referencia) 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (443,1)
Figure imgf000081_0008
P-0134 3-[2-fluoro-3-[[3-fluoropropil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-(Referencia) isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (529,2)
Figure imgf000081_0009
3-[2-fluoro-3-[[[1-(metoximetil)ciclopropil]-metil-P-0135 sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-(Referencia) b]piridina (553,2)
Figure imgf000081_0010
No. de Nombre (MS(ESI) [M+H+]+) Estructura
Compuesto
__ ^ O'"" P-0136 5-doro-3-[2-fluoro-3-[[[1-(metoximetil)cidopropil]-metil- y Q %< r J (Referencia) sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (467,1) Y y P ' ^ V '
IN H
P-0137 5-doro-3-[3-[[2-cidopropiletil(metN)sulfamoN]amino]-2-fluoro-(Referencia) benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (451,1)
Figure imgf000082_0001
P-0138 3-[3-[[2-cidopropiletil(metil)sulfamoN]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2- * (Referencia) isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (537,2)
Figure imgf000082_0002
P-0139 5-doro-3-[2-fluoro-3-[[[1-(hidroximetil)cidopropN]metN-metN-(Referencia) sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (467,1)
Figure imgf000082_0003
1-[[[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-P-0140 fenil]sulfamoil-metil-amino]metil]ciclopropanocarboxilato de metilo (Referencia) (495,1)
Figure imgf000082_0004
P-0141 5-doro-3-[3-[[2-cianoetil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]- y p ?
Figure imgf000082_0005
(Referencia) 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (436,1) ■ Y y T
" H
/
P-0142 (5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2-fluoro-3-(3-(Referencia) metoxipropilsulfamoilamino)fenil]metanona (441,1) ci^ \ y y Q r^N-s »-M /
7 F H « h n H
P-0143 N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-4-(Referencia) metil-piperazina-1-sulfonamida (452,1)
Figure imgf000082_0006
P-0144 5-cloro-3-[2-fluoro-3-[[(2-hidroxi-2-metil-propil)-metil-(Referencia) sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (455,1)
Figure imgf000082_0007
P-0145 5-cloro-3-[2-fluoro-3-[[(2-hidroxi-1,1 -dimetil-etil)-metil-(Referencia) sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (455,1)
Figure imgf000082_0008
No. de Nombre (MS(ESI) [M+H+]+) Estructura
Compuesto
P-0146
Figure imgf000083_0001
P-0147
Figure imgf000083_0002
P-0148 5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3-[2-fluoro-3-[[metil(oxetan-3-(Referencia) il)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (523,1)
Figure imgf000083_0003
P-0149 3-[3-[[ciclobutil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(2-(Referencia) ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (521,2)
Figure imgf000083_0004
P-0150 5-cloro-3-[2-fluoro-3-[[metil(tetrahidrofuran-3-(Referencia) il)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (453,1)
Figure imgf000083_0005
P-0151 N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(Referencia) metoxi-pirrolidina-1-sulfonamida (453,1)
Figure imgf000083_0006
P-0152 N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(Referencia) (metilamino)pirrolidina-1-sulfonamida (452,1)
Figure imgf000083_0007
P-0153 N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(Referencia) (dimetilamino)pirrolidina-1-sulfonamida (466,1)
Figure imgf000083_0008
P-0154 N-[3-[5-[6-(1-cianociclopropil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-(Referencia) carbonil]-2-fluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (531,2)
Figure imgf000083_0009
P-0155 1 -[5-[3-[2-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H-(Referencia) pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-piridil] ciclopropanocarboxamida (549,2)
Figure imgf000083_0010
P-0156 acido 1-[5-[3-[2-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H-(Referencia) pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-piridil]ciclopropanocarboxflico (550,2)
Figure imgf000083_0011
No. de Nombre (MS(ESI) [M+H+]+) Estructura
Compuesto
P-0157 1 -[4-[3-[2-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H-(Referencia) pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxamida (548,2)
Figure imgf000084_0001
P-0158 acido 1 -[4-[3-[2-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H-(Referencia) pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxflico (548,2)
Figure imgf000084_0002
P-0159 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(5-metoxipirazin-2-(Referencia) il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (471,1)
Figure imgf000084_0003
P-0160 5-[5-(dimetilamino)pirazin-2-il]-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2- V - G \ a (Referencia) fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (484,2)
Figure imgf000084_0004
O 0 / ^ \ P-0161 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2-fluoro-benzoil]-5-(6-metoxipiridazin- y ^ i v v i ° / (Referencia) 3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (471,1) " [ X f > F H % X
P-0162 4-[5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-(Referencia) pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]morfolina (540,2)
Figure imgf000084_0005
P-0163 5-cloro-3-[2-fluoro-3-[[(4-fluorofenil)-metil-sulfamoil]amino]benzoil] (Referencia) 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (477,1)
Figure imgf000084_0006
P-0164 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(1-metilpirrol-3-(Referencia) il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (442,1)
Figure imgf000084_0007
P-0165 3-[2-fluoro-3-[[metil(propil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(1- ,"=i y Q o P (Referencia) metilpirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (471,2)
PN \ r " N H
P-0166 5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-(Referencia) b]piridin-5-il]tiazol (460,1)
Figure imgf000084_0008
P-0167 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-5-(1- ^ r x V X (Referencia) metilimidazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (457,1) V Q
YnNY~--n H
No. de Nombre (MS(ESI) [M+H+]+) Estructura
Compuesto
P-0168 4-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-(Referencia) b]piridin-5-il]oxazol (444,1)
Figure imgf000085_0001
P-0169 [2,6-difluoro-3-(fenilsulfamoilamino)fenil]-[5-(2-metoxipirimidin-5-(Referencia) il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (537,1)
Figure imgf000085_0002
P-0170 3-[2,6-difluoro-3-[[metil(fenil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-(Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (551,1)
Figure imgf000085_0003
P-0171 [2,6-difluoro-3-(3-piridilsulfamoilamino)fenil]-[5-(2-metoxipirimidin-(Referencia) 5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (538,1)
Figure imgf000085_0004
P-0172 3-[2,6-difluoro-3-[[metil(3-piridil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-(Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (552,1)
Figure imgf000085_0005
P-0173 [2,6-difluoro-3-(tiazol-5-ilsulfamoilamino)fenil]-[5-(2-(Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (544,1)
Figure imgf000085_0006
fY = \ X P-0174 5-[[2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- ' v s y Q ?, r (Referencia) b]piridina-3-carbonil]fenil]sulfamoil-metil-amino]tiazol (558,1) “ Y r x > Y r r -
P-0175 [3-(ciclopentilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-fenil]-[5-(2-(Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (529,1)
Figure imgf000085_0007
P-0176 3-[3-[[ciclopentil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-(Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (543,2)
Figure imgf000085_0008
F
P-0177 [3-(ciclopropilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-fenil]-[5-(2-(Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (501,1)
Figure imgf000085_0009
P-0178 [2,6-difluoro-3-(tetrahidropiran-4-ilsulfamoilamino)fenil]-[5-(2-(Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (545,1) YN" AY f v/P ( Xp rX r H No. de Nombre (MS(ESI) [M+H+]+) Estructura
Compuesto
3-[2,6-difluoro-3-[[metil(tetrahidropiran-4-P-0179 N)sulfamoN]aminojbenzoN]-5-(2-metoxipirimidin-5-N)-1H-pirrolo[2,3-(Referencia) b]piridina (559,1)
Figure imgf000086_0001
P-0180 3-[2,6-difluoro-3-[[2-fluoroetil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-(Referencia) metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (521,1)
Figure imgf000086_0002
P-0181 3-[2,6-difluoro-3-[[metil(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil]amino]benzoil]-(Referencia) 5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (556,1)
Figure imgf000086_0003
V r F P-0182 3-[2,6-difluoro-3-[[3-fluoropropil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5- /0 y T V O % r (Referencia) (2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (534,1)
n" [ T > f
N H
P-0183 5-cloro-3-[2,6-difluoro-3-[[2-metoxietil(metil)sulfamoil] (Referencia) amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (458,1)
Figure imgf000086_0004
P-0184 5-cloro-3-[2,6-difluoro-3-[[3-fluoropropil(metil)sulfamoil] (Referencia) amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (561,1)
Figure imgf000086_0005
P-0185 3-[2,6-difluoro-3-[[3-fluoropropil(metil)sulfamoil]amino]benzoil]-5-(Referencia) (2-isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (547,2)
Figure imgf000086_0006
1 F O -P-0186 3-[2,6-difluoro-3-[[[1-(metoximetil)ciclopropil]-metil-(Referencia) sulfamoil]amino]benzoil]-5-(2-isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- - V s ° r O / N~ G?f N b]piridina (571,2) f 1 ) F .. H 'o
F __ , O" P-0187 5-cloro-3-[2,6-difluoro-3-[[[1-(metoximetil)ciclopropil]-metil- ° r O G (Referencia) sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (485,1) V y C ' V f V "
P-0188 5-cloro-3-[3-[[2-ciclopropiletil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-(Referencia) benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (469,1)
Figure imgf000086_0007
P-0189 3-[3-[[2-ciclopropiletil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil] - A (Referencia) 5 -(2-isopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (555,2)
Figure imgf000086_0008
No. de Nombre (MS(ESI) [M+H+]+) Estructura
Compuesto
P-0190 5-doro-3-[2,6-difluoro-3-[[[1-(hidroximetil)cidopropN]metN-metil-(Referencia) sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (485,1)
Figure imgf000087_0001
P-0191 1-[[[3-(5-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonN)-2,4-difluoro-(Referencia) fenil]sulfamoil-metil-amino]metil]ciclopropanocarboxilato de metilo
(513,1)
Figure imgf000087_0002
,N
P-0192 5-doro-3-[3-[[2-danoetil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro- V
° r 1 J « r f (Referencia) benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (454,0) V Y f - r \ r t "
™ H
o V r ° P-0193 (5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2,6-difluoro-3-(3-(Referencia) metoxipropilsulfamoilamino)fenil]metanona (459,1) r^^ 's -N
Figure imgf000087_0003
F r o
P-0194 N-[3-(5-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-(Referencia) fenil]-4-metil-piperazina-1-sulfonamida (470,1)
Figure imgf000087_0004
P-0195 5-doro-3-[2,6-difluoro-3-[[(2-hidroxi-2-metil-propil)-metil-(Referencia) sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (473,1)
Figure imgf000087_0005
P-0196 5-doro-3-[2,6-difluoro-3-[[(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-metil-(Referencia) sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (473,1)
Figure imgf000087_0006
Figure imgf000087_0007
Figure imgf000087_0008
Figure imgf000087_0009
No. de Nombre (MS(ESI) [M+H+]+) Estructura
Compuesto
P-0200 3-[3-[[ciclobutil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(2-(Referencia) ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (539,2) A ^ x VA A
N ri H 'VT 5 - P
P-0201 5-cloro-3-[2,6-difluoro-3-[[metil(tetrahidrofuran-3-(Referencia) il)sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (471,1)
Figure imgf000088_0001
F \ P-0202 N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro- V Q r~ { (Referencia) fenil]-3-metoxi-pirrolidina-1-sulfonamida (471,1) “A A H V 0
P-0203 N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-(Referencia) fenil]-3-(metilamino)pirrolidina-1-sulfonamida (470,1)
Figure imgf000088_0002
fn__ \
P-0204 N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-(Referencia) fenil]-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-sulfonamida (484,1) Y i ( H r iW
F
P-0205 N-[3-[5-[6-(1-cianociclopropil)-3-piridil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-(Referencia) carbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (549,1)
Figure imgf000088_0003
P-0206 1-[5-[3-[2,6-difluoro-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H-(Referencia) pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-piridil]ciclopropanocarboxamida (567,2)
Figure imgf000088_0004
Fx acido 1 -[5-[3-[2,6-difluoro-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]- HO y. N 0 \ P-0207 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-2-piridil]ciclopropanocarboxflico
(Referencia) (568,1) A p N H A
P-0208 1-[4-[3-[2,6-difluoro-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-1H-(Referencia) pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxamida (566,2)
Figure imgf000088_0005
F
P-0209 acido 1-[4-[3-[2,6-difluoro-3-(pirrolidin-1-ilsulfonilamino)benzoil]-(Referencia) 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxflico (567,1)
Figure imgf000088_0006
No. de Nombre (MS(ESI) [M+H+]+) Estructura
Compuesto
Figure imgf000089_0008
P-0211 5-[5-(dimetilamino)pirazin-2-N]-3-[3-(dimetilsulfamoNamino)-2,6-(Referencia) difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (502,1)
Figure imgf000089_0001
P-0212 3-[3-(dimetilsulfamoNamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-(6-(Referencia) metoxipiridazin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (489,1)
Figure imgf000089_0002
P-0213 4-[5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoN]amino]-2,6-difluoro-benzoN]-1H-(Referencia) pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]morfolina (558,2)
Figure imgf000089_0003
F
P-0214 5-cloro-3-[2,6-difluoro-3-[[(4-fluorofenil)-metil-
Figure imgf000089_0004
(Referencia) sulfamoil]amino]benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (495,0) rr _ > / p / N_ s - N -»&
F
P-0215 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-(1-metilpirrol-3-(Referencia) il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (460,1) j ° x V Q u
■ ^ Y y s n n x N H
Figure imgf000089_0009
P-0217 5-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-(Referencia) pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]tiazol (478,1)
Figure imgf000089_0005
P-0218 3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-5-(1-(Referencia) metilimidazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (475,1)
Figure imgf000089_0006
P-0219 4-[3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-(Referencia) pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]oxazol (462,1)
Figure imgf000089_0007
No. de Nombre (MS(ESI) [M+H+]+) Estructura
Compuesto
P-0220 6-[3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-(Referencia) b]piridin-5-il]quinolina (508,1)
Figure imgf000090_0001
P-0221 6-[3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-(Referencia) b]piridin-5-il]quinazolina (509,1)
Figure imgf000090_0002
F
P-0222 6-[3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-(Referencia) b]piridin-5-il]-1,3-benzotiazol (514,1) s^ rv> VO ^ ° ' h t Nx " H
Ejemplo de Referencia 3: Preparacion de 5-ciano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0017).
Esquema 3
Figure imgf000090_0004
Figure imgf000090_0003
Sintesis de 1-[(etil(metil)sulfamoil)amino]-2,4-difluoro-benceno (10): A una disolucion de 2,4-Difluoroanilina (2,21 g, 17,13 mmoles) en in dicloroetano (10 mL) se anadieron 4-Dimetilaminopiridina (0,1 g, 0,82 mmoles), cloruro de N-etil-N-metil-sulfamoilo (2,7 g, 17,13 mmoles) y piridina (2 g, 25,28 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla resultante se vertio en una disolucion acuosa de carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa en columna de gel de silice usando 20 % a 100 % de acetato de etilo en hexano como un eluyente para proporcionar el producto deseado (10, 3,08 g, 71,8 % de rendimiento). MS (ESI) [M+H+]+ = 250,8. El espectro de 1H RMN es consistente con la estructura del compuesto.
Sintesis de 1-[(etil(metil)sulfamoil)amino]-2,4-difluoro-3-formil-benceno (11): A una mezcla de 1-[(etil(metil)sulfamoil)amino]-2,4-difluoro-benceno (10, 3,08 g, 12,31 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (25,0 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno a -78 °C se anadio n-butil litio 2,5M (n-BuLi) en THF (5 mL). La mezcla de reaccion incolora se mantuvo a -78 °C durante una hora y se anadio n-BuLi 2,5M en THF (5,4 ml) a la mezcla de reaccion. La reaccion se mantuvo a -78 °C durante 1 hr y se anadio N,N-Dimetilformamida (DMF) (1,8 mL, 23,25 mmoles). La mezcla de reaccion se volvio un solido. La mezcla de reaccion solida se agito durante aproximadamente 5 minutos para obtener una suspension de solidos. La mezcla de reaccion se mantuvo en un bano de hielo seco-acetona durante 1 hr y se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio en una disolucion acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y se purifico con cromatograffa en columna de gel de silice usando 30 % a 100 % de acetato de etilo en hexano como un eluyente para proporcionar el producto deseado (11, 1,10 g, 32,1 % de rendimiento). MS (ESI) [M+H+]+ = 278,8. El espectro de 1H Rm N es consistente con la estructura del compuesto.
Sintesis de 1-(bencenosulfonil)-5-bromo-3-yodo-pirrolo[2,3-b]piridina (12).
Figure imgf000091_0001
A una disolucion de 5-bromo-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,7 g, 8,36 mmoles) en DMF (30,0 mL) se anadio hidruro de sodio (60 %, 0,37 g, 9,2 mmoles) a temperatura ambiente. Despues de 10 minutos, se anadio cloruro de bencenosulfonilo (1,13 ml, 8,78 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro, se filtro y se lavo con acetato de etilo para obtener el producto deseado 12 como un solido blanco (2,70 g). El lfquido madre se purifico con cromatograffa en columna de gel de silice usando 20 % a 100 % de acetato de etilo en hexano como un eluyente para proporcionar producto adicional (0,90 g). El rendimiento combinado es 93,0 %. MS (ESI) [M+H+]+ = 464,1. El espectro de 1H RMN es consistente con la estructura del compuesto.
Sintesis de 1-(bencenosulfonil)-5-bromo-3-[[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-fenil]-hidroximetil]pirrolo[2,3-b]piridina (13):
Etapa 1: A una disolucion de 1-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,4-difluoro-3-formil-benceno (11, 0,76 g, 2,73 mmoles) en THF (5 mL), bajo nitrogeno a -78 °C, se anadio bromuro de mesitilmagnesio 1 M en THF (2,8 ml). La disolucion de reaccion se agito durante 40 minutos.
Etapa 2: A 1-(bencenosulfonil)-5-bromo-3-yodo-pirrolo[2,3-b]piridina (17, 1,76 g, 3,79 mmoles) en THF (10 mL), bajo una atmosfera de nitrogeno a -40 °C, se anadio una disolucion de i-PrMgCl (2,0 M en THF, 1,9 mL). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta 5 °C en 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio hasta -40 °C y se anadio la disolucion de reaccion de la etapa 1. La mezcla de reaccion resultante se dejo calentar hasta temperatura ambiente en 1 hr, se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se concentro y se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice usando 20 % a 100 % de acetato de etilo en hexano como un eluyente para proporcionar el producto deseado (13, 1,10 g, 65,4 %). MS (ESI) [M+H+]+ = 614,7 y 616,7. El espectro de 1H RMN es consistente con la estructura del compuesto.
Sintesis de 1-(bencenosulfonil)-5-ciano-3-[[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-fenil]-hidroximetil]pirrolo[2,3-b]piridina (14): A 1-(bencenosulfonil)-5-bromo-3-[[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-fenil]-hidroxi-metil]pirrolo[2,3-b]piridina (13, 500 mg, 0,81 mmoles) se anadieron cianuro de cinc (0,05 ml, 0,77 mmoles), cinc, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (90 mg, 0,09 mmoles), 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (90 mg, 0,16 mmoles), y DMF (10 ml) bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento hasta 120 °C toda la noche. La mezcla de reaction resultante se vertio en una disolucion acuosa de carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro y se purifico con cromatografia en columna de gel de sflice usando 20 % a 100 % de acetato de etilo en hexano como un eluyente para proporcionar el producto deseado (14, 0,20 g, 43,8 % de rendimiento). MS (ESI) [M+H+]+ = 562,0. El espectro de 1H RMN es consistente con la estructura del compuesto.
Smtesis de 1-(bencenosulfonM)-5-ciano-3-[3-[[etfl(metfl)sulfamofl]ammo]-2,6-difluoro-benzofl]pirrolo[2,3-b]piridina (15): A 1-(bencenosulfonil)-5-ciano-3-[[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-fenil]-hidroximetil]pirrolo[2,3-b]piridina (14, 0,2 g, 0,36 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se anadio Peryodinano de Dess-Martin (0,18 g, 0,43 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice usando 25 % a 100 % de acetato de etilo en hexano como un eluyente para proporcionar el producto deseado (15, 170 mg, 85,3 % de rendimiento). MS (ESI) [M+H+]+ = 560,5. El espectro de 1H RMN es consistente con la estructura del compuesto.
Smtesis de 5-ciano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0017): A 1-(bencenosulfonil)-5-ciano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]pirrolo[2,3-b]piridina (15, 0,17 g, 0,3 mmoles) en t Hf (10 mL) se anadio fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) (0,19 g, 0,61 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reaccion resultante se vertio en una disolucion acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se concentro y se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice usando 2 % a 10 % de metanol en cloruro de metileno como un eluyente para proporcionar el producto (P­ 0017, 74,5 mg, 58,5 % de rendimiento). MS (ESI) [M+H+]+ = 420,1. El espectro de 1H r Mn es consistente con la estructura del compuesto.
Los siguientes compuestos se prepararon segun los protocolos mostrados en el Ejemplo 3 y el Esquema 3.
5-cloro-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, (P-0012),
N-[2,4-difluoro-3-(5-fluoro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0013),
5-cloro-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0018),
N-[2-fluoro-3-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0023).
5-bromo-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0038),
5-ciano-3-[3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0039).
La siguiente tabla proporciona estructuras de determinados compuestos de la presente invention y la masa observada. Los espectros de 1H RMN fueron consistentes con las estructuras de los compuestos.
Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado
P-0012 (Referencia)
Figure imgf000092_0001
428,9
P-0015 (Referencia)
Figure imgf000092_0002
551,1
P-0018 (Referencia)
Figure imgf000092_0003
410,9
P-0023 (Referencia)
Figure imgf000092_0004
402,9
Compuestos MS(ESI) [M+H+]+ observado
P-0038 (Referencia)
Figure imgf000093_0001
455,0
P-0039 (Referencia)
Figure imgf000093_0002
454,9 y 456,9
Ejemplo de Referencia 4: Preparacion de N-[3-[4-(ciclopropNmetNammo)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridma-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0016).
Esquema 4
Figure imgf000093_0003
Etapa 1 -Smtesis de cloruro de 2,6-difluoro-3-nitrobenzoilo (2): En un matraz redondo, al acido 2,6-difluoro-3-nitrobenzoico (5,5 g, 0,03 moles) se anadio cloruro de tionilo (20 mL, 0,27 moles) y N,N-Dimetilformamida (100 pl, 0,001 moles). La mezcla de reaccion se puso en un bano de aceite a 80 °C durante 4 hrs. Todos los volatiles se eliminaron y el residuo se desproveyo de tolueno dos veces y se seco en alto vado para proporcionar un liquido aceitoso amarillo (2, 5,95 g, 99 %). Se usara tal cual.
Etapa 2 - Smtesis de (2,6-difluoro-3-nitro-fenil)-(5-fluoro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (18): En un vial, se enfrio 5-fluoro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (450 mg, 1,72 mmoles) en un bano de hielo-agua y se anadio acido trifluorometanosulfonico (1,52 ml, 17,17 mmoles). La reaccion se agito en un bano de hielo-agua durante 5 minutos y se siguio por la adicion de cloruro de 2,6-difluoro-3-nitrobenzoilo (2, 500mg, 2,26 mmoles). La mezcla de reaccion resultante se agito en un bano de hielo-agua durante 20 min y se calento hasta temperatura ambiente. Despues de 24 hrs a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se paro con 5 mL de metanol y se agito a r.t. durante 1 hr. La mezcla se vertio en una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco con MgSO4. Los volatiles se eliminaron en vado. El residuo se suspendio en acetonitrilo y se sonico durante 45 mins. El material precipitado se recogio por filtracion y se lavo con acetonitrilo. El producto deseado (18, 532 mg, 69 %) fue un solido oscuro. MS (ESI) [M+H+]+ = 447,8.
Etapa 3 - Preparacion de (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-fluoro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (19): En un matraz redondo, a (2,6-difluoro-3-nitro-fenil)-(5-fluoro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (0,53 g, 0,001 moles) se anadio EtOH (50 ml) y cloruro de estano(II) (788 mg, 4,16 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante el fin de semana. La mezcla de reaccion se trato con 50 mL de agua y 50 mL de bicarbonato de sodio saturado. Se anadio acetato de etilo adicional (20 mL) y la suspension lechosa se trato con celite y se mezclo bien antes de filtrarla. Al filtrado se anadio salmuera para proporcionar capas claras que se separaron. La capa organica se lavo con agua y salmuera y se seco con MgSO4. Los volatiles se eliminaron en vado. El producto deseado se aislo por cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/Hexano, gradiente 0-80 %) como un solido blanquecino (19, 365 mg, 73 %). MS (ESI) [M+H+]+ = 417,9.
Etapa 4 - Preparacion de N-[2,4-difluoro-3-(5-fluoro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil) fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0015): En un matraz redondo, se disolvio (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-fluoro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (19, 180 mg, 0,43 mmoles) en 4 mL de THF y se anadio piridina (106 pl, 1,29 mmoles) y cloruro de pirrolidina-1-sulfonilo (110 mg, 0,65 mmoles). La disolucion se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 90 hrs. A la mezcla de reaccion se anadio agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera y se seco con MgSO4. Los volatiles se eliminaron en vado. El producto deseado se aislo por cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/Hexano, gradiente 0-80 %) como un solido amarillo claro (P-0015, 99 mg, 41 %). MS (ESI) [M+H+]+ = 551,1.
Etapa 5 - Preparacion de N-[3-[4-(cidopropNmetNammo)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridma-3-carbonN]-2,4-difluoro-fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (P-0016): A N-[2,4-difluoro-3-(5-fluoro-4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)fenil]pirrolidina-1-sulfonamida (95mg, 0,17 mmoles) en alcohol isopropflico (2 ml) se anadio ciclopropilmetanamina (0,5 mL, 49,11mg, 0,69 mmoles). La disolucion resultante se agito a 90 °C toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro en vad o y se purifico por gel de sflice mediante un cartucho de 8 g usando EtOAc/Hexano (gradiente 0-65 %) como un eluyente. El producto resultante se purifico adicionalmente por HPLC prep. Las fracciones puras se combinaron y se secaron en un liofilizador. El producto deseado se obtuvo como un solido oscuro (P-0016, 6,5 mg, 7,6 % de rendimiento). MS (ESI) [M+H+]+ = 494,4. El espectro de H1 RMN(THF-ds) es consistente con la estructura del compuesto.
Ejemplo de Referencia 5: Smtesis de N-(2-Cloro-5-{3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonNammo)-benzoM]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-piridin-3-il)-bencenosulfonamida 25
Se preparo N-(2-Cloro-5-{3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-piridin-3-il)-bencenosulfonamida 7 en seis etapas a partir de 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 1 como se muestra en el Esquema 1.
Esquema 5
Figure imgf000094_0001
Etapa 1 - Preparacion de 2,6-Difluoro-3-nitro-fenil)-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (21):
A 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (20, 0,5 g, 2 mmoles) en nitrometano (11 mL) se anadio tricloruro de aluminio (1,64 g, 12 mmoles). La mezcla se volvio clara instantaneamente. La disolucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se anadio entonces cloruro de 2,6-difluoro-3-nitro-benzoilo (0,681 g, 3 mmoles) en nitrometano. La mezcla de reaccion se agito a 45 °C toda la noche. La reaccion se paro con metanol. Despues de unos pocos minutos, algunos solidos sedimentaron. Los solidos se recogieron por filtracion, y era un producto limpio (21, 0,58 g). Se obtuvo producto adicional a partir del filtrado mediante cromatograffa (elrnda con acetato de etilo y diclorometano).
Preparacion de cloruro de 2,6-Difluoro-3-nitro-benzoilo: Al acido 2,6-difluoro-3-nitrobenzoico (2 g, 1 mmol) se anadio cloruro de tionilo (0,9 mL, 12 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 57 °C toda la noche. Despues de eliminar el disolvente, el residuo se desproveyo una vez de tolueno. Esto proporciono un aceite marron que se evaluo por RMN que indico la conversion completa al cloruro de acido (18 g, 99 %). Este material se uso tal cual, sin purificacion.
Etapa 2 - Preparacion de (3-Amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (22):
A una suspension de 2,6-difluoro-3-nitro-fenil)-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (0,123 g, 0,287 mmoles) en acetato de etilo (5 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) se anadio cloruro estanoso, dihidrato (0,223 g, 1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se vertio en una mezcla de 25 mL de agua y 25 mL de bicarbonato de sodio saturado. Esta mezcla lechosa se filtro a traves de un lecho de Celite, y el lecho de Celite se lavo con algo de acetato de etilo. Las dos capas del filtrado se separaron. La capa organica se recogio, se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del agente de secado y disolvente, el residuo se purifico por cromatograffa (elrnda con acetato de etilo y diclorometano) para proporcionar producto solido (22, 0,1 g, 87 %).
Etapa 3 - Preparacion de [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del acido isobutano-1-sulfonico (23):
Una mezcla de (3-Amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (47 mg, 0,13 mmoles), cloruro de isobutano-1-sulfonilo (62 mg, 0,4 mmoles), y piridina (0,5 mL, 6 mmoles), en tetrahidrofurano (3 mL) se irradio en microondas a 130 °C durante 10 minutos. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y despues se lavo con agua, salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del agente de secado y disolvente, el residuo se purifico por cromatograffa (elrnda con hexanos y acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (23, 24 mg, 36 %).
Etapa 4 - Preparacion de {2,4-difluoro-3-[5-(4,4,5,5-tetrametN-[1,3,2]dioxaborolan-2-M)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida del acido isobutano-1-sulfonico (24):
A una suspension del compuesto 23, una cantidad apropiada de bis(pinacolato)diboro, y acetato de potasio en 1,4-dioxano anhidro o un disolvente apropiado se anade [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (complejo con diclorometano 1:1). La suspension se calienta en un bano de aceite durante 2 a 24 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluye con acetato de etilo, se filtra a traves de una almohadilla de Celite, y se concentra. El residuo se purifica por cromatograffa para proporcionar {2,4-difluoro-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-fenil}-amida del acido isobutano-1-sulfonico (24).
Etapa 5 - Preparacion de {3-[5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del acido isobutano-1-sulfonico (25):
A una mezcla del compuesto 24, bromuro de fenilo y una cantidad apropiada de carbonato de cesio en 1,4-dioxano anhidro o un disolvente apropiado se anade una cantidad apropiada de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. La mezcla se calienta entonces en un bano de aceite durante 2 a 48 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluye con acetato de etilo o un disolvente apropiado, se filtra a traves de Celite, y se concentra. El residuo se purifica por cromatograffa para proporcionar {3-[5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida del acido isobutano-1-sulfonico (25).
Ejemplo de Referencia 6: Preparacion del compuesto 30
El compuesto 30 se prepara en cuatro etapas a partir de 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 1 como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 6
Figure imgf000095_0001
Etapa 1 - Preparacion del compuesto 27:
A 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (20) en nitrometano o un disolvente apropiado se anade una cantidad apropiada de tricloruro de aluminio. La disolucion resultante se agita a temperature ambiente durante 1 a 24 horas (se calienta en un bano de aceite si es necesario). A esta mezcla se anade entonces una cantidad apropiada de cloruro de benzoilo en nitrometano o un disolvente apropiado. La mezcla de reaccion se calienta en un bano de aceite durante 2 a 48 horas. La reaccion se para con metanol o un disolvente apropiado. El precipitado se recoge por filtracion, y se purifica por cromatograffa para proporcionar el compuesto 27.
Etapa 2 - Preparacion del compuesto 28:
A una suspension del compuesto 20 en un disolvente apropiado se anade una cantidad apropiada de cloruro estanoso. La mezcla de reaccion se calienta en un bano de aceite durante 2 a 48 horas. La mezcla de reaccion se vierte en una mezcla de agua y bicarbonato de sodio saturado. Esta mezcla lechosa se filtro a traves de un lecho de Celite, y el lecho de Celite se lavo con un disolvente apropiado. Las capas organicas se recogieron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del agente de secado y disolvente, el residuo se purifica por cromatograffa para proporcionar el compuesto 28.
Etapa 3 - Preparacion del compuesto 29:
Una mezcla del compuesto 28, un cloruro de sulfonilo apropiado, y una cantidad apropiada de piridina en un disolvente apropiado se irradia en microondas por encima de 50 °C durante 10 a 60 minutos. La mezcla se diluye con un disolvente apropiado y despues se lava con agua, salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del agente de secado y disolvente, el residuo se purifica por cromatograffa para proporcionar el compuesto 29.
Etapa 4 - Preparacion del compuesto 30:
A una mezcla del compuesto 29, un acido boronico o un ester boronico apropiado y una cantidad apropiada de carbonato de cesio en 1,4-dioxano anhidro o un disolvente apropiado se anade una cantidad apropiada de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. La mezcla se calienta entonces en un bano de aceite durante 2 a 48 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluye con acetato de etilo o un disolvente apropiado, se filtra a traves de Celite, y se concentra. El residuo se purifica por cromatograffa para proporcionar el compuesto 30. Cuando el acido boronico o un ester boronico no esta disponible comercialmente, el acido o ester boronico del compuesto 29 se prepara segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 4. El compuesto 30 se prepara entonces segun el procedimiento mencionado anteriormente a partir de acido o ester boronico del compuesto 29 y un haluro apropiado.
Ejemplo de Referencia 7: Preparacion del compuesto 30
El compuesto 30 tambien puede prepararse en tres etapas a partir de 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 11 como se muestra en el Esquema 3.
Esquema 7
Figure imgf000096_0001
A una mezcla del compuesto 27, un acido boronico o un ester boronico apropiado y una cantidad apropiada de carbonato de cesio en 1,4-dioxano anhidro o un disolvente apropiado se anade una cantidad apropiada de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. La mezcla se calienta entonces en un bano de aceite durante 2 a 48 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluye con acetato de etilo o un disolvente apropiado, se filtra a traves de Celite, y se concentra. El residuo se purifica por cromatograffa para proporcionar el compuesto 31. Cuando el acido boronico o un ester boronico no esta disponible comercialmente, el acido o ester boronico del compuesto 27 se prepara segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 4. El compuesto 31 se prepara entonces segun el procedimiento mencionado anteriormente a partir de acido o ester boronico del compuesto 27 y un haluro apropiado.
Etapa 2 - Preparacion del compuesto 32:
A una suspension del compuesto 31 en un disolvente apropiado se anade una cantidad apropiada de cloruro estanoso. La mezcla de reaccion se calienta en un bano de aceite durante 2 a 48 horas. La mezcla de reaccion se vierte en una mezcla de agua y bicarbonato de sodio saturado. Esta mezcla lechosa se filtro a traves de un lecho de celite, y el lecho de celite se lavo con un disolvente apropiado. Las capas organicas se recogieron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del agente de secado y disolvente, el residuo se purifica por cromatograffa para proporcionar el compuesto 32.
Etapa 3 - Preparacion del compuesto 30:
Una mezcla del compuesto 32, un cloruro de sulfonilo apropiado, y una cantidad apropiada de piridina en un disolvente apropiado se irradia en microondas por encima de 50 °C durante 10 a 60 minutos. La mezcla se diluye con un disolvente apropiado y despues se lava con agua, salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del agente de secado y disolvente, el residuo se purifica por cromatograffa para proporcionar el compuesto 30.
Ejemplo de Referencia 8: Preparacion del compuesto 34
El compuesto 34 se prepara en dos etapas a partir de 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 1 como se muestra en el Esquema 8.
Esquema 8.
Figure imgf000097_0001
A 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (20) en nitrometano o un disolvente apropiado se anade una cantidad apropiada de tricloruro de aluminio. La disolucion resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 a 48 horas (se calienta en un bano de aceite si es necesario). A esta mezcla se anade entonces una cantidad apropiada de cloruro de benzoilo en nitrometano o un disolvente apropiado. La mezcla de reaccion se calienta en un bano de aceite durante 2 a 48 horas. La reaccion se para con un disolvente apropiado. El precipitado se recoge por filtracion, y se purifica por cromatograffa para proporcionar el compuesto 33.
Etapa 2 - Preparacion del compuesto 34:
A una mezcla del compuesto 33, un acido boronico o un ester boronico apropiado y una cantidad apropiada de carbonato de cesio en 1,4-dioxano anhidro o un disolvente apropiado se anade una cantidad apropiada de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. La mezcla se calienta entonces en un bano de aceite durante 2 a 48 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluye con acetato de etilo o un disolvente apropiado, se filtra a traves de Celite, y se concentra. El residuo se purifica por cromatograffa para proporcionar el compuesto 34.
Cuando el acido boronico o un ester boronico no esta disponible comercialmente, el acido o ester boronico del compuesto 33 se prepara segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, etapa 4. El compuesto 34 se prepara entonces segun el procedimiento mencionado anteriormente a partir de acido o ester boronico del compuesto 33 y un haluro apropiado.
Ejemplo de Referencia 9: Preparacion de 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-(5-etoxipirazin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (37).
Esquema 9.
Figure imgf000098_0001
Etapa 1.
En un vial de microondas, se puso 5-bromo-3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 35 (70 % pura, 200 mg, 0,3 mmoles) con 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (216,75 mg, 0,85 mmoles) y se anadio acetato de potasio (100 mg, 1,02 mmoles) seguido de complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (50 mg, 0,06 mmoles). Se anadio 1,4-dioxano (3 mL) y la mezcla se irradio en un reactor de microondas a 145 °C durante 45 minutos. La formacion del intermedio 36 se confirmo por LCMS. MS ESI [M+H+]+ = 506,95 [M-H+]- = 504,85.
Etapa 2.
Se anadio 2-Bromo-5-etoxipirazina (200 mg, 0,99 mmoles) en 1,5 mL de 1,4-dioxano en la mezcla de reaccion, preparada en la etapa 1, seguido de la adicion de complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (50 mg, 0,06 mmoles) y carbonato de potasio 1M en agua (1,3 ml). La reaccion se irradio en un reactor de microondas a 135 °C durante 10 minutos. Despues de enfriar, la reaccion se puso en salmuera y HCl 1N; la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del agente de secado y disolvente, el residuo se purifico por cromatograffa en gel de silice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo: hexanos (10-100 %) para proporcionar 3-[3-(dimetilsulfamoilamino)-2,6-difluoro-benzoil]-5-(5-etoxipirazin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 37 (16 mg, 10,2 %). ESI [M+H+]+ = 503,0 [M-H+]- = 501,1.
Ejemplo 10: Propiedades de los Compuestos
Mientras la actividad inhibidora de los compuestos sobre cualquier quinasa Raf es importante para su actividad en el tratamiento de enfermedades, los compuestos descritos en la presente memoria muestran propiedades favorables que tambien proporcionan ventajas como un producto farmaceutico.
Los ensayos para determinar la actividad bioqmmica y basada en celulas son conocidos en la tecnica, por ejemplo, como se describe en la publicacion PCT WO 2007/002433, que se refiere a dichos ensayos. Por ejemplo, los valores CI 50 de la actividad bioqufmica se determinan respecto a la inhibicion de la actividad de la quinasa B-Raf V600E o actividad de la quinasa p-Erk, en donde la inhibicion de la fosforilacion de un sustrato peptfdico se mide como una funcion de la concentracion de compuesto. Los compuestos que se van a ensayar se diluyen en dimetil sulfoxido hasta una concentracion de 0,1 mM. Estos se diluyen de forma seriada, 15 pL en 30 pL de dimetil sulfoxido, siete veces en placas de 96 pocillos para un total de 8 puntos de dilucion, y para cada punto de dilucion, se anade 1 pL a un pocillo de una placa de ensayo. Las placas se preparan de manera que cada pocillo en una placa de 384 pocillos contiene 1 pL de compuesto en un volumen de 10 pL con 0,1 ng de enzima Raf (es decir, cualquiera de B-Raf, c-Raf-1 o B-Raf V600E, Upstate Biotechnology o se prepara por metodos conocidos para un experto en la tecnica), HEPES 50 mM, pH 7,0, NaCl 50 mM, MgCh 2 mM, MnCh 1 mM, 0,01 % de Tween-20, DTT 1 mM, y biotina-MEKl 100 nM como sustrato. La reaccion se inicia con la adicion de 10 pL de ATP 200 pM (es decir, ATP 100 pM final). Despues de la incubacion de la reaccion de quinasa durante 45 minutos a temperatura ambiente, se anaden 5 pL/pocillo de Disolucion de Parada (Hepes 25 mM pH 7,5, EDTA 100 mM, 0,01 % de BSA con lechos donantes (lechos recubiertos con estreptavidina, Perkin Elmer), lechos aceptores (recubiertos con Protema A, Perkin Elmer), y anticuerpo anti MEK1/2 fosforilado (CellSignal), cada uno a una concentracion final de 10 pg/mL). Las placas se incuban durante 3 horas a temperatura ambiente y se leen en un lector Envision (Perkin Elmer). La fosforilacion de Mek1 da como resultado la union del anticuerpo anti MEK1/2 fosforilado y la asociacion de los lechos donantes y aceptores de manera que la senal se correlaciona con la actividad quinasa. La senal frente a la concentracion de compuesto se usa para determinar la CI50.
Los compuestos se evaluan en una variedad de ensayos basados en celulas. Por ejemplo, lmeas celulares humanas con la mutacion V600E en B-Raf (melanoma A375, melanoma SKMEL3, y adenocarcinoma de colon COLO205), asf como lmeas celulares tumorogenicas con B-RAF de tipo salvaje (adenocarcinoma de colon SW620) o con mutaciones Ras (melanoma SKMEL2 y melanoma IPC298). Pueden usarse ensayos similares para evaluar lmeas celulares tumorogenicas adicionales con mutaciones Ras, incluyendo, pero no limitado a, M202, M207, M243, M244, M296, S117, HCT116, HCT15, DLD1, MiaPaCa, A549, NCI-H23, NCI-H460, HOP62, MDA-MB231, Hs-578T, HL60, MOLT-4, y CCRF-CEM.
En el dfa 1, las celulas se cuentan, despues se centrifugan en un tubo conico durante 5 minutos a 1.000 rpm. El sobrenadante se retira y las celulas se resuspenden como sigue:
SW620 (no. de catalogo de ATCC, CCL-27): resuspender en medio de Leibovitz L-15, L-glutamina 2 mM, 10 % de suero fetal bovino hasta 6 X 104 celulas/mL.
A375 (no. de catalogo de ATCC, CRL-1619): resuspender em medio de Eagle modificado por Dulbecco, L-glutamina 4 mM, 4,5 g/L de D-glucosa, 10 % de suero fetal bovino hasta 6 X 104 celulas/mL.
COLO205 (no. de catalogo de ATCC, CCL-222): resuspender en RPMI 1640, L-glutamina 2 mM, 1,5 g/L de bicarbonato de sodio, 4,5 g/L de D-glucosa, HEPES 10 mM, piruvato de sodio 1,0 mM, 10 % de suero fetal bovino hasta 6 X 104 celulas/mL.
SKMEL2 (no. de catalogo de ATCC, HTB-68): resuspender en medio esencial mmimo de Eagle, L-glutamina 2 mM, 1,5 g/L de bicarbonato de sodio, aminoacidos no esenciales 0,1 mM, piruvato de sodio 1,0 mM, 10 % de suero fetal bovino hasta 6 X 104 celulas/mL.
SKMEL3 (no. de catalogo de ATCC, HTB-69): resuspender en medio McCoy 5A, L-glutamina 1,5 mM, 15 % de suero fetal bovino hasta 6 X 104 celulas/mL.
IPC298 (no. de catalogo de DSMZ, ACC 251): resuspender en medio RPMI 1640, L-glutamina 2 mM, 10 % de suero fetal bovino hasta 6 X 104 celulas/mL.
Las celulas se siembran en placas, 50 pL en cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Corning 3610) y se incuban a 37 °C en 5 % de CO2 toda la noche, las celulas se siembran en placas a una concentracion fial de celulas como sigue:
SW620: 5.000 celulas por pocillo.
A375: 2.000 celulas por pocillo.
COLO205: 2.000 celulas por pocillo.
SKMEL2: 2.000 celulas por pocillo.
SKMEL3: 3.000 celulas por pocillo.
IPC298: 2.000 celulas por pocillo.
En el dfa 2, el compuesto a una concentracion maxima de 5 mM se diluye de forma seriada 1:3 (p. ej., 10 pL con 30 pL de dimetil sulfoxido) para una titulacion de 8 puntos en total con DMSO como un control. Una parte almuota de 1 pL de cada punto de dilucion y control se anade a 249 pL de medio de crecimiento y se anaden 50 pL a un pocillo que contiene celulas, proporcionando una concentracion de compuesto 10 pM en el punto de concentracion maxima. Las celulas se incuban durante 3 dfas a 37 °C en 5 % de CO2.
En el dfa 5, el Sistema de Ensayo de Luminiscencia de 1 etapa ATPlite (Perkin Elmer # 6016739) se pone a temperatura ambiente junto con los cultivos celulares. Se anaden 25 pL de ATPlite a cada pocillo, se agita durante 2 minutos, y las celulas se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos, entonces la luminiscencia se lee en un lector Safire. La luminiscencia medida se correlaciona directamente con el numero de celulas, de manera que se usa la lectura como una funcion de la concentracion de compuesto para determinar el valor CI50.
B9 es una lmea celular de carcinoma de celulas escamosas que expresa HRAS activado, que se aislo de un modelo de raton de carcinogenesis de la piel inducida por DMBA/TPA (Stoler, et al. The Journal of Cell Biology, 1993, 122(5), 1103-17). IPC-298 es una lmea celular de melanoma humano que expresa NRAS activado (Aubert, et al. International Journal of Cancer, 1993, 54(5), 784-92). Para determinar si los compuestos inducen ERK y MEK fosforiladas, las celulas se siembran en placas en una placa de 96 pocillos y se tratan con una titulacion de 8 puntos de compuesto durante una hora a 37 °C. El medio se retira entonces y las celulas se incuban con tampon de lisis que contiene inhibidores de proteasas y fosfatasas. Se detectan ERK y MEK fosforilados en los lisados resultantes usando la tecnologfa AlphaScreen™. Para detectar ERK fosforilado, los lisados celulares se incuban con lechos donantes recubiertos con estreptavidina, lechos aceptores de IgG antiraton, un anticuerpo de conejo anti-ERK1/2 biotinilado, y un anticuerpo de raton que reconoce ERK1/2 solo cuando esta fosforilado en Thr202 y Tyr204. El anticuerpo de ERK1/2 biotinilado se unira tanto a los lechos donantes recubiertos con estreptavidina como a ERK1/2 (independientemente de su estado de fosforilacion), y el anticuerpo de fosfo-ERK1/2 se unira a los lechos aceptores y a ERK1/2 que esta fosforilado en Thr202/Tyr204. La excitacion de los lechos con luz laser a 680 nm produce singlete de oxfgeno, que se apantalla rapidamente a no ser que los lechos se encuentren muy proximos. Cuando ERK esta fosforilado, ambos anticuerpos pueden unirse a la misma protema, acercando mucho los lechos donantes y aceptores, produciendo una senal que puede medirse a 580 nm. La fosforilacion de MEK se detecta usando una estrategia similar, solo con anticuerpos dirigidos frente a MEK1/2 total y MEK1/2 que esta fosforilado en Ser217 y Ser221.
Se entiende que los resultados de estos ensayos pueden variar al variarse las condiciones de los ensayos. Los niveles de inhibicion determinados en las condiciones descritas en la presente memoria representan una actividad relativa para los compuestos ensayados en las condiciones espedficas empleadas. Es probable que los ensayos basados en celulas muestren variabilidad debido a la complejidad del sistema y la sensibilidad del mismo a cualquier cambio en las condiciones del ensayo. Como tal, algo de nivel de inhibicion en los ensayos basados en celulas es indicativo de que los compuestos tienen algo de actividad inhibidora para esas celulas, mientras la ausencia de inhibicion por debajo del umbral de la concentracion mas alta ensayada no indica necesariamente que el compuesto no tenga actividad inhibidora en las celulas, solo que en las condiciones ensayadas, no se observa inhibicion. En algunos casos, los compuestos no se ensayaron en todos los ensayos, o los resultados de los ensayos no fueron validos, como se indica por NA en las siguientes tablas.
La siguiente tabla proporciona datos que indican la actividad de activacion celular de B-Raf V600E e IPC-298_P-ERK, actividad de inhibicion del crecimiento celular de A375_P-ERK y COLO205 para compuestos ejemplares como se describe en la presente memoria:
Numero de compuesto Actividad bioqmmica (CI50 pM) Actividad celular Actividad celular (CE50 pM) (CI5 0 PM)
V600E IPC-298_P-ERK A375 COLO205
P-0012 < 0,1 > 10 < 1 > 1
P-0013 < 0,1 > 10 < 1 > 1
P-0014 < 0,1 > 8 < 1 < 1
P-0015 < 0,1 > 10 < 1 > 1
P-0016 < 0,1 NA < 1 < 1
P-0017 < 0,1 > 10 < 1 > 1
P-0018 < 0,1 > 10 < 1 > 1
P-0019 < 0,1 > 10 < 1 > 1
P-0020 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0021 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0022 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0023 < 0,1 > 10 < 1 > 1
P-0024 < 0,1 > 10 < 1 > 1 Numero de compuesto Actividad bioqmmica (CI50 pM) Actividad celular Actividad celular (CE50 pM) (CI50 pM)
V600E IPC-298_P-ERK A375 COLO205 P-0025 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0026 > 0,1 > 10 > 1
P-0027 < 0,1 NA < 1 < 1
P-0028 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0029 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0030 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0031 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0032 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0033 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0034 < 0,1 > 10 < 1 > 1
P-0035 < 0,1 > 10 < 1 > 1
P-0036 < 0,1 > 10 < 1 > 1
P-0037 < 0,1 > 10 < 1 > 1
P-0038 < 0,1 > 10 < 1 > 1
P-0039 < 0,1 > 10 < 1 > 1
P-0040 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0041 > 0,1 > 10 > 1
P-0042 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0043 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0044 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0045 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0046 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0047 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0048 < 0,1 > 10 < 1
P-0049 < 0,1 > 4 < 1 < 1 Numero de compuesto Actividad bioqmmica (CI50 pM) Actividad celular Actividad celular (CE50 pM) (CI50 pM)
V600E IPC-298_P-ERK A375 COLO205 P-0050 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0051 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0052 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0053 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0054 < 0,1 > 1 < 1 > 1
P-0055 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0056 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0057 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0058 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0059 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0060 < 0,1 > 2 < 1 < 1
P-0061 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0062 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0063 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0064 < 0,1 > 10 < 1 < 1
P-0065 < 0,1 < 1 > 1
P-0066 < 0,1 < 1 < 1
P-0067 < 0,1 < 1 > 1
P-0068 < 0,1
P-0069 < 0,1
P-0070 > 0,1 < 1 > 1
P-0071 > 0,1 < 1 > 1
P-0072 > 0,1 < 1 > 1
P-0073 > 0,1 < 1 > 1
P-0074 > 0,1 < 1 > 1 Numero de compuesto Actividad bioqmmica (CI50 pM) Actividad celular Actividad celular (CE50 pM) (CI50 pM)
V600E IPC-298_P-ERK A375 COLO205 P-0075 > 0,1 < 1 > 1
P-0076 < 0,1 < 1 < 1
P-0077 < 0,1 < 1 < 1
P-0078 < 0,1 < 1 > 1
P-0079 < 0,1 < 1 < 1
P-0080 < 0,1 < 1 > 1
P-0081 < 0,1 < 1 < 1
P-0082 < 0,1 < 1 < 1
P-0083 < 0,1 < 1 < 1
P-0084 < 0,1 < 1 < 1
P-0085 < 0,1 < 1 > 1
P-0086 < 0,1 < 1 < 1
P-0087 < 0,1 < 1 < 1
P-0088 < 0,1 < 1 > 1
P-0089 < 0,1 < 1 > 1
P-0090 < 0,1 < 1 < 1
P-0091 < 0,1 < 1 < 1
P-0092 < 0,1 < 1 < 1
P-0093 < 0,1 < 1 < 1
P-0094 < 0,1 < 1 < 1
P-0095 < 0,1 < 1 < 1
P-0096 < 0,1 < 1 < 1
P-0097 < 0,1 < 1 < 1
P-0098 < 0,1 < 1 < 1
P-0099 < 0,1 < 1 > 1 Numero de compuesto Actividad bioqmmica (CI50 pM) Actividad celular Actividad celular (CE50 pM) (CI50 pM)
V600E IPC-298_P-ERK A375 COLO205 P-0100 < 0,1 < 1 > 1
P-0101 < 0,1 < 1 > 1
P-0102 < 0,1 < 1 > 1
P-0103 < 0,1 < 1 < 1
P-0104 < 0,1 < 1 < 1
P-0105 < 0,1 < 1 < 1
P-0106 < 0,1 < 1 < 1
P-0107 < 0,1 < 1 < 1
P-0108 < 0,1 < 1 > 1
P-0109 < 0,1 < 1 < 1
P-0235 < 0,1 < 1 < 1
P-0236 < 0,1 < 1 < 1
P-0237 < 0,1 < 1 < 1
P-0238 < 0,1 < 1 < 1
P-0239 < 0,1 < 1 < 1
P-0240 < 0,1 < 1 < 1
P-0241 < 0,1 < 1 < 1
P-0242 < 0,1 > 1 > 1
P-0243 < 0,1 > 1 > 1
P-0244 < 0,1 > 1 > 1
P-0245 < 0,1 < 1 < 1
P-0246 < 0,1 > 1 > 1
P-0247 < 0,1 < 1 < 1
P-0248 < 0,1 < 1 < 1
P-0249 < 0,1 < 1 < 1 Numero de compuesto Actividad bioqmmica (CI50 pM) Actividad celular Actividad celular (CE50 pM) (CI50 pM)
V600E IPC-298_P-ERK A375 COLO205 P-0251 < 0,1 > 1 > 1
P-0252 < 0,1 < 1 < 1
P-0253 < 0,1 > 1 > 1
P-0254 < 0,1 < 1 < 1
P-0255 < 0,1 < 1 < 1
P-0256 < 0,1 < 1 < 1
P-0257 > 0,1 > 1
P-0258 < 0,1 < 1 < 1
P-0259 < 0,1 < 1 < 1
P-0260 < 0,1 < 1 < 1
P-0261 < 0,1 < 1 < 1
P-0262 < 0,1 < 1 < 1
P-0263 < 0,1 < 1 < 1
P-0264 < 0,1 < 1 < 1
P-0265 < 0,1 > 2 < 1 < 1
P-0266 < 0,1 < 1 < 1
P-0267 > 0,1
P-0268 < 0,1 < 1 < 1
P-0269 < 0,1 < 1 < 1
P-0270 < 0,1 < 1 < 1
P-0271 < 0,1 < 1 < 1
P-0272 > 0,1
P-0273 < 1 < 1
P-0274 < 0,1 < 1 > 1
P-0275 < 0,1 < 1 < 1 Numero de compuesto Actividad bioqmmica (CI50 pM) Actividad celular Actividad celular (CE50 pM) (CI50 pM)
V600E IPC-298_P-ERK A375 COLO205 P-0276 < 0,1 < 1 > 1
P-0277 > 0,1 < 1 < 1
P-0279 < 0,1 > 1 < 1
P-0280 < 1 < 1
P-0281 < 0,1 < 1 < 1
P-0282 < 0,1 < 1 < 1
P-0283 < 0,1 > 1 < 1
P-0284 < 1 < 1
P-0285 < 0,1 < 1 < 1
P-0286 < 0,1 > 1 < 1
P-0287 > 4 < 1 < 1
P-0288 < 0,1 > 2 < 1 < 1
P-0289 < 0,1 < 1 < 1
P-0291 > 0,1
P-0292 < 1 < 1
P-0293 < 0,1 < 1 < 1
P-0294 < 0,1 > 1 > 1
P-0295 < 0,1 > 2 < 1 < 1
P-0297 < 0,1 > 1 > 1
P-0298 < 0,1 > 1 > 1
P-0299 < 0,1 > 1 > 1
P-0300 < 0,1 > 4 < 1 > 1
P-0301 < 0,1 < 1 > 1
P-0302 < 0,1 < 1 < 1
P-0303 < 0,1 > 1 > 1 Numero de compuesto Actividad bioqmmica (CI50 pM) Actividad celular Actividad celular (CE50 pM) (CI50 pM)
V600E IPC-298_P-ERK A375 COLO205 P-0304 < 0,1 < 1 < 1
P-0305 < 0,1 < 1 < 1
P-0306 < 0,1 > 1 < 1
P-0307 < 0,1 < 1 < 1
P-0308 < 0,1 < 1 < 1
P-0309 < 0,1 < 1 < 1
P-0310 < 0,1 < 1 < 1
P-0311 < 0,1 < 1 < 1
P-0312 < 0,1 < 1 < 1
P-0313 < 0,1 < 1 < 1
P-0314 < 0,1 < 1 < 1
P-0315 < 0,1 < 1 < 1
P-0316 < 0,1 < 1 < 1
P-0317 < 0,1 < 1 < 1
P-0318 < 0,1 < 1 < 1
P-0319 < 0,1 < 1 < 1
P-0320 > 0,1
P-0321 < 0,1 < 1 < 1
P-0322 < 0,1 < 1 < 1
P-0324 < 0,1 < 1 < 1
P-0325 < 0,1 < 1 > 1
P-0326 < 0,1 > 1 > 1
P-0327 < 0,1 < 1 < 1
P-0334 < 0,1 > 2 > 1 > 1
P-0335 < 0,1 < 1 < 1 Numero de compuesto Actividad bioqmmica (CI50 pM) Actividad celular Actividad celular (CE50 pM) (CI50 pM)
V600E IPC-298_P-ERK A375 COLO205 P-0336 > 0,1 > 4
P-0337 < 0,1 > 1 > 1
P-0338 < 0,1 < 1 < 1
P-0339 < 0,1 < 1 < 1
P-0340 < 0,1 < 1 < 1
P-0223 > 0,1
P-0224 < 0,1 < 1 < 1
P-0225 < 0,1 < 1 < 1
P-0226 < 0,1 < 1 < 1
P-0227 < 0,1 < 1 < 1
P-0228 < 0,1 < 1 < 1
P-0229 < 0,1 < 1 < 1
P-0230 < 0,1 < 1 < 1
P-0231 < 0,1 < 1 < 1
P-0232 < 0,1 < 1 < 1
P-0233 < 0,1 > 1 > 1
P-0117 > 0,1 > 1 > 1
P-0116 < 0,1 < 1 < 1
P-0115 < 0,1 < 1 < 1
P-0114 < 0,1 < 1 < 1
P-0113 < 0,1 < 1 < 1
P-0112 < 0,1 < 1 < 1
P-0111 < 0,1 < 1 < 1
P-0110 < 0,1 < 1 < 1

Claims (21)

La siguiente tabla proporciona los datos de actividad de activacion celular de IPC-298_P-ERK, actividad de inhibicion del crecimiento celular de A375_P-ERK y COLO205 para unos pocos compuestos ejemplares conocidos en la tecnica.Compuesto Actividad Actividad celular celular (CI5 0 HM) (CE50 pM)IPC-298 P­ A375 COLO205 ERKN-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]propano-1- < 0,5 < 0,8 < 1 sulfonamidaN-[2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]- < 0,5 < 0,5 < 1 2-fluoro-bencenosulfonamidaN-[2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]fenil]- < 1 < 0,5 < 1 2,5-difluoro-bencenosulfonamidaLas propiedades farmacocineticas de los compuestos (incluyendo cualquier forma solida o formulaciones de los mismos) se evaluan en ratas Sprague Dawley machos o perros Beagle machos. Las ratas se dosifican diariamente con compuesto bien por inyecciones IV mediante cateteres implantados quirurgicamente en la yugular o por sonda nasogastrica oral (PO). Cada compuesto se prepara como una disolucion madre de 20 mg/mL en dimetil sulfoxido, que se diluye mas para proporcionar la preparacion madre de dosificacion a la concentracion deseada para las formulaciones IV o Po . Para la dosificacion IV, la preparacion madre de dosificacion se diluye en una mezcla 1:1:8 de Solutol ®:etanol:agua. Para la dosificacion PO, la preparacion madre de dosificacion se diluye en 1 % de metilcelulosa. En un formato de casete (o cada compuesto, forma solida del mismo o formulacion del mismo se hace individualmente), los compuestos se diluyen a 0,5 mg/mL cada uno para la dosificacion IV y 0,4 mg/mL cada uno para la dosificacion PO y se dosifican a 1 mg/kg (2mL/kg) o 2 mg/kg (5 mL/kg), respectivamente. Para los animales dosificados IV, se recogen muestras de sangre de la vena de la cola con anticoagulante heparina de litio a los 5, 15, 30, y 60 minutos y a las 4, 8, y 24 horas despues de la dosificacion cada dfa. Para los animales dosificados PO, se recogen muestras de sangre de la vena de la cola con anticoagulante heparina de litio a los 30 minutos, 1, 2, 4, 8, y 24 horas despues de la dosificacion cada dfa. Los perros se dosifican diariamente por capsulas orales en una formulacion adecuada a 50 mg/mL. Se recogen muestras de sangre de la vena cefalica con anticoagulante heparina de litio a los 30 minutos, 1, 2, 4, 8, y 24 horas despues de la dosificacion cada dfa. Todas las muestras se procesan a plasma y se congelan para un analisis posterior de cada compuesto por LC/MS/MS. Los niveles plasmaticos como una funcion del tiempo se representan graficamente para evaluar el AUC (ng*hr/mL). Los compuestos segun la presente invencion muestran preferiblemente propiedades farmacocineticas mejoradas respecto a los compuestos descritos previamente, es decir, tienen valores sustancialmente mayores para uno o mas de AUC, Cmax y semivida respecto a los compuestos descritos previamente.Todas las patentes, solicitudes de patente y otras referencias citadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de experiencia de los expertos en la tecnica a la que pertenece la invencion.Un experto en la tecnica apreciara facilmente que la presente invencion esta muy bien adaptada para obtener los objetivos y ventajas mencionados, asf como los inherentes a ella. Los metodos, variaciones y composiciones descritos en la presente memoria como actualmente representativos de realizaciones preferidas son ejemplares y no se pretenden como limitaciones del alcance de la invencion. A los expertos en la tecnica se les ocurriran cambios en ella y otros usos.Aunque esta invencion se ha descrito con referencia a realizaciones espedficas, es evidente que pueden concebirse otras realizaciones y variaciones por otros expertos en la tecnica.Ademas, cuando las caractensticas o aspectos de la invencion se describen en terminos de grupos de Markush u otras agrupaciones de alternativas, los expertos en la tecnica reconoceran que la invencion tambien se describe de este modo en terminos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush u otro grupo. Tambien, a no ser que se indique lo contrario, cuando se proporcionan varios valores numericos para las realizaciones, se describen realizaciones adicionales tomando cualesquiera dos valores diferentes como los puntos finales de un intervalo. Dichos intervalos tambien estan en el alcance de la invencion descrita. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula (Ig-2):
Figure imgf000110_0001
Y2 es H, halogeno, CN, alquiloCi-6, alcoxiCi-6, haloalquiloCi-6, haloalcoxiCi-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cidoalquilC3-8-alquiloC0-4 o (R2)(R3)N-, en donde R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquiloCi-6, alcoxiCi-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilC3-8-alquiloC0-4, heterocicloalquilo y heterocicloalquil-alquiloCi-4; o R2 y R3 tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de tres a ocho miembros que tiene de 0-2 heteroatomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O o S; en donde Y2 esta sustituido opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados independientemente de Re;
Q se selecciona de H, F, Cl o CH3;
R11 es alquiloCi-6, cicloalquiloC3-8, cicloalquilalquiloC3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o Re;
el subrndice m es un numero entero de 0 a 3;
el subrndice n es un numero entero de i a 5; y
Re se selecciona del grupo que consiste en halogeno, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(S)Rf, -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -C(S)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, -C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NRfC(S)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -NHC(O)NHRf, -NHC(S)NHRf, -NRfC(O)NH2, -NRfC(S)NH2, -NRfC(O)NHRf, -NRfC(S)NHRf, -NHC(O)NRfRf, -NHC(S)NRfRf, -NRfC(O)NRfRf, -NRfC(S)NRfRf, -NHS(O)2NHRf, -NRfS(O)2NH2, -NRfS(O)2NHRf, -NHS(O)2NRfRf, -NRfS(O)2 NRfRf, -NHRf, -NRfRf y Rf, en donde Rf es alquiloCi-6 o arilo;
en donde cicloalquilo en si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a sistemas de anillos de carbono saturados o insaturados, no aromaticos, monodclicos, bidclicos o tridclicos de 3-8 miembros en el anillo; y heterocicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo saturado o insaturado no aromatico que contiene de uno a cinco heteroatomos seleccionados de N, O, y S, en donde los atomos de nitrogeno y azufre estan opcionalmente oxidados, y el o los atomos de nitrogeno estan opcionalmente cuaternizados, siendo el resto de los atomos del anillo C, en donde uno o dos atomos de C pueden estar opcionalmente reemplazados por un carbonilo;
o una sal, un hidrato, un solvato, un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros del mismo farmaceuticamente aceptable.
2. Un compuesto segun la reivindicacion i, en donde R11 es halogeno, alcoxiCi-6carbonilo, alquiloCi-6, alquilCi-6-(CO)NH- o alquilCi-6-(CO)(alquilCi-6)N-.
3. Un compuesto segun la reivindicacion i o 2, en donde Q es H o F.
4. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones i-3, en donde Y2 es H.
5. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones i-4, en donde n es 2, y m es 0, i o 2.
6. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones i-5, seleccionado de:
Figure imgf000110_0002
i09
Figure imgf000111_0001
o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.
7. Un compuesto segun la revindication 6, en donde dicho compuesto es: o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.8
8. Un compuesto segun la reivindicacion 6, en donde dicho compuesto es:
Figure imgf000111_0002
o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.
9. Un compuesto segun la reivindicacion 6, en donde dicho compuesto es:
Figure imgf000111_0003
o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.
10. Un compuesto segun la reivindicacion 6, en donde dicho compuesto es:
Figure imgf000112_0001
o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.
11. Un compuesto segun la reivindicacion 6, en donde dicho compuesto es:
Figure imgf000112_0002
o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.
12. Un compuesto segun la reivindicacion 6, en donde dicho compuesto es:
Figure imgf000112_0003
13. Un compuesto segun la reivindicacion 6, en donde dicho compuesto es:
Figure imgf000112_0004
14. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, y un excipiente o vedculo farmaceuticamente aceptable.
15. Una composicion segun la reivindicacion 14, que comprende ademas otro agente terapeutico.
16. Un kit farmaceutico que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.
17. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una composicion segun la reivindicacion 14 o 15, para uso en el tratamiento de un sujeto que padece o esta en riesgo de una enfermedad o afeccion mediada por protema quinasa, comprendiendo dicho tratamiento administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva del compuesto o composicion,
en donde dicha enfermedad o afeccion se selecciona del grupo que consiste en ictus isquemico, isquemia cerebrovascular, demencia por multiples infartos, lesion de cabeza, lesion de la medula espinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, demencia, corea senil, enfermedad de Huntington, enfermedad neoplasica, complicaciones con enfermedad neoplasica, hipoxia inducida por quimioterapia, tumores estromales gastrointestinales, tumores de prostata, tumores de mastocitos, tumores de mastocitos caninos, leucemia mieloide aguda, leucemia linfodtica aguda, leucemia mieloide cronica, leucemia linfodtica cronica, mieloma multiple, melanoma, mastocitosis, glioma, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, sarcomas, sarcomas de origen neuroectodermico, leiomiosarcoma, carcinoma de pulmon, carcinoma de mama, carcinoma pancreatico, carcinoma de colon, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal, carcinoma del tracto genital femenino, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma in situ, linfoma, linfoma histiocftico, linfoma no de Hodgkin, smdromes MEN2, neurofibromatosis, neoplasia de celulas de Schwann, smdrome mielodisplasico, leucemia, angiogenesis tumoral, cancer de tiroides, cancer de fugado, cancer de huesos, cancer de la piel, cancer de cerebro, cancer del sistema nervioso central, cancer pancreatico, cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de mama, cancer de colon, cancer de vejiga, cancer de prostata, cancer del tracto gastrointestinal, cancer del endometrio, cancer de las trompas de falopio, cancer testicular, cancer de ovario, dolor de origen neuropatico, dolor de origen inflamatorio, dolor agudo, dolor cronico, migrana, enfermedad cardiovascular, fallo cardiaco, hipertrofia cardiaca, trombosis, smdromes de microangiopatfa trombotica, aterosclerosis, dano por reperfusion, isquemia, isquemia cerebrovascular, isquemia hepatica, inflamacion, enfermedad renal poliqrnstica, degeneracion macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, rinitis alergica, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistemico, Smdrome de Sjogren, granulomatosis de Wegener, psoriasis, escleroderma, tiroiditis cronica, miastenia grave, esclerosis multiple, osteoartritis, endometriosis, cicatrizacion fibrosa dermica, cicatrizacion fibrosa tisular, restenosis vascular, trastornos fibroticos, hipereosinofilia, inflamacion del SNC, pancreatitis, nefritis, dermatitis atopica, hepatitis, enfermedades de inmunodeficiencia, inmunodeficiencia combinada grave, rechazo de trasplante de organos, enfermedad de injerto frente a huesped, enfermedad renal, enfermedad prostatica, nefropatfa diabetica, nefrosclerosis, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, hiperplasia de la prostata, fallo renal cronico, necrosis tubular, complicacion renal asociada a la diabetes, hipertrofia renal asociada, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, smdrome metabolico, obesidad, esteatosis hepatica, resistencia a insulina, hiperglucemia, obesidad lipolisis, infeccion, infeccion por Helicobacter pylori, infeccion por el virus Influenza, fiebre, sepsis, enfermedades pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, smdrome de distres respiratorio agudo, asma, alergia, bronquitis, enfisema, fibrosis pulmonar, enfermedades del desarrollo geneticas, smdrome de Noonan, smdrome de Crouzon, acrocefalo-sindactilia tipo I, smdrome de Pfeiffer, smdrome de Jackson-Weiss, smdrome de Costello, smdrome faciocutaneo-esqueletico, smdrome del leopardo, smdrome cardio-faciocutaneo, anormalidades del smdrome de la cresta neural que causan enfermedades cardiovasculares, esqueleticas, intestinales, de la piel, pelo o endocrinas, trastornos de la estructura o mineralizacion osea, osteoporosis, riesgo incrementado de fractura, hipercalcemia, metastasis oseas, enfermedad de Grave, enfermedad de Hirschsprung, linfoedema, defecto de las celulas T selectivo, agammaglobulinemia ligada a X, retinopatfa diabetica, alopecia, disfuncion erectil, y esclerosis tuberosa.
18. Un compuesto o composicion para uso segun la reivindicacion 17, en donde dicha enfermedad o afeccion se selecciona de melanoma, cancer de tiroides o de colon.
19. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 17 o 18, en donde dicha enfermedad o afeccion es melanoma.
20. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 17 o 18, en donde dicha enfermedad o afeccion es cancer de tiroides.
21. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 17 o 18, en donde dicha enfermedad o afeccion es cancer de colon.
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Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2414356B1 (en) 2009-04-03 2015-09-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Propane-i-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide compositions and uses thereof
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
MX2012005284A (es) 2009-11-06 2012-06-28 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas. e indicaciones para ello.
EP2501236B1 (en) 2009-11-18 2017-03-29 Plexxikon Inc. N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
BR112012015745A2 (pt) 2009-12-23 2016-05-17 Plexxikon Inc compostos e métodos para a modulação de quinase, e indicações dos mesmos
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
AU2012214762B2 (en) * 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2836474A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
WO2013086260A2 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of cancer
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
WO2013142817A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
US9150570B2 (en) * 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
TWI601725B (zh) 2012-08-27 2017-10-11 加拓科學公司 取代的氮雜吲哚化合物及其鹽、組合物和用途
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2935248B1 (en) 2012-12-21 2018-02-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201506687RA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112015028845A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Plexxikon Inc compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
US9856259B2 (en) 2014-09-15 2018-01-02 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SI3292123T1 (sl) 2015-05-06 2020-10-30 Plexxikon Inc. Trdne oblike spojine, ki modulira kinaze
TWI660956B (zh) 2015-05-06 2019-06-01 美商普雷辛肯公司 調節蛋白質激酶之化合物的合成
WO2016191295A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
JP2018515570A (ja) * 2015-05-22 2018-06-14 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． Ｂｒａｆ−ｖ６００関連疾患の治療に使用するためのｐｌｘ−８３９４またはｐｌｘ−７９０４
JP6816100B2 (ja) 2015-07-16 2021-01-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害物質としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MY195977A (en) 2015-09-21 2023-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic Compounds and uses Thereof
US9890163B2 (en) * 2015-10-15 2018-02-13 Princeton Drug Discovery Inc Inhibitors of protein kinases
CN108697708A (zh) 2015-10-26 2018-10-23 洛克索肿瘤学股份有限公司 Trk抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法
WO2017100201A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
EP3430005B1 (en) 2016-03-16 2021-12-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
GEP20227339B (en) 2016-04-04 2022-01-25 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide
TN2019000332A1 (en) 2016-04-04 2021-05-07 Loxo Oncology Inc Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
MX2018014116A (es) 2016-05-18 2019-12-11 Array Biopharma Inc Procesos para la preparacion de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil )pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirroli din-1-carboxamida y sales del mismo.
SG11201901197PA (en) 2016-08-24 2019-03-28 Arqule Inc Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JP2020504741A (ja) * 2016-12-23 2020-02-13 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｒａｆ（急速進行性線維肉腫）ポリペプチドの標的分解のための化合物および方法
EP3558991A2 (en) * 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
US11040027B2 (en) 2017-01-17 2021-06-22 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
US10577366B2 (en) 2017-03-20 2020-03-03 Plexxikon Inc. Crystalline forms of a compound that inhibits bromodomain
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
EP3658189A1 (en) 2017-07-25 2020-06-03 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
WO2019075243A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. SOLID FORMS OF A COMPOUND FOR MODULATING KINASES
KR20200078566A (ko) * 2017-10-27 2020-07-01 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제를 조정하는 화합물의 제제
WO2019143994A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
EP3746437A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 HepaRegeniX GmbH Protein kinase mkk4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US11149011B2 (en) 2018-03-20 2021-10-19 Plexxikon Inc. Compounds and methods for IDO and TDO modulation, and indications therefor
RU2687107C1 (ru) * 2018-06-18 2019-05-07 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (государственный университет)" Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид
WO2019243315A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Heparegenix Gmbh Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
JP7365393B2 (ja) 2018-07-16 2023-10-19 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝再生促進又は肝細胞死の抑制もしくは防止のためのプロテインキナーゼ阻害剤
EP3829543A1 (en) 2018-07-31 2021-06-09 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
JP2022500383A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
US20220041579A1 (en) 2018-12-19 2022-02-10 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN111434661B (zh) * 2019-01-11 2023-09-12 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有细胞坏死抑制活性的芳香杂环化合物及其应用
TW202043225A (zh) * 2019-01-25 2020-12-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
SG11202110714VA (en) 2019-04-09 2021-10-28 Plexxikon Inc Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
MX2021012634A (es) * 2019-04-18 2022-01-24 Univ Brown Neurogénesis.
US20220160723A1 (en) * 2019-04-18 2022-05-26 The Regents Of The University Of California Pharmacological mitigation of late-stage toxemia
BR112022001488A2 (pt) 2019-07-29 2022-04-19 Heparegenix Gmbh Inibidores de proteínas quinases de pirazolo-piridina substituída com heteroarila para promover regeneração do fígado ou redução ou prevenção de morte de hepatócitos
CN110889859A (zh) * 2019-11-11 2020-03-17 珠海上工医信科技有限公司 一种用于眼底图像血管分割的u型网络
MX2022007518A (es) 2019-12-20 2022-09-19 Pfizer Derivados bencimidazol.
AU2020413333A1 (en) 2019-12-27 2022-06-16 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
CN114981267A (zh) 2020-01-15 2022-08-30 海帕瑞吉尼克斯股份有限公司 用于治疗肝脏疾病的mkk4抑制剂3-苯甲酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
WO2021216898A1 (en) 2020-04-23 2021-10-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor
JP2023542473A (ja) 2020-08-21 2023-10-10 プレキシコン インコーポレーテッド 併用薬抗がん治療
WO2022055963A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP2024505890A (ja) 2021-01-26 2024-02-08 シュレーディンガー， インコーポレイテッド がん、自己免疫及び炎症性障害の治療に有用な三環式化合物
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法

Family Cites Families (346)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2234705A (en) 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
GB1198301A (en) 1966-10-21 1970-07-08 Minnesota Mining & Mfg Perfluoroalkylsulfonamides
AU7915675A (en) 1974-03-20 1976-09-23 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylureas
DE2413258A1 (de) 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
EP0154734B1 (en) 1984-03-15 1990-08-29 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay, a test kit and its formation
IT1196133B (it) 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5658775A (en) 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
EP0432216A1 (en) 1988-09-01 1991-06-19 Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
WO1991018088A1 (en) 1990-05-23 1991-11-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
AU1537292A (en) 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
JPH06509578A (ja) 1991-07-26 1994-10-27 ユニバーシティ・オブ・ロチェスター 悪性細胞利用による癌治療法
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
HUT71799A (en) 1993-03-01 1996-02-28 Merck Sharp & Dohme Pyrrolo-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, process for producing them
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
ATE184008T1 (de) 1993-03-01 1999-09-15 Merck Sharp & Dohme Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden
JPH09500357A (ja) 1993-03-01 1997-01-14 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ピロロ−ピリジン誘導体
EP0705279B1 (en) 1993-05-27 2003-02-19 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5631236A (en) 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6468742B2 (en) 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5360882A (en) 1994-02-04 1994-11-01 Isp Investments Inc. Eutectic compositions of divinyl imidazolidone and vinyl caprolactam
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE69515177T2 (de) 1994-08-10 2000-10-05 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyridinylmethylderivate von pyrrolo[2,3-b]pyridine
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
AU6526896A (en) 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
US5721118A (en) 1995-10-31 1998-02-24 The Regents Of The University Of California, San Diego Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5908401A (en) 1996-05-08 1999-06-01 The Aps Organization, Llp Method for iontophoretic delivery of antiviral agents
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
AU3568897A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
CN1077892C (zh) 1996-06-25 2002-01-16 武田药品工业株式会社 噁唑酮衍生物及其作为抗幽门螺杆菌剂的应用
NZ334613A (en) 1996-08-12 2002-02-01 Welfide Corp Pharmaceutical agents comprising Rho kinase inhibitor
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
US6180643B1 (en) 1996-11-19 2001-01-30 Amgen Inc. Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents
US6294330B1 (en) 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
AU6443498A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Tropix, Inc. Protease inhibtor assay
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
WO1999000386A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
CN1273609A (zh) 1997-08-15 2000-11-15 希斯克有限公司 检测或量化核酸物类的方法和组合物
PT1012564E (pt) 1997-09-11 2003-08-29 Bioventures Inc Metodo de producao de arranjos de alta densidade
US6178384B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
DE69831013T2 (de) 1997-12-22 2006-04-20 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Inhibierung der raf-kinase durch substituierte heterocyclische harnstoffverbindungen
ES2234169T3 (es) 1997-12-23 2005-06-16 Warner-Lambert Company Llc Compuestos de tiourea, composiciones y procedimientos de tratamiento o prevencion de enfermedades inflamatorias y ateroesclerosis.
AU3210899A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2326143A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051596A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1067931A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051231A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3368299A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
DE69933369D1 (en) 1998-04-03 2006-11-09 Compound Therapeutics Inc Adressierbare protein arrays
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
US6288234B1 (en) 1998-06-08 2001-09-11 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
ES2372572T3 (es) 1998-08-17 2012-01-23 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agente para profilaxis y tratamiento de glaucoma.
CN1261098C (zh) 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
EP1107973B1 (en) 1998-08-28 2003-11-05 AstraZeneca AB NOVEL THIENO[2,3-d]PYRIMIDINEDIONES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USE THEREOF IN THERAPY
US6594527B2 (en) 1998-09-18 2003-07-15 Nexmed Holdings, Inc. Electrical stimulation apparatus and method
HUP0200355A3 (en) 1998-09-18 2004-07-28 Abbott Gmbh & Co Kg 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
CA2366260A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Masahiro Imoto Heterocyclic compounds having effect of activating .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptors
US6792306B2 (en) 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
SK287238B6 (sk) 1999-03-17 2010-04-07 Astrazeneca Ab Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
IL146474A0 (en) 1999-06-03 2002-07-25 Knoll Gmbh Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
WO2001009121A2 (en) 1999-07-30 2001-02-08 Basf Aktiengesellschaft 2-pyrazolin-5-ones_as tyrosine kinase inhibitors
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
US20010008765A1 (en) 1999-12-06 2001-07-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
JP2003518123A (ja) 1999-12-21 2003-06-03 スージェン・インコーポレーテッド ４−置換７−アザ−インドリン−２−オンおよびその蛋白質キナーゼ阻害剤としての使用
MXPA02006263A (es) 1999-12-22 2004-02-26 Sugen Inc Metodos de modulacion de la funcion de la cinasa de tirosina c-kit de la proteina con compuestos de indolinona.
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
MXPA02012659A (es) 2000-06-26 2003-09-22 Lilly Icos Llc Derivados de pirazindiona condensados.
UA74370C2 (uk) 2000-06-26 2005-12-15 Пфайзер Продактс Інк. Піроло(2,3-d)піримідинові сполуки як імуносупресори
EA200300205A1 (ru) 2000-08-31 2003-06-26 Пфайзер Продактс Инк. Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы
HUP0302847A3 (en) 2001-02-27 2005-05-30 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide
KR100865262B1 (ko) 2001-04-11 2008-10-24 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 시각 기능 장애 개선제
WO2002085896A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
EP1267111A1 (en) 2001-06-15 2002-12-18 Dsm N.V. Pressurized fluid conduit
US20040171630A1 (en) 2001-06-19 2004-09-02 Yuntae Kim Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
WO2003020698A2 (en) 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
EP1452525A4 (en) 2001-10-30 2005-01-26 Nippon Shinyaku Co Ltd AMIDE DERIVATIVES AND CORRESPONDING MEDICAMENTS
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
PL220952B1 (pl) 2002-01-22 2016-01-29 Warner Lambert Co 2-(Pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ony
EP1474420B1 (en) 2002-02-01 2012-03-14 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
AU2003214414B2 (en) 2002-03-28 2008-10-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-Jun N-terminal kinases
DE60316542T2 (de) 2002-03-28 2008-07-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen
EP1495016A2 (en) 2002-04-09 2005-01-12 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
EP1554269A1 (en) 2002-07-09 2005-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6878887B2 (en) 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2277551B1 (en) 2002-09-06 2013-05-08 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
WO2004024895A2 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US6766199B2 (en) 2002-10-10 2004-07-20 Proventure (Far East), Limited Skin/hair treatment method and system
US7183241B2 (en) 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
JP2006514646A (ja) 2002-12-13 2006-05-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのシクロヘキシル化合物類
JP2006511554A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
JP4783278B2 (ja) 2003-02-03 2011-09-28 ノバルティス アーゲー 医薬製剤
CA2515571A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1627045A2 (en) 2003-02-28 2006-02-22 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
US7432375B2 (en) 2003-03-06 2008-10-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
EP1628975A2 (en) 2003-05-16 2006-03-01 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
DE602004017474D1 (de) 2003-07-11 2008-12-11 Warner Lambert Co Isethionat salz eines selektiven cdk4 inhibitors
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
UA88767C2 (uk) 2003-07-17 2009-11-25 Плексікон, Інк. Ppar активні сполуки
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
US20050164300A1 (en) 2003-09-15 2005-07-28 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005030128A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
CN1863774B (zh) 2003-10-08 2010-12-15 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
CA2550361C (en) 2003-12-19 2014-04-29 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of ret modulators
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CA2550800A1 (en) 2003-12-24 2005-07-21 Danisco A/S Methods to produce variant glycolipid acyltransferases and variant glycolipid acyltransferases with enhanced activity towards glycolipids.
EP1713806B1 (en) 2004-02-14 2013-05-08 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
WO2005086904A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
EP2786995A1 (en) 2004-03-30 2014-10-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
CA2561724A1 (en) 2004-04-02 2005-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
WO2006078287A2 (en) 2004-05-06 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Pde4b inhibitors and uses therefor
US7872016B2 (en) 2004-05-25 2011-01-18 Yale University Method for treating skeletal disorders resulting from FGFR malfunction
JP4842929B2 (ja) 2004-05-27 2011-12-21 ファイザー・プロダクツ・インク 癌治療に有用なピロロピリミジン誘導体
WO2005115374A1 (en) 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
AU2005265017A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
AU2005260689B2 (en) 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
US7709645B2 (en) 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
SG156685A1 (en) 2004-07-27 2009-11-26 Sgx Pharmaceuticals Inc Fused ring heterocycle kinase modulators
KR20070053237A (ko) 2004-07-27 2007-05-23 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 피롤로-피리딘 키나제 조절제
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US20090196912A1 (en) 2004-07-30 2009-08-06 Gpc Botech Ag Pyridinylamines
CA2583428A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
AU2005311826A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as PPAR active compounds
JP2008521829A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
US20090233955A1 (en) 2004-12-08 2009-09-17 Frazee James S 1H-Pyrrolo[2,3-B]Pyridnes
EP1874769B1 (de) 2005-04-25 2011-09-14 Merck Patent GmbH Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
JP2008545652A (ja) 2005-05-17 2008-12-18 プレキシコン，インコーポレーテッド ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓ活性を調節する化合物およびその用途
CA2609126A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
JP2008507567A (ja) 2005-05-23 2008-03-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 非晶性シナカルセト塩酸塩及びその調製
CN101203484B (zh) 2005-06-21 2012-09-05 三井化学株式会社 酰胺衍生物及含有该化合物的杀虫剂
NZ565255A (en) * 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2006137789A1 (en) 2005-06-23 2006-12-28 Astrazeneca Ab Quinoline 3 -sulfonate esters as NK3 receptor modulators
DE102005034406A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
EP1931658A2 (en) 2005-09-07 2008-06-18 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as ppar active compounds
AU2006287521A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. PPARactive compounds
BRPI0615929A2 (pt) 2005-09-07 2011-05-31 Plexxikon Inc compostos ativos de ppar, composição, kit e uso dos mesmos
EP2001498A4 (en) 2006-03-20 2013-01-23 Vertex Pharma PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US7963673B2 (en) 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
SI2848610T1 (en) 2006-11-15 2018-02-28 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
GB0624084D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN101668737A (zh) 2007-03-08 2010-03-10 普莱希科公司 Ppar活性化合物
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
CN101702878B (zh) 2007-05-11 2012-11-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 可溶性差的药物的药物组合物
CL2008001540A1 (es) 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BRPI0721883A2 (pt) 2007-07-23 2014-02-18 Pharmathen Sa Composição farmacêutica contendo antagonista de canal de cálcio de dihidropiridina e processo para a preparação da mesma
CA2639416C (en) 2007-09-11 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic test for susceptibility to b-raf kinase inhibitors
WO2009111277A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Imdizo [4. 5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
CN102015707A (zh) 2008-02-29 2011-04-13 阵列生物制药公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
JP2011513332A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体
PE20091623A1 (es) 2008-02-29 2009-11-19 Array Biopharma Inc DERIVADOS DE 1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE RAF QUINASA
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2009257635A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
SI2384326T1 (sl) 2008-08-20 2014-06-30 Zoetis Llc Pirolo(2,3-d)pirimidinske spojine
JP5743897B2 (ja) 2008-11-20 2015-07-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 化合物
BRPI1011515A2 (pt) 2009-03-11 2016-03-29 Plexxikon Inc derivados de pirrolo[2,3-b] piridina para a inibição de raf cinases
CN102421775A (zh) 2009-03-11 2012-04-18 普莱希科公司 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
EP2414356B1 (en) 2009-04-03 2015-09-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Propane-i-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide compositions and uses thereof
MX2011011735A (es) 2009-05-04 2011-11-29 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la inhibicion de renina, e indicaciones para ello.
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8329724B2 (en) * 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
MX2012005284A (es) 2009-11-06 2012-06-28 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas. e indicaciones para ello.
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
EP2501236B1 (en) * 2009-11-18 2017-03-29 Plexxikon Inc. N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
BR112012015745A2 (pt) 2009-12-23 2016-05-17 Plexxikon Inc compostos e métodos para a modulação de quinase, e indicações dos mesmos
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8779150B2 (en) * 2010-07-21 2014-07-15 Hoffmann-La Roche Inc. Processes for the manufacture of propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide
US8709419B2 (en) * 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
FR2964757B1 (fr) 2010-09-09 2013-04-05 Giroptic Dispositif optique pour la capture d'images selon un champ de 360°
US20120208837A1 (en) 2010-09-13 2012-08-16 Roger Tung Substituted azaindoles
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
AU2012214762B2 (en) * 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2012138809A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
CA2836474A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US20130172375A1 (en) 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9134807B2 (en) 2012-03-02 2015-09-15 Microsoft Technology Licensing, Llc Pressure sensitive key normalization
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2935248B1 (en) 2012-12-21 2018-02-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG11201506687RA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112015028845A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Plexxikon Inc compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9856259B2 (en) 2014-09-15 2018-01-02 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI660956B (zh) 2015-05-06 2019-06-01 美商普雷辛肯公司 調節蛋白質激酶之化合物的合成
SI3292123T1 (sl) 2015-05-06 2020-10-30 Plexxikon Inc. Trdne oblike spojine, ki modulira kinaze
JP2018515570A (ja) 2015-05-22 2018-06-14 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． Ｂｒａｆ−ｖ６００関連疾患の治療に使用するためのｐｌｘ−８３９４またはｐｌｘ−７９０４
WO2016191295A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MY195977A (en) 2015-09-21 2023-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic Compounds and uses Thereof
WO2017100201A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3430005B1 (en) 2016-03-16 2021-12-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
US10577366B2 (en) 2017-03-20 2020-03-03 Plexxikon Inc. Crystalline forms of a compound that inhibits bromodomain
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
EP3658189A1 (en) 2017-07-25 2020-06-03 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
WO2019075243A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. SOLID FORMS OF A COMPOUND FOR MODULATING KINASES
KR20200078566A (ko) 2017-10-27 2020-07-01 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제를 조정하는 화합물의 제제
US11149011B2 (en) 2018-03-20 2021-10-19 Plexxikon Inc. Compounds and methods for IDO and TDO modulation, and indications therefor
WO2021113625A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor

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