JP2012504646A - 選択的サイクリン依存性キナーゼ4/6阻害剤を用いた化学療法化合物に対する造血系の防護 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本発明は、米国国立保健研究所から助成金番号R01AG024379-01及びK08CA90679の援助を国立加齢研究所及び国立癌研究所を通して受けた。従って、合衆国連邦政府は本発明の一定の権利を有する。
この発明は、DNA損傷性化合物のような細胞毒性化合物から健康な細胞を防護する方法に関し、より詳細には、細胞毒性化合物に曝露した、これから曝露する、又は曝露する危険性のある患者に投与されたサイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)及び/又はサイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)阻害剤の防護作用に関する。
本発明の目的は、患者に有効量の選択的CDK4/6阻害化合物を投与することにより、患者の健康な細胞をDNA損傷性化合物の影響から防護する方法を提供することである。
上記の目的は、本発明により全体的に又は部分的に達せられる。また、明細書及び図面が以下に最善に開示するに従って、この他の目的も明らかとなるであろう。
幾つかの態様において、この阻害化合物はCDK4-及びCDK6の両者を選択的に阻害する。幾つかの態様において、この阻害化合物は、非天然化合物である。
幾つかの態様において、この阻害剤化合物は、CDK4/6依存性細胞において、G1期停止を選択的に誘導する。幾つかの態様において、この阻害化合物は、CDK4/6-依存性細胞において、実質的に純粋なG1期停止を誘動する。
幾つかの態様において、このピリド[2,3-d]ピリミジンは、ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン又は 2-アミノ-6-シアノ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンである。幾つかの態様において、このピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンは、2-(2'-ピリジル)アミノピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンである。幾つかの態様において、このピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンは、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド-[2,3-d]ピリミジン-7-オンである。
幾つかの態様において、アリール[a]ピロロ[3,4-c]カルバゾールは、ナフチル[a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール, インドロ[a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール、キノリニル[a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール、及びイソキノリニル[a]ピロロ[3,4-c]カルバゾールからなる群から選択される。幾つかの態様において、このアリール[a]ピロロ[3,4-c]カルバゾールは、2-ブロモ-12,13-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-a]ピロロ[3,4]-カルバゾール-5,6-ジオンである。
幾つかの態様において、この阻害化合物を、細胞毒性化合物の曝露前、曝露中、曝露後、又はこれらのすべての組合せの際、患者に投与する。幾つかの態様において、細胞毒性化合物曝露の前、約24時間以内に、この阻害化合物を患者に投与する。幾つかの態様において、この阻害化合物を、細胞毒性化合物曝露後約24時間又はそれ以後に患者に投与される。
幾つかの態様において、細胞毒性化合物は、DNAを損傷する化合物である。
幾つかの態様において、健康な細胞は、長期造血幹細胞(LT-HSCs)、短期造血幹細胞(ST-HSCs)、多分化能前駆細胞(MPPs)、骨髄共通前駆細胞(CMPs)、リンパ球共通前駆細胞(CLPs)、顆粒球単球前駆細胞(GMPs)及び赤芽球系前駆細胞(MEPs)からなる群から選択される。幾つかの態様において、この阻害化合物の投与により、造血幹細胞及び/又は造血前駆細胞が、一時的に薬理学的に休止する。
幾つかの態様において、この疾患は、ガンである。幾つかの態様において、このガンは、サイクリン依存性キナーゼ1(CDK1)の活性増加、サイクリン依存性キナーゼ2(CDK2)の活性増加、網膜芽腫腫瘍抑制タンパク質(RB)の欠失又は不在、高レベルのMYC発現、サイクリンEの増加、及びサイクリンAの増加からなる群の1以上の特徴を持つ。
幾つかの態様において、阻害化合物の投与により、阻害化合物の投与なしの場合に用いられる投与量より多量の細胞毒性化合物を用いて、疾患を治療することが可能になる。
幾つかの態様において、この患者は、誤って細胞毒性化合物に曝露される、又は過剰投与量の細胞毒性化合物に曝露される。
幾つかの態様において、この方法には、長期の血液学的毒性がない。幾つかの態様において、阻害化合物の投与は、阻害化合物の投与無しで細胞毒性化合物に曝露した場合に予想される結果と比べて、貧血を減少させ、リンパ球減少症を減らし、血小板減少症を減らし、又は好中球減少症を減らす結果をもたらす。
(i)試験化合物をCDK4/6依存性細胞集団に一定時間接触させる段階、
(ii)前記細胞集団の細胞周期を解析する段階、及び
(iii)前記細胞集団において選択的にG1期停止を誘導する試験化合物を選択する段階
から成る方法である。
幾つかの態様において、このCDK4/6依存性細胞集団は、不死化ヒト二倍体繊維芽細胞又はINK4a/ARF欠失メラノーマ細胞から成る。
幾つかの態様において、上記細胞周期の解析は、フローサイトメトリー、蛍光測定法、細胞画像化及び蛍光分光法から成る群から選択される少なくとも1の技術を用いて行われる。幾つかの態様において、上記細胞周期の解析は、前記細胞集団を、5−ブロモ−2−デオキシウリジン(BrdU)及びヨウ化プロピジウム(PI)から成る群から選択される少なくとも1の標識試薬を用いて標識することから成る。
(iV)CDK4/6依存性細胞のG1期停止を誘導する前記試験化合物を、第2の細胞集団に一定時間接触させる段階、但し、この第2の細胞集団はCDK4/6非依存性細胞を含む、
(V)前記第2の細胞集団の細胞周期を解析する段階、及び
(Vi)前記第2の細胞集団においてG1期停止を選択的に誘導しない試験化合物を選択する段階、を含む。
幾つかの態様において、第2の細胞集団はガン細胞株である。幾つかの態様において、第2の細胞集団は、網膜芽腫腫瘍抑制タンパク質(RB)ヌルである。
幾つかの態様において、上記スクリーニング方法は、更に、
(Vii)前記試験化合物が、細胞毒性化合物と接触したex vivo細胞集団において、DNA損傷を減少させる、細胞生存を維持させる、又はその両者を行うことができるかどうかを検定することによって、該試験化合物の保護能の確認を行う段階、を含む。
幾つかの態様において、上記細胞集団におけるDNA損傷は、γ-H2AX検定を行うことで検定される。幾つかの態様において、細胞生存は、細胞増殖検定を行うことで検定される。
幾つかの態様において、細胞毒性化合物はDNAを損傷する化合物である。幾つかの態様において、このDNAを損傷する化合物は、ドキソルビシン、エトポシド及びカルボプラチンから成る群から選択される。
もし、別なやり方で定義しなければ、本明細書に用いる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を持つ。本明細書で述べた全ての出版物、特許申請、特許、及び他の参照をその全体について参考文献として取り込む。
明細書及び特許請求の範囲を通して、与えられた化学式、又は化学名は、全ての光学的、及び立体的異性体、及びこれらの異性体及び混合物が存在するラセミ体を包含する。
℃=摂氏、%=パーセント、μL=マイクロリットル、μM=マイクロモル(数)、2BrIC=2-ブロモ-12,13-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-a]ピロロ[3,4]-カルバゾール-5,6-ジオン、BM=骨髄、BM-MNC=骨髄単核細胞、BrdU=5-ブロモ-2-デオキシウリジン、Carbo=カルボプラチン、CAFC=敷石状領域形成細胞、CBC=全血球計数、CDK=サイクリン依存性キナーゼ、CDK4/6=サイクリン依存性キナーゼ4 及び/又はサイクリン依存性キナーゼ 6、CLP=リンパ球共通前駆細胞、CMP=骨髄共通前駆細胞、CNS=中枢神経、DMEM=Dulbeccoの改変Eagle培地、DMF=ジメチルホルムアミド、DNA=デオキシリボ核酸、DOX=ドキソルビシン、EPO=エリスロポエチン(赤血球生成促進因子)、ESI=電気スプレイ電離、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Etop=エトポシド、FBS=仔牛胎児血清、g=グラム、G-CSF=顆粒球コロニー刺激因子、GM-CSF=顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、GMP=顆粒球単球前駆細胞、h=時間、HSC=造血幹細胞、HSPC=造血幹細胞及び前駆細胞、IC50=50% 阻害濃度、i.p.=腹腔、kg=キログラム、LC-MS=液体クロマトグラフィー質量分析器、LT-HSC=長期造血幹細胞、M=モル(濃度)、MEP=赤芽球系前駆細胞、mg=ミリグラム、MHz=メガヘルツ、mL=ミリリットル、mmol=ミリモル(数)、mol=モル(数)、Mp=融点、Mpk=ミリグラム/キログラム、MPP=多分化能前駆細胞、NBS=N-ブロモスクシンイミド、nm=ナノメートル、nM=ナノモル(濃度)、NMR=核磁気共鳴、PD=6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-ピリド- [2,3-d]-ピリミジン-7-オン(PD 0332991とも呼ばれる)、PI=ヨウ化プロピジウム、PQ=医薬学的休止、RB=網膜芽腫腫瘍抑制タンパク質、RLU=相対的光単位、r.t.=室温、ST-HSC=短期造血幹細胞、tHDF=不死化ヒト二倍体繊維芽細胞、THF=テトラヒドロフラン、UV=紫外線
以下の用語は、当業者により良く理解されると信ずるが、以下の定義は本発明の説明を円滑にするために示すものである。
長年の特許法慣習に従い用語"a(1つ、ある)"、"an(1つ、ある)"及び"the(その、この)"は、請求の範囲を含めて本申請で用いる際"1以上"を表す。従って、例えば、"a compound(ある化合物)"又は"a cell(ある細胞)"に関しては、複数のこのような化合物又は細胞等々を含む。
2個の項目又は条件の記載に用いる場合、例えば、CDK4及び/又はCDK6、用語"及び/又は"は、両項目又は条件が存在する又は適用可能である状況に対して、及び両項目又は条件の1つだけが存在する、又は適用可能である状況を表す。従って、CDK4及び/又はCDK6阻害剤は、CDK4及びCDK6の両者を阻害する化合物であること、CDK4のみを阻害する化合物、又はCDK6のみを阻害する化合物であってもよい。
"〜からフリー(〜がない)"はまた、特にin vivo又は細胞をベースとした検定による検査で好ましくない、又はオフターゲット効果を持たない、選択的CDK4/6阻害化合物を表すことができる。従って、"からフリー"は、長期毒性、抗酸化効果、エストロゲン様作用、チロシンキナーゼ阻害効果、CDK4/6以外のCDKへの阻害効果、及びCDK4/6非依存性細胞における細胞周期停止のような、しかしこれらに制限されない、オフターゲット効果を持たない、選択的CDK4/6阻害剤を表すことができる。
幾つかの態様において、本明細書に記載した方法は、全ての脊椎動物種について有効であり、これらも用語"患者"に含むことを意図するが、本発明で治療を受けた患者は、好ましくは、ヒトである。
アリール基の特別な例としては、シクロペンタジエニル基、フェニル基、フラン基、チオフェン基、ピロール基、ピラン基、ピリジン基、イミダゾール基、ベンズイミダゾール基、イソチアゾール基、イソクサゾール基、ピラゾール基、ピラジン基、トリアジン基、ピリミジン基、キノリン基、イソキノリン基、インドール基、カルバゾール基等々が含まれるが、これらに制限されない。
用語"ヘテロアリール基"は、芳香族環又は芳香族環類の骨格の少なくとも1原子が、炭素以外の原子である、アリール基を表す。従って、ヘテロアリール基は、窒素、酸素、イオウ原子を含むが、これらに制限されない、群から選択された1以上の非炭素原子を有する。
"アルコキシル基"又は"アルコキシ基"は、アルキル−O−基を表し、ここでアルキル基は、既述の通りである。本明細書の用語"アルコキシル基"は、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、イソプロポキシル基、ブトキシル基、t−ブトキシル基、及びペントキシル基と表すことができる。用語"オキシアルキル基"は、"アルコキシル基"と互換的に用いることができる。
"アラルキル基"は、アリール−アルキル基を表し、ここでアリール基及びアルキル基は既述通りであり、また置換アリール基及び置換アルキル基を含む。アラルキル基の例として、ベンジル基、フェニルエチル基、及びナフチルメチル基が含まれる。
"アラルキルオキシル基"又は"アラルキルオキシ基"は、アラルキル−O−基を表し、ここでアラルキル基は既述通りである。アラルキルオキシル基の例として、ベンジルオキシル基がある。
"アシルアミノ基"は、アシル−NH−基を表し、ここでアシル基は、既述の通りである。
用語"カルボニル基"は-(C=O)-又は前に名付けた親置換基の炭素原子に付加した2重結合酸素置換体を表す。
用語"カルボキシル基"は、-COOH基を表す。
本明細書で用いる用語"ハロ"、"ハロゲン化物"又は"ハロゲン"は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、及びヨード基を表す。
用語"ヒドロキシル基"及び"ヒドロキシ基"は、-OH基を表す。
用語"オキソ基"は本明細書に既載の化合物を表し、炭素原子が、酸素原子に置き換えられる。
用語"シアノ基"は、-CN基を表す。
用語"ニトロ基"は、-NO2基を表す。
用語"チオ基"は、本明細書に記載の化合物を表し、炭素原子又は酸素原子が、イオウ原子に置き換えられる。
組織特異的幹細胞は、自己再生能があり、これは成熟した哺乳類の一生を通して制御された複製により、これらの細胞自体を置き換える能力があることを意味する。さらに、幹細胞は、非対称的に***して、与えられた器官の様々な構成要素を次々に産生する"子孫"又は"前駆"細胞を作り出す。例えば、造血システムにおいて、造血幹細胞は、次々に血液中の全ての分化した構成要素(例えば、白血球、赤血球、リンパ球及び血小板)を産生する前駆細胞を産み出す(図1)。
幾つかの態様において、このピリド[2,3-d]ピリミジノンは、2-アミノ-6-シアノ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンである。2-アミノ-6-シアノ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンを含む選択的CDK4/6阻害剤は、例えば、Tu等により開示されている(Tu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 3578-3581)。
必要ならば、化学防護化合物の多数回投与を患者に行うことができる。あるいは、患者は、単回の選択的CDK4/6投与を受けることができる。化学治療及び化学防護剤治療のコースは、患者から患者で異なることができて、及び与えられた臨床施設において、当業者は、直ちに適切な投与量及び化学療法薬剤及び関係する化学防護剤治療計画を決めることができる。
本明細書で用いる用語"活性化合物"は、選択的CDK4/6阻害剤化合物又はこれらの医薬的に許容された塩である。活性化合物を、いかなる適切な方法でも患者に投与することができる。投与された活性化合物の量及びタイミングは、勿論、治療される患者、患者が被爆中の、被爆した、又は被爆すると予想されるDNA損傷性化合物の投与量、投与の方法、活性化合物の薬物動力学的特徴、及び処方する医師の判断に依存する。従って、患者が多様なので、以下の投与量は、ガイドラインであり、及び医師が患者に対して適切と考える治療するために、医師は化合物の投与量を徐々に増量することができる。望ましい治療を考えて、医師は、年齢、患者の体重、既往症の存在、及び他の疾患の存在のような様々な因子をバランスすることができる。医薬処方物は、以下により詳細に考察するように、経口、静脈内、又は噴霧剤投与を含むが、これらに制限されない、いかなる投与ルートに対しても調製することができる。
投与に適した煙霧剤としての医薬処方物が液体状の場合、この処方物は、水を含む担体中の水溶性活性化合物を含むことができる。処方物の表面張力を充分低下させ、噴霧器で使われた時、所定のサイズ範囲内の液滴を作ることができる、界面活性剤は存在してもよい。
従って、用語"塩"は、本発明の化合物の相対的に非毒性の、無機酸及び有機酸の付加塩を表す。これらの塩を、化合物の最終的分離と精製の間in situで製造することができる、又は塩基フリーの形に精製した化合物を適切な有機酸又は無機酸と別々に反応させ、及びこのように作成した塩を単離して製造してもよい。本発明の化合物が塩基性化合物である限り、様々な無機酸及び有機酸と反応して広く様々な異なる塩を形成してもよい。このような塩は、動物に投与するためには、医薬的に許可されなければならないが、実際上、最初、反応混合物から塩基性化合物を医薬的に許可されない塩として分離し、その後アルカリ性試薬との処理で、フリー塩基化合物に変換し、その後、このフリー塩基を医薬的に許可される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で塩を作成するために、フリー塩基型を十分量の所定の酸と接触させて調製する。このフリー塩基型は、塩型を塩基と接触させ、フリー塩基を従来の方法で単離して、産生できる。このフリー塩基型は、夫々の塩型と、極性溶媒への溶解度のようなある種の物理的特徴において幾らか異なるが、他の点で、本発明の目的のために、塩は夫々のフリー塩基と等価である。
酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法で塩を作成するために、フリー酸型を十分な量の所定の塩基と接触させて調製する。フリー酸型は、塩型を酸と接触させ、及び従来の方法でフリー酸を単離して産生してもよい。フリー酸型は、それぞれの塩型と、極性溶媒への溶解度のようなある種の物理的特徴において幾らか異なるが、他の点で、本発明の目的のために、塩は夫々のフリー酸と等価である。
幾つかの態様において、本発明は、化学防護化合物を選択する方法を提供する。特に、本発明は、健康な細胞において、一時的休止を作り出し、腫瘍を細胞毒性(例えば、DNA損傷性)化合物又は他の試薬(例えば、電離放射線)を用いて治療することを可能にするが、長期の(又は他の不都合な)毒性を引き起こさない、及び長期の前処理期間無しに化学防護を提供することができる化学防護化合物を選択する方法を提供する。幾つかの態様において、1以上の細胞をベースとした検定により、試験化合物又は化合物類をスクリーニングすることが望まれる。細胞をベースとした検定の使用は、非細胞ベースの検定においてCDK4/6阻害能を持つ化合物の有効性を確認することができて、不都合なオフターゲット効果を持つ化合物を除外する上で役立つ。本明細書に記載する、この細胞に基づく検定スクリーニング法が、化合物のin vivoでの化学防護能を予言することを示す。
幾つかの態様において、このスクリーニングは、実質的に純粋なG1停止(即ち、実質的にG2/M又はS期停止がない、又は20, 15, 12, 10, 8, 6, 5, 4, 3, 2又は1%より少ないG2/M及び/又はS期停止)を誘導する試験化合物を選択することを含む。
細胞集団の細胞周期を検定する方法は当業者には既知であり、及び、例えば、米国特許公開2002/0224522に記載される。細胞周期は、フローサイトメトリー解析、顕微鏡解析、密度勾配遠心法、エルトリエーション法、及び免疫蛍光法(例えば、前記のどの技術との組合せで用いることもできる)を含む蛍光技術を含む様々の方法で検定できる。フローサイトメトリー法は、例えば、ヨウ化プロピジウム(PI)のようなDNA結合色素のような標識試薬又は標識染色剤で細胞を処理すること、及び細胞DNA含量をフローサイトメトリーにより解析すること、を含む。免疫蛍光法は、例えば、蛍光抗体を伴うチミジン類似体(例えば、5−ブロモ−2−デオキシウリジン(BrdU)又はヨウ化デオキシウリジン)のような特異的細胞周期指示薬の検出を含む。
幾つかの態様において、第2の細胞集団は、化学防護化合物を用いた治療を受けた患者に存在するガンと関連するガン細胞株のような、ガン細胞株である。幾つかの態様において、第2の細胞集団は、網膜芽腫腫瘍抑制タンパク質(RB)−ヌルである。幾つかの態様において、第2の細胞集団は、高活性のCDK1 又はCDK2 、高レベルのMYC発現、増加したサイクリンE又は増加したサイクリンAにより特徴付けられる細胞集団である。
従って、幾つかの態様において、確認の検定は、以下の段階を含む:細胞集団と試験化合物との一定時間の接触;又は細胞毒性化合物(例えば、化学療法化合物)と細胞集団との接触前のある時点で、又は同時に、又は接触後、単回投与としての接触。幾つかの態様において、細胞毒性化合物はDNA損傷性化合物である。幾つかの態様において、この本明細書で開示した方法に従って使用されるDNA損傷性化合物は、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチン又はこれらの組合せを含む。
化合物:
以下の研究に用いた化合物を以下の表1に示した。フラボピリドール以外の化合物は、既知の文献手順により新しく合成したか、又は市販のものを購入した。
フラボピリドールは、Kwok-Kin Wong 博士(Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA)より提供されたものを用いた。ロスコビチン及びゲニステインは、LC Laboratories (Woburn, Massachusetts, USA)から購入した。2BrICを、本研究のためにOTAVA Chemicals (Kiev, Ukraine)は新たに合成したが、例えば、OTAVA Chemicals (Kiev, Ukraine)及びAlexis Biochemicals (EnzoLife Sciences, Inc., Farmingdale, New York, USA)から市販品が入手可能である。2BrICは、Zhu et al., J. Med. Chem., 46, 2027-2030 (2003)に記載の方法に従って合成できる。PD0332991は、以下の実施例1に記載した手順で合成した。すべての化合物の構造及び純度は、NMR及びLC-MSにより確認した。すべての化合物は>94%純度であった。
不死化ヒト二倍体繊維芽細胞(HS68)を、添加化合物と共に、Dulbecco改変Eagle培地(DMEM)+10%仔牛胎児血清(FBS)中で培養した。A2058及びWM2664に対して同じ条件を用いた。網膜芽腫腫瘍抑制タンパク質(RB)-経路突然変異で知られているヒト・メラノーマ細胞株A2058はRB-ヌルであり、WM2664はINK4a/ARFを欠く。従って、A2058細胞はCDK4/6非依存性であり、WM2664はCDK4/6依存性である。これらの細胞をDMEM+10%FBS中で培養した。
胞周期解析は、製造者の手順に従い、BrdU及びヨウ化プロピジウム(両者ともBD Biosciences Pharmigen, San Jose, California, USAから入手)を用いて行った。細胞は、15分間のBrdUパルス前に、所定の濃度で、試験化合物と24時間処理し、細胞採取し、固定し、染色し、フローサイトメトリーにより解析した。HS68、WM2664及びA2058細胞におけるPD332991及び2BrICの用量作用曲線の棒グラフを、Mod-Fit(R) software from Verity Software House (Topsham, Maine, USA)を用いて解析した。
γ-H2AX検定のために、これらの細胞を24時間PD332991又は2BrICの用量作用をもって処理した。細胞を固定し、透過性にし、γ-H2AX Flow Kit (Millipore, Billerica, Massachusetts, USA)に従って抗-γ-H2AX抗体で染色した。γ-H2AXレベルをフローサイトメトリーにより検定した。
細胞増殖検定を、1x103細胞を100μLの増殖培地を加えた96ウェル組織培養プレートに蒔種して行った。細胞を、表1の化合物、及びドキソルビシン(以下「DOX」とも表示する。)、エトポシド(以下「ETOP」とも表示する。)又はカルボプラチン(以下「CARBO」とも表示する。)で、指示されたように処理した。処理後、細胞を正常の増殖培地中で7日間回復させた。回復期間の終わりに、細胞数をWST-1細胞増殖検定(TaKaRa Bio USA, Madison, Wisconsin, USA)又はCellTiter-Glo(R)assay(CTG; Promega, Madison, Wisconsin, USA))を用いて定量した。データを、WST検定に対して450nmの吸光度として、又はCTG検定に対して相対的光単位(RLU)として表示した。
処理:
PD0332991:
造血幹細胞及び前駆細胞(HSPC)増殖実験に対し、マウスには、2日間、毎日PD0332991 150mg/kgの経口強制給餌を行い、殺処分24時間前に6時間毎に1mg BrdUの腹腔内注射(i.p.)を行った。
2BrIC:
HSPC増殖実験に対し、マウスには、2回の2-ブロモ-12,13-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-5,7(6H)-ジオン (2BrIC)300mg/kg経口強制給餌又は媒体対照で処理を行った。2BrICは、経口強制給餌のために、Hot Rod formulation kit (Pharmatek, Inc., San Diego, California, USA)の処方#6を用いて可溶化した。2BrICをBrdU投与2時間前に投与し、BrdU1mgの腹腔内注射(i.p.)の時に再投与した。表示した時間のBrdU +/- 2BrIC処理後、マウスを殺処分し、免疫表現型質検査及びBrdU解析のために骨髄を採取した。
骨髄(BM)をマウスの胎児から採取し、プールし、骨髄単核球細胞(BM-MNCs)を精製するために遠心した。細胞を5分間ACK緩衝液中でインキュベートし、赤血球を溶解させた。特に記載しない限り、すべての抗体は、BD Pharmingen (San Jose, California, USA)から入手した。精製したBM-MNCs細胞を、マウスリネージ混合物ビオチン結合抗体とインキュベートし、その後ストレプトアビジン-FITCとインキュベートした。その後、細胞をSca-1-PE-Cy7 及びc-kit-APC-アレクサ750抗体により染色した。細胞生存性は、LIVE/DEAD Aqua Dead Cell Stain Kit (Invitrogen Corporation, Carlsbad, California, USA)を用いて検定した。BrdU取り込み検定に対しては、細胞を固定し、透過性にし、製造者の手順に従い、APC BrdU Flowキットにより染色した。すべての実験において、PE-Cy7, FITC, APC-アレクサ750, 及び Aqua Dead細胞染色アイソタイプ対照を適宣含めた。フローサイトメトリー解析をa CyAn ADP (Dako, Glostrup, Denmark)を用いて行った。各試料に対し、最低500,000細胞を解析し、データをFlowJo software (Tree Star, Ashland, Oregon, USA)を用いて解析した。
処理:
PD0332991:
カルボプラチン実験において、マウスを、単回のPD0332991 150mg/kgの経口強制給餌又は媒体対照で処理し、その後カルボプラチン100mg/kgの腹腔内注射(i.p.)を行った。ドキソルビシン実験において、マウスを、第0日目に、ドキソルビシン10mg/kgの腹腔内注射(i.p.)の1時間前に、単回のPD0332991 150mg/kgの経口強制給餌又は媒体対照で処理し、その後7日目に繰り返した。
2BrIC:
マウスを単回のカルボプラチン100mg/kgの腹腔内注射(i.p.)により処理し、2回の2BrIC 150mg/kgの経口強制給餌又は媒体対照処理を行った。マウスをカルボプラチン投与2時間前に2BrICで前処理し、その後カルボプラチン注射時に2回目の2BrIC再投与を行った。
ベースライン全血球計数(CBC)分析は、薬剤投与前に一部のマウスについて行った。薬剤投与後(化学療法薬剤+/−表示したCDK4/6阻害剤又は対照)、マウスを毎週CBC分析による骨髄抑制の存在について観察した。CBC分析をK2E(K2-EDTA)の入ったBD Microtainerチューブを用いて行い、尾静脈ニックにより40μLの血液を採取した。血液をHESKA CBC-Diff Veterinary Hematology Systemを用いて分析した。全血球計数(CBC)分析は、白血球、リンパ球、顆粒球、単球、ヘマトクリット、赤血球細胞、ヘモグロビン、血小板、及び他の通常の血液学的パラメーターの測定を含む。
細胞毒性をToxilight(R) Bioassay kit (Lonza, Basel, Switzerland)を用いて検定したが、このキットは、アデニレートキナーゼの培地への放出を定量することにより細胞溶解を測る。簡単には、96穴プレートの細胞の各ウェルから20μLを吸引し、様々な濃度のPD0332991又はスタウロスポリン(以下「STAUR」とも表示する。)で処理した。100μLのTOXILIGHT(TM)試薬を加え、5分間インキュベートし、1秒/ウェルの速度で発光計で測定した。
PDを、反応機構1(化3)に示すように合成した。反応機構1(化3)に示す反応は、化合物Dの化合物Eへの変換、及び化合物Fの化合物Gへの変換反応を除いて、一般的に以前に報告された経路に従う(VandelWel et al., J. Med Chem., 48, 2371-2387 (2005); and Toogood et al., J. Med. Chem., 48, 2388-2406 (2005))。
上記中間産物(40g、158mmol)を乾燥CHCl3(700mL)に溶かした。MnO2(96g、1.11mol)を加え、混合物を18時間攪拌しつつ加熱乾留し、再度のMnO2(34g、395mmol)を加え、4時間乾留を続けた。Celiteパッドを通して濾過し、固体をCHCl3で洗浄した。濾過物を濃縮し、黄色固体化合物E(35g、88%)、Mp:75.8〜76.6℃。
LC-MS: 448.5 (ESI, M+H). 純度: 〜99%
1H NMR(300MHz, D2O): 9.00(s, 1H), 8.12 (dd, J = 9.3 Hz, 2.1Hz, 1H), 7.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46(d, J = 9.6Hz, 1H), 5.80-5.74 (m, 1H), 3.57-3.48(m, 8H), 2.48(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.13-1.94(m, 6H), 1.73-1.71(m, 2H).
13C NMR (75MHz, D2O): 203.6, 159.0, 153.5, 153.3, 152.2, 139.9, 139.4, 139.2, 133.1, 129.0, 118.7, 113.8, 107.4, 51.8, 42.2, 40.0, 28.0, 25.2, 22.6, 10.8.
CDK4/6依存生細胞株における選択的G1期停止
幾つかのヒト細胞株を多くの低分子キナーゼ阻害剤に曝露した。そして、その細胞周期解析を、本明細書で既に記した方法で行った。
不死化ヒト二倍体繊維芽細胞(HS68)及びヒトメラノーマ細胞株(WM2664)を含め、Cdk4/6依存性細胞株は、強力な選択的Cdk4/6阻害剤であるPD0332991又はBrICに曝露後、強く、クリーンで、可逆的なG1期停止を示した(図2A〜2E)。さらにCDK1/2を標的とするより選択性の低いCDK阻害剤である化合物1〜6、フラボピリドール(図20A)、化合物7(即ちR547;図21A)、ロスコビチン(図22A)、ゲニステイン及び化合物8〜14(図24A〜24C)は、これらの種類の細胞に、気紛れに、G2/M遮断、S期内停止又は細胞死(亜G0)をもたらした。一方、RB−ヌルメラノーマ株A2058は、予期したように、CDK4/6阻害に対して感受性が無いが、より選択性の低いCDK阻害剤に曝露後、G2/M遮断又はS期内停止及び/又は細胞死(亜G0)を同様にもたらした。7株のRB欠失ヒト肺小細胞ガン細胞株の増殖もまた、CDK4/6阻害剤に対して抵抗性であった。
これらのデータは、構造的に明確な強い選択的Cdk4/6阻害剤は、感受性細胞株(CDK4/6依存生細胞株)において、純粋な(即ち、"クリーンな")G1期停止をもたらすことを示し、他方、より汎用の非特異的CDK阻害剤の細胞周期効果は、予想不可能であり、かつ細胞毒性と関係することを示している。
化学療法薬剤で処理した細胞におけるDNA損傷からの防護
カボプラチン(CARBO)、エトポシド(ETOP)及びドキソルビシン(DOX)のようなDNA損傷性化合物に曝露した細胞中のDNA損傷を減少させる選択的CDK4/6阻害剤の能力を、上記方法項で記載したように細胞をベースとした検定で評価した。
カルボプラチン、エトポシド及びドキソルビシンは、CDK4/6依存性及び非依存生細胞株におけるγ-H2AXフォーカス形成測定で示されるように、広範囲のDNA損傷を引き起こす(図3A〜3C、4及び5)。カルボプラチン、エトポシド又はドキソルビシン処理前のPD0332991(図中「PD」で示す。)(図6A〜6C、7及び8)又は2BrIC(図3A〜3C、4及び5)の処理により、γ-H2AX(%)が低下したことは、PD0332991又は2BrICにより誘導されたG1期停止が、化学療法薬剤誘発性DNA損傷から細胞を防護したことを示唆する。
化学療法薬剤で処理した細胞における細胞毒性からの防護
選択的CDK4/6阻害剤が、化学療法薬剤誘発性細胞毒性から細胞を防護する防護能を、本明細書で既に記載した方法で、細胞をベースとした増殖検定により評価した。
CDK4/6依存性及び非依存性細胞株を、カルボプラチン、エトポシド又はドキソルビシン添加前に、PD0332991又は BrICで前処理した。
PD0332991及び2BrICの両者は、CDK4/6依存性細胞の顕著な防護を示したが、CDK4/6非依存生細胞に対しては否定的であった(図9〜14及び25A〜25C)。これに対し、フラボピリドール(図20B〜20D)、化合物7(即ち、R547;図21B〜21D)、ロスコビチン(図22B〜22D)、ゲニステイン(図23A〜23C)及び化合物8,9及び11(図24D〜24I)のような、さらにCDK1/2を標的とする、かつCDK4/6依存性及び非依存性細胞にクリーンなG1期停止を誘導しない、より選択性のないCDK阻害剤は、化学療法薬剤誘発性細胞毒性から細胞を防護しなかった。より選択性のない阻害剤が防護できないことは、G1期以外の細胞周期の細胞期における停止(例えば、G2/M)は、遺伝子毒性への曝露から防護しないことを示唆する。
in vivo 化学防護
選択的CDK4/6阻害剤を用いたin vivo 医薬的休止(PQ)提供能を検定した。経口的に生物利用可能なPD0332991を、経口強制給餌により、成体野生型C57Bl/6マウスに投与した。造血幹細胞(HSC; Lin-Kit+Sca1+CD48-CD150+)の増殖を、Ki67発現及び24時間にわたるBrdUの取り込みにより測定したが、予想より遅かった(図16A〜16D)(Passegue et al., 2005; Wilson et al., 2008; and Kiel et al., 2007)。48時間のPD0332991処理は、Ki67発現への効果の方が多かったが、Ki67の発現及びBrdU(図16B)に対して二重にポジティブな造血幹細胞(HSC)の割合を顕著に減らした。より明確な増殖抑制は、より早く増殖する多分化能前駆細胞区分(MPP; Lin-Kit+Sca1+CD48-CD150-)において目立った(図16B〜16C)。オリゴポテント前駆細胞(Lin-Kit+Sca1-)は中程度の増殖阻害を示し(図16C)、最も強い効果は、骨髄共通前駆細胞(CMP)及びリンパ球共通前駆細胞(CLP)において見られ、それに対してより弱い効果は、より分化した顆粒球単球前駆細胞(GMP)及び赤芽球系前駆細胞(MEP)に見られた(図16B〜16C)。これらの初期造血幹細胞及び前駆細胞(HSPC)細胞への効果と対照的に、より完全に分化したLin-Kit-Sca1- 及び Lin+細胞において、これらの分画は不均一であり、部分集団への効果ははっきりしないかも知れないが、増殖の変化は見られなかった。
選択的CDK4/6阻害剤が化学療法薬剤に曝露されたマウスの血球数を防護することができるかどうか測定するために、PD0332991処理したマウスの血液細胞数を研究した。PD0332991で前処理し、その後ドキソルビシン(図18)又はカルボプラチン(図19)を処理したマウスにおいて、全4リネージ(血小板、ヘモグロビン、リンパ球、及び顆粒球)は、防護された。
PD0332991の投与に対して、赤血球、血小板、及び骨髄性(単球+顆粒球)リネージの減少が観察され、及び連続的にPD0332991の投与を受けていた担腫瘍マウス(Ramsey et al., Cancer Res., 67, 4732-4741 (2007); and Fry et al., Mol. Cancer Ther., 3, 1427-1438 (2004))、及び悪性腫瘍を持つヒト患者(O'Dwyer et al., "A Phase I does escalation trial of a daily oral CDK4/6 Inhibitor PD 0332991" in American Society of Clinical Oncology (ASCO, Chicago, Illinois, 2007)参照)において、PD0332991の停止に際してリネージの増加が観察された。注目された減少は、化学療法において投与された細胞毒性化合物の不都合な効果を増強させたと推定される。しかしながら、本明細書で示したように、意外にも、造血細胞は、不都合な効果から防護された。
Claims (41)
- 細胞毒性化合物に曝露した、これから曝露する、又は曝露する虞のある患者の健康な細胞に対する細胞毒性化合物の影響を低下させる又は防止する方法であって、この患者に有効量の阻害化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することから成り、この健康な細胞が造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、この阻害化合物がサイクリン依存性キナーゼ4(CDK4)及び/又はサイクリン依存性キナーゼ6(CDK6)を選択的に阻害することを特徴とする方法。
- 前記阻害化合物が、CDK4及びCDK6の両者を阻害する請求項1に記載の方法。
- 前記阻害化合物が、非天然化合物である請求項1に記載の方法。
- 前記阻害化合物が、実質的にオフターゲット効果がない請求項1に記載の方法。
- 前記オフターゲット効果が、長期の毒性、抗酸化効果、発情効果、チロシンキナーゼ阻害、サイクリン依存性キナーゼ4/6(CDK4/6)以外のサイクリン依存性キナーゼ類(CDKs)阻害、及びCDK4/6非依存性細胞における細胞周期停止からなる群の1又はそれ以上の効果である請求項4に記載の方法。
- 前記阻害化合物が、CDK4-及び/又はCDK6-依存性細胞において、G1期停止を誘導する請求項1に記載の方法。
- 前記阻害化合物が、CDK4-及び/又はCDK6-依存性細胞において、実質的に純粋なG1期停止を選択的に誘導する請求項6に記載の方法。
- 前記阻害化合物が、ピリド[2,3-d]ピリミジン、トリアミノピリミジン、アリール[a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール、窒素含有ヘテロアリール置換尿素、5-ピリミジニル-2-アミノチアゾール、ベンゾチアジアジン、及びアクリジンチオンから成る群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記ピリド[2,3-d]ピリミジンが、ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン又は2-アミノ-6-シアノ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンである請求項8に記載の方法。
- 前記ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンが、2-(2'-ピリジル)アミノピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンである請求項9に記載の方法。
- 前記ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンが、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド-[2,3-d]ピリミジン-7-オンである請求項10に記載の方法。
- 前記アリール[a]ピロロ[3,4-c]カルバゾールが、ナフチル[a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール、インドロ[a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール、キノリニル[a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール、及びイソキノリニル[a]ピロロ[3,4-c]カルバゾールからなる群から選択される請求項8に記載の方法。
- 前記アリール[a]ピロロ[3,4-c]カルバゾールが、2-ブロモ-12,13-ジヒドロ-5H-インドロ[2,3-a]ピロロ[3,4]-カルバゾール-5,6-ジオンである請求項12に記載の方法。
- 前記患者が、哺乳類である請求項1に記載の方法。
- 前記阻害化合物が、経口投与、局所投与、鼻腔内投与、吸入、及び静脈内投与から成る群から選択される1の方法により患者に投与される請求項1に記載の方法。
- 前記阻害化合物が、細胞毒性化合物の曝露前、曝露中、曝露後、又はこれらの組合せの際、患者に投与される請求項1に記載の方法。
- 前記阻害化合物が、細胞毒性化合物曝露前の約24時間以内に、患者に投与される請求項16に記載の方法。
- 前記阻害化合物が、細胞毒性化合物曝露後約24時間又はそれ以後に患者に投与される請求項16に記載の方法。
- 前記細胞毒性化合物が、DNAを損傷する化合物である請求項1に記載の方法。
- 前記健康な細胞が、長期造血幹細胞(LT-HSCs)、短期造血幹細胞(ST-HSCs)、多分化能前駆細胞(MPPs)、骨髄共通前駆細胞(CMPs)、リンパ球共通前駆細胞(CLPs)、顆粒球単球前駆細胞(GMPs)及び赤芽球系前駆細胞(MEPs)からなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記阻害化合物の投与により、造血幹細胞及び/又は造血前駆細胞が、一時的に薬理学的に休止する請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、疾患を治療するために細胞毒性化合物を用いた医学的治療を受けた、受けている又はこれから受ける請求項1に記載の方法。
- 前記阻害化合物の投与が、疾患にかかった細胞の増殖に効果を持たない請求項22に記載の方法。
- 前記疾患が、ガンである請求項22に記載の方法。
- 前記ガンが、サイクリン依存性キナーゼ1(CDK1)の活性増加、サイクリン依存性キナーゼ2(CDK2)の活性増加、網膜芽腫腫瘍抑制タンパク質(RB)の欠失又は不在、高レベルのMYC発現、サイクリンEの増加、及びサイクリンAの増加からなる群の1以上の特徴を持つ請求項24に記載の方法。
- 前記阻害化合物の投与により、阻害化合物の投与なしの場合に用いられる投与量より多量の細胞毒性化合物を用いて、疾患を治療することが可能になる請求項22に記載の方法。
- 前記患者が、偶然に細胞毒性化合物に曝露された、又は過剰投与量の細胞毒性化合物に曝露された請求項1に記載の方法。
- 前記方法に、長期の血液学的毒性がない請求項1に記載の方法。
- 前記阻害化合物の投与が、阻害化合物の投与無しで細胞毒性化合物に曝露した場合に予想される結果と比べて、貧血を減少させ、リンパ球減少症を減らし、血小板減少症を減らし、又は好中球減少症を減らす結果をもたらす請求項1に記載の方法。
- 健康な細胞における細胞毒性化合物の効果を防ぐために使用する化合物のスクリーニング方法であって、
(i)試験化合物をCDK4/6依存性細胞集団に一定時間接触させる段階、
(ii)前記細胞集団の細胞周期を解析する段階、及び
(iii)前記細胞集団において選択的にG1期停止を誘導する試験化合物を選択する段階
から成る方法。 - 前記CDK4/6依存性細胞集団が、不死化ヒト二倍体繊維芽細胞又はINK4a/ARF欠失メラノーマ細胞から成る請求項30に記載の方法。
- 前記細胞周期の解析が、フローサイトメトリー、蛍光測定法、細胞画像化及び蛍光分光法から成る群から選択される少なくとも1の技術を用いて行われる請求項30に記載の方法。
- 前記細胞周期の解析が、前記細胞集団を、5−ブロモ−2−デオキシウリジン(BrdU)及びヨウ化プロピジウム(PI)から成る群から選択される少なくとも1の標識試薬を用いて標識することから成る請求項30に記載の方法。
- 更に、
(iV)CDK4/6依存性細胞のG1期停止を誘導する前記試験化合物を、第2の細胞集団に一定時間接触させる段階、但し、この第2の細胞集団はCDK4/6非依存性細胞を含む、
(V)前記第2の細胞集団の細胞周期を解析する段階、及び
(Vi)前記第2の細胞集団においてG1期停止を選択的に誘導しない試験化合物を選択する段階
を含む請求項30に記載の方法。 - 前記第2の細胞集団が、ガン細胞株である請求項34に記載の方法。
- 前記第2の細胞集団が、網膜芽腫腫瘍抑制タンパク質(RB)ヌルである請求項30に記載の方法。
- 更に、
(Vii)前記試験化合物が、細胞毒性化合物と接触したex vivo細胞集団において、DNA損傷を減少させる、細胞生存を維持させる、又はその両者を行うことができるかどうかを検定することによって、該試験化合物の保護能の確認を行う段階
を含む請求項30に記載の方法。 - 前記細胞集団におけるDNA損傷が、γ-H2AX検定を行うことで検定される請求項37に記載の方法。
- 前記細胞生存が、細胞増殖検定を行うことで検定される請求項37に記載の方法。
- 前記細胞毒性化合物が、DNAを損傷する化合物である請求項37に記載の方法。
- 前記DNAを損傷する化合物が、ドキソルビシン、エトポシド及びカルボプラチンから成る群から選択される請求項37に記載の方法。
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