JP2022519772A - サイクリン依存性キナーゼ２バイオマーカー及びその使用 - Google Patents

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Abstract

サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）阻害剤に対する対象の応答性を予測する、及び／または示すバイオマーカーが提供される。本明細書に記載されるバイオマーカー、組成物、及び方法は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがある対象の適切な処置様式の選択及び処置のモニタリングに有用である。

Description

関連出願
本出願は、２０１９年２月１５日出願の米国仮特許出願第６２／８０６，２６５号の利益を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含有し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。２０２０年１月２３日に作成されたＡＳＣＩＩコピーは、２０４４３－０５８８ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔという名称で、１５，８６５バイトのサイズである。
本発明は一般に、バイオマーカー及びがんに関する。
サイクリン依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）は、セリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。サイクリンとして知られる調節サブユニットとヘテロ二量体化したＣＤＫが完全に活性化されると、これらは細胞周期及び細胞***の背後にある駆動力になる。無制御な増殖はがん細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の誤調節は多くの腫瘍において高頻度で発生する。ＣＤＫ２及びＣＤＫ４が特に興味深いのは、それらの活性が多種多様なヒトのがんにおいて頻繁に調節不全になるためである。したがって、ＣＤＫは、がん細胞のＣＤＫと特異的に結合してその活性を阻害し得るために治療剤として機能し得る化合物の設計及び開発の魅力的な標的として認識されている。強力かつ高度に選択的なＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブ、アベマシクリブ、及びリボシクリブが開発されていて、ＥＲ＋進行性***腫瘍の処置のために米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって認可されている。多大な努力にもかかわらず、これまでＣＤＫ２を標的とするＦＤＡ認可の薬剤は存在していない。ＣＤＫ２の酵素及び／または発がん活性を確実に報告するバイオマーカーの欠如によって、先進的な発見及び最適化を目的とした効果的な標的関連アッセイの開発が妨げられてきた。ＣＤＫ２を標的とした抗がん療法の開発及び評価のための迅速かつ効果的な手段を提供するために、ＣＤＫ２を媒介する発がんのバイオマーカーを同定する明確な必要性がある。
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子２Ａ（「ＣＤＫＮ２Ａ」、「ｐ１６」とも称される）の機能状態が、患者の層別化での使用に好適な、Ｇ１／Ｓ特異的サイクリンＥ１－（「ＣＣＮＥ１－」）増幅細胞中におけるＣＤＫ２標的化療法に対する感受性を予測するためのバイオマーカーであるという発見に、少なくとも部分的に基づいている。加えて、本発明は、ＣＣＮＥ１増幅細胞株において、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのヒト網膜芽細胞腫関連タンパク質（「Ｒｂ」）のリン酸化レベルが、ＣＤＫ２活性の薬力学的マーカーであり、細胞アッセイまたは前臨床及び臨床応用、例えば、ＣＤＫ２阻害剤による処置の経過または処置に対する応答性のモニタリングなどにおいて、ＣＤＫ２酵素活性の測定に使用するのに好適であるという発見に少なくとも部分的に基づいている。
本開示は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象を処置する方法を特徴とし、本方法はヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与することを含み、ヒト対象は、これまでに（ｉ）（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する、（ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子を有する、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質を発現する、ならびに（ｉｉ）（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅を有する、及び／または（ｂ）ヒト対象から得られた生体試料中において、ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有すると疑われるか、またはそれを発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、これまでに（ｉ）（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する、及び／または（ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子を有する、ならびに（ｉｉ）ヒト対象から得られた生体試料中においてＣＣＮＥ１遺伝子の増幅を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子は、配列番号１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、第２治療剤は、ＣＤＫ２阻害剤と組み合わせてヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２治療剤は、ＢＣＬ２阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤である。
本開示はまた、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象を処置する方法を特徴とし、本方法は、（ｉ）ヒト対象から得られた生体試料中において、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列、（ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質の存在を同定すること、（ｉｉ）ヒト対象から得られた生体試料中において、（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／または（ｂ）ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを同定すること、ならびに（ｉｉｉ）ヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有すると疑われるか、またはそれを発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉ）ヒト対象から得られた生体試料中において、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列、（ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質の存在を同定すること、（ｉｉ）ヒト対象から得られた生体試料中において、（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅を同定すること、ならびに（ｉｉｉ）ヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子は、配列番号１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、第２治療剤は、ＣＤＫ２阻害剤と組み合わせてヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２治療剤は、ＢＣＬ２阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤である。
本開示はまた、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答を予測する方法を特徴とし、本方法は、（ｉ）ヒト対象から得られた生体試料から、（ａ）ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のヌクレオチド配列、（ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質の存在を決定すること、ならびに（ｉｉ）ヒト対象から得られた生体試料から、（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数及び／または（ｂ）ＣＣＮＥ１の発現レベルを決定することを含み、（１）（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、（ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質の存在、ならびに（２）（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／または（ｂ）ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルによって、ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答することになると予測される。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有すると疑われるか、またはそれを発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｉ）ヒト対象から得られた生体試料から、（ａ）ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のヌクレオチド配列及び／または（ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在を決定すること、ならびに（ｉｉ）ヒト対象から得られた生体試料から、（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数を決定することを含み、（１）（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在及び／または（ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、ならびに（２）（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅によって、ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答することになると予測される。
前述の方法に関するいくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅は、少なくとも３の遺伝子コピー数を含む。前述の方法に関するいくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅は、少なくとも５の遺伝子コピー数を含む。前述の方法に関するいくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅は、少なくとも２１の遺伝子コピー数を含む。
前述の方法に関するいくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１の対照発現レベルは、あらかじめ設定したカットオフ値である。前述の方法に関するいくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１の対照発現レベルは、ＣＤＫ２阻害剤による処置に応答しなかった１以上の対象から得られた試料（複数可）におけるＣＣＮＥ１の発現レベルである。
前述の方法に関するいくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡの発現レベルである。前述の方法に関するいくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＣＣＮＥ１タンパク質の発現レベルである。ＣＣＮＥ１の発現レベルがＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡの発現レベルであるいくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＲＮＡシーケンシング、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、核酸アレイまたはＲＮＡシーケンシングによって測定される。ＣＣＮＥ１の発現レベルがＣＣＮＥ１タンパク質の発現レベルであるいくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着法、または免疫組織化学染色によって測定される。
本開示はまた、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子及びＣＣＮＥ１遺伝子を評価する方法を特徴とし、本方法は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有するヒト対象から得られた生体試料（複数可）から、（ｉ）（ａ）ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のヌクレオチド配列あるいは（ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、ならびに（ｉｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数を決定することを含む。
本開示はまた、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答を評価する方法を特徴とし、本方法は、（ａ）ヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与し、そのヒト対象が、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有するとこれまでに決定されていること、（ｂ）ステップ（ａ）の投与後に対象から得られた生体試料中において、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでの網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質のリン酸化レベルを測定し、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化の対照レベルと比較した場合、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルの低下は、ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答することを示していることを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有すると疑われるか、またはそれを発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、生体試料は、血液試料または腫瘍生検試料を含む。
本開示はまた、試料中におけるタンパク質の量を測定する方法を特徴とし、本方法は、（ａ）ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有するヒト対象から得られた生体試料を提供すること、及び（ｂ）生体試料中における配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂタンパク質のリン酸化レベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、血液試料または腫瘍生検試料を含む。
前述の方法に関するいくつかの実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤は、以下に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
前述の方法に関するいくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、がんである。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が、添付の図面及び以下の記載に示される。本発明の他の特徴、目的、及び利点が、記載及び図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかとなる。
卵巣及び子宮内膜細胞株の特徴付け。Ａ：試験に使用した細胞株は、ＣＣＮＥ１増幅を伴う４つの細胞株及びＣＣＮＥ１増幅を伴わない３つの細胞株を含んだ。ＣＣＮＥ１増幅コピー数が示されている。Ｂ：ＣＣＮＥ１の発現を、示した細胞株においてウェスタンブロットによって決定した。このブロットは、コピー数（ＣＮ＞２）によるＣＣＮＥ１機能獲得を伴う細胞株が、遺伝子の中間のコピー数または機能喪失（ＣＮ≦２）を伴う細胞株と比較して、より高レベルのＣＣＮＥ１タンパク質を発現したことを示している。ＧＡＰＤＨをローディングコントロールとして検出した。非Ａｍｐは非増幅、Ａｍｐは増幅である。 ｓｉＲＮＡ媒介ＣＤＫ２ノックダウンは、ＣＣＮＥ１増幅細胞株の増殖を阻害する。ＣＣＮＥ１増幅Ｆｕ－ｏｖ１（上）及びＫＬＥ（下）細胞を採取し、スクランブルｓｉＲＮＡ（「Ｃｔｌ」）またはＣＤＫ２ ｓｉＲＮＡのいずれかを用いたトランスフェクションの７２時間後に細胞周期分析に供した。細胞周期分布をＦＡＣＳによって評価した。３つの別個の実験に関する代表的な画像を示す。 ｓｉＲＮＡ媒介ＣＤＫ２ノックダウンは、ＣＣＮＥ１増幅細胞株の増殖を阻害する。ＣＤＫ２ノックダウンを、ＣＤＫ２ ｓｉＲＮＡによるトランスフェクション後、ウェスタンブロット分析によって確認した。ＧＡＰＤＨをローディングコントロールとして使用した。 ＣＤＫ２ノックダウンは、ＣＣＮＥ１非Ａｍｐ株の増殖を阻害しない。ＣＣＮＥ１非増幅ＣＯＶ５０４及びＩｇｒｏｖ１細胞を採取し、Ｃｔｌ ｓｉＲＮＡ及びＣＤＫ２ ｓｉＲＮＡを用いたトランスフェクションの７２時間後に細胞周期分析に供した。細胞周期分布をＦＡＣＳによって評価した。３つの別個の実験に関する代表的な画像を示す。 ＣＤＫ２ノックダウンは、ＣＣＮＥ１非Ａｍｐ株の増殖を阻害しない。ＣＤＫ２ノックダウンを、ＣＤＫ２ ｓｉＲＮＡによるトランスフェクション後、ウェスタンブロット分析によって確認した。ＧＡＰＤＨをローディングコントロールとして使用した。 ｓｉＲＮＡによるＣＤＫ２ノックダウンは、ＣＣＮＥ１増幅ヒトがん細胞株の増殖を阻害するが、ＣＣＮＥ１非増幅ヒトがん細胞株では阻害しない。Ｃｔｌ ｓｉＲＮＡと比較した、ＣＤＫ２ ｓｉＲＮＡのトランスフェクションから３日後のＳ期の細胞割合。細胞周期分布をＦＡＣＳによって評価した。平均値は、４つのＣＣＮＥ１ Ａｍｐ細胞株及び３つの非Ａｍｐ株における３回の独立した実験を表している。 パルボシクリブ処置は、ＣＣＮＥ１非増幅細胞株において増殖の用量依存的阻害を誘導するが、増幅細胞株では誘導しない。パルボシクリブで１６時間処理した後の、ＣＣＮＥ１非増幅細胞株ＣＯＶ５０４（上）及びＣＣＮＥ１増幅ＯＶＣＡＲ３細胞（下）の細胞周期分析。細胞周期分布をＦＡＣＳによって評価した。 パルボシクリブ処置は、ＣＣＮＥ１非増幅がん細胞株の増殖を選択的に阻害する。ＤＭＳＯと比較した、パルボシクリブを示した用量で用いた１６時間後のＳ期の細胞割合。 ｓｉＲＮＡによるＣＤＫ２ノックダウンは、ＣＣＮＥ１増幅卵巣細胞においてＳ７８０でのＲＢリン酸化をブロックするが、非増幅卵巣細胞ではブロックしない。４つのＣＣＮＥ１ Ａｍｐ細胞株である、ＣＯＶ３１８、Ｆｕ－ＯＶ１、ＯＶＣＡＲ３及びＫＬＥ細胞を、ＣＤＫ２ ｓｉＲＮＡで７２時間トランスフェクトした。ＣＤＫ２ ｓｉＲＮＡまたはＣｔｌ ｓｉＲＮＡトランスフェクト細胞から総タンパク質を抽出し、ウェスタンブロッティングに供した。ＧＡＰＤＨをローディングコントロールとして使用した。 ｓｉＲＮＡによるＣＤＫ２ノックダウンは、ＣＣＮＥ１増幅卵巣細胞においてＳ７８０でのＲＢリン酸化をブロックするが、非増幅卵巣細胞ではブロックしない。３つのＣＣＮＥ１非Ａｍｐ細胞株である、ＣＯＶ５０４、ＯＶ５６及びＩｇｒｏｖ１を、ＣＤＫ２ ｓｉＲＮＡで７２時間トランスフェクトした。ＣＤＫ２ ｓｉＲＮＡまたはＣｔｌ ｓｉＲＮＡトランスフェクト細胞から総タンパク質を抽出し、ウェスタンブロッティングに供した。ＧＡＰＤＨをローディングコントロールとして使用した。 パルボシクリブは、ＣＣＮＥ１非増幅卵巣細胞においてＳ７８０でのＲＢリン酸化をブロックするが、増幅卵巣細胞ではブロックしない。ＣＣＮＥ１ Ａｍｐ ＯＶＣＡＲ３及びＣＯＶ３１８細胞を、示されるように様々な濃度のパルボシクリブで１時間または１５時間処理した。これらのパルボシクリブまたはＤＭＳＯ（対照）処理細胞から総タンパク質を抽出し、ウェスタンブロッティングに供した。ｐ－ＲＢは、リン酸化網膜芽細胞腫タンパク質である。ＧＡＰＤＨをローディングコントロールとして使用した。 パルボシクリブは、ＣＣＮＥ１非増幅卵巣細胞においてＳ７８０でのＲＢリン酸化をブロックするが、増幅卵巣細胞ではブロックしない。ＣＣＮＥ１非Ａｍｐ ＣＯＶ５０４及びＯＶ５６を、示されるように様々な濃度のパルボシクリブで１時間または１５時間処理した。これらのパルボシクリブまたはＤＭＳＯ（対照）処理細胞から総タンパク質を抽出し、ウェスタンブロッティングに供した。ｐ－ＲＢは、リン酸化網膜芽細胞腫タンパク質である。ＧＡＰＤＨをローディングコントロールとして使用した。 ｄＴＡＧによるＣＤＫ２分解は、Ｓ７８０でのＲＢリン酸化を減少させる。Ａ：ｄＴＡＧの化学構造。Ｂ：１４時間のＣＤＫ２－ｄＴＡＧ処理によるＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２（Ｆ３６Ｖ）分解は、ＣＤＫ２ノックアウトＯＶＣＡＲ３（右、Ｃａｓ９＋、ＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２（Ｆ３６Ｖ）－ＨＡ＋、ＣＤＫ２－ｇＲＮＡ）細胞ではＳ７８０でのＲＢリン酸化を阻害したが、内因性ＣＤＫ２を有するＯＶＣＡＲ３細胞（左、Ｃａｓ９＋、ＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２（Ｆ３６Ｖ）－ＨＡ＋、Ｃｔｌ－ｇＲＮＡ）では阻害しなかった。 ＣＤＫ２阻害剤を同定するためのｐ－ＲＢ Ｓ７８０ ＨＴＲＦ細胞アッセイ。Ａ：ＣＤＫ２生化学的キナーゼ活性アッセイにおけるＩＣ５０。Ｂ：ｐ－ＲＢ Ｓ７８０ ＨＴＲＦ細胞アッセイで試験した参照化合物の濃度応答分析。ＨＴＲＦは、ホモジニアス時間分解蛍光法である。ＨＴＲＦ細胞アッセイからのＩＣ５０は、ＣＤＫ２酵素アッセイのＩＣ５０と相関する。 ＣＣＬＥデータセットのバイオインフォマティクス解析によって、ＣＣＮＥ１増幅細胞におけるＣＤＫ２阻害に対する感受性が機能的ｐ１６に依存していることが明らかとなる。ＣＤＫ２感受性対非感受性細胞株におけるｐ１６の状態を示している。ＣＣＬＥ：Ｂｒｏａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（以下のＢａｒｒｅｔｉｎａを参照のこと）。 機能不全ｐ１６を有するＣＣＮＥ１増幅細胞は、ＣＤＫ２阻害に応答しない。Ａ：ＣＣＮＥ１ Ａｍｐを伴う３つの胃細胞株におけるｐ１６のウェスタンブロット分析。Ｂ：Ｃｔｌ ｓｉＲＮＡと比較した、ＣＤＫ２ ｓｉＲＮＡのトランスフェクションから３日後のＳ期の細胞割合。細胞周期分布をＦＡＣＳによって評価した。 ｓｉＲＮＡによるｐ１６ノックダウンは、ＣＣＮＥ１増幅細胞中におけるＣＤＫ２阻害によって誘導される細胞周期抑制を無効にする。Ｃｔｌ ｓｉＲＮＡ及びＤＭＳＯ処理を行った細胞を基準として正規化した、ｐ１６ノックダウン及びＣＤＫ２阻害剤処理後のＳ期細胞の割合。ＣＣＮＥ１増幅ＣＯＶ３１８細胞を、Ｃｔｌ ｓｉＲＮＡまたはｐ１６ ｓｉＲＮＡのいずれかでトランスフェクトした。トランスフェクションの７２時間後、細胞を１００ｎＭのＣＤＫ２阻害剤化合物Ａで処理した。細胞を採取し、処理の１６時間後に細胞周期分析に供した。
本開示は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象へのＣＤＫ２阻害剤の投与が効果的な可能性がある対象を同定するための予測マーカー（例えば、バイオマーカー及び薬力学的マーカー、例えば、遺伝子コピー数、遺伝子配列、発現レベル、またはリン酸化レベル）を提供する。本開示はまた、ＣＤＫ２阻害剤に応答している、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象を同定するための薬力学的マーカー（例えば、リン酸化レベル）も提供する。本開示はまた、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害（例えば、がん）を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象を処置する方法を提供し、本方法はヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与することを含む。
ＣＤＫ２と関連する疾患及び障害
ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、根本的な病理が、完全にまたは部分的にＣＤＫ２によって媒介されているものである。そのような疾患としては、がん及び増殖障害を伴う他の疾患が挙げられる。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、ＣＤＫ２阻害剤で処置可能なものである。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、ＣＤＫ２キナーゼ活性を活性化させる異常を含むがん性腫瘍である。これとしては、ＣＣＮＥ１の増幅または過剰発現を特徴とするがん、例えば、卵巣癌、子宮癌肉腫及び乳癌など、ならびにｐ２７不活性化を特徴とするがん、例えば、乳癌及び黒色腫などが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、Ｎ－ｍｙｃ増幅神経芽細胞腫（Ｍｏｌｅｎａａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０６（３１）：１２９６８－１２９７３を参照のこと）、Ｋ－Ｒａｓ変異体肺癌（Ｈｕ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２０１５．１４（１１）：ｐ．２５７６－８５を参照のこと）、またはＦＢＷ７変異及びＣＣＮＥ１過剰発現を有するがん（Ｔａｋａｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１７．７７（１８）：ｐ．４８８１－４８９３を参照のこと）である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、肺扁平上皮癌、肺腺癌、膵臓腺癌、浸潤性乳癌、子宮癌肉腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、胃腺癌、食道癌、膀胱尿路上皮癌、中皮腫、または肉腫である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、肺腺癌、浸潤性乳癌、子宮癌肉腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、または胃腺癌である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、腺癌、癌腫、または嚢胞腺癌である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、子宮癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、または乳癌である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、ＣＣＮＥ１の増幅または過剰発現を特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＣＮＥ１の増幅または過剰発現を特徴とする卵巣癌または乳癌である。
いくつかの実施形態では、乳癌は、化学療法もしくは放射線療法抵抗性乳癌、内分泌抵抗性乳癌、トラスツズマブ抵抗性乳癌、またはＣＤＫ４／６阻害に対して一次もしくは獲得抵抗性を示す乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、進行性または転移性乳癌である。
本開示の本方法を使用してＣＤＫ２阻害剤で処置可能ながんの例としては、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部の癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮内膜癌、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含むもの、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿道の癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境によって誘導されたがん、例えば、アスベストによって誘導されたがんを含むもの、メルケル細胞癌、及び当該がんの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の方法は、転移がん、特にＰＤ－Ｌ１を発現する転移がんの処置にも有用である。
いくつかの実施形態では、本開示の方法を使用してＣＤＫ２阻害剤で処置可能ながんとしては、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫、ＢＲＡＦ及びＨＳＰ９０阻害抵抗性黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳癌、結腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌）ならびに高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩｈｉｇｈ）を伴うがんが挙げられる。さらに、本開示は、本開示の化合物を使用して成長が阻害される可能性がある難治性または再発性悪性腫瘍を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の本方法を使用してＣＤＫ２阻害剤で処置可能ながんとしては、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、肝癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部の癌、甲状腺癌、膠芽腫、肉腫、膀胱癌など）、血液癌（例えば、リンパ腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性もしくは難治性ＮＨＬ及び再発濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫など）ならびに当該がんの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の本方法を使用してＣＤＫ２阻害剤で処置可能ながんとしては、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、トリプルネガティブ乳癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、平滑筋肉腫、肝細胞癌、ユーイング肉腫、脳癌、脳腫瘍、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、基底細胞癌、軟骨肉腫、類上皮肉腫、眼癌（ｅｙｅ ｃａｎｃｅｒ）、卵管癌、胃腸癌、消化管間質腫瘍、有毛細胞白血病、腸癌、膵島細胞癌、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、咽頭癌、喉頭癌、***癌、中皮腫、頸部癌、鼻腔癌、眼癌（ｏｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、眼黒色腫、骨盤癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、副鼻腔癌、脊椎癌、舌癌、管状癌、尿道癌、及び尿管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の本方法を使用してＣＤＫ２阻害剤で処置可能な疾患及び適応症としては、血液癌、肉腫、肺癌、胃腸癌、尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な血液癌としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、及び本態性血小板増加症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）などが挙げられる。
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｓａｒｃｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。
例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、気管支原性肺癌、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。
例示的な胃腸癌としては、食道の癌（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃の癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓の癌（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸の癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸の癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び結腸直腸癌が挙げられる。
例示的な尿生殖路癌としては、腎臓の癌（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］）、膀胱及び尿道の癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺の癌（腺癌、肉腫）、ならびに精巣の癌（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。
例示的な肝臓癌としては、ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍が挙げられる。
例示的な神経系癌としては、頭蓋の癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の癌（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄の癌（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）に加えて、神経芽細胞腫及びレルミット・デュクロ病が挙げられる。
例示的な婦人科癌としては、子宮の癌（子宮内膜癌）、子宮頸部の癌（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣の癌（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部の癌（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣の癌（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管の癌（癌腫）が挙げられる。
例示的な皮膚癌としては、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患及び適応症としては、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣癌、胆管癌、食道癌、及び尿路上皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、感染症、例えば、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症である。
ＣＤＫ２阻害剤に対する応答性を予測するバイオマーカー及び方法
ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがある対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答性（例えば、疾患の寛解／回復によって証明されるような疾患状態の改善）を予測するのに有用なバイオマーカーが、本明細書で提供される。したがって、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答を予測する方法が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される予測方法は、対象が、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または１００％の精度でＣＤＫ２阻害剤による処置に応答することになると予測する。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される予測方法が、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがある１０の対象に適用され、それらの１０の対象のうち８の対象が、本明細書に記載される予測方法に基づいてＣＤＫ２阻害剤による処置に応答すると予測され、それらの８の対象のうち７の対象が、実際にＣＤＫ２阻害剤による処置に応答する場合、予測方法の精度は８７．５％（７を８で除す）である。対象が、例えば、症状の減少または軽減、疾患の寛解／回復などによって証明されるような疾患状態のいずれかの改善を示す場合、対象は、ＣＤＫ２阻害剤に応答すると見なされる。
ＣＣＮＥ１及びｐ１６
ＣＣＮＥ１及びｐ１６は、実施例において、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答性（例えば、疾患の寛解／回復によって証明されるような疾患の改善）を予測するのに、組み合わせると有用な遺伝子として同定されている。
ｐ１６（サイクリン依存性キナーゼ阻害因子２Ａ、サイクリン依存性キナーゼ４阻害因子Ａ、多重腫瘍抑制因子１、及びｐ１６－ＩＮＫ４ａとしても知られる）は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６と相互作用することによって正常細胞の増殖に関する負の調節因子として機能する。ｐ１６は、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子２Ａ（「ＣＤＫＮ２Ａ」）遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００００７７）によってコードされる。ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の細胞発生位置は９ｐ２１．３であり、これは９番染色体の短（ｐ）腕の２１．３位である。ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の分子位置は、９番染色体上の塩基対２１，９６７，７５２～２１，９９５，０４３である（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ Ｒｅｌｅａｓｅ １０９、ＧＲＣｈ３８．ｐ１２）。ｐ１６をコードする遺伝子の遺伝的及びエピジェネティック異常は、老化及びがん形成の回避をもたらすと考えられている（Ｏｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，１９９４，ＰＮＡＳ ９１（２３）：１１０４５－９）。ｐ１６をコードする遺伝子の遺伝的異常の非限定的な例は、以下の表１に記載される。ヒトｐ１６のアミノ酸配列が、以下に提供される（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００００６８／ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ４２７７１）：
１ ＭＥＰＡＡＧＳＳＭＥ ＰＳＡＤＷＬＡＴＡＡ ＡＲＧＲＶＥＥＶＲＡ ＬＬＥＡＧＡＬＰＮＡ ＰＮＳＹＧＲＲＰＩＱ ＶＭＭＭＧＳＡＲＶＡ
６１ ＥＬＬＬＬＨＧＡＥＰ ＮＣＡＤＰＡＴＬＴＲ ＰＶＨＤＡＡＲＥＧＦ ＬＤＴＬＶＶＬＨＲＡ ＧＡＲＬＤＶＲＤＡＷ ＧＲＬＰＶＤＬＡＥＥ
１２１ ＬＧＨＲＤＶＡＲＹＬ ＲＡＡＡＧＧＴＲＧＳ ＮＨＡＲＩＤＡＡＥＧ ＰＳＤＩＰＤ（配列番号１）。
ＣＣＮＥ１は、Ｇ１／Ｓ移行期の細胞周期の制御に不可欠な細胞周期因子である（Ｏｈｔｓｕｂｏ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１５：２６１２－２６２４）。ＣＣＮＥ１は、ＣＤＫ２の調節サブユニットとして機能し、ＣＤＫ２と相互作用してセリン／スレオニンキナーゼホロ酵素複合体を形成する。このホロ酵素複合体のＣＣＮＥ１サブユニットは、複合体の基質特異性を提供する（Ｈｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．，２００５，ＥＭＢＯ ２４：４５２－４６３）。ＣＣＮＥ１は、サイクリンＥ１（「ＣＣＮＥ１」）遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２３８）によってコードされる。ヒトＣＣＮＥ１のアミノ酸配列が、以下に提供される（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１２２９／ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ２４８６４）：
１ ｍｐｒｅｒｒｅｒｄａ ｋｅｒｄｔｍｋｅｄｇ ｇａｅｆｓａｒｓｒｋ ｒｋａｎｖｔｖｆｌｑ ｄｐｄｅｅｍａｋｉｄ ｒｔａｒｄｑｃｇｓｑ
６１ ｐｗｄｎｎａｖｃａｄ ｐｃｓｌｉｐｔｐｄｋ ｅｄｄｄｒｖｙｐｎｓ ｔｃｋｐｒｉｉａｐｓ ｒｇｓｐｌｐｖｌｓｗ ａｎｒｅｅｖｗｋｉｍ
１２１ ｌｎｋｅｋｔｙｌｒｄ ｑｈｆｌｅｑｈｐｌｌ ｑｐｋｍｒａｉｌｌｄ ｗｌｍｅｖｃｅｖｙｋ ｌｈｒｅｔｆｙｌａｑ ｄｆｆｄｒｙｍａｔｑ
１８１ ｅｎｖｖｋｔｌｌｑｌ ｉｇｉｓｓｌｆｉａａ ｋｌｅｅｉｙｐｐｋｌ ｈｑｆａｙｖｔｄｇａ ｃｓｇｄｅｉｌｔｍｅ ｌｍｉｍｋａｌｋｗｒ
２４１ ｌｓｐｌｔｉｖｓｗｌ ｎｖｙｍｑｖａｙｌｎ ｄｌｈｅｖｌｌｐｑｙ ｐｑｑｉｆｉｑｉａｅ ｌｌｄｌｃｖｌｄｖｄ ｃｌｅｆｐｙｇｉｌａ
３０１ ａｓａｌｙｈｆｓｓｓ ｅｌｍｑｋｖｓｇｙｑ ｗｃｄｉｅｎｃｖｋｗ ｍｖｐｆａｍｖｉｒｅ ｔｇｓｓｋｌｋｈｆｒ ｇｖａｄｅｄａｈｎｉ
３６１ ｑｔｈｒｄｓｌｄｌｌ ｄｋａｒａｋｋａｍｌ ｓｅｑｎｒａｓｐｌｐ ｓｇｌｌｔｐｐｑｓｇ ｋｋｑｓｓｇｐｅｍａ（配列番号２）。
実施例は、ＣＤＫ２ノックダウンがＣＣＮＥ１増幅細胞株の増殖を阻害するが、ＣＣＮＥ１非増幅細胞株の増殖は阻害しないことを実証している。逆に、実施例は、ＣＤＫ４／６阻害がＣＣＮＥ１非増幅細胞株の増殖を阻害するが、ＣＣＮＥ１増幅細胞株の増殖は阻害しないことを示している。実施例はさらに、ＣＤＫ２阻害剤で処理されたＣＣＮＥ１増幅細胞において観察された細胞増殖の阻害には、正常な（例えば、非変異または非欠失）ｐ１６遺伝子の存在が必要であることを実証している。したがって、ＣＣＮＥ１及びｐ１６は共に組合せバイオマーカーである：すなわち、ＣＤＫ２阻害剤による処理に応答する細胞は、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを示し、ｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）をコードするヌクレオチド配列（例えば、遺伝子もしくはｍＲＮＡ）を有する、及び／またはｐ１６タンパク質が存在する一方で、ＣＤＫ２阻害剤による処理に応答しない対照細胞は、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有せず、ｐ１６タンパク質をコードする変異もしくは欠失遺伝子を有する、及び／またはｐ１６タンパク質の発現を欠く傾向がある。したがって、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象において、ＣＤＫ２阻害剤に対する対象の応答を予測するためのバイオマーカーとして、（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の発現レベル、ならびに（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列の存在、１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／またはｐ１６タンパク質の発現を使用することに関する方法が、本明細書で提供される。特定の実施形態では、ヒト対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する。特定の実施形態では、ヒト対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有すると疑われるか、またはそれを発症するリスクがある。
特定の実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答を予測する方法が本明細書で提供され、本方法は、（ｉ）ヒト対象から得られた生体試料から、（ａ）ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のヌクレオチド配列、（ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質の存在を決定すること、ならびに（ｉｉ）ヒト対象から得られた生体試料から、（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数及び／または（ｂ）ＣＣＮＥ１の発現レベルを決定することを含み、（１）（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、（ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質の存在、ならびに（２）（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／または（ｂ）ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルによって、ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答することになると予測される。特定の実施形態では、ヒト対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する。特定の実施形態では、ヒト対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有すると疑われるか、またはそれを発症するリスクがある。特定の実施形態では、（ｉ）（ａ）ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のヌクレオチド配列、（ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質の存在を決定することは、ＣＤＫ２阻害剤をヒト対象に投与する前（例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間、あるいは６時間～１６時間、６時間～２０時間、もしくは６時間～２４時間、２日～３日、２日～４日、２日～５日、２日～６日、２日～７日、１週間～２週間、１週間～３週間、または１週間～４週間前）に実施される。特定の実施形態では、（ｉｉ）ヒト対象から得られた生体試料中において、（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数及び／または（ｂ）ＣＣＮＥ１の発現レベルを決定することは、ＣＤＫ２阻害剤をヒト対象に投与する前（例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間、あるいは６時間～１６時間、６時間～２０時間、もしくは６時間～２４時間、２日～３日、２日～４日、２日～５日、２日～６日、２日～７日、１週間～２週間、１週間～３週間、または１週間～４週間前）に実施される。
配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／またはｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）の存在と組み合わせた、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルによって、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象が、ＣＤＫ２阻害剤に応答することになると示される／予測される。
いくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、３～２５の遺伝子コピー数に増幅される。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも３の遺伝子コピー数に増幅される。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも５の遺伝子コピー数に増幅される。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも７の遺伝子コピー数に増幅される。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも１０の遺伝子コピー数に増幅される。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも１２の遺伝子コピー数に増幅される。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも１４の遺伝子コピー数に増幅される。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも２１の遺伝子コピー数に増幅される。
特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡのレベルである。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＣＣＮＥ１タンパク質のレベルである。
特定の実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子は、配列番号１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする。
特定の実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子における１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失は、表１に記載される通りである。特定の実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子における１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失は、Ｙａｒｂｒｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９１（１８）：１５６９－１５７４，１９９９、Ｌｉｇｇｅｔｔ ａｎｄ Ｓｉｄｒａｎｓｋｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１６（３）：１１９７－１２０６，１９９８、及びＣａｉｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１１：２１０－２１２，１９９５（その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載される通りである。
Figure 2022519772000001
Figure 2022519772000002
Figure 2022519772000003
Figure 2022519772000004
Ｒｂ Ｓ７８０
配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリン（本明細書では「Ｓｅｒ７８０」または「Ｓ７８０」と称される）でのＲｂのリン酸化は、ＣＣＮＥ１増幅を有する疾患または障害を有するヒト対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答性（例えば、ＣＤＫ２による阻害）を評価するのに有用な薬力学的マーカーとして実施例において同定されている。
Ｒｂは細胞周期の調節因子であり、腫瘍抑制因子として機能する。Ｒｂは、Ｓｅｒ７８０及びＳｅｒ７９５のサイクリンＤ－ＣＤＫ４／６による、ならびにＳｅｒ８０７及びＳｅｒ８１１のサイクリンＥ／ＣＤＫ２によるリン酸化で活性化される。Ｒｂは、ＲＢ転写コリプレッサー１（「ＲＢ１」）遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００３２１）によってコードされる。ヒトＲｂのアミノ酸配列が、以下に提供される（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００３１２／ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ０６４００）（Ｓ７８０は太字で下線が引かれている）：
Figure 2022519772000005
上に記載される通り、実施例は、ＣＤＫ２ノックダウンがＣＣＮＥ１増幅細胞株の増殖を阻害するが、ＣＣＮＥ１非増幅細胞株の増殖は阻害しないことを実証している。実施例は、ＣＤＫ２ノックダウンまたは阻害がＣＣＮＥ１増幅細胞株においてＳ７８０でのＲｂリン酸化をブロックするが、ＣＣＮＥ１非増幅細胞株ではブロックしないことをさらに実証している。したがって、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化は、ＣＣＮＥ１増幅がん細胞またはＣＣＮＥ１増幅を有する疾患もしくは障害を有する患者においてＣＤＫ２阻害に対する応答を評価するための薬力学的マーカーである。したがって、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象において、ＣＤＫ２阻害剤に対するヒト対象の応答を予測するためのマーカーとして配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルを使用することに関する方法が本明細書で提供され、ヒト対象は、ＣＣＮＥ１の発現レベルが増加している。
特定の実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答を評価する方法が本明細書で提供され、本方法は、
（ａ）ヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与し、そのヒト対象が、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有するとこれまでに決定されていること、ならびに
（ｂ）ステップ（ａ）の投与後にヒト対象から得られた生体試料中において、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルを測定することを含み、
配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化の対照レベルと比較した場合、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルの低下は、ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答することを示している。特定の実施形態では、ヒト対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する。特定の実施形態では、ヒト対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有すると疑われるか、またはそれを発症するリスクがある。特定の実施形態では、ヒト対象はさらに、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が配列番号１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードすることを妨げる１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子及び／または１つ以上の不活性化アミノ酸置換及び／または欠失を欠いているｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）を有するとこれまでに決定されている。特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の測定は、ステップ（ａ）の投与の少なくとも６時間後、少なくとも１６時間後、少なくとも２０時間後、または少なくとも２４時間後に行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）の測定は、ステップ（ａ）の投与の少なくとも２日後、少なくとも３日後、少なくとも４日後、少なくとも５日後、少なくとも６日後、少なくとも７日後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、または少なくとも４週間後に行われる。特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の測定は、ステップ（ａ）の投与の６時間～１６時間後、６時間～２０時間後、または６時間～２４時間後に行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）の測定は、ステップ（ａ）の投与の２日～３日後、２日～４日後、２日～５日後、２日～６日後、２日～７日後、１週間～２週間後、１週間～３週間後、または１週間～４週間後に行われる。
配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化の対照レベルと比較した場合、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルと組み合わせた、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルの低下は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象が、ＣＤＫ２阻害剤に応答することを示している。例えば、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有する対象において、ＣＤＫ２阻害剤での処置後に対象から得られた生体試料で、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルが低い（例えば、対照と比較した場合に減少している）または検出不能であることは、対象がＣＤＫ２阻害剤に応答することを示している。
対象へのＣＤＫ２阻害剤の投与後に対象から得られた生体試料で、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化の対照レベルと比較した場合に、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルが低下していることは、（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベル、ならびに（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／またはｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）の存在と組み合わせると、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象が、ＣＤＫ２阻害剤に応答することを示している。例えば、（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベル、ならびに（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／またはｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）の存在を有するヒト対象において、対象へのＣＤＫ２阻害剤の投与後にヒト対象から得られた生体試料で、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルが低い（例えば、対照と比較した場合に減少している）または検出不能であることは、ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答することを示している。
いくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、３～２５の遺伝子コピー数に増幅される。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも３の遺伝子コピー数に増幅される。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも５の遺伝子コピー数に増幅される。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも７の遺伝子コピー数に増幅される。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも１０の遺伝子コピー数に増幅される。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも１２の遺伝子コピー数に増幅される。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも１４の遺伝子コピー数に増幅される。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１遺伝子は、少なくとも２１の遺伝子コピー数に増幅される。
特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡのレベルである。特定の実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、ＣＣＮＥ１タンパク質のレベルである。
特定の実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子は、配列番号１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする。
特定の実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子における１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失は、表１に記載される通りである。特定の実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子における１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失は、Ｙａｒｂｒｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９１（１８）：１５６９－１５７４，１９９９、Ｌｉｇｇｅｔｔ ａｎｄ Ｓｉｄｒａｎｓｋｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１６（３）：１１９７－１２０６，１９９８、及びＣａｉｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１１：２１０－２１２，１９９５（その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載される通りである。
対照
上記の通り、本発明の方法は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象からの生体試料において、１つ以上のマーカー（例えば、バイオマーカーまたは薬力学的マーカー、例えば、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅、ＣＣＮＥ１の発現レベル、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失をいているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、ｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）の存在、ならびに配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化）を測定することを含み得る。特定の実施形態では、ヒト対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する。特定の実施形態では、ヒト対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有すると疑われるか、またはそれを発症するリスクがある。ある特定の態様では、１つ以上のバイオマーカーの対照レベルと比較した、１つ以上のバイオマーカーのレベル（例えば、増幅（例えば、ＣＣＮＥ１遺伝子について）、発現レベル（例えば、ＣＣＮＥ１もしくはｐ１６タンパク質について）、またはリン酸化レベル（例えば、Ｒｂについて））によって、ＣＤＫ２阻害剤を含む処置に対するヒト対象の応答が予測される／示される。ある特定の実施形態では、（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子が増幅される、及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルである場合、ならびに（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、及び／またはｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）が存在する場合、ヒト対象はＣＤＫ２阻害剤に応答する可能性があると特定される。他の実施形態では、（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子が増幅される、及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルである場合、ならびに（ｉｉ）ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤を投与された後のヒト対象からの生体試料中において、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルが、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化の対照レベルよりも低い場合、ヒト対象はＣＤＫ２阻害剤に応答すると特定される。さらに別の実施形態では、（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子が増幅される、及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルである場合、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、及び／またはｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）が存在する場合、ならびに（ｉｉｉ）ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤を投与された後のヒト対象からの生体試料中において、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルが、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化の対照レベルよりも低い場合、ヒト対象はＣＤＫ２阻害剤に応答すると特定される。この文脈において、「対照」という用語は、ＣＤＫ２阻害剤に応答しないことが知られているヒト対象から得られた（同じ組織タイプからの）試料を含む。「対照」という用語はまた、ＣＤＫ２阻害剤に応答しないことが知られているヒト対象から過去に得られたもので、治療応答性が予測されるヒト対象から採取した試験試料と今後比較するための参照として使用される（同じ組織タイプからの）試料を含む。特定の細胞型または組織における特定のバイオマーカー（例えば、ＣＣＮＥ１、ｐ１６、またはＲｂリン酸化）の「対照」レベル（例えば、遺伝子コピー数、発現レベル、またはリン酸化レベル）は、ＣＤＫ２阻害剤による処置に応答しなかった１人以上の（例えば、２人、３人、４人、５人、６人、７人、８人、９人、１０人、１５人、２０人、２５人、３０人、３５人、もしくは４０人またはそれを超える）ヒト対象におけるバイオマーカーレベル（例えば、発現レベルまたはリン酸化レベル）の分析によってあらかじめ設定されてよい。次いで、このあらかじめ設定した参照値（これは、療法に応答しなかった複数のヒト対象から取得した平均または中央値レベル（例えば、遺伝子コピー数、発現レベル、またはリン酸化レベル）であってよい）は、試験試料との比較においてバイオマーカー（例えば、ＣＣＮＥ１、ｐ１６、またはＲｂリン酸化）の「対照」レベルに使用されてよい。そのような比較において、ヒト対象は、ＣＣＮＥ１遺伝子が増幅される、及び／またはＣＣＮＥ１の発現レベルがあらかじめ設定した参照よりも高い場合、ならびに配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、及び／またはｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）が存在する場合、ＣＤＫ２阻害剤に応答すると予測される。別のそのような比較において、ヒト対象は、（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子が増幅される、及び／またはＣＣＮＥ１の発現レベルがあらかじめ設定した参照よりも高い場合、ならびに（ｉｉ）ＣＤＫ２阻害剤をヒト対象に投与した後、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルがあらかじめ設定した参照よりも低い場合、ＣＤＫ２阻害剤に応答すると予測される。さらに別のそのような比較において、ヒト対象は、（ｉ）ＣＣＮＥ１遺伝子が増幅される、及び／またはＣＣＮＥ１の発現レベルがあらかじめ設定した参照よりも高い場合、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が存在する、及び／またはｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）が存在する場合、ならびに（ｉｉｉ）ＣＤＫ２阻害剤をヒト対象に投与した後、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルがあらかじめ設定した参照よりも低い場合、ＣＤＫ２阻害剤に応答すると示される。
あるいは、特定の細胞型または組織における特定のバイオマーカーの「対照」レベルは、ＣＤＫ２阻害剤による処置に応答した１人以上のヒト対象におけるバイオマーカーレベルの分析によってあらかじめ設定されてよい。次いで、このあらかじめ設定した参照値（これは、療法に応答した複数のヒト対象から取得した平均または中央値レベル（例えば、発現レベルまたはリン酸化レベル）であってよい）は、試験試料との比較において「対照」レベル（例えば、発現レベルまたはリン酸化レベル）として使用されてよい。そのような比較において、ヒト対象は、分析されているバイオマーカーのレベル（例えば、ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数、ＣＣＮＥ１の発現レベル、ｐ１６の発現レベル、または配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベル）が、あらかじめ設定した参照に等しい、または参照と同等（例えば、参照の少なくとも８５％であるが、１１５％未満）である場合、ＣＤＫ２阻害剤に応答すると示される。
ある特定の実施形態では、「対照」は、あらかじめ設定したカットオフ値である。カットオフ値は、典型的にはバイオマーカーのレベル（例えば、コピー数、発現レベル、またはリン酸化レベル）であり、それを超えるか、または下回ることで目的の療法に対するヒト対象の応答性を予測すると考えられる。したがって、本明細書に記載される方法及び組成物によれば、参照レベル（例えば、ＣＣＮＥ１遺伝子コピー数、ＣＣＮＥ１発現、ｐ１６発現、または配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化の）はカットオフ値として同定され、それを超えるか、または下回ることでＣＤＫ２阻害剤に対する応答性を予測する。本明細書に記載される方法で使用するために決定されたカットオフ値は、例えば、公表されている濃度範囲と比較され得るが、使用される方法論及び患者集団に個別化され得る。
いくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１の発現レベルは、対照におけるＣＣＮＥ１の発現レベルと比較した場合に増加している。例えば、分析されるＣＣＮＥ１の発現レベルは、対照におけるＣＣＮＥ１の発現レベルよりも、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも７５倍、もしくは少なくとも１００倍高いか、または少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、少なくとも６００％、少なくとも７００％、少なくとも８００％、少なくとも９００％、少なくとも１，０００％、少なくとも１，５００％、少なくとも２，０００％、少なくとも２，５００％、少なくとも３，０００％、少なくとも３，５００％、少なくとも４，０００％、少なくとも４，５００％、もしくは少なくとも５，０００％高い可能性がある。
ｐ１６タンパク質は、タンパク質が当該技術分野において既知の、または本明細書に記載されている任意のアッセイ、例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学、蛍光活性化細胞選別、及び酵素結合イムノアッセイなどによって検出可能な場合に存在する。いくつかの実施形態では、ｐ１６タンパク質は、健常対照におけるｐ１６発現レベルの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、または少なくとも３０％以内の発現レベルで存在する。
いくつかの実施形態では、分析されている配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルは、対照における配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルと比較した場合に減少している。例えば、分析されている配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルは、対照における配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルよりも、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも７５倍、もしくは少なくとも１００倍低いか、または少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、もしくは１００％低い可能性がある。
生体試料
本明細書に記載される方法に好適な生体試料としては、処置を必要とするヒト対象から得られた、またはヒト対象に由来する血液または腫瘍細胞を含有する任意の試料が挙げられる。例えば、生体試料は、固形腫瘍に罹患している患者の生検からの腫瘍細胞を含有し得る。腫瘍生検は、当該技術分野において既知の様々な手段によって得られ得る。あるいは、血液試料は、血液癌に罹患している患者から得られ得る。
生体試料は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象から得られ得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、Ｎ－ｍｙｃ増幅神経芽細胞腫細胞、Ｋ－Ｒａｓ変異体肺癌、ならびにＦＢＷ７変異及びＣＣＮＥ１過剰発現を有するがんである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、肺扁平上皮癌、肺腺癌、膵臓腺癌、浸潤性乳癌、子宮癌肉腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、胃腺癌、食道癌、膀胱尿路上皮癌、中皮腫、または肉腫である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、肺腺癌、浸潤性乳癌、子宮癌肉腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、または胃腺癌である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、腺癌、癌腫、または嚢胞腺癌である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、子宮癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、または乳癌である。
いくつかの実施形態では、乳癌は、化学療法もしくは放射線療法抵抗性乳癌、内分泌抵抗性乳癌、トラスツズマブ抵抗性乳癌、またはＣＤＫ４／６阻害に対して一次もしくは獲得抵抗性を示す乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、進行性または転移性乳癌である。
試料中の分子（例えば、核酸またはタンパク質）の活性または完全性を保持する試料を取得及び／または保存する方法が、当業者に周知である。例えば、生体試料は、試料中の分子の変化を保持または最小化する、１つ以上の追加の薬剤、例えば、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、及びホスファターゼ阻害剤のうち１つ以上を含む、緩衝剤及び／または阻害剤などとさらに接触し得る。
バイオマーカー及び薬力学的マーカーの評価
ＣＣＮＥ１またはｐ１６の発現レベルは、例えば、標的遺伝子（すなわち、ＣＣＮＥ１またはｐ１６をコードする遺伝子）のＲＮＡ発現として検出され得る。すなわち、ＣＣＮＥ１またはｐ１６の発現レベル（量）は、ＣＣＮＥ１をコードする遺伝子のｍＲＮＡ発現のレベルを検出及び／または測定することによって決定され得る。あるいは、ＣＣＮＥ１またはｐ１６の発現レベルは、例えば、標的遺伝子（すなわち、ＣＣＮＥ１またはｐ１６をコードする遺伝子）のタンパク質発現として検出され得る。すなわち、ＣＣＮＥ１またはｐ１６の発現レベル（量）は、ＣＣＮＥ１またはｐ１６をコードする遺伝子のタンパク質発現のレベルを検出及び／または測定することによって決定され得る。
いくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１またはｐ１６の発現レベルは、ＲＮＡレベルを測定することによって決定される。種々の好適な方法が、遺伝子のｍＲＮＡ発現のレベルを検出及び／または測定するために用いられ得る。例えば、ｍＲＮＡ発現は、ノーザンブロットまたはドットブロット分析、逆転写酵素－ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ、例えば、定量的ＲＴ－ＰＣＲ）、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（例えば、定量的ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション）、核酸アレイ（例えば、オリゴヌクレオチドアレイまたは遺伝子チップ）及びＲＮＡシーケンシング分析を使用して決定され得る。そのような方法の詳細は以下に、ならびに例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｖｏｌ．１，２ ａｎｄ ３．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，Ｎｏｖ．１９８９、Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，６（１０）：９９５－１００１、及びＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，３９（８）：２７７７－２７８５、米国特許公開第２００４０８６９１５号、欧州特許第０５４３９４２号、及び米国特許第７，１０１，６６３号、Ｋｕｋｕｒｂａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．，２０１５（１１）：９５１－６９（その各々の開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
一例では、生体試料中における１つ以上の別個のｍＲＮＡ集団の存在または量は、生体試料から全ｍＲＮＡを単離し（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（上記）及び米国特許第６，８１２，３４１号を参照のこと）、単離ｍＲＮＡをアガロースゲル電気泳動にかけてｍＲＮＡをサイズで分離させることによって決定され得る。次いで、サイズ分離されたｍＲＮＡは、ニトロセルロース膜などの固体支持体に（例えば、拡散によって）転写される。次いで、生体試料中における１つ以上のｍＲＮＡ集団の存在または量は、目的のｍＲＮＡ配列に相補的な１つ以上の検出可能に標識されたポリヌクレオチドプローブを使用して決定され得、このプローブは結合することでそれらの対応するｍＲＮＡ集団を検出可能にする。検出可能な標識としては、例えば、蛍光標識（例えば、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、アロフィコシアニン、またはフィコエリトリン）、発光標識（例えば、ユーロピウム、テルビウム、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡによって供給されるＱｄｏｔ（商標）ナノ粒子）、放射性標識（例えば、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、３２Ｐ、３３Ｐ、または３Ｈ）、及び酵素（西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼ）標識が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＣＣＮＥ１またはｐ１６の発現レベルは、タンパク質レベルを測定することによって決定される。種々の好適な方法が、標的遺伝子のタンパク質発現のレベルを検出及び／または測定するために用いられ得る。例えば、ＣＣＮＥ１またはｐ１６タンパク質発現は、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着法（「ＥＬＩＳＡ」）、蛍光活性化細胞選別、または免疫組織化学分析（例えば、それぞれＣＣＮＥ１特異的またはｐ１６特異的抗体を使用する）を使用して決定され得る。そのような方法の詳細は以下に、及び例えば、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌに記載されている。
一例では、生体試料中における１つ以上の別個のタンパク質集団（例えば、ＣＣＮＥ１またはｐ１６）の存在または量は、ウェスタンブロット分析によって、例えば、生体試料から全タンパク質を単離し（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（上記）を参照のこと）、単離タンパク質をアガロースゲル電気泳動にかけてタンパク質をサイズで分離させることによって決定され得る。次いで、サイズ分離されたタンパク質は、ニトロセルロース膜などの固体支持体に（例えば、拡散によって）転写される。次いで、生体試料中における１つ以上のタンパク質集団の存在または量は、１つ以上の抗体プローブ、例えば、目的のタンパク質（例えば、ＣＣＮＥ１またはｐ１６）に特異的な第１抗体、及び検出可能に標識された、第１抗体に特異的な第２抗体を使用して決定され得、この抗体は結合することで対応するタンパク質集団を検出可能にする。ウェスタンブロット分析での使用に好適な、検出可能な標識は当該技術分野において既知である。
遺伝子発現（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質発現）を検出または測定する方法は、複数の試料の迅速な調製、処理、及び分析を可能にする形式で場合により実施され得る。これは、例えば、マルチウェルアッセイプレート（例えば、９６ウェルもしくは３８６ウェル）またはアレイ（例えば、核酸チップもしくはタンパク質チップ）中で行われ得る。様々な試薬の原液が手作業で、またはロボット制御で提供され得、その後の試料調製（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ、標識化、もしくは細胞固定）、ピペッティング、希釈、混合、分配、洗浄、インキュベーション（例えば、ハイブリダイゼーション）、試料の読取り、データ収集（光学データ）及び／または分析（コンピュータ支援画像解析）は、市販の解析ソフトウェア、ロボット工学、及びアッセイから生成されたシグナルを検出できる検出機器を使用してロボット制御で行われ得る。そのような検出器の例としては、分光光度計、ルミノメーター、蛍光光度計、及び放射性同位体の崩壊を測定する装置が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なハイスループットの細胞に基づくアッセイ（例えば、細胞内の標的タンパク質の存在またはレベルを検出する）は、ＡｒｒａｙＳｃａｎ（登録商標）ＶＴＩ ＨＣＳリーダーまたはＫｉｎｅｔｉｃＳｃａｎ（登録商標）ＨＣＳリーダー技術（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ，ＰＡ）を利用し得る。
いくつかの実施形態では、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在及び／または１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在は、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のＤＮＡ配列（例えば、ゲノムＤＮＡもしくはｃＤＮＡ）を評価することによって、またはＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のＲＮＡ配列（例えば、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）を評価することによって決定される。核酸シーケンシング分析を実施する方法は、当該技術分野において既知であり、上に記載されている。ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が配列番号１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードすることを妨げる、不活性化核酸置換及び／または欠失の非限定的な例は、上記表１に記載されている。特定の実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子における１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失は、Ｙａｒｂｒｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９１（１８）：１５６９－１５７４，１９９９、Ｌｉｇｇｅｔｔ ａｎｄ Ｓｉｄｒａｎｓｋｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１６（３）：１１９７－１２０６，１９９８、及びＣａｉｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１１：２１０－２１２，１９９５（その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、１つ以上の不活性化核酸置換または欠失を欠いている遺伝子の発現レベルまたは遺伝子の存在は、遺伝子のコピー数多型（ＣＮＶ）を評価することによって決定される。遺伝子（例えば、ＣＣＮＥ１遺伝子及び／またはＣＤＫＮ２Ａ遺伝子）のＣＮＶは、種々の好適な方法によって決定／同定され得る。例えば、ＣＮＶは、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｂｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ（ＭＬＰＡ）、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（ａＣＧＨ）、一塩基多型（ＳＮＰ）アレイ、及び次世代シーケンシング（ＮＧＳ）技術を使用して決定され得る。
一例では、生体試料中における１つ以上の別個の遺伝子のコピー数多型は、ＭＬＰＡによって、例えば、生体試料からＤＮＡ検体を抽出し（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（上記）及び米国特許第６，８１２，３４１号を参照のこと）、ＭＬＰＡプローブの混合物を使用して目的のＤＮＡ配列（例えば、ＣＣＮＥ１またはＣＤＫＮ２Ａ）を増幅することによって決定され得る。各ＭＬＰＡプローブは、単一のプローブにライゲートさせるために、すぐ隣接する標的ＤＮＡ配列（例えば、ＣＣＮＥ１またはＣＤＫＮ２Ａ）にハイブリダイズする２つのオリゴヌクレオチドからなる。ライゲートされたプローブは、蛍光標識された１つのＰＣＲプライマーを用いたＰＣＲによって増幅され、キャピラリー電気泳動による断片分離中に増幅産物の可視化を可能にする。生体試料中における１つ以上の目的の遺伝子の存在、欠如または増幅は、ＰＣＲ由来の蛍光を測定し、正規化後のＰＣＲ産物の量を定量して、それを対照ＤＮＡ試料と比較することによって算出される。
配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルは、種々の好適な方法によって検出され得る。例えば、リン酸化状態は、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、蛍光活性化細胞選別、または免疫組織化学分析を使用して決定され得る。そのような方法の詳細は以下に、及び例えば、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌに記載されている。
遺伝子発現を検出または測定する方法（上記）と同様に、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルを検出または測定する方法が、複数の試料の迅速な調製、処理、及び分析を可能にする形式で場合により実施され得る。
ＣＤＫ２阻害剤
本開示の方法に有用な化合物は、ＣＤＫ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ６を阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤は、ＣＤＫ１及びＣＤＫ９よりもＣＤＫ２を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６よりもＣＤＫ２を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ９、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ６よりもＣＤＫ２を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、化合物は、実施例Ａ、Ｂ、及びＣの方法に従ってＩＣ５０を測定することによって算出されるように、ＣＤＫ１及びＣＤＫ９よりもＣＤＫ２に対して約２倍、３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍選択的である。いくつかの実施形態では、化合物は、実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの方法に従ってＩＣ５０を測定することによって算出されるように、ＣＤＫ１、ＣＤＫ９、ＣＤＫ４、またはＣＤＫ６よりもＣＤＫ２に対して約２倍、３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍選択的である。いくつかの実施形態では、化合物は、実施例Ａ、Ｄ、及びＥの方法に従ってＩＣ５０を測定することによって算出されるように、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６よりもＣＤＫ２に対して約２倍、３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍選択的である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤は、ジナシクリブ（Ｍｅｒｃｋ）、アルボシクリブ（ａｌｖｏｃｉｃｌｉｂ）（Ｔｏｌｅｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、セリシクリブ（Ｃｙｃｌａｃｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ロニシクリブ（Ｂａｙｅｒ）、ミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）（Ｎｅｒｖｉａｎｏ）、アベマシクリブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、トリラクリシブ（Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＹＣ０６５（Ｃｙｃｌａｃｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴ－７５１９（Ａｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１，４９８６）、ＢＭＳ－３８７０３２／ＳＮＳ０３２（Ｓｕｎｅｓｉｓ、Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，１７１９）、ＴＧ０２（Ｔｒａｊａｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｒ５４７（Ｒｏｃｈｅ、Ｍｏｌ．Ｃａｎ．Ｔｈｅｒ．２００６，２６４４）、ＡＺＤ５４３８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｍｏｌ．Ｃａｎ．Ｔｈｅｒ．２００９，１８５６）、ＲＧＢ－２８６６３８（Ａｇｅｎｎｉｘ、Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１３，２３６６）、ＡＭＧ２９５（Ａｍｇｅｎ、ＷＯ２００９／０８５１８５）、ＰＨＡ－７９３８８７（Ｎｅｒｖｉａｎｏ、ＢＭＣ，２０１０ １８，１８４４）、ＺＫ－３０４７０９（Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００６，２６９）、及びＡＧ－０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５，１０４５）、または前述したもののいずれか１つの薬学的に許容される塩である。ＣＹＣ０６５、ＡＴ７５１９、ＢＭＳ－３８７０３２／ＳＮ０３２、ＴＧ０２、Ｒ５４７、ＡＺＤ５４３８、ＲＧＢ－２８６６３８、ＡＭＧ９２５、ＰＨＡ－７９３８８７、ＺＫ－３０４７０９、及びＡＧ－２４３２２の化学構造が以下に提供される：
Figure 2022519772000006
Figure 2022519772000007
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤は、以下の構造を有する化合物Ａ（８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン）、またはその薬学的に許容される塩である：
Figure 2022519772000008
 （８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロ－ペンチル］－２－｛［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、米国特許出願公開第２０１８／００４４３４４号の５１ページ、段落［０９８７］を参照し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。
いくつかの実施形態では、化合物は、米国特許出願公開第２０１８／００４４３４４号（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）における、実施形態もしくは例示的な化合物のいずれかにおける化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、２０１９年１０月１０日出願の米国特許出願第１６／５９８，７７７号における、または２０１９年２月１５日出願の米国仮特許出願第６２／８０６，２６９号（その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる）における、実施形態もしくは例示的な化合物のいずれかにおける化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤は、式（Ａ－Ｉ）：
Figure 2022519772000009
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒａ、Ｒｃ、及びＲｄが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒｅが、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択され、
各Ｒｆが、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ３が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ３Ａ置換基で場合により置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、以下の群（ａ）または（ｂ）の定義を有し、
群（Ａ）：
Ｒ４及びＲ５が、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換されるか、
あるいは代わりに、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に３、４、５、６、もしくは７員シクロアルキル環または３、４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
Ｒ６及びＲ７が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換されるか、
あるいは代わりに、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に３、４、５、６、もしくは７員シクロアルキル環または３、４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
群（Ｂ）：
Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換されるか、
あるいは代わりに、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に３、４、５、６、もしくは７員シクロアルキル環または３、４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
Ｒ６及びＲ７が、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換されるか、
あるいは代わりに、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に３、４、５、６、もしくは７員シクロアルキル環または３、４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
各Ｒ２Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＨＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｆ）Ｒｂ１、及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＨＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｆ）Ｒｂ２、及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ３Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ３Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ２が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ３Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒ２Ｂ及びＲ３Ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ２３、ＳＲａ２３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、ＮＲｃ２３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２３、ＮＲｃ２３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２３、ＮＲｃ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ２３、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、ＮＲｃ２３Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、ＮＨＯＲａ２３、ＮＲｃ２３Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２３、ＮＲｃ２３Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２３、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、ＮＲｃ２３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２３、ＮＲｃ２３Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２３、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｆ）Ｒｂ２３、及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２３Ｒｄ２３から独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
各Ｒａ２３、Ｒｃ２３、及びＲｄ２３が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ２３が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
各ＲＧが、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ－Ｃ１～３アルキル、ＨＯ－Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ－Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１～３アルキルチオ、Ｃ１～３アルキルスルフィニル、Ｃ１～３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１～３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１～３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１～３アルキルカルボニル、Ｃ１～３アルコキシカルボニル、Ｃ１～３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１～３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１～３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１～３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１～３アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ａ置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４～７員ヘテロシクロアルキル及びフェニルから選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ａ置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピペリジン－４－イル及びフェニルから選択され、その各々が、１つのＲ２Ａ置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ２Ａが、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、Ｒｂ１はＣ１～３アルキルであり、Ｒｃ１及びＲｄ１は各々、Ｈ及びＣ１～３アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ２Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３及びＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１で置換されたピペリジン－４－イルであるか、またはＲ２は、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３で置換されたピペリジン－４－イルであるか、またはＲ２は、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ３Ａ置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ３Ａ置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ３Ａ置換基で場合により置換されるＲ３は、１，１－ジフルオロブタン－２－イル、シクロペンチル、フェニル、テトラヒドロフラン－３－イル、及び（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３Ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は各々、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択されるか、または代わりに、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３、４、５、もしくは６員シクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３、４、５、６、または７員シクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、独立してＣ１～３アルキルまたはＣ１～３ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、独立してＣ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、独立してメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成するか、またはＲ４及びＲ５は、独立してＣ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は各々、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は各々Ｈである。
いくつかの実施形態では、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ａ置換基で場合により置換され、
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ３Ａ置換基で場合により置換され、
Ｒ４及びＲ５は各々、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択されるか、
または代わりに、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３、４、５、もしくは６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は各々、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ２Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＨＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、
各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
各Ｒｂ１は、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＨＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択され、
各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
各Ｒｂ２は、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、４～７員ヘテロシクロアルキル及びフェニルから選択され、その各々が１つのＲ２Ａ基によって置換され、
Ｒ２Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、
Ｒｂ１はＣ１～３アルキルであり、
Ｒｃ１及びＲｄ１は各々、Ｈ及びＣ１～３アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ３Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒ３Ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４及びＲ５は各々メチルであるか、
またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は各々Ｈである。
特定の実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤は、式（Ｂ－Ｉ）：
Figure 2022519772000010
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ｎが、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される整数であり、
環部分Ａが、３～１４員シクロアルキルまたは４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、環部分Ａが、当該３～１４員シクロアルキルまたは４～１４員ヘテロシクロアルキルの飽和または部分飽和環で式（Ｉ）のＮＨ基に結合していて、
Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、６～１４員アリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１４員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１４員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、６～１４員アリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１４員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１４員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの独立して選択されるＲ４置換基によって場合により置換され、
Ｒ２及びＲ３が各々、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールは各々、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの独立して選択されるＲＧ置換基によって場合により置換されるか、
またはＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に環Ｂを形成し、
環Ｂが、３～７員シクロアルキル環または４～７員ヘテロシクロアルキル環であり、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基によって場合により置換され、
各Ｒ４が、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲａ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４Ｒｇ４、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４）（ＯＲｉ４）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４）（ＯＲｉ４）、及びＢＲｊ４Ｒｋ４から独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒ５が、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５（ＯＲａ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５Ｒｇ５、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、及びＢＲｊ５Ｒｋ５から独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒ４Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ４１、ＳＲａ４１、ＮＨＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１（ＯＲａ４１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、Ｃ（＝ＮＲｅ４１）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（＝ＮＲｅ４１）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４１Ｒｇ４１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４１）（ＯＲｉ４１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４１）（ＯＲｉ４１）、及びＢＲｊ４１Ｒｋ４１から独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒ４Ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ４２、ＳＲａ４２、ＮＨＯＲａ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２（ＯＲａ４２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｃ（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、Ｃ（＝ＮＲｅ４２）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（＝ＮＲｅ４２）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４２Ｒｇ４２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４２）（ＯＲｉ４２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４２）（ＯＲｉ４２）、及びＢＲｊ４２Ｒｋ４２から独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
各Ｒ５Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ５１、ＳＲａ５１、ＮＨＯＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１（ＯＲａ５１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、Ｃ（＝ＮＲｅ５１）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（＝ＮＲｅ５１）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５１Ｒｇ５１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５１）（ＯＲｉ５１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５１）（ＯＲｉ５１）、及びＢＲｊ５１Ｒｋ５１から独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒ５Ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ５２、ＳＲａ５２、ＮＨＯＲａ５２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２（ＯＲａ５２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｃ（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、Ｃ（＝ＮＲｅ５２）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（＝ＮＲｅ５２）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５２Ｒｇ５２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５２）（ＯＲｉ５２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５２）（ＯＲｉ５２）、及びＢＲｊ５２Ｒｋ５２から独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基で場合により置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合したいずれかのＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合しているＮ原子と共に５もしくは６員ヘテロアリールまたは４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、５または６員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクロアルキル基は各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ４が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒｅ４が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｆ４及びＲｇ４が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｈ４及びＲｉ４が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｊ４及びＲｋ４が、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択されるか、
または同じＢ原子に結合したいずれかのＲｊ４及びＲｋ４が、それらが結合しているＢ原子と共に、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で場合により置換される５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で場合により置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合したいずれかのＲｃ４１及びＲｄ４１が、それらが結合しているＮ原子と共に５もしくは６員ヘテロアリールまたは４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、５または６員ヘテロアリール及び４～７員ヘテロシクロアルキル基は各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ４１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒｅ４１が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｆ４１及びＲｇ４１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｈ４１及びＲｉ４１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｊ４１及びＲｋ４１が、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択されるか、
または同じＢ原子に結合したいずれかのＲｊ４１及びＲｋ４１が、それらが結合しているＢ原子と共に、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で場合により置換される５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合したいずれかのＲｃ４２及びＲｄ４２が、それらが結合しているＮ原子と共に５もしくは６員ヘテロアリールまたは４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、５または６員ヘテロアリール及び４～７員ヘテロシクロアルキル基は各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ４２が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
各Ｒｅ４２が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｆ４２及びＲｇ４２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｈ４２及びＲｉ４２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｊ４２及びＲｋ４２が、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択されるか、
または同じＢ原子に結合したいずれかのＲｊ４２及びＲｋ４２が、それらが結合しているＢ原子と共に、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で場合により置換される５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合したいずれかのＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合しているＮ原子と共に５もしくは６員ヘテロアリールまたは４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、５または６員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクロアルキル基は各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ５が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒｅ５が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｆ５及びＲｇ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｈ５及びＲｉ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｊ５及びＲｋ５が、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択されるか、
または同じＢ原子に結合したいずれかのＲｊ５及びＲｋ５が、それらが結合しているＢ原子と共に、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で場合により置換される５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合したいずれかのＲｃ５１及びＲｄ５１が、それらが結合しているＮ原子と共に５もしくは６員ヘテロアリールまたは４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、５または６員ヘテロアリール及び４～７員ヘテロシクロアルキル基は各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ５１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒｅ５１が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｆ５１及びＲｇ５１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｈ５１及びＲｉ５１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｊ５１及びＲｋ５１が、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択されるか、
または同じＢ原子に結合したいずれかのＲｊ５１及びＲｋ５１が、それらが結合しているＢ原子と共に、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で場合により置換される５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒａ５２、Ｒｃ５２、及びＲｄ５２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合したいずれかのＲｃ５２及びＲｄ５２が、それらが結合しているＮ原子と共に５もしくは６員ヘテロアリールまたは４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、５または６員ヘテロアリール及び４～７員ヘテロシクロアルキル基は各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ５２が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
各Ｒｅ５２が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｆ５２及びＲｇ５２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｈ５２及びＲｉ５２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
各Ｒｊ５２及びＲｋ５２が、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択されるか、
または同じＢ原子に結合したいずれかのＲｊ５２及びＲｋ５２が、それらが結合しているＢ原子と共に、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で場合により置換される５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＧが、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ－Ｃ１～３アルキル、ＨＯ－Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ－Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１～３アルキルチオ、Ｃ１～３アルキルスルフィニル、Ｃ１～３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１～３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１～３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１～３アルキルカルボニル、Ｃ１～３アルコキシカルボニル、Ｃ１～３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１～３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１～３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１～３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１～３アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、
ｎは、０、１、２、３、または４から選択される整数であり、
環部分Ａは、単環式３～７員シクロアルキルまたは単環式４～７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、及びフェニルから選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４置換基によって場合により置換され、
Ｒ２は、Ｃ２～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから選択されるか、
またはＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に環Ｂを形成し、
環Ｂは３～７員シクロアルキル環であり、
各Ｒ４は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＲａ４、及びＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択され、
各Ｒ５Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、
ｎは、０、１、２、３、または４から選択される整数であり、
環部分Ａは、単環式４～７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、及びフェニルから選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４置換基によって場合により置換され、
Ｒ２は、エチル、プロピル、イソプロピル、及びＣ１～３フルオロアルキルから選択され、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びＣ１～３フルオロアルキルから選択されるか、
またはＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に環Ｂを形成し、
環Ｂは３～４員シクロアルキル環であり、
各Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ５から独立して選択され、
各Ｒｂ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから独立して選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基によって場合により置換され、
各Ｒ５Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｂ－Ｉａ）
Figure 2022519772000011
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｋがｎ－１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの独立して選択されるＲ４置換基によって場合により置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル、フェニル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４置換基によって場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ１～６ハロアルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、
各Ｒ４Ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＲａ４１、ＳＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から独立して選択され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
各Ｒｂ４１は、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、
各Ｒ４Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１から独立して選択され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ４は、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
各Ｒｂ４１は、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、環部分Ａは、単環式３～７員シクロアルキルまたは単環式４～７員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、環部分Ａは、単環式４～７員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、環部分Ａは、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはアゼパン環である。
いくつかの実施形態では、環部分Ａはピペリジン環である。
いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立して選択され、
各Ｒｂ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、ハロ及びＣ１～６アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒｂ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、その各々が、ハロ、Ｃ１～６アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つのＲ５Ａ置換基によって場合により置換され、当該４～６員ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１つまたは２つのＲ５Ｂ置換基によって場合により置換される。
いくつかの実施形態では、
各Ｒ５は、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、ＯＲａ５、及びＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立して選択され、
Ｒｂ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒ５Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、ＯＲａ５１、ＳＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１から独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールは各々、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルは各々、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ５１は、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒ５Ｂは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、
各Ｒ５は、ハロ及びＣ１～３アルキルから独立して選択され、
Ｒｂ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒ５Ａは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、及び４～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルは各々、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒ５Ｂは、Ｃ１～６アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｂ－ＩＩ）：
Figure 2022519772000012
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は本明細書で提供される定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｂ－ＩＩａ）：
Figure 2022519772000013
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｋがｎ－１であり、残りの変数は本明細書で提供される定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｂ－ＩＩｂ）：
Figure 2022519772000014
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｋがｎ－１であり、残りの変数は本明細書で提供される定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、環Ｂは３～７員シクロアルキル環である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｂ－ＩＩｃ）：
Figure 2022519772000015
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｋがｎ－１であり、残りの変数は本明細書で提供される定義に従って定義される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｂ－ＩＩｄ）：
Figure 2022519772000016
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘが、結合またはＣＨ２であり、
Ｙが、結合またはＣＨ２であり、
ｋがｎ－１である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｂ－Ｉａ）を有し、式中、
ｋがｎ－１であり、
ｎが、１及び２から選択される整数であり、
環部分Ａが、単環式４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、フェニル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、フェニル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ４置換基によって場合により置換され、
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に環Ｂを形成し、
環Ｂが３～７員シクロアルキル環であり、
各Ｒ４が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、
各Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１から独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒ５Ｂが、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ－Ｃ１～３アルキル、ＨＯ－Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ－Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１～３アルキルチオ、Ｃ１～３アルキルスルフィニル、Ｃ１～３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１～３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１～３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１～３アルキルカルボニル、Ｃ１～３アルコキシカルボニル、Ｃ１～３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１～３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１～３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１～３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１～３アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
各Ｒｂ５が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ５１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換される。
式（Ｂ－Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、
ｋはｎ－１であり、
ｎは、１または２であり、
環部分Ａは、４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ４置換基によって場合により置換され、
各Ｒ４は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＲａ４、及びＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と共に環Ｂを形成し、
環Ｂは３～４員シクロアルキル環であり、
各Ｒ５は、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、ＯＲａ５、及びＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択され、
各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立して選択され、
Ｒｂ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換され、
各Ｒ５Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、ＯＲａ５１、ＳＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１から独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールは各々、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、当該Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルは各々、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒｂ５１は、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
各Ｒ５Ｂは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される。
式（Ｂ－Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、
ｋはｎ－１であり、
ｎは、１または２であり、
環部分Ａはピペリジン環であり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル、フェニル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４置換基によって場合により置換され、
各Ｒ４は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と共に環Ｂを形成し、
環Ｂは３～４員シクロアルキル環であり、
各Ｒ５は、ハロ及びＣ１～３アルキルから独立して選択され、
Ｒｂ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、その各々が、ハロ、Ｃ１～６アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つのＲ５Ａ置換基によって場合により置換され、当該４～６員ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１つまたは２つのＲ５Ｂ置換基によって場合により置換される。
いくつかの実施形態では、化合物は、実施例の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「フェニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、もしくは「ヘテロアリール」置換基または「－Ｃ１～４アルキル－」及び「アルキレン」連結基の炭素原子に結合した、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の水素原子は、重水素原子によって場合により置き換えられる。
明確にするために、別個の実施形態と関連して記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得るとさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態と関連して記載される、本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適な部分的組合せで提供され得る。
本明細書の様々な箇所に、二価連結置換基が記載されている。各二価連結置換基が、連結置換基の前方形式及び後方形式の両方を含むことを具体的に意図する。例えば、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ－は、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ－及び－（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ－の両方を含む。構造が連結基を明確に必要とする場合、その基について列挙されるマーカッシュ変数は、連結基であると理解される。
「１つのＲ５がＳ（Ｏ）２Ｒｂ５であり、残りの各Ｒ５は、以下から独立して選択される」と記載している実施形態が、結合していない－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５置換基を示す式と複数の従属物によって組み合わされる場合に、式上の結合していない－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５置換基により、「１つのＲ５がＳ（Ｏ）２Ｒｂ５であり」という語句が置き換えられる。整数ｋを有する式と組み合わされるそのような実施形態の場合、Ｒ５置換基の（ｎ個の可能なＲ５置換基の）うち１つが、式のＳ（Ｏ）２Ｒｂ５で置き換えられ、残りのＲ５置換基（ｋ個の残りのＲ５置換基が存在している）の各々が、「残りの各Ｒ５」の一覧から独立して選択される。
ｎが整数である「ｎ員」という用語は、典型的には環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数について記載している。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の例である。
本明細書で使用される場合、「場合により置換される」という語句は、非置換または置換されていることを意味する。置換基は独立して選択され、置換は化学的に到達可能な任意の位置で行われてよい。本明細書で使用される場合、「置換される」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられることを意味する。単一の二価置換基、例えば、オキソにより、２個の水素原子が置き換えられ得る。所与の原子における置換が原子価によって制限されること、指定された原子の通常の原子価が超過していないこと、及び置換によって安定した化合物がもたらされることが理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「各『変数』は、以下から独立して選択される」という語句は、「出現ごとに『変数』は、以下から選択される」ことと実質的に同じことを意味する。
任意の変数（例えば、ＲＳ）が、化合物の任意の構成要素または式において２回以上出現する場合、出現ごとのその定義は、他の全ての出現におけるその定義とは無関係である。したがって、例えば、基が１つ、２つ、３つ、または４つのＲＳで置換されることが示されている場合に、その基は、最大で４つのＲＳ基で場合により置換されてよく、出現ごとのＲＳは、ＲＳの定義から独立して選択される。また、置換基及び／または変数の組合せは、そのような組合せが安定した化合物をもたらす場合に限り、許容され、例えば、２つのＲ基の組合せにおける第１Ｍ基及び第２Ｍ基の組合せは、そのようなＭ－Ｍの組合せが安定した化合物をもたらす場合に限り、許容される（例えば、Ｍ－Ｍは、それがＯ－Ｏ結合を有する過酸化物などの反応性が高い化合物を形成することになる場合には許容されない）。
定義を通じて、「Ｃｎ～ｍ」という用語は、端点を含む範囲を示し、ｎ及びｍは整数であり、炭素の数を示す。例としては、Ｃ１～３、Ｃ１～４、Ｃ１～６などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ～ｍアルキル」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素を有する、直鎖または分岐状であってよい飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例としては、化学基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルなど、高級同族体、例えば、２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、１～３個の炭素原子、または１～２個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルケニル」は、１つ以上の二重炭素－炭素結合を有し、かつｎ～ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。例示的なアルケニル基としては、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２～６個、２～４個、または２～３個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキニル」は、１つ以上の三重炭素－炭素結合を有し、かつｎ～ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２～６個、２～４個、または２～３個の炭素原子を含有する。本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ～ｍアルコキシ」という用語は、式－Ｏ－アルキルの基を指し、アルキル基がｎ～ｍ個の炭素を有する。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（例えば、ｎ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシ）などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、式－ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、芳香族炭化水素基を指し、これは単環式または多環式（例えば、２つの縮合環を有する）であってよい。「Ｃｎ～ｍアリール」という用語は、ｎ～ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。
本明細書で使用される場合、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態では、ハロは、ＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロはＦである。いくつかの実施形態では、ハロはＣｌである。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍハロアルコキシ」は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する式－Ｏ－ハロアルキルの基を指す。例示的なハロアルコキシ基としては、ＯＣＦ３及びＯＣＨＦ２が挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、フッ素化のみされている。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ～ｍハロアルキル」という用語は、１個のハロゲン原子～２ｓ＋１個のハロゲン原子（同じであっても異なっていてもよい）を有するアルキル基を指し、「ｓ」はアルキル基中の炭素原子の数であり、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フッ素化のみされている。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６、１～４、または１～３個の炭素原子を有する。例示的なハロアルキル基としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「チオ」という用語は、式－ＳＨの基を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキルアミノ」という用語は、式－ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルの基を指し、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキルカルボニル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）－アルキルの基を指し、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）－アルキルの基を指し、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルコキシカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃｎ～ｍアルキル）の基を指し、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＳ（Ｏ）２－アルキルの基を指し、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「アミノスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキルアミノスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ～ｍアルキル）アミノスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、各アルキル基は、独立してｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ～ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、各アルキル基は、独立してｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ～ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、各アルキル基は、独立してｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキルカルバミル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキルチオ」という用語は、式－Ｓ－アルキルの基を指し、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキルスルフィニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）－アルキルの基を指し、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキルスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２－アルキルの基を指し、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「シアノ－Ｃ１～６アルキル」という用語は、式－（Ｃ１～６アルキレン）－ＣＮの基を指す。本明細書で使用される場合、「シアノ－Ｃ１～３アルキル」という用語は、式－（Ｃ１～３アルキレン）－ＣＮの基を指す。
本明細書で使用される場合、「ＨＯ－Ｃ１～６アルキル」という用語は、式－（Ｃ１～６アルキレン）－ＯＨの基を指す。本明細書で使用される場合、「ＨＯ－Ｃ１～３アルキル」という用語は、式－（Ｃ１～３アルキレン）－ＯＨの基を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル」という用語は、式－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）の基を指す。本明細書で使用される場合、「Ｃ１～３アルコキシ－Ｃ１～３アルキル」という用語は、式－（Ｃ１～３アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）の基を指す。
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を指す。
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ～ｍ－アルキル）アミノ」という用語は、式－Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、２つのアルキル基は各々、独立してｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ～ｍ－アルキル）カルバミル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、２つのアルキル基は各々、独立してｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキルカルボニルオキシ」という用語は、式－ＯＣ（Ｏ）－アルキルの基であり、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「アミノカルボニルオキシ」は、式－ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ２の基である。
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ～ｍアルキルアミノカルボニルオキシ」は、式－ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ－アルキルの基であり、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ～ｍアルキル）アミノカルボニルオキシ」は、式－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（アルキル）２の基であり、式中、各アルキル基は、独立してｎ～ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、Ｃｎ～ｍアルコキシカルボニルアミノは、式－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｏ－アルキルの基を指し、式中、アルキル基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「カルバミル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、環化アルキル及びアルケニル基を含む、非芳香族環式炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２つ、３つまたは４つの縮合環を有する）基、スピロ環、及び架橋環（例えば、架橋ビシクロアルキル基）を含み得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ））によって場合により置換され得る。またシクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、それと共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体が含まれる。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む、任意の環形成原子によって結合され得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環形成炭素（すなわち、Ｃ３～１４）を有し得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＦ２ＣＦ３によって場合により置換されるＣ３～１２単環式または二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３～１０単環式または二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３～７単環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ４～７単環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ４～１４スピロ環または架橋シクロアルキル（例えば、架橋ビシクロアルキル基）である。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、キュバン、アダマンタン、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、スピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＢから選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式（例えば、２つ、３つ、または４つの縮合環を有する）芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＢから独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分におけるいずれかの環形成Ｎが、Ｎ－オキシドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子環員を有する、５～１０員単環式または二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子環員を有する、５～１０員単環式または二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子環員を有する、５～１０員単環式または二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＢから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子環員を有する、５～６単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子環員を有する、５～６単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、３～１４個、３～１０個、４～１４個、４～１０個、３～７個、または５～６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１～４個の環形成ヘテロ原子、１～３個の環形成ヘテロ原子、１～２個の環形成ヘテロ原子または１個の環形成ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基が２個以上のヘテロ原子環員を含有する場合、ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。例示的なヘテロアリール基としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾ［１，２－ｂ］チアゾール、プリン、トリアジン、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、１，５－ナフチリジン、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
５員ヘテロアリールは、５個の環形成原子を有するヘテロアリール基であり、環形成原子のうち１個以上（例えば、１個、２個、または３個）が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＢから独立して選択される。例示的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、及び１，２－ジヒドロ－１，２－アザボリンである。
６員ヘテロアリール環は、６個の環形成原子を有するヘテロアリール基であり、環形成原子のうち１個以上（例えば、１個、２個、または３個）が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択される。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの非芳香環（飽和または部分不飽和環）を有する単環式または多環式複素環を指し、ヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子のうち１個以上が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子が、１個以上のオキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２など）によって場合により置換され得る。ヘテロシクロアルキル基としては、単環式及び多環式（例えば、２つの縮合環を有する）系が挙げられる。ヘテロシクロアルキルには、単環式及び多環式１２、４～１２、３～１０、４～１０、３～７、４～７、及び５～６員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基としてはまた、スピロ環及び架橋環（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択されるヘテロ原子によって置換される環形成炭素原子のうち１個以上を有する５～１４員架橋ビヘテロシクロアルキル環）が挙げられ得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子によって結合され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～３つの二重結合を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～２つの二重結合を含有する。
またヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環に縮合した（すなわち、それと共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾまたはチエニル誘導体が含まれる。縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む、任意の環形成原子によって結合され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３～１４個の環形成原子、４～１４個の環形成原子、３～１０個の環形成原子、４～１０個の環形成原子、３～７個の環形成原子、または５～６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子または１個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ１つ以上の酸化環員を有する単環式４～６員ヘテロシクロアルキルである。
例示的なヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジン－２－オン、１，３－イソオキサゾリジン－２－オン、ピラニル、テトラヒドロピラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンズアザペン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、アザアダマンタニル、ジアザアダマンタニル、オキサ－アダマンタニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アザスピロ［３．４］オクタニル、ジアザスピロ［３．４］オクタニル、オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、ジアザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．４］ノナニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ－アザスピロ［４．４］ノナニル、アザスピロ［４．５］デカニル、ジアザスピロ［４．５］デカニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ－ジアザスピロ［４．４］ノナニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｃｏ～ｐシクロアルキル－Ｃｎ～ｍアルキル－」は、式シクロアルキル－アルキレン－の基を指し、シクロアルキルはｏ～ｐ個の炭素原子を有し、アルキレン連結基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｏ～ｐアリール－Ｃｎ～ｍアルキル－」は、式アリール－アルキレン－の基を指し、アリールはｏ～ｐ個の炭素原子を有し、アルキレン連結基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール－Ｃｎ～ｍアルキル－」は、式ヘテロアリール－アルキレン－の基を指し、アルキレン連結基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル－Ｃｎ～ｍアルキル－」は、式ヘテロシクロアルキル－アルキレン－の基を指し、アルキレン連結基はｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、二価直鎖または分岐鎖アルキル連結基を指す。「アルキレン基」の例としては、メチレン、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジリル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」という用語は、二価直鎖または分岐鎖アルケニル連結基を指す。「アルケニレン基」の例としては、エテン－１，１－ジイル、エテン－１，２－ジイル、プロペン－１，３－ジイル、２－ブテン－１，４－ジイル、３－ペンテン－１，５－ジイル、３－ヘキセン－１，６－ジイル、３－ヘキセン－１，５－ジイルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキニレン」という用語は、二価直鎖または分岐鎖アルキニル連結基を指す。「アルキニレン基」の例としては、プロピン－１，３－ジイル、２－ブチン－１，４－ジイル、３－ペンチン－１，５－ジイル、３－ヘキシン－１，６－ジイル、３－ヘキシン－１，５－ジイルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、炭素に結合した場合はカルボニル基（例えば、Ｃ＝ＯもしくはＣ（Ｏ））を形成するか、または窒素もしくは硫黄ヘテロ原子に結合して、ニトロソ、スルフィニルもしくはスルホニル基を形成する、二価置換基としての酸素原子（すなわち、＝Ｏ）を指す。
本明細書で使用される場合、「から独立して選択される」という用語は、変数または置換基の各出現が、適用可能な一覧から出現ごとに独立して選択されることを意味する。
ある特定の箇所では、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）を指す。別段の指示がない限り、これらの環は、原子の原子価が超過しないことを条件として任意の環員に結合され得る。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で結合されてよく、これに対してピリジン－３－イル環は３位で結合される。
本明細書に記載される化合物は、非対称（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であり得る。別段の指示がない限り、全ての立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマーなどが意図されている。非対称的に置換された炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離され得る。光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する手法に関する方法は、当該技術分野において既知であり、ラセミ混合物の分割によるもの、または立体選択的合成などによるものである。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載される化合物中に存在し得、全てのそのような安定した異性体が本発明において企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されていて、これらは異性体の混合物として、または別個の異性体型として単離されてよい。いくつかの実施形態では、化合物は（Ｒ）－配置を有する。いくつかの実施形態では、化合物は（Ｓ）－配置を有する。本明細書で提供される式（例えば、式（Ａ－Ｉ）、（Ｂ－Ｉ）など）は、化合物の立体異性体を含む。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において既知の多数の方法のいずれかによって実施され得る。例示的な方法としては、光学的に活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはβ－カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸のＤ体及びＬ体などである。分別結晶法に好適な他の分割剤としては、α－メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、Ｓ及びＲ体、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性的に純粋な形態が挙げられる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上での溶出によっても実施され得る。好適な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。
本明細書で提供される化合物はまた、互変異性型を含む。互変異性型は、単結合と隣接する二重結合との交換と共に、それに付随するプロトンの移動に起因する。互変異性型としては、同じ実験式及び全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が挙げられる。例示的なプロトトロピー互変異性体の例としては、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、２－ヒドロキシピリジン及び２－ピリドン、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールが挙げられる。互変異性型は平衡状態であり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。１つの特定の互変異性型として名称または構造によって特定される本明細書の化合物は、別段の指定がない限り、他の互変異性型を含むことを意図する。
全ての化合物、及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒などの他の物質と共に見出され得る（例えば、水和物及び溶媒和物）か、または単離され得る。
いくつかの実施形態では、化合物の調製は、例えば、所望の反応の触媒作用または酸付加塩などの塩形態の形成に影響を及ぼすような酸または塩基の添加を含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成または検出された環境から少なくとも部分的に、または実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本明細書で提供される化合物を濃縮した組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本明細書で提供される化合物、またはその塩を含有する組成物を含み得る。化合物及びそれらの塩を単離する方法は、当該技術分野において日常的なものである。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤は、同位体標識された化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得る。「同位体標識された」または「放射標識された」化合物は、１個以上の原子が、通常は天然に見られる（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているか、または置換されている本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込まれてよい好適な放射性核種としては、２Ｈ（重水素についてはＤとも記載される）、３Ｈ（トリチウムについてはＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物中における１個以上の水素原子が、重水素原子によって置き換えられ得る（例えば、Ｃ１～６アルキル基の１個以上の水素原子が、重水素原子で場合により置換され得る、例えば、－ＣＨ３が－ＣＤ３で置換されるなど）。
本明細書に記載される化合物の１個以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換えられ得るか、または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、または１～６個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物中における全ての水素原子が、重水素原子によって置き換えられ得るか、または置換され得る。
有機化合物中に同位体を含める合成方法は、当該技術分野において既知である（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１、Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイなどの様々な研究に使用され得る。
重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から得られるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす可能性があるため、いくつかの状況では好ましい場合がある（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１－２１０、Ｒ．Ｘｕ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８－３１２を参照のこと）。特に、１つ以上の代謝部位での置換は、治療上の利点のうち１つ以上をもたらす可能性がある。
したがって、いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤は、化合物中における１個以上の水素原子が重水素原子によって置き換えられている化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、図示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。１つの特定の互変異性型として名称または構造によって特定される本明細書の化合物は、別段の指定がない限り、他の互変異性型を含むことを意図する。
「薬学的に許容される」という語句は、適切な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当な利益／リスク比に見合うような化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
本開示はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が改変されている、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩を含む。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基または酸部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中において、またはそれら２つの混合物中においてそれらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得、その溶媒は一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ－プロパノール、もしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
「ＣＤＫ２阻害剤」という用語はＣＤＫ２を阻害する任意の化合物を含み、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、及び多形体も含む。
合成
本発明の化合物（その塩を含む）は、既知の有機合成手法を使用して調製され得、以下のスキームにおけるものなどの、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成され得る。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中において実施され得る。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者によって選択され得る。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）、Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７、及びＷｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。
反応は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法に従ってモニターされ得る。例えば、生成物形成は、分光手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、質量分析などによって、またはクロマトグラフィー法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などによってモニターされ得る。
以下のスキームは、本発明の化合物の調製に関連する一般的な指針を提供する。当業者は、スキームに示される調製物が、本発明の様々な化合物を調製するために有機化学の一般知識を使用して改変または最適化され得ることを理解するであろう。
式（Ａ－Ｉ）の化合物は、例えば、以下のスキーム１及び２に示されるようなプロセスを使用して調製され得る。
式（Ａ－Ｉ）の化合物は、一般式（Ａ）の中間体から調製され得る。中間体（Ａ）は、スキーム１に示されるように調製され得る。スキーム１は、式１－１の二酸が好適なジエステル、例えば、メチルまたはエチルエステルに変換されると式１－２の化合物を提供し得、これが適切な試薬（例えば、ギ酸メチルまたはエチル）でホルミル化されると式１－３の化合物を提供し得ることを示している。式１－３の化合物と、適切なグアニジン源、例えば、炭酸グアニジンまたは塩酸グアニジンなどとの反応によって、式１－４の化合物が得られ得る。最後に、式１－４の化合物と好適な塩素化試薬、例えば、オキシ塩化リンとの反応によって、一般式（Ａ）の構造が得られ得る。
Figure 2022519772000017
一般式Ａの中間体は、Ｒ１に様々な置換基を有する、スキーム２に示されるような式（Ｉ）の化合物に変換され得る。式（Ａ）の化合物は、様々な方法（例えば、アルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化、銅触媒アミノ化、アミド結合形成など）を使用して適切なＲ２置換基と反応すると、式２－２の化合物を提供し得る。式２－２の化合物のクロロ基がＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件下で適切なアミンと反応すると、式（Ｉ）の化合物を提供し得る。
Figure 2022519772000018
式（Ｂ－Ｉ）の化合物は、変化が望まれる位置に応じて様々な手法で調製され得る。例えば、環Ａに変化を有する式（Ｂ－Ｉ）の化合物は、スキーム３に示されるように調製され得る。スキーム３に図示されるプロセスでは、トリハロピリミジン１－１のクロロ基と、所望のアミンとの選択的置換によって、式１－２の化合物が提供される。中間体１－２は、選択的根岸クロスカップリング反応（ＣＣＲ）によって適切なパラジウムプレ触媒／配位子の組合せ（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３とＱＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓ）と反応すると、中間体１－３を生成し得る。次いで、中間体１－３は塩基促進環化によって反応すると、式１－４の化合物を提供し得る。次いで、中間体１－４のアミドに所望の置換αが導入されると（例えば、連続アルキル化またはＰｄ触媒アリール化によって）、式１－５の化合物を提供し得る。あるいは、標準的なアルキル化条件下においてビス求電子剤（例えば、１，２－ジブロモエタン）との反応によって式１－５の化合物を提供し、Ｒ２及びＲ３が組み合わされて環を形成して式１－５の化合物を提供する。最後に、適切なアミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化によって式（Ｂ－Ｉ）の化合物が提供される。
Figure 2022519772000019
Ｒ１に異なる基を有する式（Ｂ－Ｉ）の化合物は、スキーム４に示されるように形成され得る。したがって、上記のように化合物２－１のＲ２及びＲ３の導入によって化合物２－２が提供され、これは硫黄の選択的酸化を受けて（例えば、ｍ－ＣＰＢＡを用いて）中間体２－３を提供し得る。得られたスルホンでの中間体２－３と、適切なＮ－ホルミルアミンとの選択的ＳＮＡｒ反応によって、中間体２－４が提供される。最後に、中間体２－４と適切なアミンとの反応によって、一般式（Ｂ－Ｉ）の化合物が提供される。このカップリングは、２つの方法のうち一方で実施され得る。第１に、あらかじめ形成された適切な触媒（例えば、ＲｕＰｈｏｓ第２世代プレ触媒またはＸａｎｔＰｈｏｓ第２世代プレ触媒）によって触媒される、タンデムＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化及び環化が使用され得る。あるいは、２ステッププロトコールは、適切な酸性（ＴＦＡ）または塩基性（ヒューニッヒ塩基）触媒及び適切な極性溶媒（すなわち、１，１，１－トリフルオロエタノールまたは１－ブタノール）とのＳＮＡｒ反応と、それに続く適切な塩基（すなわち、水素化ナトリウム）で誘導される環化からなる。
Figure 2022519772000020
処置の方法
本明細書に開示される方法によって、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象が、ＣＤＫ２阻害剤に応答する可能性がある（例えば、疾患の寛解／回復によって証明されるような疾患の大幅な改善を有するか、またはＣＤＫ２が阻害されている可能性がある）か否かに関する評価が可能となる。ＣＤＫ２阻害剤に応答する可能性がある、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象が、ＣＤＫ２阻害剤を投与され得る。逆に、ＣＤＫ２阻害剤に応答する可能性が低い、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象は、疾患または障害の処置に好適な追加療法を投与され得る。
本開示の方法によって、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象を、ＣＤＫ２阻害剤を含む処置から恩恵を受ける可能性が高いヒト対象の群、及び恩恵を受ける可能性が低いヒト対象の群に層別化することも可能となる。ＣＤＫ２阻害剤による処置が検討されているＣＤＫ２関連疾患または障害のヒト対象のプールからそのようなヒト対象を選択する能力は、対象に効果的な処置を施すのに有益である。
一実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤で処置されるヒト対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症する可能性がある。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤で処置されるヒト対象は、がんを有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症する可能性がある。
ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有するヒト対象が、ＣＤＫ阻害剤に応答する可能性が高い場合には（上に記載されるマーカー（例えば、バイオマーカーまたは薬力学的マーカー、例えば、ＣＣＮＥ１、ｐ１６、及びＲｂリン酸化）のうち１つ以上に基づいて）、ヒト対象は、有効量のＣＤＫ２阻害剤を投与され得る。ＣＤＫ２阻害剤の有効量は、例えば、患者の特徴（年齢、性別、体重、人種など）、疾患の進行、及び薬物への以前の曝露を考慮に入れて、医療従事者によって適切に決定され得る。ヒト対象がＣＤＫ２阻害剤に応答する可能性が低い場合には、ヒト対象は、ＣＤＫ２阻害剤を含まない療法を場合により投与され得る。
ヒト対象がＣＤＫ阻害剤に応答する可能性が高くなるか、または低くなるかどうかに基づいてヒト対象を層別化または選択した後、医師（ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）（例えば、医師（ｄｏｃｔｏｒ））は、ヒト対象に適切な治療法を施すことができる。ＣＤＫ２阻害剤を投与する方法は、当該技術分野において既知である。
ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有し、ＣＤＫ２阻害剤に応答すると予測されるヒト対象が、これまでに１つ以上の非ＣＤＫ２阻害剤療法を投与されていた場合、ＣＤＫ２阻害剤により、以前にまたは現在投与されている療法が置き換えられ得るか、またはそれを増強し得る。例えば、ＣＤＫ２阻害剤で処置をすると、１つ以上の非ＣＤＫ２阻害剤療法の投与は中止または減少され、例えば、より低いレベルで投与され得る。ＣＤＫ２阻害剤が投与される一方で、以前の療法の投与が維持され得る。いくつかの実施形態では、以前の療法は、ＣＤＫ２阻害剤のレベルが治療効果をもたらすのに十分なレベルに到達するまで維持され得る。
特定の実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象を処置する方法が本明細書で提供され、本方法はヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与することを含み、ヒト対象は、これまでに（ｉ）（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する、（ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子を有する、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）を発現する、ならびに（ｉｉ）（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／または（ｂ）対象から得られた生体試料中において、ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有すると決定されている。ある特定の実施形態では、生体試料は、ＣＤＫ２阻害剤の投与の少なくとも１日前、少なくとも２日前、少なくとも３日前、少なくとも４日前、少なくとも５日前、少なくとも６日前、少なくとも７日前、少なくとも２週間前、少なくとも３週間前、少なくとも４週間前、または少なくとも２か月前にヒト対象から得られた。ある特定の実施形態では、生体試料は、ＣＤＫ２阻害剤の投与の最大で１日前、最大で２日前、最大で３日前、最大で４日前、最大で５日前、最大で６日前、最大で７日前、最大で２週間前、最大で３週間前、最大で４週間前、または最大で２か月前にヒト対象から得られた。ある特定の実施形態では、対象は、ＣＤＫ２阻害剤の投与の少なくとも１日前、少なくとも２日前、少なくとも３日前、少なくとも４日前、少なくとも５日前、少なくとも６日前、少なくとも７日前、少なくとも２週間前、少なくとも３週間前、少なくとも４週間前、または少なくとも２か月前に配列番号１のｐ１６タンパク質をコードする遺伝子を有すると決定された。ある特定の実施形態では、対象は、ＣＤＫ２阻害剤の投与の最大で１日前、最大で２日前、最大で３日前、最大で４日前、最大で５日前、最大で６日前、最大で７日前、最大で２週間前、最大で３週間前、最大で４週間前、または最大で２か月前に配列番号１のｐ１６タンパク質をコードする遺伝子を有すると決定された。特定の実施形態では、本方法は以下をさらに含む：
（１）対象にＣＤＫ２阻害剤を投与した後に対象から得られた生体試料中において、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化の対照レベルと比較した場合に、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルの低下を測定すること、及び
（２）測定後、ＣＤＫ２阻害剤をヒト対象に投与し続けること。
ある特定の実施形態では、対象にＣＤＫ２阻害剤を投与した後に対象から得られた生体試料は、ＣＤＫ２阻害剤の投与の少なくとも１時間後、少なくとも２時間後、少なくとも３時間後、少なくとも４時間後、少なくとも５時間後、少なくとも６時間後、少なくとも７時間後、少なくとも８時間後、少なくとも１日後、少なくとも２日後、少なくとも３日後、少なくとも４日後、少なくとも５日後、少なくとも６日後、少なくとも７日後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、または少なくとも４週間後に得られた。ある特定の実施形態では、対象にＣＤＫ２阻害剤を投与した後に対象から得られた生体試料は、ＣＤＫ２阻害剤の投与の最大で１時間後、最大で２時間後、最大で３時間後、最大で４時間後、最大で５時間後、最大で６時間後、最大で７時間後、最大で８時間後、最大で１日後、最大で２日後、最大で３日後、最大で４日後、最大で５日後、最大で６日後、最大で７日後、最大で２週間後、最大で３週間後、または最大で４週間後にヒト対象から得られた。ある特定の実施形態では、ステップ（２）の継続投与は、ステップ（１）の測定の少なくとも１日後、少なくとも２日後、少なくとも３日後、少なくとも４日後、少なくとも５日後、少なくとも６日後、少なくとも７日後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも４週間後、または少なくとも２か月後に行われる。ある特定の実施形態では、ステップ（２）の継続投与は、ステップ（１）の測定の最大で１日後、最大で２日後、最大で３日後、最大で４日後、最大で５日後、最大で６日後、最大で７日後、最大で２週間後、最大で３週間後、最大で４週間後、または最大で２か月後に行われる。
別の特定の実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する、それを有すると疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒト対象を処置する方法が本明細書で提供され、本方法は、（ｉ）ヒト対象から得られた生体試料中において、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列、（ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、及び／または（ｃ）ｐ１６タンパク質（例えば、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質）の存在を同定すること、（ｉｉ）ヒト対象から得られた生体試料中において、（ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／または（ｂ）ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを同定すること、ならびにヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与することを含む。特定の実施形態では、ヒト対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有する。特定の実施形態では、ヒト対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害を有すると疑われるか、またはそれを発症するリスクがある。ある特定の実施形態では、投与は、ヒト対象から得られた生体試料中において、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、ｐ１６タンパク質、及び／またはＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを同定した少なくとも１日後、少なくとも２日後、少なくとも３日後、少なくとも４日後、少なくとも５日後、少なくとも６日後、少なくとも７日後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも４週間後、または少なくとも２か月後に行われる。ある特定の実施形態では、投与は、ヒト対象から得られた生体試料中において、配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列、１つ以上の不活性化核酸置換を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、及び／またはｐ１６タンパク質の存在、及び／またはＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを同定した最大で１日後、最大で２日後、最大で３日後、最大で４日後、最大で５日後、最大で６日後、最大で７日後、最大で２週間後、最大で３週間後、最大で４週間後、または最大で２か月後に行われる。特定の実施形態では、本方法は、対象にＣＤＫ２阻害剤を投与した後に対象から得られた生体試料中において、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化の対照レベルと比較した場合に、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルの低下を測定すること、及び測定後、ＣＤＫ２阻害剤をヒト対象に投与し続けることをさらに含む。ある特定の実施形態では、対象にＣＤＫ２阻害剤を投与した後に対象から得られた生体試料は、投与の少なくとも１時間後、少なくとも２時間後、少なくとも３時間後、少なくとも４時間後、少なくとも５時間後、少なくとも６時間後、少なくとも７時間後、少なくとも８時間後、少なくとも１日後、少なくとも２日後、少なくとも３日後、少なくとも４日後、少なくとも５日後、少なくとも６日後、少なくとも７日後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、または少なくとも４週間後にヒト対象から得られた。ある特定の実施形態では、対象にＣＤＫ２阻害剤を投与した後に対象から得られた生体試料は、投与の最大で１時間後、最大で２時間後、最大で３時間後、最大で４時間後、最大で５時間後、最大で６時間後、最大で７時間後、最大で８時間後、最大で１日後、最大で２日後、最大で３日後、最大で４日後、最大で５日後、最大で６日後、最大で７日後、最大で２週間後、最大で３週間後、または最大で４週間後にヒト対象から得られた。ある特定の実施形態では、継続投与は、測定の少なくとも１日後、少なくとも２日後、少なくとも３日後、少なくとも４日後、少なくとも５日後、少なくとも６日後、少なくとも７日後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも４週間後、または少なくとも２か月後に行われる。ある特定の実施形態では、継続投与は、測定の最大で１日後、最大で２日後、最大で３日後、最大で４日後、最大で５日後、最大で６日後、最大で７日後、最大で２週間後、最大で３週間後、最大で４週間後、または最大で２か月後に行われる。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、Ｎ－ｍｙｃ増幅神経芽細胞腫細胞（Ｍｏｌｅｎａａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０６（３１）：１２９６８－１２９７３を参照のこと）、Ｋ－Ｒａｓ変異体肺癌（Ｈｕ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２０１５．１４（１１）：ｐ．２５７６－８５を参照のこと）、ならびにＦＢＷ７変異及びＣＣＮＥ１過剰発現を有するがん（Ｔａｋａｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１７．７７（１８）：ｐ．４８８１－４８９３を参照のこと）である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、肺扁平上皮癌、肺腺癌、膵臓腺癌、浸潤性乳癌、子宮癌肉腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、胃腺癌、食道癌、膀胱尿路上皮癌、中皮腫、または肉腫である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、肺腺癌、浸潤性乳癌、子宮癌肉腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、または胃腺癌である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、腺癌、癌腫、または嚢胞腺癌である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、子宮癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、または乳癌である。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害は、がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、ＣＣＮＥ１の増幅または過剰発現を特徴とする。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＣＮＥ１の増幅または過剰発現を特徴とする卵巣癌または乳癌である。
いくつかの実施形態では、乳癌は、化学療法もしくは放射線療法抵抗性乳癌、内分泌抵抗性乳癌、トラスツズマブ抵抗性乳癌、またはＣＤＫ４／６阻害に対して一次もしくは獲得抵抗性を示す乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、進行性または転移性乳癌である。
本開示の本方法を使用して処置可能ながんの例としては、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部の癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮内膜癌、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含むもの、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿道の癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境によって誘導されたがん、例えば、アスベストによって誘導されたがんを含むもの、及び当該がんの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の方法は、転移がんの処置にも有用である。
いくつかの実施形態では、本開示の方法で処置可能ながんとしては、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫、ＢＲＡＦ及びＨＳＰ９０阻害抵抗性黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳癌、結腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌）ならびに高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩｈｉｇｈ）を伴うがんが挙げられる。さらに、本開示は、本開示の方法を使用して成長が阻害される可能性がある難治性または再発性悪性腫瘍を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の本方法を使用して処置可能ながんとしては、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、肝癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部の癌、甲状腺癌、膠芽腫、肉腫、膀胱癌など）、血液癌（例えば、リンパ腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（濾胞性リンパ腫を含み、再発性もしくは難治性ＮＨＬ及び再発濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫など）ならびに当該がんの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の本方法を使用して処置可能ながんとしては、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、トリプルネガティブ乳癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、平滑筋肉腫、肝細胞癌、ユーイング肉腫、脳癌、脳腫瘍、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、基底細胞癌、軟骨肉腫、類上皮肉腫、眼癌（ｅｙｅ ｃａｎｃｅｒ）、卵管癌、胃腸癌、消化管間質腫瘍、有毛細胞白血病、腸癌、膵島細胞癌、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、咽頭癌、喉頭癌、***癌、中皮腫、頸部癌、鼻腔癌、眼癌（ｏｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、眼黒色腫、骨盤癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、副鼻腔癌、脊椎癌、舌癌、管状癌、尿道癌、及び尿管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、鎌状赤血球症及び鎌状赤血球貧血を処置するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の本方法を使用して処置可能な疾患及び適応症としては、血液癌、肉腫、肺癌、胃腸癌、尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な血液癌としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、及び本態性血小板増加症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）などが挙げられる。
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｓａｒｃｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。
例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、気管支原性肺癌、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。
例示的な胃腸癌としては、食道の癌（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃の癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓の癌（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸の癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸の癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び結腸直腸癌が挙げられる。
例示的な尿生殖路癌としては、腎臓の癌（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］）、膀胱及び尿道の癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺の癌（腺癌、肉腫）、ならびに精巣の癌（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。
例示的な肝臓癌としては、ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍が挙げられる。
例示的な神経系癌としては、頭蓋の癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の癌（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄の癌（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）に加えて、神経芽細胞腫及びレルミット・デュクロ病が挙げられる。
例示的な婦人科癌としては、子宮の癌（子宮内膜癌）、子宮頸部の癌（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣の癌（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部の癌（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣の癌（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管の癌（癌腫）が挙げられる。
例示的な皮膚癌としては、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患及び適応症としては、鎌状赤血球症（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣癌、胆管癌、食道癌、及び尿路上皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。
併用療法
本明細書に記載される方法に従ってＣＤＫ２阻害剤で処置されるヒト対象は、ＣＤＫ２と関連する疾患または障害の処置に効果的な１つ以上の追加の組成物または療法と組み合わせて処置され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤は、ＢＣＬ２阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与または使用される。
Ｉ．がん療法
がん細胞増殖及び生存は、複数のシグナル伝達経路の機能不全に影響を受け得る。したがって、異なる酵素／タンパク質／受容体阻害剤が標的の活性を調節するような標的中において異なる選択性を示すそれらを組み合わせて、そのような状態を処置することは有用である。２つ以上のシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する２つ以上の生体分子）を標的とすることは、細胞集団中で生じる薬剤抵抗性の可能性を減少させ、及び／または処置の毒性を減少させる場合がある。
１つ以上の追加の医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、がん免疫療法剤、代謝酵素阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤、及びホスファターゼ阻害剤などに加えて、標的療法、例えば、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＲＡＦ、ＦＡＫ、及びＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤など、例えば、ＷＯ２００６／０５６３９９に記載されるものなどが、ＣＤＫ２関連疾患、障害または状態を処置するために本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。治療用抗体などの他の薬剤が、ＣＤＫ２関連疾患、障害または状態を処置するために本開示の化合物と組み合わせて使用され得る。１つ以上の追加の医薬品が、患者に同時にまたは連続して投与され得る。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２阻害剤は、ＢＣＬ２阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与または使用される。
本明細書で開示されるような化合物は、がんなどの疾患及び本明細書に記載される他の疾患または障害を処置するために、１つ以上の他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤療法と組み合わせて使用され得る。併用療法で処置可能な疾患及び適応症の例としては、本明細書に記載されているようなものが挙げられる。がんの例としては、固形腫瘍及び非固形腫瘍、例えば、液性腫瘍、血液癌などが挙げられる。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、がんを処置するために以下のキナーゼの１つ以上の阻害剤と組み合わされ得る：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＢＣＬ２、ＣＤＫ４／６、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＤＨ２、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＰＩ３Ｋ（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、及び複数または選択的）、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、ＰＡＲＰ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫならびにＢ－Ｒａｆ。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、がんまたは感染症を処置するために以下の阻害剤のうち１つ以上と組み合わされ得る。がん及び感染症を処置するために本開示の化合物と組み合わされ得る阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４、例えば、ペミガチニブ（ＩＮＣＢ５４８２８）、またはＩＮＣＢ６２０７９）、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥｒＢ－１またはＨＥＲ－１としても知られている、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オルシメルチニブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤または経路遮断薬（例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブまたはニラパリブ）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブもしくはバリシチニブ、またはＪＡＫ１阻害剤、例えば、イタシチニブ（ＩＮＣＢ０３９１１０）、ＩＮＣＢ０５２７９３、もしくはＩＮＣＢ０５４７０７）、セイタシチニブ（ＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ－９８６２０５、ＭＫ７１６２）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ５９８７２またはＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、パルサクリシブ（ＩＮＣＢ５０４６５）またはＩＮＣＢ５０７９７）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤、例えば、ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤など、Ｐｉｍ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ、例えば、ＩＮＣＢ０８１７７６）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２またはＣＣＲ５阻害剤）、ＳＨＰ１／２ホスファターゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、例えば、ＨＤＡＣ８阻害剤など、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及び余剰末端ファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３など）、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ、例えば、ＩＮＣＢ８１７７６）、ｃ－ＭＥＴ阻害剤（例えば、カプマチニブ）、抗ＣＤ１９抗体（例えば、タファシタマブ）、ＡＬＫ２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ００９２８）、あるいはそれらの組合せが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤と共に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、ＪＡＫ阻害剤と共に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２阻害剤（例えば、バリシチニブまたはルキソリチニブ）と共に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、ＪＡＫ１阻害剤と共に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、ＪＡＫ２よりも選択的であるＪＡＫ１阻害剤と共に投与される。
併用療法で使用するための例示的な抗体としては、トラスツズマブ（例えば、抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）、例えば、抗ＶＥＧＦ）、パニツムマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、ｒｉｔｕｘａｎ（例えば、抗ＣＤ２０）、及びｃ－ＭＥＴを対象とする抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
以下の薬剤のうち１つ以上が、本開示の化合物と組み合わせて使用されてよく、非限定的な一覧として提示される：細胞増殖抑制剤のシスプラチン、ドキソルビシン、ｔａｘｏｔｅｒｅ、タキソール、エトポシド、イリノテカン、ｃａｍｐｔｏｓａｒ、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、イントロン、ａｒａ－Ｃ、アドリアマイシン、ｃｙｔｏｘａｎ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）（オキサリプラチン）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド１７．アルファ．－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ｎａｖｅｌｂｉｎｅ、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキシフェン、ヘキサメチルメラミン、ａｖａｓｔｉｎ、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（トシツモマブ）、ＶＥＬＣＡＤＥ（商標）（ボルテゾミブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（商標）（三酸化ヒ素）、ＸＥＬＯＤＡ（商標）（カペシタビン）、ビノレルビン、ポルフィマー、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５（セツキシマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコリン、ｒｉｔｕｘａｎ、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、ｔｒｉａｐｉｎｅ、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、トリミドックス、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、３－ＡＰ、及びＭＤＬ－１０１，７３１。
本開示の化合物はさらに、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法または外科手術によって、がんを処置する他の方法と組み合わせて使用され得る。免疫療法の例としては、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、二重特異性または多重特異性抗体、抗体薬物複合体、養子Ｔ細胞移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＲＩＧ－Ｉアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法及び免疫調節小分子、例えば、サリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤などを含むものが挙げられる。化合物は、１つ以上の抗がん薬、例えば、化学療法剤などと組み合わせて投与され得る。化学療法薬の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注用ブスルファン、経口用ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
化学療法薬の追加の例としては、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、ｒｅｖｌｉｍｉｄ、及びＤＮＡ損傷剤、例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどが挙げられる。
例示的なステロイドとしては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどが挙げられる。
例示的なＢｃｒ－Ａｂｌ阻害剤としては、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＡＣ（商標））、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、ならびに薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なＢｃｒ－Ａｂｌ阻害剤としては、米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、及び米国仮特許出願第６０／５７８，４９１号に開示される属及び種の化合物、及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的で好適なＦｌｔ－３阻害剤としては、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、リニファニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、ソラフェニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、パクリチニブ、タンズチニブ、ＰＬＸ３３９７及びＡＳＰ２２１５、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なＦｌｔ－３阻害剤としては、ＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、及びＷＯ０４／０４６１２０に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的で好適なＲＡＦ阻害剤としては、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なＲＡＦ阻害剤としては、ＷＯ００／０９４９５及びＷＯ０５／０２８４４４に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的で好適なＦＡＫ阻害剤としては、ＶＳ－４７１８、ＶＳ－５０９５、ＶＳ－６０６２、ＶＳ－６０６３、ＢＩ８５３５２０、及びＧＳＫ２２５６０９８、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なＦＡＫ阻害剤としては、ＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、及びＷＯ０１／０１４４０２に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的で好適なＣＤＫ４／６阻害剤としては、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、レロシクリブ、及びアベマシクリブ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なＣＤＫ４／６阻害剤としては、ＷＯ０９／０８５１８５、ＷＯ１２／１２９３４４、ＷＯ１１／１０１４０９、ＷＯ０３／０６２２３６、ＷＯ１０／０７５０７４、及びＷＯ１２／０６１１５６に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性がある患者を処置するために、イマチニブを含む１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、がんの処置において化学療法薬と組み合わせて使用され得、その毒性作用の憎悪をもたらすことなく、化学療法剤単独での応答と比較した場合に処置応答を改善する場合がある。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、本明細書で提供される化学療法薬と組み合わせて使用され得る。例えば、多発性骨髄腫の処置に使用される追加の医薬品としては、メルファラン、メルファランとプレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びＶｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。多発性骨髄腫の処置に使用されるさらに追加の薬剤としては、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＲＡＦ及びＦＡＫキナーゼ阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、その薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。相加効果または相乗効果は、本開示のＣＤＫ２阻害剤を追加の薬剤と組み合わせる場合の望ましい結果である。
薬剤は、単一のもしくは連続した剤形で本化合物と組み合わされ得るか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは連続して投与され得る。
本開示の化合物は、感染症を処置するための１つ以上の他の阻害剤または１つ以上の療法と組み合わせて使用され得る。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症が挙げられる。
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドは、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与され、デキサメタゾンは連続的ではなく間欠的に投与される。
本明細書に記載されるような化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙されるような化合物、またはその塩は、別の免疫原性剤、例えば、がん性細胞、精製した腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、ならびに免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトした細胞などと組み合わされ得る。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えば、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ及び／またはチロシナーゼのペプチドなど、あるいはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
本明細書に記載されるような化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙されるような化合物、またはその塩は、がんの処置を目的としたワクチン接種プロトコールと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンとしては、ヒトのがんに関与するウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などに由来するタンパク質が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍特異的抗原、例えば、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙されるような化合物、またはその塩は、樹状細胞免疫と組み合わされて強力な抗腫瘍応答を活性化し得る。
本開示の化合物は、腫瘍細胞をＦｅアルファまたはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞の標的とする二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用され得る。本開示の化合物はまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わされ得る。
いくつかのさらなる実施形態では、本開示の化合物と他の治療剤との組合せは、骨髄移植または幹細胞移植の前、その間、及び／またはその後に患者に投与され得る。本開示の化合物は、造血起源の様々な腫瘍を処置するために骨髄移植と組み合わせて使用され得る。
本明細書に記載されるような化合物、特許請求の範囲のいずれかに列挙されるような化合物、またはその塩は、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫応答を刺激するためにワクチンと組み合わせて使用され得る。この治療アプローチが特に有用な可能性がある病原体の例としては、現在効果的なワクチンが存在しない病原体、または従来のワクチンが完全に効果的ではない病原体が挙げられる。これらとしては、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、及びＣ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こすウイルスとしては、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスならびにアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性細菌としては、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリウム、ブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及びコノコッカス、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バチルス、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽、ペスト、レプトスピラ症、ならびにライム病菌が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性真菌としては、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、ケカビ（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）属（ケカビ（ｍｕｃｏｒ）、ユミケカビ、クモノスカビ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫としては、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａ ｆｏｗｌｅｒｉ、アカントアメーバ種、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、クリプトスポリジウム種、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられるが、これらに限定されない。
２つ以上の医薬品が患者に投与される場合、それらは同時に、別々に、逐次的に、または組み合わせて（例えば、３つ以上の薬剤の場合に）投与され得る。
これらの化学療法剤の多くを安全かつ効果的に投与する方法が、当業者に既知である。加えて、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば、１９９６年版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されていて、その開示はその全体が記載されている場合と同様に参照によって本明細書に組み込まれる。
ＩＩ．免疫チェックポイント療法
本開示の化合物は、疾患、例えば、がんまたは感染症などを処置するために１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子、例えば、ＣＢＬ－Ｂ、ＣＤ２０、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＣＤＫ２、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＴＬＲ（ＴＬＲ７／８）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１２Ｒ、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２などに対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、免疫チェックポイント分子、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）の１つ以上のアゴニストと組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、チスレリズマブ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セトレリマブ（ＪＮＪ－６３７２３２８３）、トリパリマブ（ＪＳ００１）、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、ＡＢ１２２（ＧＬＳ－０１０）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４／ＭＥＤＩ－０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＳＨＲ－１２１０、ＭＥＤＩ４７３６、ＦＡＺ０５３、ＢＣＤ－１００、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、ＳＨＲ－１３１６、ＣＢＴ－５０２（ＴＱＢ２４５０）、Ａ１６７（ＫＬ－Ａ１６７）、ＳＴＩ－Ａ１０１（ＺＫＡＢ００１）、ＣＫ－３０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、ＴＳＲ－０４２、またはＬＹ３３０００５４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、もしくは同第１０，３０８，６４４号、米国特許公開第２０１７／０１４５０２５号、同第２０１７／０１７４６７１号、同第２０１７／０１７４６７９号、同第２０１７／０３２０８７５号、同第２０１７／０３４２０６０号、同第２０１７／０３６２２５３号、同第２０１８／００１６２６０号、同第２０１８／００５７４８６号、同第２０１８／０１７７７８４号、同第２０１８／０１７７８７０号、同第２０１８／０１７９１７９号、同第２０１８／０１７９２０１号、同第２０１８／０１７９２０２号、同第２０１８／０２７３５１９号、同第２０１９／００４００８２号、同第２０１９／００６２３４５号、同第２０１９／００７１４３９号、同第２０１９／０１２７４６７号、同第２０１９／０１４４４３９号、同第２０１９／０２０２８２４号、同第２０１９／０２２５６０１号、同第２０１９／０３００５２４号、もしくは同第２０１９／０３４５１７０号、またはＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０４２４０２号、同第ＷＯ２００８／１５６７１２号、同第ＷＯ２０１０／０８９４１１号、同第ＷＯ２０１０／０３６９５９号、同第ＷＯ２０１１／０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１／１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１／０８２４００号、同第ＷＯ２０１１／１６１６９９号、もしくは同第ＷＯ２０１９／２４６１１０号に開示されるものであり、その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤はＩＮＣＢ０８６５５０である。
いくつかの実施形態では、抗体は抗ＰＤ－１抗体、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、ＡＢ１２２、ＡＭＰ－２２４、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＢＣＤ－１００、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、またはＴＳＲ－０４２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、またはシンチリマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はセミプリマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はスパルタリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はカムレリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はセトレリマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はトリパリマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はシンチリマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はＡＢ１２２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はＪＴＸ－４０１４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はＢＧＢ－１０８である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はＢＣＤ－１００である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はＢＡＴ１３０６である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はＬＺＭ００９である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はＡＫ１０５である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はＨＬＸ１０である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はＴＳＲ－０４２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２（ＩＮＣＭＧＡ００１２、レチファンリマブ）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体はＳＨＲ－１２１０である。他の抗がん剤（複数可）としては、抗体治療薬、例えば、４－１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）などが挙げられる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、チスレリズマブ、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても知られる）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＳＨＲ－１３１６、ＣＢＴ－５０２、Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１、ＣＫ－３０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、またはＬＹ３３０００５４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはチスレリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はチスレリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＢＭＳ－９３５５５９である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＦＡＺ０５３である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＫＮ０３５である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＣＳ１００１である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＨＲ－１３１６である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＣＢＴ－５０２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＡ１６７である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＴＩ－Ａ１０１である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＣＫ－３０１である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＢＧＢ－Ａ３３３である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＳＢ－２３１１である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＨＬＸ２０である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＬＹ３３０００５４である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に結合する小分子、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に結合して内在化させる小分子、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＵＳ２０１８／０１７９２０１、ＵＳ２０１８／０１７９１９７、ＵＳ２０１８／０１７９１７９、ＵＳ２０１８／０１７９２０２、ＵＳ２０１８／０１７７７８４、ＵＳ２０１８／０１７７８７０、米国特許出願第１６／３６９，６５４号（２０１９年３月２９日出願）、及び米国仮特許出願第６２／６８８，１６４号におけるものから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＫＩＲ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及びＴＧＦＲベータの阻害剤である。
いくつかの実施形態では、阻害剤はＭＣＬＡ－１４５である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ－６７５，２０６である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＩＮＣＡＧＮ２３８５、またはエフチラギモドアルファ（ＩＭＰ３２１）である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤はオレクルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＧＩＴの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＩＧＩＴの阻害剤はＯＭＰ－３１Ｍ３２である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＶＩＳＴＡの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡの阻害剤は、ＪＮＪ－６１６１０５８８またはＣＡ－１７０である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤は、エノブリツズマブ、ＭＧＤ００９、または８Ｈ９である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＫＩＲの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＫＩＲの阻害剤は、リリルマブまたはＩＰＨ４１０２である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、Ａ２ａＲの阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲの阻害剤はＣＰＩ－４４４である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＧＦ－ベータの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－ベータの阻害剤は、トラベデルセン、ガルセルチニブ、またはＭ７８２４である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＩ３Ｋ－ガンマの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－ガンマの阻害剤はＩＰＩ－５４９である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ４７の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７の阻害剤は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４またはＴＴＩ－６２１である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤はＭＥＤＩ９４４７である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７０の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ７０の阻害剤は、クサツズマブまたはＢＭＳ－９３６５６１である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ－０２２である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＴＬＲ７／８、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）のアゴニストである。
いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニストはウレルマブである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニストはウトミルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＧＩＴＲの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲのアゴニストは、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ－１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＭＥＤＩ１８７３、またはＭＥＤＩ６４６９である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＭＥＤＩ０５６２（タボリマブ）、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、ＢＭＳ－９８６１７８、または９Ｂ１２である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質はＭＥＤＩ６３８３である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ４０のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０のアゴニストは、ＣＰ－８７０８９３、ＡＤＣ－１０１３、ＣＤＸ－１１４０、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＲＯ７００９７８９、ＪＮＪ－６４４５７１０７、ＡＰＸ－００５Ｍ、またはＣｈｉ Ｌｏｂ ７／４である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＩＣＯＳのアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＣＯＳのアゴニストは、ＧＳＫ－３３５９６０９、ＪＴＸ－２０１１、またはＭＥＤＩ－５７０である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ２８のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８のアゴニストはセラリズマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ２７のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７のアゴニストはバルリルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＴＬＲ７／８のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８のアゴニストはＭＥＤＩ９１９７である。
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうち１つは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３またはＴＧＦβ受容体を標的とする。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する二重特異性抗体は、ＭＣＬＡ－１３６である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４に結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４に結合する二重特異性抗体は、ＡＫ１０４である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ－９８６２０５、ＰＦ－０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ－７００９９及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。アルギナーゼ阻害剤の阻害剤としては、ＩＮＣＢ１１５８が挙げられる。
全体を通して提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤などは、単一のもしくは連続した剤形で本化合物と組み合わされ得るか、またはそれらは、別個の剤形として同時にもしくは連続して投与され得る。
以下は、本発明の実施に関する例である。それらは、本発明の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。
実施例１．卵巣癌及び子宮内膜癌細胞株におけるサイクリンＥ１の特徴付け
サイクリンＥ１（「ＣＣＮＥ１」）遺伝子を、様々な卵巣癌及び子宮内膜癌細胞株で評価した（図１Ａ及び１Ｂ）。ＣＣＮＥ１を、ＣＯＶ３１８、ＯＶＣＡＲ３卵巣、Ｆｕ－ＯＶ１、及びＫＬＥ細胞中で増幅し、その各々がコピー数（コピー数（「ＣＮ」）＞２）によるＣＣＮＥ１機能獲得を示した（図１Ａ）。対照的に、ＣＣＮＥ１はＣＯＶ５０４、ＯＶ５６、またはＩｇｒｏｖ１細胞では増幅されず、その各々が遺伝子の中間のコピー数（２）または機能喪失（ＣＮ≦２）を示した。ＣＮを、Ｂｒｏａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（「ＣＣＬＥ」）データベース（Ｂａｒｒｅｔｉｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２．４８３（７３９１）：ｐ．６０３－７、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）から入手した。
ウェスタンブロット分析を、ＣＯＶ３１８、ＯＶＣＡＲ３＿卵巣、Ｆｕ－ＯＶ１、ＫＬＥ、ＣＯＶ５０４、ＯＶ５６、及びＩｇｒｏｖ１細胞からのタンパク質試料で実施し、ＣＣＮＥ１タンパク質レベルを評価した。ＣＣＮＥ１タンパク質レベルは、遺伝子の中間のコピー数または機能喪失を伴う細胞株（ＣＮ≦２、すなわち、ＣＯＶ５０４、ＯＶ５６、及びＩｇｒｏｖ１細胞）と比較して、コピー数によるＣＣＮＥ１機能獲得を伴う細胞株（ＣＮ＞２、すなわち、ＣＯＶ３１８、ＯＶＣＡＲ３卵巣、Ｆｕ－ＯＶ１、及びＫＬＥ細胞）中で高かった。
実施例２．ｓｉＲＮＡによるＣＤＫ２ノックダウンは、ＣＣＮＥ１増幅ヒトがん細胞株の増殖を阻害するが、ＣＣＮＥ１非増幅ヒトがん細胞株では阻害しない
ＣＣＮＥ１増幅細胞株対ＣＣＮＥ１非増幅細胞株におけるＣＤＫ２ノックダウンの効果を評価した。ＣＣＮＥ１増幅細胞株（Ｆｕ－ＯＶ１及びＫＬＥ）またはＣＣＮＥ１非増幅細胞株（ＣＯＶ５０４及びＩｇｒｏｖ１）を、対照（「ｃｔｒｌ」）またはＣＤＫ２特異的低分子干渉ＲＮＡ（「ｓｉＲＮＡ」）（「ＣＤＫ２ ｓｉＲＮＡ－１」及び「ＣＤＫ２ ｓｉＲＮＡ－２」）で処理した（図２Ａ及び２Ｂならびに図３Ａ及び３Ｂ）。ｓｉＲＮＡでのトランスフェクションから７２時間後、細胞を採取し、蛍光活性化細胞選別（「ＦＡＣＳ」）による細胞周期分析に供した（図２Ａ及び３Ａ）。ＣＤＫ２のノックダウンを、ウェスタンブロットによって確認した（図２Ｂ及び３Ｂ）。ＣＤＫ２ノックダウンは、ＣＣＮＥ１増幅細胞株の増殖を阻害したが、ＣＣＮＥ１非増幅細胞株では阻害しなかった（図２Ａ及び３Ａ）。
同様の実験を、追加のＣＣＮＥ１増幅細胞株（ＣＯＶ３１８、ＯＶＣＡＲ３、Ｆｕ－ＯＶ１、及びＫＬＥ）ならびにＣＣＮＥ１非増幅細胞株（ＣＯＶ５０４、ＯＶ５６、及びＩｇｒｏｖ１）で実施した（図４）。ＣＤＫ２特異的ｓｉＲＮＡによる処理から３日後のＳ期の細胞割合は、対照ｓｉＲＮＡでの処理と比較した場合にＣＣＮＥ１増幅細胞株で有意に減少した（図４）。図２Ａ及び３Ａの結果と一致して、ＣＤＫ２特異的ｓｉＲＮＡによる処理から３日後のＳ期の細胞割合は、対照ｓｉＲＮＡでの処理と比較した場合にＣＣＮＥ１非増幅細胞株中では有意差はなかった（図４）。
実施例３．ＣＤＫ４／６阻害時のＣＣＮＥ１増幅細胞株及びＣＣＮＥ非増幅細胞株における増殖
ＣＣＮＥ１増幅細胞株対ＣＣＮＥ１非増幅細胞株におけるＣＤＫ４／６阻害の効果を評価した。ＣＣＮＥ１増幅細胞（ＯＶＣＡＲ３）またはＣＣＮＥ１非増幅細胞（ＣＯＶ５０４）を、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）対照または漸増濃度のＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブで処理した（図５）。ＤＭＳＯまたはパルボシクリブでの処理から１６時間後、細胞を採取し、ＦＡＣＳによる細胞周期分析に供した（図５）。ＣＤＫ４／６阻害は、ＣＣＮＥ１非増幅細胞では増殖の用量依存的阻害をもたらしたが、ＣＣＮＥ１増幅細胞にはもたらさなかった（図５）。
同様の実験を、より大きなセットのＣＣＮＥ１増幅細胞株（ＣＯＶ３１８及びＯＶＣＡＲ３）ならびにＣＣＮＥ１非増幅細胞株（ＣＯＶ５０４、ＯＶ５６、及びＩｇｒｏｖ１）で実施した（図６）。パルボシクリブによる処理から１６時間後のＳ期の細胞割合は、ＤＭＳＯでの処理と比較した場合にＣＣＮＥ１非増幅細胞株において用量依存的様式で減少した（図６）。図５の結果と一致して、パルボシクリブによる処理から１６時間後のＳ期の細胞割合は、ＤＭＳＯでの処理と比較した場合にＣＣＮＥ１増幅細胞株中では有意差はなかった（図６）。
実施例４．ＣＤＫ２ノックダウンは、ＣＣＮＥ１増幅細胞株においてＳ７８０でのＲｂリン酸化をブロックするが、ＣＣＮＥ１非増幅細胞株ではブロックしない
ＣＣＮＥ１増幅細胞株対ＣＣＮＥ１非増幅細胞株における、配列番号３のＳｅｒ－７８０（「Ｓ７８０」）でのＲｂリン酸化に対するＣＤＫ２ノックダウンの効果を評価した。ＣＣＮＥ１増幅細胞株（ＣＯＶ３１８、Ｆｕ－ＯＶ１及びＫＬＥ）またはＣＣＮＥ１非増幅細胞株（ＣＯＶ５０４、ＯＶ５６及びＩｇｒｏｖ１）を、ｃｔｒｌまたはＣＤＫ２特異的ｓｉＲＮＡで処理した（図７Ａ及び７Ｂ）。ｓｉＲＮＡでのトランスフェクションから７２時間後、細胞を採取し、総タンパク質を抽出してウェスタンブロットによって分析した。ＣＤＫ２のノックダウンを、ウェスタンブロットによって確認した。ＣＤＫ２ノックダウンは、ＣＣＮＥ１増幅細胞株においてＳ７８０でのＲｂリン酸化をブロックした（図７Ａ）が、ＣＣＮＥ１非増幅細胞株ではブロックしなかった（図７Ｂ）。
実施例５．パルボシクリブは、ＣＣＮＥ１非増幅細胞株においてＳ７８０でのＲｂリン酸化をブロックするが、ＣＣＮＥ１増幅細胞株ではブロックしない
ＣＣＮＥ１増幅細胞株対ＣＣＮＥ１非増幅細胞株における、Ｓ７８０でのＲｂリン酸化に対するＣＤＫ４／６阻害の効果を評価した。ＣＣＮＥ１増幅細胞株（ＯＶＣＡＲ３及びＣＯＶ３１８）またはＣＣＮＥ１非増幅細胞株（ＣＯＶ５０４及びＯＶ５６）を、ＤＭＳＯまたは様々な用量のパルボシクリブで処理した（図８Ａ及び８Ｂ）。処理の１時間または１５時間後、細胞を採取し、総タンパク質を抽出してウェスタンブロットによって分析した（図８）。パルボシクリブ処理は、ＣＣＮＥ１非増幅細胞株においてＳ７８０でのＲｂリン酸化をブロックした（図８Ｂ）が、ＣＣＮＥ１増幅細胞株ではブロックしなかった（図８Ａ）。
実施例６．ｄＴＡＧによるＣＤＫ２分解は、Ｓ７８０でのＲＢリン酸化を減少させる
ＣＤＫ２ノックダウンが、ＣＣＮＥ１増幅細胞においてＳ７８０でのＲｂリン酸化を減少させること（実施例４を参照のこと）をさらに確認するために、ｄＴＡＧ系を使用してＣＤＫ２を分解し、Ｓ７８０－リン酸化Ｒｂのレベルを評価した（Ｅｒｂ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１７，５４３（７６４４）：２７０－２７４、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。簡潔に述べると、ＯＶＣＡＲ３細胞を、Ｃａｓ９構築物のレンチウイルス形質導入によってＣａｓ９を発現するように操作した。次いで、ＯＶＣＡＲ３－Ｃａｓ９細胞を、ＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ－ＨＡ発現構築物のレンチウイルス形質導入によってＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ－ＨＡ融合タンパク質を発現するように操作した。次に、細胞株を操作して内因性ＣＤＫ２を不活性化させるために、ＯＶＣＡＲ３（Ｃａｓ９、ＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ－ＨＡ）細胞をＣＤＫ２ ｓｇＲＮＡ（「ＣＤＫ２－ｇＲＮＡ」）で形質導入し、非標的化ｓｇＲＮＡ（「Ｃｔｌ－ｇＲＮＡ」、Ｃｅｌｌｅｃｔａ）で形質導入したＯＶＣＡＲ３（Ｃａｓ９、ＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ－ＨＡ）細胞は、対照細胞株として機能した。
ｄＴＡＧ（図９Ａ）によってＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ－ＨＡタンパク質を分解するために、細胞をＤＭＳＯで、またはｄＴＡＧの濃度滴定で１４時間処理した。細胞を収集し、ウェスタンブロットのために処理した（図９Ｂ）。ＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２（Ｆ３６Ｖ）の用量応答性分解を、対照及びＣＤＫ２－ｇＲＮＡ処理細胞の両方においてｄＴＡＧで処理した後、ウェスタンブロットによって検出した（図９Ｂ）。分解を、ＨＡタグのウェスタンブロットによってさらに確認した。内因性ＣＤＫ２タンパク質を、対照ｇＲＮＡで処理したＯＶＣＡＲ３細胞では検出したが、ＣＤＫ２－ｇＲＮＡで処理した細胞では検出しなかった（図９Ｂ）。ＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２（Ｆ３６Ｖ）分解は、ＣＤＫ２ノックアウトＯＶＣＡＲ３細胞においてＳ７８０でのＲｂリン酸化を阻害したが、内因性ＣＤＫ２発現を有するＯＶＣＡＲ３細胞では阻害しなかった。
実施例７．ＣＤＫ２阻害剤を同定するためのｐ－Ｒｂ Ｓ７８０ ＨＴＲＦ細胞アッセイ
インビトロＣＤＫ２／ＣＣＮＥ１酵素活性アッセイを使用し、均一時間分解エネルギー移動（「ＨＴＲＦ」）を使用してペプチド基質のリン酸化を測定した。最初に、ＣＤＫ２阻害に対する８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（化合物Ａ）の特異性を、キナーゼ活性アッセイによって確認した（図１０Ａ）。この目的のために、ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａキナーゼアッセイを、ＵＬｉｇｈｔ（商標）標識ＥＩＦ４Ｅ結合タンパク質１（Ｔｈｒ３７／４６）ペプチド（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＴＲＦ０１２８－Ｍ）を基質として、及びユーロピウム標識抗ホスホ－ＥＩＦ４Ｅ結合タンパク質１（Ｔｈｒ３７／４６）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２１６－Ｍ）と共に使用した。ユーロピウムドナーの蛍光（６２０ｎｍ）に対する標識基質に転移した蛍光（６６５ｎｍ）の比は、リン酸化の程度を表す。化合物ＡのＩＣ５０を、１．１ｎＭであると決定した（図１０Ａ）。対照的に、ＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブのＩＣ５０は、１０，０００ｎＭであった（図１０Ａ）。
次に、ＣＤＫ２ ｐＲｂ（Ｓ７８０）ＨＴＲＦ細胞アッセイを実施し、化合物Ａまたはパルボシクリブでの処理時にＣＣＮＥ１増幅ＣＯＶ３１８細胞におけるセリン７８０でのＲｂリン酸化の定量的検出を可能にした（図１０Ｂ）。パルボシクリブではなく、化合物Ａでの処理によって、ＣＣＮＥ１増幅細胞におけるセリン７８０でのＲｂリン酸化が阻害された（図１０Ｂ）。このアッセイでの化合物ＡのＩＣ５０が３７ｎＭであった一方で、パルボシクリブのＩＣ５０は＞３，０００ｎＭであった（図１０Ｂ）。
実施例８．ＣＣＬＥデータセットのバイオインフォマティクス解析によって、ＣＣＮＥ１増幅細胞におけるＣＤＫ２阻害に対する感受性が機能的ｐ１６に依存していることが明らかとなる
ＣＣＮＥ１増幅細胞においてＣＤＫ２阻害に対する感受性を予測するためのバイオマーカーを同定するために、ＣＣＬＥからの４６０細胞株を分析した（Ｂａｒｒｅｔｉｎａ、上記）。最初に、細胞株を、ｓｈＲＮＡノックダウンデータに基づくＣＣＮＥ１コピー数及び発現ならびにＣＤＫ２感度スコアに基づいてフィルタリングした。合計で４１細胞株が、＞３のＣＣＮＥ１コピー数及びＣＣＮＥ１発現スコア（ＣＣＬＥ：＞３）を有すると同定した。これらの４１細胞株のうち、１８（４４％）はＣＤＫ２阻害に対して感度が高かった（ＣＤＫ２感度スコア≦－３）一方で、２３（５６％）はＣＤＫ２阻害に対して感度が低かった（ＣＤＫ２感度スコア＞－３）。
次に、ＣＤＫ２感受性及びＣＤＫ２非感受性細胞株においてｐ１６状態を評価した（図１１）。ＣＤＫ２阻害に対して感度が高かった１８細胞株のうち、１００％が正常なｐ１６遺伝子を発現した（図１１）。対照的に、２３のＣＤＫ２非感受性細胞株のうち４つの細胞株のみが、正常なｐ１６遺伝子を発現した（図１１）。２３のＣＤＫ２非感受性細胞株の大部分が、機能不全ｐ１６遺伝子発現を示した：すなわち、２３の細胞株のうち１０細胞株でｐ１６遺伝子が欠失し、２３の細胞株のうち５つの細胞株でｐ１６遺伝子をサイレンシングし、２３の細胞株のうち４つの細胞株でｐ１６遺伝子が変異した（図１１）。
ＣＣＮＥ１増幅細胞株におけるＣＤＫ２感受性及びＣＤＫＮ２Ａ／ｐ１６状態の概要を、以下の表２に提供する。
表２．ＣＤＫ２感度スコアが≦３の細胞株をＣＤＫ２感受性株として算出し、≧３をＣＤＫ２非感受性株として算出した。実験で検証した細胞株を太字で示す。ＮＣＩＮ８７＿胃は、ウェスタンブロットにおいてＣＤＫＮ２Ａ／Ｐ１６タンパク質発現を全く示さなかった。ＣＣＮＥ１及びＣＤＫＮ２Ａ／Ｐ１６のコピー数を、ＣＣＬＥデータセットに基づいて算出した。発現スコア＜０を、遺伝子サイレンシングとして算出した。
Figure 2022519772000021
実施例９．機能不全ｐ１６を有するＣＣＮＥ１増幅細胞は、ＣＤＫ２阻害に応答しない
ＣＣＮＥ１増幅細胞におけるＣＤＫ２感受性のｐ１６の役割をさらに評価するために、ＣＣＮＥ１増幅を伴う３つの胃細胞株におけるｐ１６タンパク質発現をウェスタンブロットによって評価した。ＡＧＳ及びＮＣＩ－Ｎ８７細胞は、ｐ１６のレベル欠如または劇的な減少を示した（図１２Ａ）。対照的に、ＭＫＮ１細胞タンパク質抽出物ではｐ１６タンパク質を検出した（図１２Ａ）。
次に、これらの細胞におけるＣＤＫ２ノックダウンの影響を評価した。Ｍｋｎ１、Ａｇｓ、及びＮＣＩ－Ｎ８７細胞を、対照またはＣＤＫ２特異的ｓｉＲＮＡで処理した。ｓｉＲＮＡトランスフェクションの３日後、細胞の細胞周期分布をＦＡＣＳによって評価した。Ｍｋｎ１細胞（ＣＣＮＥ１増幅、ｐ１６タンパク質検出）におけるＳ期の細胞割合は、対照と比較した場合にＣＤＫ２ ｓｉＲＮＡ処理細胞において有意に減少した（図１２Ｂ）。対照的に、Ｓ期の細胞割合は、対照と比較した場合にＣＤＫ２ ｓｉＲＮＡでの処理後、Ａｇｓ及びＮＣＩ－Ｎ８７細胞（ＣＣＮＥ１増幅、機能不全ｐ１６タンパク質レベル）では有意に減少しなかった（図１２Ｂ）。
実施例１０．ｓｉＲＮＡによるｐ１６ノックダウンは、ＣＣＮＥ１増幅細胞中におけるＣＤＫ２阻害によって誘導される細胞周期抑制を無効にする
ＣＣＮＥ１増幅細胞のＣＤＫ２感受性におけるｐ１６の役割を確認するために、ＣＯＶ３１８細胞を対照またはｐ１６特異的ｓｉＲＮＡで処理した。トランスフェクションの７２時間後、細胞をＤＭＳＯ（対照）または１００ｎＭの化合物Ａで処理した。ＤＭＳＯまたはＣＤＫ２阻害剤での処理から１６時間後、細胞を採取し、ＦＡＣＳによる細胞周期分析に供した。上に記載される結果と一致して、Ｓ期細胞の割合は、ＣＤＫ２阻害剤（化合物Ａ）で処理した対照ｓｉＲＮＡ処理細胞では有意に減少したが、ＤＭＳＯ対照を用いたものでは減少しなかった（図１３）。対照的に、Ｓ期細胞の割合は、ＤＭＳＯ対照と比較した場合、ｐ１６ノックダウン細胞においてはＣＤＫ２阻害剤（化合物Ａ）での処理後、有意に減少しなかった（図１３）。
実施例１～１０で使用した材料及び方法
細胞培養及びトランスフェクション
ヒトサイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）増幅卵巣細胞株ＯＶＣＡＲ３、ＣＯＶ３１８、Ｆｕ－ＯＶ１、子宮内膜細胞株ＫＬＥ、胃細胞株ＭＫＮ１、ＡＧＳ、ＮＣＩＮ８７、及びＣＣＮＥ１非増幅卵巣細胞株ＣＯＶ５０４、ＯＶ５６、Ｉｇｒｏｖ１を、ＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。完全増殖培地に、３７℃の加湿インキュベーター及び空気中５％ＣＯ２の雰囲気において、１０％ＦＢＳ、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリンＧ及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充した。Ｆｕ－ＯＶ１株を、Ｌｅｉｂｎｉｚ－Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＤＳＭＺ－Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓから購入し、ＭＫＮ１を、Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｂａｎｋから購入し、残りの細胞株をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入した。トランスフェクションのために、細胞を６ウェルに２４時間播種し、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、１１６６８０２７）によって一過性トランスフェクトした。ＯＮ－ＴＡＲＧＥＴｐｌｕｓ Ｈｕｍａｎ ＣＫＤ２ ｓｉＲＮＡ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｈａｒｍａｃｏｎ、Ｊ－００３２３６－１１－０００２及びＪ－００３２３６－１２－０００２）ならびにＯＮ－ＴＡＲＧＥＴｐｌｕｓ Ｈｕｍａｎ ＣＤＫＮ２Ａ／ｐ１６ ｓｉＲＮＡ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｈａｒｍａｃｏｎ、Ｊ－０１１００７－０８－０００２）を使用して、内因性ＣＤＫ２及びＣＤＫＮ２Ａ／ｐ１６をノックダウンした。ＯＮ－ＴＡＲＧＥＴｐｌｕｓ Ｎｏｎ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｐｏｏｌ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｈａｒｍａｃｏｎ、Ｄ－００１８１０－１０－２０）を陰性対照として使用した。
ウェスタンブロット分析
全細胞抽出物を、Ｈａｌｔ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、７８４４０）を含むＲＩＰＡ緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、８９９００）を使用して調製した。タンパク質濃度をＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２３２２５）で定量し、４０μｇのタンパク質溶解物を、プレキャストグラジエントゲル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、番号４５６－１０９４）を使用してＳＤＳ－ＰＡＧＥのためにロードした。試料を、５倍Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液（３００ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ６．８）、１０％ＳＤＳ（ｗ／ｖ）、５％の２－メルカプトエタノール、２５％グリセロール（ｖ／ｖ）、０．１％ブロモフェノールブルー（ｗ／ｖ））中で希釈し、５分間煮沸した。３５μｇのタンパク質を８～１５％ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分離し、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜上に転写した。ＰＶＤＦ膜上の非特異的結合部位を、ＴＢＳＴ（２０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１３７ｍＭのＮａＣｌ、１％Ｔｗｅｅｎ－２０）中の５％脱脂乳でブロックした。膜を、抗ＣＤＫＮ２Ａ／ｐ１６（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、９２８０３Ｓ）、抗Ｃａｓ９（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、９７９８２Ｓ）、抗ＨＡ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、３７２４Ｓ）、抗Ｒｂ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、９３０９Ｓ）、抗ホスホ－Ｒｂ（Ｓｅｒ７８０）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、８１８０Ｓ）、抗ＣＤＫ２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２５４６Ｓ）、抗ＣＣＮＥ１（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０８０８Ｓ）及び抗ＧＡＰＤＨ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、８８８４Ｓ）に対する抗体と４℃で一晩ハイブリダイズさせ、続いて西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）複合化二次抗体と共に室温で１時間インキュベートした。次いで、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎウェスタン化学発光ＨＲＰ基質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＷＢＫＬＳ０５００）を使用して膜を現像した。画像を、発光／蛍光イメージングシステムＯｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒ（ＬＩ－ＣＯＲ）によって取り込んだ。
細胞周期分析
細胞を６ウェル組織培養プレートに播種し、２４時間後にパルボシクリブまたは化合物Ａの濃度滴定で処理した。一晩処理した後、細胞を１０μＭ ＥｄＵに３時間曝露してから、製造業者の指示に従ってＣｌｉｃｋ－ｉＴ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６４７アジドキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｃ１０４２４）によってＥｄＵ－ＤＮＡを検出した。バルクＤＮＡをＤＡＰＩで染色した。化合物処理及びＤＭＳＯ処理対照細胞をＣｙｔｏＦｌｅｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）で取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して分析した。ｓｉＲＮＡノックダウンを伴う細胞の細胞周期分析では、ｓｉＲＮＡトランスフェクションから７２時間後、細胞を１０μＭ ＥｄＵに３時間曝露してから、Ｃｌｉｃｋ－ｉＴ Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７アジドキットで検出した。
プラスミド
ＬｅｎｔｉＣａｓ９プラスミドｐＲＣＣＨ－ＣＭＶ－Ｃａｓ９－２Ａ（Ｃｅｌｌｅｃｔａ、ＳＶＣ９－ＰＳ）をＣａｓ９発現に使用した。ＣＤＫ２のＡＡＧＣＡＧＡＧＡＴＣＴＣＴＣＧＧＡ（配列番号８）を標的とするように設計したｓｇＲＮＡ－ＣＤＫ２レンチウイルス構築物を、ｓｇＲＮＡ発現ベクターｐＲＳＧ－Ｕ６にクローニングし、これはＣｅｌｌｅｃｔａから購入した（９３６６１）。ＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ－ＨＡ発現のために、ＣＤＫ２及びＣ末端のＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ－２ｘＨＡタグをコードする１３０６塩基対ＤＮＡ断片を合成し、ＥｃｏＲＩ及びＢａｍＨＩ消化ｐＣＤＨ－ＥＦ１α－ＭＣＳ－Ｔ２Ａ－Ｐｕｒｏレンチベクター（Ｓｙｓｔｅｍｂｉｏ、ＣＤ５２７Ａ－１）にクローニングした。
１３０６ｂｐ ＤＮＡ断片の配列：
Figure 2022519772000022
ＧＡＡＴＴＣ（配列番号５、ＥｃｏＲＩ）、ＧＧＡＴＣＣ（配列番号６、ＢａｍＨＩ）及びＴＴＣＧＡＡ（配列番号７、ＢｓｔＢＩ）制限酵素部位に下線を引いた。ＣＤＫ２をコードする配列は太字であり、ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ－ＨＡの配列はイタリック体である。ＣＤＫ２配列内で下線を引いた３つの核酸は、ＣＲＩＳＰＲノックアウト効果を回避するためにＰＡＭ部位を消失させた修飾を示した。これらの変更は、コードされるアミノ酸を変化させなかった。
レンチウイルス作製
レンチウイルスの作製を、Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｍｉｘ（Ｓｉｇｍａ、ＳＨＰ００１）、及び所与のレンチウイルス発現プラスミドの、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００を使用した共トランスフェクションによって２９３Ｔ細胞中で実施した。トランスフェクションの４８時間後及び７２時間後にウイルス上清を収集し、０．２２μｍ膜に通して濾過した。全ての細胞株を、スピノキュレーションによって２０００回転／分（ｒｐｍ）で１時間、室温で８μｇ／ｍＬのポリブレン（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ｓｃ－１３４２２０）を用いて形質導入した。
ＣＤＫ２－ｄＴＡＧ細胞
ＯＶＣＡＲ３細胞を、Ｃａｓ９構築物のレンチウイルス形質導入によってＣａｓ９を発現するように最初に操作した。細胞を選択して、１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１０６８７０１０）中で維持し、イムノブロットによってＣａｓ９を発現することを検証した。次いで、ＯＶＣＡＲ３－Ｃａｓ９細胞を、ＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ－ＨＡ発現構築物のレンチウイルス形質導入及び２μｇ／ｍＬのピューロマイシン二塩酸塩（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ａ１１１３８０３）による選択によってＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ－ＨＡ融合タンパク質を発現するように操作した。ＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ－ＨＡの発現を、抗ＣＤＫ２及び抗ＨＡ抗体を使用したイムノブロットによって検証した。次に、細胞株を操作して内因性ＣＤＫ２を不活性化させるために、ＯＶＣＡＲ３（Ｃａｓ９、ＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ－ＨＡ）細胞をＣＤＫ２ ｓｇＲＮＡで形質導入し、５０μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒ２５００１）によって選択した。増殖させたクローンにおける内因性ＣＤＫ２の発現不活性化を、イムノブロッティングによって試験した。非標的ｓｇＲＮＡ（Ｃｅｌｌｅｃｔａ）で形質導入したＯＶＣＡＲ３（Ｃａｓ９、ＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ－ＨＡ）細胞は、対照細胞株として機能した。
ｄＴＡＧによってＣＤＫ２－ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ－ＨＡタンパク質を分解するために、２００，０００細胞を２４ウェルプレート中において３連で１ｍＬの培地中に播種し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で、またはｄＴＡＧの濃度滴定で１４時間処理した。細胞を収集し、ウェスタンブロットのために処理した。
ＣＤＫ２／ＣＣＮＥ１酵素アッセイ
インビトロＣＤＫ２／ＣＣＮＥ１酵素活性アッセイによって、均一時間分解エネルギー移動（ＨＴＲＦ）を使用してペプチド基質のリン酸化が測定される。ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａキナーゼアッセイは、ＵＬｉｇｈｔ（商標）標識ＥＩＦ４Ｅ結合タンパク質１（Ｔｈｒ３７／４６）ペプチド（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＴＲＦ０１２８－Ｍ）を基質として、及びユーロピウム標識抗ホスホ－ＥＩＦ４Ｅ結合タンパク質１（Ｔｈｒ３７／４６）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＴＲＦ０２１６－Ｍ）を使用した。ユーロピウムドナーの蛍光（６２０ｎｍ）に対する標識基質に転移した蛍光（６６５ｎｍ）の比は、リン酸化の程度を表す。処理したウェルの比を、ＤＭＳＯのみ（１００％活性）及び酵素なし（０％活性）対照を基準として正規化する。正規化データを、４つのパラメータの用量反応曲線を使用して分析し、各化合物のＩＣ５０を決定する。
ＣＤＫ２ ｐＲｂ（Ｓ７８０）ＨＴＲＦ細胞アッセイ
ＣＤＫ２ ｐＲｂ（Ｓ７８０）ＨＴＲＦ細胞アッセイによって、ＣＣＮＥ１増幅ＣＯＶ３１８細胞におけるセリン７８０上でリン酸化したＲｂの定量的検出が可能となる。本アッセイは、２つの抗体：ユーロピウムクリプテート標識抗ホスホ－Ｒｂ Ｓ７８０抗体（ドナー）及びｄ２標識抗Ｒｂ抗体（アクセプター）を含んだ。簡潔に述べると、ＣＯＶ３１８細胞を、９６ウェルプレートのウェルに１ウェルあたり２５，０００の密度で９段階の３倍段階希釈化合物と共に播種し、３７℃で５％ＣＯ２を用いて一晩培養した。化合物の最終濃度は、３μＭから開始する。翌日、細胞を、０．７μＬのブロッキング緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）及び１．４μＬのプロテアーゼ阻害剤カクテルセットＩＩＩ、ＥＤＴＡフリー（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、５３９１３４）を補充した、７０μＬの１倍Ｐｈｏｓｐｈｏ－ｔｏｔａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ ＃２（Ｃｉｓｂｉｏ）中で溶解した。１６μＬの細胞溶解物を４μＬのフルオロフォア複合化抗体と混合し、最終濃度を０．１８８ｎＭのクリプテート標識抗ホスホ－Ｒｂ Ｓ７８０抗体及び０．１４ｎＭのｄ２標識抗Ｒｂ抗体にした。室温で２時間インキュベートした後、ＨＴＲＦシグナルを、励起波長として３４０ｎｍ、ユーロピウムドナー蛍光用に６２０ｎｍフィルター、及びアクセプター蛍光検出用に６６５ｎｍフィルターを使用して、ＰＨＥＲＡｓｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上で測定した。ＨＴＲＦシグナルを、ＨＴＲＦ比（６６５ｎｍ及び６２０ｎｍで測定した蛍光の比）×１００００として算出した。
実施例Ａ１．４－（（８－シクロペンチル－６，６－ジメチル－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ［ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022519772000023
 ステップ１．５－ブロモ－Ｎ－シクロペンチル－２－メトキシピリミジン－４－アミン
Figure 2022519772000024
 ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（３．０８ｍＬ、２４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンタンアミン（２．６２ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ（２１％ｗ／ｗ、３ｍＬ）中のナトリウムメトキシド中に溶解させ、次いで２時間、加熱還流した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）（ヘキサン中、０～５０％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を白色固体として得た（４．７ｇ、７２％）。Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７２．０／２７４．０；実測値： ２７２．０／２７４．０．
ステップ２．３－（４－（シクロペンチルアミノ）－２－メトキシピリミジン－５－イル）プロパン酸エチル
Figure 2022519772000025
 ５－ブロモ－Ｎ－シクロペンチル－２－メトキシピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、１．８３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５１２μＬ、３．６７ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（３００μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（６ｍＬ）を添加し、反応フラスコを真空にして窒素を戻して充填し、次いで１２０℃で一晩攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチル／水中に注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）によって精製した。中間体をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に溶解させ、パラジウム炭素（１０％、３９１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを真空にし、次いでバルーンから水素ガスを戻して充填した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈してＣｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した（３４０ｍｇ、６３％）。Ｃ１５Ｈ２４Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２９４．２；実測値： ２９４．２．
ステップ３．８－シクロペンチル－２－メトキシ－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2022519772000026
 ＴＨＦ（２８ｍＬ）／水（２８ｍＬ）中の３－（４－（シクロペンチルアミノ）－２－メトキシピリミジン－５－イル）プロパン酸エチル（５．０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１．０７３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌して、次いでＨＣｌ（１２Ｎ、２．１３ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）でクエンチして濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（４ｍＬ）及びＨＡＴＵ（７．１３ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、ヒューニッヒ塩基（５．９５ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で２時間攪拌し、水でクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）（ヘキサン中、２０～１００％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を得た（２．０１ｇ、４８％）。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２４８．２；実測値： ２４８．２．
ステップ４．８－シクロペンチル－２－メトキシ－６，６－ジメチル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2022519772000027
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８－シクロペンチル－２－メトキシ－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（５０１ｍｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（３８０μＬ、６．０８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２８４ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃まで２時間加熱した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を無色の油として得た（３０３ｍｇ、５４％）。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７６．２；実測値： ２７６．２．
ステップ５．８－シクロペンチル－６，６－ジメチル－７－オキソ－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2022519772000028
 アセトニトリル（２．４ｍＬ）中の８－シクロペンチル－２－メトキシ－６，６－ジメチル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（１３１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１４３ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（１２２μＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水でクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に溶解させ、ピリジン（４２．３μＬ、０．５２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９６μＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を室温まで加温して２時間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチしてＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した（１４１ｍｇ、７５％）。Ｃ１５Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３９６．２；実測値： ３９６．２．
ステップ６．４－（（８－シクロペンチル－６，６－ジメチル－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
８－シクロペンチル－６，６－ジメチル－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、４－アミノベンゼンスルホンアミド（１７．５１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４．５２ｍｇ、５．０８μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０．３ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（５０８μＬ）を添加し、反応フラスコを真空にして窒素を戻して充填し、次いで１００℃で２時間攪拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）で精製した。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４１６．２；実測値： ４１６．２．
実施例Ａ２．８－シクロペンチル－６，６－ジメチル－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ［ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2022519772000029
 この化合物を、４－アミノベンゼンスルホンアミドの代わりに１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを、及びＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２を使用して、実施例Ａ１のステップ６と同様の様式で調製した。Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２２．２；実測値： ４２２．２．１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例Ａ３．６，６－ジメチル－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－フェニル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ［ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2022519772000030
 ステップ１．２，２－ジメチルペンタン二酸ジメチル
Figure 2022519772000031
 メタノール（１００ｍＬ）中の３，３－ジメチルジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，６（３Ｈ）－ジオン（１０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸を１０滴添加し、反応混合物を６０℃まで一晩加熱した。次いで、混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２．３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2022519772000032
 －７８℃のＴＨＦ（１２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．３２ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１４．９４ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２－ジメチルペンタン二酸ジメチル（５．８６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を－７８℃でさらに１．５時間攪拌した。次いで、ギ酸メチル（２．８８ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で１時間攪拌して、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチした。室温まで加温した後、混合物を酢酸エチル／水で希釈し、層を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸グアニジン（５．６１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで一晩加熱し、次いで濃縮して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）（ジクロロメタン中、２～１２％メタノール）によって精製し、所望の生成物を白色固体として得た（２．４５ｇ、３５％）。Ｃ１０Ｈ１６Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２２６．２；実測値： ２２６．２．
ステップ３．３－（４－クロロ－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2022519772000033
 ３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸メチル（２．４５ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中に溶解させて、１００℃まで一晩加熱し、次いで飽和重炭酸ナトリウムにゆっくりと添加した。混合物をＤＣＭで抽出して有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。この中間体にＤＭＦ（３６．３ｍＬ）、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（２．５０６ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５．０３ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．７６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチしてＤＣＭで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）（ＤＣＭ中、２～１２％メタノール）によって精製し、所望の生成物を黄色固体としてとして得た（２．２ｇ、５０％）。Ｃ１６Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０４．２／４０６．２；実測値： ４０４．２／４０６．２．
ステップ４．６，６－ジメチル－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－フェニル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
３－（４－クロロ－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸メチル（２１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、アニリン（９．４７μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４．０３ｍｇ、５．１９μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０．７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（５１９μＬ）を添加し、反応フラスコを真空にして窒素を戻して充填し、次いで１００℃で一晩攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）で精製した。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３０．２；実測値： ４３０．２．
実施例Ａ４．８－（１，１－ジフルオロブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2022519772000034
 この化合物を、１，１－ジフルオロブタン－２－アミンをカップリングパートナーとして使用し、実施例Ａ３のステップ４と同様の様式で調製した。生成物をラセミ混合物として単離した。Ｃ１９Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４６．２；実測値： ４４６．２．
実施例Ａ５．６，６－ジメチル－８－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2022519772000035
 この化合物を、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタンアミンをカップリングパートナーとして使用し、実施例Ａ３のステップ４と同様の様式で調製した。Ｃ２０Ｈ３０Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４８．２；実測値： ４４８．２．
実施例Ａ６．６，６－ジメチル－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Figure 2022519772000036
 この化合物を、テトラヒドロフラン－３－アミンをカップリングパートナーとして使用し、実施例Ａ３のステップ４と同様の様式で調製した。生成物をラセミ形態で得た。Ｃ１９Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２４．２；実測値： ４２４．２．
実施例Ｂ１．７’－シクロペンチル－２’－（（２－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ［ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000037
 ステップ１．５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－シクロペンチルピリミジン－４－アミン
Figure 2022519772000038
 ＴＨＦ（２１９ｍＬ）中の５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（２０ｇ、８８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（２２．９９ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンタンアミン（９．５６ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水でクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）（ヘキサン中、０～４０％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（２１．１ｇ、８７％）。Ｃ９Ｈ１２ＢｒＣｌＮ３ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７６．０／２７８．０；実測値： ２７６．０／２７８．０．
ステップ２．（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）
Figure 2022519772000039
 亜鉛末を２％ＨＣｌ中で１時間洗浄し、次いでデカントすることによって亜鉛を活性化した。固体に水を添加し、上清を３回デカントした。次いで、固体を濾過によって収集し、水、エタノール、アセトン及びエーテルで洗浄して、次いでオーブン中で１５分間乾燥させた。このように調製した亜鉛（４．８７ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）の一部に、ＴＨＦ（６５ｍＬ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（０．８６５ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．００ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加は約１５分かけて完了した。次いで、混合物を５０℃まで１時間加熱し、その時点で亜鉛金属のほとんどが溶解していた。混合物を室温まで冷却し、後続のステップにおいて約０．９Ｍの溶液として使用した。
ステップ３：２－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022519772000040
 ５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－シクロペンチルピリミジン－４－アミン（１０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．９９３ｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタフェニル－１’－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（ＱＰｈｏｓ、０．７７１ｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）の混合物に、新たに調製した、ＴＨＦ中の０．９Ｍ溶液として（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）（４８．２ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（７２ｍＬ）を添加した。混合物を真空にして窒素を戻して充填し、次いで室温で１時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄して濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）（ヘキサン中、０～５０％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物をピンク色の固体として得た（７．６ｇ、６７％）。Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３１２．２；実測値： ３１２．２．
ステップ４．２－クロロ－７－シクロペンチル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オン
Figure 2022519772000041
 ＴＨＦ（２５．８ｍＬ）中の２－（２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４１ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．６１８ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃まで１時間加熱して、次いで室温まで冷却して１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出して有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を緑色固体として得た（１．４６ｇ、７９％）。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２３８．２；実測値： ２３８．２．
ステップ５．２’－クロロ－７’－シクロペンチルスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000042
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）／ＨＭＰＡ（２ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．９８１ｇ、２４．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２－クロロ－７－シクロペンチル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オン（１．４５８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。１，２－ジブロモエタン（１．０５７ｍＬ、１２．２７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を５０℃まで１時間加熱し、次いで１Ｎ ＨＣｌでクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）（ヘキサン中、１５～１００％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物をオフグリーンの固体として得た（１．１ｇ、６８％）。
Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２６４．２；実測値： ２６４．２．
ステップ６．４－（（７’－シクロペンチル－６’－オキソ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－２’－イル）アミノ）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022519772000043
 ２’－クロロ－７’－シクロペンチルスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン（０．０４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０９８ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０１２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１４８ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のバイアルを真空にし、窒素を戻して充填した。１，４－ジオキサン（１．９９６ｍＬ）を添加し、次いで溶液を１００℃で４８時間攪拌した。混合物を冷却して減圧下で濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を赤色油として得た。Ｃ２４Ｈ３６Ｎ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４４２．３；実測値： ４４２．３．
ステップ７．７’－シクロペンチル－２’－（（２－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2022519772000044
 無水メタノール（０．１５９ｍＬ）中の４－（（７’－シクロペンチル－６’－オキソ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－２’－イル）アミノ）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０１６３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．１５７ｍＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温（ｒ．ｔ．）で１時間攪拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮した。トルエンを添加して溶液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を橙色油として得た。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３４２．２；実測値： ３４２．２．
ステップ８．７’－シクロペンチル－２’－（（２－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
塩化メタンスルホニル（６．０６μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．８６６ｍＬ）中の７’－シクロペンチル－２’－（（２－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン（０．０２２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０．８４μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。溶液を一晩、室温まで徐々に加温した。次いで、溶液をＭｅＯＨ及びＣＨ３ＣＮで希釈し、ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）によって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。Ｃ２０Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２０．２；実測値： ４２０．５．
実施例Ｂ２．７’－シクロペンチル－２’－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ［ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000045
 この化合物を、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンをアミンカップリングパートナーとして使用し、実施例Ｂ１のステップ５と同様の様式で調製した。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０６．２；実測値： ４０６．２．
実施例Ｂ３．７’－シクロペンチル－２’－（（１－（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ［ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000046
 ステップ１．４－（（７’－シクロペンチル－６’－オキソ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－２’－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022519772000047
 この化合物を、４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをアミンカップリングパートナーとして使用し、実施例Ｂ１のステップ５と同様の方法で調製した。Ｃ２３Ｈ３４Ｎ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２８．３；実測値： ４２８．３．
ステップ２．７’－シクロペンチル－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000048
 １：１のＴＦＡ（０．０５ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５０ｍＬ）中の４－（（７’－シクロペンチル－６’－オキソ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－２’－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０５９９ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２倍）中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、溶液を減圧下で濃縮して所望の生成物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ１８Ｈ２６Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２８．２；実測値： ３２８．４．
ステップ３．７’－シクロペンチル－２’－（（１－（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
無水ＴＨＦ（０．７０２ｍＬ）中の７’－シクロペンチル－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン（０．０１１５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホニルクロリド（７．１６μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）、及びヒューニッヒ塩基（０．０１５ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。次いで、溶液をＣＨ３ＣＮで希釈し、ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）によって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。Ｃ２１Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３２．２；実測値： ４３２．２．
実施例Ｂ４．７’－シクロペンチル－２’－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ［ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000049
 この化合物を、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－スルホニルクロリドをスルホニルクロリドとして使用し、実施例Ｂ３のステップ３と同様の様式で調製した。Ｃ２３Ｈ３４Ｎ５Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７６．２；実測値： ４７６．２．
実施例Ｂ５．７’－シクロペンチル－２’－（（１－（ピリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ［ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000050
 この化合物を、ピリジン－３－スルホニルクロリド塩酸塩をスルホニルクロリドとして使用し、実施例Ｂ３のステップ３と同様の様式で調製した。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４６９．２；実測値： ４６９．２．
実施例Ｂ６．２’－（（１－（（４－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－シクロペンチルスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ［ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000051
 この化合物を、４－クロロベンゼンスルホニルクロリドをスルホニルクロリドとして使用し、実施例Ｂ３のステップ３と同様の様式で調製した。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０２．２；実測値： ５０２．２．
実施例Ｂ７．７’－シクロペンチル－２’－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ［ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000052
 この化合物を、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドをスルホニルクロリドとして使用し、実施例Ｂ３のステップ３と同様の様式で調製した。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４７２．２；実測値： ４７２．４．
実施例Ｂ８．７’－（２－メチルシクロペンチル）－２’－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ［ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000053
 ステップ１．１－（４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022519772000054
 ０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．００６ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１，２－ジブロモエタン（２．５９ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）及び２－（４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）酢酸エチル（４．９５ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を最高で室温まで加温して３０分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）（ヘキサン中、０～５０％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を黄色油として得た（３．２ｇ、５９％）。Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２７３．１；実測値： ２７３．１．
ステップ２．１－（４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022519772000055
 ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の１－（４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（３．１ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５．８８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチしてＤＣＭで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３０５．１；実測値： ３０５．１．
ステップ３．１－（４－クロロ－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022519772000056
 ０℃のテトラヒドロフラン（５６．８ｍＬ）中の１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（２．２２６ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１０．４８ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ中の１－（４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（３．４６ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を室温まで加温して１０分間攪拌し、次いで５５℃まで１時間加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）（ヘキサン中、１５～１００％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４０３．２；実測値：４０３．２
ステップ４．７’－（２－メチルシクロペンチル）－２’－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
１－（４－クロロ－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２－メチルシクロペニルアミン（１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３．８６ｍｇ、４．９６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８．５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（４９６μＬ）を添加し、反応フラスコを真空にして窒素を戻して充填し、次いで１４０℃で１．５時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）で精製し、所望の生成物を４つのジアステレオマーの混合物として得た。Ｃ２０Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２０．２；実測値： ４２０．２．
実施例Ｂ９．２’－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（ｏ－トリル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ［ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000057
 １－（４－クロロ－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（実施例Ｂ６、ステップ２、２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４．４１ｍｇ、４．９６μｍｏｌ）、ｏ－トルイジン（１０．５３μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（１６５μＬ）を添加し、反応フラスコを真空にして窒素を戻して充填し、次いで１２０℃で一晩攪拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）で精製した。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４２８．２；実測値： ４２８．２．
実施例Ｂ１０．７’－（１，１－ジフルオロブタン－２－イル）－２’－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ［ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000058
 この化合物を、１，１－ジフルオロブタン－２－アミン塩酸塩をアミンカップリングパートナーとして使用し、実施例Ｂ８と同様の方法で調製した。生成物をラセミ形態で単離した。Ｃ１８Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３０．２；実測値： ４３０．２．
実施例Ｂ１１．７’－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２’－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000059
 この化合物を、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンをカップリングパートナーとして使用し、実施例Ｂ９と同様の方法で調製した。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４３２．２；実測値： ４３２．２．
実施例Ｂ１２．７’－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）－２’－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000060
 ステップ１．４－（（４－クロロ－５－（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
Figure 2022519772000061
 ＴＨＦ（２８．４ｍｌ）中の１－（４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（２．６ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）及び４－ホルムアミドピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．３５０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．５１２ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間攪拌し、次いで室温まで冷却して飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（商標）（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物をオフホワイトの泡沫として得た（２．６５ｇ、６７％）。Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５９．２；実測値： ４５９．２．
ステップ２．７’－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000062
 マイクロ波バイアル中におけるトリフルオロエタノール（５．４５ｍｌ）中の４－（（４－クロロ－５－（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７５０ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキサン－１－オール（２２６ｍｇ、１．９６１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１５１μｌ、１．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応フラスコを密閉して、次いでマイクロ波中において２時間、１５０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却して飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、水素化ナトリウム（１３１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。反応混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、パラジウム炭素（１７４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを真空にしてバルーンから水素ガスを戻して充填し、次いで室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した（５８０ｍｇ、９９％）。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５８．２；実測値： ３５８．２．
ステップ３．７’－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）－２’－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
ＤＣＭ（５．５４ｍｌ）中の７’－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン（３９６ｍｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（２３２μｌ、１．３２９ｍｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（２００ｍｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチしてＤＣＭで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ７Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５０２．２；実測値： ５０２．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｑ， Ｊ ＝ １３．７， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例Ｂ１３．２’－（（１－（（６－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000063
 ステップ１．２’－（（１－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000064
 ＴＨＦ（０．２１０ｍｌ）中の７’－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン（実施例１２、ステップ２、１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、６－フルオロピリジン－２－スルホニルクロリド（４１．１μｌ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（２１．９９μｌ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで水でクエンチしてＤＣＭで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ６Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５１７．２；実測値： ５１７．２．
ステップ２．２’－（（１－（（６－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（０．２９０ｍｌ）中の２’－（（１－（（６－フルオロピリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン（４．９７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１５．２１μｌ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃まで一晩加熱して、次いでＭｅＯＨで希釈し、ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ７Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５５４．２；実測値： ５５４．２．
実施例Ｂ１４．（Ｓ）－２’－（（１－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（１－シクロプロピルエチル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000065
 ステップ１．（Ｓ）－７’－（１－シクロプロピルエチル）－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000066
 この化合物を、（Ｓ）－１－シクロプロピルエタン－１－アミンをアミンカップリングパートナーとして使用し、実施例Ｂ１２のステップ２と同様の方法で調製した。Ｃ１８Ｈ２６Ｎ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３２８．２；実測値： ３２８．２．
ステップ２．（Ｓ）－２’－（（１－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（１－シクロプロピルエチル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
ＤＣＭ（０．３０５ｍｌ）中の（Ｓ）－７’－（１－シクロプロピルエチル）－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（１６．００μｌ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール－２－スルホニルクロリド（７．６３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌して、次いでＭｅＯＨでクエンチし、ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４５８．２；実測値： ４５８．２．
実施例Ｂ１５．（Ｓ）－７’－（１－シクロプロピルエチル）－２’－（（１－（（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000067
 ＤＣＭ（０．６１１ｍｌ）中の（Ｓ）－７’－（１－シクロプロピルエチル）－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（２１．３４μｌ、０．１２２ｍｍｏｌ）及び６－メトキシピリジン－３－スルホニルクロリド（１２．６８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで水でクエンチしてＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、次いでアセトニトリル中に溶解させて、ヨウ化ナトリウム（３６．６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（３１．２μｌ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、次いで水でクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中に溶解させ、ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８５．２；実測値： ４８５．２．
実施例Ｂ１６．（Ｓ）－７’－（１－シクロプロピルエチル）－２’－（（１－（（１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000068
 ＤＣＭ（０．９１６ｍｌ）中の（Ｓ）－７’－（１－シクロプロピルエチル）－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（３２．０μｌ、０．１８３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（１５．２６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで水でクエンチしてＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、次いでアセトニトリル中に溶解させて、３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９．１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩攪拌し、次いでジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチして室温で３０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで洗浄し、有機層を廃棄した。溶液が塩基性になるまで固体重炭酸ナトリウムを添加し、次いで混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をＤＣＥ（１ｍＬ）中に溶解させ、酢酸（１５．７４μｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８．３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（７μｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでＭｅＯＨで希釈して、ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２６Ｈ３７Ｎ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４１．２；実測値： ５４１．２．
実施例Ｂ１７．２’－（（１－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（（トランス）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ［ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000069
 ステップ１．７’－（（トランス）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000070
 この化合物を、（トランス）－２－アミノ－１－メチルシクロペンタン－１－オールをアミンカップリングパートナーとして使用し、実施例Ｂ１２のステップ２と同様の方法で調製した。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３５８．２；実測値： ３５８．２．
ステップ２．２’－（（１－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（（トランス）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
ＤＣＭ（０．６０９ｍｌ）中の７’－（（トランス）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、ＨＣｌ（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（５．３２μｌ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール－２－スルホニルクロリド（６．０５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間攪拌して、次いでＭｅＯＨで希釈し、ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ７Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ４８８．２；実測値： ４８８．２．
実施例Ｂ１８．２’－（（１－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000071
 ステップ１：６－アミノ－７－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022519772000072
 ＴＨＦ（０．７２３ｍＬ）／メタノール（０．７２３ｍＬ）／水（０．７２３ｍＬ）中の７－クロロ－６－ニトロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１３６ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、鉄（０．０９７ｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（０．１３９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で４時間攪拌した。次いで、溶液をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチル及びメタノールですすいだ。濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）ＲＦ＋（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を褐色固体として得た（０．０７６２ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、６２％）。Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ２８３．１；実測値： ２８３．３．
ステップ２．６－（２’－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－６’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－７’（６’Ｈ）－イル）－７－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022519772000073
 ４－（（４－クロロ－５－（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（実施例１２、ステップ１、０．０４ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０８５ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ２（７．７５ｍｇ、８．７２μｍｏｌ）、及び６－アミノ－７－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０３７ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのシンチレーションフラスコに添加した。溶液を真空／窒素で３回パージし、次いで無水１，４－ジオキサン（０．８７２ｍＬ）を添加した。溶液を１００℃まで加熱し、１００℃で一晩攪拌した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）ＲＦ＋（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を褐色泡沫として得た（０．０２３ｇ、４０％）。Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ６Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ６５９．３；実測値： ６５９．５．
ステップ３．７－クロロ－６－（６’－オキソ－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－７’（６’Ｈ）－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022519772000074
 無水メタノール（０．３０１ｍＬ）中の６－（２’－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－６’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－７’（６’Ｈ）－イル）－７－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０２０３ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（６．４０ｍｇ、６．０２μｍｏｌ）の溶液を、室温で水素バルーン下において１時間攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノールで洗浄して減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た（０．０１６ｇ、５１％）。Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ６Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５２５．２；実測値： ５２５．２．
ステップ４．２’－（（１－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
無水ＴＨＦ（０．３５０ｍＬ）中の７－クロロ－６－（６’－オキソ－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－７’（６’Ｈ）－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．００９２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール－２－スルホニルクロリド（５．８４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、及びヒューニッヒ塩基（９．１８μｌ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで、溶液を水で洗浄して酢酸エチル中に３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で濃縮した。残留物を無水メタノール（０．１ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．０７４ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で７０分間攪拌した。次いで、溶液をメタノール及びアセトニトリルで希釈し、ｐｒｅｐ ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、水中に０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出し、次いでＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）によって２回精製し、所望の生成物を白色固体として得た。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５５５．２；実測値： ５５５．２．
実施例Ｂ１９．７’－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２’－（（１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン［－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000075
 ステップ１．４－ホルムアミドピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022519772000076
 ギ酸エチル（４．０６ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）及び４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を冷却して減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。Ｃ７Ｈ１３Ｎ２Ｏ３ （Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ １７３．１；実測値： １７３．２．
ステップ２．４－（（４－クロロ－５－（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022519772000077
 無水ＴＨＦ（１５．３ｍＬ）中の１－（４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（実施例８、ステップ２、０．９３２８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、４－ホルムアミドピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６９９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、及び鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．１２２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のスラリーを６０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を冷却し、３ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨでクエンチして反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、酢酸エチル及び水を反応物に添加し、反応物を酢酸エチル中に３回抽出してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で濃縮した。残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）ＲＦ＋（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を淡黄色油として得た（０．１６５２ｇ、１２％）。Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ４ （Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３６９．１；実測値： ３６９．２．
ステップ３．７’－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
Figure 2022519772000078
 ４－（（４－クロロ－５－（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０７６３ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１７６ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ２（０．０１６ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－５－フルオロアニリン（０．０３９ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのシンチレーションフラスコに添加した。溶液を真空／窒素で３回パージし、次いで無水１，４－ジオキサン（１．７９６ｍＬ）を添加した。溶液を１００℃まで加熱し、１００℃で一晩攪拌した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）ＲＦ＋（ヘキサン中、０～１００％酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を橙色油として得た。残留物を無水メタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．７６３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で７０分間攪拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を褐色泡沫として得た。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ３８８．１；実測値： ３８８．２．
ステップ４．７’－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２’－（（１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
無水ＴＨＦ（０．４３８ｍＬ）中の７’－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２’－（ピペリジン－４－イルアミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン（８．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリド（８．５３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、及びヒューニッヒ塩基（０．０１５ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで、溶液をアセトニトリルで希釈し、ｐｒｅｐ ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、水中に０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出し、次いでＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）によって２回精製し、所望の生成物を白色固体として得た。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦＮ７Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値： ｍ／ｚ ＝ ５４６．２；実測値： ５４６．２．
実施例Ａ．ＣＤＫ２／サイクリンＥ１ ＨＴＲＦ酵素活性アッセイ
ＣＤＫ２／サイクリンＥ１酵素活性アッセイは、バキュロウイルス発現系においてＦＬＡＧ－サイクリンＥ１と共にＮ末端ＧＳＴタグ付きタンパク質として共発現した全長ヒトＣＤＫ２（Ｃａｒｎａ製品番号０４－１６５）を利用する。アッセイを、８μＬの最終反応体積で白色３８４ウェルポリスチレンプレート内で実施する。ＣＤＫ２／サイクリンＥ１（０．２５ｎＭ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、及び０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含有する）中においてＡＴＰ（５０μＭまたは１ｍＭ）及び５０ｎＭのＵＬｉｇｈｔ（商標）標識ｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質１（ＴＨＲ３７／４６）ペプチド（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の存在下で化合物（ＤＭＳＯ中で段階希釈した４０ｎＬ）と共に室温で６０分間インキュベートする。ＥＤＴＡ及びユーロピウム標識抗ホスホ－４Ｅ－ＢＰ１抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それぞれ１５ｍＭ及び１．５ｎＭの最終濃度で添加することによって反応を停止させる。ＨＴＲＦシグナルを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上において室温で１時間後に読み取る。データを、ＩＤＢＳ ＸＬＦｉｔ及びＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いて３つまたは４つのパラメータの用量反応曲線を使用して分析し、各化合物のＩＣ５０を決定する。実施例Ａのアッセイにおいて１ｍＭ ＡＴＰでの実施例について測定したようなＩＣ５０データを表３に示す。
Figure 2022519772000079
 ＋は、≦５０ｎＭを指す
＋＋は、＞５０ｎＭ～１００ｎＭを指す
＋＋＋は、＞１００ｎＭ～５００ｎＭを指す
＋＋＋＋は、＞５００ｎＭ～１０００ｎＭを指す
実施例Ｂ：ＣＤＫ１／サイクリンＢ１ ＨＴＲＦ酵素活性アッセイ
ＣＤＫ１／サイクリンＢ１酵素活性アッセイは、バキュロウイルス発現系を使用して、サイクリンＢ１［アクセッション番号ＮＰ＿１１４１７２．１の１～４３３（末端）アミノ酸］と共にＮ末端ＧＳＴ融合タンパク質（６１ｋＤａ）として共発現した全長ヒトＣＤＣ２［アクセッション番号ＮＰ＿００１７７７．１の１～２９７（末端）アミノ酸］（Ｃａｒｎａ製品番号０４－１０２）を利用する。アッセイを、８μＬの最終体積で白色３８４ウェルポリスチレンプレート内で実施する。ＣＤＫ１／サイクリンＢ１（０．２５ｎＭ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、及び０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含有する）中においてＡＴＰ（２５μＭまたは１ｍＭ）及び５０ｎＭのＵＬｉｇｈｔ（商標）標識ｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質１（ＴＨＲ３７／４６）ペプチド（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の存在下で化合物（ＤＭＳＯ中で段階希釈した４０ｎＬ）と共に室温で９０分間インキュベートする。ＥＤＴＡ及びユーロピウム標識抗ホスホ－４Ｅ－ＢＰ１抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それぞれ１５ｍＭ及び１．５ｎＭの最終濃度で添加することによって反応を停止させる。ＨＴＲＦシグナルを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上において室温で１時間後に読み取る。データを、ＩＤＢＳ ＸＬＦｉｔ及びＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて３つまたは４つのパラメータの用量反応曲線を使用して分析し、各化合物のＩＣ５０を決定する。
実施例Ｃ：ＣＤＫ９／サイクリンＴ１ ＨＴＲＦ酵素活性アッセイ
ＣＤＫ９／サイクリンＴ１酵素活性アッセイは、バキュロウイルス発現系においてＨｉｓ－サイクリンＴ１［アクセッション番号ＮＰ＿００１２３１．２の１～７２６（末端）アミノ酸］と共にＮ末端ＧＳＴ融合タンパク質（７０ｋＤａ）として共発現した全長ヒトＣＤＫ９［アクセッション番号ＮＰ＿００１２５２．１の１～３７２（末端）アミノ酸］（Ｃａｒｎａ製品番号０４－１１０）を利用する。アッセイを、８μＬの最終体積で白色３８４ウェルポリスチレンプレート内で実施する。ＣＤＫ９／サイクリンＴ１（０．２ｎＭ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、及び０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含有する）中においてＡＴＰ（７μＭまたは１ｍＭ）及び５０ｎＭのＵＬｉｇｈｔ（商標）標識ｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質１（ＴＨＲ３７／４６）ペプチド（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の存在下で化合物（ＤＭＳＯ中で段階希釈した４０ｎＬ）と共に室温で６０分間インキュベートする。ＥＤＴＡ及びユーロピウム標識抗ホスホ－４Ｅ－ＢＰ１抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それぞれ１５ｍＭ及び１．５ｎＭの最終濃度で添加することによって反応を停止させる。ＨＴＲＦシグナルを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上において室温で１時間後に読み取る。データを、ＩＤＢＳ ＸＬＦｉｔ及びＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて３つまたは４つのパラメータの用量反応曲線を使用して分析し、各化合物のＩＣ５０を決定する。
実施例Ｄ：ＣＤＫ４／サイクリンＤ１ ＨＴＲＦ酵素活性アッセイ
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１酵素活性アッセイは、Ｓｆ９昆虫細胞中で共発現した、ヒトＣＤＫ４のアミノ酸Ｓ４～Ｅ３０３（ＮＣＢＩ／タンパク質登録ＮＰ＿００００６６．１におけるような）のトロンビン切断部位を有するＮ末端ＧＳＴ融合タンパク質及びヒトＣｙｃＤ１のアミノ酸Ｑ４～Ｉ２９５（ＮＣＢＩ／タンパク質登録ＮＰ＿４４４２８４．１におけるような）のトロンビン切断部位を有するＮ末端ＧＳＴ融合タンパク質（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ製品番号０１４２－０１４３－１）を利用する。アッセイを、８μＬの最終体積で白色３８４ウェルポリスチレンプレート内で実施する。ＣＤＫ４／サイクリンＤ１（１．０ｎＭ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、及び０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含有する）中においてＡＴＰ（１ｍＭ）及び５０ｎＭのＵＬｉｇｈｔ（商標）標識ｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質１（ＴＨＲ３７／４６）ペプチド（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の存在下で化合物（ＤＭＳＯ中で段階希釈した４０ｎＬ）と共に室温で６０分間インキュベートする。ＥＤＴＡ及びユーロピウム標識抗ホスホ－４Ｅ－ＢＰ１抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それぞれ１５ｍＭ及び１．５ｎＭの最終濃度で添加することによって反応を停止させる。ＨＴＲＦシグナルを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上において室温で１時間後に読み取る。データを、ＩＤＢＳ ＸＬＦｉｔ及びＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて３つまたは４つのパラメータの用量反応曲線を使用して分析し、各化合物のＩＣ５０を決定する。
実施例Ｅ：ＣＤＫ６／サイクリンＤ１ ＨＴＲＦ酵素活性アッセイ
ＣＤＫ６／サイクリンＤ１酵素活性アッセイは、Ｓｆ９昆虫細胞中で共発現した、ＧＳＴ－トロンビン切断部位にＮ末端で融合した全長ヒトＣＤＫ６のＭ１～Ａ３２６（ＮＣＢＩ／タンパク質登録ＮＰ＿００１２５０．１）及びヒトＣｙｃＤ１全長アミノ酸Ｑ４～Ｉ２９５（ＮＣＢＩ／タンパク質登録ＮＰ＿４４４２８４．１）のトロンビン切断部位を有するＮ末端ＧＳＴ融合タンパク質（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ製品番号００５１－０１４３－２）を利用する。アッセイを、８μＬの最終体積で白色３８４ウェルポリスチレンプレート内で実施する。ＣＤＫ６／サイクリンＤ１（０．０５ｎＭ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、及び０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含有する）中においてＡＴＰ（１ｍＭ）及び５０ｎＭのＵＬｉｇｈｔ（商標）標識ｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質１（ＴＨＲ３７／４６）ペプチド（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の存在下で化合物（ＤＭＳＯ中で段階希釈した４０ｎＬ）と共に室温で６０分間インキュベートする。ＥＤＴＡ及びユーロピウム標識抗ホスホ－４Ｅ－ＢＰ１抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、１５ｍＭ及び１．５ｎＭの最終濃度で添加することによって反応を停止させる。
他の実施形態
本発明はその詳細な説明に関連して記載されてきたが、前述の記載は、本発明の範囲を限定するものではなく、それを示すことを意図し、これは添付の特許請求の範囲で定義される。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (56)

  1. サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）と関連する疾患または障害を有するヒト対象の処置方法であって、前記ヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与することを含み、前記ヒト対象が、
    （ｉ）
    （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する、
    （ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているサイクリン依存性キナーゼ阻害因子２Ａ（ＣＤＫＮ２Ａ）遺伝子を有する、及び／または
    （ｃ）ｐ１６タンパク質を発現する、ならびに
    （ｉｉ）
    （ａ）サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）遺伝子の増幅を有する、及び／または
    （ｂ）前記ヒト対象から得られた生体試料中において、ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有するとこれまでに決定されている、前記方法。
  2. 前記ヒト対象が、
    （ｉ）
    （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する、及び／または
    （ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、ならびに
    （ｉｉ）前記ヒト対象から得られた生体試料中において、ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅を有するとこれまでに決定されている、請求項１に記載の方法。
  3. 前記生体試料中における前記ＣＣＮＥ１の発現レベルが、前記ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも７５倍、または少なくとも１００倍高い、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が、配列番号１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）と関連する疾患または障害を有するヒト対象の処置方法であって、
    （ｉ）前記ヒト対象から得られた生体試料中において、
    （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列、
    （ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換を欠いているサイクリン依存性キナーゼ阻害因子２Ａ（ＣＤＫＮ２Ａ）遺伝子、及び／または
    （ｃ）ｐ１６タンパク質の存在を同定すること、
    （ｉｉ）前記ヒト対象から得られた生体試料中において、
    （ａ）サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）遺伝子の増幅、及び／または
    （ｂ）ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを同定すること、ならびに
    （ｉｉｉ）ＣＤＫ２阻害剤を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
  6. （ｉ）前記ヒト対象から得られた生体試料中において、
    （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするヌクレオチド配列、
    （ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、及び／または
    （ｃ）ｐ１６タンパク質の存在を同定すること、
    （ｉｉ）前記ヒト対象から得られた生体試料中において、
    （ａ）前記ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅を同定すること、ならびに
    （ｉｉｉ）ＣＤＫ２阻害剤を前記ヒト対象に投与することを含む、請求項５に記載の方法。
  7. 前記生体試料中における前記ＣＣＮＥ１の発現レベルが、前記ＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも７５倍、または少なくとも１００倍高い、請求項５に記載の方法。
  8. 前記ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子が、配列番号１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする、請求項５～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 第２治療剤が、前記ＣＤＫ２阻害剤と組み合わせて前記ヒト対象に投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記第２治療剤が、ＢＣＬ２阻害剤またはＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項９に記載の方法。
  11. サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）と関連する疾患または障害を有するヒト対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答の予測方法であって、
    （ｉ）前記ヒト対象から得られた生体試料から、
    （ａ）サイクリン依存性キナーゼ阻害因子２Ａ（ＣＤＫＮ２Ａ）遺伝子のヌクレオチド配列、
    （ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／または
    （ｃ）ｐ１６タンパク質の存在を決定すること、ならびに
    （ｉｉ）前記ヒト対象から得られた生体試料から、
    （ａ）サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）遺伝子のコピー数、及び／または
    （ｂ）ＣＣＮＥ１の発現レベルを決定することを含み、
    （１）
    （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、
    （ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／または
    （ｃ）ｐ１６タンパク質の存在、ならびに
    （２）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルによって、前記ヒト対象が前記ＣＤＫ２阻害剤に応答することになると予測される、前記方法。
  12. （ｉ）前記ヒト対象から得られた生体試料から、
    （ａ）ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のヌクレオチド配列及び／または１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在を決定すること、ならびに
    （ｉｉ）前記ヒト対象から得られた生体試料から、
    （ａ）ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数を決定することを含み、
    （１）
    （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むｐ１６タンパク質をコードするＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、及び／または
    （ｂ）１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、ならびに
    （２）ＣＣＮＥ１遺伝子の増幅によって、前記ヒト対象が前記ＣＤＫ２阻害剤に応答することになると予測される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記ＣＣＮＥ１遺伝子の前記増幅が、少なくとも３の遺伝子コピー数を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記ＣＣＮＥ１遺伝子の前記増幅が、少なくとも５の遺伝子コピー数を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記ＣＣＮＥ１遺伝子の前記増幅が、少なくとも２１の遺伝子コピー数を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記ＣＣＮＥ１の対照発現レベルが、あらかじめ設定したカットオフ値である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記ＣＣＮＥ１の対照発現レベルが、前記ＣＤＫ２阻害剤による処置に応答しなかった１以上の対象から得られた試料（複数可）におけるＣＣＮＥ１の発現レベルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記ＣＣＮＥ１の発現レベルが、ＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡの発現レベルである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記ＣＣＮＥ１の発現レベルが、ＣＣＮＥ１タンパク質の発現レベルである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記ＣＣＮＥ１の発現レベルが、ＲＮＡシーケンシング、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、核酸アレイまたはＲＮＡシーケンシングによって測定される、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記ＣＣＮＥ１の発現レベルが、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着法、または免疫組織化学染色によって測定される、請求項１９に記載の方法。
  22. サイクリン依存性キナーゼ阻害因子２Ａ（ＣＤＫＮ２Ａ）遺伝子及びサイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）遺伝子の評価方法であって、サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）と関連する疾患または障害を有するヒト対象から得られた生体試料（複数可）から、（ｉ）ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子のヌクレオチド配列あるいは１つ以上の不活性化核酸置換及び／または欠失を欠いているＣＤＫＮ２Ａ遺伝子の存在、ならびに（ｉｉ）前記ＣＣＮＥ１遺伝子のコピー数を決定することを含む、前記方法。
  23. サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）と関連する疾患または障害を有するヒト対象の、ＣＤＫ２阻害剤に対する応答の評価方法であって、
    （ａ）前記ヒト対象にＣＤＫ２阻害剤を投与し、前記ヒト対象が、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）遺伝子の増幅及び／またはＣＣＮＥ１の対照発現レベルよりも高いＣＣＮＥ１の発現レベルを有するとこれまでに決定されていること、
    （ｂ）前記ステップ（ａ）の投与後に前記対象から得られた生体試料中において、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでの網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質のリン酸化レベルを測定することを含み、
    配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化の対照レベルと比較した場合、配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでのＲｂリン酸化レベルの低下は、前記ヒト対象が前記ＣＤＫ２阻害剤に応答することを示している、前記方法。
  24. 試料中におけるタンパク質の量の測定方法であって、
    （ａ）サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）と関連する疾患または障害を有するヒト対象から得られた生体試料を提供すること、及び
    （ｂ）前記生体試料中における配列番号３のアミノ酸位置７８０に対応するセリンでの網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質のリン酸化レベルを測定することを含む、前記方法。
  25. 前記生体試料が、血液試料または腫瘍生検試料を含む、請求項２３または２４に記載の方法。
  26. 前記ＣＤＫ２阻害剤が、式（Ａ－Ｉ）：
    Figure 2022519772000080
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、
    Ｒ２が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ａ置換基で場合により置換され、
    各Ｒａ、Ｒｃ、及びＲｄが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ａ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｂが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ａ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｅが、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択され、
    各Ｒｆが、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから独立して選択され、
    Ｒ３が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ３Ａ置換基で場合により置換され、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、以下の群（ａ）または（ｂ）の定義を有し、
    群（Ａ）：
    Ｒ４及びＲ５が、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換されるか、
    あるいは代わりに、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に３、４、５、６、もしくは７員シクロアルキル環または３、４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
    Ｒ６及びＲ７が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換されるか、
    あるいは代わりに、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に３、４、５、６、もしくは７員シクロアルキル環または３、４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
    群（Ｂ）：
    Ｒ４及びＲ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換されるか、
    あるいは代わりに、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に３、４、５、６、もしくは７員シクロアルキル環または３、４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
    Ｒ６及びＲ７が、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換されるか、
    あるいは代わりに、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している炭素原子と共に３、４、５、６、もしくは７員シクロアルキル環または３、４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
    各Ｒ２Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＨＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｆ）Ｒｂ１、及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｂ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒ３Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＨＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｆ）Ｒｂ２、及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ３Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ３Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｂ２が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ３Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒ２Ｂ及びＲ３Ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ２３、ＳＲａ２３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、ＮＲｃ２３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２３、ＮＲｃ２３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２３、ＮＲｃ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ２３、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、ＮＲｃ２３Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、ＮＨＯＲａ２３、ＮＲｃ２３Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２３、ＮＲｃ２３Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２３、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、ＮＲｃ２３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２３、ＮＲｃ２３Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２３Ｒｄ２３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２３、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｆ）Ｒｂ２３、及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２３Ｒｄ２３から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
    各Ｒａ２３、Ｒｃ２３、及びＲｄ２３が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｂ２３が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
    各ＲＧが、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ－Ｃ１～３アルキル、ＨＯ－Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ－Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１～３アルキルチオ、Ｃ１～３アルキルスルフィニル、Ｃ１～３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１～３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１～３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１～３アルキルカルボニル、Ｃ１～３アルコキシカルボニル、Ｃ１～３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１～３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１～３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１～３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１～３アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. Ｒ１がＨである、請求項２６に記載の方法。
  28. Ｒ２が、４～７員ヘテロシクロアルキル及びフェニルから選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ａ置換基で置換される、請求項２６または２７に記載の方法。
  29. Ｒ２が、ピペリジン－４－イル及びフェニルから選択され、その各々が、１つのＲ２Ａ置換基で場合により置換される、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 少なくとも１つのＲ２Ａが、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、Ｒｂ１はＣ１～３アルキルであり、Ｒｃ１及びＲｄ１は各々、Ｈ及びＣ１～３アルキルから独立して選択される、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. Ｒ３が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ３Ａ置換基で場合により置換される、請求項２６～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成するか、またはＲ４及びＲ５が、独立してＣ１～３アルキルである、請求項２６～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. Ｒ６及びＲ７が各々Ｈである、請求項２６～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ２Ａ置換基で場合により置換され、
    Ｒ３が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ３Ａ置換基で場合により置換され、
    Ｒ４及びＲ５が各々、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択されるか、
    または代わりに、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に３、４、５、もしくは６員シクロアルキル環を形成し、
    Ｒ６及びＲ７が各々、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立して選択され、
    各Ｒ２Ａが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＨＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、
    各Ｒａ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
    各Ｒｂ１が、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
    各Ｒ３Ａが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＨＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択され、
    各Ｒａ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
    各Ｒｂ２が、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される、請求項２６に記載の方法。
  35. Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２が、４～７員ヘテロシクロアルキル及びフェニルから選択され、その各々が１つのＲ２Ａ基によって置換され、
    Ｒ２Ａが、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、
    Ｒｂ１がＣ１～３アルキルであり、
    Ｒｃ１及びＲｄ１が各々、Ｈ及びＣ１～３アルキルから独立して選択され、
    Ｒ３が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ３Ａ置換基で場合により置換され、
    各Ｒ３Ａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
    Ｒ４及びＲ５が各々メチルであるか、
    またはＲ４及びＲ５が、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、
    Ｒ６及びＲ７が各々Ｈである、請求項２６に記載の方法。
  36. ４－（（８－シクロペンチル－６，６－ジメチル－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
    ８－シクロペンチル－６，６－ジメチル－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン、及び
    ６，６－ジメチル－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－フェニル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン、
    ８－（１，１－ジフルオロブタン－２－イル）－６，６－ジメチル－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン、
    ６，６－ジメチル－８－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン、及び
    ６，６－ジメチル－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－８－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン、
    またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  37. 前記ＣＤＫ２阻害剤が、式（Ｂ－Ｉａ）：
    Figure 2022519772000081
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    ｋがｎ－１であり、
    ｎが、１、２、３、４、５、及び６から選択される整数であり、
    環部分Ａが、３～１４員シクロアルキルまたは４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、環部分Ａが、前記３～１４員シクロアルキルまたは４～１４員ヘテロシクロアルキルの飽和または部分飽和環で式（Ｂ－Ｉ）のＮＨ基に結合していて、
    Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、６～１４員アリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１４員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１４員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１４シクロアルキル、６～１４員アリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ３～１４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１４員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１４員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの独立して選択されるＲ４置換基によって場合により置換され、
    Ｒ２及びＲ３が各々、Ｃ１～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールは各々、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの独立して選択されるＲＧ置換基によって場合により置換されるか、
    またはＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に環Ｂを形成し、
    環Ｂが、３～７員シクロアルキル環または４～７員ヘテロシクロアルキル環であり、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基によって場合により置換され、
    各Ｒ４が、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲａ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４Ｒｇ４、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４）（ＯＲｉ４）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４）（ＯＲｉ４）、及びＢＲｊ４Ｒｋ４から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基で場合により置換され、
    各Ｒ５が、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５（ＯＲａ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５Ｒｇ５、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、及びＢＲｊ５Ｒｋ５から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換され、
    各Ｒ４Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ４１、ＳＲａ４１、ＮＨＯＲａ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１（ＯＲａ４１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｃ（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、Ｃ（＝ＮＲｅ４１）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（＝ＮＲｅ４１）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｃ（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＮＲｃ４１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４１Ｒｄ４１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４１）Ｒｂ４１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４１Ｒｇ４１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４１）（ＯＲｉ４１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４１）（ＯＲｉ４１）、及びＢＲｊ４１Ｒｋ４１から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒ４Ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ４２、ＳＲａ４２、ＮＨＯＲａ４２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２（ＯＲａ４２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｃ（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、Ｃ（＝ＮＲｅ４２）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（＝ＮＲｅ４２）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｃ（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＮＲｃ４２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４２Ｒｄ４２、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４２）Ｒｂ４２、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４２Ｒｇ４２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４２）（ＯＲｉ４２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４２）（ＯＲｉ４２）、及びＢＲｊ４２Ｒｋ４２から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
    各Ｒ５Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ５１、ＳＲａ５１、ＮＨＯＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１（ＯＲａ５１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、Ｃ（＝ＮＲｅ５１）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（＝ＮＲｅ５１）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５１、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５１）Ｒｂ５１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５１Ｒｇ５１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５１）（ＯＲｉ５１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５１）（ＯＲｉ５１）、及びＢＲｊ５１Ｒｋ５１から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒ５Ｂが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ５２、ＳＲａ５２、ＮＨＯＲａ５２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２（ＯＲａ５２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｃ（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、Ｃ（＝ＮＲｅ５２）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（＝ＮＲｅ５２）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｃ（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＮＲｃ５２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５２Ｒｄ５２、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５２、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５２）Ｒｂ５２、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５２Ｒｇ５２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５２）（ＯＲｉ５２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５２）（ＯＲｉ５２）、及びＢＲｊ５２Ｒｋ５２から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
    各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基で場合により置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合したいずれかのＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に５もしくは６員ヘテロアリールまたは４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記５または６員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクロアルキル基は各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｂ４が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｅ４が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｆ４及びＲｇ４が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｈ４及びＲｉ４が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｊ４及びＲｋ４が、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択されるか、
    または同じＢ原子に結合したいずれかのＲｊ４及びＲｋ４が、それらが結合している前記Ｂ原子と共に、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で場合により置換される５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒａ４１、Ｒｃ４１、及びＲｄ４１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で場合により置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合したいずれかのＲｃ４１及びＲｄ４１が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に５もしくは６員ヘテロアリールまたは４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記５または６員ヘテロアリール及び４～７員ヘテロシクロアルキル基は各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｂ４１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｅ４１が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｆ４１及びＲｇ４１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｈ４１及びＲｉ４１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｊ４１及びＲｋ４１が、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択されるか、
    または同じＢ原子に結合したいずれかのＲｊ４１及びＲｋ４１が、それらが結合している前記Ｂ原子と共に、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で場合により置換される５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒａ４２、Ｒｃ４２、及びＲｄ４２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合したいずれかのＲｃ４２及びＲｄ４２が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に５もしくは６員ヘテロアリールまたは４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記５または６員ヘテロアリール及び４～７員ヘテロシクロアルキル基は各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｂ４２が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｅ４２が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｆ４２及びＲｇ４２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｈ４２及びＲｉ４２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｊ４２及びＲｋ４２が、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択されるか、
    または同じＢ原子に結合したいずれかのＲｊ４２及びＲｋ４２が、それらが結合している前記Ｂ原子と共に、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で場合により置換される５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合したいずれかのＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に５もしくは６員ヘテロアリールまたは４～１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記５または６員ヘテロアリール及び４～１０員ヘテロシクロアルキル基は各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｂ５が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｅ５が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｆ５及びＲｇ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｈ５及びＲｉ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｊ５及びＲｋ５が、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択されるか、
    または同じＢ原子に結合したいずれかのＲｊ５及びＲｋ５が、それらが結合している前記Ｂ原子と共に、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で場合により置換される５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合したいずれかのＲｃ５１及びＲｄ５１が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に５もしくは６員ヘテロアリールまたは４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記５または６員ヘテロアリール及び４～７員ヘテロシクロアルキル基は各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｂ５１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｅ５１が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｆ５１及びＲｇ５１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｈ５１及びＲｉ５１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｊ５１及びＲｋ５１が、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択されるか、
    または同じＢ原子に結合したいずれかのＲｊ５１及びＲｋ５１が、それらが結合している前記Ｂ原子と共に、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で場合により置換される５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒａ５２、Ｒｃ５２、及びＲｄ５２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換されるか、
    あるいは、同じＮ原子に結合したいずれかのＲｃ５２及びＲｄ５２が、それらが結合している前記Ｎ原子と共に５もしくは６員ヘテロアリールまたは４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記５または６員ヘテロアリール及び４～７員ヘテロシクロアルキル基は各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｂ５２が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｅ５２が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｆ５２及びＲｇ５２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｈ５２及びＲｉ５２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、
    各Ｒｊ５２及びＲｋ５２が、ＯＨ、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６ハロアルコキシから独立して選択されるか、
    または同じＢ原子に結合したいずれかのＲｊ５２及びＲｋ５２が、それらが結合している前記Ｂ原子と共に、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基で場合により置換される５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各ＲＧが、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ－Ｃ１～３アルキル、ＨＯ－Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ－Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１～３アルキルチオ、Ｃ１～３アルキルスルフィニル、Ｃ１～３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１～３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１～３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１～３アルキルカルボニル、Ｃ１～３アルコキシカルボニル、Ｃ１～３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１～３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１～３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１～３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１～３アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
  38. Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの独立して選択されるＲ４置換基によって場合により置換される、請求項３７に記載の方法。
  39. 各Ｒ４が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ１～６ハロアルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ４Ａ置換基で場合により置換される、請求項３７または３８に記載の方法。
  40. 各Ｒ５が、ハロ及びＣ１～６アルキルから独立して選択される、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. Ｒｂ５が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、その各々が、ハロ、Ｃ１～６アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つのＲ５Ａ置換基によって場合により置換され、前記４～６員ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１つまたは２つのＲ５Ｂ置換基によって場合により置換される、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記化合物が、式（Ｂ－ＩＩｃ）：
    Figure 2022519772000082
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｋがｎ－１である、請求項３７に記載の方法。
  43. ｋがｎ－１であり、
    ｎが、１及び２から選択される整数であり、
    環部分Ａが、単環式４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、フェニル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、フェニル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ４置換基によって場合により置換され、
    Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に環Ｂを形成し、
    環Ｂが３～７員シクロアルキル環であり、
    各Ｒ４が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、
    各Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから独立して選択され、
    各Ｒ５Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒ５Ｂが、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ－Ｃ１～３アルキル、ＨＯ－Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ－Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１～３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１～３アルキルチオ、Ｃ１～３アルキルスルフィニル、Ｃ１～３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１～３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１～３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１～３アルキルカルボニル、Ｃ１～３アルコキシカルボニル、Ｃ１～３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１～３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１～３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１～３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１～３アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１～３アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され、
    各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、
    各Ｒｂ５が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換され、
    各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルは各々、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｂ５１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから独立して選択され、その各々が、１つ、２つ、３つ、または４つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換される、請求項３７に記載の方法。
  44. ｋがｎ－１であり、
    ｎが、１または２であり、
    環部分Ａが、４～６員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～１０シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、６～１０員アリール－Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つ、２つ、または３つの独立して選択されるＲ４置換基によって場合により置換され、
    各Ｒ４が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＲａ４、及びＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、
    各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立して選択され、
    Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に環Ｂを形成し、
    環Ｂが３～４員シクロアルキル環であり、
    各Ｒ５が、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、ＯＲａ５、及びＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択され、
    各Ｒａ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立して選択され、
    Ｒｂ５が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、フェニル－Ｃ１～４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～４アルキル、及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１～４アルキルから選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ａ置換基で場合により置換され、
    各Ｒ５Ａが、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、ＯＲａ５１、ＳＲａ５１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５１、ＮＲｃ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、ＮＲｃ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５１Ｒｄ５１から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールは各々、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒａ５１、Ｒｃ５１、及びＲｄ５１が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルは各々、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒｂ５１が、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ５Ｂ置換基で場合により置換され、
    各Ｒ５Ｂが、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される、請求項３７に記載の方法。
  45. ｋがｎ－１であり、
    ｎが、１または２であり、
    環部分Ａがピペリジン環であり、
    Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル、フェニル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、その各々が、１つまたは２つの独立して選択されるＲ４置換基によって場合により置換され、
    各Ｒ４が、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３アルコキシから独立して選択され、
    Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に環Ｂを形成し、
    環Ｂが３～４員シクロアルキル環であり、
    各Ｒ５が、ハロ及びＣ１～３アルキルから独立して選択され、
    Ｒｂ５が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリールから選択され、その各々が、ハロ、Ｃ１～６アルキル、及び４～６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つまたは２つのＲ５Ａ置換基によって場合により置換され、前記４～６員ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１つまたは２つのＲ５Ｂ置換基によって場合により置換される、請求項３７に記載の方法。
  46. ７’－シクロペンチル－２’－（（２－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    ７’－シクロペンチル－２’－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    ７’－シクロペンチル－２’－（（１－（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    ７’－シクロペンチル－２’－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    ７’－シクロペンチル－２’－（（１－（ピリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    ２’－（（１－（（４－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－シクロペンチルスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    ７’－シクロペンチル－２’－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    ７’－（２－メチルシクロペンチル）－２’－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    ２’－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（ｏ－トリル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    ７’－（１，１－ジフルオロブタン－２－イル）－２’－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    ７’－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２’－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    ７’－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）－２’－（（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    ２’－（（１－（（６－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    （Ｓ）－２’－（（１－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（１－シクロプロピルエチル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    （Ｓ）－７’－（１－シクロプロピルエチル）－２’－（（１－（（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    （Ｓ）－７’－（１－シクロプロピルエチル）－２’－（（１－（（１－（１－エチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    ２’－（（１－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（（トランス）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    ２’－（（１－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－７’－（７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、及び
    ７’－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－２’－（（１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン、
    またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項３７に記載の化合物。
  47. 前記ＣＤＫ２阻害剤が、８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、ジナシクリブ、アルボシクリブ、セリシクリブ、ロニシクリブ、ミルシクリブ、アベマシクリブ及びトリラシクリブ、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記ＣＤＫ２阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022519772000083
     のうち１つ、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
  49. ＣＤＫ２と関連する前記疾患または障害ががんである、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記がんが、肺扁平上皮癌、肺腺癌、膵臓腺癌、浸潤性乳癌、子宮癌肉腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、胃腺癌、食道癌、膀胱尿路上皮癌、中皮腫、または肉腫である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記がんが、肺腺癌、浸潤性乳癌、子宮癌肉腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、または胃腺癌である、請求項４９に記載の方法。
  52. 前記がんが、腺癌、癌腫、または嚢胞腺癌である、請求項４９に記載の方法。
  53. 前記がんが、子宮癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、または乳癌である、請求項４９に記載の方法。
  54. 前記がんが、卵巣癌、子宮癌肉腫、または乳癌である、請求項４９に記載の方法。
  55. 前記がんがｐ２７不活性化を含む、請求項４９に記載の方法。
  56. 前記がんが、Ｎ－ｍｙｃ増幅神経芽細胞腫、Ｋ－Ｒａｓ変異体肺癌、またはＦＢＷ７変異及びＣＣＮＥ１過剰発現を有するがんである、請求項４９に記載の方法。
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