JP2002526500A - プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン - Google Patents

プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン

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    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring

Abstract

(57)【要約】 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 [関連出願]この出願は、米国仮出願番号６０／１００８３２（１９９８年９月１
８日出願）、６０／１００８３３（１９９８年８月１８日出願）、６０／１００
８３４（１９９８年８月１８日出願）および６０／１００９４６（１９９８年９
月１８日出願）に基づくものである。参照記載した各出願における全内容は、参
考のため本願に組み込まれているものとする。
【０００２】 ［従来の技術］ 少なくとも４００の酵素がプロテインキナーゼとして同定されている。これら
の酵素は標的とするタンパク質基質のリン酸化反応を触媒する。リン酸化反応は
、通常、ＡＴＰからタンパク質基質へのリン酸基の転移反応を意味する。リン酸
基を転移する標的基質の特異的構造は、チロシン、セリンまたはスレオニン残基
である。これらのアミノ酸残基はリン酸基転移の標的構造であるため、これらの
プロテインキナーゼ酵素が一般にチロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキ
ナーゼと呼ばれる。
【０００３】 チロシン、セリンおよびスレオニン残基におけるリン酸化反応と、この反対の
反応であるホスファターゼ反応は、種々の細胞内のシグナルに対する応答（一般
には細胞の受容体に仲介される）、細胞の機能調整、細胞内過程の活性化又は失
活の基礎となる、を無数の細胞内過程に関与するものである。多くのプロテイン
キナーゼは、細胞内の情報伝達に関与し、これらの反応内の過程を実施するため
に必要である。これらの過程に偏在するため、プロテインキナーゼはプラズマメ
ンブランの主要部分としてまたは細胞質酵素として認識されることも、または核
に局在して酵素複合体の成分と考えられることも多い。多くの場合、これらのプ
ロテインキナーゼは酵素の主要要素であり、細胞内のどこで、いつ、細胞内過程
が起こるかを決定するタンパク質複合体内のどこで、いつ、細胞内過程が起こる
かを決定する構造的タンパク質複合体である。
【０００４】 ［プロテインチロシンキナーゼ］ プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質の特異的なチロシ
ン残基のリン酸化反応を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質における
翻訳後の修飾（酵素自身であることも多い）が、分子スィッチ調整による細胞増
殖、活性化又は分化として作用する（Schlessinger＆Ullrich、１９９２、Neuro
n９:383-391参照）。良性および悪性の増殖疾患、および免疫系の不適当な活性
に起因する疾患（例えば自己免疫疾患）、移植片拒絶、および移植片対ホストの
病気を含む多くの病状で、異常または過剰のPTD活性が観察されている。更に、
内皮細胞特異的受容体PTK、例えばKDRおよびTie-2がこの新生過程を調整し、こ
の結果、癌または不適当な血管新形成の結果としての病気（例えば糖尿病性網膜
症、加齢性黄斑変性による脈略膜新脈管形成、乾癬、関節炎、未熟児網膜症、乳
児期血管腫）の進行を支持することに関係している。
【０００５】 チロシンキナーゼには、受容体型（細胞外、膜貫通、細胞外ドメイン）または
非受容体型（完全に細胞内）がある。
【０００６】 [受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）］ ＲＴＫは、多様な生物学的活性を有する多数のファミリー膜貫通受容体から構
成される。現在、少なくとも１９種類の顕著なＲＴＫサブファミリーが同定され
ている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーは、種々の細胞形態の増
殖と分化に重大な役割を果たす受容体を含んでいる(Yarden and Ullrich, Ann.
Rev. Biochem. 57:433-478:1988: Ullrich and Schlessinger, Cell 61:243-254
, 1990) 。ＲＴＫの本来の機能は、リガンドの結合により活性化され、この結果
、受容体および複数の細胞基質のリン酸化反応と、次いで種々の細胞応答が起こ
る（Ullrich and Schlessinger, 1990、Cell 61,203-212) 。しかるに、受容体
チロシンキナーゼ仲介による情報伝達は、特異的成長因子（リガンド）との細胞
外相互作用により開始され、通常はこの後に受容体の二量体化、本来のタンパク
質チロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体のリン酸基転移反応が起こる。こ
れにより細胞内の情報伝達分子に結合部位が形成され、適当な細胞の応答を機能
化する種々の細胞質シグナル分子との複合体の形成が行われる（例えば、細胞分
割、分化、代謝効果、細胞外微視的環境における変化）。これについてはSchles
singer＆Ullrich、１９９２、Neuron９:1-20を参照されたい。
【０００７】 ＳＨ２（ｓｒｃ相同−２）またはホスホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメインを有
するタンパク質は、活性化状態のチロシンキナーゼ受容体およびに高親和性を有
するこれらの基質と結合し、細胞に信号を伝達する（Fantl等著、１９９２、Cel
l、６９:413-423、Songyang等、１９９４、Mol．Cell. Biol 14:2777-2785、Son
gyang等、１９９３、Cell72:767-778、Koch等、１９９１、Science252:668-678
、Shoelson、Cuur. Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227-234、およびCowburn
. Curr. Optin. Struct. Biol (1997), 7(6), 835−838)。受容体チロシンキナ
ーゼ（RTK)と会合する数種類の細胞内基質タンパク質が同定されている。これら
は、２つの主な群、すなわち（１）触媒ドメインを有する基質、および（２）こ
の様なドメインは有さないが、アダプターとしての作用を有し触媒活性分子と会
合する基質（Songyang等、１９９３、Cell．72:767-778）に分類される。受容体
またはタンパク質とその基質のＳＨ２またはＰＴＢドメインとの間の相互作用の
特異性は、リン酸基転移を受けたチロシン残基を直接取り囲むアミノ酸残基によ
り決定される。例えば、特定の受容体上のＳＨ２ドメインとホスホチロシン残基
を取り囲むアミノ酸配列の間の結合親和性の相違は、基質リン酸化反応輪郭に関
して観察される相違と関連する（Songyang等、１９９３、Cell 72:767-778）。
この知見は、各受容体チロシンキナーゼの機能が発現の形態とリガンド有効性の
みならず、特定受容体により活性化される下流の情報伝達経路の配列や、このよ
うな刺激のタイミングおよび持続時間によっても決定されることを示唆している
。しかるにリン酸化反応により、分化因子受容体と同様に特異的増殖因子授与体
により形成された、グナル経路の選択性を決定づける重要な調節工程が提供され
る。
【０００８】 数種類の受容体チロシンキナーゼ、例えばFGFR-1、PDGFR、TIE-２およびc-Met
、及びこれに結合する増殖因子が、脈管新形成(angiogenesis)で重要な役割を果
たし、このうちの数種類は脈管新形成を間接的に促進するとも言われている（Mu
stonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995)。この様な受容体チロ
シンキナーゼのうち、胎児肝臓キナーゼ1(FLK-1)として公知のものはＲＴＫサブ
クラスタイプＩＩＩの構成種である。ヒトFLK-1は、キナーゼ挿入ドメイン含有
受容体(KDR:kinase insert domain-containing receptor)(Terman等、Oncogene6
：1677-83,1991)とも呼ばれている。FLK-1/KDRは高い親和性によりVEGFに結合す
るため、「脈管内皮細胞増殖因子受容体２」（VEGFR-2)とも称する。ネズミのFL
K-1/VEGFR-2はＮＹＫとも呼ばれている(Oelrichs等、Oncogene8(1):11-15, 1993
)。ＤＮＡのコードされたマウス、ラット及びヒトのFLK-1が単離されており、ヌ
クレオチドとコードされたアミノ酸配列が報告されている(Matthews等、Proc．N
atl．Acad．Sci．USA、88:9026-30,1991、Terman等、1991、supra、Terman等、B
iochem. Biophys. Res. Comm. 187:1579-86, 1992, Sarzani等、supra、及びMil
lauer等、Cell 72:835-846,1993)。Millauer等のsupra等に記載されているよう
な種々の研究には、VEGFおよびFLK-1/KDR/VEGFR-2は、リガンド−受容体対であ
り、脈管内皮細胞の増殖、血管の形成および急成長、（一定期間の）脈管形成に
おいて重要な役割を果たしている。
【０００９】 fms様チロシンキナーゼ−１(Flt-1)と呼ばれる、他のサブクラスタイプＩＩＩ
のＲＴＫはFLK-1/KDRに関連する(DeVries等、Science255;989-991、1992, Shibu
ya等、Oncogene5:519-524、1990)。Fit-1の他の名称は、「脈管内皮細胞増殖因
子受容体１」（VEGFR-1)である。これまでに、FLK-1/KDR/VEGFR-2及びFlt-1/VEG
FR-１サブファミリーメンバーは内皮細胞上で主に発現することがわかっている
。これらのサブクラスメンバーには、リガンドの脈管内皮細胞増殖因子（VEGF)
ファミリーメンバーにより特別に刺激が与えられる(Klagsburn, D'Amore共著、C
ytokine and Growth Factor Reviews 7:259-270,1996)。脈管内皮細胞増殖因子
（VEGF)は、FLK-1/KDRに対するよりも高い親和性によりFlt-1に結合し、脈管内
皮細胞に対して有糸***誘発性である（Terman等、1992, supra、Mustonan等、s
upra、DeVries等、supra）。Fit-1は、脈管形成の間の内皮器官に必須と考えら
れている。Flt-1発現はマウス胚の初期の脈管形成、及び創傷の治癒の新脈管形
成(neovascularization)と関連する（Mustonen、Alitalo共著、supra）。成人の
器官、例えば腎臓の糸球体、並びに単核細胞、破骨細胞および骨芽細胞でのFlt-
1の発現は、この受容体が細胞増殖に関連しない付加的な機能を有することを示
唆するものである（Mustonen and Altalo, supra)。
【００１０】 上述のように、最近の証拠により、VEGFが正常な脈管形成と病理的脈管形成の
双方の刺激に、それぞれ役割を果たしていることが示されている(Jakeman等、En
docrinology 133: 848-859, 1993, Breast Cancer Research and Treatment36:
139-155, 1995, Ferrata等、Endocrine Reviews 18(l)，4-25 1997，Ferrara等
、Regulation of Angiogenesis (L. D. GoldbergおよびE. M. Rosen編）、209-2
32,1997)。更に、VEGFは脈管の透過性の制御および向上に関連している（Connol
ly等、J. Biol. Chem. 264:20017-20024, 1989，Brown等、Regulation of Angio
genesis（L. D. GoldbergおよびE. M. Rosen編）、233-269,1997)。
【００１１】 ｍＲＮＡの選択的スプライシングから生じた種々の形状のＶＥＧＦが報告され
ており、この例にはFerrara等の論考に示された４種がある（J. Cell. Biochem.
47:211-218,1991）。ＶＥＧＦの分泌型と、主に細胞会合型の２種が、Ferrara
等により同定されており(supra)、このタンパク質はジスルフィド結合を有する
ダイマーとして存在することが知られている。 数種類の関連するVEGF相同体が最近同定された。しかしながら、これらの通常
の生理学的および病気の過程における役割は説明されていない。また、VEGFファ
ミリーメンバーは多数の組織でVEGFとしばしば共同発現され、通常VEGFとヘテロ
ダイマーを形成することが可能である。この性質により、ヘテロダイマーの受容
体特異性と生物学的効果が変化し、これが以下に記載するように特異的機能の説
明を更に複雑にしている（Korpelainen and Alitalo, Curr. Opin. Cell Biol.,
159-164、1998および同文献中の引用文献）。
【００１２】 胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）は、ＶＥＧＦ配列と顕著な相同を示すアミノ酸配列
を有する（Park等、J. Biol. Chem. 269:25646-54, 1994, Maglione等、Oncogen
e 8:925-31、１９９３）。ＶＥＧＦの場合のように、ｍＲＮＡの選択的スプライ
シングから、多種の形状のＰＩＧＦが生じ、このタンパク質はダイマー形状で存
在する(Park等、supra)。ＰｌＧＦ−１とＰｌＧＦ−２は、Flt-1に高親和性を有
して結合し、ＰＩＧＦ−２はニューロピリン−１（neuropilin-1）に渇望的に結
合する（Migdal等、J. Biol. Chem. 273(35):22272-22278）が、FLK-1/KDRには
結合しない(Park等、supra)。ＰｌＧＦは、ＶＥＧＦが低濃度で存在する場合に
は、内皮細胞についてのＶＥＧＦの脈管透過性および有糸***誘発効果の双方が
増強されるという報告がある（ヘテロダイマー形成によるとの説がある）(Park
等、supra)。 VEGF-Bは２形態で存在し（１６７および１８５残基）、これらはFlt-1/VEGFR-
1に結合すると考えられている。VEGF-Bは細胞外マトリックス分解、細胞融合、
およびウロキナーゼ型プラズミノゲン活性化因子およびプラズミノゲン活性化因
子インヒビターの発現および活性の修飾作用によるマイグレーションの調節に役
割を果たしている可能性もある（Pepper等、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
(1998), 95(20):11709-11714)。
【００１３】 元来、VEGF-Cはリンパ性内皮細胞により主に発現されるVEGFR-3／Flt-4のリガ
ンドとしてクローンされた。この完全に加工された形態で、VEGF-CはKDR/VEGFR-
２にも結合し、内皮細胞のin vitroの増殖およびマイグレーション、およびin v
ivoモデルでの脈管形成を刺激する（Lymboussaki等、Am. J. Pathol (1998), 15
3(2)：395-403；Witzenbichler等、Am. J. Pathol (1998), 153(2)381-394）。V
EGF-Cのトランスジェニック過剰発現はリンパ管のみの増殖および拡大をもたら
し、血管には影響を与えない。VEGFとは異なり、VEGF-Cの発現は酸素圧低下によ
り誘発されるものではない（Ristimaki等、J. Biol. Chem. (1998)、273(14)、8
413-8418）。
【００１４】 最も最近に発見されたVEGF-Dは、VEGF-Cと構造的に非常に類似している。VEGF
-Dは、少なくとも2種類のVEGFR、VEGFR-3/Flt-4およびKDR/VEGFR-2を結合させ、
活性化させるとの報告がある。これは元来、繊維芽細胞に対するc-fos誘導性分
裂誘発因子（マイトジェン）としてクローンされたものであり、肺および皮膚の
間充織細胞で最も顕著に発現される（Achen等、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A. (1998), 95(2), 548-553および同文献中の引用文献）。
【００１５】 これまでに、VEGF、VEGF-CおよびVEGF-Dは皮膚組織に投与された場合、Miles
アッセイによりin vivoで脈管透過性向上を誘発することが開示されている（PCT
/US97/14696, WO98/07832，Witzenbichler等, supra）。これらのリガンドが発
現する場合の、組織内での脈管過透過性および内皮応答の調整における該リガン
ド生理学的役割および重要性は未確認のままである。
【００１６】 KDR/Flk-1受容体を優先的に使用し、へパリン結合ドメインを有さずに有効な
有糸***性活性を有する、ウィルスによりコードされた新種の脈管内皮成長因子
、VEGF-E (NZ-7 VEGF)が報告されている（Meyer等、EMBO J．(1999)、18(2)、36
3-374、Ogawa等著、J. Biol．Chem.(1998)、２７３(47)、31273-31282）。VEGF-
Eは、哺乳綱のVEGFと２５％の相同性を有し、パラポックスウィルス属Orfウィル
ス（OV)によりコードされている。このパラポックスウィルス属はヒツジ、ヤギ
、更に場合によりヒトに作用し、脈管形成により病巣を形成するものである。VE
GF-Eは、２０ＫＤａ程度のダイマーであり、へパリンに対する塩基性ドメインも
親和性も有さないが、全哺乳属VEGFに存在する特徴的なシステイン結節モチーフ
を有し、VEGF-Aの変形であるへプタン結合性VEGF165に類似する有効性と生物学
的活性を有することが発見された。すなわち、この２種類の因子が組織因子（TF
)の放出、培養された脈管内皮細胞のin vitroでの増殖、化学走性、および新芽
形成、並びにin vivoでの脈管新形成を刺激する。VEGF165と同様に、VEGF-EはVE
GF-2レセプタ−２（KDR)に高親和性を有して結合し、受容体の自己リン酸化反応
と、細胞内の遊離Ｃａ２＋の濃度の二層性の増大を行う。一方VEGF165とは異な
り、VEGF-EはVEGFレセプタ-1（Flt-1)と結合しない。
【００１７】 VEGFおよびVEGFRの他の相同体についての相次ぐ発見、およびリガンドや受容
体のヘテロダイマー化の先例より、上記VEGF相同体の作用は、VEGFリガンドのヘ
テロダイマーの形成および/または受容体のヘテロダイマー化、または未だ発見
されていないVEGFRの結合に関与するものとも考えられる（Witzenbichler等, su
pra)。更に、最近の報告では、ニューロピリン−１(Migdal等、supra）またはVE
GFR-3/Flt-4（Witzenbichler等, supra)、またはKDR/VEGFR-2以外の受容体が脈
管過透過の誘発に関連している可能性も述べられている（Stacker，S. A. Vital
i, A., Domagala, T., Nice, E., およびWilks, A. F., “Angiogenesis and Ca
ncer”Conference, Amer. Assoc. Cancer Res. Jan. 1998, Orlando, FL, Willi
ams, Diabetalogia 40:S118-120(1997))。
【００１８】 Tie-2（TEK)は、重要な脈管形成過程、例えば脈管の分岐、新芽形成、再造形
、成熟および安定に関与する内皮細胞の特異的受容体チロシンキナーゼの、最近
発見されたファミリーメンバーである。Tie-２は、これに対するアゴニストリガ
ンド（例えば受容体の自己リン酸化反応と情報伝達を刺激するAngiopoietin1（
「Ang1」））と、アンタゴニストリガンド（例えばAngiopoietin2（「Ang2」）
）の両方が同定されている最初の哺乳属受容体チロシンキナーゼである。Tie-2
とそのリガンドの発現の停止および形質転換操作により、Tie-2のシグナリング
を空間的および時間的に確実に制御することが、新脈管構造の適切な発達に重要
であることが示されている。現在のモデルでは、Ang1リガンドによるTie-2キナ
ーゼの刺激が、新しい脈管の分岐、新芽形成および成長、並びに脈管の完全な状
態の保持と静止とを促すことに重要な内皮周辺の支持細胞の補充および相互作用
に直接関与し手いることが示されている。Tie-2のAng１による刺激がない場合、
またはAng2によりTie-2の自己リン酸化反応が阻害されている場合（脈管の退行
部分で高レベルで産生されている）、特に成長／生存の刺激がない場合には、脈
管構造と基質接触を喪失し、内皮細胞死が起こる。しかしながら、最近、少なく
とも2個の他のTie-2リガンド（Ang3およびAng4)が報告されており、種々のアゴ
ニストないしアンタゴニスト作用を有するAngiopoietinのヘテロダイマー化能力
と、これによりこれらの活性が変化することが示されているため、状況は更に複
雑である。このため、抗脈管形成療法としてTie-2リガンド-受容体相互作用を標
的とすることはあまり好まれておらず、キナーゼ阻害対策が好ましく行われてい
る。
【００１９】 Tie-2の可溶の細胞外部ドメイン（「ExTek」）は、胸部腫瘍の移植片および肺
転移モデル並びに腫瘍細胞により仲介される目の脈管新形成における腫瘍脈管構
造の形成の中断に作用し得る。アデノウィルスに感染させた齧歯動物において、
７〜１０日で副作用を伴わずに、in vivoでmg/mlレベルのExTek を産生すること
が可能であるとされている。この結果は、通常の健康な動物におけるTie-2シグ
ナリング経路の崩壊は十分に利用可能であることを示している。ExTekへのTie-2
阻害応答はリガンドの隔離および/または全Tie-2を用いた非生産ヘテロダイマー
の産生を行うものと解される。
【００２０】 最近、Tie-2発現の重要なアップレギュレーションが、ヒトの関節滑膜パンヌ
ス（関節軟骨）に発見されたが、これは不適当な新脈管形成の場合の作用と一致
している。この発見により、Tie-2がリュウマチ性関節炎の進行にある役割を果
たしていることがわかった。Tie-2の構成的活性形状を得るための点変異が、ヒ
トの静脈奇形疾患に伴い同定された。しかるに、Tie-2インヒビターはこの様な
疾患の処置や、不適当な脈管新形成の他の状況に有効に用いられる。 ［非受容体チロシンキナーゼ］ 非受容体チロシンキナーゼは、細胞外及び膜貫通配列を有さない細胞酵素の総
称である。現在、１１のサブファミリ−（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａ
ｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫ）を
含む、２４種類以上の非受容体チロシンキナーゼが同定されている。非受容体チ
ロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは、最多種類のＰＴＫから成り、Ｓｒｃ
、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋを含む
。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍発生源(oncogenesis）に結合し、免疫応答
を行う。非受容体チロシンキナーゼの更なる詳細については、Bolen、1993、Onc
ogene 8:2025-2031に記載されているので参照されたい。
【００２１】 ＲＴＫまたは非受容体チロシンキナーゼのいずれかの多数種類のチロシンキナ
ーゼが、癌、乾癬、及び他の過増殖疾患(hyperproliferactive disorder)、過免
疫応答（hyper-immune response）を含む多くの病原性状態に関連する細胞の情
報伝達経路に関与することがわかっている。
【００２２】 ［ＰＴＫを調節するための化合物の開発］ 細胞増殖の制御、調節及び調整、及び異常細胞増殖に関連する疾病及び疾患に
対するＰＴＫの推定的重要性に鑑み、突然変異リガンド（米国特許第No.4966849
号)、可溶性受容体及び抗体（WO出願No.94/10202、Kendall＆Thomas、1994、Pro
c. Natl. Acad. Sci 90:10705-09, Kim等、1993、Nature 362:841-844）、ＲＮ
Ａリガンド（Jellinek等、Biochemistry 33:10450-56; Takano等, 1993, Mol. B
io. Cell 4:358A; Kinsella等、1992、Exp. Cell Res. 199:56-62、Wright等、1
992、J. Cellular Phys. 152:448-57）及びチロシンキナーゼ阻害物質（インヒ
ビター）（WO 94/03427, WO92/21660, WO91/15495, WO94/14808, 米国特許53309
92号、Mariani等、1994、Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35:2268）の使用を含
む種々の方法により、受容体型および非受容体型チロシンキナーゼ「阻害物質」
を同定するための多くの試みがなされている。
【００２３】 更に最近では、チロシンキナーゼ阻害物質として作用する小さい分子を同定す
るための試みが行われている。例えばビス単環式、二環式または複素環式アリー
ル化合物（PCT WO 92/20642）、及びビニレン−アザインドール誘導体（PCT WO
94/14808）が、チロシンキナーゼ阻害物質として一般的に記載されている。スチ
リル化合物（米国特許5217999号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許530
2606号）、特定のキナゾリン誘導体（ヨーロッパ特許出願０５６６２６６Ａ１号
, Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4): 475-478)、セレオインドール及びセ
レン化物（PCT WO 94/03427）、三環式ポリヒドロキシル化合物（PCT WO 92/216
60)及びベンジルホスホン酸化合物（PCT WO 91/15495)が、癌の治療用のチロシ
ンキナーゼ阻害物質として用いられる化合物として記載されている。アニリノシ
ノリン（PCT WO97/34876)およびキナゾリン誘導体化合物（PCT WO97/22596、PCT
WO97/42187)は、脈管形成および脈管過透過の阻害物質として記載されている。
【００２４】 更に、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤として作用する小さい分子を同定す
る試みがなされてきた。特に、ビス（インドリルマレイミド）化合物が、特定の
ＰＫＣセリン／スレオニンキナーゼ異形体（この情報伝達機能により、ＶＥＧＦ
関連疾病における脈管透過性が変化する）を阻害するものとして記載されている
（PCT WO97/40830、PCT WO97/40831）。
【００２５】 ［Plk-1キナーゼインヒビター］ Plk-1は細胞周期の進行の重要な調節因子である。これは有糸***紡錘体装置
の組み立ておよび動的機能に重要な役割を果たすものである。Plk-1toこれに関
連するキナーゼは、他の細胞周期調節因子、例えばサイクリン依存性キナーゼの
活性化および失活にも密接に関連することが明らかにされている。高レベルのPl
k-1発現により、細胞増殖活性が得られる。この活性は多くの器官の悪性腫瘍に
おいて発見されている。Plk-1のインヒビターは、有糸***紡錘体と不適当に活
性化されたサイクリン依存性キナーゼの関連過程を妨害することにより癌細胞の
増殖を阻止するものとして期待されている。 ［Cdc2/サイクリンBキナーゼインヒビター（Cdc２はcdk1とも呼ばれている）］ Cdc2/サイクリンBはサイクリン依存性キナーゼ(cdk）ファミリーに属する他の
セリン／スレオニンキナーゼ酵素である。これらの酵素は細胞周期進行の多工程
間の移行に関連している。癌であることが確認された細胞の無調整の増殖は、こ
れらの細胞中の増大したcdk活性に依存するものと考えられている。癌細胞中で
、Cdc2/サイクリンBキナーゼインヒビターにより増大したcdk活性を阻害すると
、増殖が抑制され、細胞周期の進行の正常な制御が復活する可能性がある。
【００２６】 CDK活性の調整は複雑であり、CDKと調節サブユニットのサイクリンファミリー
メンバーとの会合が要求される（Draetta、Trends in Cell Biology, 3:287-289
(1993),MurrayおよびKirschner著、Nature, 339: 275-280(1989)；Solomon等、M
olecular Biology of the Cell, 3:387-289(1993)）。ＣＤＫサブユニットのリ
ン酸化反応の活性化と失活の双方を行うことにより調整水準が更に向上する（Dr
aetta、Trends in Cell Biology, 3:287-289(1993),MurrayおよびKirschner著、
Nature, 339: 275-280(1989)；Solomon等、Molecular Biology of the Cell, 3:
387-289(1993)；Ducommun等、EMBO Journal, 10:3311-3399(1991); Gautier等著
、Nature 339:626-629(1989); Gould and Nurse, Nature, 342:39-45 (1989); K
rek and Nigg, EMBO Journal, 10:3331-3341(1991)、Solomon等著、Cell, 63:10
13-1024(1990)）。異なるCdc2/サイクリンB複合体の配位活性および失活が細胞
周期の正常な進行に必要である（Pines, Trend in Biochemical Sciences, 18:1
95-197(1993); Sherr, Cell, 73:1059-1065(1993))。G1-SおよびG2-M転移の両方
が異なるCdc2/サイクリンB活性の活性化により調整される。G1において、サイク
リンD/CDK4とサイクリンE/CDK2の2種類がS段階の始まりを調整するものと考えら
れている（Matsushima等、Molecular & Cellular Biology、14:2066-2076(1994)
；OhtsuboおよびRoberts著、Science, 259:1908-1012(1993); Quelle等、Genes
& Development, 7:1559-1571(1993)；Resnitzky等著，Molecular ＆ Cellular
Bilogy, 14:1649-1679(1994))。S段階の進行ではサイクリンＡ／ＣＤＫ２が必要
である(Girard等、Cell, 67:1169-1179(1991); Pagono等、EMBO Journal, 11:96
1-971(1992); Rosenblatt等著、Proceedings of the National Academy of Scie
nce USA, 89：2823-2828(1992)；WalkerおよびMaller共著、Nature, 354:314-
317(1991)；Zindy等、Biochemical & Biophysical Research Communications,
182:1144-1154(1992)。一方、サイクリンＡ／ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）とサイクリ
ンＢ／ｃｄｃ２の活性はメタ相の開始に必要である（Draetta、Trends in Cell
Biology, 3:287-289(1993),MurrayおよびKirschner著、Nature, 339: 275-280(1
989)；Solomon等、Molecular Biology of the Cell, 3:13-27(1992）；Girard等
、Cell, 67:1169-1179(1991); Pagano等著、EMBO Journal, 11:961-971(1992);
); Rosenblatt等著、Proceedings of the National Academy of Science USA,
89：2824-2828(1992)；WalkerおよびMaller共著、Nature, 354:314-317(1991
)；Zindy等、Biochemical & Biophysical Research Communications, 182:1144
-1154(1992)。従って、ＣＤＫ調節の制御を欠くことが過増殖疾患および癌に頻
繁に起こっているということは驚くべきことではない(Pines, Current Opinini
oｎ in Cell Biology, 7:773-780(195); Hunter およびPines, Cell, 79:573-
582(1994))。
【００２７】 病状を調整または維持することに関与するキナーゼのインヒビターは、これら
の疾患における新しい治療に用いられている。この様なキナーゼの例（これによ
り限定はされない）は以下の通りである。
【００２８】 （１）c-Srcの阻害（Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3:401-40
6(1992)；Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5:236-246(1994)、raf（
Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95（１９９４）および癌における
サイクリン依存性キナーゼ（CDK)１、２、４（Pines, Current Opinion in Cell
Biology, 4:144-148(1992);Lee, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-78
0(1995); HunterおよびPines,Cell, 79-573-582(1994)、（２）再狭窄における
ＣＤＫ２またはＰＤＧＦ−Ｒキナーゼの阻害（Buchdunger等著、Proceedings of
the National Academy of Science USA, 92:2258-2262(1995)、（３）アルツハ
イマーにおけるCDK5およびGSKキナーゼの阻害（Hosei等、Joural of Biochemis
try(Tokyo), 117:741-749(1995);Aplin等著、Journal of Neurochemistry, 67:6
99-707(1996)、（４）骨粗鬆症のs-Srcキナーゼの阻害（Tanaka等、Nature, 383
:528-531(1996）、（５）II型糖尿病におけるGSK-3キナーゼの阻害（Borthwick
等、Biocheical & Biophysical Research Communications, 210:738-745(1995)
、（６）炎症におけるｐ３８キナーゼの阻害（Badger等、The Journal of Pharm
acology and Experimental Therapeutics, 279:1453-1461(1996)、（７）脈管形
成に関連する病気におけるVEGF-R 1-3およびTie-1、-2キナーゼの阻害（Shawver
等、Drug Discovery Today、2:50-63(1997)）、（８）ウィルス感染におけるUL9
7キナーゼの阻害（He等、Journal of Virology, 71:405-411(1997))、（９）骨
と血液生成に関する病気におけるCSF-1Rキナーゼの阻害（Myers等、Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters, 7:421-424(1997)、および（１０）自己免疫お
よび移植拒絶におけるLckキナーゼの阻害（Myers等、Bioorganic & Medicinal C
hemistry Letters, 7:421-424(1997)。
【００２９】 更に、特定のキナーゼのインヒビターは、このキナーゼの調整が誤っておらず
、病状を維持するために必須である場合、病気の治療への使用可能性を有する。
このような場合には、キナーゼ活性の阻害が病気の治癒または緩和のいずれかの
作用を示す。例えば多種ウィルス、例えばヒトの乳頭腫ウイルスは細胞周期を乱
し、細胞を細胞周期のS段階に誘導する（Vousden,FASEB Journal, 7:8720879(19
93)）。主なS段階開始活性、例えばCDK2を阻害することによりウイルス感染後に
細胞がＤＮＡ合成を行うことを阻止すると、ウイルスの複製が回避され、ウイル
スのライフサイクルが乱れることがある。この原則が、生体の正常な細胞をサイ
クル特異的化学療法で使用される薬剤の毒性から保護することに用いられる (Stone等著、Cancer Research, 56:3199-3202(1996); Kohn等、Journal of Cell
ular Biochemistry, 54:44-452(1994))。CDK２または４の阻害により、正常細胞
のサイクルに進行することを妨害し、S段階、G2または有糸***で作用する細胞
毒の毒性が制限されるものと考えられる。更にＣＫＤ２／サイクリンＥ活性にも
NF-kB調整が見られる。CDK2活性の阻害は、NF-kB依存性遺伝子の発現、すなわち
ｐ３００共活性化物質(coactivator)との相互作用による調整を刺激する（Perki
ns等、Science, 275:523-527(1997))。NF-kBは炎症性応答に関連する遺伝子を調
節し（例えば造血成長因子、ケモキネシスよび白血球付着分子）（Baeuerleおよ
びHenkel, Annual Review of Immunology, 12:141-179(1994))、細胞内のアポー
トシスシグナルの抑制に関与しているものとされる（BegおよびBaltimore著、Sc
ience, 274:782-784(1996)；Wang等、Science ２７４：784-787（１９９６）；V
an Antwerp等、Science, 274：787-789(1996)）。すなわち、CDK2の阻害は、NF-
kBを含むメカニズムによる、細胞毒薬剤により誘発されたアポートシスを抑制す
ることが可能である。これは、CDK2活性の阻害が、NF-kBの調整が病因における
役割を担っている他の場合にも使用可能であるということを示している。菌類感
染についても他の例を挙げる。アスペルギルス症は免疫不全（Immune-compromis
ed)患者に一般的に見られる感染である（Armstrong, Clinical Infectious Dise
ase, 16:1-7(1993)）。アスペリギルスキナーゼキナーゼ、Cdc2/CDC28またはＮ
ｉｍＡの阻害（Osmani等、EMBO Journal, 10:2669-2679(1991)；Osmani等、Cell
、67:283-291(1991))は、細菌の成長の中断または死をもたらし、感染患者に対
する治療の成果を向上させている。
【００３０】 従って、異常又は不適当な細胞増殖、分化、代謝を制御、調節するために、受
容体及び非受容体チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの活性を
調節することにより情報伝達および細胞増殖を特異的に阻害すために有効な小さ
な化合物を同定することが有効である。特に、脈管形成に重要なチロシンキナー
ゼの機能を特異的に阻害するか、或いは主に浮腫、腹水、滲出液(effusions、ex
udates)および高分子血管外遊出（macromolecular extravasation)およびマトリ
ックス沈着、並びにこれに伴う疾患につながる脈管過透過形成を特異的に阻害す
る、方法および化合物を同定することが有効と考えられる。 [発明の要約] 本発明は、式Ｉの化合物およびこれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３１】
【化３１】
【００３２】 式Ｉにおいて、環Ａが６員芳香環または５もしくは６員の複素芳香環{但し、任
意に、置換または無置換の脂肪族、ハロゲン、置換または無置換の芳香族基、置
換または無置換の複素芳香族基、置換または無置換のシクロアルキル、置換また
は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアラルキル、置換または
無置換のヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、―ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、
−ＯＨ、置換または無置換のアルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）２−ハロアルキ
ル、置換または無置換のアルキルチオエーテル、置換または無置換のアルキルス
ルホキシド、置換または無置換のアルキルスルホン、置換または無置換のアリー
ルチオエーテル、置換または無置換のアリールスルホキシド、置換または無置換
のアリールスルホン、置換または無置換のアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ハ
ロアルキル、置換または無置換の脂肪族エーテル、置換または無置換の芳香族エ
ーテル、カルボキシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルスルホンアミド
、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、置換または無置換のアルキニル、置換
または無置換のアルキルアミド、置換または無置換のアリールアミド、置換また
は無置換のスチリルおよび置換または無置換のアラルキルアミドからなる群より
選択された１以上の基により置換されていてもよい。}を表す。
【００３３】 Ｌは、以下の結合基のうちの一つである。即ち−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）−
；−Ｓ（Ｏ）２；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）
−；−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ２Ｏ−；−ＣＨ２Ｓ−；ＣＨ２（ＮＲ）−；Ｃ
Ｈ（ＮＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ））−；ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；
−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＲ）−；ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；
−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ
）Ｒ）−；ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−
；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ
）−；Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；
−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）
Ｓ（Ｏ）２−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）
−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ
）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−
；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−；−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ
）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−
；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）−；−Ｎ（
Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）Ｏ−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−；−Ｎ（Ｃ（
Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｏまたは−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−{但しＲ
およびＲ'は互いに独立して−Ｈ、アシル基、置換または無置換の脂肪族基、置
換または無置換の芳香族基、置換または無置換の複素芳香環基、または置換また
は無置換のシクロアルキル基を表す。}を表す。
【００３４】 または、Ｌが−ＲｂＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＲｂＮ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）−、−Ｒ ｂ Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）Ｏ−{但しＲｂが、結合するスルホンアミド、ホスフィンア
ミド、ホスホンアミド基と一緒になった場合に環Ａと縮合して５または６員環を
形成するアルキレン基を表す。}を表す。
【００３５】 または、Ｌが以下の構造式
【００３６】
【化３２】
【００３７】 ｛但し、Ｒ８５は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミドと一緒になって５、
６または７員の芳香族環、複素芳香族環、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
｝のうちの一つを表し、 式Ｉにおいて、Ｒ１が、置換の脂肪族基、置換のシクロアルキル、置換のビシ
クロアルキル、置換のシクロアルケニル、任意に置換の芳香族基、任意に置換の
複素芳香族基、任意に置換のヘテロアラルキル、任意に置換のヘテロシクロアル
キル、任意に置換のヘテロビシクロアルキル、任意に置換のアルキルアミド、任
意に置換のアリールアミド、任意に置換の−Ｓ（Ｏ）２−アルキルまたは任意に
置換の−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキルまたは任意に置換
の−Ｃ（Ｏ）−アルキルを表す。
【００３８】 Ｒ１は、1以上の置換基により置換されることができる。好ましくは、Ｒ１は
、置換または無置換の脂肪基、置換または無置換の芳香族基、置換または無置換
の複素芳香族基、置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロア
ラルキル、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシク
ロアルキル、置換または無置換の芳香族エーテル、置換または無置換の脂肪族エ
ーテル、置換または無置換のアルコキシカルボニル、置換または無置換のアルキ
ルカルボニル、置換または無置換のアリールカルボニル、置換または無置換のヘ
テロアリールカルボニル、置換または無置換のアリールオキシカルボニル、−Ｏ
Ｈ、置換または無置換のアミノカルボニル、オキシム、置換または無置換のアザ
ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキソ、アルデヒド、置換または無
置換のアルキルスルホンアミド基、置換または無置換のアリールスルホンアミド
基、置換または無置換のビシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロ
アルキル、シアノ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ウレイド、チオウレイドおよび
−Ｂ−Ｅにより置換される。
【００３９】 Ｂが、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシクロ
アルキル、置換または無置換の芳香族、置換または無置換の複素芳香族、アルキ
レン、アミノアルキル、アルキレンカルボニルまたはアミノアルキルカルボニル
を表す。
【００４０】 Ｅが、置換または無置換のアザシクロアルキル、置換または無置換のアザシク
ロアルキルカルボニル、置換または無置換のアザシクロアルキルスルホニル、置
換または無置換のアザシクロアルキルアルキル、置換または無置換のヘテロアリ
ール、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル、置換または無置換のヘテ
ロアリールスルホニル、置換または無置換のヘテロアラルキル、置換または無置
換のアルキルスルホンアミド、置換または無置換のアリールスルホンアミド、置
換または無置換のビシクロアルキル、置換または無置換のウレイド、置換または
無置換のチオウレイドまたは置換または無置換のアリールを表す。
【００４１】 しかしＲ１が脂肪族基またはシクロアルキル基である場合に、Ｒ１は1以上の
ヒドロキシおよび低級のアルキルエーテルからなる群により選択された置換基に
より置換されていてもいなくともよい。さらにヘテロシクロアルキルが２−フェ
ニル−１，３−ジオキサン−５−イルではなく、および脂肪族基が1以上の脂肪
族基により置換されていてもいなくともよい。
【００４２】 式Ｉにおいて、Ｒ２が、−Ｈ、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置
換のシクロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、置換または無置換の芳香族基
、置換または無置換の複素芳香族基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル
、置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロアラルキル、−Ｎ
Ｒ４Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表す。
【００４３】 式Ｉにおいて、Ｒ３が、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置
換の芳香族基、置換または無置換の複素芳香族基、または置換または無置換のヘ
テロシクロアルキルを表す。
【００４４】 式ＩにおいてＲ４、Ｒ５および窒素原子が合体して３、４、５、６または７員
の、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシ
クロアルキルまたは置換または無置換の複素芳香族基を形成する。
【００４５】 またはＲ４およびＲ５が各々独立して、−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、置換または無置換のアルキル基またはＹ−Ｚを表す。
【００４６】 Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−、−（
ＣＨ２）ｐＳ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−
からなる群より選択された基を表す。
【００４７】 ｐが０から約６の整数を表す。
【００４８】 Ｚが、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置換または
無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換または無置換
のヘテロシクロアルキルを表す。 ｊが０から６の整数を表す。但しＬが、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−また
は−ＮＲＣ（Ｏ）−を表し、Ｒ３がアザシクロアルキルまたはアザヘテロアリー
ルを表す場合にｊが０を表す。さらに、Ｌが−Ｏ−およびＲ３がフェニルを表す
場合にｊは０を表す。
【００４９】 本発明の化合物は、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼの阻害剤とし
て有用である。過増殖、特に癌や脈管新形成の過程で重要なチロシンキナーゼの
阻害剤として極めて重要である。例えば、これらの化合物の特定種は、ＤＫＲ、
Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ-Ｍｅｔ、ＴＩＥ−２、ＩＧＦ−１−Ｒ
等の受容体キナーゼの阻害剤（インヒビター）である。これらの特定の化合物は
血管由来（脈管形成性）であるため、脈管形成が重要とされる病状の進行を阻害
するための重要な物質である。本発明のうちの特定の化合物は、ＰＫＣ、ｅｒｋ
、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰキナーゼキナーゼ、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ
、ｃｄｋ、Ｐｌｋ−１またはＲａｆ−１等のセリン／スレオニンキナーゼの阻害
剤として有効である。これらの化合物は癌、および過増殖疾患の処置に有用であ
る。更に、所定の化合物は非受容体型キナーゼ、例えばＳｒｃ（例えばＩｃｋ、
ｂｌｋおよびＩｙｎ）、Ｔｅｃ、Ｃｓｋ、Ｊａｋ、Ｍａｐ、ＮｉｋおよびＳｙｋ
ファミリーの非受容体型キナーゼの有用な阻害剤である。これらの化合物は癌、
過増殖疾患および免疫疾患の処置に有用である。
【００５０】 本発明の所定の化合物は、ＶＥＧＲ関連刺激の存在下に使用される場合、また
はこれと関連使用される場合、抗脈管形成性（特に1種類以上のＶＥＧＦＲ阻害
剤と組合わせ使用される場合）または前脈管形成性の選択的ＴＩＥ−２キナーゼ
阻害剤となる。このように、上記阻害剤を、イスケミア、梗塞、閉塞等を処置す
るための治療上の脈管新形成の促進において、または創傷治癒の促進用に使用す
ることも可能である。
【００５１】 本発明は式Ｉで示される化合物をキナーゼに対して、キナーゼの酵素活性を阻
害するに十分な濃度で投与する、チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキ
ナーゼのキナーゼ活性阻害方法を提供するものである。
【００５２】 更に本発明は、薬学的有効量の上記化合物と、薬学的に受容される担体や賦形
剤法による医薬組成物における、これらの化合物の使用法を含む。この様な医薬
組成物は脈管新形成に助長される疾病における脈管形成の進行を遅らせ、もしく
は停止させるため、または浮腫、溢出、溢出物、腹水もしくは脈管過透過を伴う
他の状態を処置するため、個体に投与される。所定の医薬組成物を個体に投与し
て、ｄｋ、Ｐｌｋ−１、ｅｒｋ等のセリン／スレオニンキナーゼを阻害すること
により癌および過増殖疾患を処置するものである。
【００５３】 [発明の詳細な説明] 式Ｉの化合物の、最初に好ましい置換基の意義を下記に示す。 好ましくは、Ｌが−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ
）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｏ−を表す。 好ましくはＲ３が、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル
、置換または無置換のピリジル、置換または無置換のチエニル、置換または無置
換のベンゾトリアゾール、置換または無置換のテトラヒドロピラニル、置換また
は無置換のテトラヒドロフラニル、置換または無置換のジオキサン、置換または
無置換のジオキソラン、置換または無置換のキノリン、置換または無置換のチア
ゾール、置換または無置換のイソオキサゾール、置換または無置換のシクロペン
タニル、置換または無置換のベンゾフラン、置換または無置換のベンゾチオフェ
ン、置換または無置換のベンズイソオキサゾール、置換または無置換のベンズイ
ソチアゾール、置換または無置換のベンゾチアゾール、置換または無置換のベン
ゾオキサゾール、置換または無置換のベンズイミダゾール、置換または無置換の
ベンゾオキサジアゾール、置換または無置換のベンゾチアジアゾール、置換また
は無置換のイソキノリン、置換または無置換のキノキサリン、置換または無置換
のインドールおよび置換または無置換のピラゾールを表す。または、Ｒ３は、置
換または無置換の脂肪族基または置換または無置換のアルケニル基（但し、Ｌが
−ＳＮ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）
Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＮ（Ｒ'）
−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ'）−を
表す。）を表す。
【００５４】 １の態様では、Ｒ３は置換または無置換のフェニルを表す。
【００５５】 Ｒ３は、1以上の置換基により置換されることができる。Ｒ３に好ましい置換
基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ ２ ＣＨ３、ＣＦ３、t−ブチル、ピリジル、置換または無置換のオキサゾリル、
置換または無置換のベンジル、置換または無置換のベンゼンスルホニル、置換ま
たは無置換のフェノキシ、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のア
ミノ、カルボキシル、置換または無置換のテトラゾリル、スチリル、−Ｓ（置換
または無置換のアリール）、−Ｓ−（置換または無置換のヘテロアリール）、置
換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、
アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃである。
【００５６】 Ｒｆ、Ｒｇおよび窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換また
は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル
または置換または無置換の複素芳香族基を表す。
【００５７】 または、ＲｆおよびＲｇが、互いに独立して、置換または無置換の脂肪族基あ
るいは置換または無置換の芳香族基を表す。
【００５８】 Ｒｃが水素、または置換または無置換のアルキルあるいは置換または無置換の
アリール、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキ
ル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨを表す。
【００５９】 ｔが０から約６の整数を表す。
【００６０】 Ｗが結合または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ ｋ −を表す。
【００６１】 Ｒｋが−Ｈまたはアルキルを表す。
【００６２】 Ｒｄ、Ｒｅおよび窒素原子が、合体して３、４、５、６または７員の置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルあるいは置換または無置換のヘテロビシクロ基
を形成する。
【００６３】 またはＲｄおよびＲｃが互いに独立して、−Ｈ、アルキル、アルカノイルまた
は−Ｋ−Ｄを表す。
【００６４】 Ｋが−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）２−また
は直接結合を表す。
【００６５】 Ｄが、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置
換または無置換のアラルキル、置換または無置換の複素芳香族基、置換または無
置換のヘテロアラルキル、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置
換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換のア
ミノアルキル、置換または無置換のアミノシクロアルキル、ＣＯＯＲｉあるいは
置換または無置換のアルキルを表す。
【００６６】 Ｒｉが置換または無置換の脂肪族基あるいは置換または無置換の芳香族基を表
す。
【００６７】 Ｒ３にさらに好ましい置換基は、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、ＯＣ
Ｆ３、ＣＨ３およびＣＦ３である。
【００６８】 好ましくは、環Ａは置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチ
ル、置換または無置換のピリジル、または置換または無置換のインドールを表す
。１の態様では、環Ａは、置換または無置換のフェニルを表す。
【００６９】 環Ａは、1以上の置換基により置換されることができる。環Ａに好ましい置換
基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ ２ ＣＨ３、ＣＦ３、t−ブチル、ピリジル、置換または無置換のオキサゾリル、
置換または無置換のベンジル、置換または無置換のベンゼンスルホニル、置換ま
たは無置換のフェノキシ、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のア
ミノ、カルボキシル、置換または無置換のテトラゾリル、スチリル、−Ｓ（置換
または無置換のアリール）、−Ｓ−（置換または無置換のヘテロアリール）、置
換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、
アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃである。Ｒｆ、Ｒ ｇ およびＲｃは上で定義されている。
【００７０】 環Ａは更に好ましくはＦ、Ｃｌおよびニトロにより置換されている。
【００７１】 Ｒ２は好ましくは水素を表す。
【００７２】 １の態様において、Ｒ１は式
【００７３】
【化３３】 で表される。ｍは０から約３の整数を表す。
【００７４】 他の態様において、Ｒ１は式
【００７５】
【化３４】 で表される。ｍ、ｔは上で定義されている。Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体し
て３、４、５、６または７員の、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置
換または無置換の複素芳香族基あるいは置換または無置換のヘテロビシクロアル
キル基を表す。またはＲ８およびＲ９が、互いに独立して、−Ｈ、アザビシクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ２を表す。 Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択された基を表す。ｑが、０から６の整数を表す。
【００７６】 Ｚ２が、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置換また
は無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換または無置
換のヘテロシクロアルキルを表す。
【００７７】 他の態様では、Ｒ１が式
【００７８】
【化３５】 で表される。ｍ、ｔ、Ｒ８およびＲ９は上で定義されている。ｓが整数０から６
を表す。ｑが整数０から約６を表す。Ｒ７７が−ＯＲ７８または−ＮＲ７９Ｒ８ ０ を表す。Ｒ７８が−Ｈまたは置換または無置換の脂肪族基を表す。Ｒ７９、Ｒ ８０ および窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換または無置換
のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、または置換
のヘテロビシクロアルキル基を表す。Ｒ７９およびＲ８０が互いに独立して−Ｈ
、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは−Ｙ３−Ｚ３を表す。Ｙ ３ が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ
Ｏ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−（
ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２−
からなる群より選択された基を表す。Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキ
ル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換のアリール、置換または無置
換のヘテロアリールまたは置換または無置換のヘテロシクロアルキルを表す。
【００７９】 他の態様では、Ｒ１は式
【００８０】
【化３６】 で表される。ｖが１から約３を表し、Ｒ１０が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ２を表す。Ｙ２およびＺ２は前に定義されて
いる。
【００８１】 他の態様では、Ｒ１は式
【００８２】
【化３７】 で表される。ｍおよびＲ１０は前に定義されている。Ｒ１１は独立して、水素、
ヒドロキシ、オキソ、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換の芳香族
基、置換または無置換の複素芳香族基、置換または無置換のアルコキシカルボニ
ル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボ
ニル、置換または無置換のアルキルカルボニル、置換または無置換のアリールカ
ルボニル、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル、置換または無置換の
アミノアルキルおよび置換または無置換のアラルキル基{但し、窒素原子に隣接
する炭素原子はヒドロキシ基によって置換されていない}からなる群より選択さ
れた1以上の置換基を表す。
【００８３】 他の態様では、Ｒ１は式
【００８４】
【化３８】 で表される。Ｒ１０は前に定義された。
【００８５】 他の態様では、Ｒ１は式
【００８６】
【化３９】 で表される。ｒが１から約６の整数を表す。Ｒ８とＲ９は前に定義されている。
【００８７】 他の態様では、Ｒ１は式
【００８８】
【化４０】 で表される。Ｒ８、Ｒ９およびｔは前に定義されている。ｗは０から約４の整数
を表す。ｕは０または１を表す。Ｒ１２は水素または置換または無置換のアルキ
ル基を表す。
【００８９】 他の態様では、Ｒ１は式
【００９０】
【化４１】 で表される。ｗ、ｔ、Ｒ１０、Ｒ１２は前に定義されている。
【００９１】 他の態様では、Ｒ１がＩ（ｇ）またはＩ（Ｈ）である場合に、Ｒ８、Ｒ９およ
び窒素原子が合体して式
【００９２】
【化４２】 のヘテロシクロアルキルを形成する。 ｕは前に定義されている。Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、
Ｒ１９およびＲ２０が互いに独立して低級アルキルまたは水素を表す。または少
なくともＲ１３およびＲ１４；Ｒ１５およびＲ１６；Ｒ１７およびＲ１８；また
はＲ１９およびＲ２０の置換基のうち少なくとも一つの組が合体して酸素原子を
表す。または少なくともＲ１３およびＲ１５のうち１つがシアノ、ＣＯＮＨＲ２ １ 、ＣＯＯＲ２１、ＣＨ２ＯＲ２１またはＣＨ２ＮＲ２１（Ｒ２２）を表す。Ｒ ２１ 、Ｒ２２および窒素原子が合体して、３、４、５、６または７員の、置換ま
たは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、
あるいは置換のヘテロビシクロアルキル基を形成する。またはＲ２１およびＲ２ ２ が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは
Ｙ３−Ｚ３を表す。Ｙ３とＺ３は前に定義されている。Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＲ２３）またはＮＲ２３を表す。Ｒ ２３ が−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール、置換
または無置換のアラルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４または−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ２４を表す。Ｒ２４が水素、置換または無置換のアルキル、置換また
は無置換のアリールまたは置換または無置換のアラルキルを表す。
【００９３】 他の態様では、Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して式
【００９４】
【化４３】 のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００９５】 ｔ、Ｒ２１およびＲ２２は前に定義されている。Ｒ２５およびＲ２６が互いに
独立して水素または低級アルキルを表す。またはＲ２５およびＲ２６が合体して
酸素原子を表す。ｉは１から約６の整数を表す。
【００９６】 他の態様では、Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して式
【００９７】
【化４４】 のヘテロシクロアルキルを形成する。ｉは前に定義されている。Ｒ２７がＣＨ２ ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２８またはＣＯＯＲ２４を表す。Ｒ２４およびＲ２８ は前に定義されている。
【００９８】 他の態様では、Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して式
【００９９】
【化４５】 の複素芳香族基を形成している。Ｒ２９が置換または無置換のアルキル、置換ま
たは無置換のアリールまたは置換または無置換のアラルキル、カルボン酸、シア
ノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２またはＣ（Ｏ）
ＮＲ２１Ｒ２２を表す。Ｒ３０が、置換または無置換のアルキル、置換または無
置換のアリール、置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロシ
クロアルキル、またはヘテロシクロアリールを表す。Ｒ２１およびＲ２２は前に
定義されている。
【０１００】 他の態様では、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも1つが、Ｙ３−Ｄを表し、但
しＤが式
【０１０１】
【化４６】 で表される。Ｙ３は前に定義されている。ｘは０、１または２を表す。Ｔが−Ｏ
−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ ２４ ）または−Ｎ（Ｒ２４）を表す。Ｒ２４は前に定義されている。
【０１０２】 他の態様では、Ｒ８とＲ９のうち少なくとも1つが式Ｙ３−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３
２ を表す。Ｙ３は前に定義されている。Ｒ３１およびＲ３２が互いに独立して置換
または無置換のカルボキシアルキル、置換または無置換のアルコキシカルボニル
アルキル、置換または無置換のヒドロキシアルキル、置換または無置換のアルキ
ルスルホニル、置換または無置換のアルキルカルボニルまたは置換または無置換
のシアノアルキルを表す。またはＲ３１、Ｒ３２および窒素原子が合体して、５
または６員の、ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換の複素芳香族基また
は置換または無置換のヘテロビシクロアルキルを形成する。
【０１０３】 他の態様では、Ｒ１がＩ（ｅ）である場合に、Ｚ２が、式Ｎ（Ｒ３５）Ｒ３６ を表す。Ｒ３５およびＲ３６が互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、シア
ノ、アルキルカルボニルまたはアラルキルを表す。
【０１０４】 他の態様では、Ｒ１がＩ（ｅ）である場合に、Ｚ２が式
【０１０５】
【化４７】 で表される。Ｘ１の各々が独立して、ＣＨまたはＮを表す。Ｒ３７が水素、シア
ノまたは置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアルコキシカルボニ
ル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または無置換のヒドロキシア
ルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、置換または無置換のアルキルカ
ルボニルまたは置換または無置換のアラルキル基を表す。
【０１０６】 他の態様では、Ｒ１がＩ（ｅ）を表す場合に、Ｚ２が式
【０１０７】
【化４８】 で表される。ｇは０から約３の整数を表す。Ｔは前に定義されている。Ｒ３７が
水素、シアノまたは置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアルコキ
シカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または無置換のヒ
ドロキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、置換または無置換の
アルキルカルボニルまたは置換または無置換のアラルキル基を表す。
【０１０８】 他の態様では、Ｒ１がＩ（ｅ）を表す場合に、Ｚ２が式
【０１０９】
【化４９】 で表される。ｇおよびＲ３７は前で定義され、無置換のアラルキル基を表す。
【０１１０】 他の態様では、Ｒ１がＩ（ｅ）を表す場合に、Ｚ２が式
【０１１１】
【化５０】 で表される。Ｔ、ｇおよびＲ３７は前に定義されている。
【０１１２】 他の態様では、Ｒ１がＩ（ｅ）を表す場合に、Ｚ２が式
【０１１３】
【化５１】 で表される。Ｒ３７は前に定義されている。Ｒ３８が、水素、置換または無置換
のアルキル、置換または無置換のアルコキシカルボニル、置換または無置換のア
ルコキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、ペルハロアルキル、
置換または無置換のアルケニル、置換または無置換のアルキルカルボニルまたは
、置換または無置換のアラルキルを表す。
【０１１４】 他の態様では、Ｒ１が式
【０１１５】
【化５２】 で表される。ｕは前に定義されている。Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４ ３ 、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６が互いに独立してメチルまたは水素を表すか；
または Ｒ３９およびＲ４０；Ｒ４１およびＲ４２；Ｒ４３およびＲ４４；またはＲ４５ およびＲ４６の置換基のうち少なくとも1組が合体して酸素を表す。Ｒ４７が−
Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ２を表す。Ｙ ２ およびＺ２は前に定義されている。または、Ｒ４７が式
【０１１６】
【化５３】 で表される。ｙが０または１を表し、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２ 、Ｒ５３、Ｒ５４およびＲ５５が互いに独立してメチルまたは水素を表す。また
はＲ４８およびＲ４９；Ｒ５０およびＲ５１；Ｒ５２およびＲ５３；またはＲ５ ４ およびＲ５５の置換基のうち少なくとも1組が合体して酸素を表す。Ｒ５６が
−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表す。
Ｙ３およびＺ３は上に定義されている。
【０１１７】 他の態様では、Ｒ１が式
【０１１８】
【化５４】 で表される。ｅ、ｆ、ｈ、ｕおよびｙが独立して０または１を表す。Ｒ５７、Ｒ ５８ 、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５およびＲ６６ が互いに独立してメチルまたは水素を表す。またはＲ５７およびＲ５８；Ｒ５９ およびＲ６０；Ｒ６１およびＲ６２；またはＲ６３およびＲ６４の置換基のうち
少なくとも1組が合体して酸素を表す。Ｒ６７が−Ｈ、アザビシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ２を表す。Ｙ２およびＺ２は上に定義され
ている。または、Ｒ６７が式
【０１１９】
【化５５】 で表される。ｄが０または１を表し、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２ 、Ｒ７３、Ｒ７４およびＲ７５が互いに独立して低級アルキルまたは水素を表す
か；または Ｒ６８およびＲ６９；Ｒ７０およびＲ７１；Ｒ７２およびＲ７３；またはＲ７４ およびＲ７５の置換基のうち少なくとも1組が合体して酸素を表す。Ｒ７６が−
Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表す。Ｙ ３ およびＺ３は上に定義されている。
【０１２０】 ここで使用される芳香族基は炭素環系（例えばベンジルおよびシンナミル）お
よび縮環多環式芳香環系（例えばナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチル）を含む。芳香族基はここではアリール基としても参照される。
【０１２１】 ここで使用される複素芳香族基は、ヘテロアリール環系（例えばチエニル、ピ
リジル、ピラゾール、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、
インダゾリル、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピ
リミジン、ピラジン、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、テトラ
ゾール、またはオキサジアゾール）および炭素芳香族環、炭素非芳香族環、また
はヘテロアリール環が１以上の他のヘテロアリール環と縮合しているヘテロアリ
ール環系（例えば、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾール、インドール、
テトラヒドロインドール、アザインドール、インダゾール、キノリン、イミダゾ
ピリジン、プリン、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン、ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリ
ミジン）およびこれらのＮ−オキシドを含む。
【０１２２】 ここで使用されるアラルキル基は、１から約６個の炭素原子を持つ脂肪族基に
よって化合物と結合する芳香族置換基である。
【０１２３】 ここで使用されるへテロアラルキル基は、１から約６個の炭素原子を持つ脂肪
族基によって化合物と結合する複素芳香族置換基である。
【０１２４】 ここで使用されるヘテロシクロアルキル基は、３から８個の原子を有する非芳
香族環系であり、少なくとも１個の複素原子、たとえば窒素、酸素、または硫黄
を含む。
【０１２５】 ここで使用されるアシル基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−
Ｃ（Ｏ）Ｒｘ（但し、ＲｘおよびＲｚは各々独立して、−Ｈ、置換または無置換
の脂肪族基または置換または無置換の芳香族基を表す。）である。
【０１２６】 ここで使用される脂肪族基は、直鎖、分枝または環状のＣ１〜Ｃ８炭化水素で
あり、完全に飽和されているか、１以上の不飽和単位を含んでいる。「低級アル
キル基」とは、１から６個の炭素原子を有する飽和の脂肪族基である。
【０１２７】 式Ｉの化合物は、薬学的に許容される酸の塩として存在していてもよい。本発
明には、そのような塩が含まれる。そのような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩（例えば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセ
ミ混合物を含むこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸のよ
うなアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は当業者に知られた方法で製造す
ることができる。
【０１２８】 酸性置換基を持つ、式Ｉのある化合物は、薬学的に許容可能な塩基との塩とし
て存在していてもよい。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例とし
て、ナトリウム塩、カリウム塩、リジン塩、アルギニン塩が挙げられる。これら
の塩は、当業者に知られた方法で製造することができる。
【０１２９】 式Ｉのある化合物およびこれらの塩は、１以上の結晶の形態で存在してもよく
、本発明は、各々の結晶の形態およびこれらの混合物を含む。
【０１３０】 式Ｉのある化合物とこれらの塩は、溶媒和物、例えば水和物の形態で存在して
いてもよく、本発明は、各々の溶媒和物およびこれらの混合物を含む。
【０１３１】 式Ｉのある化合物は１以上のキラル中心を含んでいてもよく、異なった光学活
性の形態で存在することができる。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を含む場合
、化合物は２つのエナンチオマーの形態で存在しており、本発明はどちらのエナ
ンチオマーも、およびエナンチオマーの混合物、たとえばラセミ混合物も含む。
エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えば結晶化によって分割できるジ
アステレオマー塩の形成、または例えば結晶化、気液または液体クロマトグラフ
ィーにより分割することができるジアステレオマー誘導体または錯体の形成によ
り分割することができる。また、一方のエナンチオマーを、エナンチオマー選択
的試薬により選択的に反応させる、例えば酵素的エステル化により；またはキラ
ルな環境での気液または液体クロマトグラフィー、例えばキラル配位子を結合さ
せたシリカ等のキラル担体、またはキラルな溶媒の存在下で分割することができ
る。望むエナンチオマーが上述の分離操作により他の化学種へ変換された場合、
望むエナンチオマーの形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることが
認識されるであろう。または、特定のエナンチオマーを光学活性試薬、基質、触
媒または溶媒を使用した不斉合成によって、または１のエナンチオマーを他のエ
ナンチオマーへ不斉変換により合成してもよい。
【０１３２】 式Ｉの化合物が１より多いキラル中心を含む場合、ジアステレオ異性体の形態
として存在している。ジアステレオ異性体の組は、当業者に知られた方法によっ
て、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分割することができ、各々
の組の個々のエナンチオマーは上述のようにして分割することができる。本発明
は、式Ｉの化合物の各々のジアステレオ異性体およびこれらの混合物を含む。
【０１３３】 式Ｉのある化合物は、異なった互変異性体の形態として、または異なった幾何
異性体として存在することができ、本発明は式Ｉの化合物の各々の互変異性体、
および／または幾何異性体およびこれらの混合物を含む。
【０１３４】 式Ｉのある化合物は、分離することのできる、異なった、安定な配座の形態で
存在してもよい。ねじれ非対称性は、非対称性の単結合について、例えば立体障
害や、環のひずみにより回転を制限されたことにより、異なった配座異性体の分
離を可能とする。本発明は、式Ｉの化合物の各々の配座異性体およびこれらの混
合物を含む。
【０１３５】 式Ｉのある化合物は、双性イオンの形態として存在してもよく、本発明は式Ｉ
の化合物の双性イオンの形態およびこれらの混合物を含む。
【０１３６】 本発明の好ましい化合物の群は以下の通りである。 cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピロリジノシクロヘキサ−
１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピロリジノシクロヘキサ
−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキサ−
１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ヒドロ
クロリド、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキサ
−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 trans−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 cis−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ジヒドロクロリド、 ５−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−ピロリジニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ジヒドロクロリド、 cis−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
、
【０１３７】 trans−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン、 cis−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル｝
−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−アミン、 trans−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル
｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−アミン、 cis−７−［４−（４−エチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、 trans−７−［４−（４−エチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、 cis−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリス マレアート、 trans−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン トリス マレアート、 cis−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル｝
−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−アミン トリス マレアート、
【０１３８】 trans−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル
｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−アミン トリス マレアート、 cis−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロピル］アミノ｝シク
ロヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン トリマレイン酸塩、 trans−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロピル］アミノ｝シ
クロヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−アミン ジマレイン酸塩、 cis−７−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェノキシ
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ジマレイン
酸、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキシ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ジマレイン酸、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−テトラヒドロ−１Ｈ−１
−ピロリルシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン ジマレイン酸、 cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジノシクロヘキシル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジノシクロヘキシ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸、
７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロペンチル］−５−（４−フェノキシ
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリ−マレ
アート、 trans−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
【０１３９】 trans−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ト
リ−マレアート、 trans−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ト
リ−ヒドロクロリド、 cis−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリ
マレイン酸塩、 cis−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリ
ヒドロクロリド、 trans−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−アミン トリマレアート、 cis−ベンジルＮ−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−
メトキシフェニル）カルバマート トリマレアート、 trans−ベンジルＮ−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝２−
メトキシフェニル）カルバメート トリマレアート、 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メト
キシフェニル）ベンズアミド、 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メト
キシフェニル）ベンズアミド トリマレアート、 cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メトキ
シフェニル−３−フェニルプロパンアミド、
【０１４０】 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メト
キシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド、 cis−Ｎ１−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル−２−メトキシフ
ェニル）−３−フェニルプロパンアミド トリマレイン酸塩、 trans−Ｎ１−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル−２−メトキシ
フェニル）−３−フェニルプロパンアミド トリ マレアート、 cis−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６−
［（３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル トリ−マレアート、 trans−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６
−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル トリ−マレアート、 cis−２−アミノ−６−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノ
キシ）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 trans−２−アミノ−６−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェ
ノキシ）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 cis−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６−
［（４−メチルフェニル）スルファニル］ベンゾニトリル トリ−マレアート、
trans−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６
−［（４−メチルフェニル）スルファニル］ベンゾニトリル トリ−マレアート
、
【０１４１】 cis−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６−
（２−ピリジルスルファニル）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 trans−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６
−（２−ピリジルスルファニル）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 cis−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
アミン トリ−マレアート、 trans−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−アミン トリ−マレアート、 cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フルオ
ロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ−マレアート
、 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ−マレアー
ト、 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−４−フルオ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−２，３−ジ
クロロ−１−ベンゼンスルホンアミド、
【０１４２】 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（１−ホルミル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−４−フルオ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−１−［（１−メチル−１Ｈ−４−イミダゾリル
）スルホニル］−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）］−２−フルオロフェニル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンア
ミド ジマレアート、 Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−４−イミダ
ゾリル）スルホニル］−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾ
リル）カルボニル］−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホン
アミド、 Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ピリジルカルボニル）−４−ピペ
リジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）｝−２−フルオ
ロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−４−（４−アミノ−７−｛４−［１−（１−メチルピペリド−４−イル）
ピペリジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）｝−２−フ
ルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ−マレアー
ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゼンスルホンアミ
ド トリマレアート、
【０１４３】 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド ベンゼンスル
ホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル−２−フルオロ
フェニル）−２，５−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアー
ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマ
レアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド
トリマレアート、
【０１４４】 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，３，４−トリフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、
cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，４，６−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，６−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−クロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、
cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ジマレアート、
cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド ジマレアート、
【０１４５】 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミ
ド トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−ヨード−１−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−クロロ−４−シアノ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、
【０１４６】 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，３，４−トリフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３，４−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−４−ブロモ−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−５−ブロモ−２−チオフェンスルホンアミド トリマレアート
、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，４−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，３，４−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド ト
リマレアート、
【０１４７】 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド
トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，５−ジクロロ−１−チオフェンスルホンアミド トリマレ
アート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール）−４−
スルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（７−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−ス
ルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（５−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−ス
ルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（５−クロロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−ス
ルホンアミド トリマレアート、
【０１４８】 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３−クロロ−２−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−ブロモ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、
cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，５−ジブロモ−３，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホ
ンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド トリマレアー
ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアー
ト、
【０１４９】 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，４，６−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，６−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−クロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ジマレアート
、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンア
ミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−ヨード−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、
【０１５０】 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−クロロ−４−シアノ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３，４−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマ
レアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−４−ブロモ−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−５−ブロモ−２−チオフェンスルホンアミド トリマレアー
ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，４−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、
【０１５１】 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，３，４−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
トリマレアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，５−ジクロロ−１−チオフェンスルホンアミド トリマ
レアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール）−４
−スルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（７−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−
スルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（５−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−
スルホンアミド トリマレアート、
【０１５２】 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（５−クロロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−
スルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３−クロロ−２−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−ブロモ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，５−ジブロモ−３，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスル
ホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド トリマレア
ート。
【０１５３】 これらの化合物は、脈管新形成に拮抗的に作用する性質（抗脈管新形成特性）
を有する。この高脈管新形成特性は、少なくとも部分的には、脈管形成過程に必
須のタンパク質チロシンキナーゼの阻害によるものである。このため、これらの
化合物は、関節炎、粥状硬化症、再狭窄、乾癬、血管腫、心筋脈管新形成、冠状
および脳副行索、虚血肢脈管新形成、虚血／再灌流損傷、創傷癒合、消化性潰瘍
ヘリコバクター関連疾病、ウイルス誘発脈管新形成疾患、骨折、Crow-Fukase症
候群（POEMS)、子かん前症、機能性子宮出血、ねこひっかき熱病、ルベオーシス
、新性緑内障、網膜症、例えば糖尿病網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症
の病状に対する活性物質として使用される。更に、本発明の化合物のうちの数種
類は、塊状腫瘍、悪性腹水、von Hippel Lindau病、造血癌および過増殖疾患、
例えば甲状腺過形成（Grave病）、および嚢胞(種）（例えば多嚢胞卵巣症候群（
スタイン−リーヴェンサール症候群）の卵巣支質特性の血管過多）および多嚢胞
腎臓病に対する活性物質としても用いられる。なぜなら、これらの疾患は成長及
び／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
【０１５４】 更に、これらの化合物の数種類は、熱傷、慢性肺病、発作、ポリープ、過敏症
、慢性およびアレルギー性炎症、遅延型過敏症、卵巣過刺激性症候群、脳腫瘍に
伴う脳水腫、高山病、外傷、低酸素に誘発された大脳および肺水腫、眼球および
中心網膜斑（黄斑）の水腫、腹水、糸球体腎炎、および他の、脈管過透過、滲出
液、タンパク質溢出または水腫により誘発される病気に対する有効な薬剤として
使用される。これらの化合物は、タンパク質溢出によりフィブリンおよび細胞外
基質の沈着、支質増殖促進（例えば、ケロイド、線維症、硬変症および手根管症
候群）が起こる疾病の治療にも有効に使用され得る。VEGR産生が増大すると、炎
症性過程、例えば単球漸増および活性化が起こる。本発明の化合物は、炎症性疾
患、例えば炎症性腸疾患（IBD)およびクローン病の処置に対しても有用である。
【０１５５】 ＶＥＧＦは、脈管過透過および浮腫形成に直接作用するとして知られる唯一の
脈管形成促成因子であるため独特である。確かに、多くの他の増殖因子の発現ま
たは投与と関連している脈管過透過および浮腫形成は、VEGF産生により調節され
ているように見える。炎症性サイトカインはVEGF産生を刺激する。低酸素症は、
多組織におけるVEGFの顕著なアップレギュレーションを行うため、梗塞、閉鎖、
イスケミア、貧血、循環系障害に関連する状況が、通常はVEGF/VPF仲介による応
答を引き起こす。脈管過透過は、浮腫、内皮細胞を経た物質交代の可変、高分子
管外遊出（主に血管外遊出により併発）を伴い、過剰マトリックス沈積、異常ス
トロマ増殖、線維増多等を引き起こす。すなわち、ＨＥＧＦ仲介による過透過性
は、これらの病因特徴を有する疾患に顕著な貢献を果たすものである。
【０１５６】 胚盤胞着床、胎盤発達、胚形成歯脈管形成に依存するため、本発明の特定の化
合物は避妊薬および抗繁殖剤として有用である。
【０１５７】 上述の各疾患は、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２及び／又はＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ
−１および／またはＴＩＥ−２チロシンキナーゼの関与するプロテインチロシン
キナーゼの作用によりかなりの程度まで調節される。これらのチロシンキナーゼ
の作用を阻害することにより、各病状における脈管形成成分または脈管過透過成
分が大幅に低減されるために、上記の疾患の進行が阻害される。本発明の化合物
の作用により、その特異的チロシンキナーゼ選択性により、選択性の低いチロシ
ンキナーゼ阻害物質を用いた場合に起こると考えられる副作用を最小限に抑える
ことができる。本発明の化合物には、ＦＧＥＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔおよび
ＩＧＦ−１−Ｒの有効なインヒビターとなるものもある。これらの受容体キナー
ゼを阻害すると病気の進行が妨げられるため、これらのキナーゼは直接又は間接
的に種々の疾患における脈管形成および過増殖応答を可能としている。
【０１５８】 本発明の化合物は、プロテインキナーゼに対して阻害活性を有する。すなわち
、これらの化合物は、プロテインキナーゼによる情報伝達を調整する。本発明の
化合物は、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼの群のプロテインキナー
ゼを阻害する。特に、これらの化合物はＫＤＲ／ＦＬＫ−１／ＶＥＧＦＲ−２チ
ロシンキナーゼの活性を選択的に阻害する。本発明において、特定の化合物が他
のチロシンキナーゼ、例えばＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１、Ｔｉｅ−２、ＦＧＦ
Ｒ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｓｒｃ−サブファミリーキナーゼ
、例えばＬｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、ｙｅｓ等の作用も阻害する。また、本発明の
化合物には、細胞の増殖と細胞周期の進行に重要な役割を果たすＰＫＣ、ＭＡＰ
キナーゼ、ｅｒｋ、ＣＤＫ、Ｐｌｋ−１またはＲａｆ−１等のセリン／スレオニ
ンキナーゼを大幅に阻害する。特定のプロテインキナーゼに対する本発明の化合
物の有効性および特異性はしばしば変更可能であり、化合物の置換基（例えばＲ １ 、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、および環１）の性質、数及び配置、および配座の制限を変
更することにより最適化される。更に、特定の化合物の代謝産物が顕著なプロテ
インキナーゼ阻害作用を有することも考えられる。
【０１５９】 本発明の化合物は、必要に際して個体に投与されると、同個体の脈管過透過及
び浮腫の形成も阻害される。この様な化合物は、脈管過透過や浮腫形成の過程に
関与するKDRチロシンキナーゼの活性を阻害することにより作用するものと考え
られている。KDRチロシンキナーゼはFLK-1チロシンキナーゼ、NYKチロシンキナ
ーゼまたはVEGFR-2チロシンキナーゼとも呼ばれる。脈管内皮細胞成長因子（Ｖ
ＥＧＦ）または他の活性化リガンド（例えばVEGF-C、VEGF-DまたはVEGF-EHIV Ta
tタンパク質）が脈管内皮細胞の表面に存在するKDRチロシンキナーゼに結合する
と、ＫＤＲチロシンキナーゼが活性化する。KDRチロシンキナーゼの活性化に次
ぎ、血管の過透過が起こり、流体が、血流から血管中を通過して介在する空間へ
と移動し、浮腫領域が形成される。血管外遊出もしばしばこの応答を伴う。同様
に、過度の脈管過透過は、重要な組織及び器官（例えば肺や腎臓）における内皮
を介する正常な分子の交換を乱すため、高分子の溢出および沈積を生じせしめる
。これに次ぐ脈管形成工程を機能化すると考えられているKDR刺激に対するこの
鋭い反応に次ぎ、長時間のＫＤＲチロシンキナーゼ刺激により、脈管内皮細胞の
増殖および化学走化性が生起するとともに、新脈管の形成が行われる。活性化リ
ガンドの製造阻止、活性化リガンドのＫＤＲチロシンキナーゼへの結合阻止、受
容体の二量体化とリン酸化反応の阻止、ＫＤＲチロシンキナーゼの酵素活性の阻
害（酵素のリン酸化能を阻害する）、または下流のシグナル化を妨害する他の機
構（D. Mukhopedhyay等、Cancer Res. 58:1278-1284 (1998)および同文献中に引
用された文献）のいずれかによる、ＫＤＲチロシンキナーゼ活性の阻害により、
過透過とこれに伴う血液溢出、これに次ぐ浮腫形成、マトリックス沈着、および
脈管形成応答が阻害ないし最小化され得る。
【０１６０】 本発明の一群の好ましい化合物は、Flt-1チロシンキナーゼ活性（Flt-1チロシ
ンキナーゼは、VEGFR-1とも称する）の顕著な阻害を行わずに、ＫＤＲチロシン
キナーゼ活性を阻害する性質を有するものである。ＫＤＲチロシンキナーゼとFl
t-1チロシンキナーゼの双方が、VEGFがKDRチロシンキナーゼ受容体およびFlt-1
チロシンキナーゼ受容体にそれぞれ結合することで活性化される。本発明におけ
る一定の好ましい化合物は、活性化リガンドにより活性化されたVEGF受容体チロ
シンキナーゼ（KDR)活性を阻害するが、Flt-1（これも特定の活性化リガンドに
活性化された）などの他の受容体チロシンキナーゼの阻害は行わないため、独特
といえる。しかるに、この様な本発明の好ましい化合物は選択的チロシンキナー
ゼ阻害活性を有するものである。
【０１６１】 一実施の形態において、本発明は、患者に治療有効量またはリン酸化活性有効
量の1種類以上の化合物Ｉを投与することを含む、患者におけるタンパク質キナ
ーゼに仲介される状態を処置する方法を提供するものである。
【０１６２】 「タンパク質キナーゼに仲介される状態」とは、病気または他の望ましくない
身体的状態等の医学的状態であり、この形成（発生）又は進行が、少なくとも部
分的に少なくも1種類のタンパク質キナーゼに依存している状態をいう。
【０１６３】 処置すべき患者はいかなる動物でもよく、好ましくは哺乳類、例えば飼育され
た動物または家畜とされる。患者がヒトであるのと更に好ましい。
【０１６４】 治療有効量とは、上述の状態の進行を完全にまたは部分的に阻止するか、この
状態の1種類以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式Ｉの化合物の、また
はこれらの化合物の1種類以上を組み合わせた量を意味する。治療有効量がリン
酸化活性有効量に相当することもある。治療有効量は患者の大きさ、性別、処置
される状態、状態の程度、得ようとする結果により変わるものである。一定の患
者に対する治療有効量は、当業者に公知の方法により決定される。
【０１６５】 本発明の方法は、上記状態のいずれか等、タンパク質キナーゼに仲介される状
態を処理するために有効に使用される。一実施の形態では、タンパク質キナーゼ
に仲介される状態は、望ましくない脈管新形成、浮腫または支質沈着を特徴とす
るものである。例えば、これらの状態は1種類以上の潰瘍、例えばバクテリアま
たは細菌感染により起こされる潰瘍、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸（結腸）炎
である。これら状態は微生物感染、例えばLyme病、セプシス、ヘルペス単純疱疹
による敗血性ショックまたは感染、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス感染、原生
生物感染およびトキソプラスマ症またはパラポックスウイルス感染、脈管新形成
不全、例えばvon Hippel Lindau病、多嚢胞腎臓病、類天疱瘡、パジェット病、
乾癬、並びに生殖に関する状態、例えば子宮内膜症、卵巣過刺激症候群、子かん
前症または機能性子宮出血、並びに線維症および水腫状態、例えばサルコイドー
シス、線維症、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−レ
ンデュ病、慢性閉鎖性肺病、喘息、浮腫による熱傷、外傷、放射、発作、低酸素
症、イスケミア、並びに炎症性／免疫系の状態、全身性狼瘡、慢性炎症、糸球体
症、滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、リュウマチ性関節炎、変形性関節症、
多発性硬化症、移植拒絶によるものも含む。適当なタンパク質キナーゼに仲介さ
れる状態には、更に鎌状赤血球症、骨粗鬆症、大理石骨病、腫瘍誘発性、高カル
シウム血症、および骨転移も含まれる。他のタンパク質キナーゼに仲介される状
態は、例えば眼における状態、例えば眼球および黄斑浮腫、眼における新生血管
形成病、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、ガラス体異常(vitritis)、近視
、視神経乳頭先天的構造欠損、慢性網膜剥離、レーザー使用後の合併症、結膜炎
、シュタルガルト病、イールズ病、網膜症および黄斑退化の処置に有効に使用さ
れる。
【０１６６】 本発明の化合部は心臓血管における症状、例えばアテローム性動脈硬化症、再
狭窄、脈管閉塞、および頸動脈閉塞症の処置にも有効に使用される。
【０１６７】 更に本発明の化合物は、癌に関連する兆候、例えば固化した（塊状、充実性）
腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫、骨原性肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、
神経芽細胞腫、造血悪性疾患（白血病、リンパ腫）、腫瘍誘発胸膜または心膜溢
血、および悪性腹水の治療にも有効に使用される。
【０１６８】 また、本発明の化合物はCrow-Fukase(POEMS)症候群、および糖尿病の症状、例
えば緑内障、糖尿病網膜症および微小血管症の治療にも有効に使用される。
【０１６９】 キナーゼのSrk、Tec、Jak、Map、Csk、NFκBおよびSykファミリーは、免疫機
能の調整に重要な役割を果たす。Ｓｒｃファミリーは現在、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆ
ｇｒ、Ｆｅｓ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｒｋ、Ｆｙｋ、Ｙｅｓ、ＨｃｋおよびＢｌｋ
を含み、ＳｙｋファミリーはＺａｐおよびＳｙｋのみを含むものと考えられてい
る。ＴＥＣファミリーはＴｅｃ、Ｂｔｋ、ＲｌｋおよびＩｔｋを含む。キナーゼ
のＪｕｎｕｓファミリーは多数の受容体により成長因子と前炎症性サイトカイン
シグナルの伝達に関与している。キナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーである
ＢＴＫおよびＩＴＫの役割は免疫学的に未解明な部分が多く、阻害物質によるこ
れらの調節が治療学的に有効であることが判明されると思われる。更に現段階で
はＣｓｋファミリーはＣｓｋとＣｈｋを含むものと理解されている。これらのキ
ナーゼ、ＲＩＰ、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＮＩＫ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ
、Ｊｎｋ、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２は、主要な前炎症性サイトカイン、例え
ばＴＮＦおよびＩＬ−１の情報伝達経路に関係するものである。これらのキナー
ゼのうちの１種類以上を阻害する能力により、式Ｉの化合物は同種移植片の保持
、自己免疫疾患処置、およびセプシス（敗血症）および敗血性ショックの治療に
おける有効な免疫調節剤として機能する。Ｔ細胞、Ｂ細胞、マスト細胞、単核細
胞、および好中球の移行または活性化を調整する上記キナーゼの能力により、こ
れらの化合物は自己免疫病およびセプシスの処置に使用可能である。固化充実組
織についてのホスト対移植片、または骨髄についての移植片ホストのいずれかの
拒絶現象を回避することは、現在入手可能な免疫阻害性薬剤ではその毒性により
限界があり、優れた治療指標を有する有効な薬剤があれば有用である。
【０１７０】 骨吸収を行う破骨細胞でのＳｒｃの主な役割を示すために、遺伝子を標的とす
る実験を行った。式Ｉの化合物は、そのＳｒｃを調整する能力により、骨粗鬆症
、大理石骨病、パジェット病、腫瘍誘発カルシウム過剰血症の治療および骨転移
の治療にも役立つと考えられる。
【０１７１】 多種のプロテインキナーゼが癌原遺伝子であることが示されている。染色体切
断（第５染色体のltkキナーゼ切断点における）、Abl遺伝子の場合と同様のBCR
による転座（フィラデルフィア染色体）、c-KitまたはEGFRのような場合の切断
または突然変異（例えばMet)により、癌原遺伝子から癌遺伝子生成物へと変換す
る調整不全タンパク質（dysregulated proteins)が生成することになる。他の腫
瘍においては、腫瘍形成はオートクラインまたはパラクライリガンド／成長因子
受容体相互作用により誘導される。Srcファミリーキナーゼメンバーは、一般に
下流の情報伝達に関与するため、腫瘍形成に効力を有すると共に、自分自身は過
剰発現または突然変異により腫瘍形成を行う。この様なタンパク質のプロテイン
キナーゼ活性を阻害することにより、病気の進行が阻止される。脈管再狭窄はFG
Fおよび／またはPDGF-促進による平滑筋と内皮細胞増殖に関係している。FGFR、
PDGFR、IGF1-Rおよびc-METのin vivoにおけるリガンド刺激は前脈管形成作用を
有し、脈管形成依存性の疾患を促す。FGFr、PDGFr、c-MetまたはIGF1-Rキナーゼ
活性を単独または組み合わせて阻害することは、この現象を阻害するための有効
な対策である。従って、正常または異常なc-kit、c-met、c-fms、srcファミリー
メンバー、EGFr、erbB2、erbB4、BCR-Abl、PDGFr、FGFr、IGF1-Rおよび他の受容
体またはサイトゾルチロシンキナーゼのキナーゼ活性を阻害する、本発明の式Ｉ
の化合物は、良性または腫瘍性の増殖性病治療に有用とされる。
【０１７２】 多くの病状（例えば塊状一次腫瘍および転移、カポージ肉腫、リュウマチ性喘
息、不適当な眼球の新脈管形成による失明、乾癬、アテローム性動脈硬化）にお
いて、病気の進行は持続性脈管形成に依存する。病気の組織またはこれに伴う炎
症性細胞によりしばしば産生するポリペプチド成長因子、およびこれに対応する
内皮細胞特異性受容体チロシンキナーゼ（例えばKDR/VEGFR-2、Flt-1/VEGFR-1、
Tie-2/TekおよびTie)は、内皮細胞成長、移行、組織化、分化の刺激および必要
な新しい機能的脈管構造の構築に重要な役割を果たす。脈管過透過の調整におけ
るVEGFの「脈管透過因子」活性の結果、VEGFRキナーゼのVEGR刺激も、外傷、熱
傷、イスケミア、糖尿性合併症、子宮内膜症、成人呼吸促進症候群（ARDS)、後
−心肺副血行路関連低血圧症および過透過症による腫瘍腹水、大脳および肺の浮
腫形成、胸膜および心膜溢出、遅延型過敏反応、組織浮腫および器官機能障害、
並びに眼球浮腫とこれに次ぐ緑内障または不適当な新脈管形成による失明に重要
な役割を果たすものと考えられている。VEGFの他に、最近同定されたVEGF-C、VE
GF-DおよびウイルスにコードされたVEGF-EまたはHIV-TatタンパクもVEGRFキナー
ゼの刺激により脈管過透過応答を起こし得る。
【０１７３】 KDR/VEGFR-2および／またはTie-2も、特定割合の造血幹細胞で発現する。この
割合の一定メンバーは元来多能性であり、成長因子の刺激により内皮細胞に分化
し、脈管形成過程に関与するものである。このため、これらは内皮プロゲニター
細胞（Endothelial Progenitor Cell(EPCs))と呼ばれている（J. Clin. Investi
ng. 103:1231-1236(1999))。あるプロゲニターでは、Tie-2が漸増、癒合、調整
、分化の役割を果たしていると考えられている（Blood、4317-4326(1997)）。従
って、内皮細胞特異的キナーゼのキナーゼ活性を阻止することが可能な式Ｉによ
る特定の薬剤は、この様な状態に関与する病気の進行を阻害する。
【０１７４】 Tie-2のアンタゴニストリガンド（Ang2)の脈管の不安定化は、内皮に不安定な
「造形」状態をもたらすものと考えられている。高レベルのVEGFの存在下に、強
固な脈管応答が得られることがあるが、VEGFまたはVEGF関連刺激が存在しない場
合には、明白な脈管の退行と内皮アポトーシスが起こり得る（GenesおよびDevel
.13:1055-1066(1999))。同様の形態で、Tie-2キナーゼインヒビターはVEGFに関
連する刺激があってもなくても前脈管形成または抗脈管形成に作用し得る。従っ
て、Tie-2インヒビターは適合な前脈管形成刺激、例えばVEGFと共に用いられ、
創傷治癒、梗塞およびイスケミア等の状態で治療における脈管新形成を促進する
。
【０１７５】 式Ｉの化合物またはその塩、もしくはこれらを治療上の有効量で含む医薬組成
物は、上述のように良性または腫瘍性の増殖性病および免疫系疾患の治療に用い
られる。これらの病気の例には、自己免疫疾患、例えばリュウマチ性喘息、甲状
腺炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン
病、重傷筋無力症および全身性エリトマトーデス、乾癬、器官移植拒絶（例えば
腎臓拒否、移植片対ホスト病）、良性および腫瘍性増殖性病、ヒトの癌、例えば
肺、乳、胃、膀胱、結腸、膵臓、卵巣、前立腺および直腸の癌、造血細胞種（白
血病、リンパ腫）、および不適当な脈管形成の関連する病気、例えばヒトの、糖
尿病性網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜の新生血管形成、乳児血管腫が挙げ
られる。更にこのような阻害物質はＶＥＧＦ調整による浮腫、腹水、溢出、溢出
物、例えば黄斑浮腫、大脳浮腫、急性胚疾患および成人呼吸促進症候群（ARDS)
の治療に有効と考えられている。
【０１７６】 本発明の化合物も上記の病気の予防にも有効とされる。
【０１７７】 上記各疾患は、VEGF受容体（例えばKDR、Flt-1および／またはTie-2)を含むプ
ロテインチロシンキナーゼ活性によりかなりの程度において調節されると考えら
れる。これらの受容体チロシンキナーゼの活性を阻害することにより、上記疾病
は、その病状における脈管形成成分が厳重に阻害されるため、進行が阻害される
。本発明の化合物の作用は、特定のチロシンキナーゼに対する選択性により、選
択性の低いチロシンキナーゼ阻害物質が使用された場合に起こるとされる副作用
を最低に押さえるものである。
【０１７８】 更に、本発明は薬剤用、特にプロテインキナーゼ活性、例えばチロシンキナー
ゼ活性、セリンキナーゼ活性およびスレオニンキナーゼ活性の阻害剤用の冒頭に
記載した式Ｉの化合物を提供する。更に、本発明はプロテインキナーゼ活性を阻
害するために使用される薬剤の製造に上記式Ｉの化合物を使用する方法を提供す
る。
【０１７９】 本発明では以下の定義を用いる。
【０１８０】 「生理学的に許容される塩」とは、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し
つつ、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、または有機酸、
例えばスルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリシル酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸等との
反応により得られる塩を意味する。
【０１８１】 「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素、例えば炭素原子数１〜６の直鎖状及
び分岐状基または炭素原子数３〜６の環式炭化水素を意味する。
【０１８２】 「アルコキシ」とはＯ−アルキル基であり、この場合の「アルキル」は上記定
義の通りである。
【０１８３】 ［薬学的調整］ 本発明により同定された化合物は、病人に、そのまま、または適する担体また
は賦形剤と混合された医薬組成物として、脈管過透過、浮腫およびこれに伴う疾
患を処置または緩和するための投与量で投与される。本発明の化合物の混合物も
、患者に対し、単純な混合物としてまたは適当に調整された医薬組成物の形態で
投与される。治療有効量とは、不適当な脈管新形成、過増殖疾患の進行、浮腫、
VEGFに関連する過透過および／またはVEGFに関連する低血圧症を阻止または抑制
するために十分とされる1種類以上の化合物の量を意味する。本発明の化合物の
調整及び投与の技術に関しては、「Remington's Pharmaceutical Science」、Ma
ck Publishing Co., Easton, PA, 最新版に記載されている。
【０１８４】 ［投与経路］ 適する投与経路は、例えば、口径、点眼、直腸、粘膜径、局所的もしくは腸へ
の投与、非口径的手段、例えば筋肉、皮下、骨髄注射、更に包膜、（直接）脳室
（intraventricular)、静脈注射、腹膜、鼻、または眼内（intraocular)注射に
よる。
【０１８５】 また、本発明の化合物は、全身的方法よりも局所的に、例えば、デポー製剤ま
たは徐放型により、固化（塊状）腫瘍への直接接種により投与可能である。
【０１８６】 更に、標的薬剤分配系、例えば内皮細胞特異的抗体で覆われたリポソームに薬
剤を施しても良い。
【０１８７】 ［組成／製剤］ 本発明の医薬組成物は公知方法により、例えば公知の混合法、溶解法、粉砕法
、粒状化法、糖衣錠製造法、摩砕法、乳化法、カプセル化法、閉じ込み法、冷凍
乾燥法により製造される。
【０１８８】 本発明において使用される医薬組成物は、薬学的に使用可能な調剤を行うため
に有効成分を効率的に加工するための、薬学的に受容される賦形剤や助剤を含む
１種類以上の担体を用いて公知方法により製剤可能である。適する製剤形は、用
いられる投与経路により選択される。
【０１８９】 接種用には、本発明の薬剤を、水溶液状、好ましくは生理学的に使用可能なバ
ッファ、例えばハンクス溶液、リンガー溶液、もしくは生理食塩水バッファ状に
製剤する。粘膜径投与では、浸透遮断壁に適する浸透剤を製剤に用いる。この様
な浸透剤は従来より公知である。
【０１９０】 口径投与では、有効物質を、薬学的に受容される公知担体と結合させることに
より簡単に製剤可能である。この様な担体により、本発明の化合物を錠剤、ピル
、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などの形状に製
剤することが可能とされ、投与対象の患者に口径により施す。口径使用による薬
学的製剤は、有効成分を固体賦形剤と結合し、得られた混合物を必要に応じて粉
砕し、場合により適する助剤を添加した後にこの粉体混合物を加工し、錠剤や糖
衣錠の核を得ることにより行われる。適する賦形剤の例は、特に充填剤、例えば
糖類（例えばラクトース、スクロース、マニトールまたはソルビトール、セルロ
ース調剤、例えばトウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、イネ澱粉、バレイショ澱粉、
ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロ
リドン（ＰＶＰ）である。必要に応じて、架橋したポリビニルピロリドン、寒天
、アルギン酸またはこれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウム等の崩壊剤を添加
してもよい。
【０１９１】 糖衣錠の核は、適する被覆を有するものである。このため、濃縮糖溶液を用い
てもよく、この溶液は場合に応じてアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリド
ン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラ
ッカー液、及び適する有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。有効成分使用
量の異なる組合わせを表示したりその組合わせに特徴を付与するため、錠剤や糖
衣錠被覆に染料や顔料を添加してもよい。
【０１９２】 口径投与される医薬組成物は、ゼラチン製の差込式（push-fit）カプセル、或
いはゼラチン及び可塑剤（グリセロールまたはソルビトール）から成る封止カプ
セルを含んでもよい。差込式カプセルは、ラクトン等の充填剤、澱粉等の結合剤
、及び／又はタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、及び必要に応
じて安定剤との混合物の形状で有効成分を含有してもよい。ソフトカプセルでは
、有効成分を脂肪、液体状パラフィン、または液体状ポリエチレングリコール等
の適当な液体中に溶解または懸濁することができる。更に、安定剤を添加しても
よい。口径投与におけるあらゆる製剤は、この投与法に適する投与量で行う。
【０１９３】 頬面投与においては、組成物は従来の用法で錠剤または薬用ドロップの形状で
用いられる。
【０１９４】 吸入投与では、本発明の化合物がエアロゾル噴霧液形態で、加圧パックまたは
ネブライザーから簡便に分配される。この場合、適する推進薬、例えばジクロロ
ジフルオロメタン、トリクロロフロオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン
、二酸化炭素または他の適当なガスを用いる。加圧状態のエアロゾルを用いる場
合、投与のための装置は、一定給送量を分配するためにバルブを有する構成とさ
れても良い。吸入器または吹き込み器に使用されるゼラチン等のカプセルまたは
カートリッジは、本発明の化合物と適当な粉体基剤、例えばラクトンまたは澱粉
との粉体状混合物を含有するようにして構成可能である。
【０１９５】 本発明の化合物を、接種、例えば全量を一度に投与するボーラス接種または連
続的点滴等の非口径投与用に製剤してもよい。接種用製剤は、ユニット投与形態
、例えば保存剤を含む、アンプルまたは複数回投与用容器中に調製される。組成
物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液状とされ、懸濁剤
、安定剤及び／又は分散剤等の製剤助剤を含んでも良い。
【０１９６】 非口径投与に用いられる医薬組成物は、水溶性の有効成分の水溶液であっても
よい。更に、有効成分の懸濁液は、適当な接種用油性懸濁液としても調製される
。適する親油性溶媒またはビヒクルの例には、脂肪油、例えばごま油、又は合成
脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソ
ームがある。
【０１９７】 接種用水性懸濁液は、懸濁液の粘度を向上させる物質、例えばナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランを含有しても良い
。
【０１９８】 場合に応じて、上記懸濁液は、化合物の溶解性を向上させるための適当な安定
剤もしくは薬剤を含んでもよく、これにより高濃度の溶液の調製が可能となる。
【０１９９】 また、有効成分を粉体とし、使用前に適するビヒクル、例えば無菌ピロゲン非
含有水とともに調整してもよい。
【０２００】 化合物は直腸を介して投与される組成物、例えば座薬、停留型浣腸剤（例えば
ココアバターや他のグリセリド等の慣用の座薬基剤を含む）として製剤すること
も可能である。
【０２０１】 上述の製剤の他に、化合物はデポー製剤とされてもよい。この長時間作用する
製剤形は埋め込み（例えば皮下埋め込み、筋肉埋め込み、または筋肉注射）によ
り投与可能である。従って、例えば化合物を適当な高分子材料または疎水性材料
（例えば受容可能な油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに製剤し
てもよく、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として調製可能である。
【０２０２】 本発明の疎水性化合物の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤
、水溶性有機ポリマー、及び水層を含む補助溶媒組成物である。この補助溶媒組
成物はＶＰＤ補助溶媒組成物であっても良い。ＶＰＤは３％ｗ／ｖベンジルアル
コール、８％ｗ／ｖ非極性界面活性剤ポリソルベート８０、６５％ｗ／ｖポリエ
チレングリコール３００、および対応の容量の無水エタノールから成る溶液であ
る。ＰＶＤ補助溶媒組成物（ＶＤＰ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１
：１に希釈したＶＰＤから構成される。この補助溶媒組成物は疎水性化合物をよ
く溶解し、全身への投与における毒性が低い。補助溶媒の割合は、この溶解性や
毒性に関する特性を損なわない範囲で、かなりの変更が可能であることは言うま
でもない。更に、補助溶媒組成物の個性ないし性質を変更することもできる。例
えばポリソルベート８０の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を用いてもよく
、ポリエチレングリコールの画分サイズは異なっても良く、更に、ポリエチレン
グリコール、例えばポリビニルピロリドンを他の生体適合重合体に代えてもよく
、また、デキストロースの代わりに他の糖類またはポリサッカライドを用いても
よい。
【０２０３】 更に、疎水性医薬化合物用の他の分配組成物を用いてもよい。リポソーム及び
乳濁液が、疎水性薬剤の分配用ビヒクルまたは担体として用いられることはよく
知られている。特定の有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドも、毒性が比較的
高いという代償を厭わなければ使用可能である。また、本発明の化合物は、除放
剤組成物、例えば治療薬を含んだ固体疎水性重合体の半透過性母剤を用いても分
配可能である。種々の除放材料が得られており、当業者に公知である。除放カプ
セルは、その化学的性質に応じ、化合物を数週間から１００日以上にわたり放出
する。治療薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化に係
る付加的な対策を用いてもよい。
【０２０４】 医薬組成物は、適当な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含んでも良い。
この様な担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々
の糖類、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリエチレングリコール等の重
合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２０５】 本発明における多くのプロテインキナーゼ調節化合物は、薬学的に受容される
対イオンを有する塩としての形態を有しても良い。薬学的に受容される塩は、多
種類の酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸等に
より形成可能であるが、酸の種類はこれらに限定されるものではない。本発明の
化合物は遊離塩基として用いるよりも、塩とした方が水性または他のプロトン性
溶媒中で溶解しやすい傾向がある。
【０２０６】 ［有効投与量］ 本発明における使用に適する医薬組成物は、所望の目的を達成するための有効
量の活性成分が含まれる組成物である。詳細には、治療有効量とは、処置される
患者の現存の症状の進行を阻止するか、または緩和するために有効な量を意味す
る。有効量の決定は、当業者の判断により行われる。
【０２０７】 本発明の方法に用いられるあらゆる化合物について、治療における有効投与量
を、まず細胞の評価を行うことにより見積もる。例えば、細胞評価で決定される
ＩＣ５０（すなわち特定のタンパク質キナーゼ活性の半−最大阻害を達成する被
検化合物の濃度）を含む循環濃度範囲が得られるように、細胞モデルと動物モデ
ルにおいて服用量を決定する。３〜５％の血清アルブミンの存在下にＩＣ５０を
測定することが好ましい。これは、この測定により化合物における血漿タンパク
の結合効果が予想されるためである。この様な情報が、ヒトに有効な投与量をよ
り正確に決定するために用いられる。更に、全身の投与において最も好ましい化
合物は、血漿に安全に到達可能なレベルで完全な細胞におけるタンパク質キナー
ゼシグナリングを効果的に阻止するものである。
【０２０８】 治療有効量は、患者の症状の緩和をもたらす化合物の量を意味する。この様な
化合物の毒性及び治療効率は、細胞培養体または実験用動物における標準的薬学
的操作、例えば最大許容量（ＭＴＤ）及びＥＤ５０（最大応答５０％に有効な投
与量）を測定することにより求められる。毒性と治療上の有効量を隔てる投与量
が治療指標であり、ＭＴＤとＥＤ５０の間の割合として示される。高い治療指標
を示す化合物が好ましく用いられる。上述のような細胞培養評価や動物実験から
得られたデータは、ヒト用の投与範囲の決定に使用される。この様な化合物の投
与量は、毒性をほとんど或いは全く持たないように、ＥＤ５０を含む循環濃度範
囲内に設定されるのが好ましい。投与量は、使用される投与形態及び投与経路に
応じて上述の範囲内で変更可能である。的確な組成、投与経路、投与量は、患者
の状態を考慮して、各医師により決定される（例えばFingl等、１９７５、「The
Pharmacological Basis of Therapeutics」、第１章、１ページ参照）。発症の
処置、激しいボーラス投与、温浸法において、迅速な応答を得るためにＭＴＤが
必要とされる場合もある。
【０２０９】 投与量及び投与間隔は、キナーゼ調節効果を維持するために十分な、活性部分
のプラズマ（血漿）レベルと、最低有効濃度（ＭＥＣ）が得られるようにそれぞ
れ調整される。ＭＥＣは各化合物について異なると考えられるが、in vitroデー
タから見積もられるものである。例えば本明細書に記載のアッセイを用いて５０
−９０％のキナーゼ阻害効果の得られる濃度が必要である。このＭＥＣを達成す
るために必要な投与量は、各投与の性質と投与経路によって異なる。しかしなが
らＨＰＬＣ評価法またはバイオアッセイをプラズマ濃度測定に使用することも可
能である。
【０２１０】 投与間隔もＭＥＣ値を用いて求められる。症状が所望の程度に緩和されるまで
の時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、極めて好ましくは５０〜９０
％の間、血漿レベルがＭＥＣを超過して維持されるような方法で、化合物を投与
するのがよい。局部的投与または選択的取り込みの場合、薬剤の有効局部的濃度
が、血漿濃度に関連するとは必ずしも言えない。
【０２１１】 化合物の投与量は、言うまでもなく処置される患者、患者の体重、苦痛の程度
、投与方法及び処方する医師の判断に依存して決定される。
【０２１２】 ［包装法］ 組成物は、必要に応じて、有効成分を含む1種類以上の単位投与形態を含むこ
との可能な、包装または分配装置中に配置可能である。包装の例には、金属また
はプラスチック箔を用いるもの、例えばブリスター包装がある。包装または分配
装置は、投与指示を伴う場合もある。適合する医薬担体中に配合された本発明の
化合物を含む組成物は、適当な容器中に配置されて調製可能であり、通常、指示
された状況における処置用とラベル表示がある。
【０２１３】 製剤型によっては、本発明の化合物を、流体エネルギーを用いた粉砕等により
得られる極めて小径の粒子として用いるのも有効である。
【０２１４】 以下に、医薬組成物を製造する場合の、本発明の化合物の使用法を記載する。
以下の記載では「活性化合物」という用語により本発明の化合物を意味し、特に
以下の実施例のいずれかの最終生成物としての化合物を意味するものとする。
【０２１５】 ａ）カプセル カプセルを製造するために、１０質量部の活性化合物と２４０質量部のラクト
ンを分散(de-aggregated)し、ブレンドした。この混合物を硬質のゼラチンカプ
セルに装填した。各カプセルは活性化合物の単位投与量またはこの単位投与量の
一部分を含むものである。
【０２１６】 ｂ）錠剤 以下の成分からタブレット(錠剤）を製造した。
【０２１７】 [質量部] 活性化合物 １０ ラクトース １９０ トウモロコシ澱粉 ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、ラクトースおよび澱粉の一部分を分散し、ブレンドし、得られた
混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液と磨砕した。この乾燥した粒体
をステアリン酸マグネシウムおよび残りの澱粉と混合した。次いで得られた混合
物をタブレット機で圧縮し、活性化合物の単位投与量または単位投与量の一部を
含む錠剤を得た。
【０２１８】 ｃ）腸内被覆錠剤 上記（ｂ）に記載の方法で錠剤を製造した。この錠剤は２０％酢酸フタル酸セ
ルロースおよび３％フタル酸ジエチルの、エタノール:ジクロロメタン（１：１
）溶液を用いた慣用の方法で腸内被覆されるものである。
【０２１９】 ｄ）坐剤 坐剤製造のため、１００質量部の活性化合物を、１３００質量部のトリグリセ
リド坐剤基剤に導入し、得られた混合物を、治療有効量の活性化合物をそれぞれ
含む坐剤として調整した。
【０２２０】 本発明の組成物では、必要に応じて活性化合物と他の適合する薬学活性成分を
併用してもよい。例えば本発明の化合物を、ＶＥＧＦの産生または脈管形成を阻
害または防止し、ＶＥＧＦへの細胞内応答または脈管形成を減衰させ、細胞の情
報伝達をブロックし、脈管過透過を阻害し、炎症を抑え、もしくは浮腫または新
脈管形成を阻害または防止する、１種類以上の他の医薬品と組み合わせて投与す
ることも可能である。本発明の化合物は上述の他の医薬品の投与の前または後に
、もしくは同時に投与され、どのような投与経路にも好ましく用いられる。他の
医薬品の例には、抗浮腫ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤
、抗ＩＬ１剤、アンチヒスタミン、ＲＡＦアンタゴニスト、ＣＯＸ−１阻害剤、
ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯシンセターゼ阻害剤、Ａｔｋ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−
１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤があるが、これらに制限され
るものではない。本発明の化合物および上述の他の医薬品は付加的または相乗的
に作用する。従って、脈管形成、脈管過透過および／または浮腫形成の阻害を行
う物質のこの様な組合わせによる投与により、これらの物質のいずれかを単独で
投与する場合よりも、過増殖疾患、脈管形成、脈管過透過または浮腫の有害な作
用が大幅に低減される。悪性疾患の処置においては、抗増殖性または細胞障害性
の化学療法、または放射線治療の併用も考えられる。
【０２２１】 更に本発明は式Ｉの化合物を薬剤として使用する方法に関する。 本発明では、式Ｉの化合物またはその塩を、脈管過透過、脈管形成依存性疾患
、増殖性疾患および/または哺乳類、特にヒトの免疫系不全を処置する薬剤の製
造において使用する方法が提供される。
【０２２２】 本発明は、更に式Ｉの化合物の治療上有効な量を哺乳類、特にヒトに必要が生
じた場合に投与する、脈管過透過、不適当な新生血管形成、増殖性疾患、および
/または免疫系不全の治療法を提供するものである。
【０２２３】 このようなプロテインキナーゼを阻害する化合物のin vitroの有効性は以下に
詳述する方法により測定される。
【０２２４】 化合物の有効性は、対照に対して被検化合物が行う、外因性物質（例えば合成
ペプチド（Z. Songyang等、Nature, 373:536-539)のリン酸化反応阻害量により
求められる。 ［バキュロウイルス・システムを用いたＫＤＲチロシンキナーゼ製造］ ヒトのＫＤＲ細胞内ドメイン（ａａ７８９−１３５４）のコード配列を、ＨＵ
ＶＥＣ細胞から単離したｃＤＮＡを用い、複製連鎖反応（ＰＣＲ）により製造し
た。ポリＨｉｓ６配列をこのタンパク質のＮ−末端にも導入した。このフラグメ
ントをトランスフェクションベクターｐＶＬ１３９３のＸｂａ１及びＮｏｔ１サ
イトにクローンした。組換えバキュロウイルス（ＢＶ）を、BaculoGold Transfe
ction試薬（PharMingen)を用いて同時トランスフェクションにより製造した。組
換えＢＶはウエスタン分析法により精製、確認されたプラークである。タンパク
質合成用にＳＦ−９細胞を、２×１０６／ｍｌのＳＦ−９００−ＩＩ培地中で増
殖させ、細胞ごとに０．５プラーク形成単位（ＭＯＩ）で感染させた。感染後、
４８時間で細胞を回収した。
【０２２５】 ［ＫＤＲの精製］ ５０ｍｌのTriton X−１００溶菌バッファ（20mM Tris、ｐH8.0、137mM NaCl
、10%グリセロール、1%TritonX-100、1mM PMSF、10マイクログラム/mlアプロチ
ニン、1マイクログラム/mlロイペプチン）を、１Lの細胞培養菌から得た細胞の
ペレットに添加することにより、（Ｈｉｓ）６ＫＤＲ（ａａ７８９−１３５４）
を発現するＳＦ−９を溶菌した。溶菌液をSorval SS-34ロータ中、４℃で３０分
間、１９０００ｒｍｐで遠心分離に付した。細胞溶菌液を、５ｍｌＮｉＣｌ２キ
レートセファロースカラムに施し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３
ＭＮａＣｌにより平衡とした。ＫＤＲを０．２５Ｍイミダゾールを含有する同様
のバッファで溶出させた。カラム画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、及びキナーゼ活性
を測定するＥＬＩＳＡ分析法（下記）により分析した。精製したＫＤＲを２５Ｍ
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴバッファに交換
し、−８０℃で保存した。
【０２２６】 ［ヒトTie-2Kキナーゼの製造と精製] ヒトTie-２キナーゼ細胞内ドメイン（ａａ７７５−１１２４）のコード配列を
、ヒト胎盤から単離したｃＤＮＡを鋳型として用い、複製連鎖反応（ＰＣＲ）に
より製造した。ポリＨｉｓ６配列をＮ−末端に導入し、この構造体をトランスフ
ェクションベクターｐＶＬ１９３９のＸｂａ１及びＮｏｔ１サイトにクローンし
た。組換えバキュロウイルス（ＢＶ）を、BaculoGold Transfection試薬（PharM
ingen)を用いて同時トランスフェクションにより製造した。組換えＢＶプラーク
を、Western分析法で精製し、確認した。タンパク質合成用にＳＦ−９昆虫細胞
を、２×１０６／ｍｌのＳＦ−９００−ＩＩ培地中で増殖させ、０．５ＭＯＩで
感染させた。スクリーニングに用いられるＨｉｓタグを有するキナーゼの精製を
、ＫＤＲに関して記載したと同様の方法で精製した。
【０２２７】 [ヒトＦｌｔ−１チロシンキナーゼの製造と精製］ バキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３（Phar Mingen、Los Angeles、
CA)を用いた。ポリＨｉｓ６をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＦｌｔ−１
の全細胞内キナーゼドメイン（アミノ酸７８６−１３３８）をコードするヌクレ
オチド領域の５’に配置した。このキナーゼドメインをコードするヌクレオチド
配列を、ＨＵＶＥＤ細胞から単離したｃＤＮＡライブラリーを用い、ＰＣＲによ
り製造した。ヒスチジン残基により、ＫＤＲ及びＺＡＰ７０と同様の方法で、タ
ンパク質のアフィニティ（親和力）精製が可能とされた。ＳＦ−９昆虫細胞を、
多重度０．５で感染させ、感染後４８時間で回収した。
【０２２８】 ［ＥＧＦＲチロシンキナーゼ源］ EGFRはSIGMA社（Cat#E-3641;５００単位／５０マイクロリットル）から購入し
、EGFリガンドはOncogene Research Products/Calboiochem (Cat#PF011-100）か
ら入手した。
【０２２９】 ［ＺＡＰ７０の発現］ バキュロウイルス発現ベクターとしてｐＶＬ１３９３（Pharmingen、Los Ange
les、Ca)を用いた。アミノ酸Ｍ（Ｈ）６ＬＶＰＲ９Ｓをコードするヌクレオチド
配列を、全ＺＡＰ７０をコードするヌクレオチド領域（アミノ酸１−６１９）の
５’に配置した。ＺＡＰ７０コード領域をコードするヌクレオチド配列は、Jurk
at不死化Ｔ細胞から単離したｃＤＮＡライブラリーを用い、ＰＣＲにより製造し
た。ヒスチジン残基によりタンパク質のアフィニティー精製が可能とされた（下
記参照）。ＬＶＰＲ９Ｓブリッジは、トロンビンによるタンパク質分解の認識配
列を構成しており、酵素からアフィニティタグを取り除くことを可能としている
。ＳＦ−９昆虫細胞を、多重度０．５で感染させ、感染後４８時間で回収した。
【０２３０】 ［ＺＡＰ７０の抽出および精製］ ＳＦ−９細胞を、20mM Tris、ｐH8.0、137mM NaCl、10%グリセロール、1%Trit
onX-100、1mM PMSF、1マイクログラム/mlロイペプチン、10マイクログラム/mlア
プロチニン及び１mMオルトバナジン酸ナトリウムを含むバッファ中で溶菌した。
この可溶性溶菌液を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３ＭＮａＣｌによ
り平衡とした、キレートセファロース Hi Trapカラム(Pharmacia)に施した。融
合タンパク質を２５０ｍＭイミダゾールで溶出させた。回収した酵素を、５０ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌおよび５ｍＭ ＤＴＴを含むバ
ッファ中で保存した。
【０２３１】 ［タンパク質キナーゼ源］ Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｒｃ、Ｂｌｋ、ＣｓｋおよびＬｃｋ、およびこれらの切形
体は購入してもよく（例えばUpstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, NY)
およびSanta Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz, Ca.)により販売）、または
公知の天然または組換え源を慣用の方法で精製して用いてもよい。
【０２３２】 ［ＰＴＫについてのエンザイムイムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ：Enzime Linked Im
munosorbent Assay)］ エンゼイムイムノアッセイ（ＥＬＩＺＡ）により、チロシンキナーゼ活性の存
在を検出、測定することができる。ＥＬＩＳＡは、Voller等著、１９８０、「En
zyme-Linked Immunosorbent Assay」、Mannual of Clinical Immunology 第2版
、Rose及びFriedman編、第３５９−３７１ページ、Am．Soc．of Microbiology、
Washington, D.C.に記載されている公知プロトコルに従って実施される。
【０２３３】 開示されたプロトコルは、特異的ＲＴＫに対しての活性を測定するために用い
られる。例えば、ＥＬＩＳＡ 実験を行うための好ましいプロトコルを以下に示
す。化合物の活性を測定するためのこの様なプロトコルを受容体ＰＴＫファミリ
の他のメンバー及び非受容体型チロシンキナーゼに適用することも行われる。阻
害剤の選択性を測定する目的で、一般的ＰＴＫ基質（例えばポリ（Ｇｌｕ４ Ｔ
ｙｒ）２００００−５００００ＭＷのランダム共重合体）を、この方法では見か
けのＫｍの約二倍の濃度のＡＴＰ（通常５マイクロモーラー）と共に使用した。
【０２３４】 ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｉｅ−２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ
−１−Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｃｓｋ、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎおよ
びＺａｐ７０チロシンキナーゼ活性についての、本発明の化合物の阻害活性を分
析するために以下の操作を使用した。 バッファ及び溶液： ＰＧＴ：ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１ −２０℃で粉体を保存する。５０ｍｇ／ｍｌ溶液用のリン酸塩緩衝食塩水（Ｐ
ＢＳ）に粉体を溶解する。１ｍｌアリコートを−２０℃で保存する。プレート製
造のため、これをＧｉｂｃｏＰＢＳ中、２５０マイクログラム／ｍｌに希釈する
。 反応バッファ：１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＭｎ
Ｃｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、２００マイクロモーラーのＮａＶ
Ｏ４、ｐＨ７．１０ ＡＴＰ：１００ｍＭのアリコートを−２０℃で保存する。これを水に２０マイク
ロモーラーに希釈する。 洗浄バッファ：０．１％Tween２０を含むＰＢＳ 抗体希釈バッファ：ＰＢＳ中の０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ） ＴＭＢ基質：ＴＭＢ基質と、過酸化物溶液９：１を使用直前に混合するか、また
はNeogen社製Ｋ−Ｂｌｕｅ基質を使用する。 停止溶液：１Ｍリン酸
【０２３５】 ［操作］ １．プレート製造 ＰＧＴ原液（５０ｍｇ／ｍｌ）をＰＢＳに、２５０マイクログラム／ｍｌまで
希釈する。ウエルごとに１２５マイクロリットルのCorning改変平底高親和性Ｅ
ＬＩＳＡプレート（Corning＃２５８０５−９６）を添加する。１２５マイクロ
リットルのＰＢＳをブランクウエルに添加する。封止テープで覆い、３７℃で一
晩培養した。２５０マイクロリットルの洗浄バッファで１回洗浄し、３７℃の乾
燥培養装置で約２時間乾燥させた。
【０２３６】 塗布後のプレートを、使用まで４℃の密閉用バックに保管した。 ２． チロシンキナーゼ活性 ・２０％のＤＭＳＯ水溶液中、４×の濃度で阻害剤溶液を調製する。
【０２３７】 ・反応バッファを調製する。
【０２３８】 ・所望の単位を５０マイクロリットルとする酵素溶液を調製する。例えばＫＤ
Ｒについて、１ｎｇ／マイクロリットルまでの、反応中のウエルごとに合計５０
ｎｇの溶液を調製する。氷上に保存する。
【０２３９】 ・４×のＡＴＰ溶液を、２０マイクロモーラーから１００ｍＭの、原液の水溶
液とする。氷上に保存する。
【０２４０】 ・ウエルごとに５０マイクロリットルの酵素溶液を添加する（キナーゼの特定
の活性に応じて通常５−５０ｎｇの酵素／ウエルとする）。
【０２４１】 ・２５マイクロリットルの４×阻害剤を添加する。
【０２４２】 ・阻害剤分析用に、２５マイクロリットルの４×ＡＴＰを添加する。
【０２４３】 ・室温で１０分間培養する。
【０２４４】 ・ウエルごとに５０マイクロリットルの０．０５Ｎ ＨＣｌを添加して反応を
停止させる。
【０２４５】 ・プレートを洗浄する。 ＊＊反応の最終濃度 ＡＴＰ：５マイクロモーラー、５％ＤＭＳＯ ３． 抗体結合 ・ＰＹ２０−ＨＲＰ（Pierce)抗体の１ｍｇ／ｍｌアリコートを、０．１％の
ＢＳＡのＰＢＳ溶液５０ｎｇ／ｍｌに、２段階の希釈工程（１００倍、次いで２
００倍）により希釈する。
【０２４６】 ・ウエルごとに１００マイクロリットルＡｂを添加する。室温にて１時間培養
する。４℃にて１時間培養する。
【０２４７】 ・４×プレートを洗浄する。 ４．呈色反応 ・ＴＭＢ基質を製造し、ウエルごとに１００マイクロリットルを添加する。
【０２４８】 ・６５０ｎｍにおけるＯＤが、０．６に達するまで監視する。
【０２４９】 ・１Ｍリン酸を用いて反応を停止させる。プレートリーダ上で振とうする。
【０２５０】 ・ＯＤをちょうど４５０ｎｍで読む。
【０２５１】 最適な培養時間と酵素反応条件は、酵素処方により非常にわずかに異なり、ロ
ットごとに実験的に決定されるものである。
【０２５２】 Ｌｃｋに関しては、反応バッファを１００ｍＭ ＭＯＰＳＯ、ｐＨ６．５、４
ｍＭ ＭｎＣｌ２、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、０．２％ＢＳＡ、２
００ｍＭ ＮａＶＯ４とし、同様の分析条件を用いた。
【０２５３】 式Ｉの化合物は、本明細書に記載はしていないが同定されているプロテインキ
ナーゼ、および式Ｉの化合物に阻害される未同定プロテインチロシンキナーゼの
双方に関連する病気の処置にあたり治療上の有用性を有する。本明細書に記載の
全ての化合物が５０マイクロモル以下の濃度で、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ
、Ｔｉｅ−２、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｂｌｋ、ＬｙｎまたはＳｒｃのいずれかを顕著
に阻害する。本発明の化合物の中には５０マイクロメーターｏｌ以下の濃度でｃ
ｄｃ２（ｃｄｋ１）等の他のチロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキナー
ゼを顕著に阻害するものもある。
【０２５４】 ［Ｃｄｃ２源］ ヒトの組換え酵素と評価用バッファは購入してもよく（New England Biolabs
、 Beverly、MA USA)、または公知の天然または組換え源を慣用の方法で精製し
て用いてもよい。
【０２５５】 ［Ｃｄｃ２分析評価］ 購入した試薬にわずかな変性を施して用い上記と同様の操作（プロトコル）を
行った。すなわち、50mM Tris、ｐH7.5、100mM NaCl、1mM EGTA、2mM DTT、0.01
%Brij、5%DMSO、および10mM MgCl２から成るバッファ（市販のバッファ）に、３
００マイクロモーラー ATP(31マイクロCi/ml)および３０マイクログラム／ｍｌ
ヒストン（タイプIIIss）（最終濃度）を追加して用い、反応を行った。酵素単
位を含む８０マイクロリットルの反応容量を、阻害物質の存在下または不存在下
に２５℃で２０分間運転した。１２マイクロリットルの１０％酢酸を添加して、
反応を停止させた。混合物をホスホセルロース紙に滴下して、基質を未導入ラベ
ルから分離し、次いでそれぞれ７５ｍＭのリン酸を用い、５分間ずつ３回洗浄し
た。液体発光体（シンチラント）の存在下に、ベータカウンターで計数を行った
。
【０２５６】 本発明における特定の化合物は５０マイクロモーラー未満の濃度で、ｃｄｃ２
を大幅に阻害していた。
【０２５７】 ［ＰＫＣキナーゼ源］ ＰＫＣ触媒サブニットは、購入可能である（Calbiochem)。
【０２５８】 ［ＰＫＣキナーゼ評価分析法］ 放射線活性キナーゼアッセイを、以下の文献に記載された方法により用いた（
Yasuda，I.、Kishimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A. Nishiza
wa, Y., Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1
227(1990))。すなわち、全反応を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、
１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１００マイクロモー
ラー ＡＴＰ、８マイクロモーラーペプチド、５％ＤＭＳＯ及び３３Ｐ ＡＴＰ（
８Ｃｉ／ｍＭ）から成るキナーゼバッファ中で行った。化合物と酵素とを、反応
容器中で混合し、ＡＴＰと基質混合物を添加して反応を開始した。１０マイクロ
リットルの停止バッファ（５ｍＭ ＡＴＰの７５ｍＭリン酸溶液）の添加により
反応を停止させた後、混合物の一部分をホスホセルロースフィルターに斑点状(s
potted)に施した。斑点状の試料を７５ｍＭリン酸中、室温にて５〜１５分３回
洗浄した。放射線標識の導入を、液体シンチレーション計数により定量した。
【０２５９】 ［Ｅｒｋ２酵素源］ マウスの組換え酵素と評価用バッファは購入してもよく（New England Biolab
s, Beverly, MA USA)、または公知の天然または組換え源を慣用の方法で精製し
て用いてもよい。
【０２６０】 ［ＥｒＫ２分析評価］ 50mM Tris、ｐH7.5、1mM EGTA、2mM DTT、0.01%Brij、5%DMSO、および10mM Mg
Cl２から成るバッファ（市販のバッファ）に、100マイクロモーラー ATP(31マイ
クロCi/ml)および30マイクロモーラーの髄索塩基性タンパク質を、製造者により
推奨される条件により添加して用い、反応を行った。反応容量と、導入された放
射性を分析する方法については、ＰＫＣ分析評価法に記載されたとおりである（
下記参照）。
【０２６１】 ［Ｔ細胞活性化に関するIn Vitroモデル］ マイトジェンまたは抗原による活性化に際し、Ｔ細胞は、後の増殖段階を支え
る成長因子、ＩＬ−２を分泌するように誘導される。従って、ＩＬ−２の製造ま
たは細胞増殖は、Ｔ細胞の活性化の役割を果たす一次Ｔ細胞または適するＴ細胞
系統によるものと推測される。この様な方法の双方が文献に記載され、パラメー
タについても詳しく記載されている（Current Protocols in Immunology、第２
巻、7.10.1-7.11.2）。
【０２６２】 すなわち、T細胞は同種異型の刺激細胞との共生培養によっても活性化される
（一方向混合型リンパ球反応(one-way mixed lymphophocyte reaction)と呼ばれ
る）。応答装置および刺激装置の末梢血管単核球細胞を、Ficoll-Hypaque勾配（
gradient）（Pharmacia)により、製造者の指示に従い、精製する。刺激装置細胞
においては、マイトマイシンC（Sigma)での処理またはガンマ線照射により、有
糸***の不活性化が行われた。応答装置および刺激装置細胞は、被検化合物の存
在下または不存在下に２：１の割合で共生培養する。一般に、１０５の応答装置
と５ｘ１０４刺激装置とを混合し、Ｕ字型の底を有するプレート（Costar Scien
tific)中に配置する（容量２００マイクロリットル）。細胞を、熱処理により不
活性化したウシ胎児血清（Hyclone Laboratories)またはヒト男性ドナーによる
蓄積されたAB型血清、５×１０−５Ｍの２−メルカプタンエタノール、および０
．５％ＤＭＳＯの添加された、ＲＰＭＩ １６４０中で培養した。培養体回収（
一般には３日目）１日前に、３Ｈチミジン（Amersham)の０．５マイクロＣｉを
添加した。この培養体を回収し(Betaaplate harvester Wallec)、同位体分を液
体シンチレーションで評価した（Betaplate, Wallac)。
【０２６３】 同様の培養系を、ＩＬ−２の産生を測定してＴ−２細胞の活性を評価する方法
に用いてもよい。培養開始後１８〜２４時間で上清を除去し、ＩＬ−２濃度をＥ
ＬＩＳＡ（ＲおよびＤ系）により、製造者の指示に従って測定した。
【０２６４】 ［Ｔ細胞活性化に関するIn Vivoモデル］ 化合物のin vivo効率を公知の動物モデルにより試験した。この実験ではＴ細
胞の活性が直接測定され、またＴ細胞がエフェクターとなることがわかっている
。Ｔ細胞は単一クローン系の、抗ＣＤ３抗体（Ａｂ）を有するＴ細胞受容体の定
常タンパク質のリガンドにin vivoで活性化される。このモデルでは、BALB/cマ
ウスに１０マイクログラムの抗ＣＤ抗体Ａｂを、瀉血２時間前に腹膜腔内に投与
する。被検薬剤を受容する動物を、抗ＣＤ３Ａｂ投与１時間前に、化合物の単一
投与量で処理する。前炎症性サイトカインインターフェロン−γ(IFN-γ）およ
び潰瘍壊死因子−α（TNF-α）の血清レベル、T細胞活性化指標をＥＬＩＳＡに
より測定する。類似モデルでは、in vivoで、特定抗体、例えば鍵穴結合性ヘモ
シアニン（ＫＬＨ）を用いたＴ細胞プライミングを用いており、更に同様の抗原
でリンパ節細胞を除々に取り除く二次的なin vitroの試みがなされている。サイ
トカイン産生の測定を利用して、培養細胞の活性状態を評価する。つまり、Ｃ５
７ＢＬ／６マウスに、０日で完全フロイント助剤（ＣＦＡ：Complete Freund's
adjuvant)中に乳濁させた１００マイクログラムＫＬＨを皮下投与して免疫を与
える。動物を、免疫付与の一日前に本発明の化合物で予備処理し、免疫付与後１
日目、２日目、および３日目に更に処理する。除去されたリンパ節を４日目に回
収し、これらの細胞を組織培養培地（加熱処理で不活性化されたウシ胎児血清（
Hyclone Laboratories)、５×１０−５Ｍの２−メルカプタンエタノール、およ
び０．５％ＤＭＳＯの添加されたＲＰＭＩ１６４０）中６×１０６／ｍｌで、２
４時間および４８時間培養する。次いで、培養体上清をオートクラインＴ細胞成
長因子、インターロイキン−２（ＩＬ−２）および／またはIFN-γレベルについ
て、ELISAにより評価した。
【０２６５】 ヒトの病気について動物モデルを用い、リード化合物を試験することもできる
。この例には実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE)およびコラーゲン誘発性喘息（CIA)
がある。ヒトの多発性硬化症の模擬的側面であるEAEモデルが、ラットとマウス
について発表されている（FASEB J. 5:2560-2566,1991、murine model: Lab. In
vest. 4(3):278, 1981:rodent model: J. Immunol 146(4):1163-8, 1991)。すな
わち、マウスまたはラットを脊髄塩基性タンパク質（MBP)の乳濁液またはその神
経性ペプチド誘導体、およびCFAで免疫化する。急性の病気は、バクテリア性毒
物、例えばbordetella pertussisの添加により誘発される。再発／弛帳性の病気
は、ＭＢＰ／ペプチド免疫化動物のＴ細胞の転移（adoptive transfer）により
誘発される。
【０２６６】 ＣＩＡはＩＩ型コラーゲンによる免疫化によりＤＢＡ／１マウスで誘発される
(J. Immunol: 142(7):2237-2243)。抗体による試みの後１０日程でマウスは喘息
の兆候を示し、免疫化の後９日ほどで評価を下すことができる。EAEおよびCIAモ
デルの双方で、化合物は、予防のために、または病気の兆候が現れた時点のいず
れにも投与される。効果を有する薬剤であれば、苦痛（痛み）および／または発
生率が低減可能である。
【０２６７】 １種類以上の脈管形成受容体ＰＴＫおよび／またはプロテインキナーゼ、例え
ばlckを阻害する、本発明の特定化合物は炎症性応答の調整に関与し、これらの
モデルにおいて喘息の苦痛の程度と発生率を低下させる。
【０２６８】 マウス同種移植片モデル、皮膚（Ann. Rev. Immunol., 10:333-58,1992; Tran
splantation:57(12):1701-17D6,1994参照)または心臓（Am. J. Anat.:113:273,
1963)で化合物を試験することもできる。つまり、全厚皮膚移植片をC57BL/6マウ
スからBALB/cマウスに移植する。拒絶反応の証拠を得るため、移植片を６日目か
ら開始して毎日調べる。マウス新生児心臓移植モデルにおいて、新生児の心臓を
C57BL/6マウスから成体CBA/Jマウスの耳介に異所移植する。心臓は移植後４〜７
日で拍動を開始し、拒絶反応は拍動の停止を感知する切開顕微鏡により視覚的に
評価される。
【０２６９】 ［細胞受容体ＲＴＫ分析法］ KDR/VEGRF2について、以下の細胞の分析法を用い、本発明の種々の化合物の、
活性及び作用の水準を測定した。同系統の他のチロシンキナーゼに対して、当該
技術分野で公知の技術を用い、特異的リガンド刺激を用いた類似の分析法を設計
することも可能である。
【０２７０】 ［ウエスタン・ブロットにより測定されたヒト臍帯血管内皮細胞（HUVEC : Huma
n Umbilical Vein Endothelial Cells）のＶＥＧＦ誘導ＫＤＲリン酸化反応 １．ＨＵＶＥＣ細胞（プールされたドナー由来）を、Clonetics（San Diego,
CA)から購入し、製造者の指示により培養した。初期工程（３−８）のみをこの
分析に用いた。細胞を１００ｍｍのプレート（Falcon（組織培養用）; Becton D
ickinson; Plymouth, England)中、完全ＥＢＭ培地（Clonetics)を用いて培養し
た。
【０２７１】 ２．化合物の阻害活性を評価するために、細胞をトリプシン処理し、６ウエル
・クラスタープレート（Costar; Cambridge, MA)のウエルごとに、０．５−１．
０×１０５細胞／ウエルとして播種した。
【０２７２】 ３．播種３〜４日後、プレートは９０〜１００％密集した。培地を全てのウエ
ルから取り除き、細胞を５〜１０ｍｌのＰＢＳですすぎ、追加物質を添加してい
ないＥＢＭ基本培地（例えば血清飢餓）５ｍｌにより１８−２４時間培養した。
【０２７３】 ４．阻害剤の一連の希釈液を１ｍｌのＥＢＭ培地に添加し（細胞に対する最終
濃度：２５マイクロモーラー、５マイクロモーラー、または１マイクロモーラー
）、３７℃で１時間培養した。次いで、ヒト組換えＶＥＧＦ１６５（R&D System
s)を最終濃度５０ｎｇ／ｍｌの２ｍｌでＥＢＭ培地中の全ウエルに添加し、３７
℃にて１０分間培養した。未処理またはＶＥＧＦのみで処理した各対照細胞を、
バックグラウンドのリン酸化反応とＶＥＧＦによる誘導を評価するために用いた
。
【０２７４】 次いで、全細胞を５−１０ｍｌの、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム（Sigm
a)を含む冷ＰＢＳですすぎ、細胞を溶菌させ、プロテアーゼ阻害剤（PMSF 1mM,
アプロチン１マイクログラム/ml、ペプスタチン１マイクログラム/ml、ロイペプ
チン１マイクログラム/ml、バナジン酸ナトリウム1mM、フッ化ナトリウム1mM）
と１マイクログラム/mlDnaseを含む２００マイクロリットルのＲＩＰＡバッファ
（５0mM Tris-HCl pH7, 150mM NaCl, 1% NP-40, 0.25%ナトリウムデオキシコラ
ート，1mM EDTA)中でこすりおとした（全試薬はShigma Chemical社、St Louis M
Oから入手）。溶解物を１４０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、核を除去した
。
【０２７５】 次いで冷却した（−２０℃）エタノール（２容量）を添加して、最低１時間な
いし最高一晩にわたり、それぞれ同量のタンパク質を沈殿させた。ペレットを５
％β−メルカプトエタノール（BioRad;Hercules，CA)を含むLaemi試料バッファ
中で再構成し、５分間沸騰させた。タンパク質をポリアクリルアミドゲル電気泳
動（６％，1.5mm Novex, San Diego, CA)により分析し、Novexシステムを用いて
ニトロセルロース膜上に移行させた。ウシ血清アルブミン（３％）でブロックし
たのち、タンパク質を抗ＫＤＲポリクローナル抗体（C20, Santa Cruz Biotechn
ology; Santa Cruz, CA)または抗ホスホチロシンモノクローナル抗体（4G10, Up
state Biotechnology, Lake Placid, NY)を用い、４℃で一晩検査に付した。洗
浄し、ヤギ抗ラビットまたはヤギ抗マウスＩｇＧのＨＲＰ複合Ｆ（ａｂ）２によ
り１時間培養した後、バンドを化学発光(ECL: emission chemiluminescience)シ
ステム（Amerisham Life Sciences, Arlington Height, IL)により可視化した。
【０２７６】 本発明の特定の例では、５０マイクロモーラー未満の濃度で、細胞のVEGF-誘
発KDRチロシンキナーゼリン酸化反応を顕著に阻害する。
【０２７７】 ［In vivo子宮浮腫モデル］ この方法では、エストロゲン刺激後数時間で起こるマウスの子宮質量の急激な
増加を阻害する化合物の能力を評価するものである。子宮の質量増加の初期の兆
候は、子宮脈管の透過性増加により生ずる浮腫によるものとして公知である。Cu
llian-BoveとKoss（Endocrinology(1993)、133:829-837）は、エストロゲン刺激
性子宮浮腫と、子宮中におけるVEGFｍRNAの増加発現との、密接な一時的関係を
示した。この様な結果は、エストロゲン刺激による子宮質量の急激な増加を顕著
に低減させるVEGFに対する無力化単一クローン系抗体の使用により確認された（
WO97/42187)。すなわち、このシステムはVEGFシグナル化およびこれに伴う過透
過および浮腫のin vivo阻害モデルとしての役割を果たす。
【０２７８】 材料： 全ホルモンはSigma(St.Louis, MO)またはCal Biochem (La Jolla, CA)から、
凍結乾燥粉体として購入し、製造者の指示により調整した。
【０２７９】 ビヒクル成分（DMSO、Cremaphor EL)は、Sigma (St. Louis, MO)から購入した
。
【０２８０】 マウス（Balb/c、生後8-12週）をTaconic社（Germantown, NY)から購入し、in
stitutional Animal Care and Use Committee Guidelinesにより、動物用無菌施
設に収容した。
【０２８１】 方法： 1日目：Balb/cマウスに、妊娠した雌馬の血清性腺刺激ホルモン（PMSG)１２．
５単位を腹膜腔内(i.p.)投与した。
【０２８２】 ３日目：マウスに、ヒト絨毛膜性腺刺激ホルモン（ｈCG)15単位を腹膜腔内(i.
p.)投与した。 ４日目：マウスを無作為化し、５−１０のグループに分割した。被検化合物を
、溶解性および使用量１−１００mg/kgに応じ、i.p.、i.v.、またはp.o.により
投与した。ビヒクルのみの投与を受けたビヒクル対照群、および未処理の２群を
準備した。
【０２８３】 ３０分後、検体群、ビヒクル群および１未処理群の各群に１７β−エストラジ
オール（５００マイクログラム／ｋｇ）をi.p.接種した。２〜３時間後、動物を
ＣＯ２吸入に付した。正中線切開を行い各子宮を単離し、頸部直下の子宮と卵管
の接合部を切断して除去した。計量（含水質量）以前に子宮の完全性を損なわな
いように、脂肪と連結組織を注意深く除去した。ブロティングにより子宮の計量
をした（ブロット質量）。含水質量とブロット質量の差は子宮の流体含有率と考
えられる。各処理群の平均流体含有率を未処理群またはビヒクル処理群と比較し
た。スチューデント検定により有意差を測定した。エストラジオール応答の監視
用に非刺激対照群を用いた。
【０２８４】 結果として、本発明の特定の化合物を種々の経路により全身に投与した場合、
浮腫の形成を阻止することが示された。
【０２８５】 脈管形成性受容体型チロシンキナーゼの阻害剤である本発明の特定の化合物は
、脈管新形成Matrigel移植モデルでも活性を示すことがわかった。Matrigel脈管
新形成モデルは、腫瘍細胞を産生する前脈管形成因子の存在下に誘導される、皮
下移植された細胞外マトリックスの明白な「マーブル(大理石）」内の新血管形
成に関与するものである（例えば、Passaniti, A.等、Lab. Investig.(1992), 6
7(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(l), 63-73; Int. J. Cancer (1995),
63(5)、694-701；Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6)。このモデルは３〜４
日継続使用されるのが好ましく、終点は、阻害剤による処理を施していない動物
に対する移植個体を除去した後の、脈管新形成の巨視的目視／イメージ評価、微
視的微小脈管濃度測定、ヘモグロビン定量（Drabkin法）を含む。子の他このモ
デルでは刺激剤としてｂＦＧＦまたはＨＧＦを用いてもよい。
【０２８６】 1種類以上の癌遺伝子、癌原遺伝子、または増殖−依存性プロテインキナーゼ
を阻害する本発明の特定化合物、または脈管形成受容体ＰＴＫは、マウスにおけ
るネズミ、ラットまたはヒトの異種移植腫瘍の初期の増殖を阻害し、またはネズ
ミモデルでの転移を阻害する。 [実施例] 式Ｉの化合物の製造方法を以下に記載する。これらの方法は、本発明のさらな
る面を形成する。方法は、好ましくは大気圧下で行なわれる。
【０２８７】 式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌおよび環Ａが前に述べたものと同義で
ある式
【０２８８】
【化５６】
【０２８９】 の化合物を、５０から２５０℃の範囲の温度で、必要であれば例えば４−ジメチ
ルアミノピリジンのような触媒の存在下、ホルムアミドと縮合することにより製
造できる。
【０２９０】 式Ｉの化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
【０２９１】
【化５７】
【０２９２】 (但し、Ｒｘが臭素またはヨウ素を表す。）をＲ３Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３Ｓｎ（Ｃ
Ｈ３）３または式ＩＶの化合物
【０２９３】
【化５８】
【０２９４】 （Ｒ３は上記のものと同義である）のうちいずれか１つと、例えばパラジウム（
０）、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４のような触媒の存在下で反応させることにより
製造することができる。
【０２９５】 Ｒ１がアルキル基またはアラルキル基を表す式Ｉの化合物は、式（Ｖ）の化合
物
【０２９６】
【化５９】
【０２９７】 （但し、Ｒ２およびＲ３は前に述べたものと同義である。）を、式Ｒ１Ｘ'（但
し、Ｒ１がアルキル基またはアラルキル基を表し、Ｘ'が脱離基、例えばハロゲ
ン、メシルオキシまたはトシルオキシを表す。）によってアルキル化することに
より製造することができる。
【０２９８】 式Ｉの化合物（但し、Ｒ１が任意に置換された環状エーテル、例えばテトラヒ
ドロフリルまたはテトラヒドロピラニルを表す。）は、式ＶＩの化合物
【０２９９】
【化６０】
【０３００】 (但し、Ｒ２およびＲ３は前に述べたものと同義である。)を、式Ｒ１Ｘ'（但し
、Ｘ'は前に述べたものと同義であり、Ｒ１は任意に置換された環状エーテルを
表す。）によりアルキル化することにより製造することができる。
【０３０１】 式Ｉの化合物（但し、Ｒ１が任意にホルミルにより置換された環状エーテル、
例えばテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルを表す。）を、式ＶＩの
化合物をＲ１Ｘ（Ｒ１はアセタール等により当業者に公知の方法（例えばTet.Le
tts. 30(46):6259-6262(1989)を参照。）で保護されたホルミル基により置換さ
れた環状エーテルを意味する。）によりアルキル化し、次いで脱保護することに
より製造することができる。Ｒ１が任意でアミノ置換されたメチル基により置換
された環状エーテル、例えばテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルを
表す化合物は、Ｒ１がホルミル基により置換された環状エーテルを表す化合物の
還元的アミノ化により製造することができる。
【０３０２】 Ｒ１が任意に置換されたフリル、チエニルまたはピロリルを表す式Ｉの化合物
は、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを銅塩触媒
例えば酢酸銅（ＩＩ）、反応物のための溶媒、例えばジクロロメタン、乾燥剤、
例えば４オングストロームモレキュラーシーブ、有機塩基、例えばトリエチルア
ミンまたはピリジンの存在下、０から５０℃の範囲の温度好ましくは周囲の温度
で、（条件については、Tet.Letts.(1998),39:2942-2944およびこれに引用され
た文献を参照のこと。この文献は、参照によってここに組み込まれている。）適
当なヘテロアリールボロン酸と反応させることにより製造することができる。こ
れらの化合物は、当業者に知られた方法で調整することができ、Ｒ１がホルミル
により置換されたフリル、チエニルまたはピロリルを示す化合物を与える。これ
らの化合物のホルミル基は、生産的に当業者に知られた方法でアミノ化すること
ができ、Ｒ１がアミノメチル基により置換されたフリル、チエニルまたはピロリ
ルを表す化合物が得られる。または、Ｒ１がフリル、チエニルまたはピロールを
表す中間体をマンニッヒ反応に処し、Ｒ１が、アミノメチル基により置換された
フリル、チエニルまたはピロリルを表す中間体を得ることができる。
【０３０３】 式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物
【０３０４】
【化６１】
【０３０５】 （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌおよび環Ａは前に述べたものと同義であり、Ｒｙ
が脱離基、例えばハロゲンまたはフェノキシを表す。）を、アンモニアまたはア
ンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムと、１５から２５０℃の範囲の温度で、
好ましくは圧力容器で反応させることにより製造することができる。
【０３０６】 Ｒ２が塩素、臭素またはヨウ素を表す式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩ
【０３０７】
【化６２】
【０３０８】 （但し、Ｒ１、Ｒ３、Ｌおよび環Ａは前に述べたものと同義である。）の化合物
を、ハロゲン化試薬、例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化試薬、
Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの
塩素化試薬と反応させることにより製造することができる。
【０３０９】 −Ｌ−Ｒ３が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３を表す式Ｉの化合物は、式ＩＸ
【０３１０】
【化６３】
【０３１１】 （但し、Ｒ１、Ｒ２および環Ａは前に述べたものと同義であり、Ｙは保護された
アミンを表す。）の化合物を、Ｒｘが脱離基、例えば塩素を表す式Ｒ３ＣＯＲｘ の化合物と反応させることにより製造することができる。または、Ｙがハロゲン
、例えば塩素を表す式ＩＸの化合物を、式Ｒ３ＣＯＲｘの化合物と反応させ、生
成物をアンモニアと反応させて式Ｉの化合物を得ることもできる。類似の方法が
、−Ｌ−Ｒ３がＮＲＳＯ２Ｒ３を表す式Ｉの化合物の製造に使用することができ
る。類似の方法が、−Ｌ−Ｒ３が−ＮＲＣＯ２−Ｒ３または−ＮＲＣＯＮＲ'を
表す式Ｉの化合物の製造に使用することができる。ＲおよびＲ'は前に述べたも
のと同義である。
【０３１２】 −Ｌ−Ｒ３が−ＯＳＯ２−を表す式Ｉの化合物は、式Ｘ
【０３１３】
【化６４】
【０３１４】 （但し、Ｒ１、Ｒ２および環Ａは前に述べたものと同義である。）の化合物を、
式Ｒ４ＳＯ２Ｒｘの化合物と反応させることにより製造することができる。
【０３１５】 式Ｉの化合物は、以下のスキーム２または後に記述されるスキーム２の代わり
となるものの中間体から製造することができる。
【０３１６】 式ＩＩの化合物は、ＩＰＡがプロパン−２−オールを表すスキーム１で示され
たように製造することができる。
【０３１７】
【化６５】
【０３１８】 当業者であれば、式Ｉの化合物が公知の化学反応により、他の式Ｉの化合物へ
変換することができることを認識するであろう。例えば、アルコキシ基は、開裂
によりヒドロキシを与え、ニトロ基は、還元されてアミンを与え、アミンはアシ
ル化またはスルホニル化されることができ、Ｎ−アシル化合物は加水分解により
アミンを与えることができる。−ＬがＳを表す式Ｉの化合物は、当業者に知られ
た方法で酸化されて−Ｌ−が各々ＳＯまたはＳＯ２を表す式Ｉの化合物を与える
ことができる。
【０３１９】 式ＩＩＩの化合物は、市販されているか、当業者に知られた方法で製造されう
る。
【０３２０】 Ｒ２が水素を表す式Ｖの化合物は、スキーム２に示した通りに製造することが
できる。アミノ基は最終工程の前に保護することができ、当業者に知られた方法
でスキーム２の最後の工程の後に脱保護することができる。Ｒ２が水素以外を表
す式Ｖの化合物は、類似の方法で製造することができる（J.Med.Chem.(1990),33
,1984.を参照。）
【０３２１】
【化６６】
【０３２２】 または、スキーム２において、（環Ａ）−Ｌ−Ｒ３をアミノ化のまえにまずカッ
プリングさせることもできる。または前に述べたものと同義の置換基Ｒ１をいず
れかの工程を行なう前に存在させることができる。
【０３２３】 Ｒｙが−Ｃｌを表す式ＶＩＩの化合物は、スキーム３に示したように製造する
ことができる。
【０３２４】
【化６７】
【０３２５】 （環Ａ）−Ｌ−Ｒ３が存在しない化合物は、スキーム４とJ.Med.Chem.,(1988)
,31:390およびこれに引用された文献に示されたように製造することができる。
（環Ａ）−Ｌ−Ｒ３が水素以外を表す化合物は、類似の方法により製造すること
ができる。
【０３２６】
【化６８】
【０３２７】 式ＶＩＩの化合物は、式Ｖの化合物の製造のために述べた方法と類似の方法で
、５−ヨード化合物のカップリングにより製造することができる。
【０３２８】 Ｒ１は、スキーム５および６に記載された方法により変換される。スキーム５
および６において、Ｐは保護基を表す。
【０３２９】
【化６９】
【化７０】
【０３３０】 置換基が、上記工程のうちの一つにおいて変更された官能基と同一か類似の場
合に、これらの置換基は工程が行なわれる前に保護が必要であり、工程のあとに
、脱保護が続くということは当業者によって認識されている。
【０３３１】 置換基の保護を行なわない場合には、競争的副反応がおこるであろう。または
、置換基を妨害しない上述した工程の他のものを使用することができる。適当な
保護基とその付加と除去の方法は、T.W.Green,John Wiley and Sons,1981による
「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載されている。例えばアミン
の保護基に適しているものは、ホルミルとアセチルである。 以下の合成実施例は、上述した一般的製造方法を使用して製造された。
【０３３２】
【実施例】
実施例１：ベンジルＮ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ
フェニル）カルバメート ａ）テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルトリフルオロメタンスルホネート。ピ
リジン（１．７ｍｌ、２０．９７ミリモル）を、テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ノール（２ｍｌ、２０．９７ミリモル）をジクロロメタン（１６ｍｌ）に溶解し
た溶液に添加した。このフラスコを、氷水浴中に浸し、そしてジクロロメタン（
７ｍｌ）中の無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．６ｍｌ、２０．９７ミリ
モル）を１０分間に亘り滴下した。２０分後、反応混合物をろ過し、そして固体
を少量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液を集めて、水、１．０ＮのＨＣｌ、水
及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過した。溶剤を蒸
発させて、テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルトリフルオロメタンスルホネート
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、
２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）
。
【０３３３】 ｂ）４−クロロ−５−ヨード−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１０．７３ミリモル）を数回に分けて、水
素化ナトリウム（０．８９１ｇ、２２．２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（４０ｍｌ）に溶解した溶液に０℃で添加した。添加終了後、氷水浴を取
り除き、得られた混合物を３０分間撹拌した。テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニ
ルトリフルオロメタンスルホネートを滴下し、そして反応混合物を周囲温度で２
４時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、固体をろ過により集め、
そして再結晶により精製して、４−クロロ−５−ヨード−７−テトラヒドロ−２
Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ２．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、４．１６（
ｍ、２Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１
Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝３６４）。
【０３３４】 ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（４−クロロ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル）カルバメート。水中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−４−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
フェニル］カルバメート（１．６６ｇ、４．７５ミリモル）を、真空下で１分間
超音波で処理することによりガス抜きした。４−クロロ−５−ヨード−７−テト
ラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．
１ｇ、３．１７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（０．２２ｇ、０．１９ｍｍモル）、炭酸ナトリウム（０．８ｇ、７．６
０ミリモル）及び１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）を、この水溶性混合物
に添加した。得られた懸濁液を再度２分間ガス抜きし、その後、８５℃に２４時
間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸
エチルに溶解した。有機層を洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を、
移動相としてヘプタン／酢酸エチル（７：３）を使用して、シリカでのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（４−
クロロ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カルバメートを得た。１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５５（ｓ、９Ｈ）、２．１０（ｍ、４Ｈ）、３．６
６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｍ
、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ
）、８．１３（幅広いｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／
ＭＳ（ＭＨ＋＝４５９）。
【０３３５】 ｄ）４−（４−クロロ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシアニリン。１０％トリ
フルオロ酢酸をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させた溶液を、０℃でｔｅｒ
ｔ−ブチルＮ−（４−（４−クロロ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）
カルバメートに添加した。２０分後、氷水浴を取り除き、得られた溶液を周囲温
度で４時間撹拌した。溶剤を除去し、そして残留物をジクロロメタンに溶解した
。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、そして層分離した。水性層をジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を集めて、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ
過し、そして濃縮した。固体を、移動相としてヘプタン／酢酸エチル（３：２）
を使用して、シリカゲルのパットを通過させることにより精製して、４−（４−
クロロ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−メトキシアニリンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５１（幅広いｓ、ＮＨ２）、３．６６（ｍ
、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ
）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、
６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／
ＭＳ（ＭＨ＋＝３５９）。
【０３３６】 ｅ）５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。水酸化ア
ンモニウム（２５ｍｌ）を、圧力管において、４−（４−クロロ−７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）−２−メトキシアニリン（０．７３ｇ、２．０３ミリモル）をジオキサン（２
５ｍｌ）に溶解した溶液に添加した。圧力管をシールし、２日間１２２℃に加熱
した。この管を周囲温度に冷却し、溶剤を蒸発させた。酢酸エチルを加え、有機
層を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮して、５−（４−アミ
ノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ
）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｍ、３Ｈ）、６
．０２（幅広いｓ、ＮＨ２）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、８．
１０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝３４０）。
【０３３７】 ｆ）ベンジルＮ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニ
ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニ
ル）カルバメート。ベンジルクロロホルメート（１６マイクロＬ（リットル）、
０．１１０ミリモル）を、０℃で窒素下に、５−（４−アミノ−３−メトキシフ
ェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０７４ミリモル）をピリジン（０．
７ｍｌ）及びジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解させた撹拌溶液に滴下した。
１０分後、氷水浴を取り除き、そして得られた混合物を４時間撹拌した。溶剤を
蒸発させ、そして残留物を、移動相としてジクロロメタン／メタノール（９５：
５）を使用して、分取ＴＬＣにより精製して、ベンジルＮ−（４−（４−アミノ
−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ２．０７（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｓ、
３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）
、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
１Ｈ）、７．４２（ｍ、６Ｈ）、８．２０（幅広いｓ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８
．３２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７４）。
【０３３８】 実施例２：ネオペンチルＮ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル）カルバメート ネオペンチルクロロホルメート（１３マイクロＬ、０．１１０ミリモル）を、
０℃で窒素下に、５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（２５ｍｇ、０．０７４ミリモル）をピリジン（０．７ｍｌ）及びジクロロメタ
ン（０．７ｍｌ）に溶解させた撹拌溶液に滴下した。１０分後、氷水浴を取り除
き、そして得られた混合物を４時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、そして残留物を
、移動相としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を使用して、分取ＴＬ
Ｃにより精製して、ネオペンチルＮ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−
２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２
−メトキシフェニル）カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．
００（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９１（
ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１
Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、
７．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（幅広い
ｓ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４５４
）。
【０３３９】 実施例３：フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ
フェニル］カルバメート ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、
０．２９４ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２ｍ
Ｌ）を添加し、次いでフェニルクロロホルメート（４４マイクロＬ、０．３５３
ミリモル）を添加した。３時間撹拌後、４４マイクロＬのフェニルメタンスルホ
ニルクロリドを添加し、反応混合物を一晩撹拌した。溶剤を除去し、そして残留
物を分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（５２ｍｇ、０．１１３ミリモ
ル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０９（ｍ、４Ｈ）、３．６
６（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ
、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ
）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（幅広いｄ、Ｊ＝
７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４６０）
。
【０３４０】 実施例４：テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルＮ−［４−（４−アミノ−７−
テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート４−ニトロフェニルテトラヒ
ドロ−２Ｈ−４−ピラニルカルボネート テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラノール（１．０ｍｌ、１０．５ミリモル）を、
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−メチルモルホリン（２．０ｍｌ）と混合し
た。４−ニトロクロロホルメート（１．９８ｇ、９．８２ミリモル）をこの反応
混合物にゆっくり添加した。５時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈
した。有機層を水、１．０ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を、移動相と
して酢酸エチル／ヘプタン（４：１）を使用して、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィにより精製して、４−にトリフェニルテトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
カルボネート（１．５ｇ、５．６２ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ −ｄ）δ１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ
）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０
Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３４１】 ａ）テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）−２−メトキシフェニル］カルバメート。５−（４−アミノ−３−メトキシ
フェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−アミン（５７ｍｇ、０．１６８ミリモル）及び４−ニトロ
フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルカルボネート（９０ｍｇ、０．３３
６ミリモル）を、ピリジン（１ｍＬ）と混合した。５時間撹拌後、さらに９０ｍ
ｇの４−ニトロフェニルテトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルカルボネートを添加
し、そして反応混合物を２日間撹拌した。反応混合物を７０℃で２時間加熱した
。溶剤を取り除き、そして残留物を、分取薄層クロマトグラフィにより精製して
、テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
−２−メトキシフェニル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０６４ミリモル）を得
た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．７８（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｍ、
４Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）
、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、６．
７８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１
Ｈ）、８．１６（幅広いｄ、Ｊ＝７．９０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）
。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４６８）。
【０３４２】 実施例５：３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−
２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２
−メトキシフェニル］カルバメートヒドロクロリド ａ）４−ニトロフェニル（３−ピリジルメチル）カルボネート。ジクロロメタ
ン（２０ｍＬ）中の４−ニトロクロロホルメート（２．４９ｇ、１２．３ミリモ
ル）を氷水浴で冷却した。３−ピリジルメタノール（１．０ｍＬ、１０．３ミリ
モル）及び４−メチルモルホリン（２．０ｍＬ、１８．５ミリモル）をゆっくり
添加した。２０分後、氷水浴を取り除き、そして反応混合物を室温まで暖めた。
３０分後、酢酸エチルを添加し、そして反応混合物をろ過した。ろ液を水、飽和
炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして
蒸発させて、暗褐色の固体を得て、これを酢酸エチル／ヘプタンで再結晶して、
４−ニトロフェニル（３−ピリジルメチル）カルボネート（１．５２ｇ、５．５
４ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ７．３８（ｍ、３Ｈ）、
７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、８．６５（
ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）。
【０３４３】 ｂ）３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル］カルバメート。５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７
−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（２５ｍｇ、０．０７４ミリモル）をジクロロメタン（０．７ｍＬ
）に溶解した。ピリジン（０．７ｍＬ）を添加し、その後、４−ニトロフェニル
（３−ピリジルメチル）カルボネート（３０ｍｇ、０．１１０ミリモル）を添加
した。１００℃で一晩加熱した後、溶剤を除去し、そして残留物を分取ＬＣ／Ｍ
Ｓにより精製して、３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）−２−メトキシフェニル］カルバメート（１２ｍｇ、０．０２５ミリモル）を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０８（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ
、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ
）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．５４（幅広いｓ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ
）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５
（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）
、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ
／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７５）。
【０３４４】 ｃ）３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル］カルバメートヒドロクロリド。３−ピリジルメチルＮ−［４−（
４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（１２ｍｇ
、０．０２５ミリモル）を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解した。エーテル（１
ｍＬ）中の１．０ＮＨＣｌをゆっくり添加した。沈殿を窒素下にろ過によって集
め、３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル］カルバメートヒドロクロリド（１３ｍｇ、０．２５ミリモル）を得
た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、
２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）
、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ
＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．４
２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ
、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７５）。
【０３４５】 実施例６：２−モルホリノエチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル］カルバメートヒドロクロリド フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］
カルバメート（２５ｍｇ、０．０５４ミリモル）を、ピリジン（０．７ｍＬ）中
の２−モルホリノ−１−エタノール（０．１ｍＬ）と混合した。反応混合物を１
００℃で一晩加熱した。溶剤を除去し、そして残留物を、分取逆相ＨＰＬＣによ
り精製して、２−モルホリノエチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル］カルバメート（２４ｍｇ、０．０４８ミリモル）を得た
）。固体を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（０．２ｍＬ）中の
１．０ＮＨＣｌをゆっくり加えた。。沈殿を窒素下にろ過によって集め、２−モ
ルホリノエチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニ
ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニ
ル］カルバメートヒドロクロリド（２４ｍｇ、０．０４５ミリモル）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）
、３．５５（ｍ、８Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、４Ｈ）、４．
４９（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（
ｓ、１Ｈ）、７．６５（幅広いｓ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４５（
ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．９５（幅広いｓ、１Ｈ）。ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ＭＨ＋＝４９７）。
【０３４６】 実施例７：（４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチルＮ−［４−
（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート ａ）２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒド。１，３
−チアゾラン−２，４−ジオン（３．５２ｇ、３０ミリモル）及びオキシ臭化リ
ン（４３ｇ、１５０ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（２．５６ｍＬ、３４
ミリモル）と混合した。その後、混合物を７５℃で１時間、そして１００℃で５
時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を氷水（５００ｍｌ）に加え、水性層
をジクロロメタンで抽出した。有機層を集めて、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、褐色の固体を得て、これ
を石油エーテルで洗浄した。溶剤を蒸発させることにより、２．４−ジブロモ−
１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒド（１．７４ｇ、６．４２ミリモル）
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ９．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０３４７】 ｂ）（２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール。２．
４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒド（１．７４ｇ、６．
４２ミリモル）を０℃でメタノール（７０ｍｌ）に溶解した。ナトリウムボロヒ
ドリド（０．２４４ｇ、６．４２ミリモル）を、数回に分けて添加した。氷水浴
を１０分後に取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、飽和
塩化アンモニウムを添加した。１．０ＮのＮａＯＨを添加して、ｐＨを１０に調
節した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集めてブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムク
ロマトグラフィで精製して、（２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−イ
ル）メタノール（０．９４６ｇ、３．４７ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３−ｄ）δ２．１１（幅広いｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）。
【０３４８】 ｃ）（４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール。（２，４−
ジブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール（０．９４ｇ、３．４４
ミリモル）、ナトリウムカルボネートトリヒドレート（１．３４ｇ）及び炭素上
のパラジウム（１０％、０．０７ｇ）を、メタノール（３３ｍＬ）中で混合した
。得られた混合物を、６０ｐｓｉで２日間水素化した。固体をセライトのパット
によりろ別した。溶剤を蒸発させ、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィで精製して（４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール（
０．３２ｇ、２．７８ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２
．２９（幅広いｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）。
【０３４９】 ｄ）（４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチルＮ−［４−（４−
アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート。フェニルＮ−
［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（
２８ｍｇ、０．０６１ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中の（４−ブロモ
−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．４３４ミリモル
）と混合した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。溶剤を除去し、そして残
留物を、分取逆相ＬＣ／ＭＳで精製して、（４−ブロモ−１，３−チアゾール−
５−イル）メチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ２．０７（ｍ、４
Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、
４．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、６．９
７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｓ
、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ
）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４８１）。
【０３５０】 実施例８：テトラヒドロ−３−フラニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）−２−メトキシフェニル］カルバメート フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］
カルバメート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中
のテトラヒドロ−３−フラノール（０．０５ｍＬ）と混合した。反応混合物を１
００℃で一晩加熱した。溶剤を除去し、そして残留物を、分取逆相ＰＨＬＣで精
製して、テトラヒドロ−３−フラニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
−２−メトキシフェニル］カルバメート（１４ｍｇ、０．０３１ミリモル）を得
た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ２．０７（ｍ、６Ｈ）、３．６６（ｍ、２
Ｈ）、３．９６（ｍ、７Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、
５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０
４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ
）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４５
５）。
【０３５１】 実施例９及び実施例１０：１，３−ジオキサン−５−イルＮ−［４−（４−ア
ミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート；１，３−ジオキ
ソラン−４−イルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル］カルバメート フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］
カルバメート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中
のグリセロールフォーマル（glycerol formal）（０．０５ｍＬ）と混合した。
反応混合物を１００℃で一晩加熱した。溶剤を除去し、そして残留物を、分取逆
相ＰＨＬＣで精製して、テトラヒドロ−３−フラニルＮ−［４−（４−アミノ−
７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（２ｍｇ、０．００４ミ
リモル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ２．０６（ｍ、４Ｈ）、３．６６（
ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｍ、６Ｈ）、４．７９（ｍ、１
Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．０
４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（極めて幅広いｓ、２Ｈ）、６．９
６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７
１）及び１，３−ジオキソラン−４−イルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−
テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（６．０ｍｇ、０．０１３ミ
リモル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ２．０６（ｍ、４Ｈ）、３．６６（
ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、１
Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、
４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、５．３２（幅広いｓ、２Ｈ）、
６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ
、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８
．３１（ｓ、１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７１）を得た。
【０３５２】 実施例１１：２−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル］カルバメートヒドロクロリド フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］
カルバメート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中
のピリジルメタノール（０．０５ｍＬ）と混合した。反応混合物を１００℃で一
晩加熱した。溶剤を除去し、そして残留物を、分取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製し
て、２−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル］カルバメート（１１ｍｇ、０．０２３ミリモル）を得た。固体を酢
酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、エーテル（０．１ｍＬ）中の１．０ＮのＨＣｌを
ゆっくり添加した。沈殿を窒素下にろ過により集めて、２−ピリジルメチルＮ−
［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメートヒ
ドロクロリド（１２ｍｇ、０．０２３ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２
Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、
５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ
、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７
．８７（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、
１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７５）。
【０３５３】 実施例１２：４−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル］カルバメートヒドロクロリド フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］
カルバメート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中
のピリジルメタノール（０．０５ｍＬ）と混合した。反応混合物を１００℃で一
晩加熱した。溶剤を除去し、そして残留物を、分取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製し
て、２−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル］カルバメート（１１ｍｇ、０．０２３ミリモル）を得た。固体を酢
酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、エーテル（０．１ｍＬ）中の１．０ＮのＨＣｌを
ゆっくり添加した。沈殿を窒素下にろ過により集めて、４−ピリジルメチルＮ−
［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメートヒ
ドロクロリド（１２ｍｇ、０．０２３ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２
Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、
５．３４（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ
、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ
）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５
（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７５）。
【０３５４】 実施例１３：（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチルＮ−［４−（４−
アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］
カルバメート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中
の（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メタノール（０．０５ｍＬ）と混合し
た。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。溶剤を除去し、そして残留物を、分
取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製して、（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチ
ルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメ
ート（１８ｍｇ、０．０３８ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）
δ２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．
９１（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．２６（
ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２
Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（幅広いｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１
Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７９）。
【０３５５】 実施例１４：［（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリル］メ
チルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバ
メート フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］
カルバメート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中
の（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロロン（０
．０５ｍＬ）と混合した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。溶剤を除去し
、そして残留物を、分取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製して、［（２Ｓ）−５−オキ
ソテトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリル］メチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（１０ｍｇ、０．０２１ミリモ
ル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．０６
（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、
２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）
、４．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、３Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、６．
９８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．３１（
ｓ、１Ｈ）、８．１１（幅広いｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ
（ＭＨ＋＝４８１）。
【０３５６】 実施例１５：４−アミノベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル］カルバメート ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメー
ト。（４−アミノフェニル）メタノール（１．２３ｇ、１０ミリモル）及びジイ
ソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１５ミリモル）を、ジクロロメタン（５
０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．６２ｇ、１２ミリモル
）と混合した。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、そして有機
層を水、１．０ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘ
プタン（２：３）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメート（２
．１６ｇ、９．６７ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ１．５
２（ｓ、９Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、６．４７（幅広いｓ、１Ｈ）、７．３
０（ｄ、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３５７】 ｂ）４−アミノベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル］カルバメート。フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）−２−メトキシフェニル］カルバメート（５１ｍｇ、０．１１１ミリモル）を
、ピリジン（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（ヒドロキシメチル
）フェニル）カルバメート（１１９ｍｇ、０．５３３ミリモル）と混合した。反
応混合物を１００℃で一晩加熱した。溶剤を除去し、そして残留物を、分取逆相
ＬＣ／ＭＳにより精製して、４−アミノベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−
テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（９ｍｇ、０．０１５ミリモ
ル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ１．５２（ｓ、１Ｈ）、２．０８
（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、
２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、５．３７（幅広いｓ、
１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）
、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、８．
１６（幅広いｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝５８９
）。
【０３５８】 実施例１６：Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］ベンズアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０
．２３６ミリモル）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２
．０ｍＬ）を添加し、その後、ベンゾイルクロリド（４１マイクロＬ、０．３５
３ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶剤を除去し、そして残留
物を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍＬ）を加え、そして沈殿を形
成した。固体をろ過により集めて、Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
−２−メトキシフェニル］ベンズアミド（６４ｍｇ、０．１４４ミリモル）を得
た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．１２（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、
２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）
、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、
８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ
、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４４４）。
【０３５９】 実施例１７：Ｎ２−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］２−ピリジンカルボキシアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０
．２３６ミリモル）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２
．０ｍＬ）を添加し、その後、２−ピリジンカルボニルクロリドヒドロクロリド
（６３ｍｇ、０．３５３ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶剤
を除去し、そして残留物を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍＬ）を
加え、そして沈殿を形成した。固体をろ過により集めて、Ｎ１−［４−（４−ア
ミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］ベンズアミド（８４ｍｇ、０．
１８９ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．１２（ｍ、４
Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、
５．００（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０
９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ
）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝８．２
Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４４５）。
【０３６０】 実施例１８：Ｎ５−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキシアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０
．２３６ミリモル）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２
．０ｍＬ）を添加し、その後、２−ピリジンカルボニルクロリドヒドロクロリド
（６３ｍｇ、０．３５３ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶剤
を除去し、そして残留物を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍＬ）を
加え、そして沈殿を形成した。固体をろ過により集めて、Ｎ５−［４−（４−ア
ミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−５
−ピラゾールカルボキシアミド（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を得た。１Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、
３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１
７（ｓ、３Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、５．２２（幅広いｓ、２Ｈ）、６．４
６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（２、２Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．２
Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４６２）。
【０３６１】 実施例１９：Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０
．１４７ミリモル）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１
．５ｍＬ）を添加し、その後、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（３１ｍ
ｇ、０．２２１ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶剤を除去し
、そして残留物を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍＬ）を加え、そ
して沈殿を形成した。固体をろ過により集めて、Ｎ１−［４−（４−アミノ−７
−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）−２−メトキシフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（２
７ｍｇ、０．０６４ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．
３５（ｓ、９Ｈ）、２．０９（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．９６（
ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．４６（幅広い
ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ
＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．４
９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４２４）。
【０３６２】 実施例２０：Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］−１−シクロペンタンカルボキシアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０
．１４７ミリモル）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１
．５ｍＬ）を添加し、その後、１−シクロペンタンカルボニルクロリド（３１ｍ
ｇ、０．２２１ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶剤を除去し
、そして残留物を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍＬ）を加え、そ
して沈殿を形成した。固体をろ過により集めて、Ｎ１−［４−（４−アミノ−７
−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）−２−メトキシフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（３
３ｍｇ、０．０７６ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．
６６（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０６（
ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３
Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．３７（幅広いｓ、２
Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．
２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４３７）。
【０３６３】 実施例２１：Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］−３−フェニルプロパンアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０
．１４７ミリモル）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１
．５ｍＬ）を添加し、その後、３−フェニルプロパノイルクロリド（３７ｍｇ、
０．２２１ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶剤を除去し、そ
して残留物を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍＬ）を加え、そして
沈殿を形成した。固体をろ過により集めて、Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）−２−メトキシフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（７ｍｇ
、０．０１５ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０７（
ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２
Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、
５．９７（幅広いｓ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、
７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．４
６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７２）。
【０３６４】 実施例２２：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−テトラヒドロフリ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ａ）塩化トシル（１２．０ｇ）を、０℃で窒素下に、ヒドロキシテトラヒドロ
フラン（５．０ｇ）とピリジン（１００ｍｌ）との混合物に撹拌しながら数回に
分けて添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、周囲温度に暖めた。混
合物を周囲温度で７２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そして５Ｍの塩酸
（２００ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を
集め、２Ｍの塩酸で、その後ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発さ
せて、３−トシルオキシテトラヒドロフランを油としてた。
【０３６５】 ｂ）水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、鉱油中における６０％分散液に対して）
を、４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン（９０６ｍｇ）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した溶
液に窒素下で撹拌しながら添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後３−（ト
シルオキシ）テトラヒドロフラン（７５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０
ｍｌ）に溶解した溶液を、撹拌しながら添加した。混合物を撹拌し、そして９５
℃で１８時間加熱し、その後真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水の間
に分配した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し、そして蒸発させて、残留物として
粘着性の固体を得て、これをエーテルで粉砕し、そしてろ過して、５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：１９６〜１９６．５℃）を得た。
【０３６６】 実施例２３：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−テトラヒドロピラ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 実施例１と類似の方法で、４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを４−トシルオキシテトラヒドロピランと
反応させて、フラッシュカラムクロマトグラフィ後に５−（４−フェノキシフェ
ニル）−７−（４−テトラヒドロピラニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イルアミン（融点：１９３〜１９３．５℃）を得た。
【０３６７】 実施例２４：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−［４−（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）テトラヒドロイソオキサゾリル］−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．５６ｇ）を、０℃で窒素下に
、４−ヒドロキシテトラヒドロイソオキサゾール（２．４ｇ）とトリエチルアミ
ン（４．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させた溶液に撹拌し
ながら添加した。混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、その後ろ過した。ろ液を
減圧下に蒸発させて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
テトラヒドロイソオキサゾールを油として得て、これを直接この実施例の次のパ
ートで使用した。
【０３６８】 ｂ）３．６ｇを超えるａ）からの生成物を、０℃で窒素下にピリジン（５０ｍ
ｌ）中で撹拌し、その後塩化トシル（３．６２ｇ）を０℃で撹拌しながら数回に
分けて添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後１８時間に亘り周囲温度
まで暖めた。ピリジンを減圧下に除去して、酢酸エチル（５０ｍｌ）及びクエン
酸（５０ｍｌの１Ｍ水溶液）を添加した。有機層を分離し、１Ｍのクエン酸溶液
、その後ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、油を得て、こ
れを、石油エーテル（融点：４０〜６０℃で、移動相として２０〜３０％の酢酸
エチルを含む）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。対
応する留分を集め、かつ組み合わせて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−トシルオキシテトラヒドロイソオキサゾール（融点：６３〜６５℃を得た
。
【０３６９】 ｃ）４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解した溶
液を、０℃で窒素下に、水素化ナトリウム（０．１４５ｇ、鉱油中における６０
％分散液）をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に撹拌しながら懸濁させた懸濁
液に、撹拌しながら滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後ｂ）からの
生成物（１．２５ｇ）を添加した。混合物を１００℃で３時間加熱し、その後周
囲温度に冷却し、水で冷却し、そして酢酸エチルで抽出して、油を得た。この油
を酢酸エチルで粉砕し、得られた固体をろ過により集めて、４−アミノ−５−（
４−フェノキシフェニル）−７−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
テトラヒドロイソオキサゾリル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イルアミン（融点：１６２〜１６３℃）を得た。
【０３７０】 実施例２５：５−（４−フェノキシフェニル）−７−［４−テトラヒドロイソ
オキサゾリル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンジヒ
ドロクロリド 実施例３の生成物（０．２９ｇ）を、ジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、そ
の後、トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加えながら０℃で撹拌した。混合物を
周囲温度まで暖め、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶
液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出して、油を得て、これを、移動相として
酢酸エチル、その後酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いてフラッシュカラ
ムクロマトグラフィにより精製した。対応する留分を集め、かつ組み合わせ、そ
の後蒸発させて固体を得て、これを、酢酸エチルに溶解し、その後希薄な塩化水
素（３．０ｍｌ、１Ｍ溶液）で処理した。得られた固体をろ過により集めて、エ
ーテルで洗浄し、真空下で２時間乾燥して、５−（４−フェノキシフェニル）−
７−［４−テトラヒドロイソオキサゾリル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イルアミンジヒドロクロリド（融点：２０８℃）を得た（分解して
）。
【０３７１】 実施例２６：４−クロロ−５−ヨード−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン ａ）４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．
０ｇ）を、０℃で窒素下に、水素化ナトリウム（０．７９ｇ、鉱油中における６
０％分散液）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解させた溶液に撹拌し
ながら添加した。混合物を、水素の発生が終わるまで撹拌した。３−トシルオキ
シテトラヒドロフラン（４．６５ｇ）を０℃で添加し、その後混合物を９０℃ま
で暖めた。混合物を湖の温度で２時間、その後周囲温度で一晩撹拌した。水（１
００ｍｌ）を注意深く加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、４−クロロ−５−ヨ
ード−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン（融点：１８４〜１８６℃）を得た。
【０３７２】 ｂ）４−ヨードフェノール（２５．０ｇ）、２−フルオロベンズアルデヒド（
１４．１４ｇ）、炭酸カリウム（３１．５ｇ）及びジメチルホルムアミド（５０
０ｍｌ）の混合物を、窒素下に１２０℃で撹拌しながら１５分間加熱した。混合
物を周囲温度まで冷却し、ろ過した。水（５００ｍｌ）をろ液に加え、混合物を
酢酸エチルで抽出し、固体を得て、これを熱いヘキサン（５００ｍｌ）で粉砕し
た。上澄み液を、残留ガムからデカントし、冷却した。沈殿した固体をろ過によ
り集めて、２−（４−ヨードフェノキシ）ベンズアルデヒド（融点：８４．５〜
８６℃）を得た。
【０３７３】 ｃ）トルエン（２５０ｍｌ）を脱酸素処理し、その後３０分間窒化（窒素化）
（nitrogenated）した。２−（４−ヨードフェノキシ）ベンズアルデヒド（６．
４６ｇ）、ヘキサメチル二スズ（１０．０ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ）を、このトルエンに添加した。混合物
を還流下、窒素下で撹拌しながら７時間煮沸した。混合物を周囲温度まで冷却し
、その後ろ過した。ろ液を蒸発させて、残留物を、移動相として石油エーテル（
沸点：４０〜６０℃）中の３％酢酸エチルを用いてシリカでのフラッシュカラム
クロマトグラフィにより精製して、２−（４−トリメチルスタンニルフェノキシ
）ベンズアルデヒドを油として得た。
【０３７４】 ｄ）ｃ）からの生成物（１．８０ｇ）、ｂ）からの生成物（１．７６ｇ）、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２８ｍｇ）、トリフェニルア
リシン（３８３ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）の混合物を、６５
℃で窒素下にて撹拌しながら７０時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、
そして水で冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出して、残留物を得て、これを、
移動相として石油エーテル（沸点：４０〜６０℃）中における酢酸エチルの量を
３０〜５０％増大させて、シリカでフラッシュカラムクロマトグラフィにより精
製して、固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕し、そしてろ過して、２−
［４−（４−クロロ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒドを固体して得た。
【０３７５】 ｅ）ｄ）からの生成物（３６０ｍｇ）を、メタノール（５ｍｌ）に溶解し、そ
してナトリウムボロヒドリド（６５ｍｇ）を０℃で撹拌しながら添加した。混合
物を周囲温度まで暖め、この温度で１時間撹拌した。混合物を希薄な水酸化ナト
リウム溶液で冷却し、その後、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、これを酢酸
エチルで抽出して、２−［４−（４−クロロ−７−（３−テトラヒドロフリル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンジルア
ルコールを得た。
【０３７６】 ｆ）ｅ）からの生成物（２８０ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）及び
濃アンモニア水溶液（１５ｍｌ、Ｓ．Ｇ．０．８８）の混合物を、圧力容器にお
いて１２０℃で２０分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧下
で溶剤を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗し、乾燥し、ろ過し、そ
して蒸発させて、油を得て、これを、移動相として酢酸エチル／メタノール（９
：１）を用いてシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、
２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンジルアルコールをガラス質
の固体として得た（融点：９２〜９６℃）。
【０３７７】 実施例２７：２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルベンジルアミン ａ）ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６４ｍｇ）を、ガラスビン（
５ｍｌ）及び２−［４−（４−クロロ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒド
（３３０ｍｇ）及びジエチルアミン（１２１ｍｇ）の１，２−ジクロロエタンに
おける混合物に添加し、このガラスビンの隔壁をシールした。混合物を周囲温度
で２０時間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で冷却した
。混合物を酢酸エチルで抽出して、２−［４−（４−クロロ−７−（３−テトラ
ヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキ
シ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンジルアミンを得た。
【０３７８】 ｂ）ａ）からの生成物（２８０ｍｇ）、濃アンモニア水溶液（１０ｍｌ、Ｓ．
Ｇ．０．８８）及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を、圧力容器にお
いて１２０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、そして溶剤を減圧下に除去
した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ
て、油を得て、これを、移動相として酢酸エチル／メタノールを用いて、フラッ
シュカラムクロマトグラフィにより精製して、２−［４−（４−アミノ−７−（
３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンジルアミンを得た（融点：１０７〜１１
０℃）。
【０３７９】 実施例２８：２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル ａ）２−フルオロベンゾニトリル（２８．８ｇ）、４−ブロモフェノール（３
６．９ｇ）、炭酸カリウム（５８．９ｇ）及びジメチルホルムアミド（３０ｍｌ
）の混合物を、窒素下で１２０℃にて撹拌しながら５時間撹拌した。混合物を周
囲温度で一晩放置し、その後酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、
洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、油を得て、これを放置して凝固させた。こ
の固体を石油エーテル（沸点：４０〜６０℃）で粉砕し、そしてろ過して２−（
４−ブロモフェノキシ）ベンゾニトリルを得た。
【０３８０】 ｂ）ａ）からの生成物（５．５７ｇ）、ヘキサメチル二スズ（１０．０ｇ）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ）及び脱気
処理したトルエン（２５０ｍｌ）の混合物を、窒素下で１１０℃にて撹拌しなが
ら４．５時間加熱した。混合物を周囲温度で１８時間放置し、シリカパッドでろ
過した。パッドを酢酸エチルで洗浄し、そしてろ液及び洗浄液を集めて蒸発させ
て、乾燥した。残留物を、移動相として石油エーテル（沸点：４０〜６０℃）及
び５％に増大させるジエチルエーテル（２％）を用いて、フラッシュカラムクロ
マトグラフィにより精製した。対応する留分を集め、かつ組み合わせ、そして蒸
発させ、２−（４−トリメチルスタンニルフェノキシ）ベンゾニトリルを得た。
【０３８１】 ｃ）４−クロロ−５−ヨード−７−（３−テトラヒドロフリル）ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン（１．８ｇ、実施例５）に記載されているように調製された
）混合物及びｂ）からの生成物（１．２３ｇ）を反応させて、実施例５ｄ）と類
似の方法で後処理して、２−［４−（４−クロロ−７−（３−テトラヒドロフリ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾ
ニトリルを得た。
【０３８２】 ｄ）ｃ）からの生成物（４７０ｍｇ）、濃アンモニア水溶液（３３３ｍｌ、Ｓ
．Ｇ．０．８８０）及び１，４−ジオキサン（３３ｍｌ）の混合物を共に、圧力
容器にて１２０℃で１８時間加熱し、その後実施例５と類似の方法で後処理して
、２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル（融点：２０
１〜２０３℃）を得た。
【０３８３】 実施例２９：２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒ
ド ａ）実施例２と類似の方法で、混合物を９０℃で４．５時間加熱して、５−（
４−ベンジルオキシフェニル）−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを固体として得たことを除いて、
３−トシルオキシテトラヒドロフラン（１．８４ｇ）を、水素化ナトリウム（０
．３０ｇ、鉱油中おける６０％分散液）を用いて、５−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（２．９ｇ
）と反応させた。
【０３８４】 ｂ）ａ）からの生成物（６．０ｇ）、木炭上の１０％パラジウム（３．０ｇ）
、ギ酸アンモニウム（４．９ｇ）及びエタノール（５００ｍｌ）の混合物を、窒
素下にスチームバスで撹拌しながら２時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、
そして溶剤を蒸発させた。ろ液を濃縮して体積を半分にし、そしてろ過して、固
体を得て、これを４−［４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノールとして同定した（融点
：２５７〜２５９℃）。
【０３８５】 ｃ）４−［４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノール（２．５５ｇ）、２−フルオロベ
ンズアルデヒド（１．０７ｇ）、炭酸カリウム（２．１３ｇ）及びジメチルホル
ムアミド（８０ｍｌ）を窒素下に１２０℃で撹拌しながら５時間加熱した。混合
物を、水で冷却された周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチルで抽出して、２−
［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒド（融点：１８５〜
１８７℃）を得た。
【０３８６】 実施例３０：４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］テトラヒドロフラン−３−オール 水素化ナトリウム（１２０ｍｇの、鉱油中の６０％分散液）を、窒素下に４−
アミノ−５−（４−フェノキシフェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン（９０２ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の溶液に撹拌しながら
添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後３，６−ジオキサビシクロ［３．１
．０］ヘキサン（３００ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃まで暖めた。混合物を
６４時間放置し、減圧下に蒸発させた。油性のガムを含む残留物を水で粉砕した
。エーテルを添加し、混合物を３０分間迅速に撹拌し、これにより固体が得られ
、これをろ過により集めて、メタノールで洗浄した。この固体を廃棄した。この
ろ液から固体の副産物（second crop）が得られ、これをエタノールから再結晶
して、４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］テトラヒドロフラン−３−オールを得た（融
点：２３４．５〜２３５．５℃）。
【０３８７】 実施例３１：５−［４−（２−モルホリノメチルフェノキシ）フェニル］−７
−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン ２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒド（０．１５
ｇ）、モルホリン（６４ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１
７ｍｇ）及び１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１８時
間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そして混合物をＥＭＰＯ
ＲＥ（登録商標）カートリッジでろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をジクロロ
メタン（５ｍｌ）に溶解し、その後トリス（２−アミノエチル）アミン−重合結
合（tris(2-aminoethyl)amine-polymerbound）（０．３ｇ）及び２滴の氷酢酸を
添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ポリマーをろ過により取り除き、そ
してジクロロメタン、その後メタノールで洗浄した。有機質のろ液及び洗浄液を
集めて、減圧下に蒸発させて、油を得て、これを暖めながらジエチルエーテル／
酢酸エチルで粉砕して、固体を溶解し、その後この溶液を氷中で冷却し、そして
ろ過して、５−［４−（２−モルホリノメチルフェノキシ）フェニル］−７−（
３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
アミン（融点：１６９〜１７１℃）を得た。
【０３８８】 実施例３２：５−［４−（２−ピペリジノメチルフェノキシ）フェニル］−７
−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン 実施例１０と類似の方法で、２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒド
ロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］
ベンズアルデヒド（０．１５ｇ）をピペリジン（６３ｍｇ）と反応させて、５−
［４−（２−ピペリジノメチルフェノキシ）フェニル］−７−（３−テトラヒド
ロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：
７６〜７８℃、ガラス質の形）を得た。
【０３８９】 実施例３３：５−｛４−［２−（２−メトキシエチル）アミノメチルフェノキ
シ］フェニル｝−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−イルアミン 実施例１０と類似の方法で、２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒド
ロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］
ベンズアルデヒド（０．１５ｇ）及び２−メトキシエチルアミン（５６ｍｇ）を
共に反応させて、５−｛４−［２−（２−メトキシエチル）アミノメチルフェノ
キシ］フェニル｝−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：６６〜６８℃、ガラス質の形）を得た
。
【０３９０】 実施例３４：４−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンジルアルコ
ール ａ）実施例９と類似の方法で、４−［４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフ
リル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノールを４−
フルオロベンズアルデヒドと反応させて、４−［４−（４−アミノ−７−（３−
テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フ
ェノキシ］ベンズアルデヒドを得た。
【０３９１】 ｂ）ａ）からの生成物（０．３５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、こ
のよう溶液に、０℃でナトリウムボロヒドリド（３２ｍｇ）を添加した。この混
合物を周囲温度で暖め、そしてこの温度で１０分間撹拌した。１，２−ジクロロ
エタン（４ｍｌ）を補助溶解度（aid solubility）に添加した。混合物を周囲温
度で１８時間撹拌し、その後氷酢酸（１８ｍｌ）を添加して、混合物を減圧下で
蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した
。酢酸エチルを分離し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、４−［４−（４−
アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）フェノキシ］ベンジルアルコール（融点：９２〜９５℃）を得
た。
【０３９２】 実施例３５：５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−７−（３−
テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミ
ン ４−［４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノール（０．５９ｇ）、４−フルオロフェニ
ル放散（０．５６ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．３６ｇ）、トリエチルアミン（１
．０１ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）及び活性基礎４分子篩（０．５ｇ）の
混合物を窒素下に乾燥雰囲気で６４時間撹拌した。反応混合物を、小型の予備フ
ラッシュ処理シリカパッドでろ過し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）、次いで酢
酸エチル（２５０ｍｌ）、最後に酢酸エチル／メタノール９：１（２５０ｍｌ）
で溶出させた。ジクロロメタン及び酢酸エチル留分を集めて、移動相として酢酸
エチル／メタノールを用いて、シリカでフラッシュカラムクロマトグラフィによ
り精製して、５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−７−（３−テ
トラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
（融点：１９８〜１９９℃）を得た。
【０３９３】 実施例３６：５−［４−（４−モルホリノメチルフェノキシ）フェニル］−７
−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン 実施例１０と類似の方法で、４−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒド
ロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］
ベンズアルデヒド（３３６ｍｇ）及びモルホリン（１４６ｍｇ）を反応させて、
５−［４−（４−モルホリノメチルフェノキシ）フェニル］−７−（３−テトラ
ヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融
点：１４２〜１４４℃）を得た。
【０３９４】 実施例３７：５−［４−（３−モルホリノメチルフェノキシ）フェニル］−７
−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン ａ）４−［４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノール（０．２９７ｇ）の混合物を、３
−ホルミルフェニルボロン酸と実施例１４と類似の方法で反応させて、３−［４
−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒドを得た。
【０３９５】 ｂ）ａ）からの生成物（１００ｍｇ）及びモルホリン（４４ｍｇ）を実施例１
０に開示された類似の反応物及び条件により反応させて、５−［４−（３−モル
ホリノメチルフェノキシ）フェニル］−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：８３〜８５℃）を
得た。
【０３９６】 実施例３８：２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（２−（
４−ピリジル）エチルアミノ）ベンゾニトリル ４−［４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノール（０．５１７ｇ）、２−フルオロ−６
−（２−（４−ピリジニル）エチルアミノ）ベンゾニトリル（０．４２ｇ）、炭
酸カリウム（０．４８ｇ）及びジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を窒
素下に１２０℃で８時間加熱した。混合物を冷却し、水で溶出させ、酢酸エチル
で抽出して、固体を得て、これを酢酸エチルから再結晶させて、固体を得て、こ
れを、酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール（９：１、８：１、４：１）
を用いてシリカでフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、２−［４
−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（２−（４−ピリジル）エチルア
ミノ）ベンゾニトリル（融点：２１２〜２１３℃）を得た。
【０３９７】 実施例３９：２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（３−イ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミノベンゾニトリル ４−［４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノール（０．４９ｇ）、２−フルオロ−６−
（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノベンゾニトリル、炭酸カリウム
（０．４５ｇ）及びジメチルホルムアミドを実施例１７と類似の方法で反応させ
て、２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（３−イミダゾール
−１−イル）プロピルアミノベンゾニトリル（融点：１１０℃、ガラス質の形）
を得た。
【０３９８】 実施例４０：４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７
−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン ａ）４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン（３０２ｍｇ）の混合物を、ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）
及びジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、その後ジクロロメタン（１０ｍｌ）
中においてＮ−ブロモスクシンイミド（１７８ｍｇ）で処理した。混合物を撹拌
しながら周囲温度で１６時間放置した。この混合物を減圧下に蒸発させ、残留物
を水で粉砕して、固体を得て、これをろ過により集めて、乾燥して、４−アミノ
−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン（融点：２８２〜２８３℃）を得た。
【０３９９】 ｂ）乾燥状態のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のにおけるａ）からの生
成物（１．１４ｇ）の混合物を、水素化ナトリウム（１２０ｍｇの、鉱油中にお
ける６０％分散液）を添加すると同時に、窒素下で撹拌した。次いで、ジメチル
ホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−トシルオキシテトラヒドロフラン（０．８ｇ
）を添加した。混合物を９０℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて、
残留物を水で粉砕して、固体を得て、これをろ過により集めて、乾燥して、固体
を得て、これを、エタノールに溶解し、水を曇点に添加し、そしてろ過すること
により精製した。ろ液を減圧下に蒸発させて、残留物を得て、これをシリカでフ
ラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、４−アミノ−６−ブロモ−５
−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン（融点：２０５〜２０６℃）を得た。
【０４００】 実施例４１：２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（３−メ
トキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル 実施例１７と類似の方法で、４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．６５ｇ）、２−フルオロ−６−（
３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル（０．４６ｇ）、炭酸カリウム（
０．６１ｇ）及びジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）を窒素下に１２０℃で８時
間加熱して、後処理後、２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−
（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル（融点：１８３〜１８４℃）を
得た。
【０４０１】 実施例４２：２−［４−（４−アミノ−７−（４−テトラヒドロピラニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾニトリ
ル ａ）５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−（テトラヒドロピラン−４−
イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（２．８３ｇ
）、炭素上の１０％パラジウム（１．４１ｇ）、ギ酸アンモニウム（２．３１ｇ
）及びエタノール（２５０ｍｌ）を還流下、窒素下で撹拌しながら１．５時間煮
沸した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、その後ろ液を冷却して、ろ過し
た。ろ液を蒸発させて、固体の４−［４−アミノ−７−（４−テトラヒドロピラ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノールを得た
。
【０４０２】 ｂ）４−［４−アミノ−７−（４−テトラヒドロピラニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノール（０．０８２ｇ）をジメチルホ
ルムアミド（３．４ｍｌ）に溶解した温かい溶液を、ガラスビンにおいて２−フ
ルオロベンゾニトリル（８０ｍｇ）及び炭酸カリウム（７６ｍｇ）の混合物に添
加した。このガラスビンを窒素でフラッシュして、その後シールした。混合物を
１２０℃で６時間振り混ぜ、１６時間に亘り周囲温度に冷却するために放置した
。混合物を水（１１ｍｌ）で希釈し、その後酢酸エチルで抽出して、２−［４−
（４−アミノ−７−（４−テトラヒドロピラニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル（融点：１２５℃、軟質
）を得た。
【０４０３】 実施例４３〜４８は、４−［４−アミノ−７−（４−テトラヒドロピラニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノールを適当なニト
リルと、混合物を一緒に４８時間以下振り混ぜるのを除外するという条件で反応
させることにより先行する実施例に類似の方法で作製された。反応は、出発材料
を消失させるためにモニターされ、そして適当な時間加熱された。
【０４０４】 実施例４９：２−フルオロ−６−（３−イミダゾール−１−イル）プロピルア
ミノ）ベンゾニトリルから得る２−［４−（４−アミノ−７−（４−テトラヒド
ロピラニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ
］−６−（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノベンゾニトリル。
【０４０５】 実施例５０：２−フルオロベンゾニトリルから得る２−（４−（４−アミノ−
７−（４−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）フェノキシ］−６−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル（融点
：１１０℃、ガラス質）。
【０４０６】 実施例５１：２−フルオロ−６−（２−（４−ピリジル）エチルアミノ）ベン
ゾニトリルから得る２−［４−（４−アミノ−７−（４−テトラヒドロピラニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（
２−（４−ピリジル）エチルアミノ）ベンゾニトリル（融点：１２０〜１２３℃
、ガラス質）。
【０４０７】 実施例５２：２−フルオロ−６−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾニト
リルから得る２−［４−（４−アミノ−７−（４−テトラヒドロピラニル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（３−メ
トキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル（融点：２０５〜２０７℃）。
【０４０８】 実施例５３：２，５−ジフルオロベンゾニトリルから得る２−［４−（４−ア
ミノ−７−（４−テトラヒドロピラニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）フェノキシ］−５−フルオロベンゾニトリル（融点：２０５〜
２０７℃）。
【０４０９】 実施例５４〜１０１： 一般的な方法 表１に列挙されたアミン（使用されるエステルに対して９モル当量、質量は４
７．５ｍｇ〜１８４．５ｍｇの範囲）の一部を、分離用ガラスビンに計量し、メ
タノール（１ｍｌ）を各ガラスビンに加えた。エチル２−［４−アミノ−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル
］アセテート（１モル当量）をメタノールとトリエチルアミンとの混合物（４ｍ
ｌ、エタノールのトリエチルアミンに対する体積割合は２３．２：１）に溶解し
た溶液を加えた。反応混合物を６０〜６５℃で３６時間振り混ぜた。メタノール
及びトリエチルアミンを５０℃で３時間減圧下に取り除き、各ガラスビンに水（
３ｍｌ）を加え、その後ジクロロメタン（３ｍｌ）を加えた。ガラスビンを１５
秒間撹拌し、その後１８時間放置した。混合物をＥＭＰＯＲＥ（登録商標）（１
０ｍｍ／６ｍｌ）抽出ディスクカートリッジに注ぎ、そしてジクロロメタン層を
集めて、５０℃で３時間蒸発させた。後処理の間に、１８時間の放置時にガラス
ビンにおいて固体が分離されるのが観察された。結局、各カートリッジの水性層
は、圧縮空気を用いるのを余儀なくされた。ジクロロメタン（４ｍｌ）を各抽出
カートリッジに添加した。各ろ液を減圧下に５０℃で３時間蒸発させた。所望の
生成物が、有機ジクロロメタン抽出物の場合には液体中に存在して見出され、或
いは再加工時に不溶性の固体中において見出され、そして固体において見出され
ると言われている。特定の生成物は、両方の層において見出された。これらの層
を表１に示す。
【０４１０】 各サンプルは、ＬＣＭＳにより分析され、それぞれの場合において、対象イオ
ンが見出された。各生成物の保持時間を表１に示す。用いられた条件は、以下の
通りである： 塔：５マイクロメーターのハイパーシルＢＤＳ ｃ１８（１００×２．１ｍｍ
）（hypersil BDS c18）； 移動相：０．１ＭのＮＨ４０Ａｃ［ｐＨ４．５５］：ＭｅＣＮ（勾配、以下を
参照）； 条件：８分間で１０〜１００％のＭｅＣＮ； （勾配）：１００％のＭｅＣＮは１分間に対して、 １００〜１０％のＭｅＣＮは２分間に対して； （分析実施時間の合計は１１分） 流速：１ｍｌ／分（ＭＳではスプリットなし）； 波長領域：２５０〜３２０ｎｍ； 注入体積：２０マイクロｌ。
【０４１１】 ［ＭＳ］ 方法：ＡＰＣ１１Ｈ； 電離：ＡＰｃＩ＋ｖｅ／−ｖｅ； 質量範囲：１００〜７００ｍ／ｚ； コーン電圧（cone voltage）：２０。
【０４１２】 実施例５４〜１０１に類似の方法において、表２に列挙されたアミンを、それ
ぞれエチル２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロピオネートと反応させて、実施例１
０２から１４６にそれぞれ列挙された生成物を得た。後処理及び分析条件は、実
施例５４〜１０１のものと同一であった。この場合、対象イオンはＬＣＭＳによ
り見出された。
【０４１３】
【表１】
【表２】
【０４１４】 調製された化合物を、以下に示す。
【０４１５】 実施例５４：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミ
ド。
【０４１６】 実施例５５：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパ−２−イル）
アセトアミド。
【０４１７】 実施例５６：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトア
ミド。
【０４１８】 実施例５７：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
。
【０４１９】 実施例５８：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトア
ミド。
【０４２０】 実施例５９：（Ｓ）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパ−２
−イル）アセトアミド。
【０４２１】 実施例６０：（Ｒ）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）
アセトアミド。
【０４２２】 実施例６１：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チル］アセトアミド。
【０４２３】 実施例６２：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−２−イル）ア
セトアミド。
【０４２４】 実施例６３：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）アセトアミ
ド。
【０４２５】 実施例６４：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ア
セトアミド。
【０４２６】 実施例６５：（Ｓ）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）アセトアミド。
【０４２７】 実施例６６：（Ｒ）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）アセトアミド。
【０４２８】 実施例６７：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ，Ｎ−（３−アザペンタメチレン）アセ
トアミド。
【０４２９】 実施例６８：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プ
ロピル］アセトアミド。
【０４３０】 実施例６９：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プ
ロパ−２−イル］アセトアミド。
【０４３１】 実施例７０：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プ
ロピル］アセトアミド。
【０４３２】 実施例７１：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタ−
２−イル）アセトアミド。
【０４３３】 実施例７２：７−｛２−［４−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）ピペラ
ジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン。
【０４３４】 実施例７３：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルプロパ
−２−イル）アセトアミド。
【０４３５】 実施例７４：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチル
プロパ−２−イル）アセトアミド。
【０４３６】 実施例７５：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
チル］アセトアミド。
【０４３７】 実施例７６：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチ
ル］アセトアミド。
【０４３８】 実施例７７：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ，Ｎ−（３−アザヘキサメチレン）アセ
トアミド。
【０４３９】 実施例７８：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペ
ンチル］アセトアミド。
【０４４０】 実施例７９：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ア
セトアミド。
【０４４１】 実施例８０：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チル］アセトアミド。
【０４４２】 実施例８１：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）エチル］アセトアミド。
【０４４３】 実施例８２：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチルチオ）
エチル］アセトアミド。
【０４４４】 実施例８３：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（ピリダ−２−イル）エチル］
アセトアミド。
【０４４５】 実施例８４：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（ピリダ−３−イル）エチル］
アセトアミド。
【０４４６】 実施例８５：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［３−（イミダゾール−１−イル）プ
ロピル］アセトアミド。
【０４４７】 実施例８６：７−｛２−［４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イ
ル］−２−オキソエチル｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン。
【０４４８】 実施例８７：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イル）
メチルアセトアミド。
【０４４９】 実施例８８：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）アセトアミ
ド。
【０４５０】 実施例８９：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロ
ピル］アセトアミド。
【０４５１】 実施例９０：（Ｒ）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（Ｎ−エチルピロリジン−２
−イル）メチルアセトアミド。
【０４５２】 実施例９１：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミ
ド。
【０４５３】 実施例９２：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プ
ロピル］アセトアミド。
【０４５４】 実施例９３：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
２，２−ジメチルプロピル］アセトアミド。
【０４５５】 実施例９４：７−［２−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−
２−オキソエチル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン。
【０４５６】 実施例９５：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）
ブチル］アセトアミド。
【０４５７】 実施例９６：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［３−（２−ピロジノン−１−イル）
プロピル］アセトアミド。
【０４５８】 実施例９７：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）アセトア
ミド。
【０４５９】 実施例９８：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）アセトア
ミド。
【０４６０】 実施例９９：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロパ
−２−イル）アセトアミド。
【０４６１】 実施例１００：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［３−（Ｎ−３−アミノプロピル，
Ｎ−メチル）アミノプロピル］アセトアミド。
【０４６２】 実施例１０１：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［Ｎ−ビス（２−アミノエチル）ア
ミノエチル］アセトアミド。
【０４６３】
【表３】
【表４】
【０４６４】 実施例１０２：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
プロパンアミド。
【０４６５】 実施例１０３：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパ−
２−イル）プロパンアミド。
【０４６６】 実施例１０４：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル
）プロパンアミド。
【０４６７】 実施例１０５：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）プ
ロパンアミド。
【０４６８】 実施例１０６：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル
）プロパンアミド。
【０４６９】 実施例１０７：（Ｓ）−１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ
プロパ−２−イル）プロパンアミド。
【０４７０】 実施例１０８：（Ｒ）−１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ
プロピル）プロパンアミド。
【０４７１】 実施例１０９：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エチル］プロパンアミド。
【０４７２】 実施例１１０：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−
２−イル）プロパンアミド。
【０４７３】 実施例１１１：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）
プロパンアミド。
【０４７４】 実施例１１２：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）プロパンアミド。
【０４７５】 実施例１１３：（Ｓ）−１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）プロパンアミド。
【０４７６】 実施例１１４：（Ｒ）−１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）プロパンアミド。
【０４７７】 実施例１１５：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピル］プロパンアミド。
【０４７８】 実施例１１６：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピル］プロパンアミド。
【０４７９】 実施例１１７：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロパ−２−イル］プロパンアミド。
【０４８０】 実施例１１８：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メ
チルブタ−２−イル）プロパンアミド。
【０４８１】 実施例１１９：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）エチル］プロパンアミド。
【０４８２】 実施例１２０：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパ−２−イル）プロパンアミド。
【０４８３】 実施例１２１：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−
２−メチルプロパ−２−イル）プロパンアミド。
【０４８４】 実施例１２２：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）エチル］プロパンアミド。
【０４８５】 実施例１２３：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−
イル）エチル］プロパンアミド。
【０４８６】 実施例１２４：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル
）シクロペンチル］プロパンアミド。
【０４８７】 実施例１２５：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘ
キシル）プロパンアミド。
【０４８８】 実施例１２６：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エチル］プロパンアミド。
【０４８９】 実施例１２７：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチル］プロパンアミド。
【０４９０】 実施例１２８：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエ
チルチオ）エチル］プロパンアミド。
【０４９１】 実施例１２９：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（ピリダ−２−イル
）エチル］プロパンアミド。
【０４９２】 実施例１３０：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（ピリダ−３−イル
）エチル］プロパンアミド。
【０４９３】 実施例１３１：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［３−（イミダゾール−１
−イル）プロピル］プロパンアミド。
【０４９４】 実施例１３２：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（Ｎ−メチルピロリ
ジン−２−イル）エチル］プロパンアミド。
【０４９５】 実施例１３３：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（Ｎ−エチルピロリジン
−２−イル）メチル］プロパンアミド。
【０４９６】 実施例１３４：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）
プロパンアミド。
【０４９７】 実施例１３５：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−
イル）プロピル］プロパンアミド。
【０４９８】 実施例１３６：（Ｒ）−１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（Ｎ−エチルピ
ロリジン−２−イル）メチル］プロパンアミド。
【０４９９】 実施例１３７：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）
プロパンアミド。
【０５００】 実施例１３８：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピル］プロパンアミド。
【０５０１】 実施例１３９：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル］プロパンアミド。
【０５０２】 実施例１４０：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２，２−ビス（ヒドロキ
シメチル）エチル］プロパンアミド。
【０５０３】 実施例１４１：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［３−（２−ピロリジノン
−１−イル）プロピル］プロパンアミド。
【０５０４】 実施例１４２：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル
）プロパンアミド。
【０５０５】 実施例１４３：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（３−モルホリノプロピル
）プロパンアミド。
【０５０６】 実施例１４４：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−イソ
プロピルアミノ）エチル］プロパンアミド。
【０５０７】 実施例１４５：１−［アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［３−（Ｎ−３−アミノプロピ
ル，Ｎ−メチル）アミノプロピル］プロパンアミド。
【０５０８】 実施例１４６：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［Ｎ−ビス（２−アミノエ
チル）アミノエチル］プロパンアミド。
【０５０９】 実施例１４７：２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ブチロラクトン ａ）４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）を、０℃で窒素下に、水素化ナトリウム（０．１５
８ｇの、鉱油中における６０％分散液）をジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に
溶解した混合物に撹拌しながら添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、そ
の後ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中のα−ブロモ−γ−ブチロラクトン（０
．６０ｇ）を、０℃で撹拌しながら滴下した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌
し、その後水（１００ｍｌ）で冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出
物を集めて、乾燥し、そして蒸発させて、２−［４−アミノ−５−（４−フェノ
キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ブチロラ
クトンを油として得て、これを直接ｂ）でに用いた。
【０５１０】 ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５０ｍｌ）を、トルエン（１００ｍ
ｌ）中におけるａ）からの生成物（１．２ｇ）及びピリジン−２−オン（５０ｍ
ｇ）の混合物に添加した。混合物を１００℃に２時間加熱し、その後、減圧家に
乾燥状態まで蒸発させた。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、そして水洗した。有
機抽出物を、５Ｍの塩酸で抽出（５０ｍｌで３回）し、酸性の抽出物を酢酸エチ
ルで洗浄し、その後６Ｍの水酸化ナトリウム溶液で０℃にて塩基性にし、そして
酢酸エチルで、次いでジクロロメタンで逆抽出した。有機抽出物を集めて、乾燥
し、ろ過し、そして蒸発させて、油を得て、これを酢酸エチル／エーテルから結
晶化させて、２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］ウチルアミド（融点：１７８〜１７９℃）を得た。
【０５１１】 実施例１４８：エチル２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロピオネート 水素化ナトリウム（１２０ｍｇの、鉱油中における６０％分散液）を、乾燥状
態のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の４−アミノ−５−（４−フェノキシ
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０６ｍｇ）の混合物に
添加し、この混合物を周囲温度で窒素下に、３０分間撹拌した。エチル２−ブロ
モプロピオネート（５４３ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した溶液を、
ヒリンジを介して、１０分間に亘り滴下した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し
、その後１８時間放置した。混合物を真空下で蒸発させて、残留物を水で洗浄し
て、固体を得て、これをエーテルで粉砕し、そしてろ過して、エチル２−［４−
アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル］プロピオネート（融点：１３９〜１４０℃）を得た。
【０５１２】 実施例１４９：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−［４−アミノ−５−
（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル］プロピオンアミド エチル２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロピオネート（４２５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルエチレンジアミン（２ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物を、
二酸化炭素を排除して、還流下で１８時間煮沸した。混合物を冷却し、そしてろ
過し、ろ液を水（５０ｍｌ）で希釈し、そしてエーテルと撹拌した。混合物を１
８時間放置し、そして沈殿した固体をろ過により集めて、水、その後エーテルで
洗浄し、そして乾燥して、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−［４−アミ
ノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル］プロピオンアミド（融点：１６３〜１６４℃）を得た。
【０５１３】 実施例１５０：エチル２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセテート ４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン（９０６ｍｇ）、水素化ナトリウム（１２０ｍｇの、鉱油中における
６０％分散液）及び乾燥状態のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を、
周囲温度で窒素下に３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の
エチルブロモアセテート（０．５ｇ）を０〜５℃で５分間に亘り撹拌しながら添
加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後１８時間放置した。混合物
を真空下に蒸発させ、残留物を水及びエーテルで粉砕した。得られた固体をろ過
により集め、水、その後エーテルで洗浄して、エチル２−［４−アミノ−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル
］アセテート（融点：１６１〜１６１．３℃）を得た。
【０５１４】 ［実施例１５１〜１５６］ 一般的な方法 エチル２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセテート（１９４ｍｇ）を６２℃で加熱
し、そして以下に列挙したような、１０モル当量の適当なアミンと共にメタノー
ル（１２ｍｌ）中において１８時間撹拌して、後処理後、以下の化合物を得た：
【０５１５】 実施例１５１：２−ヒドロキシエチル−１，１−ジ（ヒドロキシメチル）エチ
ルアミンから、分解で得るＮ−［２−ヒドロキシエチル−１，１−ジ（ヒドロキ
シメチル）］−２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセトアミド（融点：２２２〜２２
３℃）。
【０５１６】 実施例１５２：２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミンから得るＮ−［２
−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２−［４−アミノ−５−（４−フェノキ
シフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセトアミ
ド（融点：１３８〜１４０℃）。
【０５１７】 実施例１５３：２−モルホリノエチルアミンから得るＮ−（２−モルホリノエ
チル）−２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセトアミド（融点：１６４〜１６５℃）
。
【０５１８】 実施例１５４：３−（１−イミダゾリル）プロピルアミンから得る３−［３−
（１−イミダゾール）プロピル］−２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセトアミド（
融点：１７０〜１７１℃）。
【０５１９】 実施例１５５：１−（Ｎ−エチルピロロジン−２−イル）メチルアミンから得
るＮ−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）−２−［４−アミノ−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル
］アセトアミド（融点：１２２〜１２２．５℃）。
【０５２０】 実施例１５６：２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミンから得るＮ−［
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−２−［４−アミノ−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセト
アミド（融点：１４５〜１４７℃）。
【０５２１】 実施例１５７：２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロピオン酸 エチル２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロピオネート（２０１ｍｇ）、水酸化カ
リウム水溶液（４ｍｌの２Ｍ溶液）及びメタノール（２０ｍｌ）を還流下に１時
間煮沸した。混合物を減圧下に約５ｍｌまで濃縮し、その後水（３０ｍｌ）で希
釈した。混合物を加熱ろ過し、そしてろ液を冷却し、その後沈殿がさらに形成し
なくなるまで希薄な酢酸で酸性化した。得られえるゲルが微分割固体となるまで
、混合物をホットプレートで加熱した。固体をろ過により集めて、２−［４−ア
ミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル］プロピオン酸（融点：２３９．５〜２４１℃）を得た。
【０５２２】 実施例１５８：エチル４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ブチレート （１．５ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（０．
２２ｇの、鉱油中における６０％分散液）、その後ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のエチ
ル４−ブロモブチレート（１．０８ｇ）で、実施例９５と類似の方法で処理して
、エチル４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ブチレート（融点：１０４〜１０４．５℃
）を得た。
【０５２３】 実施例１５９：エチル２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］カルボキシアミド 実施例９７と類似の方法で、５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１．０ｇ）、水素化ナトリウム（
１．０３２ｇの、鉱油中における６０％分散液）、２−ブロモアセトアミド（０
．５５ｇ）及びジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を共に反応させて、後処理後
、固体を得て、これをイソプロパノールから再結晶させて、エチル２−［４−ア
ミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル］カルボキシアミド（融点：２３２〜２３３℃）を得た。
【０５２４】 実施例１６０：２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロピオンアミド ４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン（２００ｍｇ）を撹拌しながら、１，３−ジメチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）ピリミジノン（１．５ｍｌ）に溶解し、そして水
素化ナトリウム（０．１５８ｇ）を周囲温度で添加し、混合物を１５分間撹拌し
た。２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド（０．５ｇ）を添加し、そして混合
物を水分排除雰囲気下、周囲温度で１８時間激しく撹拌し、その後２−ブロモ−
２−メチルプロパンアミド（０．１５ｇ）をさらに添加し、さらに２４時間撹拌
した。水（３ｍｌ）をこの反応混合物に添加すると共に、希塩酸（５Ｍ）で調整
して、ｐＨを０にした。懸濁液を水（６０ｍｌ）に添加し、混合物を周囲温度で
１８時間放置した。固体をろ過により集めて、水で充分に洗浄し、真空下に５０
℃で乾燥した。固体を、分取ＨＰＬＣ（逆相）により精製した。対応する留分を
集め、かつ組み合わせ、そしてジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを蒸
発させることにより、２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロピオンアミド（融点
：２２７〜２２８℃）を得た。
【０５２５】 実施例１６１：４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル
）ブチルアミド ３０ｍｌのメタノール中におけるエチル４−［４−アミノ−５−（４−フェノ
キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ブチレー
ト（１００ｍｇ）の混合物を、０．６ｍｌの２−ジメチルアミノエチルアミンと
共に還流下で１８時間加熱した。混合物を減圧下に蒸発させて、残留物をスチー
ムバスで２−ジメチルアミノエチルアミンと共に１８時間加熱した。過剰のアミ
ンを減圧下に取り除いた。水をこの残留物に添加し、混合物をろ過して、４−［
４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イル］Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ブチルアミドを得た。
【０５２６】 実施例１６２、１６３及び１６４は、同一のエステルを列挙された対応するア
ミンと反応させることにより実施例１０８と類似の方法で作製した。
【０５２７】 実施例１６５：３−（１−イミダゾリル）プロピルアミンから得る４−［４−
アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル］−Ｎ−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］ブチルアミド。
【０５２８】 実施例１６６：２−モルホリノエチルアミンから得る４−［４−アミノ−５−
（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ブチルアミド。
【０５２９】 実施例１６７：３−モルホリノプロピルアミンから得る４−［４−アミノ−５
−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル］−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ブチルアミド。
【０５３０】 ［出発材料の調製］ ａ）ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１５ｍｌ）を、２−ブロモ−４’−フェノキシ
アセトフェノン（１２．７ｇ、Tetrahedron Letters, 1993, 34, 3177に従い４
’−フェノキシアセトフェンを臭素化することにより調製）をプロパン−２−オ
ールに溶解した溶液に撹拌しながら添加し、そして混合物を８０℃で３時間加熱
した。混合物を０℃に冷却し、そして濃塩酸（１０ｍｌ）を加えた。懸濁液を周
囲温度で１８時間撹拌し、そして固体をろ過により得集めて、４’−フェノキシ
−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセトフェノンヒドロクロリド（３．７５ｇ
）を得た（融点：２１０〜２１２℃）。
【０５３１】 １）４’−フェノキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセトフェノンヒド
ロクロリド（３．７５ｇ）を１回でナトリウムエトキシド（ナトリウム（９３ｍ
ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解することにより調製）に添加し、そして混
合物を窒素下に４０℃で３０分間撹拌した。
【０５３２】 ２）分離フラスコにおいて、ナトリウム（３３１ｍｇ）をエタノール（５０ｍ
ｌ）に溶解し、そしてマロノニトリル（８５８ｍｇ）を添加した。この溶液を周
囲温度で５分間撹拌し、その後この溶液に、沈殿塩化ナトリウムを排除する１）
で１回で得た４’−フェノキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセトフェノ
ンの溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間、その後８０℃で２時間
加熱した。溶剤を減圧下に取り除き、そして得られた油を水と酢酸エチルの間に
分配した。有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させて、黒色の固体を得た。こ
の固体を熱いエタノールに溶解し、水で粉砕し、ろ過し、そして乾燥して、２−
アミノ−３−シアノ−４−（４−フェノキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）ピロールを得た。
【０５３３】 ｂ）２−アミノ−３−シアノ−４−（４−フェノキシフェニル）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）ピロール（１．９ｇ）、ホルムアミド（３０ｍｌ）及び４−ジメ
チルアミノピリジン（１０ｍｇ）の混合物を１８０℃で６時間加熱した。この混
合物を周囲温度まで冷却し、そして水を添加して暗色の固体を沈殿させた。固体
をろ過により集めて、水洗し、その後エタノール中で煮え立たせ、そして不溶性
の物質を加熱ろ過により集め、乾燥した。固体を、移動相としてジクロロメタン
／プロパン−２−オール／エタノール＝９８：１：１を用いて、シリカカラムで
分取ＨＰＬＣにより精製して、７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（４−アミ
ノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン）を得た（融点：１５７〜１５８℃）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）δ８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．５０〜７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．３
０（１Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｔ）、７．１０（４Ｈ、ｍ）、６．０５（２
Ｈ、幅広いｓ）、１．７５（９Ｈ、ｓ）。
【０５３４】 ｃ）４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチル
）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．８ｇ）、氷酢酸（５５ｍｌ）及び臭化
水素酸（５５ｍｌの４８％溶液）の混合物を還流下で窒素下１８時間煮沸した。
混合物を冷却して、固体をろ過により集めた。この固体をメタノールで、その後
エーテルで洗浄して、４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヒドロブロミド（融点：２８８〜２９２℃）を得
た。ヒドロブロミド塩を、希薄な水酸化ナトリウム（１００ｍｌの５質量容量％
溶液）及びエタノール（６０ｍｌ）と共に撹拌しながら暖め、そして蒸留により
エタノールを除去することにより、遊離塩基に転化した。混合物を冷却し、固体
をろ過により集め、そして水で充分に洗浄して、５−（４−フェノキシフェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：２７２℃
）を得た。
【０５３５】 実施例１６８：７−シクロペンタンスルホニル−５−（４−フェノキシフェニ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 水素化ナトリウム（０．１３２ｇの、鉱油中における６０％分散液）を、窒素
下に、５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルアミン（１．０ｇ）を乾燥状態のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ
）に溶解した溶液に撹拌しながら添加した。混合物を３０分間撹拌し、乾燥状態
のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のシクロペンタンスルホニルクロリド（０
．５５８ｇ、J. O. C. 1952, 17, 1529〜1533頁に開示されているように調製）
を滴下した。混合物を７２時間放置し、真空下に蒸発させた。残留物を水で粉砕
し、そしてろ過して、固体を得て、これを水で充分に洗浄し、酢酸エチルと撹拌
し、その後ろ過した。ろ液を、移動相として酢酸エチルを用いて、シリカでフラ
ッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。対応する留分を集めて、蒸発さ
せて、７−シクロペンタンスルホニル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：１８８〜１８８．
５℃）を得た。
【０５３６】 実施例１６９：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（８−フタルイミドオ
クチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 水素化ナトリウム（１２０ｍｇの、鉱油中における６０％分散液）を、窒素下
に、５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イルアミン（９０６ｍｇ）を乾燥状態のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ
）に溶解した溶液に撹拌しながら添加した。混合物を窒素下に３０分間撹拌し、
その後ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中のＮ−（８−ブロモオクチル）フタル
イミド（１．４ｇ）を添加した。混合物を窒素下に周囲温度で１８時間撹拌し、
その後水と酢酸エチルの間に分配した。酢酸エチル層を分離し、そして移動相と
して酢酸エチルを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、
５−（４−フェノキシフェニル）−７−（８−フタルイミドオクチル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：８５〜８６℃）を得
た。
【０５３７】 実施例１７０：７−（８−アミノオクチル）−５−（４−フェノキシフェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンジヒドロクロリド
ジヒドレート ５−（４−フェノキシフェニル）−７−（フタルイミドオクチル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１．０ｇ）、ヒドラジンヒド
レート（１．０ｍｌ）及びエタノール（４０ｍｌ）を、二酸化炭素を排除して、
還流下で２時間煮沸した。混合物を１８時間冷却し、沈殿した固体をろ過により
集めて、廃棄した。ろ液を減圧下に蒸発させて、残留物を酢酸エチルに溶解し、
乾燥し、そして沈殿が形成しなくなるまで、濃塩酸をイソプロパノールに溶解し
た溶液で処理した。混合物を一晩放置し、その後上澄み液をデカントし、そして
半固体状の残留物を酢酸エチルで粉砕して、７−（８−アミノオクチル）−５−
（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルアミンジヒドロクロリドジヒドレート（融点：１２０℃）を得た。
【０５３８】 実施例１７１：Ｎ−｛２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エチル｝フタルイミド 実施例４６８と類似の方法であるが、９０℃でさらに３時間加熱して、５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
アミンを２−ブロモメチルフタルイミドと反応させて、Ｎ−｛２−［４−アミノ
−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
７−イル］エチル｝フタルイミド（融点：１１１〜１１２℃）を得た。
【０５３９】 実施例１７２：７−（２−アミノエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンヒドロクロリド 実施例４６９と類似の方法において、前の実施例から得た生成物をヒドラジン
ヒドレートで処理して、７−（２−アミノエチル）−５−（４−フェノキシフェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンヒドロクロリ
ド（融点：２８４〜２８５℃）を得た。
【０５４０】 実施例１７３：７−イソブチリル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン イソブチリルクロリド（１．８ｇ）を、窒素下、２０℃で５−（４−フェノキ
シフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（４．
３２ｇ）、乾燥状態のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）及び乾燥状態のピリ
ジン（２ｍｌ）の混合物に撹拌しながら滴下した。混合物を周囲温度で１時間撹
拌し、そして真空下で蒸発させた。残留物を、水と酢酸エチルの間に分配した。
酢酸エチルを分離し、乾燥し、蒸発させ、そして得られた残留物をトルエンから
再結晶させて、７−イソブチリル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：１６０．５〜１６１℃
）を得た。
【０５４１】 実施例１７４：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（１，４−ジオキサス
ピロ［４，５］デカン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−イルアミン 水素化ナトリウム（０．２６ｇの、鉱油中における６０％分散液）を、周囲温
度で、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１．９４ｇ）の混
合物に撹拌しながら添加した。この混合物を、水素が発生しなくなるまで撹拌し
、その後８−トシルオキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン（２．０
ｇ、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（J. Med. Chem. 1992
, 2246に従い調製）からＵＳ４３６０５３１に開示されているように調製）を加
えた。混合物を窒素下に１２０℃で５時間加熱し、周囲温度に冷却し、水で冷却
し、そして酢酸エチルで抽出して、残留物を得て、これを、酢酸エチル、次いで
メタノール量を６％まで増大させて含む酢酸エチルを用いて、シリカでフラッシ
ュカラムクロマトグラフィにより精製して、５−（４−フェノキシフェニル）−
７−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：１９３〜１９４℃）を得た。
【０５４２】 実施例１７５：４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサノン 前の実施例からの生成物（５００ｍｇ）、アセトン（２０ｍｌ）及び３Ｍの塩
酸（１０ｍｌ）を窒素下、周囲温度で２０分間撹拌した。その後、混合物を６０
℃で１時間加熱し、そしてアセトンを減圧下に取り除いた。残留物を、５Ｍの水
酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出して、固体を得て
、これをジエチルエーテルで粉砕し、ろ過して、４−［４−アミノ−５−（４−
フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シ
クロヘキサノン（融点：２５２〜２５４℃）を得た。
【０５４３】 実施例１７６及び１７７：ｃｉｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（
４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−イルアミン、及びｔｒａｎｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７
−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イルアミン ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２ｍｇ）及び氷酢酸（１８ｍｇ）
を、１，２−ジクロロエタンにおいて、前の実施例からの生成物（１２０ｍｇ）
及びモルホリン（３１ｍｇ）に添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌し、その
後さらにもう一度モルホリン（０．１５ｇ）及びナトリウムトリアセトキシボロ
ヒドリド（０．２１ｇ）を添加した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、その
後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で冷却した。混合物をＥＭＰＯＲＥ（登録商標
）カートリッジでろ過し、そしてろ液を３Ｍの塩酸で抽出した。酸性の抽出物を
５Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出して、残留物を得
て、これをシリカでクロマトグラフィにより精製して、ｃｉｓ−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、及びｔｒａｎｓ−５−（４−
フェノキシフェニル）−７−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを得た。
【０５４４】 実施例１７８及び１７９：ｃｉｓ−７−（４−Ｎ−エトキシカルボニル）ピペ
ラジン−１−イルシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン及びｔｒａｎｓ−７−（４−
Ｎ−エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルシクロヘキシル）−５−（４−
フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミ
ン 前の実施例と類似の方法で、４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサノン（
１．０ｇの４０％濃度材料から得た０．４ｇ）及び１−エトキシカルボニルピペ
リジン（１５８ｍｇ）を共に、氷酢酸（６０ｍｇ）含有ジクロロメタン（１５ｍ
ｌ）中におけるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９６ｍｇ）の存在下
で反応させて、後処理及びクロマトグラフィ処理後、ｃｉｓ−７−（４−Ｎ−エ
トキシカルボニル）ピペラジン−１−イルシクロヘキシル）−５−（４−フェノ
キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン及び
ｔｒａｎｓ−７−（４−Ｎ−エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルシクロ
ヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イルアミンを得た。
【０５４５】 実施例１８０：２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−３−カルボニトリル ５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−イルアミン（９０６ｍｇ）を、２−クロロニコチンニトリル（５１０ｍｇ）
と、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１５０ｍｇ）の
存在下に１００℃で５時間反応させて、後処理後、２−［４−アミノ−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］
ピリジン−３−カルボニトリル（融点：２４２〜２４２．５℃）を得た。
【０５４６】 実施例１８１：７−［３−（アミノメチル）ピリダ−２−イル］−５−（４−
フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミ
ンジマレエート 前の実施例からの生成物（４６８ｍｇ）、アンモニアで飽和させたエタノール
（２００ｍｇ）及びラネー（登録商標）ニッケル（２ｍｌ）を、水素下、２６バ
ールの圧力、８０℃の温度で６時間振り混ぜ、その後周囲温度で６８時間放置し
た。混合物をろ過し、残留物をエタノールで充分に洗浄した。ろ液を減圧下に蒸
発させて、残留物を酢酸エチルに溶解して、ろ過した。酢酸エチル（２０ｍｌ）
に溶解したマレイン酸（１３５ｍｇ）を、沈殿がさらに形成しなくなるまで、上
記ろ液に数回に分けて添加した。混合物を暖め、少量の残留ガムからデカントし
た。このガムを酢酸エチルと共にさらに加熱し、そしてデカントした。酢酸エチ
ル抽出物を集めて、冷却し、沈殿した固体をろ過により集めて、７−［３−（ア
ミノメチル）ピリダ−２−イル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミンジマレエート（融点：１３１〜
１３４℃）を得た。
【０５４７】 実施例１８２：３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン 水素化ナトリウム（１６８ｍｇの、鉱油中における６０％分散液）を、５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル
アミン（７７０ｍｇ、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中）の混合物に添加し
た。ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−メシルオキシ−８−メチル−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９００ｍｇ、J. A. C. S 1958, 80, 4
679に開示されているように調製）を、窒素下で撹拌しながら添加した。混合物
を７５℃で５時間暖めた（そして周囲温度で７日間放置した）。溶剤を減圧下に
取り除いた。水をこの残留物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出して、残留物を
得て、これを移動相として酢酸エチル／メタノール（５０：５０）を用いて、シ
リカでフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、出発材料、その後移
動相として、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（５：５：１）の混合
物を取り除いて、生成物を溶出した。対応する留分を集め、蒸発させて、固体を
得て、これをエーテルで粉砕して、３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−８−メチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（融点：２３８〜２５０℃）を得た。
【０５４８】 実施例１８３及び１８４：ｃｉｓ−７−（Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イ
ルシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン及びｔｒａｎｓ−７−（Ｎ−メチルホモピペ
ラジン−１−イルシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 実施例１７６及び１７７と類似の方法で、４−［４−アミノ−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロ
ヘキサノン（１．０ｇの４０％濃度材料から０．４ｇ）、Ｎ−メチルホモピペラ
ジン（１１４ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９６ｍｇ）、
氷酢酸（６０ｍｇ）及び１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）を共に反応させた
。ろ過後、ろ液を蒸発させて、残留物をシリカでクロマトグラフィにより精製し
て、ｃｉｓ−７−（Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イルシクロヘキシル）−５
−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン及びｔｒａｎｓ−７−（Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イルシクロ
ヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イルアミンを得た。
【０５４９】 実施例１８５及び１８６：ｃｉｓ−７−（Ｎ−メチルピペラジン−１−イルシ
クロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イルアミン及びｔｒａｎｓ−７−（Ｎ−メチルピペラジン−１
−イルシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 前の実施例に類似の方法で、Ｎ−メチルピペラジン（１００ｍｇ）を、同量の
シクロヘキサノン誘導体及び他の反応材料と反応させて、ｃｉｓ−７−（Ｎ−メ
チルピペラジン−１−イルシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）
−７−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン及びｔｒａｎｓ−７−
（Ｎ−メチルピペラジン−１−イルシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを得た。
【０５５０】 実施例１８７：３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタン−１−オン ３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタン−１−オール（１００ｍｇ）、活
性化二酸化マンガン（５００ｍｇ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物
を、周囲温度で１８時間撹拌し、ろ過後、３−［４−アミノ−５−（４−フェノ
キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペ
ンタン−１−オンのジクロロメタン溶液を得て、これを次の実施例で使用した。
【０５５１】 実施例１８８：ｃｉｓ−７−（３−モルホリノシクロペンタ−１−イル）−５
−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イルアミン及びｔｒａｎｓ−７−（３−モルホリノシクロペンタ−１−イル）−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７
−イルアミン モルホリン（４５ｍｇ）を、前の実施例で得た溶液に添加し、次いでナトリウ
ムトリアセトキシボロヒドリド（１５１ｍｇ）及び氷酢酸（４７ｍｇ）に添加し
た。混合物を窒素下、周囲温度で１８時間撹拌し、この間にジクロロメタンを蒸
発させた。テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加え、混合物をさらに８時間撹
拌した。混合物を後処理して、ｃｉｓ−７−（３−モルホリノシクロペンタ−１
−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−イルアミン及びｔｒａｎｓ−７−（３−モルホリノシクロペンタ−
１−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イルアミンを得た。
【０５５２】 実施例１８９：３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチルＮ−（２−モルホ
リノエチル）カルバメートヒドロクロリド ａ）０℃で３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタノール（２０ｍｇ）をジ
クロロメタン（１ｍｌ）に溶解した溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（７ｍｌ）を
添加し、混合物を２０分間撹拌した。冷却浴を取り除き、４−ニトロフェニルク
ロロホルメート（１２．５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹
拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、及びブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて
、粗生成物を得た。
【０５５３】 ｂ）ジクロロメタン（２ｍｌ）中のａ）からの粗生成物を、２−モルホリノエ
チルアミン（０．２ｍｌ）に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物
を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥し、ろ過し、
そして蒸発させて、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３−
（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−７−イル）シクロペンチルＮ−（２−モルホリノエチル）カルバメ
ートを得た。
【０５５４】 ｃ）ｂ）からの生成物を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、塩化水素ガスをこの
溶液で２分間泡立たせた。沈殿が形成し、そして撹拌をさらに１０分間継続した
。溶剤を蒸発させ、水を加えて、固体を溶解した。凍結乾燥（lyophilisation）
により、３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチルＮ−（２−モルホリノエチ
ル）カルバメートヒドロクロリドを固体として得た。
【０５５５】 実施例１９０：３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル２−アミノアセテ
ートヒドロクロリド ａ）３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタノール（５０ｍｇ、０．１２９
ミリモル）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（３４ｍｇ、０．１
９４ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）において混合した
。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロ
リド（３１ｍｇ、０．１５５ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（１６
ｍｇ、０．１２９ミリモル）を添加した。得られた混合物を窒素下に、周囲温度
で２４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして蒸発させた。
固体を、移動相として酢酸エチルを用いて、シリカでフラッシュカラムクロマト
グラフィにより精製して、３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル２−［（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセテートを得た。構造は、１Ｈ−Ｎ
ＭＲにより確認された。
【０５５６】 ｂ）３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ］アセテート（３９ｍｇ、０．０７２ミリモル）を酢酸エチ
ル（２．５ｍｌ）に溶解した。塩化水素ガスを１分間通過させた。フラスコにふ
たをして、この溶液をさらに３０分間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、沈殿
が形成した。固体をろ過により集めて、３−［４−アミノ−５−（４−フェノキ
シフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペン
チル２−アミノアセテートヒドロクロリドを得た。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びＬ
Ｃ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４４４）により確認された。
【０５５７】 実施例１９１：３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル（２Ｓ）−２−ア
ミノ−３−メチルブタノエートヒドロクロリド ａ）（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチ
ルブタン酸２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１−ピロールカルボン
酸無水物（１１４ｍｇ、０．３６２ミリモル）を、３−［４−アミノ−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］
シクロペンタノール（６６ｍｇ、０．１７１ミリモル）をジクロロメタン（１ｍ
ｌ）に溶解した溶液に添加した。得られた混合物を窒素下に、周囲温度で２４時
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ ４ ）し、ろ過し、そして蒸発させた。固体を、移動相として酢酸エチルを用いて
、シリカでフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、３−［４−アミ
ノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル］シクロペンチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ］−３−メチルブタノエートを得た。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ／
ＭＳ（ＭＨ＋＝５８６）により確認された。
【０５５８】 ｂ）３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノエート（３５ｍｇ、０．０
６０ミリモル）を酢酸エチル（２．５ｍｌ）に溶解した。塩化水素ガスを５分間
通過させた。フラスコにふたをして、この溶液をさらに３０分間撹拌した。ジエ
チルエーテルを加え、沈殿が形成した。固体をろ過により集めて、３−［４−ア
ミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル］シクロペンチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート
ヒドロクロリドを得た。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４８６
）により確認された。
【０５５９】 実施例１９２：３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチルＮ−（２−モルホ
リノエチル）カルバメートヒドロクロリド ａ）Ｎ−メチルモルホリン（０．００７ｍｌ、０．０６２ミリモル）を、０℃
で窒素下、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１２．５ｍｇ、０．０６２ミ
リモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した溶液に撹拌しながら滴下した。
２０分後、氷水浴を取り除き、混合物を周囲温度まで暖めた。３−［４−アミノ
−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
７−イル］シクロペンタノール（２０ｍｇ、０．０５２ミリモル）をこの混合物
に添加し、得られた溶液を２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希
釈し、そして水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして蒸発させて、３−［４−アミノ−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］
シクロペンチル（４−ニトロフェニル）カルボネートを得た。構造は、１Ｈ−Ｎ
ＭＲにより確認された。
【０５６０】 ｂ）ジクロロメタン（１ｍｌ）中の３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチ
ル（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．０５２ミリモル）を、２−モルホ
リノエチルアミン（０．２ｍｌ）に添加した。得られた混合物を窒素下に周囲温
度で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして蒸発させた。固体を、分取ＨＰＬＣにより精
製して、３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチルＮ−（２−モルホリノエチ
ル）カルバメートを得た。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝５４
３）により確認された。
【０５６１】 ｃ）３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチルＮ−（２−モルホリノエチル
）カルバメート（１０ｍｇ、０．０１８ミリモル）を酢酸エチル（２．５ｍｌ）
に溶解した。塩化水素ガスを２分間通過させ、そして沈殿が形成した。フラスコ
にふたをして、溶液をさらに１０分間撹拌した。固体をろ過により集めて、３−
（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−７−イル）シクロペンチルＮ−（２−モルホリノエチル）カルバメ
ートヒドロクロリドを得た。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝５
４３）により確認された。
【０５６２】 ［出発材料の調製］ ａ）ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１５ｍｌ）を、２−ブロモ−４’−フェノキシ
アセトフェノン（１２．７ｇ、Tetrahedron Letters, 1993, 34, 3177による４
’−フェノキシアセトフェノンを臭素化することにより調製）をプロパン−２−
オールに溶解した溶液に撹拌しながら添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した
。混合物を０℃まで冷却し、濃塩酸（１０ｍｌ）を加えた。懸濁液を周囲温度で
１８時間撹拌し、固体をろ過により集めて、４’−フェノキシ−２−（ｔｅｒｔ
−ブチルアミノ）アセトフェノンヒドロクロリド（３．７５ｇ）を得た（融点：
２１０〜２１２℃）。
【０５６３】 ｂ）（１）４’−フェノキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセトフェノ
ンヒドロクロリド（３．７５ｇ）を１回でナトリウムエトキシド（ナトリウム（
９３ｍｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解することにより調製）に添加し、そ
して混合物を窒素下に４０℃で３０分間撹拌した。
【０５６４】 （２）分離フラスコにおいて、ナトリウム（３３１ｍｇ）をエタノール（５０
ｍｌ）に溶解し、そしてマロノニトリル（８５８ｍｇ）を添加した。この溶液を
周囲温度で５分間撹拌し、その後この溶液に、沈殿塩化ナトリウムを排除する（
１）で１回で得た４’−フェノキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセトフ
ェノンの溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間、その後８０℃で２
時間加熱した。溶剤を減圧下に取り除き、そして得られた油を水と酢酸エチルの
間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させて、黒色の固体を得た
。この固体を熱いエタノールに溶解し、水で粉砕し、ろ過し、そして乾燥して、
２−アミノ−３−シアノ−４−（４−フェノキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−
ブチル）ピロールを得た。
【０５６５】 ｃ）２−アミノ−３−シアノ−４−（４−フェノキシフェニル）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）ピロール（１．９ｇ）、ホルムアミド（３０ｍｌ）及び４−ジメ
チルアミノピリジン（１０ｍｇ）の混合物を１８０℃で６時間加熱した。この混
合物を周囲温度まで冷却し、そして水を添加して暗色の固体を沈殿させた。固体
をろ過により集めて、水洗し、その後エタノール中で煮え立たせ、そして不溶性
の物質を加熱ろ過により集め、乾燥した。固体を、移動相としてジクロロメタン
／プロパン−２−オール／エタノール＝９８：１：１を用いて、シリカカラムで
分取ＨＰＬＣにより精製して、７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（４−アミ
ノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン）を得た（融点：１５７〜１５８℃）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）δ８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．５０〜７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．３
０（１Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｔ）、７．１０（４Ｈ、ｍ）、６．０５（２
Ｈ、幅広いｓ）、１．７５（９Ｈ、ｓ）。
【０５６６】 ｄ）４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチル
）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．８ｇ）、氷酢酸（５５ｍｌ）及び臭化
水素酸（５５ｍｌの４８％溶液）の混合物を還流下で窒素下１８時間煮沸した。
混合物を冷却して、固体をろ過により集めた。この固体をメタノールで、その後
エーテルで洗浄して、４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヒドロブロミド（融点：２８８〜２９２℃）を得
た。ヒドロブロミド塩を、希薄な水酸化ナトリウム（１００ｍｌの５質量容量％
溶液）及びエタノール（６０ｍｌ）と共に撹拌しながら暖め、そして蒸留により
エタノールを除去することにより、遊離塩基に転化した。混合物を冷却し、固体
をろ過により集め、そして水で充分に洗浄して、５−（４−フェノキシフェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを得た。
【０５６７】 ｅ）５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルアミン（６００ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（４０ｍｌ）の混合物及び乾燥状態のジメチルスルホキシド（３０ｍ
ｌ）を、窒素下、氷／水浴中において撹拌し、その後シクロペンタジエンモノエ
ポキシド（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を、
０℃で窒素下にシリンジを介して滴下した。混合物を周囲温度（光を遮断して）
で６６時間撹拌し、そしてテトラヒドロフランを減圧下に除去し、水を残留物に
加えた。混合物を１８時間放置し、酢酸エチルで抽出して、残留物を得て、これ
を移動相として酢酸エチル／工業変性アルコール（９：１）を用いて、シリカで
フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、４−［４−アミノ−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル
］シクロペンタ−２−エノールを油として得た。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びマス
スペクトルにより確認された。
【０５６８】 ｆ）４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタ−２−エノール（１１０ｍｇ）
を、触媒としての木炭（５０ｍｇ）で１０％パラジウムを用いて、大気圧下に気
体の水素でエタノール（２０ｍｌ）において水素化した。触媒をろ過により取り
除き、そしてろ液を蒸発させて、３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタノー
ルを油として得た。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びマススペクトルにより確認された
。
【０５６９】 実施例１９３：ｃｉｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピロリ
ジノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン及びｔｒａｎｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピロ
リジノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イルアミン ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサノン（２．３４ｇ、５．９ミリモル
）を１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に、窒素雰
囲気下、ピロリジン（１．２５ｇ、１７．６ミリモル）及び氷酢酸（１．００ｍ
Ｌ、１７．６ミリモル）を添加し、そして得られた混合物を室温で３０分間撹拌
した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８７ｇ、８．８ミリモル）
を１回で添加し、そして得られた混合物を７０時間撹拌した。混合物を２Ｍの希
塩酸（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集めて、ジクロロメタン（３００
ｍＬ）で洗浄し、１２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、そしてジ
クロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集めて、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして移動相として酢酸エチル／トリエチルアミン（９５：５）、そ
して酢酸エチル／トリエチルアミン／メタノール（８５：１０：５）を用いて、
バイオテージ４０Ｓカラム（Biotage 40S column）でクロマトグラフィにより精
製して、ｃｉｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピロリジノシク
ロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミ
ンを黄白色の固体（０．６５ｇ、１．４ミリモル）｛融点：１０１〜１０４℃；
ＬＣ／ＭＳ（ハイパーシルＢＤＳ ｃ１８（１００×２．１ｍｍ）、０．１Ｍの
酢酸アンモニウム／アセトニトリル、８分間で１０〜１００％のアセトニトリル
）｝：ＭＨ＋４５４ｔｒ＝３．５６分、及びｔｒａｎｓ−５−（４−フェノキシ
フェニル）−７−（４−ピロリジノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを黄白色の固体（０．９３ｇ、２．１
ミリモル）｛融点：１８３〜１８５℃；ＬＣ／ＭＳ（ハイパーシルＢＤＳ ｃ１
８（１００×２．１ｍｍ）、０．１Ｍの酢酸アンモニウム／アセトニトリル、８
分間で１０〜１００％のアセトニトリル）｝：ＭＨ＋４５４ｔｒ＝３．６８分、
として得た。
【０５７０】 実施例１９４：ｃｉｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリ
ジノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミンヒドロクロリド及びｔｒａｎｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７−（４−ピペリジノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イルアミン ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサノン（２．３４ｇ、５．９ミリモル
）を１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に、窒素雰
囲気下、ピペリジン（１．５０ｇ、１７．６ミリモル）及び氷酢酸（１．００ｍ
Ｌ、１７．６ミリモル）を添加し、そして得られた混合物を室温で３０分間撹拌
した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８７ｇ、８．８ミリモル）
を１回で添加し、そして得られた混合物を７０時間撹拌した。混合物を２Ｍの希
塩酸（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集めて、ジクロロメタン（３００
ｍＬ）で洗浄し、１２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、そしてジ
クロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集めて、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして移動相として酢酸エチル／トリエチルアミン（９５：５）を用
いて、バイオテージ４０Ｓカラムでクロマトグラフィにより精製して、ｃｉｓ−
５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキサ−１−イ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを透明な油（０
．２３ｇ）｛ＬＣ／ＭＳ：（ハイパーシルＢＤＳ ｃ１８（１００×２．１ｍｍ
）、０．１Ｍの酢酸アンモニウム／アセトニトリル、８分間で１０〜１００％の
アセトニトリル）｝：ＭＨ＋４６８ｔｒ＝３．６７分、及びｔｒａｎｓ−５−（
４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキサ−１−イル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを黄白色の固体（１９
３ｍｇ、０．４ミリモル）｛融点：１９２〜１９５℃；ＬＣ／ＭＳ：（ハイパー
シルＢＤＳ ｃ１８（１００×２．１ｍｍ）、０．１Ｍの酢酸アンモニウム／ア
セトニトリル、８分間で１０〜１００％のアセトニトリル）｝：ＭＨ＋４６８ｔ ｒ ＝３．７１分、として得た。
【０５７１】 実施例１９５：ｃｉｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリ
ジノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イルアミンを酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）
で希釈し、そして１Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液で沈殿がさらに形成し
なくなるまで処理した。得られた固体を集めて、無水エタノールから再結晶させ
て、ｃｉｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘ
キサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミンヒ
ドロクロリドを無色の固体（７５ｍｇ、０．２ミリモル）として得た（融点：１
８５〜１８９℃）。
【０５７２】 実施例１９６：ｔｒａｎｓ−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−５
−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン及びｃｉｓ−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルア
ミン ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサノン（３．２４ｇ、８．１ミリモル
）を１，２−ジクロロエタン（１０００ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、窒素雰囲
気下、Ｎ−メチルピペラジン（１．２０ｇ、１２．０ミリモル）及び氷酢酸（０
．６９ｍＬ、１２．０ミリモル）を添加し、そして得られた溶液を室温で１０分
間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．７０ｇ、８．０ミリ
モル）を１回で添加し、そして得られた溶液を６時間撹拌した。付加を同一の規
模で繰り返し、そして得られた溶液を７０時間撹拌した。この溶液を２Ｍの希塩
酸（２×３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集めて、ジクロロメタン（３００ｍ
Ｌ）で洗浄し、．８８０のアンモニア水溶液で塩基性にし、そして酢酸エチル（
３×２５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を集めて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして移動相として酢酸エチル／メタノール／
トリエチルアミン（８：１：１）を用いて、バイオテージ４０Ｍカラムでクロマ
トグラフィにより精製して、ｃｉｓ−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル
）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イルアミンを黄白色の固体（２２０ｍｇ、０．５ミリモル）｛融点：１８
０〜１８２℃、ＬＣ／ＭＳ：ハイパーシルＢＤＳ ｃ１８（１００×２．１ｍｍ
）、０．１Ｍの酢酸アンモニウム／アセトニトリル、８分間で１０〜１００％の
アセトニトリル｝：ＭＨ＋４２８ｔｒ＝３．４３分として得た。
【０５７３】 このカラムを酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（４：１：１、５０
０ｍＬ）でフラッシュし、そして溶剤を減圧下に取り除いた。残留物をジクロロ
メタン（２００ｍＬ）に溶解し、そしてジクロロメタン／メタノール（９：１〜
７：３）を用いて、バイオテージ４０Ｍカラムでクロマトグラフィにより精製し
て、ｔｒａｎｓ−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを
黄白色の固体（３２０ｍｇ、０．７５ミリモル）｛融点：２０７．５〜２１０℃
、ＬＣ／ＭＳ：ハイパーシルＢＤＳ ｃ１８（１００×２．１ｍｍ）、０．１Ｍ
の酢酸アンモニウム／アセトニトリル、８分間で１０〜１００％のアセトニトリ
ル｝：ＭＨ＋４２８ｔｒ＝３．４８分として得た。
【０５７４】 Ｒ−（＋）−４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（３
−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン 実施例１９７：４−｛（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル｝トルエンスル
ホネート ０℃で（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２．０ｇ、２３ミリモル
）をピリジン（４０ｍｌ）に溶解した溶液に、トシルクロリド（４．８ｇ、２５
ミリモル）１回分を添加した。この溶液を０℃で１時間、その後室温で一晩撹拌
した。ピリジンを真空下で蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃと飽和クエン酸水溶
液（それぞれ２００ｍｌ）の間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍ
ｌ）で抽出し、そして有機物を集めて、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そ
して蒸発させて、油（４．５ｇ、８５％）を取り除いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３、２５０ＭＨｚ）：７．７８（２Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、５．１
２（１Ｈ、ｍ）、３．７６〜３．９３（４Ｈ、ｍ）２．４５（３Ｈ、ｓ）、２．
０１〜２．２０（２Ｈ、ｍ）。
【０５７５】 ４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン（４．８３ｇ、１６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８
０ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、鉱油中の６０％水素化ナト
リウム（０．７５ｇ、１９ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で３０分間
撹拌した。得られた暗色溶液を、４−｛（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル
｝トルエンスルホネート（４．２０ｇ、１８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２０ｍＬ）に溶解した溶液で２ｍＬのアリコートにて処理した。得ら
れた溶液を室温で３０分間、その後９５℃で１８時間撹拌した。溶液を周囲温度
まで冷却し、その後氷／水（２００ｍＬ）に注いだ。水性物を酢酸エチル（３×
２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集めて、水洗（４×１５０ｍＬ）し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして溶剤を減圧下に除去した。残留物を、ジクロロメ
タン（１０００ｍＬ）と共に暖めて、溶液を得て、周囲温度まで冷却し、そして
移動相として酢酸エチル／トリエチルアミン（９５：５）、次いで酢酸エチル／
トリエチルアミン／メタノール（９０：５：５）を用いて、バイオテージ４０Ｍ
カラムでクロマトグラフィにより精製して、Ｒ−（＋）−４−［４−アミノ−５
−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジンを黄白色の固体（４．３５ｇ、１２ミリモル）｛融
点：１６５〜１６６℃、ＬＣ／ＭＳ：ハイパーシルＢＤＳ ｃ１８（１００×２
．１ｍｍ）、０．１Ｍの酢酸アンモニウム／アセトニトリル、８分間で１０〜１
００％のアセトニトリル｝：ＭＨ＋３７３ｔｒ＝４．４４分として得た。［］Ｄ ＋２０．５±０．６（ジクロロメタン、２２．６℃）。
【０５７６】 実施例１９８：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジノール ０℃でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジドン（１０．０ｇ、５０ミ
リモル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した溶液に、ナトリウムボロヒドリド
（１．９ｇ、５０ミリモル）を添加した。０℃で１時間、その後室温で２０時間
撹拌した。２ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）で冷却し、溶剤を蒸発させ、そして残留
物を酢酸エチルと水（それぞれ１００ｍｌ）の間に分配した。水性層を酢酸エチ
ル（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を集めてブライン及び水（それぞれ１×
１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮して、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジノールを無色の油（１０．５ｇ、１
００％）として取り除いた。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中のＲｆ＝０．０５（
ＫＭｎＯ４ディスク）。ＩＲ（薄膜）：３４２８、２９３９、１６３９ｃｍ−１ 。
【０５７７】 実施例１９９：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］
オキシ−１−ピペリジンカルボキシレート ０℃で窒素下に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジドン（１０．５
ｇ、０．０５２モル）をピリジン（１５０ｍｌ）に溶解した溶液に、トシルクロ
リド（９．９４ｇ、０．０５２モル）を添加した。０℃で２時間撹拌した。室温
まで暖め、この室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、クエン酸溶液（１Ｍ、１
００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）の間に分配した。酸性層を酢酸エチル（
１×１００ｍｌ）で抽出し、そして有機物を集めて、クエン酸溶液（１Ｍ、２×
１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮して、油を取り除き、これを１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後１５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサノンを用い
て、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｆ＝３０〜６８のｔｅ
ｒｔ−ブチル４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ−１−ピペリジ
ンカルボキシレートを白色固体（１１．０ｇ、６０％として得た。２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン中のＲｆ＝０．１７）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨ
ｚ）：δ７．７９（２Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、４．６７（１Ｈ、ｍ）
、３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．２７（２Ｈ、ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、１．
５９〜１．８３（４Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）。
【０５７８】 実施例２００：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−ピペリジ
ンカルボキシレート ０℃で窒素下に、４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、６．６ミリモル）を乾燥状態のＤＭＦ
（１００ｍｌ）に溶解した溶液に、ＮａＨ（０．２６４ｇ、６０％分散液、６．
６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温まで暖め、そして１時間撹拌した。ｔ
ｅｒｔ−ブチル４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ−１−ピペリ
ジンカルボキシレート（２．３４ｇ、６．６ミリモル）を添加し、得られた溶液
を９５℃で７２時間加熱した。水（１５０ｍｌ）を注意して加えて、反応を冷却
した。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、水（４×１００ｍｌ）及びブラ
イン（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過
し、そして蒸発させて、固体を取り除き、これをシリカに吸着させ、そして溶離
液としてＥｔＯＡｃ、その後５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて、フラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｆ＝１３〜２２のｔｅｒｔ
−ブチル４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１．
０ｇ、３１％）を白色固体として得た（融点：１６８．５〜１６９．５℃）。１
０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のＲｆ＝０．４。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、
２５０ＭＨｚ）：δ８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．３８〜７．４９（５Ｈ、ｍ）、
７．０７〜７．２３（５Ｈ、ｍ）、６．１４（２Ｈ、幅広いｓ）、４．７６（１
Ｈ、ｍ）、４．１１（２Ｈ、ｍ）２．９３（２Ｈ、ｍ）、１．９２〜２．０２（
４Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）。マススペクトルＣ２８Ｈ３１Ｏ３Ｎ５（４
８５．２４３０）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０５９、１６９５、１５８８、
１２３５ｃｍ−１。
【０５７９】 実施例２０１：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−ピペリジンカル
ボキシレート（０．６９ｇ、１．４ミリモル）を乾燥状態のＣＨ２Ｃｌ２（２５
ｍｌ）に溶解した溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加した。この溶液を室温で２０
時間撹拌し、そして溶剤を除去した。ＮａＯＨ溶液（５Ｎ、１０ｍｌ）を添加し
、得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。ブライン（１×
５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、固体を残して、これ
をジエチルエーテルで粉砕して、そしてろ過して、５−（４−フェノキシフェニ
ル）−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン（４３３２５８）を白色固体（５００ｍｇ、９１％）として得た（融
点：２０９〜２１１℃）。１：１＝ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ中のＲｆ＝０．１。１ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．３６
（〜７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．０４〜７．１６（５Ｈ
、ｍ）、５．８０（２Ｈ、幅広いｓ）、４．６４（１Ｈ、ｍ）、３．１０（２Ｈ
、ｍ）、２．８０（１Ｈ、幅広いｓ）、２．６７（２Ｈ、ｍ）、１．９４（４Ｈ
、ｍ）。マススペクトルＣ２３Ｈ２３ＯＮ５（３８５．１９０２）。ＩＲ（ＫＢ
ｒディスク）：３２７８、１６２０、１５８５、１４９０、１２４５ｃｍ−１。
【０５８０】 実施例２０２：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンジヒドロクロリド ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１５ｍｌ、１：１）中の５−（４−フェノキシフェニ
ル）−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン（４３３２５８）（２００ｍｇ）に、エーテルを添加した。ＨＣｌ溶
液（１．０Ｍ、３ｍｌ）を添加した。得られた白色沈殿を窒素流下でろ過し、そ
して真空で６時間乾燥して、５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペ
リジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンジヒドロク
ロリド（１．４ヒドレート）を白色固体（１２０ｍｇ）として残した（融点：３
０４℃（ｄｅｃ．））。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、２５０ＭＨｚ）８．４８（１Ｈ
、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．５０〜７．５８（４Ｈ、ｍ）、７．１８〜
７．３４（５Ｈ、ｍ）、５．１６（１Ｈ、ｍ）、３．８１（２Ｈ、ｄ）、３．４
６（２Ｈ、ｍ）、２．４９（４Ｈ、ｍ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３９３７、
１６５７、１２３１ｃｍ−１。
【０５８１】 実施例２０３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピロリジ
ンカルボキシレート Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−オール ピロリジン−３−オール（１０．０ｇ、０．１１モル）をジクロロメタン（２
００ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２２．２ｇ、３０．
５ｍｌ、０．２２モル）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２８．
８ｇ、０．１３モル）を添加した。室温まで暖め、そしてこの室温で一晩撹拌し
た。飽和クエン酸水溶液（１５０ｍｌ）で冷却し、そして有機層を水、ブライン
及び再び水（それぞれ１×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、ろ過し、そして蒸発させて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロ
リジン−３−オール（２０．０ｇ、９３％の粗製）を金色の油として得た。
【０５８２】 実施例２０４：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］
オキシ−１−ピロリジンカルボキシレート ０℃で窒素下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−オール（
１９．８ｇ、０．１０６モル）をピリジン（２００ｍｌ）に溶解した溶液に、ト
シルクロリド（２２．３ｇ、０．１１７モル）１回分を添加した。０℃で２時間
撹拌し、室温まで暖め、そしてこの室温で一晩撹拌した。ピリジンを真空下で蒸
発させ、残留物をＥｔＯＡｃと飽和クエン酸水溶液（それぞれ２００ｍｌ）の間
に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、そして有機物を
集めて、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして蒸発させて、油を取り除き
、これを溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを用いて、フラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｆ４０〜８５で油を得た。
この油を少量のシクロヘキサン／ジエチルエーテル（５：１、５０ｍｌ）に溶解
し、冷却し、そしてスパチュラで引っ掻いて、晶出を誘導した。得られた固体を
ろ過して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ
−１−ピロリジンカルボキシレート（１０．５ｇ、２９％）を白色固体として得
た。ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサノン中のＲｆ＝０．１３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３、２５０ＭＨｚ）：７．７９（２Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、５．０
４（１Ｈ、ｍ）、３．４３（４Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、２．０３〜２
．２０（２Ｈ、ｂ）、１．４３（９Ｈ、ｍ）。
【０５８３】 ０℃で窒素下、４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、６．６ミリモル）を乾燥状態のＤＭＦ（
１２０ｍｌ）に溶解した溶液に、ＮａＨ（０．２６４ｇ、６０％分散液、６．６
ミリモル）を添加し、その後反応混合物を室温まで暖め、１時間撹拌した。ｔｅ
ｒｔ−ブチル３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ−１−ピロリジ
ンカルボキシレート（２．２５ｇ、６．６ミリモル）を１回で添加し、混合物を
９５℃で７２時間加熱した。水で冷却し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で抽出
した。有機溶液を集めて水（４×１００ｍｌ）及びブライン（２×１００ｍｌ）
で洗浄した。有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして蒸発させて、
固体を取り除き、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに溶解し、そしてシリカに吸着さ
せた。溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィにより精製して、Ｆ１７〜２５でｔｅｒｔ−ブチル３−［
４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イル］−１−ピロリジンカルボキシレート（１．０ｇ、３２％）
を白色固体（融点：１６８〜１７０℃）として得た。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９
：１中のＲｆ＝０．４６。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）：８
．１７（１Ｈ、ｓ）、７．３８〜７．５０（５Ｈ、ｍ）、６．１９（２Ｈ、幅広
いｓ）、５．３１（１Ｈ、ｍ）、３．７７（１Ｈ、ｍ）、３．４２〜３．６０（
３Ｈ、ｍ）、２．３８（２Ｈ、ｍ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）。マススペクトル４
７１．２２５０（Ｃ２７Ｈ２９Ｏ３Ｎ５）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３１３０
、１６８３、１５８５、１４０４、１２４５ｃｍ−１。
【０５８４】 実施例２０５：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−ピロリジニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ０℃でｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−ピロリジンカルボ
キシレート（０．８ｇ、１７ミリモル）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し
た溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温まで暖め
、そしてこの室温で２０時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、希薄なＮａＯＨ（５Ｎ
、１０ｍｌ）を加えた。得られた残留溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出
し、有機層を集めてブライン（１×７５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（硫
酸ナトリウム）し、ろ過し、そして真空下で蒸発させて、５−（４−フェノキシ
フェニル）−７−（３−ピロリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルアミンを白色固体（０．５ｇ、７９％）として得た（融点：１８２
〜１８４℃）。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：１中のＲｆ＝０．１５。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）：８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．３７〜７．
５０（５Ｈ、ｍ）、７．０５〜７．１８（５Ｈ、ｍ）、６．１４（２Ｈ、幅広い
ｓ）、５．２３（１Ｈ、ｍ）、３．０９〜３．２７（２Ｈ、ｍ）、２．８３〜２
．９８（２Ｈ、ｍ）、２．１９〜２．３３（１Ｈ、ｍ）、１．８８〜２．０１（
１Ｈ、ｍ）。マススペクトル３７１．１７５８（Ｃ２２Ｈ２１ＯＮ５）。ＩＲ（
ＫＢｒディスク）：３１０６、１５８５、１４８９、１２３２ｃｍ−１。
【０５８５】 実施例２０６：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−ピロリジニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンジヒドロクロリド ５−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−ピロリジニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（２００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ／Ｍｅ
ＯＨ（２：１、２０ｍｌ）に溶解した溶液に、エーテル性ＨＣｌ（１．０Ｍ、３
ｍｌ）を添加し、そして得られた沈殿を窒素下にろ過して、５−（４−フェノキ
シフェニル）−７−（３−ピロリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−イルアミンジヒドロクロリド（０．４ヒドレート）を白色固体（１９
０ｍｇ）として得た（融点：２９８℃（ｄｅｃ．））。ＩＲ（ＫＢｒディスク）
：２９０９、１６５８、１２４９ｃｍ−１。
【０５８６】 実施例２０７：７−ペルヒドロ−１−ピロリジニル−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンジヒドロクロリ
ド塩 ａ）ペルヒドロ−１−ピロリジノール Schnekenburger J, Briee E, Arch. Pharm. (Wienheim) 310, 152〜160頁 (19
77)に開示されているように調製した。
【０５８７】 ｂ）ペルヒドロ−１−ピロリジニルメタンスルホネート ペルヒドロ−１−ピロリジノール（０．５ｇ、３．９４ミリモル）及びトリエ
チルアミン（０．６０ｇ、５．９１ミリモル）とジクロロメタン（１０ｍｌ）と
の混合物を窒素雰囲気下に０℃で撹拌した。メタンスルホニルクロリド（０．６
８ｇ、５．９１ミリモル）を添加し、その後混合物を周囲温度まで暖め、８時間
撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）、ジクロロメタン（２５ｍ
ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下に蒸発させて、残留物を得た
。この物質を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１：３）を用いて、シリカ
ゲルでフラッシュクロマトグラフィにより精製して、ペルヒドロ−１−ピロリジ
ニルメタンスルホネート（０．５４ｇ）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、４００ＭＨｚ）δ４．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．９〜３
．３（ｍ、６Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．５５〜２．２５（ｍ、６Ｈ）。
【０５８８】 ｃ）７−ペルヒドロ−１−ピロリジニル−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンジヒドロクロリド塩 ５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．４９ｇ、１．６２ミリモル）及び油中の６０％水素化ナトリウ
ム（１００ｍｇ、２．４３ミリモル）とＤＭＦとの混合物を窒素雰囲気下で周囲
温度にて１５分間撹拌した。混合物を１００℃で１８時間加熱し、その後周囲温
度まで冷却した。油中の６０％水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．４３ミリモ
ル）をさらに添加し、加熱をさらに２時間続けた。混合物を周囲温度まで冷却し
、そして溶剤を減圧下に取り除いた。残留物を、水（１０ｍｌ）及びジクロロメ
タン（３０ｍｌ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
そして溶剤を減圧下にろ液から除去した。得られた残留物を、分取Ｃ−１８ Ｒ
Ｐ ＨＰＬＣにより精製して、１５０ｍｇの白色固体を得た、これを酢酸エチル
（１０ｍｌ）に溶解し、そしてジエチルエーテルにて１Ｎの塩化水素で処理して
、７−ペルヒドロ−１−ピロリジニル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンジヒドロクロリド塩を白色固体
として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｓ、
１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０２〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、５．３８（
ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、１．９〜３．９（ｍ、１０Ｈ）；（ハイパ
ーシルＨＳ ｃ１８、５マイクロメーター、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；１
０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍ
ｌ／分）ｔｒ＝７．６２分；ＭＳ：ＭＨ＋４１２。
【０５８９】 実施例２０８：７−（２−メチルペルヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５
−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミンジヒドロクロリド塩 ａ）２−メチルペルヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オール Bohme H, Setiz G, Arch. Pharm. (Wienheim) 301, 341 (1968)に開示されて
いるように調製した。
【０５９０】 ｂ）４−クロロ−５−ヨード−７−（２−メチルペルヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピロール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン ４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３８
ｇ、１．３６ミリモル）、２−メチルペルヒドロシクロペンタ（ｃ）ピロール−
５−オール（０．２３ｇ、１．６３ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０
．７１ｇ、２．７２ミリモル）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）との混合物を
、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．４７４ｇ、２．７２ミリモル）で処理
し、周囲温度で２時間撹拌した。溶剤を減圧下に取り除き、残留物をジクロロメ
タン（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そ
してろ液を減圧下に蒸発させて、残留物を得た。この残留物を、移動相としてジ
クロロメタン／メタノール（８：２）を用いて、シリカでフラッシュクロマトグ
ラフィにより精製して、４−クロロ−５−ヨード−７−（２−メチルペルヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン（０．２５ｇ）を得た：８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７
．２６（ｓ、２Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６８
（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０６〜２．
０２（ｍ、４Ｈ）；ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール８：２）Ｒｆ＝０．２
９；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ ｃ１８、５マイクロメーター、１００
Ａ、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１
Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝６．５０分；ＭＳ：ＭＨ＋４０３。
【０５９１】 ｃ）７−（２−メチルペルヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−アミンジヒドロクロリド塩 ４−クロロ−５−ヨード−７−（２−メチルペルヒドロシクロペンタ［ｃ］ピ
ロール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２５ｇ、０
．６２２ミリモル）、４−フェノキシフェニルボロン酸（０．１６ｇ、０．７４
６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４３
ｇ、０．０３７ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．１７２ｇ、１．６２ミリモ
ル）の混合物を、エチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）及び水（４ｍ
Ｌ）の混合物において、窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。混合物を周
囲温度まで冷却し、溶剤を減圧下に取り除いた。残留物を水（１０ｍＬ）とジク
ロロメタン（３０ｍＬ）の間に分配した。層分離し、有機溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して、減圧下で残留物（０．３５４ｇ）
を得た。個の物質を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）及び濃縮（２８％）された
水酸化アンモニウム（１０ｍｌ）に溶解した。混合物をシールされた管で１２０
℃にて２０時間加熱し、その後周囲温度まで冷却した。溶剤を減圧下に蒸発させ
、その後溶離液としてジクロロメタン／メタノール（７：３）を用いて、シリカ
でフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、７−（２−メチルペルヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−５−（４−フェノキシフェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５ｇ）を得た
：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）が、所望の化合物のｃｉｓ及
びｔｒａｎｓ異性体により二組のピークを示した、即ちδ１０．６〜１０．８（
幅広いｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、６．９９〜７．９８（ｍ、１Ｈ）、
５．３９及び５．４８（ｍ、１Ｈ）、２〜３．８（ｍ、１０Ｈ）；ＰＨ４５４０
９８：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ ｃ１８、５マイクロメーター、１０
０Ａ、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．
１Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．５３分；ＭＳ：ＭＨ＋４２６
。７−（２−メチルペルヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−５−
（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミンのジヒドロクロリド塩を、遊離塩基を１０ｍｌの１Ｎ塩酸に溶解させ、そし
て凍結乾燥することにより調製した。
【０５９２】 実施例２０９：ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−７−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−１Ｓ、４Ｓ−２，５−ジアザ［２．２．１］ヘプタニル）シクロ
ヘキシル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−シクロヘキサノン（０．６７ｇ、１．６８
ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブ
チル（１Ｓ、４Ｓ）−（−）２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
２−カルボキシレート（１．０ｇ、５．０４ミリモル）及び氷酢酸（０．３０ｇ
、５．０４ミリモル）で室温にて１時間処理した。次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３Ｂ
Ｈ（０．４６ｇ、２．１７ミリモル）を添加し、８０℃で８日間撹拌した。この
冷却反応用液に、ＮａＨＣＯ３（０．３７７ｇ、１０．０８ミリモル）を水（１
５ｍｌ）に溶解した水溶液を添加し、１５分間撹拌した。層分離し、有機層を水
及びブライン（それぞれ３×１００ｍｌ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で
抽出し、有機層を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。固体
を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２Ｌの、ＣＨ２Ｃｌ２中の
６％ＭｅＯＨ、その後２Ｌの、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ／５％ＮＨ４Ｏ
Ｈ）により精製して、以下の化合物を得た：即ち、 実施例２１０：ｃｉｓ−７−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１
Ｓ、４Ｓ−２，５−ジアザ［２．２．１］ヘプタニル）シクロヘキシル］−５−
（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン（６０５ｍｇ、６４％） １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．１３（１Ｈ、ｓ）、
７．３９〜７．４９（４Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．０７〜７．１７
（５Ｈ、ｍ）、６．０９（２Ｈ、幅広いｓ）、４．６３（１Ｈ、ｍ）、４．１５
（１Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．７０（（２Ｈ、ｍ）、３．０３〜３．０８（２Ｈ
、ｍ）、２．８０〜２．９０（１Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．７５（１Ｈ、ｍ）、
２．２９〜２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．０９〜２．２１（１Ｈ、ｍ）、１．８１
〜１．９３（４Ｈ、ｍ）、１．６０〜１．８０（４Ｈ、ｍ）、１．３９（９Ｈ、
ｍ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ
１８、３マイクロメーター、３３×４．６、３．５ｍｌ／分、４．５分間でアセ
トニトリルに対して１００−１００％５０マイクロＭ（モル）酢酸アンモニウム
、Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３（５８１．２）、９５％。
【０５９３】 実施例２１１：ｔｒａｎｓ−７−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１Ｓ、４Ｓ−２，５−ジアザ［２．２．１］ヘプタニル）シクロヘキシル］−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（１８３ｍｇ、２０％） １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．１３（１Ｈ、ｓ）、
７．３９〜７．４７（５Ｈ、ｍ）、７．１５〜７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．０７
〜７．１７（４Ｈ、ｍ）、６．１０（２Ｈ、幅広いｓ）、４．６２（１Ｈ、ｍ）
、４．１〜４．２（１Ｈ、ｍ）、３．７１（１Ｈ、幅広いｓ）、３．０３（２Ｈ
、ｍ）、２．３５（２Ｈ、ｍ）、１．９３〜２．０１（６Ｈ、ｍ）、１．６０〜
１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、３マイクロメーター、３３×４
．６、３．５ｍｌ／分、４．５分間でアセトニトリルに対して１００−１００％
５０マイクロＭ酢酸アンモニウム、Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ（５８１．２）、９９％
。
【０５９４】 実施例２１２：ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル
｝−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミントリマレイン酸塩 ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ１，
Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミントリマレイン酸塩 ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−シクロヘキサノン（１．０ｇ、２．５１ミ
リモル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．７７ｇ、７．５４
ミリモル）及び酢酸（０．４５ｇ、７．５４ミリモル）と１，２−ジクロロエタ
ン（５０ｍｌ）との混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で３０分間撹拌した。ナ
トリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６９ｇ、３．２６ミリモル）を添加
し、そして混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水（２０ｍｌ）及び炭酸水素
ナトリウム（１．２６ｇ、１５．１ミリモル）を添加し、混合物を１時間撹拌し
、セライトのパッドでろ過し、そしてこのパッドをジクロロメタン（７５ｍｌ）
で洗浄した。ろ液を分液漏斗に移し、層分離した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下に蒸発させた。ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性
体を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（７：３）を用いて、シリカゲ
ルでフラッシュクロマトグラフィにより精製して、ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−
アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−
エタンジアミン（０．４４２ｇ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７
−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジ
アミン（０．３３６ｇ）を得た。ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］
シクロヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミン（
０．４４ｇ、０．９０９ミリモル）を暖かい酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し
、その後酢酸エチル（３０ｍｌ）中のマレイン酸（０．３２ｇ、２．７３ミリモ
ル）を添加した。得られた塩は、フラスコの底部及び側部で油性の残留物を形成
した。上澄み液を流し、残留物を水に溶解し、そして凍結乾燥して、 ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ２
，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミントリマレイン酸塩（０．５５ｇ）
：１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、
７．４１〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．０８〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．５（
幅広いｓ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、６Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（
ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、６
Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１９（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．
７８（ｍ、４Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣＰＳ、５マイクロメーター
、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル
−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝９．２７分；ＭＳ：ＭＨ＋ ４８５を、 ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ１，
Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミントリマレイン酸塩を同じ方法
で遊離塩基から調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：８
．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．０８〜７．１９（
ｍ、５Ｈ）、６．４５（幅広いｓ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、６Ｈ）、４．６２（
ｍ、１Ｈ）、２．９〜３．３（ｍ、５Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）、２．５６（
ｓ、３Ｈ）、１．９〜２．２（ｍ、６Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰ
ＬＣ（ハイパーシルＣＰＳ、５マイクロメーター、１００Ａ、２５０×４．６ｍ
ｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム
、１ｍｌ／分）ｔｒ＝８．１７分；ＭＳ：ＭＨ＋４８５を、 得た。
【０５９５】 以下の化合物を、ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシ
ル｝−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミンに同じ方法で形
成した。
【０５９６】 実施例２１４：ｃｉｓ−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．
１３（１Ｈ、ｓ）、７．３９〜７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、
７．０７〜７．１６（５Ｈ、ｍ）、６．０８（２Ｈ、幅広いｓ）、４．６７（１
Ｈ、ｍ）、２．４９〜２．６７（９Ｈ、ｍ）、２．０６〜２．１６（５Ｈ、ｍ）
、１．７０〜１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．５３〜１．５９（２Ｈ、ｍ）、０．９
７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。マススペクトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ（５１１
．２）。ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５４ｎ
ｍ、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１
Ｎの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．８１７分；９９％ＴＬＣ：９０
％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨにおけるＲｆ＝０．３０（ＵＶ可視）。
【０５９７】 実施例２１５：ｔｒａｎｓ−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−アミン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ
８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．４０〜７．４７（５Ｈ、ｍ）、７．０８〜７．１８
（５Ｈ、ｍ）、６．０８（２Ｈ、幅広いｓ）、４．５３（１Ｈ、ｍ）、２．４５
〜２．５５（９Ｈ、ｍ）、２．１７〜２．２０（１Ｈ、ｍ）、１．８６〜１．９
６（６Ｈ、ｍ）、１．４４〜１．４９（２Ｈ、ｍ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝５．５
Ｈｚ、６Ｈ）。マススペクトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ（５１１．２）。ＨＰＬＣ（
ハイパーシルＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５４ｎｍ、２５０×４．６
ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｎの酢酸アンモニウ
ム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．３６７分；９１％ＴＬＣ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ
ｅＯＨにおけるＲｆ＝０．２１（ＵＶ可視）。
【０５９８】 実施例２１６：ｃｉｓ−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ
］シクロヘキシル｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−アミン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ
）：δ８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．３９〜７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．２７（１
Ｈ、ｓ）、７．０７〜７．１１（５Ｈ、ｍ）、６．０９（２Ｈ、幅広いｓ）、４
．６８（１Ｈ、ｍ）、３．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．２２（３Ｈ
、ｓ）、２．４３〜２．５５（９Ｈ、ｍ）、２．０３〜２．１６（６Ｈ、ｍ）、
１．６０〜１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．５２〜１．５９（２Ｈ、ｍ）。マススペ
クトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ２（５２７．２）。ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ
１８、５マイクロメーター、２５４ｎｍ、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５
〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｎの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ ＝７．３１７分；９５％ＴＬＣ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨにおけるＲｆ＝
０．２２（ＵＶ可視）。
【０５９９】 実施例２１７：ｔｒａｎｓ−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラ
ジノ］シクロヘキシル｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００Ｍ
Ｈｚ）：δ８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．３９〜７．４７（５Ｈ、ｍ）、７．０７
〜７．１６（５Ｈ、ｍ）、６．０９（２Ｈ、幅広いｓ）、４．５５（１Ｈ、ｍ）
、３．３６〜３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、２．３３〜２．５
５（１１Ｈ、ｍ）、１．９０〜１．９６（６Ｈ、ｍ）、１．４４〜１．４７（２
Ｈ、ｍ）。マススペクトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ２（５２７．２）。ＨＰＬＣ（ハ
イパーシルＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５４ｎｍ、２５０×４．６ｍ
ｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｎの酢酸アンモニウム
、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．２００分；９９％ＴＬＣ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ
ＯＨにおけるＲｆ＝０．３１（ＵＶ可視）。
【０６００】 実施例２１８：ｃｉｓ−７−［４−（４−エチルピペラジノ）シクロヘキシル
］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−アミン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．２３（
１Ｈ、ｓ）、７．４１〜７．４９（４Ｈ、ｍ）、７．０７〜７．１７（６Ｈ、ｍ
）、６．５７（２Ｈ、幅広いｓ）、６．２０（５Ｈ、ｓ）、４．７７（１Ｈ、ｍ
）、２．０４〜２．１３（８Ｈ、ｍ）、１．６２〜１．７７（５Ｈ、ｍ）、１．
２１（３Ｈ、ｔ）。ＨＰＬＣ（ウォーターデルタパックＣ１８（waters delta p
ack C18）、１５０×３．９ｍｍ；３０分間で５〜９５％のアセトニトリル−０
．１Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１３．８５１分、１００％。
【０６０１】 ｔｒａｎｓ−７−［４−（４−エチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．１９（１Ｈ、ｓ）
、７．４０〜７．４７（４Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．０８〜７．１
９（５Ｈ、ｍ）、６．４０（２Ｈ、幅広いｓ）、６．１８（６Ｈ、ｓ）、４．９
５（１Ｈ、ｍ）、３．１７（２Ｈ、幅広いｓ）、２．９８（２Ｈ、幅広いｓ）、
２．６９（２Ｈ、幅広いｓ）、１．９４〜２．０１（８Ｈ、ｍ）、１．５４〜１
．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１７（３Ｈ、ｔ）。ＨＰＬＣ（ウォ
ーターデルタパックＣ１８、１５０×３．９ｍｍ；３０分間で５〜９５％のアセ
トニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１３．７０１分
、９６％。
【０６０２】 以下の化合物を、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノ
キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘ
キシル｝−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミントリマレイ
ン酸塩のそれ（塩）に同じ方法で塩として形成した。
【０６０３】 実施例２１９：ｃｉｓ−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミントリスマレエート：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００
ＭＨｚ）：δ８．２３（１Ｈ、ｓ）、７．４０〜７．４９（５Ｈ、ｍ）、７．０
７〜７．１９（５Ｈ、ｍ）、６．５５（２Ｈ、幅広いｓ）、６．１６（６Ｈ、ｓ
）、４．７４（１Ｈ、ｍ）、３．２６（６Ｈ、幅広いｓ）、２．０４〜２．４９
（１３Ｈ、ｍ）、１．６３〜１．７５（５Ｈ、ｍ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．６
Ｈｚ、６Ｈ）。マススペクトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ（５１１．１）。ＨＰＬＣ（
ハイパーシルＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５４ｎｍ、２５０×４．６
ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｎの酢酸アンモニウ
ム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．９６７分；９９％。
【０６０４】 実施例２２０：ｔｒａｎｓ−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−アミントリスマレエート：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４
００ＭＨｚ）：δ８．２０（１Ｈ、ｓ）、７．４０〜７．６５（５Ｈ、ｍ）、７
．０８〜７．１９（５Ｈ、ｍ）、６．４６（２Ｈ、幅広いｓ）、６．１４（６Ｈ
、ｓ）、４．６０（１Ｈ、ｍ）、２．５０〜３．４５（１７Ｈ、ｍ）、１．９５
〜２．０２（５Ｈ、ｍ）、１．５６〜１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．２０（ｄ、Ｊ
＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。マススペクトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ（５１１．２）。Ｈ
ＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５４ｎｍ、２５０
×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｎの酢酸ア
ンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．７３３分；９０％。
【０６０５】 実施例２２１：ｃｉｓ−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ
］シクロヘキシル｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−アミントリスマレエート：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６ 、４００ＭＨｚ）：δ８．２３（１Ｈ、ｓ）、７．４１〜７．４９（５Ｈ、ｍ
）、７．０７〜７．１９（５Ｈ、ｍ）、６．５５（２Ｈ、幅広いｓ）、６．１６
（６Ｈ、ｓ）、４．７５（１Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．３０（３Ｈ
、ｓ）、３．１７（６Ｈ、幅広いｓ）、２．５０（９Ｈ、ｍ）、、２．０２〜２
．１６（５Ｈ、ｍ）、１．７４（５Ｈ、ｍ）。マススペクトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６ Ｏ２（５２７．２）。ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ１８、５マイクロメータ
ー、２５４ｎｍ、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニト
リル−０．１Ｎの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．７５０分；９９％
。
【０６０６】 実施例２２２：ｔｒａｎｓ−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラ
ジノ］シクロヘキシル｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−アミントリスマレエート：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（１Ｈ、ｓ）、７．４１〜７．４８（５Ｈ
、ｍ）、７．０８〜７．１７（５Ｈ、ｍ）、６．５３（２Ｈ、幅広いｓ）、６．
１７（６Ｈ、ｓ）、４．６１（１Ｈ、ｍ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、２．５０〜
３．５６（１９Ｈ、ｍ）、１．９９〜２．０８（６Ｈ、ｍ）、１．６４（２Ｈ、
ｍ）。マススペクトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ２（５２７．２）。ＨＰＬＣ（ハイパ
ーシルＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５４ｎｍ、２５０×４．６ｍｍ；
１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｎの酢酸アンモニウム、１
ｍｌ／分）ｔｒ＝７．３８３分；９９％。
【０６０７】 実施例２２３：ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル
｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミントリマレイン酸塩 ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ２，
Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミンモノマレイン酸塩 ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ２，Ｎ２
−ジメチル−１，２−エタンジアミントリマレイン酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．４９（ｍ
、５Ｈ）、７．０８〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．３５（幅広いｓ、２Ｈ）、６
．１３（ｓ、６Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．４５（ｍ、５Ｈ）
、２．７４（ｓ、６Ｈ）、１．８〜２．２５（ｍ、８Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハ
イパーシルＣＰＳ、５マイクロメーター、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；１０
分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍｌ
／分）ｔｒ＝８．９０分；ＭＳ：ＭＨ＋４７１。
【０６０８】 実施例２２４：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキ
シフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキ
シル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミンモノマレイン酸塩 ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ２，
Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミンモノマレイン酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．５（幅広いｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、
１Ｈ）、７．４１〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．０８〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、
６．７（幅広いｓ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、３
．１２〜３．５５（ｍ、５Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）
、１．９９〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．６７〜１．７５（ｍ、２Ｈ）；ＲＰ−
ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣＰＳ、５マイクロメーター、１００Ａ、２５０×４．
６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニ
ウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝８．６分；ＭＳ：ＭＨ＋４７１。
【０６０９】 実施例２２５：ｃｉｓ−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロ
ピル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミントリマレイン酸塩 ｔｒａｎｓ−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロピル］アミ
ノ｝シクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−アミンジマレイン酸塩 実施例２２７：ｃｉｓ−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロ
ピル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミントリマレイン酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７８（幅広いｓ、１Ｈ）、８．４８（
幅広いｓ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（
ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．０８〜７．１９（ｍ、５Ｈ
）、６．３３（幅広いｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、６Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ
）、４．２７（ｔ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８〜２．２５（ｍ、１
０Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣＰＳ、５マイクロメーター、１００Ａ
、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍ
の酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝９．０７分；ＭＳ：ＭＨ＋５０８。
【０６１０】 実施例２２８：ｔｒａｎｓ−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）
プロピル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンジマレイン酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７６（幅広いｓ、１Ｈ）、８．５１
（幅広いｓ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５５
（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ、５
Ｈ）、６．３（幅広いｓ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、４Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ
）、４．２６（ｔ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、１
．９〜２．２５（ｍ、８Ｈ）、１．５３〜１．６１（ｍ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ（ハイパーシルＣＰＳ、５マイクロメーター、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ
；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、
１ｍｌ／分）ｔｒ＝８．７２分；ＭＳ：ＭＨ＋５０８。
【０６１１】 実施例２２９：ｃｉｓ−７−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−５
−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
アミンジマレイン酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９
．０６（幅広いｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ、５
Ｈ）、７．０８〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．４（幅広いｓ、２Ｈ）、６．１３
（ｓ、４Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、
６Ｈ）、２．１０〜２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．８８〜１．９９（ｍ、４Ｈ）；
ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ−１８、５マイクロメーター、１００Ａ
、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍ
の酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．３８分；ＭＳ：ＭＨ＋４２８。
【０６１２】 実施例２３０：ｔｒａｎｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピ
ペリジノシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ンジマレイン酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．９
１（幅広いｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ、５Ｈ）、
７．０８〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．３（幅広いｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、
４Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．５（ｍ、３Ｈ）、２．９〜３．
１（ｍ、２Ｈ）、１．１６〜２．１８（ｍ、１４Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパ
ーシルＨＳ Ｃ−１８、５マイクロメーター、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；
１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍｌ／分）ｔｒ＝７．９８分；ＭＳ：ＭＨ＋４６８。
【０６１３】 ｔｒａｎｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ピロリルシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−アミンジマレイン酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：
δ９．５４（幅広いｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．４７（
ｍ、５Ｈ）、７．０８〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．３（幅広いｓ、１Ｈ）、６
．１２（ｓ、４Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．１〜３．５５（ｍ、５Ｈ）、
２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、６Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６
７（ｍ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ−１８、５マイクロメ
ーター、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニ
トリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．８２分；ＭＳ：
ＭＨ＋４５４。
【０６１４】 実施例２３１：cis−７−[４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル
）シクロヘキシル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−４−アミン ジヒドロクロリド trans−７−[４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシ
ル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
−４−アミン ジヒドロクロリド cis−７−[４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシ
ル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
−４−アミン ジヒドロクロリド:１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ
）δ１１．７（ｄ，１Ｈ），１１．３８（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），
８．３４（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．０３−７．２０
（ｍ，５Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７（ｂｓ，２Ｈ），３．４−３．９
９（ｍ，９Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），１．８６−２．５７（１０Ｈ）；ＲＰ−
ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ−１８，５マイクロメーター，１００Ａ
，２５０ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニ
ウム、１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．６７分；ＭＳ：ＭＨ＋４９７ trans−７−[４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシ
ル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
−４−アミン ジヒドロクロリド：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ
）δ１１．９４（ｄ，１Ｈ），１１．５２（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）
，７．８（ｓ，１Ｈ），７，４２−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．２０
（ｍ，５Ｈ），４．７６（１Ｈ，ｍ）、３．２−４．０（ｍ，９Ｈ），２．８０
（ｓ，３Ｈ），１．７８−２．４（ｍ，１０Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒ
ｓｉｌ ＨＳ Ｃ−１８，５マイクロメーター，１００Ａ，２５０ｘ４．６ｍｍ
；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍ
ｌ／分）ｔｒ＝７．４２分；ＭＳ：ＭＨ＋４９７ 実施例２３２：cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジ
ノシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリ
マレイン酸塩 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジノシクロヘキシ
ル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸塩 ａ）cisおよびtrans−tert−ブチル ４−｛４−[４−アミノ−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロヘ
キシル｝−１−ピペラジンカルボキシラート 実施例２３３：cis−tert−ブチル ４−｛４−[４−アミノ−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロヘ
キシル｝−１−ピペラジンカルボキシラート：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４
００ＭＨｚ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，６Ｈ），７．０７
−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．１（ｂｓ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．
２−３．４（４Ｈ，ｍ），２．３８（ｍ，４Ｈ），２．０−２．２５（ｍ，５Ｈ
），１．５−１．８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ
ｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ−１８，５マイクロメーター，１００Ａ，２５０ｘ４
．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分
間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１３．６０分 trans−tert−ブチル ４−｛４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル
）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロヘキシル｝−１−
ピペラジンカルボキシラート：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ
８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．０８−７．１６
（ｍ，５Ｈ），６．１（ｂｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，
４Ｈ），２．３５−２．５１（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，６Ｈ），
１．３８−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ
ｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ−１８，５マイクロメーター，１００Ａ，２５０ｘ４
．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分
間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１０．４０分 ｂ）cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジノシクロヘ
キシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸
塩 cis−tert−ブチル ４−｛４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル
）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロヘキシル｝−１−
ピペラジンカルボキシラート（１．８５ｇ、３．２７ミリモル）を２０％トリフ
ルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（６０ｍｌ）で処理し、３０分間周囲の温度で
攪拌した。溶媒を減圧下除去し、それから残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）
および飽和の重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）の間で分割した。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濾液を蒸発させて、残渣を得た（１．５５
ｇ）。この材料の一部（１．０ｇ、２．１５ミリモル）を温酢酸エチル（２２０
ｍＬ）に溶解し、それから温酢酸エチル（３０ｍｌ)中のマレイン酸（０．７５
ｇ、０．４４ミリモル）で処理した。混合物を周囲の温度まで冷却し、それから
固体を濾取し、乾燥して、cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−
ピペラジノシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミ
ン トリマレイン酸塩（１．１５ｇ）を」白色固体として得た。：１ＨＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．５（ｂｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ
）、７．４１−７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．０８−７．１９（ｍ、５Ｈ）６．６
５（ｂｓ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、６Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、１．１６−
３．２（ｍ、１７Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＣＰＳ，５マイク
ロメーター，１００Ａ，２５０ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−
０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝８．６３分；ＭＳ：
ＭＨ＋４６９ ｃ）trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジノシクロヘ
キシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸
塩 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７，
４１−７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．０８−７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．６（ｂｓ
、２Ｈ）、６．１６（ｓ、６Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４−３．２（ｍ
、１７Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ−１８，５マイクロ
メーター，１００Ａ，２５０ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０
．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝８．０８分；ＭＳ：Ｍ
Ｈ＋４６９ 実施例２３４：７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロペンチル]−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレアート ジクロロメタン１Ｌ中の３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロペンタン−１−オー
ル（２．１４ｇ、０．００５５モル）を１２ｇの活性二酸化マンガンとともに、
５時間攪拌した。ろ過し、新しい活性二酸化マンガン（８ｇ）を濾液に加えた。
１７時間攪拌した後、混合物をろ過し、直接使用した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、出発
材料および３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[
２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−シクロペンタノン６２．７％、ｔｒ＝
４．３８分を示していた。ジクロロメタン溶液は、１．０ｇのＮ−メチルピペラ
ジン（０．０１モル）および酢酸（０．６ｇ、０．０１モル）とともに１５分攪
拌し、それからナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８９ｇ、０．００
４２モル）を加えた。２時間後、１．０ｇのＮ−メチルピペラジン、０．６ｇの
酢酸および０．８９ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、混合物
を１７時間攪拌した。さらに２．０ｇのＮ−メチルピペラジン、１．２ｇの酢酸
および１．２ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加し、３日間攪拌
し、減圧下蒸発させて混合物を得た。残渣は、水（２００ｍｌ）および６Ｍの塩
酸（５０ｍｌ)で処理し、それから酢酸エチルで洗浄し（廃棄した。)過剰のアン
モニア水によって塩基性とした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、抽出液を乾
燥し（硫酸ナトリウム）それからフラッシュクロマトグラフィーにより９：１、
酢酸エチル：エタノールで不純物を除去し、次いで、８：１：１の酢酸エチル：
エタノール：トリエチルアミンで生成物を溶離して精製した。溶媒を減圧下除去
し、残渣を酢酸エチルに溶解し、マレイン酸の酢酸エチル溶液で処理して７−[
３−（４−メチルピペラジノ）シクロペンチル]−５−（４−フェノキシフェニ
ル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレアート（４
４４３９５）を８０℃で減圧下乾燥した後に、酢酸エチルの溶媒和体として得た
。融点１６８−１７０℃（分解）。
【０６１５】 実施例２３５：[４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２，
３−ｄ]ピリミジン−５−イル)フェニル](フェニル）−メタノール 水素化ホウ素ナトリウム（０．０５２ｇ、０．００１３モル）に、[４−（４
−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イ
ル）フェニル]（フェニル）メタノン（０．１ｇ、０．０００２６モル）テトラ
ヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を加え次いでＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５Ｈ＋を添加
した。混合物を周囲の温度で窒素雰囲気下１５分攪拌し、セライト層を通してろ
過し、溶媒を減圧下除去した。残渣は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(Ｒａｉｎｉｎ，Ｈ
ｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ−１８，８マイクロメーター，１００Ａ，２５ｃｍ；５−８
５％アセトニトリル−０．１％酢酸アンモニウム、２０分間、２１ｍｌ／分）に
より精製し、[４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−５−イル)フェニル](フェニル）−メタノール（０．００５ｇ、
０．００００１３モル）を得た。
【０６１６】 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．
３１（ｍ、１０Ｈ）、６．０１（ｂｒ、２Ｈ）、５．９１（ｄ、１Ｈ）、５．７
５（ｄ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｂｓ、２Ｈ）、１．８８（
ｂｒ、４Ｈ）、１．６７（ｂｓ、２Ｈ） ＲＰ−ＨＰＬＣ(Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５マイクロメーター、３００
Ａ、１５ｃｍ；５％−８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０
分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ＝１６．７４分：ＭＨ＋３８５ 実施例２３６：trans−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−
アミン トリマレアート ３００ｍｌの温酢酸エチル中のtrans−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]
ピリミジン−４−アミン（１．３０ｇ、０．００２７モル）を、マレイン酸（０
．９４ｇ、０．００８１モル）の１００ｍｌ酢酸エチル溶液で処理し、冷却した
。無色の固体を集め、酢酸エチルで洗浄し、一定の質量となるまで、９０℃、３
×１０５ｍＰａで乾燥し、１．８５ｇ（０．００２２モル）のtrans−７−[３−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレアートを０．１
８モルの酢酸エチルの溶媒和物として得た。融点１８９℃(分解）。
【０６１７】 請求項２３７：trans−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]
−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４
−アミン トリヒドロクロリド ２５ｍｌの温イソプロパノール中のtrans−７[３−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ
]ピリミジン−４−アミン（０．３６ｇ、０．０００７５モル）を２ｍｌのイソ
プロパノール中の１２Ｍ塩酸０．２２５ｍｌ(０．００２７モル）の溶液で処理
した。ついで懸濁液をしばらく沸騰させ、揮発材料を減圧下で取り除いた。得ら
れた無色の固体は一定の質量となるまで、８４℃、５×１０５ｍＰａで乾燥し、
trans−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリヒ
ドロクロリド（４４４６２６）を１モルの水と０．２５モルのイソプロパノール
の溶媒和物として得た（０．２５ｇ、０．０００４モル）。融点３０４−３０６
℃（分解）。
【０６１８】 実施例２３８：cis−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−
アミン トリマレイン酸塩 酢酸エチル中のcis−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−
アミン（１．４５ｇ、０．００３０モル）を１．０５ｇ（０．００９１モル）の
マレイン酸で処理し、一定の質量となるまで、９０℃、３×１０５ｍＰａで乾燥
し、無色の固体を得た。２．１５ｇ（０．００２５モル）のcis−７−[３−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７
Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸塩を、０．１
４モル酢酸エチルおよび０．５モルの水の溶媒和物として得た。融点１８６℃(
分解）。
【０６１９】 実施例２３９：cis−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−
アミン トリヒドロクロリド イソプロパノール中のcis−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
−４−アミン０．８０ｇ（０．００１７モル）を、０．５ｍｌの１２Ｍ塩酸（０
．００６モル）で処理した。得られた固体を濾取し、一定の質量となるまで、８
０℃、３×１０５ｍＰａで乾燥し、cis−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]
ピリミジン−４−アミン トリヒドロクロリドを吸湿性固体として得た。融点２
２４．５−２２６．５℃(分解）
【０６２０】 実施例２４０：trans−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−[
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−４−アミン トリマレアート ３−フェノキシトルエン（２．５ｇ、０．０１３６モル）およびＮ−ブロモス
クシンイミド（２．５４ｇ、０．０１４２モル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）
中で２．５時間窒素雰囲気下で攪拌した。溶媒を減圧下除去した。四塩化炭素を
残渣に加え、生じた固体を濾去した。濾液を濃縮して、４−ブロモ−３−メチル
フェニル フェニルエーテルを黄色の油状物として得た（３．５ｇ、０．０１３
３モル）： １ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．４５（ｄ、１Ｈ）、
７．３３（ｍ、２Ｈ）、７，１２（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．８
９（ｓ、１Ｈ）、６，７１（ｄ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５０×４．６ｍｍ；２
５−１００％０．１Ｍ酢酸アンモニウムと共に２３分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ１４
．７２分。
【０６２１】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）中の４−ブロモ−３−メチルフェ
ニル フェニルエーテル（１．７ｇ、０．００６４６モル）、ジボロンピナコー
ルエステル（２．０ｇ、０．００７７５モル）、[１，１'−ビス(ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１
）（０．１６ｇ、０．０００１９モル）および酢酸カリウム（１．９ｇ、０．０
１９３８モル）の混合物を８０℃、窒素雰囲気下で２２時間加熱した。混合物は
、周囲の温度となるまで冷却され、溶媒を減圧下除去した。ジクロロメタンを残
渣に加え、生じた固体はセライト層を通して濾去した。濾液を濃縮し、得られた
黒色の混合物を、シリカゲルを用い、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（３：９７）を
移動層としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−メチル−４−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フ
ェニル フェニルエーテル（１．０５ｇ、０．００３３８モル）を得た。： １ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ、１Ｈ）、
７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．７
９（ｄ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）；ＴＬＣ(酢
酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３：９７）Ｒｆ０．２８ テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）およびアセトン（６００ｍｌ）中の４−ク
ロロ−７−（１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル）−５−ヨード−
７Ｈ−ピロロ[２、３−ｄ]ピリミジン（２０ｇ、４７．７ミリモル）および６Ｎ
ＨＣｌ（水性）（６０ｍｌ、３６０ミリモル）を周囲の温度で、窒素雰囲気下
１７時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、６ＮＨＣｌ（水性）（２０ｍｌ）およ
びアセトン（３００ｍｌ）を混合物に加えた。混合物は、周囲の温度で、窒素雰
囲気下４．５時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、黄色の残渣を水で洗浄し、４
−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル
）−１−シクロヘキサノン（１２．３ｇ、３２．７ミリモル）を得た。
【０６２２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５０×
４．６ｍｍ；２５−１００％０．０５Ｍ酢酸アンモニウムと共に１５分間、１ｍ
ｌ／分）Ｒｔ１０．２０分 ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[
２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−１−シクロヘキサノン（１２．３ｇ、３
２．７ミリモル）（５．６ｇ、１４．９ミリモル）、Ｎ−メチルピペラジン（３
．３ｍＬ、２９．８ミリモル）酢酸（２．６ｍＬ、４４．７ミリモル）およびト
リメチルオルトホルマート（９．９ｍＬ、８９．４ミリモル）を周囲の温度で、
窒素雰囲気下、１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４
．２ｇ、６７．０５ミリモル）を混合物へ加え、周囲の温度で、窒素雰囲気下１
８時間攪拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣は、飽和の重炭酸ナトリウム水溶
液と酢酸エチルの間で分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機抽出物
を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、残渣を、シリカ
ゲルを用い、トリエチルアミン／ジクロロメタン（２：９８）、次いでメタノー
ル／トリエチルアミン／ジクロロメタン（２：３：９５）を移動層として用いた
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、trans−４−クロロ−５−ヨード
−７−[４−(４−メチルピペラジノ)シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン（１．７ｇ、３．７ミリモル）を得た。１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１２
（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｂ
ｒ、６Ｈ）、１．４５（ｂｒ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ
１８、５マイクロメーター、２５０×４．６ｍｍ；２５−１００％０．１Ｍ酢酸
アンモニウムと共に１５分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ６．１７分。
【０６２３】 濃縮水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）およびジオキサン（４０ｍＬ）中のtran
s−４−クロロ−５−ヨード−７−[４−(４−メチルピペラジノ)シクロヘキシル
]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン(０．８９ｇ、１．９ミリモル）を圧力
容器内で、１２０℃で１８時間加熱した。混合物を周囲の温度まで冷却し、溶媒
を減圧下除去した。残渣を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および酢酸エチルの間で
分離した。水層はさらに酢酸エチルで洗浄し、有機抽出物を合わせ、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、trans−５−ヨ
ード−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２
，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（０．３５ｇ、０．８ミリモル）を得た。
【０６２４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５０×
４．６ｍｍ；２５−１００％０．１Ｍ酢酸アンモニウムと共に１５分間、１ｍｌ
／分）Ｒｔ４．０１分。ＭＳ：ＭＨ＋４４１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のtrans
−５−ヨード−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン、３−メチル−４−（４、４、５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル フェニ
ルエーテル（０．２７ｇ、０．０００８６７モル)、テトラキス(トリフェニル−
ホスフィン）パラジウム（０）（０．０５４ｇ、０．００００４７モル）および
炭酸ナトリウム（０．２０９ｇ、０．００１９７モル）の混合物を８０℃で、窒
素雰囲気下１６時間加熱した。混合物は周囲の温度まで冷却し、溶媒を減圧下除
去した。残渣は、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および酢酸エチルの間で分離した
。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒は減圧下除去し、残渣をシリカゲルを用い、トリエチルアミン／ジ
クロロメタン（５：９５）次いでメタノール／トリエチルアミン／ジクロロメタ
ン（３：５：９２）を移動層として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、trans−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−[４−（４
−メチルピペラジノ)シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−
４−アミン（０．３７６ｇ、０．０００７５７モル）を得た。trans−５−（２
−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−[４−（４−メチルピペラジノ)シク
ロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（０．３７６
ｇ、０．０００７５７モル）を還流エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、エタノー
ル（５ｍＬ)中のマレイン酸（０．２６４ｇ、０．００２２７モル）の前もって
加熱した溶液を加えた。混合物を１５分間還流し、周囲の温度まで冷却し、析出
物をろ過により集め、冷エタノールで洗浄し、乾燥して、trans−５−（２−メ
チル−４−フェノキシフェニル）−７−[４−（４−メチルピペラジノ)シクロヘ
キシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレアート
（０．１５３ｇ、０．０００１８１モル）を得た。：１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４２
（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、
２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）６．８９（ｄ、１Ｈ）、６，１６（ｓ、６Ｈ）、
４．５８（ｍ、１Ｈ）、３，３（ｂｒ、９Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．２
２（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｒ、６Ｈ）、１．５７（ｂｒ、２Ｈ））；ＲＰ−
ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５０×４．６ｍ
ｍ；２５−１００％０．１Ｍ酢酸アンモニウムと共に２３分間、１ｍｌ／分）Ｒ ｔ ７．３０分；ＭＳ：ＭＨ＋４９７ 実施例２４１：３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロペンチル２−アミノアセター
ト ヒドロクロリド ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−シクロペンタノール（
５０ｍｇ、０．１２９ミリモル）、２−[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]
酢酸（３４ｍｇ、０．１９４ミリモル）、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル]−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３１ｍｇ、０．１５５ミリモ
ル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１６ｍｇ、０．１２９ミリモル）
の混合物を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。混合物を氷水に注いだ。水層を酢酸
エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣は酢酸エチルを移動層としたフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−[４−アミノ−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロ
ペンチル ２−[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]アセタート（３９ｍｇ、
０．０７２ミリモル）を得た。：ＨＰＬＣ：ｔｒ＝１９．２２分（Ｄｅｌｔａ
Ｐａｃｋ、Ｃ−１８、５マイクロメーター、３００Ａ、３．９×１５０ｍｍ；５
−８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２０分間、１ｍｌ／分） ３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロペンチル ２−[（tert−ブトキシカルボニル
）アミノ]アセタート（３９ｍｇ、０．０７２ミリモル）を酢酸エチル（２．５
ｍＬ）に溶解した、塩化水素ガスをこの溶液に3分間通した。反応混合物をさら
に３０分間攪拌した。エーテルを加え、析出物を窒素雰囲気下濾取により集め、
３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ
]ピリミジン−７−イル]シクロペンチル ２−アミノアセタート ヒドロクロリ
ド（３９ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０６２５】 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ２．２０（ｍ、５Ｈ）、２．
６７（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．３１（
ｍ、１Ｈ）、７，１４（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１
Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｂｓ、２Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）。
【０６２６】 ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４４４、ｔｒ＝２．２５分（Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒ、３Ｃ
−１８、３マイクロメーター、４．６×３３ｍｍ；０−１００％アセトニトリル
−０．１Ｍ酢酸アンモニウム5分間、３．５ｍｌ／分） 実施例２４２：３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]クロロペンチル Ｎ−（２−モルホ
リノエチル）カルバマート ヒドロクロリド ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−ニトロクロロホルマート（１２．５ｍｇ、
０．０６２ミリモル）を氷浴上冷却した。４−メチルモルホリン（７マイクロリ
ットル、０．０６２ミリモル）をゆっくりと加えた。２０分後、氷浴を取り除き
反応混合物を室温まで昇温した。３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェ
ニル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−１−シクロペンタ
ノール（２０ｍｇ、０．０５２ミリモルを加え、反応混合物を４日間攪拌した。
反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発
させて黄色の固体を得た。ジクロロメタン（１ｍＬ)中の、黄色固体の溶液を２
−モルホリノ−１−エタンアミン（０．２ｍＬ）へ加えた。室温で終夜攪拌した
のち、反応混合物を酢酸エチルで希釈した、有機層を水（３回）、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を
ＨＰＬＣにより精製し、３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロペンチル Ｎ−（２−
モルホリノエチル）カルバマート（１７ｍｇ、０．０３１ミリモル）を得た。 １ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ、４００ＭＨｚ）δ２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．４
３（ｍ、７Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ
、４Ｈ）、５．２８（ｍ、５Ｈ）、７．０９（ｍ、６Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ
）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５４３、ｔｒ＝２．１３分（
Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒ、３Ｃ−１８、３マイクロメーター、４．６×３３ｍｍ；０
−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム５分間、３．５ｍｌ／分
） ３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチル）カル
バマート（１０ｍｇ、０．０１８４ミリモル）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）に溶
解した。塩化水素ガスをこの溶液に3分間通じた。反応混合物はさらに10分間攪
拌した。。析出物を窒素雰囲気下濾取により集め、３−[４−アミノ−５−（４
−フェノキシフェニル）７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シク
ロペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバマート ヒドロクロリドを白
色固体として得た。
【０６２７】 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．
５５（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１２Ｈ）、５．０８（ｍ、１／２Ｈ）、５．
１９（ｍ、１／２Ｈ）、７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｍ、５Ｈ）、８．２
６（ｓ、１Ｈ） ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５４３、ｔｒ＝２．１６分（Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒ、３Ｃ
−１８、３マイクロメーター、４．６×３３ｍｍ；０−１００％アセトニトリル
−０．１Ｍ酢酸アンモニウム5分間、３．５ｍｌ／分） 実施例２４３：４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロヘキサノール 水素化ホウ素ナトリウムを、一度にメタノール（５００ｍｌ）中の４−[４−
アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ
ン−７−イル]シクロヘキサン−１−オン（７８０ｍｇ、２．０ミリモル）の攪
拌溶液に加え、混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌し、それから終夜そのままに
した。溶媒を減圧下除去し、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）
およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の間で分離した。有機層を分離し、水層を
さらにジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機抽出物をあわせ、水
（１５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓカラ
ムを用い、酢酸エチル／トリエチルアミン（９８：２から９５：５）および酢酸
エチル／エタノール（９５：５）を移動層としてクロマトグラフィーにより精製
し、４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロヘキサノールを白色の固体として得た（７５０
ｍｇ、１.９ミリモル）。融点：１９９−２００℃、ＬＣ／ＭＳ：Ｈｙｐｅｒｓ
ｉｌＢＤＳ ｃ１８（１００×２．１ｍｍ、０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセト
ニトリル、１０−１００％アセトニトリル８分間）ＭＨ＋４０１、ｔｒ＝４.１
２分
【０６２８】 実施例２４４： フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート （４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２
９４ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２ｍＬ）を
加え、ついでフェニルクロロホルマート（４４マイクロリットル、０．３５３ミ
リモル）を加えた。３時間攪拌の後、さらに４４マイクロリットルのフェニルメ
タンスルホニルクロリドを加え、反応混合物を終夜攪拌した。溶媒を除去し、残
渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製し、フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル
）−２−メトキシフェニル]カルバマート（５２ｍｇ、０．１１３ミリモル）を
得た。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０９（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｍ
、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ
）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、７
．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｄ、Ｊ＝７．８０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４６０
【０６２９】 実施例２４５： テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル]カルバマート ４−ニトロフェニル テトラヒドロ−２
Ｈ−４−ピラニルカルボナート テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラノール（１．０ｍｌ、１０.５ミリモル）をジ
クロロメタン（２０ｍＬ）中の４−メチルモルホリン（２．０ｍｌ）と混合した
。４−ニトロクロロホルマート（１．９８ｇ、９．８２ミリモル）を反応混合物
へゆっくりと加えた。５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンにより希
釈した。有機層を水、１．０Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（
４：１）を移動層として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
して、４−ニトロフェニル テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル カルボナート
（１．５ｇ、５．６２ミリモル）を得た。
【０６３０】 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ
）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７
．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ） ａ）テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テト
ラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イ
ル）−２−メトキシフェニル]カルバマート ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（５７ｍｇ、０．
１６８ミリモル）および４−ニトロフェニル テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニ
ル カルボナート（９０ｍｇ、０．３３６ミリモル）をピリジン（１ｍＬ）中で
混合した。５時間攪拌した後、さらに９０ｍｇの４−ニトロフェニル テトラヒ
ドロ−２Ｈ−４−ピラニル カルボナートを加え、反応混合物を２日間攪拌した
。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマ
トグラフィーにより精製し、テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル Ｎ−[４−（
４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート（３０ｍｇ、
０．０６４ミリモル）を得た。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．７８（ｍ
、４Ｈ）、２．０８（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ
）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、２Ｈ）、５
．２３（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０７
（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｂｄ、Ｊ＝７．９０Ｈｚ、１Ｈ）、
８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４６８
【０６３１】 実施例２４６： ３−ピリジルメチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ
フェニル]カルバマート ヒドロクロリド ａ）４−ニトロフェニル（３−ピリジルメチル）カルボナート ジクロロメタン（２０ｍＬ)中の４−ニトロクロロホルマート（２．４９ｇ、
１２.３ミリモル）を氷浴上で冷却し、３−ピリジルメタノール（１．０ｍＬ、
１０．３ミリモル）および４−メチルモルホリン（２．０ｍＬ、１８．５ミリモ
ル）をゆっくりと加えた。２０分後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで昇
温した。３０分後、酢酸エチルを加え反応混合物をろ過した。濾液を水、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、溶媒を蒸発させ、暗褐色の固体を得た。これを酢酸エチル／ヘプタンで再
結晶させ、４−ニトロフェニル（３−ピリジルメチル）カルボナートを得た（１
．５２ｇ、５．５４ミリモル）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．３８（
ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）
、８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）。
【０６３２】 ｂ）３−ピリジルメチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ
−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル]カルバマート ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．
０７４ミリモル）をジクロロメタン（０．７ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０．
７ｍＬ）を加え、ついで、４−ニトロフェニル （３−ピリジルメチル）カｒボ
ナート（３０ｍｇ、０．１１０ミリモル）を加えた。１００℃で終夜加熱した後
、溶媒を除去し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して３−ピリジルメチル Ｎ−[
４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２
，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマートを得た
（１２ｍｇ、０．０２５ミリモル）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０
８（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ
、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．５４（ｂｓ、２
Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．
２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ
）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８
．７１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４７５ ｂ）３−ピリジルメチル Ｎ−[４−(４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル]カルバマート ヒドロクロリド ３−ピリジルメチル Ｎ−[４−(４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフ
ェニル]カルバマート（１２ｍｇ、０．０２５ミリモル）を酢酸エチル（２．０
ｍＬ）に溶解した。１．０Ｎのエーテル中の塩酸（１ｍＬ）をゆっくりと加えた
。析出物を窒素雰囲気下の濾取により集め、３−ピリジルメチル Ｎ−[４−(４
−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート ヒドロクロリ
ド（１３ｍｇ、０．２５ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１
．９１（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８７
（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、
２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．
５１（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１
Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、
８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４７５
【０６３３】 実施例２４７： ２−モルホリノエチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル]カルバマート ヒドロクロリド フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート（２５ｍｇ、０．０５４ミリモル）をピリジン０．７ｍＬ)中の２
−モルホリノ−１−エタノール（０．１ｍＬ）と混合した。反応混合物を、１０
０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣにて精製し、２−
モルホリノエチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピ
ラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル]カルバマート（２４ｍｇ、０．０４８ミリモル）を得た。固体を酢酸エチ
ル（２ｍｌ）に溶解し、１．０Ｎのエーテル性塩酸（０．２ｍＬ）をゆっくりと
加えた。析出物を窒素雰囲気下で濾取により集め、２−モルホリノエチル Ｎ−
[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２
，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート ヒド
ロクロリド（２４ｍｇ、０．０４５ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、８Ｈ）
、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、４Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．
９２（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（
ｂｓ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、
１Ｈ）、１０．９５（ｂｓ、１Ｈ）ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４９７
【０６３４】 実施例２４８： （４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル Ｎ−[４−（４−アミ
ノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミ
ジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート ａ）２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド １，３−チアゾラン−２，４−ジオン（３．５２ｇ、３０ミリモル）およびホス
ホラスオキシブロミド（４３ｇ、１５０ミリモル）をジメチルホルムアミド（２
．５６ｍＬ、３４ミリモル）とともに混合した。混合物を、７５℃で１時間、１
００℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷水（５００ｍｌ）に加え
、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ飽和の重炭酸ナトリウム水
、で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸発させて、褐色
の固体を得、これを石油エーテルで洗浄した。溶媒を蒸発させて、２，４−ジブ
ロモ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（１．７４ｇ、６．４２ミリモ
ル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ９．９０（ｓ、１Ｈ） ｂ）（２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール ２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（１．７４ｇ、
６．４２ミリモル）を０℃で、メタノール（７０ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ
素ナトリウム（０．２４４ｇ、６．４２ミリモル）を少量ずつ加えた。氷浴を１
０分後にはずし、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、飽和の塩化
アンモニウム水溶液を加えた。１．０ＮのＮａＯＨを加えてｐＨを１０に調整し
た。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィーで精製して、（２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５
−イル）メタノール（０．９４６ｇ、３．４７ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．１１（ｂｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ） ｃ）（４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール ２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール（０．９４ｇ
、３．４４ミリモル）、炭酸ナトリウム３水和物（１．３４ｇ）およびパラジウ
ム炭素（１０％、０．０７ｇ）をメタノール（３３ｍＬ）中で混合した。得られ
た混合物を、６０ｐｓｉで２日間水素化した。固体をセライト層を通して濾去し
た。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、（４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール（０．３２ｇ、
２.７８ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．２９（ｂｓ、
１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ） ｄ）（４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル Ｎ−[４−（４
−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル−２−メトキシフェニル]カルバマート フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート（２８ｍｇ、０．０６１ミリモル）を、（４−ブロモ−１，３−チ
アゾール−５−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．４３４ミリモル）とピリジン
（０．５ｍＬ）中で混合した。反応混合物は、１００℃で終夜加熱した。溶媒を
除去し、残渣を分取逆相ＬＣ／ＭＳにて精製し、（４−ブロモ−１，３−チアゾ
ール−５−イル）メチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル−２−メトキシ
フェニル]カルバマートを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０７（ｍ
，４Ｈ），３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ
）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、６
．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．３５
（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、
１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４８１
【０６３５】 実施例２４９： テトラヒドロ−３−フラニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−
２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−
メトキシフェニル]カルバマート フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）をピリジン（０．５ｍＬ)中テ
トラヒドロ−３−フラノール（０．０５ｍＬ）と混合した。反応混合物を１００
℃で終夜加熱する。溶媒を除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣにて精製し、テトラ
ヒドロ−３−フラニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ
フェニル]カルバマート（１４ｍｇ、０．０３１ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０７（ｍ、６Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．９６
（ｍ、７Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、
２Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）
、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（
ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４５５
【０６３６】 実施例２５０： １，３−ジオキサン−５−イル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２
−メトキシフェニル]カルバマート １，３−ジオキソラン−４−イル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル]カルバマート フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート（３０ｍｇ、０.０６５ミリモル）をピリジン（０．５ｍＬ）中、
グリセロールホルマル（０．０５ｍＬ）と混合した。反応混合物を、１００℃で
終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣにて精製し、テトラヒド
ロ−３−フラニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピ
ラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル]カルバマート（２ｍｇ、０．００４ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３−ｄ）δ２．０６（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、
３Ｈ）、４．０７（ｍ、６Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝６
．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１
Ｈ）、６．１５（ｖｂｓ、２Ｈ）６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）
、７．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（
ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４７１および１，３−ジオキソラン−４−イ
ルメチル Ｎ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カル
バマート（６．０ｍｇ、０.０１３ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
−ｄ）δ２．０６（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）
、３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．
３４（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１０（
ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｂｓ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、
２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、８．
１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ ＋ ＝４７１
【０６３７】 実施例２５１： ２−ピリジルメチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ
フェニル]カルバマート ヒドロクロリド フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を２−ピリジルメタノール（０
．０５ｍＬ）と、ピリジン（０．５ｍＬ）中で混合する。反応混合物は、１００
℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製し、
２−ピリジルメチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフ
ェニル]カルバマート（１１ｍｇ、０．０２３ミリモル）を得た。固体を酢酸エ
チル（２ｍｌ）に溶解し、１．０Ｎエーテル性ＨＣｌ（０．１ｍｌ）をゆっくり
と加えた。析出物は窒素雰囲気下の濾取によって集め、２−ピリジルメチル Ｎ
−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[
２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート ヒ
ドロクロリドを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２（ｍ、２Ｈ）、
２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．０
２（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７
．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｓ、
１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ
／ＭＳ ＭＨ＋＝４７５
【０６３８】 実施例２５２；４−ピリジルメチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）
−２−メトキシフェニル]カルバマート ヒドロクロリド フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を２−ピリジルメタノール（０
．０５ｍＬ）と、ピリジン（０．５ｍＬ）中で混合する。反応混合物は、１００
℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製し、２
−ピリジルメチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピ
ラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル]カルバマート（１１ｍｇ、０．０２３ミリモル）を得た。固体を酢酸エチ
ル（２ｍｌ）に溶解し、１．０Ｎエーテル性ＨＣｌ（０．１ｍｌ）をゆっくりと
加えた。析出物は窒素雰囲気下の濾取によって集め、４−ピリジルメチル Ｎ−
[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２
，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート ヒド
ロクロリドを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（ｍ、２Ｈ）、２
．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．０３
（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、
Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．
８１（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（
ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ： ＭＨ＋＝
４７５
【０６３９】 実施例２５３（５−メチル−３−イソキサゾリル）メチル Ｎ−[４−（４−
アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カ
ルバマートをピリジン（０．５ｍＬ）中（５−メチル−３−イソオキサゾリル）
メタノール（０．０５ｍＬ）と混合した。反応混合物は、１００℃で終夜加熱し
た。溶媒を除去し、残渣を分取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製し、（５−メチル−３
−イソキサゾリル）メチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ
−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル]カルバマート（１８ｍｇ、０，０３８ミリモル）を得た。１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．
６４（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９６（
ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６，９５（ｓ、１
Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｂｓ、１Ｈ）
、８．２１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ： ＭＨ＋＝４７９
【０６４０】 実施例２５４： [（２ｓ）−５−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリル]メチル Ｎ−[４
−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，
３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を（５Ｓ）−５−(ヒドロキシ
メチル)テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロロン（０．０５ｍＬ）とピリジン（０．
５ｍＬ）で混合した。反応混合物は、１００℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、
残渣を分取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製し、[（２ｓ）−５−オキソテトラヒドロ
−１Ｈ−２−ピロリル]メチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２
Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メ
トキシフェニル]カルバマート（１０ｍｇ、０．０２１ミリモル）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、４Ｈ）、２
．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．９４
（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、
１Ｈ）５．３３（ｍ、３Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、
７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１
１（ｂｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４８１ 実施例２５５：４−アミノベンジル Ｎ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル）カルバマート ａ）tert−ブチル Ｎ−（４−(ヒドロキシメチル)フェニル）カルバマート （４−アミノフェニル）メタノール（１．２３ｇ、１０ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１５ミリモル）をジ−tert−ブチルジカ
ルボナート（２．６２ｇ、１２ミリモル）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で混
合した。混合物を室温で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水、１．０
ＨＣｌ、飽和炭酸ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（２：
３）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、tert−ブチル Ｎ−（
４−(ヒドロキシメチル)フェニル）カルバマート（２．１６ｇ、９．６７ミリモ
ル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．５２（ｓ、９Ｈ）、４．６３
（ｓ、２Ｈ）、６．４７（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、
７．３６（ｄ、８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６４１】 ｂ）４−アミノベンジル Ｎ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ
−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル）カルバマート フェニル Ｎ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）
カルバマート（５１ｍｇ、０．１１１ミリモル）をピリジン（０．８ｍＬ）中、
tert−ブチル Ｎ−（４−(ヒドロキシメチル)フェニル）カルバマートと混合し
た。反応混合物は、１００℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取逆相Ｌ
Ｃ／ＭＳにより精製し、４−アミノベンジル Ｎ−（４−（４−アミノ−７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−
イル）−２−メトキシフェニル）カルバマートを得た（９ｍｇ、０．０１５ミリ
モル）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．５２（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｍ
、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ
）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、５．３７（ｂｓ、１Ｈ）、
６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０
６（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、８．１６（ｂ
ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５８９
【０６４２】 実施例２５６： Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]ベンズア
ミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．２
３６ミリモル）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２．０
ｍｌ）を加え、ついでベンジルクロリド（４１マイクロリットル、０．３５３ミ
リモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を１ｍｌのＤ
ＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍｌ）を加えると析出物が形成された。固体を
濾取により集め、 Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフ
ェニル]ベンズアミド（６４ｍｇ、０．１４４ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．１２（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．９９（
ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１
Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７，５
３（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ
）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／Ｍ
Ｓ：ＭＨ＋＝４４４
【０６４３】 実施例２５７： Ｎ２−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]２−ピリジ
ンカルボキシアミド ５−（４０アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．
２３６ミリモル）をジクロロメタン(２．０ｍＬ)に溶解した。ピリジン（２．０
ｍｌ）を加え、次いで２−ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩（６３ｍｇ、０．
３５３ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を１
ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍｌ）を加えると、析出物が形成され
る。固体を濾取により集めると、Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２
−メトキシフェニル]ベンズアミド（８４ｍｇ、０．１８９ミリモル）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．１２（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）
、４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、５．
３７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（
ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７，９２（ｍ、１Ｈ）、
８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６２（
ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４４５
【０６４４】 実施例２５８： Ｎ５−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]−１，３
−ジメチル−１Ｈ−５−ピラソールカルボキシアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．
２３６ミリモル）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２．
０ｍｌ）を加え、ついで２−ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩（６３ｍｇ、０
．３５３ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を
１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍｌ）を加えると析出物が形成され
た。固体を濾取により集めると、Ｎ５−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２
−メトキシフェニル]−１，３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラソールカルボキシア
ミド（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−
ｄ）δ２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、
３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、４．９
９（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｂｓ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７，０７（
ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（２、２Ｈ）、
８．４９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋４６２
【０６４５】 実施例２５９： Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]−２，２
−ジメチルプロパンアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．
１４７ミリモル）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１．
５ｍｌ）を加え、ついで２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（３１ｍｇ、０
．２２１ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を
１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍｌ）を加えると析出物が形成され
た。固体を濾取により集め、Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２
Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メ
トキシフェニル]−２，２−ジメチルプロパンアミド（２７ｍｇ、０．０６４ミ
リモル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．３５（ｓ、９Ｈ）、２．
０９（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．１３（
ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｂｓ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、
１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．
１５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１
Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４２４
【０６４６】 実施例２６０： Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]−１−シ
クロペンタンカルボキシアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．
１４７ミリモル）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１．
５ｍｌ）を加え、ついで１−シクロペンタンカルボニルクロリド（３１ｍｇ、０
．２２１ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を
１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍｌ）を加えると析出物が形成され
た。固体を濾取により集め、Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２
Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メ
トキシフェニル]−２，２−ジメチルプロパンアミド（３３ｍｇ、０．０７６ミ
リモル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．
８１（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０６（
ｍ、４Ｈ）、２７７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ
）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．３７（Ｂｓ、２Ｈ）、
６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ
、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝
８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４３７
【０６４７】 実施例２６１： Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]−３−フ
ェニルプロパンアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．
１４７ミリモル）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１．
５ｍｌ）を加え、ついで３−フェニルプロパノイルクロリド（３７ｍｇ、０．２
２１ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を１ｍ
ｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍｌ）を加えると析出物が形成された。
固体を濾取により集め、Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル]−２，２−ジメチルプロパンアミド（７ｍｇ、０．０１５ミリモル
）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７５（
ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３
Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｂｓ、２Ｈ）
、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．
７０（ｓ、１Ｈ）、８，２４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４７２ 実施例２６２から２６７は、以下の操作を用いて合成された。
【０６４８】 ａ） cis−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル−７−[４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（
０．２５ｇ、０．５７５ミリモル)ピリジン（２．５ｍｌ）およびジクロロメタ
ン（２．５ｍｌ）の混合物を、適当な酸クロリド（０．８６２ミリモル)で処理
し、周囲の温度で窒素雰囲気下１時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、残渣分取
逆相クロマトグラフィーで精製した。化合物（２８０ｍｇ、０．４６０ミリモル
）を熱酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解したマ
レイン酸（１６０ｍｇ、１．３８ミリモル）で処理した。混合物を周囲の温度ま
で冷却し、それから１時間攪拌した、固体を濾取により集め、乾燥させると、ト
リマレイン酸塩が得られた（３７０ｍｇ） 表に挙げられたＲＰ−ＨＰＬＣ ＲＴは、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８カ
ラム（（５マイクロメーター、１００Ａ）２５０×４．６ｍｍ）、２５−１００
％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウムの直線勾配（１０分間）、１ｍｌ
／分を用いて得られた。保持時間は、「ＲＴ」により示され、質量分析の分子量
は「ＭＨ＋」で示される。
【０６４９】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【化７４】
【０６５０】 [一般的な塩の形成操作] trans−ベンジル Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル]−７−Ｈピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−
メトキシフェニル）カルバマートを酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中のマレイ
ン酸（２８０ｍｇ）で処理する。得られた固体を窒素流下で濾取し、減圧下４時
間乾燥させ、cis−ベンジル Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル]−７−Ｈピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イ
ル｝−２−メトキシフェニル）カルバマート トリマレイン酸塩（５８０ｍｇ）
をクリーム色の固体として得た。融点１５８℃(分解）１ＨＮＭＲ（ｄ６ ＤＭ
ＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．７４（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、７．７
８（１Ｈ、ｄ）、７．３５−７．７７（５Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７
．０４（１Ｈ、ｓ）、６．１６（６Ｈ、ｓ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、４．７４
（１Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．２３（５Ｈ、ｍ）、２．７８（３Ｈ
、ｓ）、２．５１（３Ｈ、ｍ）、２．４１（１Ｈ、ｓ）、２．０９（４Ｈ、ｍ）
、１．７０（４Ｈ、ｍ）。ＨＰＬＣ：（５から９５％アセトニトリル、０．１Ｎ
酢酸アンモニウム水中、２０分間）Ｔｒ＝１３．３０分、９４％。 類似の方法で、以下の塩を製造した。ＬＣＭＳ条件は以下に示した。 ＬＳＭＳデータ：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８，３ｍＭ，３３ｘ４．６，３．５ｍｌ／分、４．
５分でアセトニトリルに対し１００−１００％ ５０ｍＭ酢酸アンモニウム
【０６５１】
【表５】
【０６５２】 実施例２６８：cisおよびtrans−Ｎ１−（４−４−アミノ−７−[４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−
５−イル−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド ピリジン／ジクロロメタン（１：２．５、４５ｍｌ）中の（０．８ｇ、２．３
ミリモル）に０℃で、窒素気流下ジクロロメタン（２ｍｌ)中のヒドロシンナミ
ルクロリド（０．５７ｇ、３．４ミリモル）を加えた。溶液は０℃で２時間攪拌
した。飽和クエン酸水溶液を加えて反応を停止し、有機層を飽和クエン酸水溶液
（２×５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥し、ろ過し、濃縮すると、褐色の泡状物（１
．０ｇ）が得られた。これをジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチ
ルピペラジン（０．６３ｇ、６．３ミリモル）および酢酸（０．３８ｇ、６．３
ミリモル）を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６７ｇ、３
．１５ミリモル）を窒素雰囲気下で少しずつ加え、混合物を室温で終夜攪拌した
。飽和の重曹水（５０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン(３×１００ｍｌ）
で抽出した、有機層を合わせ乾燥した(硫酸ナトリウム）。ろ過し、溶媒を蒸発
させて残された沈殿物をジクロロメタン／メタノール（１００／０から５０／５
０まで５％づつ増やした）を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。早期に溶出される化合物に対応した分画を合わせ、sis
−Ｎ１−（４−４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル−２−メトキシフェニル
）−３−フェニルプロパンアミド（０．２６ｇ）をガラス状物質として得た。こ
れを酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２ｍｌ）中のマレイン酸（１
６０ｍｇ）を加えた。得られた固体を濾取しsis−Ｎ１−（４−４−アミノ−７
−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド
トリマレイン酸塩（２６０ｍｇ）を白色固体として得た。 ＬＣ／ＭＳ分析の条件：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ、Ｃ１８、３マイクロメーター、
３３Ｘ４．６ｍｍ。溶離液；４．５分で、０％Ｂ／Ａ〜１００％Ｂ／Ａ（Ｂ：ア
セトニトリル、Ａ：５０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液、ＰＨ４．５）、３．５ｍ
ｌ／分（ｒｔ＝２．８６分、５６８．４） 後期に溶出される化合物に対応する分画をあわせ、trans−Ｎ１−（４−４−ア
ミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２
，３−ｄ]ピリミジン−５−イル−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロ
パンアミド（０．１１ｇ）をガラス状物質として得た。これを酢酸エチル（５ｍ
ｌ）に溶解し、酢酸エチル（２ｍｌ）中のマレイン酸（６８ｍｇ）で処理した。
得られた固形物を濾取し、trans−Ｎ１−（４−４−アミノ−７−[４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５
−イル−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミドトリマレアート
（９４ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ分析の条件：Ｐｅｃｏｓｐｈｅ
ｒｅ、Ｃ１８、３マイクロメーター、３３Ｘ４．６ｍｍ。溶離液４．５分で、０
％Ｂ／Ａ〜１００％Ｂ／Ａ（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭ酢酸アンモニウ
ム緩衝液、ＰＨ４．５）、３．５ｍｌ／分（ｒｔ＝２．６８分、５６８．２）
【０６５３】
【化７５】
【０６５４】 ４−[４−アミノ−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノン（２．２５ｇ、
６．５ミリモル）、酢酸（１．１７ｇ、１９．５ミリモル）およびＮ−メチルピ
ペラジン（１．９５ｇ、１９．５ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に
溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０７ｇ、９．７５ミリ
モル）を少しづつ加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和の重炭酸ナトリウム
溶液を加え、水層をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合
わせ、水で洗浄し、乾燥した(硫酸ナトリウム）。ろ過し、溶媒そ蒸発させると
、半固体が残り、これをジクロロメタン／メタノール（０％ＭｅＯＨから５０％
ＭｅＯＨまで５％づつ増やした）を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製した。早期に溶出される化合物に対応した分画を合わせ、
溶媒を蒸発させて、cis−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−[４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリ
ミジン−４−アミン（１．２ｇ、４３％）をクリーム色の固体として得た。１ ＨＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．１（１Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｓ）
、６．８７（１Ｈ、ｓ）、６．７９（１Ｈ、ｄ）、６．０５（２Ｈ、ｂｓ）、４
．８０（２Ｈ、ｂｓ）、４．６４（１Ｈ、ｍ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．８
２（３Ｈ、ｓ）、３．１７（２Ｈ、ｍ）、２．３７（６Ｈ、ｍ）、２．２１（３
Ｈ、ｓ）、２．０８（４Ｈ、ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．５３（２Ｈ，ｍ
）。ＨＰＬＣ（ｒｔ＝１１．２４分、９７．６％） より遅く流出してくる化合物に対応する分画を合わせ、溶媒を蒸発させて、tr
ans−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−[４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
（０．４ｇ、１４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）：
δ８，１０（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、６．
７７（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ）、６．０５（２Ｈ、ｂｓ）、４．７９
（２Ｈ、ｓ）、４．５２（１Ｈ、ｍ）、３，８１（３Ｈ、ｓ）、３．３５（１Ｈ
、ｍ）、２．５０（５Ｈ、ｍ）、２．１４（１Ｈ、ｍ）、１．９７（６Ｈ、ｍ）
、１．４５（２Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ（ｒｔ＝１０．１３分、９７．９％） ピリジン（０．５ｍｌ)中のcis−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）
−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３
−ｄ]ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０６９ミリモル）の溶液に適当
な酸クロリド(２等量、０．１３８ミリモル）を加えた。バイアルにふたをして
、終夜軌道振とう機（orbital shaker)で振とうした。さらに２等量の酸クロリ
ド（０．１３８ミリモル）を２度に分けて（１等量ごとに)加え、得られた混合
物を再び終夜振とうした。得られた混合物のＬＣＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−カ
ラム：Ｐｅｃｏｓｐｅｒｅ、Ｃ１８、３マイクロメーター、３３×４．６ｍｍ、
溶離液：４．５分で、０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ（Ｂ：アセトニトリル、Ａ
：５０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液、ＰＨ４．５）、３．５ｍＬ）は、全ての場
合に生成物の存在を示した。溶液を乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣を再び
少量のＤＭＦに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。構造は、詳細に、適当な
ＬＣＭＳデータとともに以下に示した。
【０６５５】 実施例２６９から２９３は実施例２６８と類似の方法によりなされた。
【０６５６】
【化７６】
【化７７】
【化７８】
【化７９】
【化８０】
【化８１】
【化８２】
【化８３】
【化８４】
【化８５】
【化８６】
【０６５７】 実施例２９４−３０１の一般的合成 方法Ａ ５０ｍＬのジクロロメタン中の、適当なピペラジン（７．６０ミリモル）、４
−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノン（２．５３ミリモル）、および氷
酢酸（７．６０ミリモル）を室温で１．５時間攪拌した。ナトリウムトリアセト
キシボロヒドリド（３．２８ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌し
た。１．３５ｇの重炭酸ナトリウムの５０ｍｌの水溶液を加え、反応混合物を１
時間攪拌する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濾液を
濃縮して褐色の油状物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、cisおよびtrans−７−[（４−ピペラジノ）シクロヘキシル]−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
を得た。
【０６５８】 方法Ｂ ４５ｍＬのジクロロメタン中の適当なピロリジン（７．５３ミリモル）、４−
[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノン（２．５１ミリモル）、および氷
酢酸（７．３５ミリモル）をしつおんで３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセ
トキシボロヒドリドを加え、混合物を室温で、２２時間攪拌した。５０ｍＬの水
中の１．３５ｇの重炭酸ナトリウム溶液を加え、反応混合物を１時間攪拌した。
有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮して、褐色
油状物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ci
sおよびtrans−７−（４−ピロリジノ）シクロヘキシル]−５−（４−フェノキ
シフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミンを得た。
【０６５９】 塩の生成 ピロロピリミジン（２．４８ミリモル、上記方法ＡまたはＢで得られたもの）の
エタノール中の温溶液へ、エタノール中のマレイン酸（７．２８ミリモル)溶液
を加えた。溶液を周囲の温度まで冷却したときに白色の析出物が形成した。得ら
れた個体を濾取により単離し、減圧下乾燥して、所望のトリスマレイン酸塩を得
た。表に示された分析ＲＰ−ＨＰＬＣ ＲＴは、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｈｙｐｕｒ
ｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８カラム（（５マイクロモーラー、２００Ａ）２５０
×４．６ｍｍ）にて、２５−１００％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウ
ム１０分間(勾配ａ）または２５分間（勾配ｂ）の直線勾配を用いて、１ｍＬ／
分の条件で得られたものである。
【０６６０】
【化８７】
【化８８】
【化８９】
【化９０】
【０６６１】 実施例３０２：cisおよびtrans−４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフ
ェニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシシ
クロヘキシルメチル シアニド テトラヒドロフラン（１０ｍＬ中）のジイソプロピルアミン（０．６４９ｇ、
０．００５０モル）の溶液を０℃まで冷却した。１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム
（３．１４ｍＬ、０，００５０モル）のヘキサン溶液を５℃未満の温度を保ちつ
つ滴下した。添加が終了したのち、混合物を０℃で２０分間攪拌した。混合物を
−７８℃まで冷却し、乾燥アセトニトリル（０．１７５ｇ、０．００４３モル）
を−７０℃未満の温度を保ちつつ加えた。添加が終了した後、混合物を２０分間
−７８℃で攪拌し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ)中の４−[４−アミノ−５−
（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル
]−１−シクロヘキサノン（１．０００ｇ、０．００２５ミリモル）およびヘキ
サメチルホスホルアミド（１０ｍＬ）を−７０℃未満の温度を保ちつつ加えた。
添加が完了した後、混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、それから周囲の温度で
１８時間攪拌した。混合物はジクロロメタンと飽和の塩化アンモニウムの水溶液
の間で分離した。有機層を水、飽和の重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶媒を減圧下除去し、cisおよびtransの異性体をシリカのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて
分離し、極性の低い−４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル−７Ｈ
−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシシクロヘキシル
メチル シアニド（０．１２０ｇ、０．０００２７モル）および極性の高い−４
−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル シアニド（０．
１７０ｇ、０．０００３８モル）を得た。 極性の低い化合物：１ ＨＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．
４８（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）７．１５（ｔ
、１Ｈ）、７．０９３（ｄ、２Ｈ）、７．０８８（ｄ、２Ｈ）、６．１１（ｂ、
２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．５３−４．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６６（
ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｑ、２Ｈ）、１．８０（ｔ、４Ｈ）、１．６６（ｔ、２
Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５マイクロメーター、３
００Ａ、１５ｃｍ、５％−８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２
０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ１５．９０、ＭＨ＋４４０ 極性の高い化合物（おそらくｔｒａｎｓ、アリールアキシャル、ＯＨ−アキシャ
ル）１ ＨＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．
６３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、２Ｈ）、７．１５（
ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．１１（ｂ、２
Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．６２−４．６７（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ
、２Ｈ）、１．８２−１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．６５−１．７３（ｍ、２Ｈ）
；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５マイクロメーター、３００
Ａ、１５ｃｍ、５％−８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２０分
間、１ｍＬ／分）Ｒｔ１５．８８、ＭＨ＋４４０ 実施例３３０：cisおよびtrans−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）
−７−[４−(４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−４−アミン ａ）tert−ブチル Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバマート
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０ＭＴＨＦ溶液、２．
０５等量、２７０ｍＬ、２７０ミリモル）を窒素雰囲気下４−ブロモ−２−フル
オロアニリン（２４．７８ｇ、１３０．４ミリモル）ＴＨＦ（２５０ｍＬ)溶液
へ滴下して加えた。さらに１５分後、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（１．
２等量、３４．１２ｇ、１５６．３ミリモル）を少しずつ加えた（注意；わずか
な発熱が観察される）。４時間後、反応は非常に粘性となって、完了した（１：
９の酢酸エチル：ヘプタンを溶離液としてもちいてＴＬＣ分析を行なった）。反
応は、減圧下濃縮され、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および飽和のＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）との間で分離した。水層はさらに、ＥｔＯＡｃ（２×
２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下濃縮した
。１０％から１５％のＥｔＯＡｃ：ヘプタンの勾配を用いたカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、tert−ブチル Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル
）カルバマートを薄黄色のワックス様の固体として得た（３０．０ｇ、７９％）
。１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．５１（９Ｈ、ｓ）、７．２２（１
Ｈ、ｍ)、７．２４（２Ｈ、ｍ） ｂ）tert−ブチル Ｎ−[２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]カルバマート 脱気したＤＭＦ（１ｌ）中のtert−ブチル Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）カルバマート（５４．０ｇ、０．１８６ミリモル）、bis−ピナコラト
ジボラン（１．２等量、５６．８ｇ、２２３．３ミリモル）、酢酸カリウム（３
等量、５４．７ｇ、５５８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３
等量、４，６５ｇ、５．５８ミリモル）を窒素雰囲気下１６時間８０℃に加熱し
た、ＤＭＦを減圧下除去し、得られた暗色の固体残渣を塩化メチレン（５００ｍ
Ｌ）に溶解した。無機残渣はシリカゲル層を通したろ過により取り除き、濾液を
１０％から１５％の酢酸エチル：ヘプタン勾配のカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、黄色の粘稠な油状物（放置すると結晶化する）として、tert−ブチル
Ｎ−[２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル)フェニル]カルバマートを得た（５６．５ｇ、９２％
）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．３３（１２Ｈ、ｓ）、１．５
３（９Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ）、７．５５（１Ｈ、ｂｒｄ）、８．１２（１Ｈ、ｂｒｓ）、ｍ／ｚ３３７．
２、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５から１００％のアセトニトリル、０．１Ｎの酢酸アンモ
ニウムの水溶液中、１５分間、１ｍＬ／分、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｈｙｐｕｒｉｔ
ｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８ｍ，５ｍ，２００オングストローム、２５０×４．６ｍ
ｍのカラムを使用）ｔｒ＝１０．１６分、９０％。
【０６６２】 ｃ）tert−ブチル Ｎ−４−[４−クロロ−７−（１，４−ジオキサスピロ[４
．５]デカ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２
−フルオロフェニルカルバマート ＤＭＥ（１．２Ｌ）および脱気した水（２３０ｍｌ）中の、４−クロロ−７−
（１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロ
ロ[２，３−ｄ]ピリミジン（３１．１８ｇ、７４．４１ミリモル）、tert−ブチ
ル Ｎ−[２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]カルバマート（１．５等量、３７．６ｇ
、１１１．６ミリモル、炭酸ナトリウム（２．５等量、１９．７２ｇ、１８６ミ
リモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４モル％、３，４４ｇ、２．９８ミリモル
）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１７時間、８０℃に加熱した。追加のＰｄ触媒（
１モル％、０．８６ｇ、０．７４ミリモル）を加え、反応をさらに２４時間、反
応の進行が完了するまで（３：７の酢酸エチル：ヘプタンを溶離液として、ｔｌ
ｃ分析を行なった。Ｒｆ＝０．７）８０℃に加熱して続けた。溶媒を減圧下除去
し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、無機物をセライト層を通したろ
過により取り除いた。濾液を１０％の炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、飽
和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）減圧下濃縮した。１：
２の酢酸エチル：ヘプタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる
精製により、tert−ブチル Ｎ−４−[４−クロロ−７−（１，４−ジオキサス
ピロ[４．５]デカ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イ
ル]−２−フルオロフェニルカルバマートを黄白色の固体として得た（２１．０
ｇ、５６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．５５（９Ｈ、ｓ）
、１．８９（４Ｈ、ｍ）、２．０７（４Ｈ、ｍ）、４．０１（４Ｈ、ｓ）、４．
８９（１Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７
．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１４（１Ｈ、ｂｒｔ
）、８．６４（１Ｈ、ｓ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（５から１００％のアセトニトリル
、０．１Ｎの酢酸アンモニウムの水溶液中、１５分間、１ｍＬ／分、Ｈｙｐｅｒ
ｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８ｍ，５マイクロメーター，２０
０オングストローム、２５０×４．６ｍｍのカラムを使用）ｔｒ＝１０．４８分
、１００％。
【０６６３】 ｄ）５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−（１，４−ジオキサス
ピロ[４．５]デカ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−ア
ミン tert−ブチル Ｎ−４−[４−クロロ−７−（１，４−ジオキサスピロ[４．５
]デカ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フ
ルオロフェニルカルバマート（１０．５ｇ、２０．９２ミリモル）、水酸化アン
モニウム水溶液（２８−３０％、１００ｍＬ）およびジオキサン（１００ｍＬ）
の濁った混合物を、周囲の温度で封管にいれ、攪拌しながら２４時間、１２０℃
に加熱した（ｔｌｃ分析は９：１の酢酸エチル：ヘプタンを溶離液として行なっ
た。）。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和
食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）減圧下濃縮し、
厳密な乾燥を行い、５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−（１，４
−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミ
ジン−４−アミンを黄色の固体として得た（７．９３ｇ、９９％）。１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）１．７４（４Ｈ、ｍ）、１．９０
（２Ｈ、ｍ）、２．０６（２Ｈ、ｍ）、３．９０（４Ｈ、ｍ）、４．６４（１Ｈ
、ｍ）、５．１８（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．０２（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１
Ｈ，ｔ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ，ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｓ
）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、ｍ／ｚ３８４．２（ＭＨ＋） ｅ）４−[４−アミノ−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノン ５ＭＨＣｌ（３００ｍＬ）をゆっくりとアセトン（８００ｍＬ）中の５−（４
−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ[４．５]デ
カ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（１８．４
９ｇ、４８．２８ミリモル）に０℃で加え、得られた暗橙色の溶液を４時間６０
℃に加熱する（ｔｌｃ分析は塩化メチレン中の１０％メタノールを用いて行なう
）。アセトンを減圧下除去して、酸性層を飽和の炭酸ナトリウム水溶液を用いて
約ｐＨ８の塩基性とする。得られた析出物を濾取により集め、厳密に乾燥して４
−[４−アミノ−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２
，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノンを明褐色の固体（１２
．６７ｇ、７７％）として得た。２番晶は母液を放置して得られた（２．０１ｇ
、１２％）。２．２７（２Ｈ、ｍ）、２．３０（４Ｈ、ｂｒｄ）、２．７３（２
Ｈ、ｍ）、５．１４（１Ｈ、ｍ）、５．２０（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．０５（２Ｈ
、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｔ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ）、７．０６（１Ｈ
、ｄｄ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、ｍ／ｚ３４０．１（
ＭＨ＋） cisおよびtrans−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−[４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ
ン−４−
【０６６４】 実施例３０４：cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−
２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマ
レアート ジクロロメタン（５０ｍＬ)中の４−[４−アミノ−５−（４−アミノ−５−（
４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−
７−イル]−１−シクロヘキサノン（１．０ｇ、２．９５ミリモル）、Ｎ−メチ
ルピペラジン（３等量、０．８８５ｇ、８、８５ミリモル、０．９８ｍＬ）およ
び氷酢酸（３等量、０．５１ｍＬ。８．８５ミリモル）に窒素雰囲気下、ナトリ
ウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３等量、０．８１ｇ、３．８４ミリモル
）を加えた。溶液は、１８時間攪拌され、それから追加でナトリウムトリアセト
キシボロヒドリド（０．４０ｇ、１．９ミリモル）を加え、反応を４８時間さら
に続けた。反応混合物を減圧下濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および飽
和の重曹水（１００ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにジクロロメタン（４×
１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を乾
燥するまで蒸発させ、黄色の泡を得た（０．９５ｇ）。ジクロロメタン：メタノ
ール（９：１から５；１）の勾配のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる
精製を行なって、cis−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−[４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２．３−ｄ] ピリミジン−４−アミンを、早期に溶離してくる成分として、クリーム色の固体
として得た（４００ｍｇ、３２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）１．５６（３Ｈ、ｂｒｓ）、１．６８（２Ｈ、ｂｒｄ）、１．９９（５Ｈ，
ｍ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．４３（７Ｈ、ｂｒｍ）、４．６５（１Ｈ、ｍ
）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、６．０１（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｔ、
Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０および１．６Ｈｚ）、７
．１０（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１２．４および１．６Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）
、８．１０（１Ｈ、ｓ）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０から９０％アセトニトリル、０
．１Ｎ酢酸アンモニウム中、１２分間、２ｍＬ／分、Ｗａｔｅｒ Ｓｙｍｍｅｔ
ｒｙ Ｃ１８，２５０×４．６ｍｍカラムを使用）ｔｒ＝８．６１９分、９６％
。混合された分画が、cisおよびtransの異性体の双方を含むものとして得られた
（４４０ｍｇ、５０：５０の混合物）加えて後に溶離してくる成分として、tran
s−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−[４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２．３−ｄ]ピリミジン−４−アミンを
黄色の固体として得た（１１０ｍｇ、９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６ −ＤＭＳＯ）１．９４（６Ｈ、ｍ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、２．３３（７Ｈ、
ｂｒｍ）、２．５１（３Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｍ）、４，５１（１Ｈ、ｍ
）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、６．０１（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ，ｔ）
、６．９６（１Ｈ、ｄｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０（１Ｈ、ｓ）、
８．０８（１Ｈ、ｓ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０から４０％アセトニトリル、０．
１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中、１２分間、２ｍＬ／分、Ｗａｔｅｒ Ｓｙｍｍ
ｅｔｒｙ Ｃ１８，２５０×４．６ｍｍカラムを使用）ｔｒ＝７．５９５分、９
７％。
【０６６５】 実施例３０５：trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝
−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート ４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４５．９ｍｇ、０．２３６ミリモ
ル）を、ピリジン（２ｍＬ）中のtrans−５−（４−アミノ−３−フルオロフェ
ニル）−７−[４−（４−メチルピペラジノ)シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２
，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２３６ミリモル）へ、４
０℃で加えた。４０℃で２７時間の後、反応は完結し、反応混合物を減圧下濃縮
した。ジクロロメタン中１０％から５０％のメタノールの勾配を用い、シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物を得た（０．７８
ミリモル）。生成物をエタノールに溶解し、マレイン酸（３等量、２７ｍｇ、０
．２３３ミリモル）を加えた。混合物を、均一となるまで加熱し、冷却の間に結
晶化したtrans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−
フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
ートを淡黄褐色の固体として得た（３７ｍｇ、１７％）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０
から４０％アセトニトリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム中、１２分間、２ｍＬ／
分、Ｗａｔｅｒ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８，２５０×４．６ｍｍカラムを使用
）ｔｒ＝１４．５２８分、９６％、ｍ／ｚ５８２．０（ＭＨ＋）
【０６６６】 実施例３０６：cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−(４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝
−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−(４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−フルオロ
フェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミドは、３．３６ミリモル
スケールであることを除いては、trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミ
ジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスル
ホンアミドの遊離の塩基のために詳細に説明された同様の操作をもちいて製造さ
れた（４００ｍｇ、３２％）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０から４０％アセトニトリル
、０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中、１２分間、２ｍＬ／分、Ｗａｔｅｒ Ｓ
ｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８，２５０×４．６ｍｍカラムを使用）ｔｒ＝１５．２３
２分、９４％、ｍ／ｚ＝５８２．１（ＭＨ＋）
【０６６７】 実施例３０７：５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−（１−ベン
ジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン ａ）７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ
−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン ジエチル ジアゾジカルボキシラート（２．０等量、１８．１９ｇ、４１．２
ｍＬ、１０４．８ミリモル）を約１時間以上をかけて、ＴＨＦ（７３０ｍＬ）中
の４−クロロ−３−ヨードピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１４．５５ｇ、５２
．４ミリモル）、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（３．０等量、３０
．０６ｇ、１５７．１６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２．０等量
、２７．５１ｇ、１０４．８ミリモル）へ、室温で、窒素雰囲気下滴下して加え
た。反応は７２時間後に終了した（１：１の酢酸エチル：ヘプタンを溶離液とし
て使用しｔｌｃ分析をおこなった。Ｒｆ＝０．２）。反応混合物を減圧下濃縮し
、１：４の酢酸エチル：ヘプタンを析出物が透明の溶液中に観察されるまで加え
た。析出物を濾別し（Ｐｈ３ＰＯ）、濾液を濃縮し、酢酸エチル（５００ｍｌ）
に溶解し、塩酸（１Ｍ、３×２００ｍＬ）で抽出した。酸性層を合わせ、水酸化
ナトリウム水溶液（４Ｎ）でｐＨ１２となるまで塩基性とし、それから酢酸エチ
ルにより抽出し（３×３００ｍＬ）、乾燥し（硫酸マグネシウム）減圧下濃縮し
た。５：４の軽質石油（３０〜６０℃）：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製によって、２つの主分画を得た。最初の分画に、
生成物が淡黄色の結晶固体として含まれ、これを酢酸エチルから再結晶すること
により７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ
−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンをクリーム色の結晶固体として得た（５．７ｇ
、２４％）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２．０２（４Ｈ、ｍ）、
２．２４（２Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｂｒｄ）、３．５８（２Ｈ、ｓ）、４
．７６（１Ｈ、ｍ）、７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．４９
（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、ｍ／ｚ＝４５２．８（ＭＨ＋） ｂ）tert−ブチル Ｎ−４−[７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−
クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェ
ニルカルバマート ＤＭＥ（２１０ｍＬ）、脱気した水（３７ｍＬ)中の７−（１−ベンジル−４
−ピペリジル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ
ン（５．７ｇ、１２．６ミリモル）、tert−ブチル Ｎ−[２−フルオロ−４−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
フェニル]カルバマート（１．５等量、１８．９ｇ、６．３８ミリモル）、炭酸
ナトリウム（２．５等量、３．３４ｇ、３１．５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ ３ ）４（４モル％、０．５８ｇ、０．５ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下１７
時間８０℃に加熱した（１：１の酢酸エチル：ヘプタンを溶離液として使用し、
ｔｌｃ分析を行なった）。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４００ｍ
Ｌ）に溶解し、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した（３×２００ｍＬ）。有
機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、１：１の酢酸エチル：ヘプタンを溶離液
として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル Ｎ−
４−[７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，
３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニルカルバマートを白色の結
晶固体として得た（５．２ｇ、９．７ミリモル、７７％）。１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．５５（９Ｈ、ｓ）、２．０５（４Ｈ、ｍ）、２．２４
（２Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｂｒｄ）、３．６０（２Ｈ、ｓ）、４．８３（
１Ｈ、ｍ）、７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．３３（６Ｈ、
ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｂｒｔ）、８．６４（１Ｈ、ｓ） ｃ）５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン tert−ブチル Ｎ−４−[７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−クロ
ロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル
カルバマート（５．２ｇ、９．７ミリモル）、水酸化アンモニウム水溶液（２８
−３０％。１００ｍＬ）、および１、４−ジオキサン（１００ｍＬ）の混合物を
、周囲の温度で封管にいれ、１２０℃で１６時間加熱した（酢酸エチルを溶離液
として用いでｔｌｃ分析を行なった。）。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチ
ル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫
酸ナトリウム）し、減圧下濃縮し、エーテル（約５０ｍｌ）と共に粉砕して５−
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル
）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミンをクリーム色の固体とし
て得た（３．０ｇ、７４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２．０
６（４Ｈ、ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｍ）、３．５９（２
Ｈ，ｂｒｓ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．７３（１Ｈ、ｍ）、５．１２（
２Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｔ）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、
ｄｄ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ）、７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．３４（３Ｈ、ｍ
）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、融点１４１−１４２℃。
【０６６８】 実施例３０８：Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニ
ル−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミド（４７０９８１）を、６．９６ミリモルスケー
ルで行なうこと以外は、trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５
−イル｝−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミ
ド トリマレアートのために詳細に記載された方法と同じ方法を用いて製造した
。Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミドを、クリーム色固体（３．２ｇ、８０％)とし
て得た。ｍ／ｚ５７５（ＭＨ＋）および融点２６５−６℃
【０６６９】 実施例３０９：Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニ
ル−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−２，３−ジ
クロロ−１−ベンゼンスルホンアミドを上で詳細に記載された方法と同じ方法で
、５．０４ミリモルのスケールで製造した。得られたＮ１−４−[４−アミノ−
７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンア
ミドを、褐色の固体として得た（１．０ｇ、３２％）。ｍ／ｚ６２５（ＭＨ＋）
、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５から８５％アセトニトリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム水
溶液、２０分間間、１ｍＬ／分、Ｗａｔｅｒ Ｄｅｌｔａ Ｐａｃｋ ５ｍ、Ｃ
１８、３００オングストローム、１５０×３．９ｍｍカラムを使用）ｔｒ＝１４
．９６３分、９５％。
【０６７０】 実施例３１０：Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミド（２．４０ｇ、４．１８ミリモル）、ギ酸アン
モニウム（１０等量、４１．８ミリモル、２．６２ｇ）、パラジウム炭素（１０
％、１．２ｇ）およびエタノール（１００ｍＬ）の混合物を激しく攪拌して、６
時間還流した。固体は、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間
で分離した。相の境界に形成された褐色の固体を集め、分析して、Ｎ１−４−[
４−アミノ−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−
５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミ
ド（０．３３ｇ）を得た。ｍ／ｚ４８５（ＭＨ＋）融点２３８−９℃（分解）
【０６７１】 実施例３１１：Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（１−ホルミル−４−ピペリジ
ル）−７Ｈ−ピロロ[２．３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニ
ル−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ
]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼン
スルホンアミドの製造のために詳細に記載された操作を、より小さいスケール（
０．３５ミリモル）で行なった。反応処理により生じた有機層を合わせて単離し
、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒減圧下除去し、白色の油状物を得、これを分
取ＨＰＬＣ（１００％ｐＨ４．５ ５０ｍＭ酢酸アンモニウムから１００％アセ
トニトリル８．５分間、１．５分間保持、２５ｍＬ／分、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ５
ｍＢＤＳ Ｃ１８，１００×２１．２ｍｍのカラムを使用）で精製し、Ｎ１−４
−[４−アミノ−７−（１−ホルミル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２．３
−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベン
ゼンスルホンアミドを白色固体として得た（５０ｍｇ、２７％）。ｍ／ｚ＝５１
２．９（ＭＨ＋）およびＲＰ−ＨＰＬＣ（５から８５％アセトニトリル、０．１
Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中、２０分間、１ｍＬ／分、Ｗａｔｅｒ Ｄｅｌｔａ
Ｐａｃｋ ５ｍ Ｃ１８、３００オングストローム、１５０×３．９ｍｍカラ
ムを使用）ｔｒ＝１３．０９１分、９５％
【０６７２】 実施例３１２：Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−１−[（１−メチル−１Ｈ−４
−イミダゾリル）スルホニル]−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル]−４−フルオロ−１−ベンゼン
スルホンアミド ジマレアート １−メチルイミダゾール−４−イル スルホニルクロリド（１，１等量、０．
０６８ミリモル、１２．３ｍｇ）を、５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル
）−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミ
ジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０６２ミリモル）およびトリエチルアミン（
３等量、０．１８６ミリモル、２６Ｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）の懸濁液に
加えた。周囲の温度で２４時間攪拌した。反応混合物は減圧下濃縮し、ジクロロ
メタン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分離し、水層をさらにジクロ
ロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下濃縮した。ジクロロメタン中の１０％メタノールをもちいたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ワックス様の白色固体を得た（
１０ｍｇ）温エタノール中の生成物へマレイン酸（２等量、４ｍｇ）を加え、Ｎ
１−[４−（４−アミノ−７−１−[（１−メチル−１Ｈ−４−イミダゾリル）ス
ルホニル]−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル
）−２−フルオロフェニル]−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ジ
マレイン酸塩を冷却中に結晶化させた（１０ｍｇ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（５から８
５％アセトニトリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム中、２０分間、１ｍＬ／分、Ｗ
ａｔｅｒ Ｄｅｌｔａ Ｐａｃｋ ５ｍ、Ｃ１８、３００オングストローム、１
５０×３．９ｍｍカラムを使用）ｔｒ＝１４．１８６分、１００％、ｍ／ｚ＝６
２９（ＭＨ＋）
【０６７３】 実施例３１３：Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−１−[（１、２−ジメチル−１
Ｈ−４−イミダゾリル)スルホニル]−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル]４−フルオロ−１−ベンゼ
ンスルホンアミド Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−１−[（１−メチル−１Ｈ−４−イミダゾリル
）スルホニル]−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−
イル）−２−フルオロフェニル]−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
ジマレアートの遊離の塩基の合成のために詳細に記載された操作を用いて、Ｎ
１−[４−（４−アミノ−７−１−[（１、２−ジメチル−１Ｈ−４−イミダゾリ
ル)スルホニル]−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−
イル）−２−フルオロフェニル]４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド をクリーム色の固体（９ｍｇ）として製造した。融点２１７−８℃、ｍ／ｚ＝６
４３．２（ＭＨ＋）
【０６７４】 実施例３１４ Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−１−[(１，３−ジメチル−１
Ｈ−５−ピラゾリル）カルボニル]−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ
]ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル]−４−フルオロ−１−ベンゼ
ンスルホンアミド １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボニルクロリド（１．５等量、１４．
８ｍｇ、０．０９３ミリモル）を５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−
７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
−４−アミン（３０ｍｇ、０，０６２ミリモル）および炭酸カリウム（２等量、
１７．１ｍｇ、０．１２４ミリモル）のＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）中の
攪拌懸濁液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下周囲の温度で１６時間攪拌
した。溶媒を減圧下除去し、混合物をジクロロメタン中の５％メタノールを溶離
液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ１−[４
−（４−アミノ−７−１−[(１，３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾリル）カルボ
ニル]−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−
２−フルオロフェニル]−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミドを無色の
ガラス様物（１０ｍｇ）として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１００％ｐＨ４．５ ５
０ｍＭ酢酸アンモニウムから１００％アセトニトリル４．５分間、０．５分間保
持、３．５ｍＬ／分 Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ ３ｍ
Ｃ１８（３３×４．６ｍｍ）カラムを使用）ｔｒ＝２．９８分、９６％、ｍ／
ｚ＝６２９（ＭＨ＋）
【０６７５】 実施例３１５：Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[１−（２−ピリジルカルボニ
ル）−４−ピペリジル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−
２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[１−（２−ピリジルカルボニル）−４−ピ
ペリジル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−フルオロ
フェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ１−[４−（４
−アミノ−７−１−[（１，３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾリル）カルボニル]
−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−フ
ルオロフェニル]−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミドの詳細に記載さ
れた操作と同じ操作をもちいて製造した（１２ｍｇ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１００
％ｐＨ４．５ ５０ｍＭ酢酸アンモニウムから１００％アセトニトリル４．５分
間、０．５分間保持、３．５ｍＬ／分 Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓ
ｐｈｅｒｅ ３ｍ Ｃ１８（３３×４．６ｍｍ）カラムを使用）ｔｒ＝２．７３
分、９８％、ｍ／ｚ＝５９０．２（ＭＨ＋）
【０６７６】 実施例３１６：Ｎ１−４−（４−アミノ−７−｛４−[１−（１―メチルピペ
リド−４−イル）ピペリジル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イ
ル｝）−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
トリマレアート ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８．１ｍｇ、０．１３４ミリモル
）をＮ１−４−[４−アミノ−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼ
ンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０３ミリモル）および１−メチルピペリド
−４−オン（０．９２ｍｌ、０．１５５ミリモル）の氷酢酸（０．０２５ｍＬ）
およびＮＭＰ（３ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で２０時間攪拌し
、それからナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３等量）を追加した。
さらに２４時間の後、反応は完結し、反応混合物を減圧下濃縮し、ジクロロメタ
ン（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液の間で分離した。水
層はさらにジクロロメタンにより抽出し（４×１００ｍＬ）、有機層を合わせ硫
酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。溶離液としてジクロロメ
タン：メタノール：水酸化アンモニウム（７８：１９：３）を用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体を得た。とりマレイン酸
塩を標準的な方法で形成させて、Ｎ１−４−（４−アミノ−７−｛４−[１−（
１―メチルピペリド−４−イル）ピペリジル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリ
ミジン−５−イル｝）−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼンス
ルホンアミド トリマレアートを褐色の固体として得た（４５ｍｇ、７５％）。
ｍ／ｚ５８２（ＭＨ＋）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５から８５％アセトニトリル、０．
１Ｎ酢酸アンモニウム中、２０分間、１ｍＬ／分、Ｗａｔｅｒ Ｄｅｌｔａ Ｐ
ａｃｋ ５ｍ、Ｃ１８、３００オングストローム、１５０×３．９ｍｍカラムを
使用）ｔｒ＝１０．６５８分、９５％
【０６７７】 実施例３１７：Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（４−オキソシクロヘキシル）−
７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−メトキシフェニルベン
ズアミド ａ）４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（２５．
０ｇ、０．０９モル）、１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカン−８−オール（
３５．８ｇ、０．０２６７モル）およびトリフェニルホスフィン（４６．７ｇ、
０．１７８モル）のＴＨＦ（１．２Ｌ}溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラー
ト（３０．９ｇ、０．１７８モル）を窒素雰囲気下加えた。溶液を２０時間攪拌
し、それから溶媒の大部分を蒸発させた（２５０ｍＬが残っている）。それから
酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、得られる固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し
（２×５０ｍＬ）、減圧下で乾燥し、４−クロロー７−（１，４−ジオキサスピ
ロ[４．５]デカ−８−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ
ン（２２．５ｇ、６０％）をクリーム色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６、
ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、４．
７４（１Ｈ、ｍ）、３．９０（４Ｈ、ｍ）、２．１２（２Ｈ、ｍ）、１．９１（
２Ｈ、ｍ）、１．７１−１．８３（４Ｈ，ｍ）。１；４の酢酸エチル：ヘプタン
でのＲｆ＝０．１２ ｂ）tert−ブチル Ｎ−[２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニル]カルバマート（８．２
ｇ、２３．５ミリモル）、４−クロロ−７−（１，４−ジオキサスピロ[４．５]
デカ−８−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（６．５
７ｇ、１５．７ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１
．１ｇ、０．９３ミリモル）、炭酸ナトリウム（４．１６ｇ、３９．２ミリモル
）のジメトキシエタン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の溶液を窒素雰囲
気下２０時間８０℃に加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル３
００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間で分離した。水層を酢酸エチルで抽出し
（３×１５０ｍＬ）、合わせた有機層を水で洗浄した（１×１５０ｍＬ）。有機
層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発させ、固体を得た。酢酸エチル／
ヘプタン（１：４）に溶解させようと試みている最中に、クリーム色の固体が析
出した（２．５ｇ）。濾液をシリカに吸収させ、１０：１（ヘプタン：酢酸エチ
ル）、１：１（ヘプタン：酢酸エチル）、４：１（酢酸エチル：ヘプタン）をも
ちいてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な
分画をあわせ白色固体を得、これをヘプタン／酢酸エチルと共に粉砕してtert−
ブチル Ｎ−４−[４−クロロ−７−（１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−
８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−メトキシ
フェニルカルバマートを、固体として得た（３．２ｇ）。合わせた収率は７１％
である。１ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．６６（１Ｈ、ｓ）
、７．９３（２Ｈ、ｍ）、７，７４（１Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｓ）、７．
０７（１Ｈ、ｄ）、４．８１（１Ｈ、ｍ）、３．９３（４Ｈ、ｍ）、３．９１（
３Ｈ、ｓ）、２．１８（２Ｈ、ｍ）、１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．７９（４Ｈ、
ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）。ＨＰＬＣ（条件：５から９５％アセトニトリル、
０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液、２０分間）ｔｒ＝２１．２４分、１００％。
【０６７８】 ｃ）tert−ブチル Ｎ−４−[４−クロロ−７−（１，４−ジオキサスピロ[４
．５]デカ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２
−メトキシフェニルカルバマート（５．７ｇ、０．０１１モル）、濃アンモニア
溶液（１００ｍＬ）およびジオキサン（１００ｍＬ）を１２０℃で、２０時間、
圧力容器中で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／水（２５０ｍＬ／
１００ｍＬ）に戻す。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸
発させ、固体を得た。これはＨＰＬＣ（条件：５から９５％アセトニトリル、０
．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液、２０分間）により、tert−ブチル Ｎ−４−[
４−アミノ−７−（１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル）−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−メトキシフェニルカルバマー
トおよび５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−（１，４−ジオキサ
スピロ[４．５]デカ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−
アミンの２：１の混合物であることが観察された。混合物をアセトン（２００ｍ
Ｌ）に溶解し、ＨＣｌ（５Ｎ、１００ｍＬ）を０．５時間以上かけて滴下して加
えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌し、溶媒を蒸発させた。酸性溶液を２ＮＮ
ａＯＨ（氷冷）により塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。
有機層をあわせ、水で洗浄した（２×１００ｍＬ）。抽出操作中、固体が析出し
た。この固体を濾取し、温酢酸エチル／ＭｅＯＨ中で砕いた。不溶物を濾別し、
濾液を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル／酢酸エチル中で砕いて黄色
の固体を得た。元の抽出からの有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸
発させた。えられた固体をジエチルエーテル／酢酸エチル（５：１）中で砕き、
濾取し、４−[４−アミノ−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７Ｈ
−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノンを黄色の
固体として得た（２．３ｇ、あわせた収率＝７８％）。１ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭ
ＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．１７（１Ｈ、ｓ）、７，３２（１Ｈ、ｓ）、６．８
８（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｍ）、６．７１（１
Ｈ、ｍ）、６．０７（２Ｈ、ｂｓ）、５．１４（１Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ，
ｓ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．３５（４Ｈ、ｍ）、２．１８（２Ｈ、ｍ）。
ＨＰＬＣ：（５から９５％アセトニトリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液、
２０分間）ｔｒ＝１１．２４分、９５％ ｄ）ピリジン（２ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−[４−アミ
ノ−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノン（０．１０５ｇ、０．３ミリモル
の溶液へ、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のベンゾイルクロリド（６３ｍｇ、０．
４５ミリモル）を、０℃で、窒素雰囲気下加えた。溶液を０℃で２時間攪拌し、
それから水（５ｍＬ）でクエンチした。ＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ）を加え、水層
をジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄した
（１×３０ｍＬ）。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発させ残っ
た油状物を２−１０％ メタノール／酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ１−４−[４−アミノ−
７−（４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５
−イル]−２−メトキシフェニルベンズアミドを白色固体として得た。融点２３
４−２３７℃、Ｒｆ＝０．３０（９：１ 酢酸エチル：メタノール）、ＨＰＬＣ
：（５から９５％アセトニトリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中、２０分
間）ｔｒ＝１４．８２分、９６％、１ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ
）：９．４３（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、７，９４（３Ｈ、ｍ）、７
．５９（４Ｈ、ｍ）、７，１８（１Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、６．１８（２Ｈ、ｂｓ）、５．２０（１Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、
２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．３５（４Ｈ、ｍ）、２．２２（２Ｈ、ｍ） 実施例３１８：ベンジル Ｎ−４−[４−アミノ−７−（４−オキソシクロヘキ
シル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−メトキシフェ
ニルカルバマート ピリジン（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−[４−アミノ
−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリ
ミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノン（０．４０ｇ、１．１５ミリモル）
溶液へ、ベンジルクロロホルマート（０．２９ｇ、１．７３ミリモル）を窒素雰
囲気下、−５℃で加えた。溶液を０℃に温め、１時間攪拌した。反応を水（５ｍ
Ｌ）により停止し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水（各々１００ｍＬ
）の間で分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機
層を乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、残った固体を酢酸／ジエチルエーテル中
で砕き、ベンジル Ｎ−４−[４−アミノ−７−（４−オキソシクロヘキシル）
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−メトキシフェニルカ
ルバマートを黄色の固体として得た（０．２８ｇ）。融点１７５−１７６℃、Ｒ
ｆ＝０．２４（９：１ 酢酸エチル：メタノール）、ＨＰＬＣ：（５から９５％
アセトニトリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中、２０分間）ｔｒ＝１６．
６９分、９８％、１ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．６４（１
Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７
．５０（１Ｈ、ｓ）、７．３６（５Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．０２
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１５（２Ｈ、ｂｓ）、５．１９（３Ｈ、ｍ）、
３．８１（３Ｈ、ｓ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．３５（４Ｈ、ｍ）、２．２
２（２Ｈ、ｍ）。
【０６７９】 実施例３１９：cis−ベンジル Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５
−イル｝−２−メトキシフェニル）カルバマート トリマレアートおよび trans−ベンジル Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−
メトキシフェニル）カルバマート トリマレアート ジクロロメタン（１００ｍＬ}中の、ベンジル Ｎ−４−[４−アミノ−７−（
４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル
]−２−メトキシフェニルカルバマート（０．８３ｇ、１．７４ミリモル）、Ｎ
−メチルピペラジン（０．５２ｇ、５．２２ミリモル）および氷酢酸（０．３１
ｇ、５．２２ミリモル）の溶液へ窒素雰囲気下、ナトリウムトリアセトキシボロ
ヒドリド（０．５５ｇ、２．６１ミリモル）を何回かに分けて加えた。溶液を６
時間攪拌し、それから水酸化ナトリウム（２Ｎ、２０ｍＬ）を加えて反応を停止
した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍＬ）。合
わせた有機層を飽和食塩水（１×５０ｍＬ}で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム
）、ろ過し、溶媒を蒸発させて残った油状物を酢酸エチル、９：１ 酢酸エチル
：メタノール、ジクロロメタン、９：１ ジクロロメタン：メタノールを使用し
たフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、分画２０から
２５として油状物を得た（４８０ｍｇ）。この油状物を酢酸エチルに溶解し、酢
酸エチル中のマレイン酸（２８０ｍｇ）で処理した。得られた固体を窒素気流下
で濾取し、減圧下で４時間乾燥して、cis−ベンジル Ｎ−（４−｛４−アミノ
−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３
−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシフェニル）カルバマート トリマ
レイン酸塩（５８０ｍｇ）をクリーム色の固体として得た。融点１５８℃（分解
）、１ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．７４（１Ｈ，ｓ）、８
．２７（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．３５−７．７７（５Ｈ、ｍ）
、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、６．１６（６Ｈ、ｓ）、５．
１７（２Ｈ、ｓ）、４．７４（１Ｈ、ｍ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．２３（
５Ｈ、ｍ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ、
ｓ）、２．０９（４Ｈ、ｍ）、１．７０（４Ｈ、ｍ）、ＨＰＬＣ：（５から９５
％アセトニトリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中、２０分間）ｔｒ＝１３
．３０分、９４％ 分画２８−４５はガラス様泡状物（１８６ｍｇ）として得られ、これを酢酸エ
チル（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３ｍＬ）中のマレイン酸（１１４ｍｇ
）で処理した。得られた個体を窒素気流下で濾取し、減圧下で４時間乾燥して、
trans−ベンジル Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−
メトキシフェニル）カルバマート トリマレイン酸塩（２５０ｍｇ）をクリーム
色固体として得た。融点１４６−１４８℃、ＨＰＬＣ：（５から９５％アセトニ
トリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中、２０分間）ｔｒ＝１３．５４分、
９４．６％、１ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．７２（１Ｈ、
ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、
７．３５（５Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、６．１
６（６Ｈ、ｓ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、４．５９（１Ｈ、ｍ）３．８６（３Ｈ
、ｓ）、２．７０−３．１０（１１Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、１．９７
（６Ｈ、ｍ）、１．５６（２Ｈ、ｍ）。
【０６８０】 実施例３２０：trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル
｝−２−メトキシフェニル）ベンズアミド ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＮ１−４−[４−アミノ−７−（４−オキ
ソシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−
メトキシフェニルベンズアミド（１．２ｇ、２．６６ミリモル）、Ｎ−メチルピ
ペラジン（０．８０ｇ、７．９８ミリモル）および氷酢酸（０．４８ｇ、７．９
８ミリモル）の溶液へ、窒素雰囲気下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
（０．８５ｇ、３．９９ミリモル）を何回かに分けて加えた。溶液を室温で終夜
攪拌し、水酸化ナトリウム（２Ｎ、２０ｍＬ）の添加により反応を停止した。水
層をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥し（硫酸
ナトリウム）、ろ過し、溶媒を蒸発させて残った固体をジクロロメタン、それか
ら５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンから５％づつ増やして２０％ＭｅＯＨ／ジクロ
ロメタンを用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。分画２３−３６をあわせ、溶媒を蒸発させ、クリーム色の固体を得（０．１
１ｇ）、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、マレイン酸の酢酸エチル（５
ｍＬ}溶液で処理した。得られた細かい固体を窒素気流下で濾取し、trans−Ｎ１
−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−
７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシフェニル）ベ
ンズアミド（０．１０８ｇ）をクリーム色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６ 、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：９．４８（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ 、ｓ）、７．９７（３Ｈ、ｍ）、７．５３−７．６３（４Ｈ、ｍ）、７．１８（
１Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、６．８５（１Ｈ，ｂｓ）、６．１６（６Ｈ
、ｓ）、４．６１（１Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）２．７０−３．１１（１
１Ｈ、ｍ）、２．０１（７Ｈ、ｍ）、１．５８（２Ｈ、ｍ）、ＨＰＬＣ／ＭＳ（
カラム＝Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ３ Ｃ１８、３ミクロン、条件＝１００％１００
ｍＭ 酢酸アンモニウムから１００％アセトニトリルまで、５分間）ｔｒ＝１．
８３分、ＭＨ＋＝５４０．８ 実施例３２１：cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−
２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミドおよび trans−−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−メトキ
シフェニル）−３−フェニルプロパンアミド ピリジン（１３ｍＬ）およびジクロロメタン（３２ｍＬ）中の４−[４−アミ
ノ−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノン（０．８ｇ、２．３ミリモル）の
溶液に０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中のヒドロシンナモイルクロリド（０．
５７ｇ、３．４ミリモル）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を０℃で２時間攪拌し
、室温まで昇温し、飽和クエン酸水溶液を加えて反応を停止した。有機層を飽和
のクエン酸水溶液で洗浄し（２×５０ｍＬ）、乾燥し（硫酸ナトリウム）ろ過し
、溶媒を蒸発させＮ１−｛４−[４−アミノ−７−（４−オキソシクロヘキシル}
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−メトキシフェニル｝
−３−フェニルプロパンアミド（１．０ｇ、粗精製物９２％）を褐色の泡状物と
して得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：９．１７（１Ｈ、ｓ
）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｄ）、７，５１（１Ｈ、ｓ）、７
，１８−７．２９（６Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）
、６．２１（２Ｈ、ｂｓ）、５．１８（１Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、１
．９９−２．９３（１２Ｈ、ｍ）ＨＰＬＣ：（５から９５％アセトニトリル、０
．１Ｎ酢酸アンモニウム中、２０分間）ｔｒ＝１４．４８分、９２．２％ ｃ）ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の純度９２％のＮ１−｛４−[４−アミ
ノ−７−（４−オキソシクロヘキシル}−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
−５−イル]−２−メトキシフェニル｝−３−フェニルプロパンアミド（１．０
ｇ、２．１ミリモル）、Ｎ−メチルピペラジン（０．６３ｇ、６．３ミリモル）
、氷酢酸（０．３８ｇ、６．３ミリモル）の溶液へ、ナトリウムトリアセトキシ
ボロヒドリド（０．６７ｇ、３．１５ミリモル）を窒素雰囲気下分割して加えた
。溶液を、２０時間攪拌し、それから飽和の重曹水（５０ｍｌ）を加えて反応を
停止した。水層をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、乾燥し（硫酸ナト
リウム）、ろ過し、溶媒を蒸発させて沈殿物を得、これをジクロロメタンから１
０％づつ増やした５０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用して、フラッシュシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。分画８４−９６をあわせ、溶
媒を蒸発させてcis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−
２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミドをクリーム色の泡状ガラ
ス様物として得た（０．２６ｇ）。ＨＰＬＣ：（５から９５％アセトニトリル、
０．１Ｎ酢酸アンモニウム中、２０分間）ｔｒ＝１２．６５分、９５．２％、１ ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：９．１７（１Ｈ、ｓ）、８．１４
（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．２８（５Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ
、ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、６．１１（２Ｈ、ｂｓ
）、４．６７（１Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、２
．７３（２Ｈ、ｍ）、２．５０（７Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．０６
（３Ｈ、ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）。分画１２１−１
３８をあわせ溶媒を蒸発させてtrans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ
ン−５−イル｝−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド（０．
１１ｇ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：（５から９５％アセトニトリル、０
．１Ｎ酢酸アンモニウム中、２０分間）ｔｒ＝１２．６１分、９６．２％、１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：９．１６（１Ｈ、ｓ）、８．１３（
１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．２９（４Ｈ、
ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、
６．１１（２Ｈ、ｂｓ）、４．５３（１Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、２．
９３（２Ｈ、ｍ）、２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．５０（４Ｈ、ｍ）、２．３０（
５Ｈ、ｍ）、２．１４（３Ｈ、ｓ）、１．８９（６Ｈ、ｍ）、１．４６（２Ｈ、
ｍ） 置換ピロロピリミジン アリールスルホンアミドの一般的合成操作は以下の通
りである。
【０６８１】 ピリジン中の５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−[４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−
４−アミンの０．１９Ｍ溶液に１等量の置換アリールスルホニルクロリドを加え
た。混合物を４５℃まで加熱し、２４時間インキュベーター振とう機（Incubato
r Shaker)で振り混ぜた。反応混合物をマスを作動させた分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｇｉｌｓｏｎ，Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８，５ｕ
，１００ｘ２１．２ｍｍ；１００−１００％酢酸アンモニウム（０．０５Ｍ，ｐ
Ｈ４．５）−アセトニトリル、１２．５分間、２５ｍＬ／分）を使用して精製し
た。
【０６８２】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【０６８３】 [一般的合成] 方法ａ） １，２−ジクロロエタン中の、４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−シクロヘキサ
ノン（１．０ｇ、２．５１ミリモル）、適当なアミン（７．５４ミリモル）およ
び酢酸（０．４５ｇ、７，５４ミリモル）の混合物を周囲の温度で窒素雰囲気下
３０分攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６９ｇ、３．２
６ミリモル）を加え、混合物を周囲の温度で１８時間攪拌した。水（２０ｍＬ）
および重炭酸ナトリウム（１．２６ｇ、１５．１ミリモル）を混合物へ加え１時
間攪拌する。混合物をセライト層を通してろ過し、層をジクロロメタン（７５ｍ
Ｌ）で洗浄した。濾液から有機層を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、減圧下乾燥するまで蒸発させた。シスおよびトランス異性体はメタノール：
ジクロロメタン勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し
た。
【０６８４】 方法（ｂ） 適当な塩は、以下に従って得た。 上述のアミン（０．９０９ミリモル）を温酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、
それから酢酸エチル（３０ｍＬ）中のマレイン酸（０．３２ｇ、２．７３ミリモ
ル）を加えた。得られた塩は、反応器の底や壁面に油状の残渣を形成した。上積
みを取り除き、残渣を水に溶解し、凍結乾燥を行なって、塩を得た。
【０６８５】 方法（ｃ） グアニジンを以下に従って得た。アミン（０．５３６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）に溶解し、−５℃まで冷却し、それから１Ｈ−ピラゾール−１−カルボンア
ミド（９５ｍｇ、０．６４４ミリモル）次いで、ジイソプロピルエチルアミン（
２０８ｍｇ、１．６ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間かけて室温まで
昇温し、それから減圧下濃縮した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）および酢酸エ
チル（１０ｍＬ）の間で分離した。水層を凍結乾燥し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精
製した。 ＨＰＬＣプロトコル １．ＲＰ−ＨＰＬＣ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１
８，５ｍｍ，２００Ａ，２５０ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−
０．１Ｍ酢酸アンモニウム １５分間、１ｍｌ／分 ２．ＲＰ−ＨＰＬＣ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１
８，５ｍｍ，２００Ａ，２５０ｘ４．６ｍｍ；５−１００％アセトニトリル−０
．１Ｍ酢酸アンモニウム １５分間、１ｍｌ／分 適切な場合には保護基の化学的な性質が使用されたことを認識すべきである。
以下の実施例は上記の方法を用いて製造された。
【０６８６】
【表１１】
【０６８７】 [一般的合成] 方法（ｄ）ＴＨＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウムの溶液に適当なホスホナート
（０．５５３ミリモル）を０℃で加え、得られた混合物をこの温度で２０分間攪
拌し、それから周囲の温度で１０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロヘキサノン（２００ｍ
ｇ、０．５０３ミリモル）を加え、得られた混合物を周囲の温度まで昇温し、１
６時間攪拌する。溶媒を減圧下取り除き、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ}と水（
１０ｍＬ）の間で分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し（３×５ｍＬ）、
合わせた有機層を水で洗浄し（３×５ｍＬ）乾燥し{硫酸マグネシウム）、減圧
下濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（中間体のため）またはＲＰ
−ＨＰＬＣ（最終化合物のため}で精製し、望む化合物を得た。
【０６８８】 方法（ｅ） 水素化を以下に従い行なった。アルケン（０．０６８ミリモル）および１０％
Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）のエタノール（１８ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下（
４ａｔｍ）１４時間攪拌した。固体をろ過により取り除き、濾液を減圧下濃縮し
、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して最終化合物を得た。
【０６８９】 方法（ｆ） 水素化アルミニウムリチウムの反応を以下の様にして行なった。基質（０．１
９ミリモル）、水素化アルミニウムリチウム（４０ｍｇ、１．０７ミリモル）の
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間攪拌した。ＦＩｅｓｅｒ処理続い
てＲＰ−ＨＰＬＣによる精製を行い望む化合物をえた。 ＨＰＬＣ条件：ＲＰ−ＨＰＬＣ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ３ Ｃ１８，３３ｘ４．
６ｍｍ，３ｍ カラム；０−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウ
ム、５分間，流速４ｍｌ／分。 適当な場合には保護基の化学的な性質が使用されたことを認識すべきである。
【０６９０】
【表１２】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１１月２１日（２０００．１１．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 [但し、 環Ａが６員芳香環または５もしくは６員の複素芳香環{但し、置換または無置
換の脂肪族、ハロゲン、置換または無置換の芳香族基、置換または無置換の複素
芳香族基、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシク
ロアルキル、置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロアラル
キル、シアノ、ニトロ、―ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−ＯＨ、置換または無
置換のアルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）２−ハロアルキル、置換または無置換
のアルキルチオエーテル、置換または無置換のアルキルスルホキシド、置換また
は無置換のアルキルスルホン、置換または無置換のアリールチオエーテル、置換
または無置換のアリールスルホキシド、置換または無置換のアリールスルホン、
置換または無置換のアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、置換また
は無置換の脂肪族エーテル、置換または無置換の芳香族エーテル、カルボキシア
ミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルスルホンアミド、トリフルオロメチル
カルボニルアミノ、置換または無置換のアルキニル、置換または無置換のアルキ
ルアミド、置換または無置換のアリールアミド、−ＮＲ９５Ｃ（Ｏ）Ｒ９５（但
しＲ９５は脂肪族基または芳香族基を表す。）置換または無置換のスチリルおよ
び置換または無置換のアラルキルアミドからなる群より選択された１間の基によ
り置換されていてもよい。}を表し、 Ｌが、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（
Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ２Ｏ−
；−ＣＨ２Ｓ−；ＣＨ２（ＮＲ）−；ＣＨ（ＮＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ
））−；ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（Ｎ
ＨＲ）−；ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−；ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−
；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；Ｎ（Ｒ）Ｓ
（Ｏ）２−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−ＮＲ
Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ
）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−
Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）−；−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）
Ｓ（Ｏ）２Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ
）−；−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ
ＯＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（
ＯＲ'）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｏ−；
−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）Ｏ−；−Ｎ（
Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｏまたは−
Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−{但しＲおよびＲ'は互いに独立して−Ｈ、アシ
ル基、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換の芳香族基、置換または
無置換の複素芳香環基、または置換または無置換のシクロアルキル基を表す。}
を表すか、または Ｌが−ＲｂＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＲｂＮ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）−、−ＲｂＮ（Ｒ
）Ｐ（Ｏ）Ｏ−{但しＲｂが、結合するスルホンアミド、ホスフィンアミド、ホ
スホンアミド基と一緒になったときに環Ａと縮合して５または６員環を形成する
アルキレン基を表す。}を表すか、または Ｌが以下の構造式
【化２】 ｛但し、Ｒ８５は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミドと一緒になって５、
６または７員の芳香族環、複素芳香族環、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
｝のうちの一つを表し、 Ｒ１が、置換の脂肪族基、置換のシクロアルキル、置換のビシクロアルキル、
置換のシクロアルケニル、任意に置換の芳香族基、任意に置換の複素芳香族基、
任意に置換のヘテロアラルキル、任意に置換のヘテロシクロアルキル、任意に置
換のヘテロビシクロアルキル、任意に置換のアルキルアミド、任意に置換のアリ
ールアミド、任意に置換の−Ｓ（Ｏ）２−アルキルまたは任意に置換の−Ｓ（Ｏ
）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキルまたは任意に置換の−Ｃ（Ｏ）−
アルキルを表し、 Ｒ１が脂肪族基またはシクロアルキル基である場合に、Ｒ１が主として1個以
上のヒドロキシルおよび低級のアルキルエーテルからなる群により選択された置
換基により置換されていなく、ヘテロシクロアルキルが２−フェニル−１，３−
ジオキサン−５−イルではなく、および脂肪族基が主として1個以上の脂肪族基
により置換されていなく、かつ１個以上の置換基が置換または無置換の脂肪族基
、置換または無置換の芳香族基、置換または無置換の複素芳香族基、置換または
無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロアラルキル、置換または無置換
のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置
換の芳香族エーテル、置換または無置換の脂肪族エーテル、置換または無置換の
アルコキシカルボニル、置換または無置換のアルキルカルボニル、置換または無
置換のアリールカルボニル、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル、置
換または無置換のアリールオキシカルボニル、−ＯＨ、置換または無置換のアミ
ノカルボニル、オキシム、置換または無置換のアザビシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、オキソ、アルデヒド、置換または無置換のアルキルスルホンアミ
ド基、置換または無置換のアリールスルホンアミド基、置換または無置換のビシ
クロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル、シアノ、−ＮＨ２ 、アルキルアミノ、ウレイド、チオウレイドおよび−Ｂ−Ｅからなる群より選択
され、 Ｂが、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシクロ
アルキル、置換または無置換の芳香族、置換または無置換の複素芳香族、アルキ
レン、アミノアルキル、アルキレンカルボニルまたはアミノアルキルカルボニル
を表し、 Ｅが、置換または無置換のアザシクロアルキル、置換または無置換のアザシク
ロアルキルカルボニル、置換または無置換のアザシクロアルキルスルホニル、置
換または無置換のアザシクロアルキルアルキル、置換または無置換のヘテロアリ
ール、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル、置換または無置換のヘテ
ロアリールスルホニル、置換または無置換のヘテロアラルキル、置換または無置
換のアルキルスルホンアミド、置換または無置換のアリールスルホンアミド、置
換または無置換のビシクロアルキル、置換または無置換のウレイド、置換または
無置換のチオウレイドまたは置換または無置換のアリールを表し、 Ｒ２が、−Ｈ、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換のシクロアル
キル、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、置換または無置換の芳香族基、置換または無
置換の複素芳香族基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無
置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロアラルキル、−ＮＲ４Ｒ５または
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表し、 Ｒ３が、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換のアルケニル基、置
換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換の芳香族基、置換または無
置換の複素芳香族基、または置換または無置換のヘテロシクロアルキルを表し； Ｒ３が置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換のアルケニル基である
場合に、Ｌが−ＳＮ（Ｒ）−、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、
−Ｎ（Ｒ）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）
ＳＮ（Ｒ'）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）−またはＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
Ｒ'）−を表し、 Ｌが−Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−ＮＲＣ（Ｏ）−を表
し、Ｒ３がアザシクロアルキルまたはアザヘテロアリールを表す場合にｊが０を
表し、 Ｌが−Ｏ−およびＲ３がフェニルを表す場合にｊは０を表し、 Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換また
は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル
または置換または無置換の複素芳香族基を形成し、または Ｒ４およびＲ５が各々独立して、−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、置換または無置換のアルキル基またはＹ−Ｚを表し； Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−、−（
ＣＨ２）ｐＳ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−
からなる群より選択された基を表し、 ｐが０から６の整数を表し、 Ｚが、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置換
または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換または
無置換のヘテロシクロアルキルを表し、 ｊが０から６の整数を表す（但し、Ｒ１が置換のまたは無置換の芳香族基、環Ａ
がフェニル、ＬがＣ（Ｏ）およびｊが０を表す場合、Ｒ３はフェニルではない。
）。]で表される化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 17/06 17/06 19/02 19/02 21/00 21/00 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ (31)優先権主張番号 ６０／１００，８３２ (32)優先日 平成10年９月18日(1998．9．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１００，９４６ (32)優先日 平成10年９月18日(1998．9．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カルダーウッド，ダービッド アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、 01702、フラミンガム、マッカーシー サ ークル、４ (72)発明者 ムンシャウァ，ライナー ドイツ、Ｄ−67435、ノイシュタット、ツ ェッペリンシュトラーセ、５ (72)発明者 ラファティー，ポール イギリス、ノッティンガム、エヌジー１ １ジーエフ、ペニーフット ストリート (72)発明者 アーノルド，リー，ディー アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、 01581、ウェストボロー、ラグルズ スト リート、216 (72)発明者 ジョンストン，デイビッド，エヌ イギリス、ノッティンガム、エヌジー１ １ジーエフ、ペニーフット ストリート Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF05 GG04 HH04 4C086 AA01 AA03 BB02 BC07 BC50 BC71 BC82 CB05

Claims (72)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の構造の式 【化１】 [但し、 環Ａが６員芳香環または５もしくは６員の複素芳香環{但し、置換または無置
    換の脂肪族、ハロゲン、置換または無置換の芳香族基、置換または無置換の複素
    芳香族基、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシク
    ロアルキル、置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロアラル
    キル、シアノ、ニトロ、―ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−ＯＨ、置換または無
    置換のアルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）２−ハロアルキル、置換または無置換
    のアルキルチオエーテル、置換または無置換のアルキルスルホキシド、置換また
    は無置換のアルキルスルホン、置換または無置換のアリールチオエーテル、置換
    または無置換のアリールスルホキシド、置換または無置換のアリールスルホン、
    置換または無置換のアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、置換また
    は無置換の脂肪族エーテル、置換または無置換の芳香族エーテル、カルボキシア
    ミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルスルホンアミド、トリフルオロメチル
    カルボニルアミノ、置換または無置換のアルキニル、置換または無置換のアルキ
    ルアミド、置換または無置換のアリールアミド、−ＮＲ９５Ｃ（Ｏ）Ｒ９５（但
    しＲ９５は脂肪族基または芳香族基を表す。）置換または無置換のスチリルおよ
    び置換または無置換のアラルキルアミドからなる群より選択された１間の基によ
    り置換されていてもよい。}を表し、 Ｌが、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（
    Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ２Ｏ−
    ；−ＣＨ２Ｓ−；ＣＨ２（ＮＲ）−；ＣＨ（ＮＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ
    ））−；ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（Ｎ
    ＨＲ）−；ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（Ｎ
    ＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−；ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−
    ；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；Ｎ（Ｒ）Ｓ
    （Ｏ）２−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−ＮＲ
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ
    ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（
    Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−
    Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）
    Ｎ（Ｒ）−；−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）
    Ｓ（Ｏ）２Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ
    ）−；−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ
    ＯＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（
    ＯＲ'）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｏ−；
    −Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）Ｏ−；−Ｎ（
    Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｏまたは−
    Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−{但しＲおよびＲ'は互いに独立して−Ｈ、アシ
    ル基、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換の芳香族基、置換または
    無置換の複素芳香環基、または置換または無置換のシクロアルキル基を表す。}
    を表すか、または Ｌが−ＲｂＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＲｂＮ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）−、−ＲｂＮ（Ｒ
    ）Ｐ（Ｏ）Ｏ−{但しＲｂが、結合するスルホンアミド、ホスフィンアミド、ホ
    スホンアミド基と一緒になった場合に環Ａと縮合して５または６員環を形成する
    アルキレン基を表す。}を表すか、または Ｌが以下の構造式 【化２】 ｛但し、Ｒ８５は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミドと一緒になって５、
    ６または７員の芳香族環、複素芳香族環、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
    ｝のうちの一つを表し、、 Ｒ１が、置換の脂肪族基、置換のシクロアルキル、置換のビシクロアルキル、
    置換のシクロアルケニル、任意に置換の芳香族基、任意に置換の複素芳香族基、
    任意に置換のヘテロアラルキル、任意に置換のヘテロシクロアルキル、任意に置
    換のヘテロビシクロアルキル、任意に置換のアルキルアミド、任意に置換のアリ
    ールアミド、任意に置換の−Ｓ（Ｏ）２−アルキルまたは任意に置換の−Ｓ（Ｏ
    ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキルまたは任意に置換の−Ｃ（Ｏ）−
    アルキルを表し、 Ｒ１が脂肪族基またはシクロアルキル基である場合に、Ｒ１が主として1個以
    上のヒドロキシルおよび低級のアルキルエーテルからなる群により選択された置
    換基により置換されていなく、ヘテロシクロアルキルが２−フェニル−１，３−
    ジオキサン−５−イルではなく、および脂肪族基が主として1個以上の脂肪族基
    により置換されていなく、かつ１個以上の置換基が置換または無置換の脂肪族基
    、置換または無置換の芳香族基、置換または無置換の複素芳香族基、置換または
    無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロアラルキル、置換または無置換
    のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置
    換の芳香族エーテル、置換または無置換の脂肪族エーテル、置換または無置換の
    アルコキシカルボニル、置換または無置換のアルキルカルボニル、置換または無
    置換のアリールカルボニル、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル、置
    換または無置換のアリールオキシカルボニル、−ＯＨ、置換または無置換のアミ
    ノカルボニル、オキシム、置換または無置換のアザビシクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキル、オキソ、アルデヒド、置換または無置換のアルキルスルホンアミ
    ド基、置換または無置換のアリールスルホンアミド基、置換または無置換のビシ
    クロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル、シアノ、−ＮＨ２ 、アルキルアミノ、ウレイド、チオウレイドおよび−Ｂ−Ｅからなる群より選択
    され、 Ｂが、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシクロ
    アルキル、置換または無置換の芳香族、置換または無置換の複素芳香族、アルキ
    レン、アミノアルキル、アルキレンカルボニルまたはアミノアルキルカルボニル
    を表し、 Ｅが、置換または無置換のアザシクロアルキル、置換または無置換のアザシク
    ロアルキルカルボニル、置換または無置換のアザシクロアルキルスルホニル、置
    換または無置換のアザシクロアルキルアルキル、置換または無置換のヘテロアリ
    ール、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル、置換または無置換のヘテ
    ロアリールスルホニル、置換または無置換のヘテロアラルキル、置換または無置
    換のアルキルスルホンアミド、置換または無置換のアリールスルホンアミド、置
    換または無置換のビシクロアルキル、置換または無置換のウレイド、置換または
    無置換のチオウレイドまたは置換または無置換のアリールを表し、 Ｒ２が、−Ｈ、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換のシクロアル
    キル、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、置換または無置換の芳香族基、置換または無
    置換の複素芳香族基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無
    置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロアラルキル、−ＮＲ４Ｒ５または
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表し、 Ｒ３が、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換のアルケニル基、置
    換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換の芳香族基、置換または無
    置換の複素芳香族基、または置換または無置換のヘテロシクロアルキルを表し； Ｒ３が置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換のアルケニル基である
    場合に、Ｌが−ＳＮ（Ｒ）−、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、
    −Ｎ（Ｒ）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）
    ＳＮ（Ｒ'）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）−またはＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
    Ｒ'）−を表し、 Ｌが−Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−ＮＲＣ（Ｏ）−を表
    し、Ｒ３がアザシクロアルキルまたはアザヘテロアリールを表す場合にｊが０を
    表し、 Ｌが−Ｏ−およびＲ３がフェニルを表す場合にｊは０を表し、 Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル
    または置換または無置換の複素芳香族基を形成し、または Ｒ４およびＲ５が各々独立して、−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、置換または無置換のアルキル基またはＹ−Ｚを表し； Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
    ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−、−（
    ＣＨ２）ｐＳ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−
    からなる群より選択された基を表し、 ｐが０から６の整数を表し、 Ｚが、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置換
    または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換または
    無置換のヘテロシクロアルキルを表し、 ｊが０から６の整数を表す。]で表される化合物およびその薬学的に受容可能な
    塩。
  2. 【請求項２】Ｒ３が、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナ
    フチル、置換または無置換のピリジル、置換または無置換のチエニル、置換また
    は無置換のベンゾトリアゾール、置換または無置換のテトラヒドロピラニル、置
    換または無置換の、テトラヒドロフラニル、置換または無置換のジオキサン、置
    換または無置換のジオキソラン、置換または無置換のキノリン、置換または無置
    換のチアゾール、置換または無置換のイソオキサゾール、置換または無置換のシ
    クロペンタニル、置換または無置換のベンゾフラン、置換または無置換のベンゾ
    チオフェン、置換または無置換のベンズイソオキサゾール、置換または無置換の
    ベンズイソチアゾール、置換または無置換のベンゾチアゾール、置換または無置
    換のベンゾオキサゾール、置換または無置換のベンズイミダゾール、置換または
    無置換のベンゾオキサジアゾール、置換または無置換のベンゾチアジアゾール、
    置換または無置換のイソキノリン、置換または無置換のキノキサリン、置換また
    は無置換のインドールおよび置換または無置換のピラゾールからなる群から選択
    された基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、Ｏ
    ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、t−ブチル、ピリジル、置換または無置
    換のオキサゾリル、置換または無置換のベンジル、置換または無置換のベンゼン
    スルホニル、置換または無置換のフェノキシ、置換または無置換のフェニル、置
    換または無置換のアミノ、カルボキシル、置換または無置換のテトラゾリル、ス
    チリル、−Ｓ（置換または無置換のアリール）、−Ｓ−（置換または無置換のヘ
    テロアリール）、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換のヘテ
    ロシクロアルキル、−ＮＲｆＲｇ、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｒｃお
    よびＣＨ２ＯＲｃ [但し、 Ｒｆ、Ｒｇおよび窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル
    または置換または無置換の複素芳香族基を表すか；または ＲｆおよびＲｇが、互いに独立して、−Ｈ、置換または無置換の脂肪族基ある
    いは置換または無置換の芳香族基を表し；および Ｒｃが水素、または置換または無置換のアルキルあるいは置換のまたは無置換
    アリール、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキ
    ル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨまたは−Ｗ
    −（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｆを表し； ｔが０から６の整数を表し、 Ｗが結合または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ ｋ −を表し、 Ｒｋが−Ｈまたはアルキルを表し；および Ｒｄ、Ｒｅおよびこれらに結合する窒素原子が、合体して３、４、５、６また
    は７員の、置換または無置換のヘテロシクロアルキルあるいは置換または無置換
    のヘテロビシクロ基を形成し；または ＲｄおよびＲｃが互いに独立して、−Ｈ、アルキル、アルカノイルまたは−Ｋ
    −Ｄを表し； Ｋが−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）２−また
    は直接結合を表し； Ｄが、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置
    換または無置換のアラルキル、置換または無置換の複素芳香族基、置換または無
    置換のヘテロアラルキル、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置
    換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換のア
    ミノアルキル、置換または無置換のアミノシクロアルキル、ＣＯＯＲｉあるいは
    置換または無置換のアルキルを表し；および Ｒｉが置換または無置換の脂肪族基あるいは置換または無置換の芳香族基を表
    す。]からなる群より選択された1個以上の基により置換された基を表す、請求項
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ３が置換または無置換のフェニルを表す請求項３に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】環Ａが、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナ
    フチル、置換または無置換のピリジルおよび置換または無置換のインドールから
    なる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】環Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、Ｏ
    ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、t−ブチル、ピリジル、置換または無置
    換のオキサゾリル、置換または無置換のベンジル、置換または無置換のベンゼン
    スルホニル、置換または無置換のフェノキシ、置換または無置換のフェニル、置
    換または無置換のアミノ、カルボキシル、置換または無置換のテトラゾリル、ス
    チリル、−Ｓ（置換または無置換のアリール）、−Ｓ−（置換または無置換のヘ
    テロアリール）、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換のヘテ
    ロシクロアルキル、−ＮＲｆＲｇ、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｒｃお
    よびＣＨ２ＯＲｃ [但し、 Ｒｆ、Ｒｇおよび窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル
    または置換または無置換の複素芳香族基を表すか；または ＲｆおよびＲｇが、互いに独立して、−Ｈ、置換または無置換の脂肪族基ある
    いは置換または無置換の芳香族基を表し；および Ｒｃが水素、または置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリー
    ル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−
    Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨまたは−Ｗ−（Ｃ
    Ｈ２）ｔ−ＯＲｆを表し； ｔが０から６の整数を表し、 Ｗが結合または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２または−ＮＲｋ −を表し、 Ｒｋが−Ｈまたはアルキルを表し；および Ｒｄ、Ｒｅおよびこれらに結合する窒素原子が、合体して３、４、５、６また
    は７員の、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテ
    ロビシクロアルキルあるいは置換または無置換の複素芳香族基を形成し；または ＲｄおよびＲｃが互いに独立して、−Ｈ、アルキル、アルカノイルまたは−Ｋ
    −Ｄを表し； Ｋが−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）２−また
    は直接結合を表し； Ｄが、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置
    換または無置換のアラルキル、置換または無置換の複素芳香族基、置換または無
    置換のヘテロアラルキル、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置
    換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換のア
    ミノアルキル、置換または無置換のアミノシクロアルキル、ＣＯＯＲｉあるいは
    置換または無置換のアルキルを表し；および Ｒｉが置換または無置換の脂肪族基あるいは置換または無置換の芳香族基を表
    す。]からなる群より選択された1個以上の基によって置換される、請求項５に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】環Ａが、置換または無置換のフェニル基を表す、請求項６に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ１が式 【化３】 [但し、ｍは０から３の整数を表す。]で表される、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ１が、式 【化４】 [但し、 ｍが０から３の整数を表し、 ｔが、１から６の整数を表し；および Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換の複素芳香族基あるいは置
    換または無置換のヘテロビシクロアルキル基を表し；または Ｒ８およびＲ９が、互いに独立して、−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキルまたはＹ２−Ｚ２を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される請求項１に記載の化合物
    。
  10. 【請求項１０】Ｒ１が式 【化５】 [但し、 ｍが１から３の整数を表し、 ｓおよびｔが互いに独立して、０から６の整数を表し；および Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、３、４、５、６または７員の、置換ま
    たは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、
    あるいは置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ８およびＲ９が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロ
    アルキルまたは−Ｙ２−Ｚ２を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表し； Ｒ７７が−ＯＲ７８または−ＮＲ７９Ｒ８０を表し； Ｒ７８が−Ｈまたは置換または無置換の脂肪族基を表し； Ｒ７９、Ｒ８０および窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換
    または無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基
    、または置換のヘテロビシクロアルキル基を表し；または Ｒ７９およびＲ８０が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキルまたは−Ｙ３−Ｚ３を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される請求項１に記載の化合物
    。
  11. 【請求項１１】Ｒ１が、式 【化６】 [但し、 ｖが整数１から３を表し；および Ｒ１０が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ ２ を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される請求項１に記載の化合物
    。
  12. 【請求項１２】Ｒ１が、式 【化７】 [但し、 ｍが０から３の整数を表し； Ｒ１０が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ ２ を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表し；および Ｒ１１が独立して、水素、ヒドロキシ、オキソ、置換または無置換の脂肪族基
    、置換または無置換の芳香族基、置換または無置換の複素芳香族基、置換または
    無置換のアルコキシカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換
    または無置換のアミノカルボニル、置換または無置換のアルキルカルボニル、置
    換または無置換のアリールカルボニル、置換または無置換のヘテロアリールカル
    ボニル、置換または無置換のアミノアルキルおよび置換または無置換のアラルキ
    ル基{但し、窒素原子に隣接する炭素原子はヒドロキシ基によって置換されてい
    ない}からなる群より選択された1個以上の置換基を表す。]で表される請求項１
    に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒ１が、式 【化８】 [但し、 Ｒ１０が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ ２ を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される、請求項１に記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】Ｒ１が、式 【化９】 [但し、 ｒが１から６の整数を表し、 Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、３、４、５、６または７員の、置換ま
    たは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、
    あるいは置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ８およびＲ９が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロ
    アルキルまたはＹ２−Ｚ２を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される、請求項１に記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】Ｒ１が式 【化１０】 [但し、 ｗが０から４の整数を表し、 ｔが０から６の整数を表し、 ｕが０または１を表し、 Ｒ１２が水素あるいは置換または無置換のアルキル基を表し、 Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、３、４、５または６員の、置換または
    無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換の複素芳香族基、あるいは
    置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ８およびＲ９が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロ
    アルキルまたはＹ２−Ｚ２を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される請求項１に記載の化合物
    。
  16. 【請求項１６】Ｒ１が式 【化１１】 [但し、 ｗが０から４の整数を表し、 ｔが０から６の整数を表し、 Ｒ１０が水素あるいは置換または無置換のアルキル基を表し； Ｒ１２が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ ２ を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールあるいは置換ま
    たは無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される請求項１に記載の化合
    物。
  17. 【請求項１７】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化１２】 [但し Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０が互
    いに独立して低級アルキルまたは水素を表し；または 少なくともＲ１３およびＲ１４；Ｒ１５およびＲ１６；Ｒ１７およびＲ１８；
    またはＲ１９およびＲ２０の置換基のうち一組が合体して酸素原子を形成するか
    ；または 少なくともＲ１３およびＲ１５のうち１つがシアノ、ＣＯＮＨＲ２１、ＣＯＯ
    Ｒ２１、ＣＨ２ＯＲ２１またはＣＨ２ＮＲ２１（Ｒ２２）を表し； Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子が合体して、３、４、５、６または７員の、置
    換または無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール
    基、あるいは置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ２１およびＲ２２が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表し； Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＲ２３）
    またはＮＲ２３を表し； Ｒ２３が−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール、
    置換または無置換のアラルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４または
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４を表し； Ｒ２４が水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリールま
    たは置換または無置換のアラルキルを表し；および ｕが０または１を表す。]で表されるヘテロシクロアルキル基を形成する、請
    求項１４に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化１３】 [但し、 Ｒ２５およびＲ２６が互いに独立して水素または低級アルキルを表し；または Ｒ２５およびＲ２６が合体して酸素原子を形成し；および Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子が合体して、３、４、５または６員の、置換ま
    たは無置換のヘテロシクロアルキル基を形成し；または Ｒ２１およびＲ２２が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表し； Ｙ３が−Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ
    （Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２） ｓ ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｓＳ−、−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２） ｓ Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択された基を表し、 ｓが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置換また
    は無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換または無置
    換のヘテロシクロアルキルを表し、 ｉが１から６の整数を表し、 ｔが整数０から６を表す。]で表されるヘテロシクロアルキルを形成する、請
    求項１４に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化１４】 [但し、 ｉが整数１から６を表し；および Ｒ２７がＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２８またはＣＯＯＲ２４を表し； Ｒ２４およびＲ２８が互いに独立して、水素、または置換または無置換のアル
    キル、置換または無置換のアリールまたは置換または無置換のアラルキル基を表
    す。]で表されるヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１４に記載の化合
    物。
  20. 【請求項２０】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化１５】 [但し、 Ｒ２９が−Ｃｌ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール
    または置換または無置換のアラルキル、カルボン酸、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ 、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２またはＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２を表し
    ； Ｒ３０が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール
    、置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、
    またはヘテロシクロアリールを表し；および Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子が合体して、３、４、５または６員の、置換ま
    たは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換の複素芳香族基、ある
    いは置換または無置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ２１およびＲ２２が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシク
    ロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−、−（ＣＨ２）ｔＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｔＳ−、−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｔが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される複素芳香族基を形成する
    、請求項１４に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】Ｄが式 【化１６】 [但し Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−、−（ＣＨ２）ｔＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｔＳ−、−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択された基を表し； ｔが、０から６の整数を表し； Ｔが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２、−Ｃ
    Ｈ（ＯＲ２４）または−Ｎ（Ｒ２４）を表し； Ｒ２４が水素、または置換または無置換のアルキル、アリール、またはアラル
    キル基を表し；および Ｘが０、１、または２を表す。]で表される、Ｒ８およびＲ９の少なくとも一
    つが式Ｙ３−Ｄを表す請求項１４に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】Ｒ８およびＲ９の少なくとも1つが式Ｙ３−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ
    ３２[但し、Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（
    Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−、−（ＣＨ２）ｔ ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔＳ−、−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔ Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され； ｔが整数０から６を表し； Ｒ３１およびＲ３２が互いに独立して置換または無置換のカルボキシアルキル
    、置換または無置換のアルコキシカルボニルアルキル、置換または無置換のヒド
    ロキシアルキル、置換または無置換のアルキルスルホニル、置換または無置換の
    アルキルカルボニルまたは置換または無置換のシアノアルキルを表すか；または Ｒ３１、Ｒ３２および窒素原子が合体して、５または６員の、ヘテロシクロア
    ルキル基、置換または無置換の複素芳香族基または置換または無置換のヘテロビ
    シクロアルキルを形成する。]で表される、請求項１４に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化１７】 [但し Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０が互
    いに独立して低級アルキルまたは水素を表し；または Ｒ１３およびＲ１４；Ｒ１５およびＲ１６；Ｒ１７およびＲ１８；またはＲ１ ９ およびＲ２０の置換基のうち少なくとも一組が合体して酸素原子を形成するか
    ；または Ｒ１３およびＲ１５のうち少なくとも１つがシアノ、ＣＯＮＨＲ２１、ＣＯＯ
    Ｒ２１、ＣＨ２ＯＲ２１またはＣＨ２ＮＲ２１（Ｒ２２）を表し； Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子が合体して、３、４、５、６または７員の、置
    換または無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール
    基、あるいは置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ２１およびＲ２２が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｓＳ−、−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ＳＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され； ｓが０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表し； Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＲ２３）
    またはＮＲ２３を表し； Ｒ２３が水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール、
    置換または無置換のアラルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４または
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４を表し； Ｒ２４が水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリールま
    たは置換または無置換のアラルキルを表し；および ｙが０または１を表す。]で表されるヘテロシクロアルキルを形成する、請求
    項１５に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化１８】 [但し Ｒ２５およびＲ２６が互いに独立して、水素または低級アルキルを表し；また
    は Ｒ２５およびＲ２６が合体して酸素原子を形成し； Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子が合体して、３、４、５または６員の、置換ま
    たは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換の複素芳香族基、ある
    いは置換または無置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ２１およびＲ２２が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｓＳ−、−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｓが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表し；または ｒが１から６の整数を表し；および ｚが０から６の整数を表す。]で表されるヘテロシクロアルキルを形成する請
    求項１５に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化１９】 [但し、 ｉが１から６の整数を表し；および Ｒ２７がＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２８またはＣＯＯＲ２４を表し； Ｒ２４とＲ２８が互いに独立して水素または置換または無置換のアルキル、置
    換または無置換のアリール、または置換または無置換のアラルキル基を表す。]
    で表されるヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１５に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化２０】 [但し、 Ｒ２９が置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリールまたは置
    換または無置換のアラルキル基、カルボキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、Ｃ
    Ｈ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２またはＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２を表し； Ｒ３０が−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール、
    置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロシクロアルキルまた
    は置換または無置換のヘテロシクロアリール基を表し； Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子が合体して、３、４、５または６員の、置換ま
    たは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換の複素芳香族基、ある
    いは置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ２１およびＲ２２が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｓＳ−、−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｓが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される複素芳香族基を形成する
    、請求項１５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】Ｄが、式 【化２１】 [但し Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｓＳ−、−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され； ｓが０から６の整数を表し、 Ｔが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、Ｃ
    −Ｈ（ＯＲ３３）−または−ＮＲ３３−を表し； Ｒ３３が水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール、
    置換または無置換のアラルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ
    （Ｏ）ＯＲ３４を表し； Ｒ３４が水素、置換または無置換のアルキル、アリールまたはアラルキルを表
    し；および ｘが０、１または２を表す。]で表される、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも1
    つが式Ｙ３−Ｄを表す請求項１５に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】Ｒ８とＲ９のうち少なくとも1つが式Ｙ３−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ
    ３２ [但し、 Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｓＳ−、−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され； ｓが０から６の整数を表し、 Ｒ３１およびＲ３２が互いに独立して置換または無置換のカルボキシアルキル
    、置換または無置換のアルコキシカルボニルアルキル、置換または無置換のヒド
    ロキシアルキル、置換または無置換のアルキルスルホニル、置換または無置換の
    アルキルカルボニルまたは置換または無置換のシアノアルキル；または Ｒ３１、Ｒ３２および窒素原子が合体して、５または６員の、ヘテロシクロア
    ルキル基、置換または無置換の複素芳香族基または置換または無置換のヘテロビ
    シクロアルキルを形成する。]で表される、請求項１５に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】Ｚ２が、式Ｎ（Ｒ３５）Ｒ３６ [但し、Ｒ３５およびＲ３６が互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシカ
    ルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、シア
    ノ、アルキルカルボニルまたはアラルキルを表す。]で表される、請求項１２に
    記載の化合物。
  30. 【請求項３０】Ｚ２が、式 【化２２】 [但し、 Ｘ１の各々が独立して、ＣＨまたはＮを表し；および Ｒ３７が水素、シアノまたは置換または無置換のアルキル、置換または無置換
    のアルコキシカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または
    無置換のヒドロキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、置換また
    は無置換のアルキルカルボニルまたは置換または無置換のアラルキル基を表す。
    ]で表される、請求項１２に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】Ｚ２が式 【化２３】 [但し、 ｇが０から３の整数を表し、 Ｔが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、Ｃ
    −Ｈ（ＯＲ３４）−または−ＮＲ３４−を表し； Ｒ３４が、水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール
    または置換または無置換のアラルキルを表し；および Ｒ３７が水素、シアノまたは置換または無置換のアルキル、置換または無置換
    のアルコキシカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または
    無置換のヒドロキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、置換また
    は無置換のアルキルカルボニルまたは置換または無置換のアラルキル基を表す。
    ]で表される、請求項１２に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】Ｚ２が式 【化２４】 [但し、 ｇが０から３の整数を表し；および Ｒ３７が水素、シアノまたは置換または無置換のアルキル、置換または無置換
    のアルコキシカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または
    無置換のヒドロキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、置換また
    は無置換のアルキルカルボニルまたは置換または無置換のアラルキル基を表す。
    ]で表される、請求項１２に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】Ｚ２が式 【化２５】 [但し、 Ｔが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、Ｃ
    −Ｈ（ＯＲ３４）−または−ＮＲ３４−を表し； Ｒ３４が、水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール
    または置換または無置換のアラルキルを表し；および ｇが０から３の整数を表し；および Ｒ３７が水素、シアノまたは置換または無置換のアルキル、置換または無置換
    のアルコキシカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または
    無置換のヒドロキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、置換また
    は無置換のアルキルカルボニルまたは置換または無置換のアラルキル基を表す。
    ]で表される、請求項１２に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】Ｚ２が式 【化２６】 [但し、 Ｒ３７が水素、シアノまたは置換または無置換のアルキル、置換または無置換
    のアルコキシカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または
    無置換のヒドロキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、置換また
    は無置換のアルキルカルボニル、置換または無置換のチオアルコキシまたは置換
    または無置換のアラルキル基を表し、 Ｒ３８が、水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアルコキ
    シカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または無置換のア
    ミノカルボニル、ペルハロアルキル、置換または無置換のアルケニル、置換また
    は無置換のアルキルカルボニルまたは、置換または無置換のアラルキルを表す。
    ]で表される、請求項１２に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】Ｒ１が式 【化２７】 [但し、 ｕが０または１を表し、 Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６が互
    いに独立してメチルまたは水素を表すか；または Ｒ３９およびＲ４０；Ｒ４１およびＲ４２；Ｒ４３およびＲ４４；またはＲ４ ５ およびＲ４６の置換基のうち少なくとも1組が合体して酸素を形成し；および Ｒ４７が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ ２ を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表すか；または Ｒ４７が式 【化２８】 {但し、ｙが０または１を表し、 Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４およびＲ５５が互
    いに独立してメチルまたは水素を表すか；または Ｒ４８およびＲ４９；Ｒ５０およびＲ５１；Ｒ５２およびＲ５３；またはＲ５ ４ およびＲ５５の置換基のうち少なくとも1組が合体して酸素を形成し；および Ｒ５６が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ３−Ｚ ３ を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−、−（ＣＨ２）ｔＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｔＳ−、−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｔが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。}を表す。]で表される請求項１に記載
    の化合物。
  36. 【請求項３６】Ｒ１が、式 【化２９】 [但し、 ｅ、ｆ、ｈ、ｕおよびｙが独立して０または１を表し； Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５ およびＲ６６が互いに独立してメチルまたは水素を表すか；または Ｒ５７およびＲ５８；Ｒ５９およびＲ６０；Ｒ６１およびＲ６２；またはＲ６ ３ およびＲ６４の置換基のうち少なくとも1組が合体して酸素を表し；および Ｒ６７が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ ２ を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表すか；または Ｒ６７が式 【化３０】 {但し、ｄが０または１を表し、 Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４およびＲ７５が互
    いに独立して低級アルキルまたは水素を表すか；または Ｒ６８およびＲ６９；Ｒ７０およびＲ７１；Ｒ７２およびＲ７３；またはＲ７ ４ およびＲ７５の置換基のうち少なくとも1組が合体して酸素を形成し；および Ｒ７６が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ３−Ｚ ３ を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
    −ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−、−（ＣＨ２）ｔＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｔＳ−、−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｐが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
    換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
    は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。}を表す。]で表される請求項１に記載
    の化合物。
  37. 【請求項３７】Ｒ２が−Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】Ｌが−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２Ｒ−、−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−または―
    ―ＮＨＣ（Ｏ）−を表す、請求項１に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】請求項１の化合物または薬学的に許容可能な塩、プロドラッ
    グまたは生物学的に活性なその代謝物を投与することを特徴とするプロテインキ
    ナーゼ活性を阻害する方法。
  40. 【請求項４０】該プロテインキナーゼが、ＫＤＲ、ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦ
    Ｒβ、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｆｌｔ−１．ＴＩＥ−２，Ｌ
    ｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、およびｙｅｓからなる群より選択され
    る、請求項３９に記載の方法。
  41. 【請求項４１】該プロテインキナーゼの活性が、過増殖障害に作用する、請
    求項３９に記載の方法。
  42. 【請求項４２】該プロテインキナーゼの活性が、脈管形成、血管透過性、免
    疫学的応答または炎症に作用する請求項３９に記載の方法。
  43. 【請求項４３】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態にある患者を
    治療する方法であって、該方法が、患者に治療有効量の、請求項１に記載の式Ｉ
    の化合物または薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、またはこれらの生物学的
    に活性な代謝物を投与する工程を含むことを特徴とする方法。
  44. 【請求項４４】該プロテインキナーゼが、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−1、ＰＤＧＦＲ
    β、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、ＴＩＥ−２、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、
    ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、およびｙｅｓからなる群より選択される、請求項４３
    に記載の方法。
  45. 【請求項４５】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が、過増殖障
    害である請求項４３に記載された方法。
  46. 【請求項４６】該プロテインキナーゼの活性が、脈管形成、血管透過性、免
    疫学的応答または炎症反応に作用する請求項４３に記載の方法。
  47. 【請求項４７】プロテインキナーゼが、プロテインセリン／スレオニンキナ
    ーゼまたはプロテインチロシンキナーゼである、請求項４３に記載の方法。
  48. 【請求項４８】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が、１種以上
    の潰瘍である請求項４３に記載された方法。
  49. 【請求項４９】１種以上の潰瘍が、バクテリアまたは菌類の感染により引き
    起こされたか、または潰瘍がモーレン潰瘍か、または潰瘍が潰瘍性大腸炎の症状
    である請求項４８に記載された方法。
  50. 【請求項５０】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が、ライム病
    、敗血症または単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックス
    ウイルス属、原生動物、トキソプラズマ症による感染である、請求項４３に記載
    の方法。
  51. 【請求項５１】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が、ヒッペル
    病、類天疱瘡、乾癬、パジェット病または多発性嚢疱腎病である、請求項４３に
    記載の方法。
  52. 【請求項５２】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が、線維形成
    、類肉腫症、硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−レンデ
    ュ症、慢性閉鎖性肺症、喘息、浸出液、腹水、胸水、肺水腫、脳水腫、または火
    傷、外傷、放射線、発作、低酸素症、イスケミアに伴う水腫である、請求項４３
    に記載の方法。
  53. 【請求項５３】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が、卵巣過刺
    激症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症である、請求項４３に記載の
    方法。
  54. 【請求項５４】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が慢性炎症、
    全身性狼瘡、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症性腸病、クローン病、リウマチ性関節炎
    および骨関節炎、多発性硬化症または移植片拒絶である、請求項４３に記載の方
    法。
  55. 【請求項５５】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が鎌型赤血球
    貧血症である請求項４３に記載された方法。
  56. 【請求項５６】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が眼球の状態
    である請求項４３に記載の方法。
  57. 【請求項５７】眼球の状態が、眼球または黄班の水腫、眼球血管新生病、強
    膜炎、放射状角膜切開術、ぶどう膜炎、ガラス体異常、近視、眼小窩、慢性網膜
    剥離、レーザー処理後合併症、結膜炎、シュタルガルト病、イールズ病、網膜病
    、黄班退化である請求項５６に記載の方法。
  58. 【請求項５８】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が心臓血管の
    状態である、請求項４３に記載された方法。
  59. 【請求項５９】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態がアテローム
    性動脈硬化、再狭窄、虚血／再潅流傷害、血管閉塞、静脈奇形または頚動脈閉塞
    性病である請求項５８に記載された方法。
  60. 【請求項６０】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が癌である請
    求項４３に記載された方法。
  61. 【請求項６１】癌が、塊状腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細
    胞腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血悪性疾患、悪性腹水
    である、請求項６０に記載の方法。
  62. 【請求項６２】癌が、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫または白
    血病である、請求項６１に記載の方法。
  63. 【請求項６３】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態がクロウ・深
    瀬症候群（ＰＯＥＭＳ）または糖尿病性状態である、請求項４３に記載の方法。
  64. 【請求項６４】糖尿病状態がインシュリン依存性糖尿病性メリタス緑内障、
    糖尿病性網膜症または微小血管症である、請求項６３に記載の方法。
  65. 【請求項６５】請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩
    、プロドラッグ、またはこれらの生物学的に活性な代謝物を有効量投与すること
    を特徴とする、患者の受胎力を減少させる方法。
  66. 【請求項６６】式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、
    またはこれらの生物学的に活性な代謝物を、脈管新形成または脈管形成有効量で
    投与する、請求項４３に記載の方法。
  67. 【請求項６７】プロテインキナーゼがＴｉｅ−２である、請求項６６の方法
    。
  68. 【請求項６８】式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、
    またはこれらの生物学的に活性な代謝物を前脈管形成成長因子と組み合わせて投
    与する、請求項６６に記載の方法。
  69. 【請求項６９】前脈管形成成長因子が、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ
    −Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＨＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、これら
    の誘導体、アンチヨードティピック抗体からなる群より選択される請求項６８に
    記載の方法。
  70. 【請求項７０】プロテインキナーゼに仲介された状態が、貧血、イスケミア
    、梗塞、移植拒絶反応、創傷、壊疽または壊死である、請求項６６に記載の方法
    。
  71. 【請求項７１】プロテインキナーゼ活性が、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化、
    マスト細胞顆粒消失、単核細胞活性化、炎症反応の相乗作用、またはこれらの組
    合わせに含まれる、請求項４３に記載の方法。
  72. 【請求項７２】以下からなる群より選択された化合物。 cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピロリジノシクロヘキサ−
    １−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピロリジノシクロヘキサ
    −１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキサ−
    １−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ヒドロ
    クロリド、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキサ
    −１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 trans−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフ
    ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 cis−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェ
    ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ［２
    ，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ジヒドロクロリド、 ５−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−ピロリジニル）−７Ｈ−ピロロ［
    ２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ジヒドロクロリド、 cis−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４
    −フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
    、 trans−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（
    ４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミ
    ン、 cis−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル｝
    −５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
    ４−アミン、 trans−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル
    ｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
    −４−アミン、 cis−７−［４−（４−エチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェ
    ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、 trans−７−［４−（４−エチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
    ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、 cis−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４
    −フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリス マレアート、 trans−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（
    ４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミ
    ン トリス マレアート、 cis−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル｝
    −５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
    ４−アミン トリス マレアート、 trans−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル
    ｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
    −４−アミン トリス マレアート、 cis−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロピル］アミノ｝シク
    ロヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
    リミジン−４−アミン トリマレイン酸塩、 trans−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロピル］アミノ｝シ
    クロヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
    ピリミジン−４−アミン ジマレイン酸塩、 cis−７−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェノキシ
    フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ジマレイン
    酸、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキシ
    ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ジマレイン酸、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−テトラヒドロ−１Ｈ−１
    −ピロリルシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−ア
    ミン ジマレイン酸、 cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジノシクロヘキシル
    ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジノシクロヘキシ
    ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸、
    ７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロペンチル］−５−（４−フェノキシ
    フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリ−マレ
    アート、 trans−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
    ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、 trans−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
    ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ト
    リ−マレアート、 trans−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
    ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ト
    リ−ヒドロクロリド、 cis−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェ
    ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリ
    マレイン酸塩、 cis−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェ
    ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリ
    ヒドロクロリド、 trans−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−［４−（４−メチ
    ルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
    −アミン トリマレアート、 cis−ベンジルＮ−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）
    シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−
    メトキシフェニル）カルバマート トリマレアート、 trans−ベンジルＮ−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ
    ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝２−
    メトキシフェニル）カルバメート トリマレアート、 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メト
    キシフェニル）ベンズアミド、 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メト
    キシフェニル）ベンズアミド トリマレアート、 cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
    ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メトキ
    シフェニル−３−フェニルプロパンアミド、 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メト
    キシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド、 cis−Ｎ１−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
    キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル−２−メトキシフ
    ェニル）−３−フェニルプロパンアミド トリマレイン酸塩、 trans−Ｎ１−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
    ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル−２−メトキシ
    フェニル）−３−フェニルプロパンアミド トリ マレアート、 cis−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
    シル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６−
    ［（３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル トリ−マレアート、 trans−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
    キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６
    −［（３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル トリ−マレアート、 cis−２−アミノ−６−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ
    ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノ
    キシ）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 trans−２−アミノ−６−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジ
    ノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェ
    ノキシ）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 cis−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
    シル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６−
    ［（４−メチルフェニル）スルファニル］ベンゾニトリル トリ−マレアート、
    trans−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
    キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６
    −［（４−メチルフェニル）スルファニル］ベンゾニトリル トリ−マレアート
    、 cis−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
    シル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６−
    （２−ピリジルスルファニル）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 trans−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
    キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６
    −（２−ピリジルスルファニル）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 cis−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−［４−（４−メチル
    ピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
    アミン トリ−マレアート、 trans−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−［４−（４−メチ
    ルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
    −アミン トリ−マレアート、 cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
    ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フルオ
    ロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ−マレアート
    、 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ−マレアー
    ト、 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロ
    ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−４−フルオ
    ロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロ
    ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−２，３−ジ
    クロロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
    ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼ
    ンスルホンアミド、 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（１−ホルミル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロ
    ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−４−フルオ
    ロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−１−［（１−メチル−１Ｈ−４−イミダゾリル
    ）スルホニル］−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
    −イル）］−２−フルオロフェニル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンア
    ミド ジマレアート、 Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−４−イミダ
    ゾリル）スルホニル］−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
    ン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホ
    ンアミド、 Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾ
    リル）カルボニル］−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
    −５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホン
    アミド、 Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ピリジルカルボニル）−４−ピペ
    リジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）｝−２−フルオ
    ロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−４−（４−アミノ−７−｛４−［１−（１−メチルピペリド−４−イル）
    ピペリジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）｝−２−フ
    ルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ−マレアー
    ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
    クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
    ルオロフェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゼンスルホンアミ
    ド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
    クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
    ルオロフェニル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド ベンゼンスル
    ホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
    クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
    ルオロフェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
    ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
    クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
    ルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
    アート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
    リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
    ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル−２−フルオロ
    フェニル）−２，５−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアー
    ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
    クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
    ルオロフェニル）−２，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマ
    レアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
    クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
    ルオロフェニル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド
    トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
    クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
    ルオロフェニル）−２，３，４−トリフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
    トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、
    cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
    、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２，４，６−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
    マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２，６−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
    ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２−クロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、
    cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−３−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ジマレアート、
    cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド ジマレアート、
    cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミ
    ド トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
    リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２−ヨード−１−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
    リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
    ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
    マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２−クロロ−４−シアノ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
    マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２，３，４−トリフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
    リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−３，４−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
    アート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−４−ブロモ−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
    リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−５−ブロモ−２−チオフェンスルホンアミド トリマレアート
    、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２，４−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
    ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２，３，４−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
    マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−３−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド ト
    リマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド ト
    リマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド
    トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２，５−ジクロロ−１−チオフェンスルホンアミド トリマレ
    アート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール）−４−
    スルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−（７−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−ス
    ルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−（５−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−ス
    ルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−（５−クロロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−ス
    ルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−３−クロロ−２−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
    マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２−ブロモ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、
    cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２，５−ジブロモ−３，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホ
    ンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
    ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
    ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
    オロフェニル）−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド トリマレアー
    ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
    クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
    ルオロフェニル）−２−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
    、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
    クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
    ルオロフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアー
    ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
    クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
    ルオロフェニル）−２，４，６−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
    リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
    クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
    ルオロフェニル）−２，６−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
    アート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
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    ルオロフェニル）−２−クロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
    、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
    クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
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    、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
    クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
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    ミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
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    、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
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    アート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
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