WO2004080990A1 - Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩 - Google Patents

Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩 Download PDF

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Masakazu Imamura
Takeshi Murakami
Ryota Shiraki
Kazuhiro Ikegai
Takashi Sugane
Fumiyoshi Iwasaki
Eiji Kurosaki
Hiroshi Tomiyama
Atsushi Noda
Kayoko Kitta
Yoshinori Kobayashi
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Astellas Pharma Inc.
Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.
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Definitions

  • R 1 is H, OH, lower alkyl group, a - ⁇ - lower alkyl group
  • R 2 is H, -COO - lower Arukiru group
  • R 5 is - CH 2 OH, -CH 2 ⁇ CO ⁇ -lower alkyl group, etc.
  • a i represents pyridine, furan, thiophene, quinoline, indole, etc.
  • n represents an integer of 0 to 3
  • m represents an integer of 0 or 1.
  • the compound of the present invention includes hydrates, various pharmaceutically acceptable solvates and crystal polymorphs.
  • oxidizing agent include manganese dioxide, hydrogen peroxide solution, pyridinium chromate chromate and the like
  • specific examples of the solvent include tetrahydrofuran .. dioxane and the like.
  • Ethers such as chloroform, halogenated alkyls such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, etc., and mixed solvents thereof are selected as appropriate according to the type of reaction substrate and reaction conditions. Varies depending on the type of raw material compound, reaction conditions, etc., but is usually about ⁇ 10 Q ° C. to about 1 80 ° C., preferably about 20 ° C. to about 80 ° C.
  • Diisopropylamine (2.34 g) was dissolved in tetrahydrofuran (60 mL), and a 1.58 M n-hexane solution (13.3 mL) of n-butyllithium was added dropwise at -78 ° C. Stir at C for 30 minutes. Subsequently, 2,6-dichloropyrazine (2.98 g) was added at -78 ° C, and the mixture was stirred at -78 ° C for 10 minutes.
  • Example 54 was obtained in the same manner as Example 53.
  • Examples 75 to 79 were obtained in the same manner as Example 74.
  • Example 80 Active zinc (131 mg) was suspended in tetrahydrofuran (2 mL), 1,2-dibromoethane (0.07 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 min. Subsequently, salt trimethylsilyl (0.1 O mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Table 41 shows the hypoglycemic effect of representative compounds of the present invention.

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Description

明 細 書
Cーグリコシド誘導体又はその塩 技術分野
本発明は、 Cーグリコシド誘導体又はその塩に関する。 さらに詳しくは、 医薬 、 特に、 Na+—グルコース共輸送体阻害剤として有用な、 Cーグリコシド誘導体 又はその塩に関する。 本発明の Cーグリコシド誘導体又はその塩は、 例えば、 ィ ンスリン依存性糖尿病 （ 1型糖尿病） 、 インスリン非依存性糖尿病 （ 2型糖尿病 ) 等の糖尿病の他、 インスリン抵抗性疾患、 及び肥満を含む各種糖尿病関連疾患 の治療、 並びにこれらの予防に有用である。 背景技術
近年、 高血糖を速やかに正常化し、 同時に体内のエネルギーバランスを改善す る抗糖尿病薬として、 Na+—グルコース共輸送体 (SGLT) の腸管及び腎臓におけ る糖再吸収作用を阻害する薬剤 （Na+—グルコース共輸送体阻害剤） が求められ ている。 このような Na+—グルコース共輸送体阻害剤は、 インスリン依存性糖尿 病 （1型糖尿病） 、 インスリン非依存性糖尿病 （2型糖尿病） 等の糖尿病の他- ィンスリン抵抗性疾患、 及び肥満を含む各種糖尿病関連疾患の優れた治療剤並び に予防剤として期待されている。
従来、 Na+-ダルコース共輸送体阻害剤として用いられる化合物としては、 例 えば、 We l ch C. A. et al .， J. Nat r. , 1989, 119 (1 1) 1698に記載されたフロリジンや 、 Hongu, M. e t a l . , Chem. Pharm. Bu i 1. 1998, 46 (1) 22, 及び特開平 1 1— 2 1 2 4 3号公報に記載された合成〇_配糖体が知られている。 これらの化合物は、 腎臓
(尿細管） に存在する Na+—グルコース共輸送体の糖再吸収作用を阻害すること により、 過剰の糖を尿糖として体外に***し、 血糖を降下させることが報告され ている。
しかしながら、 これらの化合物は、 いずれも糖とァグリコン部とが O—ダルコ シド結合してなる 0—配糖体であり、 経口吸収されると小腸に存在するダルコシ ダーゼ等により加水分解され、 阻害作用が低減してしまうという問題があつた。 また、 フロリジンの場合、 ァグリコン部であるフロレチンは促進拡散型の糖輸 送体の作用を強力に阻害することが知られている。 例えば、 ラット静脈にフロレ チンを投与すると脳内グルコース濃度が減少するという悪影響が報告されている (例えば、 Stroke, 1983， 14， 388) 。 さらに、 フロレチンはビタミン Cのトランス ポ—夕—作用を阻害することも知られている （wang， γ et. al.， Biochem. Biop hys. Res. Commun. , 2000, 267, 488-494) 。
そこで、 O—配糖体のダルコシド結合の酸素を炭素に変換した C一配糖体を N a +—グルコース共輸送体阻害剤として用いることが試みられている。
例えば、 特開 2001— 2881 78号公報 （特許文献 1 ) には、 下記一般式 で示される化合物が Na+—グルコース共輪送体阻害作用を有し、 糖尿病の治療剤 、 予防剤及び血糖降下剤として有用であることが記載されている。
(化学式）
Figure imgf000004_0001
(上記式中、 R1は H、 OH, 低級アルキル基、 -〇-低級アルキル基等を、 R2は H、 -COO -低級ァルキル基等を、 R5は- CH2OH、 -CH2〇CO〇-低級アル キル基等を、 A iはピリジン、 フラン、 チォフェン、 キノリン、 インドール等を 、 nは 0〜3の整数を、 mは 0又は 1の整数をそれぞれ示す。 上記式中の記号の 詳細は特許文献 1参照。 ）
また、 国際公開第 0 1Z27 1 28号パンフレツ 1、 (特許文献 2 ) には、 下記 一般式で示される化合物を Na+—グルコース共輸送体阻害剤として、 肥満や 2型 糖尿病の治療に用いることができると記載されている。 (化学式）
Figure imgf000005_0001
(上記式中、 R R2及び R2aは、 独立して、 水素原子、 OH、 OR5、 アルキ ル、 CF3、 OCHF2、 OCF3等を、 3及び1 4は、 独立して、 水素原子、 〇 H、 OR5a、 -〇-ァリール、 -0-CH2-ァリール、 アルキル、 シクロアルキル、 CF3等を、 Aは 0、 S、 NH、 又は （CH2) nを、 nは 0〜3の整数をそれ ぞれ示す。 上記式中の記号の詳細は特許文献 2参照。 ）
以上説明したように、 上記の C一配糖体は Na+—グルコース共輸送体阻害作用 を有しており、 糖尿病の治療等に一定の有用性を発揮するものである。 しかしな がら、 糖尿病が生活習慣病として国民病といわれるほど増加している昨今、 糖尿 病の治療等の現場においては、 従来の化合物とは化学的構造が異なり、 かつ、 よ り迅速で顕著な Na+—グルコース共輸送体阻害作用を発揮する化合物に対する要 望が高まつているのが現状である。 発明の開示
本発明者等は、 下記一般式 （I) の B環 （ （1) 飽和若しくは不飽和の N、 S 、 〇から選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 8〜10員 2環へテロ環、 （2 ) 飽和若しくは不飽和の N、 S、 〇から選択されるへテロ原子を 1〜 4個有する 5若しくは 6員単環へテロ環、 （3) 飽和若しくは不飽和の 8〜10員 2環炭化 水素環、 又は （4) ベンゼン環). が、 —X— (結合、 又は低級アルキレン） を介 して、 A環 （ （1) ベンゼン環、 （2) N、 S、 〇から選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 5若しくは 6員単環へテロァリール環、 又は （3) 飽和若しくは 不飽和の N、 S、 〇から選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 8〜 10員 2環 ヘテロ環） と結合し、 その A環が糖残基と直接結合することを特徴とする （但し 、 A環、 B環及び Xの間には、 （1 ) A環がベンゼン環を意味する場合は、 B環 はベンゼン環以外の環を意味する、 （2 ) A環がベンゼン環を意味し、 かつ B環 がベンゼン環を含む飽和若しくは不飽和の N、 S、 〇から選択されるへテロ原子 を 1〜4個有する 8〜1 0員 2環へテロ環、 又はベンゼン環を含む飽和若しくは 不飽和の 8〜1 0員 2環炭化水素環を意味する場合は、 Xは B環に含まれるベン ゼン環以外の部分で B環と結合する、 との相互関係を有する） 、 下記一般式 （I ) で示される Cーグリコシド誘導体が、 顕著な Na+—グルコース共輸送体阻害作 用を有することを見出し、 本発明を完成させた。 すなわち、 本発明は、 下記一般 式 ( I ) で示される化合物又はその塩 (以下、 「本発明化合物」 ということがあ る） に関する。 本発明化合物は、 これらを有効成分とする Na+—グルコース共輪 送体阻害剤、 特に、 糖尿病の治療剤及び予防剤として好適に利用することができ なお、 本発明化合物と特許文献 1及び 2に記載された化合物とは、 本発明化合 物の場合 A環と B環とが同時にベンゼン環で構成されることはない点等において 、 基本構造を異にするものである。 すなわち、 本発明は新たな母核を有する Na+ 一ダルコ一ス共輸送体阻害剤を提供するものである。
具体的には 本発明によつて以下の Cーグリコシド誘導体及び製薬学的に許容 されるその塩、 これらの化合物を含有する医薬組成物、 Na+—グルコース共輸送 体阻害剤又は糖尿病の治療剤の製造のためのこれらの化合物の使用、 並びに糖尿 病の治療方法が提供される。
〔1〕 下記一般式 ( I ) で示される C—グリコシド誘導体又はその塩。
(化学式）
Figure imgf000006_0001
(上記式 （I ) 中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する。 A環： （1) ベンゼン環、 （2) N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜4 個有する 5若しくは 6員単環へテロァリール環、 又は （3) 飽和若しくは不飽和 の N、 S、 0から選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 8〜 10員 2環へテロ
B環： （1) 飽和若しくは不飽和の N、 S、 0から選択されるへテロ原子を 1〜 4個有する 8〜 10員 2環へテロ環、 （2) 飽和若しくは不飽和の N、 S、 Oか ら選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 5若しくは 6員単環へテロ環、 （3) 飽和若しくは不飽和の 8〜10員 2環炭化水素環、 又は （4) ベンゼン環、 X：結合、 又は低級アルキレン、
(但し、 A環、 B環及び Xの間には、 （1) A環がベンゼン環を意味する場合は 、 B環はベンゼン環以外の環を意味する、 （2) A環がベンゼン環を意味し、 か つ B環がベンゼン環を含む飽和若しくは不飽和の N、 S、 Oから選択されるへテ 口原子を 1〜4個有する 8〜10員 2環へテロ環、 又はベンゼン環を含む飽和若 しくは不飽和の 8~10員 2環炭化水素環を意味する場合は、 Xは B環に含まれ るべンゼン環以外の部分で B環と結合する、 との相互関係を有する。 なお、 この ような相互関係は、 具体的には、 A環と B環とが同時にベンゼン環で構成される ことはないことを意味する他 例えば、 A環がベンゼン環で構成され B環がベ ンゾフランやインダンで構成される場合は、 Xは B環の一部を構成するベンゼン 環ではなく、 フラン環ゃシクロペンタン環と結合することを意味する。 )
R'~R4：同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル、 一 C (=〇) 一低級ァ ルキル、 又は—低級アルキレン—ァリール、
R5〜RU：同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ハロ ゲン、 ハロゲン置換低級アルキル、 —OH、 ==〇、 — NH2、 低級アルキルスル ホニルー、 ハ口ゲン置換低級アルキルスルホ二ルー、 ァリ一ルスルホニルー、 ァ リール、 飽和若しくは不飽和の N、 S、 〇から選択されるへテロ原子を 1〜 4個 有する 5若しくは 6員単環へテロ環、 一低級アルキレン一 OH、 一低級アルキレ ン— 0—低級アルキル、 一低級アルキレン一 O— C (-0) -低級アルキル、 一 低級アルキレン一 0一低級アルキレン一 COOH、 -低級アルキレン一 O一低級 アルキレン _C (=0) 一 O—低級アルキル、 一低級アルキレン— NH：,、 —低 級アルキレン _NH—低級アルキル、 一低級アルキレン一 N (低級アルキル) 2 、 —低級アルキレン—NH— C (=0) 一低級アルキル、 — COOH、 — CN、 一 C (=0) 一〇一低級アルキル、 —C (=0) 一 NH2、 -C (=0) 一 NH 一低級アルキル、 一 C (=0) 一 N (低級アルキル) 2、 一〇一低級アルキル、 一 0—シクロアルキル、 一 0_低級アルキレン一〇H、 一〇一低級アルキレン一 O -低級アルキル、 一 0—低級アルキレン— COOH、 一 0—低級アルキレン— C (=0) 一 O -低級アルキル、 一〇一低級アルキレン— C (=〇) — NH2、 一 O—低級アルキレン一 C (=0) —NH—低級アルキル、 _0 -低級アルキレ ンー C (=〇) 一 N (低級アルキル) 2、 一 0—低級アルキレン一 CH(〇H)— CH2(〇H)、 — O—低級アルキレン— NH2、 一 O—低級アルキレン _ N H—低 級アルキル、 一 O—低級アルキレン一 N (低級アルキル) 2、 — 0_低級アルキ レン— NH— C (=0) 一低級アルキル、 —NH—低級アルキル、 — N (低級ァ ルキル） 2、 _ N H— S O 2—低級アルキル、 -NH-SO 2 _ハロゲン置換低級 アルキル、 — NH—低級アルキレン— OH、 -NH-C (=0) 低級アルキル 、 -NH-C ( =〇) —NH2、 -NH-C ( = 0) —NH—低級アルキル、 一 NI-I— C (=0) — N (低級アルキル) 2、 又は— NH— C (=0) — 0_低級 アルキル
(但し、 R5〜R における一 N (低級アルキル) 2は、 同一の低級アルキルで構 成される場合の他、 異なった低級アルキルで構成される場合も含む。 例えば、 一
N (低級アルキル) 2は、 メチルェチルアミノ基も含む。 ) )
〔2〕 前記式 (I) 中の A環が (1) ベンゼン環、 又は (2) N、 S、 〇から選 択されるヘテロ原子を 1〜4個有する 5若しくは 6員単環へテロァリール環であ る、 前記 〔1〕 に記載の Cーグリコシド誘導体又はその塩。
〔3〕 前記式 （I) 中の B環が （1) 飽和若しくは不飽和の N、 S、 Oから選択 されるヘテロ原子を 1〜4個有する 8〜10員 2環へテロ環、 又は （2) 飽和若 しくは不飽和の N、 S、 〇から選択されるへテロ原子を 1〜 4個有する 5若しく は 6員単環へテロ環である、 前記 〔2〕 に記載の Cーグリコシド誘導体又はその 塩。
〔4〕 前記式 （I) 中の A環がベンゼン環であり、 B環が飽和若しくは不飽和の N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 8〜1 0員 2環へテロ環 である前記 〔3〕 に記載の Cーグリコシド誘導体又はその塩。
〔5〕 前記式 （ I) 中の Xがメチレンである、 前記 〔4〕 に記載の C—グリコシ ド誘導体又はその塩。
〔6〕 前記式 （I) 中の R1〜 が水素原子である、 前記 〔5〕 に記載の C一ダリ コシド誘導体又はその塩。
〔7〕 前記式 （ I) で示される Cーグリコシド誘導体が、 (1S)_1,5-アンヒドロ- 卜 [3 -（卜ベンゾチェン- 2-ィルメチル）フェエル] - D -ダルシトール、 (1S)-1, 5-7 ンヒドロ-卜 [5- (卜べンゾチェン- 2-ィルメチル) -2-ヒドロキシフエニル] -D-ダル シトール、 （1S)-1,5-アンヒドロ-卜 ベンゾチェン- 2-ィルメチル） - 2 -メト キシフエニル] - D-グルシ 1 ル、 （IS) -1 , 5-アンヒド口-卜 [5- (1-ベンゾチェン- 2 -ィルメチル） -2-(2-ヒドロキシエトキシ）フエ二ル]- D-グルシ I ル、 （1S)-1，5- アンヒドロ- 1- [5- (卜ベンゾチェン- 2-ィルメチル） -2- (メチルァミノ）フエエル]- D-グルシ I ル、 (1 S) - 1 , 5-7ンヒド口- 1- {5- U -べンゾチェン- 2 -ィルメチル) -2 - [(2 -ヒドロキシエトキシ）ァミノ]フエ二ル} - D -グルシトール、 （1S)- 1，5_アンヒ ドロ- 1- [5- (1-ベンゾチェン- 2-ィルメチル） -4-メトキシフエ二ル] -D-グルシト一 ル., (IS)- 1， 5 -アンヒドロ-卜 [5- (卜べンゾチェン- 2-ィルメチル） -4-クロ口フエ 二ル]- D-グルシトール、 （IS)- 1,5-アンヒドロ-卜 [5- (卜べンゾチェン- 2-ィルメ チル） - 4-フルオロフェニル] - D-グルシトール、 （IS) - 1 , 5-ァンヒドロ-ト [5- (卜べ ンゾチェン- 2-ィルメチル） -2， 4-ジメトキシフエ二ル]- D-グルシトール、 （1S)-1， 5-ァンヒド口-卜 [5- (卜べンゾチェン- 2-ィルメチル） -4-ク口ロ- 2-メトキシフエ ニル] - D -グルシ ] ル、 （1 S) -1, 5-7ンヒドロ-卜 [5- (卜ベンゾチェン - 2 -ィルメ チル） -4-クロ口- 2-ヒドロキシフエニル] -D-ダルシトール、 （1 S) _1 , 5-ァンヒドロ -卜 [5- (卜ベンゾチェン -2-ィルメチル） -4-フルオロ- 2-ヒドロキシフエニル] -D- グルシト一ル、 及び（1 S) - 1， 5-ァンヒドロ- 1- [5- (1-ベンゾチェン- 2-ィルメチル） -4 -フルォ口- 2 -メトキシフエ二リレ] -D-グルシトールからなる群から選ばれる少な くとも一種の化合物である前記 〔1〕 に記載の Cーグリコシド誘導体又はその塩
〔8〕 前記 〔1〕 〜 〔7〕 に記載の Cーグリコシド誘導体又はその塩を含有する 医薬組成物。
〔9〕 Na+—グルコース共輸送体阻害剤である前記 〔8〕 に記載の医薬組成物。
〔1 0〕 糖尿病の治療剤である前記 〔8〕 に記載の医薬組成物。
〔1 1〕 Na+—グルコース共輸送体阻害剤又は糖尿病の治療剤の製造のための前 記 〔1〕 〜 〔7〕 に記載の Cーグリコシド誘導体又はその塩の使用。
〔1 2〕 前記 〔1〕 〜 〔7〕 に記載の Cーグリコシド誘導体又はその塩の治療有 効量を患者に投与することを含む、 糖尿病の治療方法。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施するための最良の形態について具体的に説明する。
本発明化合物における、 「N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜4個有 する 5若しくは 6員単環へテロァリ一ル環」 としては、 例えば、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピラジン、 チォフェン、 ピロール、 フラン、 チアゾ一ル、 ォキサゾール 、 イミダゾ一ル、 卜リアゾ一ル、 テトラゾール等が挙げられる。 中でも、 ピリジ ン、 チォフェン、 フラン、 テトラゾールが好ましい。
「飽和若しくは不飽和の N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜 4個有す る 8〜 1 0員 2環へテロ環」 としては、 例えば、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフエ ン、 インド一ル、 ベンズォキサゾール ベンゾチアゾール、 ベンズイミダゾール 、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキサリン、 テトラヒドロイソキノ リン等が挙げられる。 中でも、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンズォキサ ゾ一ル、 ベンゾチアゾールが好ましい。
「飽和若しくは不飽和の N、 S、 0から選択されるヘテロ原子を 1〜 4個有す る 5若しくは 6員単環へテロ環」 としては、 例えば、 ピリジン、 ピリミジン、 ピ ラジン、 チォフェン、 ピロ一ル、 フラン、 チアゾール、 ォキサゾール、 イミダゾ ール、 トリァゾ一ル、 テトラゾール、 モルホリン、 ピペリジン、 ピロリジン、 ピ ペラジン等が挙げられる。 中でも、 ピリジン、 チォフェン、 フラン、 テトラゾー ル、 モルホリン、 ピペリジン、 ピロリジンが好ましい。
「飽和若しくは不飽和の 8〜 1 0員 2環炭化水素環」 としては、 インダン、 ィ ンデン、 テトラヒドロナフ夕レン等が挙げられる。 中でも、 インデンが好ましい 本明細書中の一般式の定義において 「低級」 なる用語は、 特に断らない限り、 炭素数が 1〜 6の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。 従って 「低級アルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシル、 イソへ キシル等の直鎖又は分枝状の (^_6アルキルが挙げられる。 中でも、 炭素数 1〜3 のものが好ましく、 メチル、 ェチルがさらに好ましい。
「低級アルキレン」 としては、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン等 の他、 分枝を有した低級アルキレンでも良い。 中でも、 メチレン、 エチレンが好 ましい。
「シクロアルキル」 としては、 例えば、 環員数 3〜 8のシクロアルキルが挙げら れる。 中でも、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシ ルが好ましい。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が 挙げられる。 中でも、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が好ましい。
「ハロゲン置換低級アルキル」 、 「ハロゲン置換低級アルキレン」 としては、 上記ハロゲン原子によつて置換された上記低級アルキル、 上記低級アルキレンが 挙げられる。 中でも、 フッ素原子で置換されたものが好ましい。
「ァリール」 とは、 炭素数が 6〜1 4個の 1〜 3環系芳香族炭化水素環基を意 味する。 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル等が挙げら れる。 中でも、 フエニル、 ナフチルが好ましい。
「—低級アルキレン—ァリール」 としては、 ベンジル、 フエネチルが挙げられ る。
「ァシル」 としては、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 バレリ ル、 ピバロィル等が挙げられる。.中でも、 ァセチルが好ましい。
R5〜R "において、 = 0はォキソ基を意味するが、 A環や B環が、 例えば、 ピ リジン環等の場合は、 その N—才キシド体であるォキソピリジン環等を意味する ことがある。
また、 本発明化合物には、 互変異性体、 光学異性体等の各種の立体異性体の混 合物や単離されたものが含まれる。
前記式 （I ) で示される化合物は、 酸付加塩を形成する場合がある。 また、 置 換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。 このような塩としては 、 具体的には、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸 ；ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレ イン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 ェタンスルホ ン酸等の有機酸；ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩 ：ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の無機塩 基；メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン等の有機塩基； リジン、 ォ ルニチン等の塩基性アミノ酸との塩：アンモニゥム塩等が挙げられる。
さらに、 本発明化合物には、 水和物、 製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結 晶多形等も含まれる。
なお、 当然のことながら、 本発明化合物は後述する実施例に記載された化合物 に限定されるものではなく、 上記式 ( I ) で示される化合物 ( Cーグリコシド誘 導体） 及びその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、 本発明化合物には、 生体内において代謝されて前記式 ( I ) で示される 化合物に変換される化合物、 又はその塩に変換される化合物、 いわゆるプロドラ ッグもすベて含まれる。 本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、 Pr og. Med. 5 : 2157- 2161 (1985)に記載されている基や、 広川書店 1990年刊 「医薬品の 開発」 第 7卷分子設計 163~198頁に記載されている基が挙げられる。
本発明化合物 （前記式 ( I ) で示される化合物及びその製薬学的に許容される 塩） は、 その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、 種々の公知の 合成法を適用して製造することができる。 その際、 官能基の種類によっては、 こ の官能基を原料又は中間体の段階で適当な保護基、 すなわち、 容易にこの官能基 に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上、 効果的な場合がある。 しか る後、 必要に応じて保護基を除去し、 所望の化合物を得ることができる。 このよ うな官能基としては、 例えば、 水酸基、 カルボキシル基等を挙げることができ、 これらの保護基としては、 例えば、 グリーン （Greene) 及びウッツ （Wut s) 著、
Pro tec t ive Groups in Organic Synthes i s] 第 3版に記載の保護基を挙げるこ とができ、 これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
(製造例）
以下、 本発明化合物の代表的な製造法の例を説明する。
(製造法 1 )
製造法 1は、 下記反応式に示すように、 ハライド体 （1 ) とアルデヒド誘導体 ( 2 ) とで付加反応を行った後、 還元し、 次いで、 ラクトン誘導体 （4 ) と付加 反応を行い、 還元を行い化合物 （I ) を得た後、 脱保護することによって化合物 ( I ) ' を得る方法である。
(反応式）
Figure imgf000013_0001
(上記反応式中、 A環、 B環、 X、 及び ^〜尺11は前掲と同じものを意味する。
)
ハライド体 ( 1 ) とアルデヒド誘導体 ( 2 ) の付加反応は、 n-ブチルリチウム 、 sec-ブチルリチウム、 ter t-ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬の存在 下、 適当な溶媒中で行われる。 溶媒の具体例としては、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジグライム等のェ一テル類等が挙げられ、 反応基質の種類、 反 応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等に より異なるが、 通常、 約- 100°C〜約 180°C、 好ましくは約- 80°C〜約 30°Cである。 続く還元反応は、 適当な還元剤及び酸触媒の存在下、 適当な溶媒中で行われる 。 還元剤の具体例としては、 トリェチルシラン、 トリイソプロピルシラン、 ter t -ブチルジメチルシラン等が挙げられ、 酸触媒としては、 三フッ化ホウ素ジェチ ルエーテル錯体、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチル シリル等が挙げられる。 溶媒の具体例としては、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン 、 1 , 2-ジクロロェタンのようなハロゲン化アルキル類；ジェチルェ一テル、 テト ラヒドロフラン、 ジグライム等めエーテル類；ァセトニトリル； これらの混合溶 媒が挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は 、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常、 約- 100で〜約 180で、 好ましくは約- 40°C〜約 20°Cである。
続くラクトン誘導体 ( 4 ) の付加反応は、 n-ブチルリチウム、 sec -プチルリチ ゥム、 ter t-ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬の存在下、 適当な溶媒中 で行われる。 溶媒の具体例としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジグライム等のエーテル類が挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜 選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常 、 約- 100°C〜約 180°C、 好ましくは約- 80°C〜約 30°Cである。
続く還元反応は、 上記還元反応と同様にして行われる。
脱保護はパラジウム/炭素；水酸化パラジウム、 白金/炭素等の金属触媒の存 在下適当な溶媒中水素雰囲気下で行うか、 あるいは適当なルイス酸存在下適当な 溶媒中で行われる。 ルイス酸の具体例としては三塩化ホウ素、 三臭化ホウ素、 三 -塩化アルミニウム等が挙げられ、 溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等のエーテル類；酢酸ェチル等のエステル類；メタノール、 エタノール 等のアルコール類；ァセトニトリル； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基質の 種類、 反応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応 条件等により異なるが、 通常、 約- 100°C〜約 180°C、 好ましくは約- 40°C〜約 20°C である。
(製造法 2 ) .
製造法 2は、 下記反応式に示すように、 アルデヒド誘導体 （5 ) とハライド体 ( 6 ) とで付加反応を行った後、 還元し、 次いで、 ラクトン誘導体 （4 ) と付加 反応を行い、 還元を行い化合物 （I ) を得た後、 脱保護することによって化合物 ( I ) ' を得る方法である。 (反応式)
Figure imgf000015_0001
(上記反応式中、 A環、 B環、 X、 R' R11は前掲と同じものを意味する。 ) アルデヒド誘導体 （5) とハライド体 (6) との付加反応は、 製造法 1で示し たハライド体 (1) とアルデヒド誘導体 (2) との付加反応と同様にして行われ る。
また、 本付加反応は化合物 (6) とマグネシゥム等の金属試薬から調製したグ リニヤール試薬を用いて化合物 （5) と適当な溶媒中で反応させることによって も行うことができる。 溶媒の具体例としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロ フラン、 ジグライム等のエーテル類が挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に応 じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なる が、 通常、 約 0°C〜約 180°C、 好ましくは約 20°C〜約 80°Cである。
続く還元反応は、 製造法 1で示した還元反応と同様にして行われる。
続くラクトン誘導体 (4) の付加反応は、 製造法 1で示したラクトン誘導体 ( 4) の付加反応と同様の方法で行われる。
続く還元反応は、 製造法 1で示した還元反応と同様にして行われる。
脱保護は製造法 1で示した脱保護と同様にして行われる。
(製造法 3 )
製造法 3は、 化合物 （8) と化合物 （9) とで適当な溶媒中置換反応を行い、 次いで八ライド体 (1 1) によるアルキル化を行い化合物 (I) を得た後、 脱保 護することによって化合物 （ I ) ' を得る方法である,
(反応式）
Figure imgf000016_0001
(上記反応式中、 A環、 B環、 X、 1〜!^1は前掲と同じものを意味し、 Yは脱 離基を意味する。 脱離基としてはハライド、 ァセトキシ、 トリフルォロアセトキ シ、 卜リフルォロメタンスルホキシ等が挙げられる。 )
置換反応は適当なグリニャール試薬の存在下適当な溶媒中で行われる。 グリニ ヤール試薬の具体例としてはメチルマグネシウムクロリ ド、 ェチルマグネシウム プロミド、 イソプロピルマグネシウムクロリ ド等が挙げられ、 溶媒の具体例とし ては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジグライム等のエーテル類；ベ ンゼン； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜 選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常 、 約 0°C〜約 180° ( 、 好ましくは約 20°C〜約 80°Cである。
アルキル化は適当な塩基の存在下適当な溶媒中で行われる。 塩基の具体例とし ては水酸化カリウム；水酸化ナトリウム；メチルマグネシウムクロリド、 ェチル マグネシウムブロミド、 イソプロピルマグネシウムクロリド等のグリニャール試 薬が挙げられ、 溶媒の具体例としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン 、 ジグライム等のエーテル類、 ベンゼン、 これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基 質の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常、 約 0°C〜約 180°C、 好ましくは約 20°C〜約 80°C である。
脱保護は製造法 1で示した脱保護と同様にして行われる。
(製造法 4)
製造法 4は、 アルコール体 （12) を保護した後、 ラクトン誘導体 （4) の付 加を行い、 還元の後脱保護し得られた化合物 （13) を酸ィヒし、 化合物 （15) と付加反応し、 還元して化合物 （I) を得た後、 脱保護することによって化合物
(I) ' を得る方法である。
(反応式）
Figure imgf000017_0001
(上記反応式中、 A環、 B環、 X、 ！^〜 11は前掲と同じものを意味し、 Y及び Zはハロゲン又は水素を意味する。 )
アルコール体 （14) は常法に従って適当な保護基、 例えば、 tert-プチルジ メチルシリル基、 tert -プチルジフエニルシリル基、 テトラヒドロピラニル基等 で保護する。 その後、 ラクトン誘導体 （4) の付加反応は、 n-ブチルリチウム、 sec -プチルリチウム、 tert-プチルリチウム等のアルキルリチウム試薬の存在下 、 適当な溶媒中で行われる。 溶媒の具体例としては、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジグライム等のエーテル類が挙げられ、 反応基質の種類、 反応条 件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により 異なるが、 通常、 約- 1 00°C〜約 180°C、 好ましくは約- 80°C〜約 30°Cである。
続く還元反応は、 製造法 1で示した還元反応と同様にして行われる。
続く脱保護は適当な触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。 触媒の具体例とし てはテトラブチルアンモニゥムフルオリド、 ボロントリフルオリドエチルエーテ ル錯体、 フッ化水素、 酢酸、 p-トルエンスルホン酸等が挙げられ、 溶媒の具体例 としてはテ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；メタノール、 ェ夕ノ —ル等のアルコール類；水； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基質の種類、 反 応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等に より異なるが、 通常、 約 - 1 00°C〜約 1 80 (：、 好ましくは約 20°C〜約 80°Cである。 続く酸化は適当な酸化剤の存在下適当な溶媒中で行われる。 酸化剤の具体例と しては二酸化マンガン、 過酸化水素水、 ピリジニゥムクロ口クロメート等が挙げ られ、 溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン.. ジォキサン等のエーテル類； クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2-ジクロロェタンのようなハロゲン化アルキ ル類； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜選 択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常、 約- 1 0Q°C〜約 1 80°C ., 好ましくは約 20°C〜約 80°Cである。
続く付加反応は、 製造法 1で示したハライド体 （1 ) とアルデヒド誘導体 （2 ) との付加反応と同様にして行われる。
続く還元反応は、 製造法 1で示した還元反応と同様にして行われる。
脱保護は製造法 1で示した脱保護と同様にして行われる。
(製造法 5 )
製造法 5は、 化合物 ( 1 6 ) 単独、 又は化合物 ( 1 6 ) と金属とを適当な溶媒 中で反応させ、 金属試薬を調製したものをパラジウム触媒及び必要な場合には適 当なホスフィンの存在下、 化合物 ( 1 7 ) と反応させ化合物 ( I ) を得た後、 脱 保護することによって化合物 （I ) ' を得る方法である。 (反応式）
Figure imgf000019_0001
(上記反応式中、 A環、 B環、 X、 ！^〜尺11は前掲と同じものを意味し、 Yは脱 離基を意味する。 脱離基としてはハロゲン、 アセトキシ、 トリフルォロアセトキ シ、 トリフルォロメタンスルホキシ等が挙げられる。 Zは水素原子、 Me S―、 Ra 3Sn—、 (RaO) 2 B—を意味する。 R aは低級アルキルを意味する。 ) 化合物 (16) と化合物 (17) との反応で用いる金属の具体例としては、 銅 、 亜鉛、 鉄 マグネシウム等が挙げられ、 パラジウム触媒の具体例としては、 テ トラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0)、 酢酸パラジウム（11)、 二塩化 ビストリフエニルホスフィンパラジウム（11)、 1、リスジベンジリデンァセトンジ パラジウム（0)等が挙げられる。 ホスフィンの具体例としては、 トリフエニルホ スフイン、 トリフリルホスフィン、 ジフエニルホスフイノフエ口セン、 ジフエ二 ルホスフィノエタン、 ジシクロへキシルフォスフィノビフエニル、 トリ tert -ブ チルホスフィン等が挙げられる。 溶媒の具体例としては、 ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン、 ジグライム等のエーテル類が挙げられ、 反応基質の種類、 反 応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等に より異なるが、 通常、 約 20°C〜約 180 、 好ましくは約 40°C〜約 100°Cである。 脱保護は製造法 1で示した脱保護と同様にして行われる。
(製造法 6)
製造法 6は、 二トリル体 （18) に対して環化反応を行い、 アルキル化した化 合物 （I ) を得た後、 脱保護することによって化合物 （I ) ' を得る方法である
(反応式）
Figure imgf000020_0001
(上記反応式中、 A環、 B環、 X、 R' R 11は前掲と同じものを意味し、 Yは脱 離基を意味する。 脱離基としてはハロゲン、 ァセトキシ、 トリフルォロアセトキ シ、 トリフルォロメタンスルホキシ等が挙げられる。 )
環化反応は適当なアジド誘導体及びアミンの塩酸塩の存在下適当な溶媒中で行 われる。 アジド誘導体の具体例としてはアジ化ナトリウム、 アジ化トリメチルシ リル等が挙げられ、 アミンの具体例としては卜リェチルァミン、 トリイソプロピ ルァミン、 ジィソプルピルェチルァミン等が挙げられる。 溶媒の具体例としては ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 N-メチルピロリ ドン、 1 , 3 -ジメ チル- 2 -イミドゾリジノン、 これらの混合溶媒が挙げられ、 反応基質の種類、 反 応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等に より異なるが、 通常、 約- 100°C〜約 180° (、 好ましくは約 20°C〜約 80°Cである。 アルキル化はハライド体 （1.3 ) と適当なァミン存在下適当な溶媒中で行われ る。 ァミンの具体例としては卜リエチルァミン、 ジイソプルピルェチルァミン、 ピリジン等が挙げられ、 溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、 ジォキサン 等のエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 これらの混合溶媒が 挙げられ、 反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原 料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常、 約- 100°C〜約 180 、 好ま しくは約 20°C〜約 80°Cである。
脱保護は適当な塩基の存在下適当な溶媒中で行われる。 塩基の具体例としては 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウ ムメトキシド、 ナトリウムエトキシド等が挙げられ、 溶媒の具体例としてはメタ ノール、 ·エタノール等のアルコール類；水； これらの混合溶媒が挙げられ、 反応 基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。 反応温度は、 原料化合物の種類 、 反応条件等により異なるが、 通常、 約- 100°C〜約 180°C、 好ましくは約 20°C〜 約 80°Cである。 実施例
以下、 本発明化合物を実施例によってさらに具体的に説明する。 なお、 本発明 化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれているため、 これらの製造方法を 参考例として記載する。
(参考例 1 )
5-ブロモ -2, 4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（1. 09 g)のアセトン（20 mL)溶液 に炭酸カリウム（2. 08 g)を加え室温にて 30分間撹拌した。 反応混合物にクロロメ チルメチルエーテル（1. 01 g)を加え室温にて一晩撹拌した。 反応混合物に水及び トルエンを加え、 トルエン層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過の後減圧下溶媒を留去し、 得ら れた固体をジィソプロピルエーテルにて洗浄し、 乾燥して 5-ブロモ -2, 4-ビス（メ トキシメ卜キシ）ベンズアルデヒド（0. 91 g)を得た。
(参考例 2)
4 -ブロモ -2-メチルビフエニル（5. 0 g)の四塩化炭素（150 mL)溶液に N-ブロモコ ハク酸イミド（7. 35 g)と過酸化ベンゾィル（196 mg)を加え加熱環流条件下ー晚撹 拌した。 室温まで冷却後、 反応混合物を水に空け、 クロ口ホルムで抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 減圧下溶媒 を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（n-へキサン- 酢酸ェチル）で精製して 4-ブロモ -2- (ジブロモメチル）ビフエ二ル（7· 9 g)を得た 。 この酢酸（240 mL)溶液に酢酸ナトリウム（9. 6 g)を加え、 加熱環流条件下 2日間 撹拌した。 室温まで冷却後、 4 M塩酸水溶液 (50 mL)を加え加熱環流条件下 2時間 撹拌した。 室温まで冷却後、 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチルを加え、 1 M塩酸 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 減 圧下溶媒を留去し、 乾燥して 4 -プロモビフエニル- 2 -カルボアルデヒド（5. 05 g) を得た。
(参考例 3)
(3-ブロモ -5-フルオロフェニル）メタノール（5. 0 g)のジメチルホルムアミド（5 0 mL)溶液にイミダゾ一ル（3. 3 g)、 tert-ブチル -ジフエニルクロロシラン（10. 0 g)を加え、 室温にて 1晚撹拌した。 反応液を水に空け、 酢酸ェチルにて抽出した 。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過し、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へ キサン-酢酸ェチル)にて精製して [ (3 -ブ口モ -5-フルォロベンジル)ォキシ] (t er t -ブチル）ジフエニルシラン（9. 5 g)を得た。
参考例 4、 5、 6は参考例 3と同様に得た。
(参考例 7)
(1S) -1 , 5 -アンヒドロ- 2， 3， 4， 6_テ卜ラ -0 -ベンジル-卜 [3- ( [ [ter t-ブチル（ジフ ェニル)シリル]ォキシ]メチル）フエニル] - D-グルシトール（5. 93 g)のテトラヒド 口フラン（45 mL)溶液に 10% パラジウム/炭素（500 mg)を加え、 水素雰囲気下、 室 温で 20時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過後、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残渣（3. 47 g)をピリジン（40 mL)に溶解し、 無水酢酸（2. 68 mL)、 4 -ジメチル ァミノピリジン（触媒量）を加えて室温で 16時間攪拌した。 反応溶液にメタノール (50 mL)を滴下した後、 減圧下溶媒を留去し、 さらにトルエンで共沸した。 得ら れた残渣を酢酸ェチル -トルエン（3 : 2)に溶解し、 水洗、 次いで硫酸マグネシウム で乾燥した後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 (4. 48 g)をテトラヒドロフラ ン（100 mL)に溶解し、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドの 1 Mテトラヒドロ フラン溶液 (8. 12 mL)を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 (1S) - 2, 3, 4， 6 -テトラ- 0 -ァセチル - 1 , 5-アンヒドロ-ト [3- (ヒドロキシメチル）フエ二ル] - D-グルシトール（1. 30 g) を得た。
(参考例 8)
(1S) - 2， 3, 4, 6 -テトラ- 0-ァセチル- 1 , 5 -アンヒドロ-ト [3- (ヒドロキシメチル） フエニル] -D-グルシトール（1. 29 g)のジクロロメタン（40 mL)溶液に氷冷下、 ト リフエニルホスフィン（926 m)、 四臭化炭素（1. 17 g)を加え、 室温で 20分攪拌し た。 反応溶液に飽和重曹水（60 mL)を加えて有機層を分液後、 硫酸マグネシウム で乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 (1S) - 2, 3, 4， 6-テトラ- 0_ァセチル- 1, 5 -アンヒドロ- 1- [3- (プロ モメチル）フエニル] - D -グルシ 1 ル (1. 04 g)を得た。
(参考例 9)
1- (ベンジルォキシ） -2-ブロモ -4-メチルベンゼン（20 g)のテトラヒドロフラン (250 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 -78°Cにて n-ブチルリチウムの 1. 56 M n-へキ サン溶液（50 mL)を滴下し、 同温にて 1時間撹拌した。 反応混合物に-78 にて2, 3 , 4， 6-テトラ- 0-ベンジル- D- (+) -ダルコノ- 1 , 5 -ラクトン（35. 0 g)のテトラヒドロ フラン（200 mL)溶液を滴下し同温にて 1. 5時間撹拌した。 1 M塩酸水溶液（10 mL) を加え、 室温まで昇温させた後、 無水硫酸マグネシウム（50 g)を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 濾過の後、 濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル）で精製し、 2, 3, 4, 6-テ卜ラ -0-ベンジル -1-C- [2- (ベンジルォキシ） -5-メチルフエニル] - D -ダル Πビラノース (37 g)を得 た。 このジクロロメタン-ァセトニトリル（1 : 3) (400 mL)溶液にアルゴン雰囲気下 、 氷冷下でトリイソプロピルシラン（31 mL)、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル 錯体（12. 6 mL)を加え、 同温にて 1時間撹拌した。 反応液を飽和重曹水に空け、 ク ロロホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過の後、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n -へ キサン-酢酸ェチル）で精製し、 （1 S) -1， 5-アンヒドロ- 2, 3, 4, 6 -テトラ- 0-ベンジ ル-卜 [2- (ベンジルォキシ） -5-メチルフエ二ル] - D-グルシトール（16. 9 g)を得た
(参考例 10)
[ (3-ブロモ -5-フルォロベンジル）ォキシ] (ter t-ブチル）ジフエニルシラン（10 g)のテトラヒドロフラン（100 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 - 78°Cにて n-ブチル リチウムの 1. 56 M n-へキサン溶液（14. 5 mL)を滴下し、 同温にて 0. 5時間撹拌し た。 反応混合物に - 78°Cにて 2， 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル- D- (+) -ダルコノ- 1， 5 -ラ クトン（12. 2 g)のテトラヒドロフラン（100 mL)溶液を滴下し同温にて 2時間撹拌 した。 1 M塩酸水溶液（10 mL)を加え、 室温まで昇温させた後、 無水硫酸マグネ シゥム（50 g)を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 濾過の後、 濾液を濃縮し得られ た残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル）で精製 し、 2， 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル- 1- C- [3 -（{ [ter t-ブチル（ジフエニル）シリル]ォ キシ }メチル）-5-フルオロフェニル] -D -ダルコピラノース（6 g)を得た。 このジク ロロメタン-ァセトニトリル（1 ： 1) (120 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 氷零下で トリエチルシラン（1. 3 mL)、 三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル錯体（0. 9 mL)をカロ え、 同温にて 1時間撹拌した。 反応液を飽和重曹水に空け、 クロ口ホルムで抽出 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過の後、 減圧下溶媒を留去した 。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（11-へキサン-酢酸ェチル )で精製し、 (1 S)— 1，5—アンヒドロ- 2, 3， 4， 6-テトラ- 0-ベンジル 卜 [3- ({ [t er t -ブ チル（ジフエニル）シリル]ォキシ }メチル) -5-フルォ口フェニル] -D-グルシトール (4. 2 g)を得た。 このテトラヒドロフラン（90 mL)溶液にテトラプチルアンモニゥ ムフルオリ ドの 1 M テトラヒドロフラン溶液（9. 5 mL)を加え、 室温にて 1時間撹 拌した。 反応液をそのまま濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン -酢酸ェチル）で精製し、 （IS) - 1 , 5 -アンヒド口- 2, 3， 4, 6-テトラ- 0 -べ ンジル -卜 [3-フルォロ- 5- (ヒドロキシメチル）フエ二ル] - D-グルシトール（0. 5 g) を得た。 ' 参考例 1 1、 12、 13は参考例 10と同様に得た。
(参考例 14)
O S)— 1 , 5 -アンヒドロー 2， 3, 4， 6-テトラ- 0-ベンジル- 1- [2- (ベンジルォキシ） - 5 - メチルフエニル] -D-グルシ) ^一ル（16. 8 g)の酢酸ェチル（150 mL)溶液にメタノー ル（75 mL)を加え、 水酸化パラジウム（168 mg)を加えて水素雰囲気下一晩撹拌し た。 セライト濾過の後、 濾液を濃縮し、 得られた固体を酢酸ェチルから再結晶し た。 得られた白色の結晶（6. 6 g)のピリジン（30 mL)溶液に無水酢酸（15 mL)を加 え、 室温にて一晩撹拌した。 反応液にメタノールを加え、 減圧下溶媒を留去し、 トルエンで共沸した。 得られた固体をエタノールから再結晶し、 （I S) - 1 - [2- (ァ セトキシ） -5-メチルフエニル] - 2, 3, 4, 6 -テトラ- 0-ァセチル -1， 5-アンヒドロ- D- グルシトール（9. 1 g)を得た。
(参考例 15)
(1 S) -1 - [2 -（ァセトキシ）- 5-メチルフエニル] - 2， 3, 4, 6-テトラ- 0-ァセチル- 1， 5 -アンヒドロ- D-グルシトール（9. 0 g)の四塩化炭素（180 mL)溶液に N-ブロモコハ ク酸イミド、 （α， ' -ァゾイソプチ口）二トリルを加え、 加熱環流条件下 2時間 撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 水に空け、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 ろ過し、 減 圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（n- へキサン-酢酸ェチル)で精製し、 (1 S) -1- [2- (ァセトキシ） -5- (プロモメチル）フ ェニル] - 2， 3， 4， 6-テトラ- 0-ァセチル -1 , 5-アンヒドロ- D-グルシトール（7. 8 g)を 得た。
参考例 16は参考例 9と同様に得た。
(参考例 17)
3 -（2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル - 13 - D -ダルコピラノシル） - 4-フルォ口べンゾニ トリル（1. 20 g)をモルホリン（10 mL)に溶解し、 110°Cにて 24時間撹拌した。 室温 まで冷却した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （n-へキサン-酢酸ェチル） にて精製し 3- (2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル- - D -ダルコピラノシル） - 4-モルホリノベンゾニトリル（0. 93 g)を得た。
(参考例 18)
アルゴン気流下、 - 78°Cに冷却 た 3_ (2, 3, 4， 6-テトラ -0-ベンジル- /3 - D-ダル コピラノシル） - 4 -モルホリノべンゾニトリル（700 mg)のトルエン（10 mL)溶液に 水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 01 Mトルエン溶液（2. 1 mL)を滴下し 1. 5時 間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾 過後、 減圧下溶媒を減圧した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （n_ へキサン-酢酸ェチル） にて精製し 3- (2， 3, 4， 6-テトラ- 0-ベンジル- /3 - D -ダルコ ピラノシル) - 4-モルホリノべンズアルデヒド（517 mg)を得た。
(参考例 19)
(IS) - 1， 5-アンヒドロ- 2， 3, 4, 6 -テトラ- 0-ベンジル- 1 - [3-フルォロ- 5- (ヒドロ キシメチル）フエ二ル] - D-グルシ 1 ^一ル（0. 5 g)のクロ口ホルム（10 niL)溶液に二 酸化マンガン（740 mg)を加え、 室温にて 24時間撹拌した。 反応液をセライトろ過 し、 クロ口ホルムで洗浄後、 ろ液を濃縮した。 得られた残渣を乾燥して 3- (2, 3, 4 ，6-テトラ -0-ベンジル- |3 -D -ダルコピラノシル) -5-フルォロベンズアルデヒド (0 . 4 g)を得た。
参考例 20〜 22は参考例 19と同様に得た。
(参考例 23)
卜ブロモ -3- (ジメトキシメチル）ベンゼン（1. 7 g)のテトラヒドロフラン（20 mL )溶液に- 78°Cにて n-ブチルリチウムの 1. 6 M n-へキサン溶液（4. 6 mL)を滴下し、 30分間撹拌した。 次いで 2， 3， 4， 6 -テトラ -0-ベンジル- D - (+) -ダルコノ- 1， 5 -ラク トン（4. 0 g)のテトラヒドロフラン（20 mL)溶液を滴下し 1時間撹拌した。 反応液 に飽和-塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後減圧下溶媒を留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (n -へキサン-酢酸ェチル) で精製して 2， 3， 4 , 6-テトラ - 0 -べンジル- 1 - C- [3- (ジメトキシメチル）フエニル] -D-ダルコピラノー ス（1. 83 g)を得た。 このアセトン-水（2 : 1) (30 mL)溶液にスルファミン酸（0. 51 g )と亜塩素酸ナトリウム（0. 6 g)を加え、 室温にて 8時間撹拌した。 反応液に 10%塩 酸水溶液を加え、 pH=2とした後にクロロホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後減圧下溶媒を留去し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n -へキサン-酢酸ェチル) で精 製し、 3- (2, 3， 4, 6 -テトラ- 0-ベンジル- D -ダルコピラノース- 1-0 -ィル-安息香酸 (1. 3 g)を得た。 このジクロロメ.タン（15 mL)溶液にトリェチルシラン（0. 63 mL) とトリフルォロ酢酸（0. 15 mL)を加え、 室温にて 16時間撹拌した。 反応液に 10%水 酸化ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後減圧下溶媒を留去し、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン-酢酸ェチル） で精製 し、 3- (2，3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル - j3 -D-ダルコピラノシル）安息香酸（0. 85 g) を得た。 このジクロロメタン（10 mL)溶液に Ν, Ο-ジメチルヒドロキシルァミン塩 酸塩（O. g)、 トリェチルァミン（0. 2 mL)、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロ ピル）カルポジイミド（0. 28 g)を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液を氷水に 空け、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 濾過後減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル）で精製し、 3- (2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ベ ンジル- β -D -ダルコピラノシル） -Ν-メチル -Ν-メトキシベンズアミド（0. 42 g)を 得た。
参考例 24は実施例 47と同様に得た。
(参考例 25)
ジイソプロピルアミン（2. 34 g)をテトラヒドロフラン（60 mL)に溶解し、 -78°C にて n-ブチルリチウムの 1. 58 M n-へキサン溶液（13. 3 mL)を滴下し、 0°Cにて 30 分間撹拌した。 続いて、 -78°Cにて 2， 6-ジクロロピラジン（2. 98 g)を加え、 - 78°C にて 10分間撹拌した。 続いて、 2， 3, 4， 6 -テトラ -0 -ペンジル- D -（+) -ダルコノ -1 , 5 -ラクトン（10. 8 g)のテトラヒドロフラン（100 mL)溶液を加え、 - 78°Cにて 3時間 撹拌した。 反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水にて洗浄した後、 水層をジェチ ルェ一テルにて抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチ ル）で精製し、 2, 3, 4, 6 -テトラ- 0-ベンジル-卜 C- (3， 5 -ジク口口ピラジン- 2-ィル） - D-ダルコビラノース（9. 07g)を得た。 得られた 2, 3， 4， 6 -テトラ -0-ベンジル -1-C - (3, 5-ジクロロピラジン- 2-ィル） -D-ダルコビラノース（7. 93 g)をジクロロメタン (90 mL)に溶解し、 卜リエチルシラン（36. 8 mL)及びトリフルォロ酢酸（17. 7 mL) を加え、 室温にて 19日間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水にて洗浄した後、 水 層をクロ口ホルムにて抽出した。. 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢 酸ェチル）で精製し、 (1S) - 1, 5 -アンヒドロ- 2, 3, 4, 6 -テトラ- 0-ベンジル -1 -（3， 5 - ジクロロビラジン- 2-ィル） -D-グルシ ] ^一 1/ (2. 15 g)を得た。
(参考例 26) 0 mL)溶液に 0°Cにて 1 , 3-ジブロモベンゼン（25 g)と金属マグネシウムから調製し たグリニャール試薬のエーテル溶液（50 mL)を加え、 1時間撹拌した。 反応液を氷 水にあけて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濾過後減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （n-へキサン-酢酸ェチル） で精製して（3-ブロモフエニル）（5-ェチ ル- 2-チェニル）メタノール（5· 57 g)を得た。 このァセトニトリル（20 mL)溶液に 、 -40°Cにて三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル錯体（1. 57 mL)とトリエチルシラン (3. 83 mL)を加え 2時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸力リゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 濾過後減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n -へキサン-酢酸ェチル) で精製し、 2 -（3-ブロモベンジル) -5-メチルチオフエ ン（3. 77g)を得た。
参考例 27、 28は参考例 26と同様に得た。
(参考例 29)
3 -メチル -1-ベンゾチォフェン（5. 0 g)のテトラヒドロフラン（50 mL)溶液にァ ルゴン気流下、 - 78°Cで n-ブチルリチウムの 1. 56 Mへキサン溶液（23· 7 mL)を滴下 し、 同温で 30分攪拌した後、 3-ブロモベンズアルデヒド（6. 05 g)のテトラヒドロ フラン（6 mL)溶液を滴下し、 同温で 30分攪拌した。 反応溶液に水を加えた後、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液で洗浄した後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムク口マトグラフィ一 (n -へキサン-酢酸ェチル) にて精製し、 （3 -プロ モフエニル） (3 -メチル -1-ベンゾチェン- 2-ィル）メタノ一ル (10. 0 g)を無色油状 物として得た。 このジクロロメタン（100 mL)溶液に、 -30°Cにて三フッ化ホウ素 ジェチルエーテル錯体（4. 42 mL) .とトリエチルシラン（9. 58 mL)を加え 30分撹拌し た。 反応液を- 10°C度に昇温し 10分攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 濾過後減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （n-へキサン-酢酸エヂル） で精製し、 2- (3-ブロモベンジル) -3 -メ チル -1-ベンゾチォフェン（6. 68 g)を得た。
参考例 30〜36は参考例 29と同様に得た。
(参考例 37)
ベンゾ [b]チォフェン（1. 12 g)をテトラヒドロフラン（50 mL)に溶解した。 この 溶液を _78°Cに冷却し、 n-ブチルリチウムの 1. 58 M n-へキサン溶液（10· 5 mL)を 滴下した。 - 78°Cにて 15分間攪拌した後、 反応液へテトラヒドロフラン（50 mL)に 溶解した 5-クロ口 -2-ブロモベンズアルデヒド（3. 15 g)を滴下し室温にて 2時間攪 拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 溶媒を減圧留去した 。 得られた残渣へ酢酸ェチル、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲル力ラム クロマトグラフィー (11 -へキサン-酢酸ェチル) で精製し 1_ベンゾチェン- 2-ィル (5-ブロモ -2 -クロ口フエニル）メタノール（4. 75 g)を得た。 このジメチルホルム アミド（100 mL)溶液にイミダゾ一ル（1. 08 g)、 ter t-ブチルジメチルクロロシラ ン（2. 99 g)を加え 70°Cにて 3時間攪拌した。 反応混合物へ水を加え、 ジェチルェ 一テルにて抽出した。 有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した 。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (n-へキサン-酢酸ェチ ル） で精製し、 [卜べンゾチェン- 2-ィル（5-プロモ- 2-クロ口フエニル）メトキシ] (ter t-ブチル）ジメチルシラン（3. 34 g)を得た。
参考例 38、 39、 40は参考例 37と同様に得た。
(参考例 41)
2-ブロモチォフェン（3. 2 mL)のジクロロメタン（50 mL)溶液に 0°Cにて塩化アル ミニゥム（8. 9 g)、 4 -ェチルベンゾイルクロリド（5. 96 g)を加え、 室温にて 4時間 撹拌した。 反応液に 10%塩酸水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水と飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後減圧下溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン-酢酸ェ チル） で精製し、 （5-ブロモ -2-チェニル）（4-ェチルフエニル）メタノン（8. 97 g) を得た。 このァセトニトリル（20 mL) 液に、 -40 にて三フッ化ホウ素ジェチル エーテル錯体（1. 57 mL)とトリエチルシラン（3. 83 mL)を加え 2時間撹拌した。 反 応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後減圧下溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン-酢酸ェチル） で精製し 、 2 -プロモ- (4-ェチルベンジル）チォフェン（6. 78g)を得た。
(参考例 42)
ピロ一ル（0. 2 g)にェチルマグネシムブ口ミドの 1 Mテトラヒドロフラン溶液（ 2. 98 raL)を滴下し、 30分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣のベン ゼン（5. 0 mL)溶液に 4-ェチルベンジルブロミド（663 mg)を加え、 60°Cにて 5時間 撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し飽 和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 濾過後減圧下溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン-酢酸ェチル） で精製し、 2 -（ 4 -ェチルベンジル) -1H-ピ口一ル（0. 12 g)を得た。
(参考例 43)
6， 7-ジメチル-ベンゾフラン（4. 1 g)のテトラヒドロフラン（100 niL)溶液に、 ァ ルゴン雰囲気下、 -78°Cにて n-ブチルリチウムの 1 . 5 M n -へキサン溶液（21 mL)を 加えて 3 0分間撹拌した。 次いでクロ口トリ n -プチルスズ（8. 4 mL)を加えてさら に 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加えて、 酢酸ェチルで 抽出し 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後 濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン）で精製 し、 トリ -n-ブチル（6, 7-ジメチル-ベンゾフラン- 2-ィル）スズ（1 0. 8 g)を得た。 参考例 44〜49は参考例 43と同様に得た。
(参考例 50)
6-メチル -インダン-卜オン（5. 0 g)のメタノール（50 mL)溶液に、 0°Cにて水素 化ホウ素ナトリウム（1. 3 g)を加えて、 室温にして 1時間撹拌した。 反応液を氷 水にあけて、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 6-メチルインダン- 1-オール（5. 5 g)を 得た。 このトルエン（50 mL)溶液に、 P-トルエンスルホン酸 1水和物（0. 2 g)を加 えて、 20分間加熱還流した。 反応液を室温に戻して、 水、 5%炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液 を濃縮し、 5-メチル -1H -インデン（5. 5 g)を得た。 参考例 51は参考例 50と同様に得た。
(参考例 52)
5 -メチル -1H-インデン（4. 4 g)のジメチルスルホキシド（50 mL)溶液に、 水（0. 6 mL)と N -プロモコハク酸イミド（6. 1 g)を加えて、 室温にして 40分間撹拌した。 反 応液を氷水にあけて、 エーテルで抽出し、 有機層を水、 5%炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後濾液を 濃縮し、 結晶をへキサンで洗浄、 濾取して、 2-ブロモ -6-メチルインダン- 1-ォー ル（4. 4 g)を得た。 このトルエン（50 mL)溶液に、 p-トルエンスルホン酸 1水和物（ 0. 1 g)を加えて、 20分間加熱還流した。 反応液を室温に戻して、 水、 5%炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 濾過後濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (n-へキサン- 酢酸ェチル）で精製し、 2-ブロモ -5-メチル -1H-インデン（1. 7 g)を得た。
参考例 53は参考例 52と同様に得た。
(参考例 54)
3 -（2， 3, 4, 6 -テトラ- 0-ベンジル - /3 -D-ダルコピラノシル） - N -メチル- N-メトキ シベンズアミド (6. 99 g)のテトラヒドロフラン（20 mL)溶液に 0°Cにて 2 -ブロモ- 1
H-ィンデン（3. 0 g)と金属マグネシゥムから調製したグリ二ャ一ル試薬のテトラ ヒドロフラン溶液（20 mL)を加え、 2時間撹拌した。 反応液を氷水にあけて、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へ キサン-酢酸ェチル) で精製して（1H -ィンデン -2-ィル) [3- (2， 3， 4, 6-テトラ- 0-ベ ンジル- β -D-ダルコピラノシル）フエニル]メタノン（0. 84 g)を得た。
(参考例 55)
メチル 4- (1 -べンゾチェン- 2 -ィルメチル） -2- (2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル- β - D -ダルコピラノシル）ベンゾェ一ト（1. 31 g)のジクロロメタン（150 mL)溶液にぺ ンタメチルベンゼン（3. 62 g)を溶解し、 -78°Cにてボロントリクロリ ドの 1 M n- '溶液（6. 83 mL)を滴下して同温で 2時間攪拌した。 反応混合物に- 78°Cに ール (40 mL)を滴下して室温まで昇温後、 減圧下溶媒を留去して得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し、 （2R, 3S, 4S, 4aR, 1 ObS ) - 7- (1 -ベンゾチェン- 2-ィルメチル） -3, 4-ジヒドロキシ- 2- (ヒドロキシメチル) - 3, 4， 4a, 10b-テトラヒドロピラノ [3, 2-c]イソクメン -6 (2H) -オン（420 mg)を得た
(実施例 1)
ベンゾ [b]チォフェン（504 nig)のテトラヒドロフラン（10 mL)溶液にアルゴン気 流下、 -78°Cで n-ブチルリチウムの 1. 58 Mへキサン溶液（2. 4 mL)を滴下し、 同温 で 2時間攪拌した後、 3- (2, 3, 4， 6-テトラ -0-ベンジル _ j6 -D-グルダルコピラノシ ル）ベンズアルデヒド（1. 57 g)のテトラヒドロフラン（45 mL)溶液を滴下し、 同温 で 5時間攪拌した。 反応溶液に水（60 mL)を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n -へキサン-酢酸ェチル) にて精製し 、 得られた残渣（1. 6 g)のジクロロメタン（25 mL)溶液に氷冷下、 トリエチルシラ ン（0. 67 mL) , 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（447 nig)のジクロロメ夕ン ( 15 mL)溶液を滴下し、 同温で 2時間攪拌した。 反応溶液に飽和重曹水を加えて有 機層を分液した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n -へキサン-酢酸ェチル ) にて精製し、 (1S) - 1 , 5 -アンヒドロ- 25 3， 4, 6 -テトラ- 0-ベンジル-卜 [3 - [ (卜べ ンゾチェン- 2-ィル）メチル]フエニル] -D-グルシ ) ル（1. 56 g)を得た。
実施例 2〜 16は実施例 1と同様に得た。
(実施例 17)
3- (4-メトキシベンジル）チォフェン（0. 38 g)のテ卜ラヒドロフラン（10 II止）溶 液に- 78°Cにて n-ブチルリチウムの 1. 58 Mへキサン溶液（1. 18 mL)を滴下し、 1時 間撹拌した。 次いで 2， 3， 4, 6 -テトラ -0-ベンジル- D- (+) -ダルコノ- 1， 5-ラクトン ( 1. 0 g)のテトラヒドロフラン（10 mL)溶液を滴下し 1時間撹拌した。 反応液に 1. 0 M塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾過後減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 (n -へキサン-ク口口ホルム-ァセトン）で精製した。 得られた残渣 (0. 9 4 g)のクロ口ホルム（1. 0 mL)とァセトニトリル（5. 0 mL)の溶液に氷冷下トリイソ プロビルシラン（0. 78 mL)と三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（0. 32 mL)をカロ え、 30分間撹拌した。 反応液にトリェチルァミン（1. 0 mL)を加え、 減圧下溶媒を 留去した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢 酸ェチル）で精製し、 1 , 4 : 5, 9-ジアンヒドロ- 6, 7， 8， 10-テトラ- 0-ベンジル -2, 3- ジデォキシ- 2- (4-メトキシベンジル) -1 -チォ- D-グリセ口 - D-グ口 -デ力- 1 , 3 -ジェ 二トール（0. 72 g)を得た。
実施例 18 〜 24は実施例 17と同様に得た。
(実施例 25) '
2- [3-ブロモ -4- (メトキシメトキシ）ベンジル ] _1-ベンゾチォフェン（17. 4g)を テトラヒドロフラン（200mL)に溶解し、 _78°Cにて n-ブチルリチウムの 1. 58 M n- へキサン溶液 （30. 4mL) を滴下し、 - 78°Cにて 1時間撹拌した。 続いて、 2, 3, 4, 6- テトラ- 0-ベンジル -D- (+) -ダルコノ- 1， 5 -ラクトン（21. 6g)のテトラヒドロフラン (150 mL)溶液を加え、 - 78°Cにて 3時間撹拌した。 反応混合物を飽和塩化アンモニ ゥム水にて洗浄した後、 水層を酢酸ェチルにて抽出した。 合わせた有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 得られた固体を再結晶（へキサン一酢 酸ェチル）し、 1 - C- [5 - (卜べンゾチェン- 2-ィルメチル） -2- (メトキシメトキシ）フ ェニル ] -2, 3, 4， 6 -テトラ- 0-ベンジル -D-ダルコビラノース (25. 3g)を得た。 これ をジクロロメタン（500 mL)に溶解し、 - 40°Cにて、 卜リエチルシラン（14· 7 mL)及 び三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（4. 1 mL)を加え、 - 20°Cにて 4時間撹拌し た。 反応混合物を飽和重曹水にて洗浄した後、 水層をクロ口ホルムにて抽出した 。 合わせた有機層を硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (II -へキサン-酢酸ェチル)で精製し、 (1S )— 1 , 5 -アンヒドロ-卜 [5- (卜べンゾチェン- 2-ィルメチル) -2- (メ卜キシメ卜キシ) フエ二ル] - 2, 3, 4, 6 -テトラ- 0-ベンジル -D-グルシトール（21. 8g)を得た。
実施例 26〜 29は実施例 25と同様に得た。
(実施例 30) · ·
(1 S) -1 , 5 -アンヒドロ-卜 [5- G -ベンゾチェン- 2-ィルメチル） -2- (メトキシメト キシ）フエ二ル] - 2， 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル -D-グルシトール（21. 7 g)を酢酸ェ チル（135mL)に溶解し、 4M塩酸一酢酸ェチル溶液（135 mL)を加え、 室温にて 14時 間撹拌した。 反応混合物を濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ii-へキサン-酢酸ェチル）で精製し、 （I S) - 1, 5-アンヒドロ-卜 [5- (卜べ ンゾチェン- 2-ィルメチル) -2 -ヒドロキシフエニル] - 2， 3, 4， 6-テトラ- 0-ベンジル -D -グルシトール（18. 6g)を得た。
実施例 31、 32は実施例 30と同様に得た。
(実施例 33)
(1 S) -1 , 5-アンヒドロ- 1 - [5- (卜ベンゾチェン- 2-ィルメチル) -2-ヒドロキシフ ェニル] - 2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル -D-グルシトール（763 mg)をジメチルホルム アミド（10 mL)に溶解し、 炭酸カリウム（207 mg)及びヨウ化メチル（0. 095 mL)を 加え、 室温にて 16時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルにて希釈し、 水、 飽和 食塩水にて洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル)で 精製し、 （1S) -1，5-アンヒドロ-卜 [5- (卜ベンゾチェン- 2-ィルメチル) -2-メトキ シフエ二ル] - 2, 3, 4, 6_テトラ- 0-ベンジル- D-グルシトール（736mg)を得た。
実施例 34〜40は実施例 33と同様に得た。
(実施例 41)
t er卜ブチル [2- (4- (1-ベンゾチェン _2 -ィルメチル） -2- (2， 3， 4, 6-テトラ- 0-ベ ンジル D_ダルコピラノシリレ）フエノキシ）ェチル]力一バメ一ト（910 nig)をテ 卜ラヒドロフラン（20mL)に溶解し、 水素化アルミニウムリチウム（76 mg)を加え 、 加熱還流下、 7時間撹拌した。 反応混合物に水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 生じた沈殿物をセライト濾過にて濾別した。 濾液を濃縮し、 得られた残渣をクロ 口ホルムにて希釈し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メ夕ノール)で精製し 、 (1S) - 1 , 5-アンヒドロ- 1- {5- (卜べンゾチェン- 2-ィルメチル) -2- [2- (メチルァ ミノ）エトキシ]フエ二ル}— 2， 3, 4， 6-テトラ- 0-ベンジル- D-グルシ 1 ^一ル（612 mg) を得た。
(実施例 42)
ter t-ブチル [2- (4- (卜べンゾチェン- 2-ィルメチル） -2- (2, 3， 4, 6-テトラ -0 -べ ンジル- β - D -ダルコピラノシル）フエノキシ)ェチル]力一バメート (906 mg)をァ セトニトリル（10 mL)に溶解し、 メタノール（0. 08 mL)、 ヨウ化ナトリウム（300 m g)及び塩化ァセチル（0.28 mL)を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 続いて、 ジブ口ピルェチルァミン（0.70 mL)を加え、 室温にて 1.5時間撹拌した。 さらに、 塩 化ァセチル（0.14 mL)及びジイソプロピルェチルァミン（0.35 mL)を加え、 室温に て 14時間撹拌した。 反応混合物を 1 M塩酸水溶液にて希釈し、 ジェチルエーテル にて抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 得られた 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル）で精製し 、 N- [2- (4- (1-ベンゾチェン- 2-ィルメチル） - 1 - (2, 3, 4, 6 -テトラ- 0-ベンジル- β - D -ダルコピラノシル）フエノキシ）ェチル]ァセトアミド (387 nig)を得た。
(実施例 43)
(1S)-1, 5-アンヒドロ- 1- [5-(1-ベンゾチェン- 2-ィルメチル） - 2-ヒドロキシフ ェニル] -D-グルシトール（1.33 g)を無水酢酸—ピリジン（1:2, 30 mL)に溶解し、 室温にて 25時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 得られた固体をエタノールにて 洗浄し、 (1S) - 2， 3, 4， 6-テトラ- 0 -ァセチル- 1， 5-アンヒド口-卜 [2-ァセトキシフ ェニル -5- (卜べンゾチェン- 2-ィルメチル)] -D-グルシトール（1.93 g)を得た。 実施例 44は実施例 43と同様に得た。
(実施例 45)
(IS) - 2， 3,4, 6-テ卜ラ- 0-ァセチル- 1, 5-アンヒドロ-卜 [2-ァセトキシフエ二ル- 5 -（卜ベンゾチェン- 2 -ィルメチル） ] -D-グルシトール（1.93 g)をァセトニ卜リル ( 30 mL)に溶解し、 1, 1,3, 3 -テトラメチルダァニジン（1.6 mL)を加え、 50°Cにて 2. 5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮後、 得られた残渣を飽和塩化アンモニゥム水 にて希釈し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマ卜グラフィ一 (n -へキサ ン-酢酸ェチル）で精製し、 （1S)- 2, 3， 4, 6-テトラ- 0-ァセチル- 1， 5 -アンヒドロ-卜 [5_(1-ベンゾチェン- 2-ィルメチル） - 2-ヒドロキシフエ二ル]- D-グルシトール（1. 85 g)を得た。 .
実施例 46は実施例 45と同様に得た。
(実施例 47)
(1S) - 2, 3, 4, 6 -テトラ- 0-ァセチル- 1， 5 -アンヒド口-卜 [5- (卜ベンゾチェン- 2- ィルメチル） _2 -ヒドロキシフエニル] - D -グルシト—ル (570 mg)をジメチルホルム アミド（10 mL)に溶解し、 炭酸カリウム（0.69 g)、 臭化シクロペンチル（0.54 mL) 及びヨウ化カリウム（83 mg)を加え、 50°Cにて 2日間撹拌した。 反応混合物を酢酸 ェチルにて希釈し、 水にて洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（n-へキサン- 酢酸ェチル）で精製し、 (lS)-2, 3， 4, 6-テトラ- 0-ァセチル -1, 5-アンヒドロ- 1-[5 - (卜ベンゾチェン -2-ィルメチル） -2- (シク口ペンチルォキシ）フェニル] - D-グルシ トール（393 mg)を得た。
実施例 48は実施例 47と同様に得た。
(実施例 49)
(lS)-2, 3, 4, 6 -テトラ- 0-ァセチル- 1, 5-アンヒドロ- 1-[5- (卜べンゾチェン- 2- ィルメチル） -2-ヒドロキシフエニル] -D-グルシ 1 ル（570 mg)をテトラヒドロフ ラン（10 mL)に溶解し、 2-プロパノール（0.38 mL), ジェチルァゾジカルポキシラ —卜（0.63 mL)及びトリフエニルホスフィン（1.05 g)を加え、 室温にて 2日間撹拌 した。 さらに、 2 -プロパノール（0.23 mL)、 ジェチルァゾジカルボキシラート（0. 31 mL)及びトリフエニルホスフィン（0.52 g)を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応混合物を濃縮後、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (n- へキサン-酢酸ェチル）で精製し、. (lS)-2.3.4， 6-テ卜ラ- 0-ァセチル- 1， 5-アンヒ ドロ-卜 [5- (卜ベンゾチェン- 2-ィルメチル） - 1- (ィソプロピルォキシ)フエニル] - D -グルシトール（544 mg)を得た。
(実施例 50)
水素化ナトリウム（60%) (40 mg)をジメチルスルホキシド（3 mL)に懸濁し、 60 °Cにて 30分間撹拌した。 続いて、 （1S)- 2,3,4, 6-テトラ- 0-ァセチル- 1， 5-アンヒ ドロ- 1- [5 - (1 -べンゾチェン- 2-ィルメチル） -2-ヒドロキシフエ二ル] - D-グルシ卜 ール（571 mg)のジメチルスルホキシド溶液（2 mL)を加え、 室温にて 1時間撹拌し た。 続いて、 （S)-(-)- 4-クロロメチル- 2，2-ジメチル- 1, 3-ジォキゾラン（0.21 mL )を加え、 80°Cにて 7時間撹拌した。 反応混合物を水にて希釈し、 塩化メチレンに て抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル）で精製し、 （ 1S) - 2， 3, 4, 6 -テトラ- 0-ァセチル -1, 5 -アンヒドロ- 1_(5- (卜べンゾチェン- 2-ィル メチル) -2- { [ (4R) -2, 2-ジメチル- 1， 3 -ジォキソラン- 4-ィル]メトキシ}フエニル) - D -グルシトール（77 nig)を得た。
(実施例 51 )
アルゴン気流下、 - 20°Cに冷却した（I S) -1 , 5-アンヒドロ-卜 [5- (ベンゾチェン- 2 -ィルメチル） -2-ヒドロキシフェニル] -2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル- D-グルシト ール（1 3. 1 g)の塩化メチレン（1 50 mL)溶液に 2, 6-ルチジン（3. 98 mL)及び無水卜 リフルォロメタンスルホン酸 （3. 45 mL) を加え 3時間攪拌し、 さらに 2， 6-ルチジ ン（2. 00 mL)及び無水トリフルォロメタンスルホン酸 （1. 73 mL) を加え 1時間攪 拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて 3回抽出した 。 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥した。 固体を濾過して除去し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一 (n -へキサン-酢酸ェチル)にて精製し（1 S) - 1，5 -アンヒドロ -卜 [5- (ベンゾチェン- 2-ィルメチル） -2-トリフルォロメタンスルホニルフエニル } -2, 3, 4, 6 -テトラ -0-ベンジル D-グルシトール（1 3. 9 g)を得た。
(実施例 52)
(1 S) - 1 , 5-アンヒドロ - 1 _ [5- (ベンゾチェン- 2-ィルメチル) -2-トリフルォロメ 夕ンスルホニルフエ二ル] - 2, 3, 4， 6-テトラ- 0-ベンジル- D -グルシトール（5. 67 g) をジメチルスルホキシド（30 mL)とメタノール（25 mL)の混媒に溶解し、 酢酸パラ ジゥム（I I) (285 mg) , 1，3-ビス (ジフエニルホスフィノ) プロパン（524 mg)及 び、 トリェチルァミン（1. 94 mL)を加え、 一酸化炭素雰囲気下、 55°Cで 2日間攪拌 した。 室温に冷却後、 酢酸ェチルにて 3回抽出した。 有機層を水で 2回、 飽和塩化 ナトリウム水溶液にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 固体を濾過し て除去し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（n -へキサン-酢酸ェチル)にて精製しメチル 4- (1 -ベンゾチェン- 2-ィルメチル) - 2 - (2, 3, 4, 6-テトラ -0-ベンジル- /3 -D -ダルコピラノシル）ベンゾェ一ト (2. 74 g)を 得た。
(実施例 53)
メチル 4 -（1 -ベンゾチェン- 2-ィルメチル) -2- (2， 3， 4， 6-テトラ - 0 -ベンジル- β -D-ダルコピラノシル）ベンゾェ一ト（5. 26 g)をテトラヒドロフラン（5 mL)に溶解 し、 メタノール（10 mL)、 10 M水酸化ナトリウム水溶液（10 mL)を加え 60°Cにて 21 時間攪拌した。 室温まで冷却し、 液性が弱酸性になるまで 6 M塩酸水溶液を加え 、 クロ口ホルムにて 3回抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄 、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 固体を濾過して除去し、 溶媒を減圧留去 した。 残渣を真空乾燥し、 4- (卜ベンゾチェン- 2-ィルメチル) -2- (2， 3， 4, 6-テト ラ -0-ベンジル- /3 - D -ダルコピラノシル)安息香酸（5. 13 g)を得た。
実施例 54は実施例 53と同様に得た。
(実施例 55)
[4- (卜べンゾチェン- 2-ィルメチル） -2- (2， 3, 4， 6-テトラ- 0-ベンジル - j3 - D -グ ルコピラノシル）フエノキシ]酢酸（770mg)のジクロロメタン（10 mL)溶液に氷冷下 、 ォキザリルクロリド（0. 16ml)、 ジメチルホルムアミド 1滴を加え、 室温で 2時 間攪拌した。 反応溶液を減圧下で乾固して得られた残渣をジクロロメタン（15 mL )に溶解し、 28%アンモニア水（10 mL)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 有機層を分 取した後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下で留去して [4- (卜べンゾチェ ン -2 -ィルメチル） -2- (2， 3, 4, 6-テトラ -0-ベンジル- β -D-グルコピラノシル）フェ ノキシ]ァセタミド（740 mg)を得た。
実施例 56は実施例 55と同様に得た。
(実施例 57)
4- (卜べンゾチェン- 2-ィルメチル） -2- (2， 3， 4, 6-テトラ- 0-ベンジル- /3 - D -ダル コピラノシル）安息香酸（2. 23 g)をトルエン（20 mL)にトリエチルァミン（0. 590 m L)を加え 0°Cに冷却した。 ジフエニルホスホリルアジド（0. 67 mL)を徐々に滴下し 、 室温にて 2. 5時間攪拌した。 トルエンを加え希釈した後、 1 %炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した。 固体を濾過して除去し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をトルエン（20 ml)に 溶解し、 130°Cにて 3時間攪拌した。 さらに 2-プロパノ一ル （30 mL) を加えて 110 °Cにて 16時間攪拌した。 室温まで冷却し、 水を加えクロ口ホルムにて 3回抽出し た。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムにて乾 燥した。 固体を濾過して除去し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （n-へキサン-酢酸ェチル） にて精製し ter t-ブチル 4- (卜べ ンゾチェン- 2-ィルメチル） -2- (2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル- β -D -ダルコピラノ シル）フエ二ルカルバメ一ト (1. 50 g)を得た。
(実施例 58)
tert-ブチル 4- α-ベンゾチェン- 2-ィルメチル） -2- (2，3，4，6-テトラ- 0-ベンジ ル- 3 -D -ダルコピラノシル）フエ二ルカルバメ一ト（1. 11 g)を酢酸ェチル（3 mL) に溶解し、 氷冷下、 4 M塩酸酢酸ェチル溶液 (3 mL)を加え、 室温まで昇温し 3時間 攪拌した。 1 M水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて 3回抽出した。 有機層を 1 M水酸化ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 固体を濾過して除去し、 溶媒を減圧留去した 0 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (nクロ口ホルム-メタノール-ァ ンモニァ水） にて精製し（1 S) -1 , 5-アンヒドロ-卜 [2-アミノ- 5- α-ベンゾチェン - 2-ィルメチル）フエ二ル] - 2， 3， 4， 6-テトラ- 0-ベンジル- D-グルシトール（576 mg) を得た。
(実施例 59)
アルゴン気流下、 無水テトラヒドロフラン（15 mL)に水素化リチウムアルミ二 ゥム（68 mg)を加え、 tert -ブチル 4- (卜べンゾチェン- 2-ィルメチル) -2 -（2, 3， 4, 6 -テ 1、ラ -0-ベンジル- ダルコピラノシル）フエ二ルカルバメート (1. 27 g)の 無水テトラヒドロフラン（15 mL)溶液を徐々に滴下した。 反応混合液を 75°Cで 2時 間攪拌した。 反応終了後、 室温まで冷却し、 水（1. 0 mL)、 15 %水酸化ナトリウム 水溶液（1. 0 mL)、 水（3. 0 mL)を順次加え、 室温で攪拌した。 セライト濾過により 固体を除去し、 溶媒を減圧留去した。 クロ口ホルムを加え、 飽和塩ィヒナトリウム 水溶液にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 固体を濾過して除去し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン -酢酸ェチル） にて精製し（1S) _1，5-アンヒドロ- 1- [5- (卜べンゾチェン- 2-ィルメ チル） -2- (メチルァミノ）フエ二ル] - 2, 3, 4， 6-テトラ- 0-ベンジル- D-グルシトール (737 mg)を無色粘性物として得た。
実施例 60、 61、 62は実施例 59と同様に得た。
(実施例 63)
(IS) -1 , 5-7ンヒドロ-卜 [5- (卜べンゾチェン -2-ィルメチル） - 2 -（ヒドロキシェ トキシ）フエ二ル] - 2, 3, 4， 6-テトラ- 0-ベンジル- D-グルシ 1 ル（1. 35 g)のテト ラヒドロフラン（20mL)溶液にフタルイミド（294 mg)、 トリフエニルホスフィン（5 25 mg)、 ジェチルァゾジカルポキシレート（0. 32 mL)を加え、 室温で 6時間攪拌し た。 反応溶液にシリカゲル（3 g)を加えて減圧下で乾固した後、 そのままカラム クロマトグラフィーにて精製し、 得られた残渣をテトラヒドロフラン（15 mL)、 エタノール（15 mL)に溶解し、 ヒドラジン水和物（0. 54 mL)を滴下して室温で 24時 間攪拌した。 不溶物をろ別後、 濃縮して得られた残渣にクロ口ホルムを加え、 さ らに不溶物をろ別した。 ろ液を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し、 a S) - 1 , 5-アン ヒドロ-卜 [2 -（アミノエトキシ） - 5 -（卜べンゾチェン- 2 -ィルメチル）フエ二ル] - 2， 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル- D-グルシト一ル 960 mgを得た。
(実施例 64)
(IS) -1 , 5-ァンヒド口- 1- [5- (1-ベンゾチェン _2-ィルメチル) -2- (メチルアミノ )フエ二ル] - 2, 3， 4, 6 -テトラ- 0-ベンジル- D-グルシト一ル（179 mg)をジクロロメ タン（3 mL)に溶解し 35%ホルマリン （0. 008 mL) 、 酢酸（0. 02 mL)を加え室温で攪 拌した。 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（74 mg)を加えてさらに 11時間 攪拌した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 過剰の試薬を分 解した後、 クロ口ホルムにて 3回抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 固体を濾過して除去し、 溶媒を減圧 留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-へキサン-酢酸ェチル） に て精製し、 （1 S) -1 , 5 -アンヒド口-卜 [5- (ベンゾチェン- 2-ィルメチル） -2- (ジメチ ルァミノ）フエ二ル] - 2, 3， 4， 6-テトラ -0-ベンジル -D-グルシトール（124 mg)を得 た。
(実施例 65)
アルゴン気流下、 -78°Cに冷却した [1-ベンゾチェン- 2-ィル（5-ブロモ -2-フル オロフェニル）メトキシ] (ter t-ブチル）ジメチルシラン （1. 50 g)の無水テトラヒ ドロフラン溶液 （15 ml) に n-ブチルリチウムの 1. 58 M n-へキサン溶液（2. 2 mL) を滴下し 30分間攪拌した。 反応混合液中に 2， 3， 4, 6-テトラ- 0-ベンジルダルコノ ラクトン（1. 90 g)の無水テトラヒドロフラン溶液 （20 mL) を加え、 - 78°Cから 0 °Cまで徐々に昇温しながら 1. 5時間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 え、 酢酸ェチルにて 3回抽出。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和塩化 チトリウム水溶液にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 固体を濾過し て除去し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ クロ口ホルム- n-へキサン-アセトン） にて精製し、 得られた残渣（1. 52 g)を脱水 テトラヒドロフラン (15 ml) に溶解し、 テトラ n-プチルアンモニゥムフロリド の 1. 0 Mテトラヒドロフラン溶液 (2. 0 mL)を加え室温にて 65分間攪拌した。 溶媒 を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (II -へキサン - 酢酸エヂル） にて精製した。 さらに得られた残渣（500 mg)のァセトニトリル溶液
(5 nil) にトリエチルシラン (0. 239 niL) 、 三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル錯 体 (0. 175 mL)を加え 5時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰 の試薬を分解したのちクロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 固体を濾過して除去し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 (n -へキサン-酢酸ェチル) にて精製し 1 , 5-アンヒドロ-卜 [3 - ( 1 -べンゾチェン -2-ィルメチル） - 4 -フルォ口フエニル] -2, 3, 4， 6-テトラ -0-ベンジ ル- D-グルシトール（150 mg)を薄黄色粘性物として得た。
実施例 66、 67、 68は実施例 65と同様に得た。
(実施例 69)
アルゴン気流下、 テ卜ラヒドロフラン（10 niL)中、 マグネシウム （削状； 131 mg ) 、 1， 2-ジブロモェタン (1滴) を加えた。 混合液中に 2- (1-ベンゾチェン- 2 -ィ ルメチル）- 4-ブロモフエニル メチル エーテル （1. 5 g)のテトラヒドロフラン（1 5 mL)溶液（15 mL)を徐々に滴下し室温から 60°Cまで昇温し、 グリニャール試薬を 調製した。 室温まで冷却後、 2, 3, 4, 6-テトラ-0-べンジル_0- (+) _グルコノ-1，5- ラクトン（2. 91 g)のテトラヒドロフラン（20 mL)溶液を加え、 さらに 3時間攪拌し た。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて 3回抽出。 有機層を飽 和塩化ァンモニゥム水溶液、 飽和塩化ナトリゥム水溶液にて洗浄、 無水硫酸マグ ：て乾燥した。 固体を濾過して除去し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ
― (n-へキサン-酢酸ェチル） にて精製し、 得 られた残渣（600 mg)のァセトニトリル溶液（6 mL)に- 20 にてトリェチルシラン（ 0. 146 mL)、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（0. 105 mL)を加え 3時間攪拌し た。 さらに卜リエチルシラン（0. 073 mL)、 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 (0. 048 mL)を加え _10°Cに昇温し 2時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え過剰の試薬を分解したのちクロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を飽和塩 化ナトリウム水溶液にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 固体を濾過して 除去し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (II- へキサン-酢酸ェチル） にて精製し（1S) - 1, 5-アンヒドロ- 1- [3- (卜べンゾチェン - 2-ィルメチル) -4-メトキシフエニル] -2, 3, 4， 6 -テトラ- 0 -べンジル -D-グルシト一 ル（394 nig)を得た。
実施例 70は実施例 69と同様に得た。
(実施例 71)
n-ブチルリチウムの 1. 59 Mへキサン溶液（1. 36 mL)のテトラヒドロフラン（5 mL )溶液にアルゴン気流下、 -78°Cで 2-ブロモピリジン（342 mg)のテトラヒドロフラ ン（13 mL)溶液を滴下し、 同温で 1時間攪拌した後、 3- (2, 3, 4, 6-テトラ-0-べンジ ル- β -D-ダルダルコピラノシル）ベンズァルデヒド（1. 13 g)のテトラヒドロフラ ン（35 mL)溶液を滴下し、 同温で 2。 5時間攪拌した。 反応溶液に水 (40 mL)を加え て酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後減圧下溶媒を留 去し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマ卜グラフィー (n-へキサン-酢酸ェ チル）にて精製し、 （1S) - 1， 5-7ンヒドロ- 2, 3, 4， 6-テトラ -0-ベンジル-卜 [3- [ヒ ドロキシ（ピリジン- 2-ィル）メチル]フ エル] - D -ダルシトール（0. 99 g)を得た。 得られた（1 S) -1， 5 -アンヒドロ- 2, 3， 4， 6-テトラ- 0-ベンジル- 1 - [3 - [ヒドロキシ ( ピリジン -2-ィル）メチル]フエ二ル] - D-グルシトール（1. 78 g)のテトラヒドロフ ラン（12 mL)溶液に室温で水素化ナトリウム（60%) (202 mg)を加えて 30分攪拌した 後、 氷冷下、 二硫化炭素（1. 15 mL)を滴下し、 同温で 2時間、 次いで室温で 2時間 攪拌した。 さらに、 この反応溶液に氷冷下、 ヨウ化メチル（0. 28 mL)を滴下し、 同温で 2. 5時間攪拌した。 反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 濾過後減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をトルエン（20 mL)に溶解し、 水素化トリプチルスズ（3. 28 mL)、 ァゾイソプチロニトリル（82 rag )を加え、 64時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し、 （1S) - 1 , 5 -ァ ンヒドロ- 2, 3， 4， 6 -テトラ- 0-ベンジル- 1- [3 - [ (ピリジン -2-ィル）メチル]フエ二 ル] -D-グルシ 1 ル（1. 51 g)を得た。
実施例 72は実施例 71と同様に得た。
(実施例 73)
(1 S) -1 , 5-アンヒドロ- 2, 3, 4， 6 -テ 1、ラ -0-ベンジル -1- [3- (ヒドロキシメチル） フエニル] -D-グルシトール（631 mg)及びフタルイミド（154 mg)をテトラヒドロフ ラン（10 niL)に溶解し、 氷冷下、 ジェチルァゾジカルボキシラート（0. 18 mL)及び トリフエニルホスフィン（303 mg)を加え、 室温にて 20時間撹拌した。 反応混合物 を濃縮後、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (n-へキサン-酢 酸ェチル）で精製し、 (1S) -1 , 5-アンヒドロ- 2， 3, 4, 6 -テトラ- 0-ベンジル -1 - C-{3- [ (1， 3-ジォキソ- 1， 3-ジヒドロ- 2H-ィソィンドール- 2-ィル)メチル]フエニル) -D- グルシ 1 ル（784mg)を得た。
(実施例 74)
亜鉛粉末（86 mg)のテトラヒドロフラン（2. 0 mL)溶液に、 アルゴン雰囲気下 1， 2 -ジブロモェタン（1 滴）を加え、 5分間還流した後 室温に戻してクロロトリメチ ルシラン（1 滴）を加えて 15分間撹拌した。 次いで（1S) -2, 3， 4, 6-テトラ- 0-ァセチ ル- 1， 5-アンヒドロ- 1- (3-プロモメチル- 6-メトキシ）フエニル- D-グルシトール（7 00 mg)を加えて 1時間還流し、 2-ブロモ -1H-インデン（128 mg)とテトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム（76 mg)を加えて 5時間加熱還流した。 反応液を室 温に戻し飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて不溶物を濾別後、 濾液を酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾 過後減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口 ホルム-酢酸ェチル）で精製し、 (lS) -2, 3， 4, 6-テトラ -0-ァセチル- 1， 5-アンヒド ロ- 1- [3- [ (1H -ィンデン -2-ィル）メチル- 6 -メ卜キシ]フエニル] -D -グルシト—ル ( 190 mg)を得た。
実施例 75〜79は実施例 74と同様に得た。
(実施例 80) 活性亜鉛（131 mg)をテトラヒドロフラン（2 mL)に懸濁し、 1, 2-ジブロモェタン (0. 07 mL)を加え、 60°Cにて 5分間撹拌した。 続いて、 塩ィ匕トリメチルシリル（0. 1 O mL)を加え、 室温にて 10分間撹拌した。 続いて、 （13) -1, 5-ァンヒドロ-2, 3, 4, 6 -テトラ- 0-ベンジル- 1- [3- (ブロモメチル）フ ニル] - D -グルシ ] ^一ル (694 nig)の テトラヒドロフラン（3 mL)溶液を加え、 60°Cにて 1時間撹拌した。 続いて、 2- (メ チルチオ）ベンゾチアゾ一ル（181 mg)及びテトラキスホスフィンパラジウム（231 mg)を加え、 60°Cにて 15時間撹拌した。 沈殿物を濾別した後、 濾液を濃縮し、 得 られた残渣を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて洗浄した。 有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（n_へキサン-酢酸ェチル)で精製し、 （1 S) -1， 5-アンヒ ドロ- 2, 3, 4, 6 -テトラ -0-ベンジル- 1- [3- (1， 3-ベンゾチアゾール -2-ィルメチル) フエニル] -D-グルシ 1 ル（355 mg)を得た。
(実施例 81)
(l S) -2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ァセチル- 1， 5 -アンヒドロ- 1 - [3- (ブロモメチル）フエ ニル] - D-グルシトール（501 mg)、 1 -メチル -2- (トリプチルス夕ニル) -1H-インド —ル（546 rag) トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム（92 mg)、 2- ( ジシクロへキシルホスフイノ） ビフエニル（88 mg) . フッ化カリゥム（174 mg) , 炭酸セシウム（652 nig)の 1 , 4-ジォキサン（10 mL)懸濁液を 60 で 18時間攪拌した 。 不溶物を濾去し、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 (l S) -2, 3, 4, 6 -テトラ- 0-ァセチル- 1 , 5-アンヒドロ-卜 {3 - [ (卜 メチル -1H-ィンドール- 2-ィル）メチル]フエ二ル} -0-グルシトール（280 mg)を得 た。
実施例 82〜91は実施例 81と同様に得た。
(実施例 92)
1- (2, 3， 4, 6-テトラ- 0-ベンジル D -ダルコピラノシル) - 3_ (トリフルォロメ タンスルホニル）ベンゼン（280 mg)のトルエン（10 mL)溶液に、 室温にてテトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (43 mg)とジメチル -1-ベンゾチェン - 3 - ィルポロナート（132 mg)を加え、 さらに飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (4 mL)を加 えた後、 90°Cで 4時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加え、 不溶 物をセライト濾過した後に、 有機層を抽出した。 得られた有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し、 （1S) - 1，5- アンヒドロ-卜 [3- (卜ベンゾチェン- 3-ィル）フエ二ル] - 2, 3, 4, 6-テトラ -0 -べンジ ル- D-グルシ I ^一ル（170 mg)を得た。
(実施例 93)
1 , 4 : 5, 9 -ジアンヒドロ- 6， 7, 8, 10 -テトラ- 0-ベンジル- 2, 3 -ジデォキシ -2- (4 -メ トキシベンジル) -卜チォ- D-グリセ口- D-グロ-デカ -1, 3_ジェニ 1 ル（0. 72 g)の テトラヒドロフラン（5. 0 mL)と塩酸の 2%メタノール溶液（10 mL)懸濁液に 20%水酸 化パラジウム/炭素（800 mg)を加え、 水素雰囲気下（1気圧)で 18時間撹拌した。 反 応液をセライト濾過し、 濾液を濃縮後得られた残渣にピリジン（3. 0 mL)、 無水酢 酸（1. 5 inL)を加え、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 トルエンと共沸 後得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル )で精製し、 6, 7, 8, 10 -テトラ- 0-ァセチル -1 , 4 : 5, 9-ジアンヒドロ -2, 3 -ジデォキ シ- 2- (4 -メトキシベンジル) -卜チォ -D-グリセ口- D-グロ-デカ -1, 3-ジェニトール (0. 13 g)を得た。
(実施例 94)
2 -（4-ェチルベンジル） -m-ピロール（4, 14 g)のテトラヒドロフラン（10 niL)溶 液にイソプロピルマグネシウムブロミドの 0. 76 Mテトラヒドロフラン溶液（27. 6 mL)を滴下し、 室温で 2時間撹拌し、 次いで、 2, 3， 4, 6 -テトラ- 0-ベンジル- D -ダル コピラノシルフルオリド（3. 80 g)を加え、 5時間撹拌した。 反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル）で精製し、 （IS ) _1， 5-アンヒド口- 2， 3, 4， 6 -テトラ- 0-ベンジル-卜 [5- (4 -ェチルベンジル） -1H -ピ 口—ル- 2 -ィル] - D -グルシトール (1. 89 g)を得た。
(実施例 95)
(IS) -1 , 5 -ァンヒドロー 2, 3, 4, 6_テトラ- 0_ベンジル -1- [5- (4 -ェチルベンジル）― 1H-ピロ一ル- 2-ィル] -D-グルシトール（210 mg)のジメチルホルムアミド（3. 0 mL) 溶液に水素化ナトリウム（60 %) (15 mg)を加え、 室温で 15分間撹拌し、 次いでョ ゥ化メチル（0. 185 inL)を加え、 30分間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジェチルェ 一テルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 濾過後減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（n -へキサン-酢酸ェチル）で精製し、 （1 S) -1 , 5-ァンヒド口- 2, 3, 4, 6 -テトラ- 0-ベンジル-卜 [5- (4 -ェチルベンジル) - 1-メチル -1H-ピ口一ル- 2-ィル] - D-グルシ] ^一ル（143 mg)を得た。
(実施例 96)
テトラプチルアンモニゥムブロミド（42. 2 mg)と水酸化カリウム（150 mg)のべ ンゼン（5. 0 mL)懸濁液に（IS) - 1, 5-アンヒドロ- 2, 3, 4， 6 -テトラ- 0 -ベンジル- 1 -（1 H-ピロール- 2-ィル） -D-グルシトール（773 mg)を加え、 次いで 4-ェチルベンジル プロミド（331 mg)を加えて室温にて 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾 過後減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン-酢酸ェチル）で精製し、 (1 S) -1 , 5-アンヒドロ- 2, 3, 4， 6-テトラ- 0 -べ ンジル - 1- [1- (4-ェチルベンジル） - 1H-ピロール- 2-ィル] - D-グルシトール（695 mg )を得た。
(実施例 97)
(IS) - 2, 3, 4， 6 -テトラ- 0-ァセチル- 1， 5 -アンヒド口-ト（1H-テトラゾ一ル- 5 -ィ ル）- D-グルシ 1 ^一ル（0. 85 g)のテトラヒドロフラン（10. 0 mL)溶液にトリェチル ァミン（0. 6 mL)を加え、 次いで 4-ェチルベンジルブ口ミド（0. 50 g)を加えて室温 で 17時間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後減圧下溶媒を留去し 、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル )で精製し、 （IS) - 2, 3, 4, 6 -テトラ- 0-ァセチル- 1， 5 -アンヒドロ- 1- [2 -（4-ェチル ベンジル） - 1H-テトラゾ一ル- 5 -ィル] - D -グルシトール (0. 22 g)を得た。
(実施例 98)
2, 3， 4, 6-テトラ- 0 -ベンジル- 1- C- (3, 5-ジク口口ピラジン - 2-ィル) -D -ダルコピ ラノース（7. 93 g)を塩ィ匕メチレン（90 mL)に溶解し、 トリェチルシラン（36. 8 mL) 及びトリフルォロ酢酸（17. 7 mL)を加え、 室温にて 19日間撹拌した。 反応混合物 を飽和重曹水にて洗浄した後、 水相をクロ口ホルムにて抽出した。 合わせた有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル）で精製し、 （1S) - 1, 5-アンヒド D-2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル- 1- (3， 5 -ジクロ口ピラジン -2 -ィル） - D -グルシト ール（2. 15 g)を得た。
(実施例 99)
n -ブチルリチウムの 1. 58 M II-へキサン溶液 (2. 15 mL) をテトラヒドロフラン (20 mL)に希釈し、 -78°Cにて， 2， 2， 6， 6-テトラメチルピぺリジン（0· 64 mL)を滴下 し、 0°Cにて 1時間撹拌した。 続いて、 - 78 にて（IS) - 1, 5-アンヒドロ- 2, 3, 4, 6- テトラ -0-ベンジル- 1- (3， 5-ジクロロビラジン -2-ィル) - D -ダルシ卜一ル（2. 09 g) のテトラヒドロフラン（20 mL)溶液を加え、 -78°Cにて 1時間撹拌した。 続いて、 4 -ェチルペンズアルデヒド（1. 28 mL)を加え、 - 78°Cにて 1. 5時間撹拌した。 反応混 合物を飽和塩化アンモニゥム水にて洗浄した後、 水相をジェチルェ一テルにて抽 出した。 合わせた有機層を硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸ェチル）で精製 し、 (1 S) -1 , 5 -アンヒドロ- 2, 3, 4， 6-テトラ- 0-ベンジル -1- {3, 5-ジクロロ- 6- [ (4- ェチルフエニル) (ヒドロキシ）メチル]ピラジン- 2-ィリレ } - D -グルシトール（842 mg )を得た。
(実施例 100)
ァルゴン気流下、 -78°Cに冷却した (1S) - 1， 5-7ンヒド口-卜 [3- [ (5 -メチル -1 - ベンゾチェン- 2 -ィル）メチル]フエニル] -2, 3， 4, 6-テトラ- 0-ベンジル- D-グルシ 1 ル（538 mg)のジクロロメタン（25 mL)溶液にペン夕メチルベンゼン（1. 57 g) 、 三塩化ホウ素の 1. 0 M n-ヘプタン溶液（2. 97 mL)を加え 1時間攪拌した。 反応終 了後、 メタノール（5 mL)を加え過剰の試薬を分解し、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム-メタノール) にて精製 し (1S) -1 , 5-アンヒドロ- 1 - [3- [ (5-メチル -1-ベンゾチェン- 2-ィル）メチル]フ工 ニル] -D-グルシトール（274 mg)を得た。
実施例 101〜 153は実施例 100と同様に得た。 (実施例 154)
(IS) - 1, 5 -アンヒドロ- 2， 3, 4, 6-テトラ- 0-ベンジル- 1 - [3- [ (ベンゾチォフェン - 2 -ィル）メチル]フェニル] -D-グルシ 1 ^一ル（0. 77 g)及びべンタメチルべンゼン（2 . 3 g)のジクロロメタン（20 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 - 78°Cでボロントリブ 口ミドの 1 M n -ヘプタン溶液（4. 54 mL)を滴下し、 同温で 90分攪拌した。 - 78°Cで 反応混合物にメタノール（20 mL)を滴下した後、 室温になるまで攪拌した。 減圧 下溶媒を留去した後 再度メタノール（20 mL)を加えて濃縮乾固した後、 さらに トルエンを加えて濃縮乾固した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜ダラ フィー（クロロホルム -メタノール）にて精製して黄色アモルファス（390 mg)を得 た。 これをさらに逆相カラムクロマトグラフィ一にて精製し、 （1 S) -1，5-アンヒ ドロ-卜 [3- [ (1-ベンゾチェン- 2 -ィル）メチル]フェニル] - D -ダルシ] ^一ル（270 mg )を得た。
実施例 155実施例 154と同様に得た。
(実施例 156)
(IS) -2, 3, 4, 6 -テトラ -0 -ァセチル- 1 , 5-7ンヒド口- 1_ [5- (1 -ベンゾチェン- 2 - ィルメチル） -2- (シクロペンチルォキシ）フエ二ル] - D-グルシトール（381 mg)をメ 夕ノール（10 mL)に溶解し ナトリウムメトキシド（32 mg)を加え 室温にて 3時 間撹拌した。 反応混合物を酸性イオン交換樹脂にて中和し、 樹脂を濾別し、 濾液 を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム-メタノ一ル）で精製し、 （IS) -1 , 5-ァンヒド口-卜 [5- (卜べンゾチェン- 2 -ィル メチル ) -2- (シクロペンチルォキシ）フエ二ル] - D-グルシトール（215 mg)を得た。 実施例 157〜 178は実施例 156と同様に得た。
(実施例 179)
(1S) - 1 , 5-アンヒドロ- 1-{5- [卜べンゾチェン- 2 -ィルメチル] -2 - [ (2 -ジメチル ァミノ）エトキシ]フエ二ル} - 2, 3, 4， 6-テトラ- 0-ベンジル- D-グルシトール（520 m g)をジクロロメタン（25 mL)に溶解させた。 この溶液へペン夕メチルベンゼン（1. 39 g)を加えた後- 78°Cに冷却した。 三塩化ホウ素の 1. 0 M n-ヘプタン溶液（3. 4 m L)を加え- 78°Cにて 4時間攪拌した。 反応液にメタノールを加えた後、 溶媒を減圧 留去した。 トルエン-ジェチルエーテル（1 : 1)混合溶液を加え、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を用いて抽出した。 水を減圧留去し、 得られた残渣を逆相カラムク 口マトグラフィ一（メタノール-水)で精製した。 最後に得られた固体をジェチル エーテルにて洗浄し（1 S) - 1 , 5-ァンヒド口- 1- {5- [1-ベンゾチェン- 2-ィルメチル] - 2 [ (2 -ジメチルァミノ）ェトキシ]フェ二ル} - D -ダルシトール（104 mg)を得た。
(実施例 180)
(2R, 3S, 4S, 4aR, 1 ObS) -7- (1-ベンゾチェン- 2-ィルメチル） -3, 4-ジヒドロキシ -2 -ヒドロキシメチル） -3, 4, 4a, 10b-テトラヒドロピラノ [3, 2 - c]イソクメン _6 (2H) - オン（80 mg)に 1 M水酸化ナトリウム水溶液（1. 5 mL)を加え 50°Cにて 2時間攪拌し た後、 1 M塩酸水溶液（1. 5 mL)を加え反応液を中和した。 反応液を濃縮し得られ た残渣を逆相カラムクロマトグラフィー （水-メタノール） にて精製し、 4- (卜べ
'- 2-ィルメチル) -2- ( β - D -ダルコピラノシル)安息香酸 (67 mg)を得た
(実施例 181)
(2R, 3S, 4S, 4aR, 1 ObS) -7- (1-ベンゾチェン _2-ィルメチル） - 3， 4 -ジヒドロキシ- 2 -ヒド口キシメチル） -3， 4， 4a, 1 Ob-テトラヒドロピラノ [3， 2-c]イソクメン- 6 (2H) - オン（280 mg)のテトラヒドロフラン（14 mL)溶液に、 - 5°Cで N-メチルモルホリン（ 412 mg)とクロロトリメチルシラン（295 mg)を加え 40°Cで 時間攪拌した。 反応 液にトルエンと水を加え有機層を抽出し、 得られた有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 得られた残渣 (384 mg)をテトラヒ ドロフラン（15 mL)に溶解し、 -10°Cにて水素化リチウムアルミニウム（56 mg)を 加えた。 氷冷下にて 3時間攪拌後、 硫酸ナトリウム 10水和物を加え、 セライト濾 過した後、 反応液を濃縮し得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー (水- メタノール) にて精製し、 (1 S) 1 , 5-アンヒドロ-卜 [5 -（卜ベンゾチェン- 2-ィル メチル）-2- (ヒドロキシメチル）フエニル] -D-グルシトール（9 Omg)を得た。
(実施例 182) .
(1H -ィンデン -2 ィル） [3 - (2, 3, 4， 6 -テトラ- 0-ベンジル- /3 -D -ダルコピラノシ ル）フエニル]メタノン（0. 84 g)のメタノール（10 mL)溶液に、 20 塩酸-メタノ一 ル（3 滴）と 5%パラジウム -炭素（0. 1 g)を加えて水素雰囲気下にて 18時間撹拌し た。 反応液を濾過後濾液を減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一（クロ口ホルム-メ夕ノール）で精製して（1 S) -1, 5-アンヒド口- 1- [3 - [ (2， 3 -ジヒドロ- 1H -インデン+ィル）メチル]フエニル] - D -グルシトール（16 mg) を得た。
実施例 183、 184は実施例 182と同様に得た。
(実施例 185)
ピロール（64 mg)のジメチルホルムアミド（10 mL)溶液に氷冷下水素化ナトリウ ム（42 mg)を加え、 室温にて 30分攪拌した。 -30°Cまで冷却後、 （IS) - 2， 3， 4， 6 -テ トラ- 0-ァセチル- 1, 5 -アンヒドロ-卜 [3 - (プロモメチル）フエニル] -D-グルシ ] ル (80 mg)のテトラヒドロフラン（2 mL)溶液を滴下し、 室温にて 1時間攪拌した 。 反応液にメタノール（10 mL)とナトリウムメトキシド（44 mg)を加え、 同温にて 1時間攪拌した。 反応終了後反応液を濃縮し得られた残渣を逆相カラムクロマト グラフィー (水 メタノール) にて精製し、 (1 S) - 1 , 5-アンヒドロ-卜 [3 -（1H—ピロ —ル- 1-ィルメチル）フエ二ル] - D-グルシ ] ル（18mg)を得た。
(実施例 186)
(IS) - 1, 5-アンヒドロ- 2, 3, 4， 6-テトラ -0-ベンジル-卜 [5- (4-ェチルベンジル) - 1H-ピロール- 2-ィル] -D-グルシトール（400 mg)の酢酸ェチル -酢酸（10 : 1) (11 mL) 懸濁液に 20%水酸化パラジウム/炭素（130 nig)を加え、 水素雰囲気下（1気圧）で 71 時間撹拌した。 反応液をセライト濾過後、 濾液を濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム -メタノール）で精製し、 （IS) - 1, 5 - アンヒドロ- 1- [5- (4-ェチルベンジル） - 1H-ピロール- 2-ィル] - D-グルシトール（25 mg)を得た。
実施例 187は実施例 186と同様に得た。
(実施例 188)
(1S) - 1， 5-アンヒドロ- 2, 3, 4， 6 -テトラ- 0-ベンジル -1- [1_ (4-ェチルベンジル） - 1H -ピロール- 2 -ィル] - D -ダルシ.トール (587 mg)の酢酸エヂル-メタノ一ル-酢酸 (1 0 : 2 : 1) (39 mL)溶液に 10%パラジウム/炭素（450 mg)を加え、 水素雰囲気下で 22時 間撹拌した。 反応液をセライト濾過した後、 濾液を濃縮し得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム -メ夕ノール)で精製し、 （1 S) - 1， 5- アンヒドロ-卜 [卜 (4-ェチルベンジル） -1H -ピロール- 2-ィル] - D-グルシトール（59 mg)を得た。
上記参考例化合物の構造式及び物理化学的性状を表 1〜表 6として、 並びに実 施例化合物の構造式及び物理化学的性状を表 7〜表 3 6として、 本明細書の最後 にまとめて示す。
なお、 表中の記号は以下の意味を有する。
f . ：参考例番号、 Ex. ：実施例番号、 S t ruc ture：構造式、 Me：メチル基、 E t ：ェチル基、 Bn：ベンジル基、 Bu：ブチル基、 TBDMS： ter t-ブチルジメチルシリ ル基、 TBDPS： ter t -プチルジフエニルシリル基、 Ac：ァセチル基、 Tf ： トリフル ォロメタンスルホニル基、 Dat a :物性データ、 醒 R：核磁気共鳴スペクトル (TMS 内部標準） 、 MS：質量分析値
また、 表 3 7〜表 3 9に記載した化合物は、 上記実施例又は製造方法に記載の 方法と同様にして、 又はそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製 造することができる。 なお、 表 3 7〜表 3 9は、 本明細書の最後において、 表 1 〜表 3 6の後にまとめて示す。 産業上の利用可能性
本発明の Cーグリコシド誘導体又はその塩 （本発明化合物） は Na+—ダルコ ース共輸送体阻害作用及び血糖降下作用を有するため 医薬、 特に、 Na+—ダル コース共輸送体阻害剤として、 例えば、 インスリン依存性糖尿病 （1型糖尿病） 、 インスリン非依存性糖尿病 （2型糖尿病） 等の糖尿病の他、 インスリン抵抗性 疾患及び肥満の治療、 並びにこれらの予防に有用である。
本発明化合物の顕著な Na+ -グルコース共輸送体阻害作用及び血糖降下作用は 、 以下に示す [薬理試験] (試験例 1及び試験例 2 ) により確認された。
(試験例 1)
[ヒト Na+—グルコース共輸送体 （ヒト SGLT2) 活性阻害作用確認試験] 1 ) ヒト SGLT2発現べクタ一の作製
まず、 Superscr ipt I I (Gi bco社製） とランダムへキサマーとを用いて、 ヒト 腎臓由来の全 RNA (Cl ont ech社製） から 1本鎖 cDNAを逆転写した。 次に、 これを铸 型とし、 Pyrobes t DNAポリメラーゼ （Takara社製） を用いた PCR反応により、 ヒ ト SGLT2 (Wells R.G. et al., Am. J. Physiol., 1992, 263 (3)F459) をコード する DM断片を増幅した (この DNA断片の 5'側に Hind ΠΙサイトが、 3，側に EcoRIサ イトが導入されるようなプライマ一を用いた） 。
増幅された断片を Topo TA Cloningキット （Invi trogen社製） を用いて pCR2.1- Topoベクタ一にク口一ニングし、 大腸菌 JM109株のコンビテントセルに導入して 、 アンピシリン耐性を示すク口一ンをアンピシリン（100 mg/L)を含む LB培地中で 増殖した。 増殖した大腸菌から Hanahanの方法 （Maniatisら、 Molecular Cloning を参照) によりプラスミドを精製し、 このプラスミドを HindIII、 EcoRI消化して 得られるヒ卜 SGLT2をコードする DNA断片を、 発現ベクター pcDNA3.1 (Invi trogen 社製） の同サイ卜に T4 DNAリガーゼ （Roche Diagonostics社製） を用いてライ ゲーシヨンし、 クローニングした。 ライゲ一シヨンしたクローンを、 上記と同様 に大腸菌 IM109株のコンピテントセルに導入し、 アンピシリンを含む L B培地中 で増殖させ、 Hanahanの方法によりヒ卜 SGLT2発現ベクターを取得した。
2) ヒ卜 SGLT2安定発現細胞の作製
ヒト SGLT2発現ベクターを Lipofectaniine2000 (Gibco社製) を用いて CH0- K1細 胞に導入した。 遺伝子導入後、 細胞をペニシリン （50 IU/niL 大日本製薬社製） 、 ストレプトマイシン (50 g/m L 大日本製薬社製) 、 Geneticin (40 ng
Gibco社製） と 10%ゥシ胎児血清を含む Hani's F12培地 （日水製薬社製） 中で、 37°C、 5%C02存在下で 2週間ほど培養し、 Gene t ici n耐性のク口一ンを得た。 これ らのクローンの中からヒト SGLT2を安定発現する細胞を、 定常レベルに対するナ トリゥム存在下の糖取り込みの比活性を指標に選択し、 取得した (糖取り込みの 測定方法の詳細は次項以降参照) 。
3) メチルー α— D—ダルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
ヒト SGLT2安定発現 CH0細胞の培地を除去し、 1ゥエルあたり前処置用緩衝液 （ 塩化コリン 140 mM、 塩化カリウム 2 、 塩化カルシウム 1 mM、 塩化マグネシウム 1 、 2— [4- (2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラジニル] エタンスルホ ン酸 10 mM、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン 5 mMを含む緩衝液 pH 7.4 ) を 100 xL加え、 37°Cで 20分間静置した。
試験化合物を含む取り込み用緩衝液 （塩化ナトリウム 140 mM、 塩化カリウム 2 mM、 塩化カルシウム 1 mM、 塩化マグネシウム 1 mM、 メチル— o;— D—ダルコピラ ノシド 50 M、 2— [ 4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニル] エタ ンスルホン酸 10 mM、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン 5 mMを含む緩衝 液 pH 7. 4) 1000 Lに 1 1 のメチルー a— D— .(U-14C) ダルコピラノシド （Α mersham Pharmac i a B i o t ech社製） を加え混合し、 取り込み用緩衝液とした。 対 照群に試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。 また、 試験化合物及 びナトリゥム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリゥムに替えて 140 mMの 塩ィ匕コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製した。
前処置用緩衝液を除去し、 取り込み用緩衝液を 1ゥエルあたり 25 /z Lずつ加え 3
7°Cで 2時間静置した。 取り込み用緩衝液を除去し、 洗浄用緩衝液 （塩化コリン 14
0 、 塩化カリウム 2 塩化カルシウム 1 ηιΜ、 塩化マグネシウム 1 mM、 メチル
_ α— D—ダルコピラノシド 10 mM、 2 - [ 4一 ( 2—ヒドロキシェチル) 一 1 ーピペラジニル] エタンスルホン酸 10 mM、 トリス (ヒドロキシメチル) ァミノ メタン 5 mMを含む緩衝液 pH 7. 4) を 1ゥエルあたり 200 Lずつ加え、 すぐに除去 した。 この洗浄操作をさらに 1回行い、 0. 5%ラウリル硫酸ナトリウムを 1ゥエルあ たり 25 Lずつ加え、 細胞を可溶化した。 ここに 75 Lのマイクロシンチ 40 (Pa ckard社製） を加え、 マイクロシンチレ一シヨンカウンタ一 トップカウント ackard社製） にて放射活性を計測した。 対照群の取り込み量から基礎取り込み量 を差し引いた値を 100%とし、 取り込み量の 50%阻害する濃度 （I C5Q値） を濃度— 阻害曲線から最小二乗法により算出した。 その結果、 本発明化合物は、 顕著な N a+_グルコース共輸送体活性阻害作用を示した。 本発明における代表的な化合物 の IC5D値を、 表 4 0に示す。
(表 4 0 )
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(試験例 2)
[血 II降下作用確認試験]
実験動物として非絶食の KK- Ayマウス （日本クレア、 雄性） を用いた。 試験化 合物を 0. 5%メチルセルロース水溶液に懸濁させ、 1 mg/10 mLの濃度とした。 マウ スの体重を測定し、 試験化合物懸濁液を 10 mL/kgの用量で強制経口投与し、 対照 群には 0. 5%メチルセルロース水溶液のみを投与した。 1群当たりの匹数は 6匹とし た。 採血は薬物投与直前及び薬物投与後 1、 2、 4及び 8時間において尾静脈から行 レ、、 血糖値をグルコース CI Iテストヮコー （和光純薬） を用いて測定した。 血糖 降下作用強度は、 各試験化合物投与群の 0から 8時間での経時的血糖値より trapez oi daけ去を用いて血糖値-時間曲線下面積 （AUC)を算出し、 対照群のそれに対する 降下の割合 ( で表記した。
その結果、 本発明化合物は強い血糖降下作用を示した。 本発明の代表的化合物 の血糖降下作用を表 4 1に示す。
(表 4 1 )
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試験例 1及び試験例 2の結果、 本発明化合物は顕著な Na+—グルコース共輸送 体活性阻害作用を示し、 かつ強い血糖降下作用を示したことから、 既存の糖尿病 治療剤と同等又はそれ以上の有効性を有する糖尿病治療剤となり得ることが期待 される。
本発明化合物や、 その製薬学的に許容される塩の 1種又は 2種以上を有効成分 として含有する医薬組成物は、 通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、 その 他の添加剤を用いて、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 注射剤、 坐剤、 軟膏、 貼付剤等に調製され、 経口的又は非経口的に投与される。 本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、 体重、 年齢 や性別等を考慮して適宜決定されるが、 通常成人 1日当たり経口で 0. 1〜500 mg 、 非経口で 0. 01〜100 mgであり、 これを 1回或いは数回に分けて投与する。 投与 量は種々の条件で変動するので'、 上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もあ る。
本発明化合物の経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等 が用いられる。 このような固体組成物においては、 一つ又はそれ以上の活性物質 が、 少なくとも一つの不活性な希釈剤、 例えば、 乳糖、 マ 二トール、 ブドウ糖 W 200
53
、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビエルピ 口リドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に 従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えば、 ステアリン酸マグネシウムのよ うな潤滑剤；繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤；ラクトースのよう な安定化剤；グルタミン酸、 ァスパラギン酸のような可溶化剤；溶解補助剤等を 含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ一ト等の糖衣 又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤 、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例 えば、 精製水、 エチルアルコールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に可 溶化剤、 溶解補助剤、 湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤；甘味剤；風味剤；芳香剤 ；防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶液剤、 懸濁剤 、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤としては、 例えば、 注射剤 用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤として は、 例えば、 プロピレングリコ一ル、 ポリエチレングリコ一ル ォリーブ油のよ うな植物油；エチルアルコールのようなアルコール類；ポリソルべ一ト 8 0 (商 品名） 等がある。
このような組成物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安 定化剤 （例えば、 ラクトース） 、 可溶化剤、 溶解補助剤のような添加剤を含んで もよい。 これらは、 例えば、 バクテリア保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配 合又は照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使 用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 (表 1 )
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(表 2)
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Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （I) で示される C—グリコシド誘導体又はその塩。
(化学式）
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(上記式 (I) 中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する。 .
A環： (1) ベンゼン環、 (2) N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜4 個有する 5若しくは 6員単環へテロァリール環、 又は （3) 飽和若しくは不飽和 の N、 S、 〇から選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 8〜10員 2環へテロ
B環： ( 1 ) 飽和若しくは不飽和の N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜 4個有する 8〜 10員 2環へテロ環、 （2) 飽和若しくは不飽和の N、 S、 〇か ら選択されるへテロ原子を 1〜 4個有する 5若しくは 6員単環へテロ環 (3) 飽和若しくは不飽和の 8〜 10員 2環炭化水素環、 又は (4) ベンゼン環、 X：結合、 又は低級アルキレン、
(但し、 A環、 B環及び Xの間には、 （1) A環がベンゼン環を意味する場合は 、 B環はベンゼン環以外の環を意味する、 (2) A環がベンゼン環を意味し、 か つ B環がベンゼン環を含む飽和若しくは不飽和の N、 S、 Oから選択されるへテ 口原子を 1〜 4個有する 8〜 10員 2環へテロ環、 又はベンゼン環を含む飽和若 しくは不飽和の 8〜10員 2環炭化水素環を意味する場合は、 Xは B環に含まれ るベンゼン環以外の部分で B環と結合する、 との相互関係を有する。 ）
R'〜R4：同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル、 一 C (-0) —低級ァ ルキル、 又は—低級アルキレン—ァリール、
R5〜R"：同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ハロ ゲン、 八ロゲン置換低級アルキル、 — OH、 =0、 _NH2、 低級アルキルスル ホニルー、 ハロゲン置換低級アルキルスルホ二ルー、 ァリ一ルスルホニルー、 ァ リール、 飽和若しくは不飽和の N、 S、 〇から選択されるへテロ原子を 1〜 4個 有する 5若しくは 6員単環へテロ環、 一低級アルキレン一 OH、 一低級アルキレ ンー 0—低級アルキル、 一低級アルキレン— 0— C (=0) 一低級アルキル、 - 低級アルキレン—O—低級アルキレン一 C〇OH、 一低級アルキレン一 O—低級 アルキレン一 C (=0) 一〇一低級アルキル、 —低級アルキレン _NH2、 一低 級アルキレン一 N H—低級アルキル、 一低級アルキレン— N (低級アルキル) 2 、 —低級アルキレン一 NH— C (=0) -低級アルキル、 一 COOH、 一 CN、 — C (=0) 一 O—低級アルキル、 一 C (=0) 一 NH2、 一 C (=0) -NH 一低級アルキル、 一 C (=〇) 、 — N (低級アルキル) 2、 一 O—低級アルキル 、 一 0—シクロアルキル、 一 O—低級アルキレン—〇H、 一 O—低級アルキレン 一 O -低級アルキル、 一 0—低級アルキレン一 COOH、 一 0—低級アルキレン 一 C (=〇） 一 O—低級アルキル、 一 O—低級アルキレン— C (=0) 一 NH2 、 一 0—低級アルキレン一 C (=0) 一 NH—低級アルキル、 一 O -低級アルキ レン— C (=0) 一 N (低級アルキル) 2、 — O—低級アルキレン一 CH(OH) 一 CH2(OH)、 一 O—低級アルキレン一 NH2、 一 O—低級アルキレン一 NH— 低級アルキル、 一 O—低級アルキレン一 N (低級アルキル） 2、 一 0—低級アル キレン—NH— C ( = 0) 一低級アルキル —NH—低級アルキル、 — N (低級 アルキル) 2、 一 NH— S〇2—低級アルキル、 一 NH— S〇2—ハロゲン置換低 級アルキル、 —NH—低級アルキレン一 OH、 -NH-C (=0) -低級アルキ ル、 -NH-C (=0) 一 NH2、 -NH-C (=〇） 一 NH—低級アルキル、 -NH-C (=0) 一 N (低級アルキル) 2、 又は— NH— C (-0) —〇一低 級アルキル）
2. 前記式 （ I) 中の A環が （1) ベンゼン環、 又は （2) N、 S、 Oから選 択されるヘテロ原子を 1〜 4個有する 5若しくは 6員単環へテロァリール環であ る、 請求の範囲第 1項に記載の Cーグリコシド誘導体又はその塩。
3. 前記式 （I) 中の B環が （1) 飽和若しくは不飽和の N、 S、 Oから選択 されるヘテロ原子を 1〜4個有する 8〜 1 0員 2環へテロ環、 又は （2) 飽和若 しくは不飽和の N、 S、 0から選択されるへテロ原子を 1〜 4個有する 5若しく は 6員単環へテロ環である、 請求の範囲第 2項に記載の C—グリコシド誘導体又 はその塩。
4. 前記式 （I) 中の A環がベンゼン環であり、 B環が飽和若しくは不飽和の N、 S、 0から選択されるへテロ原子を 1〜4個有する 8〜10員 2環へテロ環 である請求の範囲第 3項に記載の C—グリコシド誘導体又はその塩。
5. 前記式 （I) 中の Xがメチレンである、 請求の範囲第 4項に記載の Cーグ リコシド誘導体又はその塩。
6. 前記式 （I) 中の R1〜 が水素原子である、 請求の範囲第 5項に記載の C —グリコシド誘導体又はその塩。
7. 前記式 （I) で示される C—グリコシド誘導体が、 (1S)- 1,5-アンヒドロ- 1 - [3- (卜ベンゾチェン -2-ィルメチル）フ ニル] - D -グルシトール、 (1S) - 1 , 5 -ァ ンヒドロ-卜 [5- (卜ベンゾチェン- 2-ィルメチル) -2-ヒドロキシフエニル] - D-グル シト一ル、 (1S)-1，5-アンヒド口- 1- [5- (卜べンゾチェン- 2-ィルメチル） -2 -メト キシフエ二ル]- D-グルシトール、 (1S)- 1，5_アンヒドロ-卜 [5- (卜べンゾチェン- 2 -ィルメチル) - 2 -（2-ヒドロキシエトキシ）フエニル] -D-グルシトール、 (1S)-1, 5- アンヒドロ- 1-[5- (1 -べンゾチェン- 2-ィルメチル) -2- (メチルァミノ )フエニル] - D-グルシトール、 (1S)-1, 5-アンヒドロ-卜 {5- (卜ベンゾチェン- 2-ィルメチル） -2 -[(2-ヒドロキシェトキシ）ァミノ]フエ二ル} -D-ダルシトール、 (IS)- 1, 5-アンヒ ドロ- 1- [5- (1-ベンゾチェン- 2-ィルメチル） - 4 -メトキシフェニル] - D-グルシト一 ル、 (1S)-1, 5 -アンヒドロ- 1- [5- (卜べンゾチェン- 2-ィルメチル） -4-クロ口フエ 二ル]- D-グルシトール、 (1S)- 1,5 -アンヒドロ-卜 [5- (卜べンゾチェン- 2-ィルメ チル） -4-フルォ口フエニル] - D-グルシ 1 ル、 (1S)-1, 5-アンヒドロ- 1- [5- (卜べ ンゾチェン- 2-ィルメチル） -2, 4-ジメトキシフエ二ル]- D -グルシ 1 ル、 (1S)-1, 5-アンヒドロ-卜 [5- (卜べンゾチェン- 2-ィルメチル） -4-クロ口- 2 -メトキシフエ 二ル]- D-グルシトール、 (1S)- 5-アンヒドロ-卜 [5- (卜べンゾチェン- 2-ィルメ チル） -4-クロ口- 2-ヒドロキシフエ二ル]- D-グルシトール、 (1S)-1, 5 -アンヒドロ -1-[5- (卜べンゾチェン -2-ィルメチル） -4-フルォロ- 2 -ヒドロキシフエニル] -D- グルシトール、 及び（1S) - 1， 5-7ンヒド U-1-C5- (1-ベンゾチェン- 2-ィルメチル） -4-フルォロ- 2-メトキシフエニル] - D-グルシ 1 ^一ルからなる群から選ばれる少な くとも一種の化合物である請求の範囲第 1項に記載の C _ダリコシド誘導体又は その塩。
8 . 請求の範囲第 1項〜第 7項に記載の Cーグリコシド誘導体又はその塩を含 有する医薬組成物。
9 . Na+—グルコース共輸送体阻害剤である請求の範囲第 8項に記載の医薬組 成物。
1 0 . 糖尿病の治療剤である請求の範囲第 8項に記載の医薬組成物。
1 1 . Na+—グルコース共輸送体阻害剤又は糖尿病の治療剤の製造のための請 求の範囲第 1項〜第 7項に記載の Cーグリコシド誘導体又はその塩の使用。
1 2 . 請求の範囲第 1項〜第 7項に記載の C—グリコシド誘導体又はその塩の 治療有効量を患者に投与することを含む、 糖尿病の治療方法。
PCT/JP2004/003324 2003-03-14 2004-03-12 Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩 WO2004080990A1 (ja)

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