CN1984898A - 生产薁衍生物的方法和合成该薁衍生物的中间体 - Google Patents

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小笠原纯子
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稻越正俊
中村博文
小出德雄
坂元健一郎
山下阳平
宫藤章生
铃木贵之
河野则征
宫田淳司
今村雅一
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Abstract

一种可用作Na+－葡萄糖共转运体抑制剂的薁衍生物的生产方法，该方法产率高、操作简单、成本低、适合环境保护并且工业上有利，该方法的特征在于，还原和脱保护至少一种选自五酰基化合物和四酰基化合物或其盐的化合物，得到C－糖苷化合物；在上述方法的过程中得到的可用于合成这种薁衍生物的中间体。

Description

生产薁衍生物的方法和合成该薁衍生物的中间体
技术领域
本发明涉及可用作Na+-葡萄糖共转运体抑制剂的薁衍生物的生产方法，以及用于合成这类薁衍生物的中间体。更具体地，本发明涉及一种生产薁衍生物的方法，该方法产率高、操作简单、成本低、适合环境保护并且工业上有利，以及在该方法的过程中得到的可用于合成这类薁衍生物的中间体。
背景技术
已知以下结构式(6)表示的薁衍生物及其盐具有抑制Na+-葡萄糖共转运体的作用，可用作糖尿病治疗剂等[参见，WO 04/13118小册子(下文中称为专利文献1)]。
[结构式(6)]
在结构式(6)中，各符号具有以下含义：
R1至R4相同或不同，各自是氢原子、低级烷基、-C(＝O)-低级烷基或-低级亚烷基-芳基；
R5至R12相同或不同，各自是氢原子、低级烷基、卤素取代的低级烷基、卤素原子、-OH、-O-低级烷基、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-芳基、-低级亚烷基-O-C(＝O)-低级烷基、-COOH、硝基、氨基、取代氨基或-C(＝O)-O-低级烷基；和
A是键、低级亚烷基或卤素取代的低级亚烷基，
其中-A-可以与薁环的1-8位中的任何位置连接，R5、R6和R7中的任何两个基可以与相邻的碳原子一起形成苯环。
对于专利文献1中描述的结构式(6)表示的薁衍生物，以下反应流程图(II)中描述了一种生产(1S)-1，5-脱水-1-C-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-山梨糖醇[下文中也称为“化合物(1)”]的方法，如参见专利文献1中描述的参考实施例和实施例。
[反应流程图(II)]
但是，在根据上述专利文献1的方法工业生产化合物(1)中存在以下问题：
如专利文献1的参考实施例66、67、68和69以及实施例74和75中所示的，作为目标化合物的化合物(1)的总合成产率为1.4％，这在工业上在产率和成本方面不是完全令人满意的。
如专利文献1的实施例74和75中所示，在得到作为目标化合物的化合物(1)的步骤中，二氯甲烷用作还原步骤和脱保护步骤的反应溶剂，在后处理中，氯仿用作萃取和柱色谱法的溶剂。从环境保护的角度看，工业上使用这些含氯溶剂不是完全令人满意的。
如参考实施例66、67、68和69以及实施例74和75中所示的，在得到作为预期化合物的化合物(1)的所有步骤中，通过柱色谱法进行的纯化操作是必需的，这在工业上在产量、成本和环境保护方面不是完全令人满意的。
发明内容
鉴于上述问题作出了本发明，其目的是提供一种生产薁衍生物的方法，该方法产率高、操作简单、成本低、适合环境保护并且工业上有利，以及在该方法的过程中得到的可用于合成这类薁衍生物的中间体。
为了达到上述目的，本发明人对于工业生产化合物(1)的方法进行了充分研究。结果发现，通过使用特定的中间体，可以在不使用任何含氯溶剂、不进行任何柱色谱法纯化的情况下以高产率、简单操作、低成本、适合环境保护和工业上有利的方式生产薁衍生物，从而完成本发明。也就是说，本发明提供生产薁衍生物的以下方法，和用于合成该薁衍生物的以下中间体。
[1]一种生产薁衍生物的方法，特征在于，通过还原和脱保护至少一种选自以下化学式(1)表示的化合物(3)或其盐的化合物、或至少一种选自以下化学式(2)表示的化合物(2)的化合物、或化合物(2)和化合物(3)的混合物、或化合物(2)的盐和化合物(3)的盐的混合物，得到以下化合物(1)，其中化合物(2)是化合物(1)的单酰化产物，其中：
[化学式(1)]
Figure A20058002262200131
式中，R1是低级烷基，R2至R5可相同或不同，各自是低级烷基或芳基；
[化学式(2)]
Figure A20058002262200132
式中，R1和R2至R5如上所定义，R5可与R2至R5相同或不同，是低级烷基或芳基；
[化合物(1)]
Figure A20058002262200133
[2]如[1]所述的生产薁衍生物的方法，其中，化学式(1)表示的化合物(3)含有作为R1的甲基和作为R2至R5的甲基，用以下结构式(1)表示：
[结构式(1)]
式中，Me是甲基。
[3]如[1]所述的生产薁衍生物的方法，其中，化学式(2)表示的化合物(2)含有作为R1的甲基和作为R2至R5和R6的甲基，用以下结构式(2)表示：
[结构式(2)]
Figure A20058002262200142
式中，Me是甲基。
[4]一种生产薁衍生物的方法，特征在于，通过还原和脱保护至少一种选自以下结构式(1)表示的化合物(3’)或以下结构式(2)表示的化合物(2’)的化合物，或至少一种选自化合物(2’)的盐和化合物(3’)的盐的化合物、或化合物(2’)和化合物(3’)的混合物、或化合物(2’)的盐和化合物(3’)的盐的混合物，得到以下化合物(1)：
[结构式(1)]
Figure A20058002262200151
式中，Me是甲基；
[结构式(2)]
式中，Me是甲基；
[化合物(1)]
[5]如[1]至[4]中任一项所述的生产薁衍生物的方法，其包括用酰化剂处理以下化合物(4)或其盐，得到化学式(1)表示的化合物(3)和/或化学式(2)表示的化合物(2)：
[化合物(4)]
式中，R1是低级烷基。
[6]如[5]所述的生产薁衍生物的方法，其中，化合物(4)含有作为R1的甲基，是以下结构式(3)表示的化合物：
[结构式(3)]
式中，Me是甲基，酰化剂是乙酰化剂。
[7]如[1]至[6]中任一项所述的生产薁衍生物的方法，其中，通过向以下化合物(6)中加入以下化合物(5)进行脱保护和脱甲基糖基化反应而得到的化合物用作化合物(4)：
[化合物(5)]
式中，Me是甲基；
[化合物(6)]
式中，P是三甲基甲硅烷基，或它的替代保护基。
[8]如[7]所述的生产薁衍生物的方法，其中，通过以下化合物(7)与以下化合物(8)反应形成薁衍生物而得到的化合物用作化合物(5)：
[化合物(7)]
Figure A20058002262200172
式中，Me是甲基；
[化合物(8)]
Figure A20058002262200173
[9]如[8]所述的生产薁衍生物的方法，其中，通过以下化合物(9)或其盐的甲氧甲基化反应而得到的化合物用作化合物(7)：
[化合物(9)]
式中，Me是甲基。
[10]以下通式(1)表示的化合物或其盐：
[通式(1)]
式中，R1是低级烷基，R2至R5可相同或不同，各自是低级烷基或芳基，Y是-OH或-OCOR6，R6是低级烷基或芳基。
[11]如[10]所述的通式(1)的化合物或其盐，其中Y是-OCOR6，R6是低级烷基或芳基。
[12]如[11]所述的通式(1)的化合物，该化合物含有作为R1至R5的甲基和作为-OCOR6的R6的甲基，是用以下结构式(2)表示的化合物：
[结构式(2)]
Figure A20058002262200182
式中，Me是甲基。
[13]如[9]所述的通式(1)的化合物或其盐，其中Y是-OH。
[14]如[13]所述的通式(1)的化合物，该化合物含有作为R1至R5的甲基，该化合物是用以下结构式(1)表示的化合物：
[结构式(1)]
式中，Me是甲基。
[15]以下结构式(3)表示的化合物或其盐：
[结构式(3)]
Figure A20058002262200192
式中Me是甲基。
[16]以下结构式(4)表示的化合物：
[结构式(4)]
Figure A20058002262200193
式中，Me是甲基。
[17]以下结构式(5)表示的化合物：
[结构式(5)]
式中，Me是甲基。
依据本发明，提供一种生产薁衍生物的方法，该方法产率高、操作简单、成本低、适合环境保护、工业上有利，以及在上述方法的过程中生成并且在上述方法中必需的中间体。
具体实施方式
以下将具体描述进行本发明的最佳方式。
以下反应流程图(I)中显示了本发明生产薁衍生物的方法中的优选步骤(第一步至第五步)，下文中按照从第五步到第一步的顺序具体描述了各个步骤。
[反应流程图(I)]
Figure A20058002262200211
在具体描述生产过程前，对化学式(1)和/或化学式(2)表示的化合物(下文中也称为“化合物(2，3)”)进行说明。在上述反应流程图(I)中，化学式(1)表示的化合物示为化合物(3)，化合物式(2)表示的化合物示为化合物(2)。
附带地，用以下化学式(1)表示的化合物(3)：
[化学式(1)]
(式中，R1是低级烷基，R2至R5可相同或不同，各自是低级烷基或芳基)和用以下化学式(2)表示的作为化合物(1)的单酰化产物的化合物(2)：
[化学式(2)]
(式中，R1和R2至R5如上所定义，R6可与R2至R5相同或不同，是低级烷基或芳基)，各自是新颖物质。在上文中，“低级烷基”指具有1到6个碳原子的烷基，它们可以是支化的；“芳基”指例如可以被取代的苯基。用R1表示的化合物(4)的低级烷基也指具有1到6个碳原子的低级烷基，它们可以是支化的。附带地，用通式(1)表示作为新颖化学物质的化合物(2)和(3)。
当然，其中R1和R2至R5各自是甲基、Y是-OH的通式(1)的化合物对应于以下结构式(1)表示的化合物(3’)：
[结构式(1)]
Figure A20058002262200231
其中，Me是甲基；其中R1和R2至R5各自是甲基、Y是-OCOR6、R6是甲基的通式(1)的化合物对应于以下结构式(2)表示的化合物(2’)：
[结构式(2)]
Figure A20058002262200232
(其中，Me是甲基)。化合物(3’)和化合物(2’)各自是新颖物质，可用作合成结构式(6)表示的薁衍生物的中间体。
附带地，结构式(3)表示的化合物、以下化学式表示的化合物(4)：
[化合物(4)]
(式中R1是低级烷基)、结构式(4)表示的化合物和结构式(5)表示的化合物各自是新颖物质，非常适合用作合成结构式(6)表示的薁衍生物的中间体。
(第五步)
反应流程图(I)中所示的第五步是包括使化合物(2)和化合物(3)、化合物(2)的盐、化合物(3)的盐、或化合物(2)、化合物(2)的盐、化合物(3)和化合物(3)的盐中的任何一种还原和脱保护得到化合物(1)[下文中也称为“化合物(2，3)]的步骤。
还原反应在合适的还原剂和合适的酸催化剂存在下在合适的溶剂中进行。作为还原剂，提及的是三乙基硅烷、三异丙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，优选的是三乙基硅烷。作为酸，提及的是三氟化硼-二***配合物、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯、乙酸、三氟乙酸等。优选的是三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯。作为溶剂，提及的是卤代烃，诸如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；醚，诸如二***、四氢呋喃等；乙腈；等等。优选的是乙腈。随后的脱保护反应在合适的碱存在下在合适的溶剂中进行。作为碱，提及的是金属氢氧化物，诸如氢氧化钠、氢氧化钾等；金属醇盐，诸如甲醇钠、乙醇钠等；等等。优选的是甲醇钠。作为溶剂，提及的是醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇等；芳烃，诸如苯、甲苯、二甲苯等；醚，诸如二***、四氢呋喃等；水；等等。优选的是甲醇。还原反应和脱保护反应具体如下进行。当使用化合物(2，3)例如，结构式(1)或(2)表示的化合物时，这些化合物中的至少一种在乙腈中、在过量(优选4当量)三乙基硅烷和过量(优选3当量)三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯存在下、在冷却或室温(优选-10℃至0℃)的条件下进行反应。该反应通常在5至20小时内完成。在此期间，优选加入等量的水，因为可以加快上述反应。向反应混合物中加入甲苯和碳酸氢钠水溶液，进行萃取。在减压下蒸馏除去有机层中的溶剂。剩余物在甲醇中、在过量(优选2当量)甲醇钠存在下、在冷却或室温(优选-5℃至5℃)的条件下进行反应。该反应一般在1至2小时内完成。用盐酸的乙酸乙酯溶液中和反应混合物，然后在减压下蒸馏除去溶剂。向剩余物中加入乙酸乙酯和水，进行萃取。向有机层中加入稀氢氧化锂水溶液，进行萃取。向水层中加入稀盐酸，进行中和，然后加入乙酸乙酯，进行萃取。在减压下蒸馏除去有机层中的溶剂。向剩余物中加入异丙醇和水。通过过滤收集所得的沉淀的晶体，并干燥，从而可得到化合物(1)。
化合物(1)也可以直接通过使化合物(4)经历上述还原反应而得到。但是，在此方法中，会产生大量作为副产物的以下化合物(10)；因此，上述方法不优选作为工业方法。而本发明的通过还原和脱保护化合物(2，3)生产化合物(1)的方法不会形成上述副产物，因此优选作为工业方法，其中化合物(2，3)是通过例如下文将描述的第四步中所示的化合物(4)的乙酰化反应而得到。另外，本发明步骤中使用的包括结构式(1)或(2)表示的化合物的化合物(2，3)还容易通过本领域技术人员已知的方法来生产，以下第四步中所示的方法作为工业方法是有利的。
[化合物(10)]
Figure A20058002262200251
(第四步)
反应流程图(I)中所示的第四步是包括用酰化剂处理化合物(4)或其盐，特别是以下结构式(3)表示的化合物或其盐，得到化合物(2，3)的步骤：
[结构式(3)]
Figure A20058002262200252
式中，Me是甲基。
化合物(2，3)可通过化合物(4)或其盐(特别是结构式(3)表示的化合物或其盐)与酰化剂(例如，乙酰化剂)在合适的碱存在下在合适的溶剂中反应来生产。作为该步骤中使用的化合物(4)，特别是结构式(3)表示的化合物(该化合物是含有作为R1的甲基的化合物(4)或其盐，优选的是以下钠盐[化合物(4’)]。
[化合物(4′)]
Figure A20058002262200261
式中，Me是甲基。
作为溶剂，提及的是酮，诸如丙酮、2-丁酮等；芳烃，诸如苯、甲苯、二甲苯等；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；醚，诸如二***、四氢呋喃等；非质子极性溶剂，诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等；卤代烃，诸如二氯甲烷、氯仿等；吡啶；水；等等。优选的是乙酸乙酯。作为碱，提及的是金属氢氧化物，诸如氢氧化钠、氢氧化钾等；金属碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾等；金属醇盐，诸如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；金属氢化物，诸如氢化钠等；叔胺，诸如三乙胺、二异丙基乙胺等；吡啶衍生物，诸如吡啶、二甲基吡啶等；等等。优选的是吡啶。
作为酰化剂，提及的是低级脂肪酸的酰卤，代表为乙酰氯、丙酰氯、乙酰溴等；芳族羧酸的酰卤，诸如苯甲酰氯等；酸酐，诸如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等；等等。在这些酰化剂中，优选的是乙酰氯、乙酸酐等，更优选的是乙酸酐。例如，该反应通过在过量(优选8当量)吡啶存在下、在乙酸乙酯中、在冷却或室温的条件下用过量(优选6当量)酰化剂(例如，乙酸酐)处理化合物(4)来进行；该反应通常在5至20小时内完成。在该反应中，优选加入催化量的4-二甲基氨基吡啶，因为它可以加快反应。向反应混合物中加入水或稀盐酸，进行萃取。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，然后在减压下蒸馏除去溶剂，从而可以得到高纯度的包括结构式(1)或(2)表示的化合物的化合物(2，3)。特别是当乙酰化剂用作酰化剂时，可以高纯度得到结构式(1)或(2)表示的化合物。
通过上述反应得到的化合物(3)具有游离形式；但是，当需要时，可以相应的盐或以游离形式或盐的水合物得到化合物(3)。结果，提及的是例如无机(例如，锂、钾、镁、钙、钠或铝)盐；有机胺(例如，甲胺、乙胺或乙醇胺)盐；碱性氨基酸(例如，赖氨酸或鸟氨酸)盐；铵盐等。
作为本发明合成中的中间体的化合物(3)包括游离形式、它的盐、和它们的水合物和同质多晶(polymorphism)化合物。当化合物(3)用作第五步骤的原料时，优选为游离形式。
本发明步骤中使用的化合物(4)，例如结构式(3)表示的化合物，也可以通过本领域技术人员已知的方法来生产。但是，下文将描述的第三步中所示的方法作为工业生产化合物(4)的方法是有利的。也就是说，优选的是包括向化合物(6)中加入化合物(5)进行脱保护和甲基糖基化反应的方法。
(第三步)
反应流程图(I)中所示的第三步是包括以下的步骤：在烷基锂试剂存在下在合适的溶剂中向化合物(6)中加入化合物(5)，然后用酸在甲醇存在下处理所得物质，需要时，用合适的碱处理所得物质，生成包括结构式(3)表示的化合物的化合物(4)或其盐。
作为包括结构式(3)表示的化合物的化合物(4)的盐，提及的是例如无机(例如钠、锂、钾、镁、钙或铝)盐；有机胺(例如，甲胺、乙胺或乙醇胺)盐；碱性氨基酸(例如，赖氨酸或鸟氨酸)；和铵盐等。
作为本发明合成中的中间体且包括结构式(3)表示的化合物的化合物(4)包括水合物和同质多晶化合物。当化合物(4)用作第四步的原料时，优选为钠盐[化合物(4’)]或游离形式。
在加成反应中，作为烷基锂试剂提及的是正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。优选的是正丁基锂。作为溶剂，提及的是醚，诸如二***、四氢呋喃等；芳烃，诸如苯、甲苯、二甲苯等；等等。优选的是甲苯和四氢呋喃的混合溶剂。通过在-80℃至-60℃的温度下向化合物(5)的甲苯-四氢呋喃(5∶1)溶液中加入0.95-1.05当量、优选1.0当量的正丁基锂，在-80℃至-60℃的温度将所得反应混合物加入到1.05-1.2当量、优选1.2当量的化合物(6)的甲苯溶液中来进行该反应。该反应通常在-80℃至-60℃在2至24小时内完成。
在随后的用酸在甲醇存在下处理反应混合物，接着用合适的碱进行处理的步骤中，作为酸，提及的是盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。优选的是盐酸。作为碱，提及的是氢氧化钠、碳酸钠和钠的醇盐，诸如甲醇钠、乙醇钠等。优选的是氢氧化钠。可以通过将加成反应混合物加入到3当量盐酸的乙酸乙酯-甲醇溶液中来进行该反应，反应一般在-5℃至5℃进行2小时。将得到的反应混合物分散在氢氧化钠的水溶液中，通过过滤收集所得的沉淀的晶体，并干燥，从而得到化合物(4)，例如结构式(3)表示的化合物。
化合物(6)的保护基团可以是任何保护基团，只要它是与氧结合的取代基，并且该保护基团在第三步中可以转化为羟基，而不会对其它官能团造成有害的影响。具体地，可以提及的是Greene和Wuts在“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)(第三版)”中描述的基团。在这些保护基团中，优选的是三甲基甲硅烷基。
本发明步骤中使用的化合物(5)还可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。但是，下文中将描述的第二步中所示的方法作为工业生产的方法是有利的。
(第二步)
反应流程图(I)中所示的第二步是包括化合物(7)与合适的胺在合适的溶剂中反应，然后该反应产物与化合物(8)反应生成化合物(5)的步骤。
在化合物(7)与胺的反应中，作为胺，提及的是吗啉、吡咯烷、N-甲基哌嗪、二乙胺、二异丙胺等。优选的是吡咯烷。作为溶剂，提及的是芳烃，诸如苯、甲苯、二甲苯等；醚，诸如二***、四氢呋喃等；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇等；卤代烃，诸如二氯甲烷、氯仿等；等等。优选的是甲苯。可以加入硫酸镁、硫酸钠、分子筛等脱水剂。在工业生产中，为了简化操作，优选采用共沸蒸馏溶剂和水的方法来除去反应中产生的水。具体地，在进行该方法的同时，将化合物(7)与1至3当量的吡咯烷在甲苯中加热到40℃至回流温度，在减压或常压下蒸馏除去溶剂。当反应停止后，适当补充吡咯烷，从而可以完成反应。
在之后与化合物(8)的反应中，作为溶剂，提及的是芳烃，诸如苯、甲苯、二甲苯等；醚，诸如二***、四氢呋喃等；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇等；卤代烃，诸如二氯甲烷、氯仿等；乙腈；二甲基甲酰胺；二甲亚砜；等等。反应优选在异丙醇中、在加热和回流下进行。反应通常在5至25小时内完成。在减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂。向剩余物中加入甲苯和稀盐酸，进行萃取。在此期间，分离除去不溶物；因此，除去不溶物，然后进行相分离是合适的。用碳酸氢钠的水溶液和盐水洗涤有机层，然后在减压下蒸馏除去溶剂。向剩余物中加入异丙醇和庚烷。通过过滤收集所得的沉淀的晶体，并干燥，从而得到高纯度的化合物(5)。
为了通过使用不同于胺的物质由化合物(7)得到化合物(5)，可以将化合物(7)转化为相应的烯醇醚，然后使其与化合物(8)反应。
本发明步骤中使用的化合物(7)也可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。但是，下文将描述的第一步中所示的方法作为工业生产的方法是有利的。
(第一步)
反应流程图(I)中所示的第一步是包括对化合物(9)的酚羟基进行保护得到化合物(7)的步骤。下文中将说明引入甲氧甲基的方法，甲氧甲基是优选的保护基团。可通过使氯甲基甲基醚在碱存在下、在合适的溶剂中作用到化合物(9)上来生成化合物(7)。作为溶剂，提及的是酮，诸如丙酮、2-丁酮等；芳烃，诸如苯、甲苯、二甲苯等；乙酸酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；醚，诸如二***、四氢呋喃等；非质子极性溶剂，诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等；卤代烃，诸如二氯甲烷、氯仿等；等等。优选的是丙酮。作为碱，提及的是金属氢化物，诸如氢化钠等；叔胺，诸如三乙胺、二异丙基乙胺等；金属碳酸盐，诸如碳酸钾等；等等。优选的是碳酸钾。通过在丙酮中使1.1-2当量、优选1.5当量的碳酸钾和1.1-1.5当量、优选1.5当量的氯甲基甲基醚作用到化合物(9)上来进行所述反应。该反应通常可以在冷却或室温下，但是优选在-5℃至5℃下进行30分钟至1小时。向所得的反应混合物中加入水和甲苯，进行萃取。用稀氢氧化钠水溶液洗涤有机层，除去未反应的化合物(9)，然后在减压下蒸馏除去溶剂，从而得到高纯度的化合物(7)。
同时，从毒性的角度看，希望在批量合成中避免使用氯甲基甲基醚。因此，也可以通过使用甲缩醛作为氯甲基甲基醚的替代试剂由化合物(9)生产化合物(7)。也就是说，在酸或脱水剂存在下、在合适的溶剂中使甲缩醛作用到化合物(9)上。作为溶剂，提及的是酮，诸如丙酮、2-丁酮等；芳烃，诸如苯、甲苯、二甲苯等；乙酸酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；醚，诸如二***、四氢呋喃等；非质子极性溶剂，诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等；卤代烃，诸如二氯甲烷、氯仿等；等等。甲缩醛可以用作溶剂；但是，甲苯是优选的溶剂。作为酸，提及的是布朗斯台德酸(Brφnsted acid)，诸如硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸等；路易斯酸(Lewis acid)，诸如氯化铝、氯化铁、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯等；等等。作为脱水剂，提及的是五氧化二磷、分子筛等。优选的是五氧化二磷。通过在甲苯中使3-4当量、优选3当量的五氧化二磷和8-25当量、优选10当量的甲缩醛作用到化合物(9)上来进行所述反应。该反应通常可以在冷却或室温下，但优选在-5℃至5℃的温度下进行3至19小时。向所得反应混合物中加入水和甲苯，进行萃取。用碳酸钾水溶液洗涤有机层，以除去未反应的化合物(9)，然后在减压下蒸馏除去溶剂，从而得到高纯度的化合物(7)。
作为除甲氧甲基以外的保护基团，可以使用任何基团，只要该基团是在第三步中提及的能与氧结合的取代基，并且该基团在第二步和第三步中可以转化为羟基，而不会对其它官能团造成任何有害的影响。具体地，可以提及的是在上述“有机合成中的保护基团(第三版)”中描述的基团。
引入不同于甲氧甲基的保护基团也可以通过本领域技术人员已知的方法来进行。例如，其可以根据上述“有机合成中的保护基团(第三版)”中描述的方法来进行。
在本发明的生产方法中，使用合适的中间体，并且使用不具有苄基的甲氧甲基、三甲基甲硅烷基和乙酰基作为羟基的保护基团；因此，脱保护反应容易在弱(mild)的酸性或碱性条件下进行，并且产率已获得明显的提高。此外，在所有步骤中避免使用含氯溶剂，不需要通过柱色谱法进行纯化操作；因此，以高纯度得到化合物(1)成为可能。因此，本发明的生产方法产率高、操作简单、成本低、适合环境保护、并且工业上有利，是非常有用的。
实施例
以下将通过实施例的方式更具体地描述本发明。但是，本发明决不受限于这些实施例。专利文献1中描述的合成化合物(1)的方法(参考实施例1至6)和原料化合物的合成方法(参考实施例7)在下文中作为参考实施例1至7进行说明。
(参考实施例1)
1-(3-溴-4-羟基苯基)丙酮的合成
向3-溴-4-羟基苯基乙酸(28.5克)的乙酸酐(100毫升)溶液中加入乙酸钠(50.5克)。将混合物在加热下回流21小时。使反应混合物回到室温，加入20％的氢氧化钠水溶液将pH值调节到11，然后使混合物在加热下回流1小时。使反应混合物回到室温，加入10％的盐酸水溶液将pH值调节到6。用乙酸乙酯萃取全部反应混合物。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-正己烷)纯化剩余物，得到1-(3-溴-4-羟基苯基)丙酮(22.2克，产率＝79％)。
(参考实施例2)
1-[4-(苄氧基)-3-溴苯基]丙酮的合成
向1-(3-溴-4-羟基苯基)丙酮(4.0克)的DMF(40毫升)溶液中加入碳酸钾(2.7克)和苄基溴(2.3毫升)。将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取全部反应混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-正己烷)纯化所得剩余物，得到1-[4-(苄氧基)-3-溴苯基]丙酮(3.65克，产率＝66％)。
(参考实施例3)
2-[4-(苄氧基)-3-溴苄基]薁的合成
向1-[4-(苄氧基)-3-溴苯基]丙酮(3.65克)的二***(30毫升)溶液中加入吡咯烷(1.9毫升)和硫酸镁(2.74克)。将混合物在室温下搅拌12小时。在过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂，在减压下干燥剩余物。将所得剩余物溶解在乙醇(30毫升)中，向该溶液中加入2H-芳庚并(cylclohepta)[b]呋喃-2-酮(0.5克)。该混合物在加热条件下回流8小时。将反应混合物浓缩，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-正己烷)纯化所得剩余物，得到2-[4-(苄氧基)-3-溴苄基]薁(0.84克，产率＝61％)。
(参考实施例4)
1-C-[5-(薁-2-基甲基)-2-(苄氧基)苯基]-2，3，4，6-四-o-苄基-D-吡喃型葡萄糖的合成
在-50℃，向2-[4-(苄氧基)-3-溴苄基]薁(0.25克，0.62毫摩尔)的THF(4.0毫升)溶液中滴加1.58M正丁基锂的正己烷溶液(0.39毫升，0.62毫摩尔)。将该混合物在同样的温度下搅拌30分钟。向该溶液中滴加2，3，4，6-四-o-苄基-葡糖酸-1，5-内酯(0.28g，0.52毫摩尔)的THF(4.0毫升)溶液。将该混合物在同样的温度下搅拌30分钟，在0℃再搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取全部反应混合物。用盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠进行干燥。在过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱[乙酸乙酯-正己烷(1∶4)]纯化所得剩余物，得到1-C-[5-(薁-2-基甲基)-2-(苄氧基)苯基]-2，3，4，6-四-o-苄基-D-吡喃型葡萄糖(0.16克，0.20毫摩尔，产率＝38％)。
(参考实施例5)
(1S)-1，5-脱水-1-[5-(薁-2-基甲基)-2-(苄氧基)苯基]-2，3，4，6-四-O-苄基-D-山梨糖醇的合成
向1-C-[5-(薁-2-基甲基)-2-(苄氧基)苯基]-2，3，4，6-四-o-苄基-D-吡喃型葡萄糖(1.80克，2.09毫摩尔)的乙腈(20毫升)溶液中加入三乙基硅烷(1.0毫升，6.26毫摩尔)和三氟乙酸(0.33毫升，4.28毫摩尔)。将该混合物在-15℃搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌14小时。向反应混合物中再加入三乙基硅烷(1.0毫升，6.26毫摩尔)和三氟乙酸(0.33毫升，4.28毫摩尔)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取全部反应混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠进行干燥。在过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱[乙酸乙酯-正己烷(1∶4)]纯化所得剩余物，得到(1S)-1，5-脱水-1-[5-(薁-2-基甲基)-2-(苄氧基)苯基]-2，3，4，6-四-O-苄基-D-山梨糖醇(0.65克，0.77毫摩尔，产率＝37％)。
(参考实施例6)
(1S)-1，5-脱水-1-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-山梨糖醇的合成
向(1S)-1，5-脱水-1-[5-(薁-2-基甲基)-2-(苄氧基)苯基]-2，3，4，6-四-O-苄基-D-山梨糖醇(0.07克)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入氯化铝(0.12克)和茴香醚(4.0毫升)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取全部反应混合物。用盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠进行干燥。在过滤后，浓缩滤液。用硅胶柱色谱[氯仿-甲醇]纯化所得剩余物，得到(1S)-1，5-脱水-1-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-山梨糖醇(0.01克，产率＝31％)。
(参考实施例7)
1-(3-溴-4-羟基苯基)丙酮的合成
在-10℃至0℃向1-(4-羟基苯基)丙酮(50克，333毫摩尔)的甲醇溶液(250毫升)中加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(49.5克)。将该混合物在0℃至5℃搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂。向剩余物中加入乙酸乙酯(300毫升)、甲苯(100毫升)和水(400毫升)，进行萃取。用水(400毫升)洗涤有机层，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得剩余物中加入甲苯(150毫升)，将该混合物冷却到0℃，加入晶种，搅拌16小时。通过过滤收集所得的沉淀的晶体。用冷却的甲苯(50毫升)洗涤，在减压下干燥，得到白色晶体1-(3-溴-4-羟基苯基)丙酮[58.32克，产率＝77％，纯度＝96％(HPLC)]。
(实施例1)
1-[3-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酮的合成
向1-(3-溴-4-羟基苯基)丙酮(515.05克，2.25摩尔)的丙酮(2.58升)溶液中加入碳酸钾(466.61克)和氯甲基甲基醚(272.23克)。将该混合物在-5℃至5℃搅拌30分钟。加入甲苯(4.2升)和水(4.2升)对反应混合物进行萃取。用0.1M氢氧化钠水溶液(4.2升)洗涤有机层，然后用水(4.2升)洗涤两次。在减压下蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物质1-[3-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酮[605.25克，产率＝99％，纯度＝96％(HPLC)]。
(实施例2)
1-[3-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酮的合成
向五氧化二磷(1.70克)的甲苯(9毫升)溶液中加入甲缩醛(3.04克)和1-(3-溴-4-羟基苯基)丙酮(0.915克，3.99毫摩尔)。将该混合物在-5℃至5℃搅拌17小时。加入水(9毫升)对反应混合物进行萃取。用10％的碳酸钾水溶液(9毫升)洗涤有机层两次，然后在减压下蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物质1-[3-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酮[1.09克，产率＝100％，纯度＝94％(HPLC)]。
(实施例3)
2-[3-溴-4-(甲氧基甲氧基)苄基]薁的合成
向1-[3-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酮(68.7克，251.54毫摩尔)的甲苯(690毫升)溶液中加入吡咯烷(41毫升)。对该混合物进行常压蒸馏，蒸馏除去73毫升溶剂。加入吡咯烷(20毫升)，对该混合物进行常压蒸馏，蒸馏除去27毫升溶剂。使反应混合物冷却，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得剩余物中加入2H-芳庚并[b]呋喃-2-酮(40克)和异丙醇(370毫升)，该混合物在加热下回流19小时。浓缩该反应混合物。向剩余物中加入甲苯(690毫升)和1M盐酸(690毫升)。在倾析上层清液以除去所得不溶沉淀物后，分离水层和有机层。向有机层中再加入1M盐酸(690毫升)。在倾析上层清液以除去所得不溶沉淀物后，分离水层和有机层。该操作再进行一次。用5％的碳酸氢钠水溶液(690毫升)和25％的盐水(690毫升)洗涤有机层，然后在减压下蒸馏除去溶剂。向所得剩余物中加入异丙醇(280毫升)和正庚烷(70毫升)。在15℃加入晶种后，通过过滤收集所得的沉淀的晶体，然后用冷却的异丙醇(35毫升)进行洗涤，在减压下干燥，得到蓝色晶体2-[3-溴-4-(甲氧基甲氧基)苄基]薁[25.32克，产率＝26％，纯度＝97％(HPLC)]。
(实施例4)
4-(薁-2-基甲基)-2-(1-甲氧基-D-吡喃型葡萄糖基)苯酚钠的合成
在-75℃至-70℃，向2-[3-溴-4-(甲氧基甲氧基)苄基]薁(5.00克，14.00毫摩尔)的甲苯(84毫升)-THF(17毫升)溶液中滴加1.58M正丁基锂的正己烷溶液(8.9毫升)。将该混合物在同样的温度下搅拌30分钟。在-75℃至-65℃，向2，3，4，6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡糖酸-1，5-内酯(7.85g)的甲苯(50毫升)溶液加入该反应混合物。将该混合物在-60℃搅拌19小时。在-10℃至0℃，将该反应混合物加入4M盐酸乙酸乙酯溶液(10.9克)的甲醇(25毫升)溶液中。将该混合物在同样的温度下搅拌3小时。在0℃至10℃，向氢氧化钠(4.02克)的水(100毫升)溶液加入该反应混合物。将该混合物在同样的温度下搅拌3小时。通过过滤收集得到的沉淀的晶体，用水(5毫升)和甲苯(5毫升)洗涤，并悬浮在水(50毫升)中，在0℃搅拌15小时。在过滤后，用水(5毫升)洗涤所得晶体，然后在减压下干燥，得到蓝色晶体4-(薁-2-基甲基)-2-(1-甲氧基-D-吡喃型葡萄糖基)苯酚钠[3.14克，产率＝50％，纯度＝90％(HPLC)]。
另外，以上得到的盐的游离形式的名称为甲基1-C-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-吡喃葡糖苷。
(实施例5)
甲基1-C-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-吡喃葡糖苷的合成
在-45℃、在氩气气氛下，向2-[3-溴-4-(甲氧基甲氧基)苄基]薁(3.0克，8.39亳摩尔)的四氢呋喃(30毫升)中滴加1.58M正丁基锂的正己烷溶液(6.1毫升，9.64毫摩尔)。将该混合物在同样的温度下搅拌15分钟。在-45℃，将所得溶液滴加入到2，3，4，6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡糖酸-1，5-内酯(4.7克，10.08毫摩尔)的甲苯(30毫升)溶液中。将该混合物在同样的温度下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入一种溶液，该溶液通过向甲醇(15毫升)中加入4M盐酸的乙酸乙酯溶液(6.3毫升，25.17毫摩尔)而得到。将该混合物在0℃搅拌2小时。向该反应混合物中加入1M的氢氧化钠水溶液(50毫升)，用甲苯萃取全部反应混合物。用1M的氢氧化钠水溶液萃取有机层。向该合并的水层中加入10％的盐酸，将pH值调节到5.5。然后，用乙酸乙酯萃取该混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，并过滤。在过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂。所得剩余物从2-丙醇-水中结晶，得到甲基1-C-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-吡喃葡糖苷(1.2克，2.81毫摩尔，产率＝33％)。
(实施例6)
甲基2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-[2-(乙酰氧基)-5-(薁-2-基甲基)苯基]-D-吡喃葡糖苷和甲基2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-吡喃葡糖苷的混合物的合成
向4-(薁-2-基甲基)-2-(1-甲氧基-D-吡喃型葡萄糖基)苯酚钠(3.00克，6.69毫摩尔)的乙酸乙酯(30毫升)溶液中加入吡啶(4.23克)、4-二甲基氨基吡啶(8毫克)和乙酸酐(4.10克)。将该混合物在室温下搅拌17小时。向该反应混合物中加入水(30毫升)，进行萃取。用水(30毫升)洗涤有机层三次，再用5％的碳酸氢钠水溶液和25％的盐水(30毫升)进行洗涤，然后在减压下蒸馏除去溶剂，得到作为蓝色无定形物质的甲基2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-[2-(乙酰氧基)-5-(薁-2-基甲基)苯基]-D-吡喃葡糖苷和甲基2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-吡喃葡糖苷的混合物。该混合物为4.24克，产率为100％(以甲基2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-[2-(乙酰氧基)-5-(薁-2-基甲基)苯基]-D-吡喃葡糖苷为基准计算)。甲基2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-[2-(乙酰氧基)-5-(薁-2-基甲基)苯基]-D-吡喃葡糖苷和甲基2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-吡喃葡糖苷根据HPLC的比例分别为40％和42％。
(实施例7)
(1S)-1，5-脱水-1-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-山梨糖醇的合成
向甲基2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-[2-(乙酰氧基)-5-(薁-2-基甲基)苯基]-D-吡喃葡糖苷(3.34克，5.25毫摩尔)的乙腈(33ml)溶液中加入水(0.09克)、三乙基硅烷(2.44克)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(3.56克)。将该混合物在-5℃搅拌15小时。向该反应混合物中加入甲苯(50毫升)和5％的碳酸氢钠水溶液(50毫升)。在减压下蒸馏除去有机层中的溶剂。向所得剩余物中加入甲醇(33毫升)和28％的甲醇钠的甲醇溶液(2.02克)，将该混合物在0℃搅拌2小时。向该反应混合物中加入4M盐酸的乙酸乙酯溶液(2.63毫升)，进行中和。在减压下蒸馏除去溶剂。向所得剩余物中加入乙酸乙酯(67毫升)和水(67毫升)，进行萃取。用水(33毫升)洗涤有机层。用乙酸乙酯(67毫升)萃取水层。将该有机层与第一有机层合并，用0.5％的氢氧化锂水溶液(67毫升)萃取合并的有机层。用0.5％的氢氧化锂水溶液(33毫升)萃取有机层两次。用1M的盐酸(0.80毫升)中和得到的水层，然后用乙酸乙酯(67毫升)进行萃取。用乙酸乙酯(34毫升)再次萃取水层。将得到的有机层合并，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的剩余物溶解在异丙醇(1.8毫升)和水(1.8毫升)中，然后加入水(3.6毫升)。将混合物在室温下搅拌。通过过滤收集所得的沉淀晶体，用异丙醇-水(1∶3)混合溶剂(1.8毫升)洗涤两次，在减压下干燥，得到蓝色晶体(1S)-1，5-脱水-1-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-山梨糖醇[1.43克，产率＝69％，纯度93％(HPLC)]。
(实施例8)
(1S)-1，5-脱水-1-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-山梨糖醇的合成
向甲基2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-吡喃葡糖苷(4.60克，7.73毫摩尔)的乙腈(46ml)溶液中加入水(0.14克)、三乙基硅烷(3.60克)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(5.25克)。将该混合物在-5℃搅拌16小时。向该反应混合物中加入甲苯(69毫升)和5％的碳酸氢钠水溶液(69毫升)，进行萃取。在减压下蒸馏除去有机层中的溶剂。向所得剩余物中加入甲醇(46毫升)和28％的甲醇钠的甲醇溶液(2.98克)，将该混合物在0℃搅拌2小时。向该反应混合物中加入4M盐酸的乙酸乙酯溶液(3.87毫升)，进行中和。在减压下蒸馏除去溶剂。向所得剩余物中加入乙酸乙酯(92毫升)和水(92毫升)，进行萃取。用水(46毫升)洗涤有机层。用乙酸乙酯(92毫升)萃取水层。将该有机层与第一有机层合并，用0.5％的氢氧化锂水溶液(92毫升)萃取合并的有机层。用0.5％的氢氧化锂水溶液(46毫升)萃取有机层两次。用1M的盐酸(2.19毫升)中和萃取的水层，然后用乙酸乙酯(92毫升)进行萃取。用乙酸乙酯(46毫升)再次萃取水层。将萃取的有机层合并，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的剩余物溶解在异丙醇(3.28毫升)和水(3.28毫升)中。然后向其加入水(6.56毫升)，然后在室温下搅拌。通过过滤收集所得的沉淀晶体，用异丙醇-水(1∶3)混合溶剂(1.64毫升)洗涤四次，在减压下干燥，得到蓝色晶体(1S)-1，5-脱水-1-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-山梨糖醇[2.12克，产率＝69％，纯度94％(HPLC)]。
(实施例9)
(1S)-1，5-脱水-1-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-山梨糖醇的合成
向甲基2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-[2-(乙酰氧基)-5-(薁-2-基甲基)苯基]-D-吡喃葡糖苷和甲基2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-吡喃葡糖苷以39∶48比例(24.77克和38.91毫摩尔；以甲基2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-C-[2-(乙酰氧基)-5-(薁-2-基甲基)苯基]-D-吡喃葡糖苷为基准计算)的混合物的乙腈(250ml)溶液中加入水(0.70克)、三乙基硅烷(18.12克)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(26.64克)。将所得混合物在-5℃搅拌17小时。向该反应混合物中加入甲苯(380毫升)和5％的碳酸氢钠水溶液(380毫升)，进行萃取。在减压下蒸馏除去有机层中的溶剂。向所得剩余物中加入甲醇(250毫升)和28％的甲醇钠的甲醇溶液(15.0克)，然后在0℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入4M盐酸的乙酸乙酯溶液(20.2克)，进行中和。在减压下蒸馏除去所得反应混合物中的溶剂。向所得剩余物中加入乙酸乙酯(500毫升)和水(500毫升)，进行萃取。用水(250毫升)洗涤有机层。用乙酸乙酯(500毫升)萃取水层。将该有机层与第一有机层合并，用0.5％的氢氧化锂水溶液(500毫升)萃取合并的有机层。用0.5％的氢氧化锂水溶液(250毫升)萃取有机层三次。用1M的盐酸(73毫升)中和萃取的水层，然后用乙酸乙酯(500毫升)进行萃取。用乙酸乙酯(250毫升)再次萃取水层。将萃取的有机层合并，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的剩余物溶解在异丙醇(17毫升)和水(17毫升)中，然后加入水(34毫升)，然后在室温下搅拌12小时。通过过滤收集所得的沉淀晶体，用异丙醇-水(1∶3)混合溶剂(6毫升)洗涤三次，在减压下干燥，得到蓝色晶体(1S)-1，5-脱水-1-[5-(薁-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-山梨糖醇[7.40克，产率＝48％，纯度97％(HPLC)]。
(在本发明的第五步中化合物(1)的合成产率)
本发明的第五步是还原和脱保护步骤，在实施例7、8和9中具体描述。参考例5和6中描述了现有技术中对应于第五步的步骤。如表1所示，本发明第五步中化合物(1)的合成产率为48％至69％是作为比较的11.5％(专利文献1(现有技术)中的合成产率)的四倍以上，得到明显的提高。
表1
还原和脱保护步骤中的产率
本发明的第五步     48至69％
专利文献1(现有技术)     11.5％
(本发明的第五步中化合物(1)的合成产率的计算)
本发明的第五步中化合物(1)的合成产率为48％至69％的根据是本发明实施例7中的产率为69％、实施例8中的产率为69％、实施例9中的产率为48％。专利文献1(现有技术)中的化合物(1)的该合成产率11.5％是通过参考例5中的产率37％乘以参考例6中的产率31％即37×0.31＝11.5％而计算得到的。
另外，在专利文献1(现有技术)中，还原和脱保护步骤分两步进行。也就是说，进行还原反应，在分离出还原产物后，进行脱保护步骤。相反，在本发明的第五步中，还原和脱保护步骤可以连续进行，而不需要分离还原产物；因此，可以实现高操作性，而且，通过缩短生产时间可以获得高生产效率。
(本发明中化合物(1)的总合成产率)
如表2中所示，本发明中化合物(1)的总合成产率为6.2％至9.0％，与专利文献1(现有技术)中的总合成产率1.4％相比，前者是后者的4.4倍至6.4倍，得到明显提高。
表2
  化合物(1)的总合成产率
  本发明     6.2至9.0％
  专利文献1(现有技术)     1.4％
另外，本发明和专利文献(现有技术)中化合物(1)的总合成产率计算如下。
(本发明中化合物(1)的总合成产率的计算)
本发明中化合物(1)的总合成产率(下限)6.2％是根据本发明实施例2中的产率为100％、实施例3中的产率为26％、实施例4中的产率为50％、实施例6中的产率为100％、实施例9中的产率为48％来计算。也就是说，本发明中化合物(1)的总合成产率(下限)是通过各步骤的产率相乘得到的。具体来说，就是100×0.26×0.50×1.00×0.48＝6.2％。
同样，本发明中化合物(1)的总合成产率(上限)9.0％是根据本发明实施例2中的产率为100％、实施例3中的产率为26％、实施例4中的产率为50％、实施例6中的产率为100％、实施例7中的产率为69％(或实施例8中的产率为69％)来计算。也就是说，本发明中化合物(1)的总合成产率(上限)是通过各步骤的产率相乘得到的。具体来说，就是100×0.26×0.50×1.00×0.69＝9.0％。
(专利文献1(现有技术)中化合物(1)的总合成产率的计算)
专利文献1(现有技术)中化合物(1)的总合成产率1.4％是根据参考例1的产率为79％、参考例2中的产率为66％、参考例3中的产率为61％、参考例4中的产率为38％、参考例5中的产率为37％、参考例6中的产率为31％来计算。也就是说，专利文献1(现有技术)中化合物(1)的总合成产率是通过各步骤的产率相乘得到的。具体来说，就是0.79×0.66×0.61×0.38×0.37×0.31＝1.4％。
上述参考例和上述实施例中的化合物的结构式及物理和化学性质示于表3至5中。
另外，各表中的符号具有以下含义。
Rf：参考例号；Ex.：实施例号；STRUCTURE：结构式；P：三甲基甲硅烷基或其替代保护基团；Me：甲基；Ac：乙酰基；Et：乙基；Bn：苄基；DATA：物理性质数据；NMR：核磁共振谱(内标：TMS)；MS：质谱数据
表3
Figure A20058002262200421
表4
表5
工业适用性
由本发明用于生产薁衍生物的方法或通过使用合成薁衍生物的中间体而生产的薁衍生物及其盐具有抑制Na+-葡萄糖共转运体、降低血液葡萄糖水平的作用；因此，它们作为药物，特别是作为Na+-葡萄糖共转运体抑制剂是有效的，用于治疗或预防例如胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)、胰岛素拮抗性疾病和肥胖症。另外，使用本发明生产的薁衍生物及其盐对抑制Na+-葡萄糖共转运体和降低血液葡萄糖水平具有显著的效果，这一点在专利文献1中的“药理测试(Pharmacological Tests)”(测试例1和2)中得到证实。

Claims (17)

1.一种生产薁衍生物的方法，其特征在于，通过还原和脱保护至少一种选自以下化学式(1)表示的化合物(3)或其盐的化合物、或至少一种选自以下化学式(2)表示的化合物(2)的化合物、或化合物(2)和化合物(3)的混合物、或化合物(2)的盐和化合物(3)的盐的混合物，得到以下化合物(1)，其中化合物(2)是化合物(1)的单酰化产物，其中：
[化学式(1)]
式中，R1是低级烷基，R2至R5可相同或不同，各自是低级烷基或芳基；
[化学式(2)]
Figure A2005800226220002C2
式中，R1和R2至R5如上所定义，R5可与R2至R5相同或不同，是低级烷基或芳基；
[化合物(1)]
Figure A2005800226220003C1
2.如权利要求1所述的生产薁衍生物的方法，其特征在于，化学式(1)表示的化合物(3)含有作为R1的甲基和作为R2至R5的甲基，用以下结构式(1)表示：
[结构式(1)]
Figure A2005800226220003C2
式中，Me是甲基。
3.如权利要求1所述的生产薁衍生物的方法，其特征在于，化学式(2)表示的化合物(2)含有作为R1的甲基和作为R2至R5和R6的甲基，用以下结构式(2)表示：
[结构式(2)]
式中，Me是甲基。
4.一种生产薁衍生物的方法，其特征在于，通过还原和脱保护至少一种选自以下结构式(1)表示的化合物(3’)、或以下结构式(2)表示的化合物(2’)的化合物、或至少一种选自化合物(2’)的盐和化合物(3’)的盐的化合物、或化合物(2’)和化合物(3’)的混合物、或化合物(2’)的盐和化合物(3’)的盐的混合物，得到以下化合物(1)：
[结构式(1)]
Figure A2005800226220004C1
式中，Me是甲基；
[结构式(2)]
式中，Me是甲基；
[化合物(1)]
5.如权利要求1至4中任一项所述的生产薁衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括用酰化剂处理以下化合物(4)或其盐，得到化学式(1)表示的化合物(3)和/或化学式(2)表示的化合物(2)：
[化合物(4)]
Figure A2005800226220005C1
式中，R1是低级烷基。
6.如权利要求5所述的生产薁衍生物的方法，其特征在于，化合物(4)含有作为R1的甲基，是以下结构式(3)表示的化合物：
[结构式(3)]
式中，Me是甲基，所述酰化剂是乙酰化剂。
7.如权利要求1至6中任一项所述的生产薁衍生物的方法，其特征在于，通过向以下化合物(6)中加入以下化合物(5)进行脱保护和脱甲基糖基化反应而得到的化合物用作化合物(4)：
[化合物(5)]
式中，Me是甲基；
[化合物(6)]
式中，P是三甲基甲硅烷基，或它的替代保护基。
8.如权利要求7所述的生产薁衍生物的方法，其特征在于，通过以下化合物(7)与以下化合物(8)反应形成薁衍生物而得到的化合物用作化合物(5)：
[化合物(7)]
Figure A2005800226220006C3
式中，Me是甲基；
[化合物(8)]
Figure A2005800226220006C4
9.如权利要求8所述的生产薁衍生物的方法，其特征在于，通过以下化合物(9)或其盐的甲氧甲基化反应而得到的化合物用作化合物(7)：
[化合物(9)]
Figure A2005800226220007C1
式中，Me是甲基。
10.一种以下通式(1)表示的化合物或其盐：
[通式(1)]
Figure A2005800226220007C2
式中，R1是低级烷基，R2至R5可相同或不同，各自是低级烷基或芳基，Y是-OH或-OCOR6，且R6是低级烷基或芳基。
11.如权利要求10所述的通式(1)的化合物或其盐，其特征在于，Y是-OCOR6，R6是低级烷基或芳基。
12.如权利要求11所述的通式(1)的化合物，其特征在于，所述化合物含有作为R1的甲基、作为R2至R5的甲基和作为-OCOR6的R6的甲基，是用以下结构式(2)表示的化合物：
[结构式(2)]
Figure A2005800226220007C3
式中，Me是甲基。
13.如权利要求9所述的通式(1)的化合物或其盐，其特征在于，Y是-OH。
14.如权利要求13所述的通式(1)的化合物，其特征在于，所述化合物含有作为R1的甲基、作为R2至R5的甲基，是用以下结构式(1)表示的化合物：
[结构式(1)]
Figure A2005800226220008C1
式中，Me是甲基。
15.一种以下结构式(3)表示的化合物或其盐：
[结构式(3)]
式中Me是甲基。
16.一种以下结构式(4)表示的化合物：
[结构式(4)]
Figure A2005800226220008C3
式中，Me是甲基。
17.一种以下结构式(5)表示的化合物：
[结构式(5)]
式中，Me是甲基。
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