JP5372759B2 - グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法 - Google Patents
グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は一般式Iのグルコピラノシル-置換ジフルオロベンジル-ベンゼン誘導体に関する。
式中、基R1〜R3、R6及びR7a、R7b、R7c は本明細書後述のように定義された通りであり、互変異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩を含む。本発明はさらに、代謝疾患治療用医薬組成物を調製する為の本発明の化合物の使用方法ならびに、本発明の式Iの化合物を含む医薬組成物にも関する。さらに本発明は、本発明の化合物ならびに、医薬組成物の調製方法にも関する。
ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２に抑制効果を有する化合物が、疾患の治療、特に糖尿病の治療薬として文献に提案されている。
グルコピラノシルオキシ及びグルコピラノシル置換芳香族基及びそれらの調製と、ＳＧＬＴ２阻害薬として可能性のある作用については、国際出願公報ＷＯ９８/３１６９７、ＷＯ０１/２７１２８、ＷＯ０２/０８３０６６、ＷＯ０３/０９９８３６、ＷＯ２００４/０６３２０９、ＷＯ２００４/０８０９９０、ＷＯ２００４/０１３１１８、ＷＯ２００４/０５２９０２、ＷＯ２００４/０５２９０３、WO２００５/０９２８７７、WO ０６/０１０５５７、WO ０６/０１８１５０、WO ０６/０３７５３７、WO ０６/０８９８７２、WO ２００６/０６４０３３及び米国特許出願第２００３/０１１４３９０号から公知である。
（発明の目的）
本発明の目的は、新規なピラノシル置換ベンゼン誘導体、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２に対して活性を有する誘導体を見出すことである。本発明のさらなる目的は、in vitｒo及び／又はin vivoにおいてナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２に対する良好〜非常に良好な阻害効果を有し、及び／又は薬理学的及び／又は薬物動態学的及び／又は物理学的なより優れた特性を有するピラノシル置換ベンゼン誘導体を発見することである。
本発明の目的は、新規なピラノシル置換ベンゼン誘導体、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２に対して活性を有する誘導体を見出すことである。本発明のさらなる目的は、in vitｒo及び／又はin vivoにおいてナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２に対する良好〜非常に良好な阻害効果を有し、及び／又は薬理学的及び／又は薬物動態学的及び／又は物理学的なより優れた特性を有するピラノシル置換ベンゼン誘導体を発見することである。
本発明の更なる目的は、代謝疾患、特に糖尿病の予防及び／又は治療を目的とした新規医薬組成物を提供することである。
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法を提供することを記載する。
本発明の他の目的については、前述及び後述の所見から直接的に当業者とって明らかなものになるだろう。
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法を提供することを記載する。
本発明の他の目的については、前述及び後述の所見から直接的に当業者とって明らかなものになるだろう。
（発明の対象）
第１の態様において、本発明は一般式Iのグルコピラノシル-置換ジフルオロベンジル-ベンゼン誘導体に関する。
式中、
R1は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、アミノ、ニトロ又はシアノであり、
上述のアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、シクロアルキル-及びシクロアルケニル-残基はフッ素によって単置換又は多置換されていても良く及び/又は同一の又は異なる置換基L２で単置換又は二置換されていても良く、及び
上述のC5-6-シクロアルキル及びC5-6-シクロアルケニル環において１又は２個のメチレン基は互いに独立してO、S、CO、SO又はSO2によって置き換えられても良く、及び
R2は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキルオキシ又はシアノであり、一方アルキル又はアルコキシ基 はフッ素によって単置換又は多置換されていても良く、及び
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-１-イルカルボニル、ピペリジン-１-イルカルボニル、モルホリン-４-イルカルボニル、ピペラジン-１-イルカルボニル、４-(C1-4-アルキル)ピペラジン-１-イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルアミノ、ジ(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-１-イル、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピペラジン-１-イル、４-(C1-4-アルキル)ピペラジン-１-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-4-アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロであり、
上述のアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、シクロアルキル- 及び シクロアルケニル-残基 はフッ素によって単置換又は多置換されていても良く及び/又は 同一の又は異なる置換基L２で単置換又は二置換されていても良く、及び
一方、上述のC5-6-シクロアルキル及びC5-6-シクロアルケニル 環において１又は２個の メチレン基 は互いに独立してO、S、CO、SO又はSO2によって置き換えられていても良く、及び
一方、上述のN-ヘテロシクロアルキル環において１個のメチレン基はCO又はSO2で置き換えられていても良く、及び
L１は互いに独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択され;及び
L２は互いに独立してフッ素、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシル-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキル-アミノ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択され;及び
R6、R7a、R7b、R7cは互いに独立して水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択される意味を有し、一方アリール基は互いに独立して同一又は異なる基Ｌ１で単置換又は二置換されていても良く;
上記定義におけるアリール基はフェニル又はナフチル基であり、定義された通りに置換されていても良く;及び
一方他に述べない限り、上述のアルキル基は直鎖又は分岐していても良く、
それらの互換異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
第１の態様において、本発明は一般式Iのグルコピラノシル-置換ジフルオロベンジル-ベンゼン誘導体に関する。
R1は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、アミノ、ニトロ又はシアノであり、
上述のアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、シクロアルキル-及びシクロアルケニル-残基はフッ素によって単置換又は多置換されていても良く及び/又は同一の又は異なる置換基L２で単置換又は二置換されていても良く、及び
上述のC5-6-シクロアルキル及びC5-6-シクロアルケニル環において１又は２個のメチレン基は互いに独立してO、S、CO、SO又はSO2によって置き換えられても良く、及び
R2は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキルオキシ又はシアノであり、一方アルキル又はアルコキシ基 はフッ素によって単置換又は多置換されていても良く、及び
R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-１-イルカルボニル、ピペリジン-１-イルカルボニル、モルホリン-４-イルカルボニル、ピペラジン-１-イルカルボニル、４-(C1-4-アルキル)ピペラジン-１-イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルアミノ、ジ(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-１-イル、ピペリジン-１-イル、モルホリン-４-イル、ピペラジン-１-イル、４-(C1-4-アルキル)ピペラジン-１-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-4-アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロであり、
上述のアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、シクロアルキル- 及び シクロアルケニル-残基 はフッ素によって単置換又は多置換されていても良く及び/又は 同一の又は異なる置換基L２で単置換又は二置換されていても良く、及び
一方、上述のC5-6-シクロアルキル及びC5-6-シクロアルケニル 環において１又は２個の メチレン基 は互いに独立してO、S、CO、SO又はSO2によって置き換えられていても良く、及び
一方、上述のN-ヘテロシクロアルキル環において１個のメチレン基はCO又はSO2で置き換えられていても良く、及び
L１は互いに独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択され;及び
L２は互いに独立してフッ素、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシル-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキル-アミノ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択され;及び
R6、R7a、R7b、R7cは互いに独立して水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択される意味を有し、一方アリール基は互いに独立して同一又は異なる基Ｌ１で単置換又は二置換されていても良く;
上記定義におけるアリール基はフェニル又はナフチル基であり、定義された通りに置換されていても良く;及び
一方他に述べない限り、上述のアルキル基は直鎖又は分岐していても良く、
それらの互換異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩である。
本発明の一般式Iの化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩は評価すべき薬理学的特性、とりわけナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT２に対する阻害作用を有する。
さらに、本発明の化合物はナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT１についても阻害作用を有しても良い。本発明の化合物の可能性のあるSGLT１に対する阻害作用と比較してSGLT２を選択的に阻害することが好ましい。
本発明は無機又は有機酸との本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩にも関する。
さらに、本発明の化合物はナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT１についても阻害作用を有しても良い。本発明の化合物の可能性のあるSGLT１に対する阻害作用と比較してSGLT２を選択的に阻害することが好ましい。
本発明は無機又は有機酸との本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩にも関する。
本発明は少なくとも１種の本発明の化合物又は本発明の生理学的に許容可能な塩を含み、任意で、１以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共に構成される医薬組成物に関する。
本発明はまた、医薬組成物の調製の為の、少なくとも１種の本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩のうち１種の使用に関し、当該医薬組成物はナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT２の阻害に影響される疾患又は症状の治療又は予防又に適している。
本発明はまた、少なくとも１種の本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩のうちの１種の代謝性疾患の治療に適した医薬組成物の調製のための使用に関する。
さらなる態様において、本発明は少なくとも本発明の１つの化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩のうち１つの、膵臓β細胞の変性の予防及び/又は膵臓β細胞の機能の回復及び/又は改善の為の医薬組成物の調製の為の使用に関する。
さらなる態様において 本発明は少なくとも本発明の１つの化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩のうち１つの、それらが必要な患者における肝脂肪の異常な集積に起因する疾患又は症状予防、遅延又は治療する為の医薬組成物の調製の為の使用に関する。
本発明は、少なくとも本発明の１つの化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩のうち１つの、ナトリウム-依存性グルコース共輸送体 SGLT、特にSGLT２の阻害の為の医薬組成物の調製の為の使用にも関する。
本発明はさらに本発明の化合物 又はそれらの医薬的に許容可能な塩のうち１つ が １以上の不活性担体及び/又は希釈剤に非化学的方法によって組み込まれることを特徴とする、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。
本発明は本発明の一般式Iの化合物の調製方法にも関し、
a)本明細書の前述及び後述のように記載される一般式Iの化合物を調製する為に、
一般式IIの化合物
（式中、
R'はH、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルであり、式中、アルキル又はアリール基 はハロゲンによって単置換又は多置換されていても良く;
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基について記載の定義の１つを有するか、ベンジル又はアリル基又はRaRbRcSi基又はケタール又はアセタール基であり、特にアルキリデン又はアリールアルキリデン ケタール又はアセタール基であり、一方、各場合において２つの隣接する基 R8a、R8b、R8c、R8d は環状シリルケタール、ケタール 又はアセタール基又は１,２-ジ(C1-3-アルコキシ)-１,２-ジ(C1-3-アルキル)-エチレン架橋を形成しても良く、一方、上記 エチレン架橋はピラノース環の２つの酸素原子及び２つの付随する炭素原子とともに、置換ジオキサン環、特に２,３-ジメチル-２,３-ジ(C1-3-アルコキシ)-１,４-ジオキサン環を形成し、及び一方アルキル、アリール 及び/又は ベンジル-基 ハロゲン又はC1-3-アルコキシにより単置換又は多置換されていても良く、及び一方ベンジル-基 は ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていても良く;及び
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルであり、式中、アリール又はアルキル基 はハロゲンによって単置換又は多置換されていても良く;
上記基の定義中に述べたアリール基はフェニル又はナフチル基、特にフェニル基を意味し;
及び式中基 R1〜R3及びR6、R7a、R7b、R7cは前記及び後記定義の通りである）
をルイス又はブレンステッド酸の存在下還元剤と反応させ、存在する任意の保護基は同時に又はその後開裂され;又は
a)本明細書の前述及び後述のように記載される一般式Iの化合物を調製する為に、
一般式IIの化合物
R'はH、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルであり、式中、アルキル又はアリール基 はハロゲンによって単置換又は多置換されていても良く;
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基について記載の定義の１つを有するか、ベンジル又はアリル基又はRaRbRcSi基又はケタール又はアセタール基であり、特にアルキリデン又はアリールアルキリデン ケタール又はアセタール基であり、一方、各場合において２つの隣接する基 R8a、R8b、R8c、R8d は環状シリルケタール、ケタール 又はアセタール基又は１,２-ジ(C1-3-アルコキシ)-１,２-ジ(C1-3-アルキル)-エチレン架橋を形成しても良く、一方、上記 エチレン架橋はピラノース環の２つの酸素原子及び２つの付随する炭素原子とともに、置換ジオキサン環、特に２,３-ジメチル-２,３-ジ(C1-3-アルコキシ)-１,４-ジオキサン環を形成し、及び一方アルキル、アリール 及び/又は ベンジル-基 ハロゲン又はC1-3-アルコキシにより単置換又は多置換されていても良く、及び一方ベンジル-基 は ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていても良く;及び
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルであり、式中、アリール又はアルキル基 はハロゲンによって単置換又は多置換されていても良く;
上記基の定義中に述べたアリール基はフェニル又はナフチル基、特にフェニル基を意味し;
及び式中基 R1〜R3及びR6、R7a、R7b、R7cは前記及び後記定義の通りである）
をルイス又はブレンステッド酸の存在下還元剤と反応させ、存在する任意の保護基は同時に又はその後開裂され;又は
b)一般式Iの化合物（式中 R6、R7a、R7b及びR7cは水素）を調製する為に
一般式IIIの化合物
（式中、R8a、R8b、R8c、R8d 及びR1〜R3は前記及び後記定義の通りであり、しかし基 R8a、R8b、R8c、R8d dのうち少なくとも１個は水素ではない）は加水分解され、及び
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物（式中、R6 が水素原子である）はアシル化によって対応する一般式Iのアシル化合物に変換され、及び/又は
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物（式中、R6 が水素原子である）はアシル化によって対応する一般式Iのアシル化合物に変換され及び/又は
必要であれば、上記反応において使用された任意の保護基は開裂し及び/又は
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し及び/又は
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物をそれらの塩、特に医薬に使用するために医薬的に許容可能なそれらの塩に変換することを特徴とする。
一般式IIIの化合物
（式中、R8a、R8b、R8c、R8d 及びR1〜R3は前記及び後記定義の通りであり、しかし基 R8a、R8b、R8c、R8d dのうち少なくとも１個は水素ではない）は加水分解され、及び
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物（式中、R6 が水素原子である）はアシル化によって対応する一般式Iのアシル化合物に変換され、及び/又は
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物（式中、R6 が水素原子である）はアシル化によって対応する一般式Iのアシル化合物に変換され及び/又は
必要であれば、上記反応において使用された任意の保護基は開裂し及び/又は
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し及び/又は
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物をそれらの塩、特に医薬に使用するために医薬的に許容可能なそれらの塩に変換することを特徴とする。
本発明はさらに一般式 IIの化合物
（式中
R'はH、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルであり、式中アルキル又はアリール-基 ハロゲンにより単置換又は多置換されていてもよく;
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基について記載の定義の１つを有するか、ベンジル又はアリル基又はRaRbRcSi基又はケタール又はアセタール基であり、各場合において２つの隣接する基 R8a、R8b、R8c、R8dは環状シリルケタール、ケタール 又はアセタール基を形成しても良く、又はピラノース環の２つの酸素原子とともに、置換２,３-オキシジオキサン環、特に２,３-ジメチル-２,３-ジ(C1-3-アルコキシ)-１,４-ジオキサン環を形成し、及び前記アルキル、アリール 及び/又は ベンジル-基はハロゲン又はC1-3-アルコキシにより単置換又は多置換されていても良く、及びベンジル-基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていても良く;及び
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、 アリール又はアリール-C1-3-アルキルであり、アルキル又はアリール-基 ハロゲンにより単置換又は多置換されていてもよく;
上記基の定義中のアリール-基はフェニル又はナフチル-基、好ましくはフェニル-基であり;及び
R2〜R6、R7a、R7b、R7c は前記及び後記定義の通りである）の調製方法に関し、
ハロゲン-金属交換反応 または
式ＩＶ
（式中HalはCl、Br及びIであり、R1は CN、Cl又はBrであり、及びR1〜R3 は前記及び後記定義の通りである）のハロゲン-ベンジルベンゼン 化合物の 炭素-ハロゲン結合に金属を挿入することにより、任意に続いて金属交換反応により得た有機金属化合物 (V)を
一般式VI
（式中、R8a、R8b、R8c、R8d は前記及び後記定義の通りである）のグルクノラクトンに加え、及び
続いて得られた付加物を、例えば メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、酢酸又は塩化アンモニウムのような酸の存在下、水又はアルコールR'-OH（R' は任意にC1-4-アルキルで置換されていてもよく）と反応させ、水との反応において得られた生産物（R' はH）を次の反応において酸の存在下アルコールを用いてアルコキシ誘導体に変換し、又は例えば対応する酸塩化物又は酸無水物のようなアシル化剤を用いて式IIの生成物（式中、R'は(C1-18-アルキル)-カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルである）に変換し、定義されるように置換されていても良い。
R'はH、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルであり、式中アルキル又はアリール-基 ハロゲンにより単置換又は多置換されていてもよく;
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基について記載の定義の１つを有するか、ベンジル又はアリル基又はRaRbRcSi基又はケタール又はアセタール基であり、各場合において２つの隣接する基 R8a、R8b、R8c、R8dは環状シリルケタール、ケタール 又はアセタール基を形成しても良く、又はピラノース環の２つの酸素原子とともに、置換２,３-オキシジオキサン環、特に２,３-ジメチル-２,３-ジ(C1-3-アルコキシ)-１,４-ジオキサン環を形成し、及び前記アルキル、アリール 及び/又は ベンジル-基はハロゲン又はC1-3-アルコキシにより単置換又は多置換されていても良く、及びベンジル-基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていても良く;及び
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、 アリール又はアリール-C1-3-アルキルであり、アルキル又はアリール-基 ハロゲンにより単置換又は多置換されていてもよく;
上記基の定義中のアリール-基はフェニル又はナフチル-基、好ましくはフェニル-基であり;及び
R2〜R6、R7a、R7b、R7c は前記及び後記定義の通りである）の調製方法に関し、
ハロゲン-金属交換反応 または
式ＩＶ
（式中HalはCl、Br及びIであり、R1は CN、Cl又はBrであり、及びR1〜R3 は前記及び後記定義の通りである）のハロゲン-ベンジルベンゼン 化合物の 炭素-ハロゲン結合に金属を挿入することにより、任意に続いて金属交換反応により得た有機金属化合物 (V)を
一般式VI
（式中、R8a、R8b、R8c、R8d は前記及び後記定義の通りである）のグルクノラクトンに加え、及び
続いて得られた付加物を、例えば メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、酢酸又は塩化アンモニウムのような酸の存在下、水又はアルコールR'-OH（R' は任意にC1-4-アルキルで置換されていてもよく）と反応させ、水との反応において得られた生産物（R' はH）を次の反応において酸の存在下アルコールを用いてアルコキシ誘導体に変換し、又は例えば対応する酸塩化物又は酸無水物のようなアシル化剤を用いて式IIの生成物（式中、R'は(C1-18-アルキル)-カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルである）に変換し、定義されるように置換されていても良い。
列挙された中間生成物は、特に 式IV、式II及び式III、も本発明の対象である。
別に述べない限り、基、残基及び置換基、特にR1〜R3、 L１、L２、R6、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R8d、は上記及び後記のとおり定義される。
もし残基、置換基又は基が化合物の中で何度か出てくる場合は、例えば L１及びL２のように同じ又は異なる意味を有していても良い。
いくつかの好ましい本発明の化合物の個々の基及び置換基の定義を本明細書において以下に示す。
もし残基、置換基又は基が化合物の中で何度か出てくる場合は、例えば L１及びL２のように同じ又は異なる意味を有していても良い。
いくつかの好ましい本発明の化合物の個々の基及び置換基の定義を本明細書において以下に示す。
本発明の好ましい化合物はI.１〜I.４で表される:
置換基R3も有するベンジル基における２個のフッ素原子は好ましくはCH2-架橋に対してC-２及びC-６又はC-２及びC-３に位置することが好ましい。従って特に式I.１及びI.２が特に好ましい。
置換基R3も有するベンジル基における２個のフッ素原子は好ましくはCH2-架橋に対してC-２及びC-６又はC-２及びC-３に位置することが好ましい。従って特に式I.１及びI.２が特に好ましい。
基R1は好ましくはフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキルオキシであり、C5-6-シクロアルキル環においてメチレン基はOで置き換えられてもよく、式中任意のアルキル基又はシクロアルキル環はフッ素で単置換又は多置換されていてもよく及び/又は同じ又は異なる置換基L２で単置換又は２置換されても良い。
特に好ましいR1の意味は塩素、臭素、メチル、エチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルであり;特にメチル、シアノ及び塩素である。
特に好ましいR1の意味は塩素、臭素、メチル、エチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルであり;特にメチル、シアノ及び塩素である。
好ましいR2の意味は水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ及び１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルである。
特に好ましいR2の意味は水素、フッ素、メトキシ、エトキシ及びメチル、特に水素である。
特に好ましいR2の意味は水素、フッ素、メトキシ、エトキシ及びメチル、特に水素である。
特に好ましいR3 の意味は塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルファニルであり、C5-6-シクロアルキル環においてメチレン基はOで置き換えられてもよく、式中任意のアルキル基及びシクロアルキル環はフッ素で単置換又は多置換されていてもよく及び/又は同じ又は異なる置換基L２で単置換又は２置換されても良い。特に塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２-ヒドロキシル-エチル、ヒドロキシメチル、３-ヒドロキシ-プロピル、２-ヒドロキシ-２-メチル-プロプ-１-イル、３-ヒドロキシ-３-メチル-ブト-１-イル、１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル、２-メトキシ-エチル、２-エトキシ-エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ、(S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ、(R)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ、テトラヒドロピラン-４-イルオキシ、メチルスルファニル及びエチルスルファニルであり、より好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルスルファニル及びエチルスルファニル。
好ましくは基L１は、互いに独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択される。
特に好ましくは基L１はフッ素、塩素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノから選択され、特にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノから選択される。
特に好ましくは基L１はフッ素、塩素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノから選択され、特にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノから選択される。
好ましくは基L２は 互いに独立してフッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル及びC1-4-アルコキシカルボニルから選択される。
特に好ましくは、基L２はフッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、ヒドロキシカルボニル及びC1-4-アルコキシ-カルボニルから選択され;特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、メチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される。
特に好ましくは、基L２はフッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、ヒドロキシカルボニル及びC1-4-アルコキシ-カルボニルから選択され;特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、メチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される。
本発明において基R6は好ましくは水素、(C1-8-アルキル)オキシ-カルボニル、C1-8-アルキルカルボニル又はベンゾイル、特に水素又は(C1-6-アルキル)オキシカルボニル又はC1-6-アルキル-カルボニル、特に好ましくは水素、メチルカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシ-カルボニル、最も特に好ましくは水素である。
置換基R7a、R7b、R7cは好ましくは互いに独立して水素、(C1-8-アルキル)オキシ-カルボニル、(C1-18-アルキル)カルボニル又はベンゾイル、特に水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル又は(C1-8-アルキル)カルボニル、特に好ましくは水素、メトキシカルボニル、エトキシ-カルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルである。最も特に好ましくはR7a、R7b及びR7cは水素である。
本発明の式Ｉの化合物、式中、R6、R7a、R7b及びR7cは水素以外の意味を有し、例えば C1-8-アルキルカルボニル、好ましくは式Iの化合物の合成の中間生成物として適しており、式中、R6、R7a、R7b及びR7cは水素である。
特に好ましい一般式 Iの化合物はI.２a〜I.２Lの中から選択され、特にI.２b、I.２e、I.２hおよびI.２kであり: さらにより好ましくはI.２bおよびI.２eであり:
基R1 〜R3 及びR6 及びR7a、R7b、R7c は前述の定義の通りであり、特に定義のうち１つが好ましく; 及び特に、
R1はフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキルオキシであり、C5-6-シクロアルキル環において、メチレン基はOで置き換えられてもよく、式中任意のアルキル基及びシクロアルキル環はフッ素で単置換又は多置換されていてもよく及び/又は同じ又は異なる置換基L２で単置換又は２置換されても良く;さらにより好ましくはR1 は塩素、臭素、メチル、エチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチルであり;及び
R2は水素、フッ素、メトキシ、エトキシ又はメチルであり、特に水素であり;及び
R3は塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルファニルであり、C5-6-シクロアルキル環において、メチレン基はOで置き換えられても良く; 前記任意のアルキル基 又はシクロアルキル環はフッ素で単置換又は多置換されていてもよく及び/又は同じ又は異なる置換基L２で単置換又は２置換されても良く;特に好ましいはR3 は塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２-ヒドロキシル-エチル、ヒドロキシメチル、３-ヒドロキシ-プロピル、２-ヒドロキシ-２-メチル-プロプ-１-イル、３-ヒドロキシ-３-メチル-ブト-１-イル、１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル、２-メトキシ-エチル、２-エトキシ-エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ、(S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ、(R)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ、テトラヒドロキシピラン-４-イルオキシ、メチルスルファニル及びエチルスルファニルであり;
L２は互いに独立してフッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル及びC1-4-アルキルオキシカルボニルから選択され; 特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、メチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルであり;及び
R6は水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-6-アルキル)カルボニル又はベンゾイルであり、特に水素、メチルカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、最も特に好ましくは水素であり;及び
R7a、R7b、R7cは互いに独立して水素であり、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニル又はベンゾイル、特に水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルであり、特に好ましくは水素であり;
互変異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩を含む。
基R1 〜R3 及びR6 及びR7a、R7b、R7c は前述の定義の通りであり、特に定義のうち１つが好ましく; 及び特に、
R1はフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキル又はC3-7-シクロアルキルオキシであり、C5-6-シクロアルキル環において、メチレン基はOで置き換えられてもよく、式中任意のアルキル基及びシクロアルキル環はフッ素で単置換又は多置換されていてもよく及び/又は同じ又は異なる置換基L２で単置換又は２置換されても良く;さらにより好ましくはR1 は塩素、臭素、メチル、エチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチルであり;及び
R2は水素、フッ素、メトキシ、エトキシ又はメチルであり、特に水素であり;及び
R3は塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルファニルであり、C5-6-シクロアルキル環において、メチレン基はOで置き換えられても良く; 前記任意のアルキル基 又はシクロアルキル環はフッ素で単置換又は多置換されていてもよく及び/又は同じ又は異なる置換基L２で単置換又は２置換されても良く;特に好ましいはR3 は塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２-ヒドロキシル-エチル、ヒドロキシメチル、３-ヒドロキシ-プロピル、２-ヒドロキシ-２-メチル-プロプ-１-イル、３-ヒドロキシ-３-メチル-ブト-１-イル、１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル、２-メトキシ-エチル、２-エトキシ-エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ、(S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ、(R)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ、テトラヒドロキシピラン-４-イルオキシ、メチルスルファニル及びエチルスルファニルであり;
L２は互いに独立してフッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル及びC1-4-アルキルオキシカルボニルから選択され; 特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、メチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルであり;及び
R6は水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-6-アルキル)カルボニル又はベンゾイルであり、特に水素、メチルカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、最も特に好ましくは水素であり;及び
R7a、R7b、R7cは互いに独立して水素であり、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニル又はベンゾイル、特に水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルであり、特に好ましくは水素であり;
互変異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩を含む。
以下の実験の項で特定する一般式 Iの化合物及び互変異性体、それらの立体異性体及びそれらの混合物を含むそれらの誘導体（式中、本発明のR6は水素以外であり、特に 式中、R6 はアセチル、エトキシカルボニル又はメトキシカルボニルである）はこの発明の他の変形例において好ましい。
本発明の方法において基R1、R2及びR3は好ましくは本願明細書前述に定義された通りである。さらにR'は好ましくはH、C1-3-アルキル又はベンジルであり、特にH、エチル又はメチルである。基 R8a、R8b、R8c 及びR8d は互いに独立して、好ましくはH、C1-4-アルキルカルボニル又はベンジルであり、特に H、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はベンジルである。
本発明は一般式IVの化合物にも関し、
式中Halは塩素、臭素又はヨウ素であり、R1、R2及びR3 は本発明の化合物の合成において中間物質又は出発物質として前記定義の通りであり、特に基R1、R2及びR3 は以下の式I.２a〜I.２fの通りであることが好ましい。
式中Halは塩素、臭素又はヨウ素であり、R1、R2及びR3 は本発明の化合物の合成において中間物質又は出発物質として前記定義の通りであり、特に基R1、R2及びR3 は以下の式I.２a〜I.２fの通りであることが好ましい。
本発明は一般式IIの化合物にも関し、
式中、R'、R8a、R8b、R8c、R8d、R1、R2及びR3は前記及び後記定義の通りであり; 特に 式中、R'はH、C1-3-アルキル又はベンジルであり、特に H、エチル又はメチルであり; 及び基 R8a、R8b、R8c及びR8d は互いに独立してH、C1-4-アルキルカルボニル、アリル又はベンジルであり、特に H、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はベンジルであり及び基R1、R2及びR3 は本願明細書前記定義の通りである。これらの化合物は本発明の化合物の中間生成物又は出発原料として供される。基R1、R2及びR3 が以下の式I.２a 〜I.２Lの通りであることが特に好ましい。
式中、R'、R8a、R8b、R8c、R8d、R1、R2及びR3は前記及び後記定義の通りであり; 特に 式中、R'はH、C1-3-アルキル又はベンジルであり、特に H、エチル又はメチルであり; 及び基 R8a、R8b、R8c及びR8d は互いに独立してH、C1-4-アルキルカルボニル、アリル又はベンジルであり、特に H、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はベンジルであり及び基R1、R2及びR3 は本願明細書前記定義の通りである。これらの化合物は本発明の化合物の中間生成物又は出発原料として供される。基R1、R2及びR3 が以下の式I.２a 〜I.２Lの通りであることが特に好ましい。
本発明の化合物を説明するための前述及び後述のいくつかの用語について、より詳細に定義しておく。
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される原子を示し、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒが特に好ましい。
C1-n-アルキルは、ｎが２〜１８の値をとることができ、炭素原子を１〜ｎ個有する分岐又は分岐していない飽和炭化水素基をさす。このような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、neo-ペンチル、tert-ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される原子を示し、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒが特に好ましい。
C1-n-アルキルは、ｎが２〜１８の値をとることができ、炭素原子を１〜ｎ個有する分岐又は分岐していない飽和炭化水素基をさす。このような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、neo-ペンチル、tert-ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
C2-n-アルキニルは、ｎが３〜６の値をとり、炭素原子を２〜ｎ個有し、炭素三重結合を含む分岐又は分岐していない炭化水素基をさす。このような基の例として、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、４-ヘキシニル、５-ヘキシニル等が挙げられる。特に記載のない限り、アルキニル基は１の位置にある炭素を介して分子の残りの部分と結合している。そのため、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル等は、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル等と同じものを意味する。これは、同様にC2-n-アルケニル基にも適用される。
C1-n-アルコキシは、C1-n-アルキル-Ｏ基を指し、C1-n-アルキルは前述の定義のとおりである。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso-プロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ｎ−ペントキシ、iso-ペントキシ、neo-ペントキシ、tert-ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、iso-ヘキソキシ等が挙げられる。
C1-n-アルキルカルボニルは、C1-n-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）基を指し、C1-n-アルキルは前述の定義のとおりである。このような基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、iso-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、neo-ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルは、炭素原子を３〜ｎ個有するモノ-、ビ-、トリ-又はスピロ-飽和炭素環式基を指す。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、デカリニル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、スピロ[４.５]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。C3-n-シクロアルキルという用語は、飽和単環式基を指すのが好ましい。
C5-n-シクロアルケニルは、本願明細書前記で定義したC5-n-シクロアルキルに少なくとも１個の不飽和Ｃ＝Ｃ二重結合が付加されたものである。
C3-n-シクロアルキルカルボニルという用語はC3-n-シクロアルキル-C(=O)基をいい、C3-n-シクロアルキルは上記定義の通りである。
トリ-(C1-4-アルキル)シリルという用語は、同一又は２種もしくは３種の異なるアルキル基を有するシリル基で構成される。
C3-n-シクロアルキルカルボニルという用語はC3-n-シクロアルキル-C(=O)基をいい、C3-n-シクロアルキルは上記定義の通りである。
トリ-(C1-4-アルキル)シリルという用語は、同一又は２種もしくは３種の異なるアルキル基を有するシリル基で構成される。
ジ-(C1-4-アルキル)アミノという用語は、同一又は２種の異なる(C1-4-アルキル)基を有するアミノ基で構成される。
アリールという用語は、好ましくはナフチル又はフェニルであり、より好ましくはフェニルである。
アリールという用語は、好ましくはナフチル又はフェニルであり、より好ましくはフェニルである。
ヘテロアリールという用語は、N、O及びSからなる群から選択される１〜４個の同じ又は異なるヘテロ原子を有する５又は６員単環芳香族環である。ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル又はテトラゾリル基又はピロリル、フラニル、チエニル又はピリジル基であり、式中１又は２個のメチン-基がそれぞれ窒素原子で置き換えられている。
既に使用し、また後からも出てくるが、環状環の中央に向かって示される、環状基例えばフェニル環の置換基の結合の表し方は、特に記載のない限り、該当する置換基がフェニル環の水素原子を担持するいずれの場所に結合してもよいことを意味する。
本発明の化合物は、基本的に、公知の合成方法を用いて得ることができる。該化合物は、下記の本発明による方法で得ることが好ましく、その方法を詳細に述べる。
本発明の式IIで表されるグルコース誘導体は、有機金属化合物の状態である所望のベンジルベンゼン化合物を加えることによって、Ｄ−グルコノラクトン又はその誘導体から合成することができる（スキーム１）。
スキーム１：グルコノラクトンへの有機金属化合物の添加
スキーム１の反応は好ましくは一般式IVのハロゲン化ベンジルベンゼン化合物から出発して行われ、式中Halは塩素、臭素又はヨウ素である。ベンジルベンゼン (V)のグリニャール又はリチウム試薬は対応する塩素化、臭素化又はヨウ素化ベンジルベンゼン IV からいわゆるハロゲン-金属交換反応反応又は金属を炭素-ハロゲン結合に挿入することを介して調製される。対応するリチウム化合物Vするためのハロゲン-金属交換反応は、例えばn-、sec-又はtert-ブチルリチウムのような有機リチウム化合物を用いて行っても良い。類似したマグネシウム化合物は金属化工程を加速する塩化リチウムのようなさらなる塩の存在下又は非存在下で、例えばイソプロピル又は sec-ブチルマグネシウム臭化物 若しくは塩化物又はジイソプロピル又はジ-sec-ブチルマグネシウムのような適切なグリニャール試薬とのハロゲン-金属交換反応により製造しても良い。;特定の交換金属有機マグネシウム化合物もin situで適切な前躯体から製造しても良い (例えばAngew. Chem. ２００４, １１６, ３３９６-３３９９及びAngew. Chem. ２００６, １１８, １６５-１６９ 及びそこで引用される参考文献参照)。さらに、塩化ブチルマグネシウム若しくは臭化ブチルマグネシウム又はイソプロピルマグネシウム塩化物若しくは臭化物とブチルリチウムを組み合わせて得られる有機マグネシウム化合物のアート錯体も同様に採用してもよい(例えば Angew. Chem. ２０００, １１２, ２５９４-２５９６及びTetrahedron Lett. ２００１, ４２, ４８４１-４８４４及びそこで引用される参考文献参照)。ハロゲン-金属交換反応は好ましくは４０℃〜−１００℃、特に好ましくは１０℃〜−８０℃で、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン又はそれらの混合物のような不活性溶媒又はそれらの混合物中で行っても良い。こうして得られたマグネシウム又はリチウム誘導化合物は任意で塩化セリウム、塩化亜鉛若しくは臭化亜鉛、塩化インジウム若しくは臭化インジウムのような金属塩で金属交換し、付加に適した他の有機金属化合物(V)を形成してもよい。あるいは、有機金属化合物 V は金属をハロ芳香族化合物IVの炭素-ハロゲン結合に挿入することにより調製しても良い。リチウム又はマグネシウム はこの変換に適した金属元素である。挿入は、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、ジメチルスルホキシド 及びそれらの混合物のような溶媒中で-８０〜１００℃、好ましくは-７０〜４０℃で行われる。金属の活性化に自発的な反応が起こらない場合は、例えば１,２-ジブロモエタン、ヨウ素、塩化トリメチルシリル、酢酸、塩酸及び/又は超音波による処理が必要になる。有機金属化合物Vのグルコノラクトン 又はそれらの誘導体 (VI)への付加は好ましくは４０℃〜-１００℃、特に 好ましくは０〜-８０℃の温度で、不活性溶媒又はそれらの混合物の中で行われ、式IIの化合物を得る。前述の反応はすべて、例えばＷＯ ２００４/０７６４７０に記載されている方法と同様にアルゴン又は窒素のような不活性ガス環境下で 行うことが好ましい。金属化及び/又はカップリング反応は高い交換速度を可能とするマイクロリアクター及び/又はマイクロミキサー内で行っても良い; 金属化フェニル基Vを適切に保護されたグルコノラクトン VIに付加するのに好適な溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N-メチルピロリドン及びこれらの混合物が挙げられる。付加反応はさらに補助剤無しで又は不活発な反応カップリングパートナーの場合は例えばBF3*OEt2又はMe3SiClのような促進剤の存在下行っても良い(M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, チチェスター/ニューヨーク/ブリスベン/トロント/シンガポール、１９９４参照)。スキーム１中の置換基R8は好ましくはベンジル、置換ベンジル、アリル、トリアルキルシリル、特に好ましくはトリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、４-メトキシベンジル及びベンジルである。隣接する２つの基が一緒になって結合する場合、これらの２つの基は、ベンジリデンアセタール、４-メトキシベンジリデンアセタール、イロプロピルケタールの一部であることが好ましく、あるいは、ピラノース環の隣り合う酸素原子とともにブタンの２位及び３位を介して結合する２,３-ジメトキシ-ブチレン基を有するジオキサンを構成することが好ましい。Ｒ'基は好ましくは水素原子又はC1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル又はC1-4-アルキルオキシカルボニルを示し、とりわけ水素、メチル又はエチルが好ましい。Ｒ'基は、有機金属化合物Ｖ又はその誘導体をグルコノラクトンVIに付加後、挿入される。R'が水素 又はC1-4-アルキルである場合、反応溶液は酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸の様な酸の存在下メタノール若しくはエタノールのようなアルコール又は水で処理される。R' は水素化合物IIの調製後に酸性条件化でアルコールと反応させることにより付加しても良い。R'の導入の間、反応条件化で不安定である場合は保護基 R8 を開裂し対応するプロトン化化合物、すなわち、R8がHである化合物IIを得ても良い。
スキーム１の反応は好ましくは一般式IVのハロゲン化ベンジルベンゼン化合物から出発して行われ、式中Halは塩素、臭素又はヨウ素である。ベンジルベンゼン (V)のグリニャール又はリチウム試薬は対応する塩素化、臭素化又はヨウ素化ベンジルベンゼン IV からいわゆるハロゲン-金属交換反応反応又は金属を炭素-ハロゲン結合に挿入することを介して調製される。対応するリチウム化合物Vするためのハロゲン-金属交換反応は、例えばn-、sec-又はtert-ブチルリチウムのような有機リチウム化合物を用いて行っても良い。類似したマグネシウム化合物は金属化工程を加速する塩化リチウムのようなさらなる塩の存在下又は非存在下で、例えばイソプロピル又は sec-ブチルマグネシウム臭化物 若しくは塩化物又はジイソプロピル又はジ-sec-ブチルマグネシウムのような適切なグリニャール試薬とのハロゲン-金属交換反応により製造しても良い。;特定の交換金属有機マグネシウム化合物もin situで適切な前躯体から製造しても良い (例えばAngew. Chem. ２００４, １１６, ３３９６-３３９９及びAngew. Chem. ２００６, １１８, １６５-１６９ 及びそこで引用される参考文献参照)。さらに、塩化ブチルマグネシウム若しくは臭化ブチルマグネシウム又はイソプロピルマグネシウム塩化物若しくは臭化物とブチルリチウムを組み合わせて得られる有機マグネシウム化合物のアート錯体も同様に採用してもよい(例えば Angew. Chem. ２０００, １１２, ２５９４-２５９６及びTetrahedron Lett. ２００１, ４２, ４８４１-４８４４及びそこで引用される参考文献参照)。ハロゲン-金属交換反応は好ましくは４０℃〜−１００℃、特に好ましくは１０℃〜−８０℃で、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン又はそれらの混合物のような不活性溶媒又はそれらの混合物中で行っても良い。こうして得られたマグネシウム又はリチウム誘導化合物は任意で塩化セリウム、塩化亜鉛若しくは臭化亜鉛、塩化インジウム若しくは臭化インジウムのような金属塩で金属交換し、付加に適した他の有機金属化合物(V)を形成してもよい。あるいは、有機金属化合物 V は金属をハロ芳香族化合物IVの炭素-ハロゲン結合に挿入することにより調製しても良い。リチウム又はマグネシウム はこの変換に適した金属元素である。挿入は、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、ジメチルスルホキシド 及びそれらの混合物のような溶媒中で-８０〜１００℃、好ましくは-７０〜４０℃で行われる。金属の活性化に自発的な反応が起こらない場合は、例えば１,２-ジブロモエタン、ヨウ素、塩化トリメチルシリル、酢酸、塩酸及び/又は超音波による処理が必要になる。有機金属化合物Vのグルコノラクトン 又はそれらの誘導体 (VI)への付加は好ましくは４０℃〜-１００℃、特に 好ましくは０〜-８０℃の温度で、不活性溶媒又はそれらの混合物の中で行われ、式IIの化合物を得る。前述の反応はすべて、例えばＷＯ ２００４/０７６４７０に記載されている方法と同様にアルゴン又は窒素のような不活性ガス環境下で 行うことが好ましい。金属化及び/又はカップリング反応は高い交換速度を可能とするマイクロリアクター及び/又はマイクロミキサー内で行っても良い; 金属化フェニル基Vを適切に保護されたグルコノラクトン VIに付加するのに好適な溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N-メチルピロリドン及びこれらの混合物が挙げられる。付加反応はさらに補助剤無しで又は不活発な反応カップリングパートナーの場合は例えばBF3*OEt2又はMe3SiClのような促進剤の存在下行っても良い(M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, チチェスター/ニューヨーク/ブリスベン/トロント/シンガポール、１９９４参照)。スキーム１中の置換基R8は好ましくはベンジル、置換ベンジル、アリル、トリアルキルシリル、特に好ましくはトリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、４-メトキシベンジル及びベンジルである。隣接する２つの基が一緒になって結合する場合、これらの２つの基は、ベンジリデンアセタール、４-メトキシベンジリデンアセタール、イロプロピルケタールの一部であることが好ましく、あるいは、ピラノース環の隣り合う酸素原子とともにブタンの２位及び３位を介して結合する２,３-ジメトキシ-ブチレン基を有するジオキサンを構成することが好ましい。Ｒ'基は好ましくは水素原子又はC1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル又はC1-4-アルキルオキシカルボニルを示し、とりわけ水素、メチル又はエチルが好ましい。Ｒ'基は、有機金属化合物Ｖ又はその誘導体をグルコノラクトンVIに付加後、挿入される。R'が水素 又はC1-4-アルキルである場合、反応溶液は酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸の様な酸の存在下メタノール若しくはエタノールのようなアルコール又は水で処理される。R' は水素化合物IIの調製後に酸性条件化でアルコールと反応させることにより付加しても良い。R'の導入の間、反応条件化で不安定である場合は保護基 R8 を開裂し対応するプロトン化化合物、すなわち、R8がHである化合物IIを得ても良い。
式IVのハロ芳香族化合物の合成は、有機化学における標準的な変換によって、あるいは、少なくとも有機合成における専門家の文献から公知である方法を用いて行えばよい（とりわけJ. March著Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure第４版、John Wiley & Sons社出版、チェスター／ニューヨーク／ブリスベン／トロント／シンガポール、１９９２及び該著書に引用の文献を参照）。より具体的には遷移金属及び有機金属化合物の芳香族化合物の合成への使用はいくつもの研究論文に詳細に記載されている(例えば L. Brandsma、S.F. Vasilevsky、H.D. Verkruijsse、Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis、Springer-Verlag、Berlin/Heidelberg、１９９８; M. Schlosser、Organometallics in Synthesis、John Wiley & Sons、チチェスター/ニューヨーク/ブリスベン/トロント/シンガポール、１９９４; P.J. Stang、F. Diederich、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions、Wiley-VCH、Weinheim、１９９７及びこれらに引用される参考文献を参照)。下記に記載の合成方法は一例として示すものである。さらに、アグリコン部分を、同じ合成法を使用して、既に存在するピラノース部分と組み立てても良い。
スキーム２:ジアリールケトンフラグメントの合成
スキーム２では、塩化ベンゾイルと第２の芳香族基から出発して、フリーデルクラフツアシル化反応またはその改変法により、式IVのハロ芳香族化合物の合成に使用される前躯体化合物の調製を示している。この典型的な反応は、基質の範囲が広く、通常、触媒量又は化学量論的量の例えばAlCl3、FeCl3、ヨウ素、鉄、ZnCl2、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等の触媒の存在下で行われる。塩化ベンゾイルのかわりに、対応するカルボン酸、その無水物もしくはエステル又はベンゾニトリルの使用も可能である。好ましくは、例えば、ジクロロメタン及び１,２-ジクロロエタン等の塩素化炭化水素化合物中で、温度-３０〜１２０℃、好ましくは３０〜１００℃で反応を行う。
しかしながら、溶媒を使用しない反応又は電子レンジでの反応も可能である
スキーム２では、塩化ベンゾイルと第２の芳香族基から出発して、フリーデルクラフツアシル化反応またはその改変法により、式IVのハロ芳香族化合物の合成に使用される前躯体化合物の調製を示している。この典型的な反応は、基質の範囲が広く、通常、触媒量又は化学量論的量の例えばAlCl3、FeCl3、ヨウ素、鉄、ZnCl2、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等の触媒の存在下で行われる。塩化ベンゾイルのかわりに、対応するカルボン酸、その無水物もしくはエステル又はベンゾニトリルの使用も可能である。好ましくは、例えば、ジクロロメタン及び１,２-ジクロロエタン等の塩素化炭化水素化合物中で、温度-３０〜１２０℃、好ましくは３０〜１００℃で反応を行う。
しかしながら、溶媒を使用しない反応又は電子レンジでの反応も可能である
スキーム ３:ジアリールケトン及びジアリールメタノールのジアリールメタンへの還元
スキーム ３において置換基 RはC1-3-アルキル又はアリールである。ジアリールケトン又はジアリールメタノールから出発し、１又は２つの反応工程でジアリールメタンを得る。ジアリールケトンは対応するジフェニルメタノールを介して２段階で、又は１段階でジアリールメタンに還元しても良い。２段階の変法において、ケトンは例えばNaBH4、LiAlH4 又はiBu2AlHのような金属水素化物のような還元剤を用いて還元し、アルコールを形成する。得られたアルコールは例えば BF3*OEt2、InCl3又はAlCl3のようなルイス酸又は例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸のようなブレンステッド酸の存在下、Et3SiH、NaBH4又はPh2SiClHのような還元剤を用いて変換し所望のジフェニルメタンを得る。ケトンからジフェニルメタンを得る１段階工程は例えばたとえばEt3SiHのようなシラン、例えばNaBH4のような水素化ホウ素 又はLiAlH4のような水素化アルミニウム を用いて例えば BF3*OEt2、トリス(ペンタフルオロフェニル)-ボラン、トリフルオロ酢酸、塩酸、塩化アルミニウム又はInCl3のようなルイス又はブレンステッド酸の存在下行う。反応は好ましくは 例えばジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、又はそれらの混合物 のようなハロゲン化炭化水素のような溶媒中で-３０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃で行う。例えばパラジウム炭素のような遷移金属触媒の存在下の水素による還元は他の可能性のある合成法である。ウォルフ・キシュナー法又はその変法による還元も可能である。ケトンはまず１,２-ビス(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドラジンのようなヒドラジン 又はそれらの誘導体を用いてヒドラゾンに変換し、該ヒドラゾンは強い塩基性反応条件下分解し加熱してジフェニルメタン及び窒素を形成する。反応は一反応工程で又は又はヒドラゾン又はそれらの誘導体を分離した後に２つの別個の反応工程で行っても良い。適切な塩基には例えばKOH、NaOH又はKOtBuの例えばエチレングリコール、トルエン、DMSO、２-(２-ブトキシエトキシ)エタノール又はtert-ブタノール溶液が含まれ;溶媒を含まない反応もまた可能である。反応は２０〜２５０℃で好ましくは８０〜２００℃で行われても良い。ウォルフ・キシュナー還元の塩基性条件の代わりに、酸性条件下で行われるクレメンゼン還元を使用しても良い。ジアリールメタノールにおけるアルコール官能基は最初に塩素、臭素、ヨウ素、酢酸、炭酸、リン酸又は硫酸のような脱離基に変換してもよく;後続のジアリールメタンを形成する還元工程は有機化学分野の文献に広く記載されている。
スキーム ３において置換基 RはC1-3-アルキル又はアリールである。ジアリールケトン又はジアリールメタノールから出発し、１又は２つの反応工程でジアリールメタンを得る。ジアリールケトンは対応するジフェニルメタノールを介して２段階で、又は１段階でジアリールメタンに還元しても良い。２段階の変法において、ケトンは例えばNaBH4、LiAlH4 又はiBu2AlHのような金属水素化物のような還元剤を用いて還元し、アルコールを形成する。得られたアルコールは例えば BF3*OEt2、InCl3又はAlCl3のようなルイス酸又は例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸のようなブレンステッド酸の存在下、Et3SiH、NaBH4又はPh2SiClHのような還元剤を用いて変換し所望のジフェニルメタンを得る。ケトンからジフェニルメタンを得る１段階工程は例えばたとえばEt3SiHのようなシラン、例えばNaBH4のような水素化ホウ素 又はLiAlH4のような水素化アルミニウム を用いて例えば BF3*OEt2、トリス(ペンタフルオロフェニル)-ボラン、トリフルオロ酢酸、塩酸、塩化アルミニウム又はInCl3のようなルイス又はブレンステッド酸の存在下行う。反応は好ましくは 例えばジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、又はそれらの混合物 のようなハロゲン化炭化水素のような溶媒中で-３０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃で行う。例えばパラジウム炭素のような遷移金属触媒の存在下の水素による還元は他の可能性のある合成法である。ウォルフ・キシュナー法又はその変法による還元も可能である。ケトンはまず１,２-ビス(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドラジンのようなヒドラジン 又はそれらの誘導体を用いてヒドラゾンに変換し、該ヒドラゾンは強い塩基性反応条件下分解し加熱してジフェニルメタン及び窒素を形成する。反応は一反応工程で又は又はヒドラゾン又はそれらの誘導体を分離した後に２つの別個の反応工程で行っても良い。適切な塩基には例えばKOH、NaOH又はKOtBuの例えばエチレングリコール、トルエン、DMSO、２-(２-ブトキシエトキシ)エタノール又はtert-ブタノール溶液が含まれ;溶媒を含まない反応もまた可能である。反応は２０〜２５０℃で好ましくは８０〜２００℃で行われても良い。ウォルフ・キシュナー還元の塩基性条件の代わりに、酸性条件下で行われるクレメンゼン還元を使用しても良い。ジアリールメタノールにおけるアルコール官能基は最初に塩素、臭素、ヨウ素、酢酸、炭酸、リン酸又は硫酸のような脱離基に変換してもよく;後続のジアリールメタンを形成する還元工程は有機化学分野の文献に広く記載されている。
スキーム ４:ジアリールメタンユニット及びそれらの可能性のある前躯体化合物の合成
スキーム ４において、「Alk」という語はC1-3-アルキルであり各置換基Rは互いに独立してH、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシから成る群から選択される。スキーム４は、金属化フェニル基から出発したジアリールメタン 及びそれらの可能性のある前駆体化合物の合成を示す。リチウム又はマグネシウム置換芳香族化合物は塩素化、臭素化又はヨウ素化芳香族から例えば 塩化リチウムのような金属化工程を促進する付加的な塩の存在下又は非存在下で例えばn-、sec-又はtert-ブチルリチウムのような有機リチウム化合物又は例えばイソプロピル-又はsec-ブチルマグネシウム臭化物又は塩化物又はジイソプロピル-又はジ-sec-ブチルマグネシウムのような適切なグリニャール試薬とのハロゲン-金属交換反応によって行う。; 特定の交換金属有機マグネシウム化合物もin situで適切な前躯体から製造しても良い。さらに、塩化ブチルマグネシウム若しくは臭化ブチルマグネシウム又はイソプロピルマグネシウム塩化物若しくは臭化物とブチルリチウムを組み合わせて得られる有機マグネシウム化合物のアート錯体も同様に採用してもよい。炭素-ハロゲン結合への遷移金属の挿入も適用可能である。 ボロン酸、ボロン酸エステル又はジアルキルアリールボランのような対応するホウ素置換化合物はこれらの金属化フェニル基からボロン酸エステル又はそれらの誘導体のようなホウ素求電子試薬との反応により得ることができる。さらに、ボリル化芳香族化合物は対応するハロゲン化又は擬ハロゲン前駆体及びジボロン又はボラン化合物から遷移金属、例えばパラジウム触媒反応により調製される(例えば Tetrahedron Lett. ２００３, p. ４８９５-４８９８ 及びそこで引用される参考文献を参照)。あるいは、リチウム又はマグネシウム誘導フェニル金属化合物はリチウム又はマグネシウム塩基を用いて水素原子を置換することによって得てもいい。採用可能な塩基は例えばn-、sec- 又はtert-ブチルリチウム、ブチル又は i-プロピルマグネシウムハライド、２,２,６,６-テトラメチルピペリジノリチウム又はマグネシウムハライド、リチウム又はマグネシウムジイソピルアミドであり、さらに塩化リチウムのような塩またはt-ブトキシカリウムのような塩基と組み合わせて使用しても良い (例えばAngew. Chem. ２００６、１１８、３０２４-３０２７ 及び Tetrahedron Lett. ２００４、４５、６６９７-６７０１及びその中で引用されている参考文献を参照)。リチウム又はマグネシウム置換フェニル化合物をベンズアルデヒド(工程３)及び安息香酸 エステル、例えばワインレブタイプの-ベンゾニトリルまたは塩化ベンゾイルのようなベンズアミドのような安息香酸又はそれらの誘導体(工程４)に加えた。これらの反応は主にさらなる遷移金属触媒またはセリウム、インジウム又は亜鉛のような他の金属への金属交換無しに行われ;時には後述の代替方法の使用が有利である。アリールボロン酸はベンズアルデヒドに各ジアリールメタノールを提供するロジウム触媒を用いて付加することができる (例えばAdv. Synth. Catal. ２００１, p. ３４３-３５０ 及びそこで引用される参考文献参照)。さらに、アリールボロン酸、それらのエステル、ジアルキルアリールボラン又はアリールトリフルオロボレートは例えばパラジウム、錯体又はそれらの塩のような遷移金属によりを介して塩化ベンゾイルとカップリングしジアリールケトンを得る。金属化フェニル-基は、ベンジル塩化物、臭化物又はヨウ化物のようなベンジル求電子試薬と反応しジアリールメタンを得ることができる。リチウム又はマグネシウム誘導フェニル化合物は好ましくはしかし常に必要ではないが銅、鉄又はパラジウムのような遷移金属の存在下反応される (例えばOrg. Lett. ２００１, ３, ２８７１-２８７４ 及びそこで引用される参考文献参照)。リチウム又はマグネシウムから例えばホウ素、スズ、ケイ素又は亜鉛への金属交換反応は例えばそれぞれ対応する芳香族ボロン酸、スタンナン、シラン、亜鉛化合物を提供し、それらはベンジル求電子試薬、例えばベンジルハロゲニド、カルボネート、ホスフェート、スルホネート又はカルボキシルエステルとカップリングしても良い。。反応はパラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄のような遷移金属の存在下行う (例えばTetrahedron Lett. ２００４, p. ８２２５-８２２８ 及び Org. Lett. ２００５, p. ４８７５-４８７８ 及びその中で引用されている参考文献参照)。
スキーム ４において、「Alk」という語はC1-3-アルキルであり各置換基Rは互いに独立してH、C1-3-アルキル及びC1-3-アルコキシから成る群から選択される。スキーム４は、金属化フェニル基から出発したジアリールメタン 及びそれらの可能性のある前駆体化合物の合成を示す。リチウム又はマグネシウム置換芳香族化合物は塩素化、臭素化又はヨウ素化芳香族から例えば 塩化リチウムのような金属化工程を促進する付加的な塩の存在下又は非存在下で例えばn-、sec-又はtert-ブチルリチウムのような有機リチウム化合物又は例えばイソプロピル-又はsec-ブチルマグネシウム臭化物又は塩化物又はジイソプロピル-又はジ-sec-ブチルマグネシウムのような適切なグリニャール試薬とのハロゲン-金属交換反応によって行う。; 特定の交換金属有機マグネシウム化合物もin situで適切な前躯体から製造しても良い。さらに、塩化ブチルマグネシウム若しくは臭化ブチルマグネシウム又はイソプロピルマグネシウム塩化物若しくは臭化物とブチルリチウムを組み合わせて得られる有機マグネシウム化合物のアート錯体も同様に採用してもよい。炭素-ハロゲン結合への遷移金属の挿入も適用可能である。 ボロン酸、ボロン酸エステル又はジアルキルアリールボランのような対応するホウ素置換化合物はこれらの金属化フェニル基からボロン酸エステル又はそれらの誘導体のようなホウ素求電子試薬との反応により得ることができる。さらに、ボリル化芳香族化合物は対応するハロゲン化又は擬ハロゲン前駆体及びジボロン又はボラン化合物から遷移金属、例えばパラジウム触媒反応により調製される(例えば Tetrahedron Lett. ２００３, p. ４８９５-４８９８ 及びそこで引用される参考文献を参照)。あるいは、リチウム又はマグネシウム誘導フェニル金属化合物はリチウム又はマグネシウム塩基を用いて水素原子を置換することによって得てもいい。採用可能な塩基は例えばn-、sec- 又はtert-ブチルリチウム、ブチル又は i-プロピルマグネシウムハライド、２,２,６,６-テトラメチルピペリジノリチウム又はマグネシウムハライド、リチウム又はマグネシウムジイソピルアミドであり、さらに塩化リチウムのような塩またはt-ブトキシカリウムのような塩基と組み合わせて使用しても良い (例えばAngew. Chem. ２００６、１１８、３０２４-３０２７ 及び Tetrahedron Lett. ２００４、４５、６６９７-６７０１及びその中で引用されている参考文献を参照)。リチウム又はマグネシウム置換フェニル化合物をベンズアルデヒド(工程３)及び安息香酸 エステル、例えばワインレブタイプの-ベンゾニトリルまたは塩化ベンゾイルのようなベンズアミドのような安息香酸又はそれらの誘導体(工程４)に加えた。これらの反応は主にさらなる遷移金属触媒またはセリウム、インジウム又は亜鉛のような他の金属への金属交換無しに行われ;時には後述の代替方法の使用が有利である。アリールボロン酸はベンズアルデヒドに各ジアリールメタノールを提供するロジウム触媒を用いて付加することができる (例えばAdv. Synth. Catal. ２００１, p. ３４３-３５０ 及びそこで引用される参考文献参照)。さらに、アリールボロン酸、それらのエステル、ジアルキルアリールボラン又はアリールトリフルオロボレートは例えばパラジウム、錯体又はそれらの塩のような遷移金属によりを介して塩化ベンゾイルとカップリングしジアリールケトンを得る。金属化フェニル-基は、ベンジル塩化物、臭化物又はヨウ化物のようなベンジル求電子試薬と反応しジアリールメタンを得ることができる。リチウム又はマグネシウム誘導フェニル化合物は好ましくはしかし常に必要ではないが銅、鉄又はパラジウムのような遷移金属の存在下反応される (例えばOrg. Lett. ２００１, ３, ２８７１-２８７４ 及びそこで引用される参考文献参照)。リチウム又はマグネシウムから例えばホウ素、スズ、ケイ素又は亜鉛への金属交換反応は例えばそれぞれ対応する芳香族ボロン酸、スタンナン、シラン、亜鉛化合物を提供し、それらはベンジル求電子試薬、例えばベンジルハロゲニド、カルボネート、ホスフェート、スルホネート又はカルボキシルエステルとカップリングしても良い。。反応はパラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄のような遷移金属の存在下行う (例えばTetrahedron Lett. ２００４, p. ８２２５-８２２８ 及び Org. Lett. ２００５, p. ４８７５-４８７８ 及びその中で引用されている参考文献参照)。
一般式Iの化合物を調製する為に、本発明の工程a)において、以下に記載の通りにして得てよい一般式IIの化合物
（式中、R'、R1〜R5は前述の定義の通りであり、
R8a、R8b、R8c、R8d は前述の定義の通りであり、互いに独立して、例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、アリル、ベンジル又は置換ベンジルであり、又は各場合において２つの隣接する-基 R8a、R8b、R8c、R8d はベンジリデンアセタール、ジイソプロピルシリリデンケタール又はイソプロピリデンケタール又はブチレン基の２位及び３位を介してピラノース環の酸素原子と結合する２,３-ジメトキシ-ブチレン基と共に結合しそれらと上記記載の通り得た置換ジオキサンを形成し還元剤する）
をルイス又はブレンステッド酸の存在下反応させる。
（式中、R'、R1〜R5は前述の定義の通りであり、
R8a、R8b、R8c、R8d は前述の定義の通りであり、互いに独立して、例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、アリル、ベンジル又は置換ベンジルであり、又は各場合において２つの隣接する-基 R8a、R8b、R8c、R8d はベンジリデンアセタール、ジイソプロピルシリリデンケタール又はイソプロピリデンケタール又はブチレン基の２位及び３位を介してピラノース環の酸素原子と結合する２,３-ジメトキシ-ブチレン基と共に結合しそれらと上記記載の通り得た置換ジオキサンを形成し還元剤する）
をルイス又はブレンステッド酸の存在下反応させる。
反応に適切な還元剤には例えばトリエチル-、トリプロピル-、トリイソプロピル又はジフェニルシランのようなシラン、水素化ほう素ナトリウム、ナトリウムシアノ水素化ホウ素、亜鉛 水素化ホウ素、ボラン、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミニウムハイドライド又はヨウ化サマリウムである。還元は例えば塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸のような適切なブレンステッド酸、例えば三フッ化ホウ素エチルエ-テル、トリメチルシリルトリフラート、四塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフラート又はヨウ化亜鉛のようなルイス酸の存在下又は非存在下で行う。使用する還元剤と酸に依存して例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、水 又はそれらの混合物のような溶媒中で-６０℃〜１２０℃で行う。１つの特に適切な試薬の組み合わせは例えばトリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エチルエ-テルから成り、都合よくアセトニトリル又はジクロロメタン中で-６０℃〜６０℃で使用される。さらに、上述の変換には水素を例えばパラジウム炭素又はラネーニッケルのような遷移金属触媒の存在下、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水又は酢酸のような溶媒中で使用しても良い。
あるいは、本発明の工程b)にしたがって一般式 Iの化合物を調製する為に、
一般式 IIIの化合物
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は本願明細書前記で定義したとおりであり、
Ｒ8a〜Ｒ8dは本願明細書で定義した保護基の１つを表し、例えば、アシル、アリールメチル、アセタール、ケタール又はシリル基を指し、これらは例えば、本願明細書記載の式IIで表される化合物を還元することで得られる。）において、該保護基が開裂される。
一般式 IIIの化合物
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は本願明細書前記で定義したとおりであり、
Ｒ8a〜Ｒ8dは本願明細書で定義した保護基の１つを表し、例えば、アシル、アリールメチル、アセタール、ケタール又はシリル基を指し、これらは例えば、本願明細書記載の式IIで表される化合物を還元することで得られる。）において、該保護基が開裂される。
アシル保護基が使用されている場合、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水等の水性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸等の酸の存在下、あるいは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、あるいは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、温度０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃で加水分解により開裂させる。トリフルオロアセチル基の場合は、塩酸等の酸を用いて、任意に酢酸等の溶媒の存在下、５０〜１２０℃で処理するか、あるいは、水酸化ナトリウム溶液を用いて、任意でテトラヒドロフラン又はメタノール等の溶媒の存在下、０〜５０℃で処理することによって開裂させることが好ましい。
アセタール又はケタール保護基が使用されている場合は、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水等の水性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸等の酸の存在下、あるいは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン条件下で、温度０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃で加水分解により開裂させる。
トリメチルシリル基は、例えば、水、水性溶媒混合物又はメタノールもしくはエタノールのような低級アルコール中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で開裂させる。
水性溶媒又はアルコール系溶媒において、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸等の酸も好適である。有機溶媒中での開裂、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの有機溶媒中では、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム等のようなフッ化物試薬の使用も適している。
水性溶媒又はアルコール系溶媒において、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸等の酸も好適である。有機溶媒中での開裂、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの有機溶媒中では、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム等のようなフッ化物試薬の使用も適している。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、パラジウム／木炭のような触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は無水酢酸等の好適な溶媒中、任意で塩酸等の酸を加えて、０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の周囲温度で、１〜７barの水素圧、好ましくは３〜５barの水素圧で、例えば水素を用いて水素化分解で開裂させることが有利である。２,４-ジメトキシベンジル基の場合は、しかしながらアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂させるのが好ましい。ベンジル基は、アニソールの存在下三塩化ホウ素で開裂させるのが好ましい。
t-ブチル基又はt-ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸で処理するか、あるいはヨードトリメチルシランで処理して開裂することが好ましく、任意で塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を使ってもよい。
本願明細書前記記載の反応において、エチニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基等の存在するいずれの反応基も、従来からの保護基で反応中は保護することができ、反応後は再び開裂される。
例えば、エチニル基の保護基は、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基のようなトリアルキルシリル又は２-ヒドロキシイソプロパ-２-イル基のようなジアルキル-ヒドロキシメチルでも良い。
例えば、ヒドロキシル基の保護基は、メチル、メトキシメチル、トリメチルシリル基、アセチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基でも良い。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は２,４-ジメトキシベンジル基でも良い。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は２,４-ジメトキシベンジル基でも良い。
さらに、得られた一般式Ｉの化合物は、本願明細書前記記載のとおり鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体に分離してもよい。例えば、シス／トランス混合物をそれらのシス異性体及びトランス異性体に分離したり、少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物を鏡像異性体に分割することもできる。
従って例えば、クロマトグラフィーによってシス／トランス混合物をシス異性体及びトランス異性体に分離することができ、また、ラセミ体として得られた一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法（Allinger N. L.及びEliel E. L.「Topics in Stereochemistry」第６巻、Wiley Interscience（１９７１）参照）によって鏡像異性体に分割することができる。また、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出によって、それぞれの物理化学的相違を基にしてジアステレオ異性体に分割することができる。また、化合物がラセミ体の形で得られた場合、上記のように引き続き鏡像異性体に分離することができる。
鏡像異性体は、キラル相によるカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶によって分離することが好ましく、あるいは、該ラセミ化合物と一緒になって塩又はエステルもしくはアミド等の誘導体を形成する光学活性物質、とりわけ酸及びそれらの活性化誘導体又はアルコールと反応させ、得られた塩又は誘導体のジアステレオ異性体混合物を、例えば溶解度の違いをもとにして分離しながら、遊離している鏡像異性体を純粋なジアステレオ異性体の塩又は誘導体から好適な物質の作用を利用して放出させて分離することが好ましい。一般に使用される光学活性酸としては、例えば、Ｄ体及びＬ体の酒石酸、又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸が挙げられる。光学活性アルコールとは、例えば、(+)又は(-)-メントールがよく、アミドにおける光学活性アシル基としては、例えば、(+)又は(-)-メンチルオキシカルボニルがよい。
さらに、式（Ｉ）の化合物は塩に変換してもよく、特に製薬学的使用には、無機酸又は有機酸を用いて医薬的に許容できる塩に変換することができる。この目的のために使用できる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸等が挙げられる。
さらに、得られた化合物をアミノ酸、とりわけプロリン又はフェニルアラニンのようなアルファ-アミノ酸との例えば１：１又は１：２の混合物に変換することができる。これらは高結晶性というような特に好適な特性を有することができる。
本発明の化合物は後述の実施例に記載の方法を用いても有利に得ることができるが、これらの方法を、当該目的のために、当業者には文献から公知の方法、なかでも例えばＷＯ ９８/３１６９７、ＷＯ ０１/２７１２８、ＷＯ ０２/０８３０６６、ＷＯ ０３/０９９８３６、ＷＯ ２００４/０６３２０９、ＷＯ ２００４/０８０９９０、ＷＯ ２００４/０１３１１８、ＷＯ ２００４/０５２９０２、ＷＯ ２００４/０５２９０３、ＷＯ ２００５/０９２８７７、ＷＯ ０６/０１０５５７、ＷＯ ０６/０１８１５０、ＷＯ ０６/０３７５３７、ＷＯ ０６/０８９８７２、ＷＯ ２００６/０６４０３３及び 米国出願US ２００３/０１１４３９０に記載の方法と組み合わせることもできる。
既に記載のとおり、本発明による一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩は、有用な薬理学的特性を有し、特に、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、好ましくはＳＧＬＴ２の抑制効果を有する。
この新規化合物の生物学的特性は、以下のようにして調べることができる。:
物質のＳＧＬＴ−２活性抑制能は、CHO-K１セルライン（ATCC No. CCL ６１）あるいはHEK２９３セルライン（ATCC No. CRL-１５７３）に発現ベクターpZeoSV（Invitrogen、EMBLアクセション番号L３６８４９）が安定して取り込まれ、かつ、ヒトのナトリウムグルコース共輸送体２（Genbank Acc. No.NM_００３０４１）（CHO-hSGLT２又はHEK-hSGLT２）のコード配列用のcDNAをふくむ、試験装置で実証することができる。このセルラインは、14Cで標識されたα-メチル-グルコピラノシド（14C-AMG、Amersham社製）をナトリウム依存的に細胞の内部に運ぶ。
物質のＳＧＬＴ−２活性抑制能は、CHO-K１セルライン（ATCC No. CCL ６１）あるいはHEK２９３セルライン（ATCC No. CRL-１５７３）に発現ベクターpZeoSV（Invitrogen、EMBLアクセション番号L３６８４９）が安定して取り込まれ、かつ、ヒトのナトリウムグルコース共輸送体２（Genbank Acc. No.NM_００３０４１）（CHO-hSGLT２又はHEK-hSGLT２）のコード配列用のcDNAをふくむ、試験装置で実証することができる。このセルラインは、14Cで標識されたα-メチル-グルコピラノシド（14C-AMG、Amersham社製）をナトリウム依存的に細胞の内部に運ぶ。
以下のようにしてＳＧＬＴ−２アッセイを行う。:
ハムＦ１２培地（BioWhittaker社製）中、CHO-hSGLT２細胞で１０%ウシ胎児血清及び２５０μg/mlのゼオシン（zeocin、Invitrogen社製）を培養し、ＤＭＥＭ培地中、HEK２９３-hSGLT２細胞で１０%ウシ胎児血清及び２５０μg/mlのゼオシン（zeocin、Invitrogen社製）を培養する。ＰＢＳで二度洗った後、トリプシン/ＥＤＴＡで処理を行い細胞を培養フラスコから取り出す。細胞培地を加えて細胞を遠心分離にかけ、培地に再懸濁させ、Casyセルカウンターで数える。さらに、ポリ-D-リジンを塗布した白色９６ウェルプレートに１ウェルにつき４０,０００細胞となるように接種し、３７℃、CO2５％で培養する。２５０μlのアッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩溶液、１３７mMのNaCl、５.４mMのKCl、２.８mMのCaCl2、１.２mMのMgSO4及び１０mMのHEPES（ｐＨ７.４）、５０μg/mlのゲンタマイシン）で、細胞を２度洗浄する。その後、２５０μｌのアッセイ緩衝液と５μｌのテスト化合物を各ウェルに加え、培養器中でさらに１５分間培養する。５μｌの１０％ＤＭＳＯをネガティブコントロールとして使用する。各ウェルに５μｌの14C-AMG（０.０５μCi）を添加することにより反応を開始する。３７℃、CO2５％で２時間培養した後、２５０μｌのＰＢＳ（２０℃）で細胞を再度洗浄し、２５μｌの０.１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて溶解させる（５分、３７℃）。２００μｌのMicroScint２０（パッカード社製）を各セルに加え、３７℃でさらに２０分間培養を続ける。培養終了後、吸収した14C-AMGの放射能を、Topcount（パッカード社製）で14Cシンチレーションプログラムを用いて測定する。
ハムＦ１２培地（BioWhittaker社製）中、CHO-hSGLT２細胞で１０%ウシ胎児血清及び２５０μg/mlのゼオシン（zeocin、Invitrogen社製）を培養し、ＤＭＥＭ培地中、HEK２９３-hSGLT２細胞で１０%ウシ胎児血清及び２５０μg/mlのゼオシン（zeocin、Invitrogen社製）を培養する。ＰＢＳで二度洗った後、トリプシン/ＥＤＴＡで処理を行い細胞を培養フラスコから取り出す。細胞培地を加えて細胞を遠心分離にかけ、培地に再懸濁させ、Casyセルカウンターで数える。さらに、ポリ-D-リジンを塗布した白色９６ウェルプレートに１ウェルにつき４０,０００細胞となるように接種し、３７℃、CO2５％で培養する。２５０μlのアッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩溶液、１３７mMのNaCl、５.４mMのKCl、２.８mMのCaCl2、１.２mMのMgSO4及び１０mMのHEPES（ｐＨ７.４）、５０μg/mlのゲンタマイシン）で、細胞を２度洗浄する。その後、２５０μｌのアッセイ緩衝液と５μｌのテスト化合物を各ウェルに加え、培養器中でさらに１５分間培養する。５μｌの１０％ＤＭＳＯをネガティブコントロールとして使用する。各ウェルに５μｌの14C-AMG（０.０５μCi）を添加することにより反応を開始する。３７℃、CO2５％で２時間培養した後、２５０μｌのＰＢＳ（２０℃）で細胞を再度洗浄し、２５μｌの０.１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて溶解させる（５分、３７℃）。２００μｌのMicroScint２０（パッカード社製）を各セルに加え、３７℃でさらに２０分間培養を続ける。培養終了後、吸収した14C-AMGの放射能を、Topcount（パッカード社製）で14Cシンチレーションプログラムを用いて測定する。
ヒトＳＧＬＴ１についての選択性を求めるには、hSGLT２用cDNAの替わりにhSGLT１用cDNA（Genbank Acc. No. NM０００３４３）を、CHO-K１又はHEK２９３細胞で発現させて、同様のテストを行う。
本発明の一般式Ｉの化合物のＥＣ５０値は、１０００nM未満、好ましくは２００nM未満、最も好ましくは５０nM未満であるとよい。
本発明の一般式Ｉの化合物のＥＣ５０値は、１０００nM未満、好ましくは２００nM未満、最も好ましくは５０nM未満であるとよい。
ＳＧＬＴ活性の抑制能を鑑みて、本発明の一般式Ｉの化合物及びそれらの対応する医薬的に許容される塩は、ＳＧＬＴ活性、とりわけＳＧＬＴ−２活性の抑制が効果的なすべての症状又は疾患の治療及び／又は予防治療に理論上好適である。そのため、本発明の化合物は、疾病、なかでも代謝性障害又は症状、例えば１型及び２型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症又は神経症、糖尿病による足の壊疽、潰瘍、大血管症）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インシュリン血症、グルコース代謝性疾患、インシュリン抵抗性、メタボリックシンドローム（代謝症候群）、異なる原因による異脂肪血症、アテローム性動脈硬化及び関連する疾患、肥満、高血圧症、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症等の予防又は治療に特に適している。また、本発明の物質は、例えば、膵臓ベータ細胞のアポトーシス又はネクローシスといったベータ細胞変性の予防にも適している。さらに、膵臓細胞の機能の改善又は回復や、膵臓ベータ細胞の数を増やし、大きさを増大させるのにも適している。本発明の化合物は、利尿剤又は抗高血圧薬としても使用することができ、さらに、急性腎臓障害の予防や治療にも適している。
本発明の化合物を投与することにより肝臓への脂肪の異常な集積が減少又は阻害される。それ故、本発明の他の態様は、本発明の化合物又は医薬組成物を投与することを特徴とする、それを必要とする患者における肝臓の脂肪の異常な集積に起因する疾患又は症状予防、減速、遅延又は治療に関する。肝臓の脂肪の異常な集積に起因する疾患又は症状は特に一般的な脂肪肝、非-アルコール性脂肪肝 (NAFL)、非-アルコール性脂肪性肝炎 (NASH)、過栄養性-誘導性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール誘導性脂肪肝又は中毒性脂肪肝から成る群から選択される。
なかでも、本発明の化合物はそれらの医薬的に許容される塩も含み、糖尿病、特に１型及び２型糖尿病及び／又は糖尿病の合併症の予防又は治療に好適である。
さらに本発明の化合物は特に過体重、肥満(クラスI、クラスII及び/又はクラスIII肥満)、内臓肥満及び/又は腹部肥満の予防又は治療に適している。
さらに本発明の化合物は特に過体重、肥満(クラスI、クラスII及び/又はクラスIII肥満)、内臓肥満及び/又は腹部肥満の予防又は治療に適している。
治療又は予防に対応する活性を得るのに必要な投与量は、通常、投与する化合物、患者、疾患又は症状の状態や重篤度及び投与方法や投与回数によって変わるものであり、患者の医者が決めることである。便宜上であるが、静脈投与の場合の投与量は１〜１００mgが好都合であり、１〜３０mgがより好ましく、経口投与の場合は１〜１０００mgが好都合であり、１〜１００mgがより好ましく、どちらの場合も１日１〜４回投与である。この目的のために、本発明にしたがって調製された式Ｉの化合物は、任意であるが他の有効成分と一緒にして、１種以上の従来からの不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は固形脂肪等の脂肪含有物質、あるいはこれらの好適な混合物等と共に処方して、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は坐剤等の従来からの生薬を作製することができる。
また、本発明の化合物は、とりわけ前記の疾病や症状の治療及び／又は予防を目的として、他の有効成分とともに使用することができる。このような組合せに好適な有効成分としては、例えば、記載した徴候の中の１つについて、本発明によるＳＧＬＴ拮抗薬の治療効果を増強させる有効成分、及び／又は、本発明のＳＧＬＴ拮抗薬の投与量を減らすことができる有効成分が挙げられる。このような組合せに適した治療薬としては、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素化合物類（例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン類（例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ-ガンマ作動薬（例えばGI２６２５７０）及び拮抗薬、ＰＰＡＲ-ガンマ／アルファモジュレータ（例えばKRP２９７）、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボーズ、ボグリボーズ）、ＤＰＰ-IV阻害剤（例えばLAF２３７、MK-４３１）、アルファ２−拮抗薬、インシュリン及びその類似物、ＧＬＰ-１及びその類似物（例えばエキセンディン-４）又はアミリン等の抗糖尿病剤が挙げられる。また、このリストには、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓中で規制のなくなったグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えば、グルコース−６−ホスファターゼの阻害剤もしくはフルクトース−１,６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコゲンシンターゼキナーゼ阻害剤もしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ阻害剤、ＨＭＧ-ＣｏＡ-レダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン、アトロバスタチン）等の脂質低下剤、フィブラート系薬剤（例えばベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ-アルファ作動薬、ＰＰＡＲ-デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアヴァシミブ（avasimibe））、又は例えばエゼチミブ等のコレステロール再吸収阻害剤、例えばコレスチラミン等の胆汁酸結合物質、回腸への胆汁酸輸送の阻害剤、例えばＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１調整剤などのＨＤＬを上昇させる化合物、あるいは肥満治療の有効成分で、例えば、シブトラミンもしくはテトラヒドロリポスタチン、デックスフェンフルラミン、アクソキン、カンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ-１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２拮抗薬、又はＳＢ-４１８７９０もしくはＡＤ-９６７７等のβ3−作動薬、ならびに５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬などが含まれる。
さらに、例えばＡ-II拮抗薬もしくはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、β−ブロッカー、カルシウム拮抗薬、中枢作用性の抗高血圧薬、α-２-アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等の高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症に効果を及ぼす医薬品、又はこれらを組合せたものと本化合物を共に使用することが好適である。アンギオテンシンII受容体拮抗薬の例としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、エプロサルタンメシレート（eprosartan mesylate）、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-３１７４、L-１５８８０９、EXP-３３１２、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-３-６７１、GA-０１１３、RU-６４２７６、EMD-９０４２３、BR-９７０１等が挙げられる。アンギオテンシンII受容体拮抗薬は高血圧症や糖尿病の合併症の治療又は予防用として好ましく使用され、ヒドロクロロチアジドのような利尿剤とともに用いることが多い。
尿酸合成阻害薬又は尿酸***促進薬との組合せは、痛風の治療又は予防に好適である。
尿酸合成阻害薬又は尿酸***促進薬との組合せは、痛風の治療又は予防に好適である。
ＧＡＢＡ-受容体拮抗薬、ナトリウムチャンネルブロッカー、トピラマット（topiramat）、タンパク質キナーゼＣ阻害薬、終末糖化産物阻害薬又はアルドース還元酵素阻害薬との組合せは、糖尿病合併症の治療又は予防に使用することができる。
前記の組合せパートナーの投与量は、通常推奨される最小投与量の１/５から通常推奨投与量の１/１までで有効である。
前記の組合せパートナーの投与量は、通常推奨される最小投与量の１/５から通常推奨投与量の１/１までで有効である。
そのため、本発明のもう一つの態様は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴを阻害することによって効果のある疾病又は症状の治療又は予防に好適な医薬組成物を製造するための、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、上記有効成分のうちの少なくとも１種をパートナーとして組合せて使うことに関する。これらの疾病又は症状とは、好ましくは代謝性障害、とりわけ前記に挙げた疾患又は症状の１つであり、なかでも糖尿病又は糖尿病の合併症である。
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を別の有効成分とともに使う場合、同時でも交互でもよいが、短時間にうちに使用することが好ましい。これらを同時投与する場合、２種の有効成分を一緒にして患者へ投与するが、この２種の有効成分を交互に投与する場合は、２種の成分は１２時間以内、とりわけ６時間以内に患者に投与する。
したがって、本発明の別の態様は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、前記の組合せパートナーとしての有効成分を少なくとも１種、さらには任意で１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式Ｉで表される化合物又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも１種のアンギオテンシンII受容体拮抗薬と、任意であるが１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤との組合せで構成される。
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、組合せに用いる付加的有効成分は、単一の調剤、例えば錠剤又はカプセル剤に一緒に存在していてもよいし、あるいは、いわゆる「キットオブパーツ（kit-of-parts）」として２つの同一又は異なる調剤に別々に存在させてもよい
本文前記及び後記において、水酸基の水素原子は構造式中にいずれの場合も明示していない。用語「周囲温度」は互換的に使用され約２０〜２５℃の温度である。下記の実施例は本発明の説明を目的とするものであり、本発明を限定するものではない。:
本文前記及び後記において、水酸基の水素原子は構造式中にいずれの場合も明示していない。用語「周囲温度」は互換的に使用され約２０〜２５℃の温度である。下記の実施例は本発明の説明を目的とするものであり、本発明を限定するものではない。:
出発物質の調製:
実施例I
４-ブロモ-２-ブロモメチル１-クロロ-ベンゼン
N-ブロモサクシニミド(４.０g)をゆっくりと４-ブロモ-１-クロロ-２-ヒドロキシメチル-ベンゼン(５.０g)及びトリフェニルホスフィン(５.９g)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液を５℃まで冷却した。周囲温度で１時間攪拌した後、沈殿をろ取し溶媒を減圧下取り除いた。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフで精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル５０:１)。
収量:４.９g(理論値の７６％)
マススペクトル(EI):m/z=２８２/２８４/２８６/２８８(２Br+Cl)[M]+
実施例I
N-ブロモサクシニミド(４.０g)をゆっくりと４-ブロモ-１-クロロ-２-ヒドロキシメチル-ベンゼン(５.０g)及びトリフェニルホスフィン(５.９g)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液を５℃まで冷却した。周囲温度で１時間攪拌した後、沈殿をろ取し溶媒を減圧下取り除いた。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフで精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル５０:１)。
収量:４.９g(理論値の７６％)
マススペクトル(EI):m/z=２８２/２８４/２８６/２８８(２Br+Cl)[M]+
実施例II
４-ブロモ-２-クロロメチル-１-クロロ-ベンゼン
４-ブロモ-１-クロロ-２-ヒドロキシメチル-ベンゼン(４０.０g)及び塩化チオニル(６０mL)のジクロロメタン(１５０mL)溶液を４５-５０℃で時間攪拌した。次に溶媒及び過剰の試薬を減圧下除去した。
収量:４３.２g(理論値の１００％)
マススペクトル(EI):m/z=２３８/２４０/２４２/２４４(Br+２Cl)[M]+
４-ブロモ-１-クロロ-２-ヒドロキシメチル-ベンゼン(４０.０g)及び塩化チオニル(６０mL)のジクロロメタン(１５０mL)溶液を４５-５０℃で時間攪拌した。次に溶媒及び過剰の試薬を減圧下除去した。
収量:４３.２g(理論値の１００％)
マススペクトル(EI):m/z=２３８/２４０/２４２/２４４(Br+２Cl)[M]+
実施例III
４-ブロモ-１-クロロ-２-フェノキシメチル-ベンゼン
フェノール(７.１g)及び炭酸カリウム(１１.１g)のエタノール(１００mL)混合物に４-ブロモ-２-ブロモメチル１-クロロ-ベンゼン(１９.５g)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。エタノールを蒸発させ、残渣に水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフで精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル７０:３０)。
収量:１６.８g(理論値の８２％)
マススペクトル(ESI+):m/z=２９６/２９８/３００(Br+Cl)[M]+
フェノール(７.１g)及び炭酸カリウム(１１.１g)のエタノール(１００mL)混合物に４-ブロモ-２-ブロモメチル１-クロロ-ベンゼン(１９.５g)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。エタノールを蒸発させ、残渣に水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフで精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル７０:３０)。
収量:１６.８g(理論値の８２％)
マススペクトル(ESI+):m/z=２９６/２９８/３００(Br+Cl)[M]+
実施例IV
１-クロロ-４-(１-メトキシ-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(フェノキシメチル)-ベンゼン
４-ブロモ-１-クロロ-２-フェノキシメチル-ベンゼン(１４.４０g)の乾燥テトラヒドロフラン(１２０mL)溶液を-７８℃までアルゴン環境下冷却した。n-ブチルリチウム(３３.５mLの１.７Mヘキサン溶液)を冷却した溶液にゆっくりと加えた。得られた溶液を４５分-７８℃で攪拌し、-７８℃に冷却した２,３,４,６-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン(２５.１０g、ca. 純度９０％)のテトラヒドロフラン(８０mL)溶液を分注用針を介して加えた。得られた溶液を１時間-７８℃で攪拌し、次に酢酸水溶液(１５０mLの１％水溶液)を加えた。室温まで温めた後、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機抽出物を塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をメタノール(９０mL)に溶解し、メタンスルホン酸(１mL)で処理した。溶液を一晩室温で攪拌し、続いてトリエチルアミンで中和した。減圧下溶媒を除去し、残渣を２５０mL酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水及び塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物はさらに精製すること無しに還元反応を行った。
収量:１７.２０g(粗生成物)
マススペクトル(ESI+):m/z=４３３/４３５(Cl)[M+Na]+
４-ブロモ-１-クロロ-２-フェノキシメチル-ベンゼン(１４.４０g)の乾燥テトラヒドロフラン(１２０mL)溶液を-７８℃までアルゴン環境下冷却した。n-ブチルリチウム(３３.５mLの１.７Mヘキサン溶液)を冷却した溶液にゆっくりと加えた。得られた溶液を４５分-７８℃で攪拌し、-７８℃に冷却した２,３,４,６-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン(２５.１０g、ca. 純度９０％)のテトラヒドロフラン(８０mL)溶液を分注用針を介して加えた。得られた溶液を１時間-７８℃で攪拌し、次に酢酸水溶液(１５０mLの１％水溶液)を加えた。室温まで温めた後、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機抽出物を塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をメタノール(９０mL)に溶解し、メタンスルホン酸(１mL)で処理した。溶液を一晩室温で攪拌し、続いてトリエチルアミンで中和した。減圧下溶媒を除去し、残渣を２５０mL酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水及び塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物はさらに精製すること無しに還元反応を行った。
収量:１７.２０g(粗生成物)
マススペクトル(ESI+):m/z=４３３/４３５(Cl)[M+Na]+
実施例V
１-クロロ-４-(２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(フェノキシメチル)-ベンゼン
１-クロロ-４-(１-メトキシ-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(フェノキシメチル)-ベンゼン(１７.２０g)及びトリエチルシラン(１３.６mL)のジクロロメタン(１２０mL)及びアセトニトリル(３６０mL)溶液を-１０℃まで冷却した。続いてジエチルエーテル-三フッ化ホウ素(８.４mL)を溶液の温度が０℃未満に維持されるように滴下した。得られた溶液を氷浴中で０.５時間攪拌し室温まで暖めた。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を０.５時間攪拌した。有機層を分離し水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(２００mL)にとった。溶液を氷浴中で冷却しピリジン(３６mL)、無水酢酸(４０mL)及び４-ジメチルアミノピリジン(０.５g)を加えた。得られた溶液を周囲温度で１時間攪拌しジクロロメタン(１００mL)で希釈した。有機溶液を２回塩酸(１mol/l水溶液)で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。
収量:７.３０g(理論値の３２％)
マススペクトル(ESI+):m/z=５６６/５６８(Cl)[M+NH4]+
１-クロロ-４-(１-メトキシ-D-グルコピラノス-１-イル)-２-(フェノキシメチル)-ベンゼン(１７.２０g)及びトリエチルシラン(１３.６mL)のジクロロメタン(１２０mL)及びアセトニトリル(３６０mL)溶液を-１０℃まで冷却した。続いてジエチルエーテル-三フッ化ホウ素(８.４mL)を溶液の温度が０℃未満に維持されるように滴下した。得られた溶液を氷浴中で０.５時間攪拌し室温まで暖めた。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を０.５時間攪拌した。有機層を分離し水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(２００mL)にとった。溶液を氷浴中で冷却しピリジン(３６mL)、無水酢酸(４０mL)及び４-ジメチルアミノピリジン(０.５g)を加えた。得られた溶液を周囲温度で１時間攪拌しジクロロメタン(１００mL)で希釈した。有機溶液を２回塩酸(１mol/l水溶液)で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。
収量:７.３０g(理論値の３２％)
マススペクトル(ESI+):m/z=５６６/５６８(Cl)[M+NH4]+
実施例VI
１-クロロ-４-(２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-１-イル)-２-ブロモメチルベンゼン
１-クロロ-４-(１-メトキシ-D-グルコピラノス-１-イル)-２-フェニルオキシメチル-ベンゼン(６.０４g)の酢酸(２００mL)溶液に臭化水素酸(２００mL、３３％酢酸溶液)を加える。溶液を周囲温度で２時間攪拌し氷浴中で冷却する。反応混合物を冷却した飽和炭酸カリウム溶液で中和しえられた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下取り除いた。残渣を酢酸エチル/シクロヘキサン(１:３)にとり、沈殿をろ過で分離し５０℃で乾燥し純粋な生成物を得た。
収量:４.５０g(理論値の７６％)
マススペクトル(ESI+):m/z=５５２/５５４/５５６(Br+Cl)[M+NH4]+
１-クロロ-４-(１-メトキシ-D-グルコピラノス-１-イル)-２-フェニルオキシメチル-ベンゼン(６.０４g)の酢酸(２００mL)溶液に臭化水素酸(２００mL、３３％酢酸溶液)を加える。溶液を周囲温度で２時間攪拌し氷浴中で冷却する。反応混合物を冷却した飽和炭酸カリウム溶液で中和しえられた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下取り除いた。残渣を酢酸エチル/シクロヘキサン(１:３)にとり、沈殿をろ過で分離し５０℃で乾燥し純粋な生成物を得た。
収量:４.５０g(理論値の７６％)
マススペクトル(ESI+):m/z=５５２/５５４/５５６(Br+Cl)[M+NH4]+
実施例VII
２-クロロ-５-(２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンズアルデヒド
１-クロロ-４-(２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-１-イル)-２-ブロモメチルベンゼン(２.０g)のアセトニトリル(２０mL)溶液にN-メチルモルホリン-N-オキシド(０,４７g)を加えた。得られた溶液を２時間周囲温度で攪拌しさらにN-メチルモルホリンe-N-オキシド(０,２０g)を加えた。一晩周囲温度で攪拌した後、減圧下溶媒を除去し残渣をシリカゲルでろ過しジクロロメタンで溶出した。
収量:１.２１g(理論値の６９％)
マススペクトル(ESI+):m/z=４８８/４９０(Cl)[M+NH4]+
１-クロロ-４-(２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-１-イル)-２-ブロモメチルベンゼン(２.０g)のアセトニトリル(２０mL)溶液にN-メチルモルホリン-N-オキシド(０,４７g)を加えた。得られた溶液を２時間周囲温度で攪拌しさらにN-メチルモルホリンe-N-オキシド(０,２０g)を加えた。一晩周囲温度で攪拌した後、減圧下溶媒を除去し残渣をシリカゲルでろ過しジクロロメタンで溶出した。
収量:１.２１g(理論値の６９％)
マススペクトル(ESI+):m/z=４８８/４９０(Cl)[M+NH4]+
実施例VIII
２,６-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニソール
４-ブロモ-２,６-ジフルオロ-アニソール(３.０g)の乾燥ジオキサン(５０mL)溶液にアルゴン雰囲気下でビス(ピナコラート)ジボロン(５.１３g)、酢酸カリウム(３.９４g)、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン(０.５５g)及び１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンジクロロパラジウム(II)(０.８２g)を加えた。フラスコを密封し１６時間８０℃まで加熱した。次に反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルにとった。得られた混合物を水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル１:０→２:１)。
収量:０.８８g(理論値の２４％)
マススペクトル(ESI+):m/z=２７１[M+H]+
４-ブロモ-２,６-ジフルオロ-アニソール(３.０g)の乾燥ジオキサン(５０mL)溶液にアルゴン雰囲気下でビス(ピナコラート)ジボロン(５.１３g)、酢酸カリウム(３.９４g)、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン(０.５５g)及び１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンジクロロパラジウム(II)(０.８２g)を加えた。フラスコを密封し１６時間８０℃まで加熱した。次に反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルにとった。得られた混合物を水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル１:０→２:１)。
収量:０.８８g(理論値の２４％)
マススペクトル(ESI+):m/z=２７１[M+H]+
実施例IX
２,６-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル-ボロン酸
２,６-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニソール(０,８８g)のアセトン(１５mL)溶液に酢酸アンモニウム水溶液(１８mL、１mol/L水溶液)及びメタヨウ素酸ナトリウム(２.６g)を加えた。続いて溶液を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)溶媒を減圧下取り除いた。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフで精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル１:０→１:１)。
収量:０.２７g(理論値の４４％)
２,６-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニソール(０,８８g)のアセトン(１５mL)溶液に酢酸アンモニウム水溶液(１８mL、１mol/L水溶液)及びメタヨウ素酸ナトリウム(２.６g)を加えた。続いて溶液を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)溶媒を減圧下取り除いた。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフで精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル１:０→１:１)。
収量:０.２７g(理論値の４４％)
実施例X
１-クロロ-２-[２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)メチル]-４-(２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン
ピリジン(０.１１g)、無水酢酸(０.１４g)及び４-ジメチルアミノピリジン(０.１０g)を１-クロロ-２-[２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)メチル]-４-(D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン(０.１１g)のジクロロメタン(３mL)溶液に加えた。得られた溶液を３時間周囲温度で攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を塩酸(１mol/l水溶液)で２回洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)減圧下濃縮し生成物を得た。
収量:０.１５g(理論値の９７％)
ピリジン(０.１１g)、無水酢酸(０.１４g)及び４-ジメチルアミノピリジン(０.１０g)を１-クロロ-２-[２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)メチル]-４-(D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン(０.１１g)のジクロロメタン(３mL)溶液に加えた。得られた溶液を３時間周囲温度で攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を塩酸(１mol/l水溶液)で２回洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)減圧下濃縮し生成物を得た。
収量:０.１５g(理論値の９７％)
最終化合物の調製：
実施例１
１-クロロ-２-[２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)メチル]-４-(D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン
２,３-ジフルオロ-トルエン(０,８２g)の乾燥テトラヒドロフラン(１３mL)溶液を-８０℃までアルゴン環境下冷却した。sec-ブチルリチウム(４.５５mLの１.４Mシクロヘキサン溶液)をゆっくりと冷却した溶液に加え、得られた溶液を-８０℃で２時間攪拌した。次に２-クロロ-５-(２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンズアルデヒド(０.３０g)のテトラヒドロフラン(３mL)溶液を加え得られた溶液をさらに-８０℃で０.５時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、室温まで温めた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機抽出物を塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン(６mL)にとり、得られた溶液を氷浴中で冷却した。トリエチルシラン(０.７mL)、次にジエチルエーテル-三フッ化ホウ素(０.３８mL)を加え、反応溶液を周囲温度で３時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)溶媒を減圧下取り除いた。残渣をメタノール(１０mL)に溶解し水酸化カリウム水溶液(１mL、４mol/L)で処理した。溶液を室温で３０分攪拌し塩酸(１mol/L)で中和した。メタノールを取り除いた後、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた.残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(ジクロロメタン/メタノール１:０→９:１)。
収量:０.１６g(理論値の５７％)
マススペクトル(ESI+):m/z=４３２/４３４(Cl)[M+NH4]+
実施例１
２,３-ジフルオロ-トルエン(０,８２g)の乾燥テトラヒドロフラン(１３mL)溶液を-８０℃までアルゴン環境下冷却した。sec-ブチルリチウム(４.５５mLの１.４Mシクロヘキサン溶液)をゆっくりと冷却した溶液に加え、得られた溶液を-８０℃で２時間攪拌した。次に２-クロロ-５-(２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンズアルデヒド(０.３０g)のテトラヒドロフラン(３mL)溶液を加え得られた溶液をさらに-８０℃で０.５時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、室温まで温めた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機抽出物を塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン(６mL)にとり、得られた溶液を氷浴中で冷却した。トリエチルシラン(０.７mL)、次にジエチルエーテル-三フッ化ホウ素(０.３８mL)を加え、反応溶液を周囲温度で３時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)溶媒を減圧下取り除いた。残渣をメタノール(１０mL)に溶解し水酸化カリウム水溶液(１mL、４mol/L)で処理した。溶液を室温で３０分攪拌し塩酸(１mol/L)で中和した。メタノールを取り除いた後、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた.残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(ジクロロメタン/メタノール１:０→９:１)。
収量:０.１６g(理論値の５７％)
マススペクトル(ESI+):m/z=４３２/４３４(Cl)[M+NH4]+
以下の化合物は実施例１と同様にして得ても良い:
(２)１-クロロ-２-[(４-２,３-ジフルオロ-エチル-フェニル)-メチル]-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン
マススペクトル (ESI+):m/z=４４６/４４８(Cl)[M+NH4]+
化合物は２,３-ジフルオロ-アセトフェノンからエタノール中で濃塩酸の存在下１０％ パラジウム炭素を用いて水素化して合成した３-エチル-１,２-ジフルオロ-ベンゼンから出発して調製した。
(２)１-クロロ-２-[(４-２,３-ジフルオロ-エチル-フェニル)-メチル]-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン
化合物は２,３-ジフルオロ-アセトフェノンからエタノール中で濃塩酸の存在下１０％ パラジウム炭素を用いて水素化して合成した３-エチル-１,２-ジフルオロ-ベンゼンから出発して調製した。
(３)１-クロロ-２-[(２,６-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-メチル]- ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン
マススペクトル(ESI):m/z=４９６/４９８(Cl)[M]+
化合物を４-ブロモ-３,５-ジフルオロ-アニソール及びn-ブチルリチウムを用いて中間体２,６-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニルリチウムをハロゲン-金属交換反応を介して生成した。すべてのその後の工程は上記のとおり行った。
化合物を４-ブロモ-３,５-ジフルオロ-アニソール及びn-ブチルリチウムを用いて中間体２,６-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニルリチウムをハロゲン-金属交換反応を介して生成した。すべてのその後の工程は上記のとおり行った。
(４)１-クロロ-２-[(２,５-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-メチル]- ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン
化合物は４-ブロモ-２,５-ジフルオロ-アニソール及びn-ブチルリチウムを用いて中間体２,５-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニルリチウムをハロゲン-金属交換反応を介して生成する。すべてのその後の工程は上記のとおり行った。
実施例５
１-クロロ-２-[(３,５-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-メチル]- ４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン
１-クロロ-４-(２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-１-イル)-２-ブロモメチルベンゼン(０.３０g)、３,５-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニルボロン酸(０,２１g)及び炭酸カリウム(０.３１g)をアセトン(３mL)及び水(１mL)中でアルゴン雰囲気下攪拌した混合物を氷浴中で冷却した。塩化パラジウム(５mg)を加え、冷却浴を取り除いた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。続いて塩水を加え得られた混合物を酢酸メチルで抽出した.併せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下取り除いた。残渣をメタノール(５mL)にとり、水酸化カリウム水溶液(１mL、４mol/L)を加えた。溶液を周囲温度で０.５時間撹拌し、続いて１M塩酸で中和した。メタノールを蒸発させ、残渣を塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣はシリカゲルでクロマトグラフした(ジクロロメタン/メタノール１:０→９:１)。
収量:０.０６g(理論値の２５％)
マススペクトル(ESI+):m/z=４４８/４５０(Cl)[M+NH4]+
１-クロロ-４-(２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-１-イル)-２-ブロモメチルベンゼン(０.３０g)、３,５-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニルボロン酸(０,２１g)及び炭酸カリウム(０.３１g)をアセトン(３mL)及び水(１mL)中でアルゴン雰囲気下攪拌した混合物を氷浴中で冷却した。塩化パラジウム(５mg)を加え、冷却浴を取り除いた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。続いて塩水を加え得られた混合物を酢酸メチルで抽出した.併せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下取り除いた。残渣をメタノール(５mL)にとり、水酸化カリウム水溶液(１mL、４mol/L)を加えた。溶液を周囲温度で０.５時間撹拌し、続いて１M塩酸で中和した。メタノールを蒸発させ、残渣を塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣はシリカゲルでクロマトグラフした(ジクロロメタン/メタノール１:０→９:１)。
収量:０.０６g(理論値の２５％)
マススペクトル(ESI+):m/z=４４８/４５０(Cl)[M+NH4]+
実施例６
３-[２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)メチル]-１-(D-グルコピラノス-１-イル)-４-メチル-ベンゼン
トルエン(３mL)をアルゴン雰囲気下、１-クロロ-２-[２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル]メチル]-４-(２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン(０.１５g)、メチルボロン酸(３５mg)、K3PO4*H2O(０.１６g)、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジメトキシビフェニル(８mg)及び酢酸パラジウム(II)(２.２mg)を入れたフラスコに加えた。混合物を１１５℃で一晩攪拌し、別のメチルボロン酸(３５mg)、K3PO4*H2O(０.１６g)、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジメトキシビフェニル(８mg)及び酢酸パラジウム（II）(２.２mg)を加えた。混合物を１１５℃でさらに１６時間攪拌し、続いて室温まで冷却した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)溶媒を減圧下取り除いた。残渣をメタノール(４mL)に溶解し、水酸化カリウム水溶液(２mL、４mol/L)で処理した。溶液を室温で３０分攪拌し、続いて塩酸(１mol/L)で中和した。メタノールを取り除いた後、残渣を炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(YMCC１８、アセトニトリル/水)で精製し、純粋な生成物を得た。
収量:６０mg(理論値の５９％)
マススペクトル(ESI+):m/z=４１２[M+NH4]+
下記の化合物も前記実施例及び文献から公知の他の方法と同様にして調製される。
トルエン(３mL)をアルゴン雰囲気下、１-クロロ-２-[２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル]メチル]-４-(２,３,４,６-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン(０.１５g)、メチルボロン酸(３５mg)、K3PO4*H2O(０.１６g)、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジメトキシビフェニル(８mg)及び酢酸パラジウム(II)(２.２mg)を入れたフラスコに加えた。混合物を１１５℃で一晩攪拌し、別のメチルボロン酸(３５mg)、K3PO4*H2O(０.１６g)、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジメトキシビフェニル(８mg)及び酢酸パラジウム（II）(２.２mg)を加えた。混合物を１１５℃でさらに１６時間攪拌し、続いて室温まで冷却した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)溶媒を減圧下取り除いた。残渣をメタノール(４mL)に溶解し、水酸化カリウム水溶液(２mL、４mol/L)で処理した。溶液を室温で３０分攪拌し、続いて塩酸(１mol/L)で中和した。メタノールを取り除いた後、残渣を炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(YMCC１８、アセトニトリル/水)で精製し、純粋な生成物を得た。
収量:６０mg(理論値の５９％)
マススペクトル(ESI+):m/z=４１２[M+NH4]+
下記の化合物も前記実施例及び文献から公知の他の方法と同様にして調製される。
実施例A
１００mgの有効成分を含む錠剤
組成:
１錠中の内容量:
有効成分 １００.０ mg
ラクトース ８０.０ mg
コーンスターチ ３４.０ mg
ポリビニルピロリドン ４.０ mg
ステアリン酸マグネシウム ２.０ mg
２２０.０ mg
調製方法:
有効成分、ラクトース及びスターチを混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩（メッシュサイズ２.０mm）にかけ、ラック型乾燥器に入れて５０℃で乾燥させた後、再度、篩（メッシュサイズ１.５mm）にかけ、潤滑剤を加える。最終混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤質量：２２０mg
直径：１０mm（両側にファセットのある２平面型で、一方の側面には切り欠きが設けられている。）
１００mgの有効成分を含む錠剤
組成:
１錠中の内容量:
有効成分 １００.０ mg
ラクトース ８０.０ mg
コーンスターチ ３４.０ mg
ポリビニルピロリドン ４.０ mg
ステアリン酸マグネシウム ２.０ mg
２２０.０ mg
調製方法:
有効成分、ラクトース及びスターチを混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩（メッシュサイズ２.０mm）にかけ、ラック型乾燥器に入れて５０℃で乾燥させた後、再度、篩（メッシュサイズ１.５mm）にかけ、潤滑剤を加える。最終混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤質量：２２０mg
直径：１０mm（両側にファセットのある２平面型で、一方の側面には切り欠きが設けられている。）
実施例B
１５０mgの有効成分を含む錠剤
組成:
１錠中の内用量:
有効成分 １５０.０ mg
粉末ラクトース ８９.０ mg
コーンスターチ ４０.０ mg
コロイド状シリカ １０.０ mg
ポリビニルピロリドン １０.０ mg
ステアリン酸マグネシウム １.０ mg
３００.０ mg
調製方法:
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した有効成分を、ポリビニルピロリドン２０％濃度の水溶液で湿らせ、メッシュサイズ１.５mmの篩に通す。粒状物を４５℃で乾燥させた後、同じ篩に再度通し、所定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
錠剤質量：３００mg
ダイ：１０mm、平面
１５０mgの有効成分を含む錠剤
組成:
１錠中の内用量:
有効成分 １５０.０ mg
粉末ラクトース ８９.０ mg
コーンスターチ ４０.０ mg
コロイド状シリカ １０.０ mg
ポリビニルピロリドン １０.０ mg
ステアリン酸マグネシウム １.０ mg
３００.０ mg
調製方法:
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した有効成分を、ポリビニルピロリドン２０％濃度の水溶液で湿らせ、メッシュサイズ１.５mmの篩に通す。粒状物を４５℃で乾燥させた後、同じ篩に再度通し、所定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
錠剤質量：３００mg
ダイ：１０mm、平面
実施例Ｃ
有効成分１５０ｍｇを含有するゼラチンハードカプセル剤
組成：
１カプセル剤に以下を含む。
有効成分 １５０.０mg
コーンスターチ（乾燥） 約１８０.０mg
ラクトース（粉末状） 約 ８７.０mg
ステアリン酸マグネシウム ３.０mg
約４２０.０mg
調製：
有効成分を賦形剤成分と混合し、メッシュサイズ０.７５mmの篩に通し、適当な装置を用いて均一に混合する。最終混合物をゼラチンハードカプセル（サイズ１号）に充填する。
カプセル充填物：約３２０mg
カプセルのシェル：サイズ１号、ゼラチン系ハードカプセル
有効成分１５０ｍｇを含有するゼラチンハードカプセル剤
組成：
１カプセル剤に以下を含む。
有効成分 １５０.０mg
コーンスターチ（乾燥） 約１８０.０mg
ラクトース（粉末状） 約 ８７.０mg
ステアリン酸マグネシウム ３.０mg
約４２０.０mg
調製：
有効成分を賦形剤成分と混合し、メッシュサイズ０.７５mmの篩に通し、適当な装置を用いて均一に混合する。最終混合物をゼラチンハードカプセル（サイズ１号）に充填する。
カプセル充填物：約３２０mg
カプセルのシェル：サイズ１号、ゼラチン系ハードカプセル
実施例Ｄ
有効成分１５０ｍｇを含有する坐剤
組成：
坐剤１個に以下を含む。
有効成分 １５０.０mg
ポリエチレングリコール１５００ ５５０.０mg
ポリエチレングリコール６０００ ４６０.０mg
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン ８４０.０mg
２,０００.０mg
調製：
坐剤用素材を溶融後、有効成分をその中に均一に分散させ、溶融物を予冷しておいた型に注入する。
有効成分１５０ｍｇを含有する坐剤
組成：
坐剤１個に以下を含む。
有効成分 １５０.０mg
ポリエチレングリコール１５００ ５５０.０mg
ポリエチレングリコール６０００ ４６０.０mg
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン ８４０.０mg
２,０００.０mg
調製：
坐剤用素材を溶融後、有効成分をその中に均一に分散させ、溶融物を予冷しておいた型に注入する。
実施例Ｅ
有効成分１０ｍｇを含有するアンプル
組成：
有効成分 １０.０mg
０.０１N塩酸 適量
再蒸留水 適量２.０ml
調製：
有効成分を０.０１N塩酸の必要量中に溶解させ、塩化ナトリウムを用いて等張性にし無菌濾過を行い２ｍｌのアンプルに移し入れる。
有効成分１０ｍｇを含有するアンプル
組成：
有効成分 １０.０mg
０.０１N塩酸 適量
再蒸留水 適量２.０ml
調製：
有効成分を０.０１N塩酸の必要量中に溶解させ、塩化ナトリウムを用いて等張性にし無菌濾過を行い２ｍｌのアンプルに移し入れる。
実施例Ｆ
有効成分５０ｍｇを含有するアンプル
組成：
有効成分 ５０.０mg
０.０１N塩酸 適量
再蒸留水 適量１０.０ml
調製：
有効成分を０.０１N塩酸の必要量中に溶解させ、塩化ナトリウムを用いて等張性にし無菌濾過を行い１０ｍｌのアンプルに移し入れる。
有効成分５０ｍｇを含有するアンプル
組成：
有効成分 ５０.０mg
０.０１N塩酸 適量
再蒸留水 適量１０.０ml
調製：
有効成分を０.０１N塩酸の必要量中に溶解させ、塩化ナトリウムを用いて等張性にし無菌濾過を行い１０ｍｌのアンプルに移し入れる。
Claims (5)
- 一般式Iのグルコピラノシル-置換ジフルオロベンジル-ベンゼン誘導体又はそれらの生理学的に許容可能な塩:
（式中、
R1 は塩素、シアノ、又はメチルであり、
及び
R 2 は水素であり、及び
R3はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ又はイソプロポキシであり、
及び
R6、R7a、R7b、R7c は水素である）。 - R1が塩素又はメチルであることを特徴とする、請求項１記載のグルコピラノシル-置換ジフルオロベンジル-ベンゼン誘導体。
- R3がメチル、エチル、メトキシ、又はエトキシであることを特徴とする、請求項１又は２のいずれか１項に記載のグルコピラノシル-置換ジフルオロベンジル-ベンゼン誘導体。
- 以下の群からなる化合物から選択されることを特徴とする、請求項１記載のグルコピラノシル-置換ジフルオロベンジル-ベンゼン誘導体：
１-クロロ-２-[２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)メチル]-４-(D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン
１-クロロ-２-[(４-２,３-ジフルオロ-エチル-フェニル)-メチル]-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン
１-クロロ-２-[(２,６-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-メチル]-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン
１-クロロ-２-[(２,５-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-メチル]-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン
１-クロロ-２-[(３,５-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-メチル]-４-(β-D-グルコピラノス-１-イル)-ベンゼン及び
３-[２,３-ジフルオロ-４-メチル-フェニル)メチル]-１-(D-グルコピラノス-１-イル)-４-メチル-ベンゼン。 - 請求項１〜４のいずれか１項に記載のグルコピラノシル-置換ジフルオロベンジル-ベンゼン誘導体の、生理学的に許容可能な無機又は有機酸との塩。
Applications Claiming Priority (3)
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