CN103965176B - 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用。本发明提供了一种如式23所示的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药，本发明还涉及上述芳基糖苷类化合物的制备方法和应用。本发明的芳基糖苷类化合物对SGLT，特别是SGLT2具有非常好的抑制活性，是一类极具潜力的抗糖尿病药物。

Description

一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
本申请为申请号为201210044049.8，申请日为2012年2月17日，发明名称为“一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明具体的涉及一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
钠依赖的葡萄糖转运蛋白(sodium-glucoseco-transporters，SGLTs)在维持人体血糖稳定中起着关键作用。SGLTs已在肠(SGLT1)和肾(SGLT1和SGLT2)中发现。肾SGLT从肾滤过液中再吸收葡萄糖，从而防止血糖从尿中丢失。SGLT2转运肾再吸收葡萄糖的98％，而SGLT1只占其余的2％。抑制SGLT2活性，可以特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，而增加葡萄糖在尿中的***，对糖尿病患者来说也就可能使其血浆葡萄糖正常化。因此，SGLT特别是SGLT2抑制剂是很有前景的候选抗糖尿病药物(Handlon，A.L.，ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11)：1531-1540)。
到目前为止，已有很多药物公司先后开发了一系列SGLT2抑制剂。参见，比如，Handlon，A.L.，ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11)：1531-1540；WilliamN.W.，JournalofMedicinalChemistry，2009，Vol.52，No.7，1785-1794；Chao，E.C.等，NatureReviewsDrugDiscovery，2010，Vol.9，No.7，551-559。芳基糖苷作为SGLT2抑制剂也可由下列专利申请案中已知，WO01/27128、WO02/083066、WO03/099836、US2003/0114390、WO04/063209、WO2005/012326、US2005/0209166、US2006/0122126、WO2006/011502、US2007/0293690、WO2008/034859、WO2008/122014、与WO2009/026537。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种新的对于抑制SGLT，特别是SGLT2非常有效的芳基糖苷衍生物或其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐，以及其用途和含其的药物组合物。本发明还提供了制备本发明化合物23的方法。
本发明提供了一种芳基糖苷类化合物23、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药；
本发明进一步涉及化合物23的制备方法，其为下述两种方法的任意一种：
一、将化合物23a和进行亲核取代反应，即可制得化合物23；
二、将化合物23a’进行脱去羟基的乙酰基的反应，即可制得化合物23；
方法一中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类亲核取代反应的反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在碱的作用下，将化合物23a和进行亲核取代反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为极性溶剂如二甲基甲酰胺或丙酮，优选二甲基甲酰胺。溶剂与化合物23a的体积质量比较佳的为20～100mL/g。所述的碱较佳的为碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种，优选碳酸铯。所述的碱的用量较佳的为化合物23a的摩尔量的1～3倍，更佳的为1.5～2.5倍。所述的的用量较佳的为化合物23a的摩尔量的0.8～1.6倍，更佳的为1～1.4倍。所述的反应的温度较佳的为20～180℃，更佳的为60～130℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～15小时。
方法二中，所述的脱去羟基的乙酰基的反应较佳的包含下列步骤：溶剂中，在碱，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化锂的作用下，将化合物23a’进行脱去羟基的乙酰基的反应，即可；其中，所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂，或者甲醇和水的混合溶剂，优选四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂；溶剂与化合物23a’的体积质量比较佳的为50～200mL/g；所述的碱的用量较佳的为化合物23a’的摩尔量的4～30倍，更佳的为10～25倍；所述的反应的温度较佳的为-20～100℃，更佳的为0～50℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止。
本发明中，所述的化合物23a’可由下列任一方法制得：
(一)将化合物23b’和进行成醚反应，即可；
(二)将化合物23bb和23b”进行偶联反应，即可；
其中，M’为碱金属，如钾或钠，优选钾。
化合物23bb的制备，可参考专利WO2008/034859。
方法(一)中，所述的成醚反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：在氮气保护下，溶剂中，在偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)和三正丁基磷的作用下，将化合物23b’和进行成醚反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯中的一种或多种，优选四氢呋喃。溶剂与化合物23b’的体积质量比较佳的为20～200mL/g。所述的的用量较佳的为化合物23b’的摩尔量的0.8～8倍，更佳的为2～5倍。所述的偶氮二甲酰二哌啶的用量较佳的为化合物23b’的摩尔量的1～10倍，更佳的为4～6倍。所述的三正丁基磷的用量较佳的为化合物23b’的摩尔量的1～10倍，更佳的为4～6倍。所述的反应的温度较佳的为-20～80℃，更佳的为0～50℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～15小时。
方法(二)中，所述的偶联反应的方法和条件均可为本领域此类偶联反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，惰性气体保护下，在碱和钯催化剂的作用下，将化合物23bb和23b”进行偶联反应，即可。其中，所述的惰性气体可为氩气和/或氮气。所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚和水中的一种或多种，优选四氢呋喃和/或水，当溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂时，四氢呋喃和水的体积比较佳的为50∶1～1∶1，优选10∶1。溶剂与化合物23b”的体积质量比较佳的为20～100mL/g。所述的碱较佳的为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠和磷酸钾中的一种或多种，优选碳酸铯。碱的用量较佳的为化合物23b”的摩尔量的1～10倍，更佳的为3～5倍。所述的钯催化剂较佳的为此类偶联反应常用的催化剂，如醋酸钯、四(三苯基膦)钯和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种，优选[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。催化剂的用量较佳的为化合物23b”的摩尔量的0.005～0.5倍，更佳的为0.01～0.10倍。所述的反应物23bb与23b”的摩尔比较佳的为0.5～2，更佳的为0.9～1.5。所述的反应的温度较佳的为20～120℃，更佳的为70～90℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～20小时。
本发明中，所述的化合物23b’可由下列方法制得：将化合物23c’进行脱去一个羟基的乙酰保护基的反应，即可；
其中，所述的脱去羟基的乙酰保护基的反应的方法和条件，均可为本领域此类选择性脱酚羟基的乙酰保护基的反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在乙酸铵(AcONH4)的作用下，将化合物23c’进行选择性脱酚羟基的乙酰基保护基的反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、甲醇和水中的一种或多种，优选甲醇和水的混合溶剂。溶剂与化合物23c’的体积质量比较佳的为5～50mL/g。所述的乙酰铵的用量较佳的为化合物23c’的摩尔量的5～50倍，更佳的为8～15倍。所述的反应的温度较佳的为0～150℃，更佳的为20～80℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5～20小时。
本发明中，所述的化合物23b”可由下列方法制得：将化合物23c”和M’HF2(如二氟氢钾)进行如下反应，即可；
其中，M’的定义同前所述。
其中，所述的反应的方法和条件，均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，将化合物23c”和M’HF2进行反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为乙腈、甲醇和水中的一种或多种，优选甲醇和水的混合溶剂。溶剂与化合物23c”的体积质量比较佳的为3～30mL/g。所述的M’HF2的用量较佳的为化合物23c”的摩尔量的1～5倍，更佳的为2～3倍。所述的反应的温度较佳的为0～40℃，更佳的为10～30℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～5小时。
本发明中，所述的化合物23c’可由下列方法制得：将化合物23a进行羟基的乙酰化反应，即可；
其中，所述的羟基的乙酰化的反应的方法和条件，均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，将化合物23a和乙酸酐在碱性条件下进行羟基的乙酰化反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺和吡啶中的一种或多种，优选二氯甲烷。所述的碱性条件中的碱较佳的为4-二甲基胺基吡啶和其它有机碱的混合物，所述的“其它有机碱”较佳的为三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或多种，优选吡啶。溶剂与化合物23a的体积质量比较佳的为10～100mL/g。所述的乙酰酐的用量较佳的为化合物23a的摩尔量的4～20倍，更佳的为8～15倍。所述的其它有机碱的用量较佳的为化合物23a的摩尔量的5～20倍，更佳的为8～15倍。4-二甲基胺基吡啶的用量较佳的为化合物23a的摩尔量的0.01～1倍，更佳的为0.05～0.2倍。所述的反应的温度较佳的为0～100℃，更佳的为20～50℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为0.5～2小时。
本发明中，所述的化合物23c”可由下列方法制得：将化合物23d”和联硼酸频那醇酯进行如下反应，即可；
其中，所述的反应的方法和条件，均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，惰性气体保护下，在弱碱和钯催化剂作用下，将化合物23d”和联硼酸频那醇酯进行反应，即可。其中，所述的惰性气体可为氮气或氩气。所述的溶剂较佳的为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、和甲苯中的一种或多种，优选二甲亚砜。溶剂与化合物23d”的体积质量比较佳的为10～100mL/g。所述的弱碱较佳的为三乙胺、醋酸钠和/或醋酸钾中的一种或多种，优选醋酸钾。所述的弱碱的用量较佳的为化合物23d”的摩尔量的1～5倍，更佳的为1～3倍。所述的联硼酸频那醇酯的用量较佳的为化合物23d”的摩尔量的1～2倍，更佳的为0.9～1.5倍。所述的钯催化剂较佳的为此类反应常用的催化剂，如双三苯基磷二氯化钯和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种，优选双三苯基磷二氯化钯。催化剂的用量较佳的为化合物23d”的摩尔量的0.005～0.5倍，更佳的为0.01～0.20倍。所述的反应的温度较佳的为50～150℃，更佳的为80～120℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5～20小时。
本发明中，化合物23d”的制备，可参考文献J.Am.ChemSoc.，2009，131，2786-2787；Angew.Chem.Int.Ed.，2010，49，3524-3527和专利WO2008/0021032，第81-83页中所述的方法制备。
本发明中，所述的化合物23a可由下列方法制得：将化合物23e’进行脱去甲氧基的反应，即可；
其中，所述的脱去甲氧基的反应的方法和条件，均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在硅烷和三氟化硼的作用下，进行脱去甲氧基的反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷，乙腈，甲苯，四氢呋喃和***中的一种或多种，优选二氯甲烷或乙腈。溶剂与化合物23e’的体积质量比较佳的为10～100mL/g。所述的硅烷较佳的为三乙基硅或三异丙基硅；所述的硅烷的用量较佳的为化合物23e’的摩尔量的1～5倍，更佳的为2～3倍。所述的三氟化硼的用量较佳的为化合物23e’的摩尔量的0.5～5倍，更佳的为1～2倍。所述的反应的温度较佳的为-50～50℃，更佳的为-15～10℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～6小时。
本发明中，所述的化合物23e’可由下列方法制得：将化合物23f’和f’进行缩合反应后，所得物质和甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化反应、脱去羟基的三甲基硅基反应和脱去羟基的甲氧甲基反应，即可；
其中，化合物f′的制备可参考文献Carbohydr.Res.，1994，260，243-250。
其中，所述的缩合反应、甲基化反应、脱去羟基的三甲基硅基和脱去羟基的甲氧甲基反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，氮气保护下，在有机锂化合物的作用下，将化合物23f’和f’进行缩合反应后，将所得物质和甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化反应和脱去羟基的三甲基硅基反应以及脱去羟基的甲氧甲基反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为***、二氯甲烷、甲苯、正己烷和四氢呋喃中的一种或多种，优选四氢呋喃，或四氢呋喃和甲苯的混合物。溶剂与化合物23f’的体积质量比较佳的为5～50mL/g。所述的有机锂化合物较佳的为正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；所述的有机锂化合物的用量较佳的为化合物23f’的摩尔量的0.9～2倍，更佳的为1～1.3倍。所述的化合物f’的用量较佳的为化合物23f’的摩尔量的0.9～2倍，更佳的为1～1.3倍。所述的甲磺酸的用量较佳的为化合物23f’的摩尔量的2～20倍，更佳的为8～12倍。所述的缩合反应的温度较佳的为0～-100℃，更佳的为-10～-80℃。所述的甲基化反应和脱去羟基的三甲基硅基反应的温度较佳的为0～-100℃，更佳的为-30～-80℃。所述的三种反应的时间均较佳的以检测反应完全为止。
本发明中，所述的化合物23f’可由下列方法制得：将化合物23g’和氯甲醚进行亲核取代反应，即可；
其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在碱的作用下，将化合物23g’和氯甲醚进行亲核取代反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷，乙腈中的一种或多种，优选N，N-二甲基甲酰胺。溶剂与化合物23g’的体积质量比较佳的为10～50mL/g。所述的碱较佳的为氢化钠或二异丙基乙基胺，优选NaH。所述的碱的用量较佳的为化合物23g’的摩尔量的0.9～2倍，更佳的为1～1.5倍。所述的氯甲醚的用量较佳的为化合物23g’的摩尔量的0.9～2倍，更佳的为1～1.5倍。所述的反应的温度较佳的为0～70℃，更佳的为10～40℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～5小时。
本发明中，化合物23g’的制备，可参考专利WO2009/026537制备。
本领域人员应理解，在得知了本发明化合物的结构以后，可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本发明的化合物，比如化学合成或从植物中提取的方法，这些方法均包含在本发明中。除非另外说明或提供制备方法，制备本发明的化合物或其中间体所用的原料均是本领域已知或可通过商购获得的。
本发明中，所述的制备方法中的各优选条件可任意组合，即得本发明的各较佳实例。
作为本发明的优选方式，可以通过下面的反应流程及描述来制备本发明的化合物。
一、中间体23a的制备
流程1：
流程2(中间体的制备)：
二、终产物的制备(流程4～5)
流程4
流程5
其中，ADDP为偶氮二甲酰二哌啶的缩写。
流程6
本发明进一步涉及如下任一结构所示的用于制备上述芳基糖苷类化合物23的中间体化合物23a’：
本发明进一步涉及上述芳基糖苷类化合物23、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药在制备钠依赖的葡萄糖转运蛋白(优选SGLT2)抑制剂中的应用。
此外，本发明涉及上述芳基糖苷类化合物23、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药在制备用于治疗或延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的药物中的用途，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、延迟伤口愈合、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油的水平升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。其中，所述的糖尿病优选II型糖尿病。
此外，本发明涉及一种药物组合物，所述的组合物包括有效剂量的所述的芳基糖苷类化合物23、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药及药学上可接受的的载体或赋形剂。该药物组合物可用于制备用于治疗或延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的药物，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、延迟伤口愈合、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油的水平升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
在另一优选例中，所述组合物中还可包含：非钠依赖型葡萄糖转运蛋白抑制剂的抗糖尿病药物、糖尿病并发症治疗药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物和/或降血脂药物。
在另一优选例中，所述的抗糖尿病药物选自以下的一种或多种：二甲双胍、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、Glipyride、吡格列酮、曲格列酮、罗西格列酮、阿卡波糖、米格列醇、氯磺病脲、那格列奈、瑞格列奈、胰岛素、AC2993、AJ7677、AR-H039242、GI-262570、Isaglitazone、JTT-501、KAD1129、KRP297、LY315902、NN-2344、NVP-DPP-728A、R-119702或YM-440。
本发明中，“药物组合物”表示一种或多种本文所述芳基糖苷类化合物23或其药学上可接受的盐或前药与其它化学组分的混合物，其它组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。上述药物组合物可含有或不含有另一种抗糖尿病药物和/或抗高血脂药物，或其它类型的治疗剂。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的芳基糖苷类化合物对SGLT2具有非常好的抑制活性，是一类极具潜力的抗糖尿病药物。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例14-(5-溴-2-氯-苄基)-酚
将4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基-苄基)-苯(参照例如JournalofMedicinalChemistry，2008，51，1145-1149合成)(8.47克，0.026mol)溶于250mL二氯甲烷的溶液冷却至-78℃，然后向该溶液慢慢滴加8mL4M的三溴化硼的二氯甲烷溶液，加完后继续在-78℃搅拌30分钟。撤除冷却装置升至室温搅拌1小时。然后慢慢滴加200mL饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用饱和的食盐水洗涤一次后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物经硅胶柱层析纯化(10∶1石油醚/乙酸乙酯)。
产率：6.85克(理论值89％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝297/299(Cl)[M+H]+。
实施例24-溴-1-氯-2-(4-(甲氧基甲氧基)苄基)-苯
将4-(5-溴-2-氯-苄基)-酚(6.85克，23mmol)溶于100mL二甲基甲酰胺的溶液冷却至0℃，然后向该溶液分批次加入NaH(60％，1.01克，25.3mmol)，加完后继续在0℃搅拌30分钟。然后慢慢滴加氯甲醚(2.02克，25.3mmol)，加完后撤除冷却装置升至室温搅拌3小时。然后加入150mL水，混合物用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用饱和的食盐水洗涤一次后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物经硅胶柱层析纯化(20∶1石油醚/乙酸乙酯)。
产率：7.04克(理论值90％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝363/365(Cl)[M+Na]+。
实施例31-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-羟苄基)-苯
将4-溴-1-氯-2-(4-(甲氧基甲氧基)苄基)-苯(1.17克，3.44mmol)的12mL无水四氢呋喃/甲苯(2∶1)溶液于氮气下冷却至-78℃。将1.5mL的2.5M的正丁基锂的正己烷溶液缓慢滴加入该冷却溶液中；加完后继续在-78℃下搅拌30分钟。然后，将此溶液通过干冰冷却的转移针滴加入冷却至-78℃的1.76克(3.78mmol)的2，3，4，6-四-O-(三甲基硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮的6mL甲苯的溶液，同时使反应液温度不超过-70℃。生成的溶液在-78℃搅拌2小时后，在此温度下向里滴加6.3mL的0.6N的甲烷磺酸的甲醇溶液。加完后撤除冷却装置升至室温搅拌16小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用饱和的食盐水洗涤一次后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物未经纯化直接用于下一步反应。
产率：粗产物1.06克(理论值75％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝433/435(Cl)[M+Na]+。
实施例41-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-羟苄基)-苯
将上述得到的1.06克(2.83mmol)1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-羟苄基)-苯的24mL二氯甲烷/乙腈(1∶1)溶液冷却至-10℃。添加660毫克(5.66mmol)三乙基硅烷后，滴加1.1mL(3.98mmol)三氟化硼***同时使温度不超过-5℃。添加结束后，在0℃下搅拌4小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相3次。合并的有机相用饱和的食盐水洗涤一次后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物经硅胶柱层析纯化(15∶1二氯甲烷/甲醇)。
产率：0.37克(理论值38％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ：7.16-7.25(m，3H)，6.91(d，J＝8.5HZ，2H)，6.58(d，J＝8.5HZ，2H)，3.97-4.01(m，1H)，3.89(dd，J＝15Hz，13Hz，2H)，3.77(d，J＝11Hz，1H)，3.57-3.60(m，1H)，3.28-3.35(m，3H)，3.17-3.21(m，1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝403/405(Cl)[M+Na]+。
实施例51-氯-4-(2，3，4，6-四-氧-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙酰氧基苄基)-苯
将0.38克(1mmol)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-羟苄基)-苯的10mL二氯甲烷溶液冷却至0℃。然后依次添加790毫克(10mmol)吡啶，1.02克乙酰酐(10mmol)和4-二甲基胺基吡啶12毫克(0.1mmol)。室温搅拌30分钟后，有机相依次用水，1N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到的白色粉末状的固态未经纯化直接用于下一步反应。
产率：粗产物0.56克(理论值95％)。
1MR(500MHz，CDCl3)δ：7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.0Hz，6.5Hz，2H)，5.22(t，J＝9.5Hz，1H)，5.13(t，J＝9.5Hz，1H)，4.99(t，J＝9.5Hz，1H)，4.26(d，J＝10.0Hz，1H)，4.18-4.22(m，2H)，4.07(dd，J＝2.5Hz，12.5Hz，1H)，4.01(q，J＝15.5Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.01(s，3H)，1.97(s，3H)，1.92(s，3H)，1.62(s，3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝613/615(Cl)[M+Na]+。
实施例61-氯-4-(2，3，4，6-四-氧-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-羟苄基)-苯
将0.56克(0.95mmol)1-氯-4-(2，3，4，6-四-氧-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙酰氧基苄基)-苯溶于12mL四氢呋喃/甲醇/水(5∶5∶2)的混合溶液中。添加730毫克(9.5mmol)乙酸铵后，将反应液的温度提高到70℃并在此温度下反应过夜。减压蒸馏除去溶剂后加入水和乙酸乙酯。有机相用饱和的食盐水洗涤一次后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物经硅胶柱层析纯化(1∶5石油醚/乙酸乙酯)。
产率：粗产物0.35克(理论值67％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝571/573(Cl)[M+Na]+。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝1.5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，5.26(t，J＝9.5Hz，1H)，5.20(t，J＝9.5Hz，1H)，5.05(t，J＝9.5Hz，1H)，4.81(S，1H)，4.31(d，J＝10.0Hz，1H)，4.22-4.28(m，2H)，4.14(dd，J＝1.5Hz，12.5Hz，1H)，4.00(q，J＝15.5Hz，2H)，2.07(s，3H)，2.05(s，3H)，1.99(s，3H)，1.71(s，3H)。
实施例7化合物23的合成路线
化合物Ig”-23的合成
在冰水浴下，往钠氢(60％，9.8g，246mmol)的四氢呋喃(200mL)悬浮液中加入化合物Ih”-23(参照文献J.Am.Chem.Soc.，(2009)，131(8)，2786-2787合成)(63g，205mmol)，加完后等气泡消失，混合物加热至80℃过夜。反应液冷却至室温，用四氢呋喃(200mL)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)稀释，再用冰水浴冷却，加入试剂(87g，246mmol)。加毕，反应液常温搅拌过夜。反应液加入水淬灭，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到化合物Ig”-23直接用于下一步反应(64g，96％)。LC-MS(ESI)：m/z＝349[M+Na]+。
化合物If”-23的合成
往四氢呋喃(400mL)和甲苯(100mL)的混合溶剂中加入四氢铝锂(14.82g，390mmol)，干冰-丙酮浴冷却至-78℃，慢慢滴加化合物Ig”-23(64g，195mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，加完后反应液慢慢升至室温搅拌过夜。冷至0℃，慢慢加入十水硫酸钠至气泡消失后，加入***，混合物搅拌1小时，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，滤液浓缩得化合物If”-23的粗品(40g，85％)直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)：m/z＝265[M+Na]+。
化合物Ie”-23的合成
化合物If”-23(16g，66mmol)溶于二氯甲烷(500mL)中，冰水浴冷却，加入吡啶(21mL，264mmol)和对甲苯磺酰氯(15g，79.2mmol)，加完后混合物于室温搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯稀释后，依次用1N盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，分出的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1到3∶1)得化合物Ie”-23(8.41g，32％)。LC-MS(ESI)：m/z＝419[M+Na]+。
化合物Id”-23的合成
将化合物Ie”-23(8.41g，21.24mmol)溶于二甲基甲酰胺(150mL)中，冰水浴冷却，慢慢加入钠氢(60％，2.97g，74.33mmol)，加完后混合物于0℃搅拌1.5小时至TLC显示原料消失。往反应液中慢慢加入冰水，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30∶1到20∶1)得化合物Id”-23(3.96g，83％)。LC-MS(ESI)：m/z＝247[M+Na]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.28-7.38(m，5H)，4.79(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(d，J＝7.5Hz，1H)，4.55(d，J＝8.5Hz，1H)，4.51(d，J＝6.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.52(t，J＝6.5Hz，2H)，2.01-2.09(m，2H)，1.70-1.76(m，2H)。
化合物Ic”-23的合成
将化合物Id”-23(3.0g，13.39mmol)溶于甲醇(60mL)中，加入钯/碳催化剂(1.5g)，加完后混合物于30℃，3atmH2条件下氢化16小时至TLC显示原料消失。过滤，滤液浓缩的粗产物得化合物Ic”-23(1.58g，88％)。
化合物Ib”-23的合成
化合物Ic”-23(1.58g，11.8mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入DABCO(2.64g，23.6mmol)然后冰水浴冷却下分批加入对甲苯磺酰氯(3.14g，16.5mmol)，加完后混合物于冰水浴搅拌1小时，TLC显示原料消失，加入乙酸乙酯稀释后，依次用水洗，饱和食盐水洗，分出的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得化合物Ib”-23(3.29g，97％)。LC-MS(ESI)：m/z＝311[M+Na]+。
化合物23的合成
将化合物Ib”-23(2.20g，7.64mmol)，1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-羟苄基)-苯(2.90g，7.64mmol)和碳酸铯(7.47g，22.92mmol)溶于二甲基甲酰胺(50mL)中，混合物于80℃搅拌过夜，LC/MS显示原料消失。减压除去溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，有机相用水洗，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩的粗产物用制备HPLC纯化得到产物23(1.50g，40％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ：7.30-7.38(m，2H)，7.28(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，4.73(dd，J＝8.0Hz，20.0Hz，2H)，4.59(dd，J＝8.0Hz，20.0Hz，2H)，4.00-4.17(m，3H)，3.97(t，J＝6.5Hz，2H)，3.83-3.91(m，1H)，3.69(dd，J＝5.0Hz，10.5Hz，1H)，3.42-3.49(m，1H)，3.36-3.42(m，2H)，3.25-3.30(m，1H)，2.05-2.19(m，2H)，1.78-1.91(m，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝519[M+Na]+。
效果实施例1[14C]-AMG在稳定表达人钠离子依赖性葡萄糖吸收离子通道I和II的Flp-inCHO细胞中的吸收试验(SGLT2和SGLT1活性的测定)
从GenerScript购买人SGLT1/SGLT2的cDNA克隆。获得序列信息后，用传统的分子生物学方法构建到pcDNA5载体上，然后运用Lipofetamin200脂质体转染的方法将表达质粒导入Flp-inCHO细胞。转染后的细胞进行潮霉素抗性筛选，通过梯度稀释的方法筛选单细胞克隆。在获得单细胞克隆后评价14C-AMG在稳定表达SGLT1/SGLT2的Flp-inCHO细胞中的吸收。
细胞以3×104每孔接板，待孔板中细胞过夜培养贴壁后即可进行吸收试验。在细胞接种至少12小时后，用150微升/孔的吸收溶液KRH-NMG(120mMNMG，4.7mMKCl，1.2mMMgCl2，2.2mMCaCl2，10mMHEPES，pH7.4withHCl)洗细胞一次。吸干各孔，含有2.5μCi/ml的[14C]-AMG溶液BufferKRH-Na+以45微升/孔加到BufferKRH-Na+和KRH-NMG清洗过的孔中。之后立即加入相对应的化合物，5微升/孔，保证DMSO的浓度为1％。将加完化合物的板子在37℃培养箱中培养一个小时。时间结束后，立即在每个孔中加入150微升冰冷的WashBuffer(120mMNaCl，4.7mMKCl，1.2mMMgCl2，2.2mMCaCl2，10mMHEPES，0.5mMphlorizin，pH7.4withTris)，以终止吸收试验。用WashBuffer清洗每孔三次，最后尽量吸干孔板内液体。清洗过程中，尽量避免细胞脱落。20微升/孔的LysisBuffer(0.1mMNaOH)加入到所有孔中，反应板置于振荡器上以900rpm的速度振荡5分钟。80微升/孔的闪烁液Microsint40加入到所有孔中，以900rpm的速度振荡5分钟。最后，微孔板送至MicroBetaTrilux(PerkinElmer公司生产)仪器上测定放射活性。分析数据，用XL-fit软件计算各化合物IC50。
表1显示了对于选择的化合物，对人SGLT2和人SGLT1的IC50数值：
表1
其中，化合物DAPAGLIFLOZIN(BMS-512148，CAS号：461432-26-8)和化合物EMPAGLIFLOZIN(BI-10773)是两种已知的芳基糖苷SGLT2抑制剂。其结构如下：
效果实施例2尿糖排出试验(UrinaryGlucoseExcretionTest)
成年C57小鼠给受试化合物(10毫克/公斤)后放入代谢笼内，收集24小时内总的排出尿量，测量总尿体积。收集尿样后，立即冻存于-20℃冰箱，随后检测尿样中葡萄糖含量，最后根据总尿体积计算动物的总尿糖排出量，然后根据小鼠重量转换成200克体重24小时内的尿糖排出量(毫克)。结果(6只小鼠的平均值)见表2：
表2
从表1和表2可以看出本发明的芳基糖苷类化合物23无论在体外还是体内都是很好的SGLT2抑制剂，是一类极具潜力的治疗或预防糖尿病的药物。

Claims (13)

1.一种芳基糖苷类化合物23或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的芳基糖苷类化合物23的制备方法，其特征在于：其为下述两种方法中的任意一种：
一、将化合物23a和进行亲核取代反应，即可制得化合物23；
二、将化合物23a’进行脱去羟基的乙酰基的反应，即可制得化合物23；
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：方法一中，所述的亲核取代反应包含下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物23a和进行亲核取代反应，即可；
方法二中，所述的脱去羟基的乙酰基的反应包含下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物23a’进行脱去羟基的乙酰基的反应，即可。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：方法一中，所述的溶剂为极性溶剂；
和/或，方法一中，所述的溶剂与化合物23a的体积质量比为20～100mL/g；
和/或，方法一中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种；
和/或，方法一中，所述的碱的用量为化合物23a的摩尔量的1～3倍；
和/或，方法一中，所述的的用量为化合物23a的摩尔量的0.8～1.6倍；
和/或，方法一中，所述的反应的温度为20～180℃；
和/或，方法一中，所述的反应的时间以检测反应完全为止；
和/或，方法二中，所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂，或者甲醇和水的混合溶剂；
和/或，方法二中，所述的溶剂与化合物23a’的体积质量比为50～200mL/g；
和/或，方法二中，所述的碱的用量为化合物23a’的摩尔量的4～30倍；
和/或，方法二中，所述的反应的温度为-20～100℃；
和/或，方法二中，所述的反应的时间以检测反应完全为止。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：方法一中，所述的碱为碳酸铯；
和/或，方法一中，所述的碱的用量为化合物23a的摩尔量的1.5～2.5倍；
和/或，方法一中，所述的的用量为化合物23a的摩尔量的1～1.4倍；
和/或，方法一中，所述的反应的温度为60～130℃；
和/或，方法二中，所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂；和/或，方法二中，所述的碱的用量为化合物23a’的摩尔量的10～25倍；
和/或，方法二中，所述的反应的温度为0～50℃。
6.用于制备权利要求1所述的芳基糖苷类化合物23的中间体化合物23a’；
7.如权利要求1所述的芳基糖苷类化合物23或其药学上可接受的盐在制备钠依赖的葡萄糖转运蛋白抑制剂中的用途。
8.如权利要求1所述的芳基糖苷类化合物23或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的药物中的用途：糖尿病、延迟伤口愈合、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油的水平升高、高脂血症、肥胖症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
9.如权利要求8所述的芳基糖苷类化合物23或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的药物中的用途：糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病或高甘油三酯血症。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于：所述的糖尿病为II型糖尿病。
11.一种药物组合物，其特征在于，其包括有效剂量的权利要求1所述的芳基糖苷类化合物23或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的的载体或赋形剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，其中还包含：非钠依赖型葡萄糖转运蛋白抑制剂的抗糖尿病药物、糖尿病并发症治疗药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物和降血脂药物中的一种或多种。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述的抗糖尿病药物选自以下的一种或多种：二甲双胍、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、吡格列酮、曲格列酮、罗西格列酮、阿卡波糖、米格列醇、氯磺丙脲、那格列奈、瑞格列奈、胰岛素或依沙列酮。
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