JP6348582B2 - プロスタグランジンep3受容体の拮抗薬 - Google Patents
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Description
R1は、H、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、
mは、1または2であり、
各R2は、独立に、ハロゲン、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり
nは、0または1であり、
X1、X2、およびX3は、独立に、=N−、−NRXn−、または=CRXc−であり、但し、X1、X2、およびX3の少なくとも1つ以上2つ以下は、独立に、=N−または−NRXn−であり、
RXnは、H、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、
各RXcは、独立に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルである]
の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、HまたはC1〜3アルキルであり、
nが、0または1であり、
R2が、F、Cl、またはC1〜3アルキルであり、
RXnが、C1〜3アルキルであり、
各RXcが、Hである、
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、HまたはC1〜3アルキルであり、
nが、0または1であり、
R2が、F、Cl、またはC1〜3アルキルであり、
RXnが、C1〜3アルキルであり、
各RXcが、Hまたはシクロプロピルである、
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
X1、X2、およびX3が、独立に、=N−、−NRXn−、または=CRXc−であって、
nが、0または1であり、
R2が、F、Cl、またはCH3であり、
RXnが、CH3またはCH2CH3であり、
RXcが、H、CH3、CH2CH3、またはシクロプロピルである、
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
X1、X2、およびX3が、独立に、=N−、−NRXn−、または=CRXc−であって、
nが、0または1であり、
R2が、F、Cl、またはCH3であり、
RXnが、CH3またはCH2CH3である、
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
X1、X2、およびX3が、独立に、=N−、−NRXn−、または=CRXc−であって、
nが、0または1であり、
R2が、F、Cl、またはCH3であり、
RXnが、CH3またはCH2CH3である、
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
X1、X2、およびX3が、独立に、=N−、−NRXn−、または=CRXc−であって、
nが、0または1であり、
R2が、F、Cl、またはCH3であり、
RXnが、CH3またはCH2CH3である、
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
X1、X2、およびX3が、独立に、=N−、−NRXn−、または=CRXc−であって、
nが、0または1であり、
R2が、F、Cl、またはCH3であり、
RXnが、CH3またはCH2CH3である、
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
X1、X2、およびX3が、独立に、=N−、−NRXn−、または=CRXc−であって、
nが、0または1であり、
R2が、F、Cl、またはCH3であり、
RXnが、H、CH3、またはCH2CH3であり、
RXcが、H、CH3、CH2CH3、またはシクロプロピルである、
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
そのような治療を必要とする対象において、EP3の拮抗薬の適応症である疾患を治療する方法であって、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を対象に投与するステップを含む方法、
EP3の拮抗薬の適応症である疾患または状態を治療する医薬を製造するための、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用、
医薬として使用するための、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、
EP3の拮抗薬の適応症である疾患または状態の治療において使用するための、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物、
EP3の拮抗薬の適応症である疾患または状態を治療するための、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
本発明の化合物は、種々の状態または病態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用してよい。本発明の化合物と他の治療薬は、(同じ剤形または別の剤形のいずれかで)同時に、または逐次投与することができる。
本発明は、上述の治療方法を実施する際の使用に適するキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の1種または複数を含む第一の剤形と投薬のための容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で収容する。
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載のとおりの状態の治療に有効な量で投与される。本発明の化合物は、適切ないずれかの経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量で投与される。医学的状態の進行の治療に必要となる、化合物の治療有効用量は、医薬品業者によく知られている前臨床的および臨床的手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
本発明の化合物は、本明細書で言及する疾患または状態の治療に、化合物それ自体として投与することができる。別法としては、薬学的に許容できる塩が、親化合物より水への溶解性が高いために、医療用途に適する。
「DMSO」は、ジメチルスルホキシドを指し、「DCE」は、ジクロロエタンを指し、「DMF」は、ジメチルホルムアミドを指し、「EtOAc」は、酢酸エチルを指し、「EtOH」は、エタノールを指し、「MeOH」は、メタノールを指し、「MeCN」は、アセトニトリルを指し、「CH2Cl2」は、塩化メチレンを指し、「DCM」は、塩化メチレン(ジクロロメタン)を指し、「NMP」は、N−メチル−2−ピロリドンを指し、「PE」は、石油エーテルを指し、「MTBE」は、メチルtert−ブチルエーテルを指し、「THF」は、テトラヒドロフランを指し、「KOAc」は、酢酸カリウムを指し、「KHMDS」は、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドを指し、「LiHMDS」は、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを指し、「MeI」は、ヨウ化メチルを指し、「NaOtBu」は、ナトリウムtert−ブトキシドを指し、「PtO2」は、酸化白金を指し、「Pd(dppf)Cl2」は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1)を指し、「tert−BuLi」は、tert−ブチルリチウムを指し、「TsOH・H2O」は、p−トルエンスルホン酸一水和物を指し、「TMSCl」は、塩化トリメチルシリルを指し、「BSA」は、ウシ血清アルブミンを指し、「aq.」は、水性を指す。
(R)−3−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
1H). MS (ES+)(M+H) 197.
窒素中にある、粗製2−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)プロパンニトリル(25.9g、132mmol)およびtert−ブチル2,2−ジオキソオキサチアジナン−3−カルボキシレート(45.8g、193mmol)のTHF(440mL)溶液を、氷/水浴で10分間冷却した。この溶液に、内部反応温度を20℃以下に保ちながら、KHMDSのTHF溶液(1.0M、255mL、260mmol)を25分かけて加えた。撹拌を15分間続けた後、冷浴がまだ存在した状態で、濃HCl水溶液(91mL)を1回で慎重に加え、得られる混合物を10分間撹拌した。次いで、反応混合物を2.3時間加熱還流した。氷/水浴での冷却を開始し、内部温度が24℃に達したとき、アンモニアの飽和水溶液(70mL)を少量ずつ加えて反応を失活させた。減圧下で揮発性成分を除去し、残留物をEtOAc(1.0L)と5%(w/v)炭酸ナトリウム水溶液(600mL)とに分配した。水層をEtOAc(500mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を濃赤褐色の油状物(33.84g)として得た。残留物(33.3g)のMeOH(310mL)溶液に、4.5M KOH水溶液を加えた。次いで、反応液を8.5時間加熱還流した。この時点で、蒸留ヘッドを付けて、加熱を2.2時間続けて、合計約175mLの留出物を集めた。次いで、還流をさらに1.5時間再開し、その後室温に冷却し、減圧下で濃縮して、その低沸点成分を除去した。得られる懸濁液にリン酸(85%、24mL)を加え、十分に混合した後、吸引濾過によって固体を集めた。この材料を少量ずつの水で数回洗浄し、MeCNから蒸発させることにより共沸乾燥して、粗製3−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オンを黄褐色の固体(15.3g、46%)として得、純度約90%であった。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.58-1.64 (m, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 1.76-1.82 (m, 1 H), 1.92-2.01
(m, 1H), 2.26 (td, 1 H), 3.35-3.42 (m, 1 H), 3.47 (td, 1 H), 3.97 (s, 3 H),
5.91 (br. s., 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H).
5.679分の分析キラルSFC保持時間(方法:カラム:Phenomenex Lux Amylose−2、4.6mm×250mm、5μm;移動相A:CO2、移動相B:メタノール+0.2%アンモニア;勾配:95%のAで1.5分間保持、次いで9分かけて95%Aから40%Aへの線形勾配、40%のAで1.0分間保持、次いで95%のAで1.0分間カラムを平衡化。流量:3mL/分、背圧120バール、カラム温度:40℃、UV検出210nm)。
(S)鏡像異性体として割り当てられたピーク1のX線分析に基づき、ピーク2を(R)鏡像異性体として割り当てた。分析SFC保持時間6.478分(上記ピーク1と同じ分取および分析方法)。1H NMR (600MHz, CDCl3)
δ 1.61-1.63 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.77-1.83 (m, 1H),
1.95-2.01 (m, 1H), 2.26 (td, 1H), 3.39-3.41 (m, 1H), 3.48 (td, 1H), 3.88 (s,
3H), 6.06 (brs, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.54 (d, 1H). MS (AP+)(M+H) 255.
ステップ1:メチル2−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)プロパノエート
1H), 7.45 (d, 1H).
3.93 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
この反応は、12バッチで実施した。
1H), 7.67 (d, 1H).
2H), 6.89 (d, 1H), 7.46 (d, 1H).
(m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.60 (d, 1H).
次の反応は、2回繰り返しており、合わせた収率を以下に示す。エチル2−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−シアノ−2−メチルプロパノエート(47g、0.17mol)および酸化白金(6g)をMeOH(900mL)および濃塩酸(25mL)に混ぜた混合物を、水素中(50psi)にて室温で48時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。2つのバッチからの粗残留物を合わせ、それ以上精製せずに次の反応に使用した。
5.392分の分析キラルSFC保持時間(方法:カラム:Phenomenex Lux Amylose−2、4.6mm×250mm、5μm;移動相A:CO2、移動相B:メタノール、勾配:95%のAで1.5分間保持、次いで9分かけて95%のAから40%のAへの線形勾配、40%のAで1.0分間保持、次いで95%のAで1.0分間カラムを平衡化。流量:3mL/分、背圧120バール、カラム温度:40℃、UV検出210nm)。
キラルSFC保持時間5.94分(上記ピーク1と同じ方法)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜2%のMeOH/DCM)によってさらに精製すると、不純物を含有する5.2gの(R)−3−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−2−オンが得られた。不純な材料(15.7g)を分取HPLC保持時間:2.597分(方法:カラム:Luna(2) C18 150mm×21.2mm、5μm、移動相A:0.1%の水中ギ酸、移動相B:0.1%のメタノール中ギ酸、流量:27.0mL/分、勾配:0〜1.5分は初期条件:A−95%、B−5%を保持;1.5〜10分はB−100%へと傾斜;10〜11分は保持;11〜12.5分は初期条件:A−95%、B−5%に戻す)によってさらに精製した。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ : 1.56 (s, 3H), 2.07 (ddd, 1H), 2.58 (ddd, 1H), 3.37 (td, 1H),
3.39-3.45 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.88 (br. s., 1H), 6.89 (d, 1H), 7.61 (d, 1H);
MS (ES+)(M+H) 241.ピーク2を使用して実施例6を合成し、X線結晶学分析によって絶対立体配置を確認した(実施例6ステップ1)。
ステップ1:メチル2−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)プロパノエート
6.89 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
3.95 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.57 (d, 1H); MS (AP+)(M+H) 269.
1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.86 (br. s., 1H), 6.89 (d, 1H), 7.61 (d,
1H); MS (ES+)(M+H) 241.
6−ブロモ−4−フルオロ−1H−インダゾール(1000g、4.65mol)のDMSO(5.0L)溶液に、K2CO3(900g、6.51mol)を加えた後、ヨウ化エチル(900g、5.77mol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%のヘキサン中EtOAc)によって精製して、6−ブロモ−1−エチル−4−フルオロ−1H−インダゾール(595g、2.45mol、52%)を黄色の油状物として、6−ブロモ−2−エチル−4−フルオロ−2H−インダゾール(278g、1.14mol、収率17%)を橙色の固体として得た。1H NMR (600MHz, CDCl3)
δ 1.52 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H),
8.02 (s, 1H). MS (ES+)(M+H) 243.
4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(1000mg、4.5mmol)のNMP(10mL)溶液に、エチルヒドラジンオキサレート(747mg、5.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を還流下で15時間加熱した。室温で冷却した後、反応混合物をヘプタンと水とに分配した。水層をヘプタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜20%のヘプタン中EtOAc)によって精製して、6−ブロモ−1−エチル−4−フルオロ−1H−インダゾールを淡黄色の油状物(902mg、84%)として得た。
1H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
1.51 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H),
7.43 (s, 1H), 7.97 (d, 1H). MS (AP+)(M+H) 239.
(R)−6−(1−エチル−4−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)−3−(3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン、互変異性体(R)−3−(6−(1−エチル−4−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
1.97-2.07 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 3.44 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H),
4.12 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 5.92 (br. s., 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.69
(d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H). MS (AP+)(M+H) 383.
(R)−3−(6−(1−エチル−4−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(1140mg、2.98mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(894mg、5.96mmol)を加えた後、0℃でTMSCl(760uL、5.96mmol)を滴加した。反応混合物を室温まで温め、20時間撹拌した。0.5Mチオ硫酸ナトリウム水溶液(約30mL)を加えて反応を失活させ、得られる混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を水で希釈し、水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜25%のDCM中EtOH)によって精製して、実施例1(803mg、73%)をオフホワイト色の粉末として得た。1H NMR (600MHz, メタノール-d4) δ 1.52 (t, 3H), 1.57 (dd,
1H), 1.63 (s, 3H), 1.82-1.85 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.41 (td, 1H),
3.33-3.36 (m, 1H), 3.53 (td, 1H), 4.54 (q, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.17 (d, 1H) ,
7.64 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H). MS (ES+)(M+H) 369.
(R)−6−(4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−3−(3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン、互変異性体(R)−3−(6−(4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
(td, 1H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.15 (s, 3H),
5.81 (brs, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.06 (s,
1H). MS (AP+)(M+H) 385.
(R)−3−(6−(4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(51mg、0.13mmol)のアセトニトリル(0.5mL)溶液に、46%HBr水溶液(0.5mL)を加え、反応混合物を90℃で15分間加熱した。反応混合物をDCMと水とに分配し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗残留物をアセトニトリル(1mL)中で摩砕した後、得られる固体を濾過して、実施例2(41mg、84%)を得た。1H NMR (600MHz, メタノール-d4) δ 1.62-1.70 (m, 1H), 1.66
(s, 3H),1.84-1.92 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.41 (td, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H),
3.53 (td, 1H), 4.15 (s, 3H), 6.82 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.89
(s, 1H), 8.11 (s, 1H). MS (ES+)(M+H) 371.
(R)−6−(1−エチル−4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−3−(3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン、互変異性体(R)−3−(6−(1−エチル−4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
2.35-2.44 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 1H), 4.13 (s,
3H), 4.51 (q, 2H), 6.07 (brs, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (d, 1H),
7.89 (s, 1H), 8.01 (s, 1H). MS (AP+)(M+H) 379.
(R)−3−(6−(1−エチル−4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(420mg、1.1mmol)のDMF(5mL)溶液に、ナトリウムn−プロパンチオレート(1090mg、11.1mmol)を加えた。バイアルを密閉し、反応液を110℃で1時間加熱した。反応液を終夜室温に冷ました。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を15%EtOH/DCMとpH7リン酸緩衝液とに分配した。水層を15%EtOH/DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をMPLC(0〜20%のEtOH/DCM、40グラムISCOカラム)によって精製して、実施例3(230mg、57%)を白色の粉末として得た。1H NMR (600MHz, メタノール-d4) δ 1.50 (t, 3H), 1.56-1.59
(m, 1H), 1.63 (s, 3H),1.82-1.85 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 1H), 2.42 (td, 1H), 2.66
(s, 3H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.54 (td, 1H), 4.52 (q, 2H), 6.71 (d, 1H), 7.23 (s,
1H), 7.64 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.11 (s, 1H). MS (ES+)(M+H) 365.
(R)−6−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)−3−(3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン、互変異性体(R)−3−(2−ヒドロキシ−6−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
1H), 2.40 (td, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.52 (td, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.11 (s,
3H), 5.83 (br. s., 1H), 6.49 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.64-7.67 (m,
2H), 7.77 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H).
DMF(4mL)中に(R)−3−(2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(70mg、0.21mmol)を含有する容器に、室温でナトリウム1−プロパンチオレート(410mg、4.2mmol)を加えた。反応液を110℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、HPLC精製(HPLC保持時間:10.0分(方法:カラム:Agela Durashell C18 250×21.2mm、8μm、移動相A:0.225%の水中ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流量:30.0mL/分、勾配:初期条件:傾斜 11分にかけてはA−79%:B−21%、11〜13分はA−0%:B−100%を保持;検出220nm)に送った。溶液を凍結乾燥して、実施例4(30mg、43%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ: 1.53-1.61 (m,
1H), 1.62 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.43 (td, 1H),
3.34-3.38 (m, 1H), 3.53 (td, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 6.68 (d, 1H),
7.29 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.73 (s, 1H); MS (ES+)(M+H)
336.
(R)−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン、互変異性体(R)−3−(2−ヒドロキシ−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
1.93-2.03 (m, 1H), 2.39 (td, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.52 (td, 1H), 3.82 (s,
3H), 4.11 (s, 3H), 6.16 (br s., 1H), 6.56 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.36 (d, 1H),
7.38 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H); MS (ES+)(M+H) 350.
フラスコに、(R)−3−(2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(1.37g、3.9mmol)、DMF(30mL)、およびナトリウムn−プロパンチオレート(4.41g、39.3mmol)を加えた。混合物を115℃で15時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮して褐色のペーストを得、次いでそれを15%EtOH/DCMと水性pH7緩衝液とに分配した。水相を2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、粗生成物を得た。0〜25%のEtOH/DCMの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー(80g RediSep Goldカラム)によって精製すると、実施例5(632mg、48%)が白色の固体として得られた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ: 1.53-1.60 (m,
1H), 1.62 (s, 3H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 1H), 2.42 (td, 1H),
3.34-3.37 (m, 1H), 3.53 (td, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.55 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H),
7.25 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H); MS
(ES+)(M+H) 336.
(R)−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(3−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン、互変異性体(R)−3−(2−ヒドロキシ−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−2−オン
3.37-3.47 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.10-4.12 (m, 3H), 5.59 (br. s., 1H), 6.56 (d,
1H), 7.07 (d, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.30 (s,
1H); MS (AP+)(M+H) 336. 絶対立体化学は、DCMとEtOHの混合物から結晶化することで取得した単結晶のX線結晶学分析によって求めた。図2は、(R)−3−(2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−2−オンのORTEP図である。
データ収集は、Bruker APEX回折計において室温で行った。
フラスコに、(R)−3−(2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−2−オン(534mg、1.59mmol)、ナトリウムn−プロパンチオレート(1287mg、13.11mmol)、およびDMF(9.5mL)を加えた。混合物を110℃で17時間撹拌した。反応が不十分なため、追加のナトリウムn−プロパンチオレート(667mg)を加えた。反応液を110℃で30時間撹拌した。混合物をEtOHで希釈し、濃縮し、15%EtOH/DCMとpH7リン酸緩衝液とに分配した。水相を2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、粗生成物を得た。室温で終夜スラリー化(3.3mLのEtOAc/0.33mLのEtOH)した後、濾過し、EtOAcで数回洗浄し、減圧下にて60〜80℃で3日間乾燥させることにより精製すると、(R)−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(3−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン(495mg、97%)が黄色の固体として得られた。1H NMR (600MHz, メタノール-d4) δ: 1.54 (s, 3H), 1.91-1.98
(m, 1H), 2.68-2.79 (m, 1H), 3.48 (dd, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.62 (d,
1H), 7.26 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.89 (d,
1H); MS (ES+)(M+H) 322.
(R)−6−(7−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3−(3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン、互変異性体(R)−3−(6−(7−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン
5−ブロモ−7−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(1100mg、4.48mmol)の脱気ジオキサン(2mL)溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1710mg、7.72mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(183mg、0.224mmol)、および酢酸カリウム(1760mg、17.9mmol)を加えた。容器を窒素パージし、次いで密閉し、110℃で1時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、(R)−3−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(1140mg、4.48mmol)を加えた後、PdCl2(dppf)CH2Cl2(100mg)を新たに装入した。混合物を110℃で6時間加熱し、次いで室温に冷まし、酢酸エチル(20mL)で希釈した。混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。シリカ栓で濾過し、濾液を濃縮すると、粗表題生成物が得られ、精製せずに脱メチル化ステップに進めた。
(R)−3−(6−(7−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン(630mg、1.64mmol)を5mLのアセトニトリルに溶かした室温の溶液に、ヨウ化ナトリウム(491mg、3.27mmol)に続いてクロロトリメチルシラン(0.41mL、3.27mmol)を加えた。混合物を15時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除去した。残留物を15%EtOH:DCM(v/v)と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。水相を3回抽出し、合わせた有機層を1Mアスコルビン酸ナトリウム水溶液に続いてブラインで洗浄した。濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜25%のEtOH:DCM)によって精製して、実施例7を白色の粉末(211mg、35%)として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41-1.45 (m, 2H)
1.46 (s, 3 H) 2.22-2.45 (m, 2 H) 3.18 (d, 2 H) 4.11 (s, 3 H) 7.23-7.27 (m, 2 H)
7.38 (d, 1 H) 8.02 (br. s., 1 H) 8.32 (s, 2 H) 11.70 (br. s., 1 H). MS
(ES+)(M+H) 371.
実施例8:(R)−3−(6−(4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−2−オン。
実施例9:(R)−3−(6−(7−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−2−オン。
実施例10:(R)−3−(6−(1−エチル−1H−インドール−6−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−2−オン。
実施例11:(R)−3−(6−(4−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン。
実施例12:(R)−3−(6−(1,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン。
実施例13:(R)−3−(6−(1−エチル−4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−2−オン。
実施例14には互変異性体が3種ある:
(R)−6−(3−シクロプロピル−7−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル)−3−(3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン
(R)−3−(6−(3−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン。
(R)−3−(6−(3−シクロプロピル−7−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン。
本発明における試験化合物がヒトEP3受容体に結合しうる、したがってPGE2活性と拮抗する潜在的可能性を備えうる能力を測定するために、放射リガンド置換アッセイを実施した。化合物親和性は、所与の放射リガンド濃度で、特定の膜バッチに対する[3H]PGE2結合を50%減少させるのに必要となる化合物の濃度と定義されるKi値として示した。
Claims (12)
- 式I
R1は、H、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、
mは、1または2であり、
各R2は、独立に、ハロゲン、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり
nは、0または1であり、
X1、X2、およびX3は、独立に、=N−、−NRXn−、または=CRXc−であり、但し、X1、X2、およびX3の少なくとも1つ以上2つ以下は、独立に、=N−または−NRXn−であり、
RXnは、H、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、
各RXcは、独立に、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルである]
の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R1が、HまたはC1〜3アルキルであり、
nが、0または1であり、
R2が、F、Cl、またはC1〜3アルキルであり、
RXnが、HまたはC1〜3アルキルであり、
各RXcが、Hである、
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - X1、X2、およびX3が、独立に、=N−、−NRXn−、または=CRXc−であって、
nが、0または1であり、
R2が、F、Cl、またはCH3であり、
RXnが、CH3またはCH2CH3である、
請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 -
-
-
-
-
-
- (R)−6−(1−エチル−4−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)−3−(3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン;
(R)−3−(6−(1−エチル−4−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン;
(R)−6−(4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−3−(3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン;
(R)−3−(6−(4−クロロ−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン;
(R)−6−(1−エチル−4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−3−(3−メチル−2−オキソピペリジン−3−イル)ピリジン−2(1H)−オン;または
(R)−3−(6−(1−エチル−4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−メチルピペリジン−2−オン、
または前記化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物。
- 膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、高血圧、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、I型糖尿病、および/またはII型糖尿病の治療に用いられる、請求項11に記載の組成物。
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