JP2016507551A - ヘテロアリール置換ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素またはメチルであり、前記メチルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R2は、N、O、またはSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールであり、そのヘテロ原子の少なくとも1個はNであり、前記Nは、R4で置換されていてもよく、前記5〜10員ヘテロアリールは、炭素上で、1〜3個のR3で置換されていてもよく、
R3は、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ−(CR5aR5b)m−、C3〜6シクロアルキル−(CR5aR5b)n−O−、−(CR5aR5b)m−C3〜6シクロアルキル、または−(CR5aR5b)m−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルコキシ−C1〜6アルキルは、それぞれ、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、前記C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシ、および(4〜6員ヘテロシクロアルキル)部分は、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、水素、C1〜6アルキル、−(CR5aR5b)m−C3〜6シクロアルキル、または−(CR5aR5b)m−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)であり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、および−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)部分は、それぞれ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、独立に、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり、
mは、出現する毎に独立に、0、1、または2であり、
nは、1、2、または3である]
もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
(1)治療有効量の式Iの実施形態のいずれかのチオアミジン化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することにより、BACE酵素活性を阻害する方法。
(2)哺乳動物、好ましくはヒトにおける、β−セクレターゼ酵素が関与する中枢神経系および神経障害の状態または疾患(例えば、片頭痛;てんかん;アルツハイマー病;パーキンソン病;脳傷害;脳卒中;脳血管疾患(脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素虚血を含めた);認知障害(健忘症、老人性認知症、HIV関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物が関係する認知症、晩発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、HIV疾患、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮、筋痙直または筋力低下と関連する障害(振戦を含めた)、および軽度認知障害(「MCI」)を含めた);精神遅滞(痙縮、ダウン症候群および脆弱X症候群を含めた);睡眠障害(過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含めた)、ならびに精神障害、例えば、不安(急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を含めた);虚偽性障害(急性幻覚性躁病を含めた);衝動制御障害(強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含めた);気分障害(双極性障害I型、双極性障害II型、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群(PMS)、月経前不機嫌性障害(PDD)、および産後うつ病を含めた);精神運動障害;精神病性障害(統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を含めた);薬物依存(麻薬依存、アルコール依存、アンフェタミン依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物離脱症候群を含めた);摂食障害(食欲不振症、過食症、過食障害、食欲過剰、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を含めた);性的機能障害;尿失禁;ニューロン損傷障害(目の損傷、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および聴覚損失、ならびに脳浮腫を含めた)、神経傷害治療(末梢神経損傷後の再生および回復の促進を含む)ならびに小児精神障害(注意欠陥障害、注意欠陥/機能亢進障害、行為障害、および自閉症を含めた)を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。式Iの化合物はまた、記憶(短期および長期の両方)ならびに学習能力の改善のために有用であり得る。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM−IV−TR) (2000、American Psychiatric Association、Washington D.C.)の第4版のテキスト改訂版は、本明細書に記載されている障害の多くを同定するための診断手段を提供する。DMS−IV−TRに記載されているものを含めて、本明細書に記載されている障害についての代わりの命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、用語法および分類体系は医科学の進展と共に進化することを当業者は認識する;
(3)哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害(例えば、片頭痛;てんかん;アルツハイマー病;パーキンソン病;ニーマンピックC型;脳傷害;脳卒中;脳血管疾患;認知障害;睡眠障害)または精神障害(例えば、不安;虚偽性障害;衝動制御障害;気分障害;精神運動障害;精神病性障害;薬物依存;摂食障害;および小児精神障害)を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法;
(4)1型および2型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびにアテローム硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、腎障害、高血圧、神経障害、および網膜障害などの糖尿病合併症を含めた、糖尿病または糖尿病関連障害を治療する(例えば、進行または発症を遅延させる)方法;
(5)代謝症候群などの肥満共存症を治療する方法。代謝症候群には、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病(例えば、2型糖尿病)、冠状動脈疾患、および心不全などの疾患、状態、または障害が含まれる。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Zimmet,P.Z.ら、「The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth − Where Does the International Diabetes Federation Stand?」、Medscape Diabetes & Endocrinology、7(2)、(2005);およびAlberti, K.G.ら、「The Metabolic Syndrome − A New Worldwide Definition」、Lancet、366、1059〜62(2005)を参照されたい;および
(6)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および肝インスリン抵抗性を治療する方法
などの式Iの化合物を使用する治療方法を対象とする。
R3が、フルオロ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択され、R4が、メチルまたはトリフルオロエチルである第1の態様の第2の実施形態の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩である。
(i)抗肥満剤(食欲抑制剤を含む)には、腸選択的MTP阻害剤(例えば、ジルロタピド(dirlotapide)、ミトラタピドおよびインプリタピド、CCKaアゴニスト(例えば、PCT公報WO2005/116034または米国特許出願公開第2005−0267100 A1号に記載のN−ベンジル−2−[4−(1H−インドール−3−イルメチル)−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−2,3,6,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−イル]−N−イソプロピル−アセトアミド)、5HT2cアゴニスト(例えば、ロルカセリン)、MCR4アゴニスト(例えば、米国特許第6,818,658号に記載の化合物)、リパーゼ阻害剤(例えば、セチリスタット)、PYY3−36(本明細書で使用する場合、「PYY3−36」はペグ化PYY3−36などの類似体、例えば、米国特許出願公開第2006/0178501号に記載のものを含む)、オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン)、オレオイル−エストロン(CAS番号180003−17−2)、オビネピチド(obinepitide)(TM30338)、プラムリンチド(Symlin(登録商標))、テソフェンシン(NS2330)、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、AOD−9604(CAS番号221231−10−3)、およびシブトラミンが包含される。
(ii)抗糖尿病剤、例えば、WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555、およびWO2008065508に記載されているとおりのアセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、WO09016462またはWO2010086820に記載されているものなどのジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT−1)阻害剤、AZD7687またはLCQ908、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ2(DGAT−2)阻害剤、モノアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ(PDE)−10阻害剤、AMPK活性化因子、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド)、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤(例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびAL−3688)、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Q、およびサルボスタチン)、PPARγアゴニスト(例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン)、PPARα/γアゴニスト(例えば、CLX−0940、GW−1536、GW−1929、GW−2433、KRP−297、L−796449、LR−90、MK−0767、およびSB−219994)、ビグアニド(例えば、メトホルミン)、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)モジュレーター、例えば、アゴニスト(例えば、エキセンジン−3およびエキセンジン−4)、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド(Byetta(登録商標))、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、NN−9924、TTP−054、タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤(例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびZhang,S.ら、Drug Discovery Today、12(9/10)、373〜381(2007)によって開示された化合物)、SIRT−1阻害剤(例えば、レスベラトロール、GSK2245840、またはGSK184072)、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤(例えば、WO2005116014に記載のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン)、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、A2アンタゴニスト、c−junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害剤、WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482に記載されているもの、TTP−399、TTP−355、TTP−547、AZD1656、ARRY403、MK−0599、TAK−329、AZD5658、またはGKM−001などのグルコキナーゼ活性化因子(GKa)、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(例えば、GSK1362885)、VPAC2受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、BI−10733、トホグリフロジン(CSG452)、ASP−1941、THR1474、TS−071、ISIS388626、およびLX4211、さらにはWO2010023594に記載されているものを含めたE.C.Chaoら、Nature Reviews Drug Discovery 9、551〜559(2010年7月)に記載されているものなどのSGLT2阻害剤、Demong,D.E.ら、Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008、43、119〜137に記載されているものなどのグルカゴン受容体モジュレーター、WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones,R.M.ら、Medicinal Chemistry 2009、44、149〜170に記載されているものなどのGPR119モジュレーター、特にアゴニスト(例えば、MBX−2982、GSK1292263、APD597、およびPSN821)、Kharitonenkov,A.ら、Current Opinion in Investigational Drugs 2009、10(4)、359〜364に記載されているものなどのFGF21誘導体または類似体、Zhong, M.、Current Topics in Medicinal Chemistry、2010、10(4)、386〜396に記載されているものおよびINT777などのTGR5(GPBAR1とも称される)受容体モジュレーター、特にアゴニスト、これに限定されないが、TAK−875を含めたMedina,J.C.、Annual Reports in Medicinal Chemistry、2008、43、75〜85に記載されているものなどのGPR40アゴニスト、GPR120モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体(HM74A)活性化因子、ならびにGSK1614235などのSGLT1阻害剤が包含される。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらに代表的なリストは、例えば、WO2011005611の28頁35行から30頁19行にて見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびDPP−IV阻害剤(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン)である。他の抗糖尿病剤には、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース1,6−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、TORC2の阻害剤、CCR2および/またはCCR5の阻害剤、PKCアイソフォーム(例えば、PKCa、PKCb、PKCg)の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、レチノール結合タンパク質4、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体(例えば、SSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR5)のモジュレーター、PDHK2またはPDHK4の阻害剤またはモジュレーター、MAP4K4の阻害剤、IL1ベータを含めたIL1ファミリーのモジュレーター、ならびにRXRアルファのモジュレーターが含まれ得るであろう。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Carpino,P.A.、Goodwin,B.、Expert Opin.Ther.Pat、2010、20(12)、1627〜51によって列挙された機構を含む;
(iii)抗高血糖剤、例えば、WO2011005611の31頁31行から32頁18行に記載されているもの;
(iv)脂質低下剤(例えば、WO2011005611の30頁20行から31頁30行に記載されているもの)および抗高血圧剤(例えば、WO2011005611の31頁31行から32頁18行に記載されているもの);
(v)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩(ARICEPT(登録商標)、MEMAC)、サリチル酸フィゾスチグミン(ANTILIRIUM(登録商標))、硫酸フィゾスチグミン(ESERINE)、ガンスチグミン、リバスチグミン(EXELON(登録商標))、ラドスチギル、NP−0361、ガランタミン臭化水素酸塩(RAZADYNE(登録商標)、REMINYL(登録商標)、NIVALIN(登録商標))、タクリン(COGNEX(登録商標))、トルセリン、メモキン、ヒューペルジンA(HUP−A;Neuro−Hitech)、フェンセリン、ビスノルシムセリン(BNCとしてもまた公知である)、およびINM−176;
(vi)アミロイド−β(またはその断片)、例えば、汎HLA DR−結合エピトープにコンジュゲートしているAβ1−15(PADRE(登録商標))、ACC−001(Elan/Wyeth)、およびAffitope;
(vii)アミロイド−βへの抗体(またはその断片)、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ(AAB−001としてもまた公知である)、AAB−002(Wyeth/Elan)、ガンテネルマブ、静脈内Ig(GAMMAGARD(登録商標))、LY2062430(ヒト化m266;Lilly)、ならびに国際公開第WO04/032868号、同第WO05/025616号、同第WO06/036291号、同第WO06/069081号、同第WO06/118959号、米国特許出願公開第US2003/0073655号、同第US2004/0192898号、同第US2005/0048049号、同第US2005/0019328号、欧州特許出願公開第EP0994728号および同第1257584号、および米国特許第5,750,349号に開示されているもの;
(viii)アミロイド低下剤または阻害剤(アミロイドの産生、蓄積および線維化を低減させるものを含めた)、例えば、エプロジセート(KIACTA(登録商標))、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール(PBT1としてもまた公知である)、PBT2(Prana Biotechnology)、フルルビプロフェン(ANSAID(登録商標)、FROBEN(登録商標))およびそのR−エナンチオマーであるタレンフルルビル(FLURIZAN(登録商標))、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン(FENOPRON、NALFON(登録商標))、イブプロフェン(ADVIL(登録商標)、MOTRIN(登録商標)、NUROFEN(登録商標))、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム(MECLOMEN(登録商標))、インドメタシン(INDOCIN(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(VOLTAREN(登録商標))、ジクロフェナクカリウム、スリンダク(CLINORIL(登録商標))、スリンダク硫化物、ジフルニサル(DOLOBID(登録商標))、ナプロキセン(NAPROSYN(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(ANAPROX(登録商標)、ALEVE(登録商標))、インスリン分解酵素(インスリジンとしてもまた公知である)、イチョウ(gingko biloba)抽出物EGb−761(ROKAN(登録商標)、TEBONIN(登録商標))、トラミプロセート(CEREBRIL(登録商標)、ALZHEMED(登録商標))、ネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ(NEP)としてもまた公知である)、シロ−イノシトール(シリトールとしてもまた公知である)、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標))、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標))、メシル酸イブタモレン、BACE阻害剤、例えば、LY450139(Lilly)、BMS−782450、およびGSK−188909;γセクレターゼモジュレーターおよび阻害剤、例えば、ELND−007、BMS−708163(Avagacestat)、およびDSP8658(Dainippon);およびRAGE(糖化最終産物についての受容体)阻害剤、例えば、TTP488(Transtech)およびTTP4000(Transtech)、ならびに米国特許第7,285,293号に開示されているもの(PTI−777を含めた);
(ix)α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、およびβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤(β遮断薬);抗コリン作用薬;抗痙攣薬;抗精神病剤;カルシウムチャネル遮断薬;カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤;中枢神経系刺激物質;コルチコステロイド;ドパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト;ドパミン再取込み阻害剤;γ−アミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト;免疫抑制剤;インターフェロン;ムスカリン様受容体アゴニスト;神経保護剤;ニコチン受容体アゴニスト;ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取込み阻害剤;キノリン;および栄養因子;
(x)ヒスタミン3(H3)アンタゴニスト、例えば、PF−3654746、ならびに米国特許出願公開第US2005−0043354号、同第US2005−0267095号、同第US2005−0256135号、同第US2008−0096955号、同第US2007−1079175号、および同第US2008−0176925号;国際公開第WO2006/136924号、同第WO2007/063385号、同第WO2007/069053号、同第WO2007/088450号、同第WO2007/099423号、同第WO2007/105053号、同第WO2007/138431号、および同第WO2007/088462号;および米国特許第7,115,600号)に開示されているもの;
(xi)N−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、アマンタジン(SYMMETREL)、アカンプロサート(CAMPRAL)、ベソンプロジル、ケタミン(KETALAR)、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、CP−283097、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、L−701252(Merck)、ランシセミン、レボルファノール(DROMORAN)、メサドン、(DOLOPHINE)、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン(STABLON)、ジゾシルピン(MK−801としてもまた公知である)、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール(RILUTEK)、アプチガネル(CERESTAT)、ガベスチネル、ならびにレマシミド(remacimide);
(xii)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、例えば、セレギリン(EMSAM)、セレギリン塩酸塩(l−デプレニル、ELDEPRYL、ZELAPAR)、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン(NARDIL)、トラニルシプロミン(PARNATE)、モクロベミド(AURORIX、MANERIX)、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド(MARPLAN)、ニアラミド(NIAMID)、ラサギリン(AZILECT)、イプロニアジド(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、イプロクロジド、トロキサトン(HUMORYL、PERENUM)、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン(テレパチンまたはバナステリンとしてもまた公知である)、ハルマリン、リネゾリド(ザイボックス、ZYVOXID)、ならびにパルギリン(EUDATIN、SUPIRDYL);
(xiii)下記を含めたホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤。(a)PDE1阻害剤、(b)PDE2阻害剤、(c)PDE3阻害剤、(d)PDE4阻害剤、(e)PDE5阻害剤、(f)PDE9阻害剤(例えば、PF−04447943、BAY73−6691(Bayer AG)、ならびに米国特許出願公開第US2003/0195205号、同第US2004/0220186号、同第US2006/0111372号、同第US2006/0106035号、およびUSSN12/118,062(2008年5月9日に出願)に開示されているもの)、ならびに(g)PDE10阻害剤、例えば、2−({4−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェノキシ}メチル)キノリン(PF−2545920);
(xiv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、レコゾタン;
(xv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)2C(5−HT2c)受容体アゴニスト、例えば、バビカセリン、およびジクロナピン;セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体アゴニスト/アンタゴニスト、例えば、PRX−03140(Epix)およびPF−04995274;
(xvi)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)3C(5−HT3c)受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン(ゾフラン);
(xvii)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体アンタゴニスト、例えば、ミアンセリン(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)、メチオテピン(メチテピンとしてもまた公知である)、リタンセリン、SB−271046、SB−742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、SAM−760、ならびにPRX−07034(Epix);
(xviii)セロトニン(5−HT)再取込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)、エスシタロプラム(LEXAPRO、CIPRALEX)、クロミプラミン(ANAFRANIL)、デュロキセチン(CYMBALTA)、フェモキセチン(MALEXIL)、フェンフルラミン(PONDIMIN)、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン(PROZAC)、フルボキサミン(LUVOX)、インダルピン、ミルナシプラン(IXEL)、パロキセチン(PAXIL、SEROXAT)、セルトラリン(ZOLOFT、LUSTRAL)、トラゾドン(DESYREL、MOLIPAXIN)、ベンラファクシン(EFFEXOR)、ジメリジン(NORMUD、ZELMID)、ビシファジン、デスベンラファキシン(PRISTIQ)、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンならびにテソフェンシン;
(xix)グリシントランスポーター−1阻害剤、例えば、パリフルチン(paliflutine)、ORG−25935、およびORG−26041;ならびにAFQ−059およびアマンチジンなどのmGluRモジュレーター;
(xx)AMPA型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、GSK−729327、およびN−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノチオフェン−2−イル)フェノキシ]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド;
(xxi)P450阻害剤、例えば、リトナビル;
(xxii)ダブネチドなどのタウ療法標的;
など。
本発明の化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変換形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法[例えば、「Compendium of Organic Synthetic Methods」、第I巻〜第VII巻(Wiley−Interscience刊)などの標準の参考書に記載の方法]によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
下記は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内のさらなる化合物は、単独で、または、当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて、これらの実施例において例示した方法を使用して、調製し得る。
調製P1
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシメチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P1)
(2R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(167g、1.02mol)のテトラヒドロフラン(2L)溶液に、ヨウ化銅(I)(11.62g、61.02mmol)を室温で添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで、−78℃に冷却した。反応温度を−70℃未満に維持する一方で、臭化ビニルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中1M、1.12L、1.12mol)を1時間かけて滴下で添加した。添加が完了したら、冷却浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌し続け、次いで、塩化アンモニウム水溶液(200mL)をゆっくり添加することによってクエンチした。塩化アンモニウム水溶液(1.5L)および酢酸エチル(1.5L)で希釈した後に、水性層を酢酸エチル(1L)で抽出し、合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液(1.5L)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この反応の3つのバッチを実施し、合わせて、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。収量:600g、3.1mol、定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.40 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H), 5.08-5.17 (m, 2H), 4.57 (s,
2H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.53 (dd, J=9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=9.6, 7.4 Hz,
1H), 2.26-2.34 (m, 3H).
この反応を2つの同一の実験で実施した。テトラヒドロフラン(1L)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%、125g、3.12mol)の0℃懸濁液に、テトラヒドロフラン(500mL)中のC1(200g、1.04mol)の溶液を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、その後、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(528g、2.68mol)を添加し、反応混合物を18時間還流で加熱した。混合物を水(2×300mL)で慎重にクエンチし、合わせた実験を真空中で濃縮した。水性残渣を酢酸エチル(5L)および水(5L)に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(5L)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:20:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。収量:300g、0.97mol、47%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.26-7.37 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 4.61 (t,
J=5.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.48-3.74 (m, 9H), 2.30-2.36 (m, 2H), 1.22 (t,
J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.0 Hz, 3H).
C2(234g、0.759mol)のギ酸(400mL)および水(100mL)中の溶液を室温で2時間撹拌した。LCMS分析によって少量の残留出発物質が明らかとなったので、ギ酸(50mL)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌した。反応混合物をエタノール(1L)および水(400mL)で希釈した。硫酸ヒドロキシルアミン(435g、2.65mol)および酢酸ナトリウム(217g、2.64mol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(500mL)および水(1L)に分配し、水性層を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。1H NMRによると、この物質は、オキシム異性体のほぼ1:1混合物から構成された。収量:234g;これを、次のステップにそのまま入れた。LCMS m/z 250.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ[7.52 (t, J=5.5 Hz)および6.96 (t, J=3.6 Hz), 計1H], 7.28-7.39 (m, 5H),
5.74-5.87 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 4.55および4.56 (2 s,
計2H), {4.45-4.55 (m)および[4.27
(dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.4 Hz)および4.21 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.6 Hz)], 計2H}, 2.30-2.37 (m, 2H).
内部温度を15℃未満に維持する一方で、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(14.5%溶液、600mL)を、0℃のC3(先行するステップからの224g、≦0.759mol)のジクロロメタン(1L)溶液に滴下で添加した。添加が完了した後に、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し続け、次いで、水(1L)およびジクロロメタン(500mL)で希釈した。水性層をジクロロメタン(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)、水(500mL)で、かつ再び飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄した。続いて、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜25%酢酸エチル)によって、生成物を無色のオイルとして得た。化合物C4の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強(NOE)研究に基づいて割り当て、これによって炭素3aおよび5上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。収量:85.3g、345mmol、2ステップに亘り45%。LCMS m/z 248.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.40 (m, 5H), 4.77 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.54-4.65 (m, 3H), 4.22
(dd, J=13.5, 1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.57
(dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 5.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.39-3.5 (m, 1H), 2.20 (ddd, J=12.9, 6.5, 1.6
Hz, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H).
ボロントリフルオリドジエチルエーテラート(60.1mL、474mmol)を、トルエンおよびジイソプロピルエーテルの1:1混合物(2L)中のC4(50.0g、202mmol)の溶液に−76℃の内部温度にて添加した。反応物をこの温度にて30分間撹拌し、次いで、2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン(27.1mL、226mmol)で処理した。反応温度を−76〜−71℃で維持する一方で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、85.7mL、214mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を−76℃で1.5時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(1L)でクエンチし、水(1L)および酢酸エチル(750mL)に分配した。混合物を室温に加温した後に、水性層を酢酸エチル(3×250mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(550mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜70%酢酸エチル)によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量:48.14g、133.2mmol、66%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.94 (ddd, J=9, 9, 7 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 6.87-6.93 (m, 1H),
6.80 (ddd, J=12.0, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (AB四重線, JAB=12.1
Hz,δνAB=21.4 Hz,
2H), 4.14 (br dd, J=12.8, 1.3 Hz, 1H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.72 (d, J=7.2 Hz,
1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分, J=10.3,
4.1 Hz, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 1.86 (ddd, J=14.0, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 1.49-1.61
(m, 1H).
化合物C5(48.1g、133mmol)を酢酸(444mL)に溶解し、亜鉛粉末(113g、1.73mol)で処理した。40℃に加温しておいた反応混合物を室温に冷却し、16時間撹拌した。不溶性物質を珪藻土のパッドでの濾過によって除去し、そのパッドを酢酸エチル(3×500mL)で洗浄した。合わせた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5L)で中和し、水性層を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を濃厚な黄色のオイルとして得、これを、さらに精製することなく次の反応で使用した。収量:48.7g、定量的と推定。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.62-7.80 (br m, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H),
6.94-7.06 (m, 1H), 6.83 (ddd, J=12.7, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.61 (AB四重線, 高磁場二重線が広幅化, JAB=12.2 Hz,δνAB=30.5 Hz, 2H), 4.22 (dd, J=11.6, 2.2
Hz, 1H), 3.83-3.92 (br m, 1H), 3.62-3.73 (br m, 1H), 3.56 (dd, J=10.2, 3.5 Hz,
1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 2.26-2.43 (br m, 1H), 2.00-2.17 (br m, 1H), 1.65 (ddd,
J=14.1, 4.5, 2.5 Hz, 1H).
イソチオシアン酸ベンゾイル(17.8mL、132mmol)をC6(48.7g、≦133mmol)のジクロロメタン(1.34L)溶液に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を白色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。収量:72.2g、定量的と推定。LCMS m/z 527.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ7.89-7.93 (m, 2H),
7.62-7.67 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.42-7.54 (br m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H),
7.17-7.28 (m, 3H), 6.86-6.98 (m, 2H), 4.57 (AB四重線, JAB=11.9
Hz,δνAB=11.8 Hz,
2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.64 (br dd, ABXパターンの半分,
J=10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.6, 3.8
Hz, 1H), 3.44-3.54 (br m, 1H), 2.32-2.59 (br m, 1H), 1.82-2.06 (m, 2H).
ピリジン(11.0mL、137mmol)をC7(19.00g、36.08mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に添加し、このように得られた溶液を−50〜−60℃に冷却した。ジクロロメタン(50mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(12.1mL、71.9mmol)を滴下で添加し、反応混合物を3時間かけて徐々に−5℃に加温した。水を添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の20%〜40%酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の泡として得た。収量:15.51g、30.50mmol、85%。LCMS m/z 509.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.23 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.37-7.57 (br m, 4H), 7.24-7.36 (m, 5H),
6.85-6.97 (m, 2H), 4.58 (AB四重線, 高磁場シグナルが少し広幅化, JAB=11.9 Hz,δνAB=23.5 Hz, 2H), 4.17 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.83 (br
d, J=12 Hz, 1H), 3.64 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 6.4 Hz,
1H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.4 Hz, 1H),
3.11-3.21 (br m, 1H), 3.02 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.64 (br d, J=13 Hz, 1H),
1.92-2.05 (br m, 1H), 1.71 (br d, J=13 Hz, 1H).
三塩化ホウ素(ヘプタン中の1M溶液、89.7mL、89.7mmol)を0℃のC8(15.20g、29.89mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に添加した。15分後に、反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。次いで、フラスコ内部を窒素ガスでフラッシュする一方で、メタノール(50mL)を初めは滴下で添加し{注:激しい反応}、次いで、一定速度で添加した。混合物を30分間還流加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を再びメタノールに溶解し、撹拌し、真空中で濃縮した。このように得られた物質をジクロロメタンに入れ、1M水酸化ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中0%〜3%メタノール)によって精製して、生成物を黄色の泡として得た。収量:11.97g、28.60mmol、96%。LCMS m/z 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.13 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H),
7.02-7.11 (m, 2H), 4.13 (dd, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.1 Hz, 1H),
3.72-3.80 (m, 1H), 3.59 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.14-3.24 (br m, 1H), 2.96 (dd, ABXパターンの半分, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 1.70 (ddd, J=13.4, 4.2, 2.4 Hz, 1H).
(4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボン酸(P2)
(m, 2H), 4.35 (dd, J=11.2, 3.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=12.0, 1.4 Hz, 1H), 3.97 (d,
J=12.1 Hz, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 2.96 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.1, 4.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 2.8
Hz, 1H), 2.03-2.15 (m, 2H).
N−[(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ホルミル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P3)の合成。
δ 9.71 (s, 1H), 8.20 (br d, J=7Hz, 2H), 7.50-7.56 (m,
1H), 7.36-7.49 (m, 3H), 6.86-6.99 (m, 2H), 4.23 (br d, J=12.1Hz, 1H), 4.12 (dd,
J=12.1, 2.9Hz, 1H), 3.94 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.04 (dd,
J=13.1, 4.1Hz, 1H), 2.69 (dd, J=13.1, 2.9Hz, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.92-1.99
(m, 1H).
N−[(4R,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P4)
薄い懸濁液が得られるまで、プロパ−1−インを、トルエン(5L)中のn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、1.06L、2.65mol)の溶液に0℃で1.5時間吹き込んだ。塩化ジエチルアルミニウム(ヘキサン中1M、2.44L、2.44mol)を添加し、反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、(2R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(200g、1.22mol)を添加した。10分後に、反応物を水(100mL)で、次いで、塩酸水溶液(2M、2L)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2L)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の2%〜17%酢酸エチル)によって精製して、生成物を淡茶色のオイルとして得た。収量:250g、1.22mol、100%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.41 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 3.89-3.97 (s, 1H), 3.60 (dd, ABXパターンの半分, J=9.5, 3.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分,
J=9.5, 6.7 Hz, 1H), 2.50 (br s, 1H), 2.38-2.43 (m, 2H), 1.79 (t, J=2.6 Hz, 3H).
水素化アルミニウムリチウム(93g、2.4mol)を、1,2−ジメトキシエタン(2.2L)中のC9(167g、0.818mol)の10〜20℃溶液に滴下で徐々に添加し、反応物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、氷、続いて、塩酸水溶液(2M、2L)で10〜20℃でクエンチした。その結果生じた混合物を酢酸エチル(2L)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物を淡茶色のオイルとして得た。この物質をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。収量:160g、0.78mol、95%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.41 (m, 5H), 5.49-5.60 (m, 1H), 5.39-5.49 (m, 1H), 4.56 (s,
2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.51 (dd, ABXパターンの半分, J=9.5,
3.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, ABXパターンの半分, J=9.3, 1.9 Hz, 1H),
2.4 (br s, 1H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 3H).
テトラヒドロフラン(1.6L)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%、93g、2.3mol)の0℃懸濁液に、C10(160g、0.78mol)をゆっくりと添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(460g、2.33mol)を、この冷混合物に添加し、次いで、還流で16時間加熱した。反応物を、水(1L)を添加することによって慎重にクエンチし、混合物を酢酸エチル(2L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物を茶色のオイルとして得、これを、精製することなく、次のステップのために使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.24-7.38 (m, 5H), 5.37-5.54 (m, 2H), 4.54
(s, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 1.64 (br d, J=5 Hz, 3H).
テトラヒドロフラン(1.5L)中の粗製のC11(先行するステップから、≦0.78mol)の溶液に、塩酸水溶液(2M、850mL、1.7mol)を25℃で添加し、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、固体の塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(2L)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(3×1L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物を淡茶色のオイルとして得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ9.72 (br s, <1H), 7.27-7.40 (m, 5H),
5.4-5.57 (m, 2H), 1.66 (br d, J=5 Hz, 3H).
エタノールおよび水の混合物(2:1、2.1L)中の粗製のC12(先行するステップから、≦0.78mol)の溶液に、酢酸ナトリウム(472g、5.75mol)を、続いて、塩酸ヒドロキシルアミン(238g、3.42mol)を添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌し、次いで、濃縮して、エタノールを除去し、ジクロロメタン(2L)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×1L)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1L)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の2%〜17%酢酸エチル)により、生成物を淡黄色のオイルとして得た。収量:105g、0.399mol、3ステップで51%。
次亜塩素酸ナトリウム水溶液(6.15%、1L)を、ジクロロメタン(2L)中のC13(100g、0.38mol)およびトリエチルアミン(2.9g、28.6mmol)の混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで、水(5×2L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の2%〜17%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:58g、0.22mol、58%。
J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J=11.3, 11.2, 6.7 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J=12.8,
6.6, 1.2 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.45-1.57 (m, 1H).
トルエンおよびテトラヒドロフランの10:1混合物(191mL)中の2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン(30mL、250mmol)の溶液を−70℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、90mL、220mmol)で30分かけて滴下で処理した。反応混合物を−70℃でさらに30分間撹拌した後に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(28mL、230mmol)と、トルエンおよびテトラヒドロフランの10:1混合物(574mL)中のC14(30g、110mmol)の溶液とを30分かけて滴下で同時に添加した。この時点で、塩化アンモニウム水溶液を添加することによって、反応物をクエンチした。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)による精製によって、生成物を暗黄色のオイルとして得た。収量:39.4g、105mmol、95%。LCMS m/z 376.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.98 (ddd, J=9.2, 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H), 6.90 (dddd,
J=8.9, 7.9, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J=11.9, 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.60 (AB四重線, JAB=12.1 Hz,δνAB=19.9 Hz, 2H), 4.03 (qd, J=6.4, 2.5 Hz, 1H), 3.97 (dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 2.0 Hz, 1H), 3.81-3.88 (m, 2H), 3.56 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 6.2 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 4.1 Hz, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.04 (ddd, J=14.2, 7.5, 2.9 Hz, 1H),
1.49-1.60 (m, 1H), 0.79 (d, J=6.4 Hz, 3H).
酢酸(379mL)中のC15(39.4g、105mmol)の混合物に、亜鉛粉末(89.2g、1.36mol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。亜鉛を、珪藻土での濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチルおよび1M水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を無色のオイルとして得た。収量:32.6g、86.4mmol、82%。LCMS m/z 378.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.67 (ddd, J=9, 9, 6.5 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H), 6.89-6.97 (m,
1H), 6.81 (ddd, J=12.6, 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.61 (AB四重線,
JAB=12.2 Hz,δνAB=22.2 Hz, 2H), 4.06 (dd, J=11.5, 2.4 Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H),
3.66-3.74 (m, 1H), 3.60 (br dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 6.3
Hz, 1H), 3.53 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 3.8 Hz, 1H),
3.32 (br d, J=11 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J=12.6, 4.5, 4.5 Hz, 1H), 1.70-1.83 (m,
1H), 1.61 (ddd, J=13.9, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H).
イソチオシアン酸ベンゾイル(98%、13.1mL、95.5mmol)を、ジクロロメタン(964mL)中のC16(36.4g、96.4mmol)の溶液に滴下で添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、アシルチオ尿素中間体の形成を示した:LCMS m/z 541.2 [M+H]+。1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン(Ghosez試薬、96%、33.2mL、241mmol)を滴下で添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、これを炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の20%〜40%酢酸エチル)によって、生成物を白色の泡として得た。収量:40.0g、76.5mmol、79%。LCMS m/z 523.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ6.84-6.96 (m, 2H), 4.58
(AB四重線, JAB=12.0 Hz,δνAB=24.7 Hz, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H),
3.86-3.94 (m, 1H), 3.84 (d, J=12 Hz, 1H), 3.63 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 6.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 4.4 Hz, 1H), 3.22-3.33 (br m, 1H), 2.87-2.98 (br m, 1H), 1.25 (d, J=7.0
Hz, 3H).
調製P1においてP1を合成するために記載した方法に従って、化合物C17を生成物に変換した。この場合、クロマトグラフィー精製ではなく、粗製の生成物をジクロロメタンおよびヘプタンで摩砕して、生成物を白色の固体として得た。収量:14.3g、33.1mmol、92%。LCMS m/z 433.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.12 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H),
7.02-7.11 (m, 2H), 4.15 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.91 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.71-3.78
(m, 1H), 3.60 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.19-3.28 (br m, 1H), 2.97-3.05 (br m, 1H),
1.74-1.82 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
(4R,4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボン酸(P5)
(m, 2H), 7.22 (ddd, J=8.5, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=11.8, 2.4 Hz, 1H),
4.01 (br AB四重線, JAB=12 Hz,δνAB=12 Hz, 2H), 3.06-3.16 (m, 1H),
2.95-3.04 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.53-1.66 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.9 Hz,
3H).
N−[(4S,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P6)
この反応を10バッチで実施した。ジクロロメタン(400mL)中のC2(10g、32mmol)の溶液に、[1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(グラブス第2世代触媒、1.38g、1.62mmol)およびメチルプロパ−2−エノアート(69.7g、0.81mol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:3:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。合わせた収量:70g、0.19mol、59%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.38 (m, 5H), 6.94-7.04 (m, 1H), 5.89 (br d, J=15.6 Hz, 1H),
4.58 (dd, J=5.3, 5.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.7 (m, 9H),
2.41-2.55 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 3H).
この反応を13バッチで実施した。塩酸水溶液(1M、27mL、27mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中のC18(10g、27mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。塩酸ヒドロキシルアミン(3.8g、55mmol)を添加し、撹拌を18時間継続した。真空中で濃縮した後に、様々なバッチからの水性残渣を合わせ、酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得た。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。合わせた収量:110g(推定された定量)。
ジクロロメタン(500mL)中のC19(先行するステップからの110g、0.35mol)の溶液に、トリエチルアミン(2.7g、27mmol)を添加した。次いで、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(6%、1.5L、1.2mol)を、内部反応温度が20℃から25℃の間に維持されるような速度で添加した。反応混合物を20〜25℃で20分間撹拌し、その後、水(500mL)およびジクロロメタン(500mL)に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:3:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量:65g、0.21mol、2ステップで60%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.28-7.40 (m, 5H), 4.75 (d, J=13.3 Hz,
1H), 4.56-4.63 (m, 3H), 4.22 (dd, J=13.4, 1.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.2, 5.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.4 Hz, 1H), 2.30 (br dd, J=13, 6.5 Hz, 1H), 1.64-1.75 (m,
1H).
この反応を5バッチで実施した。エタノール(90mL)およびテトラヒドロフラン(180mL)中のC20(13g、42mmol)の溶液を0℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム(2.4g、63mmol)を添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチし、真空中で濃縮した。水性残渣を酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:3:1 石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を黄色のオイルとして得た。合わせた収量:50g、180mmol、86%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.39 (m, 5H), 4.71 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.58 (AB四重線, JAB=12.2 Hz,δνAB=11.8 Hz, 2H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.21 (dd, J=13.4, 1.1 Hz, 1H),
3.96-4.03 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.57 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 5.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 2.15 (ddd, J=12.9, 6.7, 1.5 Hz, 1H),
1.83-1.89 (m, 1H), 1.6-1.67 (m, 1H).
この反応を10バッチで実施した。ジクロロメタン(150mL)中のC21(5.0g、18mmol)の−70℃溶液に、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(11.6g、72.0mmol)を添加し、反応混合物を−70℃で2時間撹拌し、次いで、室温に加温し、1時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)を添加することによってクエンチし、水性層をジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を黄色のオイルとして得た。合わせた収量:12.6g、45.1mmol、25%。LCMS m/z 280.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.41 (m, 5H), 4.51-4.76 (m, 5H), 4.30-4.42 (m, 1H), 4.22 (dd,
J=13.4, 1.1 Hz, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.0, 5.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 4.4 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 2.19 (br dd, J=13, 7 Hz, 1H), 1.60-1.71
(m, 1H).
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(12.7mL、103mmol)を、トルエンおよびテトラヒドロフランの10:1混合物(250mL)中の2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン(12.6mL、105mmol)の−78℃溶液に添加した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、40mL、100mmol)を滴下で添加し、反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。少量の10:1のトルエン/テトラヒドロフラン中のC22(14g、50mmol)の溶液を添加し、撹拌を−78℃で15分間継続した。この時点で、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜30%酢酸エチル)によって、生成物をオイルとして得た。収量:18g、46mmol、92%。LCMS m/z 394.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.94 (ddd, J=9.1, 9.0, 6.7 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 6.88-6.94 (m,
1H), 6.82 (ddd, J=11.9, 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 4.61 (AB四重線, JAB=12.2 Hz,δνAB=13.7 Hz, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 4.01 (dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 2.0 Hz, 1H), [3.81-3.91, 3.73-3.80および3.63-3.68 (多重線, 計4H)],
3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 6.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 2.07 (ddd, J=14.1, 7.5,
2.2 Hz, 1H), 1.57-1.69 (m, 1H).
調製P4においてC16を合成するために記載した方法により、化合物C23を生成物に変換した。この場合、クロマトグラフィーによる精製は実施しなかった。収量:15.6g、39.4mmol、86%。LCMS m/z 396.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.73 (ddd, J=9.1, 9.0, 6.5 Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), 6.96-7.02 (m,
1H), 6.92 (ddd, J=12.8, 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), [4.11-4.15および3.99-4.06 (多重線, 計2H)],
3.90 (ddd, J=48.2, 9.5, 7.0 Hz, 1H), 3.64-3.79 (m, 2H), 3.63 (dd, ABXパターンの半分, J=10.4, 5.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.4, 3.9 Hz, 1H), 3.39 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J=12.8, 4.4, 4.3 Hz,
1H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.64 (ddd, J=13.7, 4.2, 2.6 Hz, 1H).
調製P1においてC7を合成するために記載した方法により、化合物C24を生成物に変換した。この場合、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を固体として得た。収量:18.7g、33.5mmol、85%。
ジクロロメタン(180mL)中のC25(7.50g、13.4mmol)の溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン(8.83mL、20.1mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、これをジクロロメタンおよび水に分配し、水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチル)によって、生成物を固体として得た。1H NMR分析によると、多少の試薬由来物質がなお存在した。補正収量:3.86g、7.14mmol、53%。LCMS m/z 541.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ, 特徴的ピーク:δ8.20 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H),
7.34-7.42 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H), 6.86-6.98 (m, 2H), 4.57 (AB四重線, JAB=11.9 Hz,δνAB=18.1 Hz, 2H), [4.45-4.66および4.33-4.39 (多重線, 計2H)], 4.19 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.82-3.94
(m, 2H), 3.63 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 6.2 Hz, 1H),
3.5-3.57 (m, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.4 Hz,
1H), 3.21-3.29 (m, 1H).
ジクロロメタン(130mL)中のC26(13.8g、25.5mmol)の溶液を0℃に冷却した。三塩化ホウ素(トルエン中1M溶液、76.6mL、76.6mmol)を添加の間に反応混合物の温度が<5℃に維持されるような速度で、迅速な滴下で添加した。0℃での10分間の後に、反応混合物を室温に加温し、30分間撹拌し、その後、メタノール(20mL)の滴下での添加によって慎重にクエンチした。その結果生じた溶液を還流で30分間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(460mL)に溶かし、減圧下で濃縮し、その結果生じた物質をジクロロメタンに溶かし、1M水酸化ナトリウム水溶液で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。有機層を真空中で濃縮して、その元の体積の約30%にし、沈殿物が形成するまで、ヘプタンで処理し、これを、濾過によって収集して、生成物を固体として得た。収量:8.5g、19mmol、74%。LCMS m/z 451.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.06-8.18 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.02-7.14
(m, 2H), 4.68 (ddd, J=46.6, 9.7, 6.5 Hz, 1H), 4.51 (ddd, J=46.6, 9.7, 7.0 Hz,
1H), 4.16 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.93 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.59
(d, J=5.2 Hz, 2H), 3.40-3.51 (br m, 1H), 3.23-3.3 (br m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 1.59-1.74 (m, 2H).
(4S,4aR,6R,8aS)−2−(ベンゾイルアミノ)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−カルボン酸(P7)
小規模で実施した類似反応から得られた(110 mg P6, 80%収率):δ9.09 (v br s, 2H), 8.07-8.12 (m, 2H),
7.52-7.58 (m, 1H), 7.46 (br dd, J=8, 7 Hz, 2H), 7.32 (ddd, J=8.9, 8.9, 6.2 Hz,
1H), 6.85-6.98 (m, 2H), 4.35-4.66 (m, 2H), 4.08-4.20 (m, 2H), 4.03 (d, AB四重線の半分, J=12.2 Hz, 1H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.22 (ddd, J=12.0, 3.9, 3.8 Hz,
1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.84-1.97 (m, 1H).
N−[(4S,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−6−ホルミル−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(P8)
dd, J=8, 7 Hz, 2H), 7.36 (ddd, J=9.0, 8.8, 6.2 Hz, 1H), 6.86-6.98 (m, 2H),
4.35-4.67 (m, 2H), 4.23 (br d, J=12 Hz, 1H), 4.06-4.12 (m, 1H), 3.97 (d, J=12.1
Hz, 1H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.25 (ddd, J=12.0, 4.0, 3.9 Hz, 1H), 1.97 (ddd,
J=13.5, 3.5, 3.5 Hz, 1H), 1.74-1.86 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(1)
リチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中2.0M、3.30mL、6.60mmol)を、テトラヒドロフラン(25mL)中の3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール(97%、1.29g、6.02mmol)の−75℃溶液に滴下で添加した。5分後に、N−フルオロ−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(97%、2.60g、8.00mmol)を、***液に1ポーションで添加した。反応混合物を30分かけて0℃に加温し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜50%酢酸エチル)によって精製して、生成物を淡黄色のオイルとして得た。収量:435mg、1.92mmol、32%。GCMS m/z 226 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.93 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J=1.2 Hz, 3H).
テトラヒドロフラン(80mL)および酢酸(15mL)中のP2(3.0g、6.9mmol)の溶液に、酢酸鉛(IV)(19.3g、43.5mmol)を添加した。室温で18時間撹拌した後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:1.38g、3.09mmol、45%。LCMS m/z 445.1 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.21 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H),
6.87-6.98 (m, 2H), 6.31 (br d, J=3 Hz, 1H), 4.55 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.59 (br
d, J=12 Hz, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.05 (dd, J=13.0, 4.2 Hz, 1H), 2.63 (dd,
J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.80 (br dd, J=14, 4 Hz,
1H).
反応を2バッチで実施した。アセトニトリル(25mL/15mL)中のC28(2.5g、5.6mmol/1.66g、3.72mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL/4mL)を室温で、続いてクロロクロム酸ピリジニウム(6.02g、28mmol/3.98g、18.5mmol)を1ポーションで添加した。その結果生じた反応混合物を室温で3.5時間撹拌し、次いで、合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(350mL)にゆっくりと注いだ。水性層を酢酸エチル(2×400mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜50%酢酸エチル)によって精製して、生成物を、残留ジクロロメタンを含有する白色の泡として得た。補正収量:2.51g、6.24mmol、67%。LCMS m/z 403.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.03 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H),
7.31-7.39 (m, 1H), 6.88-6.99 (m, 2H), 4.90 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J=11.7
Hz, 1H), 3.39-3.48 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 2H), 2.84 (dd, ABXパターンの半分, J=18.5, 7.6 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.2, 3.1 Hz, 1H).
テトラヒドロフラン(100mL)中のC29[2.51g、6.24mmol;この物質は、トルエン(2×10mL)と共に共沸させておいた]およびN−(5−クロロピリジン−2−イル)−1,1,1−トリフルオロ−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタン−スルホンアミド(Comins試薬、96%、10.2g、24.9mmol)の混合物を−78℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M溶液、62.4mL、31.2mmol)を20分かけて滴下で添加し、反応混合物を−78℃で1.1時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を添加した後に、これを室温に加温し、酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチル)によって、生成物を淡黄色の固体として得た。収量:2.43g、4.55mmol、73%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.99 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.49 (br dd, J=8, 7 Hz,
2H), 7.39 (ddd, J=9, 9, 6.4 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 6.90 (ddd, J=12.4, 8.4,
2.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=10.7
Hz, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 2.97 (dd, J=13.3, 3.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.3,
4.3 Hz, 1H).
マイクロ撹拌棒を備えたバイアル内で、化合物C27(73.0mg、0.323mmol)、C30(121mg、0.226mmol)、およびヘキサブチルジスタンナン(130μL、0.257mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.8mL)中で合わせた。バイアルを真空パージし、窒素を3回再充填した。ベンジル(クロロ)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(10mg、26μmol)を添加し、パージ/再充填プロセスを2回実施した。次いで、反応混合物を120℃で15分間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、ナイロンディスクで濾過した。濾液を水(2×7mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって精製して、生成物をコハク色の固体として得た。収量:43mg、89μmol、39%。LCMS m/z 485.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.11 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H),
6.93-6.99 (m, 1H), 6.89 (ddd, J=12.3, 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J=5.8 Hz, 1H),
5.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.75 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J=11.4 Hz, 1H),
3.72 (d, J=1.2 Hz, 3H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.06 (dd, J=13.2, 3.3 Hz, 1H), 2.78
(dd, J=13.2, 4.7 Hz, 1H).
トリエチルシラン(0.10mL、0.63mmol)およびトリフルオロ酢酸(25μL、0.32mmol)を、ジクロロメタン(1.2mL)中のC31(32mg、66μmol)の0℃溶液に添加し、反応物を室温に加温し、1時間撹拌した。LCMSによって反応の進行をモニターしながら、追加のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を定期的に添加した。合計66当量のトリエチルシランおよび38当量のトリフルオロ酢酸を添加した後に、反応混合物を室温で15時間撹拌し、次いで、窒素流下で濃縮し、ジクロロメタン(15mL)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)に分配した。水性層をジクロロメタン(2×5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物をオフホワイト色の固体として得た。示された立体化学は、炭素4aおよび6のプロトン間の相互作用を示すNOE研究によって支持された。収量:24mg、49μmol、74%。LCMS m/z 487.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.22 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H),
6.86-6.98 (m, 2H), 5.80 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.69 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.30
(dd, J=12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.91 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.70 (d, J=1.2 Hz, 3H),
3.22-3.30 (m, 1H), 3.05 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=12.9, 2.8 Hz,
1H), 2.27-2.39 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H).
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、4.0μL、27μmol)を、メタノール(0.75mL)中のC32(17mg、35μmol)の溶液に添加し、反応混合物を50℃で18時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)および酢酸エチル(5mL)に分配した。水性層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の生成物をオフホワイト色の固体(12mg)として得た。これを、C32(6.3mg、13μmol)で実施した同様の反応からの粗製の生成物(5mg)と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜17.5%メタノール)による精製に掛けて、生成物を白色の固体として得た。収量:11.7mg、30.0μmol、62%。LCMS m/z 383.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.40 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.6 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.81 (ddd,
J=12.4, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=11.7, 2.4 Hz,
1H), 4.21 (dd, J=11.2, 2.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J=1.2 Hz,
3H), 2.97-3.07 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 1.78-1.85 (m,
1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(2)
無水酢酸(1.5mL、16mmol)を、アセトニトリル(16mL)中のP3(661mg、1.59mmol)および炭酸カリウム(1.34g、9.70mmol)のスラリーに添加した。フラスコを窒素でフラッシュした後に、反応混合物を2.5時間還流で加熱し、次いで、室温に冷却し、18時間撹拌した。スラリーを酢酸エチルで希釈し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を白色の固体として得、これは、1H NMRによって、幾何異性体の約4:1混合物として指定された。収量:437mg、0.953mmol、60%。LCMS m/z 459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
主異性体だけのピーク:δ8.09-8.32 (br s,
2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 6.85-6.99 (m, 2H), 6.75 (d, J=1.9
Hz, 1H), 4.31 (dd, J=11.7, 1.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.13-3.26 (m,
1H), 2.97-3.07 (m, 1H), 2.70-2.87 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17-2.25 (m, 1H).
アセトニトリル(0.5mL)ならびに、1,2−ジクロロエタンおよび水の1:1混合物(5mL)中のC33(430mg、0.938mmol)、塩化ルテニウム(III)(5.8mg、28μmol)、および過ヨウ素酸ナトリウム(98.5%、407mg、1.87mmol)の溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、撹拌することなく、18時間放置した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(25mL)で希釈した後に、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜80%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:237mg、0.589mmol、63%。LCMS m/z 403.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.99 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.43 (br dd, J=8, 7 Hz,
2H), 7.32 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.3 Hz, 1H), 6.81-6.93 (m, 2H), 4.85 (d, J=11.7 Hz,
1H), 4.24 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 2H), 2.80 (dd,
ABXパターンの半分, J=18.7, 7.5 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=13.1, 3.1
Hz, 1H).
トルエン(10mL)中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン(355mg、2.02mmol)の溶液を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液、790μL、1.98mmol)を5分かけて滴下で添加し、撹拌を−78℃で50分間継続した。トルエン(1mL)中のC29(162mg、403μmol)の溶液を添加した後に、反応混合物を−78℃でさらに1.5時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、室温に加温した。酢酸エチル(20mL)を添加し、水性層を追加の酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜90%酢酸エチル)によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR分析により、これを、ヒドロキシル基でのエピマーの混合物として暫定的に割り当てた。収量:120mg、240μmol、60%。LCMS m/z 500.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
主エピマーの特徴的ピーク:δ8.38 (d, J=2.7
Hz, 1H), 8.28 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m,
1H), 4.89 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.68 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.12
(dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.43-2.52 (m, 1H),
1.88 (dd, J=13.4, 4.2 Hz, 1H); 副エピマーの特徴的ピーク:δ8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9, 4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=9.5, 2
Hz, 1H), 4.64 (d, J=9 Hz, 1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.21-2.28
(m, 1H).
C34(56.7mg、114μmol)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)、および1,2−ジクロロエタン(1.0mL)の混合物を42℃で5.5時間、次いで、38℃で18時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後に、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)および酢酸エチル(5mL)に分配した。水性層を追加の酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜90%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:42mg、87μmol、76%。NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的ピーク:δ8.38 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 8.00 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.70 (dd, J=9.0,
4.4 Hz, 1H), 7.47-7.63 (m, 3H), 7.41 (br dd, J=7.7, 7.3 Hz, 2H), 7.03-7.11 (m,
2H), 5.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J=11.0 Hz, 1H),
3.06 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 3.3 Hz, 1H), 2.95 (dd,
ABXパターンの半分, J=13.3, 4.6 Hz, 1H).
メタノール(10mL)中のC35(43mg、90μmol)および水酸化パラジウム(炭素上20%、湿潤、50mg)の混合物を40℃で水素(45psi)下で18時間激しく振盪した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。出発物質C35も、白色の固体(16mg)として単離した。回収された出発物質について補正した収量:6.5mg、13μmol、23%。LCMS m/z 484.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ8.39-8.41 (m, 1H), 8.13
(br d, J=7 Hz, 2H), 7.45 (br dd, J=8, 7 Hz, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 4.35 (dd,
J=11.9, 1.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.2, 2.9 Hz, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H).
メタノール(2mL)中のC36(16mg、33μmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(5.0μL、33μmol)の混合物を63℃で18時間加熱した。溶媒を真空中で除去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜15%メタノール)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:8.7mg、23μmol、70%。LCMS m/z 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.38-8.40 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.40 (ddd, J=9.6, 8.8, 6.6 Hz,
1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 4.76 (dd, J=11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=11.2, 2.0
Hz, 1H), 3.89 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.94 (dd, J=12.6, 4.2 Hz,
1H), 2.72-2.77 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H).
5−[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(3)
2−ブロモ−5−フルオロピリジンの代わりに5−ブロモ−2−メトキシピリジンを使用し、かつ第1のステップを、トルエンの代わりにテトラヒドロフラン中で実施することを除いて、実施例2においてC35を調製するために記載した方法を使用して、生成物をC29から合成した。生成物を白色の固体として得た。LCMS m/z 494.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.40 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 7.75 (dd, J=8.7,
2.5 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 6.91
(ddd, J=12.3, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.7, 0.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J=2.4
Hz, 1H), 4.78 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H),
3.69-3.74 (br m, 1H), 3.08 (d, J=13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.2, 4.6 Hz,
1H).
ギ酸アンモニウム(97%、32mg、0.49mmol)を、メタノール(10mL)中のC37(116mg、0.235mmol)および水酸化パラジウム(炭素上の20%、湿潤、200mg)の混合物に添加し、反応混合物を40℃で水素(45psi)下で24時間激しく振盪した。追加の水酸化パラジウム(50mg)を添加し、水素化を40℃でさらに24時間継続した。反応混合物を珪藻土で濾過し、フィルターパッドをメタノール、ジクロロメタン、および酢酸エチルで連続して洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン中の0%〜100%酢酸エチル)によって精製して、生成物を得た。出発物質C37(17mg)も単離した。回収された出発物質について補正した収量:30mg、60μmol、30%。LCMS m/z 496.3 [M+H]+。
ヨードメタン(0.05mL、0.8mmol)を、アセトニトリル(0.8mL)中のC38(35.2mg、71.0μmol)の溶液に添加し、反応混合物を45℃で30時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗製の生成物をそのまま、次の反応で使用した。収量:35mg(定量と推定)。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ8.23 (br d, J=8 Hz, 2H), 6.87-6.99 (m,
2H), 4.51 (br d, J=11 Hz, 1H), 4.26 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=13.0, 4.0
Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.1, 2.6 Hz, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H).
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(7.0μL、50μmol)をメタノール(1mL)中のC39(先行するステップから、35mg、≦71μmol)の溶液に添加し、反応混合物を60℃で18時間撹拌した。逆相高速液体クロマトグラフィー(カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:水中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.03%水酸化アンモニウム(v/v);勾配:20%〜50%B)によって精製して、生成物を固体として得た。収量:7.0mg、18μmol、2ステップで25%。LCMS m/z 392.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ7.61 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.11
(ddd, J=8.5, 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.12 (br s, 2H), 4.41
(br d, J=11 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=10.7, 2 Hz, 1H), 3.65 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.42
(s, 3H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.76 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, ABXパターンの半分, J=12.7, 2.8
Hz, 1H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.68-1.74 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン塩酸塩(4)
ジクロロメタン(7mL)中のP2(580mg、1.34mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.253mL、2.95mmol)を滴下で、続いて、N,N−ジメチルホルムアミド(16μL、0.21mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。この物質をそのまま、次のステップで使用した。収量:600mg、1.33mmol、99%。LCMS m/z 447.1(LCMS溶離液中でのメタノールとの酸塩化物の反応により、対応するメチルエステルでは[M+H]+)。1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ8.39-8.43 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.04-7.10
(m, 1H), 6.95 (ddd, J=12.7, 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=11.8, 2.5 Hz, 1H),
4.46 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=12.8, 1.3 Hz, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.09
(dd, J=13.6, 3.7 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.7, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J=13.7,
4.5, 2.5 Hz, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H).
化合物C40(先行するステップから、600mg、1.33mmol)を、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルの1:1混合物(7mL)に溶かし、(ジアゾメチル)(トリメチル)シラン(1:1 テトラヒドロフラン/アセトニトリル中2M、2.33mL、4.66mmol)の0℃溶液に添加した。2.5時間の後に、臭化水素酸水溶液(48%、1.51mL、13.3mmol)を滴下で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜40%酢酸エチル)によって、生成物を固体として得た。収量:330mg、0.648mmol、49%。LCMS m/z 509.0, 511.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCI3), 特徴的ピーク:δ8.19
(br d, J=7 Hz, 2H), 7.48- 7.54 (m, 1H), 7.34-7.47 (m, ЗH),
6.85-6.97 (m, 2H), 4.26 (AB四重線, JAB=14.1 Hz,δνAB=44.1 Hz, 2H), 3.11-3.19 (m, 1H),
3.00 (dd, J=13.1, 3.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.04-2.17 (m,
2H).
エタノール(0.69mL)中のC41(35mg、69μmol)の溶液に、2−アミノピリミジン(26.2mg、0.276mmol)を添加し、反応物を100℃で3時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。この物質をそのまま、次のステップで使用した。収量:34mg、67μmol、97%。LCMS m/z 506.2 [M+H]+。
メタノール(1.34mL)中のC42(34mg、67μmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(13.3μL、84.0μmol)の溶液を70℃で18時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜15%メタノール)によって、生成物の遊離塩基を得、次いで、これをジクロロメタンに溶かし、過剰の塩化水素(ジエチルエーテル中1M)で処理して、生成物を得た。収量:25.6mg、58.3μmol、87%。LCMS m/z 402.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3),
遊離塩基の特徴的ピーク:δ8.98 (dd, J=6.6,
1.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=3.9, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H),
6.89-7.00 (m, 3H), 5.04 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.24-4.31 (m, 2H), 2.94-3.20 (m,
2H), 2.37 (q, J=12.2 Hz, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(5)
テトラヒドロフラン(65mL)中の(メトキシメチル)(トリフェニル)ホスホニウムクロリド(4.73g、13.8mmol)の懸濁液を氷浴中で冷却した。カリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1.0M溶液、12.0mL、12.0mmol)を、内部反応温度を5℃未満に維持する速度でゆっくりと添加した。その結果生じた溶液を2〜5℃の内部温度で5分間撹拌し、15分かけて室温に加温し、引き続いて、氷浴中で冷却した。テトラヒドロフラン(10mL)中のP3(1.57g、3.77mmol)の溶液を2分かけて添加し、その間、内部温度を6℃未満に維持した。反応混合物を氷冷下で15分間撹拌し、20分かけて室温に加温し、次いで、12℃の内部温度に冷却し、その後、これを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(75mL)の添加によってクエンチした。その結果生じた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜80%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。1H NMR分析によると、この物質は、エノールエーテルでのE−およびZ−異性体のほぼ等モルの混合物からなった。収量:1.33g、2.99mmol、79%。LCMS m/z 445.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.24 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H),
6.84-6.97 (m, 2H), [6.69 (d, J=12.8 Hz)および5.99 (dd,
J=6.2, 0.7 Hz), 計1H], [4.86 (dd, J=12.7, 8.1 Hz)および4.55 (dd, ABXパターンの半分, J=8.0, 6.3 Hz), 計1H], [4.60-4.68 (m)および4.06-4.14 (m), 計1H], 4.16-4.23 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.55および3.66 (2 s, 計3H), 3.14-3.23 (m, 1H),
2.97-3.05 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 1.97-2.19 (m, 1H), 1.66-1.75 (m, 1H).
オルトギ酸トリメチル(167μL、1.52mmol)を、ジクロロメタン(1.5mL)中のC43(331mg、0.745mmol)の氷***液に添加した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(95.0μL、0.756mmol)を滴下で添加し、その間、内部温度を3.5℃未満に維持した。氷冷下での1.5時間の後に、反応混合物をジクロロメタン(15mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)に分配した。水性層をジクロロメタン(15mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をオフホワイト色の泡様固体として得た。収量:381mg、0.692mmol、93%。LCMS m/z 551.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ4.56 (d, J=5.0 Hz, 1H),
4.52 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.14 (br d, J=12 Hz, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.79 (d,
J=12.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.36 (s, 3H),
2.95-3.01 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.12-2.17 (m, 1H),
1.74-1.80 (m, 1H).
(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドラジン(水中の70%、25.0μL、0.20mmol)を、メタノール(200μL)および水(100μL)中のC44(60mg、0.11mmol)の混合物に添加した。次いで、濃硫酸(13μL、0.24mmol)を、続いて、追加のメタノール(200μL)を添加し、次いで、反応混合物を60℃に18時間加熱し、その時間の間に、当初のゲル状物が溶液になった。反応混合物を水(5mL)およびジクロロメタン(2mL)に分配し、水層を、1M水酸化ナトリウム水溶液を滴下で添加することによって、8〜9のpHに調整した。水性層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜15%メタノール)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:13.7mg、31.7μmol、29%。LCMS m/z 433.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (ddd, J=9.0, 8.8, 6.9 Hz, 1H),
6.86-6.92 (m, 1H), 6.82 (ddd, J=12.5, 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.63-4.73 (m, 3H), 4.23
(dd, J=11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.98-3.06 (m, 2H), 2.61-2.68
(m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(6)
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のP2[3.0g、6.94mmol]、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.79g、13.9mmol)、および2−[2−オキソ−1(2H)−ピリジル]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TPTU、2.16g、27.3mmol)の混合物を室温で25分間撹拌した。1,4−ジオキサン中のアンモニアの溶液(0.5M、55.5mL、27.7mmol)を添加し、撹拌を18時間継続し、その時点で、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)および水(30mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じたオイルを、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:2.14g、4.93mmol、71%。LCMS m/z 432.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.12 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.43-7.57 (m, 4H), 7.03-7.13 (m, 2H), 4.21
(dd, J=12.0, 1.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=11.9, 2.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J=11.9 Hz,
1H), 3.19-3.28 (br m, 1H), 2.97 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 2.8
Hz, 1H), 2.09-2.16 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H).
ピリジン(25mL)中のC45(2.1g、4.9mmol)、イミダゾール(682mg、9.92mmol)、およびオキシ塩化リン(768mg、4.94mmol)の混合物を80℃で3時間加熱し、この時点で、反応混合物を水(10mL)で希釈した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた泡をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:1.56g、3.78mmol、77%。LCMS m/z 414.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.10-8.20 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.31-7.40
(m, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 6.89 (ddd, J=12.6, 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.56 (dd,
J=12.1, 2.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=12.2, 1.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=12.3 Hz, 1H),
3.06-3.14 (br m, 1H), 3.00 (dd, J=13.2, 3.9 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=13.1, 2.9 Hz,
1H), 2.46-2.59 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H).
エタノール(15mL)中のC46(1.27g、3.07mmol)およびヒドロキシルアミン(233mg、3.53mmol)の混合物を還流で6時間加熱した。真空中で濃縮した後に、固体をジクロロメタン(3×25mL)と共沸させて、生成物を白色の固体(1.68g)として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。1H NMR分析によると、これは、オキシムでのE/Z異性体と推測される約2:1混合物であった。LCMS m/z 447.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
主異性体の特徴的ピーク:δ6.89 (ddd, J=12.3,
8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=12.1, 1.6 Hz, 1H),
1.87 (ddd, J=13.8, 4.1, 2.7 Hz, 1H); 副異性体の特徴的ピーク:δ6.81 (ddd, J=12.4, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=11.5, 2.7 Hz, 1H),
4.09 (dd, J=11.3, 2.1 Hz, 1H), 1.64-1.70 (m, 1H).
ベンゼン(4mL)中のC47(337mg、0.755mmol)、塩化アセチル(151mg、1.89mmol)、および酸化マグネシウム(152mg、3.78mmol)の混合物を、マイクロ波反応器内で150℃で30分間加熱した。粗製の反応混合物を、C47(2×500mg、2.2mmol)で開始した2つの追加の実験からの粗製の反応混合物と合わせ、水(10mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる2回の精製(勾配#1:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル;勾配#2:ヘプタン中の0%〜75%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:187mg、0.397mmol、13%。LCMS m/z 471.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.11-8.25 (br m, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H),
6.87-6.98 (m, 2H), 4.92 (dd, J=11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=12.3, 1.6 Hz,
1H), 3.98 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.22-3.33 (br m, 1H), 3.06 (dd, J=13, 4 Hz, 1H),
2.70 (dd, J=13, 2.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.49-2.6 (br m, 1H), 2.07-2.15 (m,
1H).
実施例4において4の遊離塩基を合成するために記載した方法を使用して、化合物C48を生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量:102mg、0.278mmol、73%。LCMS m/z 367.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.38 (ddd, J=9.4, 9.0, 6.6 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 4.87 (dd,
J=12.0, 2.4 Hz, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 4.27 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.05-3.12
(m, 1H), 2.93 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.60 (s,
3H), 2.26-2.37 (m, 1H), 1.90 (ddd, J=13.3, 4.0, 2.5 Hz, 1H).
rel−(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(6−メチルピリジン−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン塩酸塩(7)
テトラヒドロフラン(400mL)中の6−メチルピリジン−3−カルボアルデヒド(20g、0.16mol)の混合物に、臭化アリルマグネシウム(246mL、0.246mol)を−40℃で滴下で添加した。混合物を−20℃で10分間撹拌し、臭化アリルマグネシウムの第2のアリコット(82mL、82mmol)を−20℃で滴下で添加した。薄層クロマトグラフィー(溶離液:3:1の石油エーテル/酢酸エチル)が、反応が完了したことを示したときに、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)で0℃でクエンチした。その結果生じた混合物を酢酸エチル(200mL)および水(100mL)に分配し、水性相を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得た。収量25g、0.15mol、94%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.42-8.48 (m, 1H), 7.61 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz,
1H), 5.74-5.86 (m, 1H), 5.12-5.22 (m, 2H), 4.77 (dd, J=7.5, 5.5 Hz, 1H), 2.55
(s, 3H), 2.46-2.58 (m, 2H).
テトラヒドロフラン(400mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%、18.4g、0.46mol)の0℃懸濁液に、テトラヒドロフラン(100mL)中のC49(25g、0.15mol)の溶液を滴下で添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した後に、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(90.6g、0.46mol)を滴下で添加した。反応混合物を80℃で18時間撹拌し、次いで、水(200mL)で慎重にクエンチし、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2×300mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜75%酢酸エチル)によって、生成物を黄色のオイルとして得た。収量:30g、0.11mol、73%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.0
Hz, 1H), 5.69-5.81 (m, 1H), 5.03-5.07 (m, 1H), 5.00-5.02 (m, 1H), 4.60 (dd,
J=5.4, 5.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=6.8, 6.6 Hz, 1H), 3.45-3.74 (m, 4H), 3.31-3.40
(m, 2H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.36-2.44 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.1 Hz,
3H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 3H).
テトラヒドロフラン(300mL)中のC50(30g、0.11mol)の溶液に、塩酸水溶液(1M、100mL)を添加し、反応混合物を70℃で1時間撹拌した。真空中でテトラヒドロフランを除去した後に、水を添加することによって、水性残基の体積を150mLにし、pHを、固体の酢酸ナトリウムで6〜7に調整した。追加の酢酸ナトリウム(12.4g、0.15mol)を、続いて、塩酸ヒドロキシルアミン(10.5g、0.151mol)およびエタノール(150mL)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(300mL)および水(100mL)に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(2×300mL)で洗浄し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の40%〜100%酢酸エチル)によって精製し、その後、石油エーテルから再結晶化させて、生成物を、オキシム異性体の混合物と推定される白色の固体として得た。収量22.5g、0.102mol、93%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.38-8.41 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.20 (br d,
J=7.9 Hz, 1H), 5.66-5.78 (m, 1H), 5.00-5.09 (m, 2H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.00-4.08
(m, 1H), 3.84-3.92 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.38-2.46 (m, 1H).
ジクロロメタン(200mL)中のC51(10g、45mmol)およびトリエチルアミン(0.47mL、3.4mmol)の混合物に、6%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(56mL、44mmol)を10〜20℃で滴下で添加した。次いで、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(2×200mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の45%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を黄色の固体として得た。この物質を、2つの追加の生成物のバッチ(2×5g、46mmol)と合わせ、石油エーテルから結晶化させて、生成物を淡黄色の固体として得た。合わせた収量:10.1g、46.3mmol、51%。LCMS m/z 219.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0
Hz, 1H), 4.89 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=10.2, 8.1 Hz, 1H), 4.57 (br dd,
J=11.4, 1.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=13.5, 1.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=11.5, 8.0 Hz,
1H), 3.60-3.71 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (ddd, J=13.2, 6.3, 1.6 Hz, 1H), 1.82
(ddd, J=13.0, 11.4, 11.4 Hz, 1H).
調製P1においてC5を合成するために利用した方法を使用して、化合物C52を生成物に変換した。生成物を固体として得た。収量0.2g、0.6mmol、9%。LCMS m/z 333.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.51 (d, J=2 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J=9, 9, 7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8, 2
Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 6.86 (ddd, J=12.0, 8.6, 2.4
Hz, 1H), 4.68 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 4.30 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 3.99 (d,
J=12.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 3.22-3.30
(m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.12 (br ddd, J=14, 7, 1 Hz, 1H), 1.74-1.86 (m, 1H).
酢酸(2mL)およびC53(200mg、0.60mmol))の混合物を、亜鉛粉末(512mg、7.83mmol)で処理した。その結果生じた混合物を室温に冷却し、5時間撹拌した。反応物をナイロンディスクで濾過し、真空中で濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。収量:160mg、0.48mmol、80%。
ジクロロメタン(2.4mL)中のC54(160mg、0.48mmol)の混合物をイソチオシアン酸ベンゾイル(32μL、0.24mmol)で滴下で処理し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチル)によって、生成物をオイルとして得た。収量100mg、0.20mmol、83%。LCMS m/z 498.2 [M+H]+。
テトラヒドロフラン(1.2mL)中のトリフェニルホスフィン(47mg、0.18mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(28.2μL、0.18mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、少量のテトラヒドロフラン中のC55(30mg、60μmol)の溶液を滴下で添加した。反応混合物を0℃で1時間、および室温で18時間撹拌し、次いで、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物をオイルとして得た。収量9mg、0.02mmol、30%。LCMS m/z 480.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.48 (br d, J=2 Hz, 1H), 8.24 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.67 (br dd,
J=8, 2 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H),
6.88-7.00 (m, 2H), 4.75 (br d, J=11 Hz, 1H), 4.33 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.96 (d,
J=12.4 Hz, 1H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.07 (dd, J=13.0, 4.1 Hz, 1H), 2.69 (dd,
J=13.0, 2.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.17-2.29 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H).
メタノール(0.38mL)中のC56(9mg、0.02mmol)の溶液を、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(3.8mg、24μmol)で処理し、次いで、反応バイアルを密封し、70℃に18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜15%メタノール)によって精製して、生成物の遊離塩基を白色の固体として得た。収量1.8mg、4.8μmol、24%。LCMS m/z 376.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.51 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (ddd,
J=9.2, 8.9, 6.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 6.85 (ddd,
J=12.5, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=12 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=11.6, 1.8 Hz,
1H), 4.01 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.04 (dd, J=12.4, 4.0 Hz, 1H),
2.67 (dd, J=12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.01-2.13 (m, 1H), 1.74-1.81 (m,
1H).ジクロロメタンに溶かし、ジエチルエーテル中1M塩化水素溶液で処理することによって、7の遊離塩基を生成物に変換した。真空中で溶媒を除去して、生成物を固体として得た。
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン塩酸塩(8)
テトラヒドロフラン中の臭化エチニルマグネシウムの溶液(0.5M、17.3mL、8.64mmol)を15℃に冷却した。次いで、テトラヒドロフラン(5mL)中のP3(800mg、1.92mmol)の溶液を15分かけて滴下で添加し、その時間の間に、内部反応温度が23℃に上昇した。反応混合物を室温でさらに60分間撹拌し、次いで、0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物をコハク色の泡(750mg、<88%)として得、これをそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 443.2 [M+H]+。
デス−マーチンペルヨージナン[1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン](791mg、1.86mmol)を、ジクロロメタン(34mL)中のC57(先行するステップからの物質、750mg、<1.7mmol)の0℃溶液に添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで、1.5時間撹拌した。ジクロロメタンを、続いて、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を30分間撹拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜65%酢酸エチル)によって、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:470mg、1.07mmol、2ステップで63%。LCMS m/z 441.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ8.18 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H),
6.86-6.99 (m, 2H), 4.28 (dd, J=11.5, 3.1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=12.2, 1.5 Hz,
1H), 3.97 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.04 (dd,
J=13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H).
2−プロパノール(21mL)中のC58(470mg、1.07mmol)およびメチルヒドラジン(56.2μL、1.07mmol)のスラリーを室温で3時間撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜50%酢酸エチル)によって精製して、生成物をオフホワイト色の泡として得た。収量:280mg、0.599mmol、56%。LCMS m/z 469.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3):δ8.22 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.29 (d, J=2.2 Hz,
1H), 6.86-6.97 (m, 2H), 6.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.83 (dd, J=11.6, 2.3 Hz, 1H),
4.33 (dd, J=12.2, 1.5 Hz, 1H), 3.9-3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.24-3.33 (m,
1H), 3.06 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.34-2.47
(m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H).
2−プロパノール(1.9mL)に溶かしたC59(90mg、0.19mmol)に、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(136mg、0.384mmol)を添加し、反応物を窒素で1分間脱気した。反応混合物を80℃で6時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を固体として得た。収量:13mg、27μmol、14%。LCMS m/z 487.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ8.23 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44-7.58 (m,
4H), 7.22 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 4.89 (dd, J=11.9, 2.1 Hz, 1H),
4.35 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.26-3.32 (m, 1H),
3.08 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 2.65-2.74 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1H).
実施例7において7を合成するために利用した方法を使用して、化合物C60を生成物に変換した。収量:3.6mg、8.6μmol、32%。LCMS m/z 383.1 [M+H]+. 遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CDCI3):δ7.46 (td,
J=9, 6.7 Hz, 1H), 7.2 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 4.82 (dd, J=11.8,
2.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11, 2.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.85 (s,
3H), 2.96-3.03 (m, 2H), 2.62-2.66 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 1H), 1.72 (dt, J=13.2,
3 Hz, 1H)
(4R,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−6−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(9)
1,2−ジクロロエタン(5mL)中のP5(893mg、2.00mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(389mg、2.40mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(273mg、2.80mmol)を添加し、撹拌を2時間継続し、その後、反応混合物を水(60mL)およびジクロロメタン(50mL)に分配した。有機層を塩酸水溶液(0.5M、20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、および飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(3×10mL)と共沸させて、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:953mg、1.95mmol、98%。LCMS m/z 490.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.18 (v br d, J=7 Hz, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H),
6.90-6.97 (m, 1H), 6.89 (ddd, J=12.3, 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.53 (br d, J=11.5 Hz,
1H), 4.22 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.92 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H),
3.18-3.31 (m, 4H), 2.90-2.99 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 1.88 (br d, J=13 Hz,
1H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
テトラヒドロフラン(10mL)中のN−ヒドロキシプロパン−2−イミン(272mg、3.72mmol)の溶液を、氷浴中で冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液、3.00mL、7.50mmol)を、***液に8分かけて添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温に加温し、その後、これを、氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン(5mL)中のC61(617mg、1.26mmol)の溶液で15分かけて処理した。撹拌を氷冷下で2分間継続し、この時点で、濃硫酸(1.01mL、18.9mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで、氷浴中で冷却し、水性相のpHが9〜10に達するまで、15%水酸化ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。混合物を水(60mL)および酢酸エチル(50mL)に分配し、水性層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜80%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:491mg、1.02mmol、81%。LCMS m/z 484.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.19 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H),
6.87-6.98 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.86 (br dd, J=11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd,
J=12.2, 1.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.00-3.08 (m,
1H), 2.28 (s, 3H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.30 (d, J=7.0 Hz,
3H).
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(47.5μL、0.318mmol)を、メタノール(3mL)中のC62(154mg、0.318mmol)の溶液に添加し、反応混合物を60℃で18時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜15%メタノール)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:103mg、0.271mmol、85%。LCMS m/z 380.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.33 (ddd, J=9.0, 9.0, 7.0 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=12.6, 9.1, 2.6 Hz,
1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.22 (br s, 2H), 4.80 (dd, J=11.7, 2.1
Hz, 1H), 4.09 (dd, J=10.6, 2.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.96 (qd,
J=6.9, 3.3 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J=11.9, 4, 3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.88
(m, 1H), 1.62-1.73 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.9 Hz, 3H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−([1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(10)
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のP2(135mg、0.312mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(120mg、0.94mmol)および2−[2−オキソ−1(2H)−ピリジル]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TPTU)(102mg、0.343mmol)を添加し、反応混合物を45分間撹拌した。3−アミノ−4−ヒドロキシピリジン(137mg、1.25mmol)を添加し、反応混合物を18時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および水(10mL)で希釈し、次いで、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜15%メタノール)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量145mg、0.276mmol、88%。LCMS m/z 525.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.69 (dd, J=7.1,
1.6 Hz, 1H), 7.41-7.55 (m, 4H), 7.04-7.12 (m, 2H), 6.49 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.42
(dd, J=11.9, 2.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=11.9, 1.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=12.1 Hz,
1H), 3.22-3.3 (m, 1H), 2.96 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2,
4.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 2.9 Hz, 1H),
2.20-2.27 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H).
ジクロロメタン(7mL)中のトリフェニルホスフィン(278mg、1.06mmol)およびアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(183mg、0.795mmol)の混合物を7分間撹拌した。ジクロロメタン(2mL)中のC63(139mg、0.265mmol)の溶液を添加し、反応混合物を18時間撹拌した。真空中で濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の50%〜100%酢酸エチル)によって精製して、トリフェニルホスフィンオキシドで汚染された生成物を含有する白色の固体(126mg)を得た。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。LCMS m/z 507.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的生成物のピーク:δ9.00 (s, 1H), 8.55
(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.06-8.16 (br m, 2H), 7.77 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m,
2H), 5.22 (br d, J=12 Hz, 1H), 4.40 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.02 (dd, ABXパターンの半分, J=13.4, 4.0 Hz, 1H), 2.86 (br dd, ABXパターンの半分, J=13, 2 Hz, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 1H).
メタノール(7.5mL)中のC64(先行するステップから、120mg、<0.24mmol)の混合物に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(38mg、0.24mmol)を添加した。反応混合物を68℃に18時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜10%メタノール)によって、生成物を白色の固体として得た。収量4.5mg、11μmol、2ステップで4%。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.00 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=5.7, 1.0
Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=9.5, 8.8, 6.5 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 5.13 (dd,
J=11.9, 2.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=11.4, 1.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J=11.4 Hz, 1H),
3.15-3.23 (m, 1H), 2.99 (dd, ABXパターンの半分, J=12.6, 4.1
Hz, 1H), 2.84 (dd, ABXパターンの半分, J=12.7, 2.8 Hz, 1H),
2.42-2.53 (m, 1H), 2.12 (ddd, J=13.4, 3.9, 2.8 Hz, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミントリフルオロ酢酸塩(11)
ジクロロメタン(26mL)中のC45(1.82g、4.22mmol)の懸濁液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(1.40g、9.28mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル(20mL)を添加し、撹拌し、次いで、デカンテーションし、残渣を、メタノール(3.3mL)を含む密封可能な管に移した。メタノール中のアンモニアの溶液(7.0M、31mL)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜20%メタノール)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:958mg、2.21mmol、52%。LCMS m/z 431.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ8.15-8.18 (m, 2H),
7.41-7.55 (m, 4H), 6.68-6.95 (m, 2H), 4.73 (dd, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 4.20 (d,
J=11.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 1H),
2.76-2.81 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H).
メタノール(0.3mL)中の(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロプロパ−2−エナール(87mg、0.72mmol)の溶液に、C65(89mg、0.21mmol)を添加した。反応混合物を65℃で5分間撹拌し、その後、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(0.5M、0.828mL、0.414mmol)を添加した。反応混合物を65℃で18時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜10%メタノール)によって、生成物の遊離塩基を黄色の固体として得た。収量:9.8mg、20μmol、9%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.44 (s, J=8.4 Hz, 2H), 7.43-7.53 (m, 1H), 6.81-7.01 (m, 2H), 4.90
(dd, J=11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1H), 4.09-4.11 (m, 1H),
3.93 (s, 3H), 3.11-3.15 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 2.69 (dd, J=12.2, 2.6 Hz,
1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 1.93-1.97 (m, 1H).逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire C18、5μm;移動相A:水中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:5.0%〜50%B)によってさらに精製して、生成物を得た。収量:6.0mg、12μmol、6%。LCMS m/z 393.3 [M+H]+。
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン塩酸塩(12)
1H), 4.26 (dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.92 (d, J=11.4 Hz, 1H),
2.95-3.09 (m, 2H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.16-2.30 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 1H).
(4S,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−6−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(13)
1,1’−カルボニルジイミダゾール(4.40g、27.1mmol)を、1,2−ジクロロエタン(70mL)中のP7(9.7g、21mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.06g、31.4mmol)を添加し、撹拌を18時間継続した。反応混合物を水およびジクロロメタンに分配し、有機層を、0.5M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(3×100mL)と共沸させて、生成物を固体として得た。収量:7.6g、15mmol、71%。LCMS m/z 508.2 [M+H]+。
テトラヒドロフラン(150mL)中のN−ヒドロキシプロパン−2−イミン(3.28g、44.9mmol)の溶液を−9℃の内部温度に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液、35.9mL、89.8mmol)を、この***液にゆっくりと添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温に加温し、その後、−8℃に冷却し、内部反応温度が−5℃を決して超えないような速度で、最小体積のテトラヒドロフラン中のC66(7.6g、15mmol)の溶液で、20分未満かけて滴下で処理した。撹拌を−5℃で2分間、次いで、0℃で10分間継続し、この時点で、濃硫酸(12.0mL、225mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、−5℃に冷却し、水性相のpHが9〜10に達するまで、15%水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってゆっくりとクエンチした。混合物を水および酢酸エチルに分配し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜20%酢酸エチル)によって、生成物を固体として得た。収量:5.65g、11.3mmol、75%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.17 (br s, 2H), 7.43-7.59 (m, 3H), 7.33-7.43 (m, 1H), 6.89-7.00 (m,
2H), 6.14 (s, 1H), 4.87 (dd, J=10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J=46.9, 9.6, 7.9
Hz, 1H), 4.46 (ddd, J=46.1, 9.7, 6.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=12.1, 1.3 Hz, 1H),
3.96 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.50-3.62 (br m, 1H), 3.32-3.43 (br m, 1H), 2.28 (s,
3H), 2.0-2.16 (m, 2H).
メチルアミン(無水エタノール中の33%溶液、23.8mL、200mmol)をエタノール(40mL)中のC67(1.00g、1.99mmol)の溶液に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。減圧下で濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜60%酢酸エチル)によって精製して、生成物を得た。収量:0.71g、1.8mmol、90%。LCMS m/z 398.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36 (ddd, J=9.0, 8.8, 6.6 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H), 6.14 (s, 1H),
4.78-4.84 (m, 1H), 4.56 (ddd, J=46.8, 9.5, 7.3 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J=46.3, 9.5,
6.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.47-3.57
(m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H).13の試料を、アセトニトリルに溶かし、真空中で濃縮し、その結果生じた固体は、X線粉末回折によって決定したところ結晶質であった。
(4aR,6R,8aS)−6−[4−(ジフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(14)
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のP2(812mg、1.88mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1mL)および2−[2−オキソ−1(2H)−ピリジル]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TPTU)(614mg、2.07mmol)を添加した。混合物を室温で35分間撹拌し、さらに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(960μL)およびメチル2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノアートヒドロクロリド(1020mg、6.57mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)および水(30mL)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の30%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。1H NMRによって、これは、ジアステレオマーの混合物であると判断された。収量:840mg、1.57mmol、84%。LCMS m/z 534.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.11 (br d, J=6 Hz, 2H), 7.44-7.57 (m, 4H), 7.04-7.23 (m, 4H), 4.54
(t, J=3.8 Hz, 1H), 4.23-4.31 (m, 2H), 4.05 (dd, J=11.9, 3.9 Hz, 1H), 3.92-3.95
(m, 1H), 3.82 (ddd, J=11.5, 8.3, 3.6 Hz, 1H), 3.75および3.68
(2 s, 計3H), 3.23-3.25 (m, 1H), 2.97 (dd, J=13.3, 4.1
Hz, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H).
2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ4−スルファニル)エタンアミン(Deoxo−fluor(登録商標)、373μL、2.02mmol)を、ジクロロメタン(40mL)中のC68(830mg、1.56mmol)の溶液に−20℃で添加した。反応混合物を−20℃で50分間撹拌し、その後、ブロモトリクロロメタン(568μL、5.76mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(906μL、5.76mmol)を滴下で添加した。反応混合物を0℃に加温し、0℃で18時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)およびジクロロメタン(50mL)で希釈した。水性相をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:95mg、0.18mmol、12%。LCMS m/z 514.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ8.55 (s, 1H), 8.11 (br
d, J=6.5 Hz, 2H), 7.43-7.55 (m, 4H), 7.04-7.13 (m, 2H), 5.00 (dd, J=11.9, 2.5
Hz, 1H), 4.32 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H),
2.99 (dd, J=13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.42-2.51 (m,
1H), 2.07-2.14 (m, 1H).
ジクロロメタン(5mL)中のC69(59mg、0.12mmol)の溶液に、−78℃で、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(1.5M、269μL、0.403mmol)を3分かけて滴下で添加した。反応混合物を−78℃で45分間撹拌し、次いで、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(10mL)で希釈し、室温に加温した。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:32mg、66μmol、55%。LCMS m/z 486.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ8.11 (br d, J=7 Hz,
2H), 7.79 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.43-7.55 (m, 4H), 7.04-7.12 (m, 2H), 4.93 (dd,
J=11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.30 (dd, J=11.9, 1.6 Hz, 1H),
3.99 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.8 (dd, J=13.3, 2.9
Hz, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H).
ジクロロメタン(2mL)中のC70(30mg、62μmol)の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン[1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン](39.4mg、93μmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の混合物(1:1、7.5mL)で希釈した。5分間撹拌した後に、混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:26.5mg、54.8μmol、88%。LCMS m/z 484.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 2H), 7.39-7.55 (m, 4H),
6.90-6.98 (m, 2H), 4.95 (dd, J=11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=12.3, 1.6 Hz,
1H), 3.97 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.07 (dd, J=13.1, 3.9 Hz, 1H),
2.72 (dd, J=13.1, 2.9 Hz, 1H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 1H).
ジクロロメタン中のC71(30mg、62μmol)の溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(35μL、0.217mmol)およびN−(ジフルオロ−λ4−スルファニリデン)−N−エチルエタンアミニウムテトラフルオロボラート(XtalFluor−E(登録商標))(29mg、0.124mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物に、さらなるトリエチルアミントリヒドロフルオリド(35μL、0.217mmol)およびXtalFluor−E(登録商標)(29mg、0.124mmol)を添加し、撹拌を18時間継続した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、10分間撹拌し、その結果生じた混合物をジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜90%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:8.6mg、17μmol、27%。LCMS m/z 506.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ8.23 (td, J=2.6, 0.5
Hz, 1H), 8.11 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.44-7.56 (m, 4H), 7.04-7.13 (m, 2H), 6.77
(td, J=54.3, 0.5 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=11.9, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=11.9, 1.5
Hz, 1H), 4.01 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 2.82 (dd,
J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H).
実施例2において2を合成するために利用した方法を使用して、化合物C72を生成物に変換した。生成物を白色の固体として単離した。収量:6.5mg、16μmol、89%。LCMS m/z 402.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.21 (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.32-7.43 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.77
(td, J=54.6, 0.8 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=11.6, 1.7
Hz, 1H), 3.90 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 2.99 (dd, J=12.7, 4.1 Hz,
1H), 2.85 (dd, J=12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(2H3)メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(15)
エタノール/水混合物(3:1、4mL)中に溶かしたC44(620mg、1.13mmol)に、硫酸ヒドラジン(150mg、1.15mmol)を添加し、混合物を60℃で16時間加熱した。9のpHが得られるまで、飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、続いて、メタノール(1mL)を添加し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜17.5%メタノール)によって精製して、生成物を淡褐色の固体として得た。収量:47mg、0.10mmol、9%。LCMS m/z 455.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.20-8.22 (m, 2H), 7.39-7.53 (m, 6H), 6.86-6.96 (m, 2H), 4.77 (dd,
J=11.6, 2.1 Hz, 1H), 4.3 (dd, J=12.1, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.1 Hz, 1H),
3.22-3.28 (m, 1H), 3.04 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=12.9, 2.7 Hz,
1H), 2.21-2.31 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H).
テトラヒドロフラン(0.30mL)中のC73(32mg、70μmol)に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、9.00mg、0.224mmol)を添加し、続いて、室温で10分間撹拌した。テトラヒドロフラン(0.40mL)中のヨード(2H3)メタン(11.7mg、81μmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間、次いで、32℃で45分間撹拌した。塩酸水溶液(1M、5滴)および水(2mL)を添加し、続いて、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:1ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:22mg、47μmol、67%。LCMS m/z 472.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.20-8.23 (m, 2H), 7.39-7.53 (m, 6H), 6.87-6.96 (m, 2H), 4.72 (dd,
J=11.5, 2.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=12.3, 1.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J=12.3 Hz, 1H),
3.22-3.28 (m, 1H), 3.04 (dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=12.9, 2.7 Hz,
1H), 2.24-2.23 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H).
メタノール(0.50mL)中のC74(20mg、42μmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(4.0μL、27.0μmol)の溶液を、55℃で16時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。水(2mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜17.5%メタノール)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:12.3mg、33.6μmol、80%。LCMS m/z 368.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.58 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H),
4.68 (dd, J=11.5, 2.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J=11.3
Hz, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 2.9 (dd, J=12.5, 4.3 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=12.5, 2.7
Hz, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 1H).
(4R,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(16)
4.57 (dd, J=11.3, 2.3 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=11.1, 2.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H),
3.69 (d, J=11.3, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.78 (dt, J=11.9, 3.8 Hz, 1H),
1.75-1.80 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.10 (d, J=7 Hz, 3H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(17)
C30(60mg、0.11mmol)、2−メチルピリミジン−5−ボロン酸(30.9mg、0.224mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.3mg、6.0μmol)、およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物を、アルゴンで5分間パージし、続いて、炭酸セシウム水溶液(2M、280μL)を添加した。反応混合物を65℃で18時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、残渣を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の30%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:44mg、92μmol、84%.1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.88 (d, J=1.4 Hz, 2H), 8.00 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 7.56-7.62 (m,
1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 5.66 (br s, 1H),
4.79 (d, J=11 Hz, 1H), 4.34 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.73 (br s, 1H), 2.93-3.05
(m, 2H), 2.67 (s, 3H)
実施例2においてC36を合成するために利用した方法を使用して、化合物C76を生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量:17.4mg、36μmol、40%。LCMS m/z 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.74 (s, 2H), 8.12 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.44-7.56 (m, 4H),
7.05-7.13 (m, 2H), 4.88-4.92 (m, 1H), 4.34 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J=11.9
Hz, 1H), 3.37 (br s, 1H), 2.99 (dd, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.8 (dd, J=13.1, 2.7
Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.05-2.08 (m, 2H).
実施例2において2を合成するために利用した方法を使用して、化合物C77を生成物に変換した。生成物を白色の固体として単離した。収量:8.7mg、23μmol、66%。LCMS m/z 378.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.72 (s, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H), 4.80-4.83 (m,
1H), 4.28 (dd, J=11.2, 2 Hz, 1H), 3.87 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.94
(dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H),
1.87-1.98 (m, 2H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(18)
Roth,G.J.、Liepold,B.、Mueller,S.G.、およびBestmann,H.J.、Synthesis 2004、59〜62によって記載された方法を使用して、(2−オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(229mg、1.38mmol)を、アセトニトリル(18mL)中の炭酸カリウム(477mg、3.45mmol)および4−メチルベンゼンスルホニルアジド(13%溶液、2.09g、1.38mmol)の懸濁液にゆっくりと添加し、反応混合物を2時間撹拌した。この混合物に、メタノール(4mL)中のP3(479mg、1.15mmol)の溶液を添加し、反応混合物をさらに17時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)および水(30mL)に分配した。有機層を水(20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(120mL)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜50%酢酸エチル)によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:332mg、1.15mmol、70%。LCMS m/z 413.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.20 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.56-7.30 (m, 4H), 6.99-6.82 (m, 2H), 4.44
(d, J=11.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.17-2.96
(m, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.32-1.22 (m,
1H).
{注意:熱アジド反応は本質的に危険であるので、適切なシールドを使用されたい!}。反応バイアル内のN,N−ジメチルホルムアミド(1.2mL)およびメタノール(0.30mL)中のC78(325mg、0.788mmol)およびヨウ化銅(I)(10mg、0.05mmol)の撹拌混合物に、アジ化トリメチルシリル(174mg、1.51mmol)を添加した。バイアルを、隔膜キャップでしっかりと密封し、ブラストシールドの背後に置き、撹拌しながら100℃に1時間加熱し、次いで、80℃に冷却し、さらに3.5時間撹拌した。引き続いて、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、水酸化アンモニウム水溶液(30%、8mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の20%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を粘着性の淡褐色の固体として得た。収量:86mg、0.79mmol、24%。LCMS m/z 456.2 [M+H]+。
テトラヒドロフラン(1mL)中のC79(82mg、0.18mmol)の撹拌溶液に、室温で水素化ナトリウム(鉱油中60%、22.5mg、0.562mmol)を1ポーションで添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、その時点で、テトラヒドロフラン(200μL)中のヨウ化メチル(28.1mg、0.29mmol)の溶液を滴下で添加した。反応混合物を30分間撹拌し、32℃に加温し(ブロック温度加熱)、18時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、塩酸水溶液(1M、10滴)で、続いて、水(4mL)でクエンチした。生成物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の10%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:41mg、87μmol、48%。LCMS m/z 470.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.22 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (t, J=7.3 Hz, 1H),
7.46-7.39 (m, 3H), 6.97-6.88 (m, 2H), 4.99 (dd, J=11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.33 (d,
J=11.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.06
(dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.31-2.17 (m, 2H).
メタノール(0.8mL)中のC80(36mg、77μmol)の懸濁液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(8.1mg、53μmol)を添加した。反応混合物を55℃に加温し、14時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮し(窒素を充填)、酢酸エチル(5mL)および水(2mL)に分配した。水性層を酢酸エチル(5mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜17.5%メタノール)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:21mg、57μmol、74%。LCMS m/z 366.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.59 (s, 1H), 7.37 (td, J=9.2, 6.8 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 2H), 5.31
(s, 1H), 4.92 (dd, J=10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 4.08 (s,
3H), 3.91 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.02 (dd, J=12.3, 4.3 Hz, 1H),
2.69 (dd, J=12.3, 2.7 Hz, 1H), 2.20-1.99 (m, 2H).
2−[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボニトリル(19)
水酸化アンモニウム水溶液(28〜32%、2mL)を、メタノール(0.5mL)中のC69(84mg、0.16mmol)の溶液に添加した。牛乳様の懸濁液を室温で撹拌した。2時間後に、追加のメタノール(2mL)および水酸化アンモニウム溶液(2mL)を添加して、溶液を得、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:55.9mg、0.112mmol、70%。LCMS m/z 499.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ8.38 (s, 1H), 8.11 (br
d, J=7 Hz, 2H), 7.43-7.56 (m, 4H), 7.04-7.12 (m, 2H), 4.99 (dd, J=11.7, 2.0 Hz,
1H), 4.33 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 2.99 (dd, J=13.3, 4.3 Hz,
1H), 2.82 (dd, J=13.3, 2.7 Hz, 1H), 2.45-2.54 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H).
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)を0℃に冷却し、オキシ塩化リン(17μL、0.18mmol)で滴下で処理した。混合物を0℃でさらに15分間撹拌し、その後、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のC81(30mg、60μmol)の溶液を滴下で添加した。反応混合物を0℃で1.2時間撹拌し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:24.8mg、51.6μmol、86%。LCMS m/z 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ8.69 (s, 1H), 8.10 (br
d, J=7 Hz, 2H), 7.44-7.56 (m, 4H), 7.04-7.12 (m, 2H), 5.02 (dd, J=11.8, 2.4 Hz,
1H), 4.32 (dd, J=12.0, 1.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=13.3,
4.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.07-2.14 (m,
1H).
密封反応バイアル内のエタノール(1.0mL)中のC82(19.3mg、40.2μmol)の溶液に、エタノール中のメチルアミンの溶液(8M、0.6mL、5.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜15%メタノール)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:10.8mg、28.7μmol、71%。LCMS m/z 377.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.70 (s, 1H), 7.37 (td, J=9.2, 6.6 Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 4.93
(dd, J=11.9, 2.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=11.1, 1.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J=11.3 Hz,
1H), 3.05-3.09 (m, 1H), 2.93 (dd, J=12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=12.7, 2.9
Hz, 1H), 2.34-2.37 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−メチルピラジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(20)
実施例7においてC53を合成するために利用した方法を使用して、rel−(3aR,5R)−5−(5−メチルピラジン−2−イル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−7H−ピラノ[3,4−c][1,2]オキサゾール(C83、実施例7においてC52を合成するために記載した一般手順を使用して、5−メチルピラジン−2−カルボアルデヒドから調製)を生成物に変換した。生成物をオフホワイト色/黄色の固体として得た。収量:130mg、0.390mmol、20%。LCMS m/z 334.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (td, J=9.2, 6.9 Hz, 1H), 7.04-6.95
(m, 2H), 4.81 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=12.7, 1.8 Hz, 1H), 3.99 (d,
J=12.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=7.2, 5.1 Hz, 1H), 3.32-3.26
(m, 1H; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.56 (s, 3H), 2.25 (ddd,
J=14.1, 6.8, 2.3 Hz, 1H), 1.85 (dtd, J=13.8, 11.8, 1.7 Hz, 1H).
200mLParrボトルに、C84(352mg、1.06mmol)、メタノール(20mL)、および炭素上の20%水酸化パラジウム(350mg)を添加した。ボトルを封止し、排気し、次いで、42psi水素下に置いた。反応混合物を5.75時間間激しく振盪し、次いで、珪藻土で濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[勾配:ジクロロメタン中の0%〜40%(84:15:1のジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)]によって、生成物を白色の固体として得た。収量:154mg、0.461mmol、収率43%。LCMS m/z 336.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.79-7.62 (m, 1H), 7.05-6.92 (m, 1H),
6.90-6.79 (m, 1H), 4.78 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.60 (d,
J=11.5 Hz, 2H), 3.42 (dd, J=11.3, 2.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.49 (d, J=12.7
Hz, 1H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H).
実施例7においてC55を合成するために記載した方法を使用して、化合物C85を生成物に変換した。生成物を白色の固体として単離した。収量:200mg、0.40mmol、88%。LCMS m/z 499.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.14-11.73 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93-7.86 (m,
2H), 7.80-7.59 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.87-6.75 (m,
1H), 4.78 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.87-3.66 (m, 3H), 3.12-2.84 (m, 1H), 2.59 (s,
3H), 2.23 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.01-1.53 (m, 1H).
ジクロロメタン(10mL)中のC86(198mg、0.397mmol)の溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン(Ghosez試薬)(158μL、1.19mmol)を滴下で添加した。混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって、ラセミ生成物を白色の固体として得た。収量:164mg、0.341mmol、86%。LCMS m/z 481.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26-8.10 (m, 2H), 7.58-7.36 (m, 4H),
7.04-6.74 (m, 2H), 4.97-4.78 (m, 1H), 4.36 (dd, J=12.3, 1.2 Hz, 1H), 4.00 (d,
J=12.1 Hz, 1H), 3.41-3.25 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.70 (dd, J=12.9, 2.5 Hz,
1H), 2.55 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 2H).これを、C86(96mg、0.19mmol)で実施した同様の反応からの物質と合わせ、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:Chiral Technologies、Chiralcel OJ−H、5μm;溶離液:3:1の二酸化炭素/メタノール)によるキラル分離に掛けた。第1の溶離ピークによって、C87をオフホワイト色の固体として得た。収量:106mg、0.220mmol、SFCから41%。示された絶対立体化学は、誘導される最終生成物20(以下)の生物学的活性に基づきC87に割り当てたが、その生物学的活性は、最終生成物C89[(4aS,6S,8aR)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−メチルピラジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン(下記のステップ5に記載の方法を使用して、第2に溶離する鏡像異性体C88から得られる)の生物学的活性よりもかなり改善された。表2を参照されたい。
実施例19において19を合成するために記載した方法により、化合物C87を生成物に変換した。生成物を固体として得た。収量:45.2mg、0.120mmol、54%。LCMS m/z 377.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.46-7.32 (m, 1H), 7.08-6.92 (m, 2H),
4.84-4.79 (m, 1H; 水のピークにより一部不明確), 4.30 (dd, J=11.2, 1.9
Hz, 1H), 3.89 (d, J=11.2 Hz), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.93 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1H),
2.74 (dd, J=12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 2H).
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−エトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミントリフルオロ酢酸塩(21)
テトラヒドロフラン(2.5mL)中のマロン酸モノエチル(182mg、1.38mmol)の溶液に、マグネシウムエトキシド(79mg、0.69mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。別の反応容器内で、テトラヒドロフラン(5mL)中のP2(284mg、0.657mmol)の溶液を1,1’−カルボニルジイミダゾール(117mg、0.723mmol)で処理し、室温で6時間撹拌し、その時点で、第1の反応フラスコ内で生成させたマロン酸エチルマグネシウムを添加し、その結果生じた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、塩酸水溶液(0.25M、20mL)および酢酸エチル(20mL)に分配した。水性層を酢酸エチル(10mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の30%〜100%酢酸エチル)によって精製して、生成物を淡コハク色の固体として得た。収量:163mg、0.324mmol、49%。LCMS m/z 503.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.21 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.4 Hz,
2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.00-6.84 (m, 2H), 4.26-4.01 (m, 4H), 3.89 (d, J=11.9
Hz, 1H), 3.69 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H),
3.02 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.1, 2.2 Hz, 1H), 2,18-2.02 (m,
2H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H).
エタノール(0.75mL)中のC90(50.3mg、100μmol)の溶液に、硫酸メチルヒドラジン(14.4mg、100μmol)を添加した。反応混合物を60℃に加温し、1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した(窒素を再充填)。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)および酢酸エチル(5mL)に分配した。水性層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜100%酢酸エチル)によって精製して、生成物を粘着性のコハク色の固体として得た。収量:35mg、68μmol、68%。LCMS m/z 513.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.15 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.58-7.44 (m, 4H), 7.15-7.05 (m, 2H), 5.70
(s, 1H), 4.67 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.0 Hz,
2H), 3.98 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.00 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1H), 2.81
(dd, J=13.3, 2.7 Hz, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.97 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.39 (t,
J=7.0 Hz, 3H).
メタノール(0.5mL)中のC91(13mg、25μmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(3.1mg、20μmol)を添加し、その結果生じた溶液を60℃に加温し、18時間間撹拌した。次いで、反応混合物を、真空中で濃縮し(窒素を再充填)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)および酢酸エチル(5mL)に分配した。水性層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。精製を、逆相HPLC(カラム:Waters Atlantis dC18、5μm;移動相A:水中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中の0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:5%〜95%B)によって実施した。収量:7.6mg、14μmol、58%。LCMS m/z 409.3 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ7.40 (ddd, J=13, 9, 2 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.25 (ddd, J=9, 8,
2 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.62 (dd, J=11, 3 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7 Hz, 2H), 4.05
(d, J=12.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.25-3.30 (m, 1H),
3.08 (dd, J=13.1, 2.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.2, 3.5 Hz, 1H), 1.90-2.01 (m,
2H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H).
(4S,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン塩酸塩(22)
2℃に冷却したテトラヒドロフラン(20mL)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.47g、4.29mmol)の撹拌懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M、3.68mL、3.68mmol)を滴下で添加した。反応混合物を室温に30分かけて加温し、次いで、3℃に再び冷却し、この時点で、テトラヒドロフラン(6mL)中のP8(540mg、1.20mmol)の溶液を2分かけて添加したが、その間、内部温度を6度未満に維持することを保証した。反応混合物を3〜6℃で20分間撹拌し、30分かけて室温に加温し、次いで、14℃に再び冷却し、この時点で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%〜75%酢酸エチル)によって、生成物を得た。収量:200mg、0.418mmol、35%。LCMS m/z 379.2 [M+H]+。
0℃に冷却したジクロロメタン(4.2mL)中のC92(200mg、0.40mmol)の溶液に、オルトギ酸トリメチル(0.940mL、0.861mmol)を添加し、続いて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(58.4μL、0.462mmol)を滴下で添加した。反応物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この物質(300mg)をさらに精製することなく、その後のステップに入れた。
エタノール(3mL)中のC93(先行するステップからの物質、300mg、≦0.40mmol)の溶液に、メチルヒドラジン(34.0mg、0.736mmol)および水(1.3mL)を添加した。濃硫酸(51μL、0.96mmol)を滴下で添加し、反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%〜4%メタノール)によって精製して、生成物の遊離塩基を得た。この物質をジクロロメタンに溶かし、過剰の塩化水素(ジエチルエーテル中1M)で処理して、生成物を固体として得た。収量:44.0mg、0.102mmol、2ステップで26%。LCMS m/z 397.1 [M+H]+. 遊離塩基の1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ7.27-7.40
(m, 3H), 6.73-6.81 (m, 2H), 4.40-4.59 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 1H), 4.15 (dd,
J=11.1, 2.1 Hz, 1H), 3.78-3.81 (m, 4H), 3.39-3.40 (m, 1H), 3.03 (dt, J=11.8,
3.9 Hz, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.65 (dt, J=12.9, 3.1 Hz, 1H).
方法A
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ヘテロアリール−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミンの合成
BACE1無細胞アッセイ:β−セクレターゼ(BACE)は、アルツハイマー病患者のアミロイド斑において見出されるアミロイドβペプチドの産生に関与する酵素の1つである。β−セクレターゼ酵素は非天然ペプチドを切断するため、このアッセイはβ−セクレターゼ酵素の阻害を測定する。
Claims (28)
- 式Iの化合物
R1は、水素またはメチルであり、前記メチルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R2は、N、O、またはSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも1個は、Nであり、前記Nは、R4で置換されていてもよく、前記5〜10員ヘテロアリールは、炭素上で1〜3個のR3で置換されていてもよく、
R3は、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ−(CR5aR5b)m−、C3〜6シクロアルキル−(CR5aR5b)n−O−、−(CR5aR5b)m−C3〜6シクロアルキル、または−(CR5aR5b)m−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)からなる群から独立に選択され、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルコキシ−C1〜6アルキルは、それぞれ、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、前記C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシ、および(4〜6員ヘテロシクロアルキル)部分は、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、水素、C1〜6アルキル、−(CR5aR5b)m−C3〜6シクロアルキル、または−(CR5aR5b)m−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)であり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、および−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)部分は、それぞれ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、独立に、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり、
mは、出現する毎に独立に、0、1、または2であり、
nは、1、2、または3である]もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。 - R2が、それぞれ炭素上で1〜2個のR3で置換されていてもよいピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される5員ヘテロアリールであり、前記ピラゾリルおよびトリアゾリルが、N上でR4で置換されており、
R3が、出現する毎に、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され、前記アルキルが、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R4が、水素、メチル、またはトリフルオロエチルである、請求項1に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。 - R1が水素である、請求項3に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- R1がメチルまたはフルオロメチルである、請求項3に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- (4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−6−[4−(ジフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−[1−(2H3)メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
2−[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボニトリル;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−メチルピラジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aS,6S,8aR)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−メチルピラジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;および
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−エトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン
からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。 - (4S,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−6−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4R,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−6−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4R,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4S,4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン
からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。 - R2が、それぞれ炭素上で1〜2個のR3で置換されていてもよいピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される6員ヘテロアリールであり、前記ピリドニルが、N上でR4で置換されており、
R3が、出現する毎に、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択され、前記アルキルは、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R4は、水素、メチル、またはトリフルオロエチルである、請求項1に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。 - R1が水素である、請求項10に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- (4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
5−[(4aR,6R,8aS)−2−アミノ−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル]−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
rel−(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(6−メチルピリジン−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(ピリミジン−5−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−メトキシピリジン−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;および
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン
からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。 - R1が水素であり、R2がオキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾピリミジニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- R2が、[1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、[1,3]オキサゾロ[5,4−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、およびイミダゾ[1,2−a]ピリミジニルからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
- (4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−([1,3]オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−([1,3]オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン;および
(4aR,6R,8aS)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−4,4a,5,6,8,8a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン
からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。 - 治療有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容でき
るビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物。 - 患者におけるアミロイド−βタンパク質の産生を阻害する方法であって、治療有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、アミロイド−βタンパク質の産生の阻害を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 患者におけるベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素1(BACE1)を阻害する方法であって、治療有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、ベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素1(BACE1)の阻害を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 治療有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、その治療を必要とする患者に投与することを含む、患者における神経変性疾患を治療する方法。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項19に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、その治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、患者における糖尿病を治療または予防する方法。
- 前記糖尿病が2型糖尿病である、請求項21に記載の方法。
- その阻害を必要とする患者においてアミロイド−βタンパク質の産生を阻害するために有用な医薬品を調製するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
- その阻害を必要とする患者においてベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素1(BACE1)を阻害するために有用な医薬品を調製するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
- その治療を必要とする患者において神経変性疾患を治療するために有用な医薬品を調製するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項25に記載の使用。
- その治療を必要とする患者において糖尿病を治療するために有用な医薬品を調製するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
- 前記糖尿病が2型糖尿病である、請求項27に記載の使用。
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