JP5175191B2 - グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 - Google Patents
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Description
式中、R1〜R6及びR7a、R7b、R7cは、以下に記載されるとおりであり、これらの互変異性体、立体異性体、混合物及び塩を含む。本発明はさらに、代謝疾患治療用医薬組成物を調製する為の本発明の化合物の使用方法ならびに、本発明記載の式Iの化合物を含む医薬組成物にも関する。さらに本発明は、本発明の化合物ならびに、医薬組成物の製造方法にも関する。
本発明の目的は、新規なピラノシル置換ベンゼン誘導体、とりわけナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2に対して活性を有する誘導体を見出すことである。本発明のさらなる目的は、in vitro及び/又はin vivoにおいてナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2に対するより優れた阻害効果を有し、及び/又は薬理学的及び/又は薬物動態学的及び/又は物理学的なより優れた特性を有するピラノシル置換ベンゼン誘導体を発見することである。
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を提供することを記載する。
本発明の他の目的については、前述及び後述の所見から直接的に当業者とって明らかなものになるだろう。
本発明の第1の態様は、一般式Iで示されるグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、その互変異生体、立体異性体、それらの混合物及び塩に関する。
(式中、
R1は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C2-6-アルキニル、C1-4-アルコキシ、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ、C2-4-アルキニル-C1-4-アルコキシ、1〜3個のフッ素原子で置換されたメチル、1〜5個のフッ素原子で置換されたエチル、1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ、1〜5個のフッ素原子で置換されたエトキシ、水酸基又はC1-3-アルコキシ基で置換されたC1-4-アルキル、水酸基又はC1-3-アルコキシ基で置換されたC2-4-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、水酸基、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、前記C5-6-シクロアルキル基においてメチレン基はOで置き換わっても良い。
R2は水素、フッ素、塩素、臭素、水酸基、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、シアノ又はニトロを表し、前記アルキル又はアルコキシ基はフッ素でモノ-またはポリ置換されていても良く、
R3は1〜4個の置換基L2で置換されているC3-7-シクロアルキル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを表し、又はR3は1〜4個のL2置換基で置換されたC5-7-シクロアルカノイルを表し、
R4、R5は互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、又はメチル-又は1〜3個のフッ素原子で置換されたメトキシ基を表し、
L1は互いに独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸基、シアノ、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択され、
L2は互いに独立してフッ素、塩素、水酸基、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1-4-アルコキシC1-4-アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1-4-アルキル-カルボキシアミノ、C1-3-アルキル-アミノ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノから選択され、
R6、R7a、R7b、R7cは互いに独立して水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択され、前記アリール基はそれぞれ独立して同一の又は異なるL1に示す基で置換されていても良く、
前記定義中記載のアリール基はフェニル又はナフチル基を意味し、記載されたように置換されていても良く、
特に記載のない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐していても良い。)
本発明は少なくとも1種の本発明の化合物又は本発明の生理学的に許容可能な塩を含み、任意で、1以上の活性を持たない担体及び/又は希釈剤と共に構成される医薬組成物に関する。
a)本明細書に前述及び後述する一般式Iの化合物を調製するために、
一般式IIの化合物をルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で還元剤と反応させ、存在するいずれの保護基も同時または順次に開裂させ、
(式中
R'は水素、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール(C1-3-アルキル)-カルボニル、を表す。前記アルキル又はアリール基はハロゲンでモノ-又はポリ置換されていても良い。
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基について前術及び後述したうちひとつの定義を有し、又はベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール又はアセタール基を示し、とりわけアルキリデン又はアリールアルキリデンケタール又はアセタール基を表し、いずれの場合も2つの隣接する置換基R8a、R8b、R8c、R8dは、環状シリルケタール、ケタール又はアセタール基、又は、1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成しても良く、この場合、上述のエチレンブリッジは、ピラノース環の2個の隣接する炭素原子及び2つの酸素原子とが一緒になって置換ジオキサン環を形成し、アルキル基、アリール基及び/又はベンジル基がハロゲン又はC1-3-アルコキシでモノ置換又はポリ置換されていてもよく、及び、ベンジル基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、及び、
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリールC1-3-アルキルを示し、前記アリール基又はアルキル基はハロゲンでモノ置換又はポリ置換されていてもよく、
上記、基の定義で記載したアリール基は、フェニル基又はナフチル基を意味し、好ましくはフェニル基を意味し、
及びR1〜R5及びR6、R7a、R7b、R7cは本明細書前述及び後述の通りである。)
又は、
(式中、R8a、R8b、R8c、R8d及びR1〜R5は、本明細書前述及び後述の通りであるが、R8a、R8b、R8c、R8d基のうち少なくとも1つは水素ではない。)
さらに所望であれば、こうして得られた、R6が水素原子である一般式Iの化合物を、アシル化して一般式Iで表わされる対応のアシル化合物に変換、及び/又は、
必要であれば、前記の反応で使用された保護基をいずれも開裂、及び/又は、
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物を立体異性体に分離、及び/又は、
所望であれば、こうして得られた一般式Iの化合物をその塩に、とりわけ製薬的使用のために生理学的に許容される塩に変換することを特徴とする製造方法に関する。
(式中R'は水素、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、前記のアルキル又はアリール基はハロゲンによりモノ-又はポリ置換されていても良く、
R8a、R8b、R8c、R8dは互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7c基について記載の定義の1つを有するか、ベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール基もしくはアセタール基を示し、いずれの場合も2つの隣り合う基、R8a、R8b、R8c、R8dは、環状シリルケタール、ケタール又はアセタール基を形成してもよく、あるいはピラノース環の2個の酸素原子と共に、置換2,3-オキシジオキサン環、とりわけ2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成してもよく、アルキル、アリール及び/又はベンジル基はハロゲン又はC1-3-アルコキシ基でモノ置換又はポリ置換されていてもよく、及び、ベンジル基はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立してC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを示し、前記アルキル基又は該アリール基はハロゲンでモノ置換又はポリ置換されていてもよく、
上記の基の定義で記載したアリール基は、フェニル基又はナフチル基を意味し、好ましくはフェニル基を意味し、
及びR1〜R5、R6、R7a、R7b、R7cは本明細書前述及び後述の通りである。)
ハロゲン−金属交換又は一般式IVのハロゲン−ベンジルベンゼン化合物の炭素−ハロゲン結合中への金属の挿入及び続く金属交換反応によって得ることができる有機金属化合物(V)
(式中、Halは塩素、臭素、ヨウ素を示し、R1〜R5は本明細書前述及び後述の通りである。)を、一般式VIのグルコノラクトンに加え、
(式中、R8a、R8b、R8c、R8dは前述及び後述の通りである。)
及び、得られた付加物は好ましくはin situで水又はアルコールR'-OH(式中R'は任意で置換C1-4-アルキルを表す。)と、
酸(例えばメタンスルホン酸、硫酸、塩酸、酢酸、又は塩化アンモニウム)の存在下反応させ、さらに任意に水(R'はH)との反応で得られた生産物を例えば対応する酸塩化物又は酸無水物等のアシル化剤と引き続き反応させて、式IIの生成物(式II中、R’は(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール(C1-3-アルキル)-カルボニルを示し、これらは記載されているように置換されていてもよい)に変換する、製造方法に関する。
前記の中間体、とりわけ式IV、II、及びIIIの中間体も本発明の対象である。
特に記載のない限り、基、残基及び置換基、とりわけR1〜R5、L1、L2、R6、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R8dは、本明細書前述及び後述の通りである。
残基、置換基又は基が、1つの化合物で(例えばL1及びL2のように)何度か出てくる場合、それらは同一の定義又は異なる定義を有していてもよい。
本発明の化合物の基及び置換基それぞれのいくつかの好ましい定義は以下に記載する。
好ましいR2基の定義は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ及び1〜3個のフッ素原子で置換されたメチルである。
とりわけ好ましくはL1基はフッ素、塩素、水酸基、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノから選択され、とりわけメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノから選択される。
R5基は水素及びフッ素であることが好ましく、特に水素であることが好ましい。
(式中、R1〜R6及びR7a、R7b、R7c基は、前述の定義の1つを有するが、とりわけ好適なものとして挙げた定義の1つを有するもので、特に
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、1〜3個のフッ素原子で置換したメチル基、1〜3個のフッ素原子で置換したメトキシ基、C3-7-シクロアルキルオキシ又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシを表し、前記C5-6-シクロアルキル基においてメチレン基はOで置き換わっても良い。R1は特に好ましくは、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ又はテトラヒドロピラン-4-イル-オキシを表し、
R2は水素、フッ素、メトキシ、エトキシ又はメチルを表し、とりわけ水素を表し、
R3はC3-7-シクロアルキル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルを表し、とりわけ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル又は1〜4個の置換基L2で置換されたテトラヒドロピラン-4-イルを表し、又はR3はシクロペンタニル又は1又は2個のL2置換基で置換されたシクロヘキサノニルを表す。
R4は水素又はフッ素を表し、特に水素を表し、
R5は水素又はフッ素を表し、特に水素を表し、
L1は互いに独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、水酸基、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びジ(C1-3-アルキル)-アミノの中から選択され、とりわけ、フッ素、塩素、水酸基、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノの中から選択され、最も好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びジメチルアミノの中から選択され、
L2は互いに独立してフッ素、水酸基、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシC1-4-アルキル、C1-4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-4-アルキル-カルボキシアミノ、ヒドロキシカルボニル及びC1-4-アルキルオキシカルボニルから、とりわけ水酸基、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、メチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択され、
R6は水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-6-アルキル)カルボニル又はベンゾイル、特に水素、メチルカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表し、最も特に好ましくは水素を表す。
R7a、R7b、R7cは互いに独立して水素、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニル又はベンゾイル、特に水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルを表し、とりわけ好ましくは水素を表す。)
(式中Halは塩素、臭素又はヨウ素を表し、及びR1、R2、R3、R4及びR5基は前記定義の通りである。とりわけ、R1、R2、R3、R4及びR5基は以下の式I.2a〜I.2dで示される意味を有することが好ましい。)
(式中R'、R8a、R8b、R8c、R8d、R1、R2、R3、R4及びR5は前記及び後記定義の通りであり、とりわけ式中R'はH、C1-3-アルキル又はベンジル、特にH、エチル又はメチルを表し、及びR8a、R8b、R8c及びR8dは互いに独立してH、C1-4-アルキルカルボニル又はベンジル、特にH、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はベンジルを表し及びR1、R2、R3、R4及びR5基は前記定義の通りである。これらの化合物は本発明の化合物の合成における中間生成物又は出発物質として提供される。とりわけ、R1、R2、R3、R4及びR5基は以下の式I.2a〜I.2dで示される定義を有することが好ましい。)
スキーム1の反応は、一般式IVのハロゲン化ベンジルベンゼン化合物(式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素を示す)を出発物質として行うことが好ましい。ハロ芳香族化合物IVを出発物質として、いわゆるハロゲン−金属交換反応によって又は炭素−ハロゲン結合中への金属の挿入によって、対応する有機金属化合物(V)を生成することができる。臭素又はヨウ素置換芳香族基のハロゲン−金属交換は、例えば、n−、sec-又はtert-ブチルリチウム等のような有機リチウム化合物で行うことができ、結果、対応するリチウム塩芳香族基を得る。同様なマグネシウム化合物も、臭化イソプロピルマグネシウム又はジイソプロピルマグネシウム等のような適切なグリニャール化合物を用いてハロゲン−金属交換することで生成することができる。反応温度は好ましくは0〜-100℃、特に好ましくは-10〜-80℃で、不活性溶媒中で反応を行うことが好ましく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン又は塩化メチレンあるいはこれらの混合物中で行うことが好ましい。こうして得られたマグネシウム化合物又はリチウム化合物は、例えば三塩化セリウム等のような金属塩で任意に金属交換(transmetallised)して付加に適する他の有機金属化合物(V)を形成してもよい。あるいは、ハロ芳香族化合物IVの炭素−ハロゲン結合中に金属を挿入することによって有機金属化合物(V)を調製することもできる。これに適しているのは、例えばリチウム又はマグネシウム等の金属である。有機金属化合物Vを式VIで表されるグルコノラクトン又はその誘導体に付加するには、不活性溶媒又はその混合物中で、好ましくは温度0〜-100℃、特に好ましくは-30〜-80℃で行うことが好ましく、式IIの化合物が得られる。このリチオ化反応及び/又はカップリング反応も低温にならないようにマイクロリアクター及び/又はマイクロミキサで行うのがよい。例えばWO2004/076470記載の方法と同様である。
金属化フェニル基を適切に保護されたグルコノラクトンに付加するために好適な溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物が挙げられる。さらなる補助剤は用いずに反応を行うこともできるし、あるいは、カップリングパートナーが非反応性の場合は、例えばBF3*OEt2又はMe3SiCl等のようなルイス酸の存在下で行ってもよい(M.Schlosser著「Organometallics in Synthesis」John Wiley&Sons社出版、チェスター/ニューヨーク/ブリスベン/トロント/シンガポール、1994参照)。R8a、R8b、R8c及びR8d基の好ましい定義は、ベンジル、置換ベンジル、トリアルキルシリルで、特に好ましくは、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、4-メトキシベンジル及びベンジルである。R8a、R8b、R8c及びR8dからなる群の、隣接する2つの基が結合する場合、これらの2つの基は、ベンジリデンアセタール、4-メトキシベンジリデンアセタール、イソプロピルケタール、ジイソプロピルシリリデンケタール基の一部であることが好ましく、あるいは、ピラノース環の隣接する酸素原子とブタンの2位及び3位を介して結合する2,3-ジメトキシ-ブチレン基を構成することが好ましい。R’基は好ましくは水素原子又はC1-4-アルキルを示し、とりわけ水素、メチル又はエチルが好ましい。R’基は、有機金属化合物V又はその誘導体をグルコノラクトンVIに付加後、挿入される。そのために、例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸又は塩酸等の酸の存在下で、例えばメタノールもしくはエタノール等のアルコール又は水等で反応溶液を処理する。
スキーム2では、式IV及びIVaのハロ芳香族化合物の合成がそれぞれ、塩化ベンゾイルと第二の芳香族基から出発して、フリーデルクラフツ反応によるアシル化条件又はその変形例を適用して行われる際に使用される前駆化合物の調製について示している。第二の芳香族基は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のようなハロゲン、O-C1-4-アルキル、又は互換性のない残基が保護又は遮蔽されていてもよいO-R3から選択される置換基Uを有する。この典型的な反応は広い基質範囲を有し、通常、触媒の存在下で、例えばAlCl3、FeCl3、ヨウ素、鉄、ZnCl2、硫酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸のような触媒を触媒又は化学量論的量で使用して行う。塩化ベンゾイルの代わりに、対応するカルボン酸、無水物、エステル又はベンゾニトリルを同様に使用しても良い。反応は好ましくは例えばジクロロメタン及び1、2-ジクロロエタンのような塩素化炭化水素中で、-30〜120℃、好ましくは30〜100℃の温度で行う。しかしながら、溶媒を用いない反応又は電子レンジ内の反応もまた可能である。
スキーム3:ジアリールメタン類の合成及びありうるその前駆化合物
スキーム4において、置換基RはC1-3-アルキル又はアリールを表し、前記残りの置換基R1〜R5は前記定義の通りである。ジアリールケトン又はジアリールメタノールから出発してジアリールメタンには1又は2つの反応工程で到達可能である。Uはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメタンスルフォネートのような擬ハロゲン基類、O-C1-4-アルキル、又はO-R3からなる基より選択され、非融和性基は保護又はマスクされる。ジアリールケトンは対応するジフェニルメタノールを介して2段階で又は1段階でジアリールメタンに還元される。2段階の変形例として、ケトンは例えば金属水素化物(例えばNaBH4、LiAlH4又はiBu2AlHのような)のような還元剤を用いて還元し、アルコールを形成する。結果として生じたアルコールはBF3*OEt2トリフルオロ酢酸、InCl3又はAlCl3のようなルイス酸の存在下、Et3SiH、NaBH4、又はPh2SiClHのような還元剤を用いて所望のジフェニルメタンに変換することが出来る。1段階の工程はケトンから出発し、例えばEt3SiHのようなシラン、例えばNaBH4のような水素化ホウ素又はLiAlH4のような水素化アルミニウムと共に、例えばBF3*OEt2、tris (ペンタフルオロフェニル)-ボラン、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム又はInCl3のようなルイス酸の存在下反応させジフェニルメタンを得る。反応は好ましくはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、トルエン、又はアセトニトリルのような溶媒中で、-30〜150℃、好ましくは20〜100℃の反応温度で行う。別の実施可能な合成方法の1つは、Pd-木炭のような遷移金属触媒の存在下での水素による還元である。ウォルフ−キシュナー又はその変形による還元も可能である。最初に、ヒドラジン又は例えば1,2-ビス(t-ブチルジメチルシリル)ヒドラジンのようなヒドラジン誘導体を用いて、ケトンをヒドラゾンに変換し、強塩基反応条件と加熱により分解してジフェニルメタンと窒素を生成する。この反応は1段階の反応で行ってもよいし、あるいは、2つの反応段階に分けてヒドラゾン又はその誘導体を単離してから行ってもよい。好適な塩基としては、例えばKOH、NaOH又はKOtBu等が挙げられ、例えば、エチレングリコール、トルエン、DMSO、2-(2-ブトキシエトキシ)エタノール又はt-ブタノール等の溶媒を用いる。溶媒を用いない反応も可能である。この反応は、温度20〜250℃、好ましくは80〜200℃で行う。ウォルフ−キシュナー還元の塩基条件のかわりに、酸条件下で起きるクレメンゼン還元があるが、これも本件で使用可能である。ジアリールメタノール中のアルコール基は例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸、リン酸、又は硫酸のような遊離基に変換され、引き続きジアリールメタンを形成する還元段階は有機化学分野の文献に広く記載されている。対応するジアリールメタンを形成するためのカルボニル基又は例えばヒドロキシルのようなベンジル遊離基の還元は水素を還元剤として例えばパラジウム、ニッケル、ロジウム、又はプラチナのような遷移金属触媒の存在下行われる。
(式中、R'、R1〜R5は上記明細書に記載された通りであり、
R8a、R8b、R8c、R8dは上記明細書に記載された通りであり、互いに独立し、例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換ベンジルを表し、又は各々2つの隣接するR8a、R8b、R8c、R8d基はベンジリデンアセタール、ジイソプロピルシリリデンケタール又はイソプロピリデンケタール又はブチレン基の2及び3位を解してピラノース環の酸素原子と結合した2,3-ジメトキシ-ブチレン基と結合し、及びそれらと置換ジオキサンを形成する。)
(式中、R1〜R5は前記明細書で定義したとおりであり、
R8a〜R8dは本明細書で定義した保護基の1つを表し、例えば、アシル、アリールメチル、アセタール、ケタール又はシリル基を指し、これらは例えば、前記明細書記載の式IIで表される化合物を還元することで得られる。)
使用されているどのアシル保護基も、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水等の水性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸等の酸の存在下、あるいは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、あるいは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で中性状態で、温度0〜120℃、好ましくは10〜100℃で加水分解により開裂させる。トリフルオロアセチル基は、塩酸等の酸を用いて、任意であるが酢酸等の溶媒の存在下、50〜120℃で処理するか、あるいは、水酸化ナトリウム溶液を用いて、任意であるがテトラヒドロフラン又はメタノール等の溶媒の存在下、0〜50℃で処理することによって開裂させることが好ましい。
細胞はPBSで2回洗浄し、続いてトリプシン/EDTAで処理することにより培養フラスコから剥離した。細胞培養培地を添加した後、細胞を遠心分離し、培養培地で再懸濁し、セルカウンター(Casy cell counter)で細胞数を数えた。そして1ウェルあたり40,000個の細胞をpoly-D-lysineでコーティングした、白色96-穴プレートに播種し、37℃、5%CO2環境下で一晩インキュベートした。細胞はアッセイバッファー(ハンクス液(Hanks Balanced Salt Solution)137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4及び10mM HEPES(pH7.4)、50μg/mlゲンタシン)250μlで2回洗浄した。アッセイバッファー250μl及び試験化合物5μlを各ウェルに加え、次にプレートをさらに15分間インキュベーター中でインキュベートした。10% DMSO5μlをネガティブコントロールとして使用した。反応は14C-AMG(0.05μCi)5μlを各ウェルに加えることで開始した。37℃、5%CO2環境下で2時間インキュベートした後、細胞を再びPBS (20℃) 250μlで洗浄し、0.1N NaOH 25μl 37℃で5分間処理し溶解させた。マイクロシンチ(Micro Scint20, Packard) 200μlを各ウェルに加え、さらに37℃で20分間インキュベーションを続けた。このインキュベーションの後、吸収された14C-AMGの放射活性をトップカウント(Topcount, Packard)で14Cシンチレーションプログラムを用いて測定した。
尿酸生成抑制薬又は尿酸***促進薬と組み合わせは痛風の治療又は防止に適している。
実施例I
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン
38.3mlの塩化オキサリルと0.8mlのジメチルホルムアミドを、100gの5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸と500mlのジクロロメタンとの混合物に添加する。反応混合物を14時間攪拌した後、濾過を行い回転式エバポレータですべての揮発性成分を留去する。残渣を150mlのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を-5℃まで冷却し、46.5gのアニソールを添加する。その後、温度が5℃を超えないようにしながら51.5gの三塩化アルミニウムをバッチ式で添加する。1〜5℃でさらに1時間攪拌して、溶液を氷に投入する。有機相を取り除き、水性相をジクロロメタンでさらに3回抽出する。有機相を併せて、1M塩酸水溶液で洗浄し、1M水酸化ナトリウム水溶液で2回、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。その後、有機相を乾燥させ、溶媒を取り除き残渣をエタノールで再結晶させる。
収量:86.3g(理論量の64%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=325/327/329(Br+Cl)[M+H]+
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン
86.2gの(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノンと101.5mlのトリエチルシランを75mlのジクロロメタンと150mlのアセトニトリルに溶解した溶液を、10℃まで冷却する。その後、攪拌しながら、温度が20℃を超えないように50.8mlの三フッ化ホウ素エーテラートを添加する。周囲温度で溶液を14時間攪拌してから、さらに9mlのトリエチルシランと4.4mlの三フッ化ホウ素エーテラートを添加する。溶液を45〜50℃でさらに3時間攪拌し、周囲温度まで冷却する。28gの水酸化カリウムを70mlの水に溶解した溶液を添加し、混合物を2時間攪拌する。さらに、有機相を取り除き、水性相をジイソプロピルエーテルでさらに3回抽出する。有機相を併せて、2M水酸化カリウム溶液で2度洗浄し、塩化ナトリウム水溶液で1度洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒分を取り除いた後、残渣をエタノール中に攪拌し、再度分離させ60℃で乾燥させる。
収量:50.0g(理論量の61%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=310/312/314(Br+Cl)[M+H]+
4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール
14.8gの4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼンを150mlのジクロロメタンに溶解した溶液を氷浴で冷却する。50mlの1Mの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液を添加し、溶液を周囲温度で2時間攪拌する。溶液を再度氷浴で冷却し、飽和炭酸カリウム溶液を滴下する。1M塩酸水溶液を用いて、周囲温度で混合物をpH1に調整し、有機相を取り除き、水性相を酢酸エチルでさらに3回抽出する。有機相を併せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒分を完全に取り除く。
収量:13.9g(理論量の98%)
質量スペクトラム(ESI-):m/z=295/297/299(Br+Cl)[M-H]-
[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン
13.9gの4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノールを含む140mlジクロロメタン溶液を氷浴で冷却する。その後、7.54gのt-ブチルジメチルシリルクロライドを含む20mlのジクロロメタンを添加し、9.8mlのトリエチルアミンと0.5gのジメチルアミノピリジンとをさらに添加する。溶液を周囲温度で16時間攪拌した後、100mlのジクロロメタンで希釈する。有機相を1M塩酸水溶液で2回洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルで濾過する(シクロヘキサン/酢酸エチル=100:1)。
収量:16.8g(理論量の87%)
質量スペクトラム(EI):m/z=410/412/414(Br+Cl)[M]+
(1)[4-(5-ブロモ-2-メチル-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチルシラン
質量スペクトラム(EI):m/z=390/392(Br)[M]+
2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン
20gのD-グルコノ-1,5-ラクトンと98.5mlのN-メチルモルホリンとを含む200mlのテトラヒドロフラン溶液を-5℃まで冷却する。その後、85mlのトリメチルシリルクロライドを温度が5℃を超えないように滴下する。さらに、溶液を周囲温度で1時間、35℃で5時間、再度周囲温度で14時間攪拌する。300mlのトルエンを添加した後、溶液を氷浴中で冷却し、500mlの水を温度が10℃を超えないように添加する。有機相を取り除き、リン酸一ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で一度ずつ洗浄する。溶媒を取り除き、残渣はトルエンを用い、共沸乾燥させる。
収量:52.5g(純度、約90%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=467[M+H]+
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン
4.0gの[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-t-ブチル-ジメチル-シランを含む42mlの無水ジエチルエーテル溶液を、アルゴン雰囲気下で-80℃に冷却する。冷却した溶液に、11.6mlのt-ブチルリチウムの1.7Mペンタン溶液をゆっくり滴下し、得られた溶液を-80℃で30分間攪拌する。この溶液を、4.78gの2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンを含む38mlのジエチルエーテルの溶液(-80℃に冷却)に、ドライアイスで冷却しながら注射針で滴下する。得られた溶液を-78℃で3時間攪拌する。さらに、1.1mlのメタンスルホン酸を含む35mlのメタノール溶液を加え、周囲温度で16時間攪拌する。さらに溶液を炭酸水素ナトリウム(固形)で中和させ、酢酸エチルを加えてメタノールをエーテルとともに取り除く。残った溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで4回抽出する。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣を30mlのアセトニトリルと30mlのジクロロメタン中に溶解させ、この溶液を-10℃に冷却する。4.4mlのトリエチルシランを加えた後、2.6mlの三フッ化ホウ素エーテラートを温度が-5℃を超えないように滴下する。滴下終了後、溶液を-5〜-10℃でさらに5時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終わらせる。有機相を取り除き、水性相を酢酸エチルで4回抽出する。有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除き残渣をシリカゲルで精製する。こうして得られた生成物は約6:1のβ/α混合物であり、これは、ジクロロメタン中で無水酢酸とピリジンを用いて水酸基を完全にアセチル化し、エタノール中で生成物を再結晶させることで純粋なβ-アノマーに変換することができる。結晶化された純粋なアセチル化β-アノマーはメタノール中で4M水酸化カリウム溶液と反応させて全脱保護することにより表記化合物に変換する。
収量:1.6g(理論量の46%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=398/400(Cl)[M+H]+
(1)1-メチル-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン
リチオ化した芳香族化合物をシリル化したグルコノラクトンに加えた後、本反応はメタンスルホン酸メタノール溶液よりも1%酢酸水溶液で停止させるのが良い。粗生成物は水溶性のかすが次第により安定なアノマー(メトキシ基がアキシアル位に、及びアリール基がエクアトリアル位にあることを特徴とする)へと平衡状態になった後に触媒量のメタンスルホン酸エタノール溶液とともに得ることが出来る。
質量スペクトラム(ESI+):m/z=660[M+NH4]+
1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-ヒドロキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-3-[4-(t-ブチル-ジメチル-シリルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼン
0.34gの[4-(5-ブロモ-2-メチル-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シランを含む3mlの無水テトラヒドロフラン溶液を、アルゴン雰囲気下で-80℃に冷却する。冷却した溶液に、n-ブチルリチウムを含む0.54mlの1.6Mヘキサン溶液を滴下し、溶液を-78℃で1.5時間攪拌する。この溶液に、0.43gの2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノンを含む2.5mlのテトラヒドロフラン溶液(-80℃に冷却)を注射針を使って滴下する。得られた溶液を-78℃で5時間攪拌する。0.1mlの酢酸を含む1mlのテトラヒドロフラン溶液で反応を終了させ、周囲温度まで加熱する。その後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで4回抽出する。有機相を併せて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除く。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル=15:1→4:1)。
収量:0.48g(純度、約88%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=868[M+H]+
1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-メチル-ベンゼン
0.48g(純度:約88%)の1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-ヒドロキシ-D-グルコピラノジル)-3-[4-(t-ブチル-ジメチル-シリルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼンを含む3.5mlの無水アセトニトリル溶液を、アルゴン雰囲気下で-40℃まで冷却する。冷却した溶液に、0.13mlのトリイソプロピルシランと0.08mlの三フッ化ホウ素エーテラートを滴下する。溶液を-35℃で3時間攪拌した後、さらに0.02mlのトリイソプロピルシランと0.01mlの三フッ化ホウ素エーテラートを添加する。-40℃でさらに2時間経過後、炭酸カリウム水溶液を加え、その溶液を周囲温度で1時間攪拌する。これを水で希釈し、酢酸エチルで4回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分析する(シクロヘキサン/酢酸エチル=10:1→4:1)。
収量:0.24g(理論量の68%).
質量スペクトラム(ESI+):m/z=738[M+NH4]+
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-ヒドロキシカルボニル-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
6.50gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-ヒドロキシカルボニル-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン(製造方法は実施例4参照)を含む50mLのジクロロメタン溶液に9mLのピリジン、10mLの無水酢酸及び0.5gの4-ジメチルアミノピリジンを継続的に加える。反応溶液は周囲温度で16時間攪拌し、50mLのジクロロメタンで希釈する。得られた溶液は塩酸水溶液(1mol/l)及びNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させる。生成物は溶媒を除いた後に得られる。
収量:6.46g(理論量の74%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=678/680(Cl)[M+NH4]+
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-ヒドロキシメチル-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
氷浴で冷却した1.50gの1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-ヒドロキシカルボニル-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンのジクロロメタン溶液7mLに1mLの塩化オキサルを加える。溶液を周囲温度で4時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣は4mLの無水テトラヒドロフランに溶解し氷浴で冷却し、86mgの水素化ホウ素ナトリウムで処理する。得られた混合物を室温で16時間攪拌する。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を併せてNa2SO4で乾燥し、真空下溶媒を除去し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル1:0→2:1)。
収量:1.15g(理論量の78%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=664/666(Cl)[M+NH4]+
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-メトキシメチル-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
氷浴で冷却した0.56gの1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-ヒドロキシメチル-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含むジクロロメタン溶液4mLに0.12mLのテトラフルオロホウ酸及び0.45mLのトリメチルシリルジアゾメタンを加える。溶液は周囲温度で1時間攪拌し、水で反応を終了させる。残渣混合物はジクロロメタンで抽出し、併せた抽出物はNa2SO4で乾燥させ、溶媒は除去し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル1:0→2:1)。
収量:0.38g(理論量の67%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=678/680(Cl)[M+NH4]+
実施例1
1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(トランス-2-ヒドロキシ-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
0.50gの1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン、1.50gのシクロペンテンオキシド及び0.45gの炭酸カリウムの混合物を1.5mLのエタノール中、100℃で75分間、電子レンジオーブン内で攪拌する。周囲温度に冷却した後、水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出する。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィで精製する(ジクロロメタン/メタノール9:1→1:1)。
収量:300mg(理論量の49%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=465/467(Cl)[M+H]+
2つのジアステレオ異性体である1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-((1R,2R)-2-ヒドロキシ-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン及び1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンはジアステレオ異性的に単一な化合物を得る為にHPLCによりキラル相で分離することが出来る(DAICEL AD-H、250x4.6mmm、5μm;ヘキサン+アミノシクロヘキサン/エタノール70:30、1ml/min)。
1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(3-ヒドロキシ-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
0.25gの1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン、0.19gの3-ヒドロキシ-シクロペント-1-イルp-トリスルフォネート及び0.33gの炭酸セシウムの混合物を1.5mLのジメチルホルムアミド中で70℃、16時間攪拌する。周囲温度に冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。併せた有機層はNa2SO4で乾燥し、溶媒は除去し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(ジクロロメタン/メタノール1:0→4:1)。
収量:90mg(理論量の29%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=482/484(Cl)[M+NH4]+
(3)1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(2-オキソ-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
1-クロロ-シクロペンテンオキシド(ジクロロメタン中で、1-クロロ-シクロペンテン及びm-クロロペルオキシ安息香酸から調製される)を求電子試薬として使用することにより調製する。
質量スペクトラム(ESI):m/z=496/498(Cl)[M]+
本反応はシクロヘキセンオキシドと共に100℃で行われる。
1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-メトキシカルボニル-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
0.46gの1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン、0.87gの1-ブロモ-1-メトキシカルボニルシクロペンタン、0.1gのヨウ化カリウム及び0.5gの炭酸カリウムの混合物を5mLのメタノール中で還流しながら16時間攪拌する。周囲温度まで冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒は除去し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(ジクロロメタン/メタノール1:0→4:1)。
収量:180mg(理論量の30%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=524/526(Cl)[M+NH4]+
1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-ヒドロキシカルボニル-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
0.20gの1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-メトキシカルボニル-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む5mL水酸化カリウム水溶液(4mol/l)及び5mLのメタノールを周囲温度で4時間攪拌する。塩酸水溶液(1mol/l)で中和した後、混合物は減圧下濃縮し、NaHCO3水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。併せた有機層はNa2SO4で乾燥し、溶媒は取り除き、残渣はシリカゲルクロマトグラフィで精製する(ジクロロメタン/メタノール1:0→4:1)。
収量:31mg(理論量の16%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=510/512(Cl)[M+NH4]+
1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(シス-2-ヒドロキシ-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
-78℃に冷却した0.10gの1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(2-オキソ-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む3mLの無水テトラヒドロフランに0.33mLのL-セレクトライド(テトラヒドロフラン中1mol/l)を加える。得られた溶液を-78℃で2時間攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈し、塩酸水溶液(1mol/l)で反応を停止する。有機層は分離し、水層はジクロロメタンで抽出する。併せた有機層はNa2SO4で乾燥し、溶媒は真空中で取り除き、残渣はシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(ジクロロメタン/メタノール1:0→4:1)。
収量:40mg(理論量の42%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=482/484(Cl)[M+NH4]+
1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-ヒドロキシメチル-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
氷浴で冷却された0.15gの1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-メトキシカルボニル-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む3mLの無水テトラヒドロフラン溶液に8mgの臭化水素リチウムを加える。反応混合物は周囲温度で16時間攪拌する。NaHCO3水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。併せた有機層はNa2SO4で乾燥し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(ジクロロメタン/メタノール1:0→4:1)。
収量:128mg(理論量の90%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=496/498(Cl)[M+NH4]+
1-クロロ-4-(β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-メトキシメチル-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
0.39gの1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グリコピラノス-1-イル)-2-[4-(1-メトキシメチル-シクロペント-1-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む3mLのテトラヒドロフラン溶液に0.22mLのピロリジンを加える。溶液は周辺温度で16時間攪拌する。酢酸エチルで希釈した後、得られた溶液は塩酸水溶液(1mol/l)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒は減圧下取り除く。残渣は逆層HPLCで精製する(YMC C18;水/アセトニトリル95:5→2:98)。
収量:116mg(理論量の40%)
質量スペクトラム(ESI+):m/z=510/512(Cl)[M+NH4]+
処方例をいくつか記載するが、その中の「活性物質」という用語は1種以上の本発明の化合物(その塩も含む)を指す。前述したように、1種以上の付加的な活性物質との組み合わせの一つである場合、「活性物質」という用語は付加的活性物質も含むものとする。
活性物質100mgを含有する錠剤
組成:
1錠中の内容量:
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
計 220.0mg
活性物質、ラクトース及びデンプンを混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿らせた成分を2.0mmのメッシュサイズで篩分けし、ラック式乾燥機(rack-typedrier)で50℃で乾燥させ、1.5mmのメッシュサイズで再び篩分けし、潤滑剤を添加する。最終混合物は錠剤の形に圧縮する。
錠剤の質量: 220mg
直径: 10mm(両側にファセットのある2平面型で、一方の側面には割線が入っている。)
活性物質150mgを含む錠剤
組成:
1錠中の内容量:
活性物質 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイド状シリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
計 300.0mg
活性物質をラクトース、コーンスターチ及び珪素と混合し、20%のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩に通す。顆粒をを45℃で乾燥させた後、同じ篩に再度通し、所定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
錠剤の質量: 300mg
ダイ: 10mm、平面
活性物質150mgを含有するゼラチンハードカプセル剤
組成:
1カプセル中の内容量:
活性物質150.0mg
乾燥コーンスターチ 約180.0mg
粉末ラクトース 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
計 約420.0mg
有効成分を賦形剤成分と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩に通し、適当な装置を用いて均一に混合する。最終混合物をゼラチンハードカプセル(サイズ1号)に充填する。
カプセル充填物:約320mg
カプセルのシェル:サイズ1号、ゼラチンハードカプセル
活性物質150mgを含有する坐剤
組成:
1坐剤中の内容物:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタン一ステアリン酸 840.0mg
計 2,000.0mg
調製:
坐剤用素材を溶融後、活性物質をその中に均一に分散させ、溶融物を予冷しておいた型に注入する。
活性物質10mgを含有するアンプル
組成:
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 2.0mlになるように加える
調製:
活性物質を0.01N塩酸の必要量中に溶解させ、一般的な塩を用いて等張にし濾過滅菌を行い2mlのアンプルに移し入れる。
活性物質50mgを含有するアンプル
組成:
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 10.0mlになるように加える
調製:
活性物質を0.01N塩酸の必要量中に溶解させ、一般的な塩を用いて等張にし濾過滅菌を行い10mlのアンプルに移し入れる。
Claims (6)
- 一般式I.2cで表されるグリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、それらの混合物又はその塩。
(式中、
R1は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ又はテトラヒドロピラン−4−イル-オキシ、
R2は水素を示し、
R3は1〜4個の置換基L2で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル若しくはテトラヒドロピラン−4−イル又はR3は1〜2個のL2置換基で置換されたシクロペンタノイル又はシクロヘキサノイルを表し、
R4、R5は互いに独立して水素又はフッ素を表し、
L2は互いに独立して水酸基、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシC1-4-アルキル、C 1-4 -アルキル−カルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル及びC 1-4 -アルキルオキシカルボニルの中から選択され、
R6、R7a、R7b、R7cは水素であり、
L2における前記アルキル基は直鎖又は分岐していても良い。) - R 1 がメチル又は塩素である、請求項1に記載のグリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体。
- L2が水酸基、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである、請求項1に記載のグリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体。
- R 3 が2−ヒドロキシ−シクロプロピル、2−ヒドロキシ−シクロブチル、3−ヒドロキシ−シクロブチル、2−ヒドロキシ−シクロペンチル、3−ヒドロキシ−シクロペンチル、2−ヒドロキシ−シクロヘキシル、3−ヒドロキシ−シクロヘキシル、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル、2−メトキシ−シクロプルピル、2−メトキシ−シクロブチル、3−メトキシ−シクロブチル、2−メトキシ−シクロペンチル、3−メトキシ−シクロペンチル、2−メトキシ−シクロヘキシル、3−メトキシ−シクロヘキシル、4−メトキシ−シクロヘキシル、1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、1−メトキシメチル−シクロペンチル、1−メトキシメチル−シクロヘキシル、4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−3−イル、4−メトキシ−テトラヒドロフラン−3−イル、3−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イル又は4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−3−イルである、請求項1に記載のグリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体。
- R 4 及びR 5 が水素である、請求項1に記載のグリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体。
- 無機酸又は有機酸と、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物との生理学的に許容可能な塩。
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