CN101010335A - 治疗胃肠病的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及组合物以及相关的方法，所述的组合物以及相关的方法利用激活鸟苷酸环化酶受体(GC－C)的肽以及其他的药物用于治疗IBS和其他胃肠障碍及病症，例如胃肠蠕动紊乱、功能性胃肠病、胃食管返流疾病(GERD)、十二指肠胃返流、克隆氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、功能性胃灼热、消化不良(包括功能性消化不良或非溃疡性消化不良)、胃轻瘫、慢性假性肠梗塞(或结肠假性梗塞)及并发便秘的疾病和病症，例如使用镇痛剂相关的便秘、术后便秘(术后肠梗阻)、与神经病性疾病以及其他疾病和病症相关的便秘。

Description

治疗胃肠病的方法和组合物
优先权要求
本发明是2005-2-8提交的美国实用新型(utility)专利申请No.11/054,071的继续申请，实用新型专利申请11/054,071是2004-7-27提交的美国实用新型专利申请No.10/899,806的部分继续申请，实用新型专利申请No.10/899,806是2004-5-14提交的美国实用新型专利申请No.10/845,895的部分继续申请，美国实用新型专利申请No.10/845,895是2004-3-9提交的美国实用新型专利申请10/796,719的部分继续申请，美国实用新型专利申请10/796,719是2004-1-28提交的美国实用新型专利申请10/766,735的部分继续申请，美国实用新型专利申请10/766,735根据35 USC 119(e)要求以下申请的优先权：2003-1-28提交的美国临时专利申请60/443,098,2003-5-15提交的美国临时专利申请60/471,288以及2003-11-12提交的美国临时申请60/519,460，上述文献的全部内容包含在本发明作为参考。
技术领域
本发明涉及用于治疗各种病症包括胃肠病、肥胖症、充血性心力衰竭及良性***肥大的方法和组合物。
现有技术
肠易激综合症(IBS)是一种常见的肠道慢性病，仅在美国就影响了2千万-6千万人(Lehman Brother，Global Healthcare-Irritable bowel综合征industry update，September 1999)。IBS是胃肠专家所诊断的病症中最常见的(占被检查患者的28％)，并且占就诊于初级医师的12％(Camilleri 2001，Gastroenterology 120：652-668)。在美国，由于治疗的直接花费和旷工的间接花费，IBS对经济的影响估计每年在250亿美元(Talley 1995，Gastroenterology109：1736-1741)。IBS患者有三次以上旷工并报告降低了生活质量。患病者不能或不愿意参加社会活动、坚持工作或者甚至短途旅行(Drossman 1993，Dig Dis Sci 38：1569-1580)。由于没有几种用于治疗IBS的药方可供选择，在这一人群中有巨大的未满足的药物需求。
患有IBS的患者遭受腹痛和紊乱的肠状态。IBS患者的三个亚群以主要的肠习性为基础定义：便秘为主的(c-IBS)、腹泻为主的(d-IBS)或二者交替出现的(a-IBS)。患有c-IBS的个体的估计占IBS患者的20-50％，经常引用的数字是30％。和其他两种具有相似的性别比的亚群相反，c-IBS在女性中更为常见(比率为3∶1)(Talley等1995，Am J Epidemiol 142：76-83)。
IBS的定义和诊断标准已经在“Rome Criteria”中成为书面形式(Drossman等1999，Gut 45：suppl II：1-81)，已经在临床应用中被广泛接受。然而，症状的复杂性尚未被解剖学的异常或代谢的改变所揭示。这导致了IBS作为一种功能性胃肠病的分类，其诊断以Rome准则为基础并且其评价局限于排除器官疾病(Ringel等2001，Annu Rev Med 52：319-338)。IBS被认为是一种由三个相互作用的机制联合导致的“生物社会心理性”疾病：肠蠕动改变、肠或结肠对疼痛刺激的敏感性增加(内脏敏感性)和社会心理因素(Camilleri 2001，Gastroenterology 120：652-668)。最近，关于炎症在IBS病因学中的作用的证据越来越多。研究表明IBS患者的群体存在结肠炎和肥大细胞很小的但是很明显的增加、可诱导的一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(iNOS)的增加及炎症因子表达的改变(见Talley 2000，Medscape Coverage ofDDW week)。
发明概述
本发明涉及组合物和相关方法，所述的组合物和相关方法用于治疗IBS和其他胃肠疾病和病症，例如胃肠蠕动紊乱(gastrointestinal motilitydisorder)、慢性假性肠梗塞(chronic intestinal pseudo-obstruction)、结肠假性梗塞(colonic pseudo-obstruction)、克隆氏病(Crohn’s disease)、十二指肠胃返流(duodenogastric reflux)、消化不良(dyspepsia)、功能性消化不良(functional dyspepsia)、非溃疡性消化不良(nonulcer dyspepsia)、功能性胃肠病(dunctional gastrointestinal disorder)、功能性胃灼热(functionalheartburn)、胃食管返流疾病(GERD)、胃轻瘫(gastroparesis)、肠易激综合症(irritable bowel syndrome)、术后肠梗阻(post-operative ileus)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、长期便秘(chronic constipation)、及并发便秘的机能疾病和病症，例如使用镇痛剂相关的便秘、术后便秘、与神经病性疾病以及本发明所述的其他疾病和病症相关的便秘。所述的组合物特征在于激活乌苷酸环化酶C(GC-C)受体的肽。
本发明也涉及用于治疗肥胖、充血性心力衰竭及良性***肥大(BPH)的组合物和相关方法。
不受限于任何特定的理论，在IBS和其他胃肠病的情况下，肽很有用，因为其能增加胃肠的蠕动。
不受限于任何特定的理论，在IBS和其他胃肠疾病的情况下，肽很有用，部分因为其能减少炎症。
不受限于任何特定的理论，在IBS和其他胃肠疾病的情况下，肽很有用，因为能减少胃肠的疼痛或内脏的疼痛。
本发明涉及药物组合物，所述的组合物包含能激活鸟苷酸环化酶C(GC-C)受体的具体的肽。在本发明的范围内包括含本发明的肽或GC-C激动剂以及一或多种其他治疗剂的药物组合物，所述治疗剂包括但不限于本文所述的药剂。其他药剂可与本发明的肽一同给药(同时或序贯)。它们也可连接于部分的肽以产生治疗性偶联物。
本发明包括通过给予能起部分或完全的GC-C受体激动剂作用的肽治疗各种胃肠病的方法。所述的肽包括至少6个能形成二硫键的半胱氨酸。在一些实施方案中，二硫键被其他的共价交联所代替，而且在一些情况下，半胱氨酸被以提供可替换的共价交联的其他残基代替。所述肽包括至少一个胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶切割位点及/或羧基端镇痛作用的肽或小分子，例如，AspPhe或几种其他镇痛作用的肽。当存在于肽中时，胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶切割位点位于镇痛作用的肽或小分子之前以使镇痛作用的肽或小分子释放。本发明的肽及方法也可用于治疗与多种疾病包括胃肠病的有关的疼痛和炎症。一些肽包括功能性的胰岛素或胰凝乳蛋白酶切割位点，以便切割使肽失活。一些含有功能性切割位点肽的发生切割并在消化道中逐渐失活，在一些情况下这是所需要的。在一些肽中，功能性的胰蛋白酶位点被改变，以增加肽在体内的稳定性。
本发明包括治疗其他病症如充血性心力衰竭及良性***肥大的方法，例如通过给予能起GC-C受体激动剂作用的肽或小分子(胃肠外或口服)。这些药物可与钠尿肽(例如，心房利钠肽、脑利钠肽或C-型利钠肽)、利尿剂或血管紧张素转化酶抑制剂联用。
本发明涉及增加肠蠕动的方法和组合物。肠蠕动涉及自发协调的胃、肠、结肠和直肠不一致(dissention)以及收缩以便在消化过程中通过消化道运送食物。
在一些实施方案中，所述的肽在羧基端含有一个或二个或更多个相邻的带负电的氨基酸(例如，Asp或Glu)；或者一个或二个或更多个相邻的带正电的氨基酸(例如，Lys或Arg)；或者一个或二个或更多个相邻的带正电或负电的氨基酸。在这些实施方案中，所有在羧基端一侧的氨基酸都带有正电或负电。在另外的实施方案中，在羧基端带电的氨基酸之前为Leu。例如，以下的氨基酸序列可以被加到肽的羧基端：Asp；Asp Lys；Lys Lys LysLys Lys Lys；Asp Lys Lys Lys Lys Lys Lys；Leu Lys Lys；和Leu Asp。也可能简单地在羧基端加入Leu。
第一方面，本发明特征在于一种肽，包含下述氨基酸序列(I)、由下列氨基酸序列(I)组成或基本上由下述氨基酸序列(I)组成：
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(SEQ ID NO：1)
一些实施方案中，Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5为Asn Ser Ser Asn Tyr或缺失或Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4缺失。
在一些实施方案中，Xaa8、Xaa9、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa17和Xaa19可为任意氨基酸。在一些实施方案中，Xaa8、Xaa9、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa17和Xaa19可为任意天然或非天然氨基酸或氨基酸同系物。
在一些实施方案中，所述肽不包括大肠杆菌ST肽序列。其他实施方案中，所述肽不包括下表1中的任何肽的序列。
在一些实施方案中，Xaa5为Asn、Trp、Tyr、Asp或Phe。在其他实施方案中，Xaa5也可以是Thr或Ile。在其他的实施方案中，Xaa5为Tyr、Asp或Trp。在一些实施方案中，Xaa5为Asn、Trp、Tyr、Asp，Ile，Thr或Phe。在一些实施方案中，Xaa5为Asn。
在一些实施方案中，Xaa8为Glu、Asp、Gln、Gly或Pro。在其他实施方案中，Xaa8为Glu。在一些实施方案中，Xaa8为Glu或Asp。其他实施方案中，其为Asn、Glu或Asp。其他实施方案中，其为Glu、His、Lys、Gln、Asn或Asp。其他实施方案中，其为Glu、His、Gln、Asn或Asp。其他实施方案中，其为Glu、Asn、His、Gln、Lys、Asp或Ser。其他实施方案中，其为Pro。一些实施方案中，其为任何天然或非天然氨基酸或氨基酸同系物。
在一些实施方案中，Xaa9为Leu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr或Phe。在一些实施方案中，Xaa9为Leu、Ile、Val、Lys、Arg、Trp、Tyr或Phe。其他实施方案中，其为Leu、Ile、Val、Trp、Tyr或Phe。其他实施方案中，其为Leu、Ile或Val。其他实施方案中，其为Trp、Tyr或Phe。其他实施方案中，其为Leu、Ile、Lys、Arg、Trp、Tyr或Phe。其他实施方案中，其为Leu、Val、Ile或Met。其他实施方案中，其为Leu或Phe。其他实施方案中，其为Leu、Phe或Tyr。其他实施方案中，其为Tyr、Phe或His。其他实施方案中，其为Phe、His、Trp或Tyr。其他实施方案中，其不是Leu。其他实施方案中，其为Tyr。其他实施方案中，其为任何天然或非天然芳香族氨基酸或氨基酸同系物。一些实施方案中，其为任何天然或非天然氨基酸或氨基酸同系物。
在一些实施方案中，Xaa12为Asn、Tyr、Asp或Ala。在其他实施方案中，Xaa12为Asn。其他实施方案中，其为Asn、Met、Arg、Lys、His或Gln。其他实施方案中，其为Asn、Lys、His或Gln。其他实施方案中，其为Asn、Asp、Glu或Gln。其他实施方案中，其为Asn、Thr、Ser、Arg、Lys、Gln或His。其他实施方案中，其为Asn、Ser或His。一些实施方案中，其为任何天然或非天然氨基酸或氨基酸同系物。
在一些实施方案中，Xaa13为Ala、Pro或Gly，而在其他实施方案中，其为Pro或Gly。其他实施方案中，其为Pro；另外的实施方案中，其为Gly。
在一些实施方案中，Xaa14为Ala、Leu、Ser、Gly、Val、Glu、Gln、Ile、Leu、Thr、Lys、Arg或Asp。在其他实施方案中，其为Ala或Gly。在其他实施方案中，其为Val或Ala。在其他实施方案中，其为Ala或Thr。在其他实施方案中，其为Ala。在其他实施方案中，其为Val，Gln，Asn，Glu，Asp，Thr或Ala。在其他实施方案中，其为Gly、Cys或Ser。在其他实施方案中，其为Thr。一些实施方案中，其为任何天然或非天然氨基酸或氨基酸同系物。
在一些实施方案中，Xaa16为Thr，Ala，Asn，Lys，Arg，Trp，Gly或Val。在其他实施方案中，其为Thr，Ala，Asn，Lys，Arg或Trp。在其他实施方案中，其为Thr，Ala，Lys，Arg或Trp。在一些实施方案中，其为Thr，Ala或Trp。在其他实施方案中，其为Thr。在一些实施方案中，其为Trp，Tyr或Phe。在一些实施方案中，其为Thr或Ala。在一些实施方案中，其为Val。在一些实施方案中，其为Gly。在其他实施方案中，其为Thr，Ser，Met或Val。在其他实施方案中，其为Val，Ala，或Thr。在其他实施方案中，其为Ile，Val，Lys，Asn，Glu，Asp，或Thr。一些实施方案中，其为任何天然或非天然氨基酸或氨基酸同系物。一些实施方案中，其为任何天然或非天然非芳香族氨基酸或氨基酸同系物。
在一些实施方案中，Xaa17为Gly，Pro或Ala。在一些实施方案中，其为Gly。在一些实施方案中，其为Ala。在其他实施方案中，其为Gly或Ala。在其他实施方案中，其为Gly，Asn，Ser或Ala。在其他实施方案中，其为Asn，Glu，Asp，Thr，Ala，Ser，或Gly。在其他实施方案中，其为Asp，Ala，Ser，或Gly。在一些实施方案中，其为任何天然或非天然非芳香族氨基酸或氨基酸同系物。
在一些实施方案中，Xaa19为Trp，Tyr，Phe，Asn，Ile，Val，His，Leu，或Arg。在一些实施方案中，其为Trp，Tyr,Asn或Leu。在一些实施方案中，其为Trp，Tyr或Phe。在其他实施方案中，其为Tyr，Phe或His。在其他实施方案中，其为Tyr或Trp。在其他实施方案中，其为Tyr。在一些实施方案中，其为Leu，Ile或Val。在一些实施方案中，其为His。在一些实施方案中，其为Trp，Tyr，Phe，Asn，Ile，Val，His或Leu。在一些实施方案中，其为Trp，Tyr，Phe或Leu。在一些实施方案中，其为Tyr或Leu。在一些实施方案中，其为Lys或Arg。在一些实施方案中，其为除外Pro，Arg，Lys，Asp或Glu的任何氨基酸。在一些实施方案中，其为除外Pro的任何氨基酸。在一些实施方案中，其为任何天然或非天然非芳香族氨基酸或氨基酸同系物。在一些实施方案中，其缺失。
在一些实施方案中，Xaa20为Asp或Asn。在一些实施方案中，Xaa20Xaa21为AspPhe或缺失或Xaa20为Asn或Glu且Xaa21缺失或Xaa19Xaa20Xaa21缺失。
在一些实施方案中，本发明以一种纯化的多肽为特征，所述多肽包含氨基酸序列(II)：
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21，
其中Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5为Asn Ser Ser Asn Tyr或缺失，或Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4缺失以及Xaa5为Asn；
Xaa8为Glu或Asp；
Xaa9为Leu、Ile、Val、Trp、Tyr或Phe；
Xaa16为Thr、Ala、Trp；
Xaa19为Trp、Tyr、Phe或Leu或缺失；
Xaa20 Xaa21为AspPhe。
在多种优选的实施方案中，本发明以一种纯化多肽为特征，其包括氨基酸序列(II)：Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21，其中Xaa9为Leu、Ile或Val，且Xaa16为Trp、Tyr或Phe；Xaa9为Trp、Tyr或Phe和Xaa16为Thr或Ala；Xaa19为Trp、Tyr、Phe而且Xaa20 Xaa21为AspPhe；以及Xaa1 Xaa2 Xaa3Xaa4缺失和Xaa5为Asn；该肽包括少于50、40、30或25个氨基酸；在Cys6之前少于5个氨基酸。
一些实施方案中，所述肽包括以下氨基酸序列或由其组成：Xaa1 Xaa2Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys Cys Glu Xaa9 Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys TyrXaa20 Xaa21(II)(SEQ ID NO：2)，其中Xaa9是任意氨基酸；其中Xaa9是除外Leu的任意氨基酸；其中Xaa9选自Phe，Trp或Tyr；其中Xaa9选自任意其他天然或非天然芳香氨基酸；其中Xaa9为Tyr；其中Xaa9为Phe；其中Xaa9为Trp；其中Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5为Asn Ser Ser Asn Tyr；其中Xaa1，Xaa2，Xaa3，Xaa4，和Xaa5缺失；其中Xaa1，Xaa2，Xaa3和Xaa4缺失；其中Xaa1，Xaa2和Xaa3缺失；其中Xaa1和Xaa2缺失；其中Xaa1缺失；其中Xaa20Xaa21是AspPhe或缺失或Xaa20是Asn或Glu和Xaa21缺失或Xaa19 Xaa20 Xaa21缺失；其中Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5以及TyrXaa20Xaa21缺失。对于包含序列(I)：Xaa1Xaa2 Xaa3Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14Cys15 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21的肽，其中：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5缺失和/或序列Xaa19 Xaa20 Xaa21缺失，所述肽还可含有羧基末端和/或氨基末端氨基酸。对于缺失一或多个末端氨基酸诸如Xaa1或Xaa21的肽，所述肽还可含有另外的羧基末端和/或氨基末端氨基酸。
一些实施方案中，所述肽包括位于以下氨基酸之间的二硫键：Cys6和Cys11，Cys7和Cys15，Cys10和Cys16。其他实施方案中，所述肽是不具有二硫键的还原的肽。其他实施方案中，所述肽具有选自下组的一或两个二硫键：Cys6和Cys11之间的二硫键，Cys7和Cys15之间的二硫键，以及Cys10和Cys16之间的二硫键。
在一些实施方案中，一或多个氨基酸能被非天然存在的氨基酸或天然的或非天然存在的氨基酸类似物所代替。它们是超过标准值20的许多个氨基酸。一些是天然存在的另一些不是(见例如Hunt，The Non-Protein AminoAcids：In Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids，Barrett，Chapman和Hall，1985)。，例如，氨基酸能被3，4-二羟基-L-苯丙氨酸、3-碘-L-酪氨酸、三碘甲腺原氨酸、L-甲状腺素、苯基甘氨酸(Phg)或正-酪氨酸(正Tyr)替代。Phg及正Tyr和其他氨基酸包括Phe和Tyr能被例如卤素、-CH3、-OH、-CH2NH3、-C(O)H、-CH2CH3、-CN、-CH2CH2CH3、-SH或其他基团取代。任何氨基酸可被该氨基酸的D型取代。
对于非天然存在的氨基酸或天然和非天然存在的氨基酸同系物，通式I的肽或通式II的肽的多种取代可能是单独或组合的。
Xaa8可被gamma-羟基-Glu或gamma-羧基-Glu取代。
Xaa9可被alpha取代的氨基酸诸如L-alpha-甲基苯丙氨酸或氨基酸同系物取代，所述氨基酸同系物诸如：3-氨基-Tyr；Tyr(CH3)；Tyr(PO3(CH3)2)；Tyr(SO3H)；beta-环己基-Ala；beta-(1-环戊烯基)-Ala；beta-环戊基-Ala；beta-环丙基-Ala；beta-喹啉基-Ala；beta-(2-噻唑基)-Ala；beta-(***-1-基)-Ala；beta-(2-吡啶基)-Ala；beta-(3-吡啶基)-Ala；氨基-Phe；氟代-Phe；环己基-Gly；tBu-Gly；beta-(3-苯并噻吩基)-Ala；beta-(2-噻吩基)-Ala；5-甲基-Trp；和4-甲基-Trp。
Xaa13可为N(alpha)-C(alpha)环化氨基酸类似物，其具有如下的结构：
Figure A20058001455700101
Xaa13也可为(L-哌可酸)；羟基-Pro；3，4-脱氢-Pro；4-氟代-Pro；或alpha-甲基-Pro。
当Xaa13为Gly，Ala，Leu或Val，Xaa14可为
Figure A20058001455700102
Xaa14也可为alpha取代的或N甲基化的氨基酸诸如alpha-氨基异丁酸(aib)，L/D-alpha-乙基丙氨酸(L/D-异缬氨酸)，L/D-甲基缬氨酸，或L/D-alpha-甲基亮氨酸或非天然氨基酸诸如beta-氟代-Ala。
Xaa17可为alpha-氨基异丁酸(aib)或L/D-alpha-乙基丙氨酸(L/D-异缬氨酸)。
非天然氨基酸的其他实例包括：酪氨酸的非天然类似物；谷氨酸的非天然类似物；苯丙氨酸的非天然类似物；丝氨酸的非天然类似物；苏氨酸的非天然类似物；烷基，芳基，酰基，叠氮基，氰基，卤素，肼，酰肼，羟基，链烯基，炔基，醚，硫醇，磺酰基，硒基，酯，硫代酸，硼酸盐(borate)，硼化物(boronate)，磷酸基，膦酰基，磷化氢(phosphine)，杂环，enone，亚胺，醛，羟胺，酮，或氨基取代的氨基酸，或其任意组合；具有光敏化交联物的氨基酸；spin标记的氨基酸；荧光氨基酸；具有新功能团的氨基酸；与其他分子共价或非共价相互作用的氨基酸；金属结合型氨基酸；含有金属的氨基酸；放射活性氨基酸；光捕获型(photocaged)和/或光可异构化的(photoisomerizable)氨基酸；含有生物素或生物素类似物的氨基酸；糖基化或碳水化合物修饰的氨基酸；含酮的氨基酸；包含聚乙二醇或聚醚的氨基酸；重原子取代的氨基酸(例如含有氘，氚，13C，15N或18O的氨基酸)；化学可裂解或光可裂解的氨基酸；具有延长的侧链的氨基酸；含有毒性基团的氨基酸；糖取代的氨基酸，例如糖取代的丝氨酸等；碳连接的含糖氨基酸；氧还-活性氨基酸；含有α羟基的酸；含有氨基硫代酸(thio acid)的氨基酸；α，α二取代的氨基酸；β-氨基酸；除脯氨酸以外的环状氨基酸；O-甲基-L-酪氨酸；L-3-(2-萘基)丙氨酸；3-甲基-苯丙氨酸；p-乙酰基-L-苯丙氨酸；0-4-烯丙基-L-酪氨酸；4-丙基-L-酪氨酸；三-O-乙酰基-GlcNAc β-丝氨酸；L-多巴；氟化的苯丙氨酸；异丙基-L-苯丙氨酸；p-叠氮基-L-苯丙氨酸；p-酰基-L-苯丙氨酸；p-苯甲酰基-L-苯丙氨酸；L-磷酸丝氨酸；膦酰基丝氨酸；膦酰基酪氨酸；p-碘化-苯丙氨酸；4-氟代苯基甘氨酸；p-溴代苯丙氨酸；p-氨基-L-苯丙氨酸；异丙基-L-苯丙氨酸；L-3-(2-萘基)丙氨酸；氨基-，异丙基-，或含有O-烯丙基的苯丙氨酸类似物；多巴，O-甲基-L-酪氨酸；糖基化的氨基酸；p-(propargyloxy)苯丙氨酸；二甲基-赖氨酸；羟基-脯氨酸；巯基丙酸；甲基-赖氨酸；3-硝基-酪氨酸；正亮氨酸；吡咯(型)谷氨酸；Z(苄氧羰基)；ε-乙酰基-赖氨酸；β-丙氨酸；氨基苯甲酰基衍生物；氨基丁酸(Abu)；瓜氨酸；氨基己酸；氨基异丁酸；环己基丙氨酸；d-环己基丙氨酸；羟基脯氨酸；硝基-精氨酸；硝基-苯丙氨酸；硝基-酪氨酸；正缬氨酸；八氢吲哚羧酸酯(octahydroindolecarboxylate)；鸟氨酸；青霉胺；四氢异喹啉；乙酰胺基甲基保护的氨基酸和PEG化的氨基酸。非天然氨基酸和氨基酸类似物的其它实例参见U.S.20030108885，U.S.20030082575，以及其中引用的文献。
一些实施方案中，氨基酸能被天然存在的非必需氨基酸例如牛磺酸取代。
制备含有非天然氨基酸的肽的方法见于例如U.S.20030108885，U.S.20030082575，Deiters et al.，J Am Chem Soc.(2003)125：11782-3，Chin etal.，Science(2003)301：964-7，以及其中引用的文献。
包含非天然氨基酸的肽可利用W002086075中所述的方法制备。
本发明的肽可具有由可选键取代的一或多个常规肽键。所述取代可增加肽的稳定性。例如，利用可选键取代Cys18和Xaa19之间的肽键可降低通过羧肽酶导致的裂解并可增加消化道中的半寿期。可取代肽键的键包括：向后翻转型(retro-inverso)键(C(O)-NH取代NH-C(O))；还原的酰胺键(NH-CH2)；硫代亚甲基键(S-CH2或CH2-S)；氧代亚甲基键(O-CHZ或CH2-O)；乙烯键(CH2-CH2)；硫酰胺键(C(S)-NH)；反式-链烯键(CH＝CH)；氟取代的反式-链烯键(CF＝CH)；酮基亚甲基键(C(O)-CHR或CHR-C(O)其中R是H或CH3；和氟代酮基亚甲基键(C(O)-CFR或CFR-C(O)其中R是H或F或CH3。
本发明的肽可利用标准修饰法修饰。修饰可出现在氨基(N-)，羧基(C-)末端，位于其内部或任何前方位置的组合。本发明的一方面中，存在对肽的一种以上类型的修饰。修饰包括但不限于：乙酰化，酰胺化，生物素化桂皮烯醛基化(cinnamoylation)，法呢基化，甲酰化，肉豆蔻酰化，棕榈酰化，磷酸化(Ser，Tyr或Thr)，硬脂酰化，琥珀酰化，磺酰化和环化(经由二硫桥或酰胺环化)，以及通过Cy3或Cy5修饰。本发明的肽也可通过以下物质修饰：2，4-二硝基苯基(DNP)，DNP-细胞溶素，通过7-氨基-4-甲基-香豆素(AMC)修饰，荧光素，NBD(7-硝基苯-2氧代-1，3-二唑)，p-硝基-苯胺，若丹明B，EDANS(5-((2-氨基乙基)氨基)萘-1-磺酸)，dabcyl，dabsyl，dansyl，德克萨斯红，FMOC，和Tamra(四甲基若丹明)。本发明的肽也可偶联于例如乙二醇(PEG)；烷基(例如，C1-C20直或分支的烷基链)；脂肪酸自由基；PEG；烷基和脂肪酸自由基的组合(见美国专利6,309,633；Soltero et al.，2001Innovations in Pharmaceutical Technology 106-110)；BSA和KLH(匙孔血兰蛋白(Keyhole Limpet Hemocyanin))。
本发明的肽和激动剂可以经化学修饰增加治疗活性，其可通过合成方法添加糖部分(WO88/02756；WO 89/09786；DE 3910667A1，EP 0 374 089 A2；和U.S.4,861,755)，添加阳离子锚定物(EP0363589)，脂部分(W091/09837；U.S.4,837,303)或US5552520中描述为化合物I，II，和III的取代基。
当Xaa9为Trp、Tyr或Phe或者当Xaa16为Trp的时候，所述的肽含有潜在的功能性胰凝乳蛋白酶切割位点，在此位点切割可改变肽与GC-C受体的结合。当Xaa9为Lys或Arg或者当Xaa16为Lys或Arg的时候，所述肽含有潜在的功能性胰蛋白酶切割位点，在此位点切割可改变肽与GC-C受体的结合。
当Xaa19为Trp、Tyr或Phe的时候，肽含有胰凝乳蛋白酶切割位点，在此位点切割将释放Xaa19羧基端的部分肽。当Xaa19为Leu、Ile或Val的时候，肽含可有胰凝乳蛋白酶切割位点，在此位点切割将释放Xaa19氨基端的部分肽。在pH相对较高的情况下，当Xaa19为His时可见相同的结果。当Xaa19为Lys或Arg的时候，该肽含有胰蛋白酶切割位点，在此位点切割将释放Xaa19羧基端的部分肽。因此，如果该肽包含Xaa19羧基端的镇痛作用的肽，该肽接触到适当的蛋白酶时候将释放到消化道中。可包括在所述肽中或与其共同给药的镇痛作用的肽有：AspPhe(如Xaa20Xaa21)、内***肽-1、内***肽-2、nocistatin、达拉根、醋酸亮丙瑞林及P物质和其他在此所述的镇痛作用的肽。这些肽，例如能用于替换Xaa20Xaa21。
当Xaa1或者本发明的肽的氨基端氨基酸(例如Xaa2或Xaa3)为Trp、Tyr或Phe，该肽含有胰凝乳蛋白酶切割位点，在此位点切割将释放至Xaa1(或Xaa2或Xaa3)氨基端的部分肽连同Xaa1、Xaa2或Xaa3。当Xaa1或者本发明的肽的氨基端氨基酸(例如Xaa2或Xaa3)为Lys或Arg的时候，该肽含有胰蛋白酶切割位点，在此位点切割能将释放Xaa1氨基端的部分肽连同Xaa1(或Xaa2或Xaa3)。当Xaa1或者本发明的肽的氨基端氨基酸为Leu、Ile或Val的时候，该肽含有胰凝乳蛋白酶切割位点，在此位点切割将释放Xaa1氨基端的部分肽。在pH相对较高的情况下，当Xaa1为His时可见相同的结果。因此，例如，如果该肽包含Xaa1氨基端的镇痛作用的肽，该肽接触到适当的蛋白酶将被释放到消化道中。可包括在这些肽中的这些镇痛作用的肽有：内***肽-1、内***肽-2、nocistatin、达拉根、醋酸亮丙瑞林及P物质和其他在此所述的镇痛作用的肽。
当充分折叠的时候，二硫键出现在Cys6和Cys11；Cys7和Cys15；以及Cys10和Cys18之间。本发明肽带有一些和ST肽相似的序列。然而，其中包括改善功能的氨基酸的改变和/或增加。这些改变能够，例如，增加或降低活性(例如，增加或降低肽刺激肠蠕动的能力)，改变肽正确折叠的能力、肽的稳定性、肽与GC-C受体结合和/或降低毒性的能力。在一些情况下，该肽比野生型ST肽作用更理想。例如，其能减少副作用，如腹泻和脱水。
在一些实施方案中，一个或更多对通常能形成二硫键的Cys残基中的一个或两个残基能被高半胱氨酸、3-巯基脯氨酸(Kolodziej等1996 Int J PeptProtein Res 48：274)；β，β二甲基半胱氨酸(Hunt等1993 Int J Pept Protein Res42：249)或二氨基丙酸(Smith等1978 J Med Chem 21：117)替代，以便在通常二硫键的位点形成代替的内部交联。
此外，一或多个二硫键可被可选共价交联取代，例如酰胺键(-CH2CH(O)NHCH2-或-CH2NHCH(O)CH2-)，酯键，硫酯键，内酰胺桥、氨基甲酰桥，脲桥，硫脲桥，膦酯酰酯键，烷基键(-CH2CH2CH2CH2-)，链烯基键(-CH2CH＝CHCH2-)，酯键(-CH2CH2OCH2-或-CH2OCH2CH2-)，硫酯键(-CH2CH2SCH2-或-CH2SCH2CH2-)，胺键(-CH2CH2NHCH2-或-CH2NHCH2CH2-)或硫胺键(-CH2CH(S)HNHCH2-或-CH2NHCH(S)CH2-)。例如，Ledu et al.(ProcNat′l Acad.Sci.100：11263-78,2003)描述了制备内酰胺和酰胺交联的方法。Schaftneister et al.(J.A m.Chem.Soc.122：5891,2000)描述了稳定的烃交联。烃交联可利用一种或另一种Grubbs催化剂(可得自Materia，Inc.和Sigma-Aldrich并在例如美国专利No.5,831,108和6,111,121中描述)通过换位(或对于饱和烃交联而言在换位之后进行氢化来制备。一些情况中，所述可选交联的产生需要利用其他残基诸如Lys或Glu或非天然存在的氨基酸取代Cys残基。此外，内酰胺，酰胺和烃交联可用于稳定所述肽，即使它们在除外Cys占据的位置以外的位置的氨基酸。所述交联可出现在由两个氨基酸或六个氨基酸分隔开的两个氨基酸之间(见，例如，Schafmeister et al.(J.Am.Chem.Soc.122：5891,2000))。
在包含序列(I)的肽的情况下，序列(I)：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19Xaa20 Xaa21或Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys Cys Glu Xaa9 Cys Cys Asn ProAla Cys Thr Gly Cys Tyr Xaa20 Xaa21，其中：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5缺失和/或序列Xaa19 Xaa20 Xaa21缺失，该肽仍能包含附加羧基端或氨基端的氨基酸或两者都含有。例如，该肽能包括一种促进该肽重组的产生并能在患者给药前裂解的氨基端序列。该肽也能包含其他的氨基端或羧基端的氨基酸。在一些情况下，附加的氨基酸保护肽、稳定肽或改变肽的活性。在一些情况下，一些或所有这些附加的氨基酸对患者给予肽之前除去。肽在其氨基端或羧基端或两端能包含1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或更多的氨基酸。两侧氨基酸数不需要一样。例如，在氨基端有10个附加的氨基酸，而在羧基端没有。
在一个实施方案中，该肽包括氨基酸序列(I)：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18Xaa19 Xaa20 Xaa21，其中：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5缺失；Xaa8为Glu；Xaa9为Leu、Ile、Lys、Arg、Trp、Tyr或Phe；Xaa12为Asn；Xaa13为Pro；Xaa14为Ala；Xaa16为Thr、Ala、Lys、Arg、Trp；Xaa17为Gly；Xaa19为Tyr或Leu；以及Xaa20Xaa21为AspPhe或缺失。在一些实施方案中，在Xaa20Xaa21和/或Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5缺失时，可能有附加的侧翼(flanking)氨基酸。一些实施方案中，肽具有序列(I)：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 XaagXaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cyslg Xaa19 Xaa20 Xaa21，所述肽不包含或不由表I的任何肽组成。
在第二个方面中，本发明的特征还在于治疗或预防性方法，包括给药患者含有或基本上由纯化的肽组成的药物组合物，所述纯化的肽包含本发明所述的以下氨基酸序列或由其组成或基本由其组成：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(I)或Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)。
所述肽可于多种肽或化合物中的任何一种共给药或连接，例如共价连接，所述肽或化合物包括镇痛肽或镇痛化合物，包括但不限于本文所述的药剂。
氨基酸、非氨基酸、肽和非肽间隔区能***到作为GC-C受体激动剂的肽和具有其他生物学功能的肽之间，例如镇痛作用的肽或用于治疗肥胖症的肽。连接基团可以是在体内从侧翼肽切断的，或是体内保留与侧翼肽连接。例如，甘氨酸、β-丙氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、6-氨基己酸、L-苯丙氨酸、L-色氨酸、甘氨酸-L-缬氨酰-L-苯丙氨酸可作为间隔区(Chaltin等2003 Helvetica Chimica Acta 86：533-547；Caliceti等1993 FARMCO 48：919-32)，象聚乙二醇(Butterworth等1987 J.Med.Chem30：1295-302)和马来酰亚胺衍生物一样(King等2002 Tetrahedron Lett.43：1987-1990)。各种其他的连接基团如文献所述(Nestler 1996 MolecularDiversity 2：35-42；Finn等1984 Biochemistry 23：2554-8；Cook等1994Tetrahedron Lett.35：6777-80；Brokx等2002 Joumal of Controlled Release 78：115-123；Griffin等2003 J.Am.Chem.Soc.125：6517-6531；Robinson等1998Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：5929-5934)。
本发明的肽可连接于一种，两种或多种不同部分，每个部分提供相同或不同的功能。例如，所述肽可连接于镇痛分子或用于治疗肥胖症的肽。所述肽和各种部分可以各种途径排列。例如，本发明的肽的氨基末端可连接镇痛肽并在其羧基末端连接抗肥胖症肽。其它部分可直接共价连接于所述肽或可经由接头连接。
本发明的肽可为环状肽或线性肽。此外，相同肽的多个拷贝可包含在单个环状或线性肽中。
所述肽包含通常存在于脊椎动物(例如哺乳动物)物种或细菌物种中的肽的氨基酸序列。另外，所述肽可以是部分或完全的非天然存在的肽。本发明还包含与本发明肽相应的模拟肽(peptidomimetics)。
在多种实施方案中，患者患有胃肠病；患者患有选自如下的疾病：胃肠蠕动紊乱、慢性假性肠梗塞、结肠假性梗塞、克隆氏病，十二指肠胃返流、消化不良、功能性消化不良、非溃疡性消化不良、功能性胃肠病、功能性胃灼热、胃食管返流疾病(GERD)、胃轻瘫、肠易激综合征、术后肠梗阻、溃疡性结肠炎、慢性便秘、及伴随便秘的病症和疾病(例如使用镇痛剂相关的便秘、术后便秘、与神经并及其他病症和本文所述的其它疾病相关的便秘)；患者患有选自如下的疾病：胃肠蠕动紊乱、慢性假性肠梗塞、结肠假性梗塞、克隆氏病，十二指肠胃返流、消化不良、功能性消化不良、非溃疡性消化不良、功能性胃肠病、功能性胃灼热、胃食管返流疾病(GERD)、胃轻瘫、肠易激综合征、术后肠梗阻、溃疡性结肠炎、慢性便秘、及伴随便秘的病症和疾病(例如使用镇痛剂相关的便秘、术后便秘、与神经并及其他病症和本文所述的其它疾病相关的便秘)；组合物口服给药；该肽包括30个或更少的氨基酸，该肽包括20个或更少的氨基酸，在Cys6之前不多于5个氨基酸；该肽包括150、140、130、120、110、100、90、80、70、60、50、40或30或更少的氨基酸。在其他实施方案中，该肽包括20或更少的氨基酸。在其他实施方案中，在Cys18之后该肽包括不超过20、15、10或5个肽结构。在一些实施方案中，Xaa19为胰凝乳蛋白酶或胰蛋白酶切割位点，镇痛作用的肽紧跟着Xaa19出现。
第三方面，本发明涉及治疗患有便秘的患者的方法。临床公认的定义便秘的标准是以肠运动的频率、***物的粘度和肠运动的轻松度进行定义。便秘的一个共同定义为每周少于三次肠运动。其他的定义包括不规则的坚硬的大便或者过度用力排便(Schiller 2001，Aliment Pharmacol Ther 15：749-763)。便秘可以是原发性的(功能性便秘或慢通过性便秘)或继发于包括神经***、代谢或内分泌失调的其他因素。这些病症包括糖尿病、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、低钙血症、多发性硬化症、帕金森病、脊髓损害、多发性神经纤维瘤、自主神经病、查加斯病、先天性巨结肠病和囊性纤维病。便秘也可能是由于手术的原因(手术后的肠梗阻)或由于使用如镇痛药(如阿片)、抗高血压药、抗惊厥剂、抗抑郁药、解痉药、抗精神病药导致的。治疗便秘的方法包括给药包含或基本上由以下肽组成的药物组合物，所述肽包含本发明所述的下示氨基酸序列或由其组成或基本由其组成：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(I)或Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19Xaa20 Xaa21(II)。
在多种优选的实施方案中，便秘和治疗药物的使用有关；便秘和神经失调有关；便秘是术后便秘(手术后肠梗阻)；并且便秘和胃肠病有关；便秘是原发性的(功能性便秘或慢通过性便秘)；便秘与神经***、代谢或内分泌失调有关(例如，糖尿病、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、低钙血症、多发性硬化症、帕金森病、脊索损害、多发性神经纤维瘤、自主神经病、查加斯病、先天性巨结肠病和囊性纤维病)。便秘也可能是由于手术的原因(手术后的肠梗阻)或由于使用如镇痛药(如阿片)、抗高血压药、抗惊厥剂、抗抑郁药、解痉药、抗精神病药导致的。
第四方面，本发明是以一种治疗患有胃肠病的患者的方法为特征的，所述的方法包括给予患者一种包含纯化多肽的药物组合物，所述的纯化多肽包含本文所述的以下序列，由其组成，或基本由其组成：Xaa1Xaa2 Xaa3Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(I)或Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)。
在多种实施方案中，患者患有胃肠病症；患者患有选自如下疾病的病症：胃肠蠕动紊乱、过敏性肠综合征、慢性便秘、功能性胃肠病、胃食管返流疾病、功能性胃灼热、消化不良、功能性消化不良、无溃疡性消化不良、胃轻瘫、慢性假性肠梗塞、克隆氏病、溃疡性结肠炎、肠应激综合症、假性结肠梗塞、肥胖症、充血性心力衰竭或良性***增生。
第五方面，本发明以增加患者的胃肠蠕动的方法为特征，该方法包括给予患者包含一种纯化多肽的药物组合物，所述的纯化多肽包含本文所述的以下序列，由其组成，或基本由其组成：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaaa5 Cys6 Cys7Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20Xaa21(I)或Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)。
第六方面，本发明以增加(活化)患者的肠的乌苷酸环化酶(GC-C)受体的活性为特征，该方法包括：给予患者包含一种纯化多肽的组合物，所述的纯化多肽包含本文所述的以下序列，由其组成，或基本由其组成：Xaa1Xaa2Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16Xaa17 Cys15 Xaa19 Xaa20 Xaa21(I)或Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)。
第七方面，本发明以包含编码一种多肽的分离的核酸分子为特征，所述的多肽包含本发明所述的氨基酸序列：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20Xaa21(I)或Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)。
第八方面，本发明以治疗便秘的方法为特征，所述的方法包括：给予肠乌苷酸环化酶(GC-C)受体激动剂。在多种实施方案中，激动剂是一种肽，该肽包含形成二个二硫键的四个Cys，该肽包含形成三个二硫键的六个Cys。
第九方面，本发明以一种治疗胃肠病、胃肠蠕动紊乱、慢性假性肠梗塞、结肠假性梗塞、克隆氏病，十二指肠胃返流、消化不良、功能性消化不良、非溃疡性消化不良、功能性胃肠病、功能性胃灼热、胃食管返流疾病(GERD)、胃轻瘫、肠易激综合征、术后肠梗阻、溃疡性结肠炎、慢性便秘、及伴随便秘的病症和疾病(例如使用镇痛剂相关的便秘、术后便秘、与神经并及其他病症和本文所述的其它疾病相关的便秘)、肥胖症，充血性心力衰竭或良性***增生的方法为特征，所述的方法包括：口服、使用直肠栓剂或经胃肠外地给予鸟苷酸环化酶(GC-C)受体激动剂。在多种实施方案中，该激动剂为一种肽，该肽包含四个形成二个二硫键的Cys，和该肽包含六个形成三个二硫键的Cys。
第十方面，本发明以治疗胃肠病症的方法为特征，所述的胃肠病症选自胃肠蠕动紊乱、慢性假性肠梗塞、结肠假性梗塞、克隆氏病，十二指肠胃返流、消化不良、功能性消化不良、非溃疡性消化不良、功能性胃肠病、功能性胃灼热、胃食管返流疾病(GERD)、胃轻瘫、肠易激综合征、术后肠梗阻、溃疡性结肠炎、慢性便秘、及伴随便秘的病症和疾病(例如使用镇痛剂相关的便秘、术后便秘、与神经并及其他病症和本文所述的其它疾病相关的便秘)，所述的方法包括给予鸟苷酸环化酶受体激动剂。在多种实施方案中，口服给予组合物，该肽包含30个或更少的氨基酸，该肽包含20个或更少的氨基酸，该肽Cys5之前包含不超过5个氨基酸。
在多种实施方案中，所述的激动剂为一种肽，该肽包含四个形成二个二硫键的Cys，和该肽包含六个形成三个二硫键的Cys。
第十一方面，本发明以治疗肥胖症的方法为特征，所述的方法包括给予肠乌苷酸环化酶(GC-C)受体的完全或部分激动剂。在多种实施方案中，所述的激动剂为一种肽，该肽包含两个形成一个二硫键的Cys，该肽包含四个形成二个二硫键的Cys，和该肽包含六个形成三个二硫键的Cys。激动剂可以单独给药或和另外的治疗肥胖的药物联合给药，包括但不限于本文所述的抗肥胖药剂。例如，PYY3-36能融合到本发明的肽的羧基端或氨基端。这样的融合蛋白包括胰凝乳蛋白酶或胰蛋白酶切割位点，在此能切割分离为两段肽。
第十二方面，本发明以治疗肥胖症的方法为特征，所述的方法包括给予纯化的多肽，所述纯化的多肽包含本文所述的以下序列，由其组成，或基本由其组成：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(I)或Xaa1Xaa2Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)。
第十三方面中，本发明的特征在于包含或基本上由纯化的多肽组成的组合物，所述纯化的多肽包含本文所述的以下序列，由其组成，或基本由其组成：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(I)或Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)。一个实施方案中，所述组合物是药物组合物。
第十四方面，本发明以治疗充血性心力衰竭的方法为特征，所述的方法包括给予患者包含或基本上由纯化多肽组成的组合物，所述的纯化多肽包含本文所述的以下序列，由其组成，或基本由其组成：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(I)或Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)。
该肽可以和另外的治疗充血性心力衰竭的药物联合给药，例如利钠肽，如心房利钠肽、脑利钠肽或C-型钠尿肽、利尿剂或血管紧张素转换酶抑制剂。
第十五方面，本发明以一种治疗良性***增生的方法为特征，所述的方法包括给予患者包含纯化多肽的组合物，所述的纯化多肽包含本文所述的以下序列，由其组成，或基本由其组成：Xaa1Xaa2 Xaa3Xaa4 Xaa5 Cys6Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19Xaa20 Xaa21(I)或Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)。
该肽可以和另外的治疗BPH的药物联合给药，例如5-α还原酶抑制剂(例如非那司提)或α肾上腺素能拮抗剂(例如doxazosine)。
第十六方面，本发明以治疗或减少疼痛的方法为特征，所述的疼痛包括内脏痛和胃肠病症有关的疼痛或与其他一些病症有关的疼痛，该方法包括给予患者含有纯化多肽的组合物，所述的纯化多肽包含本文所述的以下序列，由其组成，或基本由其组成：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(I)或Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)。
第十七方面，本发明以治疗炎症的方法为特征，所述的炎症包括胃肠道炎症，例如与胃肠病症或感染或一些其他病症有关的炎症，所述的方法包括给予患者含有纯化多肽的组合物，所述的纯化多肽包含本文所述的以下序列，由其组成，或基本由其组成：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(I)或Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14Cys15 Xaa16 Gly17 Cys15 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)。
第十八方面，本发明以一种治疗充血性心力衰竭的方法为特征，所述的方法包括给予肠鸟苷酸环化酶(GC-C)受体完全或部分激动剂。该激动剂可以和另外的治疗充血性心力衰竭的药物联合给药，例如钠尿肽，如心房利钠肽、脑利钠肽或C-型钠尿肽、利尿剂或血管紧张素转换酶抑制剂。
第十九方面，本发明以治疗BPH的方法为特征，所述的方法包括给予肠乌苷酸环化酶(GC-C)受体完全或部分激动剂。该激动剂可以和另外的治疗BPH的药物联合给药，例如5-α还原酶抑制剂(例如非那司提)或α肾上腺素能拮抗剂(例如doxazosine)。
第二十方面，本发明以分离的核酸分子为特征，所述核酸分子包含编码本发明的肽的序列。本发明还包括载体，例如包含所述核酸分子的表达载体，其可用于在培养的细胞(例如真核或原核细胞)中表达本发明的肽。所述载体还可包括一或多个调节元件，例如异源启动子或翻译所需的元件，其可操作连接于编码所述肽的序列。一些情况中，所述核酸分子编码包括本发明肽的氨基酸序列的氨基酸序列。例如，所述核酸分子可编码可被加工以产生本发明的肽的前蛋白或前原蛋白。
包括编码本发明的肽或包含本发明的肽的肽或多肽的核苷酸序列的载体可为RNA或DNA，单链或双链的，原核的，真核的或病毒的。载体可包括转座子，病毒载体，游离体(例如质粒)，染色体***物，和人工染色体(例如BACs or YACs)。用于表达编码的肽或多肽的适宜细菌宿主包括但不限于大肠杆菌。适宜真核宿主包括酵母诸如酿酒酵母，其它真菌，脊椎动物细胞，无脊椎动物细胞(例如昆虫细胞)，植物细胞，人细胞，人组织下表和全真核生物体(例如转基因植物或转基因动物)。此外，载体核酸可用于转染病毒诸如痘苗病毒或杆状病毒(例如利用Bac-to-Bac杆状病毒表达***(Invitrogen Life Technologies，Carlsbad，CA))。
如上所述，本发明包括适合用于制备本发明的肽或包含所述肽的肽或多肽的载体和基因构建体。通常，所述基因构建体包括编码型核酸分子，以及允许表达的元件诸如启动子和调节序列。表达载体可包括转录控制序列，其控制转录启动，诸如启动子，增强子，操作子，和阻抑序列。各种转录控制序列是本领域技术人员已知的并可在不限于细菌，酵母，植物或动物细胞中发挥功能。所述表达载体也可包括翻译控制序列(例如未翻译的5’序列，非未翻译的3’序列，聚A添加位点或内部核糖体进入位点)，拼接序列或拼接调控序列，转录终止序列。所述载体可自主复制或其可整合入宿主DNA。
本发明还包括携带前述核酸分子之一的分离的宿主细胞以及通过培养所述细胞并回收肽或其前体来制备该肽的方法。肽或其前体的回收可意指收集生长溶液并无需其它的纯化步骤。但本发明的蛋白质可利用标准纯化技术纯化，诸如但不限于亲和层析，热沉淀，免疫亲和层析，硫酸铵沉淀，离子交换层析，过滤，电泳和疏水作用层析。
所述肽可被纯化。纯化的肽可分离自其它蛋白，脂质，核酸或分离自用于合成其的化合物。所述多肽可构成纯化制备物的干重的至少10，20，5070，80或95％。
第二十一方面，本发明的特征在于增加环状鸟苷3′-一磷酸(cGMP)在器官、组织(例如肠粘膜)或细胞(例如携带GC-A受体的细胞)的水平的方法，所述方法通过给药患者包含或基本上由纯化的肽组成的组合物，所述纯化的肽包含本文所述的以下序列，由其组成，或基本由其组成：Xaa1Xaa2 Xaa3Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(I)或Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)。
第二十二方面，本发明的特征在于包含本文所述的以下序列，由其组成，或基本由其组成的多肽：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21其中：a)Xaa8或Xaa9不存在；b)Xaa8或Xaa9都不存在；c)Xaa12，Xaa13和Xaa14之一不存在；d)Xaa12，Xaa13和Xaa14中的两个不存在；e)Xaa12，Xaa13和Xaa14中的三个不存在；f)Xaa16或Xaa17之一不存在；g)Xaa16和Xaa17都不存在，及其组合。各种实施方案中，Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4和Xaa5中的1，2，3，4或5个不存在。其它实施方案中，Xaa19 Xaa20和Xaa21中的1.2或3个缺失。
第二十三方面，本发明特征在于治疗通过增加cGMP水平可缓解的疾病，所述方法包括给予药物组合物，该药物组合物包含本发明的肽或激动剂，基本由其组成或由其组成，并包含可药用的载体。
有用的肽是包含本文所述的以下序列，由其组成，或基本由其组成的肽：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys Cys Glu Xaa9 Cys Cys Asn Pro Ala Cys ThrGly Cys TyrXaa20 Xaa21(II)(SEQ ID NO：---)，具体是以下肽：
Gln Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Asn Thr Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Asn Leu Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Asn Ile Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Asn Ser Ser Gln Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Gln Ser Ser Gln Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Ser Ser Gln Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---).
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Ala Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Asn Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Asp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Cys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Gln Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Glu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Gly Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu His Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Met Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Pro Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Ser Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Thr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Ala Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Asn Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Asp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Cys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Gln Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Glu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Gly Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu His Cys Cys Asu Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Met Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Pro Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Ser Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Thr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Ala Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Asn Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Asp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Cys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Gln Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Glu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Gly Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu His Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Met Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Pro Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Ser Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Thr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys；(SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：)
Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys (SEQ ID NO：).
有用的肽还包括以下任何序列，由其组成或基本由其组成：
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Ala Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Val Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Leu Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Ile Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Pro Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Met Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Phe Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Trp Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Gly Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Ser Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Thr Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Cys Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Gln Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Tyr Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asp Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Glu Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Lys Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Arg Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys His Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Ala Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Val Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Leu Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Ile Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Pro Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Met Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Phe Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Trp Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Gly Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Ser Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Thr Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Cys Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Gln Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Tyr Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asp Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Glu Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Lys Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Arg Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys His Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Ala Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Val Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Leu Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Ile Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Pro Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Met Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Phe Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Trp Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Gly Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Ser Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Thr Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Cys Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Gln Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Tyr Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asp Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Glu Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Lys Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Arg Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys His Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Ala Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Val Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Leu Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Ile Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Pro Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Met Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Phe Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Trp Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Gly Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Ser Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Thr Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Cys Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Gln Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Tyr Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asp Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Glu Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Lys Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Arg Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys His Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Thr Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Thr Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Thr Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Thr Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Thr Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Thr Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Thr Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asu Pro Thr Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Gly Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Gly Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Gly Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Gly Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Gly Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Gly Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Gly Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Gly Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Val Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Val Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Val Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Val Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Val Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Val Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Val Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Val Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Gly Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Gly Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Gly Gly Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Gly Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Gly Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Gly Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Gly Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Gly Gly Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Ala Cys Tyr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Ala Cys Tyr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Ala Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Ala Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Ala Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Ala Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Ala Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Ala Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Ala
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Val
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Leu
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Ile
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Pro
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Met
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Phe
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Trp
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Gly
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Ser
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Thr
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Cys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Asn
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Gln
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Asp
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Glu
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Lys
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Arg
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys His
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Ala
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Val
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Leu
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Ile
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Pro
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Met
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Phe
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Trp
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Gly
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Ser
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Thr
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Cys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Asn
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Gln
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Asp
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Glu
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Lys
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Arg
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys His
Cys Cys Ala Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Val Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Leu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Ile Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Met Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Phe Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Trp Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Gly Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Ser Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Thr Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Cys Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Asn Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Gln Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Tyr Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Asp Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Lys Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Arg Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys His Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Ala Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Val Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Leu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Ile Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Met Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Phe Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Trp Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Gly Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Ser Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Thr Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Cys Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Asn Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Gln Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Tyr Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Asp Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Lys Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Arg Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys His Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Ala Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Val Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Leu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Ile Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Met Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Phe Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Trp Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Gly Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Ser Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Thr Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Cys Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Asn Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Gln Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Tyr Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Asp Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Lys Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Arg Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys His Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Ala Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Val Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Leu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Ile Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Met Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Phe Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Trp Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Gly Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Ser Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Thr Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Cys Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Asn Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Gln Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Tyr Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Asp Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Lys Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Arg Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys His Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Ala Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Val Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Leu Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Ile Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Pro Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Met Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Phe Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Trp Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Gly Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Ser Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Thr Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Cys Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Gln Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Tyr Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asp Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Glu Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Lys Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Arg Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys His Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Ala Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Val Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Leu Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Ile Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Pro Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Met Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Phe Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Trp Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Gly Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Ser Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Thr Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Cys Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Gln Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Tyr Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asp Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Glu Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Lys Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Arg Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys His Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Ala Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Val Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Leu Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Ile Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Pro Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Met Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Phe Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Trp Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Gly Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Ser Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Thr Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Cys Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Gln Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Tyr Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asp Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Glu Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Lys Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Arg Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys His Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Ala Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Val Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Leu Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Ile Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Pro Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Met Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Phe Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Trp Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Gly Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Ser Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Thr Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Cys Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Gln Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Tyr Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asp Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Glu Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Lys Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Arg Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys His Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Ala
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Val
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Leu
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Ile
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Pro
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Met
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Phe
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Trp
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Gly
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Ser
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly CysThr
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Cys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Asn
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Gln
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Asp
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Glu
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Lys
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Arg
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys His
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Ala
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Val
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Leu
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Ile
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Pro
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Met
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Phe
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Trp
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Gly
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Ser
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Thr
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Cys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Asn
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Gln
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Asp
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Glu
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Lys
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Arg
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys His
Cys Cys Ala Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Val Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Leu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Phe Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Met Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Phe Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Trp Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Gly Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Ser Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Thr Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Cys Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Asn Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Gln Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Tyr Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Asp Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Lys Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Arg Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys His Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Ala Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Val Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Leu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Ile Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Met Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Phe Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Trp Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Gly Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Ser Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Thr Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Cys Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Asn Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Gln Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Tyr Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Asp Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Lys Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Arg Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys His Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Ala Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Val Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Leu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Ile Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Met Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Phe Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Trp Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Gly Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Ser Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Thr Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Cys Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Asn Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Gln Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Tyr Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Asp Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Lys Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Arg Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys His Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
Cys Cys Ala Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Val Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Leu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Ile Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Met Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Phe Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Trp Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Gly Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Ser Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Thr Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Cys Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Asn Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Gln Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Tyr Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Asp Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Lys Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys Arg Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
Cys Cys His Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys
本发明的特征还在于本文所述的任何一种肽的缺失，其中除外Cys(或取代Cys的氨基酸，例如能与其它氨基酸形成共价连接的氨基酸)的1，2，3，或4个氨基酸(对于非天然氨基酸或天然或非天然氨基酸类似物)被缺失。当两个(或多个)氨基酸被缺失并且所述肽包含以下序列：Cysa Cysb Xaa XaaCysc Cysd Xaa Xaa Xaa Cyse Xaa Xaa Cysf，一些实施方案中，两个或多个缺失位于Cysb和Cysc和/或Cysd和Cyse和/或Cyse和Cysf之间。但是，其它实施方案中，最多在Cysb和Cysc或Cysd和Cyse或Cyse和Cysf之间存在一处缺失。因此，本发明包括本发明所述的任何肽，其包含序列Cysa Cysb Xaa XaaCysc Cysd Xaa Xaa Xaa Cyse Xaa Xaa Cysf其中：a)Cysb和Cysc之间的一个氨基酸缺失；b)Cysd和Cyse之间的一个氨基酸缺失；c)Cyse和Cysf之间的一个氨基酸缺失；d)Cysb和Cysc之间的一个氨基酸缺失且Cysd和Cyse之间的一个氨基酸缺失；e)Cysa和Cyse之间的一个氨基酸缺失且Cyse和Cysf之间的一个氨基酸缺失；f)Cysb和Cysc之间的一个氨基酸缺失且Cyse和Cysf之间的一个氨基酸缺失或g)Cysb和Cysc之间的一个氨基酸缺失，Cysd和Cyse之间的一个氨基酸缺失且Cyse和Cysf之间的一个氨基酸缺失。一些实施方案中，多个缺失变体是结合和/或活化GC-C受体的肽。各种实施方案中，各种缺失变体是增加cGMP水平的肽。
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：3)的缺失变体包括图11所示的肽。这些缺失变体肿，任何氨基酸可被缺失并且除了Cys之外可存在1，2，3或4个缺失的氨基酸。
本发明的特征还在于本文所述的任何多肽的***变体，其中1，2，3或4个氨基酸(例如Gly或Ala)被***该肽中任何氨基酸之前或之后。一些实施方案中，不超过一个氨基酸被***两个Cys之间。例如，当两个或多个氨基酸被***且所述多肽包含序列Cysa Cysb Xaa Xaa Cysc Cysd Xaa XaaXaa Cyse Xaa Xaa Cysf的情况，一些实施方案中两个或多个***可位于Cysb和Cysc或Cysd和Cyse或Cyse和Cysf之间。但是，其它实施方案中，不超过一处***位于Cysb和Cysc或Cysd和Cyse或Cyse和Cysf之间。因此，本发明的特征在于本文所述的任何包含以下序列的肽：Cysa Cysb Xaa XaaCys，Cysd Xaa Xaa Xaa Cyse Xaa Xaa Cysf其中：a)一个氨基酸被***Cysb和Cys之间；b)一个氨基酸被***Cysd和Cyse之间；c)一个氨基酸被***Cyse和Cysf之间；d)一个氨基酸被***Cysb和Cysc之间和一个氨基酸被***Cysd和Cyse之间；e)一个氨基酸被***Cysd和Cyse之间且一个氨基酸被***Cyse和Cysf之间；f)一个氨基酸被***Cysb和Cysc之间且一个氨基酸被***Cyse和Cysf之间；或g)一个氨基酸被***Cysb和Cysc之间，一个氨基酸被***Cysd和Cyse之间且一个氨基酸被***Cyse和Cysf之间。此外，一或多个氨基酸可被***Cysa之前和/或一或多个氨基酸可被***Cysf之后。
各种实施方案中，多种***变体是结合和/或活化GC-C受体的肽。各种实施方案中，各种***变体是增加cGMP水平的肽。
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：3)的***变体包括其中达四个氨基酸(即0，1，2，3，或4)可被***每个氨基酸之后的那些。因此，本发明包括具有以下序列的肽：CysXaa(0-4)CysXaa(0-4)Glu Xaa(0-4)Tyr Xaa(0-4)Cys Xaa(0-4)CysXaa(0-4)AsnXaa(0-4)ProXaa(0-4)Ala Xaa(0-4)CysXaa(0-4)ThrXaa(0-4)Gly Xaa(0-4)Cys Xaa(0-4)Tyr Xaa(0-4)(SEQ ID NO：)。***的氨基酸可为任何氨基酸或氨基酸同系物(天然或非天然)并可为相同或不同的。具体实施方案中，***的氨基酸均为Gly或均为Ala或为Gly和Ala的组合。
图12显示具有以下序列的肽的变体：Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn ProAla Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：3)。
本发明的特征还在于具有以下序列的肽的变体：Xaa1Xaa2 Xaa3 Xaa4Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(SEQ ID NO：1)，例如Cys Cys Glu Tyr Cys Cys AsnPro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：3)的变体，其中达4个氨基酸缺失和/或达四个氨基酸被***。所述***和缺失可位于SEQID NO：1中的Cys6和Cys18之间，或它们可位于SEQ ID NO：1中Cys6的氨基端一侧和/或Cys18的羧基端一侧。
本发明的特征还在于包括本发明所述的一或多种肽修饰、一或多个非天然氨基酸或氨基酸类似物、一或多个二硫键替代物或一或多个可选肽键的肽。
本发明的肽可具有平衡离子。有用的平衡离子包括以下物质：醋酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，依地酸钙，樟脑磺酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐，乙二胺四乙酸盐(EDTA)，乙二磺酸盐，双羟萘酸盐，乙磺酸盐，延胡索酸盐，红霉素(gluceptate)，葡糖酸盐，谷氨酸盐，glycollylarsanilate，己基间苯二酚盐，碘化物，溴化物，氯化物，羟基萘甲酸盐，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖醛酸盐，丙酸酯月桂硫酸酯(estolate)，马来酸盐，羟基丁二酸盐，扁桃酸盐，敏使朗(mesylate)，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，泛酸盐，磷酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐(tartarate)，8-氯茶碱(theoclate)，乙酰氨基甲苯酸盐(acetamidobenzoate)，已二酸盐，藻酸盐，氨基水杨酸盐，无水亚甲基柠檬酸盐，抗坏血酸盐(ascorbate)，天冬氨酸，樟脑酸盐，葵酸盐，己酸盐，辛酸盐，肉桂酸盐，环己(烷)氨(基)磺酸盐(cyclamate)，二氯乙酸盐(dichloroacetate)，甲酸盐，龙胆酸盐，葡萄糖醛酸盐，磷酸甘油(glycerophosphate)，羟乙酸盐，马尿酸盐，氟化物，丙二酸盐，萘二磺酸盐，烟酸盐，油酸盐，乳清酸盐，草酸盐，酮戊二酸，软脂酸盐，果酸盐(pectinate，果酸盐聚合物，***(phenylethylbarbiturate)，苦味酸盐(picrate)，丙酸盐，pidolate，癸二酸盐，硫氰化物(rhodanid)，甲苯磺酸盐，和鞣酸盐。
该肽和肠鸟苷酸环化酶(GC-C)受体激动剂能用于治疗便秘或肠运动降低、消化减慢或胃排空减慢。该肽能用于缓解一种或多种下述症状：IBS(胃气胀、疼痛、便秘)、GERD(酸反流到食管中)、机能性消化不良或胃轻瘫(恶心、呕吐、胃气胀、胃排空延迟)和在此所述的其他病症的症状。
本发明的一个或更多的实施方案的详细资料在所附说明书中阐述。所有的公开、专利和专利申请列入此处作为参考。
附图简述
图1a描述了重组SEQ ID NO：4肽和SEQ ID NO：5肽的LCMS分析结果。
图1b和c描述合成的SEQ ID NO：3肽和空白对照的LCMS分析结果。
图2描述合成的SEQ ID NO：4肽、SEQ ID NO：5肽和两种不同的SEQ IDNO：3肽的肠GC-C受体活性分析结果。
图3a描述重组SEQ ID NO：4肽和Zelnorm在鼠胃肠道转运模型中的作用。
图3b描述合成的SEQ ID NO：3肽和Zelnorm在急性鼠胃肠道转运模型中的作用。
图4a和4b描述肽SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4在急性鼠胃肠道转运模型中的作用。
图4c描述SEQ ID NO：3肽在慢性鼠胃肠道转运模型中的作用。
图5a描述SEQ ID NO：4肽和Zelnorm在乳鼠胃肠道分泌模型中的作用。
图5b描述SEQ ID NO：3和Zelnorm在小鼠胃肠道分泌模型中的作用。
图6a和6b描述SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：5肽在小鼠胃肠道分泌模型中的作用。
图7显示了试验结果，其中分析了SEQ ID NO：3在TNBS结肠扩张模型中的活性。
图8a和8b显示了不同剂量的SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：3在PBQ扭体测定试验(writhing assay)中的结果。
图9显示了使用SEQ ID NO：3的Kd检测分析的结果，采用竞争性放射性配体结合分析法。
图10a和10b显示了IV和口服给药SEQ ID NO：3的生物利用度结果，采用ELISA分析和LCMS方法。
图11显示具有序列SEQ ID NO：3的肽的变体。
图12显示具有序列SEQ ID NO：3的肽的***变体。
发明详述
本发明肽与肠鸟苷酸环化酶(GC-C)受体结合，后者是肠中液体和电解质平衡的重要调节剂。当受到刺激，位于肠上皮表面顶膜的该受体导致肠内膜环磷乌苷(cGMP)的增加。cGMP的增加被认为引起了水和钠吸收的减少、氯和钾离子分泌增加，这样导致肠液和电解质转运的改变和肠能动性增强。肠内GC-C受体具有细胞外的配体结合部位、跨膜部位、细胞内蛋白激酶样部位和环化酶催化区。GC-C受体提议的功能为液体和电解质平衡作用、调节上皮细胞增殖和诱导凋亡(Shalubhai 2002 Curr Opin Drug Dis Devel5：261-268)。
除在肠中被胃肠上皮细胞表达外，GC-C在肠外的组织包括肾、肺、胰腺、脑垂体、肾上腺、发育的肝(参考Vaandrager 2002，Mol CellBiochem 230：73-83)及雄性和雌性的生殖***组织中表达(参考Vaandrager 2002 Mol CellBiochem 230：73-83)。这提示GC-C受体激动剂能用于治疗胃肠道以外的病症，例如充血性心力衰竭和良性***增生。
由胃分泌的激素肽Ghrelin，是一种重要的人的食欲调节剂。禁食和胃排空调节Ghrelin的表达水平(Kim等，2003，Neuroreprt 14：1317-20；Gualillo等，2003，FEBS Letts 552：105-9)。因此，GC-C受体激动剂通过增加胃肠蠕动也许也能用于调节肥胖。
人的GC-C受体被鸟苷蛋白(Gn)(美国专利5,96,097)、uroguanylin(Ugn)(U.S.5,140,102)和lymphoguanylin(Forte等，1999，Endocrinology 140：1800-1806)激活。有趣的，这些药物的效价比一种称为ST的细菌的衍生的肽低10-100倍(见Gianella 1995 J Lab Clin Med 125：173-181的评论)。ST肽被认为是高级GC-C受体激动剂，并很好地抵抗蛋白水解的降解。
ST肽能刺激肠的神经***(Rolfe等，1994，J Physiolo 475：531-537；Rolfe等，1999，Gut 44：615-619；Nzegwu等，1996，Exp Physiol 81：313-315)。在多种疼痛动物模型中，cGMP已被报道有抗感受伤害的作用(Lazaro Ibanez等，2001，Eur J Pharmacol 426：39-44；Soares等，2001，British J Pharmacol 134：127-131；Jain等，2001，Brain Res 909：170-178；Amarante等，2002，Eur JPharmacol 454：19-23)。因此，GC-C激动剂可具有抗炎作用以及镇痛作用。
细菌的ST肽来源于一种通常至少含有70个氨基酸的前原蛋白。前(序列)区和原(序列)区作为分泌过程的部分被切割，得到的通常含有少于20个氨基酸的成熟蛋白具有生物活性。
已知的细菌ST肽有：大肠杆菌(E.coli)ST Ib(Moseley等(1983)Infect.Immun.39：1167)，其具有成熟的氨基酸序列Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys GluLeu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：_)；大肠杆菌ST Ia(So和McCarthy(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4011)，其具有成熟的氨基酸序列Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala GlyCys Tyr(SEQ ID NO NO：_)；大肠杆菌STI*(Chan和Gialnnella(1981)J.Biol.Chem.256：7744)，其具有成熟的氨基酸序列Asn Thr Phe Tyr Cys Cys GluLeu Cys Cys Tyr Pro Ala Cys Ala Gly Cys Asn(SEQ ID NO NO：_)；C.freundiiST肽(Guarino等(1989)Infect.Immun.57：649)，其具有成熟的氨基酸序列AsnThr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys Tyr(SEQID NO NO：_)；结肠耶氏菌ST肽、Y-ST(Y-STa)、Y-STb和Y-STc(参考Huang等(1997)Microb.Pathog 22：89的评论)，其具有以下原型氨基酸序列：GlnAla Cys Asp Pro Pro Ser Pro Pro Ala Glu Val Ser Ser Asp Trp Asp Cys Cys AspVal Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys(SEQ ID NO NO：_)(以及Y-STa的Ser-7至Leu-7的变体(SEQ ID NO：NO：_)，(Takao等(1985)Eur.J.Biochem.152：199))；Lys Ala Cys Asp Thr Gln Thr Pro Ser Pro Ser Glu Glu Asn Asp AspTrp Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys(SEQ ID NO：_)；Gln Glu Thr Ala Ser Gly Gln Val Gly Asp Val Ser Ser Ser Thr Ile Ala Thr Glu ValSer Glu Ala Glu Cys Gly Thr Gln Ser Ala Thr Thr Gln Gly Glu Asn Asp Trp AspTrp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys(SEQ ID NO：_)，分别地；Y.kristensenii ST肽，具有成熟的氨基酸序列Ser Asp Trp Cys Cys GluVal Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys(SEQ ID NO：_)；V.cholerae非-01ST肽(Takao等(1985)FEBS lett.193：250)，具有成熟的氨基酸序列Ile AspCys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys Leu Asn(SEQ ID NO：_)；V.mimicus ST肽(Arita(1991)等FEMS Microbiol.Lett.79：105)，具有成熟的氨基酸序列Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly CysLeu Asn (SEQ ID NO：_)。下表I提供了许多成熟ST肽的所有或一部分序列。
GenBank保藏号  GenBankGI No.           序列
QHECIB  69638  NSSNYCCELCCNPACTGCY(SEQ ID NO：_)
P01559  123711  NTFYCCELCCNPACAGCY(SEQ ID NO：_)
AAA24653  147878  NTFYCCELCCNPACAPCY(SEQ ID NO：_)
P01560  123707  NTFYCCELCCYPACAGCN(SEQ ID NO：_)
AAA27561  295439  IDCCEICCNPACFGCLN(SEQ ID NO：_)
P04429  123712  IDCCEICCNPACFGCLN(SEQ ID NO：_)
S34671  421286  IDCCEICCNPACF(SEQ ID NO：_)
CAA52209  395161  IDCCEICCNPACFG(SEQ ID NO：_)
A54534  628844  IDCCEICCNPACFGCLN(SEQ ID NO：_)
AAL02159  15592919  IDRCEICCNPACFGCLN(SEQ ID NO：_)
AAA18472  487395  DWDCCDVCCNPACAGC(SEQ ID NO：_)
S25659  282047  DWDCCDVCCNPACAGC(SEQ ID NO：_)
P74977  3913874  NDDWCCEVCCNPACAGC(SEQ ID NO：_)
BAA23656  2662339  WDWCCELCCNPACFGC(SEQ ID NO：_)
P31518  399947  SDWCCEVCCNPACAGC(SEQ ID NO：_)
 QACDPPSPPAEVSSDWDCCDVCCDPACAGC
 QACDPPSPPAEVSSDWDCCDVCCNPACAGC
 KACDTQTPSPSEENDDTCCEVCCNPACAGC
 QETASGQVGDVSSSTIATEVSEAECGTQSATTQGENDWDWCCELCCNPACFGC
 MKKLMLAIFISVLSFPSFSQSTESLDSSKEKITLETKKCDVVKNNSEKKSENMNNTFYCCELCCNPACAGCY
 MKKSILFIFLSVLSFSPFAQDAKPVESSKEKITLESKKCNIAKKSNKSGPESMNSSNYCCELCCNPACTGCY
 MKKIVFVLVLMLSSFGAFGQETVSGQFSDALSTPITAEVYKQACDPPLPPAEVSSDWDCCDVCCNPACAGC
 GNLIDCCEICCNPACFGCLN
 GNLIDRCEICCNPACFGCLN
 PPAEVSSDWDCCDVCCNPACAGC
大肠杆菌ST-1A(ST-P)蛋白的未成熟型(包括前(序列)区和原(序列)区)含有的序列：mkklmlaifisvlsfpsfsqstesldsskekitletkkcdvvknnsekksenmnntf yccelccnpaca gcy(SEQ ID NO：_)；见GenBankAccession No.P01559(gi：123711)。前序列从aa 1-19延伸。前序列从aa 20-54延伸。成熟蛋白从55-72延伸。大肠杆菌ST-1B(ST-H)蛋白的未成熟型(包括前(序列)区和原(序列))含有序列：
mkksilfiflsvlsfspfaqdakpvesskelcitleskkcniakksnksgpesmnssnyccelccnpactgcy(SEQ ID NO：_)；见GenBankAccession No.P07965(gi：3915589)。Yenterocolitica ST蛋白未成熟型(包括前(序列)区和原(序列))含有的序列：mkkivfvlvlmlssfgafgqetvsgqfsdalstpitaevykqacdpplppaevssdwdccdvccnpacagc(SEQ ID NO：_)；见GenBank保藏号S25659(gi：282047)。
本发明的肽，象细菌ST肽一样含有六个Cys残基。这六个Cys残基在成熟型和激活型肽上形成三个二硫键。如果六个Cys残基从所述肽的氨基端到羧基端，定义为A、B、C、D、E、F，那么二硫键形成如下：A-D、B-E和C-F。这些键的形成对于GC-C受体结合很重要。本发明的一些肽，包含潜在的功能性的胰凝乳蛋白酶切割位点，例如，位于Cys B和Cys D之间或Cys E和Cys F之间的Trp、Tyr或Phe。在任一胰凝乳蛋白酶切割位点切割，减弱少或消除该肽与GC-C受体结合的能力。
在人体内，胰凝乳蛋白酶的非活性形式胰凝乳蛋白酶原是在胰腺中产生的。当这种非活性酶到达小肠，通过切除两个二肽转化为活性胰凝乳蛋白酶。活性胰凝乳蛋白酶能将Trp、Tyr或Phe羧基端侧的肽键切断肽。消化道中活性胰蛋白酶的存在，能导致具有合适的功能性胰蛋白酶的切割位点的本发明的肽的切割。当具有合适的胰蛋白酶切割位点的本发明的肽经过消化道时，预期胰凝乳蛋白酶的切割将缓和其作用。
胰蛋白酶原，与胰凝乳蛋白酶一样，是一种在胰腺产生并存在于消化道中的丝氨酸蛋白酶。其活性形式，胰蛋白酶将切割含有Lys或Arg的肽。消化道中活性胰蛋白酶的存在，能导致一种具有合适的功能性胰蛋白酶的切割位点的本发明的肽的切割。当具有合适的胰蛋白酶切割位点的本发明的肽经过消化道时，预期胰凝乳蛋白酶的切割将缓和其作用。
包括IBS的很多胃肠病症伴随腹痛或内脏痛。本发明的一些肽含有止痛或抗感觉伤害标记，例如羧基端序列紧接着能产生功能性胰凝乳蛋白酶切割位点的Trp、Tyr或Phe，或能产生功能性胰蛋白酶切割位点的Lys或Arg。消化道中的胰凝乳蛋白酶可能能切割羧基端紧连Trp、Phe或Tyr残基的肽，释放出AspPhe二肽。这二肽在动物模型上已经显示出镇痛活性(Abdikkahi等2001，Fundam Clin Pharmacol 15：117-23；Nikfar等1997，29：583-6；Edmundson等1998，Clin Pharmacol Ther 63：580-93)。在这种方法中，该肽能治疗疼痛和炎症。其他的镇痛作用的肽存在于该肽(功能性切割位点之后)的羧基端，包括：内***肽-1、内***肽-2、nocistatin、达拉根、醋酸亮丙瑞林和P物质。
大量的有用的肽以核心序列为基础：Cys Cys Glu  Leu Cys Cys Asn ProAla Cys  Thr Gly Cys Tyr。为了产生具有能够使肽失活的、潜在的功能性的胰凝乳蛋白酶切割位点的变异体，下划线的Leu或Thr能被Trp、Phe或Tyr替代，或Leu和Thr两者都能单独地被Trp、Phe或Tyr替代。为了产生含有止痛的二肽的变异体，核心序列之后接着为Asp Phe。核心序列的羧基端Tyr能允许Asp Phe二肽在消化道通过胰凝乳蛋白酶被释放。核心序列之前任选为Asn Ser Ser Asn Tyr或Asn。
因此，以核心序列为基础的有用的变异体序列包括：
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：4)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：---)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：5)
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：6)
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：3)
Asn Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Asn Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Asn Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Asn Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Asn Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Asn Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Asn Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (SEQ ID NO：---)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO：---)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO：---)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO：---)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO：---)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO：---)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO：---)
Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe(SEQ ID NO：---)
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe (SEQ ID NO：---)
Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr Asp Phe (SEQ ID NO：---)
Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe (SEQ ID NO：---)
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe (SEQ ID NO：---)
Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe (SEQ ID NO：---)
Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe (SEQ ID NO：---)
Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe (SEQ ID NO：---)
Asn Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe (SEQ ID NO：---)
Asn Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Trp Gly Cys Tyr Asp Phe (SEQ ID NO：---)
Asn Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe (SEQ ID NO：---)
Asn Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe (SEQ ID NO：---)
Asn Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe (SEQ ID NO：---)
Asn Cys Cys Glu Arg Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe (SEQ ID NO：---)
Asn Cys Cys Glu Lys Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Asp Phe (SEQ ID NO：---)
在一些情况下，本发明肽以前原蛋白产生的，含有氨基端引导序列：mkksilfiflsvlsfspfaqdakpvesskekitleskkcniakksnksgpesmn。其中肽由一种细菌细胞如大肠杆菌产生，切割前述的引导序列，细菌细胞将有效地分泌成熟肽。美国专利5,395,490描述了载体、表达体系、从细菌细胞有效产生ST肽的方法以及有效获得成熟ST肽分泌的方法。美国专利5,395,490所述载体、表达体系和方法可用于生产本发明的ST肽和ST肽变异体。
变异肽
本发明包括变异肽，其可包含一、二、三、四、五、六、七、八、九或十(在一些实施方案中，少于5或少于3或2或者更少的)个氨基酸取代，与SEQ ID NOs：到相比。该取代可以为保守的或非保守的。天然存在的氨基酸能被任意氨基酸、非天然的氨基酸和其他基团的D-异构体所取代。保守的氨基酸置换导致了氨基酸转换为具有相似作用的氨基酸，或具有类似电荷、极性、疏水性的氨基酸。在一些位置，即便保守氨基酸的置换也能降低肽的活性。保守取代可用非天然存在的氨基酸取代天然存在氨基酸。天然存在的氨基酸中的氨基酸取代列于表II。
    氨基酸     代码     置换氨基酸
    丙氨酸精氨酸天(门)冬酰胺门冬氨酸半胱氨酸谷氨酰胺谷氨酸甘氨酸组氨酸异亮氨酸亮氨酸赖氨酸甲硫氨酸苯丙氨酸脯氨酸丝氨酸苏氨酸色氨酸酪氨酸缬氨酸     AlaArgAsnAspCysGlnGluGlyHisIleLeuLysMetPheProSerThrTrpTyrVal     Gly，Cys，SerLys，HisAsp，Glu，Gln，Asn，Glu，GlnMet，Thr，SerAsn，Glu，AspAsp，Asn，GlnAlaLys，ArgVal，Leu，MetVal，Ile，MetArg，HisIle，Leu，ValTyr，His，TrpThr，Cys，AlaSer，Met，ValPhe，TyrPhe，HisLeu，Ile，Met
在一些情况下，希望用与肠GC-C受体结合并激活受体但活性低于非变异体形式的变异肽治疗患者。这种降低的活性可由对受体的亲和力降低或一旦结合激活受体的能力下降或肽的稳定性下降引起。
肽的制备
有用的肽可以用细菌，包括但不限于大肠杆菌或其他肽或蛋白产物的产生体系生产(例如，枯草杆菌，使用Drosophila Sf9细胞的杆状病毒表达体系、酵母或丝状的真菌表达体系，哺乳动物细胞表达体系)，或可以化学合成。
如果肽或变异肽是用细菌生产的，例如大肠杆菌，编码肽的核苷酸分子将优选地也编码一个允许成熟肽从细胞分泌的引导序列。因此，编码该肽的序列能包括例如天然存在的细菌ST肽前序列和序列。分泌的成熟肽能通过培养基纯化。
本发明的编码肽的序列优选地被***能在细菌细胞中转运和保留核苷酸分子的载体中。DNA分子可被***到自主地复制的载体中(适当的载体包括例如pGEM3Z、pcDNA3及其衍生物)。载体核苷酸可以是细菌或噬菌体DNA，例如λ噬菌体或M13及其衍生物。构建一种包含所述核酸的载体然后转化宿主细胞如细菌。合适的细菌宿主包括但不限于大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、假单胞菌、沙门氏菌。遗传构建也包括除编码核苷酸分子以外允许表达的元件，例如启动因子和调控序列。表达载体可能包含控制转录启动的转录控制序列，例如启动子、增强子、操纵子和阻抑物序列。许多转录控制序列是本领域熟知的。表达载体也包括翻译调控序列(例如，非翻译的5′序列，非翻译的3′序列或内核糖体进入位点)。载体能自主复制或整合到宿主DNA以便在肽产生过程中确保稳定性。
为了便于纯化，包括本发明肽的蛋白编码序列也能和编码多肽亲和标记物的核苷酸融合，例如谷胱甘肽S-转移酶(GST)、麦芽糖E结合蛋白、蛋白A、FLAG标记物、六-组氨酸、myc标记物或流行性感冒HA标记物。亲和标记物或报告融合物将相关肽的读码框连接到编码亲和标志基因的读码框以产生翻译融合。融合基因的表达导致了单个多肽的翻译，包括兴趣肽和亲和标记物二者。在一些使用亲和标记物的情况下，编码了蛋白酶识别位点的DNA序列将融合于亲和标记物的读码框和兴趣肽之间。
适合于制备非成熟型和成熟型本发明肽和变异体的遗传构建和方法，除细菌以外的蛋白表达体系，并且是本领域熟知的技术，也能在生物体系中用于制备肽。
成熟的肽和其变异体能通过固相的方法使用自动肽合成仪合成。例如，使用双偶合程序在Cyc(4-CH2Bxl)-OCH2-4-(甲氧基)-苯乙酰胺基甲基树脂上合成该肽。必须使用合适的保护基来产生正确的二硫键结构。例如，可利用下列保护基：叔丁氧羰基(α-氨基)；乙酰氨基甲基(Cys残基B和E的巯基)；4-甲基苄基(Cys残基C和F的巯基)；苄基(谷氨酸的y-羧基和苏氨酸的羟基，如果存在)；和溴代苄基(酪氨酸的酚基，如果存在)。利用叔丁氧基羰基氨基酸的对称酐或羟基苯并***酯进行偶联(天(门)冬酰胺或谷氨酰胺残基)，该肽被去保护和从载体上裂解，在氟化氢、二甲基硫化物、茴香醚和p-硫甲酚比例为8/1/1/0.5(v/v/v/w)在0℃处理60分钟。通过减压除去氟化氢和二甲基硫化物，通过***和乙酸乙酯连续萃取的方法除去茴香醚和p-硫甲酚，粗肽用0.5M的磷酸钠缓冲液(pH 8.0)和N，N-二甲基甲酰胺采用1/1的比例(v/v)萃取。Cys残基B和E的二硫键是用二甲基亚砜形成的(Tam等(1991)J.Am.Chem.Soc.113：6657-62)。所得到的肽经反向色谱纯化。Cys残基C和F之间的二硫键首先通过用50％的乙酸水溶液溶解该肽形成。加入饱和的碘的冰醋酸溶液(1ml碘溶液/100ml溶液)。室温下在密封的玻璃容器中孵育2天，溶液用去离子水稀释5倍并用***萃取4次以除去未反应的碘。通过旋转蒸发仪除去残余的***后，用粗品溶液冻干并连续经反相色谱纯化。
肽也可通过任何其它方法合成，包括利用常规FMOC保护(即与DCC-HOBt偶联或与piperdine在DMF中去保护)的固相合成。Cys硫醇基团可被三苯甲基保护。利用TFA的治疗可用于肽的最后去保护并将肽从固相树脂释放。许多情况中，气体氧化足以实现适当的二硫键形成。
肠GC-C受体结合测定
肽和其他药物与肠GC-C受体结合的能力可如下测定。T84人结肠癌细胞系细胞(American Type Culture Collection(Bethesda，Md.)，在24孔培养板上生长至融合，培养基为Ham’s F12培养基与Dulbecco’s modified Eagle’smedium(DMEM)培养基以1∶1混合，添加5％胎牛血清。测定中所用的细胞典型地位于54-60传代之间。简要地，用1ml结合缓冲液(含有0.05％牛血清白蛋白和25mM HEPES的DMEM，pH 7.2)冲洗24孔板上的T84单层细胞2次，然后与成熟的放射性标记大肠杆菌ST肽和不同浓度的试验物质在37℃孵育30分钟。然后用1ml的DMEM冲洗细胞4次并用0.5ml/孔1NNaOH溶解。溶解物的放射性强度水平用标准方法测定。
实施例1：变异型ST肽和野生型ST肽的制备
1a：重组变异型ST肽和野生型ST肽的制备
变异型ST肽，指的是MD-915，被重组产生并在动物模型上进行试验。MD-915含有序列：Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro AlaCys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：5)。也制备了含有野生型ST肽序列的肽(SEQ ID NO：4)。
SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：4肽使用如下生产的载体，作为前原蛋白被产生。编码热稳定的肠毒素前-原序列的序列从pGK51/pGSK51(ATCC67728)扩增出来，利用寡核苷酸MO3514(5′CACACCATATGAAGAAATCAATATTATTTATTTTTCTTTCTG 3′(SEG ID NO：))和寡核苷酸酶MO3515(5′CACACCTCGAGTTAGGTCTCCATGCTTTCAGGACCACTTTTATTAC  3′(SEQ ID NO：_))。扩增产物片段用NdeI/XhoI消化并连接到用NdeI/XhoI消化的T7表达载体，pET26b(+)(Novagen)从而构造质粒MB3976。测序编码前原蛋白的区域并找到，并发现编码氨基酸序列：mkksilfiflsvlsfspfaqdakpagsskekitleskkcnivkk sn ksgpesm(SEQ ID NO：_)，其与热稳定的肠毒素前体a2(sta2；mkksilfiflsvlsfspfaqdakpagsske kitleskkcn ivkknnesspesm(SEQ ID NO：_)；GenBankAccession No.Q47185，GI：3913876)的氨基酸序列在羧基端附近的三个位置(下画线和粗体表示)不同。为了用pre-pro序列产生表达载体，为每个ST肽变异型或野生型ST肽编码的互补寡核苷酸被退火并克隆到MB3976表达载体中。为产生MB3984(编码SEQ ID NO：4肽(野生型ST肽)作为前原蛋白)，其包含融合前-原序列下游的氨基酸序列：NSSNYCCELCCNPACTGCY(SEQ ID NO：_)，MB3976用Bsal/XhoI消化并连接到退火的寡核苷酸MO3621(5′GCATGAATAGTAGCAATTACTGCTGTGAATTGTGTTGTAATCCTGCTTGTACCGGGTGCTATTAATAAC  3′(SEQ ID NO：_)和MO3622(5′TCGAGTTATTAATAGCACCCGGTACAAGCAGGATTACAACACAATTCACAG CAGTA ATTGCT ACTATTC3′(SEQ ID NO：_)。为产生MB3985(编码SEQ IDNO：5作为前原蛋白)，其包含融合前-原序列下游的下列氨基酸序列：NSSNYCCEYCCNPACTGCY，MB 3976用BsaI/XhoI消化并连接到退火的寡核苷酸MO3529(5′GCATGAATAGTAGCAATTACT GCTGTGAATATTGTTGTAATCCTGCTTGTACC GGGTGCTATTAATAAC 3′(SEQ IDNO：_))和MO3530(5′TCGAGTTATTAATAGCACC CGGTACA AGCAGGATTACAACAATATTCACAGC AGTAATTGCTACTATTC3′(SEQ ID NO：_)。
SEQ ID NO：5肽和SEQ ID NO：4肽制备如下。表达载体转化到E.coli细菌宿主BL21λDE3(Invitrogen)上。单克隆接种并在30℃在L肉汤+25mg/l卡那霉素中震摇过夜培养。将过夜的培养物加到3.2L的批培养基中(葡萄糖25g/l，Caseamino Acids 5g/l，酵母提取物5g/l，KH2PO4 13.3g/l，(NH4)2HPO4 4g/l，MgSO4-7H2O 1.2g/l，柠檬酸1.7g/l，EDTA 8.4mg/l，CoCl2-6H2O 2.5mg/l，MnCl2-4H2O 15mg/l，CuCl2-4H2O 1.5mg/l，H3BO3 3mg/l，Na2MoO4-2H2O 2.5mg/l，醋酸锌-2H2O 13mg/l，柠檬酸铁100mg/l，卡那霉素25mg/l，消泡剂DF2O4 1ml/l)，并使用下列方法参数发酵：只用碱控制(28％NH40H)，pH 6.7，30 C，通气：5L/分钟。在葡萄糖开始被消耗后(以监测溶解氧(DO)的水平)，加入1.5L营养培养基(葡萄糖700g/l，Caseamino Acids 10g/l，酵母提取液10g/l，MgSO4-7H2O 4g/l，EDTA 13mg/l，CoCl2-6H2O 4mg/l，MnCl2-4H2O 23.5mg/l，CuCl2-4H2O 2.5mg/l，H3BO3 5mg/l，Na2MoO4-2H2O 4mg/l，醋酸锌-2H2O 16mg/l，柠檬酸铁40mg/l，消泡剂DF2O4 1ml/1)，给料速率控制在维持20％DO。在开始给料2小时后加入IPTG至0.2mM。整个进行时间大约为40-45小时(直到养料耗尽)。
在5,000g离心10分钟收集细胞。弃去细胞沉淀，上清液通过50Kd超滤单元。50Kd滤液(0.6升)负载到110ml的Q-琼脂糖快速流动柱(Amersham Pharmacia，用20mM Tris-HCl调节平衡，pH 7.5)中，流速为400ml/小时。用6体积的20mM Tris-HCl(pH 7.5)冲洗柱子，蛋白用50mM的乙酸洗脱下来，收集50ml流份。含有ST肽变异型或野生型ST肽的流份被混合，溶剂通过旋转蒸发除去。干燥的蛋白用10ml的8％乙酸和0.1％三氟醋酸重悬并负载到Varian Polaris C18-A柱(250×21.2 mm 10μm，利用相同的缓冲液平衡)上，流速为20ml/分钟。柱子用100ml的8％甲醇和0.1％TFA冲洗，并用300ml的24-28％甲醇和0.1％TFA梯度冲洗，收集5ml流份。含有肽的流份被混合，溶剂通过旋转蒸发除去。该肽溶解在0.1％TFA并冻干。
使用标准LCMS和HPLC分析SEQ ID NO：5肽和SEQ ID NO：4肽级份。LCMS分析显示SEQ ID NO：5肽比SEQ ID NO：4肽更同质。(见图1a；指出肽SEQ ID NO：5肽显示比SEQ ID NO：4肽(图A)较少的峰(图B))。
Ib：合成的变异型ST肽和野生型ST肽的制备
肽通过商品化肽合成公司化学合成。获得肽的收率依赖于化学合成的效率。因此，四种肽，按照收率的降序排列为：Cys Cys Glu Tyr Cys Cys AsnPro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：3)，产率为10-20％；Cys Cys Glu LeuCys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ lD NO：6)；Asn Ser Ser Asn TyrCys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：5)；AsnSer Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(SEQ ID NO：4)，产率＜5％。因此引入肽中的特定的氨基酸变化能提高产率。
图1b显示了合成的SEQ ID NO：3全部离子色谱图。图1c显示了空白对照的全部离子色谱图。在样品SEQ ID NO：3肽有一个主峰出现，在对照样品中没有出现。定量分析表明SEQ ID NO：3肽的纯度大于＞98％。
实施例2：变异型ST肽和ST肽对肠GC-C受体的激活作用
SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：3激活肠GC-C受体的能力采用T84人结肠癌细胞系(American Type Culture Collection(Bethesda，Md.)测定来评价。为了测定，细胞在24孔板上生长至融合，培养基为Ham’s F12培养基与DMEM培养基的1∶1混合物，添加5％胎牛血清，在54-60传代之间使用。
简要地，将24孔板上的T84细胞单层用1ml/孔DMEM冲洗2次，然后与含有1mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)的0.45ml DMEM在37℃孵育10分钟，IBMX为一种环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂。然后加入被检肽(50μl)并在37℃孵育30分钟。吹打培养基，加入冰冷的0.5ml的0.1N HCl中止反应。样品在冰上放置20分钟，然后使用加热枪或真空离心蒸发干燥。干燥的样品使用Cayman Chemical Cyclic GMP EIA试剂盒(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)中提供的0.5ml磷酸缓冲液重悬。按照Cayman ChemicalCyclic GMP EIA试剂盒描述的方法，用EIA法测定环磷鸟苷。
图2表示的是化学合成肽变异体在GC-C受体活性分析中的活性。在此分析中，SEQ ID NO：4和两种不同的SEQ ID NO：3肽(SEQ ID NO：3肽(a)和SEQ ID NO：3肽(b)，通过两种不同的方法合成的)有与SEQ ID NO：4相当的活性。肽SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：4都是用与合成SEQ ID NO：3肽(b)相同的方法合成。
实施例3：SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：4增加小鼠的肠转运
为了测定肽是否增加了胃肠运输率，使用鼠肠转运(GIT)测定法检测该肽和对照物(Moon等Infection and Immunity 25：127，1979)。在这个试验中，在给予小鼠被检化合物以后，给予小鼠可以在胃肠道中明显地显现的炭。测量炭移动的距离并表示为结肠总长度的百分比。
在用肽或对照缓冲液治疗前，小鼠被禁食12到16小时，自由饮水。在给予口服剂量5％活性碳(Aldrich 242276-250G)7分钟以前，口服给予1μg/kg-1mg/kg肽的缓冲液(20mM Tris，pH 7.5)。在给予活性碳剂量以前，对照小鼠只给予缓冲液。15分钟以后处死小鼠，解剖从胃到盲肠那段肠。测量每只动物的肠的总长以及从胃到炭前端的移动距离，结果表示为炭经过肠占总长度百分比。所有的结果以10只小鼠的平均值±标准差表示。使用Student’st检验，比较给予肽的小鼠和只给予溶媒的小鼠的炭移动距离，P＜0.05认为统计学上差异显著。P值利用假定不等方差的双边T-检验计算。
如图3a所示，野生型ST肽(SEQ ID NO：4，(Sigma-Aldrich，St Louis，MO；0.1mg/kg)、合成SEQ ID NO：3肽及Zelnorm(0.1mg/kg)，一种被批准用于IBS的5-羟色胺受体5HT4激动剂，在这个模型中能增加胃肠的转运率。图4a显示研究结果表明，随着重组合成的SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：5剂量的增加肠的转运率增加。图4b显示的研究结果表明，化学合成的SEQID NO：4或SEQ ID NO：3肽肽两者都比单独的Tris缓冲液或相当剂量的Zelnorn更能增加肠转运率。
进行同样的实验以确定SEQ ID NO：3肽长期定量给药治疗法是否有效。简要地，8周CD1雌性小鼠口服给药SEQ ID NO：3(0.06mg/kg或0.25mg/kg，溶于20mM Tris，pH 7.5)或只给予缓中液(20mM Tris pH 7.5)，一天一次，给药5天。在第5天，除了给予200μl 10％炭溶液外，和上面同样的进行GIT试验。图4c显示的结果表明，在小鼠胃肠蠕动性试验中，长期给药(每天给药，共5天)，化学合成的SEQ ID NO：3或Zelnorm两者均有效。其结果和快速给药(1天)相似。
实施例4：SEQ ID NO：5肽和SEQ ID NO：4肽增加乳鼠的肠分泌(SuMi试验)
使用肠分泌乳鼠模型检测SEQ ID NO：5肽和SEQ ID NO：4肽增加肠分泌的能力。在这个模型中，将被检测混合物给予7-9天的乳鼠。在小鼠被处死后，解剖从胃到盲肠的胃肠道(“内脏”)。称重剩余部分(“屠体”)和肠子，计算肠子占体重的比例。如果比率超过0.09，可以推断此混合物增加肠分泌。图5a显示了在这个模型中的野生型ST肽(SEQ ID NO：4)的剂量反应曲线。图5b显示了在这个模型中的肽SEQ ID NO：3肽的剂量反应曲线。这些数据表明野生型ST肽(购于TDT公司，West Chester，PA)和SEQ IDNO：3肽肽增加肠分泌。Zelnorm的作用也进行了研究。从图5可以看到，在这个模型中，0.2mg/kg的Zelnorm不能增加肠分泌。图6a显示如上所述的重组SEQ ID NO：4肽和重组SEQ ID NO：5肽的剂量反应曲线。图6a中从可以看出，两种肽均增加这个模型中的肠分泌。相似地，图6b显示了化学合成的MD 915、SEQ ID NO：3肽、MM 416776以及野生型ST肽(购自Sigma-Aldrich，St Louis，MO)的剂量反应曲线。
结肠痛觉过敏动物模型
对结肠直肠的扩张的超敏性在患有IBS的患者中很常见，而且可能是造成大部分疼痛症状的主要原因。对扩张-内脏痛觉过敏的炎性的和非炎性动物模型已经用于研究化合物对IBS中内脏疼痛的影响。
I.三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的直肠的异常性疼痛模型
雄性Wistar大鼠(220-250g)经腹腔注射(IP)预先给药乙酰丙嗪0.5mg/kg，并肌注100mg/kg的***进行麻醉。将一对镍铬丝电极(60cm长，直径为80μm)埋入腹部横纹肌，腹白线旁开2cm处。电极的自由端在颈后部从腹中外置，并由塑料管包裹附着于皮肤上。在手术5天后开始记录肌电图(EMG)。腹部的横纹肌电活动用脑电图仪(Mini VIII Alvar，Paris，France)记录，用很短的恒定的时间(0.03秒)消除低频信号(＜3Hz)。
手术后10天，给予三硝基苯磺酸(TNBS)来诱发直肠炎。在轻度的***麻醉下，在距***3cm处，通过硅橡胶导管的导入进行经直肠给药TNBS(80mgkg-1，溶于0.3ml 50％乙醇中)，如(Morteau等1994 Dig Dis Sci 39：1239)中所述。在给药TNBS后，将大鼠放置于塑料管中，在结肠直肠的扩张以前严格限制其活动。CRD之前，给予实验化合物，在***1cm，用乳胶避孕套制成的4厘米长的气球***直肠造成CRD(Gue等，1997NeurogastroenterolMotil.9：271)。气球固定在从栓子切除术的探针上(Fogarty)取下的硬导管上。连接气球的导管固定在尾巴根部。气球连接到气压计上，以每次15mmHg渐进地从0到60mmHg加压，每次持续5分钟。直肠滴注给药TNBS之前(1-2天)或之后(3天)，用肌电图测定评价直肠的敏感性。
每隔5分钟测定相应于腹部收缩的峰电位爆发数。腹部收缩数的统计学分析和剂量效应关系的评价是通过方差分析方法(ANOVA)继之后设验证(Student或Dunnett检验)进行的，如果合适可进行ED50的回归分析。
图7显示了在TNBS结肠直肠模型中SEQ ID NO：3肽活性的实验结果。0.3μg/kg和3μg/kg的SEQ ID NO：3肽的腹反应明显减少。这些结果表明SEQ ID NO：3肽减少了这个动物模型中的结肠扩张有关的疼痛。
II.应激诱导的痛觉过敏模型
如TNBS一样，模型雄性wistar大鼠(200-250g)通过手术植入镍铬丝电极。外科植入手术10天后，进行如Williams等所述的局部的约束应力(PRS)2小时(Williams等1988 Gastroenterology 64：611)。简要地，在轻微***麻醉下，肩膀前、前肢和胸部躯干上面用纸带的约束带包上，但不妨碍身体移动。假应激对照组动物被麻醉但不包裹。在PRS期结束前30分钟给与测试混合物或溶媒。在完成PRS 30分钟到1小时后，如TNBS模型所述，用气压计在15、30、45和60mm Hg压力下进行CRD扩张。爆发次数的统计学分析测定和分析如同上面的TNBS模型。
苯基苯醌诱导的扭体模型
PBQ诱导的扭体模型可用于评定本发明的肽和GC-C受体激动剂的止痛活性。这个模型由Siegmund等所描述(1957 Proc.Soc.Exp.Bio.Med.95：729-731)。简要地，口服给药实验混合物后1小时，例如肽、***或溶媒，给小鼠腹腔注射0.02％的苯基苯醌(PBQ)溶液(12.5mL/kg)kg。在给药PBQ后第5到第10分钟记录伸展和扭体的次数，并且还可以计算第35到第40分钟和第60到第65分钟的次数以进行动态分析。结果表示为伸展和扭体的次数(平均数±SEM)以及由溶媒治疗组的平均值计算的感受伤害阈的变化的百分比。治疗组和对照组的统计学的显著性差异的统计使用SigmaStat软件进行方差分析后(P＜0.05)，使用剩余方差的Dunnett′s test进行检测。
图8a和8b显示不同剂量的SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：3肽在PBQ扭体实验的结果。消炎痛，一种已知的有抑制疼痛活性NSAID(非甾体抗炎药)，在试验中被用做阳性对照。与溶媒对照组比较，可见SEQ ID NO：5(剂量：1mg/kg)和SEQ ID NO：3肽(剂量：2.5mg/kg)的扭体明显减少。实验的高剂量没有作用，这在其他的化合物(如5HT-3拮抗剂)的类似的试验中也可观察到。研究结果表明SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：3肽在这个内脏疼痛模型上都具有和消炎痛中剂量相当的镇痛作用。
实施例5：SEQ ID NO：3肽Kd的测定
为了测定SEQ ID NO：3肽对大鼠肠粘膜上的GC-C受体的亲合力，使用大鼠的肠上皮细胞进行了竞争性结合实验。来源于大鼠小肠的上皮细胞如Kessler等所述方法(J.Biol.Che7n.245：5281-5288(1970))制备。简要地，处死动物暴露它们的腹腔。用300ml冰冷的生理盐水或PBS漂洗小肠。距离幽门10厘米处的10厘米的小肠被切除并切成1英寸的节段。在一块薄膜和P-1000移液管顶端之间用温和的压力从肠中挤压出肠粘膜。将肠上皮细胞置于2ml PBS中，用5毫升移液管上下地吹打制成细胞悬液。使用Bradford的方法测定悬液的蛋白浓度((Anal.Biochem.72：248-254(1976))。
以Giannella等的方法为基础在[125I]标记的SEQ ID NO：4和MD-1100之间进行竞争性结合试验(Am.J Physiol.245：G492-G498)。实验混合物包含：0.5ml的DME，含有20mM HEPES-KOH(pH 7.0)，0.9mg的上述细胞悬液，21.4 fmol[125I]-SEQ ID NO：4(42.8pM)和不同浓度的竞争剂SEQ IDNO：3肽(0.01到1000nM)。混合物在室温下孵育1小时，并通过将混合物加到GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman)中终止反应。用5ml冰冷的PBS冲洗过滤器并测定放射性。图9显示在这个试验中SEQ ID NO：3肽的Kd是4.5nm。％B/Bo是各样品(B)与没有加冷的竞争剂的对照样品(Bo)相比捕获的放射性比值的百分比。Giannella等(Am J.Physiol.245：G492-G498)观察到在前述的试验中野生型ST肽的Kd大约为13nm。
实施例6：SEQ ID NO：3肽的药代动力学特征
为研究MD 1100的药代动力学特征，通过给8周大的CD1小鼠尾静脉注射或口服灌胃MD 1100来研究其吸收。收集各个时间点的动物的血清，采用竞争性的酶联免疫吸收法(Oxoid ST EIA kit，Cat#TD0700)检测SEQ IDNO：3肽的量。实验使用抗ST肽的单克隆抗体(抗体由Oxoid kit提供)和合成制备的SEQ ID NO：3肽。图10a显示的是用酶联免疫吸附试验测定的静脉或口服给药MD 1100的吸收值。SEQ ID NO：3肽呈现最低限度地全身吸收并且生物利用度＜2.2％。
进行了相似的生物利用度研究，其中使用LCMS而不是ELISA检测SEG ID NO：3肽。首先，从治疗组和对照组小鼠全血中提取血清样品，然后不用进一步处理，直接地注入(10mL)到串联的固相萃取(SPE)柱(WatersOasis HLB 25mm柱，2.0×15mm直接连接)。SPE柱上的样品用5％甲醇、95％dH2O溶液(2.1mL/分钟，1.0分钟)冲洗，然后装入使用开关阀的分析柱，开关操纵SPE柱于反向流程至分析柱(Waters Xterra MS C8 5mm IS柱，2.1×20mm)。样品从分析柱用反相梯度洗脱(流动相A：10mM氢氧化铵的dH2O溶液，流动相B：10mM氢氧化铵的80％乙腈溶液和20％甲醇；第一个3分钟用20％B，然后用4分钟跳到95％B，保留2分钟，所有的流速为0.4mL/分钟)。在9.1分钟，梯度回到20％B的初始的条件下1分钟。在1.45分钟SEQ ID NO：3肽从分析柱上洗脱，三-四极杆质谱(MRM，764+2电荷状态)＞182(+1电荷状态)Da；锥体电压(cone voltage)＝30V；碰撞(collision)＝20eV；基峰的母分辨率(parent resolution)＝2Da；基峰的子分辨率＝2Da)。通过与采用同样步骤制备和注入小鼠血清的、已知量的化学合成SEQ IDNO：3肽的标准曲线相比，设备的感应转变为浓度单位。
图10b显示由LCMS检测的静脉注射和口服给药SEQ ID NO：3肽的吸收值。在这个试验中，SEQ ID NO：3肽呈现类似的最低限度的全身吸收而且生物利用度＜0.11％。
肽和GC-C受体激动剂的给药
为了治疗胃肠病，本发明的肽和激动剂优选地口服给药，例如作为含有预定量的活性成分的片剂或扁囊，凝胶，小丸，糊剂，糖浆(syrup)，大丸，药糖剂，药浆(slurry)，胶囊，粉末，冻干的粉末，颗粒，囊剂(sachet)，作为含水流体或非含水流体中的溶液或悬液，作为水包油乳剂或油包水乳剂，经由脂质体配制剂(见例如，EP 736299，WO 99/59550和WO 97/13500)或一些其它形式。口服给药的组合物可包括结合剂，润滑剂，惰性稀释剂，润滑型表面活性或分散剂，香味剂，和湿润剂。口服给药的配制剂诸如片剂可选被包被或刻痕，并可配制成可提供其中的活性成分可持续的、延缓的或受控的释放的形式。肽和激动剂可以和其他治疗胃肠病症的药物联用，包括但不限于本文所述的药剂。肽和激动剂也可以直肠栓剂给药。对于治疗胃肠道以外的病症如充血性心力衰竭和良性***肥大，肽和激动剂优选地经胃肠外地或口服给药。
这里描述的肽可以单独使用或和其他药物联用。例如，该肽可以和镇痛作用的肽或化合物一起给药。镇痛作用的肽或化合物可以共价结合到所述肽上，或可作为单独的药物和所述肽一起或先后地给药进行联合治疗。
联合治疗可以通过给予两种或更多种的药来实现，例如，这里描述的肽和镇痛作用的肽或化合物，每一种都分别配方和给药或将两种或多种药制成一个制剂。其他组合也包含在联合治疗中。例如，两种药物可以一起制成一个制剂并和包含第三种药物的单独制剂联合给药。尽管联合治疗的两种或更多种药能同时给药，但不是必须如此。例如，第一种药物(或组合药物)可以在第二种药物(或组合药物)之前几分钟、几小时、几天或几周给药。因此，两种或更多种药物能在相互几分钟内或相互1、2、3、6、9、12、15、18或24小时内或相互1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天内或相互2、3、4、5、6、7、8、9或10周内给药。一些情况下甚至可能是更长的时间间隔。尽管在许多条件下，联合治疗使用的两种或更多种药物可同时存在于患者的身体中，但不是必须这样。
联合治疗也包括一种或更多种联合使用的药物两次或更多次的给药。例如药物X和药物Y联合使用，在任何组合中，一种药物可以一次或更多次的给药，例如按照X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等顺序。
单独使用或联合使用的药物能和任何可药用的载体或介质结合。因此，当对患者给药时，这些药物可以和不产生副作用、过敏或其他不良反应的物质结合。这些载体和介质包括溶剂、分散剂、涂覆剂、促吸收剂和控释剂等，以及一或多种赋形剂(其包括淀粉，多元醇，粒化剂，微晶纤维素，稀释剂，润滑剂，结合剂，崩解剂等)等。如果需要，公开的组合物的片剂可用标准含水或无水技术包被。
本发明的组合物也可选包括其它治疗组分，抗结块剂，防腐剂，甜味剂，着色剂，香料，干燥剂，可塑剂，染料等。任何所述可选成分可与本发明的组分相容以保证配方的稳定性。
所述组合物可含有其它所需添加剂，包括例如乳糖，葡萄糖，果糖，半乳糖，海藻糖，蔗糖，麦芽糖，棉子糖(raffinose)，麦芽糖醇，松三糖(melezitose)，木苏糖(stachyose)，拉克替醇(lactitol)，帕拉曲近(palatinite)，淀粉，木糖醇，甘露醇，肌醇等，及其水合物，以及氨基酸，例如丙氨酸，甘氨酸和甜菜碱，以及肽和蛋白例如白蛋白。
用作可药用载体以及可药用惰性载体的赋型剂以及前述其它组分的实例包括但不限于，粘合剂，填充机，崩解剂，润滑剂，抗微生物剂和涂覆剂诸如：
结合剂：玉米淀粉，马铃薯淀粉，其它淀粉，明胶，天然和合成胶诸如***胶，海藻酸钠，褐藻酸，其它藻酸盐，西黄蓍胶粉，瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素，醋酸纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠)，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，预凝胶化的淀粉(例如，STARCH1500和STARCH 1500 LM，Colorcon，Ltd.出售)，羟基丙基甲基纤维素，微晶纤维素(例如AVICELTM，诸如AVICEL-PH-101TM，-103TM和-105TM，FMC Corporation，Marcus Hook，PA，USA出售)，或其混合物。
填充剂：滑石，碳酸钙(例如，颗粒或粉末)，磷酸氢钙，磷酸钙，硫酸钙(例如，颗粒或粉末)，微晶纤维素，纤维素粉，葡聚糖结合剂，高岭土，甘露醇，硅酸，山梨醇，淀粉，预凝胶化的淀粉，或其混合物，
崩解剂：琼脂-琼脂(agar-agar)，褐藻酸，碳酸钙，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，聚克立林钾，淀粉羟乙酸钠，马铃薯或木薯淀粉，其它淀粉，预凝胶化的淀粉，粘土，其它藻胶，其它纤维素，胶，或其混合物，
润滑剂：硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡，轻质液体石蜡，甘油，山梨醇，甘露醇，聚乙二醇，其它乙二醇，硬脂酸，硫酸月桂酯钠，滑石，氢化植物油(例如，花生油，棉子油，葵花子油，芝麻油，橄榄油，玉米油和豆油)，硬脂酸锌，油酸乙酯，乙基月桂酸酯，琼脂，syloid硅胶(AEROSIL 200，W.R.Grace Co.，Baltimore，MD USA)，凝固的合成硅酸酐气溶胶(Deaussa Co.，Plano，TX USA)，致热原性二氧化硅(CAB-O-SIL，Cabot Co.，Boston，MAUSA)，或其混合物，
抗结块剂：硅酸钙，硅酸镁，二氧化硅，二氧化硅(胶体)，滑石，或其混合物，
抗微生物剂：氯化苯甲烃铵(benzalkonium chloride)，氯化苄乙氧铵(benzethonium chloride)，苯甲酸(benzoic acid)，苯甲醇，丁基氨甲酸苄苯酯(butyl paraben)，氯化十六烷基嘧啶(cetylpyridinium chloride)，甲酚，三氯叔丁醇，(chlorobutanol)，脱氢醋酸(dehydroacetic acid)，羟苯乙酯(ethylparaben)，甲基氨甲酸苄苯酯，苯酚，苯乙醇，苯氧乙醇，乙酸苯基汞，硝酸苯汞，山梨酸钾，丙基氨甲酸苄苯酯，苯甲酸钠，甲醋比喃酮钠(sodiumdehydroacetate)，丙酸钠，山梨酸，thimersol，thymo，或其混合物，和
涂覆剂：羧基甲基纤维素钠，纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(acetatephthalate)，乙基纤维素，明胶，药用釉料，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，甲基纤维素，聚乙二醇，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，虫胶，蔗糖，二氧化钛，巴西棕榈蜡，微晶蜡，或其混合物。
药物无论是游离形式或是盐都能和聚合物结合来制备缓释剂型，例如聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚-(I)-乳酸-羟基乙酸-酒石酸(P(I)LGT)(WO01/12233)、聚乙醇酸(U.S.3,773,919)、聚乳酸(U.S.4,767,628)；聚(ε-己内酯)。这样的制剂可用于埋植剂，取决于聚合物、聚合物粒子的大小和植入物的大小能释放肽或其他药物超过几天、几周或几个月(例见U.S.6,620,422)。其它持续释放配制剂和聚合物描述于EP 0 467 389 A2，WO 93/24150，U.S.5,612,052，WO 97/40085，WO 03/075887，WO01/01964A2，U.S.5,922,356，WO 94/155587，WO 02/074247A2，WO98/25642，U.S.5,968,895，U.S.6,180,608，U.S.20030171296，U.S.20020176841，U.S.5,672,659，U.S.5,893,985，U.S.5,134,122，U.S.5,192,741，U.S.5,192,741，U.S.4,668,506，U.S.4,713,244，U.S.5,445,832 U.S.4,931,279，U.S.5,980,945，WO 02/058672，WO 9726015，WO 97/04744，和US20020019446。在这种缓释制剂中，肽的微粒和聚合物的微粒结合。一个或更多的缓释植入剂可放置在大肠、小肠或两者都放。U.S.6,011,011和WO94/06452描述了持续释放的配制剂，其提供聚乙二醇(即PEG 300和PEG 400)或甘油醋酸酯(triacetin)。WO 03/053401描述了这样的配制剂，其可增强生物利用度并提供药剂在GI道中的控制的释放。其它控释型配制剂的描述见WO 02/38129，EP 326 151，U.S.5,236,704，WO02/30398，WO98/13029；U.S.20030064105，U.S.20030138488A1，U.S.20030216307A1，U.S.6,667,060，WO01/49249，WO 01/49311，WO01/49249，WO01/49311，和U.S.5,877,224。
所述药剂可例如通过静脉内注射、肌内注射，皮下注射、腹腔内注射、经局部、舌下、关节内(关节内)、皮内、经颊、经眼(包括眼内)，经鼻内(包括使用套管)，经脊髓内，经鞘内或其它途径给药。所述药剂可口服给药，例如作为含有预定量的活性成分的片剂或扁囊，凝胶，小丸，糊剂，糖浆(syrup)，大丸，药糖剂，药浆(slurry)，胶囊，粉末，冻干的粉末，颗粒，囊剂(sachet)，作为含水流体或非含水流体中的溶液或悬液，作为水包油乳剂或油包水乳剂，经由micellar配制剂(见，例如WO 97/11682)经由脂质体配制剂(见例如，EP 736299，WO 99/59550和WO 97/13500)，经由WO03/094886中所述的配制剂，或一些其它形式。口服给药的组合物可包括结合剂，润滑剂，惰性稀释剂，润滑型表面活性或分散剂，香味剂，和湿润剂。口服给药的配制剂诸如片剂可选被包被或刻痕，并可配制成可提供其中的活性成分可持续的、延缓的或受控的释放的形式。所述药剂也可透皮给药(即经由药池型或基质型贴片，显微操作针，热穿孔(thermalporation)，皮下注射针，离子电渗疗法，电穿孔，超声或其它形式的超声促渗，快速注射，或前述方法的任意组合(Prausnitz et al.2004，Nature ReviewsDrug Discovery 3：115-124))。所述药剂可利用高速颗粒注射技术利用水凝胶颗粒制剂给药，如U.S.20020061 336所述。其它颗粒制剂描述于WO00/45792，WO 00/53 160，和WO 02/19989。包含透皮配制剂的膏剂以及吸收促进剂二甲基异山梨醇(isosorbide)的实例见于WO 89/04179。WO 96/11705提供适于透皮给药的配制剂。所述药剂可以栓剂或其它经***或直肠给药的剂型给药。所述药剂可以WO 90/07923中所述的跨膜配制剂的形式给药。所述药剂可经由U.S.6,485,706中所述的脱水的颗粒非入侵性给药。所述药剂可如WO02/49621所述在肠包衣药物配制剂中给药。所述药剂可利用U.S.5,179,079中所述的配制剂经鼻内给药。适于胃肠外注射的配制剂描述于WO 00/62759。所述药剂可利用U.S.20030206939和WO 00/06108所述的酪蛋白配制剂给药。所述药剂可利用U.S.20020034536描述的微粒配制剂给药。
所述药剂，无论是单独还是于其它适宜组分联用，可通过经肺途径利用多种技术给药，所述技术包括但不限于气管内滴注(通过注射器浆溶液递送入肺)，气管内脂质体递送，吸入(通过注射器或任何类似装置将粉末给药到肺)以及气溶胶吸入。气溶胶(例如喷嘴式或超声雾化器，计量的吸入器(MDIs)，和干粉吸入器(DPIs))也可用于经鼻内给药。气溶胶配制剂是固体物质和固体液滴在气体介质中的稳定分散物或悬浮物，并可置于加压的可接受的推进剂中，诸如氢氟烷(hydrofluroalkanes)(HFAs，即HFA-134a和HFA-227，或其混合物)，二氯二氟甲烷(或其它氯碳氟化物推进剂诸如推进剂11，12，和/或114的混合物)，丙烷，氮气等。用于肺的配制剂可包括渗透促进剂，诸如脂肪酸和糖类，鳌合剂，酶抑制剂(例如蛋白酶抑制剂)，佐剂(例如甘氨胆酸盐，surfactin，司盘85，和萘莫司他(nafamostat))，防腐剂(例如，氯化苯甲烃铵或三氯叔丁醇)，和乙醇(通常达5％重量但可能达20％重量)。乙醇通常包含在气溶胶组合物中，这是由于它可改进控量阀门的功能并在一些情况下也提高分散物的稳定性。肺配制剂也可包括表面活性剂，其包括但不限于胆盐，以及U.S.6,524,557及其中的参考文献中所述的那些。U.S.6,524,557中所述的表面活性剂，例如，C8-C16脂肪酸盐，胆盐，膦酸脂或烷基saccaride是优选的，因为其中的一些据报道也促进配制剂中的肽的吸收。本发明中适宜的还有干粉配制剂，其中包括治疗有效量的活性化合物，其与适宜载体混合并可与干粉吸入剂联用。可加入本发明的干粉配制剂的吸收促进剂包括U.S.6,632,456中所述的那些。WO02/080884描述了用于粉末的表面修饰的新方法。气溶胶配制剂可包括U.S.5,230,884，U.S.5,292,499，WO 017/8694，WO01/78696，U.S.2003019437，U.S.20030165436，和WO 96/40089(其包括植物油)。适合吸入的持续释放的配制剂描述于U.S.20010036481A1，20030232019A1，和U.S.20040018243A1以及WO 01/13891，WO02/067902，WO 03/072080，和WO 03/079885。含有微颗粒的经肺给药的配制剂描述于WO 03/015750，U.S.20030008013，和WO 00/00176。含有稳定的光滑玻璃态粉末的经肺给药的配制剂描述于U.S.20020141945和U.S.6,309,671。其它气溶胶配制剂描述于EP1338272A1WO90/09781，U.S.5,348,730，U.S.6,436,367，WO 91/04011，和U.S.6,294,153和U.S.6,290,987描述了基于脂质体的配制剂，其可经由气溶胶或其它方法给药。吸入型粉末配制剂描述于U.S.20030053960和WO01/60341。所述药剂可经鼻内给药，如U.S.20010038824所述。
缓冲的盐水以及相似载体中的药物溶液通常用于在雾化器中产生气溶胶。简单的雾化器按照Bernoulli′s原理操作，并采用空气或氧气产生喷雾颗粒。更加复杂的雾化器利用超声产生喷雾颗粒。两种类型都是本领域已知的并在标准药物教科书诸如Sprowls′American Pharmacy和Remington′sThe Science and Practice of Pharmacy中描述。其它用于产生气溶胶的装置通常利用压缩的气体，通常是氢氟烃和氯氟烃，其与药物混合，并含有任何所需的赋形剂，所述气***于加压的容器内，这些装置同样描述于标准教科书诸如Sprowls and Remington中。
所述药剂可为游离酸或碱，或其可药用的盐。固体可在使用前或更早时溶解或分散。一些情况中，所述制备物包含防腐剂以防止微生物的生长。适于注射的药物形式包含无菌含水或有机溶液或分散液，其包括，例如水，酒精，有机溶剂，油或其它溶剂或分散剂(例如甘油，丙二醇，聚二醇和植物油)。所述配制剂可包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，以及使得配制剂与意图受者的血液等张的溶质，以及含水和不含水的无菌悬液，其可包括助悬剂，溶解剂，增稠剂，稳定剂和防腐剂。药物制剂可通过滤纸灭菌和通过其它适宜方法灭菌。所述药剂可融合于免疫球蛋白或白蛋白，或掺入脂质体以提高半寿期。所述药剂也可偶链于聚乙二醇(PEG)链。PEG化的方法和其它含有PEG偶联物的配制剂(即基于PEG的水凝胶，PEG修饰的脂质体)可见于Harris and Chess，Nature Reviews Drug Discovery 2：214-221以及其中引用的文献。肽也可利用以下物质修饰：烷基基团(例如，C1-C20直链或支链烷基基团)；脂肪酸自由基以及PEG，烷基基团和脂肪酸自由基的组合(见美国专利6,309,633；Soltero et al.，2001 Innovations in PharmaceuticalTechnology106-110)。所述药剂可经由nanocochleate或cochleate递送载体(BioDelivery Sciences International)给药。所述药剂可经粘膜(即通过粘膜表面诸如***，眼或鼻)利用配制剂诸如U.S.5,204,108描述的那些递送。所述药剂可配制在微胶囊中，如WO88/01165所述。所述药剂可利用U.S.20020055496，WO 00/47203，和U.S.6,495,120所述的配制剂经口服给药。所述药剂可利用WO01/91728A2描述的纳米乳剂配制剂递送。
本发明的合适的药物组合物通常包含带有可药用的稀释剂和赋形剂如无菌水的一定量的活性化合物，例如根据预定的用途以调节终浓度范围。制备技术通常是在这个领域熟知的，例示Remington′s PharmaceuticalSciences(18th Edition，Mack Publishing Company，1995)。
所述药物和联合治疗药物可以包装成一个试剂盒，其中包括两种或更多种药物的单剂量或多剂量，分别包装或制剂，或者两种或更多种药物的单剂量或多剂量包装成制剂或者联用。因此，一种或更多种药物存在于第一个容器中，并且试剂盒可在第二个容器中任选地含有一或多种药物。容器或多个容器放置在包装中，包装中任选地含有药物服用方法和剂量说明书。试剂盒可含有附加部件如注射器，或其他给药工具和稀释剂，及其他制剂工具。
增加本文所述药剂的化学和/或物理稳定性的方法描述于U.S.6,541,606，U.S.6,068,850，U.S.6,124,261，U.S.5,904,935，和WO 00/15224，U.S.20030069182(通过添加尼克酰胺)，U.S.20030175230A1，U.S.20030175230A1，U.S.20030175239A1，U.S.20020045582，U.S.20010031726，WO 02/26248，WO 03/014304，WO 98/00152A1，WO98/00157A1，WO 90/12029，WO 00/04880，和WO 91/04743，WO 97/04796以及其中引用的文献。
增加所述药剂的生物利用度的方法描述于U.S.6,008,187，U.S.5,424,289，U.S.20030198619，WO 90/01329，WO01/49268，WO 00/32172，和WO02/064166、。甘草酸(Glycyrrhizinate)也可用作吸收促进剂(见，例如，EP397447)。WO 03/004062讨论了Ulex europaeus I(UEA1)和UEAI类似物，其可用于将本发明的药剂靶向胃肠道。
本发明所述的药剂可融合于血清蛋白转铁蛋白的改良形式。U.S.20030221201，U.S.20040023334，U.S.20030226155，WO 04/020454，和WO04/019872描述了转铁融合蛋白的制备和用于。转铁融合蛋白可改善循环半寿期和药效，降低不良副作用并允许减少剂量。
本发明的肽和激动剂可在细菌中重组表达。表达所述肽和激动剂的细菌可口服、经直肠，经粘膜和经由一些其它给药方式包括但不限于本文所述的那些给药。
联合治疗中的镇痛剂
这里描述的肽可用于与镇痛剂的联合治疗，例如镇痛化合物或镇痛作用的肽。镇痛剂可任选地共价结合到所述肽上。其中有用的镇痛作用的肽有：Ca通道阻滞剂、5HT受体拮抗剂(例如5HT3、5HT4和5HT1受体拮抗剂)、阿片样受体激动剂(洛哌丁胺、非多托秦和芬太尼)、NE1受体拮抗剂、CCK受体激动剂(例如氯谷胺)、NK1受体拮抗剂、NK3受体拮抗剂、去甲肾上腺素-5-羟色胺重摄取抑制剂(NSRI)、香草酸和cannabanoid受体激动剂和sialorphin。各种类型镇痛剂如文献所述。
Sialorophin相关肽是有用的镇痛作用的肽之一，包括那些含有氨基酸序列QHNPR(SEQ ID NO：)的肽，包括：VQHNPR(SEQ ID NO：)；VRQHNPR(SEQ ID NO：)；VRGQHNPR(SEQ ID NO：)；VRGPQHNPR(SEQ ID NO：)；VRGPRQHNPR(SEQ ID NO：)；VRGPRRQHNPR(SEQ ID NO：)；和RQHNPR(SEQ ID NO：)。Sialorphin相关肽和中性溶酶结合并抑制由中性溶酶介导的P物质和甲硫啡肽的降解。因此，为中性溶酶抑制剂的化合物或肽是有用的镇痛剂，可以和本发明肽联合治疗或连接到本发明肽上，例如通过共价键。Sialophin和相关肽如US6,589,750；US20030078200 A1；和WO 02/051435 A2所述。
阿片类受体拮抗剂和激动剂能和本发明肽联合治疗给药或结合到本发明肽上，例如通过共价键。例如阿片类受体拮抗剂，如纳洛酮、纳曲酮、甲基纳洛酮、纳美芬、cypridime、β-funaltrexamine、纳洛肼、naltrindole及nor-binaltorphimine被认为可用于治疗IBS。制成能够延迟和持续释放剂型的阿片类受体拮抗剂是有用的，这样在小肠和/或升结肠的中部和末端开始释放拮抗剂。这些拮抗剂如WO01/32180 A2所述。脑啡肽五肽(HOE825；Tyr-D-Lys-Gly-Phe-L-同型丝氨酸)是一种mu和delta阿片受体激动剂，被认为有益于增加肠蠕动性(Eur.J.Pharm.219：445,1992)，而且这种肽可和本发明肽联合使用。曲美布汀也有同样的作用，曲美布汀被认为可以和mu/delta/kappa阿片受体结合并促进促胃动素的释放和调节胃泌激素、血管紧张素肽、胃泌激素和胰高血糖素的释放。Kappa阿片类受体激动剂例如非多托嗪、酮基环唑新和WO 03/097051 A2中所述的化合物可以和本发明肽联合使用或连接至本发明的肽上。另外，可以使用mu阿片类受体激动剂例如***、diphenyloxylate、氟雷法胺(H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2；WO01/019849 A1)和洛哌丁胺。
Tyr-Arg(京都啡肽)是一种二肽，通过刺激甲硫啡肽的释放诱导止痛效应而起作用(J.Biol.Chem 262：8165,1987)。京都啡肽可与本发明肽一起联合使用或连接至本发明的肽上。
CCK受体激动剂，例如来源于两栖类和其他物种的蛙皮素，是可与本发明肽联合使用或连接至本发明的肽上的有用的镇痛剂。
芋螺毒素肽代表一类作用于电压门控式钙通道、NMDA受体或烟碱受体的镇痛作用的肽。这些肽可与本发明肽联合使用或连接至本发明的肽上。
胸腺素的肽类似物(FR申请2830451)具有镇痛活性，可与本发明肽联合使用或连接至本发明的肽上。
CCK(CCKa或CCKb)受体拮抗剂，包括氯谷胺和右氯谷胺(氯谷胺的R-异构体)(WO 88/05774)具有镇痛活性，可与本发明肽联合使用或连接至本发明的肽上。
其他有用的镇痛剂包括5-HT4激动剂如替加色罗/Zelnorm和利沙必利。这些激动剂如EP1321142 A1，WO03/053432A1，EP 505322 A1，EP505322BI，US 5,510,353，EP 507672A1，EP 507672 B1和US 5,273,983中所述。
钙通道阻滞剂如齐考诺肽和相关化合物，例如在EP625162B1，US 5,364,842，US 5,587,454，US 5,824,645，US 5,859,186，US 5,994,305，US 6,087,091，US 6,136,786，WO 93/13128A1，EP 1336409A1，EP 835126A1，EP 835126B1，US 5,795,864，US 5,891,849，US 6,054,429，WO 97/01351 A1中，可与本发明肽联合使用或连接至本发明的肽上。
NK-1、NK-2和NK-3受体的多种拮抗剂(见Giardina等2003 Drugs 6：758)可与本发明肽联合使用或连接至本发明的肽上。
NK1拮抗剂如：阿瑞吡坦(Merck & Co Inc)、沃氟匹坦、依洛匹坦(Pfizer，Inc.)、R-673(HofEnann-La Roche Ltd)、SR-14033和例如在EP 873753A1、US 20010006972A1、US 20030109417A1和WO01/52844 A1中所述相关化合物，可与本发明肽联合使用或连接至本发明的肽上。
NK-2受体拮抗剂如奈帕坦特(Menarini Ricerche SpA)、沙瑞度坦(Sanofi-Synthelabo)、SR-144190(Sanofi-Synthelabo)和UK-290795(Pfizer Inc)可与本发明肽联合使用或连接至本发明的肽上。
NK3受体拮抗剂如奥沙奈坦(Sanofi-Synthelabo)、他奈坦和例如在WO02/094187 A2，EP 876347A1，WO 97/21680A1，US 6,277,862，WO 98/11090，WO 95/28418，WO 97/19927和Boden等(J Med Chem.39：1664-75，1996)中所述的相关化合物，可与本发明肽联合使用或连接至本发明的肽上。
去甲肾上腺素-5-羟色胺重摄取抑制剂如米那普仑和在WO 03/077897A1中所述化合物可与本发明肽联合使用或连接至本发明的肽上。
香草酸受体拮抗剂如arvanil和在WO 01/64212 A1中所述的化合物与本发明肽一起使用或连接至本发明的肽上。
当镇痛剂是一种肽并和所述肽共价连接的时候，所得到的肽也可包含至少一个胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶切割位点。当存在于肽内，镇痛作用的肽可能位于能释放镇痛作用的肽的胰凝乳蛋白酶或胰蛋白酶切割位点之前(如果在羧基端)或之后(如果是在氨基端)。
除sialorphin相关肽以外，镇痛作用的肽包括：AspPhe、内***肽-1、内***肽-2、nocistatin、达拉根、醋酸亮丙瑞林、齐考诺肽和P物质。
其它用于联用治疗的药剂
本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的肽或激动剂以及第二种治疗剂。所述第二种治疗剂可给药以治疗对其有用的任何疾病，包括不被认为是利用该第二种治疗剂治疗的主要适应症的疾病。所述第二种治疗剂可同时或序贯给药。所述第二种治疗剂可共价连接于本发明的肽或激动剂，产生治疗偶联物。当所述第二种治疗剂是另一种肽时，包括本文所述那些在内的连接物可用于本发明的肽和第二种治疗肽之间。
用于治疗胃肠疾病以及其它疾病的其它治疗剂的实例包括：
(1)用于治疗便秘的药剂(例如，氯离子通道激活剂诸如双环脂肪酸(bicylic fatty acid)，Lubiprostone(以前称为  SPI-0211；SucampoPharmaceuticals，Inc.；Bethesda，MD)，缓泻剂诸如MiraLax；BraintreeLaboratories，Braintree MA)；
(2)降酸剂诸如质子泵抑制剂(例如，泮托拉唑(omeprazole)(Prilosec)，艾美拉唑(esomeprazole)(Nexium)，南索拉唑(lansoprazole)(Prevacid)，泮托拉唑(pantoprazole)(Protonix)和雷贝拉唑(rabeprazole)(Aciphex))和组胺，H2-受体拮抗剂(也已知为H2受体阻断剂，包括西米替丁(cimetidine)，甲胺呋硫(ranitidine)，法莫替丁(famotidine)和尼扎替丁(nizatidine))；
(3)促动力药，包括甲氧氯普胺(metoclopramide)(Reglan)，多潘立酮(domperidone)(Motilium)，乙琥红霉素(erythromycin)或西沙比利(cisapride)(propulsid)
(4)促运动剂，诸如vasostatin来源的肽，嗜铬粒蛋白A(4-16)(见，例如，Ghia et al.2004 Regulatory Peptides 121：31)或促胃动素激动剂(例如，GM-611或mitemcinal fumarate)；
(5)完全或部分5HT(例如5HT1，5HT2，5HT3，5HT4)受体激动剂或拮抗剂(包括5HT4受体激动剂(诸如替加色罗(tegaserod)(ZELNORM)，莫沙必利(mosapride)，甲氧氯普胺(metoclopramide)，扎考必利(zacopride)，西沙比利(cisapride)，伦扎必利(renzapride)，苯并咪唑基(benzimidazolone)衍生物诸如BIMU 1和BIMU 8，和利沙必利(lirexapride)。所述激动剂描述于：EP1321142 A1，WO03/053432A1，EP 505322A1，EP 505322B1，US 5,510,353,EP 507672A1，EP 507672 B1，和US 5,273,983)；5HT3受体激动剂诸如MKC-733；以及5HT3受体拮抗剂诸如阿洛司琼(alosetron)和ATI-7000(Aryx Therapeutics，Santa Clara CA)；
(6)毒蕈碱受体激动剂；
(7)抗炎剂；
(8)镇痉剂，；
(9)抗抑郁药；
(10)中枢作用型镇痛剂诸如类阿片受体激动剂，类阿片受体拮抗剂(例如，纳曲酮(naltrexone))；
(11)用于治疗炎性肠病的药剂；
(12)用于治疗克隆氏病和/或溃疡性结肠炎的药剂(例如，alequel(EnzoBiochem，Inc.；Farmingsale，NY)，抗炎肽RDP58(Genzyme，Inc.；Cambridge，MA)，和TRAFICET-ENTM(ChemoCentryx，Inc.；San Carlos，CA)；
(13)治疗胃肠或内脏疼痛的药剂；
(14)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，包括但不限于本发明公开的那些；
(15)将流体拉入肠的催泻剂(例如，VISICOL，磷酸二氢钠一水合物以及磷酸一氢钠脱水物的组合)；
(16)促皮质释放素(Corticotropin Releasing Factor)(CRF)受体拮抗剂(包括NBI-34041(Neurocrine Biosciences，San Diego，CA)，CRH9-41，astressin，R121919(Janssen Phannaceutica)，CP154,526，NBI-27914，Antalarmin，DMP696(Bristol-Myers  Squibb)CP-316,311(Pfizer，Inc.)，GW876008(Neurocrine/Glaxo Smith Kline)，ONO-2333Ms(Ono Pharmaceuticals)，TS-041(Janssen)，AAG561(Novartis)以及US 5,063,245，US 5,861,398，US20040224964，US20040198726，US20040176400，US20040171607，US20040110815，和US20040006066)中描述的那些；
(17)胰高血糖素样肽(glp-1)及其类似物(包括exendin-4)和DPP-IV抑制物(DPP-IV介导glp-1的失活)；
(18)托非索泮(tofisopam)，对映体纯的R-托非索泮，及其可药用的盐(US 20040229867)
(19)吩噻嗪型三环抗抑郁药，噻萘普丁(tianeptine)(Stablon(g))以及U.S.6,683,072中所述的其它药剂；
(20)WO 02/067942中描述的(E)-4(1，3双(环己基甲基)-1，2，34，-四氢-2，6-diono-9H-嘌呤(purin)-8-基)肉桂酸nonaethylene乙二醇甲醚酯和相关化合物；和
(21)probiotic PROBACTRIX(The BioBalance Corporation；New York，NY)，其含有用于治疗胃肠疾病的微生物。
本发明的肽和激动剂可与胰岛素和相关化合物联用于治疗中，所述胰岛素包括灵长类、啮齿类或兔胰岛素，包括其生物活性变体包括等位基因变体，更优选重组形式的人胰岛素。人胰岛素的来源包括可药用的无菌配制剂，诸如可作为Humulin.TM.(人胰岛素rDNA来源)得自EliLilly(Indianapolis，Ind.46285)的那些。见THE PHYSICIAN′S DESKREFERENCE，55.sup.th Ed.(2001)Medical Economics，Thomson Healthcare(公开其它适宜人胰岛素)。本发明的肽也可与经给药可促进受试者的胰岛素效应或水平的药剂联用治疗，例如格列甲嗪(glipizide)和/或罗西格列酮(rosiglitazone)。
本发明的肽和激动剂可与SYMLIN(普兰林肽乙酸盐(pramlintideacetate))和Exenatide(合成的exendin-4；39aa肽)联用治疗。本发明的肽和激动剂也可与药剂(例如，Entereg(alvimopan；以前称为adolor/ADL 8-2698)，考尼伐坦(conivaptan)和相关药剂如US 6,645,959中所述那些)联用以治疗术后肠梗阻。
本发明的肽和拮抗剂可与抗高血压药剂联用治疗，所述抗高血压药剂包括但不限于：
(1)利尿剂，诸如噻嗪类，包括氯噻酮，***，双氯磺酰胺(dichlorophenamide)，氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)，吲达胺(indapamide)，泊利噻嗪(polythiazide)，和氢***(hydrochlorothiazide)；髓袢利尿剂，诸如布美他尼(bumetanide)，依地尼酸(ethacrynic acid)，呋塞米(furosemide)，和托塞米(torsemide)；保钾剂，诸如盐酸阿米洛利(amiloride)，和氨苯蝶啶(triamterene)；以及醛固酮拮抗剂，诸如螺内酯(spironolactone)，epirenone，等；
(2)beta-肾上腺素能阻断剂诸如醋丁洛尔(acebutolol)，阿替洛尔(atenolol)，倍他洛尔(betaxolol)，贝凡洛尔(bevantolol)，比索洛尔(bisoprolol)，波引洛尔(bopindolol)，卡替洛尔(carteolol)，卡维地洛(carvedilol)，塞利路尔(celiprolol)，艾司洛尔(esmolol)，茚心安(indenolol)，metaprolol，纳多洛尔(nadolol)，奈比洛尔(nebivolol)，喷布洛尔(penbutolol)，吲哚洛尔(pindolol)，心得安(propanolol)，索他洛尔(sotalol)，特他洛尔(tertatolol)，替索洛尔(tilisolol)，和噻吗洛尔(timolol)，等；
(3)钙通道阻断剂诸如氨氯地平(amlodipine)，阿雷地平(aranidipine)，阿折地平(azelnidipine)，巴尼地平(barnidipine)，比尼地平(benidipine)，苄普地尔(bepridil，cinaldipine，氯维地平(clevidipine)，地尔硫卓(diltiazem，依福地平(efonidipine)，非洛地平(felodipine)，加洛帕米(gallopamil，依拉地平(isradipine)，乐息平(lacidipine)，来米地平(lemildipine)，乐卡地平(lercanidipine)，尼卡地平(nicardipine)，硝苯地平(nifedipine)，尼伐地平(nilvadipine)，尼莫地平(nimodepine)，尼索地平(nisoldipine)，尼群地平(nitrendipine)，马尼地平(manidipine)，普拉地平(pranidipine)，和维拉帕米(verapamil)，等；
(4)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂诸如贝那普利(benazepril)；卡托普利(captopril)；西那普利(ceranapril)；西扎普利(cilazapril)；地拉普利(delapril)；恩纳普利(enalapril)；enalopril；福森普利(fosinopril)；咪达普利(imidapril)；赖诺普利(lisinopril)；losinopril；莫昔普利(moexipril)；喹那普利(quinapril)；喹那普利特(quinaprilat)；雷米普利(ramipril)；哌道普利(perindopril)；perindropril)；quanipril；螺普利(spirapril)；tenocapril；群多普利(trandolapril)，和佐诺普利(zofenopril)，等；
(5)中性肽链内切酶抑制物诸如奥马曲拉(omapatrilat)，cadoxatril和依卡曲尔(ecadotril)，福森普利(fosidorril)，山帕曲拉(sampatrilat)，AVE7688，ER4030，等；
(6)内皮素拮抗剂诸如替唑生坦(tezosentan)，A308165，和YM62899，等；
(7)血管扩张剂诸如肼屈嗪(hydralazine)，氯压定(clonidine)，米诺地尔(minoxidil)，和罗尼可(nicotinyl alcohol)，等；
(8)血管紧张素II受体拮抗剂诸如aprosartan，坎地沙坦(candesartan)，依普沙坦(eprosartan)，依贝沙坦(irbesartan)，氯沙坦(losartan)，奥美沙坦(olmesartan)，pratosartan，他索沙坦(tasosartan)，替米沙坦(telmisartan)，缬沙坦(valsartan)，和EXP-3137，FI6828K，和RNH6270，等；
(9)α/β肾上腺素能阻断剂诸如尼普地罗(nipradilol)，阿罗洛尔(arotinolol))和氨磺洛尔(amosulalol))等；
(10)alpha1阻断剂，诸如特拉唑嗪(terazosin)，哌胺甲尿啶(urapidil)，哌唑嗪(prazosin)，坦洛新(tamsulosin)，布那唑嗪(bunazosin)，曲马唑嗪(trimazosin)，多沙唑嗪(doxazosin)，萘哌地尔(naftopidil)，吲哚拉明(indoramin)，WHP 164，和XEN010，等；
(11)alpha2激动剂诸如洛非西定(lofexidine)，噻美尼定(tiamenidine)，吗氧定(moxonidine)，利美尼定(rilmenidine)和guanobenz，等；
(12)醛固酮抑制剂，等；和
(13)血管生成素-2-结合剂诸如WO03/030833公开的那些。
本发明的肽和激动剂可与一或多种以下用于治疗呼吸和其它疾病的药剂联用治疗：
(1)β-激动剂包括但不限于：沙丁胺醇(albuterol)(PROVENTILO，SALBUTAMOIS，VENTOLIN)，班布特罗(bambuterol)，bitoterol，克仑特罗(clenbuterol)，非诺特罗(fenoterol)，福莫特罗(formoterol)，乙基异丙肾上腺素(isoetharine)(BRONKOSOL，BRONKOMETER)，间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)(ALUPENT，METAPREL)，吡布特罗(pirbuterol)(MAXAIR)，瑞普特罗(reproterol)，利米藤罗(rimiterol)，沙美特罗(salmeterol)，叔丁喘宁(terbutaline)(BRETHAIRES，BRETHINE，BRICANYL(D)，肾上腺素(adrenalin)，异丙肾上腺素(isoproterenol)(ISUPREL))，肾上腺素酒石酸氢盐(epinephrine bitartrate)(PRIMATENB)，麻黄素(ephedrine)，orciprenline，非诺特罗(fenoterol)和乙基异丙肾上腺素(isoetharine)；
(2)类固醇，包括但不限于倍氯米松(beclomethasone)，倍氯米松双丙酸酯(beclomethasone dipropionate)，倍他米松(betamethasone)，布***(budesonide)，布***，布替可特(butixocort)，***(dexamethasone)，氟尼缩松(flunisolide)，氟可丁(fluocortin)，氟地松(fluticasone)，氢化可的松(hydrocortisone)，甲基***，莫米松(mometasone)，***龙(predonisolone)，predonisone，替泼尼旦(tipredane)，巯氢可的松(tixocortal)，氟羟***龙(triamcinolone)，和羟氢化***缩丙酮(triamcinoloneacetonide)；
(3)β2-激动剂-皮质类固醇组合物[例如，沙美特罗(salmeterol)-氟地松(fluticasone)(ADVAIR)，福莫特罗(formoterol)-布***(budesonid)(SYMBICORTO)]；
(4)白三烯D4受体拮抗剂/白三烯拮抗剂/LTD4拮抗剂(即，任何能抑制、降低和终端白三烯和Cys LTI受体之间相互作用的化合物)包括但不限于：扎鲁司特(zafirlukast)，孟鲁司特(montelukast)，孟鲁司特钠(montelukastsodium)(SINGULAIR)，普仑司特(pranlukast)，伊拉司特(iralukast)，泊比司特(pobilukast)，SKB-106，203和美国专利No.5,565,473中描述为具有LTD4拮抗活性的化合物；
(5)5-脂氧合酶抑制物和/或白三烯生物合成抑制物[例如，zileuton和BAY1005(CA registry 128253-31-6)]；
(6)组胺H1受体拮抗剂/抗组胺(即，任何能阻断、抑制，降低和中断组胺及其受体之间的相互作用的化合物)包括但不限于：阿司咪唑(astemizole，新敏乐(acrivastine)，安他唑啉(antazoline)，阿扎他定(azatadine)，氮卓斯汀(azelastine)，astamizole，溴代屈米通，溴代屈米通马来酸盐/酯，氯苯吡醇胺(carbinoxamine)，卡瑞巴斯汀(carebastine)，西替立嗪(cetirizine)，氯苯那敏(chlorpheniramine)，扑尔敏(chloropheniramine maleate)，西米替丁(cimetidine)，克立马丁(clemastine)，赛克利嗪(cyclizine)，赛庚啶(cyproheptadine)，descarboethoxyloratadine，右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)，二甲茚啶(dimethindene)，可他敏(diphenhydramine)，二苯拉林(diphenylpyraline)，多西拉敏琥珀酸盐/酯(doxylamine succihate)，doxylamine，依巴斯汀(ebastine)，乙氟利嗪(efletirizine)，依匹那丁(epinastine)，farnotidine，非索非那定(fexofenadine)，安泰乐(hydroxyzine )，甲哌噻庚酮(ketotifen)，左卡巴司汀(levocabastine)，左西替利嗪(levocetirizine)，氯雷他定(loratadine)，氯苯甲嗪(meclizine)，美吡拉敏(mepyramine)，美喹他嗪(mequitazine)，甲地嗪(methdilazine)，米安舍林(mianserin)，咪唑斯汀(mizolastine)，诺拉斯丁(noberastine)，norasternizole，noraztemizole，苯茚胺(phenindamine)，屈米通(pheniramine)，匹库马特(picumast)，异丙嗪(promethazine)，pynlamine，吡拉明(pyrilamine)，甲胺呋硫(ranitidine)，替美斯汀(temelastine)，特非那定(terfenadine)，阿利马嗪(trimeprazine)，曲吡那敏(tripelenamine)，和苯丙烯啶(triprolidine)；
(7)抗胆碱能药物包括但不限于：阿托品(atropine)，苄托品(benztropine)，二环己丙醇(biperiden)，flutropium，曼陀罗碱(hyoscyamine)，ilutropium，异丙托铵(ipratropium)，异丙阿托品(ipratropium bromide)，甲基东莨菪碱(methscopolamine)，奥昔布宁(oxybutinin)，利喷西平(rispenzepine)，东莨菪碱(scopolamine)，和tiotropium；
(8)镇咳药包括但不限于：右美沙芬(dextromethorphan)，可待因(codeine)，和氢***酮(hydromorphone)；
(9)解充血药包括但不限于：假麻黄碱(pseudoephedrine)和苯丙醇胺(phenylpropanolamine)；
(10)祛痰药包括但不限于：guafenesin，guaicolsulfate，松油二醇(terpin)，氯化铵(ammonium chloride)，glycerol guaicolate，和碘化甘油(iodinatedglycerol)；
(11)支气管扩张药包括但不限于：茶碱(theophylline)和氨茶碱(aminophylline)；
(12)抗炎药包括但不限于：fluribiprofen，diclophenac，吲哚美辛(indomethacin)，酮洛芬(ketoprofen)，S-ketroprophen，替诺昔康(tenoxicam)；
(13)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂包括但不限于本文所述那些；
(14)重组人单克隆抗体[例如xolair(也称为omalizumab)，rhuMab，和talizumab]；
(15)人化的肺表面活性剂，包括SP-B，SP-C或SP-D[例如SURFAXINS，以前称为dsc-104(Discovery Laboratories)]，
(16)抑制上皮钠通道的药剂(ENaC)诸如盐酸阿米洛利amiloride和相关化合物；
(17)用于治疗肺部感染的抗微生物药剂诸如阿昔洛维(acyclovir)，阿米卡星(amikacin)，阿莫西林(amoxicillin)，多西环素(doxycycline)，三甲氧苄二氨嘧啶(trimethoprin)，磺胺甲基异噁唑(sulfamethoxazole)，两性霉素B(amphotericin B)，阿齐红霉素(azithromycin)，克拉仙霉素(clarithromycin)，罗红霉素(roxithromycin)，克拉仙霉素(clarithromycin)，头孢菌素(cephalosporins)(ceffoxitin，cefinetazole等)，环丙沙星(ciprofloxacin)，乙胺丁醇(ethambutol)，gentimycin，甘昔洛韦(ganciclovir)，亚胺培南(imipenem)，异烟肼(isoniazid)，依曲康唑(itraconazole)，青霉素(penicillin)，利巴韦林(ribavirin)，利福平(rifampin)，利福布丁(rifabutin)，金刚烷胺(amantadine)，rimantidine，链霉素(streptomycin)，妥布霉素(tobramycin)，和万古霉素(vancomycin)；
(18)通过Ca++依赖性率通道活化氯离子分泌的药剂(诸如purinergic受体(P2Y(2)激动剂)；
(19)降低痰粘性的药剂，诸如人重组DNasel，(Pulmozyme(D)；
(20)非类固醇抗炎药(阿西美辛(acemetacin)，扑热息痛(acetaminophen)，乙酰水杨酸，阿氯芬酸，阿明洛芬(alminoprofen)，阿扎丙宗(apazone)，阿斯匹林，苯噁洛芬(benoxaprofen)，bezpiperylon)，布氯酸(bucloxic acid)，卡洛芬(carprofen)，环氯茚酸(clidanac)，双氯芬酸(diclofenac，双氯芬酸，双氟尼酸(diflunisal)，diflusinal，依托度酸(etodolac)，芬布芬(fenbufen)，fenbufen，芬氯酸(fenclofenac)，芬克洛酸(fenclozic acid)，fenoprofen，芬替酸(fentiazac)，非普拉宗(feprazone)，氟芬那酸(flufenamic acid)，氟苯柳(flufenisal)，氟苯柳，氟洛芬(fluprofen)，氟比洛芬(flurbiprofen)，flurbiprofen，呋罗芬酸(furofenac，异丁芬酸(ibufenac)，布洛芬(ibuprofen)，  吲哚美辛(indomethacin)，indomethacin，吲哚洛芬(indoprofen)，伊索克酸(isoxepac)，伊索昔康(isoxicam)，酮洛芬(ketoprofen)，ketoprofen，酮咯酸(ketorolac)，甲氯芬那酸(meclofenamic acid)，甲氯灭酸(meclofenamic acid)，甲芬那酸(mefenamicacid)，甲芬那酸，咪洛芬(miroprofen)，莫非布宗(mofebutazone)，萘丁美酮(nabumetone)噁丙嗪(oxaprozin)，萘普生(naproxen)，萘普生，尼氟酸(niflumic acid)，奥沙普秦(oxaprozin)，oxpinac，羟布宗(oxyphenbutazone)，非那西汀(phenacetin)，保泰松(phenylbutazone)，保泰松，吡罗昔康(piroxicam)，吡罗昔康，吡洛芬(pirprofen)，普拉洛芬(pranoprofen)，舒多昔康(sudoxicam)，替诺昔康(tenoxican)，柳氮磺吡啶(sulfasalazine)，舒林酸(sulindac)，舒林酸，舒洛芬(suprofen)，噻洛芬酸(tiaprofenic acid)，硫平酸(tiopinac)，硫噁洛芬(tioxaprofen)，托芬那酸(tolfenamic acid)，托美丁(tolmetin)，托美丁，齐多美辛(zidometacin)，佐美酸(zomepirac)，和佐美酸；和
(21)气溶胶化的抗氧化治疗剂诸如S-硝基soglutathione.
本发明的肽和激动剂可与抗肥胖剂联用，包括但不限于：
(1)11βHSD-1(11-beta羟基类固醇脱氢酶1型)抑制剂，诸如BVT3498，BVT 2733,3-(1-adamantyl)-4-乙基-5-(乙基硫代)-4H-1，2，4-***，3-(1-adamantyl)-5-(3，4，5-三乙氧基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-***，3-adamantanyl-4，5，6，7，8，9，10，11，12，3a-十氢-1，2，4-***[4，3-a][11]轮烯，以及WO01/90091，WO01/90090，WO01/90092和WO02/072084中公开的化合物；
(2)5HT(5-羟色胺)转运子抑制剂，诸如氟苯哌苯醚(paroxetine)，氟西汀(fluoxetine)(Prozac)，苯氟拉明(fenfluramine)，氟伏沙明(fluvoxamine)，舍曲林(sertraline)，和米帕明(imipramine)，以及WO03/00663中所述的那些；
(3)5HT拮抗剂，诸如WO03/037871，WO03/037887中所述的那些，等；
(4)5HT1a调节剂，诸如WO03/031439中所述的那些，等；
(5)5HT-2激动剂；
(6)SHT2c(5-羟色胺受体2c)激动剂，诸如BVT933，DPCA37215，IK264，PNU 22394，WAY161503，R-1065，SB 243213(Glaxo Smith Kline)以及YM 348以及以下文献中公开的那些：美国专利No.3,914,250和PCT公开WO02/36596，WO02/48124，WO02/10169，WO01/66548，WO02/44152，WO02/51844，WO02/40456，和WO02/40457；
(7)5HT6受体调节剂，诸如WO03/030901，WO03/035061，WO03/039547中的那些，等；
(8)ACC2(乙酰基-CoA羧化酶-2)抑制剂；
(9)酰基-***，诸如油酰基-雌酮，公开于del Mar-Grasa，M.etal.，Obeslty Research，9：202-9(2001)和日本专利申请JP 2000256190；
(10)alpha-硫辛酸(alpha-LA)；
(11)降低食欲的双环化合物(anorectic bicyclic compounds诸如I426(ventis)和1954(Aventis)，以及WO00/18749，WO01/32638，WO01/62746，WO01/62747，和WO03/015769中公开的化合物；
(12)AOD9604；
(13)食欲抑制剂诸如WO03/40107中的那些；
(14)ATL-962(Alizyme PLC)；
(15)苯佐卡因(benzocaine)；
(16)苄非他明盐酸盐(benzphetamine hydrochloride)(Didrex)；
(17)墨角藻(bladderwrack)(focus vesiculosus)；
(18)BRS3(蛙皮素(bombesin)受体亚型3)激动剂；
(19)丁氨苯丙酮(bupropion)；
(20)咖啡因(caffeine)；
(21)CB 1(***素(cannabinoid)-1受体)拮抗剂/反向激动剂，诸如利莫那班(rimonabant)(Acomplia；Sanofi Synthelabo)，SR-147778(SanofiSynthelabo)，BAY 65-2520(Bayer)，和SLV 319(Solvay)，以及以下文献中公开的那些：US专利4,973,587,5,013,837,5,081,122,5,112,820,5,292,736,5,532,237,5,624,941,6,028,084，和6,509,367以及WO96/33159，WO97/29079，WO98/31227，WO98/33765，WO98/37061，WO98/41519，WO98/43635，WO98/43636，WO99/02499，WO00/10967，WO00/10968，WO01/09120，WO01/58869，WO01/64632，WO01/64633，WO01/64634，WO01/70700，WO01/96330，WO02/076949，WO03/006007，WO03/007887，WO03/020217，WO03/026647，WO03/026648，WO03/027069，WO03/027076，WO03/027114，WO03/037332，WO03/040107，WO03/086940，WO03/084943以及US6,509,367和EPO申请EP-658546；
(22)CCK激动剂；
(23)CCK-A(缩胆囊素-A)激动剂，诸如AR-R 15849，GI181771，JMV-180，A-71378，A-71623和SR146131，以及美国专利5,739,106中的那些；
(24)壳聚糖；
(25)铬；
(26)CNTF(Ciliary神经营养因子)，诸如GI-181771(Glaxo-SmithKline)，SR146131(Sanofi Synthelabo)，butabindide，PD 170,292，和PD 149164(Pfizer)；
(27)CNTF衍生物，诸如axokine(Regeneron)，以及以下文献中公开的那些：PCT申请WO 94/09134，WO 98/22128，和WO99/43813；
(28)偶联的亚油酸；
(29)促肾上腺皮质素释放激素激动剂；
(30)脱氢表雄酮；
(31)DGAT1(二酰基甘油酰基转移酶1)抑制剂；
(32)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂；
(33)二羧化物(dicarboxylate)转运子抑制剂；
(34)安非泼拉酮(diethylpropion hydrochloride)(Tenuate)；
(35)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，诸如异亮氨酸噻唑烷(isoleucinethiazolidide)，缬氨酸吡咯烷(valine pyrrolidide)，NVP-DPP728，LAF237，P93/01，TSL 225，TMC-2A/2B/2C，FE 999011，P9310/K364，VIP0177，SDZ274-444以及以下文献中公开的化合物：PCT公开WO02/083128，WO02/062764，WO03/000180，WO03/000181，WO03/000250，WO03/002530，WO03/002531，WO03/002553，WO03/002593，WO03/004498，WO03/004496，WO03/017936，WO03/024942，WO03/024965，WO03/033524，WO03/037327以及EP1258476；
(36)麻黄(ephedra)；
(37)exendin-4(glp-1抑制剂)
(38)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，诸如Cerulenin和C75；
(39)脂肪吸收抑制剂诸如WO03/053451中的那些，等；
(40)脂肪酸转运抑制剂；
(41)纤维素(欧车前(psyllium)，车前属(plantago)，guar纤维)；
(42)促生长激素神经肽(galanin)拮抗剂；
(43)galega(Goat′s Rue，French Lilac)；
(44)藤黄(garcinia cambogia)；
(45)石蚕属(germander)(teucrium chamaedrys)；
(46)ghrelin拮抗剂，诸如PCT申请WO 01/87335，和WO 02/08250中公开的那些；
(47)GLP-1(胰高血糖素样肽1)激动剂(例如exendin-4)；
(48)glp-1(胰高血糖素样肽-1)；
(49)糖皮质激素拮抗剂；
(50)葡萄糖转运子抑制剂；
(51)生长激素促泌素受体激动剂/拮抗剂，诸如NN703，hexarelin，MK-0677，SM-130686，CP-424,391，L-692,429和L-163,255，以及诸如以下文献中公开的那些：美国专利6,358,951，美国专利申请2002/049196和2002/022637，PCT申请WO01/56592及WO02/32888；
(52)促必素，诸如美国专利5,536,716中具体描述的那些；
(53)H3(组胺H3)拮抗剂/反向激动剂，诸如噻普酰胺(thioperamide)，3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯)，clobenpropit，iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(Gliatech)，和A331440，PCT公开WO02/15905中的那些以及O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.et al.，Pharmazie，55：349-55(2000))，含哌啶的组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.et al.，Pharmazie，56：927-32(2001)，苯甲酮衍生物和相关化合物(Sasse，A.etal.，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))，取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.et al.，Pharmazie，55：83-6(2000))，和proxifan衍生物(Sasse，A.et al.，J.Med.Chem..43：3335-43(2000))和组胺H3受体调节物诸如WO03/024928以及WO03/024929公开的那些；
(54)白介素-6(IL-6)及其调节物，如WO03/057237中的那些，等；
(55)L-肉碱；
(56)来普汀衍生物，诸如以下文献中公开的那些：美国专利5,552,524，5,552,523,5,552,522，5,521,283，PCT国际公开WO 96/23513，WO96/23514，WO 96/23515，WO 96/23516，WO 96/23517，WO 96/23518，WO96/23519，WO 96/23520；
(57)来普汀(leptin)，包括重组人来普汀(PEG-OB，Hoffinan La Roche)和重组甲二磺酰人来普汀(Amgen)；
(58)脂酶抑制剂，诸如tetrahydrolipstatin(orlistat/Xenical)，TritonWR1339，RHC80267，lipstatin，茶叶皂苷(teasaponin)，和diethylumbelliferylphosphate，FL-386，WAY-121898，Bay-N-3176，valilactone，esteracin，ebelactone A，ebelactone B，RHC 80267，以及以下文献中公开的那些：PCTpublication No.WO01/77094，美国专利4,598,089,4,452,813,5,512,565,5,391,571,5,602,151,4,405,644,4,189,438，和4,242,453；
(59)脂质代谢调节物诸如maslinic acid，古柯果素(erythrodiol)，ursolicacid乌发醇(uvaol)，白桦脂酸(betulinic acid)，桦木素(betulin)，等以及WO03/011267中公开的化合物；
(60)Mc3r(黑皮质素(melanocortin)3受体)激动剂；
(61)Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，诸如CHIR86036(Chiron)，ME-10142，ME-10145，和HS-131(Melacure)，以及以下文献中公开的那些：PCT公开WO99/64002，WO00/74679，WO01/991752，WO01/25192，WO01/52880，WO01/74844，WO01/70708，WO01/70337，WO01/91752，WO02/059095，WO02/059107，WO02/059108，WO02/059117，WO02/06276，WO02/12166，WO02/11715，WO02/12178，WO02/15909，WO02/38544，WO02/068387，WO02/068388，WO02/067869，WO02/081430，WO03/06604，WO03/007949，WO03/009847，WO03/009850，WO03/013509，和WO03/031410；
(62)Mc5r(黑皮质素5受体)调节剂，诸如以下文献中公开的那些：WO97/19952，WO00/15826，WO00/15790，US 20030092041；
(63)MCH2R(黑色素浓缩激素2R)激动剂/拮抗剂；
(64)黑色素浓缩激素拮抗剂；
(65)黑色素浓缩激素1受体(MCHR)拮抗剂，诸如T-226296(Takeda)，SNP-7941(Synaptic)，和以下文献中公开的那些：WO01/21169，WO01/82925，WO01/87834，WO02/051809，WO02/06245，WO02/076929，WO02/076947，WO02/04433，WO02/51809，WO02/083134，WO02/094799，WO03/004027，WO03/13574，WO03/15769，WO03/028641，WO03/035624，WO03/033476，WO03/033480和日本专利申请JP 13226269，和JP1437059；
(66)黑皮质素激动剂，诸如Melanotan II或WO 99/64002和WO00/74679中所述的那些；
(67)Metformin(GLUCOPHAGE(D)；
(68)mGluR5 调节物诸如以下文献中公开的那些：WO03/029210，WO03/047581，WO03/048137，WO03/051315，WO03/051833，WO03/053922，WO03/059904，等；
(69)单胺再吸收抑制剂，诸如sibutratmine(Meridia/Reductil)及其盐，以及以下文献中公开的那些：美国专利Nos.4,746,680,4,806,570,5,436,272，以及美国专利公开2002/0006964，和WO01/27068，和WO01/62341；
(70)NE(去甲肾上腺素)转运子抑制剂，诸如GW 320659，despiramine，苯噻丙胺(talsupram)，和氨苯甲异喹(nomifensine)；
(71)nomame herba；
(72)非选择性5-羟色胺/去甲肾上腺素转运子抑制剂，诸如***(sibutramine)或苯氟拉明(fenfluramine)；
(73)NPY 1拮抗剂，诸如BIBP3226，J-115814，BIBO 3304，LY-357897，CP-671906，GI-264879A，以及以下文献中公开的那些：美国专利6,001,836,PCT专利申请WO 96/14307，WO01/23387，WO 99/51600，WO 01/85690，WO01/85098，WO01/85173，和WO01/89528；
(74)NPY5(neuropeptide YY5)拮抗剂，诸如152,804，GW-569180A，GW-594884A，GW-587081X，GW-548118X，FR235208，FR226928，FR240662，FR252384，1229U91，GI-264879A，CGP71683A，LY-377897，LY-366377，PD-160170，SR-120562A，SR-120819A，JCF-104，H409/22以及以下文献中公开的化合物：美国专利Nos.6,140,354,6,191,160,6,258,837,6,313,298,6,326,375,6,329,395,6,335,345,6,337,332,6,329,395，和6,340,683，欧洲专利EP-01010691，EP-01044970以及PCT公开WO97/19682，WO97/20820，WO97/20821，WO97/20822，WO97/20823，WO98/27063，WO00/107409，WO00/185714，WO00/185730，WO00/64880，WO00/68197，WO00/69849，WO01/09120，WO01/14376，WO01/85714，WO01/85730，WO01/07409，WO01/02379，WO01/23388，WO01/23389，WO01/44201，WO01/62737，WO01/62738，WO01/09120，WO02/20488，WO02/22592，WO02/48152，WO02/49648，WO02/051806，WO02/094789，WO03/009845，WO03/014083，WO03/022849，WO03/028726以及Norman et al.，J.Med.Chem.43：4288-4312(2000)；
(75)阿片样拮抗剂，诸如纳美芬(nalmefene)(REVEX)，3-甲氧基纳曲酮，纳洛酮，以及纳曲酮和WO00/21509中公开的那些；
(76)阿立新(orexin)拮抗剂，诸如SB-334867-A，以及以下文献中公开的那些：WO01/96302，WO01/68609，WO 02/44172，WO 02/51232，WO02/51838，WO 02/089800，WO 02/090355，WO 03/023561，WO 03/032991，WO03/037847；
(77)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，包括但不限于本文公开的那些；
(78)肽YY及其片段和变体(例如YY3-36(PYY3-36)(N.Engl.J.Med.349：941，2003；IKPEAPGE DASPEELNRY YASLRHYLNL VTRQRY(SEQ IDNO： XXX)以及PYY激动剂诸如WO 03/026591中公开的那些；
(79)苯甲曲秦(phendimetrazine)；
(80)苯丁胺(phentemine)；
(81)磷酸转运子抑制物；
(82)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制物；
(83)phytopharm化合物57(CP 644,673)；
(84)丙酮酸酯/盐(pyruvate)；
(85)SCD-1(硬脂酰-CoA去饱和酶-1)抑制剂；
(86)5-羟色胺重吸收抑制剂，诸如右旋酚氟拉明(dexfenfluramine)，氟西汀(fluoxetine)以及美国专利6,365,633和WO01/27060，WO01/162341中公开的那些；
(87)T71(Tularik；Inc.；Boulder CO)；
(88)甲状腺激素β激动剂，诸如KB-2611(KaroBioBMS)以及WO02/15845和日本专利申请JP2000256190中公开的那些；
(89)Topiramate(TOPIMAX)；
(90)转录因子调节物诸如WO03/026576中公开的那些；
(91)UCP-1(非偶联型蛋白-1)，2，或3活化物，诸如植烷酸，4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-napthalenyl)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)，维甲酸，以及PCT专利申请WO 99/00123中公开的那些；
(92)β3(beta肾上腺素能受体3)激动剂，诸如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，CL-316,243，SB418790，BRL-37344，L-796568，BMS-196085，BRL-35135A，CGP12177A，BTA-243，GW 427353，Trecadrine，Zeneca D7114，N-5984(Nisshin Kyorin)，LY-377604(Lilly)，和SR 59119A，以及以下文献中公开的那些：美国专利5,705,515，US 5,451,677和PCT公开WO94/18161，WO95/29159，WO97/46556，WO98/04526和WO98/32753，WO01/74782，WO02/32897，WO03/014113，WO03/016276，WO03/016307，WO03/024948，WO03/024953和WO03/037881；
(93)β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂((3-HSD-1)和
(94)β-羟基-甲基丁酸盐。
本发明的肽和激动剂可作为与电刺激的辅助治疗给药来治疗肥胖症(US20040015201)。
本发明的肽和激动剂可与活化可溶性鸟苷酸环化酶的药剂诸如US20040192680中公开的那些联用于治疗中。
本发明的肽和激动剂可与磷酸二脂酶抑制剂联用于治疗中。本发明中PDE抑制剂指通过抑制磷酸二脂酶减缓环AMP(cAMP)和/或环GMP(cGMP)的降解的化合物，其导致细胞内cAMP和cGMP的浓度相对增加。本发明中可能的PDE抑制剂主要归为PDE3抑制剂组成的种类，PDE4抑制剂组成的种类和/或PDE5抑制剂组成的种类的那些物质，具体是可称为PDE3/4抑制剂混合类型或PDE3/4/5抑制剂混合类型的那些物质。例如，PDE抑制剂可为以下专利申请和专利中描述和/或要求的那些：DE1470341，DE2108438，DE2123328，DE2305339，DE2305575，DE2315801，DE2402908，DE2413935，DE2451417，DE2459090，DE2646469，DE2727481，DE2825048，DE2837161，DE2845220，DE2847621，DE2934747，DE3021792，DE3038166，DE3044568，EP000718，EP0008408，EP0010759，EP0059948，EP0075436，EP0096517，EP0112987，EP0116948，EP0150937，EP0158380，EP0161632，EP0161918，EP0167121，EP0199127，EP0220044，EP0247725，EP0258191，EP0272910，EP0272914，EP0294647，EP0300726，EP0335386，EP0357788，EP0389282，EP0406958，EP0426180，EP0428302，EP0435811，EP0470805，EP0482208，EP0490823，EP0506194，EP0511865，EP0527117，EP0626939，EP0664289，EP0671389，EP0685474，EP0685475，EP0685479，JP92234389，JP94329652，JP95010875，美国专利4,963,561,5,141,931，WO9117991，WO9200968，WO9212961，WO9307146，WO9315044，WO9315045，WO9318024，WO9319068，WO9319720，WO9319747，WO9319749，WO9319751，WO9325517，WO9402465，WO9406423，WO9412461，WO9420455，WO9422852，WO9425437，WO9427947，WO9500516，WO9501980，WO9503794，WO9504045，WO9504046，WO9505386，WO9508534，WO9509623，WO9509624，WO9509627，WO9509836，WO9514667，WO9514680，WO9514681，WO9517392，WO9517399，WO9519362，WO9522520，WO9524381，WO9527692，WO9528926，WO9535281，WO9535282，WO9600218，WO9601825，WO9602541，WO9611917，DE3142982，DE1116676，DE2162096，EP0293063，EP0463756，EP0482208，EP0579496，EP0667345 US6,331,543，US20050004222(包括通式I-XIII和第37-39，85-0545和557-577段中公开的那些)，WO9307124，EP0163965，EP0393500，EP0510562，EP0553174，WO9501338，WO9603399。PDE5抑制剂可为例如RX-RA-69，SCH-51866，KT-734，维纳啉酮(vesnarinone)，敏喘宁(zaprinast)，SKF-96231，ER-21355，BF/GP-385，NM-702和sildenafil(Viagra(E))。PDE4抑制剂可为例如RO-20-1724，MEM 1414(R1533/R1500；Pharmacia Roche)，DENBUFYLLINE，ROLIPRAM，OXAGRELATE，NITRAQUAZONE，Y-590，DH-6471，SKF-94120，MOTAPIZONE，LIXAZINONE，INDOLIDAN，OLPRINONE，ATIZORAM，KS-506-G，DIPAMFYLLINE，BMY-43351，ATIZORAM，AROFYLLINE，FILAMINAST，PDB-093，UCB-29646，CDP-840，SKF-107806，PICLAMILAST，RS-17597，RS-25344-000，SB-207499，TIBENELAST，SB-210667，SB-211572，SB-211600，SB-212066，SB-212179，GW-3600，CDP-840，MOPIDAMOL，ANAGRELIDE，IBUDILAST，AMRINONE，PIMOBENDAN，CILOSTAZOL，QUAZINONE和N-(3，5-dichloropyrid-4-yl)-3-环丙基甲氧基(cyclopropylmethoxy)4-二氟甲氧基苯甲酰胺(difluoromethoxybenzamide)。PDE3抑制剂例如SULMAZOLE，AMPIZONE，CILOSTAMIDE，CARBAZERAN，PIROXIMONE，IMAZODAN，CI-930，SIGUAZODAN，ADIBENDAN，SATERINONE，SKF-95654，SDZ-MKS-492，349-U-85，EMORADAN，EMD-53998，EMD-57033，NSP-306，NSP-307，REVIZINONE，NM-702，WIN-62582和WIN-63291，ENOXIMONE和MILRINONE。PDE3/4抑制剂例如BENAFENTRINE，TREQUINSIN，ORG-30029，ZARDAVERINE，L-686398，SDZ-ISQ-844，ORG-20241，EMD-54622，和TOLAFENTRINE。其它PDE抑制剂包括：西洛司特(cilomilast)，己酮可可碱(pentoxifylline)，罗氟司特(roflumilast)，tadalafil(Cialis)，茶碱theophylline，伐地那非(vardenafil)(Levitra)，zaprinast(PDE5特异性)。
治疗方法
多种疾病可利用GC-C受体激动剂和增加cGMP水平的药剂包括本发明的肽和激动剂治疗。
本发明的肽和激动剂可单独使用或用于联合治疗中来治疗或预防充血性心衰。所述药剂可于钠利尿肽(例如心房利钠肽，脑利钠肽，或C型利钠肽)，利尿剂以及血管紧张素转换酶联用。
本发明的肽和激动剂可单独使用或用于联合治疗中来治疗或预防良性***增生(BPH)。所述药剂可与一或多种用于治疗BPH的药剂联用，诸如5-alpha还原酶抑制剂(例如非那司提(finasteride))或alpha肾上腺素能抑制剂(例如，doxazosine)。
本发明的肽和激动剂可单独使用或用于联合治疗中来治疗、预防或减轻与胃肠疾病相关的内脏疼痛或与其它疾病相关的疼痛。
本发明的肽和激动剂可单独使用或用于联合治疗中来治疗或预防肥胖症相关的疾病(例如与肥胖症相关，由其造成，或作为其结果的疾病)。肥胖症相关疾病的实例包括暴食和贪食症，高血压，糖尿病，血浆胰岛素浓度以及胰岛素抗性升高，血脂异常，子宫内膜、乳腺、***和结肠癌，骨性关节炎，阻塞性睡眠呼吸暂停，胆石症(cholelithiasis)，胆道结石(gallstones)，心脏病，心脏节律异常和心律不齐，心肌梗塞，充血性心衰，冠状动脉心脏病，猝死，卒中综合征，多囊卵巢疾病，颅咽管瘤，Prader-Willi综合征，Frohlich′s综合征，GH-缺乏受试者，正常变异性身材矮小症(normal variantshort stature)，Turner′s综合征，以及其它病理情况，其显示静止能量消耗占总无脂肪体重的百分比下降，例如患有急性淋巴母细胞白血病的儿童。本发明的药剂可降低或控制体重(或脂肪)或预防和/或治疗肥胖症以及与过量消耗食物，酒精和其它开胃食品有关的其它食欲相关疾病。所述药剂可用于调节脂质代谢，降低体脂(例如通过增加脂肪利用)或降低(或抑制)食欲(例如通过诱导饱食感)。肥胖症相关的疾病的其它实例是代谢综合征，也称为综合征X，胰岛素抗性综合征，性和生殖功能障碍诸如不育，男性性腺机能减退和女性多毛症，胃肠运动疾病，诸如肥胖相关的胃肠返流，，呼吸疾病，诸如肥胖性低通气综合征(Pickwickian综合征)，心血管疾病，炎症，诸如脉管***的***炎症，动脉硬化，高胆固醇血症，高尿酸血症，背部下方疼痛，膀胱疾病，痛风，以及肾癌。本发明的药剂也可用于降低肥胖症继发结果的危险性，诸如降低左心室肥大的危险性。
本发明的肽和激动剂可单独使用或用于联合治疗中来治疗或预防胃肠相关的疾病，包括：慢性假性肠梗阻(chronic intestinal pseudo-obstruction)(Ogilvie′s综合征)，结肠假性梗阻(colonic pseudoobstruction)，克隆氏病，消化不良(包括功能性消化不良或非溃疡性消化不良)、十二指肠胃返流、功能性肠病、功能性胃肠疾病、功能性胃灼热，、胃食管返流疾病(GERD)、胃肠运动疾病，胃轻瘫(例如特发性胃轻瘫)、肥厚性幽门狭窄(hypertrophicpyloricstenosis)，炎性肠病、肠易激综合征(IBS)，术后肠梗阻和炎性肠病。本发明的肽和激动剂可单独使用或用于联合治疗中来治疗或预防患有或易患由于撞击或外科手术造成的与GI道堵塞(stemming)相关的GI疾病的患者。本发明的肽和激动剂可单独使用或用于联合治疗中来治疗或预防患有与GI道运动力低下或郁积(stasis)有关的具体疾病或具有患所述疾病风险的患者。例如，糖尿病性神经病，神经性厌食症，以及胃酸缺乏通常伴随有胃动力低下。手术干预之后对GI道的损伤可导致实质性胃郁积。发明的肽和激动剂可单独使用或用于联合治疗中用于易患或患有与糖尿病有关的GI疾病(例如糖尿病性胃病)的患者。发明的肽和激动剂可单独使用或用于联合治疗中来治疗和/或预防特征为恶心、呕吐、烧心、餐后不适、腹泻、便秘、和相关症状消化不良或相关症状之一为特征的GI疾病。发明的肽和激动剂可单独使用或用于联合治疗中来治疗和/或预防与糖尿病、神经性厌食、贪食症、胃酸缺乏、弛缓不能、肛裂、肠易激综合征、假性肠梗阻、硬皮症和胃肠损伤有关的GI疾病。
发明的肽和激动剂可单独使用或用于联合治疗中来治疗和/或预防便秘(例如与治疗剂的使用有关的便秘；与神经病性、代谢性或内分泌疾病(包括自主神经病、Chagas病，囊性纤维化，糖尿病、Hirschsprung病、甲状腺机能亢进症、低钙血症、甲状腺机能低下、多发性硬化、多发性神经纤维瘤、帕金森氏病、以及脊髓损伤)相关的便秘；术后便秘(术后肠梗阻)；与胃肠疾病相关的便秘；特发性便秘(功能性便秘或慢通过性便秘)；与镇痛剂的使用相关的便秘(例如阿片类物质诱导的便秘)；与其它药剂(例如抗高血压药、抗惊厥药、抗抑郁药、解痉药和抗精神病药物)使用相关的便秘；巨结肠和慢性便秘。
发明的肽和激动剂可单独使用或用于联合治疗中来治疗肠动力低减，消化缓慢或胃排空减慢。所述肽和激动剂可用于缓解IBS的一或多种症状(胃胀气、疼痛、便秘)，GERD(酸返流入食管)，十二指肠胃返流，功能性消化不良，或胃轻瘫(恶心、呕吐、胀气、胃排空减慢)以及本文所述的其它疾病。
本发明的肽和激动剂可用于增加肠动力以及预防和/或治疗胃肠失运动(immobility)和其它需要缓泻剂或粪便软化治疗的疾病。胃肠失动力可包括便秘，也包括口-盲肠通过时间延长，irregular Taxation，以及其它相关胃肠动力功能障碍，包括嵌塞(impaction)。Impaction是这样一种疾病，大量干硬粪便在直肠中形成，通常是由于慢性便秘造成的。该硬块很硬因而难以排出。患有便秘或胃肠失动力的受试者对于缓泻剂治疗和/或粪便软化剂治疗抵抗。
本发明肽可用于治疗或预防癌症、前期癌变或转移癌。例如，可用于预防或治疗：结肠直肠/局部转移结肠直肠癌、肠息肉、胃肠道癌、肺癌、上皮细胞癌或前期癌变或转移、息肉、乳腺、结肠直肠、肺、卵巢、胰脏、***、肾脏、胃、膀胱、肝、食管和睾丸癌，癌(例如，基底细胞癌、基底鳞状细胞癌(basosquamous)、Brown-Pearce、导管癌、Ehrlich肿瘤、Krebs癌、Merkel细胞癌、小或非小细胞肺癌、燕麦形细胞癌、***状癌、细支气管癌、鳞状上皮细胞癌、移行细胞癌、Walker癌)、白血病(例如，B细胞、T-细胞、HTLV、急性或慢性淋巴细胞、肥大细胞、髓样细胞)、组织细胞增多症(histiocytonia)、组织细胞增多病、何杰金(氏)病、非何杰金(氏)淋巴瘤、浆细胞瘤、网状内皮组织增殖、腺瘤、腺癌、腺纤维瘤、腺淋巴瘤、造釉细胞瘤、血管角质瘤、嗜曙红细胞增多性血管淋巴样增生、硬化性血管瘤、多发性血管瘤、胺前体摄取脱羧(化)细胞瘤(apudoma)、branchionia、恶性类癌综合征、类癌瘤心脏病、癌肉瘤、牙骨质瘤、胆管细胞癌、胆脂瘤、软骨肉瘤、成软骨细胞瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、迷芽瘤(choristoma)、颅咽管瘤、chrondrorna、圆柱瘤、囊腺癌、囊腺瘤、cystosarconia phyllodes、无性细胞瘤、室管膜瘤、尤因肉瘤、纤维瘤、纤维肉瘤、巨细胞瘤、神经节瘤、恶性胶质瘤、血管球瘤、粒层细胞瘤、两性胚细胞瘤、错构瘤血管内皮瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、肝癌、岛细包癌、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、白血病性肉瘤、***瘤、脂(肪)瘤、脂肉瘤、lymphaugioma、***肌瘤、***肉瘤、成神经管细胞瘤、脑(脊)膜瘤、间叶瘤、中肾瘤、间皮瘤、成肌细胞瘤、肌瘤、肌肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、神经鞘瘤、神经瘤、成神经细胞瘤、神经上皮瘤、神经纤维瘤、多发性神经纤维瘤、牙瘤、骨瘤、骨肉瘤、***瘤、神经节细胞瘤、非嗜铬性神经节细胞瘤(paraganglionia.Nonchroinaffin)、松果体瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、塞托利细胞瘤、畸胎瘤、膜细胞瘤和其他细胞发育异常、细胞永生或细胞转化的疾病。
本发明肽可用于治疗或预防：先发于结肠癌、遗传非息肉结肠直肠癌(HNPCC)和遗传常染色体显性综合征的家族性腺瘤性息肉病(FAP)(常染色体显性综合征)。
为治疗或预防癌症、前期癌变或转移癌，本发明的肽能和放疗或化疗药物，cGMP依赖性磷酸二酯酶抑制剂或选择性环氧化酶-2抑制剂联合治疗(许多的环氧化酶-2抑制剂描述于US20010024664，美国专利5,380,738，美国专利5,344,991，美国专利5,393,790，美国专利5,434,178，美国专利5,474,995，美国专利5,510,368，WO02/062369，WO 96/06840，WO96/03388，WO96/03387，WO 96/19469，WO 96/25405，WO 95/15316，WO 94/15932，WO94/27980，WO 95/00501，WO 94/13635，WO 94/20480，和WO 94/26731，其公开内容包含在此作为参考。[吡唑-1-基]苯磺酰胺基(benzenesulfonamides)也被描述为环氧化酶2的抑制剂。如WO02062369中所述，作为参考列入此处)。
所述肽能用于治疗或预防炎症。因此可以单独使用或与cGMP依赖磷酸二酯酶抑制剂或选择性的环氧化酶-2抑制剂联用治疗用于治疗：器官炎症、IBD(例如克隆氏病、溃疡性结肠炎)、哮喘、肾炎、肝炎、胰腺炎、支气管炎、囊性纤维化、缺血性肠疾病、肠炎/***反应、腹部疾病、直肠炎、eosnophilic胃肠炎、肥大细胞增生病和其他炎症。所述肽能用于单独或联合治疗中来治疗或预防胃肠道炎症(例如与胃肠道疾病相关的炎症，胃肠道感染或其它疾病)
所述肽也能用于治疗或预防胰岛素相关疾病，例如：II型糖尿病、高血糖症、肥胖症和葡萄糖紊乱或电解质转运和细胞胰岛素分泌内分泌病症或内分泌病症相关的疾病。该药也可以用于胰岛素耐受性治疗和术后和非术后胰岛素应答下降。
所述肽能用于预防或治疗肺和呼吸相关病症，包括吸入、通气和粘液分泌疾病、肺动脉高压、气管和气道慢性梗阻和气管和支气管不可逆的阻塞。可给药本发明的药剂来治疗支气管痉挛，诱导支气管扩张，治疗慢性阻塞性肺疾病(包括通气正常的慢性支气管炎)，用于治疗哮喘(包括支气管哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，慢性或难治性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)，粉尘诱导的哮喘，变应原诱导的哮喘，病毒诱导的哮喘，寒冷诱导的哮喘，污染诱导的哮喘以及运动诱导的哮喘)，用于治疗鼻炎(包括急性，过敏性，hatrophic鼻炎或慢性鼻炎(诸如干酪性鼻炎，肥厚性鼻炎，化脓性鼻炎(rhinitis purulenta)，干性鼻炎(rhinitis sicca)，药物性鼻炎(rhinitismedicamentosa)，膜性鼻炎(membranous rhinitis)(包括义膜性(croupous)，纤维素性和假膜性鼻炎)，腺病性鼻炎(scrofulous rhinitis)，常年性变应性鼻炎(perennial allergic rhinitis)，季节性鼻炎(seasonal rhinitis)(包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒缩性鼻炎(vasomotor rhinitis))。本发明的肽也可用于治疗干眼病和慢性鼻窦炎。本发明的肽也可用于预防和/或治疗特征在于肺血管收缩的疾病，诸如肺炎、创伤性损伤、抽吸性或吸入性损伤，肺脂肪栓塞，肺酸中毒炎症，成人呼吸窘迫综合症，急性肺水肿，急性高山病，心脏术后，急性肺动脉高压，新生儿持续性肺动脉高压，围产期吸入(perinatalaspiration)综合征，新生儿透明膜病，急性肺血栓栓塞，肝素-鱼精蛋白反应，脓毒症，哮喘持续状态或缺氧(包括医源性缺氧)以及其他形式的可逆性肺血管收缩。所述肺疾病的特征也在于肺的炎症，包括非居留细胞类型向肺内的迁移相关的疾病，所述细胞类型包括各种白细胞亚型。涉及的呼吸疾病还包括：大疱性疾病，咳嗽，与chronic cough associated with inflammationoriatrogenic induced，气道狭窄，鸽子爱好者病(pigeon fancier′s disease)，嗜酸性细胞性支气管炎，哮喘性支气管炎，气道阻塞性慢性支气管炎(慢性阻塞性支气管炎)，嗜酸细胞性肺病，肺气肿，农民肺，过敏性眼病(包括变应性结膜炎，春季结膜炎，春季角(膜)结膜炎，和巨***状结膜炎)，特发性肺纤维变性，囊性纤维化，弥散性全支气管炎或其他以肺部炎症和/或过量粘膜分泌为特征的其他疾病。其他可被预防，治疗或控制的生理事件包括肺内血小板活化，导致间质纤维化的慢性炎性肺疾病，诸如间质性肺疾病(ILD)(例如，特发性肺纤维化，或与类风湿性关节炎相关的ILD，或其他自身免疫疾病)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)(诸如不可逆性COPD)，慢性鼻窦炎，纤维化肺(fibroid lung)，超敏性肺疾病，超敏性肺炎，特发性间质性肺炎，鼻充血，鼻息肉，和中耳炎。
所述肽也能用于预防或治疗：视网膜病、肾病、糖尿病性血管病和水肿形成。
所述肽也能用于预防或治疗神经障碍，例如头痛、焦虑、运动障碍、攻击、精神病、癫痫发作、恐慌发作、癔病、睡眠障碍、抑郁、情感***性精神障碍、睡眠性呼吸暂停、注意力缺陷综合症、记忆丧失和嗜睡。所述肽也能用于镇静。本发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联用治疗中以预防或治疗视网膜病，肾病，糖尿病性血管病，和水肿形成。本发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联用治疗中以预防或治疗神经疾病，例如头痛，偏头痛，焦虑，应激，认知障碍，脑缺血，脑外伤，运动障碍，攻击(aggression)，精神病，癫痫，恐慌发作，癔病，睡眠障碍，抑郁，情感***性精神障碍，睡眠性呼吸暂停，注意力缺陷综合征，记忆丧失，痴呆，记忆和学习障碍如以下文献中所述的：Moncada和Higgs 1995 FASEB J.9：1319-1330；Severina1998 Biochemistry 63：794；Lee et al.2000 PNAS 97：10763-10768；Hobbs1997 TIPS18：484-491；Murad 1994 Adv.Pharmacol.26：1-335；and Denningeret al.1999 Biochim.Biophys.Acta 1411：334-350以及发作性睡眠(narcolepsy)。它们也可用作镇静剂。
所述和可检测的标记肽能用作标记来鉴别、检查、进展或诊断小肠疾病和状态，包括：克隆氏病、结肠炎、炎性肠病、肿瘤、良性肿瘤、例如良性间质瘤、腺瘤、血管瘤、腺瘤的(具柄的和无柄的)息肉、恶性的、类癌瘤、内分泌细胞瘤、淋巴瘤、腺癌、前肠、中肠和后肠癌、胃肠基质癌(GIST)、例如平滑肌瘤、细胞平滑肌瘤、成平滑肌瘤和平滑肌肉瘤、胃肠***瘤、吸收不良综合征、乳糜泻、憩室病、Meckel′s憩室病、结肠憩室、巨结肠、先天性巨结肠疾病、过敏性肠综合征、肠系膜缺血、缺血性结肠炎、结肠直肠癌、结肠息肉、息肉综合征、肠腺癌、利德尔综合征、Brody肌病(Brody myopathy)、婴儿惊厥和舞蹈徐动症。
所述肽能和另外的分子(例如诊断和治疗分子)偶联，以靶向带有GCC受体的细胞，例如囊性纤维化损害和内衬于肠道的特定细胞。因此，所述肽能将放射性的部分和治疗部分靶向肠，有助于成像和诊断或治疗结肠直肠/转移或局部结肠直肠癌并能将抑癌基因p53正常拷贝输送到肠道中。本发明的肽和激动剂也可用于增加细胞表面的GC-C分子数。一些实施方案中，所述细胞是转移的结肠直肠癌细胞。一个实施方案中，本发明的肽或激动剂是治疗性偶联于第二药剂。一些实施方案中，所述第二药剂可为放射活性或放射稳定性的。。一些实施方案中，所述第二药剂可选自以下物质组成的组：导致细胞死亡的化合物，抑制细胞***的化合物，诱导细胞分化的化合物，化疗剂，毒素以及放射致敏剂。。一些实施方案中，所述第二药剂可选自以下物质组成的组：氨甲喋呤(methotrexate)，阿霉素(doxorubicin)，柔红霉素(daunorubicin)，cytosinarabinoside，依托泊苷(etoposide)，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)，美法仑(melphalan)，苯丁酸氮芥(chlorambucil)，顺铂(cis-platin)，长春地辛(vindesine)，丝裂霉素(mitomycin)，博来霉素(bleomycin)，蝶呤硫素(purothionin)，巨毛霉素(macromomycin)，1，4-苯醌衍生物，三亚胺醌(trenimon)，蓖麻毒素(ricin)，蓖麻毒素A链，假单胞菌属外毒素(Pseudomonas exotoxin)，白喉毒素(diphtheria toxin)，产气荚膜梭状芽胞杆菌(Clostridium perfringens)磷酸脂酶C，牛胰RNA酶(bovinepancreatic ribonuclease)，美洲商陆抗病毒蛋白(pokeweed antiviral protein)，相思豆毒素(abrin)，相思豆毒素A链，眼镜蛇蛇毒因子(cobra venom factor)，白树毒素(gelonin)，皂草素(saporin)，蒴莲根毒素(modeccin，viscumin，volkensin)，硝基咪唑，甲硝唑(metronidazole)和米索硝唑(misonidazole)。
所述肽能用于单独治疗或联合治疗内耳疾病，例如治疗Meniere′s疾病，包括疾病的症状如眩晕、听觉缺失、耳呜、耳充满感和保持内耳体液内环境稳定。本发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联用治疗中以预防或治疗内耳疾病，例如预防和/或治疗梅尼尔(氏)病(包括其症状诸如眩晕，听觉缺失，耳呜，耳内胀感)，Mal de debarquement综合征，外耳炎，中耳炎，耳漏，急性乳突炎，耳硬化，耳痛，耳流血，耳炎症，Lermoyez′s综合征，前庭神经元炎，良性阵发性***性眩晕(BPPV)，耳部带状疱疹(herpes zoster oticus)，Ramsay Hunt′s综合征，疱疹，迷路炎，化脓性迷路炎，外淋巴瘘，老年性耳聋，耳毒性(包括药物诱导的耳毒性)，神经瘤(包括听神经瘤)，气压损伤性中耳炎，感染性鼓膜炎，大疱性鼓膜炎，鳞状上皮细胞癌，基底细胞癌，癌前耳疾病，非嗜铬性副神经节瘤，化学感受器瘤，颈静脉球肿瘤(glonusjugulare tumors)，鼓室球瘤(glomus tympanicum tumors)，软骨膜炎，auraleczematoid dermatitis，恶性外耳道炎，软骨膜下血肿，耵聍腺瘤，嵌塞性耵聍，皮脂囊肿，骨瘤，瘢痕瘤，耳痛，耳呜，鼓膜感染，鼓室炎，耳疖(otic furuncles)，岩锥炎，传导性和感觉性听觉缺失，硬膜外脓肿，横窦血栓形成，硬脑膜下积脓，耳炎性脑积水，Dandy′s综合征，大疱性鼓膜炎，弥散性外耳炎，异物，阻塞性角化病，耳新生物，耳真菌病，外伤，急性气压中耳炎，急性咽鼓管阻塞，术后耳痛，胆脂瘤，与耳手术操作相关的感染，以及与任何所述疾病相关的并发症。发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联周治疗中以维持内耳内环境稳定，神经元炎(包括病毒性神经元炎)，神经节炎，膝状体疾病(geniculate)
所述肽能用于单独或联合治疗与体液及钠滞留有关的疾病，例如肾脏、消化道和泌尿生殖***、充血性心力衰竭、高血压、低血压、盐依赖性高血压，肝水肿和肝硬变的电解质-水/电解质转运体系疾病。另外，所述肽能利尿和控制肠液。本发明的肽和激动剂也可用于治疗肾中上皮细胞异常增生的疾病(例如在肾癌的情况中)。
本发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联用治疗中以预防或治疗肾病。“肾病”包括肾衰(包括急性肾衰)，肾机能不全，肾病性水肿，肾小球肾炎，肾盂肾炎，肾衰竭，慢性肾衰竭，肾炎，肾病，氮质血症，***，免疫性肾病，急性肾炎综合征，快速进展型肾炎综合征，肾病综合征，Berger′s病，慢性肾炎/蛋白尿综合征，小管间质性病，肾毒性疾病，肾梗死，动脉粥样硬化栓塞，肾皮质坏死，恶性肾血管硬化，肾静脉血栓形成，肾小管性酸中毒，肾性糖尿，肾性尿崩症，Bartter′s综合征，Liddle′s综合征，多囊肾疾病，髓质囊性病，髓质海绵肾，遗传性肾炎，和甲髌综合征，以及任何与肾***有关的疾病和病症和相关疾病，以及指示或与肾或肾性疾病以及相关疾病有关的症状。
本发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联用治疗中以预防或治疗多囊性肾病。多囊性肾病＂PKD＂(也称为＂多囊肾病＂)指一组疾病，其特征在于大量分布在剧烈扩大的肾中的囊。产生的囊发展导致肾功能受损，最终可导致肾衰。＂PKD＂具体包括在所有发育阶段的常染色体显性多囊性肾病(ADPKD)以及常染色体隐性多囊性肾病(ARPKD)并且无论其病因如何。
本发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联用治疗中以预防和/或治疗与碳酸氢盐分泌有关的疾病，例如囊性纤维化。
本发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联用治疗中以预防和/或治疗与胆汁分泌有关的疾病。此外，其可用于促进或控制胆囊中的氯化物和胆汁。
本发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联用治疗中以预防和/或治疗与肝细胞再生相关的疾病。这可包括将所述肽和激动剂给药肝移植受者以及药物或酒精诱导的肝损伤患者。此外，所述肽和激动剂可用于治疗病毒介导的肝炎等中的肝损伤。本发明的肽和激动剂可单独使用或用于联合治疗中来预防和/或治疗肝脓肿，肝癌(原发或转移性)，肝硬化(诸如酒精消耗或原发性胆汁性肝硬化导致的肝硬化)，阿米巴性肝脓肿，自身免疫性肝炎，胆管闭锁，播散型球孢子菌病(coccidioidomycosis disseminated)，δ因子(agent)(δ肝炎)，血色病(hemochromatosis)，甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，或任何其它剂型、亚急性、暴发性或慢性病毒、代谢或毒性病因导致的肝炎，肝细胞癌，化脓性肝脓肿，Reye′s综合征，硬化性胆管炎(sclerosingcholangitis)，Wilson′s病，药物诱导的肝毒性或暴发性或急性肝衰竭。所述肽和激动剂可用于刺激手术肝切除后的肝再生。
本发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联用治疗中以预防或治疗心肌梗塞，心脏舒张功能不全，稳定型、不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛，动脉粥样硬化，血栓形成，内皮功能障碍，心源性水肿，发作综合征，血管开放减少的疾病(conditions of reduced blood vessel patency)，例如，经皮经腔冠状动脉成型术后(post percutaneoustransluminal coronaryangioplasty)(PTCA后)和外周血管疾病。
本发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联用治疗中以预防和/或治疗青光眼。
本发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联用治疗中以预防和/或治疗免疫缺陷。
本发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联用治疗中以预防和/或治疗膀胱出口阻塞和尿失禁。
本发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联用治疗中以预防或治疗雄性性功能障碍(例如***障碍)或雌性性功能障碍，早产，或痛经。一些实施方案中，它们可与磷酸二酯酶抑制物联用。
本发明的肽和拮抗剂可单独使用或用于联用治疗中以预防或治疗骨质减少疾病(骨丢失疾病)。“骨丢失疾病”包括这样的疾病和病症，其中骨质丢失的抑制和/或骨质形成的促进是所需的。所示疾病和病症包括骨质疏松，骨髓炎，Paget病(osteitisdeformans)，牙周炎，高钙血症，骨坏死，骨肉瘤，溶骨性转移(osteolyic metastases)，家族性膨大型骨溶解(familial expansileosteolysis)，假体松解(prosthetic loosening)，假体周围骨溶解(periprosteticosteolysis)，骨质丢失型类风湿性关节炎(bone loss attendant rheumatoidarthritis)，以及cleiodocranial dysplasia(CCD)。骨质疏松症包括原发性骨质疏松，内分泌性骨质疏松(甲状腺机能亢进，甲状旁腺功能亢进，库欣综合征，和肢端肥大症)，遗传性和先天形式的骨质疏松(骨发生不良(osteogenesisimperfecta)，高胱氨酸尿，Menkes′综合征，和Rile-Day综合征)以及由于四肢骨髓炎的废用性骨质疏松(osteoporosis due to immobilization of extremitiesosteomyelitis)，或导致骨质丢失的感染性骨损伤。所述肽和激动剂可单独使用或联用来刺激骨再生。在颅-上颌面手术中，骨再生之后可以是骨缺陷的重建，或者在植入骨内之后，例如牙齿植入，骨支持植入，或假肢植入。骨再生也可在骨折之后发生。
本发明与ST肽同源的肽可用作免疫原治疗和/或预防一或多种与旅行者腹泻有关的疾病症状。US20040146534，US4220584，US4285391，US5182109，US4603049，US4545931，US4886663，和WO08402700中描述的方法可类似地用于产生包含本发明肽的免疫原。

Claims (9)

1.包含氨基酸序列SEQ ID NO：3的肽。
2.一种方法，包括化学合成权利要求1的肽和纯化所述肽。
3.权利要求1的肽，其中所述肽是重组制备的。
4.权利要求1的肽，其中所述肽是化学合成的。
5.分离的核酸分子，其编码权利要求1的肽。
6.载体，其包含权利要求5的核酸。
7.分离的细胞，其包含权利要求5的分离的核酸分子。
8.治疗患者的胃肠疾病的方法，包括给予包含权利要求1的肽的组合物。
9.增加GCC受体活性的方法，包括给予权利要求1的肽。
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