CN100537527C - 具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物 - Google Patents

具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN100537527C
CN100537527C CNB028068955A CN02806895A CN100537527C CN 100537527 C CN100537527 C CN 100537527C CN B028068955 A CNB028068955 A CN B028068955A CN 02806895 A CN02806895 A CN 02806895A CN 100537527 C CN100537527 C CN 100537527C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
resin
utilize
hours
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028068955A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1498205A (zh
Inventor
D·W·霍布斯
郭涛
R·C·亨特
古慧中
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacopeia Drug Discovery Inc
Original Assignee
Pharmacopeia LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacopeia LLC filed Critical Pharmacopeia LLC
Publication of CN1498205A publication Critical patent/CN1498205A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100537527C publication Critical patent/CN100537527C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

在一个实施方案中，本发明提供了用作MCH受体拮抗剂的一类新化合物、制备这类化合物的方法、含有一种或多种该化合物的药物组合物、制备含异种或多种该化合物的药物组合物的方法以及治疗、预防或改善一种或多种与MCH受体相关的疾病的方法。本发明展示了说明性发明化合物。

Description

具有MCH调节活性的芳基和二芳基化合物
技术领域
本发明涉及用于浓缩黑色素激素(MCH)的拮抗剂及其在治疗肥胖症、糖尿病及相关疾病上的用途。一般地，本发明公开了具有MCH受体调节活性的新化合物、含有一种或多种这类调节剂的药物组合物、制备这类调节剂的方法以及利用这类调节剂治疗肥胖症、糖尿病及相关疾病的方法。本发明特别公开了某些芳基和二芳基化合物。本申请要求2001年3月21日申请、序号为60/277,534的美国临时专利申请的优先权。
背景技术
MCH，19—氨基酸环肽，是在十年前在硬骨鱼中首先发现的，该化合物似乎能够调节颜色变化。最近，MCH主要是在侧面视丘下部合成得到，是一种调节给食行为的脑中枢；由于其可作为动物进食行为的调节剂，它已变成人们的研究课题。人们已经公知，中枢服用MCH可以刺激进食且促进啮齿动物中的脂肪贮存。人们也知道，过分表达MCH的小鼠会肥胖。如Shimada等人报道(Nature，Vol.396(17 Dec.1998)，pp.670—673)，缺乏MCH的小鼠可降低体重，且由于饮食过少症(减少进食)会导致消瘦。基于他们的发现，作者建议MCH行为拮抗剂对治疗肥胖症有效。美国专利5,908,830公开了组合治疗糖尿病和肥胖症的方法，该方法涉及服用代谢率提高剂和进食行为改良剂，后者的实例为MCH拮抗剂。美国专利6,043,246公开了脲衍生物，该衍生物可用作神经肽Y受体拮抗剂和用作治疗代谢***疾病(包括肥胖症和糖尿病)的试剂。出版的PCT专利申请WO 00/27845描述了一类以螺-二氢吲哚为特征的化合物，该化合物为选择性神经肽Y Y5拮抗剂，可用于治疗肥胖症及与此有关的并发症。一般地，2000年9月14日申请的序号为60/232,255的美国临时专利申请公开并要求保护芳基取代脲神经肽Y Y5拮抗剂及其在治疗肥胖症、饮食过多症(增加进食)和糖尿病中的用途。
GB 2304714-A(受让人：Sanofi)公开了下式哌啶衍生物：
Figure C02806895D00131
其中各部分如定义。
FR 2717802-A1公开了下式哌啶：
Figure C02806895D00132
其中各部分如定义。
EP 428434-A公开了下式哌啶和哌嗪：
Figure C02806895D00133
其中各部分如定义。
EP 515240-A1公开了下式化合物：
Figure C02806895D00134
其中各部分如定义。
EP 559538-A1公开了下式化合物：
Figure C02806895D00141
其中各部分如定义。
EP 474561-A1公开了下式化合物：
Figure C02806895D00142
其中各部分如定义。
恰好与本申请申请日相同的待审专利申请(序号为：)公开了一些具有MCH活性的新化合物。
人们仍需要一些新的化合物、制剂和治疗MCH受体调制、糖尿病及相关疾病的方法。因此，本发明的目的在于提供用于治疗或预防或改善这类疾病的化合物。
本发明的另一目的在于提供利用所提供的化合物或药物组合物调节MCH受体的方法。
本发明的另一目的在于提供利用所提供的化合物调节MCH受体的方法。
发明概要
在其许多实施方案中，本发明提供了用作MCH受体拮抗剂的一类新化合物、制备这类化合物的方法、含有一种或多种这类化合物的药物组合物、制备含异种或多种这类化合物的药物组合物的方法以及治疗、预防或改善一种或多种与MCH受体相关的疾病的方法。在一个实施方案中本发明公开了一种化合物，包括对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体及所述化合物的前药，以及所述化合物或所述前药的可药用盐或溶剂化物，所述化合物具有式I所示的结构：
式I
其中：
Ar1＝未取代或取代苯基、吡啶、吡啶—N—氧化物、吡嗪和哒嗪，其中取代基数量为0至5，可以相同或不同，各自独立地选自H、CN、OCF3、F、Cl、Br、I、CONH2、亚甲基二氧基、OR、CO2H、CO2R和OH，其中R为C1—C6直链烷基或支链烷基或C3—C7环烷基；
M为H或R；
Z＝
Ar2或
Figure C02806895D00153
其中Ar2为未取代或取代苯基，其中取代基数量为0至5，可以相同或不同，各自独立地选自F、Cl、Br、I、R、OR、NO2和CF3；n＝0至6；
p＝1—6；
R1可相同或不同，独立地选自R；NH2；NHR；N(R)2；N(R)2→O；NH(CH2)nOR；N(R)SO2R；NH(CH2)n—N(R)2；N(R)SO2(R)；
Figure C02806895D00161
Figure C02806895D00162
和
Figure C02806895D00163
其中n定义如上，Y为编号0至5部分，可相同或不同，独立地选自H；OH；NH2；
Figure C02806895D00171
Figure C02806895D00172
(其中W＝R或OR)
Figure C02806895D00173
——NMe2；
Figure C02806895D00174
Figure C02806895D00175
和
Figure C02806895D00176
其中n定义如上，t＝1至5；
以及R2为H或烷基。
式I中不同官能团优选地表示：
对于Ar1：苯基或吡啶基(更优选式I环中的4—苯基或4—吡啶基)，所述苯基或吡啶基上带有一个或多个取代基，独立地选自CN、OCF3和卤素，更优选苯基上的取代基选自CN、OCF3、F和Cl；对于所述与式I所示的苄基位置的环连接，当这些优选的取代基之一为与环的位置3或位置4时，还要更加优选。
对于Z：Ar2—NH—CO，其中Ar2为可被1—5部分任意取代的苯基，所述1—5部分如卤素、OCH3或CF3，更优选取代基为F、Cl或OCH3。
对于R：优选C1—C4直链或支链烷基或C3—C7环烷基。
对于n：优选1—6，更有选2—4，还要更优选2。
对于M：H。
对于R1：优选选自NHR；N(R)2；N(R)2→O；NH(CH2)nOCH3；N(R)SO2R；NH(CH2)n—N(R)2；N(R)SO2(R)；
Figure C02806895D00181
带有更有选的部分为NHMe；NHEt；NMe2；NH(CH2)nOCH3；NH—环丙基；NH—环丁基；NH—环戊基；NH(CH2)3NMe2；以及
Figure C02806895D00182
和
Figure C02806895D00183
其中Y和n定义如上。
对于Y：优选部分NH2；NMe2；NHMe；
Figure C02806895D00184
和
Figure C02806895D00185
本发明也公开了一种化合物，包括对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体及所述化合物的前药，以及所述化合物或所述前药的可药用盐或溶剂化物，所述化合物具有式II所示的结构：
Figure C02806895D00191
式II
其中M、Z、n、p和R及其优选含义定义如上，k为0至5。X可相同或不同，独立地选自H、Cl、F、Br、I、R、OR、CF3、OCF3、亚甲基二氧基、
Figure C02806895D00192
和
Figure C02806895D00193
X优选的部分为R、H、Cl、CF3和OCF3。K优选1—3。
本发明另外公开了一种化合物，包括对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体及所述化合物的前药，以及所述化合物或所述前药的可药用盐或溶剂化物，所述化合物具有式III所示的结构：
Figure C02806895D00194
式III
其中M、n、p和R及其优选含义定义如上。R为H或烷基，k为0至5。G为—CH2—、—C(O)—或—C(O)—O—，其中—C(O)在式中与N(R1R2)相连。R3为烷基、芳基、芳烷基或烷芳基。L可相同或不同，独立地选自H、芳基、烷基、卤素、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷芳氧基、羟基、羧基、碳烷氧基、氰基、CF3和NO2。
本发明化合物环部分可任意地带有取代基或环上的另外取代基。这类取代基可以是，如R、卤素、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷芳氧基、羟基、羧基、碳烷氧基、氰基、三氟烷氨基、硝基等。
本发明也包括可适用的式I和式II和式III化合物的互变异构体、旋转异构体、对映体和光学异构体，及其可药用盐、溶剂化物和衍生物，以及所述化合物的前药和所述前药的可药用盐、溶剂化物和衍生物。
本发明的进一步特征在于含有式I、式II或式III化合物(或其盐、溶剂化物或异构体)为活性成分以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明也提供了制备式I、式II和式III化合物的方法，以及治疗如肥胖症及相关疾病的方法。该治疗方法包括对患有所述疾病的患者服用治疗有效量的式I、式II或式III化合物或含有式I、式II或式III化合物的药物组合物。术语“治疗有效量”是指有效地使化合物用作MCH调节的的化合物量。
本发明也公开了将式I、式II或式III化合物用于制备治疗肥胖症及相关疾病药物的用途。
除了包括式I、式II或式III表示的化合物的单独治疗之外，本发明的另一方面涉及治疗有效量式I(或式II或式III)化合物或其前药，或所述化合物的可药用盐或所述前药的可药用盐与治疗有效量一种或多种抗肥胖/厌食剂(如β3激动剂、拟甲状腺剂或NPY拮抗剂)的组合治疗(如二重组合治疗、三重组合治疗等)。
本发明的再一方面涉及治疗肥胖症的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物(包括人)服用：
a.治疗有效量第一化合物，所述第一化合物为式I化合物(或式II化合物或式III化合物)或其前药，或所述化合物的可药用盐或所述前药的可药用盐；以及
b.治疗有效量的第二化合物，所述第二化合物为抗肥胖和/或厌食剂，如β3激动剂、拟甲状腺剂或NPY拮抗剂，其中第一和第二化合物的量能够获得所需的治疗肥胖症效果。
本发明也涉及药物组合物，该组合物包含组合治疗有效量的第一化合物，所述第一化合物为式I化合物(或式II化合物或式III化合物)或其前药，或所述化合物的可药用盐或所述前药的可药用盐；以及治疗有效量的第二化合物，所述第二化合物为抗肥胖和/或厌食剂，如β3激动剂、拟甲状腺剂或NPY拮抗剂；和/或任意的可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明另一方面涉及一药盒，该药盒包括：
a.治疗有效量第一化合物，所述第一化合物为式I化合物(或式II化合物或式III化合物)或其前药，或所述化合物的可药用盐或所述前药的可药用盐；以及第一单位剂量形式中的可药用载体、赋形剂或稀释剂；
b.治疗有效量的第二化合物，所述第二化合物为抗肥胖和/或厌食剂，如β3激动剂、拟甲状腺剂或NPY拮抗剂，以及第二单位剂量形式中的可药用载体、赋形剂或稀释剂；以及
c.容纳第一单位剂量形式和第二单位剂量形式的装置，其中第一化合物和第二化合物的量能够获得所需的治疗肥胖症效果。
在上述组合方法、组合物及组合药盒中，例证性非限定优选抗肥胖和/或厌食剂包括：苯基丙醇胺、麻黄碱、假麻黄碱、苯叔丁胺、胆囊收缩素-A(下文称为CCK-A)激动剂、一元胺再摄入抑制剂(如西布茶明(sibutramine))、类交感神经药、血清素激活剂(如右旋芬氟拉明、氟苯丙氨)、多巴胺激动剂(如溴麦角环肽)、刺激黑素细胞激素激动剂或类似物、刺激黑素细胞激素类似物、***醇受体拮抗剂、浓缩黑色素激素拮抗剂、OB蛋白(下文称“勒帕茄碱”(leptin))、勒帕茄碱类似物、勒帕茄碱受体激动剂、galanin拮抗剂或GI脂肪酶抑制剂或减少剂(如orlistat)。其他厌食剂包括韩蛙皮素激动剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖肾上腺皮质激素受体激动剂和拮抗剂、orexin受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素类肽-1受体激动剂(如Exendin和睫毛亲神经因子，例如Axokine)。
本发明另一方面涉及治疗糖尿病的方法，该方法包括对哺乳动物服用：
a.治疗有效量第一化合物，所述第一化合物为式I化合物(或式II化合物或式III化合物)或其前药，或所述化合物的可药用盐或所述前药的可药用盐；
b.治疗有效量的第二化合物，所述第二化合物为醛糖还原酶抑制剂、肝糖磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白络氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物胰岛素制剂)、胰岛素类似物、二甲双胍、阿卡波唐、PPAR-伽马配体(如troglitazone、rosaglitazone、pioglitazone或GW—1929)、磺酰脲、格列吡嗪、格列苯脲或氯磺丙脲，其中第一化合物和第二化合物的量能够获得所需的治疗糖尿病效果。
本发明也涉及药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量第一化合物，所述第一化合物为式I化合物(或式II化合物或式III化合物)或其前药，或所述化合物的可药用盐或所述前药的可药用盐；治疗有效量的第二化合物，所述第二化合物为醛糖还原酶抑制剂、肝糖磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白络氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物胰岛素制剂)、胰岛素类似物、二甲双胍、阿卡波唐、PPAR-伽马配体(如troglitazone、rosaglitazone、pioglitazone或GW—1929)、磺酰脲、格列吡嗪、格列苯脲或氯磺丙脲；以及任意的可药用载体、赋形剂或稀释剂的组合。
本发明另一方面涉及一药盒，该药盒包括：
a.治疗有效量第一化合物，所述第一化合物为式I化合物(或式II化合物或式III化合物)或其前药，或所述化合物的可药用盐或所述前药的可药用盐；以及第一单位剂量形式中的可药用载体、赋形剂或稀释剂；
b.治疗有效量的醛糖还原酶抑制剂、肝糖磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白络氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物胰岛素制剂)、胰岛素类似物、二甲双胍、阿卡波唐、PPAR-伽马配体(如troglitazone、rosaglitazone、pioglitazone或GW—1929)、磺酰脲、格列吡嗪、格列苯脲或氯磺丙脲；以及第二单位剂量形式中的可药用载体、赋形剂或稀释剂；以及
c.容纳第一单位剂量形式和第二单位剂量形式的装置，其中第一化合物和第二化合物的量能够获得所需的治疗糖尿病效果。
优选实施方案祥述
在一个实施方案中，本发明公开了可用作MCH受体抑制剂的式I、式II或式III化合物或其可药用衍生物。式I、II和III中各部分的定义如上文。
除非另外定义，这里使用的所有技术和核科学术语具有本发明技术领域人员普通理解的相同含义。由此，如术语烷基(包括烷氧基的烷基部分)是指通过离去1至8个碳原子中的单个原子的直链或支链饱和烃衍生的一价基团，优选含1至6个碳原子；
芳基表示含6至14个碳原子且含至少一个苯环的碳环基团，碳环中的所有可能的可取代芳族碳原子都是可能的连接位置。优选的芳基包括苯基、1—萘基、2—萘基和茚满基，特别是苯基和取代苯基；
芳烷基表示含与低级烷基相连的芳基部分；
烷芳基表示含与芳基相连的烷低级基部分；
环烷基表示含3至8个碳原子的任意取代饱和碳环，优选含5或6个碳原子。
除了下文定义的杂芳基外，杂环表示含至少一个O、S和/或N原子中断的碳环结构的饱和和不饱和环有机基团，其中碳环结构有一个环或两个稠合环组成，各个环为5—、6—或7—元环且可含有或不含缺乏离开原位的pi电子，该环含有2至8，优选3至6各碳原子，如2—或3—哌啶基、2—或3—哌嗪基、2—或3—吗啉基或2—或3—硫代吗啉基；
卤素表示氟、氯、溴和碘；
杂芳基表示表示含至少一个O、S和/或N原子中断的碳环结构且含有足够数量的提供芳族特征的离开原位的pi电子的环有机基团，其中芳族杂环基团含2至14，优选4和5个碳原子，例如2—、3—或4—吡啶基、2—或3—呋喃基、2—或3—噻吩基、2—、4—或5—噻唑基、2—或4—咪唑基、2—、4—或5—嘧啶基、2—哌嗪基或3—或4—哒嗪基等。
显示出良好的MCH受体调节活性的本发明有代表性化合物及其活性(以纳摩尔nM表示的KI值范围)列于表I中。
根据其结构，本发明化合物可以与有机或无机酸或有机或无机碱形成可药用盐。这类成盐的适宜酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸及其它本领域技术人员公知的矿物酸和羧酸。对于与碱形成的盐，适宜的碱包括如NaOH、KOH、NH4OH、氢氧化四烷基铵等。
在另一实施方案中，本发明提供了含有上述芳基或二芳基化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物通常还含有可药用载体稀释剂、赋形剂或载体(这里统称为载体材料)。由于其MCH抑制活性，这类药物组合物在治疗肥胖症及相关疾病中具有实用性。
在再一个实施方案中，本发明公开了含有发明性芳基或二芳基化合物作为活性成分的药物组合物的制备方法。在本发明药物组合物和方法中，活性成分典型地以与适当载体材料混合的混合物形式服用，所述载体材料可根据所需要的剂型选择，如片剂、胶囊剂(既可以填充固体，也可以填充半固体或液体)、成分粉剂、口服明胶、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆、悬浮剂等，以及与常规药物实践相容的成分。例如，对于片剂或胶囊剂的口服制剂，活性成分可以与任何口服无毒可药用惰性载体组合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体形式)等。再者，当需要或必要的话，适宜的结合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可混入到混合物中去。粉剂和片剂可含有大约5％至大约95％发明性组合物。适宜的结合剂包括淀粉、明胶、天然食糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶，如***胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和石蜡。用于这些剂型中可提及的润滑剂有：硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜耳胶等。如果适当的话，也可包括甜味剂、香味剂和防腐剂。下文将详细讨论上述添加剂，如崩解剂、稀释剂、润滑剂、结合剂等。
另外，为了控制任何一种或多种活性成分的释放速率，使得治疗效果最佳，即MCH抑制活性最佳，本发明组合物可以制成缓释剂形式。适于缓释的适当剂型包括多层片剂，该片剂含有不同崩解速率或注有活性成分的控制释放聚合物片基，被制成片剂形式或含有这类注入型或胶囊状多孔聚合物片基的胶囊。
液态形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。可以提及的实例包括用于非肠道注射的水或水-丙二醇溶液、加入甜味剂和抚慰剂的口服溶液、悬浮液和乳液。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入法给药的气溶胶制剂可以包括粉剂形式的溶液和固体，它可以与可药用载体组合，所述载体如惰性压缩气体，如氮气。
对于制备栓剂，首先将低熔点石蜡，如脂肪酸甘油酯(如可可脂)的混合物熔化，再在搅拌或类似混合条件下均匀地分散活性成分，将熔化的均质混合物注入到常规尺寸的模具中，冷却并固化。
也可以包括固体制剂，在使用前的短时间内将其转变成适于口服或非肠道给药的液体制剂。这类液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物也可以经皮肤传递。经皮给药制剂可以是膏剂、洗液、气溶胶和/或乳液，可以包含在本领域这类目的的常规片基或贮器类经皮补片中。
化合物及含发明化合物的药物制剂也可以经皮下传递。
化合物优选经口服给药。
优选地，药物制剂以单位剂量形式存在。在这类形式中，制剂被分成含适量活性成分的适当大小单位剂量，所述适量如获得所需目的的有效量。
制剂单位剂量中的发明活性组合物量一般可以变化或根据特定的应用，在大约1.0mg至大约1,000mg之间调节，优选大约1.0mg至大约950mg，更优选大约1.0mg至大约500mg，典型地为大约1至大约250mg。所使用的实际剂量将根据患者的年龄、体重及所治疗疾病的严重程度而改变。这种技术本领域技术人员是公知的。
一般地，含活性成分的人口服剂量为每天1或2次。给药剂量和频率可根据临床医生的判断进行调节。一般推荐的口服日剂量可以是大约1.0mg至大约1,000mg，一次或分次服用。
一些有用的术语描述如下：
胶囊是指由甲基纤维素、聚乙烯醇或改变本性的明胶或淀粉制成的特定容器或外壳，用于盛放含活性成分的组合物。硬壳胶囊是由相对高凝胶强度的骨粉与猪皮明胶的掺合物特别制成。胶囊本身可以含有少量染料、不透明试剂、增塑剂和防腐剂。
片剂是指含带有适宜稀释剂的活性成分的压缩和模制固体剂量形式。片剂可通过压缩由湿颗粒、干颗粒获得的混合物或颗粒剂或通过冲压方法制成的。
口服凝胶剂是指分散或溶解在亲水半固体基质中的活性成分。
成分粉剂是指含有活性成分和可悬浮在水或果汁中的适宜稀释剂的粉末掺合物。
稀释剂是指通常组成组合物或剂型主要部分的物质。适宜的稀释剂包括糖类，如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇；由小麦、玉米、稻谷和土豆衍生的淀粉；以及纤维素，如微晶纤维素。组合物中稀释剂的量为组合物总重量的大约10％至大约90％，优选大约25％至大约75％，更优选大约30％至大约60％，甚至更优选大约12％至大约60％。
崩解剂是指加入到组合物中帮助分解(崩解)和释放药物的物质。适宜的崩解剂包括淀粉；“冷水溶解”改性淀粉，乳羧甲基淀粉钠；天然和合成凝胶，如蝉豆、瓜耳胶、黄蓍胶和琼脂；纤维素衍生物，如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠；藻酸类，如藻酸和藻酸钠；粘土，如膨润土；以及泡腾剂。组合物中崩解剂的量为组合物重量的的大约2％至大约15％，更优选大约4％至大约10％。
结合剂是指结合或粘合粉末的物质，在通过成粒时使其粘合在一起，由此可用作制剂的“粘合剂”。在稀释剂或膨胀剂中已经可以得到结合剂的粘合强度。适宜的结合剂包括糖类，如蔗糖；由小麦、玉米和土豆衍生的淀粉；天然树胶，如***胶、明胶和黄蓍胶；海草衍生物，如藻酸、藻酸钠和藻酸铵钙；纤维素材料，如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素；聚乙烯基吡咯烷酮；乙基无机物，如硅酸镁铝。组合物中结合剂的量为组合物重量的大约2％至大约20％，更优选大约3％至大约10％，甚至更优选大约3％至大约6％。
润滑剂是指加入到剂型中且使片剂、颗粒剂等在压缩后通过降低摩擦或磨损从压模或冲模中释放出来的物质。适宜的润滑剂包括金属硬脂酸盐，如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点石蜡；以及水溶性润滑剂，如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d′1—亮氨酸。由于润滑剂存在于颗粒表面和颗粒与压片机之间，所以润滑剂通常在压缩前的最后步骤中加入。组合物中润滑剂的量为组合物重量的大约0.2％至大约5％，优选大约0.5％至大约2％，更优选大约0.3％至大约1.5％。
流散剂是指防止结饼且改善颗粒流动特征的材料，由此可流动平滑和均匀。适宜的流散剂包括二氧化硅和滑石。组合物中流散剂的量为组合物总重量的大约0.1％至大约5％，优选大约0.5％至大约2％。
着色剂-赋形剂是指能够体组合物颜色合剂型的材料。这类赋形剂可包括食品级颜料和吸入到适宜吸附剂中的食品级颜料，如粘土或氧化铝。着色剂的量为组合物重量的大约0.1％至大约5％，优选大约0.1％至大约1％。
生物药效率是指与标准组或对照组相比，活性药物成分或治疗部分从给药吸收到***循环的速率或程度。
制备片剂的常规方法是公知的。这类方法包括干法，如直接压缩和压缩由冲压得到的颗粒；或湿法或其它特定的步骤。制备其它给药剂型(如胶囊剂、栓剂等)的常规方法也是公知的。
本发明的另一实施方案公开了将上述公开的药物组合物用于治疗疾病，如肥胖症等的方法。该方法包括对患有这类疾病或需要这类治疗的患者服用治疗有效量的本发明药物组合物。
如先前所述，本发明也包括化合物互变异构体、对映体及其它适宜立体异构体。。由此，作为本领域技术人员，本发明有些化合物可以异构体形式存在。这些改变均属于本发明的范围。
本发明另一实施方案公开了这里公开的本发明芳基或二芳基化合物的制备方法。这些化合物可通过本领域公知的几种工艺制备。有代表性的步骤如下文反应流程所示。
反应流程
反应流程、制备方法和实施例的描述中使用的缩略语如下：
使用的缩略语：
Ar＝氩气
Boc＝叔丁氧基羰基
tBuOH＝叔丁醇
CH2Cl2＝二氯甲烷
ClCH2CH2Cl＝1，2—二氯乙烷
CDI＝羰基二咪唑
DIC＝1，3—二环己基碳化二亚胺
DMF＝N，N—二甲基甲酰胺
DIEA＝N，N—二异丙基乙胺
Et＝乙基
EtOH＝乙醇
EtOAc＝乙酸乙酯
HOBt＝1—羟基苯并***
H2SO4＝硫酸
HCl＝氯化氢
H2O＝水
K2CO3＝碳酸钾
LDA＝二异丙酰胺锂
LiOH＝氢氧化锂
LiAlH4＝氢化锂铝
Me＝甲基
MeI＝甲基碘
MeOH＝甲醇
Me2S＝二甲基硫化物
NMMO＝4—甲基吗啉N—氧化物
Na(OAc)3BH＝三乙酰氧基硼氢化钠
NaCl＝氯化钠
NaH＝氢化钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NaIO4＝高碘酸钠
Na2CO3＝碳酸钠
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
Na2S2O3＝硫代硫酸钠
O3＝臭氧
O2＝氧气
OsO4＝四氧化锇
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
SOCl2＝亚硫酰氯
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
TMSOTf＝三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯
THF＝四氢呋喃
HMCHR-CHO＝由过度表达人浓缩黑色素激素的中国鼠卵巢细胞制成的膜
WGA-SPA珠＝标记有小麦微生物凝集素的闪烁测定珠
BSA＝牛血清白蛋白
MCH＝浓缩黑色素激素
MCHR＝浓缩黑色素激素受体
制备本发明化合物及其中间体的几种方法如下文反应流程所示。起始原料由公知的方法和所示的方法制得。
反应流程1和2可用于合成其中结构为芳基胺和芳基羧酸的反应中间体。这里所使用的合成方法由公知的文献方法改性而得，所述文献如：(1)E.D.Edstrom and T.Livinghouse，J.Am.Chem.Soc.(1986)，1334-6；(2)C.P.Forbes and G.L.Wenteler，J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，(1986)，279-80；和(3)S.Kano et al.，Chem.Pharm.Bull.，1985，33，340-6。
在反应流程1中，芳基乙腈的烯丙基化反应可以通过使用LDA产生离子，再与烯丙基碘偶合而完成。
通过利用LiAlH4处理形成5—氨基—4—芳基—丁—1—烯，还原腈基，可将4—氰基—4—芳基—丁—1—烯转变成胺。另外，如流程所示，利用LDA和MeI，可将4—氰基—4—芳基—丁—1—烯进一步烷基化成4—氰基—4—芳基—4—烷基—丁—1—烯。利用LiAlH4还原腈基，可得到5—氨基—4—芳基—4—烷基—丁—1—烯。
流程1
Figure C02806895D00301
在流程2中，利用MeOH/HCl(气体)，可将市购芳基乙酸首先转变成甲基酯。利用LDA和烷基碘，将该甲基酯烯丙基化成2—芳基—戊—4—烯酸甲酯。利用适宜的碱，如于THF/H2O中的LiOH，将酯基水解成羧酸，再利用SOCl2将其进一步转变成酰氯。此外，如流程所示，利用LDA和MeI，可将2—芳基—戊—4—烯酸甲酯进一步烷基化成2—芳基—2—烷基戊—4—烯酸甲酯。利用适宜的碱，如于THF/H2O中的LiOH，可将该酯水解成相应的羧酸中间体，再利用SOCl2，将其转变成酰氯。
流程2
Figure C02806895D00302
流程3表示了利用新的固相合成方法制备本发明式I化合物的一般方法。合成从偶合适当的联接剂开始，如流程所示，利用酸裂解联接剂4—(4—甲酰基—3—甲氧基苯氧基)—丁酸，通过生成酰胺键，得到适当的氨基树脂。利用胺合成纤维5—氨基—4—芳基—4—R—丁—1—烯还原胺化联接剂醛，得到仲胺。利用多种试剂，如异氰酸芳基酯或烷基酯、酰氯、磺酰氯或氯甲酸酯，处理所得仲胺，得到相应的脲、酰胺、磺酰胺和氨基甲酸酯中间体A。
流程3
Figure C02806895D00311
利用OsO4/NMMO/NaIO4处理中间体A，得到醛中间体B。通过利用伯胺或仲胺和Na(OAc)3BH进行还原胺化反应，中间体能够转化成仲胺或叔胺。该产物可利用TFA/CH2Cl2，从不稳定的酸联接剂中裂解，得到本发明芳基化合物。
当X＝I或Br时，如流程4所示，中间体A可利用芳基硼酸，通过Suzuki偶合(A.Suzuki et al，J.Amer.Chem.Soc.，111(1989)314)，转化成二芳基化合物。利用OsO4/NMMO/NaIO4处理Suzuki偶合产物，将烯烃端基转化成醛基。通过利用仲胺或叔胺和Na(OAc)3BH进行还原胺化反应，所得醛可转化为仲胺或叔胺。最终产物可利用TFA/CH2Cl2，从不稳定的酸联接剂中裂解，得到本发明二芳基化合物。
流程4
Figure C02806895D00321
流程5表示了制备其中特征官能R1由流程3中间体B衍生的式I化合物的方法。由此，利用Boc-被护二胺，如4—N—叔丁氧基羰基氨基哌啶，还原胺化醛中间体B，生成Boc-被护二胺化合物。利用TMSOTf和2，6—二甲基吡啶处理树脂，可在不裂解产物的前提下从不稳定酸联接剂中干净地去除Boc-保护基团(参考文献：A.J.Zhang et al，Tet.Lett.(1998)，39，7439-7442)。通过将所得胺与氰酸芳基酯或烷基酯、酰氯、磺酰氯或氯甲酸酯反应，可分别得到相应的脲、酰胺、磺酰胺和氨基甲酸酯中间体C。中间体C可利用TFA/CH2Cl2，从不稳定的酸联接剂中裂解，得到本发明式I芳基化合物。另外，利用芳基硼酸进行Suzuki偶合，再利用TFA/CH2Cl2处理，中间体C可转化成本发明式I二芳基化合物。
流程5
Figure C02806895D00331
流程3表示了利用新的固相合成方法制备本发明式II化合物的一般方法。合成从偶合适当的联接剂开始，如流程所示，利用酸裂解联接剂4—(4—甲酰基—3—甲氧基苯氧基)—丁酸，通过生成酰胺键，得到适当的氨基树脂。利用伯胺还原胺化联接剂醛，生成树脂结合仲胺。然后将仲胺与酰氯偶合，生成酰胺中间体D。利用OsO4/NMMO/NaIO4处理中间体D，将烯烃端基转化成醛基。通过利用伯胺或仲胺和Na(OAc)3BH进行还原胺化反应，所得醛可转化为仲胺或叔胺。利用TFA/CH2Cl2，从不稳定的酸联接剂中裂解，可得到本发明芳基化合物。
流程6
Figure C02806895D00341
另外，当X＝I或Br时，如流程7所示，中间体D可利用芳基硼酸，通过Suzuki偶合，转化成二芳基化合物。将二芳基化合物与OsO4/NMMO/NaIO4反应，将烯烃端基转化成醛基。通过利用伯胺或仲胺和Na(OAc)3BH进行还原胺化反应，所得醛可转化为仲胺或叔胺。利用TFA/CH2Cl2，从不稳定的酸联接剂中裂解，得到本发明二芳基化合物。
流程7
流程8表示了制备本发明式II化合物的一般液相方法。利用苯胺处理酰氯，得到酰胺化合物，通过Suzuki偶合反应，将其转化成二芳基中间体。氧化烯烃，再进行还原胺化，得到本发明二芳基化合物。
流程8
Figure C02806895D00352
流程9表示了制备本发明式I化合物环脲(咪唑烷酮)的方法。合成从在叔丁醇中加热异氰酸芳基酯生成Boc-被护苯胺开始。利用NaH和烯丙基碘处理苯胺，得到Boc-被护N—烯丙基苯胺。然后利用O3，再利用Me2S进行臭氧反应，将烯烃转变成醛。所得醛通过还原胺化反应与5—氨基—4—芳基—4—烷基—丁—1—烯合成纤维结合，生成仲胺。利用TFA/CH2Cl2去除苯胺氮上的Boc-保护基团，在甲苯中，于回流下利用CDI处理所得二胺，得到环脲中间体。利用O3，再利用Me2S进行臭氧反应，将环脲中间体中的烯烃基团转变成醛基团。利用适当的伯胺或仲胺，还原胺化所得醛，得到本发明式I环脲芳基化合物。当X为碘或溴基团时，在Suzuki偶合条件下与芳基硼酸反应，得到本发明环脲二芳基化合物。
流程9
流程10表示了制备本发明一些列式II氨基甲酸酯化合物的方法。
流程10
合成从利用OsO4/NMMO/NaIO4氧化适当的碘苯基戊烯腈生成醛开始。利用适当的仲胺，如二甲胺，还原胺化醛，生成叔胺。然后进行Suzuki偶合反应，得到二芳基腈中间体体。如流程所示，大概通过氮杂环丁烷翁阳离子中间体，利用LiAlH4还原中间体腈，得到醇产物。利用异氰酸芳基酯处理醇，得到本发明式II二芳基氨基甲酸酯化合物。
提供下列实施例的目的仅仅在于进一步说明本发明公开的内容，而不是试图限制本发明。实施例1～19表示了骨架中间体的合成。
实施例1：(R，S)2—(4—溴苯基)—戊—4—烯胺(一般步骤)
Figure C02806895D00382
在氩气气氛下，将于THF(100ml)中的4—溴苯基乙腈(10g，52.7mmol，1eq)冷却至-78℃。加入LDA(2M，于THF中，29ml，58mmol，1.1eq)，在1小时内将反应温热至0℃。再将反应冷却至-78℃，加入烯丙基碘(6.18ml，52.7mmol，1eq)，然后在-78℃下再搅拌2小时。利用EtOAc(150ml)稀释反应，利用水合HCl(1M，100ml)、水合Na2S2O3(100ml)和饱和水合NaCl(100ml)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机提取液，过滤并旋转蒸发，得到粗1—氰基—1—(4—溴苯基)—丁—4—烯(10.5g，～44mmol)，为黄色油状物。
在Ar气氛下，将于THF(140ml)中的LiAlH4(1M，于THF中，123ml，123mmol)冷却至0℃。在10分钟内滴加H2SO4(95％，4mL，62.5mmol)。除去冰浴，混合物在室温下搅拌2小时，滴加粗1—氰基—1—(4—溴苯基)—丁—4—烯(10.5g，～44mmol)的THF(60ml)溶液。回流加热反应1小时，然后冷却至室温，搅拌16小时。通过小心加入H2O(4.67ml，260mmol)、NaOH(15％水溶液，9.33ml，520mmol)和H2O(14ml，780mmol)，使反应骤冷。利用EtOAc稀释所得浆状溶液，再搅拌1小时，然后通过硅藻土垫过滤。利用EtOAc(4×50ml)洗涤过滤的盐，通过旋转蒸发浓缩滤液，得到标题化合物1—氨基—2—(4—溴苯基)—戊—5—烯(10.36g，43.1mmol，两步收率为88％)，为黑棕色油状物。
                                     1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ·7.50(dd，2H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，5.7(m，1H)，5.15(m，2H)，3.00(m，2H)，2.78(m，1H)，2.50(m，2H)，1.70(brs，2H).
实施例2—15列于下表中：
Figure C02806895D00401
Figure C02806895D00411
实施例16：2—(3，4—二氯苯基)—2—甲基—戊—4—烯胺
Figure C02806895D00421
在Ar气氛下，将于THF(50ml)中的3，4—二氯苯基乙腈(5g，26.87mmol，1eq)冷却至-78℃。加入LDA(2M，于THF中，16.1ml，32.2mmol，1.2eq)，在1小时内将反应温热至0℃。再将反应冷却至-78℃，加入烯丙基碘(2.67ml，26.87mmol，1eq)，再在-78℃下搅拌2小时。利用EtOAc(150ml)稀释反应，利用水合HCl(1M，100ml)、饱和水合Na2S2O3(100ml)和饱和水合NaCl(100ml)洗涤。在Na2SO4上干燥有机提取液，过滤并旋转蒸发，得到2—(3，4—二氯苯基)—戊—4—烯腈(6.3g，～28mmol)，为黄色油状物。
在Ar气氛下，于-78℃下，利用LDA(2M，于THF中，2.7ml，5.4mmol，1.2eq)处理于THF(25ml)中的1g(4.4mmol)部分2—(3，4—二氯苯基)—戊—4—烯腈。在1小时内将反应温热至0℃，再冷却至-78℃，加入甲基碘(0.28ml，4.4mmol，1.0eq)。反应在-78℃下搅拌1小时，然后利用EtOAc稀释，利用水合HCl(1M，25ml)、水合Na2S2O3(25ml)和饱和水合NaCl(25ml)洗涤。在Na2SO4上干燥有机提取液，过滤并旋转蒸发，得到2—(3，4—二氯苯基)—2—甲基—戊—4—烯腈(1.04g，4.39mmol，99.8％)，为黄色油状物。
                         1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.60(dd，1H)，7.35(m，2H)，5.77(m，1H)，5.28(m，2H)，2.72(m，2H)，1.8(s，3H).
在Ar气氛下，将于THF(25ml)中的LiAlH4(1M，于THF中，18.65ml，18.65mmol)冷却至0℃。在10分钟内滴加H2SO4(95％，0.51mL，9.38mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，然后滴加2—(3，4—二氯苯基)—2—甲基—戊—4—烯腈(1.28g，6.22mmol)的THF(10ml)溶液。回流加热反应1小时，然后冷却至室温，搅拌16小时。通过小心加入H2O(0.71ml，12.8mmol)、NaOH(15％水溶液，1.34ml，25.6mmol)和H2O(2.05ml，38.4mmol)，使反应骤冷。再搅拌所得浆状物1小时，然后通过硅藻土垫过滤。利用EtOAc(4×20ml)洗涤过滤的盐，通过旋转蒸发浓缩合并的有机滤液，得到标题化合物1—氨基—2—(3，4—二氯苯基)—2—甲基—戊—5—烯胺(1.22g，4.99mmol，80.2％)，为黑棕色油状物。
                         1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.50(m，1H)，7.25(m，2H)，5.63(m，1H)，5.1O(m，2H)，2.94(dd，2H)，2.54(m，2H)，2.03(br s，NH2)，1.4(s，3H).
实施例17：(R，S)—2—(3，4—二氯苯基)—戊—4—烯酰氯
Figure C02806895D00431
在5分钟内，向(3，4—二氯苯基)—乙酸(16.12g，78.5mmol)的MeOH(500ml)溶液中吹入HCl气体。混合物在室温下搅拌1小时。旋转蒸发除去溶剂，将所得残留物溶解在EtOAc(400ml)中，利用饱和水合NaHCO3(200ml)和饱和水合NaCl(200ml)洗涤。在硫酸钠上干燥有机提取液，过滤并旋转蒸发浓缩，得到(3，4—二氯苯基)—乙酸甲酯(16.22g，74.1mmol，95％)。
           1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.50(m，2H)，7.23(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.69(s，2H).
在Ar气氛下，将于THF(50ml)中的(3，4—二氯苯基)—乙酸甲酯(5g，22.8mmol)冷却至-78℃。滴加LDA(2M，于THF中，13.7ml，27.4mmol，1.2eq)，然后在1小时内将反应温热至0℃。再将反应冷却至-78℃，加入烯丙基碘(2.1ml，22.8mmol，1eq)。反应在-78℃下搅拌4小时，然后利用EtOAc(200ml)稀释，利用饱和水合Na2S2O3(100ml)和饱和水合NaCl(100ml)洗涤。在硫酸钠上干燥有机提取液，过滤并旋转蒸发浓缩，得到粗(R，S)—2—(3，4—二氯苯基)—戊—4—烯酸甲酯(6.0g，～22mmol，100％)，为棕色油状物。
                                                                    1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.51(m，2H)，7.26(dd，1H)，5.78(m，1H)，5.15(m，2H)，3.79(s，1H)，3.71(m，1H)，2.90(m，1H)，2.60(m，1H).
将氢氧化锂(1.66g，69.3mmol，3eq)溶解在H2O(50ml)中，将其加入到溶解在THF/MeOH(1.5:1 v:v，250ml)中的(R，S)—2—(3，4—二氯苯基)—戊—4—烯酸甲酯(6g，22mmol)中，所得混合物在室温下搅拌3小时。旋转蒸发除去溶剂，将残留物分配在EtOAc与H2O之间。利用水合6N HCl酸化水层至pH3，利用EtOAc(2×100ml)提取。利用饱和水合NaCl(100ml)洗涤合并的有机提取液，旋转蒸发浓缩，得到(R，S)—2—(3，4—二氯苯基)—戊—4—烯酸，为棕色固体。
                                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.52(m，2H)，7.28(dd，1H)，5.79(m，1H)，5.17(m，2H)，3.73(t，1H)，2.91(m，1H)，2.62(m，1H).
将(R，S)—2—(3，4—二氯苯基)—戊—4—烯酸(2.5g，10.24mmol，1eq)溶解在SOCl2(10ml)中。回流加热反应混合物1小时，然后旋转蒸发SOCl2。从甲苯(3×5ml)中共蒸发残留物，然后真空干燥1小时。将其再溶解在甲苯(1ml)中，旋转蒸发浓缩，再高真空干燥4小时，得到标题化合物(R，S)—2—(3，4—二氯苯基)—戊—4—烯酰氯(2.69g，10.2mmol)，～100％)。酰氯可在固相合成反应中直接使用。
实施例18—19列于下表中：
实施例20—33表示MCH活性化合物的合成。
实施例20(R，S)—N—[4—环戊基氨基—2—(3，4—二氯苯基)—丁基]—3，5—二—三氟甲基—苯甲酰胺
Figure C02806895D00452
1升试瓶中装入ArgoGel—NH2(30g，12mmol，由ArgonautTechnologies，Incorporated，California提供)、CH2Cl2(200ml)和DMF(50ml)。将预混(30分钟)的4—(4—甲酰基—3—甲氧基苯氧基)—丁酸联接剂(8.577g，36mmol，3eq)、HOBt(4.865g，36mmol，3eq)和DIC(11.54ml，72mmol，6eq)的CH2Cl2(250ml)溶液加入到树脂悬浮液中，混合物在室温下振动16小时。将混合物转移至两个大的震荡容器中，排出溶液，利用DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂，高真空干燥，得到含4—(4—甲酰基—3—甲氧基苯氧基)—丁酰胺树脂的酸裂解联接剂。
将100mg(0.04mmol)部分树脂悬浮在ClCH2CH2Cl(1ml)中，加入1—氨基—2—(3，4—二氯苯基)—戊—5—烯(0.05g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1ml)溶液。树脂在室温下振动20分钟，然后加入Na(OAc)3BH(0.045g，0.2mmol，5eq)，反应在室温下振动16小时。过滤溶液，利用MeOH(1×)、DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。利用氯醌进行等份树脂正试验，利用2，4—二硝基苯基肼进行等份树脂反试验。
将树脂悬浮在吡啶(1.5ml)中，加入3，5—二(三氟甲基)苯甲酰氯(1.5ml 1M CH2Cl2溶液，1.5mmol)。树脂在室温下振动16小时，过滤溶液，利用CH2Cl2(3×)、DMF(3×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到正氯醌试验。
树脂在室温下振动14小时，再与OsO4(4％，于水中，0.052ml，0.008mmol，0.2eq)和NMMO(0.05g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液一起在室温下振动14小时。过滤溶液，利用H2O(2×)、丙酮(2×)、吡啶(1×，振动30分钟)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。加入NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-H2O(1:1，3ml)溶液，振动混合物2小时。过滤溶液，利用H2O(2×)和丙酮(1×)洗涤。利用新鲜的NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液处理，再振动2小时。过滤溶液，利用H2O(3×)、丙酮(1×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
将树脂与环戊胺(0.024g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1.5ml)溶液一起振动30分钟。加入Na(OAc)3BH(0.05g，0.2mmol，5eq)，混合物在室温下振动14小时。过滤溶液，利用MeOH(2×)、DMF(3×)，MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到正氯醌试验。利用TFA(25％，于CH2Cl2中，3ml)处理树脂，在室温下过滤2小时，过滤，通过Gilson 215 HPLC(10-90％乙腈/水)纯化，得到标题化合物(0.0050g，27％)，MS(ESI)：541.1(M+1)，543.1(M+3)。
实施例21(R，S)—3，4—二氯—N—[4—环戊氨基—2—(3，4—二氯苯基)—丁基]—苯磺酰胺
Figure C02806895D00471
将100mg(0.04mmol)部分4—(4—甲酰基—3—甲氧基苯氧基)—丁酰胺树脂(实施例20参见步骤1)悬浮在ClCH2CH2Cl(1ml)中，加入1—氨基—2—(3，4—二氯苯基)—戊—5—烯(0.05g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1ml)溶液。树脂在室温下振动20分钟，然后加入Na(OAc)3BH(0.045g，0.2mmol，5eq)，反应在室温下振动16小时。过滤溶液，利用MeOH(1×)、DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。利用氯醌进行等份树脂正试验，利用2，4—二硝基苯基肼进行等份树脂反试验。
将树脂悬浮在吡啶(1.5ml)中，加入3，4—二氯苯磺酰氯(1.5ml1M CH2Cl2溶液，1.5mmol)。树脂在室温下振动16小时，过滤溶液，利用CH2Cl2(3×)、DMF(3×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到反氯醌试验。
树脂在室温下振动14小时，再与OsO4(4％，于水中，0.052ml，0.008mmol，0.2eq)和NMMO(0.05g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液一起在室温下振动14小时。过滤溶液，利用H2O(2×)、丙酮(2×)、吡啶(1×，振动30分钟)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。加入NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-H2O(1:1，3ml)溶液，振动混合物2小时。过滤溶液，利用H2O(2×)和丙酮(1×)洗涤。利用新鲜的NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液处理，再振动2小时。过滤溶液，利用H2O(3×)、丙酮(1×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
将树脂与环戊胺(0.024g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1.5ml)溶液一起振动30分钟。加入Na(OAc)3BH(0.05g，0.2mmol，5eq)，混合物在室温下振动14小时。过滤溶液，利用MeOH(2×)、DMF(3×)，MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到正氯醌试验。利用TFA(25％，于CH2Cl2中，3ml)处理树脂，在室温下过滤2小时，过滤，通过Gilson 215 HPLC(10-90％乙腈/水)纯化，得到标题化合物(0.00102g，47％)，MS(ESI)：509.1(M+1)，511.0(M+3)，513.0(M+5)。
实施例22(R，S)—[3—环丁氨基—2—(3，4—二氯苯基)丙基]—3—(4—氟—3—硝基苯基)脲
Figure C02806895D00481
将100mg(0.04mmol)部分4—(4—甲酰基—3—甲氧基苯氧基)—丁酰胺树脂(实施例20参见步骤1)悬浮在ClCH2CH2Cl(1ml)中，加入1—氨基—2—(3，4—二氯苯基)—戊—5—烯(0.047g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1ml)溶液。树脂在室温下振动20分钟，然后加入Na(OAc)，BH(0.045g，0.2mmol，5eq)，反应在室温下振动16小时。过滤溶液，利用MeOH(1×)、DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。利用氯醌进行等份树脂正试验，利用2，4—二硝基苯基肼进行等份树脂反试验。
将树脂悬浮在CH2Cl2(3.0ml)中，加入DIEA(0.035ml，5eq)，再加入3—硝基—4—氟苯基异氰酸酯(0.217ml，1.5mmol)。混合物在室温下振动16小时，过滤溶液，利用CH2Cl2(3×)、DMF(3×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到反氯醌试验。
树脂在室温下振动14小时，再与OsO4(4％，于水中，0.052ml，0.008mmol，0.2eq)和NMMO(0.05g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液一起在室温下振动14小时。过滤溶液，利用H2O(2×)、丙酮(2×)、吡啶(1×，振动30分钟)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。加入NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-H2O(1:1，3ml)溶液，振动混合物2小时。过滤溶液，利用H2O(2×)和丙酮(1×)洗涤。利用新鲜的NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液处理，再振动2小时。过滤溶液，利用H2O(3×)、丙酮(1×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
将树脂与环丁胺盐酸盐(0.022g，0.2mmol，5eq)和三乙胺(0.03ml，0.2mmol)的ClCH2CH2Cl(1.5ml)溶液一起振动30分钟。加入Na(OAc)3BH(0.05g，0.2mmol，5eq)，混合物在室温下振动14小时。过滤溶液，利用MeOH(2×)、DMF(3×)，MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到正氯醌试验。利用TFA(25％，于CH2Cl2中，3ml)处理树脂，在室温下过滤2小时，过滤，通过Gilson 215 HPLC(10-90％乙腈/水)纯化，得到标题化合物(0.0062g，33％)，MS(ESI)：469.0(M+1)，471.0(M+3)。
实施例23(R，S)—1—[2—(3′—氰基联苯—4—基)—4—环戊氨基—丁基]—3—(3，5—二氯苯基)脲
Figure C02806895D00491
将100mg(0.04mmol)部分4—(4—甲酰基—3—甲氧基苯氧基)—丁酰胺树脂(实施例20参见步骤1)悬浮在ClCH2CH2Cl(1ml)中，加入1—氨基—2—(4—溴苯基)—戊—5—烯(0.048g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1ml)溶液。树脂在室温下振动20分钟，然后加入Na(OAc)3BH(0.045g，0.2mmol，5eq)，反应在室温下振动16小时。过滤溶液，利用MeOH(1×)、DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。利用氯醌进行等份树脂正试验，利用2，4—二硝基苯基肼进行等份树脂反试验。
将树脂悬浮在CH2Cl2(3.0ml)中，加入DIEA(0.035ml，0.2mmol，5eq)，再加入3，5—二氯苯基异氰酸酯(0.283g，1.5mmol，得到0.5M溶液)。混和物在室温下振动16小时，过滤溶液，利用CH2Cl2(3×)、DMF(3×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到反氯醌试验。
将树脂与3—氰基苯基硼酸(0.024g，0.16mmol，4eq)、K2CO3(0.028g，0.2mmol，5eq)和Pd(PPh3)4(0.009g，0.008mmol，0.2eq)混合。加入DMF(2ml，利用Ar脱气)，将混合物加热至70℃16小时。过滤溶液，利用DMF(4×)、H2O(4×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(4×)洗涤树脂。
树脂在室温下振动14小时，再与OsO4(4％，于水中，0.052ml，0.008mmol，0.2eq)和NMMO(0.05g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液一起在室温下振动14小时。过滤溶液，利用H2O(2×)、丙酮(2×)、吡啶(1×，振动30分钟)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。加入NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-H2O(1:1，3ml)溶液，振动混合物2小时。过滤溶液，利用H2O(2×)和丙酮(1×)洗涤。利用新鲜的NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液处理，再振动2小时。过滤溶液，利用H2O(3×)、丙酮(1×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
将树脂与环戊胺(0.02g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1.5ml)溶液一起振动30分钟。加入Na(OAc)3BH(0.05g，0.2mmol，5eq)，混合物在室温下振动14小时。过滤溶液，利用MeOH(2×)、DMF(3×)，MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到正氯醌试验。利用TFA(25％，于CH2Cl2中，3ml)处理树脂，在室温下过滤2小时，过滤，通过Gilson 215 HPLC(10-90％乙腈/水)纯化，得到(R，S)一1—[2—(3′—氰基联苯—4—基)—4—环戊氨基—丁基]—3—(3，5—二氯苯基)脲(0.092g，44％)。
                                             1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(m，2H)，7.51(m，1H)，7.44(m，3H)，7.24(m，4H)，6.80(dd，1H)，3.26(m，3H)，2.84(m，1H)，2.65(m，2H)，2.05(m，1H)，1.88(m，3H)，1.65(m，2H)，1.47(m，3H)；MS(ESI)：521.0(M+1)，523.0(M+3).
实施例24(R，S)—N—[2—(3′—氰基联苯—4—基)—4—甲氨基丁基]—3，4—二氟苯甲酰胺
Figure C02806895D00511
将100mg(0.04mmol)部分4—(4—甲酰基—3—甲氧基苯氧基)—丁酰胺树脂(实施例20参见步骤1)悬浮在ClCH2CH2Cl(1ml)中，加入1—氨基—2—(4—碘苯基)—戊—5—烯(0.05g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1ml)溶液。树脂在室温下振动20分钟，然后加入Na(OAc)3BH(0.045g，0.2mmol，5eq)，反应在室温下振动16小时。过滤溶液，利用MeOH(1×)、DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。利用氯醌进行等份树脂正试验，利用2，4—二硝基苯基肼进行等份树脂反试验。
将树脂悬浮在吡啶(1.5ml)中，加入加入3，4—二氟苯甲酰氯(1.5ml，1M CH2Cl2溶液，1.5mmol)。树脂在室温下振动16小时，过滤溶液，利用CH2Cl2(3×)、DMF(3×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到反氯醌试验。
向树脂中加入3—氰基苯基硼酸(0.024g，0.16mmol，4eq)、K2CO3(0.028g，0.2mmol，5eq)和Pd(PPh3)4(0.009g，0.008mmol，0.2eq)。加入DMF(2ml，利用Ar脱气)，将混合物加热至70℃ 16小时。过滤溶液，利用DMF(4×)、H2O(4×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(4×)洗涤树脂。
树脂在室温下振动14小时，再与OsO4(4％，于水中，0.052ml，0.008mmol，0.2eq)和NMMO(0.05g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液一起在室温下振动14小时。过滤溶液，利用H2O(2×)、丙酮(2×)、吡啶(1×，振动30分钟)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。加入NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-H2O(1:1，3ml)溶液，振动混合物2小时。过滤溶液，利用H2O(2×)和丙酮(1×)洗涤。利用新鲜的NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液处理，再振动2小时。过滤溶液，利用H2O(3×)、丙酮(1×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
将树脂与甲胺(0.21g，2M溶液，0.4mmol，10eq)的ClCH2CH2Cl(1.5ml)溶液一起振动30分钟。加入Na(OAc)3BH(0.05g，0.2mmol，5eq)，混合物在室温下振动14小时。过滤溶液，利用MeOH(2×)、DMF(3×)，MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到正氯醌试验。利用TFA(25％，于CH2Cl2中，3ml)处理树脂，在室温下过滤2小时，过滤，通过Gilson 215 HPLC(10-90％乙腈/水)纯化，得到标题化合物(0.0019g，11％)。MS(ESI)：420.1(M+1)，421.1(M+2)。
实施例25(R，S)—3，5—二氯—N—[2—(3′—氰基联苯—4—基)—4—二甲氨基丁基]苯磺酰胺
Figure C02806895D00521
将100mg(0.04mmol)部分4—(4—甲酰基—3—甲氧基苯氧基)—丁酰胺树脂(实施例20参见步骤1)悬浮在ClCH2CH2Cl(1ml)中，加入1—氨基—2—(4—碘苯基)—戊—5—烯(0.05g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1ml)溶液。树脂在室温下振动20分钟，然后加入Na(OAc)3BH(0.045g，0.2mmol，5eq)，反应在室温下振动16小时。过滤溶液，利用MeOH(1×)、DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。利用氯醌进行等份树脂正试验，利用2，4—二硝基苯基肼进行等份树脂反试验。
将树脂悬浮在吡啶(1.5ml)中，加入加入3，5—二氯苯磺酰氯(1.5ml，1M CH2Cl2溶液，1.5mmol)。树脂在室温下振动16小时，过滤溶液，利用CH2Cl2(3×)、DMF(3×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到反氯醌试验。
树脂在室温下振动14小时，再与OsO4(4％，于水中，0.052ml，0.008mmol，0.2eq)和NMMO(0.05g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液一起在室温下振动14小时。过滤溶液，利用H2O(2×)、丙酮(2×)、吡啶(1×，振动30分钟)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。加入NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-H2O(1:1，3ml)溶液，振动混合物2小时。过滤溶液，利用H2O(2×)和丙酮(1×)洗涤。利用新鲜的NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液处理，再振动2小时。过滤溶液，利用H2O(3×)、丙酮(1×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
将树脂与二甲胺(0.10ml，2M THF溶液，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1.5ml)溶液一起振动30分钟。加入Na(OAc)3BH(0.05g，0.2mmol，5eq)，混合物在室温下振动14小时。过滤溶液，利用MeOH(2×)、DMF(3×)，MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到正氯醌试验。利用TFA(25％，于CH2Cl2中，3ml)处理树脂，在室温下过滤2小时，过滤，通过Gilson 215 HPLC(10-90％乙腈/水)纯化，得到标题化合物(0.0024g，12％)。MS(ESI)：502.1/504.1(M+1)。
实施例26(R，S)—[2—(3′—氰基—联苯—4—基)—4—异丙基氨基丁基]—氨基甲酸4—氯苯基酯
Figure C02806895D00531
将100mg(0.04mmol)部分4—(4—甲酰基—3—甲氧基苯氧基)—丁酰胺树脂(实施例20参见步骤1)悬浮在ClCH2CH2Cl(1ml)中，加入1—氨基—2—(4—碘苯基)—戊—5—烯(0.05g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1ml)溶液。树脂在室温下振动20分钟，然后加入Na(OAc)3BH(0.045g，0.2mmol，5eq)，反应在室温下振动16小时。过滤溶液，利用MeOH(1×)、DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。利用氯醌进行等份树脂正试验，利用2，4—二硝基苯基肼进行等份树脂反试验。
将树脂悬浮在吡啶(1.5ml)中，加入加入4—氯苯基氯甲酸酯(1.5ml，1M CH2Cl2溶液，1.5mmol)。树脂在室温下振动16小时，过滤溶液，利用CH2Cl2(3×)、DMF(3×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到反氯醌试验。
树脂在室温下振动14小时，再与OsO4(4％，于水中，0.052ml，0.008mmol，0.2eq)和NMMO(0.05g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液一起在室温下振动14小时。过滤溶液，利用H2O(2×)、丙酮(2×)、吡啶(1×，振动30分钟)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。加入NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-H2O(1:1，3ml)溶液，振动混合物2小时。过滤溶液，利用H2O(2×)和丙酮(1×)洗涤。利用新鲜的NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液处理，再振动2小时。过滤溶液，利用H2O(3×)、丙酮(1×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
将树脂与异丙胺(0.02ml，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1.5ml)溶液一起振动30分钟。加入Na(OAc)，BH(0.05g，0.2mmol，5eq)，混合物在室温下振动14小时。过滤溶液，利用MeOH(2×)、DMF(3×)，MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到正氯醌试验。利用TFA(25％，于CH2Cl2中，3ml)处理树脂，在室温下过滤2小时，过滤，通过Gilson 215 HPLC(10-90％乙腈/水)纯化，得到标题化合物(0.0027g，15％)。MS(ESI)：460.1/462.2(M+1)。
实施例27(R，S)—1—(1—{3—(3′—氰基—联苯—4—基)—4—[3—(3，5—二氯苯基)脲基]丁基}吡咯烷—3—基)—3—乙基脲
Figure C02806895D00551
将100mg(0.04mmol)部分4—(4—甲酰基—3—甲氧基苯氧基)—丁酰胺树脂(实施例20参见步骤1)悬浮在ClCH2CH2Cl(1ml)中，加入1—氨基—2—(4—溴苯基)—戊—5—烯(0.048g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1ml)溶液。树脂在室温下振动20分钟，然后加入Na(OAc)3BH(0.045g，0.2mmol，5eq)，反应在室温下振动16小时。过滤溶液，利用MeOH(1×)、DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。利用氯醌进行等份树脂正试验，利用2，4—二硝基苯基肼进行等份树脂反试验。
将树脂悬浮在CH2Cl2(3.0ml)中，加入DIEA(0.035ml，0.2mmol，5eq)，再加入3，5—二氯苯基异氰酸酯(10.283g，1.5mmol，得到0.5M溶液)。混和物在室温下振动16小时，过滤溶液，利用CH2Cl2(3×)、DMF(3×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到反氯醌试验。
向树脂中加入3—氰基苯基硼酸(0.024g，0.16mmol，4eq)、K2CO3(0.028g，0.2mmol，5eq)和Pd(PPh3)4(0.009g，0.008mmol，0.2eq)。加入DMF(2ml，利用Ar脱气)，将混合物加热至70℃ 16小时。过滤溶液，利用DMF(4×)、H2O(4×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(4×)洗涤树脂。
树脂在室温下振动14小时，再与OsO4(4％，于水中，0.052ml，0.008mmol，0.2eq)和NMMO(0.05g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液一起在室温下振动14小时。过滤溶液，利用H2O(2×)、丙酮(2×)、吡啶(1×，振动30分钟)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。加入NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-H2O(1:1，3ml)溶液，振动混合物2小时。过滤溶液，利用H2O(2×)和丙酮(1×)洗涤。利用新鲜的NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液处理，再振动2小时。过滤溶液，利用H2O(3×)、丙酮(1×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
将树脂与吡咯烷—3—基氨基甲酸叔丁酯(0.037g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1.5ml)溶液一起振动30分钟。加入Na(OAc)3BH(0.05g，0.2mmol，5eq)，混合物在室温下振动14小时。过滤溶液，利用MeOH(2×)、DMF(3×)，MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
将树脂悬浮在CH2Cl2(3ml)中，利用2，6—二甲基吡啶(0.52ml，4.5mmol，1.5M最终浓度)和TMSOTf(0.54ml，3mmol，1M最终浓度)处理。混合物在室温下振动1小时。排出混合物，利用CH2Cl2(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到正茚三酮试验。
将树脂悬浮在CH2Cl2(3ml)中，利用异氰酸乙酯(0.19ml，1.5mmol，0.5M最终浓度)和DIEA(0.035ml，0.2mmol，5eq)处理。混合物在室温下振动14小时，过滤溶液，利用DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
利用TFA(25％，于CH2Cl2中，3ml)溶液处理树脂，在室温下过滤2小时，过滤，通过Gilson 215 HPLC(10-90％乙腈/水)纯化滤液，得到标题化合物(0.0011g，5％)。MS(ESI)：593.1(M+1)，595.1(M+3)。
实施例28(R，S)—3，5—二氯—N—(1—(3—(3′—氰基—联苯—4—基)—4—[3—(3，5—二氯苯基)脲基]丁基}吡咯烷—3—基)苯甲酰胺
Figure C02806895D00561
将100mg(0.04mmol)部分4—(4—甲酰基—3—甲氧基苯氧基)—丁酰胺树脂(实施例20参见步骤1)悬浮在ClCH2CH2Cl(1ml)中，加入1—氨基—2—(4—溴苯基)—戊—5—烯(0.048g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1ml)溶液。树脂在室温下振动20分钟，然后加入Na(OAc)3BH(0.045g，0.2mmol，5eq)，反应在室温下振动16小时。过滤溶液，利用MeOH(1×)、DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。利用氯醌进行等份树脂正试验，利用2，4—二硝基苯基肼进行等份树脂反试验。
将树脂悬浮在CH2Cl2(3.0ml)中，加入DIEA(0.035ml，0.2mmol，5eq)，再加入3，5—二氯苯基异氰酸酯(10.283g，1.5mmol，得到0.5M溶液)。树脂在室温下振动16小时，过滤溶液，利用CH2Cl2(3×)、DMF(3×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到反氯醌试验。
向树脂中加入3—氰基苯基硼酸(0.024g，0.16mmol，4eq)、K2CO3(0.028g，0.2mmol，5eq)和Pd(PPh3)4(0.009g，0.008mmol，0.2eq)。加入DMF(2ml，利用Ar脱气)，将混合物加热至70℃16小时。过滤溶液，利用DMF(4×)、H2O(4×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(4×)洗涤树脂。
树脂在室温下振动14小时，再与OsO4(4％，于水中，0.052ml，0.008mmol，0.2eq)和NMMO(0.05g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液一起在室温下振动14小时。过滤溶液，利用H2O(2×)、丙酮(2×)、吡啶(1×，振动30分钟)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。加入NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-H2O(1:1，3ml)溶液，振动混合物2小时。过滤溶液，利用H2O(2×)和丙酮(1×)洗涤。利用新鲜的NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液处理，再振动2小时。过滤溶液，利用H2O(3×)、丙酮(1×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
将树脂与吡咯烷—3—基氨基甲酸叔丁酯(0.037g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1.5ml)溶液一起振动30分钟。加入Na(OAc)3BH(0.05g，0.2mmol，5eq)，混合物在室温下振动14小时。过滤溶液，利用MeOH(2×)、DMF(3×)，MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
将树脂悬浮在CH2Cl2(3ml)中，利用2，6—二甲基吡啶(0.52ml，4.5mmol，1.5M最终浓度)和TMSOTf(0.54ml，3mmol，1M最终浓度)处理。混合物在室温下振动1小时。排出混合物，利用CH2Cl2(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到正茚三酮试验。
将树脂悬浮在CH2Cl2(1.5ml)中，利用3，5—二氯苯甲酰氯(0.315g，1.5mmol)和吡啶(1.5ml)处理。混合物在室温下振动14小时，过滤溶液，利用DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
利用TFA(25％，于CH2Cl2中，3ml)溶液处理树脂，在室温下过滤2小时，过滤，通过Gilson 215 HPLC(10-90％乙腈/水)纯化滤液，得到标题化合物(0.0023g，9％)。MS(ESI)：693.9/695.9/697.9(M+1)。
实施例29(R，S)—N—(1—{3—(3′—氰基—联苯—4—基)—4—[3—(3，5—二氯苯基)脲基]丁基}哌啶—4—基)甲磺酰胺
Figure C02806895D00581
将100mg(0.04mmol)部分4—(4—甲酰基—3—甲氧基苯氧基)—丁酰胺树脂(实施例20参见步骤1)悬浮在ClCH2CH2Cl(1ml)中，加入1—氨基—2—(4—溴苯基)—戊—5—烯(0.048g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1ml)溶液。树脂在室温下振动20分钟，然后加入Na(OAc)3BH(0.045g，0.2mmol，5eq)，反应在室温下振动16小时。过滤溶液，利用MeOH(1×)、DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。利用氯醌进行等份树脂正试验，利用2，4—二硝基苯基肼进行等份树脂反试验。
将树脂悬浮在CH2Cl2(3.0ml)中，加入DIEA(0.035ml，0.2mmol，eq)，再加入3，5—二氯苯基异氰酸酯(0.283g，1.5mmol，得到0.5M溶液)。树脂在室温下振动16小时，过滤溶液，利用CH2Cl2(3×)、DMF(3×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到反氯醌试验。
向树脂中加入3—氰基苯基硼酸(0.024g，0.16mmol，4eq)、K2CO3(0.028g，0.2mmol，5eq)和Pd(PPh3)4(0.009g，0.008mmol，0.2eq)。加入DMF(2ml，利用Ar脱气)，将混合物加热至70℃16小时。过滤溶液，利用DMF(4×)、H2O(4×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(4×)洗涤树脂。
树脂在室温下振动14小时，再与OsO4(4％，于水中，0.052ml，0.008mmol，0.2eq)和NMMO(0.05g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液一起在室温下振动14小时。过滤溶液，利用H2O(2×)、丙酮(2×)、吡啶(1×，振动30分钟)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。加入NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-H2O(1:1，3ml)溶液，振动混合物2小时。过滤溶液，利用H2O(2×)和丙酮(1×)洗涤。利用新鲜的NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液处理，再振动2小时。过滤溶液，利用H2O(3×)、丙酮(1×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
将树脂与哌啶—4—基氨基甲酸叔丁酯(0.043g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1.5ml)溶液一起振动30分钟。加入Na(OAc)，BH(0.05g，0.2mmol，5eq)，混合物在室温下振动14小时。过滤溶液，利用MeOH(2×)、DMF(3×)，MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
将树脂悬浮在CH2Cl2(3ml)中，利用2，6—二甲基吡啶(0.52ml，4.5mmol，1.5M最终浓度)和TMSOTf(0.54ml，3mmol，1M最终浓度)处理。混合物在室温下振动1小时。过滤溶液，利用CH2Cl2(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到正茚三酮试验。
将树脂悬浮在吡啶(1.5ml)中，利用甲磺酰氯(1.5ml，1.M CH2Cl2溶液)处理。混合物在室温下振动14小时，过滤溶液，利用DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
利用TFA(25％，于CH2Cl2中，3ml)溶液处理树脂，在室温下过滤2小时，过滤，通过Gilson 215 HPLC(10-90％乙腈/水)纯化滤液，得到标题化合物(0.0012g，5％)。MS(ESI)：614.1(M+1)，616.1(M+3)。
实施例30(R，S)—N—(3，5—二—三氟甲基苄基)—4—(环己基甲氨基)—2—(3，4—二氯苯基)丁酰胺
Figure C02806895D00601
将100mg(0.04mmol)部分4—(4—甲酰基—3—甲氧基苯氧基)—丁酰胺树脂(实施例20参见步骤1)悬浮在ClCH2CH2Cl(1ml)中，加入3，5—二—三氟甲基苯甲胺(0.05g，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1ml)溶液。树脂在室温下振动20分钟，然后加入Na(OAc)3BH(0.045g，0.2mmol，5eq)，反应在室温下振动16小时。过滤溶液，利用MeOH(1×)、DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。利用氯醌进行等份树脂正试验，利用2，4—二硝基苯基肼进行等份树脂反试验。
将树脂悬浮在吡啶(1ml)中，加入加入2—(3，4—二氯苯基)戊—4—烯酰氯(～0.054g，0.2mmol，5eq)的CH2Cl2(1ml)溶液。树脂在室温下振动16小时，过滤溶液，利用MeOH(3×)、DMF(3×)、MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。利用相同的反应和洗涤条件，重复该步骤。等份树脂得到反氯醌试验。树脂在室温下振动14小时，再与OsO4(4％，于水中，0.052ml，0.008mmol，0.2eq)和NMMO(0.05g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液一起在室温下振动14小时。过滤溶液，利用H2O(2×)、丙酮(2×)、吡啶(1×，振动30分钟)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。加入NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-H2O(1:1，3ml)溶液，振动混合物2小时。过滤溶液，利用H2O(2×)和丙酮(1×)洗涤。利用新鲜的NaIO4(0.085g，0.4mmol，10eq)的丙酮-水(1:1，3ml)溶液处理，再振动2小时。过滤溶液，利用H2O(3×)、丙酮(1×)、MeOH(2×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。
将树脂与N—甲基环己胺(0.026ml，0.2mmol，5eq)的ClCH2CH2Cl(1.5ml)溶液一起振动30分钟。加入Na(OAc)3BH(0.05g，0.2mmol，5eq)，混合物在室温下振动14小时。过滤溶液，利用MeOH(2×)、DMF(3×)，MeOH(3×)和CH2Cl2(3×)洗涤树脂。等份树脂得到正氯醌试验。利用TFA(25％，于CH2Cl2中，3ml)处理树脂，在室温下过滤2小时，过滤并浓缩滤液，通过Gilson 215 HPLC(10-90％乙腈/水)纯化，得到标题化合物(0.0039g，15％)。MS(ESI)：569.1(M+1)，571.2(M+3)。
实施例31  2—(3′—氰基联苯—4—基)—N—(3，5—二氯苯基)—4—甲氨基丁酰胺
Figure C02806895D00611
向4—溴苯基戊—4—烯酰氯(1.0g，3.7mmol，实施例18)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入3，5—二氯苯胺(0.74g，4.5mmol，1.2eq)和Et3N(1.5ml，11.1mmol，3eq)。反应混合物在室温下搅拌16小时。利用10％ NaHCO3(10ml)、H2O(10ml)、1NHCl(10ml)和饱和盐水洗涤混合物，干燥(Na2SO4)并浓缩。硅胶色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到2—(4—溴苯基)—戊—4—烯酸(3，5—二氯苯基)酰胺(1.5g，100％)，为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.62(d，2H)，7.53(d，2H)，7.33(d，2H)，7.19(t，1H)，5.83(m，1H)，5.17(m，2H)，3.62(t，1H)，3.03(m，1H)，2.65(m，1H).
向压器净化的2—(4—溴苯基)—戊—4—烯酸(3，5—二氯苯基)酰胺(1.5g，3.7mmol)的甲苯/EtOH(2:1 v/v，30ml)溶液中加入3—氰基苯及硼酸(0.99g，6.7mmol，1.8eq)、Pd(PPh3)4(160mg，0.44mmol，12％)和Na2CO3(2.12g，20mmol，5.4eq)10ml水溶液。混合物在90℃下加热16小时。将混合物分配在EtOAc(50ml)和10％ NaHCO3(50ml)之间，分离有机相。利用10％ NaHCO3(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。硅胶色谱纯化(20％ EtOAc/己烷)，得到2—(3′—氰基联苯—4—基)—戊—4—烯酸(3，5—二氯苯基)酰胺(685mg，44％)，为黄色油状物。
                                                    1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.93(m，2H)，7.81(m，2H)，7.66(m，4H)，7.49(m，2H)，7.12(t，1H)，5.89(m，1H)，5.21(m，2H).3.76(t，1H)，3.11(m，1H)，2.73(m，1H).
向2—(3′—氰基联苯—4—基)—戊—4—烯酸(3，5—二氯苯基)酰胺(680mg，1.6mmol)的9ml丙酮/H2O(2:1 v/v)溶液中加入OsO4(4％，于水中，100·L，1mmol％)和NaIO4(860mg，4.0mmol，2.5eq)。反应混合物在室温下搅拌6小时。然后，将混合物分配在CH2Cl2(20ml)与10％ NaHCO3(20ml)之间，分离有机层。利用CH2Cl2(10ml×3)提取水层，利用饱和盐水(10ml)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。硅胶色谱纯化(20％ EtOAc/己烷)，得到2—(3′—氰基联苯—4—基)—N—(3，5—二氯苯基)—4—氧基丁酰胺(300mg，44％)，为亮黄色油状物。MS(ESI)：423.0(M+1)。
将于1，2—二氯乙烷(3.5ml)中的2—(3′—氰基联苯—4—基)—N—(3，5—二氯苯基)—4—氧基丁酰胺(300mg，0.71mmol)和MeNH2(2M，于THF中，1.77ml，3.54mmol，5eq)的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入Na(AcO)3BH(299mg，1.4mmol，2eq)。混合物在室温下搅拌16小时。将混合物分配在EtOAc(20ml)与10％ NaHCO3(10ml)之间，分离有机相。利用10％ NaHCO3(10ml×2)和饱和盐水(10ml)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。硅胶色谱纯化(Et3N/MeOH/CH2Cl21:10:90)，得到标题化合物(56.5mg，18％)，为黄色凝胶。
                                    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.89(m，2H)，7.72(m，1H)，7.61(m，7H)，7.14(t，1H)，4.04(dd，1H)，2.85(t，2H)，2.59(s，3H)，2.50(m，1H)，2.16(m，1H).MS(ESI)：438.0(M+1)，440.0(M+3).
实施例32  4′—{1—[3—(3，5—二氯苯基)—2—氧基—咪唑烷—1—基甲基]—3—二甲氨基丙基}—联苯基—3—甲腈
Figure C02806895D00631
将3，5—二氯苯基异氰酸酯(5g，26.6mmol)的叔丁醇(100ml)溶液在80℃下加热16小时。旋转蒸发浓缩混合物，得到白色固体，利用甲苯研磨并蒸发至干。加入甲苯并真空浓缩，得到(3，5—二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯(6g，22.9mmol，84％)，为白色固体。
    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.42(s，2H)，7.18(s，1H)，6.6(br s，NH)，1.62(s，9H).
在氩气气氛下，于0℃，向(3，5—二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯(6g，22.89mmol)的DMF(130ml)溶液中加入NaH(60％矿物油分散液，1.725g，45mmol，2eq)。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在5分钟内加入烯丙基碘(13.32ml，110mmol，5eq)。将混合物温热至室温并搅拌2小时。然后利用EtOAc(200ml)稀释混合物，利用饱和NaHCO3(200ml)洗涤。利用EtOAc(3×60ml)洗涤水相，利用饱和水合NaCl(200ml)洗涤合并的有机提取液，干燥Na2SO4，过滤并浓缩得到棕色油状物，将其进行快速柱色谱纯化，利用2％ EtOAc/己烷洗脱，得到烯丙基—(3，5—二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.632g，15.33mmol，67％)，为清亮由状物。
                                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.41(s，1H)，7.24(m，2H)，6.00(m，1H)，5.30(m，2H)，4.30(m，2H)，1.59(s，9H).
将烯丙基—(3，5—二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.32g，7.68mmol)的CH2Cl2(75ml)搅拌溶液冷却至-78℃。在～5分钟(反应通过t1c监测)内吹入臭氧，在吹入氧气5分钟。加入Me2S(5ml，77mmol，10eq)，混合物温热至室温并搅拌6小时。接着再加入Me2S(5ml，77mmol，10eq)，混合物在室温下搅拌14小时。旋转蒸发浓缩混合物，快速柱色谱纯化所得残留物，利用25％ EtOAc/己烷洗脱，得到(3，5—二氯苯基)—(2—氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.61g，5.3mmol，69％)，为浅灰色油状物。
            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.80(s，1H)，7.30(m，3H)，4.45(s，2H)，1.56(s，9H).
在氩气气氛下，于室温向(3，5—二氯苯基)—(2—氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.75g，2.46mmol)的MeOH(15ml)搅拌溶液中加入(R，S)2—(4—碘苯基)—戊—4—烯胺(0.741g，2.58mmol，1.05eq)的MeOH(5ml)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。加入NaBH4(0.140g，3.69mmol，1.5eq)，再搅拌所得混合物1小时，加入NaOH(1M水溶液，20ml)使反应骤冷。利用Et2O(50ml总计)提取混合物两次，利用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机提取液，在Na2SO4上干燥。过滤并旋转蒸发浓缩滤液，得到粗产物，快速柱色谱纯化粗产物，利用12％EtOAc/己烷洗脱，得到(3，5—二氯苯基)—{2—[2—(4—碘苯基)—戊—4—烯基氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.493g，0.85mmol，35％)，为浅灰色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.75(d，2H)，7.29(td，2H)，7.18(d，2H)，7.04(d，2H)，5.74(m，1H)，5.06(m，2H)，3.74(td，2H)，2.82(m，5H)，2.44(m，2H)，1.52(s，9H).
在0℃下，向(3，5—二氯苯基)—{2—[2—(4—碘苯基)—戊—4—烯基氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.493g，0.85mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入TFA(5ml)。搅拌混合物并温热至室温4小时。旋转蒸发除去溶剂，将残留物溶解在EtOAc中，利用NaHCO3(10％水溶液)洗涤两次。在硫酸钠上干燥有机提取液，过滤并旋转蒸发浓缩，得到N—(3，5—二氯苯基)—N′—[2—(4—碘苯基)—戊—4—烯基]—乙烷—1，2—二胺(0.386g，0.81mmol，95％)，为棕色油状物。
                                                            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.73(d，2H)，7.03(d，2H)，6.56(t，1H)，6.50(d，2H)，5.75(m，1H)，5.08(m，2H)，4.42(br s，NH)，3.15(m，2H)，3.40(m，5H)，2.44(m，2H).
向N—(3，5—二氯苯基)—N′—[2—(4—碘苯基)—戊—4—烯基]—乙烷—1，2—二胺(0.386g，0.81mmol)的甲苯(10ml)搅拌溶液中加入CDI(0.18g，1.1mmol，1.4eq)。混合物加热至100℃16小时，然后冷却至室温，利用EtOAc(25ml)稀释，利用饱和NaCl水溶液(25ml)洗涤两次。在硫酸钠上干燥有机提取液，过滤并旋转蒸发浓缩，得到黑棕色油状物。快速柱色谱纯化粗产物，利用10％EtOAc/己烷洗脱，得到1—(3，5—二氯苯基)—3—[2—(4—碘苯基)—戊—4—烯基]—咪唑烷—2—酮(0.128g，0.255mmol，30％)，为浅灰色泡沫。
                                                            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.74(d，2H)，7.54(d，2H)，7.20(m，3H)，5.75(m，1H)，5.10(m，2H)，3.74(m，3H)，3.38(m，2H)，3.22(m，1H)，3.08(m，1H)，2.50(m，2H).
将1—(3，5—二氯苯基)—3—[2—(4—碘苯基)—戊—4—烯基]—咪唑烷—2—酮(0.128g，0.255mmol)、3—氰基苯基硼酸(0.113g，0.766mmol，3eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.025g，0.0255mmol，10mol％)、三苯基胂(0.031g，0.1mmol，40mol％)和氟化铯(0.075g，0.51mmol，2eq)的DME(13ml)和乙醇(3ml)溶液在50W微波下加热7小时，再在100W下加热1小时。利用EtOAc(50ml)稀释混合物，通过硅藻土垫过滤，利用饱和Na2CO3水溶液(25ml)洗涤滤液。利用EtOAc(50ml)提取水层两次。利用饱和Na2CO3水溶液(25ml)和饱和氯化钠水溶液(25ml)洗涤合并的有机提取液。分离有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到黑色油状物。快速柱色谱纯化，利用15～20％EtOAc/己烷洗脱，得到4′—{1—[3—(3，5—二氯苯基)—2—氧基咪唑烷—1—基甲基]丁—3—烯基}联苯—3—甲腈(0.059g，0.125mmol，49％)，为黑色泡沫。
                   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.98(m，1H)，7.92(m，1H)，7.74(m，1H)，7.64(m，3H)，7.58(d，2H)，7.45(d，2H)，7.11(dd，1H)，5.80(m，1H)，5.12(m，2H)，3.75(m，3H)，3.55(m，1H)，4.42(m，1H)，3.26(m，2H)，2.58(dd，2H).
在-78℃下，向4′—{1—[3—(3，5—二氯苯基)—2—氧基咪唑烷—1—基甲基]丁—3—烯基}联苯—3—甲腈(0.059g，0.124mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中吹入臭氧。5分钟后，吹入氧气，再加入DMS(0.1ml，12.5mmol，10eq)。将混合物温热至室温并搅拌18小时。旋转蒸发除去溶剂，将所得残留物溶解在ClCH2CH2Cl(2ml)中，加入二甲胺(2M，于THF中，0.06ml，0.12mmol，1eq)。混合物在室温下搅拌1小时，然后加入Na(OAc)，BH(0.033g，0.16mmol，1.3eq)。混合物在室温下搅拌16小时，然后将气分配在饱和水合NaHCO3(10ml)与EtOAc(20ml)之间。利用饱和水合NaCl洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。HPLC纯化得到标题化合物4′—[3—(3，5—二氯苯基)—2—氧基—咪唑烷—1—基甲基]—3—二甲氨基丙基}联苯—3—甲腈(0.016g，0.02mmol，16％)，为浅黄色油状物。
                  1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.96(m，1H)，7.92(dt，1H)，7.76(dt，1H)，7.68(m，3H)，7.56(d，2H)，7.46(d，2H)，7.14(t，1H)，3.82(m，3H)，3.44(m，3H)，3.4(m，2H)，2.94(br s，6H)，2.30(m，2H)；MS(ESI)：507.1(M+1)，509.0(M+3).
实施例33(3，5—二氯苯基)—氨基甲酸3—二甲氨基—1—(4—吡啶—4—基苯基)丙酯
Figure C02806895D00661
在室温下搅拌于2:1丙酮/水(100ml)中的2—(4—碘苯基)—戊—4—烯腈(2.8g，9.9mmol，制备实施例2的中间体)、OsO4(0.7ml，4％于水中，0.10mmol)和NaIO4(4.44g，20.8mmol)的混合物16小时。TLC(1:1 己烷/EtOAc)表明没有起始原料剩下。利用H2O(50ml)稀释混合物，利用CH2Cl2(50ml×4)提取。利用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并旋转蒸发浓缩。硅胶色谱纯化(1:1 己烷/EtOAc)，得到2—(4—碘苯基)—4—氧基丁腈(1.9g，68％)，为黄色油状物。
                                                                     1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.85(s，1H)，7.84(d，2H)，7.24(d，2H)，4.44(t，1H)，3.33(dd，1H)，3.14(dd，1H).
向2—(4—碘苯基)—4—氧基丁腈(2.03g，7.1mmol)的ClCH2CH2Cl(50ml)溶液中加入二甲胺(14.3ml，2M，于THF中，28.6mmol，4eq)，混合物在室温下搅拌1小时。加入Na(OAc)3BH(6.04g，28.6mmol，4eq)，混合物在室温下搅拌16小时。通过加入饱和水合NaHCO3(50ml)使反应骤冷，利用EtOAc(50ml×3)提取混合物。利用饱和水合NaCl洗涤有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。硅胶色谱纯化粗产物(50％ EtOAc/己烷)，得到4—二甲氨基—2—(4—碘苯基)丁腈(2.09g，94％)，为黑棕色固体。
      1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.83(d，2H)，7.22(d，2H)，4.10(t，1H)，2.56(m，1H)，2.41(m，1H)，2.34(s，6H)，2.20(m，1H)，2.05(m，1H).
向4—二甲氨基—2—(4—碘苯基)丁腈(1.02g，3.2mmol)的2:1甲苯/EtOH(30ml)溶液中加入2M Na2CO3(10ml，20mmol)、吡啶—4—硼酸颇哪醇环酯(1.0g，4.9mmol)和Pd(PPh3)4(116mg，0.31mmol)。所得混合物在氩气气氛中于90℃下加热16小时。TLC(10％MeOH/CH2Cl2)表明没有起始原料剩下。利用EtOAc(100ml)稀释混合物，利用饱和水合NaHCO3(50ml×3)、饱和水合NaCl(50ml×3)洗涤，干燥(Na2SO4)并旋转蒸发浓缩。硅胶色谱纯化(2～10％ MeOH/CH2Cl2梯度洗脱)，得到4—二甲氨基—2—(4—吡啶—4—基苯基)丁腈(680mg.80％)，为棕色油状物。
                                       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.79(dd，2H)，7.78(d，2H)，7.60(m，4H)，4.22(dd，1H)，2.61(m，1H)，2.46(m，1H)，2.37(s，6H)，2.24(m，1H)，2.15(m，1H).
向4—二甲氨基—2—(4—吡啶—4—基苯基)丁腈(680mg，2.56mmol)的THF(5ml)溶液中加入LiAlH4(1M，于THF中，26ml，26mmol)，混合物在室温下搅拌16小时。TLC(10％MeOH/CH2Cl2)表明没有起始原料剩下，形成新的低Rf点。利用1.74ml水处理混合物，接着利用3.48ml 1N水合NaOH处理，再利用5.2ml水处理。搅拌30分钟后，过滤混合物，滤液在Na2SO4上干燥并浓缩，得到3—二甲氨基—1—(4—吡啶—4—基苯基)丙—1—醇(300mg，46％)，为黄色固体。
                                                     1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.75(dd，2H)，7.74(m，2H)，7.62(m，4H)，5.12(dd，1H)，2.82(m，1H)，2.64(m，1H)，2.44(s，6H)，1.97(m，2H).
向3—二甲氨基—1—(4—吡啶—4—基苯基)丙—1—醇(100mg，0.37mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入3，5—二氯苯基异氰酸酯(70mg，0.37mmol)，混合物在室温下搅拌16小时。浓缩混合物，得到亮棕色油状物，硅胶色谱纯化(5～10％ MeOH/DCM梯度洗脱)，得到标题化合物(3，5—二氯苯基)氨基甲酸3—二甲氨基—1—(4—吡啶—4—基苯基)丙酯(131mg，91％)，为白色固体。
                                   1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 8.77(dd，2H)，7.72(d，2H)，7.58(m，3H)，7.48(d，2H)，7.12(t，1H)，5.94(t，1H)，2.49(m，2H).2.36(s，6H)，2.33(m，1H)，2.21(m，1H)；MS(ESI)：444.1(M+1)，446.1(M+3).
表I提供了利用实施例20至33描述的方法制得的MCH活性化合物的另外实施例(实施例34至457)。
MCH测定PCOP方法
在MCHR测定缓冲液(25mM HEPES，pH7.4，10mM NaCl，10mM MgCl2，5mM MnCl2，0.1％BSA)中制备10μghMCHR-CHO过分表达膜(由Receptor Biology，Inc.，Beltsville，Maryland获得，或内部制备)和100μg/孔WGA-SPA珠(由Amersham Pharmacia Biotech，Inc.，Piscataway，New Jersey获得)/100μl。在MCHR测定缓冲液中制备2.0nM配体原料，[125I]-MCH(由Perkin Elmer Life Sciences，Inc.，Boston，Massachusetts获得)。在DMSO中制备40×试验化合物原料溶液，然后如下加入到96-孔测定板(Corning #3604，Corning，NewYork)中：5μl试验化合物，试验化合物或DMSO，45μl MCHR测定缓冲液，100μl反应混合物，50μl配体原料(最后[配体]＝0.5nM)。测定板在板振动器上振动5分钟，然后孵育2小时，再在Microbeta Trilux计数器(由PerkinElmer Wallac，Inc.，Gaithersburg，Maryland获得)中测定cpm/孔。总的结合非特定结合(binding-non-specificbinding)(2.5ktM MCH)的抑制百分数由IC50值测定。
表I  MCH拮抗剂化合物—A:Ki＝0.4～50nM；B:Ki＝51～500nM； C:Ki＝501～2,500nM
Figure C02806895D00701
Figure C02806895D00711
Figure C02806895D00721
Figure C02806895D00731
Figure C02806895D00741
Figure C02806895D00751
Figure C02806895D00761
Figure C02806895D00781
Figure C02806895D00791
Figure C02806895D00801
Figure C02806895D00811
Figure C02806895D00821
Figure C02806895D00831
Figure C02806895D00841
Figure C02806895D00851
Figure C02806895D00861
Figure C02806895D00871
Figure C02806895D00881
Figure C02806895D00891
Figure C02806895D00901
Figure C02806895D00911
Figure C02806895D00921
Figure C02806895D00931
Figure C02806895D00941
Figure C02806895D00951
Figure C02806895D00961
Figure C02806895D00971
Figure C02806895D00981
Figure C02806895D00991
Figure C02806895D01001
Figure C02806895D01011
Figure C02806895D01021
Figure C02806895D01041
Figure C02806895D01051
Figure C02806895D01071
Figure C02806895D01081
Figure C02806895D01091
Figure C02806895D01101
Figure C02806895D01111
Figure C02806895D01121
Figure C02806895D01131
Figure C02806895D01141
Figure C02806895D01151
Figure C02806895D01161
Figure C02806895D01181
Figure C02806895D01191
Figure C02806895D01211
Figure C02806895D01221
Figure C02806895D01231
Figure C02806895D01241
Figure C02806895D01251
Figure C02806895D01261
Figure C02806895D01271
Figure C02806895D01281
Figure C02806895D01301
Figure C02806895D01321
Figure C02806895D01331
Figure C02806895D01351
Figure C02806895D01361
Figure C02806895D01381
Figure C02806895D01391
Figure C02806895D01401
Figure C02806895D01411
Figure C02806895D01421
Figure C02806895D01431
Figure C02806895D01451
Figure C02806895D01461
Figure C02806895D01471
Figure C02806895D01481
Figure C02806895D01491
Figure C02806895D01501
Figure C02806895D01531

Claims (24)

1.具有式I所示结构的化合物：
Figure C02806895C00021
式I
其中：
Ar1＝未取代或取代的苯基，其中取代基数量为0至5，可以相同或不同，并且各自独立地选自H、CN、F、Cl、Br、I和OH；
M为H或R，其中R为C1—C6直链烷基或支链烷基或C3—C7环烷基；
Z＝
Figure C02806895C00022
其中Ar2为未取代或取代的苯基，其中取代基数量为0至5，可以相同或不同，并且各自独立地选自F、Cl、Br、I、R和CF3；
n＝0至6；
p＝1；
R1可相同或不同，并且独立地选自NH2；NHR；N(R)2；
Figure C02806895C00023
和
Figure C02806895C00031
其中n定义如上，
以及R2为H或C1—C6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中M为H。
3.根据权利要求1的化合物，其中Ar1为4-苯基。
4.根据权利要求3的化合物，其中所述苯基在其环上被CN、F和Cl或其组合中至少一种基团取代。
5.根据权利要求3的化合物，其中所述取代基位于环的3-位，其中所述3-位是相对于所述环的与式I中苄基位置相连的位置而言的。
6.根据权利要求1的化合物，其中Z为Ar2-NH-CO，其中Ar2为苯基。
7.根据权利要求6的化合物，其中所述苯基被一个或多个部分取代，所述部分的数量是0至5，可相同或不同，并且独立地选自F、Cl、Br、I和CF3。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述Ar2上的取代基为F或Cl.
9.根据权利要求1的化合物，其中R为C1—C4直链烷基、C1—C4支链烷基或C3—C7环烷基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R为甲基、乙基或丙基。
11.根据权利要求9的化合物，其中R为异丙基。
12.根据权利要求9的化合物，其中R为环丁基。
13.根据权利要求1的化合物，其中n为2—4。
14.根据权利要求1的化合物，其中n为2。
15.根据权利要求1的化合物，其中R1选自：NHMe；NHEt；NMe2；NH—环丙基；NH—环丁基；和NH—环戊基。
16.具有式II所示结构的化合物：
Figure C02806895C00041
式II
其中：
M为H或R，其中R为C1—C6直链烷基或支链烷基或C3—C7环烷基；
k＝1；
p＝1；
n＝0至6；
Z＝
Figure C02806895C00042
其中Ar2为未取代或取代的苯基，其中所述取代基数量为0至5，可以相同或不同，并且各自独立地选自F、Cl、Br、I、R和CF3；
R1可相同或不同，并且独立地选自NH2；NHR；N(R)2；
Figure C02806895C00043
和
其中n定义如上；
以及X为苯基。
17.根据权利要求16的化合物，其中M为H。
18.根据权利要求16的化合物，其中Z为Ar2—NH—CO，其中Ar2为苯基。
19.根据权利要求18的化合物，其中苯基被一个或多个部分取代，所述部分的数量是0至5，可相同或不同，并且独立地选自F、Cl、Br、I和CF3。
20.根据权利要求16的化合物，其中R为C1—C4直链或支链烷基。
21.根据权利要求16的化合物，其中n为2。
22.一种药物组合物，该药物组合物包括权利要求1或权利要求16的至少一种化合物作为活性成分，并且还包含可药用载体。
23.选自具有下列结构的化合物的化合物：
Figure C02806895C00071
Figure C02806895C00081
Figure C02806895C00091
Figure C02806895C00101
Figure C02806895C00111
24.一种用于治疗糖尿病与肥胖的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求23中的至少一种化合物和可药用载体。
CNB028068955A 2001-03-21 2002-03-19 具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物 Expired - Fee Related CN100537527C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27753401P 2001-03-21 2001-03-21
US60/277,534 2001-03-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1498205A CN1498205A (zh) 2004-05-19
CN100537527C true CN100537527C (zh) 2009-09-09

Family

ID=23061278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028068955A Expired - Fee Related CN100537527C (zh) 2001-03-21 2002-03-19 具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7034056B2 (zh)
EP (1) EP1370520A1 (zh)
JP (2) JP4557492B2 (zh)
KR (1) KR20030093257A (zh)
CN (1) CN100537527C (zh)
AU (1) AU2002247367B2 (zh)
CA (1) CA2441235C (zh)
HU (1) HUP0400252A3 (zh)
IL (1) IL157456A0 (zh)
MX (1) MXPA03008484A (zh)
NZ (1) NZ527680A (zh)
WO (1) WO2002076929A1 (zh)
ZA (1) ZA200306727B (zh)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9907571D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Compounds
CA2441235C (en) * 2001-03-21 2011-05-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
US6809104B2 (en) 2001-05-04 2004-10-26 Tularik Inc. Fused heterocyclic compounds
JP2004529161A (ja) 2001-05-04 2004-09-24 トゥラリック インコーポレイテッド 縮合複素環式化合物
US7084156B2 (en) 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
CA2472470A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
CA2473236A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1h-benzoimidazole analogues
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO2004028453A2 (en) * 2002-09-25 2004-04-08 Neurogen Corporation Methods for preventing and treating obesity in patients with mc4 receptor mutations
AU2003284984B2 (en) * 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
AU2003285160B2 (en) 2002-11-06 2009-06-04 Amgen Inc. Fused heterocyclic compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004209505B2 (en) 2003-02-10 2009-07-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists containing piperidine derivatives as the active ingredient
US7067509B2 (en) 2003-03-07 2006-06-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
JP5010917B2 (ja) * 2003-08-29 2012-08-29 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｋｉｔ調節因子および使用方法
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
WO2005054468A1 (ja) * 2003-12-01 2005-06-16 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. 抗糖尿病剤の標的タンパク質及び対応する新規抗糖尿病剤「インスフル」
EP1729762A4 (en) * 2004-03-31 2007-12-19 Neurogen Corp POLYTHERAPY FOR WEIGHT MANAGEMENT
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
CN101137412B (zh) * 2005-01-13 2012-11-07 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 用作凝血因子XIa抑制剂的取代的二芳基化合物
KR101397913B1 (ko) 2005-05-30 2014-05-26 엠에스디 가부시키가이샤 신규 피페리딘 유도체
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
AU2006288153A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Msd K.K. Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8163770B2 (en) 2005-10-27 2012-04-24 Msd. K. K. Benzoxathiin derivative
KR101318127B1 (ko) 2005-11-10 2013-10-16 엠에스디 가부시키가이샤 아자 치환된 스피로 유도체
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EA201170624A1 (ru) 2008-10-30 2011-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Изоникотинамидные антагонисты рецепторов орексинов
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
CA2913737A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
CN108862543B (zh) * 2018-09-20 2021-06-22 天津工业大学 一种聚多巴胺复合非织造布强化铁活化过硫酸盐降解染料的方法
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
TW202227417A (zh) 2020-08-18 2022-07-16 美商默沙東藥廠 雙環庚烷吡咯啶之食慾素受體促效劑

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3455940A (en) * 1965-12-07 1969-07-15 Herbert C Stecker Certain halo and dihalo n-substituted salicylamides
US3455490A (en) * 1967-07-18 1969-07-15 Exxon Research Engineering Co Volumetric metering device for particulate solids
EP0068669A1 (en) 1981-06-20 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application
FI97540C (fi) 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
AU6578090A (en) * 1989-11-06 1991-05-09 Warner-Lambert Company Acat inhibitors
IL99320A (en) 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676054B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2717802B1 (fr) 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5908830A (en) 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
CA2273102A1 (en) * 1996-12-03 1998-06-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
CA2287487A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
ID29137A (id) 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
US6525099B1 (en) * 1998-07-31 2003-02-25 Eli Lilly And Company N-substituted sulfonamide derivatives
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
CA2350714A1 (en) 1998-11-10 2000-05-18 Merck & Co., Inc. Spiro-indolines as y5 receptor antagonists
CA2441235C (en) * 2001-03-21 2011-05-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
. J.Med.Chem. 1994,37,1810-1822,Vol.37 . 1994
. J.Med.Chem. 2000,43,4354-4358,Vol.43 . 2000
J.Med.Chem.1994,37,1810-1822,Vol.37. 1994 *
J.Med.Chem.2000,43,4354-4358,Vol.43. 2000 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ527680A (en) 2005-07-29
CN1498205A (zh) 2004-05-19
EP1370520A1 (en) 2003-12-17
AU2002247367B2 (en) 2005-10-27
KR20030093257A (ko) 2003-12-06
HUP0400252A3 (en) 2011-09-28
JP2010001316A (ja) 2010-01-07
WO2002076929A1 (en) 2002-10-03
US20030092715A1 (en) 2003-05-15
ZA200306727B (en) 2004-11-29
CA2441235C (en) 2011-05-24
IL157456A0 (en) 2004-03-28
CA2441235A1 (en) 2002-10-03
JP2004526736A (ja) 2004-09-02
HUP0400252A2 (hu) 2004-08-30
MXPA03008484A (es) 2003-12-08
JP4557492B2 (ja) 2010-10-06
US7034056B2 (en) 2006-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100537527C (zh) 具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物
WO2011043568A2 (en) Novel compounds effective as xanthine oxidase inhibitors, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
EP3362445A1 (en) Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
WO2016080810A2 (ko) 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
EP2350060A2 (en) Melanocortin receptor agonists
WO2014209034A1 (en) Biaryl derivatives as gpr120 agonists
AU2019310508B2 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
AU2012221927A1 (en) Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
EP2678332A2 (en) Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
WO2012115479A2 (en) Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
WO2016190630A1 (en) Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2018226053A1 (ko) 시클로프로필아민 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2014109530A1 (ko) 2-(페닐에티닐)티에노[3,4-b]피라진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019074241A1 (ko) 페닐아세틸렌 유도체를 포함하는 pd-1과 pd-l1의 상호작용 억제제
WO2013105753A1 (en) Substituted piperidine derivatives and methods for preparing the same
WO2021040393A1 (ko) 인돌 카복사미드 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2011122815A2 (en) Novel quinoxaline derivatives
EP3060549A1 (en) Novel antifungal oxodihydropyridinecarbohydrazide derivative
WO2021096314A1 (ko) 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도
WO2015016511A1 (ko) 신규한 바이페닐 유도체 및 그의 제조방법
WO2012111995A1 (en) Oxime derivatives as gpr119 agonists
WO2022245120A1 (ko) 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 병원성 미생물의 생물막 형성 또는 병독성 억제용 조성물
WO2021034087A1 (ko) 신규한 암전이 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 상기 화합물을 포함하는 암 전이 및 침윤 억제, 또는 대장암 치료용 약학적 조성물
WO2019190117A1 (ko) 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2018194372A1 (ko) 신규 sirt 1 활성화제 및 이의 의학적 용도

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: PHARMECPIA DRUG R & D CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: PHARMACOPEIA INC.

Effective date: 20050923

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20050923

Address after: new jersey

Applicant after: Pharmacopeia Drug Discovery

Address before: new jersey

Applicant before: Pharmacopeia Inc.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090909

Termination date: 20110319