ITMI20011483A1 - Uso di composti come antagonisti funzionali ai recettori centrali deicannabinoidi - Google Patents
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Description
Descrizione di invenzione industriale dal titolo: “Uso di composti come antagonisti funzionali ai recettori centrali dei cannabinoidi”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione è relativa all’uso di acilamidi come antagonisti funzionali dei recettori centrali dei cannabinoidi.
STATO DELLA TECNICA
La cannabis sativa, oltre che essere una delle droghe ricreazionali più diffuse nel mondo, è stata impiegata per scopi medici per secoli per i suoi molteplici effetti farmacologici, uso che è stato limitato nel secolo passato peraltro per i suoi effetti sul SNC. Il principale componente attivo identificato è il Δ<9>-tetraidrocannabinolo (Δ<9>-THC), il quale infatti, oltre a possedere attività psicotropica, produce un’innumerevole serie di effetti farmacalogici sia neN’uomo che negli animali dimostrando quindi un grande potenziale terapeutico, limitato però dagli effetti centrali menzionati.
La ricerca sul Δ<9>-THC, ha portato negli ultimi quindici anni alla scoperta dei recettori dei cannabinoidi e, più recentemente, di sostanze a carattere lipidico, come ad esempio l’anandamide (ANA) ed il 2-arachidonilglicerolo (2-Arach), considerate come i ligandi endogeni naturali per questi recettori ( Martin B.R. et al. 1999 Life Sci. 65, 573-595). Questi recettori assieme ai ligandi appena descritti costituiscono il cosiddetto “sistema degli endocannbinoidi” ( Piomelli D. et al.2000 TIPS 21, 218-224).
Nel “sistema degli endocannbinoidi” ad oggi sono stati identificati due recettori: i) il cosiddetto recettore centrale, in quanto identificato inizialmente in aree del SNC e considerato il trasduttore molecolare degli effetti centrali dei cannabinoidi e ii) il cosidetto recettore periferico identificato inizialmente in tessuti periferici ed a sua volta invece considerato il trasduttore molecolare degli effetti periferici. I recettori centrali sono presenti infatti in alte concentrazioni nel SNC, e più precisamente nella corteccia cerebrale, ippocampo, nuclei caudatoputamen, substantia nigra, pars reticulata, globus pallidus, nucleo endopedunculare, cervelletto e midollo spinale. Sebbene in misura minore i recettori centrali sono però presenti anche a livello periferico principalmente in corrispondenza di terminazioni nervose come ad esempio nell'intestino, nonché sull’endotelio e sulle cellule immunocompetenti. I recettori periferici sono stati invece identificati principalmente a livello periferico e soprattutto in cellule immunocompetenti come ad esempio linfociti T, mastociti, macrofagi, ecc.. Non ci sono evidenze a supporto della loro espressione nel SNC di animali adulti, nonostante sia stato visto essere espresso in vitro in cellule granulari di topo neonato ( Skaper S.D. et al. 1996 Proc. Natl.Sci.
96, 3984-3989; Ameri A. 1999 Progr. Neurobiol. 58, 315-348).
Relativamente agli effetti, i recettori centrali sono considerati mediare gli effetti non solo “indesiderati” dei cannabinoidi (come gli effetti psicoattivi, diminuzione della memoria e dell'attenzione, perdita della coordinazione motoria eco.) ma anche alcuni dei loro effetti “desiderati” sotto il profilo terapeutico (effetto analgesico, anti-iperalgico, stimolazione della appetito, ipotensivo oculare, ecc.). I recettori periferici, come pure quelli centrali presentì nelle cellule immunocompetenti, sono stati associati agli effetti più periferici dei cannabinoidi come ad esempio l’effetto antinfiammatorio (Ameri A. 1999 ref. cit.).
L’insieme di queste scoperte hanno dato impeto allo sviluppo di una vasta serie di molecole cannabinomimetiche, come i derivati cannabinoidi classici (ad es. Δ<8>-THC, Δ<6>-THC ecc.) e non-classici (ad es. CP 55940, HU-210 ecc.), derivati degli endocannabinoidi (ad es. metanandamide, ecc.), aminoalchilindoli (ad es. Win 55-212) e molecole in grado di interferire con l’uptake e l’inattivazione degli endocannabinoidi (ad es. AM 404, trifluorometilchetone, ecc.), di potenziale interesse terapeutico le cui applicazioni vanno dal controllo del dolore e dell'infiammazione, al controllo della nausea e dell’appetito e nella riduzione della pressione intraoculare. Sono stati inoltre caratterizzati anche derivati sintetici, derivati pirrolici (ad es. SR141716, SR144528), ad attività antagonista sui recettori dei cannabinoidi, ritenuti di utilità nel controllo di disturbi dell’alimentazione, nel migliorare la memoria e le attività motorie e nello svezzamento della dipendenza in fumatori di tabacco come pure di cannabis (Ameri A. 1999 ref. cit.).
Nonostante sia potenzialmente possibile distinguere gli effetti mediati dai recettori centrali da quelli periferici, ad oggi la maggior parte delle molecole cannabinoidomimetiche sintetizzate non sono dotate di selettività e specificità recettoriale tali da poter essere usate senza incorrere negli effetti indesiderati dei cannabinoidi. Infatti, sebbene con differenti caratteristiche di legame ai recettori, sia i cannabinoidi classici e loro derivati, che gli aminoalchilindoli come pure gli endocannabinoidi stessi e i loro derivati, possiedono attività sia sui recettori centrali che su quelli periferici ( Martin B.R. et al. 1999 ref. cit; Khanolkar A.D. et al.
2000 Chem. Phys. of Lipids 108, 37-52). Ad oggi solo poche molecole sono state identificate possedere una sensibile selettività recettoriale e tra queste troviamo: derivati sintetici del pirazolo ai quali è stata attribuita attività antagonista specifica per i recettori centrali (SR 141716) e per i periferici (SR 144258), come pure il CP55940, HU210 ecc. ad attività agonista principalmente sui recettori centrali e HU-308, JTE-907 e la palmitoiletanolamide (PEA) e analoghi ad attività agonista sui recettori periferici. Quest’ultime molecole, pertanto non possedendo attività riferibile ai recettori centrali, sono prive degli effetti centrali dei cannabinoidi e sono state indicate soprattutto come molecole essenzialmente ad attività antinfiammatoria, in quanto in grado di inibire l’attivazione pro-infiammatoria dei mastociti attraverso l’interazione specifica con il recettore periferico presente su quelle cellule ( WO 9618600 e WO 9618391).
Più in particolare la PEA, come l’endocannabinoide ANA, appartiene alla classe delle N-aciletanolamidi (NAE). Questa famiglia comprende derivati dell’etanolamina condensati con radicali acidi sia saturi (PEA) che insaturi (ANA). Sia ANA che PEA possono essere prodotte nel cervello , come pure in altri tessutii, a seguito dell’idrolisi della fosfatidiletanolamina N-acilata ( Piomelli et al. 2000 ref. cit.; Schmid H.H.O. 2000, Chem. Phys. Lipids 108, 71-87), suggerendo un loro possibile ruolo come neuromodulatori appartenenti al sistema degli endocannabinoidi. Tuttavia, mentre la somministrazione acuta di anandamide in vivo provoca effetti cannabinoido-simili come ipotermia, ipomotilità, catalessia, ecc., questi effetti non sono mai stati riportati dopo somministrazione di PEA in vivo, dato questo compatibile con l’assenza
di affinità di questa molecola per il recettore centrale. Sebbene PEA e
ANA siano entrambi in grado di esercitare effetti anti-infiammatori in vivo, esistono discordanze sulla capacità della PEA, al contrario dell’ANA, di interagire con i recettori dei cannabinoidi in periferia ( Sugiura T. et al.
2000 J. Biol. Chem. 275, 605-612; Facci L. et al. 1995 Proc. Nati. Sci.
USA 92, 3376-3380). Infatti, nonostante sia stato dimostrato che la PEA
è in grado di ridurre sensibilmente in vitro il rilascio di fattori proinfiammatori da mastociti stimolati, tramite un’azione sui recettori periferici espressi da queste cellule ( Facci L. et al. 1995 ref. cit.), lavori
più recenti fatti su linee cellulari transfettate sovraesprimenti il recettore periferico hanno dimostrato che la PEA non è in grado di spiazzare il
legame di molecole cannabinoidomimetiche a questo recettore ( Sugiura
T. et al. 2000 ref. cit.). D’altro canto lavori in vivo dimostrano che l’attività antinfiammatoria/anti-dolorifica della PEA è ridotta a seguito di cosomministrazione dell’antagonista al recettore periferico SR1 44528 {Calignano A. et al. 2001 Eur. J. Pharm. 419, 191-198). Inoltre è stato
visto che la somministrazione contemporanea di PEA e ANA induce un
effetto sinergico antinfiammatorio/anti-dolorifico ( WO99/60987 ) suggerendo che le molecole agiscano su due sistemi diversi. Infatti, /ÌS mentre l’effetto dell’ANA veniva antagonizzato dall’agonista del recettore centrale SR141716, l’effetto della PEA era sensibile all’effetto dell’antagonista del recettore periferico (Calignano A. 2001 ref.cit.).
Va inoltre rilevato che la PEA e analoghi sono stati indicati possedere attività neuroprotettiva in vitro e pertanto utili in condizioni patologiche associate con morte neuronaie (WO 9525509 e WO 9618600 ). Questo effetto è stato osservato in vitro su cellule granulari del cervelletto da topo neonato che esprimono il recettore periferico o un recettore CB2-like ( Skaper S.D. et al. 1996 ref.cit.). Ancora, è stato di recente depositata una domanda di brevetto per l’uso di PEA come cardioprotettivo ( WO01/28588 ), un effetto anche in questo caso mediato verosimilmente dai recettori periferici, in quanto antagonizzato dal SR 144528, antagonista del recettore periferico, e non dal SR 141716, antagonista del recettore centrale. Va infine rilevato che gli unici effetti centrali riportati per la PEA sono antispastico e anticonvulsivo, effetti transitori ottenuti a seguito di somministrazione parenterale acuta ( Baker D. et al. 2000 Nature 404, 84-87; Lambert D. et al . 2001 Epilepsia 42, 321-327).
In conclusione, è fuori dubbio che le evidenze ad oggi disponibili indicano che la PEA e suoi analoghi sono privi di effetti sul recettore centrale e che questi composti esplicano i loro effetti (antinfiammatorio, antidolorifico, neuro-protettivo, ecc.) mediante il recettore periferico o comunque un recettore CB-like (non-CB1 e non-CB2) presente su cellule immunocompetenti (es. mastociti) o altre cellule.
SOMMARIO
Il Richiedente ha ora sorprendentemente trovato che a seguito di una somministrazione cronica le acilamidi di acidi saturi di formula generale (I)
dove:
R1 — CO-- può essere un residuo acilico di un acido organico saturo lineare o ramificato comprendente da 10 a 20 atomi di C
— N — R2 può essere:
- un residuo di un aminoidrossialchile lineare o ramificato comprendente da 2 a 6 atomi di C, eventualmente sostituito con uno o più gruppi aromatici sulla catena alchilica
- un residuo di un amminoacido della serie α, β o γ
R3 può essere H o CH3
oppure dove -N--R2,R3 formano con l’atomo di N un aminoetere ciclico comprendente da 5 a 7 atomi di C eventualmente sostituito con gruppi alchilici lineari o ramificati
si comportano come antagonisti funzionali dei recettori centrali dei cannabinoidi. Possono quindi essere utilmente impiegabili come farmaci in stati patologici che possono essere controllati mediante una riduzione della funzionalità di tali recettori o mediante una riduzione dell’effetto degli endocannabinoidi stessi causata da una minore disponibilità o affinità dei recettori.
È oggetto quindi della presente invenzione l’uso di dette acilamidi sature, o esteri o sali delle stesse, per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento di stati patologici connessi con una alterata funzionalità e/o attivazione “abusiva” dei recettori centrali dei cannabinoidi.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Gli scopi ed i vantaggi dell’impiego terapeutico delle acilamidi sature come antagonisti funzionali ai recettori centrali dei cannabinoidi in stati patologici che possono essere controllati riducendo la funzionalità di tali recettori o impedendo l’attività degli endocannabinoidi, oggetto della presente invenzione, saranno meglio compresi nel corso della descrizione dettagliata seguente.
Il Richiedente ha infatti trovato che dopo somministrazione ripetuta di acilamidi di acidi saturi sorprendentemente si assiste ad una riduzione marcata della densità recettoriale dei recettori centrali dei cannabinoidi a livello del midollo spinale e ad una riduzione della costante di affinità (Kd) sempre di questi recettori in diverse aree cerebrali (cervelletto, corteccia, ippocampo). Un simile effetto è noto avvenire in seguito a somministrazione ripetuta di agonisti al recettore centrale dotati di attività psicotropica, come ad esempio il Δ<9>-THC o il CP55940 che porta infatti ad una variazione della densità recettoriale o ad una desensibilizzazione del recettore centrale nelle aree dove questo viene espresso ( Ameri A.1999 ref. cit.). Non è stato invece mai stato riportato un effetto sui recettori centrali dei cannabinoidi con molecole della classe delle acilamidi sature, come ad esempio la PEA, come descritto di seguito. Nelle acilamidi di acidi saturi definite dalla formula generale (I)
dove:
R1 — CO-- può essere un residuo acilico di un acido organico saturo lineare o ramificato comprendente da 10 a 20 atomi di C
--N-R2 può essere:
- un residuo di un aminoidrossialchile lineare o ramificato comprendente da 2 a 6 atomi di C, eventualmente sostituito con uno o più gruppi aromatici sulla catena alchilica, e l'ossidrile può essere eventualmente esterificato con un gruppo acido farmaceuticamente accettabile come ad esempio acetico, tartarico e succinico ed equivalenti
- un residuo di un amminoacido della serie α, β o γ in cui il gruppo carbossilico può essere esterificato con gruppi farmaceuticamente accettabili, come ad esempio metile, etile, propile o salificato con controioni farmaceuticamente accettabili come ad esempio sodio, potassio, magnesio ed equivalenti
R3 può essere H o CH3
oppure dove -N-R2,R3 formano con l’atomo di N un aminoetere ciclico comprendente da 5 a 7 atomi di C eventualmente sostituito con gruppi alchilici lineari o ramificati
R1 — CO-- può essere preferenzialmente scelto nel gruppo costituito da acidi monocarbossilici alifatici saturi come ad esempio acido decenoico, laurico, miristico, paimitico, stearico o arachidico e
— N — R2, quando è un residuo di un aminoidrossialchile, può essere preferenzialmente scelto ad esempio nel gruppo costituito da monoetanolamina, 2-idrossipropilamina, mentre quando è un residuo di un α, β o γ amminoacido può essere scelto nel gruppo costituito da serina, glieina, β-alanina, γ-amminobutirrico, fenilalanina e tirosina quando invece -N--R2,R3 formano con l’atomo di N un aminoetere ciclico, questo è preferenzialmente la morfolina.
Le acilamidi sature descritte nella presente invenzione possono essere preparate secondo vari metodi e preferibilmente mediante fusione del sale della achilamina con l’acido carbossilico e formazione della alchilamide corrispondente, oppure mediante acilazione dell’azoto alchilaminico con idonei derivati carbossilici attivati.
Di seguito sono riportati, a scopo illustrativo e non limitativo, alcuni esempi di amidi di acidi monocarbossilici saturi.
Esempio 1: Preparazione della N-(2-idrossietil)-palmitoilamide 100 mmoli di etanolamina sciolta in 120 mi di diclorometano sono stati posti in un pallone da 250 mi. A questa soluzione sono stati aggiunti goccia a goccia, mediante un imbuto da carico, 40 mmoli di palmitoilcloruro sciolto in diclorometano anidro. La reazione è stata mantenuta sotto continua agitazione alla temperatura di 0-4°C e al tempo opportuno, fermata aggiungendo una soluzione acquosa al 10% di acido citrico. La fase organica è stata quindi anidrificata con solfato di sodio anidro e filtrata. Mediante evaporatore rotante a pressione ridotta, è stato allontanato il solvente ed il residuo solido ripreso e cristallizzato con solvente opportuno.
La resa della reazione è stata approssimativamente del 75%.
Proprietà chimico fisiche del N-(2-idrossietil)-palmitoilamide: aspetto: polvere bianca cristallina
formula: C18H37NO2
analisi elementare: C=72.15%; H=12,35; N=4.73; O=10.88
solubilità in solventi organici: DMSO, CHCI3, etanolo
solubilità in acqua: insolubile
temperatura di fusione: 93-95°C
TLC: eluente toluene/CHCI3, 9/1 ; Rf=0.42
Esempio 2: Preparazione della N-(3-idrossipropil)-palmitoilamide 80 mmoli di 3-amino-1-propanolo sono stati sciolti in 100 mi di diclorometano in un pallone da 250 mi. A questa soluzione sono stati aggiunti goccia a goccia, mediante un imbuto da carico e sotto costante agitazione, 40 mmoli di palmitoilcloruro sciolto in diclorometano anidro. La reazione è stata mantenuta sotto continua agitazione alla temperatura di 0-4°C e al tempo opportuno, fermata aggiungendo una soluzione acquosa al 10% di acido citrico. La fase organica è stata quindi anidrificata con solfato di sodio anidro e filtrata. Mediante evaporatore rotante a pressione ridotta, è stato allontanato il solvente ed il residuo solido ripreso e cristallizzato con solvente opportuno.
La resa della reazione è stata approssimativamente del 88%.
Proprietà chimico fisiche del N-(2-idrossipropil)-palmitoilamide:
aspetto: polvere bianca cristallina
formula: C19H39NO2
peso molecolare: 313.53
analisi elementare: C=72.51%; H=12,38; N=4.43; 0=10.78
solubilità in solventi organici: circa 1 mg/ml in DMSO
solubilità in acqua: molto poco solubile
temperatura di fusione: 90-91 °C
TLC: eluente CH3OH/CHCI395/5; Rf=0.38
Esempio 3: Preparazione della N-(3-idrossipropil)-lauroilamide
In un pallone con refrigerante a bolle, sono stati fatti reagire, per 5 h a
160°C, 1.73 g di acido laurico (8.65 mmol) e 0.8 g di etanolamina (13
mmol). La miscela di reazione è stata quindi cristallizzata da etanolo
80%. Il corpo cristallino è stato separato per filtrazione su buchner,
lavato per tre volte con etanolo 80% freddo e infine portato a secco sotto
vuoto.
La resa della reazione è stata approssimativamente del 88%.
Proprietà chimico fisiche del N-(2-idrossietil)-lauroilamide:
aspetto: polvere bianca cristallina
formula: C14H29NO2
peso molecolare: 243.39
s) analisi elementare: C=68.98%; H=11,95; N=5.73; 0=13.35
solubilità in solventi organici: >10 mg/ml in DMSO
>10 mg/ml in CHCI3
solubilità in acqua: molto poco solubile
temperatura di fusione: 86-88°C
TLC: eluente CHCl3-CH3OH-H2O-NH3, 80/17/2/1; Rf=0.82
Esempio 4: Preparazione della N-(2-idrossietil)-stearoilamide
In un pallone con refrigerante a bolle, sono stati fatti reagire, per 5 h a
160°C, 2.42 g di acido stearico (8.65 mmol) e 0.8 g di etanolamina (13 mmol). La miscela di reazione è stata quindi cristallizzata da etanolo
95%. Il corpo cristallino è stato separato per filtrazione su buchner,
lavato per tre volte con etanolo 95% freddo e infine portato a secco sotto
vuoto.
La resa della reazione è stata approssimativamente del 85%.
Proprietà chimico fisiche del N-(2-idrossietil)-stearoilamide:
aspetto: polvere bianca cristallina
formula: C20H41NO2
peso molecolare: 243.39
analisi elementare: C=73.18%; H=12,45; N=4.13; 0=10.14
solubilità in solventi organici: circa 1 mg/ml in CHCI3
solubilità in acqua: insolubile
temperatura di fusione: 100-101 °C
TLC: eluente CHCI3-CH3OH-H2O-NH3, 80/17/2/1 ; Rf=0.82
Esempio 5: Preparazione della N-palmitoil-morfolinamide
In un pallone sono stati sciolti, a 0°C, 0.75 g di morfolina (8.6 mmol) e
0.92 g di trietilamina (9 mmol) in 50 mi di dimetilformamide. Alla ; soluzione sono stati aggiunti, goccia a goccia, 2.35 g di palmitoilcloruro (8.5 mmol) sciolti in dimetilformamide e fatti reagire, per 1 h a 0°C e per 5 h a temperatura ambiente. La sospensione ottenuta è stata portata a secco in evaporatore a pressione ridotta. Il residuo solido è stato quindi lavato con etere etilico e cristallizzato da etanolo 70%. Il corpo cristallino è stato separato per filtrazione su buchner, lavato per tre volte con etanolo 70% freddo e infine portato a secco sotto vuoto.
La resa della reazione è stata approssimativamente del 90%.
Proprietà chimico fisiche del N-palmitoil-morfolinamide:
aspetto: polvere bianca cristallina
formula: C20H39NO2
peso molecolare: 325.53
analisi elementare: C=73.52%; H=11 ,95; N=4.18; 0=10.35
solubilità in solventi organici: >10 mg/ml in DMSO
>10 mg/ml in etanolo bollente solubilità in acqua: insolubile
temperatura di fusione: 42-44°C
TLC: eluente CH3OH/CHCI395/5; Rf=0.90
Esempio 6: Preparazione della N-(2-metossi-etil)-palmitoilamide In un pallone sono stati sciolti, a 0°C, 0.75 g di 2-metossi-etil-amina (10 mmol) e 1.1 g di trietilamina (11 mmol) in tetraidrofurano. Alla soluzione sono stati aggiunti, goccia a goccia e sotto continua agitazione, 2.75 g di palmitoilcloruro (10 mmol) sciolti in tetraidrofurano e fatti reagire, per 8 h a 0°C. Alla miscela di reazione è stato aggiunto un volume doppio di acqua e il tutto estratto per tre volte con acetato di etile. La fase organica, dopo raccolta, è stata lavata per due volte con HCI 1N e altre due volte con acqua. Dopo anidrificazione con sodio solfato, il solvente è stato allontanato in evaporatore sotto pressione ridotta ed il residuo cristallizzato da terbutil-metiletere e portato a secco sotto vuoto.
La resa della reazione è stata approssimativamente del 70%.
Proprietà chimico fisiche del N-(2-metossi-etil)-palmitoilamide:
aspetto: polvere bianca cristallina
formula: C19H39NO2
peso molecolare: 313.52
analisi elementare: C=72.92%; H=12,22; N=4.69; 0=10.17
solubilità in solventi organici: >10 mg/ml in etanolo
solubilità in acqua: insolubile
temperatura di fusione: 75-78°C
TLC: eluente toluene/etanolo/acido acetico 65/30/5; Rf=0.70
Esempio 7: Preparazione della N-lauroil-morfolinamide
In un pallone sono stati sciolti, a 0°C, 0.75 g di morfolina (8.6 mmol) e 0.92 g di trietilamina (9 mmol) in tetraidrofurano. Alla soluzione sono stati aggiunti, goccia a goccia, 1.86 g di lauroilcloruro (8.5 mmol) sciolti in tetraidrofurano e fatti reagire, per 1 h a 0°C e per 5 h a temperatura ambiente. Alla miscela di reazione è stato aggiunto un eguale volume d’acqua e il tutto estratto per tre volte con terbutil-metiletere. La fase organica, dopo raccolta, è stata lavata per due volte con HCI 1N e altre due volte con acqua. Dopo anidrificazione con sodio solfato, il solvente è stato allontanato in evaporatore sotto pressione ridotta ed il residuo purificato mediante cromatografia su gel di silice fluita con la miscela esano/etile acetato/acido acetico (79.5/20/0.5). Le frazioni contenenti il prodotto sono state evaporate in evaporatore a pressione ridotta ed il residuo portato a secco sotto vuoto.
La resa della reazione è stata approssimativamente del 85%.
Proprietà chimico fisiche del N-lauroil-morfolinamide:
aspetto: polvere bianca cristallina
formula: C16H31N02
peso molecolare: 369.43
analisi elementare: C=71.52%; H=11 ,85; N=5.11 ; 0=11.52
solubilità in solventi organici: >10 mg/ml in DMSO
>10 mg/ml in etanolo
solubilità in acqua: insolubile
temperatura di fusione: 20-23°C
TLC: eluente esano/etile acetato/acido acetico, 75/24/1 ; Rf=0.25 Esempio 8: Preparazione della N-stearoil-morfolinamide
In un pallone sono stati sciolti, a 0°C, 0.75 g di morfolina (8.6 mmol) e 0.92 g di trietilamina (9 mmol) in dimetilformamide anidra. Alla soluzione sono stati aggiunti, goccia a goccia, 2.56 g di stearoilcloruro (8.5 mmol) sciolti in dimetilformamide anidra e fatti reagire, per 1 h a 0°C e per 16 h a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata in evaporatore sotto pressione ridotta ed il residuo, dopo lavaggio con acqua, è stato cristallizzato prima da etanolo e successivamente da terbutil-metiletere. Il residuo cristallino è stato lavato tre volte con terbutil-metiletere e portato a secco sotto vuoto.
La resa della reazione è stata approssimativamente del 85%.
in Proprietà chimico fisiche del N-stearoil-morfolinamide:
aspetto: polvere bianca cristallina
formula: C22H43NO2
peso molecolare: 325.59
analisi elementare: C=74.12%; H=11,98; N=4.11; 0=10.79
solubilità in solventi organici: >10 mg/ml in etanolo bollente
solubilità in acqua: insolubile
temperatura di fusione: 58-60°C
TLC: eluente esano/etile acetato/acido acetico, 65/30/5; Rf=0.63
Esempio 9: Preparazione della N-palmitoil-L-serina
1.02 g di L-serina (10 mmol) sono stati sciolti a 4°C in potassio carbonato 1 M. Alla soluzione sono stati aggiunti, goccia a goccia e sotto continua agitazione, 2.75 g di palmitoilcloruro (10 mmol). La miscela di reazione è stata mantenuta a 0°C per 16 h e quindi acidificata con HCI 6N. Il precipitato è stato separato mediante filtrazione su buchner e portata a secco sotto vuoto. Il residuo è stato cristallizzato prima da terbutil-metiletere e successivamente da metanolo. Il residuo cristallino è stato lavato tre volte con metanolo e portato a secco sotto vuoto.
La resa della reazione è stata approssimativamente del 80%.
Proprietà chimico fisiche del N-palmitoil-L-serina:
aspetto: polvere bianca cristallina
formula: C19H37NO4
peso molecolare: 343.51
analisi elementare: C=66.23%; H=11 ,08; N=4.19; 0=19.50
solubilità in solventi organici: >10 mg/ml in DMSO
>10 mg/ml in etanolo
solubilità in acqua: insolubile
temperatura di fusione: 95-96°C
TLC: eluente cloroformio/metanolo/acqua/ammoniaca, 78/25/2/1 ; Rf=0.13
Esempio 10: Preparazione della N-lauroil-L-serina
1.02 g di L-serina (10 mmol) sono stati sciolti a 4°C in potassio idrossido 1 M. Alla soluzione sono stati aggiunti, goccia a goccia e sotto continua agitazione, 2.20 g di lauroilcloruro (10 mmol). La miscela di reazione è stata mantenuta a 0°C per 16 h e quindi acidificata con HCI 6N e quindi estratta con acetato di etile. La fase organica è stata anidrificata con sodio solfato ed evaporata in evaporatore a pressione ridotta. Il residuo è stato cristallizzato da acetonitrile. Il residuo cristallino, separato mediante filtrazione, è stato lavato tre volte con acetonitrile freddo e portato a secco sotto vuoto.
La resa della reazione è stata approssimativamente del 78%.
Proprietà chimico fisiche del N-lauroil-L-serina:
aspetto: polvere bianca cristallina
formula: C15H29NO4
peso molecolare: 287.40
analisi elementare: C=63.02%; H=10,38; N=4.79; 0=22.81
solubilità in solventi organici: >10 mg/ml in DMSO
>10 mg/ml in etanolo
solubilità in acqua: insolubile (solubile >10 mg/ml come sale sodico) temperatura di fusione: 121 °C
TLC: eluente toluene/etanolo/acido acetico, 65/30/5; Rf=0.50 Esempio 11: Preparazione della N-lauroil-L-glicina
1.2 g di glieina (16 mmol) sono stati sciolti a 4°C in potassio idrossido 1 M. Alla soluzione sono stati aggiunti, goccia a goccia e sotto continua agitazione, 2.20 g di lauroilcloruro (10 mmol). La miscela di reazione è stata mantenuta a 0°C per 16 h e, trascorso questo tempo, acidificata con HCI 6N e quindi estratta con acetato di etile. La fase organica è stata anidrificata con sodio solfato ed evaporata in evaporatore a pressione ridotta. Il residuo è stato cristallizzato da acetonitrile. Il residuo cristallino, separato mediante filtrazione su buchner, è stato lavato tre volte con acetonitrile freddo e portato a secco sotto vuoto.
La resa della reazione è stata approssimativamente del 80%.
Proprietà chimico fisiche del N-lauroil-glicina:
aspetto: polvere bianca cristallina
formula: C14H27NO3
peso molecolare: 257.37
analisi elementare: C=65.02%; H=10,78; N=5.89; 0=18.31
solubilità in solventi organici: >10 mg/ml in DMSO
>10 mg/ml in etanolo
solubilità in acqua: insolubile (solubile >10 mg/ml a pH 7.5) temperatura di fusione: 120°C
TLC: eluente toluene/etanolo/acido acetico, 65/30/5; Rf=0.60 Esempio 12: Preparazione della N-palmitoil-L-glicina
1.2 g di glieina (16 mmol) sono stati sciolti a 4°C in potassio idrossido 1 M. Alla soluzione sono stati aggiunti, goccia a goccia e sotto continua agitazione, 2.75 g di palmitoilcloruro (10 mmol). La miscela di reazione è stata mantenuta a 0°C per 16 h e, trascorso questo tempo, acidificata con HCI 6N e quindi estratta con acetato di etile. La fase organica è stata anidrificata con sodio solfato ed evaporata in evaporatore a pressione ridotta. Il residuo è stato cristallizzato da etanolo. Il residuo cristallino, separato mediante filtrazione su buchner, è stato lavato tre volte con etanolo freddo e portato a secco sotto vuoto.
La resa della reazione è stata approssimativamente del 70%.
Proprietà chimico fisiche del N-palmitoil-glicina:
aspetto: polvere bianca cristallina
formula: C18H35NO3
peso molecolare: 313.48
analisi elementare: C=69.12%; H=11 ,01 ; N=4.86; 0=15.01
solubilità in solventi organici: >10 mg/ml in DMSO
solubilità in acqua: molto poco solubile
temperatura di fusione: 120°C
TLC: eluente cloroformio/metanolo/acqua/ammoniaca, 77/25/2/1; Rf=0.15
Esempio 13: Preparazione della N-palmitoil-β-alanina
1.5 g di β-alanina (17 mmol) sono stati sciolti a 4°C in potassio idrossido 1 M. Alla soluzione sono stati aggiunti, goccia a goccia e sotto continua agitazione, 2.75 g di palmitoilcloruro (10 mmol). La miscela di reazione è stata mantenuta a 0°C per 16 h e, trascorso questo tempo, acidificata con HCI 6N e quindi estratta con acetato di etile. La fase organica è stata anidrificata con sodio solfato ed evaporata in evaporatore a pressione ridotta. Il residuo è stato cristallizzato da terbutil-metiletere. Il residuo cristallino, separato mediante filtrazione su buchner, è stato lavato tre volte con terbutil-metiletere freddo e portato a secco sotto vuoto.
La resa della reazione è stata approssimativamente del 85%.
Proprietà chimico fisiche del N-palmitoil-β-alanina:
aspetto: polvere bianca cristallina
formula: C19H37NO3
peso molecolare: 327.51
analisi elementare: C=70.11%; H=11 ,72; N=4.68; 0=14.49
solubilità in solventi organici: >5 mg/ml in DMSO
>5 mg/ml in etanolo
solubilità in acqua: molto poco solubile
temperatura di fusione: 122°C
TLC: eluente toluene/etanolo/acido acetico, 65/30/5; Rf=0.60 Esempio 14: Preparazione della N-palmitoily-aminobutirrato
2.0 g di acido-y-aminobutirrico (19 mmol) sono stati sciolti a 4°C in potassio idrossido 1 M. Alla soluzione sono stati aggiunti, goccia a goccia e sotto continua agitazione, 2.75 g di palmitoilcloruro (10 mmol). La miscela di reazione è stata mantenuta a 0°C per 16 h e, trascorso questo tempo, acidificata con HCI 6N e quindi estratta con acetato di etile. La fase organica è stata anidrificata con sodio solfato ed evaporata in evaporatore a pressione ridotta. Il residuo è stato cristallizzato da terbutil-metiletere. Il residuo cristallino, separato mediante filtrazione su buchner, è stato lavato tre volte con terbutil-metiletere freddo e portato a secco sotto vuoto.
La resa della reazione è stata approssimativamente del 80%.
Proprietà chimico fisiche del N-palmitoil-y-aminobutirrato:
aspetto: polvere bianca cristallina
formula: C20H39NO3
peso molecolare: 341.54
analisi elementare: C=69.81%; H=11,02; N=4.85; 0=14.32
solubilità in solventi organici: >5 mg/ml in DMSO
>5 mg/ml in etanolo
solubilità in acqua: molto poco solubile
temperatura di fusione: 102°C
TLC: eluente toluene/etanolo/acido acetico, 65/30/5; Rf=0.70.
I derivati amidici di acidi grassi saturi qui descritti, come precedentemente brevemente menzionato, hanno sorprendentemente dimostrato di agire, dopo somministrazione ripetuta in ratti adulti normali, come antagonisti funzionali dei recettori centrali dei cannabinoidi, in quanto una riduzione del numero dei recettori o della loro affinità porta ad una riduzione della loro attività, senza determinare gli effetti cannabinomimetici noti essere mediati dal recettore centrale (ad es. ipotermia, deficit motori, ecc.). Tali effetti di riduzione drastica dell’espressione del recettore centrale a livello del midollo spinale e di diminuzione significativa dell’affinità di questo recettore in altre aree del SNC sono di seguito descritti in dettaglio.
A) Caratterizzazione dei recettori dei cannabinoidi centrali in diverse aree del SNC
I recettori dei cannabinodi sono stati caratterizzati utilizzando tecniche di binding recettoriale. Queste determinazioni sono state condotte su preparazioni di differenti aree del SNC di animali trattati ripetutamente con i composti qui descritti e confrontate con animali trattati con il solo veicolo.
a) Trattamento degli animali
Sono stati utilizzati ratti maschi Sprague Dawley adulti, peso 200-300 grammi (Harlan-ltaly, San Pietro al Natisone, UD, Italia). Gli animali, mantenuti con dieta “normale" hanno ricevuto, per os 10mg/Kg per 10 giorni, due somministrazioni giornaliere dei composti qui descritti.
b) Preparazione arricchita di membrane di tessuto nervoso di ratto per l'analisi dei recettori centrali dei cannabinoidi.
Le membrane di tessuto nervoso, sono state preparate prelevando e congelando rapidamente a -80°C le seguenti aree cerebrali: midollo spinale, corteccia, ippocampo e cervelletto. Il tessuto pesato e sospeso in 30 volumi di tampone freddo Tris-HCI 50 mM pH 7.4 contenente 0.25% di Trypsin inhibitor Soybean Type II, 1 mM EDTA e 4mM MgCI, è stato omogenato con 10 "strokes" in Potter Teflon/Vetro. Dopo successive centrifugazioni e lavaggi delle membrane, il pellet è stato ripreso in un piccolo volume (circa 1.5ml per 1 grammo di tessuto bagnato iniziale) di tampone Tris-HCL 50 mM pH 7.4 contenente 1 mM EDTA, 4mM MgCI2 e 0.05% di BSA Fatty Acid Free. Su questi campioni è stata determinata la concentrazione proteica con il metodo dell’acido bicinchinonico.
c) Determinazione della Kd e della Bmax del recettore centrale. Il binding ai recettori centrali dei cannabinoidi è stato eseguito in provette di polistirene in presenza di PMSF, come inibitore delle proteasi, e di DMSO utilizzando come ligando marcato il <3>H-WIN55,212-2 noto legarsi ai recettori dei cannabinoidi. Dopo aggiunta delle membrane, preparate come descritto precedentemente, le provette sono state messe ad incubare per un'ora a 30°C. Il <3>H-WIN55,212-2, possedendo un'alta affinità per i recettori centrali dei cannabinoidi, è stato usato a concentrazioni attorno a 1-2 nM, mentre la concentrazione finale di WIN55.212-2 freddo utilizzato per ottenere il totale spiazzamento del marcato dai suoi recettori era di 1 o 10μΜ. Per un tipico esperimento di binding, il volume finale era di 1ml, costituito da: 870 μΙ di tampone di binding, 10 μl di DMSO, 10 μl di <3>H-WIN55, 212-2 100nM, 10 μΙ di PMSF 1mM in 1% DMSO e 100 μl di preparazione arricchita di membrane sinaptosomiali da tessuto nervoso (concentrazione dell'omogenato attorno a 1-2 μg di proteina per μl). Al termine dell'incubazione i campioni sono stati filtrati su filtri Watman GF/C utilizzando un celi harvester. I filtri sono stati quindi lavati con tampone (3X5 ml) e deumidificati con un asciugatore ad aria calda. Una volta asciutti sono stati inseriti in vials contenenti tre millilitri di liquido di scintillazione e la radioattività misurata con un Beta Counter a scintillazione liquida. I valori ottenuti dai campioni utilizzati per di binding aspecifico sono stati sottratti da quelli di binding totale ottenendo così i valori di binding specifico.
I risultati ottenuti relativamente alla KD e alla Bmax del recettore centrale con i composti descritti sono riportati in tabella 1.
TABELLA 1
I risultati ottenuti, in vivo, dimostrano che la somministrazione ripetuta di derivati amidici di acidi saturi sono in grado di ridurre l'affinità, per il WIN 212.55-2, dei recettori centrali dei cannabinoidi nel cervelletto, ippocampo, corteccia, senza variare il numero dei recettori (Bmax). Va ricordato in proposito che non esistono evidenze sperimentali della presenza del recettore periferico dei cannabinoidi nel SNC di ratto adulto. Nel midollo, dove sono noti essere presenti solo i recettori centrali dei cannabinoidi, si assiste ad un aumento dell’affinità per il WIN 212.55-2 di questi recettori. Va evidenziato a questo proposito che all’aumento dell’affinità dei recettori centrali dei cannabinoidi corrisponde una vistosa riduzione del numero di recettori espressi. Quest’aumento dell’affinità recettoriale è probabilmente il risultato di un adattamento del sistema indotto dalla forte riduzione del numero di recettori, circa il 75%, indotta dalla somministrazione ripetuta di derivati amidici di acidi saturi. In ogni caso, la forte riduzione del numero dei recettori centrali vista a livello midollare e la diminuzione dell’affinità del recettore centrale nel cervelletto, nell’ippocampo e nella corteccia, stanno ad indicare che queste molecole agiscono da antagonisti funzionali ai recettori centrali dei cannabinoidi.
La presente invenzione descrive quindi un effetto sui recettori centrali dei cannabinoidi a seguito di somministrazioni ripetute di N-acilamidi di acidi saturi caratterizzabile come un effetto di tipo antagonista funzionale a questi recettori. Tali composti sono quindi impiegabili, da soli o in associazione con altri composti, nel trattamento di sintomatologie, associate a differenti disordini e stati patologici nell'uomo, controllabili mediante una riduzione dell’attività e/o funzionalità ai recettori centrali dei cannabinoidi.
Allo scopo di rendere evidente l’impiego terapeutico oggetto della presente invenzione vanno fatte le seguenti considerazioni:
a) il ruolo attribuito ai recettori centrali dei cannabinoidi nella perdita del controllo sia piramidale che extrapiramidale dei movimenti e delle attività motorie, nelle atassie e nelle ipoestesie (Ameri A. 1999 ref.cit.; Patel S. and Hillard C.J. 2001 J. Pharmacol.Exp. Ther. 297, 629-637 );
b) il ruolo dei recettori centrali dei cannabinoidi nell’indurre deficit delle capacità mnemoniche, cognitive e di attenzione (Ameri A. 1999 ref.cit.)] c) la recente dimostrazione di un possibile ruolo del sistema degli endocannabiniodi nelle funzioni psichiche e nella schizofrenia ( Piomelli
D. et al. 2000 ref. cit.; Ameri A. 1999 ref.cit.)·,
d) che è stato recentemente dimostrato che il trattamento cronico con cannabinoidi classici, noto essere associato con una diminuzione della
densità recettoriale o con una desensibilizzazione dei recettori centrali
dei cannabinoidi, risulta in una minore comparsa di tolleranza agli oppiodi (Ameri A. 1999 ref.cit.);
e) la capacità degli antagonisti dei recettori centrali dei cannabinoidi di diminuire la dipendenza farmacologia a farmaci e/o sostanze da abuso,
come oppioidi, alcol, marijuana, anfetamine e tabacco (Huestis M.A. et
al. 2001 Arch. Gerì. Psychiatry 58, 322-328; Mas-Nieto M. et al. 2001
Brit. J. Pharmacol. 132, 1809-1816 );
f) il ruolo dei recettori centrali dei cannabinoidi nel controllo dell’appetito e della fame da cui anche deriva l’indicazione recente sul'utilizzo di antagonisti al recettore centrale dei cannabinoidi (SR
141716) come anoressizanti (Di Marzo V. et al. 2001 Nature 410, 822-825; Kirkham T.C. and Williams C.M. 2001 Psycopharmacol. 153, 267-270)]
g) la presenza di recettori centrali dei cannabinoidi costitutivamente
espressi in organi e tessuti periferici come ad esempio nel sistema digerente, nel sistema immunitario e nel sistema vascolare con effetti di
tipo vasodilatativo ed ipotensivo (/zzo A. A. et ai.2000 Brit. J. Pharmacol.
129984-990; Salzet M. et al. 2000 Eur. J. Biochem 267, 4917-4927; / Hillard C. J. 2000 J. Pharmacol. Exp. Therap. 294, 27-32);
h) il ruolo dei recettori centrali dei cannabinoidi nell’ipotensione indotta da endotossine in stati avanzati di cirrosi epatica e la capacità degli antagonisti ai recettori centrali dei cannabinoidi (SR 141716) di indurre un effetto pressorio associato con una diminuzione del flusso arterioso mesenterico e della pressione venosa portale ( Baktai S. et al. 2001 Nature Med. 7, 827-832).
Dalle considerazioni sopra esposte è perciò chiaro che l’effetto delle acilamidi ottenuto a seguito di somministrazioni ripetute in vivo descritto nella presente invenzione, caratterizza questi composti come antagonisti funzionali dei recettori centrali dei cannabinoidi utilmente impiegabili quindi per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento terapeutico, da soli o in associazione con altri agenti terapeutici di elezione per lo stato patologico specifico, come ad esempio farmaci antiepilettici, neurolettici, neurolettici atipici, antidepressivi, dopaminergici, dopamino-agonisti, gaba-agonisti, contro l’eccesso ponderale, per il miglioramento della memoria, antinfiammatori/antidolorifici (es. oppiodi, salicilati, pirazolici, indolici, arilantranilici, arilpropionici, arilacetici, oxicam, piranocarbossilici, glucocorticoidi), purganti (emollienti, osmotici, salini, irritanti), di stati patologici connessi con una alterata funzionalità e/o attivazione “abusiva” dei recettori centrali dei cannabinoidi e cioè in:
- nel controllo delle attività motorie come ad esempio quelle indotte da deficit piramidali e deficit extrapiramidali ;
- nei disordini della conduzione nervosa sensitiva di tipo ipoestesico; - nei disordini neurologici caratterizzati da deficit delle capacità mnemoniche, cognitive e di attenzione;
- nella terapia di stati psicotici come ad esempio la schizofrenia e disordini dell’umore o affettivi;
- nella riduzione della tolleranza agli oppiodi nella terapia antalgica; - nello svezzamento della tossicodipendenza da oppioidi, alcol, marijuana, anfetamine e tabacco;
- in disturbi dell’alimentazione per controllo dello stimolo della fame e dell’appetito;
- in stati patologici di immunodepressione, anche indotta per via farmacologica, in cui è necessaria un’azione immunostimolante;
- nel controllo della motilità intestinale e della pressione sanguigna anche in stati di avanzata cirrosi.
Le vie di somministrazione che possono essere usate per il trattamento preventivo o terapeutico degli stati patologici secondo la presente invenzione possono essere la via orale, parenterale, intramuscolo, sottocutanea od endovenosa, e la via topica transdermica, inclusa la via rettale, sublinguale ed intranasale. I composti, secondo l'impiego terapeutico come antagonisti funzionali dei recettori centrali dei cannabinoidi, possono essere somministrati in composizioni farmaceutiche in combinazione con eccipienti, disperdenti e diluenti compatibili con gli impieghi farmaceutici noti o nuovi, al fine di ottenere una migliore veicolazione del principio attivo al sito d’azione e di ottenere un effetto rapido, sostenuto o ritardato nel tempo. Allo scopo quindi possono essere impiegate composizioni farmaceutiche a fast, sustained o slow release. I dosaggi sono dipendenti dalla gravità della patologia e della via di somministrazione scelta, come pure dallo stato (età, peso corporeo, condizioni generali di salute) del paziente ed a scopo illustrativo, ma non limitativo della presente invenzione, possono essere compresi tra 1 mg/Kg e 50 mg/Kg in somministrazioni giornaliere ripetute per un periodo compreso tra 2 e 16 settimane .
Per la somministrazione orale possono essere adatte composizioni sotto forma di polveri granulari disperdibili, compresse, confetti, capsule di gelatina molle o rigida, sospensioni; per la somministrazione parenterale intramuscolo, sottocutanea, endovena o peridurale possono essere adatte composizioni sotto forma di di soluzioni acquose tamponate, sospensioni oleose o polveri liofilizzate disperdibili in opportuno solvente al momento della somministrazione; per la somministrazione topica transdermica, rettale, intranasale o sublinguale possono essere adatte composizioni in opportuni eccipienti o disperdenti sotto forma di cerotti, supposte, ovuli, areosol e spray.
Claims (1)
- Rivendicazioni 1 . uso di un’acilamide di acidi saturi di formula (I)o esteri o sali farmaceuticamente accettabili della stessa, dove: R-i-CO-- è un residuo acilico di un acido organico saturo lineare o ramificato comprendente da 10 a 20 atomi di C, -- N-- R2 è: - un residuo di un aminoidrossialchile lineare o ramificato comprendente da 2 a 6 atomi di C, eventualmente sostituito con uno o più gruppi aromatici sulla catena alchilica, - un residuo di un amminoacido della serie α, β o γ, R3 può essere H o CH3 oppure dove -N-R2,R3 formano con l’atomo di N un aminoetere ciclico comprendente da 5 a 7 atomi di C, eventualmente sostituito con gruppi alchilici lineari o ramificati, come antagonisti funzionali dei recettori centrali dei cannabinoidi per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento preventivo o terapeutico di stati patologici connessi con una alterata funzionalità e/o attivazione “abusiva” dei recettori centrali dei cannabinoidi; 2. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che il residuo acilico R-i-CO-- è scelto nel gruppo costituto da acidi monocarbossilici alifatici saturi; 3. uso secondo la rivendicazione 2 dove il residuo acilico è scelto nel gruppo costituto da acido decenoico, laurico, miristico, paimitico, stearico o arachidico; 4. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che, quando -N--R2 è un residuo di un aminoidrossialchile lineare o ramificato, questo è scelto nel gruppo costituito da monoetanolamina o 2 idrossipropilamina; 5. uso secondo le rivendicazioni 1 e 4 caratterizzata dal fatto che l'ossidrile del residuo aminoidrossialchilico è esterificato con un gruppo acido farmaceuticamente accettabile; 6. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che, quando --N--R2 è un residuo di un amminoacido della serie α, β o γ, questo è scelto nel gruppo costituito da serina, glieina, β-alanina, γamminobutirrico, fenilalanina o tirosina; 7. uso secondo le rivendicazioni 1 e 6 caratterizzata dal fatto che il gruppo carbossilico del residuo amminoacidico è esterificato o salificato con gruppi o controioni farmaceuticamente accettabili; 8. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che, quando -N--R2,R3 formano con l’atomo di N un aminoetere ciclico, questo è la morfolina; 9. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detti stati patologici sono scelti nel gruppo costituito da disordini delle attività motorie derivanti da deficit piramidali ed extrapiramidali; 10. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detti stati patologici sono scelti nel gruppo costituito da disordini della sensibilità nervosa di tipo ipoestesico; 11. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detti stati patologici sono scelti nel gruppo costituito da disordini neurologici caratterizzati da deficit delle capacità mnemoniche, cognitive e di attenzione; 12. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detti stati patologici sono scelti nel gruppo costituito da stati psicotici e disordini deN'umore o affettivi; 13. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detti stati patologici sono scelti nel gruppo costituito da riduzione della tolleranza agli oppiodi nella terapia antalgica; 14. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detti stati patologici sono scelti nel gruppo costituito nei disordini associati allo svezzamento della tossicodipendenza da oppioidi, alcol, marijuana, anfetamine e tabacco; 15. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detti stati patologici sono scelti nel gruppo costituito da disturbi dell’alimentazione; 16. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che detti stati patologici sono scelti nel gruppo costituito da condizioni di immunosoppressione in cui è necessaria un’azione immunostimolante; 17. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detti stati patologici sono scelti nel gruppo costituito da disturbi della motilità intestinale; 18. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detti stati patologici sono scelti nel gruppo costituito da disturbi della pressione sanguigna inclusi stati avanzati di cirrosi epatica; 19. uso secondo le rivendicazioni da 9 a 18 caratterizzato dal fatto che in detti stati patologici le composizioni terapeutiche contenenti le acilamidi di acidi saturi, o esteri o sali delle stesse, possono essere impiegate da sole o in associazione con medicamenti di elezione per gli stessi; 20. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che dette composizioni farmaceutiche sono adatte per la somministrazione orale sotto forma di polveri granulari disperdibili, compresse, confetti, capsule di gelatina molle o rigida, sospensioni; 21. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che dette composizioni farmaceutiche sono adatte per la somministrazione parenterale intramuscolo, sottocutanea, endovena o peridurale sotto forma di soluzioni acquose tamponate, sospensioni oleose o polveri liofilizzate disperdibili in opportuno solvente al momento della somministrazione; 22. uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che dette composizioni farmaceutiche sono adatte per la somministrazione topica transdermica, rettale, intranasale, sublinguale in opportuni eccipienti o disperdenti sotto forma di cerotti, supposte, ovuli, areosol e spray. (SL/lm)
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