JP2004511552A - 成長ホルモン分泌促進薬としての置換ジペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
成長ホルモンは、動物の下垂体の分泌タンパク質であり、その生物に対する広範囲の発育効果を有する。成長ホルモンレベルの人工的操作は、治療上かなり有効であることが示されている。ヒト成長ホルモンの補充は、ヒトにおける成長ホルモン欠乏症およびそれに関連する病的状態の有効な処置であることが証明されている。この応用とは別に、成長ホルモンレベルを制御する能力にさらなる重要性を与える成長ホルモンの新規で意義のある特性が研究によって解明されてきた。たとえば、最近の臨床的研究は、成長ホルモンの補充がヒトにおける老化の弊害と闘うことにおいて有用かもしれないということを示している。動物における成長ホルモンレベルの上昇によって除脂肪筋肉量が増加することが証明されている。この後者の観察結果の或る1つの応用によって、より脂肪の少ない食肉製品をより大量に生産し、またはより大きいおよび/またはより強い動物を生産することが可能となった。
【0002】
成長ホルモンは、自然界において下垂体により産生するものであるが、成長ホルモンの血流への分泌は、別のタンパク質、即ち成長ホルモン放出因子(GRF)によって制御される。このホルモンもまた、当分野において、ソマトクリニン、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)および成長放出ホルモン(GRH)として一般に知られている。
【0003】
成長ホルモンの循環レベルを増加させる問題に対する解決手段には2つの方法、即ち(1)生体におけるヒト成長ホルモンのレベルを直接的に増加させる、または(2)生体が本来持っている成長ホルモンを産生する傾向を増強する。後者の方法は、GRFの補充により行うことができる。GRFは生体内で成長ホルモンの循環レベルを増加させることが示されている(Rivierら,Nature(London),300:276(1982)。その構造的類縁体を含めて、GRFの成長ホルモン産生に対する効果は広く研究されてきた。直接的な補充としてGRFを使用することに対する主な障害の1つは、生体内でのその短い寿命である。L.A.Frohmanら,Journal of Clinical Investigation,78:906(1986)。したがって、より強力なおよび/またはより長く持続するGRF分子が、有効なヒトの治療薬または畜産用の薬物の開発のために望まれる。
【0004】
GRFの構造は様々な方法で修飾され、より長く持続するおよび/またはより強力なGRF類縁体が得られている。N末端から最初の29個のアミノ酸はGRFの完全な活性を保持するに十分であることが示されている。Speissら,Biochemistry,21:6037(1982)。1つの方法は、GRF分子の様々な領域に新規のD−アミノ酸残基を導入することである。V.A.Lanceら,Biochemical and Biophysical Research Communications,119:265(1984);D. H. Coyら,Peptides,8(suppl.1): 49(1986)。別の方法は、N末端領域におけるペプチド結合アイソスター(isosteres)の導入によってGRFのペプチド骨格を修飾することである。D.Tourwe,Janssen. Chim. Acta,3: 3(1985);S. J. Hocartら,Journal of Medicinal Chemistry,33: 1954−58(1990)。GHRHの一連の非常に活性な類縁体は、欧州特許公報第511,003号(1992年10月28日発行)に記載されている。
【0005】
GHRHの作用以外にも、成長ホルモンを放出することが知られている様々な経路がある。たとえば、アルギニン、L−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン(L−DOPA)、グルカゴン、バソプレシン等の化学物質およびインスリン誘発性低血糖症、並びに睡眠や運動などの活動は、視床下部になんらかの様式で作用し、ソマトスタチンの分泌の減少またはGHRHの分泌の増加のいずれかを引き起こすことにより、成長ホルモンの下垂体からの放出を間接的に引き起こす。
【0006】
成長ホルモンのレベルの増加が望ましい場合において、外因性の成長ホルモンを与えたり、またはGHRHもしくは成長ホルモンの産生または放出を刺激する関連するペプチジル化合物を投与することにより、この問題は一般的に解決されてきた。いずれの場合でも、ペプチジル的性質を有するが故に、注射による投与を余儀なくされてきた。
【0007】
GHRHに関連した類縁ペプチジル化合物のような、内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物が開発されてきた。これらのペプチドは、成長ホルモンよりもかなり小さいとはいえ、依然として代謝的に不安定になりやすい。
【0008】
ヘキサペプチドの成長ホルモン放出ペプチド−6(GHRP−6)は、ヒトを含む多くの種において成長ホルモンの分泌をもたらす。このペプチドは、ペンタペプチドであるMet−エンケファリンにその構造が基づいている一連の合成ペプチドのうちの1つである。GHRPは下垂体に特異的に結合するが、その結合には、オピオイド、GHRHまたはソマトスタチンレセプターは関与しないことがわかっている。
【0009】
近年、この一連の化合物の非ペプチジル類縁体の開発にかなりの努力が注がれている。成長ホルモン分泌促進薬と呼ばれるそのような化合物は、経口的バイオアベイラビリティーを有し、成長ホルモンの産生または放出を誘導し、GHRHと共に協調してまたは相乗的に作用する。これらの化合物は、非ペプチジル性の化合物であり、したがって成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、またはこれらタンパク質のいずれの類縁体よりも代謝的に安定である。本発明化合物は、該化合物のインビボにおいて増強された医薬活性により、特に望ましい。
【0010】
本発明は、式(I):
【化12】
[式中、R1はNHR10またはC1−C6アルキルNHR10;
R10は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル(OH)、C1−C6アルキリデニル(OH)R11およびアミノ保護基から選ばれ;
R11はC1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキル(O)C1−C6アルキル、C(O)O−C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R2は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R3は必要に応じて置換されたアリール、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキル(O)C1−C6アルキルアリール、C3−C8シクロアルキル、(C1−C6アルキル)C3−C8シクロアルキル、インドリル、インドリニル、(C1−C6アルキル)インドリルから選ばれ;
R4は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルケニルから選ばれ;
R5は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
Wは−CH2C6H4−または−(CH2)m(ここで、mは1〜4から選ばれる数);
R6およびR7は独立して水素、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルケニルから選ばれるか、またはR6およびR7はそれらが結合する炭素原子と一緒になって必要に応じて部分的に不飽和である8原子以下の炭素環式環を形成し;
R8は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R9は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、シアノ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された−O−アリール、必要に応じて置換された−N−アリール、必要に応じて置換された−S−アリール、−アリール−アリール(K1)(K2)、−O−アリール−アリール(K1)(K2)、−N−アリール−アリール(K1)(K2)、−S−アリール−アリール(K1)(K2)、−O−C1−C6アルキルおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ(ここで、K1はハロまたは−CF3であり、K2は水素、ハロまたは−CF3である);および
Qは−S(O)2−または−C(O)−である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物に関する。
【0011】
本発明はさらに、式(I)で示される化合物を、単独で、または他の成長ホルモン分泌促進化合物および/または適当な骨再吸収拮抗剤と組み合せて含有する医薬製剤、並びに少なくとも哺乳動物における成長ホルモンの内因性レベルの増加のための該化合物および/または製剤の使用に関する。
【0012】
本発明はさらに、内因性成長ホルモンの増加によって調節しうる生理学的状態の治療または予防のための方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明の別の具体例は、R3がアリール、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキル(O)C1−C6アルキルアリール、C3−C8シクロアルキル、(C1−C6アルキル)C3−C8シクロアルキル、インドリル、インドリニル、(C1−C6アルキル)インドリルから選ばれ;R9が水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された−O−アリール、必要に応じて置換された−N−アリール、必要に応じて置換された−S−アリール、−O−C1−C6アルキルおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれる、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物である。
【0013】
本発明の好ましい具体例は、式(II):
【化13】
[式中、R1はNHR10またはC1−C6アルキルNHR10;
R10は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル(OH)、C1−C6アルキリデニル(OH)R11およびアミノ保護基から選ばれ;
R11はC1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキル(O)C1−C6アルキル、C(O)O−C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R2は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R3はアリール、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキル(O)C1−C6アルキルアリール、C3−C8シクロアルキル、(C1−C6アルキル)C3−C8シクロアルキル、インドリル、インドリニル、(C1−C6アルキル)インドリルから選ばれ;
R4は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルケニルから選ばれ;
R5は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R6およびR7は独立して水素、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルケニルから選ばれるか、またはR6およびR7はそれらが結合する炭素原子と一緒になって必要に応じて部分的に不飽和である8原子以下の炭素環式環を形成し;
R8は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R9は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された−O−アリール、必要に応じて置換された−N−アリール、必要に応じて置換された−S−アリール、−アリール−アリール(K1)(K2)、−O−アリール−アリール(K1)(K2)、−N−アリール−アリール(K1)(K2)、−S−アリール−アリール(K1)(K2)、−O−C1−C6アルキルおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ(ここで、K1はハロまたは−CF3であり、K2は水素、ハロまたは−CF3である);および
Qは−S(O)2−または−C(O)−である;および
mは1〜2から選ばれる数である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物である。
【0014】
本発明の別の好ましい具体例は、式(III):
【化14】
[式中、R13は3−フェニルプロピル、フェニルメトキシメチル、3−インドリルメチルまたはシクロヘキシルメチル;
R15は水素、メチル、エチルまたはn−プロピル;
R16およびR17は両方がメチルもしくはエチルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し;
R18は水素、メチルまたはエチルから選ばれ;
R19はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CONH2、CONH(C1−C6アルキル)、NHCO(C1−C6アルキル)、SO2NH2、SO2NH(C1−C6アルキル)、NHSO2(C1−C6アルキル)、COOH、COO(C1−C6アルキル)、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、SO2(C1−C6アルキル)およびシアノから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたチエニル、ナフチル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、O−フェニルまたはフェニル;および
Qは−S(O)2−または−C(O)−である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物である。
【0015】
本発明はさらに、式(IV):
【化15】
[式中、R13〜R19は式(III)と同意義である]
で示される化合物に関する。
本発明はさらに、R16およびR17がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成する以外は、式(IV)で示される化合物に対応する、式(IVA)で示される化合物に関する。
【0016】
本発明はさらにまた、式(V):
【化16】
[式中、R13〜R19は式(III)と同意義である]
で示される化合物に関する。
本発明はさらに、R16およびR17がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成する以外は、式(V)で示される化合物に対応する、式(VA)で示される化合物に関する。
本発明はさらにまた、式(I)で示される化合物の製造方法に関する。
【0017】
本実施例で使用する用語および略語は、特記しない限り、それらの通常の意味を有する。たとえば、「℃」は摂氏温度を意味し;「N」は規定のまたは規定度を意味し;「mmol」はミリモルまたはミリモル数を意味し;「g」はグラムまたはグラム数を意味し;「mL」はミリリットルまたはミリリットル数を意味し;「M」はモル濃度のまたはモル濃度を意味し;「MS」は質量分析法を意味し;「FDMS」はフィールドデソープション質量分析法を意味し;「UV」は紫外線分光法を意味し;「IR」は赤外線分光法を意味し;そして「NMR」は核磁気共鳴法を意味する。
【0018】
本明細書で使用する「C1−C6アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖の、1価の、炭素原子1〜6の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルが含まれるがこれらに限定されるものではない。「C1−C6アルキル」は、その定義内に「C1−C4アルキル」なる用語を含む。
【0019】
本明細書において使用する「シクロアルキル」なる用語は、炭素原子3〜6の環化した鎖を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれるがこれらに限定されるものではない。
【0020】
「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。ハロは、クロロまたはブロモが好ましい。
【0021】
「C1−C6アルコキシ」は、酸素原子に結合した、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味する。典型的なC1−C6アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ等が含まれる。「C1−C6アルコキシ」なる用語は、その定義内に「C1−C4アルコキシ」なる用語を含む。
【0022】
「C2−C6アルカノイル」は、カルボニル部分を介して結合した1〜5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味する。典型的なC2−C6アルカノイル基には、エタノイル(アセチルとも呼ばれる)、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、t−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が含まれる。
【0023】
「C1−C6アルキリデニル」は、炭素原子1〜6の、直鎖または分枝鎖の、2価の飽和脂肪族鎖を意味し、メチレニル、エチレニル、プロピレニル、イソプロピレニル、ブチレニル、イソブチレニル、t−ブチレニル、ペンチレニル、イソペンチレニル、ヘキシレニル等が含まれるがこれらに限定されるものではない。
【0024】
「アリール」なる用語は、1〜4個のヘテロ原子を有する(ヘテロアリール)5〜7員の単環もしくは二環式環の芳香環(単数もしくは複数)および芳香族残基を意味し、フェニル、ナフチル、ビフェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「炭素環式アリール」なる用語は、アリール環がいずれのヘテロ原子も含まない(環がヘテロアリールではない)ことを意味する。
【0025】
「必要に応じて置換されたアリール」、「必要に応じて置換されたN−アリール」、「必要に応じて置換されたS−アリール」なる用語は、それぞれのアリール基(アリール基は前述のヘテロ原子を含んでもよい)が、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−OCF3、アミド、アリール、アリールオキシ、SO2(C1−C6アルキル)、NHアミド、カルボキサミド、スルホンアミド、NHスルホンアミド、イミド、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、ハロ、トリ(クロロまたはフルオロ)メチルおよびシアノから独立して選ばれる1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていることを意味する。芳香環は、安定な構造をもたらすいずれかの炭素原子またはヘテロ原子において結合することができる。3,4−メチレンジオキシフェニルはこの定義によって含まれる。
【0026】
「O−アリール」なる用語は、O基を介して親分子に結合するアリールオキシ置換基を意味する。「必要に応じて置換されたO−アリール」なる用語は、O−アリール置換基のアリール基が、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−OCF3、アミド、アリール、アリールオキシ、SO2(C1−C6アルキル)、NHアミド、カルボキサミド、スルホンアミド、NHスルホンアミド、イミド、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、ハロ、トリ(クロロまたはフルオロ)メチルおよびシアノから独立して選ばれる1〜4個の置換基で必要に応じて置換されていることを意味する。
【0027】
「−アリール−アリール(K1)(K2)」なる用語は、K1およびK2で二置換されている、さらなるアリール基で置換されたアリール基を意味する。K1は、ハロおよび−CF3を含むと定義され、K2は水素、ハロまたは−CF3を含むと定義される。同様に、「−O−アリール−アリール(K1)(K2)」、「−N−アリール−アリール(K1)(K2)」および「−S−アリール−アリール(K1)(K2)」なる用語は、同じく定義される。たとえば、「−O−アリール−アリール(K1)(K2)」なる用語は、K1およびK2で二置換されている、さらなるアリール基で置換された前記のアリールオキシ置換基を意味する。K1およびK2は上記と同意義である。
【0028】
本明細書で使用する「カルボキシ保護基」なる用語は、化合物の他の官能基を反応させている間に、カルボキシ官能基をブロックまたは保護するために通常用いられるカルボキシ基の置換基を意味する。このような保護基の例には、メチル、エチル、p−ニトロベンジル、p−メチルベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、2,4,6−トリメトキシベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、3,4−メチレン−ジオキシベンジル、ベンズヒドリル、4,4’−ジメトキシ−ベンズヒドリル、2,2’,4,4’−テトラメトキシベンズヒドリル、t−ブチル、t−アミール、トリチル、4−メトキシトリチル、4,4’−ジメトキシトリチル、4,4’,4’’−トリメトキシトリチル、2−フェニルプロパン−2−イル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、フェナシル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(ジ(n−ブチル)メチルシリル)エチル、p−トルエンスルホニルエチル、4−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、1−(トリメチルシリルメチル)プロプ−1−エン−3−イルなどが含まれる。本発明を実施するための好ましいカルボキシ保護基は、メチルまたはエチルである。これらの基のさらなる例は、E. Haslam(前掲)第5章および T.W. Greeneら(前掲)第5章に記載されている。
【0029】
本明細書で使用する「アミノ保護基」は、その化合物の他の官能基を反応させている間にアミノ官能基をブロックまたは保護するために通常用いられる置換基を意味する。そのようなアミノ保護基の例は、T.W. Greeneら(前掲)に見出すことができる。
そのようなアミノ保護基の例には、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチルおよびウレタン型のブロッキング基、たとえばベンジルオキシカルボニル、4−フェニルベンジルオキシカルボニル、2−メチルベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、4−フルオロベンジルオキシカルボニル、4−クロロベンジルオキシカルボニル、3−クロロベンジルオキシカルボニル、2−クロロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシカルボニル、3−ブロモベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−シアノベンジルオキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、(NBoc)t−ブトキシカルボニル、1,1−ジフェニルエト−1−イルオキシカルボニル、1,1−ジフェニルプロプ−1−イルオキシカルボニル、2−フェニルプロプ−2−イルオキシカルボニル、2−(p−トルイル)−プロプ−2−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2−(4−トルイルスルホニル)−エトキシカルボニル、2−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、2−(トリフェニルホスフィノ)−エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシ−カルボニル(FMOC)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1−(トリメチルシリルメチル)プロプ−1−エニルオキシカルボニル、5−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、4−アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−エチニル−2−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4−(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1−ピペリジルオキシカルボニルなど;ベンゾイルメチルスルホニル基、2−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシドおよび同様のアミノ保護基。
【0030】
使用するアミノ保護基は、誘導されたアミノ基が、その中間体分子の他の位置における後の反応の条件に対して安定である限り厳密なものではなく、他のいずれかのアミノ保護基を含んでいる分子の残部を分解することなく、適当な時点で選択的に脱離しうる。本発明の実施のための好ましいアミノ保護基は、t−ブトキシカルボニル(NBoc)である。上記の用語によって言及される基のさらなる例は、E.Haslam、Protective Groups in Organic Chemistry、(J.G.W. McOmie編、1973)第2章;および T.W. Greeneおよび P.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis(1991)第7章に記載されている。
【0031】
本明細書で使用する「活性化基」なる用語は、それが結合しているカルボニル基(−C=O)と一緒にした場合、その基が存在しないたとえば遊離酸での反応の場合と比べて、より一層アシル化反応に加わり易い脱離基を意味する。このような活性化基は当業者にはよく知られており、たとえば、スクシンイミドオキシ、フタルイミドキシ、ベンゾトリアゾリルオキシ、アジド、または−O−CO−(C4−C7アルキル)が挙げらる。
【0032】
「ヘテロ環」なる語は、飽和または不飽和の、炭素原子と窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される1〜4のへテロ原子からなる、安定な5〜7員の単環のまたは7〜10員の二環式のヘテロ環を意味し、窒素および硫黄ヘテロ原子が必要に応じて酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が必要に応じて四級化されていてもよく、上記で定義したいずれかのへテロ環がベンゼン環と融合している二環式基を含む。ヘテロ環は、安定な構造をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子において結合することができ、必要に応じて、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロおよびトリ(ハロ)メチルなどから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【0033】
本発明の化合物は、多くの経路によって製造することができ、その大部分は当業者に知られている。式(I)の化合物の合成において用いようとする工程の具体的な順序は、合成しようとする化合物、使用する出発物質および様々な置換された部分の相対的な不安定性に依存する。
【0034】
以下のいずれかの合成手順の間に、関係するいずれかの分子に存在する影響を受けやすいまたは反応性のある基を保護することが、必要であるかまたは望ましい。これは、上記の慣用の保護基を用いることによって達成することができる。
【0035】
本発明の方法において使用する化合物は、1つまたはそれ以上の不斉中心を有してもよい。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ体として、エナンチオマーの混合物としておよび個々のエナンチオマーとして、またジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在する。すべての不斉形態、個々の異性体およびその組み合せは、本発明の範囲内である。
【0036】
有機化学において通常使用される、本明細書で使用する「R」および「S」なる用語は、キラル中心の特定の立体配置を意味する。「R」(レクタス)なる用語は、最も優先順位の低い基に向かう結合の方向から見たときに、基の優先順位(最も高い方から次に高いものへ)が時計回りの関係になっているキラル中心の配置を意味する。「S」(シニスター)なる用語は、最も優先順位の低い基に向かう結合の方向から見たときに、基の優先順位(最も高い方から次に高いものへ)が時計と反対回りの関係になっているキラル中心の配置を意味する。基の優先順位はそれぞれの原子番号(原子番号が小さくなる順序で)に基づく。優先順位の部分的なリストおよび立体化学の議論は、Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice、(J.H. Fletcherら編、1974)103−120頁に記載されている。
【0037】
(R)−(S)系に加え、古いD−L系もまた、絶対配置を示すために特にアミノ酸関して本明細書において使用する。この系では、Fischerの投影式を、主鎖の1番の炭素が一番上にくるような方向に向ける。接頭辞「D」は、官能(決定)基がキラル中心の炭素原子の右側にある異性体の絶対配置を示すために使用し、「L」は、それが左側にある異性体の絶対配置を示すために使用する。
【0038】
ある1つの光学異性体をそのエナンチオマーに対して選択的に製造するために、数多くの経路が利用できる。たとえば、エナンチオマーの混合物を製造した後、2つのエナンチオマーを分離することができる。ラセミ混合物(即ちエナンチオマーの混合物)を個々のエナンチオマーに分割するのに一般に用いられる方法は、光学活性な酸または塩基と最初に塩を形成することによってエナンチオマーをジアステレオマーに変換するというものである。次いで、これらのジアステレオマーを溶解度の差異、分別結晶、クロマトグラフィーなどを用いて分離することができる。エナンチオマー混合物の分割に関するさらなる詳細は、J. Jacquesら、Enantiomers, Racemates, and Resolutions, (1991)に見つけることができる。
【0039】
この合成のための代表的な出発物質は、式(VIa)で示される化合物であり、HOBT、DCC、EDC、オキサリルクロリド、TBTUまたは当業者に公知の他のカップリング剤などの当業界で公知のN−アシル化反応に対する活性化剤を用いて、式(VII)で示されるエチニルシクロヘキシルアミンとカップリングさせて、式(VIIIa)で示される化合物を得る。本発明の実施に好ましいのは、TBTUである。式(VIa)および(VII)で示される中間体は、市販されているものを用いるか、または当業界で公知の方法によって製造することができる。別法として、当業界で公知の方法によって、式(VIa’)で示される化合物を式(VII)で示される化合物と反応させて、式(VIIIa)で示される化合物を得てもよい。式(VIa’)で示される中間体は、Tetrahedron Lett. 25 (1984), 4553−4556に記載の標準的方法によって市販の化合物から製造することができる。
【0040】
標準的方法によって、式(VIIIa)で示される化合物を水和して、式(VIIIb)で示される化合物を得、次いで、必要に応じてアルキル化剤の存在下、水素化ナトリウムなどの脱プロトン剤で処理することによって、環化して、式(VIIIc)で示される化合物を得る。得られる化合物をN−ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬で処理して、式(VIII)で示される化合物を得る。アミンとの反応により、式(IX)で示される化合物(ここで、m=1)が生成する。代表的な反応を下記反応工程式Aに示す。QがSO2、R8が水素およびR9が4−クロロフェニルである式(VIIIc)で示される化合物の例は、Pestic. Sci. 39 (1993), 185−192に記載されている。
【0041】
出発物質(VII)が市販の1,1−ジエチルプロパルギルアミンまたは1,1−ジメチルプロパルギルアミンである式(IX)で示される化合物もまた、反応工程式Aに記載の経路によって製造することができる。
【化17】
【0042】
反応工程式A’は、式(VIIIb)で示されるアセチル中間体の別法の合成を示す。
【化18】
【0043】
反応工程式Aに記載の方法によって、式(VIIb)で示されるアミノ酸のエステル(メチルまたはエチルエステルが好ましい)を式(VIa”)で示されるカルボン酸またはスルホン酸の誘導体とカップリングさせて、式(VIIId)で示される中間体を得る。標準的方法によって、エステルを加水分解して、式(VIIIe)で示されるカルボン酸を得る。これらを有機金属メチル化合物で処理して、式(VIIIb)で示されるアセチル中間体を製造する。好ましい有機金属試薬は、メチルグリニャール試薬(M=MgCl、MgBrまたはMgI)もしくはメチルリチウムであり、メチルリチウムがより好ましい。この反応の例は、たとえば、J. Org. Chem. 58 (1993), 4758; J. Org. Chem. 62 (1997), 6862; Tetrahedron Lett. 35 (1994), 3745などの文献から公知である。好ましい方法において、THFまたはDMEなどの溶媒カルボン酸の溶液を、−60℃以下の温度にてジエチルエーテル中の過剰のメチルリチウムで処理し、次いで、室温まで暖める。
【0044】
W=−CH2CH2−である式(I)で示される化合物は、以下の反応工程式Bに示すようにして製造することができる。
【化19】
たとえば、Tetrahedron Lett. 35 (24), 1994,4067−70に記載されたように、保護されたメチルアミンをブチルリチウムなどの脱プロトン剤で処理することによって、式(X)で示される化合物を得る。反応工程式Bでは、置換基「PG」は、当業者に公知である保護基を意味し、すべての他の置換基は式(I)において定義した通りである。1つの好ましい保護基は、BOC基または当業界で公知のもう1つのN−保護基であり、反応条件下で安定である。式(VIII)で示される化合物を式(X)で示される化合物で処理して、式(IXa)で示される化合物を得る。
式(VIII)で示される化合物上の臭素基が、実際上、いずれかの本明細書で定義する安定な脱離基であることが理解されよう。
【0045】
「脱離基」なる用語は、求核置換反応における求核原子の攻撃により炭素原子から脱離する原子の集団を意味する。適当な脱離基には、ブロモ、クロロおよびヨード、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシが含まれる。「脱離基」なる語には、活性化基が含まれる。
【0046】
式(I)で示される化合物の全合成の第2の部分を、以下の反応工程式Cに示す。
この合成の代表的な出発物質は、式(XIa)で示される化合物であり、これはアミノ酸O−セリンの化学的に保護された形態である。化学的保護とは、アミノ−およびカルボキシ−官能基の両方が、この分子のさらなる反応を促進させるために適当に保護されていることを意味する。そのような保護反応は当業者に知られており、他の適当な出発物質に適用することができる。式(XIa)で示される中間体は市販のものを用いるか、またはアミノ酸の標準的な合成により製造することができる。そのような合成は、当業者に公知であり、たとえば、Chemistry and Biochemistry of amino Acids、(G. C. Chapman編、1985)に記載されている。保護されたアミノ基は、トリフルオロ酢酸および塩化メチレンを用いて特異的に脱保護し、このアミノ官能基とのさらなる反応を可能にすることができる。この脱保護反応により、式(XIb)で示される化合物が得られる。
【0047】
次いで、式(IIIb)で示される化合物を、式(XII)で示されるアミノ保護化合物によりN−アシル化して式(XIc)で示される化合物を製造しうる。このN−アシル化反応ののための適当な活性化剤は当分野において知られており、DCC、HOBT、EDC、および塩化オキサリルが含まれる。本発明の実施に好ましいのは、HOBTである。式(XII)で示される化合物は、市販のものを用いるか、または適当に入手しうる出発物質から容易に製造される。次いで、式(XIc)で示される化合物に存在する保護されたカルボキシ基を、典型的には水酸化リチウムを用いて選択的に脱保護して式(XI)で示される化合物を製造する。出発物質(XIa)が2−NBoc−アミノ−ペンタン酸メチルエステルである式(XI)で示される化合物もまた、反応工程式Cに記載された経路によって製造しうる。
【0048】
次いで、式(XI)で示される化合物を、式(IX)で示される化合物とカップリングさせ、次いで、脱保護して、式(Ia)で示される化合物を製造する。このN−アシル化に典型的な試薬もまた、当業界において知られており、DCCおよびHOBTが含まれ、本発明の実施において用いるカップリングの好ましい方法である。式(Ia)で示される化合物は、式(I)で示される化合物に包含され、医薬的に活性である。
【0049】
これらの反応において使用する好ましい反応温度の範囲は、−40℃〜150℃の間であり、最も好ましい範囲は10℃〜40℃である。これらの反応は、特定の化合物をその製造後に単離することなく、in situで便利に行うことができる。
【0050】
代表的な反応を以下の反応工程式Cに示す。
【化20】
本発明化合物は、成長ホルモン分泌を調節するのに有用であり、研究手段として有用である。本発明の範囲にある特定の化合物および条件が好ましい。表形式で列挙する以下の条件、発明の具体例および化合物の特徴を独立して組み合わせて、種々の好ましい化合物および製造条件を作り上げることができる。本発明の具体例の以下のリストは、いずれにしても本発明の範囲を限定することを企図するものではない。
【0051】
式(I)で示される化合物の幾つかの好ましい特徴は、以下の通りである:
a)R3が、
【化21】
b)R1が、
【化22】
c)QがS(O)2;
d)QがC(O);
e)R6およびR7が炭素環式環を形成;
f)R6およびR7が5または6員の炭素環式環を形成;
g)R6およびR7がそれぞれC1−3アルキル;
h)R6およびR7がそれぞれ独立して、メチルおよびエチルから選ばれる;
i)Wが(CH2)m;
j)R2が水素;
k)R4が水素;
l)R3がフェニルメトキシメチルまたは3−フェニルプロピル;
m)R5が水素、メチル、エチルまたはn−プロピル;
n)R6およびR7の両方がメチルまたはエチル;
o)R9がC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)、O−アリール、CONH2、CONH(C1−C6アルキル)、NHCO(C1−C6アルキル)、SO2NH2、SO2NH(C1−C6アルキル)、NHSO2(C1−C6アルキル)、COOH、COO(C1−C6アルキル)、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、SO2(C1−C6アルキル)およびシアノから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたチエニル、ナフチル、チアゾリル、O−フェニルまたはフェニル;
p)R9がチエニル、ナフチル、チアゾリル、O−フェニルまたはフェニル;
q)R8が水素、メチルまたはエチル;
r)WがCH2;
s)R9が炭素環式アリール;
t)R9がチエニル;
u)R6およびR7が一緒になってシクロペンチル環を形成;
v)R6およびR7が一緒になってシクロヘキシル環を形成;および
w)式(I)で示される化合物が医薬的に許容しうる塩である。
【0052】
本発明の特定の化合物として、以下のものが挙げられる:
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−1−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−メチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−(3−インドリル)プロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−tert−ブチルフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロ−フェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−プロピルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−メチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(1−メチル−2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニル−メトキシプロピオン酸 N−エチル−N−1−メチル−2,2−ジオキソ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(2,2−ジオキソ−3−(4−メチルフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(1−エチル−2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(2,2−ジオキソ−3−(3−フェノキシフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−エチル−N−(2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(3−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、−2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−エチル−N−(3−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(2−ブロモフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−(3−(2−ブロモフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−(3−(2−ブロモフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−アミノ−N−[2−ベンジルオキシ−1−[(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イル−メチル)−エチル−カルバモイル]−エチル]−2−メチル−プロピオンアミド、2−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 (3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イル−メチル)−エチル−アミド、2−アミノ−N−[2−ベンジルオキシ−1−[2,2−ジオキソ−3−フェニル−2λ6−チア−1−アザ−スピロ[4.4]ノン−3−エン−4−イルメチル)−エチル−カルバモイル]−エチル]−2−メチル−プロピオンアミド、2−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 [5−(4−クロロ−フェニル)−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル]−エチルアミド、2−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 (2,2−ジオキソ−3−フェニル−2λ6−チア−1−アザ−スピロ[4.4]ノン−3−エン−4−イルメチル)−エチルアミド、2−アミノ−N−(2−ベンジルオキシ−1−{[3−(4−クロロ−フェニル)−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−1−アザ−スピロ[4.4]ノン−3−エン−4−イルメチル]−エチル−カルバモイル]−エチル)−2−メチル−プロピオンアミドおよび2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニル−メトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミドまたはその医薬的に許容しうる塩。
【0053】
式(I)で示される化合物は、成長ホルモン分泌促進活性について便利にスクリーニングすることができる。典型的なアッセイは、カルチャーにおいて確立させた下垂体細胞を用い、次いで式(I)の種々の化合物を加え、成長ホルモンのレベルをしかるべく測定することができる。成長ホルモンレベルは、当業者に知られた様々なラジオイムノアッセイ法を用いて計算することができる。成長ホルモン分泌促進活性についての化合物のスクリーニングは、高処理量のスクリーニング用に便利にスケールアップすることができる。
【0054】
本発明はさらに、式(I)で定義される化合物の医薬的に許容しうる塩を用いる方法を包含する。通常は中性であるが、本発明の化合物は十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を有することができ、多くの無機の塩基および無機および有機の酸のいずれかと、しかるべく反応させて医薬的に許容しうる塩を形成することができる。
【0055】
本明細書中で使用する「医薬的に許容しうる塩」なる用語は、生体に対して実質的に非毒性の、式(I)で示される化合物の塩を意味する。典型的な医薬的に許容しうる塩には、本発明の化合物と、医薬的に許容しうる鉱酸もしくは有機酸または無機塩基との反応により製造された塩が含まれる。そのような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
【0056】
酸付加塩を形成するのに通常用いられる酸は、無機の酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機の酸、たとえばp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。そのような薬学上許容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩、メシラートなどである。好ましい医薬的に許容され得る酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸、およびマレイン酸およびメタンスルホン酸などの有機酸とともに形成される塩である。
【0057】
アミン基の塩には、アミノ窒素がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルアルキル部分などの適当な有機の基を有する第四級アミン塩も含まれる。
【0058】
塩基付加塩には、無機の塩基、たとえばアンモニウム、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物塩、炭酸塩、炭酸水素塩などから誘導されるものが含まれる。したがって、本発明の塩の製造に有用なこのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。カリウムおよびナトリウム塩の形態が特に好ましい。
【0059】
本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体として薬理学的に許容しうるものであり、その対イオンが全体としてのその塩にとって望ましくない性質を付与しない限りは、重要な性質のものではないということを理解すべきである。
【0060】
本発明はさらに、式(I)で示される化合物の医薬的に許容しうる溶媒和物を用いる方法を包含する。式(I)で示される化合物の多くは、水、メタノールおよびエタノールなどの溶媒と組み合せて、対応する水和物、メタノレートおよびエタノレートなどの医薬的に許容しうる溶媒和物を形成することができる。
【0061】
本発明はまた、式(I)で示される化合物の医薬的に許容しうるプロドラッグを用いる方法も包含する。プロドラッグは、化学的に修飾され、その薬物の作用部位において生物学的に不活性であり得るが、1つまたはそれ以上の酵素またはその他の生体内の過程により、本来の生物学的に活性な形態に分解または修飾さ
れ得る薬物である。このプロドラッグは、もとの薬物とは異なる薬動力学的プロ
ファイルを有し、粘膜上皮からのより容易な吸収、より良好な塩の形成または溶
解性、または改善された全身的安定性(たとえば、血漿半減期の増加)を可能に
する。
【0062】
典型的には、そのような化学的修飾には以下のものが含まれる:
1)エステラーゼまたはリパーゼが分解しうるエステルまたはアミド誘導体;
2)特異的または非特異的プロテアーゼが認識しうるペプチド;または
3)プロドラッグ形態または修飾されたプロドラッグ形態の膜選択により、作用部位で蓄積する誘導体;または上記1〜3の組み合せ。
適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣用の手順は、たとえば、H,Bundgaard,Design of Prodrugs,(1985)に記載されている。
【0063】
本明細書において使用する「有効量」なる語は、内因性成長ホルモンのレベルの減少に起因しうる、ヒトを含む哺乳動物におけるさらなる症状を阻害、軽減、改善、治療または予防することが可能な本発明の化合物の量を意味する。
【0064】
「医薬的に許容しうる製剤」は、担体、希釈剤、賦形剤および塩が、その製剤の有効成分(式(I)で示される化合物)と適合し、且つその服用者に危険ではないことを意味する。医薬製剤は、当分野において知られた方法により製造することができる。たとえば、本発明の化合物を一般的な賦形剤、希釈剤または担体とともに製剤化し、錠剤、カプセル剤などを形成することができる。このような製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には、以下のものが含まれる:デンプン、糖、マンニトールおよびケイ素誘導体などの充填剤または増量剤;カルボキシメチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、アルギネート、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンなどの結合剤;グリセリンなどの湿潤剤;寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤;パラフィンなどの溶解遅延剤;第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;セチルアルコール、グリセリンモノステアレートなどの界面活性剤;カオリンおよびベントナイトなどの吸着担体;およびタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、および固形のポリエチレングリコールなどの滑沢剤。最終的な剤型には、使用する賦形剤の種類によって、丸剤、錠剤、粉末剤、トローチ剤、シロップ剤、エアロゾル剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、軟膏、坐剤、滅菌注射用溶液、または滅菌包装粉末剤などがあろう。
【0065】
さらに、本発明の化合物は、徐放性の投与形態としての製剤によく適する。本製剤はまた、この製剤が有効成分を腸管でのみ、好ましくは腸管の特定の部位で、なるべく長い時間にわたって放出するように構成することもできる。そのような製剤は、ポリマー材料またはワックス類から作られたコーティング、エンベロープ、または保護マトリックスを含む。
【0066】
本発明にしたがって、ヒトを含む哺乳動物におけるうっ血性心不全の症状および/または疾患を処置、阻害または阻止するに必要な化合物の具体的な用量は、特定の疾患、症状、および重篤度に依存するであろう。用量、投与経路、および投与の頻度は、主治医によって最善に決定される。一般に、許容され有効な用量は、15mg〜1000mgであり、より典型的には15mg〜80mgであろう。そのような用量は1日に1〜3回、効力に応じて必要ならばより頻繁に、処置を必要とする患者に投与しうる。
【0067】
さらに、本明細書において開示した成長ホルモン分泌促進化合物は、当分野で知られた他の成長ホルモン分泌促進薬、および/または適当な骨再吸収拮抗剤または骨粗鬆症および/または筋肉強度の損失の予防または処置のための薬剤と組み合せてその処置を必要とする患者に投与しうる。この適当な骨再吸収拮抗剤には、選択的エストロゲンレセプター調節物質、ビスホスホネート、カルシトニンおよびホルモン置換治療剤が含まれる。さらに、PTHを該成長ホルモン分泌促進薬と組み合せて投与することができる。この組み合せ処置は、同時にまたは逐次的に投与しうる。
【0068】
組成物は、各単位投与量が、約0.01〜約500mg、より通常は約0.5〜約200mgの有効成分を含む単位投与剤形で製剤するのが好ましい。しかし、投与される治療投与量は、治療されるコンディション、投与される化合物の選択および選択された投与経路などの関連する状況を考慮して、医師によって決定されるものであり、したがって、上記用量範囲が、いずれにしても本発明の範囲を限定することを企図するものではないことが理解されよう。本発明化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻腔内などの種々の経路によって投与することができる。すべての適応に対して、代表的な1日用量は、本発明有効化合物約0.01mg/kg〜約20mg/kgである。好ましい1日用量は、約0.1〜約10mg/kg、理想的には、約0.1〜約5mg/kgである。しかし、局所投与については、代表的な用量は、患部組織cm2当たり約1〜約500mgの化合物である。好ましくは、化合物の適用量は、約30〜約300mg/cm2、より好ましくは、約50〜約200mg/cm2および最も好ましくは、約60〜約100mg/cm2である。
式(I)で示される化合物の適当な用量範囲には、0.01mg/kg/日〜60mg/kg/日が含まれる。式(I)〜(IV)で示される化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【0069】
以下の製剤は、説明を目的として記載するものであり、限定を何ら意図するものではない。そのような製剤中の総有効成分量は製剤重量の0.1%〜99.9%を占める。「有効成分」なる用語は、式(II)、(III)、(IV)および(V)を含むがこれらに限定されるものではない、式(I)で示される化合物を意味する。
【0070】
製剤例1
以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを製造する:
上記成分を混合し、340mgの量で硬質ゼラチンカプセルに入れる。
【0071】
製剤例2
以下の成分を用いて錠剤を製造する:
成分を混合し、圧縮して各重量240mgの錠剤を形成する。
【0072】
製剤例3
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入製剤を製造する:
有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入器に加える。
【0073】
製剤例4
それぞれ有効成分30mgを含有する錠剤を以下のとおり製造する:
有効成分、デンプン、およびセルロースをNo.20メッシュU.S.シーブに通し、十分に混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドン溶液と混合し、次に16メッシュU.S.シーブに通す。こうして製造した顆粒を50℃から60℃で乾燥し、16メッシュU.S.シーブに通す。あらかじめNo.30メッシュU.S.シーブに通しておいたナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加えて混合後、錠剤製造機で打錠して各重量120mgの錠剤とする。
【0074】
製剤例5
各々薬物を40mg含有するカプセル剤を以下のとおり製造する:
有効成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.20メッシュU.S.シーブに通し、150mgの量で硬質ゼラチンカプセルに入れる。
【0075】
製剤例6
有効成分を各々25mg含有する坐剤を以下のとおり製造する:
飽和脂肪酸グリセリドを加えて2,000mgにする
有効成分をNo.60メッシュU.S.シーブに通し、予め必要最小限の加熱で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を公称2.0g容の坐剤用金型に注ぎ、冷却する。
【0076】
製剤例7
5.0mL用量中に薬物を各々50mg含有する懸濁剤を以下のとおり製造する:
精製水を加えて5.0mLとする
薬物、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、No.10メッシュU.S.シーブに通した後、予め調整しておいた微晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料を少量の水で希釈して撹拌しながら添加する。次に十分量の水を加えて必要な容積とする。
【0077】
製剤例8
薬物を各々15mg含有するカプセル剤を以下のとおり製造する:
有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、、No.20メッシュU.S.シーブに通し、425mgの量で硬質ゼラチンカプセルに入れる。
【0078】
製剤例9
静脈内製剤を以下のとおり製造する:
【0079】
製剤例10
局所用製剤を以下のとおり製造する:
白色ワセリンを加えて100gとする
白色ワセリンを融解するまで加熱する。流動パラフィンと乳化ワックスを加え、溶解するまで撹拌する。有効成分を加え、分散するまで撹拌を続ける。次いで、混合物を固化するまで冷却する。
【0080】
製剤例11
有効成分を各々10mg含有する舌下錠またはバッカル錠を以下のようにして製造することができる:
グリセリン、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンを、撹拌して温度を約90℃に維持しながら混合する。ポリマーが溶液になったら、溶液を約50〜55℃に冷却し、薬物をゆっくりと混合する。均一な混合物を不活性な材料から作られた型に注ぎ、厚さ2〜4mmの薬物を含有する拡散マトリックスを製造する。次いで、この拡散マトリックスを切断し、それぞれ適当な大きさの錠剤とする。
【0081】
本発明の方法に用いるさらなる製剤は、経皮送達デバイスまたはパッチを利用する。そのような経皮パッチを使用して、制御した量での本発明の化合物の継続的または断続的注入をもたらすことができる。薬剤の送達のための経皮パッチの構成と使用は、当分野においてよく知られている。たとえば、本明細書の一部を構成する米国特許第5,023,252号を参照。そのようなパッチは、継続的な、脈動的な、あるいは要求に応じた薬剤の送達用に構成しうる。
【0082】
しばしば、組成物の脳への直接的または間接的な投与が望ましいかまたは必要場合があろう。直接法は、通常、ドラッグデリバリーカテーテルを宿主の静脈系内へ設置して血液−脳関門をバイパスする。身体の特定の解剖学的領域への生物学的因子の移送に用いる1つのそのような植え込み可能な送達システムは、本明細書の一部を構成する米国特許第5,011,472に記載されている。
【0083】
一般的に好ましい間接法は、通常、親水性の薬物を脂溶性の薬物またはプロドラッグに変換することによって薬物を潜在化(latentiation)するように組成物を製剤化する。潜在化は、通常、薬物に存在する水酸基、カルボニル基、硫酸基、および第一級アミン基のブロッキングにより行い、薬物をより脂溶性にして、血液−脳関門を通る輸送に順応させる。別法として、一時的に血液−脳関門を開く高張性溶液の動脈内注入により、親水性薬物の送達を増強することができる。
【0084】
以下の実施例および製剤例は、本発明の化合物の合成に用いる製造方法を説明するものである。当業者が理解しうるとおり、その他の合成反応式を用いて本発明の化合物を製造することができる。
【0085】
実施例1
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−1−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化23】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
4−クロロベンジルクロリド(30g,0.186mol)およびNa2SO3(47g,2当量)を150mLの水中で数時間還流する。塩化トリオクチルメチルアンモニウムなどの相間移動剤をTetrahedron Lett.1984,25(40),4553−6の記載にしたがって加える。室温まで冷却した後、溶液を酢酸エチルで抽出し、水層を蒸発し、残渣をエタノールに懸濁する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、固体を50℃にて減圧乾燥する。4−クロロフェニルメタンスルホネート(23.5g,55%;MS(EI):205[M]・+)を得る。POCl3(20mL)を0℃に冷却し、4−クロロフェニルメタンスルホネート(15.9g,69.5mmol)およびPCl5(20.3g,1.4当量)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、減圧乾燥する。残渣を酢酸エチルに懸濁し、濾過する。濾液を濃縮した後、4−クロロフェニルメタンスルホニルクロリドの結晶12g(75%)(下記)を得る。MS(EI):125[ClC6H4CH2]・+,224[M]・+
【化24】
Pestic.Sci.1993,39,185−192の記載にしたがって、N−(1−アセチルシクロヘキシル)−4−クロロフェニル−メタンスルホンアミド(下記)の製造を行う。4−クロロフェニルメタンスルホニルクロリド(1.37g,6mmol)およびエチニルシクロヘキシルアミン(0.73g,6mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中、トリエチルアミン(0.9mL,6.6mmol)とともに室温にて数時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。エタノールから再結晶して、4−クロロフェニル−N−(1−エチニルシクロヘキシル)メタンスルホンアミド(1.5g,80%)を固体で得る。
この化合物をエチレングリコール(25mL)に懸濁する。2mLの水、100mgのHgOおよび5滴の濃硫酸を加え、混合物を175℃にて1時間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、N−(1−アセチルシクロヘキシル)−4−クロロ−フェニルメタンスルホンアミド(1.5g,95%)を固体で得る。MS(IS):330[MH]+。
【化25】
N−(1−アセチルシクロヘキシル)−4−クロロフェニルメタンスルホンアミド(1.02g,3.1mmol)をアルゴン下、に溶解する。NaH(60%,2.2当量)およびヨードメタン(2当量)を加え、混合物を120℃にて一夜攪拌する。水で希釈した後、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層をNaCl溶液および水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、3−(4−クロロフェニル)−1,4−ジメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)696mg(69%)を固体で得る。MS(IS):326[MH]+。
【化26】
3−(4−クロロフェニル)−1,4−ジメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(0.63g,1.93mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(1当量)を、60mLのCCl4中、触媒量の過酸化ベンゾイルとともに85℃にて3時間攪拌する。室温まで冷却した後、混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、4−ブロモメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドをシロップ状物で得る。さらに精製することなく、生成物をエタノール(100mL)に溶解し、エチルアミン(70%水溶液,20mL)を加え、混合物を室温にて一夜攪拌する。濃縮後、残渣をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄し、0.5MのHClで抽出する。NaOHの添加およびCH2Cl2による抽出の後、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、3−(4−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−1−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を固体で得る。収量:306mg(43%)MS(IS):369[MH]+。
【化27】
CH2Cl2(15mL)中の2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸(1.2当量)をジシクロヘキシルカルボジイミド(1.1当量)および1−ヒドロキシ−7アザベンゾトリアゾール(1.1当量)とともに15分間攪拌し、CH2Cl2(8mL)中の3−(4−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−1−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(306mg,0.83mmol)を加え、混合物を室温にて一夜攪拌する。濾過した後、濾液を酢酸エチルで希釈し、0.1Mクエン酸、飽和NaHCO3で洗浄し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド(下記)(593mg,98%)を無色油状物で得る。MS(IS):732[MH]+。
【化28】
2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(4クロロフェニル)−1−メチル−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド(593mg,0.81mmol)をジクロロメタン(5mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、一夜攪拌する。混合物を無水エチルエーテル(200mL)に注ぎ入れる。沈殿を濾去し、50℃にて減圧乾燥して、標記化合物(520mg,86%)を固体で得る。MS(IS):631[MH]+;融点95−120℃。
【0086】
実施例2
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化29】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
無水DMF(6mL)中の実施例1からのN−(1−アセチルシクロヘキシル)−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミド(612mg,1.86mmol)にアルゴン下、NaH(60%,2.2当量)を加える。混合物を120℃にて一夜攪拌し、水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層をNaCl溶液および水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。酢酸エチルから再結晶して、0.37g(64%)の3−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン,2,2−ジオキシド(下記)を固体で得る。MS(IS):312[MH]+。
【化30】
3−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドを臭素化して、4−ブロモメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドを得、実施例1に記載の方法にしたがって、エチルアミンで処理する。3−(4−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2ジオキシド(下記)を収量558mg(74%)で得る。MS(IS):355[MH]+。
【化31】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:930mg,83%MS(IS):617[MH]+;融点125−135℃。
【0087】
実施例3
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−メチルアミド・トリフルオロアセテート
【化32】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
4−ブロモメチル−3−(4−クロロフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(実施例2の記載にしたがって製造)(270mg,0.69mmol)をエタノール(30mL)に溶解する。メチルアミン(70%水溶液,8mL)を加え、混合物を室温にて一夜攪拌し、濃縮する。残渣をCH2Cl2に溶解する、水で洗浄し、0.5MのHClで抽出する。NaOHを添加し、CH2Cl2で抽出した後、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、80mg(34%)の3−(4−クロロフェニル)−4−メチルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドを固体で得る。MS(IS):341[MH]+。
【化33】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:120mg,91%;MS(IS):603[MH]+;融点143−145℃。
【0088】
実施例4
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−(3−インドリル)プロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化34】
実施例2の記載にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−(3−インドリル)プロピオン酸(1.2当量)を3−(4−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドとカップリングし、次いで、実施例1に記載の方法にしたがって、脱保護することによって、上記の標記化合物を製造する。収量:68mg,60%;MS(IS):626[MH]+;融点170−175℃。
【0089】
実施例5
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化35】
実施例2の記載にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニルペンタン酸(1.2当量)を3−(4−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドとカップリングし、次いで、実施例1に記載の方法にしたがって、脱保護することによって、上記の標記化合物を製造する。収量:78mg,70%;MS(IS):615[MH]+;融点130−140℃。
【0090】
実施例6
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−プロピルアミド・トリフルオロアセテート
【化36】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
DMF(15mL)中の4−ブロモメチル−3−(4−クロロフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(実施例2に記載の通り合成)(154mg,0.40mmol)およびカリウムフタルイミド(2当量)の溶液を80℃にて17時間攪拌し、室温まで冷却した後、CH2Cl2で希釈し、水およびNaHCO3溶液で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、180mg(100%)の3−(4−クロロフェニル)−4−(N−フタルイミド)メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を白色固体で得る。MS(IS):457[MH]+。
【化37】
3−(4−クロロフェニル)−4−(N−フタルイミド)メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(159mg,0.35mmol)およびエチレンジアミン(4.5mL)を無水n−ブタノール(25mL)に溶解し、90℃にて一夜攪拌する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、NaCl溶液および水で洗浄し、0.5MのHClで抽出する。NaOHを添加し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、77mg(68%)の4−アミノメチル−3−(4−クロロフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3エン 2,2−ジオキシド(下記)を固体で得る。MS(IS):327[MH]+。
【化38】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:66mg,61%;MS(IS):589[MH]+融点>110℃(分解)。
【0091】
実施例7
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(5−(4−クロロフェニル)−3,3−ジエチル−2−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロチアゾール−4−イルメチル)−N−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化39】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1に記載の方法にしたがって、4−クロロフェニルメタンスルホニルクロリドおよび1,1−ジエチルプロパルギルアミンから、4−クロロフェニル−N−(1,1−ジエチル−2−オキソプロピル)メタンスルホンアミド(下記)を製造する。収量:1.2g,69%;MS(IS):318[MH]+。
【化40】
実施例1に記載の方法にしたがって、5−(4−クロロフェニル)−3,3−ジエチル−2,4−ジメチル−2,3−ジヒドロチアゾール 1,1−ジオキシド(下記)を製造する。収量:580mg,100%;MS(IS):336[MNa]+,314[MH]+。
【化41】
実施例1に記載の方法にしたがって、5−(4−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−3,3−ジエチル−2メチル−2,3−ジヒドロチアゾール 1,1−ジオキシド(下記)を製造する。収量:257mg,39%;MS(IS):357[MH]+。
【化42】
実施例1に記載の方法にしたがって2、−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオニル−アミノ)−3−フェニル−メトキシプロピオン酸 N−(5−(4−クロロ−フェニル)−3,3−ジエチル−2−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−イソチアゾール−4−イルメチル)−N−エチルアミド(下記)を製造する。収量:258mg,50%;MS(IS):719[MH]+。
【化43】
2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(5−(4−クロロフェニル)−3,3−ジエチル−2−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロイソチアゾール−4−イルメチル)−N−エチルアミド(258mg,0.36mmol)をHClで飽和したエタノール(15mL)に溶解し、室温にて一夜攪拌する。溶液を濃縮して体積を3mLにし、無水ジエチルエーテル(100mL)に注ぎ入れる。沈殿した標記化合物を濾去し、50℃にて減圧乾燥する。収量:95mg,43%;MS(IS):619[MH]+;融点111−118℃。
【0092】
実施例8
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(5−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロチアゾール−4−イルメチル)−N−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化44】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1に記載の方法にしたがって、4−クロロフェニル−メタンスルホニルクロリドおよび1,1−ジメチルプロパルギルアミンから、4−クロロフェニル−N−(1,1−ジメチル−2−オキソプロピル)メタンスルホンアミド(下記)を製造する。収量:1.58g,30%;MS(ES):290[MH]+。
【化45】
実施例2に記載の方法にしたがって、5−(4−クロロフェニル)−3,3,4−トリメチル−2,3−ジヒドロチアゾール 1,1−ジオキシド(下記)を製造する。収量:1.78g,94%;MS(ES):272[MH]+。
【化46】
実施例1に記載の方法にしたがって、5−(4−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロチアゾール 1,1−ジオキシド(下記)を製造する。収量:670mg,53%;MS(ES):315[MH]+。
【化47】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(5−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−イソチアゾール−4−イルメチル)−N−エチルアミド(下記)を製造する。収量:1.0g,92%;MS(ES):677[MH]+。
【化48】
実施例7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:370mg,41%;MS(ES):579[MH]+;融点107−113℃。
【0093】
実施例9
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(2−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イル)エチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化49】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
THF(60mL)中のテトラメチルエチレンジアミン(5当量)の溶液に、アルゴン下、−75℃にて、sec−ブチルリチウム(5当量,ヘキサン中)およびN−tert−ブトキシカルボニル−エチルメチルアミン(5当量)を加える。混合物を−75℃にて7時間攪拌し、THF(15mL)中の4−ブロモメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(870mg,2.23mmol)を加え、混合物を室温にて一夜攪拌する。酢酸および飽和NaHCO3溶液を添加した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。残渣をCH2Cl2(3mL)およびトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、2時間攪拌し、次いで、NaHCO3で中和した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。ジエチルエーテルを添加した後、3−(4−クロロフェニル)−4−(2−エチルアミノ)エチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を白色結晶で得る。収量:52mg,6.3%;MS(IS):369[MH]+。
【化50】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:70mg,69%;S(IS):631[MH]+;融点>90℃(分解)。
【0094】
実施例10
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−tert−ブチルフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化51】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1および2に記載の方法にしたがって、4−tert−ブチル−ベンジルクロリドおよび1−エチニル−1−シクロヘキシルアミンから、3−(4−tert−ブチルフェニル)−4−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:1.23g,37%;MS(IS):334[MH]+。
【化52】
実施例1に記載の方法にしたがって、3−(4−tert−ブチルフェニル)−4−エチルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:318mg,39%;MS(IS):377[MH]+。
【化53】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−メトキシプロピオン酸 N−(3−(4−tert−ブチルフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド(下記)を製造する。収量:523mg,83%;MS(IS):740[MH]+。
【化54】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:291mg,55%;MS(IS):639[MH]+;融点234℃。
【0095】
実施例11
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(4−クロロ−フェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−プロピルアミド・トリフルオロアセテート
【化55】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
メチルアミンの代りにプロピルアミンを用いて、実施例3に記載の方法にしたがって、3−(4−クロロフェニル)−4−プロピルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドを製造する。収量:72mg,57%;MS(IS):369[MH]+。
【化56】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:80mg,70%;MS(IS):631[MH]+;融点136−138℃。
【0096】
実施例12
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−ブチル−N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化57】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
メチルアミンの代りにブチルアミンを用いて、実施例3に記載の方法にしたがって、4−ブチルアミノメチル−3−(4−クロロフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドを製造する。収量:76mg,51%;MS(IS):383[MH]+。
【化58】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:65mg,56%;MS(IS):645[MH]+;融点145−147℃。
【0097】
実施例13
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−ベンジル−N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化59】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
【化60】
メチルアミンの代りにベンジルアミンを用いて、実施例3に記載の方法にしたがって、4−ベンジルアミノメチル−3−(4−クロロフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(上記)を製造する。。収量:86mg,53%;MS(IS):467[MH]+。
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:23mg,20%;MS(IS):679[MH]+;融点124−128℃。
【0098】
実施例14
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−メチルアミド・トリフルオロアセテート
【化61】
2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニルペンタン酸(1.2当量)を3−(4−クロロフェニル)−4−メチルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2ジオキシドとカップリングし(実施例3)、次いで、実施例1に記載の方法にしたがって、脱保護することによって、上記の標記化合物を製造する。収量:100mg,91%;MS(IS):601[MH]+;融点120−123℃。
【0099】
実施例15
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(1−メチル−2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・ヒドロクロリド
【化62】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1に記載の方法にしたがって、フェニルメタン−スルホニルクロリドおよび1−エチニルシクロヘキシルアミンから、N−(1−アセチルシクロヘキシル)フェニルメタンスルホンアミドを製造する。収量:6g,73%;MS(IS):296[MH]+。
【化63】
実施例1に記載の方法にしたがって、1,4−ジメチル−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:2.08g,99%;MS(IS):292[MH]+。
【化64】
実施例1に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−1−メチル−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:1.2g,50%;MS(IS):335[MH]+。
【化65】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(1−メチル−2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド(下記)を製造する。収量:640mg,98%;MS(IS):697[MH]+。
【化66】
実施例7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:1.2g,50%;MS(IS):597[MH]+;融点>106℃。(分解)。
【0100】
実施例16
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニル−メトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・ヒドロクロリド
【化67】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例2に記載の方法にしたがって、N−(1−アセチルシクロヘキシル)−フェニルメタンスルホンアミド(実施例15で製造)から、4−メチル−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2ジオキシド(下記)を製造する。収量:1.7g,70%;MS(IS):278[MH]*。
【化68】
実施例1に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:440mg,22%;MS(IS):321[MH]+。
【化69】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド(下記)を製造する。収量:900mg,96%;MS(IS):683[MH]+。
【化70】
実施例7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:450mg,55%;MS(IS):583[MH]+;融点>94℃(分解)。
【0101】
実施例17
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化71】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1に記載の方法にしたがって、3−クロロベンジルクロリドおよび1−エチニルシクロヘキシルアミンから、N−(1−アセチルシクロヘキシル)−3−クロロフェニルメタン−スルホンアミド(下記)を製造する。収量:0.77g,35%;MS(IS):330[MH]+。
【化72】
実施例1に記載の方法にしたがって、3−(3−クロロフェニル)−1,4−ジメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:0.7g,94%;MS(IS):326[MH]+。
【化73】
実施例1に記載の方法にしたがって、3−(3−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−1−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:230mg,31%;MS(IS):369[MH]+。
【化74】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミドを製造する。収量:430mg,98%;MS(IS):731[MH]+。
【化75】
実施例7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:340mg,89%;MS(IS):631[MH]+;融点>128℃(分解)。
【0102】
実施例18
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化76】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1に記載の方法にしたがって、2−クロロベンジルクロリドおよび1−エチニルシクロヘキシルアミンから、N−(1−アセチルシクロヘキシル)−2−クロロフェニルメタン−スルホンアミド(下記)を製造する。収量:1.67g,35%;MS(IS):330[MH]+。
【化77】
実施例1に記載の方法にしたがって、3−(2−クロロフェニル)−1,4−ジメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:630mg,39%;MS(IS):326[MH]+。
【化78】
実施例1に記載の方法にしたがって、3−(2−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−1−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:230mg,30%;MS(IS):369[MH]+。
【化79】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミドを製造する。収量:430mg,98%;MS(IS):731[MH]+。
【化80】
実施例7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:310mg,81%;MS(IS):631[MH]+;融点>130℃(分解)。
【0103】
実施例19
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニル−メトキシプロピオン酸 N−エチル−N−1−メチル−2,2−ジオキソ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・ヒドロクロリド
【化81】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1に記載の方法にしたがって、4−トリフルオロメチルベンジルクロリドおよび1−エチニルシクロヘキシルアミンから、N−(1−アセチルシクロヘキシル)−(4−トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホンアミドを製造する。収量:1.38g,33%;MS(IS):364[MH]+。
【化82】
実施例1に記載の方法にしたがって、1,4−ジメチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:1.3g,97%;MS(IS):360[MH]+。
【化83】
実施例1に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−1−メチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドを製造する。収量:630mg,42%;MS(IS):403[MH]+。
【化84】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(1メチル−2,2−ジオキソ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド(下記)を製造する。収量:330mg,96%;MS(IS):765[MH]+。
【化85】
実施例7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:160mg,56%;MS(IS):665[MH]+;融点>110℃(分解)。
【0104】
実施例20
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・ヒドロクロリド
【化86】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1に記載の方法にしたがって、4−ニトロベンジル−クロリドおよび1エチニルシクロヘキシルアミンから、N−(1−アセチルシクロヘキシル)−(4−ニトロフェニル)メタンスルホンアミドを製造する。収量:1.8g,52%;MS(IS):341[MH]+。
【化87】
実施例1に記載の方法にしたがって、1,4−ジメチル−3−(4−ニトロフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:750mg,50%;MS(IS):337[MH]+。
【化88】
実施例1に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:300mg,36%;MS(IS):380[MH]+。
【化89】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−メトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミドを製造する。収量:230mg,41%;MS(IS):742[MH3+。
【化90】
実施例7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:160mg,76%;MS(IS):642[MH]+;融点131−135℃。
【0105】
実施例21
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化91】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1および2に記載の方法にしたがって、4ブロモベンジルクロリドおよび1−エチニルシクロヘキシルアミンから、4−ブロモメチル−3−(4−ブロモフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:232mg,48%;MS(IS):434[MH]+。
【化92】
実施例1に記載の方法にしたがって、3−(4−ブロモフェニル)−4−エチルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:125mg,59%;MS(IS):399[MH]+。
【化93】
実施例1および7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:140mg,72%;MS(IS):661[MH]+融点>140℃(分解)。
【0106】
実施例22
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−2,2−ジオキソ−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化94】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1および2に記載の方法にしたがって、3−トリフルオロメチルベンジル−クロリドおよび1−エチニルシクロヘキシルアミンから、4−ブロモメチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:1.59g,47%;MS(IS):424[MH]+。
【化95】
実施例1に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−3−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:389mg,27%;MS(IS):389[MH]+。
【化96】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:400mg,63%;MS(IS):651[MH]+;融点>105℃(分解)。
【0107】
実施例23
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(2,2−ジオキソ−3−(4−メチルフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化97】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1および2に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−3−(4−メチルフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。N−ブロモスクシンイミドで臭化することにより、4−ブロモメチル−3−4−メチルフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドおよび3−(4−ブロモメチル−フェニル)−4−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2ジオキシドの混合物を得る。未精製の混合物(400mg)をエタノール(10mL)に溶解し、エチルアミン(70%水溶液,5mL)を加える。溶液を室温にて一夜攪拌し、濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄し、0.5MのHClで抽出する。NaOHを添加し、CH2Cl2で抽出した後、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。2つの生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン=9:1)で分離し、標記化合物[4−エチルアミノメチル−3−(4−メチルフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド]を白色結晶で単離する。収量:80mg,24%;MS(IS):334[MH]+。
【化98】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:70mg,41%;MS(IS):597[MH]+;融点>90℃(分解)。
【0108】
実施例24
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(4−(4−メチル−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−3−イル)フェニルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化99】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例23に記載の実験におけるカラムクロマトグラフィーから、3−(4−エチルアミノメチルフェニル)−4−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を第2フラクションとして単離する。収量:80mg,24%;MS(IS):334[MH]+。
【化100】
実施例1および7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:90mg,53%;MS(IS):597[MH]+;融点90−100℃(分解)。
【0109】
実施例25
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(1−エチル−2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化101】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1に記載の方法にしたがって、ヨードメタンの代りにヨードエタンを用いて、N−(1−アセチルシクロヘキシル)−フェニルメタンスルホンアミド(実施例15)から、1−エチル−4−メチル−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:1.56g,75%;MS(IS):306[MH]+。
【化102】
実施例1に記載の方法にしたがって、1−エチル−4−エチルアミノメチル−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドを製造する。収量:150mg,6%;MS(IS):349[MH]+。
【化103】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:150mg,52%;MS(IS):611[MH]+;融点>90℃(分解)。
【0110】
実施例26
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(2,2−ジオキソ−3−(3−フェノキシフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化104】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1に記載の方法にしたがって、3−フェノキシベンジルクロリドおよび1−エチニルシクロヘキシルアミンから、N−(1−アセチルシクロヘキシル)−3−フェノキシフェニルメタン−スルホンアミド(下記)を製造する。収量:1,57g,18%;MS(IS):388[MH]+。
【化105】
実施例2に記載の方法にしたがって、4−メチル−3−(3−フェノキシフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドを製造する。収量:0.35g,37%;MS(IS):370[MH]+。
【化106】
実施例1に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−3−(3−フェノキシフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:120mg,30%;MS(IS):413[MH]+。
【化107】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:15mg,7%;MS(IS):675[MH]+;融点79℃。
【0111】
実施例27
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化108】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1および2に記載の方法にしたがって、3−ブロモベンジル−ブロミドおよび1−エチニル−1−シクロヘキシルアミンから、3−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドを製造する。収量:680mg,72%;MS(IS):357[MH]+。
【化109】
実施例1に記載の方法にしたがって、3−(3−ブロモフェニル)−4−エチルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドを製造する。収量:95mg,13%;MS(IS):399[MH]+。
【化110】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:150mg,81%;MS(IS):663[MH]+;融点140−147℃。
【0112】
実施例28
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−エチル−N−(2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化111】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例5に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(実施例16)から、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:670mg,90%;MS(IS):582[MH]+;融点95−110℃。
【0113】
実施例29
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(3−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化112】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1および2に記載の方法にしたがって、4−フルオロベンジル−クロリドおよび1−エチニル−1−シクロヘキシルアミンから、3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:2.0g,76%;MS(IS):296[MH]+。
【化113】
実施例1に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−3−(4−フルオロフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:670mg,30%;MS(IS):339[MH]+。
【化114】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−メトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(3−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン4−イルメチル)アミドを製造する。収量:510mg,71%;MS(IS):701[MH]+。
【化115】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:400mg,79%;MS(IS):601[MH]+。
【0114】
実施例30
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−エチル−N−(3−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化116】
実施例1に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−3−(4−フルオロフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドおよび2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−5−フェニルペンタン酸から、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:340mg,53%;MS(IS):599[MH]+。
【0115】
実施例31
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(2−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化117】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1および2に記載の方法にしたがって、2−クロロベンジル−クロリドおよび1−エチニル−1−シクロヘキシルアミンから、3−(2−クロロフェニル)−4−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:710mg,24%;MS(IS):312[MH]+。
【化118】
実施例1に記載の方法にしたがって、3−(2−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:390mg,51%;MS(IS):341[MH]+。
【化119】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−メトキシプロピオン酸 N−(3−(2−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド(下記)を製造する。収量:700mg,88%;MS(IS):717[MH]+。
【化120】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:460mg,66%;MS(IS):617[MH]+。
【0116】
実施例32
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(4−ビフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化121】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1および2に記載の方法にしたがって、4−ビフェニルメチルクロリドおよび1−エチニルシクロヘキシルアミンから、3−(4−ビフェニル)−4−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:450mg,4%;MS(IS):354[MH]+。
【化122】
実施例1に記載の方法にしたがって、3−(4−ビフェニル)−4−エチルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:180mg,37%;MS(IS):397[MH]+。
【化123】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:133mg,52%;MS(IS):659[MH]+。
【0117】
実施例33
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(2−ブロモフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化124】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1および2に記載の方法にしたがって、2−ブロモベンジルクロリドおよび1−エチニル−1−シクロヘキシルアミンから、3−(2−ブロモフェニル)−4−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。1当量の3,4−ジメトキシベンジルブロミドの存在下、環化を行う。CH2Cl2/H2O=(20:1)中、2当量のDDQ(2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノリン)とともに一夜攪拌することによって、ジメトキシベンジル残渣を切断する。混合物を濾過し、濾液を蒸発し、シリカカラム(トルエン)にて精製する。エタノール/ヘキサンから再結晶して、所望化合物を得る。収量:1.04g,15%;MS(IS):356[MH]+。
【化125】
実施例1に記載の方法にしたがって、3−(2−ブロモフェニル)−4−エチルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドを製造する。収量:870mg,79%;MS(IS):399[MH]+。
【化126】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:620mg,80%;MS(IS):663[MH]+;融点145−150℃。
【0118】
実施例34
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−(3−(2−ブロモフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化127】
実施例1に記載の方法にしたがって、3−(2−ブロモフェニル)−4−エチルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドおよび2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−5−フェニルペンタン酸から、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:615mg,80%;MS(IS):661[MH]+;融点135−140℃。
【0119】
実施例35
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(4−シアノ−フェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化128】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1および2に記載の方法にしたがって、4−シアノベンジルクロリドおよび1−エチニル−1−シクロヘキシル−アミンから、3−(4−シアノフェニル)−4−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:1.74g,44%;MS(IS):303[MH]+。
【化129】
実施例1に記載の方法にしたがって、3−(4−シアノフェニル)−4−エチルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:330mg,19%;MS(IS):346[MH]+。
【化130】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:109mg,47%;MS(IS):609[MH]+。
【0120】
実施例36
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(4−カルバモイルフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化131】
実施例1に記載の方法にしたがって、3−(4−シアノフェニル)−4−エチルアミノメチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシドを2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシ−カルボニル−アミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸とカップリングし、次いで、実施例1の記載のとおり、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:1)で処理して、標記化合物を製造する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン=95:5)およびHPLC(ODS,アセトニトリル/水勾配)によって精製する。収量:3.9mg,1.7%;S(IS):627[MH]+。
【0121】
実施例37
2−アミノ−N−[2−ベンジルオキシ−1−[(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イル−メチル)−エチル−カルバモイル]エチル]−2−メチル−プロピオンアミド・ヒドロクロリド。
【化132】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
120mLのジクロロメタン中のメチル−n−アミルエチニルカルビニルアミン,4.0g(48.0mmol,JACS,75,1653(1954)に記載)の溶液に、0℃にて、8.0mL(52.8mmol)の1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−7−エンを加える。10分間攪拌後、9.2g(48.0mmol)のα−トルエンスルホニルクロリドを加える。反応混合物を0℃にて2時間時間攪拌し、濃縮乾固し、酢酸エチルおよび水に分配する。1NのHClで混合物をpH=2.0まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固して、9.32g(80%)の所望生成物(下記)を透明油状物で得、静置して固化する。1H−NMRは構造と一致する;MS(イオンスプレー)236(M−1);元素分析:C12H15NO2Sとしての計算値:C,60.73;H,6.37;N,5.90;実測値:C,60.46;H,6.15;N,6.02。
【化133】
15mLのエチレングリコール中のN−(1,1−ジメチル−プロプ−2−イニル)−C−フェニル−メタンスルホンアミド,1.0g(4.2mmol)の溶液に、0.1gの酸化水銀(黄色)、1mLの水および5滴の濃硫酸を加える。混合物を170℃にて1時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。得られる残渣を、溶離液として5%メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、0.9g(84%)の所望生成物(下記)を白色固体で得る。1H−NMRは構造と一致する;MS(イオンスプレー)256.2(M+1);元素分析:C12H17NO3S・0.3H2Oとしての計算値:C,55.28;H,6.80;N,5.37;実測値:C,55.20;H,6.52;N,5.55。
N−(1,1−ジメチル−2−オキソ−プロピル)−C−フェニル−メタンスルホンアミド。
【化134】
100mLのジメチルホルムアミド中のN−(1,1−ジメチル−2−オキソ−プロピル)−C−フェニル−メタンスルホンアミド,6.72g(26.0mmol)の溶液に、2.2g(54.6mmol)の水素化ナトリウムを加える。反応混合物を90℃にて24時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却し、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、1NのHClでpH=3.0に酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。残渣を溶離液としてクロロホルムを用るシリカゲルクロマトグラフィーに付して、5.0g(81%)の所望生成物(下記)を黄褐色固体で得る。1H−NMRは構造と一致する;MS(イオンスプレー)238.0(M+1);元素分析:C12H15NO2S・0.03CHCl3としての計算値:C,59.98;H,6.29;N,5.81;実測値:C,60.13;H,6.36;N,5.72。
3,3,4−トリメチル−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−イソチアゾール 1,1−ジオキシド。
【化135】
130mLの四塩化炭素中の3,3,4−トリメチル−5−フェニル−2,3−ジヒドロチアゾール 1,1−ジオキシド,1.3g(5.5mmol)の溶液に、1.46g(8.25mmol)のN−ブロモスクシンイミドおよび0.1gの2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)を加える。混合物を4時間加熱還流し、次いで、周囲温度まで冷却する。クロロホルムを加え、溶液を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。60mLの無水エタノール中の残渣の溶液に、3.6mL(55.0mmol)のエチルアミン(70%水溶液)を加える。反応混合物を周囲温度にて24時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣を、溶離液としてメタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、0.59g(38%)の所望生成物(下記)を黄褐色油状物で得る。1H−NMRは構造と一致する;MS(イオンスプレー)281.1(M+1)。
(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル)−エチル−アミン。
【化136】
8mLのテトラヒドロフラン中の(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル)−エチル−アミン0.3g(0.79mmol)の溶液に、0.22g(0.79mmol)の368979、0.12g(0.87mmol)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および0.18g(0.87mmol)の1,3−ジシクロヘキシル−カルボジイミドを加える。反応物を24時間攪拌した後、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルでスラリー化し、水を加える。混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。残渣を溶離液として3%メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、0.36g(72%)の所望生成物(下記)を黄褐色泡状物で得る。1H−NMRは構造と一致する;MS(イオンスプレー)641.3(M−1);元素分析:C33H46N4O7Sとしての計算値:C,61.66;H,7.21;N,8.72;実測値:C,61.38;H,7.17;N,8.89。
(1−[2−ベンジルオキシ−1−[(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル)−エチル−カルバモイル]エチルカルバモイル]−1−メチル−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル。
【化137】
HClガスで飽和した10mLの酢酸中の0.3g(0.47mmol)の(1−[2−ベンジルオキシ−1−[(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6イソチアゾール−4−イルメチル)−エチル−カルバモイル]−エチルカルバモイル]−1−メチル−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの溶液を周囲温度にて4時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。酢酸を共沸除去するために、残渣を3回トルエンに溶解し、濃縮乾固する。残渣をエーテルでスラリー化し、濾過して、0.2g(69%)の所望生成物を白色固体で得る。1H−NMRは構造と一致する;MS(イオンスプレー)543.3(M+1);元素分析:C28H38N4O5S・1.4HClとしての計算値:C,56.64;H,6.69;N,9.44.;実測値:C,56.40;H,6.74;N,9.36。
【0122】
実施例38
2−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル)−エチル−アミド・ヒドロクロリド。
【化138】
実施例37に記載したように、10mLのテトラヒドロフラン中の(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル)−エチル−アミン0.55g(2.0mmol)の溶液に、0.74g(2.0mmol)の2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸、0.46g(2.2mmol)の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加える。反応物を24時間攪拌した後、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルでスラリー化し、水を加える。混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。残渣を溶離液として4%メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、1.05g(82%)の所望生成物(下記)を黄褐色泡状物で得る。1H−NMRは構造と一致する;MS(イオンスプレー)639.2(M−1);元素分析:C34H48N4O6Sとしての計算値:C,63.72;H,7.55;N,8.74;実測値:C,63.38;H,7.51;N,8.92。
(1−[1−[(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル)−エチル−カルバモイル]−4−フェニル−ブチルカルバモイル]−1−メチル−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル。
【化139】
HClで飽和した10mLの酢酸中の1.02g(1.6mmol)の(1−[1−[(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル)−エチル−カルバモイル]−4−フェニル−ブチルカルバモイル]−1−メチル−エチル)カルバミン酸 tert−ブチルエステルの溶液を周囲温度にて4時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。酢酸を共沸除去するために、残渣を3回トルエンに溶解し、濃縮乾固する。残渣をエーテルでスラリー化し、濾過して、0.47g(52%)の標記生成物を白色固体で得る。1H−NMRは構造と一致する;MS(イオンスプレー)541.5(M+1);元素分析:C29H40N4O4S・1.2HClとしての計算値:C,59.59;H,7.10;N,9.59;実測値:C,59.93;H,7.03;N,9.23。
【0123】
実施例39
2−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル]−エチル−アミド・ヒドロクロリド。
【化140】
20mLのオキシ塩化リン中の(p−クロロ−o−トルエン)スルホン酸ナトリウム塩(本明細書の記載のように製造)8.9g(39.0mmol)の溶液に、0℃にて、11.6gの五塩化リンを加える。反応混合物を周囲温度までゆっくりと暖め、48時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。
50mLのジクロロメタン中のメチル−n−アミルエチニルカルビニルアミン,3.23g(39.0mmol,JACS,75,1653(1954)に記載)の溶液に、0℃にて、6.41mL(42.9mmol)の1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−7−エンを加える。10分間攪拌後、70mLのジクロロメタン中の8.8g(39.0mmol)の上記残渣を加える。反応混合物を0℃にて2時間時間攪拌し、濃縮乾固し、酢酸エチルおよび水に分配する。1NのHClで混合物をpH=2.0まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。得られる残渣を、溶離液として5%メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、6.15g(58%)の所望生成物(下記)を白色固体で得る。1H−NMRは構造と一致する;MS(イオンスプレー)270.3(M−1);元素分析:C12H14ClNO2Sとしての計算値:C,53.04;H,5.19;N,5.15;実測値:C,52.54;H,5.19;N,4.93。
C−(4−クロロ−フェニル)−N−(1,1−ジメチル−プロプ−2−イニル)−メタンスルホンアミド。
【化141】
40mLのエチレングリコール中のC−(4−クロロ−フェニル)−N−(1,1−ジメチル−プロプ−2−イニル)−メタンスルホンアミド,5.88g(22.0mmol)の溶液に、0.3gの酸化水銀(黄色)、4mLの水および6滴の濃硫酸を加える。混合物を170℃にて80分間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。得られる残渣を、溶離液としてクロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、4.31g(68%)の所望生成物(下記)を黄褐色固体で得る。1H−NMRは構造と一致する;MS(イオンスプレー)−288.0(M−1);元素分析:C12H16ClNO3Sとしての計算値::C,49.74;H,5.56;N,4.83;実測値:C,49.59;H,5.50;N,4.73。
C−(4−クロロ−フェニル)−N−(1,1−ジメチル−2−オキソ−プロピル)−メタンスルホンアミド。
【化142】
60mLのジメチルホルムアミド中のC−(4−クロロ−フェニル)−N−(1,1−ジメチル−2−オキソ−プロピル)−メタンスルホンアミド,4.2g(15.0mmol)の溶液に、1.3g(31.5mmol)の水素化ナトリウムを加える。反応混合物を90℃にて24時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却し、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、1NのHClでpH=3.0に酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。残渣を溶離液としてクロロホルムを用るシリカゲルクロマトグラフィーに付して、3.27g(80%)の所望生成物(下記)を黄褐色固体で得る。1H−NMRは構造と一致する;MS(イオンスプレー)270.3(M−1);元素分析:C12H14ClNO2Sとしての計算値:C,53.04;H,5.19;N,5.15;実測値:C,52.72;H,5.18;N,4.98。
5−(4−クロロ−フェニル)−3,3,4−トリメチル−2,3−ジヒドロ−イソチアゾール 1,1−ジオキシド。
【化143】
150mLの四塩化炭素中の5−(4−クロロ−フェニル)−3,3,4−トリメチル2,3−ジヒドロ−イソチアゾール 1,1−ジオキシド,1.5g(5.5mmol)の溶液に、1.5g(8.25mmol)のN−ブロモスクシンイミドおよび0.13gの2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)を加える。混合物を4時間加熱還流し、次いで、周囲温度まで冷却する。クロロホルムを加え、溶液を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。75mLの無水エタノール中の残渣の溶液に、3.6mL(55.0mmol)のエチルアミン(70%水溶液)を加える。反応混合物を周囲温度にて24時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣を、溶離液としてメタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、0.21g(12%)の所望生成物(下記)を黄褐色油状物で得る。1H−NMRは構造と一致する;MS(イオンスプレー)313.0(M−1)元素分析:C14H19ClN2O2S・0.1CHCl3としての計算値:C,51.83;H,5.89;N,8.57;実測値:C,51.58;H,6.38;N,8.04。
[5−(4−クロロ−フェニル)−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル]−エチル−アミン。
【化144】
10mLのテトラヒドロフラン中の[5−(4−クロロ−フェニル)−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル]−エチル−アミン,0.2g(0.63mmol)の溶液に、0.24g(0.63mmol)の368979、0.1g(0.69mmol)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および0.14g(0.69mmol)の1,3−ジシクロヘキシル−カルボジイミドを加える。反応物を24時間攪拌した後、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルでスラリー化し、水を加える。混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮乾固する。残渣を溶離液として2%メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、0.3g(70%)の所望生成物(下記)を黄褐色泡状物で得る。1H−NMRは構造と一致する;MS(イオンスプレー)675.7(M+1)。
[1−(1−[[5−(4−クロロ−フェニル)−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル]−エチル−カルバモイル]−4−フェニル−ブチルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル。
【化145】
HClガスで飽和した10mLの酢酸中の0.3g(0.45mmol)の[1−(1−[[5−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル]−エチル−カルバモイル]−4−フェニルブチルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの溶液を周囲温度にて4時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。酢酸を共沸除去するために、残渣を3回トルエンに溶解し、濃縮乾固する。残渣をエーテルでスラリー化し、濾過して、0.24g(89%)の標記生成物を白色固体で得る。1H−NMRは構造と一致する;MS(イオンスプレー)573.3(M−1);元素分析:C29H39N4O4S・1.6HClとしての計算値:C,54.98;H,6.46;N,8.84;実測値:C,54.82;H,6.21;N,8.66。
【0124】
実施例39B
2−アミノ−N−(2−ベンジルオキシ−1−[[5−(4−クロロ−フェニル)−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル]−エチルカルバモイル]−エチル)−2−メチル−プロピオンアミド・ヒドロクロリド
【化146】
以下の通り、標記化合物を製造する:
中間体、[5−(4−クロロ−フェニル)−3,3−ジメチル1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル]−エチルアミン(0.55g,1.6mmol)を、テトラヒドロフラン中、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.22g,1.6mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.33g,1.6mmol)および3−ベンジルオキシ−2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸(0.61g,1.6mmol)と合わせ、、得られる混合物を室温にて一夜攪拌する。混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、混合物を濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)に付して、1.0g(92%)のかなり純粋な生成物をオフホワイト固体で回収する。MS(ES):(M+1)+677.4m/z。
【化147】
上記からの化合物、[1−(2−ベンジルオキシ−1−[[5−(4−クロロ−フェニル)−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル]−エチル−カルバモイル]−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.00g,1.48mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、混合物を室温にて2時間攪拌する。混合物を減圧濃縮し、残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウムで処理し、次いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)する。濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー、(メタノール/クロロホルム)に付して、アミンを得る。このアミンを最小量の酢酸エチルに溶解し、過剰のエーテル/塩酸で処理する。濃縮および乾燥して、0.37g(41%)の所望の塩酸塩を白色固体で得る。元素分析:C28H3ClN4O5S・1.1HClとしての計算値:C,54.49;H,6.22;N,9.38;実測値:C,54.17;H,6.16;N,9.38。融点107−113℃。MS(ES):(M+1)+579.4m/z。
【0125】
実施例40および41
2−アミノ−N−[2−ベンジルオキシ−1−[2,2−ジオキソ−3−フェニル−2λ6−チア−1−アザスピロ[4.4]ノン−3−エン−4−イルメチル)−エチル−カルバモイル]−エチル]−2−メチル−プロピオンアミド・ヒドロクロリド
【化148】
および
2−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 (2,2−ジオキソ−3−フェニル−2λ6−チア−1−アザスピロ[4.4]ノン−3−エン−4−イルメチル)−エチル−アミド・ヒドロクロリド
【化149】
上記の標記化合物を以下の通り製造する:
【化150】
1−アミノ−1−シクロペンタン−カルボン酸(5.00g,38.8mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、次いで、チオニルクロリド(9.25g,77.7mmol)を攪拌しながら滴下する。得られる混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、減圧濃縮して、白色固体を得る。固体をエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、6.78g(97%)のアミノ−エステル・ヒドロクロリドを白色固体で得る。1H−NMRは生成物に一致する。ESMS(M+1)144.2。
【化151】
アミノ−エステル・ヒドロクロリド(2.00g,11.2mmol)をジクロロメタン(25mL)中のトリエチルアミン(3.90mL,28.0mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(触媒、20mg)と室温にて合わせる。次いで、α−トルエンスルホニル−クロリド(2.12g,11.2mmol)を加え、得られる混合物を室温にて週末にわたって攪拌する。次いで、水性1Nの塩酸(25mL)を加え、水相を3x25mLのジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付して、2.40g(72%)の所望生成物をオフホワイト固体で得る。1H−NMRは生成物に一致する。ESMS:(M+1)+298.4。元素分析:C14H19NO4Sとしての計算値:C,56.55;H,6.44;N,4.71。実測値:C,56.28;H,6.46;N,4.69。
【化152】
上記からのエステル(5.50g,18.5mmol)を2Nの水性NaOH(60mL)、テトラヒドロフラン(5mL)およびエタノール(5mL)と合わせ、混合物を室温にて加水分解が完了するまで攪拌する。水性塩酸(5N)を水性混合物がpH2.0−2.5に達するまで加え、次いで、水相を酢酸エチルで抽出する。抽出物を濃縮し、得られる固体を乾燥して、4.90g(94%)の所望の酸を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(5−10%メタノール/クロロホルム)によって、分析サンプルを得る。ESMS:(M−1)−282.2。1H−NMRは生成物に一致する。元素分析:C13H17NO4Sとしての計算値:C,55.11;H,6.05;N,4.94。実測値:C,55.00;H,6.00;N,4.92。
【化153】
上記からの酸(2.00g,7.0mmol)を無水テトラヒドロフラン(75mL)に溶解し、混合物を窒素下、−70℃(ドライアイス/アセトン浴)に冷却する。次いで、メチルリチウム(25.24mL,1.4Mのエチルエーテル溶液)をシリンジにて加え、室温近くまで暖めながら、得られる混合物を5時間攪拌する。次いで、反応物に氷/1Nの水性塩酸の攪拌混合物を加えて反応を停止し、水性混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、所望のケトン1.30g(65%)を白色固体で単離する。1H−NMRは生成物に一致する。ESMS:(M+1)+282.2。元素分析:C14H19NO3Sとしての計算値:C,59.76;H,6.81;N,4.98。実測値:C,59.56;H,6.62;N,4.79。
【化154】
ケトン(1.50g,5.3mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、次いで、水素化ナトリウム(60%,0.53g,13.25mmol)を加え、得られる混合物を90℃にて一夜加熱する。次いで、溶媒を減圧除去し、得られる残渣に水性希塩酸を加える。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を濃縮して残渣を得る。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、所望生成物1.15g(82%)を白色固体で単離する。ESMS:(M+1)+264.2。1H−NMRは生成物に一致する。
【化155】
上記からの生成物(1.00g,3.8mmol)を四塩化炭素(40mL)中でスラリー化し、N−ブロモスクシンイミド(1.01g,5.7mmol)および2,2’−アゾビス(2−メチル)−プロピオニトリル(0.05g,触媒)を加える。この混合物を2時間加熱還流した後、反応物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンで希釈する。有機混合物を水(2x40mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。濃縮して得た残渣にエタノール(30mL)およびエチルアミン(70%,2.5mL)を加え、この混合物を室温にて一夜攪拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、0.75g(64%)の所望生成物を黄色固体で単離する。ESMS:(M+1)+307.2。1H−NMRは生成物に一致する。
【化156】
上記からのアミン(0.70g,2.29mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中の
【化157】
(0.87g,2.29mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.31g,2.29mmol)および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.47g,2.29mmol)と合わせ、混合物を周囲温度で一夜攪拌する。次いで、反応物を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、濾過する。濾液を濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、所望生成物1.40g(91%)をオフホワイト泡状物で単離する。ESMS:(M+1)+669.4。1H−NMRは生成物に一致する。元素分析:C35H48N4O7Sとしての計算値:C,62.85;H,7.23;N,8.38。実測値:C,62.58;H,7.23;N,8.67。
【化158】
上記からのBOC保護誘導体(0.80g,1.20mmol)をHClガスで飽和した酢酸(10mL)の溶液に加える。混合物を室温にて4時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮する。残渣をトルエンから2回濃縮し、得られる明色固体をジエチルエーテルでスラリー化し、濾過し、乾燥して、0.57g(78%)のHCl塩をオフホワイト固体で得る。1H−NMRは生成物に一致する。ESMS:(M+1)+569.4,570.5。元素分析:C30H41N4O5SClとしての計算値:C,59.54;H,6.83;N,9.26;実測値:C,59.26;H,6.85;N,9.25。
【化159】
上記からのアミン(0.30g,0.98mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)中の
【化160】
(0.37g,0.98mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.13g,0.98mmol)および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.20g,0.98mmol)と合わせ、混合物を周囲温度で週末にわたって攪拌する。次いで、反応物を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、濾過する。濾液を濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、所望生成物0.12g(65%)を単離する。1H−NMRは生成物に一致する。ESMS:(M+1)+667。
【化161】
上記からのBOC保護誘導体(0.12g,0.18mmol)をHClガスで飽和した酢酸(2.0mL)の溶液に加える。混合物を室温にて4時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮する。残渣をトルエンから2回濃縮し、得られる明色固体をジエチルエーテルでスラリー化し、濾過し、乾燥して、0.07g(67%)のHCl塩を黄褐色固体で得る。1H−NMRは生成物に一致する。ESMS:(M+1)+567.5,568.5。元素分析:C31H41N4O4S・2.5HClとしての計算値:C,56.59;H,6.82;N,8.52;実測値:C,56.76;H,6.63;N,9.65。
【0126】
実施例42
2−アミノ−N−(2−ベンジルオキシ−1−[[3−(4−クロロ−フェニル)−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−1−アザスピロ[4.4]ノン−3−エン−4−イルメチル]−エチルカルバモイル]−エチル)−2−メチル−プロピオンアミド・ヒドロクロリド
【化162】
上記の標記化合物を以下の通り製造する:
【化163】
アミノ−エステル・ヒドロクロリド(2.50g,14.0mmol)(前述)をジクロロメタン(75mL)中のトリエチルアミン(9.0mL,64.7mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(触媒、50mg)と室温にて合わせる。次いで、4−クロロ−α−トルエンスルホニルクロリド(前述)(3.00g,13.4mmol)を加え、得られる混合物を室温にて一夜攪拌する。次いで、水を加え、水性塩酸でpHを2.5に調節する。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付して、2.00g(45%)の所望生成物を明黄色固体で得る。1H−NMRは生成物に一致する。ESMS:(M−1)−330。元素分析:C14H18NO4SClとしての計算値:C,50.68;H,5.47;N,4.22;実測値:C,50.14;H,5.50;N,4.21。
【化164】
上記からのエステル(1.90g,5.74mmol)を2Nの水性NaOH(40mL)、テトラヒドロフラン(5mL)およびエタノール(5mL)と合わせ、混合物を室温にて加水分解が完了するまで攪拌する。水性塩酸(5N)を水性混合物がpH2.0に達するまで加え、次いで、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、溶液を減圧濃縮する。得られる固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、1.75g(97%)の所望の酸を白色固体で得る。1H−NMRは生成物に一致する。ESMS:(M+l)+316.0,317.1。元素分析:C13H16NO4SClとしての計算値:C,49.13;H,5.08;N,4.41。実測値:C,49.16;H,5.01;N,4.20。
【化165】
上記からの酸(2.90g,9.2mmol)を無水ジメトキシエタン(75mL)に溶解し、混合物を窒素下、−60℃(ドライアイス/アセトン浴)に冷却する。次いで、メチルリチウム(32.7mL,1.4Mのエチルエーテル溶液)をシリンジにて加え、0℃近くまで暖めながら、得られる混合物を4.5時間攪拌する。次いで、反応物に氷/1Nの水性塩酸の攪拌混合物を加えて反応を停止し、水性混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、所望のケトン2.30g(79%)を白色固体で単離する。1H−NMRは生成物に一致する。ESMS:(M+1)+316.1。元素分析:C14H18NO3SClとしての計算値:C,53.24;H,5.74;N,4.43;実測値:C,52.50;H,5.48;N,4.29。
【化166】
ケトン(2.50g,7.94mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、次いで、水素化ナトリウム(60%,0.70g,17.4mmol)を加え、得られる混合物を100℃にて一夜加熱する。次いで、溶媒を減圧除去し、得られる残渣に水性希塩酸を加える。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を濃縮して残渣を得る。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、所望生成物2.00g(84%)を白色固体で単離する。ESMS:(M+1)+298.4。1H−NMRは生成物に一致する。元素分析:C14H16NO2SClとしての計算値:C,56.46;H,5.41;N,4.70;実測値:C,56.17;H,5.32;N,4.69。
【化167】
上記からの生成物(1.80g,6.1mmol)を四塩化炭素(50mL)中でスラリー化し、N−ブロモスクシンイミド(1.62g,9.1mmol)および2,2’−アゾビス(2−メチル)−プロピオニトリル(0.05g,触媒)を加える。この混合物を4時間加熱還流した後、反応物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンで希釈する。有機混合物を水(2x40mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。濃縮して得た残渣にエタノール(40mL)およびエチルアミン(70%,4.0mL)を加え、この混合物を室温にて一夜攪拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、0.36g(17%)の所望生成物を単離する。ESMS:(M+1)+341.1,343.0。
【化168】
上記からのアミン(0.35g,1.03mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)中の
【化169】
(0.39g,1.03mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.14g,1.03mmol)および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.21g,1.03mmol)と合わせ、混合物を周囲温度で一夜攪拌する。次いで、反応物を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、濾過する。濾液を濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)に付し、所望生成物0.21g(29%)を単離する。ESMS:(M+1)+703.5。1H−NMRは生成物に一致する。
【化170】
上記からのBOC保護誘導体(0.20g,0.28mmol)をHClガスで飽和した酢酸(5mL)の溶液に加える。混合物を室温にて3時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮する。残渣をトルエンから2回濃縮し、得られる明色固体をジエチルエーテルでスラリー化し、濾過し、乾燥して、0.08g(45%)のHCl塩を黄褐色固体で得る。1H−NMRは生成物に一致する。ESMS:(M+1)+603.2,604.4。元素分析:C30H40N4O5SCl2としての計算値:C,56.33;H,6.30;N,8.76;実測値:C,53.55;H,6.03;N,8.85。
【0127】
実施例43
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化171】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
4−メトキシフェニル酢酸(739mg,4.44mmol)をTHF(18mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.9mL)およびテトラメチルベンゾトリアゾニル尿素(1.42g,4.42mmol)を加える。10分間攪拌後、1−エチニル−1−シクロ−ヘキシルアミン(300μl,2.22mmol)を加え、混合物を室温にて90分間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、HClおよび飽和NaHCO3で希釈する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。生成物をエタノールから再結晶して、485mg(81%)の白色固体,N−(1−エチニルシクロ−ヘキシル)−4−メトキシフェニルアセタミド(下記)を得る。MS(IS):272[MH]+。
【化172】
Pestic.Sci.1993,39,185−192に記載の方法にしたがって、N−(1−アセチルシクロヘキシル)−4−メトキシフェニルアセタミドを製造する。収量:477mg,92%;MS(IS):290[MH]+。
【化173】
N−(1−アセチルシクロヘキシル)−4−メトキシフェニルアセタミド(460mg,1.59mmol)をアルゴン下、アセトニトリル(60mL)およびジクロロメタン(10mL)に溶解し、NaH(60%,2.4当量)を分割して加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、水を加え、溶媒を蒸発する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。エタノールから再結晶して、生成物(397mg,92%),3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を白色固体で得る。MS(IS):272[MH]+。
【化174】
3−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン2−オン(200mg,0.76mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(1当量)を20mLのCCl4中、85℃にて3時間、触媒量の過酸化ベンゾイルとともに攪拌する。室温まで冷却した後、混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。エタノールから再結晶して、生成物(250mg,97%),4−ブロモメチル−3−(4−メトキシ−フェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を白色固体で得る。MS(IS):350[MH]+。
【化175】
4−ブロモメチル−3−(4−メトキシフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(250mg,0.71mmol)をエタノール(15mL)およびエチルアミン(70%水溶液,2mL)に溶解し、混合物を室温にて一夜攪拌し、濃縮する。残渣をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄し、0.5MのHClで抽出する。NaOHを添加した後、CH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、0.22g(98%)の4−エチルアミノメチル−3−(4−メトキシフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を固体で得る。MS(IS):315[MH]+。
【化176】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミドを製造する。収量:127mg,60%;MS(IS):677[MH]+。
【化177】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:87mg,80%;MS(IS):599[MNa]+,577[MH]+;融点132℃。
【0128】
実施例44
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(3−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・ヒドロクロリド
【化178】
上記の標記化合物を以下の通り製造する:
N−(1−アセチルシクロヘキシル)−4−メトキシフェニルアセタミド(実施例10から)(1.66g,6.10mmol)をアルゴン下、アセトニトリル(200mL)およびジクロロメタン(30mL)に溶解し、NaH(60%,2.4当量)およびヨードメタン(1.3当量)を分割して加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、水を加え、溶媒を蒸発する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。エタノールから再結晶して、3−(4−メトキシフェニル)−1,4−ジメチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(1.08g,62%)を白色固体で得る。MS(IS):286[MH]+。
【化179】
3−(4−メトキシフェニル)−1,4−ジメチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(881mg,3.09mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(1.2当量)を40mLのCCl4中、85℃にて3時間、触媒量の過酸化ベンゾイルとともに攪拌する。室温まで冷却した後、混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。このようにして得られた4−ブロモメチル−3−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オンをエタノール(100mL)、CH2Cl2(20mL)およびエチルアミン(70%水溶液,2mL)に溶解し、混合物を室温にて一夜攪拌し、濃縮する。残渣をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄し、0.5MのHClで抽出する。NaOHを添加し、CH2Cl2で抽出した後、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、646mg(64%)の4−エチルアミノ−メチル−3−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン生成物(下記)を固体で得る。MS(IS):329[MH]+。
【化180】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(3−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミドを製造する収量:1.209g,87%;MS(IS):713[MNa]+,691[MH]+。
【化181】
実施例7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:564mg,51%;MS(IS):613[MNa]+,591[MH]+;融点137℃。
【0129】
実施例45
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化182】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
DMF(15mL)中の4−ブロモメチル−3−(4−メトキシフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(実施例43から)(123mg,0.35mmol)およびカリウムフタルイミド(2当量)の溶液を80℃にて17時間攪拌し、室温まで冷却した後、CH2Cl2で希釈し、水およびNaHCO3溶液で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、146mg(100%)の3−(4−メトキシフェニル)−4−(N−フタルイミド)メチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を白色固体で得る。MS(IS):439[MNa]+,417[MH]+。
【化183】
3−(4−メトキシフェニル)−4−(N−フタルイミド)メチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(146mg,0.35mmol)およびエチレンジアミン(4.5mL)を無水n−ブタノール(25mL)に溶解し、90℃にて一夜攪拌する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、NaCl溶液および水で洗浄し、0.5MのHClで抽出する。NaOHを添加し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、86mg(86%)の4−アミノメチル−3−(4−メトキシフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を固体で得る。MS(IS):287[MH]+。
【化184】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4―メトキシフェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド(下記)を製造する。収量:97mg,50%;MS(IS):650[MH]+。
【化185】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:27mg,33%;MS(IS):550[MH]+;融点122−128℃(分解)。
【0130】
実施例46
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(4−(4−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−5−オキソ−3−ピロリン−3−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化186】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、4−クロロフェニル酢酸および1,1−ジエチルプロパルギルアミンから、4−クロロフェニル−N−(1,1−ジエチル−2−オキソプロピル)アセタミド(下記)を製造する。収量:950mg,57%;MS(IS):282[MH]+。
【化187】
実施例43に記載の方法にしたがって、3−(4−クロロフェニル)−5,5−ジエチル−4−メチル−3−ピロリン−2−オン(下記)を製造する。収量:900mg,99%;MS(IS):264[MH]+。
【化188】
実施例43に記載の方法にしたがって、4−ブロモメチル−3−(4−クロロフェニル)−5,5−ジエチル−3ピロリン−2−オン(下記)を製造する。収量:480mg,99%;MS(IS):342[MH]+。
【化189】
実施例43に記載の方法にしたがって、3−(4−クロロフェニル)−5,5−ジエチル−4−エチルアミノメチル−3ピロリン−2−オン(下記)を製造する。収量:325mg,76%;MS(IS):307[MH]+。
【化190】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(4−(4−クロロフェニル)−2,2−ジエチル−5−オキソ−3−ピロリン−3−イルメチル)−N−エチルアミドを製造する。収量:485mg,91%;MS(IS):669[MH]+。
【化191】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:335mg,69%;MS(IS):569[MH]+;融点140−145℃。
【0131】
実施例47
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェノキシ)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化192】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、4―クロロフェノキシ酢酸および1−エチニル−1−シクロヘキシルアミンから、4−ブロモメチル−3−(4−クロロフェノキシ)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:0.9g,41%;MS(IS):300[MH]+。
【化193】
実施例43に記載の方法にしたがって、3−(4−クロロフェノキシ)−4−エチルアミノメチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:200mg,25%;MS(IS):335[MH]+。
【化194】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:242mg,57%;MS(IS):597[MH]+;融点118℃。
【0132】
実施例48
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(3−クロロ−フェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化195】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、3−クロロフェニル酢酸および1−エチニルシクロヘキシルアミンから、4−ブロモメチル−3−(3−クロロフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:850mg,65%;MS(IS):354[MH]+。
【化196】
実施例43に記載の方法にしたがって、3−(3−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オンを製造する。収量:120mg,94%;MS(IS):319[MH]+。
【化197】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:91mg,83%;MS(IS):581[MH]+;融点>90℃(分解)。
【0133】
実施例49
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(2−クロロ−フェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化198】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、2−クロロフェニル酢酸および1−エチニル−1−シクロヘキシルアミンから、3−(2−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:110mg,78%;MS(IS):319[MH]+。
【化199】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:87mg,82%;MS(IS):581[MH]+;融点132−137℃。
【0134】
実施例50
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化200】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、4−クロロフェニル−酢酸および1−エチニルシクロヘキシルアミンから、3−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する
。収量:621mg,62%;MS(IS):551[M2H]+,276[MH]+。
【化201】
実施例43に記載の方法にしたがって、4−ブロモメチル−3−(4−クロロフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オンを製造する。収量:552mg,45%;MS(IS):356[MH]+。
【化202】
実施例43に記載の方法にしたがって、3−(4−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オンを製造する。収量:444mg,89%;MS(IS):319[MH]+。
【化203】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−メトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド(下記)を製造する。収量:900mg,95%;MS(IS):703[MNa]+,681[MH]+。
【化204】
実施例7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:521mg,64%;MS(IS):581[MH]+;融点>128℃(分解)。
【0135】
実施例51
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(3−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化205】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、4−ブロモフェニル酢酸および1−エチニルシクロヘキシルアミンから、4−ブロモメチル−3−(4−ブロモフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:580mg,63%;MS(IS):398[MH]+。
【化206】
実施例43に記載の方法にしたがって、3−(4−ブロモフェニル)−4−エチルアミノメチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:145mg,99%MS(IS):363[MH]+。
【化207】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:89mg,78%;MS(IS):626[MH]+;融点132−137℃。
【0136】
実施例52
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化208】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、4−フルオロフェニル酢酸および1−エチニルシクロヘキシルアミンから、4−ブロモメチル−3−(4−フルオロフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:1.33g,49%;MS(IS):338[MH]+。
【化209】
実施例43に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−3−(4−フルオロフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:100mg,83%;MS(IS):303[MH]+。
【化210】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:85mg,68%;MS(IS):565[MH]+;融点140−150℃。
【0137】
実施例53
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化211】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、4−メチルフェニル酢酸および1−エチニルシクロヘキシルアミンから、4−エチルアミノメチル−3−(4−メチルフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/エタノール=95:5)に付した後、生成物を単離する。収量:120mg,11%;MS(IS):299[MH]+。
【化212】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:110mg,87%;MS(IS):561[MH]+;融点>135℃(分解)。
【0138】
実施例54
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−ビフェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化213】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、4−ビフェニル−酢酸および1−エチニルシクロヘキシルアミンから、3−(4−ビフェニル)−4−ブロモメチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン2−オン(下記)を製造する。収量:680mg,70%;MS(IS):396[MH]+。
【化214】
実施例43に記載の方法にしたがって、3−(4−ビフェニル)−4−エチルアミノメチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:480mg,78%;MS(IS):361[MH]+。
【化215】
実施例1および7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:383mg,52%;MS(IS):623[MH]+;融点176℃。
【0139】
実施例55
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(2−オキソ−3−フェニル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化216】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、フェニル酢酸および1−エチニルシクロヘキシルアミンから、4−メチル−3−フェニル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:675mg,75%;MS(IS):242[MH]+。
【化217】
実施例43に記載の方法にしたがって、4−ブロモメチル−3−フェニル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:610mg,68%;MS(IS):320[MH]+。
【化218】
実施例43に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−3−フェニル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:360mg,67%;MS(IS):285[MH]+。
【化219】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(2−オキソ−3−フェニル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド(下記)を製造する。収量:730mg,89%;MS(IS):647[MH]+。
【化220】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:640mg,86%;MS(IS):547[MH]+;融点145℃。
【0140】
実施例56
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(2−オキソ−3−(2−チエニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化221】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、2−チエニル酢酸および1−エチル−1−シクロヘキシルアミンから、N−(1−アセチルシクロヘキシル)−(2−チエニル)アセタミド(下記)を製造する。収量:2.37g(64%);MS(IS):266。
【化222】
実施例43に記載の方法にしたがって、4−メチル−3−(2−チエニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:1.6g,56%;MS(IS):248[MH]+。
【化223】
実施例43に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−3−(2−チエニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/エタノール=95:5)に付した後、単離する。収量:70mg,5%;MS(IS):291[MH]+。
【化224】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−メトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(2−オキソ−3−(2−チエニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド(下記)を製造する。収量:150mg,96%;MS(IS):653[MH]+。
【化225】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:120mg,78%;MS(IS):553[MH]+;融点126−136℃。
【0141】
実施例57
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(1−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化226】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43および44に記載の方法にしたがって、フェニル酢酸および1−エチニルシクロヘキシルアミンから、4−ブロモメチル−1−メチル−3−フェニル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:298mg,37%;MS(IS):334[MH]+。
【化227】
実施例43に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−1−メチル−3−フェニル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:235mg,91%;MS(IS):299[MH]+。
【化228】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:463mg,92%;MS(IS):561[MH]+;融点>87℃(分解)。
【0142】
実施例58
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(1−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化229】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43および44に記載の方法にしたがって、3−トリフルオロメチル−フェニル酢酸および1−エチニルシクロヘキシルアミンから、4−ブロモメチル−1−メチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オンを製造する。収量:71mg,54%;MS(IS):402[MH]+。
【化230】
実施例43に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−1−メチル−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:59mg,99%;MS(IS):367[MH]。
【化231】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:70mg,62%;MS(IS):629[MH]+;融点113−115℃。
【0143】
実施例59
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−ビフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化232】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43および44に記載の方法にしたがって、4−ビフェニル酢酸および1−エチニルシクロヘキシルアミンから、3−(4−ビフェニル)−4−ブロモメチル−1−メチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:228mg,44%;MS(IS):410[MH]+。
【化233】
実施例43に記載の方法にしたがって、3−(4−ビフェニル)−4−エチルアミノメチル−1−メチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:180mg,87%;MS(IS):375[MH]+。
【化234】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:50mg,14%;MS(IS):637[MH]+;融点114℃。
【0144】
実施例60
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化235】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43および44に記載の方法にしたがって、4−クロロフェニル酢酸および1−エチニルシクロヘキシルアミンから、3−(4−クロロフェニル)−1,4−ジメチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:1g,67%;MS(IS):289[MH]+。
【化236】
実施例43に記載の方法にしたがって、4−ブロモメチル−3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:1.3g,99%;MS(IS):368[MH]+。
【化237】
実施例43に記載の方法にしたがって、3−(4−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−1−メチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:440mg,38%;MS(IS):333[MH]+。
【化238】
実施例1に記載の方法にしたがって、2−(R)−2−(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−フェニル−メトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド(下記)を製造する。収量:600mg,86%;MS(IS):695[MH]+。
【化239】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造する。収量:450mg,75%;MS(IS):595[MH]+;融点120−128℃。
【0145】
実施例61
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(4−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソ−3−ピロリン−3−イルメチル)−N−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化240】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、4−クロロ酢酸および1,1−ジメチルプロパルギルアミンから、4−ブロモメチル−3−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−3ピロリン−2−オン(下記)を製造する。収量:800mg,87%;MS(IS):314[MH]+。
【化241】
3−(4−クロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−5,5−ジメチル−3ピロリン−2−オン(下記)を製造する実施例に記載の方法にしたがって、43。収量:590mg,84%;MS(IS):279[MH]+。
【化242】
実施例1および7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:209mg,17%;MS(IS):541[MH]+;融点152℃。
【0146】
実施例62
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(4−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソ−3−ピロリン−3−イルメチル)−N−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化243】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、4−ブロモ酢酸および1,1−ジメチルプロパルギルアミンから、4−ブロモメチル−3−(4−ブロモフェニル)−5,5−ジメチル−3ピロリン−2−オン(下記)を製造する。収量:1.39g,59%;MS(IS):358[MH]+。
【化244】
実施例43に記載の方法にしたがって、3−(4−ブロモフェニル)−4−エチルアミノメチル−5,5−ジメチル−3−ピロリン−2−オン(下記)を製造する。収量:820mg,53%;MS(IS):323[MH]+。
【化245】
実施例1および7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:605mg,41%;MS(IS):585[MH]+;融点157℃。
【0147】
実施例63
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−(2−オキソ−3−フェノキシ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化246】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、フェノキシ酢酸および1エチニル−1−シクロヘキシルアミンから、4−ブロモメチル−3−フェノキシ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:0.7g,66%;MS(IS):336[MH]+。
【化247】
実施例43に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−3−フェノキシ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン2−オン(下記)を製造する。収量:320mg,51%;MS(IS):301[MH]+。
【化248】
実施例1および7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:143mg,23%;MS(IS):563[MH]+;融点141℃。
【0148】
実施例64
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェノキシ)−1−メチル−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化249】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43および44に記載の方法にしたがって、4−クロロフェノキシ酢酸および1−エチニル−1−シクロヘキシルアミンから、4−ブロモメチル−3−(4−クロロフェノキシ)−1−メチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:760mg,72%;MS(IS):385[MH]+。
【化250】
実施例43に記載の方法にしたがって、3−(4−クロロフェノキシ)−4−エチルアミノメチル−1−メチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:560mg,81%;MS(IS):350[MH]+。
【化251】
実施例1および7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:161mg,16%;MS(IS):612[MH]+;融点121℃。
【0149】
実施例65
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(2−オキソ−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化252】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、3−トリフルオロメチルフェニル−酢酸および1−エチニルシクロヘキシルアミンから、4−ブロモメチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:1.20g,39%;MS(IS):388[MH]+。
【化253】
実施例43に記載の方法にしたがって、4−エチルアミノメチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:100mg,71%;MS(IS):353[MH]+。
【化254】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:84mg,75%;MS(IS):615[MH]+;融点140−150℃。
【0150】
実施例66
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化255】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例43に記載の方法にしたがって、3,4−ジクロロ−フェニル酢酸および1−エチニルシクロヘキシルアミンから、4−ブロモメチル−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:2.45g,51%;MS(IS):388[MH]+。
【化256】
実施例43に記載の方法にしたがって、3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−エチルアミノメチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オンを製造する。収量:2.05g,92%;MS(IS):353[MH]+。
【化257】
実施例1および7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:762mg,21%;MS(IS):615[MH]+;融点177℃。
【0151】
実施例67
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3フェニルメトキシプロピオン酸 N−(2−(3−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イル)エチル)−N−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化258】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例9に記載の方法にしたがって、4−ブロモメチル−3−(2−クロロフェニル)−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(実施例49)から、3−(2−クロロフェニル)−4−(2−エチルアミノ)エチル−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−2−オン(下記)を製造する。収量:340mg,46%,MS(IS):333[MH]+。
【化259】
実施例1および7に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:520mg,99%,MS(IS):595[MH]+,融点165−167℃。
【0152】
実施例68
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(3−(1−ナフチル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化260】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1に記載の方法にしたがって、1−ナフチル−メチルクロリドおよび1−エチニルシクロヘキシルアミンから、4−エチルアミノメチル−3−(1−ナフチル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:40mg,16%;MS(IS):371[MH]+。
【化261】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:39mg,48%,MS(IS):633[MH]+,融点144℃。
【0153】
実施例69
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(3−(2−ナフチル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化262】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1に記載の方法にしたがって、2−ナフチル−メチルブロミドおよび1−エチニルシクロヘキシルアミンから、4−エチルアミノメチル−3−(2−ナフチル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:70mg,23%;MS(IS):371[MH]+。
【化263】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:45mg,55%;MS(IS):633[MH]+,融点122−126℃。
【0154】
実施例70
2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシ−プロピオン酸 N−エチル−N−(3−(4−メチルスルホニルフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド・トリフルオロアセテート
【化264】
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例1に記載の方法にしたがって、4−メチルスルホニルベンジルブロミドおよび1−エチニルシクロヘキシルアミンから、4−エチルアミノメチル−3−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン 2,2−ジオキシド(下記)を製造する。収量:121mg,38%;MS(IS):339[MH]+。
【化265】
実施例1に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量:210mg,98%;MS(IS):661[MH]+,融点160−165℃。
【0155】
本発明のさらなる化合物もまた前述と同様の方法によって製造することができる。これらの化合物として、下記テーブル(TABLE)に記載のものが挙げられる。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【表18】
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
【表23】
【表24】
【表25】
【表26】
【表27】
【表28】
【表29】
【表30】
【表31】
【表32】
【表33】
【表34】
【表35】
【表36】
【表37】
【表38】
【表39】
【表40】
【表41】
【表42】
【表43】
【表44】
【表45】
【表46】
【表47】
【表48】
【表49】
【表50】
【表51】
【表52】
【表53】
【表54】
【表55】
【表56】
【表57】
【表58】
【表59】
【表60】
【表61】
【表62】
【表63】
【表64】
【0156】
成長ホルモン分泌に関する下垂体細胞カルチャーアッセイ
15匹の250gの雄性スプラーグ−ドーリーラットを各アッセイに使用した。ラットを断頭屠殺し、下垂体前葉を取り出し、氷冷した培地に入れた。下垂体を小片に切り分け、トリプシン(Difco)を用いて酵素的に消化し、結合組織の結合を弱めた。下垂体細胞を機械的撹拌により分散させ、集め、プールしたのち、96ウェルプレート(50,000細胞/ウェル)に加えた。培養5日後、細胞は平坦な単層を形成した(70〜80%集密)。次いで、細胞を培地で洗浄し(フェノールレッドなし)、37℃にて90分間インキュベートした。その後、GH分泌促進薬を培地に加えることによりGHを分泌させた。室温にて45分後、培地を除き、ラットGHに関するラジオイムノアッセイを行うまで凍結保存した。分泌促進薬の用量の添加は、3回一組で行った。本明細書に開示した化合物は、記載したアッセイにおいて活性である。化合物は、GHの分泌を引き起こし、GHを基底レベルと比べて少なくとも20%増加し、EC50は<500nMであった。好ましい化合物は、50%の増加をもたらし、EC50は<50nMであり、より好ましい化合物は、50%の増加をもたらし、EC50は<10nMであった。EC50および効力の値はいずれも、4パラメーターのロジスティック方程式により計算した。これらの値を収集して、適宜、平均+/−標準誤差として示した。
Claims (43)
- 式(I):
R10は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル(OH)、C1−C6アルキリデニル(OH)R11およびアミノ保護基から選ばれ;
R11はC1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキル(O)C1−C6アルキル、C(O)O−C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R2は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R3は必要に応じて置換されたアリール、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキル(O)C1−C6アルキルアリール、C3−C8シクロアルキル、(C1−C6アルキル)C3−C8シクロアルキル、インドリル、インドリニル、(C1−C6アルキル)インドリルから選ばれ;
R4は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルケニルから選ばれ;
R5は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
Wは−CH2C6H4−または−(CH2)m(ここで、mは1〜4から選ばれる数);
R6およびR7は独立して水素、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルケニルから選ばれるか、またはR6およびR7はそれらが結合する炭素原子と一緒になって必要に応じて部分的に不飽和である8原子以下の炭素環式環を形成し;
R8は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R9は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、シアノ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された−O−アリール、必要に応じて置換された−N−アリール、必要に応じて置換された−S−アリール、−アリール−アリール(K1)(K2)、−O−アリール−アリール(K1)(K2)、−N−アリール−アリール(K1)(K2)、−S−アリール−アリール(K1)(K2)、−O−C1−C6アルキルおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ(ここで、K1はハロまたは−CF3であり、K2は水素、ハロまたは−CF3である);および
Qは−S(O)2−または−C(O)−である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - R3がアリール、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキル(O)C1−C6アルキルアリール、C3−C8シクロアルキル、(C1−C6アルキル)C3−C8シクロアルキル、インドリル、インドリニル、(C1−C6アルキル)インドリルから選ばれ;R9が水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された−O−アリール、必要に応じて置換された−N−アリール、必要に応じて置換された−S−アリール、−O−C1−C6アルキルおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれる、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
- QがSO2である請求項1または2に記載の化合物。
- R6およびR7が炭素環式環を形成する請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- R6およびR7がそれぞれC1−3アルキルである請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- R6およびR7がそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルケニルから選ばれる請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- Wが(CH2)mであり、R2が水素である請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- R4が水素である請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
- R5が水素、メチルまたはエチルである請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物。
- R9が必要に応じて置換されたチエニル、ナフチル、チアゾリル、O−フェニルおよびフェニル(ここで、置換基はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)、O−アリール、CONH2、CONH(C1−C6アルキル)、NHCO(C1−C6アルキル)、SO2NH2、SO2NH(C1−C6アルキル)、NHSO2(C1−C6アルキル)、COOH、COO(C1−C6アルキル)、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、SO2(C1−C6アルキル)およびシアノからそれぞれ独立して選ばれる)から選ばれる請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
- R8が水素、メチルまたはエチルである請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
- Wが(CH2)mであり、mが1または2である請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
- R9が炭素環式アリールである請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
- Qが−C(O)−である請求項1または2に記載の化合物。
- R6およびR7が炭素環式環を形成する請求項16〜18のいずれか1つに記載の化合物。
- R6およびR7がそれぞれC1−3アルキルである請求項16〜18のいずれか1つに記載の化合物。
- R6およびR7がそれぞれ独立して水素、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルケニルから選ばれる請求項16〜18のいずれか1つに記載の化合物。
- Wが(CH2)mであり、R2が水素である請求項16〜21のいずれか1つに記載の化合物。
- R4が水素である請求項16〜22のいずれか1つに記載の化合物。
- R5が水素、メチルまたはエチルである請求項16〜23のいずれか1つに記載の化合物。
- R9が必要に応じて置換されたチエニル、ナフチル、チアゾリル、O−フェニルおよびフェニル(ここで、置換基はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)、O−アリール、CONH2、CONH(C1−C6アルキル)、NHCO(C1−C6アルキル)、SO2NH2、SO2NH(C1−C6アルキル)、NHSO2(C1−C6アルキル)、COOH、COO(C1−C6アルキル)、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、SO2(C1−C6アルキル)およびシアノからそれぞれ独立して選ばれる)から選ばれる請求項16〜24のいずれか1つに記載の化合物。
- R8が水素、メチルまたはエチルである請求項16〜25のいずれか1つに記載の化合物。
- Wが(CH2)mであり、mが1または2である請求項16〜26のいずれか1つに記載の化合物。
- R9が炭素環式アリールである請求項16〜27のいずれか1つに記載の化合物。
- 医薬の製造における使用のための前記請求項1〜28のいずれか1つに記載の化合物。
- 1つまたはそれ以上の前記請求項1〜28のいずれか1つに記載の化合物とともに1つまたはそれ以上の医薬的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬製剤。
- 製剤が、前記請求項1〜28のいずれか1つに記載の化合物および1つまたはそれ以上の成長ホルモン分泌促進化合物および/または骨再吸収拮抗剤を含む請求項30に記載の医薬製剤。
- 内因性成長ホルモン増加によって調節されうる身体コンディションの治療のための請求項1に記載の化合物の使用方法であって、治療を必要とする動物に有効量の化合物(I)を投与することを含む方法。
- 式(I):
R10は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル(OH)、C1−C6アルキリデニル(OH)R11およびアミノ保護基から選ばれ;
R11はC1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキル(O)C1−C6アルキル、C(O)O−C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R2は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R3は必要に応じて置換されたアリール、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキル(O)C1−C6アルキルアリール、C3−C8シクロアルキル、(C1−C6アルキル)C3−C8シクロアルキル、インドリル、インドリニル、(C1−C6アルキル)インドリルから選ばれ;
R4は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルケニルから選ばれ;
R5は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
Wは−CH2C6H4−または−(CH2)m(ここで、mは1〜4から選ばれる数);
R6およびR7は独立して水素、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルケニルから選ばれるか、またはR6およびR7はそれらが結合する炭素原子と一緒になって必要に応じて部分的に不飽和である8原子以下の炭素環式環を形成し;
R8は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R9は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、シアノ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された−O−アリール、必要に応じて置換された−N−アリール、必要に応じて置換された−S−アリール、−アリール−アリール(K1)(K2)、−O−アリール−アリール(K1)(K2)、−N−アリール−アリール(K1)(K2)、−S−アリール−アリール(K1)(K2)、−O−C1−C6アルキルおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ(ここで、K1はハロまたは−CF3であり、K2は水素、ハロまたは−CF3である);および
Qは−S(O)2−または−C(O)−である]
で示される化合物の製造方法であって、
式(IX’):
- 式(I):
R10は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル(OH)、C1−C6アルキリデニル(OH)R11およびアミノ保護基から選ばれ;
R11はC1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキル(O)C1−C6アルキル、C(O)O−C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R2は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R3は必要に応じて置換されたアリール、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキル(O)C1−C6アルキルアリール、C3−C8シクロアルキル、(C1−C6アルキル)C3−C8シクロアルキル、インドリル、インドリニル、(C1−C6アルキル)インドリルから選ばれ;
R4は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルケニルから選ばれ;
R5は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
Wは−CH2C6H4−または−(CH2)m(ここで、mは1〜4から選ばれる数);
R6およびR7は独立して水素、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルケニルから選ばれるか、またはR6およびR7はそれらが結合する炭素原子と一緒になって必要に応じて部分的に不飽和である8原子以下の炭素環式環を形成し;
R8は水素、C1−C6アルキル、アリールおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ;
R9は水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、シアノ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された−O−アリール、必要に応じて置換された−N−アリール、必要に応じて置換された−S−アリール、−アリール−アリール(K1)(K2)、−O−アリール−アリール(K1)(K2)、−N−アリール−アリール(K1)(K2)、−S−アリール−アリール(K1)(K2)、−O−C1−C6アルキルおよびC1−C6アルキルアリールから選ばれ(ここで、K1はハロまたは−CF3であり、K2は水素、ハロまたは−CF3である);および
Qは−S(O)2−または−C(O)−である]
で示される化合物の製造方法であって、
式(Ia’):
で示される基を脱保護することを含む方法。 - 式(III):
R15は水素、メチル、エチルまたはn−プロピル;
R16およびR17は両方がメチルもしくはエチルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し;
R18は水素、メチルまたはエチルから選ばれ;
R19はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CONH2、CONH(C1−C6アルキル)、NHCO(C1−C6アルキル)、SO2NH2、SO2NH(C1−C6アルキル)、NHSO2(C1−C6アルキル)、COOH、COO(C1−C6アルキル)、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、SO2(C1−C6アルキル)およびシアノから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたチエニル、ナフチル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、O−フェニルまたはフェニル;および
Qは−S(O)2−または−C(O)−である]
で示される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - Qが−S(O)2−である請求項35に記載の化合物。
- Qが−C(O)−である請求項35に記載の化合物。
- R16およびR17がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成する請求項35〜37のいずれか1つに記載の化合物。
- R16およびR17の両方がメチルまたはエチルである請求項35〜37のいずれか1つに記載の化合物。
- 実施例のいずれか1つによって本明細書に記載される請求項1に記載の化合物。
- 2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−1−メチル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−メチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−(3−インドリル)プロピオン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−tert−ブチルフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−クロロ−フェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−プロピルア
ミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−(3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−メチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(1−メチル−2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニル−メトキシプロピオン酸 N−エチル−N−1−メチル−2,2−ジオキソ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(1−メチル−3−(4−ニトロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(2,2−ジオキソ−3−(4−メチルフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(1−エチル−2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(2,2−ジオキソ−3−(3−フェノキシフェニル)−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−エチル−N−(2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(3−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−エチル−N−(3−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−(3−(2−ブロモフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−(3−(2−ブロモフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 N−(3−(2−ブロモフェニル)−2,2−ジオキソ−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)−N−エチルアミド、2−アミノ−N−[2−ベンジルオキシ−1−[(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イル−メチル)−エチル−カルバモイル]−エチル]−2−メチル−プロピオンアミド、2−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 (3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル)−エチル−アミド、2−アミノ−N−[2−ベンジルオキシ−1−[2,2−ジオキソ−3−フェニル−2λ6−チア−1−アザ−スピロ[4.4]ノン−3−エン−4−イルメチル)−エチル−カルバモイル]−エチル]−2−メチル−プロピオンアミド、2−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 [5−(4−クロロ−フェニル)−3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1γ6−イソチアゾール−4−イルメチル]−エチルアミド、2−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−5−フェニル−ペンタン酸 (2,2−ジオキソ−3−フェニル−2λ6−チア−1−アザ−スピロ[4.4]ノン−3−エン−4−イルメチル)−エチルアミド、2−アミノ−N−(2−ベンジルオキシ−1−{[3−(4−クロロ−フェニル)−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−1−アザ−スピロ[4.4]ノン−3−エン−4−イルメチル]−エチル−カルバモイル]−エチル)−2−メチル−プロピオンアミドおよび2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニル−メトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミドまたはその医薬的に許容しうる塩から選ばれる請求項1に記載の化合物。 - 2−(R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−フェニルメトキシプロピオン酸 N−エチル−N−(1−メチル−2,2−ジオキソ−3−フェニル−2−チア−1−アザスピロ[4.5]デク−3−エン−4−イルメチル)アミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項1に記載の化合物。
- 医薬的に許容しうる塩が塩酸塩である請求項42に記載の化合物。
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