DE60013630T2

DE60013630T2 - Arzneimittel zur behandlung von darmverstopfung und reizkolon

Info

Publication number: DE60013630T2
Application number: DE60013630T
Authority: DE
Inventors: John Cardiff Rhodes; Brian Kenneth Dinas Powis Evans
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-11-01
Filing date: 2000-10-30
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2020-10-31
Also published as: DE60013630D1; PT1225897E; ES2226933T3; EP1225897B1; CZ20021536A3; IL149378A0; CA2389650A1; EP1225897A2; CA2389650C; CZ299726B6; HK1048595A1; US6734188B1; JP2003513045A; WO2001032180A2; IL149378A; WO2001032180A3; ATE275402T1; DK1225897T3; AU1044701A; AU776567B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Opioidantagonisten, insbesondere Naloxon und Naltrexon, für die Behandlung opioid-induzierter oder idiopathischer Verstopfung oder des Reizdarmsyndroms (IBS) durch eine Freisetzung, die Depotwirkung hat und verzögert ist.
Opioide, einschließlich Codeinphosphat und Morphin, werden weithin als Analgetika verwendet und sind bekannt dafür, dass sie Verstopfung als eine problematische und oftmals ernsthafte Komplikation verursachen. Die Wirkung ist besonders problematisch bei Patienten, die eine verlängere Opioidtherapie in hohen Dosen benötigen, wie Patienten im Finalstadium einer malignen Krankheit. Die Behandlung der Verstopfung erfolgt gewöhnlich durch die Verwendung gewöhnlicher Laxative, wird jedoch oftmals unzureichend überwacht.
IBS ist eine funktionelle Darmerkrankung, bestehend aus Abdominalschmerz und geänderter Darmverfassung. Der Schmerz wird typischerweise durch Stuhlgang erleichtert und kann verbunden sein mit einem Anstieg oder einer Abnahme der Stuhlfrequenz, mit Änderungen der Stuhlkonsistenz, -anstrengung oder -drang, einem Empfinden der unvollständigen Entleerung, dem Austritt von Schleim oder mit Bauchblähung. Die Pathophysiologie wird schlecht verstanden, trotz der Tatsache, dass ungefähr ein Viertel der Bevölkerung in dem Vereinigten Königreich die Symptome an den Tag legen könnte.
Es gab keinen überzeugenden Beleg, dass irgendeine gegenwärtige Arzneimittelregime von belegtem Nutzen bei der Behandlung von IBS ist. Die Primärbehandlung schließt die Beratung und Modifikation der Diät ein. Von der Arzneimitteltherapie wird angenommen, dass sie nützlich ist, wenn sie gegen einzelne Symptome gerichtet ist. In Fällen, in denen Diarrhöe vorherrschend ist, werden antidiarrhöische Arzneimittel verwendet, insbesondere Loperamid. In Fällen, in denen Verstopfung vorherrscht, wird oftmals Ispaghula verwendet, um Ballaststoffe zu erhöhen. Wo Patienten Schmerzen und Blähung als vorherrschende Symptome haben, werden allgemein Antispasmolytika verwendet. Mebeverin und Pfefferminzöl werden oftmals in solchen Fällen verwendet. Andere Mittel, die bei der Behandlung von IBS versucht worden waren, schließen Betablocker, Naloxon, Ondansetron, Calciumkanalhemmer, Simethicon, Leuprorelin, Octreotid und Cholecystokinin-Antagonisten ein, mit unterschiedlichen Ergebnissen (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31. Auflage (1996), S. 1197).
Naloxon (17-Allyl-6-deoxy-7,8-dihydro-14-hydroxy-6-oxonormorphin) ist bekannt als spezifischer Opioidantagonist und wird intravenös für die Behandlung von Opioidüberdosierung verabreicht und, um therapeutische Wirkungen von Opioiden umzukehren (z. B. postoperativ, wenn Opioide während der Operation verwendet werden). Es hat eine kurze Plasma-Halbwertszeit von ungefähr einer Stunde nach parenteraler Applikation. Es wird vom Gastrointestinaltrakt absorbiert und einem merklichen Metabolismus der ersten Leberpassage unterzogen.
Von Naltrexon (17-(Cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3,14,dihydroxymorphinan-6-on) ist bekannt, dass es eine opioid-hemmende Aktivität hat. Es wird oral bei der Behandlung von Opioidabhängigkeit verabreicht als eine Hilfe, nach dem Opioidentzug abstinent zu bleiben. Naltrexon ist potenter als Naloxon und hat eine längere Wirkdauer. Naltrexon wird auch als Zusatz verwendet bei der Handhabung von Alkoholentzug.
Starke Opioide verzögern die Passage des Gastrointestinaltraktes und Patienten, die mit ihnen behandelt wurden, erfahren eine ausgeprägte Verstopfung. Die Verzögerung wird teilweise vermittelt durch Opioidrezeptoren in dem Darm. Von Naloxon wurde gezeigt, dass es eine laxative Wirkung in Patienten mit fortgeschrittenem Krebs erzeugt, die mit einem Opioidanalgetikum behandelt worden waren, obwohl es eine Anzahl an Fällen beobachteten Entzugs gab. Es schien, dass die Dosisregime von Naloxon abhängig war von der Dosis des verabreichten, die Verstopfung verursachenden Opioids, es wurde jedoch beobachtet, dass jede klinische Verwendung von Naloxon nicht von der Dosis abhängen sollte, die basierend auf einer gemessenen Plasmakonzentration abgeschätzt worden war. In der Tat war die Dosis des Opioids nicht die einzige Überlegung. Patienten, die unter Langzeitbehandlung von Opioiden standen und folglich physisch abhängiger sind, scheinen empfindsamer für die Naloxon-Behandlung zu sein und stärkere Entzugssymptome zu zeigen (N.P. Sykes, Palliative Medicine, 1996, 10, 135).
Es wurde vorgeschlagen (N.P. Sykes, Palliative Medicine, 1996, 10, 135), dass Naloxon, oral verabreicht, eine therapeutische Rolle bei der Behandlung opioid-induzierter Verstopfung haben könnte und dass eine Formulierung mit langsamer Freisetzung 12 oder 24 Stunden Applikation bieten könnte, obwohl zugegeben worden war, dass dies die Schwierigkeit des Umkehrens irgendeines Entzugs, welcher geschah, erhöhen würde.
WO 99/22737 (Drell et al.) offenbart ein Verfahren für die Behandlung oder das Vorbeugen einer Reihe an Zuständen, oftmals Nebenwirkungen der Verwendung von Opioidanalgetika, einschließlich sowohl opioid-induzierter als auch nicht opioid-induzierter Verstopfung durch die Verabreichung eines quaternären Derivates von Noroxymorphin, insbesondere Methylnaltrexon. Das Noroxymorphinderivat kann magensaftresistent überzogen sein, um die Freisetzung des Arzneimittels zu verzögern. Die systemische Aufnahme wird nicht vollständig vermieden, quaternäre Ammoniumsalze wie Methylnaltrexon durchqueren jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht zu einem signifikanten Ausmaß, wodurch folglich die Reduktion jedes opioid-induzierten analgetischen Effektes minimiert wird.
US-A-4,774,230 (Tuttle et al.) bezieht sich auf die darmspezifische Zufuhr von Opioidantagonisten, einschließlich Naloxon und Naltrexon, für die Behandlung von opioid-induzierter und idiopathischer Verstopfung und IBS. Das Arzneimittel wird auf den Darm gerichtet auf Grund eines inaktiven Glucuronsäurederivates, das enzymatisch durch Glucuronidase im unteren Darm und insbesondere im Colon gespalten wird. Das Glucuronsäurederivat kann in der Form von Kapseln oder Tabletten für die orale Applikation verliegen und kann magensaftresistente Überzüge haben, wie Polyacrylate oder Celluloseacetatphthalate.
US-A-4,987,136 (Kreek et al.) bezieht sich auf die Behandlung einer Reihe an gastrointestinalen Dysmotilitätszuständen, einschließlich Verstopfung und IBS, durch die Verabreichung von Opioidantagonisten wie Naloxon und Naltrexon. Vorzugsweise wird der Opioidantagonist in einer oralen Form mit verzögerter Freisetzung vorliegen, wodurch die verzögerte Freisetzung entlang des Gastrointestilantraktes in einer pH-abhängigen Weise ermöglicht wird. Die Formulierung mit verzögerter Freisetzung kann in einer Hartgelatinekapsel verabreicht werden.
Es gibt einen Bedarf, eine therapeutische Behandlung bereitzustellen, die (opioid-induzierte) Verstopfung erleichtern und IBS behandeln wird. Die gewünschte Therapie würde opioid-induzierte Verstopfung erleichtern, ohne die analgetische Wirkung, für welche das Opioid beabsichtigt war, umzukehren.
Die Erfinder fanden nun, dass ein Opioidantagonist, der besonders freigesetzt wird, anfänglich in dem mittleren bis distalen Dünndarm, insbesondere dem distalen Ileum, und/oder dem aszendierenden Colon, wirksam ist bei der Behandlung von IBS und sowohl opioid-induzierter als auch idiopathischer Verstopfung.
Demgemäß wird in einem ersten Aspekt der Erfindung die Verwendung eines Opioidantagonisten bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus Verstopfung und Reizdarmsyndrom, bereitgestellt, worin das Medikament einen magensaftresistenten Überzug umfasst, um die anfängliche Freisetzung dieses Antagonisten auf den mittleren bis distalen Dünndarm und/oder das aszendierende Colon zu richten, und er umfasst eine Zusammensetzung, die die anschließende verzögerte Freisetzung dieses Antagonisten entlang jedem verbleibenden Teil des Dünndarms und entlang des Colons bereitstellt.
Vorzugsweise ist die anfängliche Freisetzung des Antagonisten auf das distale Ileum und/oder das aszendierende Colon gerichtet und die anschließende verzögerte Freisetzung geschieht entlang dem Colon.
Die Erfindung findet besonders Anwendung bei der Behandlung von idiopathischer Verstopfung und insbesondere opioid-induzierter Verstopfung.
Bevorzugte Opioidantagonisten für die Verwendung in der Erfindung sind Naloxon und Naltrexon und pharmakologisch annehmbare Salze, Derivate und Metabolite davon.
Andere Opioidantagonisten schließen Methylnaloxon, Nalmefen, Cypridim, Betafunaltrexamin, Naloxonazin, Naltrindol, Norbinaltorphimin und alle pharmakologisch annehmbaren Salze, Derivate und Metabolite davon.
Bezugnahmen, die hierin auf pharmakologisch annehmbare Derivate erfolgen, schließen jedes Derivat ein, das denselben Typ pharmakologischer Aktivität hat wie der relevante Opioidantagonist.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird ein Medikament bereitgestellt, das einen Opioidantagonisten in einer oralen Form mit Depotwirkung und verzögerter Freisetzung umfasst, das eine magensaftresistente Umhüllung umfasst, um die anfängliche Freisetzung des Opioidantagonisten auf den mittleren bis distalen Dünndarm und/oder das aszendierende Colon zu richten, und das eine Zubereitung umfasst, die eine verzögerte Freisetzung dieses Antagonisten entlang jedem übrigen Teil des Dünndarms und entlang des Colons bereitstellt.
Vorzugsweise ist die anfängliche Freisetzung des Antagonisten auf das distale Ileum und/oder das aszendierende Colon gerichtet und die anschließende verzögerte Freisetzung geschieht entlang dem Colon.
Der besonders bevorzugte Opioidantagonist ist Naloxon. Diese Substanz ist besonders geeignet für die Applikation über den oralen Weg, da bekannt ist, dass es wirksam durch die Leber metabolisiert wird, was seine Absorption in das Blutkreislaufsystem minimiert und folglich das Risiko systemischer Nebenwirkungen wie die Aufhebung der systemischen Schmerzerleichterung, für die gewisse Opioide verabreicht werden, begrenzt.
Die verzögerte Freisetzung wird vorzugsweise bereitgestellt, indem man die Zubereitung in einer magensaftresistent überzogenen Kapsel hat, die sich nicht im Magen auflösen wird, sondern die eine anfängliche Freisetzung des Opioidantagonisten in dem mittleren bis distalen Dünndarm und/oder dem aszendierenden Colon ermöglichen wird, und die vorzugsweise die anfängliche Freisetzung der Opioidantagonisten in dem distalen Ileum und/oder dem aszendierenden Colon ermöglichen wird.
Die verzögerte Freisetzung wird bevorzugt bereitgestellt durch eine Zubereitung, die den Opioidantagonisten über einen Zeitraum von 3 bis 24 Stunden, bevorzugter 6 bis 12 Stunden, freisetzt.
Das Medikament umfasst vorzugsweise einen Opioidantagonisten, der in einer Matrix dispergiert ist, eingeschlossen in eine Kapsel, welche sich nach dem Erreichen des mittleren bis distalen Dünndarms und/oder aszendierenden Colon und vorzugsweise dem distalen Ileum und/oder dem aszendierenden Colon auflöst, um eine anschließende verzögerte Freisetzung des Opioidantagonisten aus der Matrix zu ermöglichen.
Die Matrix kann eine thermolabile Matrix sein, die beginnt, sich innerhalb der Kapsel zu erweichen, wenn sie sich entlang des Gastrointestinaltrakts bewegt und den Opioidantagonisten über einen verzögerten Zeitraum freisetzt.
Die verzögerte Freisetzung des Opioidantagonisten kann durch die Verwendung eines polyglykolisierten Glycerides erreicht werden. Das polyglykolisierte Glycerid kann zusammengesetzt sein aus Mono-, Di- und Triglyceriden und aus Mono- und Difettsäureestern von Polyethylenglykol (PEG) und kann in einer magensaftresistent überzogenen, oral verabreichbaren Kapsel gehalten sein. Das polyglykolisierte Auszugsmittel wirkt als eine besonders gute Matrix, um den Opioidantagonisten über einen verlängerten Zeitraum freizusetzen. Der magensaftresistente Überzug trägt die Kapsel über den Magen hinweg zu dem mittleren bis distalen Dünndarm und/oder dem aszendierenden Colon, wo er sich auflöst und der Opioidantagonist entlang dem Zielbereich über einen Zeitraum von Stunden freigesetzt wird. Das polyglykolisierte Glycerid kann angepasst werden, um einen unterschiedlichen Schmelzpunkt und Hydrophilie-Lipophilie-Balance (HLB) zu haben, in Abhängigkeit von der Art und dem Anteil der verwendeten Triglycerid- und Fettsäureester von PEG. Beispiele im Handel erhältlicher polyglykolisierter Auszugsmittel für die Verwendung in der Zubereitung sind jene, die von Gattefosse, Frankreich, unter der Marke Gelucire erhältlich sind.
Solche Zubereitungen sind besonders wirksam bei der Behandlung von opioid-induzierter Verstopfung, ohne die analgetischen Wirkungen des Opioids umzukehren, ebenso wie bei idiopathischer Verstopfung.
In einer besonders bevorzugten Zusammensetzung in oraler Form mit Depotwirkung und verzögerter Freisetzung wird der Opioidantagonist in einem polyglykolisierten Glycerid suspendiert, vorzugsweise Gelucire^TM, bevorzugter Gelucire^TM 50/13, das ist Gelucire^TM mit einem Schmelzpunkt von 50°C und einem HLB-Wert von 13, oder Gelucire^TM 42/12 und am bevorzugtesten Gelucire^TM 53/10 (wodurch eine um ungefähr 12 Stunden verzögerte Freisetzung bereitgestellt wird) oder einer Matrixkombination von Gelucire^TM 50/13 und Gelucire^TM 42/12 in dem Verhältnis 80:20 bis 95:5 (wodurch eine verzögerte Freisetzung von 6 bis 12, vorzugsweise 6 bis 9 Stunden bereitgestellt wird), besonders in dem Verhältnis 82,5:17,5. Die Suspension wird dann in einer Kapsel dosiert und die Kapsel wird magensaftresistent überzogen.
Ein Vorteil der Verwendung einer Matrix, wie oben beschrieben, insbesondere der ausgewiesenen Gelucire^TM-Kombinationen, in einer Zubereitung für die verzögerte Freisetzung eines Opioidantagonisten ist, dass es eine einzigartige Hydrophilie-Lipophilie-Balance gibt, welche die Bildung einer Emulsion ermöglicht, wenn die sich auflösende Matrix entlang des Darms wandert. Es wird angenommen, dass die physikalischen Eigenschaften des Matrixvehikels es dazu bringen, dass es beim Passieren eng an der gastrointestinalen Wand lokalisiert wird und sich folglich in enger Nachbarschaft zu Mukosa und lokalen Rezeptorstellen befindet. Die Kombination dieser Eigenschaften führt zu einer verbesserten Aussetzung an Rezeptorstellen und einer verlängerten Passagezeit.
Geeignete Materialien für einen magensaftresistenten Überzug zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen Celluloseacetatphthalat (CAP), Polyvinylacetatphthalat (PVAP) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat ein, obwohl bevorzugte magensaftresistente Überzüge jene Polymere sind, die auf Acrylsäure und Methacrylsäure basieren. Ein geeignetes solches Material ist das anionische Methacrylatpolymer, verkauft unter der registrierten Marke EUDRAGIT^TM S von Röhm Pharma GmbH, Darmstadt, Deutschland. EUDRAGIT^TM S ist ein Copolymer von Methacrylsäure und Methylmethacrylat, bei dem das Verhältnis freier Carboxylgruppen zu Estergruppen unge fähr 1:2 beträgt und das ein mittleres Molekulargewicht von 135.000 hat. Überzüge saurer Materialien, wie jene, die als EUDRAGIT^TM L (Zubereitung wie EUDRAGIT^TM S, jedoch mit einem Carboxy/Ester-Verhältnis von 1:1) oder EUDRAGIT^TM S verkauft werden, können bei dem Überziehen von Tabletten oder Kapseln verwendet werden. Es wird Fachleuten offensichtlich sein, dass Mischungen von Substanzen, wie z. B. EUDRAGIT^TM S und EUDRAGIT^TM L als Überzugsmaterialien verwendet werden können. Besonders bevorzugte magensaftresistente Überzüge in Übereinstimmung mit der Erfindung sind EUDRAGIT^TM S und LS (z. B. in einem L:S-Verhältnis von 1:2).
Die Bereitstellung des Überzuges für die Zubereitung der Erfindung kann auf eine gewöhnliche Art und Weise erreicht werden, z. B. durch die Verwendung von Sprüh-, Wirbelschicht-, Eintauchrohr- und Tauchblatttechniken.
Der Überzug kann und wird gewöhnlich Weichmacher enthalten und möglicherweise andere Überzugsadditive wie z. B. Färbemittel, Glanzerzeuger, Talg und/oder Magnesiumstearat, wie im Stand der Überzugstechnik wohl bekannt. Insbesondere enthalten anionische Carboxyl-Acryl-Polymere gewöhnlich 10 bis 25 Gew.-% eines Weichmachers, besonders Diethylphthalat, obwohl die Anwesenheit solch eines Weichmachers nicht notwendig sein könnte, wenn eine wässrige Suspension für das Überziehen verwendet wird.
Gewöhnliche wird die Kapsel, in welche das überzogene Material gefüllt wird, eine Weich- oder vorzugsweise eine Hartgelatinekapsel sein, obwohl andere Kapseln, wie z. B. auf Cellulose basierende Kapseln, die sich im Dünndarm auflösen werden, verwendet werden können.
Eine geeignete Dosierungseinheit für die Behandlung von Verstopfung von Opioidantagonisten liegt im Bereich von 0,5 bis 30 mg Naloxon oder dem Äquivalent davon.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht begrenzenden Beispiele erläutert werden.
Beispiel 1
Eine orale Formulierung mit Depotwirkung und verzögerter Freisetzung wurde wie folgt zubereitet. Naloxonhydrochlorid (10 mg) wurde in 400 bis 450 mg einer Matrix aus Gelucire^TM 50/13 und Gelucire^TM 42/12 (ein polyglykolisiertes Glycerid, bereitgestellt von Gattefosse, Frankreich) in dem Verhältnis 82,5:17,5 suspendiert und die resultierende Suspension wurde in eine Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 2 gefüllt.
Formulierungen wurden auch mit Naloxon zubereitet, suspendiert in den folgenden polyglykolisierten Glyceriden:
a) Gelucire^TM 42/12, b) Gelucire^TM 44/14, c) Gelucire^TM 46/07, d) Gelucire^TM 48/09, e) Gelucire^TM 50/13, f) Gelucire^TM 53/10, g) Gelucire^TM 54/02, h) Gelucire^TM 62/05, i) Gelucire^TM 64/02, j) Gelucire^TM 54/02 & Gelucire^TM 46/07 50:50, k) Gelucire^TM 62/05 & Gelucire^TM 46/07 50:50, l) Gelucire^TM 64/02 & Gelucire^TM 46/07 50:50, m) Gelucire^TM 54/02 & Gelucire^TM 46/07 75:25, n) Gelucire^TM 64/07 & Gelucire^TM 46/07 75:25, o) Gelucire^TM 54/02 & Gelucire^TM 46/07 30:70, p) Gelucire^TM 64/02 & Gelucire^TM 46/07 30:70, q) Gelucire^TM 53/10 & Gelucire^TM 42/12 92.5:7.5, r) Gelucire^TM 50/13 & Gelucire^TM 42/12 95:5, s) Gelucire^TM 42/12, Gelucire^TM 54/02 & Gelucire^TM 46/07 5:45:50, t) Gelucire^TM 42/12, Gelucire^TM 64/02 & Gelucire^TM 46/07 7.5:42.5:50 und u) Gelucire^TM 53/10 & Gelucire^TM 42/12 90:10.
Die Kapseln wurden dann magensaftresistent überzogen unter Verwendung eines 3% w/w Acrylharzes (Eudragit^TM S), gelöst in einer organischen Lösungsmittelmischung (Methanol 10% v/v in Aceton 90% v/v). Diethylphthalat wurde als Weichmacher eingeschlossen und Dimethicon 20 als ein Gleitmittel. 75 cm³ dieser Mischung wurden verwendet, um 100 Kapseln zu überziehen.
12 gesunde, nicht rauchende Freiwillige wurden in eine Studie eingeschlossen, um die Wirkung der oralen Gabe von Naloxon abzuschätzen, wenn oral Codein eingenommen wird.
Die Studie bestand aus vier zehntägigen Studienzeiträumen, mit wenigstens zwei Wochen zwischen jedem, welche in einer randomisierten Reihenfolge waren, und die Kapseln wurden täglich in einer Doppelblindweise verabreicht. Die Kapseln in jedem Fall waren A (Codeinphosphat 30 mg oder Placebo) und B (Naloxon 10 mg oder Placebo) und die Studie wurde derart durchgeführt, dass alle vier Behandlungskombinationen gegeben wurden, dies bedeutet: nur Placebo, Codein mit Placebo, Placebo mit Naloxon und Codein mit Naloxon. Die Kapseln wurden zweimal am Tag ("bd") verabreicht. Die verwendete Naloxonformulierung war jene in einer Matrix aus Gelucire^TM 50/13 und Gelucire^TM 42/12 in dem Verhältnis 82,5:17,5.
Das Studienprotokoll war wie folgt: Am Tag 0 wurde den Patienten die Kapsel B gegeben und an den Tagen 1 bis 9 die Kapseln A und B. An den Tagen 3 bis 6 nahmen die Patienten Passage-Marker; in unterschiedlich gefärbte Kapseln verpackt, jeweils enthaltend 20 unterschiedlich geformte strahlenundurchlässige Markerpellets (Dunn Clinical Nutrition). Vom Tage 7 wurden die nächsten beiden Darmbewegungen der Patienten gesammelt. Es wurde an einer normalen Diät während des Studienzeitraums festgehalten und an den Tagen 3 bis 6 aufgezeichnet.
Die Ergebnisse der Studie sind in Tabellen der Darmpassagezeiten präsentiert. Tabelle 1 zeigt die Darmpassagezeiten von allen 12 Patienten in der Studie für den Kontrollzeitraum und für die Zeiträume der Behandlung mit Codein, Naloxon und der kombinierten Behandlung. Tabelle 2 zeigt Darmpassagezeiten für nur jene Patienten, deren Darmpassagezeit erhöht war, wenn Codein genommen wurde.
Tabelle 1: Darmpassagezeiten aller Patienten (n=12)
Tabelle 2: Darmpassagezeiten von 8 Patienten, deren Passagezeit durch Codein erhöht war (n=8)
Es wurde eine statistische Analyse der obigen Ergebnisse durchgeführt und die Ergebnisse dieser Analyse werden als P-Werte in Tabelle 3 ausgedrückt.
Die Ergebnisse scheinen eine gute Annäherung an eine normale Verteilung zu sein. Zum Zwecke der Klarheit wurden sowohl parametrische als auch nicht parametrische Statistiken durchgeführt.
Tabelle 3: Signifikanz des Unterschiedes zwischen Gruppen mit gepaarten Daten
Das Experiment zeigte, dass Naloxon alleine und Naloxon mit Codein jeweils reduzierte Darmpassagezeiten erzeugten. Dies zeigt an, dass die Naloxonzubereitung die Darmpassage durch Hemmen der Opioidrezeptoren beschleunigt und folglich wirksam ist sowohl bei opioid-induzierter Verstopfung als auch bei idiopathischer Verstopfung.
Beispiel 2
In einer weiteren Studie wurde dem Vorgehen von Beispiel 1 im Wesentlichen gefolgt unter Verwendung von Gelucire^TM 53/10 & Gelucire^TM 42/12 im Verhältnis 95:5 als die polyglykolisierte Glyceridmatrix. Die Kapsel wurde mit einer Mischung aus Acrylharzmaterialien (Eudragit^TM LS) magensaftresistent überzogen, welche bewirkte, dass die Kapsel bis zum mittleren Dünndarm intakt bleibt. Das Glycerid sorgte für eine härtere Masse als Gelucire^TM 50/13 & Gelucire^TM 42/12 im Verhältnis 82,5:17,5 und entließ das Naloxon über einen Zeitraum von 12 Stunden.
12 männlichen Freiwilligen wurde durch jeden von vier 10–14 Tage dauernden Studienzeiträumen hindurch eine fixe Dosis an Naloxon (5 mg bd, 10 mg bd, 20 mg bd oder identisch Placebo) gegeben. Die Darmpassagezeit wurde am Ende der ersten Woche gemessen. Während der zweiten Woche wurde jedem Freiwilligen auch 30 mg bd Codein gegeben und die Darmpassagezeiten wurden wiederum am Ende der zweiten Woche gemessen.
Ergebnis der Studie war, dass von Naloxon in allen drei Dosen gezeigt wurde, dass es die Darmpassagezeit durch Hemmen der Opioidwirkung beschleunigt, wobei die 10 und 20 mg bd-Dosen zuverlässiger waren.
Beispiel 3
Einer 38 Jahre alten, weiblichen Patientin mit Reizdarmsyndrom, die Gegenstand von Bauchblähung, Schmerzen und Verstopfung über annähernd 10 Jahre war, wurde mit einer Naloxonhydrochloridformulierung behandelt, wie in Beispiel 1 verwendet, verabreicht zweimal täglich für ein Jahr. Die Behandlung hielt die Patientin für die Dauer der Behandlung annähernd symptomfrei.
Beispiel 4
Einer 66 Jahre alten, weiblichen Patientin, die Symptome des Reizdarmsyndroms zeigte, wurde periodisch eine ähnliche Dosisform von Naloxonhydrochlorid wie jene in Beispiel 3 verabreicht und sie zeigte eine wesentliche klinische Verbesserung.

Claims

Medikament, umfassend einen Opioidantagonisten in einer oralen Form mit Depotwirkung und verzögerter Freisetzung, das eine magensaftresistente Umhüllung enthält, um die anfängliche Freisetzung des Opioidantagonisten auf den mittleren bis distalen Dünndarm und/oder das aszendierende Kolon zu richten, und eine Zubereitung, die eine verzögerte Freisetzung dieses Antagonisten entlang jedem übrigen Teil des Dünndarms und entlang des Kolons bereitstellt.
Medikament wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die Zusammensetzung eine verzögerte Freisetzung für einen Zeitraum von 3 bis 24 Stunden bereitstellt.
Medikament, wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, worin dieser Opioidantagonist Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Medikament, wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, worin dieser Opioidantagonist Naltrexon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Medikament, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, dessen orale Form mit Depotwirkung und verzögerter Freisetzung eine magensaftresistent überzogene Kapsel umfasst, um die anfängliche Freisetzung des Opioidantagonisten auf den mittleren bis distalen Dünndarm und/oder das aszendierende Kolon zu richten, und eine Zusammensetzung, die eine verzögerte Freisetzung dieses Antagonisten über einen Zeitraum von 3 bis 24 Stunden bereitstellt, umfasst.
Medikament, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, worin der Opioidantagonist in einer Matrix dispergiert ist, die in einer Kapsel eingeschlossen ist, wobei sich die Kapsel nach Erreichen des mittleren bis distalen Dünndarms und/oder des aszendierenden Kolons auflöst, um die nachfolgende verzögerte Freisetzung des Opioidantagonisten aus der Matrix zu ermöglichen.
Medikament, wie in Anspruch 6 beansprucht, worin diese Matrix eine thermolabile Matrix ist.
Medikament, wie in Anspruch 7 beansprucht, worin diese Matrix ein gesättigtes, polyglykolisiertes Glyceridauszugsmittel, einschließlich Mono-, Di- und Triglyceride und Mono- und Dicarboxylfettsäurester von Polyethylenglycol umfasst.
Medikament, wie in Anspruch 8 beansprucht, worin diese Matrix ein polyglykolisiertes Auszugsmittel, mit einem Schmelzpunkt/HLB-Wert von 53/10 umfasst.
Medikament, wie in Anspruch 8 beansprucht, worin diese Matrix eine Mischung polyglykolisierter Auszugsmittel mit Schmelzpunkt/HLB-Werten von 50/13 und 42/12 umfasst.
Medikament, wie in Anspruch 10 beansprucht, worin diese Mischung von 50/13- und 42/12- Auszugsmitteln in einem Verhältnis in dem Bereich von 80:20 bis 95:5 vorhanden sind.
Medikament, wie in einem der Ansprüche 5 bis 11 beansprucht, dessen Kapsel eine magensaftresistent überzogene Gelatinekapsel ist.
Medikament, wie in Anspruch 12 beansprucht, worin die magensaftresistente Umhüllung ein Copolymer aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat mit einem Verhältnis freier Hydroxylgruppen zu Estergruppen von 1:1 bis 1:2 umfasst.
Medikament, wie in Anspruch 13 beansprucht, worin die magensaftresistente Umhüllung ein Copolymer aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat mit einem Verhältnis freier Hydroxylgruppen zu Estergruppen von 1:2 umfasst.
Medikament, wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 beansprucht, enthaltend den Opoid-antagonisten in einer Menge von 0,5 bis 30 mg Naloxon oder dessen Äquivalent pro Dosiseinheit.
Verwendung eines Opioidantagonisten bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung eines Zustandes, ausgewählt aus Verstopfung und Reizdarmsyndrom, worin das Medikament eine magensaftresistente Umhüllung umfasst, um die anfängliche Freisetzung dieses Antagonisten auf den mittleren bis distalen Dünndarm und/oder das aszendierende Kolon zu richten, und worin es eine Zusammensetzung umfasst, die die anschließende verzögerte Freisetzung dieses Antagonisten entlang jedem verbleibenden Teil des Dünndarms und entlang des Kolons bereitstellt.
Verwendung, wie in Anspruch 16 beansprucht, worin die Zusammensetzung eine verzögerte Freisetzung über einen Zeitraum von 3 bis 24 Stunden bereitstellt.
Verwendung, wie in Anspruch 16 oder Anspruch 17 beansprucht, worin das Medikament eine magensaftresistent überzogene Kapsel umfasst, um die anfängliche Freisetzung dieses Antagonisten auf den mittleren bis distalen Dünndarm und/oder das aszendierende Kolon zu richten, und eine Zusammensetzung, die eine anschließende verzögerte Freisetzung dieses Antagonisten über einen Zeitraum von 3 bis 24 Stunden bereitstellt.
Verwendung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 18 beansprucht, worin das Medikament diesen Antagonisten in einer Matrix dispergiert umfasst, die in einer Kapsel eingeschlossen ist, wobei die Kapsel sich nach dem Erreichen des mittleren bis distalen Dünndarms und/oder dem aszendierenden Kolon auflöst, um die anschließende verzögerte Freisetzung dieses Antagonisten aus der Matrix zu ermöglichen.
Verwendung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 19 beansprucht, worin der Zustand Verstopfung ist.
Verwendung, wie in Anspruch 20 beansprucht, worin die Verstopfung opioid induziert ist.
Verwendung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 19 beansprucht, worin der Zustand Reizdarmsyndrom ist.
Verwendung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 22 beansprucht, worin dieser Opioidantagonist Naloxon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verwendung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 22 beansprucht, worin dieser Opioidantagonist Naltrexon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verwendung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 24 beansprucht, worin die anfängliche Freisetzung des Opioidantagonisten auf das aszendierende Kolon gerichtet ist.
Verwendung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 24 beansprucht, worin die die anfängliche Freisetzung des Opioidantagonisten auf das distale Ileum gerichtet ist.