DE60213851T2 - Ringannelierte pyrazolderivate - Google Patents

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cycloalkyl
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alkoxy
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Garrett David Belmont LOUGHHEAD
Counde Sunnyvale O'Yang
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

  • Die Erfindung betrifft ringannelierte Pyrazolderivate der allgemeinen Formel III
    Figure 00010001
    wobei
    R1 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CO2Ra oder -C(O)NRaRb;
    Wasserstoff, Halogen, Cycloalkenyl, Phenyl ist, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen, Haloalkyl und Cyano, substituiert ist;
    R2 (C1-6)-Alkyl ist;
    R3 und R4 Wasserstoff sind;
    Ar ein 2,4-disubstituiertes oder 2,4,6-trisubstituiertes Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Halogen, Haloalkyl, Cyano und -NRa''Rb'', wobei Ra'' und Rb'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C1-9)-Alkyl; oder
    ein 2,4-disubstituiertes, 2,6-disubstituiertes oder 2,4,6-trisubstituiertes Pyridin-3-yl ist, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Halogen, Halo(C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkylamino und Di(C1-6)-alkylamino;
    Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, Hydroxyalkyl, (C1-6)-Alkoxy (C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-6)-alkyl, Carboxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-3)-alkylcarbonyl, Acyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-6)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Amino(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)-alkyl, Cyano(C1-6)-alkyl, (C5-8)-Heterocyclyl, Heterocyclyl(C1-6)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-6)-alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-6)-alkyl, Diphenyl(C1-6)-alkyl, Phenylsulfonyl und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl- als auch einer Phenylgruppe,
    wobei jede der Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino, Hydroxy(C1-6)alkyl, Cyano und Halogen; oder
    Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Homopiperidin, Tetrahydropyridin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, Tetrahydropyrimidin, Hexahydropyrimidin, Pyrazolidin, Piperazin, Morpholin, Imidazolin, Pyrrol, Pyrazol und Imidazol, wobei jeder der Ringe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppe unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen;
    Rc Wasserstoff, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy oder -NRa'''Rb''' ist;
    Rd und Re jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, Hydroxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-6)-alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-3)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-6)-alkyl und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycyloalkyl als auch einer Phenylgruppe, wobei jede der Cycloalkyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen; oder
    Rc und Rd zusammen eine bivalente Gruppe bilden, ausgewählt aus (C1-6)-Alkylidenyl, (C3-6)-Cycloalkylidenyl und (C3-6)-Cycloalkyl(C1-6)-alkylidenyl; oder
    Rd und Re zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder Heterocyclylring bilden;
    Ra''' und Rb''' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Hydroxyalkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-6)-alkyl, Carboxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-3)-alkylcarbonyl, Acyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-6)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Amino(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)-alkyl, Cyano(C1-6)-alkyl, (C5-8)-Heterocyclyl, Heterocyclyl(C1-6)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-6)-alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-6)-alkyl, Diphenyl(C1-6)-alkyl, Phenylsulfonyl und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl- als auch einer Phenylgruppe,
    wobei jede der Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino, Hydroxy(C1-6)alkyl, Cyano und Halogen; oder
    Ra''' und Rb''' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Homopiperidin, Tetrahydropyridin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, Tetrahydropyrimidin, Hexahydropyrimidin, Pyrazolidin, Piperazin, Morpholin, Imidazolin, Pyrrol, Pyrazol und Imidazol, wobei jeder dieser Ringe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppe unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen; und
    n eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 1 und 2;
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Es ist jetzt gefunden worden, dass Verbindungen der Formel III Antagonisten des Corticotropin-Releasing-Factors sind.
  • Corticotropin-Releasing-Factor (CRF) oder Hormon (CRH) ist eines von mehreren Neurohormonen, die durch spezifische Hypothalamuskerne im Gehirn synthetisiert werden, wo es die Transkription des Pro-Opiomelanocortin (POMC) Gens aktiviert, was in der Freisetzung des Adrenocorticotropen Hormons (ACTH) und von Beta-Endorphin aus vorderen Hypophysenzellen resultiert (Vale et al., Science 213, 1394-1397 (1981)). Die grundsätzliche Rolle von CRF ist es, den Organismus für eine geeignete Antwort auf verschiedene Stressfaktoren, wie physikalisches Trauma, Attacken auf das Immunsystem und soziale Wechselwirkungen, vorzubereiten. CRF beeinflußt ebenfalls das ZNS in dem es auf höhere Zentren im Gehirn wirkt, insbesonders in den corticalen Bereichen, wo es eine weit gestreute Verteilung von CRF Neuronen gibt. Es wird angenommen, dass CRF bei der Kommunikation zwischen Immunsystem, Zentralnervensystem, endokrinen und kardiovaskularem System ein Schlüsselvermittler ist (Sapolsky et al., Science 238, 522-524 (1987)). Die Rolle die CRF bei der Integration der Antwort des Immunsystems auf physiologische, psychologische und immunologische Stressfaktoren spielt, ist im Stand der Technik beschrieben, z.B. J.E. Blalock, Physiological Reviews 69, 1 (1989) und J.E. Morley, Life Sci. 41, 527 (1987).
  • CRF-Antagonisten sind wirksam bei der Behandlung eines weiten Bereichs von Stress-bezogenen Krankheiten, Gemütsstörungen, wie Depression, Depression Major, Einzelereignisdepression, wiederkehrende Depression, durch Kindsmißbrauch induzierte Depression, postpartale Depression, Dysthymie, bipolare Störungen und Cyclothymie; chronisches Müdigkeitssyndrom; Eßstörungen, wie Fettleibigkeit, Anorexia nervosa und Bulimie nervosa; allgemeine Angstzustände; Panikzustände; Phobien; obsessiv-kompulsive Störung; post-traumatische Stresszustände; Schmerzempfindung, wie Fibromyalgie; Kopfschmerz; Stress-induzierte gastrointestinale Funktionsstörung, wie Reizkolonsyndrom (IBS), Kolonhypersensibilität oder spastisches Kolon; hämorrhagischer Stress; Geschwüre; Stress-induzierte psychotische Ereignisse; Entzündungszustände, wie rheumatoide Arthrose und Osteoarthrose; Asthma; Psoriasis; Allergien; Frühgeburt; Bluthochdruck; Stauungsinsuffizienz; Schlafstörungen; Neurodegenerative Krankheiten, wie Alzheimer Krankheit, senile Demenz, Parkinson Krankheit und Huntington Krankheit; Kopf- oder Rückenmarktrauma; ischämischer neuronaler Schaden; excitotoxischer neuronaler Schaden; Epilepsie; Schlaganfall; psychosoziale Zwergwüchsigkeit; chemische Abhängigkeiten und Süchte; Drogen- und Alkoholentzugssymptome; Stress-induzierte Immunfunktionsstörungen; Immunsuppression und Stress-induzierte Infektionen; kardiovaskuläre oder auf das Herz bezogene Krankheiten; Fertilitätsprobleme; und/oder menschliche Immunschwäche-Virusinfektionen. Gemäß klinischer Daten wird angenommen, dass CRF-Rezeptorantagonisten neue Antidepressiva und/oder angstlösende Arzneimittel darstellen könnten, die zur Behandlung von neuropsychiatrischen Störungen geeignet sein können, die sich durch die Hypersekretion von CRF auszeichnen.
  • Im Hinblick auf das Vorstehende werden die wirksamen und spezifischen Antagonisten von CRF als mögliche wertvolle therapeutische Mittel zur Behandlung von psychiatrischen Störungen und neurologischen Krankheiten angesehen. Es ist daher wünschenswert neue CRF-Antagonisten zu entdecken.
  • Alle Publikationen, Patente und Patentanmeldungen, die hierin zitiert werden, ob supra oder infra, sind jedes für sich in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue ringannelierte Pyrazolderivate der Formel III oder pharmazeutische Salze davon, die besonders als CRF-Antagonisten verwendbar sind. Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung der Formel III oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, im Gemisch mit wenigstens einem pharmazeutisch veträglichen Träger. Bevorzugt sind die pharmazeutischen Zubereitungen geeignet zur Verabreichung an einen Patienten, der einen Krankheitszustand aufweist, der durch die Behandlung mit einem CRF-Rezeptorantagonisten gelindert wird.
  • Der relevante Stand der Technik wird dargestellt durch:
    • D1: DATABASE CHEMCATS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS; OHIO; US; erhalten von STN XP002233223 & "Chemstar Produkt List" 16. Mai 2001, CHEMSTAR LTD; MOSCOW; RUSSIA
    • D2: DATABASE CHEMCATS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS; OHIO; US; erhalten von STN XP002233224 & "AsInEx Compound Collection" 10. Mai 2001, ASINEX,; MOSCOW; RUSSIA
    • D3: DATABASE CHEMCATS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS; OHIO; US; erhalten von STN XP002233225 & "Compounds for Screening" 1. Juli 2001, SPECS AND BIOSPECS; RIJSWIJK; NETHERLANDS
    • D4: WO 95 34563 A.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst
    • (a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00060001
      wobei R3, R4 und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00070001
      wobei R Alkyl ist, um ein erstes Zwischenprodukt der Formel
      Figure 00070002
      zu bilden; und
    • (b) das Umsetzen des ersten Zwischenprodukts mit einer Verbindung der Formel R2-NHNH2 VIIIwobei R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, um ein zweites Zwischenprodukt der Formel
      Figure 00070003
      zu bilden; und
    • (c) das Umsetzen des zweiten Zwischenprodukts mit einer Verbindung der Formel Ra-OH X wobei Ra wie in Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Formel III zu bilden, wobei R1 -ORa ist; oder alternativ
    • (d) das Umsetzen des zweiten Zwischenprodukts mit einem Bromierungsreagenz um ein drittes Zwischenprodukt der Formel
      Figure 00080001
      zu bilden; und
    • (e) das Überführen des dritten Zwischenprodukts in ein Anion der Formel
      Figure 00080002
      und
    • (f) das Umsetzen des Anions XII mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00080003
      wobei Rd und Re wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel III zu bilden, wobei R1 -CRcRdRe ist und Rc Hydroxy ist; oder alternativ
    • (g) das Umsetzen des Anions XII mit C(O)2 um eine Verbindung der Formel I zu bilden, wobei R1 -CO2Ra ist; oder alternativ
    • (h) das Umsetzen des dritten Zwischenprodukts XI mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00090001
      wobei Ar' Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen, Haloalkyl und Cyano, um eine Verbindung der Formel III zu bilden, wobei R1 Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen, Haloalkyl und Cyano.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel III bei der Behandlung eines Patienten, der einen Krankheitszustand aufweist, der durch die Behandlung mit einer Verbindung, die CRF-Aktivität aufweist, gelindert wird. Insbesonders weist der Patient einen Krankheitszustand auf, umfassend Störungen des ZNS. Stärker bevorzugt weist der Patient einen Krankheitszustand auf, umfassend Phobien, durch Stress bedingte Krankheiten, Störungen der Gemütslage, Essstörungen, allgemeine Angstzustände, durch Stress ausgelöste gastrointestinale Funktionsstörungen, neurodegenerative Krankheiten oder neuropsychiatrische Störungen.
  • Sofern es nicht anderweitig ausgeführt ist, weisen die folgenden Ausdrücke, die in dieser Anmeldung, umfassend Beschreibung und Ansprüche, verwendet werden, die nachstehenden Definitionen auf. Es muß angemerkt werden, dass die in der Beschreibung und den angehängten Ansprüchen verwendeten Singularformen „ein", „eine, einer" und „der, die, das" Pluralbezüge aufweisen, sofern der Zusammenhang nicht deutlich anderes vorschreibt.
  • „Alkyl" oder „Niederalkyl" bedeutet einen monovalenten linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht mit einschließlich von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist. Beispiele von Alkylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • „(C1-9)-Alkyl" schließt zum Beispiel 1-Ethylpropyl, 1-Propylbutyl ein.
  • „Alkylen" bedeutet einen divalenten linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht mit einschließlich von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist. Beispiele von Alkylenresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Methylen, Ethylen, Propylen, 2-Methylethylen, 3-Methylpropylen, 2-Ethylethylen, Pentylen, Hexylen und dergleichen.
  • „Alkoxy" bedeutet einen Rest -OR, wobei R ein Niederalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Alkoxyresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen.
  • „Alkoxyalkyl" bezeichnet eine oder mehrere Alkoxygruppe(n), wie vorstehend definiert, die an eine Alkylgruppe gebunden ist (sind), wie vorstehend definiert. Beispiele sind Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propyloxypropyl, Methoxybutyl, Ethoxybutyl, Propyloxybutyl, Butyloxybutyl, t-Butyloxybutyl, Methoxypentyl, Ethoxypentyl, Propyloxypentyl, 1,4-Dimethoxypropyl, einschließlich ihrer Isomeren. C1-6-Alkoxyalkyl bezeichnet eine Gruppe, wobei der Alkylanteil 1-6 Kohlenstoffatome umfasst, wobei die Kohlenstoffatome in dem Alkoxyanteil der Gruppe nicht mitgerechnet werden.
  • „Cycloalkyl" bedeutet einen monovalenten gesättigten carbocyclischen Rest, der aus einem oder mehreren Ringen besteht, die gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Thioalkyl, Halo, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Carbonylamino, Aminosulfonyl und Sulfonylamino substituiert sein können, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist. Beispiele von Cycloalkylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, 3-Ethylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und dergleichen.
  • „Cycloalkylalkyl" bedeutet einen Rest -R'R'', wobei R' in Alkylenrest und R'' ein Cycloalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Cycloalkylalkylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylethyl und dergleichen.
  • „Cycloalkenyl" bedeutet einen monovalenten ungesättigten carbocyclischen Rest, der aus einem oder mehreren Ringen besteht, die gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Thioalkyl, Halo, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Carbonylamino, Aminosulfonyl und Sulfonylamino substituiert sein können, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist. Beispiele von Cycloalkenylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Cyclobuten-1-yl, 3-Ethylcyclobuten-1-yl, Cyclopenten-1-yl, 3-Fluorcyclohepten-1-yl und dergleichen.
  • „Halogen" oder „Halo" bedeutet den Rest Fluor, Brom, Chlor oder Iod und Kombinationen davon.
  • „Haloalkyl" bedeutet einen Niederalkylrest, wie hierin definiert, der in beliebiger Position mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, wie hierin definiert. Beispiele von Haloalkylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf 1,2-Difluorpropyl, 1,2-Dichlorpropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen.
  • „Aryl" bedeutet einen monocyclischen oder bicyclischen Rest von 6 bis 12 Ringkohlenstoffatomen, die wenigstens einen aromatischen Ring aufweisen, wobei der Anlagerungspunkt des Arylrestes an einem aromatischen Ring ist. Der Arylrest ist gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Substituenten substituiert, bevorzugt mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Heteroalkyl, Acyl, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy, -SO2NR'R'' (wobei R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind), Alkoxy, Haloalkoxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxy, Halo, Nitro, Cyano, Thio, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Stärker spezifisch schließt der Ausdruck Aryl ein, ist jedoch nicht beschränkt auf Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-7-yl, 1,2,3,4-Tetryhydroisochinolin-7-yl und dergleichen.
  • „Heteroaryl" bedeutet einen monocyclischen oder bicyclischen Rest von 5 bis 12 Ringatomen, die wenigstens einen aromatischen Ring aufweisen, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Die verbleibenden Ringatome sind Kohlenstoff, wobei der Anlagerungspunkt des Heteroarylrestes an einem aromatischen Ring ist. Der Heteroarylring ist gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Substituenten substituiert, bevorzugt mit einem bis zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Heteroalkyl, Acyl, Acylamino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy, -SO2NR'R'' (wobei Rund R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind), Alkoxy, Haloalkoxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Hydroxy, Halo, Nitro, Cyano, Thio, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Stärker spezifisch bezieht sich der Ausdruck Heteroaryl auf monocyclische aromatische Einheiten, die 5 bis 6 Ringatome aufweisen, einschließlich 1 bis 2 Heteroatome und sie schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl und Pyrimidinyl und Derivate davon. Zusätzlich bezieht sich der Ausdruck Heteroaryl auf bicyclische aromatische Einheiten, die 9 bis 10 Ringatome aufweisen, einschließlich 1 bis 3 Heteroatome und sie schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Benzofuranyl, Tetrahydrobenzofuranyl, Isobenzofuranyl, benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothienyl und Derivate davon.
  • „Heteroalkyl" bedeutet einen Alkylrest, wie hierin definiert, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt worden sind, der unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -ORm, -NRnRp und -S(O)nRq (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), wobei die Anlagerung des Heteroarylrestes durch ein Kohlenstoffatom erfolgt, wobei Rm Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist; und Rn und Rp unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl; und wenn n 0 ist, ist Rq Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl. Wenn n 1 oder 2 ist, ist Rq Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino. Representative Beispiele schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1-Hydroxymethylethyl, 3-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 2-Hydroxy-1-methylpropyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylsulfonylethyl, Aminosulfonylmethyl, Aminosulfonylethyl, Aminosulfonylpropyl, Methylaminosulfonylmethyl, Methylaminosulfonylethyl, Methylaminosulfonylpropyl und dergleichen.
  • „Heterocyclyl" bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen monocyclischen oder bicyclischen Rest von 3 bis 10 Ringatomen, von denen ein oder zwei Ringatome Heteroatome sind, die Gruppen enthalten, ausgewählt aus NR', O oder S(O)n (wobei R' Alkyl, Heteroalkyl oder Wasserstoff ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), die verbleibenden Ringatome sind Kohlenstoffatome. Der Heterocyclrest ist gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe aus Hydroxy, Oxo, Alkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Heteroalkyl und Acyl. Der Ausdruck Heterocyclyl schließt ein ist jedoch nicht beschränkt auf Tetrahydropyranyl, Piperidino, Tetrahydropyrimidin-5-yl, Tetrahydropyrimidin-1-yl, N-Methylpiperidin-3-yl, Piperazino, N-Methylpyrrolidin-3-yl, 3-Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholino-1-oxid, Thiomorpholino-1,1-dioxid, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Tetrahydrochinolin-1-yl und Tetrahydroisochinolin-2-yl und dergleichen.
  • „Arylalkyl" bedeutet einen Rest -R'R'', wobei R' ein Alkylenrest ist und R'' ein Arylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Arylalkylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf 4-Fluorphenylmethyl, 3,4-Dichlorphenylethyl und dergleichen.
  • „Heteroarylalkyl" bedeutet einen Rest -R'R'', wobei R' ein Alkylenrest ist und R'' ein Heteroarylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Heteroarylalkylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf 3-Pyridinylmethyl, 4-Chlorpyrimidin-2ylmethyl, 2-Thiophen-2-ylethyl und dergleichen.
  • „Heterocyclylalkyl" bedeutet einen Rest -R'R'', wobei R' ein Alkylenrest ist und R'' ein Heterocyclylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Heterocyclylalkylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Tetrahydropyran-2-ylmethyl, 2-Piperidinylmethyl, 3-Piperidinylmethyl, Morpholin-1-ylpropyl und dergleichen.
  • „Alkylamino" bedeutet einen Rest -NR'R'', wobei R' Wasserstoff oder Alkyl ist und R'' ein Alkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Alkylaminoresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Methylamino, Ethylamino, Cyclopropylmethylamino, Dicyclopropylmethylamino, Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino, Di(1-methylethyl)amino und dergleichen.
  • „Acyl" bedeutet einen Formylrest der Formel -C(O)H oder einen Carbonylrest der Formel -C(O)R', wobei R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-18-Alkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkyl, Heteroalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Alkoxy oder Amino, wie hierin definiert, wobei das Amino einfach oder zweifach mit Alkyl substituiert ist oder das Amino in einer Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylgruppe enthalten ist.
  • „Alkylidenyl" bedeutet einen bivalenten Rest =CRR', wobei R und R' unabhängig voneinander ein Alkylrest oder Wasserstoff sind, wie hierin definiert. Beispiele von Alkylidenylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Ethylidenyl, Propylidenyl, Butylidenyl und dergleichen.
  • „Cycloalkylidenyl" bedeutet einen bivalenten Rest =CRR', wobei R und R' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen bivalenten Cycloalkylrest bilden, wie hierin definiert. Beispiele von Cycloalkylidenylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Cyclopentylidenyl, 3-Fluorcyclohexylidenyl und dergleichen.
  • „Cycloalkylalkylidenyl" bedeutet einen bivalenten Rest =CRR', wobei R ein Alkylrest oder Wasserstoff ist und R' ein Cycloalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Cycloalkylalkylidenylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Cyclopropylmethylidenyl, Cyclohexylmethylidenyl, 1-Cyclopentylethylidenyl und dergleichen.
  • „Cycloalkylalkylalkylidenyl" bedeutet einen bivalenten Rest =CRR', wobei R ein Alkylrest oder Wasserstoff ist und R' ein Cycloalkylalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Cycloalkylalkylalkylidenylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf 2-Cyclopentylethylidenyl, 1-Cyclohexylpropyliden-2-yl und dergleichen.
  • „Heteroalkylidenyl" bedeutet einen bivalenten Rest =CRR', wobei R ein Heteroalkylrest, ein Haloalkylrest, ein Alkylrest oder Wasserstoff ist und R' ein Heteroalkylrest oder ein Haloalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Heteroalkylidenylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf 3,3,3-Trifluorpropylidenyl, 2-Hydroxybutylidenyl, 3-Aminopropylidenyl und dergleichen.
  • „Heterocyclylidenyl" bedeutet einen bivalenten Rest =CRR', wobei R und R' zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen bivalenten Heterocyclylrest bilden, wie hierin definiert. Beispiele von Heterocyclylidenylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Pyrrolodinyliden-2-yl, Tetrahydropyranyliden-4-yl, Piperidinyliden-4-yl und dergleichen.
  • „Heterocyclylalkylidenyl" bedeutet einen bivalenten Rest =CRR', wobei R ein Alkylrest oder Wasserstoff ist und R' ein Heterocyclylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Heterocyclylalkylidenylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf 4-Piperidinylmethylidenyl, 4-Methyl-1-piperazinylmethyliden und dergleichen.
  • „Heterocyclylalkylalkylidenyl" bedeutet einen bivalenten Rest =CRR', wobei R ein Alkylrest oder Wasserstoff ist und R' ein Heterocyclylalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Heterocyclylalkylalkylidenylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf 2-(Tetrahydropyran-4-yl)ethylidenyl, 1-(Piperidin-3-yl)propyliden-2-yl und dergleichen.
  • „Arylalkylidenyl" bedeutet einen bivalenten Rest =CRR', wobei R ein Arylrest, ein Alkylrest oder Wasserstoff ist und R' ein Arylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Arylalkylidenylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf 4-Chlorphenylmethylidenyl, 6,7-Dimethoxynaphth-2-ylmethylidenyl und dergleichen.
  • „Arylalkylalkylidenyl" bedeutet einen bivalenten Rest =CRR', wobei R ein Alkylrest oder Wasserstoff ist und R' ein Arylalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Arylalkylalkylidenylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf 2-(4-Trifluormethylphenyl)ethylidenyl, 1-(3,4-Dichlorphenyl)propyliden-2-yl und dergleichen.
  • „Heteroarylalkylidenyl" bedeutet einen bivalenten Rest =CRR', wobei R ein Alkylrest oder Wasserstoff ist und R' ein Heteroarylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Heteroarylalkylidenylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf 3-Pyridinylmethylidenyl, 4-Chlor-2-pyrimidinylmethylidenyl und dergleichen.
  • „Heteroarylalkylalkylidenyl" bedeutet einen bivalenten Rest =CRR', wobei R ein Alkylrest oder Wasserstoff ist und R' ein Heteroarylalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Heteroarylalkylalkylidenylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf 2-(4-Trifluormethylpyrimidinyl)ethylidenyl, 1-(Thiophen-2-yl)propyliden-2-yl und dergleichen.
  • „Phenylsulfonyl" bedeutet einen monovalenten Rest C6H5SO2-. Eine Phenylgruppe kann unsubstituiert oder mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein.
  • „Alkoxycarbonyl" bedeutet einen monovalenten Rest -C(O)-OR, wobei R ein Niederalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Alkoxycarbonylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und dergleichen.
  • „Alkoxyalkylcarbonyl" bedeutet einen monovalenten Rest -C(O)-R-OR', wobei R ein Alkylenrest ist, wie hierin definiert und R' ein Niederalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von Alkoxyalkylcarbonylresten schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Methoxymethylcarbonyl, Ethoxymethylcarbonyl und dergleichen.
  • „Inertes organisches Lösemittel" oder „inertes Lösemittel" bedeutet ein Lösemittel, das unter den Reaktionsbedingungen, die im Zusammenhang damit beschrieben sind, inert ist, einschließlich zum Beispiel Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlormethan, Dichlorethan, Diethylether, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind die in den Umsetzungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösemittel inerte Lösemittel.
  • „Isomerie" bedeutet Verbindungen, die identische Molekularformeln aufweisen, die jedoch in der Natur oder der Sequenz der Bindung ihrer Atome oder in der Anordnung ihrer Atome im Raum verschieden sind. Isomere, die in der Anordnung ihrer Atome im Raum verschieden sind, werden als „Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder von einander sind, werden als „Diastereoisomere" bezeichnet und Stereoisomere, die Spiegelbilder sind, die nicht zur Deckung gebracht werden können, werden als „Enantiomere" bezeichnet oder manchmal als optische Isomere. Ein Kohlenstoffatom, das an vier nicht-identische Substituenten gebunden ist, wird als ein „chirales Zentrum" bezeichnet.
  • „Chirales Isomer" bedeutet eine Verbindung mit einem chiralen Zentrum. Sie weist zwei enantiomere Formen entgegengesetzter Chiralität auf und kann entweder als ein Einzel-Enantiomer oder als ein Gemisch aus Enantiomeren vorliegen. Ein Gemisch, das gleiche Mengen der einzelnen enantiomeren Formen entgegengesetzter Chiralität aufweist, wird als ein „racemisches Gemisch" bezeichnet. Eine Verbindung, die mehr als ein chirales Zentrum aufweist, besitzt 2n-1 enantiomere Paare, wobei n die Anzahl der chiralen Zentren angibt. Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum können entweder als einzelnes Diastereomer oder als ein Gemisch von Diastereomeren, das als „diastereomeres Gemisch" bezeichnet wird, vorliegen. Wenn ein chirales Zentrum vorhanden ist, kann ein Stereoisomer durch die absolute Konfiguration (R oder S) des chiralen Zentrums charakterisiert werden. Absolute Konfiguration bezieht sich auf die Anordnung der Substituenten, die an das chirale Zentrum gebunden sind, im Raum. Die Substituenten, die an das betrachtete chirale Zentrum gebunden sind, werden unter Berücksichtigung der Sequenz-Regel von Cahn, Ingold und Prelog einer Rangfolge unterworfen. (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; Errata 511; Cahn et al. Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al. Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
  • "Geometrische Isomere" bedeutet Diastereomere aufgrund gehinderter Rotation um Doppelbindungen. Diese Konfigurationen werden in ihren Namen durch die Präfixe cis und trans oder Z und E unterschieden, was anzeigt, dass die Gruppen sich im Molekül auf derselben oder entgegengesetzten Seite der Doppelbindung befinden, entsprechend den Cahn-Ingold-Prelog Regeln.
  • „Atropische Isomere" bedeutet Isomere aufgrund beschränkter Rotation durch Behinderung der Rotation großer Gruppen um eine zentrale Bindung.
  • „Im wesentlichen rein" bedeutet, dass wenigstens etwa 90 Molprozent, stärker bevorzugt wenigstens etwa 95 Molprozent und am stärksten bevorzugt wenigstens etwa 98 Molprozent des gewünschten Enantiomers oder Stereoisomers vorhanden sind, verglichen zu anderen möglichen Konfigurationen.
  • „Pharmazeutisch verträglich" bedeutet alles was zur Herstellung eines Arzneimittels verwendbar ist und das im allgemeinen sicher, nicht-toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist und schließt ein, was für die pharmazeutische Verwendung beim Tier und beim Menschen akzeptabel ist.
  • „Pharmazeutisch verträgliche Salze" einer Verbindung bedeuten Salze, die pharmazeutisch verträglich sind, wie hierin definiert und die die gewünschte pharmakologische Wirksamkeit der Ausgangsverbindungen besitzen. Solche Salze schließen ein:
    • a) Säureadditionssalze gebildet aus anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet aus organischen Säuren, wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glukoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glykolsäure, Hydroxynaphthoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure und dergleichen; oder
    • b) Salze, die gebildet werden, wenn ein saures Proton, das in der Ausgangsverbindung vorhanden ist, entweder durch ein Metallion ersetzt wird, wie zum Beispiel ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminiumion; oder mit einer organischen oder anorganischen Base koordiniert ist. Verträgliche organische Basen schließen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglukamin, Triethanolamin, Tromethamin und dergleichen ein. Verträgliche anorganische Basen schließen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid ein.
  • Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Salze sind die Salze, die aus Essigsäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Natrium, Kalium, Calcium, Zink und Magnesium gebildet werden. Es soll verstanden werden, dass alle Verweise auf pharmazeutisch verträgliche Salze Lösemittelanlagerungsformen (Solvate) oder Kristallformen (Polymorphe), wie hierin definiert, des gleichen Säureadditionssalzes einschließen.
  • „Kristallformen" (oder Polymorphe) bedeuten Kristallstrukturen in denen eine Verbindung in verschiedenen Kristallpackungsanordnungen kristallisieren kann, wobei alle die gleiche elementare Zusammensetzung aufweisen. Verschiedene Kristallformen weisen üblicherweise verschiedene Röntgenbeugungsdiagramme, Infrarotspektren, Schmelzpunkte, Dichten, Härten, Aussehen, optische und elektrische Eigenschaften, Stabilitäten und Lösevermögen auf. Umkristallisierungslösemittel, Geschwindigkeit der Kristallisation, Aufbewahrungstemperatur und andere Faktoren können eine Kristallform dominant werden lassen.
  • „Solvate" bedeuten Lösemittelanlagerungsformen, die entweder stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Lösemittelmengen enthalten. Einige Verbindungen weisen eine Tendenz auf, eine feste molare Menge an Lösemittelmolekülen in dem kristallinen Festzustand einzuschließen, wodurch ein Solvat gebildet wird. Falls das Lösemittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, wenn das Lösemittel Alkohol ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat. Hydrate werden durch die Kombination von einem oder mehreren Wassermolekülen mit einer der Substanzen in denen das Wasser seinen Molekularzustand als H2O behält, gebildet, wobei solche Kombinationen fähig sind ein oder mehrere Hydrate zu bilden.
  • „Patient" bedeutet Säugetiere und nicht-Säugetiere. Säugetiere bedeuten jedes Mitglied der Säugetierklasse einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Menschen; nicht-menschliche Primaten, wie Schimpansen und andere Menschenaffen und Affenarten; Farmtiere, wie Vieh, Pferde, Schafe, Ziegen und Schweine; Haustiere, wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Labortiere einschließlich Nagetiere, wie Ratten, Mäuse und Merrschweinchen; und dergleichen. Beispiele von nicht-Säugetieren schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Vögel und dergleichen. Der Ausdruck „Patient" bezeichnet nicht eine bestimmtes Alter oder Geschlecht.
  • „Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Verbindungsmenge, die, wenn sie an einen Patienten zur Behandlung eines Krankheitszustand verabreicht wird, ausreichend ist, eine solche Behandlung für den Krankheitszustand hervorzurufen. Die „therapeutisch wirksame Menge" variiert abhängig von der Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand, der Schwere oder der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, dem Weg und der Form der Verabreichung, der Beurteilung des behandelnden Arztes oder Veterinärmediziners und anderen Faktoren.
  • „Krankheitszustand" bedeutet jede Krankheit, Zustand, Symptom oder Indikation.
  • „Behandeln" oder „Behandlung" eines Krankheitszustandes schließt ein:
    • (1) Verhindern des Krankheitszustandes, d.h., Bewirken, das die klinischen Symptome des Krankheitszustandes sich bei einem Patienten ausbilden, der dem Krankheitszustand ausgesetzt ist oder dafür vorveranlagt ist, jedoch bis jetzt noch keine Symptome des Krankheitszustandes verspürt oder zeigt;
    • (2) Hemmen des Krankheitszustandes, d.h., das Fortschreiten des Krankheitszustandes oder seiner klinischen Symptome zum Stillstand bringen, oder
    • (3) Erleichtern des Krankheitszustandes, d.h., Bewirken, des temporären oder dauerhaften Zurückentwickelns des Krankheitszustandes oder seiner klinischen Symptome.
  • „Gemütsstörungen" oder „Gefühlsstörungen" bedeuten psychopathologische Bedingungen denen eine Gemütsstörung zu Grunde liegt. Diese Ausdrücke umfassen Angst und verwandte Neurosen, insbesonders der depressiven Form. Beispiele von „Gemütsstörungen" oder „Gefühlsstörungen" schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Depression, Depression Major, Einzelereignisdepression, wiederkehrende Depression, durch Kindsmißbrauch induzierte Depression, postpartale Depression, Dysthymie, unipolare Störungen, bipolare Störungen mit Symptomen der Schlaflosigkeit und Eßstörungen, dysthymische Störungen, doppelte Depression, morbide und klinische Depression, Manie und Cyclothemie.
  • Nomenklatur:
  • Im allgemeinen basiert die in dieser Patentanmeldung verwendete Nomenklatur auf AUTONOMTM v. 4.0, ein computerisiertes System des Beilstein Instituts zum Erstellen der systematischen IUPAC Nomenklatur.
  • Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel III, wobei R1 4-Hydroxyheptan-4-yl ist, R2 Methyl ist, R3 und R4 Wasserstoff sind, Ar 2-Chlor-4,6-dimethylphenyl ist und n 1 ist, 4-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]heptan-4-ol genannt.
  • Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel III oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, bevorzugt:
    Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die die allgemeine Formel III aufweisen,
    wobei
    R1 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe oder -C(O)NRaRb ist;
    Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-3)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-3)-alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-3)-alkyl, Diphenyl(C1-3)-alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl als auch einer Phenylgruppe, wobei jede der Cycloalkyl- oder Phenylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen; oder
    Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring bilden, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Homopiperidin, Tetrahydropyridin, Tetrahydropyrimidin, Hexahydropyrimidin, Pyrazolidin, Piperazin, Morpholin, Imidazolin, Pyrrol, Pyrazol und Imidazol, wobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkyl- oder Phenylgruppen substituiert ist, wobei die Phenylgruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, unabhängig voneinander ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen;
    Rd und Re jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-3)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-3)-alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-3)-alkyl, Diphenyl-(C1-3)-alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl als auch einer Phenylgruppe, wobei jede der Cycloalkyl- oder Phenylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen; oder
    Rd und Re zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden;
    und R2, R3, R4, Ar, Rc, n und Rc und Rd zusammen, wie vorstehend definiert sind.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, die die allgemeine Formel III aufweisen,
    wobei:
    R1 wie vorstehend definiert ist,
    Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, Hydroxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthioalkyl, Carboxy(C1-6)-alkyl, Acyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-6)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Amino(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)-alkyl, Cyano(C1-6)-alkyl, (C5-8)-Heterocyclyl, Heterocyclyl(C1-6)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-6)-alkyl, Phenyl(C1-6)-alkyl, Diphenyl(C1-6)-alkyl und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl- als auch einer Phenylgruppe, wobei jede dieser Cycloalkyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino, Hydroxy(C1-6)alkyl, Cyano; oder
    Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bilden, wie vorstehend definiert,
    und R2, R3, R4, Ar, Rc, Rd, Re und n wie vorstehend definiert sind.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, die die allgemeine Formel III aufweisen,
    wobei R1 -CRcRdRe ist, wobei
    Rc Wasserstoff oder Hydroxy ist,
    Rd und Re jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-6)-alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-3)-alkyl, Furanyl, Furanyl(C1-6)-alkyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl(C1-6)-alkyl, Imidazolyl, Imidazolyl(C1-6)-alkyl, Thiazolyl, Thiazolyl(C1-6)-alkyl, Thienyl, Thienyl(C1-6)-alkyl, Pyridinyl, Pyridinyl(C1-6)-alkyl, und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl- als auch einer Phenylgruppe, wobei jede der Cycloalkyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen; oder
    Rc und Rd zusammen (C1-6)-Alkylidenyl bilden; oder
    Rd und Re zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder Heterocyclylring bilden.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, die die allgemeine Formel III aufweisen,
    wobei R1 -CRcRdRe ist, wobei
    Rc Wasserstoff ist und
    Rd und Re jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-6)-alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-3)-alkyl, Furanyl, Furanyl(C1-6)-alkyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl(C1-6)-alkyl, Imidazolyl, Imidazolyl(C1-6)-alkyl, Thiazolyl, Thiazolyl(C1-6)-alkyl, Thienyl, Thienyl(C1-6)-alkyl, Pyridinyl, Pyridinyl(C1-6)-alkyl, und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl- als auch einer Phenylgruppe,
    wobei jede der Cycloalkyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, die die allgemeine Formel III aufweisen,
    wobei R1 -NRaRb ist, und
    Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, Hydroxyalkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-3)-alkylcarbonyl, Acyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-6)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-6)-alkyl, Diphenyl(C1-6)-alkyl, Phenylsulfonyl, Morpholinyl, Morpholinyl-(C1-6)-alkyl, Furanyl, Furanyl(C1-6)-alkyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl(C1-6)-alkyl, Imidazolyl, Imidazolyl(C1-6)-alkyl, Thiazolyl, Thiazolyl(C1-6)-alkyl, Thienyl, Thienyl(C1-6)-alkyl, Pyridinyl, Pyridinyl(C1-6)-alkyl, Pyrimidin-2,4-dionyl, Pyrimidin-2,4-dionyl(C1-6)-alkyl und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl- als auch einer Phenylgruppe,
    wobei jede der Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino, Hydroxy(C1-6)-alkyl, Cyano und Halogen; oder
    Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bilden, wie vorstehend definiert.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, die die allgemeine Formel III aufweisen,
    wobei R1 -NRaRb ist, und
    Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-3)-alkylcarbonyl, Acyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-6)-alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-6)-alkyl, Phenylsulfonyl, Morpholinyl, Morpholinyl-(C1-6)-alkyl, Furanyl, Furanyl(C1-6)-alkyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl(C1-6)-alkyl, Imidazolyl, Imidazolyl(C1-6)-alkyl, Thiazolyl, Thiazolyl(C1-6)-alkyl, Thienyl, Thienyl(C1-6)-alkyl, Pyridinyl, Pyridinyl(C1-6)-alkyl, Pyrimidin-2,4-dionyl, Pyrimidin-2,4-dionyl(C1-6)-alkyl,
    wobei jede der Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy und Cyano; oder
    Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinring bilden, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl und Phenyl.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, die die allgemeine Formel III aufweisen,
    wobei R1 -ORa ist, und
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, Hydroxyalkyl und (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, die die allgemeine Formel III aufweisen,
    wobei R1 Halogen ist.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, die die allgemeine Formel III aufweisen,
    wobei R1 -C(O)NRaRb ist, und
    Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, Hydroxyalkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-3)-alkylcarbonyl, Acyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-6)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-6)-alkyl, Diphenyl(C1-6)-alkyl, Phenylsulfonyl, Morpholinyl, Morpholinyl-(C1-6)-alkyl, Furanyl, Furanyl(C1-6)-alkyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl(C1-6)-alkyl, Imidazolyl, Imidazolyl(C1-6)-alkyl, Thiazolyl, Thiazolyl(C1-6)-alkyl, Thienyl, Thienyl(C1-6)-alkyl, Pyridinyl, Pyridinyl(C1-6)-alkyl, Pyrimidin-2,4-dionyl, Pyrimidin-2,4-dionyl(C1-6)-alkyl und (C1-3)-Alkyl, substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycyloalkyl- als auch einer Phenylgruppe,
    wobei jede der Cycloalkyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino, Hydroxy(C1-6)alkyl, Cyano und Halogen.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, die die allgemeine Formel III aufweisen,
    wobei R1 Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen, Haloalkyl und Cyano.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, die die allgemeine Formel III aufweisen,
    wobei R2 Methyl ist.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, die die allgemeine Formel III aufweisen,
    wobei Ar ein 2,4-disubstituiertes, 2,6-disubstituiertes oder 2,4,6-trisubstituiertes Pyridin-3-yl ist, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Halogen, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylamino und Di(C1-6)-alkylamino.
  • Beispielhafte bevorzugte Verbindungen oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon schließen ein:
    4-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]heptan-4-ol,
    4-[2-Methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,8-triazaazulen-3-yl]heptan-4-ol,
    7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbut-1-enyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin,
    2-Methyl-3-(1-propylbut-1-enyl)-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin,
    7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbut-1-enyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin,
    7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin,
    2-Methyl-3-(1-propylbutyl)-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin,
    2-Methyl-3-(1-thiophen-2-ylbutyl)-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin,
    [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]dipropylamin,
    [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl](1-propylbutyl)amin,
    [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]furan-2-ylmethylpropylamin,
    [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]propyl(3,4,5-trimethoxybenzyl)amin,
    Cyclopropylmethyl-(2-methoxyethyl)-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]amin,
    Ethyl-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]propylamin,
    [2-Methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]dipropylamin,
    (1-Ethylpropyl)-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]amin,
    7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäurecyclopropylmethylpropylamid,
    (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2-H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]methanon,
    7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbutoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2-H-pyrazolo[3,4-b]pyridin,
    Dimethyl-{4-methyl-5-[2-methyl-3-(1-propylbutoxy)-2,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-b]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl}amin und
    2-Methyl-3-(2-trifluormethylphenyl)-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2-H-pyrazolo[3,4-b]pyridin.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen der Formel III können durch Standard-Synthesemethoden hergestellt werden. Insbesonders können bestimmte Verbindungen der Formel III aus dem Zwischenprodukt Brompyrazol 7 hergestellt werden, dessen Herstellung in Schema 1 für Formel III erläutert ist, in der R2, R3, R4 und n wie vorstehend beschrieben sind und Ar wie vorstehend beschrieben zum Beispiel Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen X substituiert ist.
  • Schema 1
    Figure 00290001
  • Gemäß Schema 1 wird gegebenenfalls substituiertes Anilin 1 mit einem Carbonsäurederivat, das gegebenenfalls mit Gruppen R3 und R4 substituiert ist und eine ☐-Abgangsgruppe, wie Halogen, aufweist, acyliert, wodurch Amid 2 erhalten wird, das anschließend unter basischen Bedingungen an dem Kohlenstoff, das die Abgangsgruppe besitzt, cyclisiert wird, wodurch 3 gebildet wird. Anilidlactam 3 wird in das entsprechende Thion 4 überführt, deprotoniert, C-acyliert und gleichzeitig S-methyliert, wodurch Methylcarboxylat 5 gebildet wird. Umsetzen von 5 mit R2-substituiertem Hydrazin liefert den Pyrazolinon-kondensierten Heterozyklus 6, der bromiert wird, wodurch Brompyrazol 7 gebildet wird. Die Pyrazolin-kondensierten Heterozyklen können ebenfalls ähnlich mit einem Aminoheteroaryl an Stelle von Anilin hergestellt werden. Zum Beispiel wird Verbindung 12d (Tabelle 7) ausgehend von 2-Dimethylamino-4-methyl-5-aminopyridin hergestellt (T. Ebara et al., JP 54028330 [CAN 91:40904]).
  • Das Zwischenprodukt Brompyrazol 7 wird in die Verbindungen der Formel III überführt, wie es in Schema 2 für Formel III erläutert ist, in der R2, R3, R4, Rd, Re und n wie vorstehend beschrieben sind und Ar wie vorstehend beschrieben zum Beispiel Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen X substituiert ist.
  • Schema 2
    Figure 00310001
  • Gemäß Schema 2 wird das Zwischenprodukt Brompyrazol 7 metalliert und mit einem Rd, R5-substituierten Aldehyd oder Keton umgesetzt, wodurch der Alkohol 8a erhalten wird, der zu dem entsprechenden Alken 9 eliminiert werden kann. Es sei darauf hingewiesen, dass abhängig von den Reaktionsbedingungen und der Natur von Rd und R5 die Stereochemie der Doppelbindung, die aus der Eliminierungsreaktion zu dem Alken 9 erhalten wird, entweder eine E-Doppelbindung, eine Z-Doppelbindung oder ein Gemisch aus beiden in verschiedenen Verhältnissen sein kann. Durch anschließende Reduktion des Alkens 9 durch zum Beispiel Hydrieren, wird das Alken 10 erhalten. Es wird verstanden, dass Re, wie vorstehend definiert, CH2-R5 oder CH-R5 des Alkohols 8a bzw. des Alkens 9 entspricht. Alternativ dazu wird Brompyrazol 7 metalliert und mit einem Rd, Re-substituierten Aldehyd oder Keton umgesetzt, wodurch der Alkohol 8b erhalten wird, der zum Beispiel unter radikalischen Bedingungen desoxidiert werden kann, wodurch das Alken 10 erhalten wird.
  • Alternativ dazu wird das Zwischenprodukt Brompyrazol 7 in die Verbindungen der Formel III überführt, wie es in Schema 3 für Formel III erläutert ist, in der R2, R3, R4, Ra, Rb und n wie vorstehend beschrieben sind und Ar wie vorstehend beschrieben zum Beispiel Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen X substituiert ist.
  • Schema 3
    Figure 00320001
  • Gemäß Schema 3 wird das Zwischenprodukt Brompyrazol 7 metalliert und mit Kohlendioxid oder einem Kohlendioxidäquivalent umgesetzt, wodurch Carbonsäure 11 erhalten wird. Die Säure 11 wird durch eine Amid-Umlagerung in das entsprechende Amin 13 überführt, wie bei der Curtius, Lossen oder Schmidt-Reaktion oder wie in Schema 3 erläutert durch die Hofmann-Reaktion bei der das Zwischenprodukt Carbamat 12 involviert ist. Das Amin 13 wird durch reduzierende Aminierung bzw. aufeinanderfolgende reduzierende Aminierung in das mono- oder disubstituierte Amin 14 überführt, unter Verwendung eines geeigneten Aldehyds oder Ketons und einem Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid und dergleichen. Alternativ dazu wird das Amin 13 in das mono- oder disubstituierte Amin 14 überführt, durch Acylierung mit einem geeigneten Carbonsäurederivat, wie dem entsprechenden Säurechlorid und Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Diboran, Boran-THF-Komplex und dergleichen. Eine weitere alternative Überführung des Amins 13 in das mono- oder disubstituierte Amin 14 erfolgt durch Alkylierung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie Methyliodid, Ethylbromid und dergleichen, gegebenenfalls unter basischen Bedingungen. Es wird darauf hingewiesen, dass jeder Substituent Ra und Rb unter Verwendung desselben Syntheseweges eingeführt werden kann, wie hierin beschrieben oder dass jeder Substituent durch einen unterschiedlichen Syntheseweg eingeführt werden kann, wie hierin beschrieben.
  • Alternativ dazu wird die Carbonsäure 11 in die Verbindungen der Formel III überführt, wie es in Schema 4 für Formel III erläutert ist, in der R2, R3, R4, Ra, Rb und n wie vorstehend beschrieben sind und Ar wie vorstehend beschrieben zum Beispiel Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen X substituiert ist.
  • Schema 4
    Figure 00330001
  • Gemäß Schema 4 wird das Zwischenprodukt 11 in das entsprechende Amid 15 überführt und kann weiter zu dem Amin 16 reduziert werden.
  • Alternativ dazu wird der Pyrazolinon-kondensierte Heterozyklus 6 in die Verbindungen der Formel III überführt, wie es in Schema 5 für Formel III erläutert ist, in der R2, R3, R4, Ra und n wie vorstehend beschrieben sind und Ar wie vorstehend beschrieben zum Beispiel Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen X substituiert ist.
  • Schema 5
    Figure 00340001
  • Gemäß Schema 5 wird das Zwischenprodukt Pyrazolinon-kondensierter Heterozyklus 6 in den entsprechenden Alkoxypyrazol-kondensierten Heterozyklus 17 überführt.
  • Alternativ dazu wird das Zwischenprodukt Brompyrazol 7 in die Verbindungen der Formel III überführt, wie es in Schema 6 für Formel III erläutert ist, in der R2, R3, R4 und n wie vorstehend beschrieben sind und Ar wie vorstehend beschrieben zum Beispiel Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen X substituiert ist.
  • Schema 6
    Figure 00340002
  • Gemäß Schema 6 wird das Zwischenprodukt Brompyrazol 7 einer Metall-katalysierten Aryl-Kupplungsreaktion unterworfen, wodurch ein Arylpyrazol erhalten wird, wie zum Beispiel durch Phenylpyrazol 18 veranschaulicht, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen Y substituiert ist.
  • Es wird verstanden, dass die Synthesewege, die in den Schemata 1-6 erläutert sind, zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel III geeignet sind, einschließlich solcher Verbindungen, wobei Ar, wie vorstehend beschrieben, zum Beispiel Naphthyl, Pyrimidinyl oder Pyridinyl ist, wobei jedes gegenenfalls substituiert sein kann. Es wird darauf hingewiesen, dass R2, soweit es zu den erläuterten Synthesesequenzen der Schemata 1-6 gehört, eine Schutzgruppe sein kann, wie vorstehend definiert, die geeignet entfernt werden kann, wodurch R2 als Wasserstoff erhalten wird oder R2 als Alkyl, Aryl, Acyl oder Alkylsulfonyl eingeführt wird, wie vorstehend definiert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind CRF-Antagonisten und als solche wird von ihnen erwartet, dass sie wirksam sind bei der Behandlung eines weiten Bereichs von Stress-bezogenen Krankheiten, Gemütsstörungen, wie Depression, Depression Major, Einzelereignisdepression, wiederkehrende Depression, durch Kindsmißbrauch induzierte Depression, postpartale Depression, Dysthymie, bipolare Störungen und Cyclothymie; chronisches Müdigkeitssyndrom; Eßstörungen, wie Fettleibigkeit, Anorexia und Bulimie nervosa; allgemeine Angstzustände; Panikzustände; Phobien; obsessiv-kompulsive Störung; post-traumatische Stresszustände; Schmerzempfindung, wie Fibromyalgie; Kopfschmerz; Stress-induzierte gastrointestinale Funktionsstörung, wie Reizkolonsyndrom (IBS), Kolonhypersensibilität oder spastisches Kolon; hämorrhagischer Stress; Geschwüre; Stress-induzierte psychotische Ereignisse; Entzündungszustände, wie rheumatoide Arthrose und Osteoarthrose; Asthma; Psoriasis; Allergien; Frühgeburt; Bluthochdruck; Stauungsinsuffizienz; Schlafstörungen; Neurodegenerative Krankheiten, wie Alzheimer Krankheit, senile Demenz, Parkinson Krankheit und Huntington Krankheit; Kopf oder Rückenmarktrauma; ischämischer neuronaler Schaden; excitotoxischer neuronaler Schaden; Epilepsie; Schlaganfall; psychosoziale Zwergwüchsigkeit; chemische Abhängigkeiten und Süchte; Drogen- und Alkoholentzugssymptome; Stress-induzierte Immunfunktionsstörungen; Immunsuppression und Stress-induzierte Infektionen; kardiovaskuläre oder auf das Herz bezogene Krankheiten; Fertilitätsprobleme; und/oder menschliche Immunschwäche-Virusinfektionen.
  • Diese und andere therapeutische Verwendungen sind zum Beispiel in Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Kapitel 26, 601-616; und Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229 beschrieben.
  • Die Pharmakologie der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch im Stand der Technik anerkannte Verfahren bestimmt. Die CRF-Rezeptor Bindungsaffinität der Versuchsverbindungen kann durch die das intrazelluläre CRF stimulierende cAMP-Aktivitätsuntersuchung und die CRF-Rezeptorbindungsuntersuchung bestimmt werden. Die Untersuchungen sind genauer in Beispiel 3 beziehungsweise Beispiel 4 beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Arzneimittel ein, die wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Einzelisomer, racemisches oder nicht-racemisches Isomerengemisch oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weitere therapeutisch und/oder präventive Bestandteile, umfassen.
  • Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Menge auf eine beliebige akzeptierte Art und Weise der Verabreichung für Mittel, die einen ähnlichen Zweck haben, verabreicht. Geeignete Dosisbereiche bewegen sich üblicherweise von 1-500 mg täglich, bevorzugt 1-100 mg täglich und am stärksten bevorzugt 1-30 mg täglich, abhängig von zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung, der Indikation auf die die Verabreichung abzielt, und den Vorlieben und der Erfahrung des damit betreuten Arztes. Ein Fachmann, der solche Krankheiten behandelt, ist befähigt ohne übermässiges Experimentieren und im Vertrauen auf das persönliche Wissen und in die Offenbarung dieser Anmeldung eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen für eine gegebene Krankheit festzulegen.
  • Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Formulierungen verabreicht, einschließlich solcher, die geeignet sind für orale (einschließlich buccale und sublinguale), rektale, nasale, topische, pulmonare, vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskulärer, intraarterieller, intrathekaler, subkutaner und intravenöser) Verabreichung oder in einer Form, die geeignet ist zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation. Die bevorzugte Art der Verabreichung ist im allgemeinen oral unter Verwendung einer geeigneten täglichen Dosierungsvorschrift, die entsprechend dem Grad des Leidens eingestellt werden kann.
  • Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem oder mehreren üblichen Hilfsmitteln, Trägern oder Verdünnungsmitteln können in die Form von Arzneimitteln und Einheitsdosisformen gebracht werden. Die Arzneimittel und Einheitsdosisformen können übliche Bestandteile in üblichen Portionen umfassen mit und ohne zusätzliche Wirkstoffe oder Wirkprinzipien und die Einheitsdosisformen können jede beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, im Einklang mit dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich. Die Arzneimittel können verwendet werden als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen für die gleichmäßige hinhaltende Freisetzung, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder gefüllte Kapseln für die orale Verwendung; oder in Form von Suppositorien für die rektale oder vaginale Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen Verwendung. Formulierungen, die etwa ein (1) Milligramm des Wirkstoffs oder breiter, etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind entsprechende geeignete representative Einheitsdosisformen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer breiten Vielzahl von oralen Verabreichungsdosierungsformen formuliert werden. Die Arzneimittel und Dosierungsformen können eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als Wirkstoff umfassen. Die pharmazeutisch verträglichen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Fest geformte Zubereitungen schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbares Granulat ein. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die ebenfalls als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Bindemittel, Konservierungsstoffe, Tablettensprengmittel oder als Verkapselungsmaterial dienen. In Pulvern ist der Träger im allgemeinen ein fein verteilter Feststoff, der im Gemisch mit dem fein verteilten Wirkstoff vorliegt. In Tabletten wird der Wirkstoff im allgemeinen mit einem Träger gemischt, der in geeigneten Proportionen die notwendige Bindungskapazität aufweist und zu der gewünschten Gestalt und Größe kompaktiert. Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt etwa ein (1) bis etwa siebzig (70) Prozent des Wirkstoffs. Geeignete Träger schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin, Detrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niederschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Ausdruck „Zubereitung" soll die Formulierung des Wirkstoffs mit Verkapselungsmaterial als Träger einschließen, wodurch eine Kapsel erhalten wird, in der der Wirkstoff mit oder ohne Träger von einem Träger umgeben ist, der in Verbindung mit ihm ist. Ähnlich sind Cachets und Pastillen eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können in fester Form für die orale Verabreichung geeignet sein. Andere Formen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, schließen Zubereitungen in flüssiger Form, einschließlich Emulsionen, Sirupe, Elixiere, wässrige Lösungen, wässrige Suspensionen oder Zubereitungen in fester Form ein, bei denen beabsichtigt wird, sie kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form zu überführen. Emulsionen können in Lösungen hergestellt werden, wie zum Beispiel in wässrigen Propylenglykollösungen oder sie können Emulgierungsmittel enthalten, wie zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazin. Wässrige Lösungen können durch Auflösen des Wirkstoffs in Wasser und hinzufügen von geeigneten Farbstoffen, Geschmacksstoffen, Satbilisatoren und Verdickungsmitteln hergestellt werden. Wässrige Suspensionen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen gut bekannten Suspensionsmitteln hergestellt werden. Herstellungen in fester Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein und können zusätzlich zu dem Wirkstoff, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispersionsmittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung (z.B., durch Injektion, wie zum Beispiel Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und können in Form von Einheitsdosisformen in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusionen geringen Volumens oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem hinzugefügten Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, wie zum Beispiel Lösungen in wässrigem Polyethylenglykol. Beispiele öliger oder nichtwässriger Träger, Verdünnungsmittel, Lösemittel oder Vehikel schließen Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle (z.B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z.B. Ethyloleat) ein und können Formulierungsmittel, wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgier- oder Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, erhalten durch aseptische Isolierung des sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisation aus Lösung und vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, wie z.B., sterilem Pyrogenfreien Wasser, zusammen gebracht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die topische Verabreichung in die Epidermis als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermale Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden, unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Gelierungsmitteln. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und können im allgemeinen ebenfalls ein oder mehrere Emulgierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Dispersionsmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel oder Farbstoffe enthalten. Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Mund geeignet sind, schließen ein, Lozenges, die Wirkstoffe in einer Basis mit Geschmacksstoffen umfassen, üblicherweise Rohrzucker und Akazin oder Tragant; Pastillen umfassen den Wirkstoff in einer inerten Basis, wie Gelatine und Glycerin oder Rohrzucker und Akazin; und Mundwässer umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung als Suppositorien formuliert werden. Ein niederschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, wird zuerst geschmolzen und der Wirkstoff wird homogen dispergiert, zum Beispiel durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größen gegossen, abkühlen und verfestigen gelassen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur vaginalen Verabreichung formuliert werden. Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays enthalten zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger, von denen im Stand der Technik bekannt ist, das sie geeignet sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur nasalen Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden durch übliche Mittel, wie zum Beispiel mit einem Tropfer, Pipette oder Spray, direkt in die Nasenhöhle verabreicht. Die Formulierungen können in einer Einheits- oder Mehrfachdosisform zur Verfügung gestellt werden. Im letzteren Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies beim Patienten durch Verabreichung eines geeigneten, vorbestimmten Volumens der Lösung oder der Suspension erreicht werden. Im Falle eines Sprays kann dies zum Beispiel durch Hilfe einer dosierenden zerstäubenden Sprühpumpe erreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur aerosolen Verabreichung formuliert werden, insbesondere für den Respirationstrakt und einschließlich intranasaler Verabreichung. Die Verbindung weist im allgemeinen eine geringe Teilchengröße auf, wie zum Beispiel in der Größenordnung von fünf (5) Mikron oder weniger. Solche Teilchengröße kann durch Mittel, die im Stand der Technik bekannt sind, wie zum Beispiel durch Mikronisieren, erhalten werden. Der Wirkstoff wird in einer unter Druck stehenden Verpackung (Behälter) mit einem geeigneten Treibmittel, wie Chlorfluorkohlenstoff (CFC), wie zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan oder Kohlendioxid oder anderen geeigneten Gasen, zur Verfügung gestellt. Das Aerosol kann geeigneterweise ebenfalls einen oberflächenaktiven Stoff enthalten, wie Lecithin. Die Arzneimitteldosis kann durch ein dosierendes Ventil eingestellt werden. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in Form eines Trockenpulvers zur Verfügung gestellt werden, wie zum Beispiel als Pulvergemisch der Verbindung in einer geeigneten Pulverbasis, wie Laktose, Stärke, Stärkederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP). Der Pulverträger kann in der Nasenhöhle einen Gel bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosisformen, wie zum Beispiel in Kapseln oder Hülsen aus z.B., Gelatine oder Blisterverpackungen aus denen das Pulver durch Hilfe eines Inhalators verabreicht werden kann, zur Verfügung gestellt werden.
  • Falls es gewünscht wird, können Formulierungen mit enterischen Überzügen hergestellt werden, die an die Verabreichung des Wirkstoffs mit gleichmäßiger hinhaltender oder kontrollierter Freisetzung angepasst sind. Zum Beispiel können die erfindungsgemäßen Verbindungen in transdermalen oder subkutanen Arzneimittelabgabevorrichtungen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn die gleichmäßig hinhaltende Freisetzung der Verbindung nötig ist und wenn es wichtig ist, dass die Patienten das Verabreichungsschema einhalten. Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen sind häufig an einer an der Haut anhaftende Feststoffauflage angebracht. Die interessierende Verbindung kann ebenfalls mit einem Penetrationsverstärker kombiniert werden, wie z.B., Azon(1-dodecylazacycloheptan-2-on). Abgabesysteme mit gleichmäßig hinhaltender Freisetzung werden durch Operation oder Injektion subkutan in die subdermale Schicht eingebracht. Die subdermalen Inplantate verkapseln die Verbindung in einer fettlöslichen Membran, wie z.B., Silikongummi oder einem biologisch abbaubaren Polymer, wie z.B., Polymilchsäure.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen sind bevorzugt in Einheitsdosisformen. In solcher Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Quantitäten des Wirkstoffs enthalten. Die Einheitsdosisform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Verpackung getrennte Quantitäten der Zubereitung enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Vials oder Ampullen. Die Einheitsdosisform kann ebenfalls für sich selbst eine Kapsel, Tablette, Cachet oder Pastille sein oder sie kann jede von diesen in geeigneter Anzahl in verpackter Form sein.
  • Andere geeignete pharmazeutische Träger und deren Formulierungen sind beschrieben in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Ausgabe, Easton, Pennsylvania. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, sind in Beispiel 2 beschrieben.
  • Beispiele
  • Die folgenden Herstellungen und Beispiele sind angegeben, damit ein Fachmann die vorliegende Erfindung besser verstehen und durchführen kann. Sie sollen den Bereich der Erfindung nicht einschränken, sie sollen nur erläuternd und representativ dafür sein.
  • Beispiel 1 3-Brom-7-(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4- b]pyridin
    Figure 00420001
  • Schritt 1: 5-Chlorpentansäure(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)amid
    Figure 00420002
  • Zu einer Lösung aus 2-Chlor-4,6-dimethylanilin (14,7 g) und Diisopropylethylamin (18 ml) in 150 ml THF wurde eine Lösung aus 5-Chlorvalerylchlorid (12,2 ml) in 75 ml THF hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es filtriert und das Filtrat wurde in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit 1 M wässriger HCl, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer eingeengt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, dermit einem 1:1 Gemisch aus Hexan und Diethylether vereinigt wurde. Nachdem dieses Gemisch eine Stunde gerührt worden war, wurde es filtriert und die vereinigten Feststoffe wurden getrocknet, wodurch 12,2 g von 5-Chlorpentansäure(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)amid erhalten wurde, Smp.: 80,6-82,9°C.
  • Schritt 2: 1-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)piperidin-2-on
    Figure 00430001
  • 5-Chlorpentansäure(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)amid (21,7 g), Kalium-t-butoxid (9,34 g) und Natriumiodid (1,2 g) wurden in 200 ml t-Butanol vereinigt und das Gemisch wurde 3 Stunden in einem 60°C heißen Ölbad gerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde mit zusätzlichem Ethylacetat gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch 18,9 g von 1-(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)piperidin-2-on als Feststoff erhalten wurde, Smp.: 107,7-108,7°C.
  • Schritt 3: 1-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)piperidin-2-thion
    Figure 00430002
  • 1-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)piperidin-2-on (18,8 g) und Lawesson's Reagenz [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid] (19,2 g) wurden in 150 ml Toluol vereinigt und das Gemisch wurde 3 Stunden in einem 80°C heißen Ölbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde in einem Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert unter Eluieren mit 9:1 Hexan/Aceton, wodurch 19,4 g von 1-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)piperidin-2-thion erhalten wurden, Smp.: 146,8-148,0°C.
  • Schritt 4: 1-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00440001
  • 1-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)piperidin-2-thion (5,11 g), Dimethylcarbonat (17,0 ml), Natriumhydrid (3,7 g einer 60% Dispersion in mineralischem Öl) und Methanol (0,5 ml) wurden in 100 ml Dioxan vereinigt und das Gemisch wurde 4 Stunden in einem 120°C heißen Ölbad gerührt. Nachdem die Umsetzung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde sie durch Zugabe von wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Ethylacetat eingeengt und der Rückstand wurde über Kieselgel unter Verwendung eines Aceton/Hexan-Gradienten chromatographiert, wodurch 5,00 g 1-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester erhalten wurde, Smp.: 85,3-87,6°C.
  • Schritt 5: 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on
    Figure 00450001
  • 1-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester (4,99 g), Methylhydrazin (16,4 ml), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (2,91 g) und Methanol (75 ml) wurden in einem Glasgefäß mit einem TeflonTM Schraubverschluß verschlossen. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden in einem 130°C heißen Ölbad gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Methanol/Dichlormethan-Gradienten über Kieselgel chromatographiert, wodurch 3,21 g von 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on erhalten wurden, Smp.: 95,9-99,9°C.
  • Schritt 6: 3-Brom-7-(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin
    Figure 00450002
  • 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on (3,16 g) und Phosphoroxybromid (15,5 g) wurden vereinigt und 4 Stunden in einem 110°C heißen Ölbad gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde es in Dichlormethan aufgelöst und es wurden 200 ml Eis/Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten heftig gerührt. Die Phasen wurden dann getrennt und die wässrige Phase wurde dann mit zusätzlichem Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde unter Eluieren mit einem Aceton/Hexan-Gradienten über Kieselgel chromatographiert, wodurch 1,16 g 3-Brom-7-(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin erhalten wurden, Smp.: 106-107°C.
  • Beispiel 2 3-Brom-7-(2,4-dichlorphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin
    Figure 00460001
  • Beispiel 2 wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass in Schritt 1 2-Chlor-4,6-dimethylanilin durch 2,4-Dichloranilin ersetzt wurde und Schritt 4 wie folgt durchgeführt wurde:
  • 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methylsulfanyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00470001
  • Zu 39,6 ml einer 3 M Lösung aus Ethylmagnesiumbromid in Ether wurden 100ml trockenen Tetrahydrofurans unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Dann wurden tropfenweise 16,7 ml Diisopropylamin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit einer Lösung aus 6,19 g 1-(2,4-Dichlorphenyl)piperidin-2-thion in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran umgesetzt, 30 Minuten auf 80°C erhitzt und wiederum auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde dann tropfenweise mit 10,0 ml Dimethylcarbonat umgesetzt und 26 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 100 g Eis zusammen mit 150 ml von 1,2 M HCl hinzugefügt. Das Gemisch wurde dreimal mit 100 ml Portionen von Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und dann zum Entfernen des höher siedenden flüchtigen Materials bei 50°C unter Hochvakuum gehalten. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 7% Aceton/Hexan als Lösemittel gereinigt, wodurch 5,25 g 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methylsulfanyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester als gelber Feststoff erhalten wurden, Smp.: 83-86°C.
  • Beispiele 3-4
  • Beispiel 3 wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass in Schritt l 2-Chlor-4,6-dimethylanilin durch 2,4,6-Trimethylanilin ersetzt wurde.
  • Beispiel 4 wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass in Schritt 1 2-Chlor-4,6-dimethylanilin durch 2,4,6-Trimethylanilin und 5-Chlorvalerylchlorid durch 6-Chlorcaproylchlorid ersetzt wurde.
  • Tabelle 1. Verbindungen, die in den Beispielen 1-4 hergestellt wurden.
    Figure 00480001
  • Beispiel 5a 4-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]heptan-4-ol
    Figure 00490001
  • 3-Brom-7-(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin (122 mg) und ein Kristall von 1,10-Phenanthrolin wurden in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst und die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre auf –78°C abgekühlt. Dann wurde n-Butyllithium (2,0 M in Cyclohexan) hinzugefügt, bis die dunkle Farbe des Organolithium/Phenanthrolin-Komplexes bestehen blieb. Es wurden dann zusätzliche 0,17 ml Butyllithiumlösung hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung aus 4-Heptanon (42,6 mg) in 1 ml Tetrahydrofuran über eine Spritze hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf 0°C erwärmen gelassen. Nach Quenchen mit wässriger Ammoniumchloridlösung wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Kochsalzlösung verteilt. Das Ethylacetat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde unter Eluieren mit 9:1 Hexan/Aceton über Kieselgel chromatographiert, wodurch 76,0 mg 4-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]heptan-4-ol erhalten wurden, das aus Hexan umkristallisiert wurde, Smp.: 129-130°C.
  • Beispiele 5b-5m
  • Beispiel 5b wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 5a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus Beispiel 1 durch die Verbindung aus Beispiel 3 ersetzt wurde.
  • Beispiel 5c wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 5a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Heptanon durch 1-Thienylbutanon ersetzt wurde und dass die Verbindung aus Beispiel 1 durch die Verbindung aus Beispiel 3 ersetzt wurde.
  • Beispiel 5d wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 5a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus Beispiel 1 durch die Verbindung aus Beispiel 4 ersetzt wurde.
  • Beispiel 5e wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 5a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung aus Beispiel 1 durch die Verbindung aus Beispiel 2 ersetzt wurde.
  • Beispiel 5f wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 5a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Heptanon durch 1,3-Bismethoxypropan-2-on ersetzt wurde und dass die Verbindung aus Beispiel 1 durch die Verbindung aus Beispiel 3 ersetzt wurde.
  • Beispiel 5g wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 5a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Heptanon durch 1,4-Bismethoxybutan-2-on ersetzt wurde und dass die Verbindung aus Beispiel 1 durch die Verbindung aus Beispiel 3 ersetzt wurde.
  • Beispiel 5h wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 5a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Heptanon durch 1-Thiazol-2-ylpropanon ersetzt wurde und dass die Verbindung aus Beispiel 1 durch die Verbindung aus Beispiel 3 ersetzt wurde.
  • Beispiel 5i wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 5a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Heptanon durch 2-Furancarboxaldehyd ersetzt wurde und dass die Verbindung aus Beispiel 1 durch die Verbindung aus Beispiel 3 ersetzt wurde.
  • Beispiel 5j wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 5a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Heptanon durch Propanal ersetzt wurde und dass die Verbindung aus Beispiel 1 durch die Verbindung aus Beispiel 3 ersetzt wurde.
  • Beispiel 5k wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 5a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Heptanon durch 1-(1-Ethylimidazol-2-yl)butanon ersetzt wurde und dass die Verbindung aus Beispiel 1 durch die Verbindung aus Beispiel 3 ersetzt wurde.
  • Beispiel 5l wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 5a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Heptanon durch Tetrahydropyran-4-on ersetzt wurde und dass die Verbindung aus Beispiel l durch die Verbindung aus Beispiel 3 ersetzt wurde.
  • Beispiel 5m wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 5a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Heptanon durch Wasser ersetzt wurde.
  • Tabelle 2. Verbindungen, die in den Beispielen 5 hergestellt wurden.
    Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Beispiel 6a 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbut-1-enyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin
    Figure 00550001
  • 4-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]heptan-4-ol (594 mg) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (74 mg) wurden in 13 ml Toluol vereinigt und unter Rühren wurde das Gemisch 11 Stunden auf 110°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wurde mit zusätzlichem Ethylacetat gewaschen. Das vereinigte Ethylacetat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Eluieren mit einem Aceton/Hexan-Gradienten über Kieselgel chromatographiert, wodurch 461 mg 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbut-1-enyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin erhalten wurden, das aus Hexan umkristallisiert wurde, Smp.: 86,7-88,2°C.
  • Beispiele 6b-6a
  • Beispiel 6b wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 6a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]heptan-4-ol durch die Verbindung aus Beispiel 5b ersetzt wurde.
  • Beispiel 6c wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 6a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]heptan-4-ol durch die Verbindung aus Beispiel 5c ersetzt wurde.
  • Beispiel 6d wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 6a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]heptan-4-ol durch die Verbindung aus Beispiel 5d ersetzt wurde.
  • Beispiel 6e wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 6a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]heptan-4-ol durch die Verbindung aus Beispiel 5e ersetzt wurde.
  • Beispiel 6f wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 6a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]heptan-4-ol durch die Verbindung aus Beispiel 5h ersetzt wurde.
  • Tabelle 3. Verbindungen, die in den Beispielen 6 hergestellt wurden.
    Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Beispiel 7a 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin
    Figure 00580002
  • 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbut-1-enyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin (41,5 mg) wurde in Essigsäure (1 ml) aufgelöst und es wurden 12 mg 10% Palladium auf Kohle hinzugefügt. Das Gemisch wurde 12 Stunden unter Wasserstoff bei einer Atmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert und dann mit Ethylacetat gewaschen. Das Ethylacetatfiltrat wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Eluieren mit einem Aceton/Hexan-Gradienten über Kieselgel chromatographiert, wodurch 10,2 mg 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1- propylbutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin als kristalliner Film erhalten wurden, MS: m/z 374 (MH+).
  • Beispiele 7b-7d
  • Beispiel 7b wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 7a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbut-1-enyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin durch die Verbindung aus Beispiel 6b ersetzt wurde.
  • Beispiel 7c wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 7a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbut-1-enyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin durch die Verbindung aus Beispiel 6c ersetzt wurde.
  • Beispiel 7d wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 7a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbut-1-enyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin durch die Verbindung aus Beispiel 6d ersetzt wurde.
  • Tabelle 4. Verbindungen, die in den Beispielen 7 hergestellt wurden.
    Figure 00600001
  • Beispiel 8a 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure
    Figure 00610001
  • 3-Brom-7-(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin (1,46 g) und einige Kristalle von 1,10-Phenanthrolin wurden in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst und die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre auf –78°C abgekühlt. Dann wurde eine 2,0 M Lösung aus n-Butyllithium in Cyclohexan tropfenweise hinzugefügt, bis die dunkle Farbe des Organolithium/Phenanthrolin-Komplexes bestehen blieb. Es wurden dann zusätzliche 2,05 ml der n-Butyllithiumlösung hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde Kohlendioxid, das aus Trockeneis erzeugt wurde, 5 Minuten durch das Reaktionsgemisch sprudeln gelassen. Nachdem das Reaktionsgemisch 5 Minuten bei –78°C gerührt worden war, wurde das Kältebad entfernt und das Gemisch wurde 5 Minuten erwärmen gelassen bevor es durch Zugabe von Wasser gequencht wurde. Das Gemisch wurde mit Ethylcaetat und Wasser vereinigt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure verdünnt und die Phasen wurden abgetrennt. Das Ethylacetat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Eluieren mit einem Aceton/Hexan-Gradienten über Kieselgel chromatographiert, wodurch 1,11 g 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure erhalten wurden, Smp.: 247,8-248,3°C.
  • Beispiel 8b
  • Beispiel 8b wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 8a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 3-Brom-7-(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin durch die Verbindung aus Beispiel 3 ersetzt wurde.
  • Beispiel 8c [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]carbaminsäuretert.-butylester
    Figure 00620001
  • Eine 159 mg Probe von 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure wurde mit 2,5 ml t-Butanol vereinigt und es wurden 140 μl Triethylamin hinzugefügt. Dann wurden 129 μl Diphenylphosphorylazid hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 85°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat aufgelöst und mit 1 M wässriger Natriumhydrogensulfatlösung, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch Material erhalten wurde, das unter Eluieren mit einem Aceton/Hexan-Gradienten über Kieselgel chromatographiert wurde. Die das Produkt enthaltenen Fraktionen wurden eingeengt, wodurch ein fester Rückstand erhalten wurde, der in einer geringen Menge an siedendem Hexan aufgeschlämmt wurde. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden die Feststoffe abfiltriert, wodurch 71 mg [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]carbaminsäuretert.-butylester erhalten wurden, Smp.: 171,4-175,7°C.
  • Beispiel 8d
  • Beispiel 8d wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 8c beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass t-Butanol durch Ethanol ersetzt wurde.
  • Beispiel 9a [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]dipropylamin
    Figure 00630001
  • Schritt 1: 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-ylamin
    Figure 00630002
  • Zu einer 0°C Lösung aus 287 mg [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]carbaminsäuretert.-butylester (Beispiel 8c) in 9 ml Dichlormethan wurden 3 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt. Nach 15 Minuten wurde das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde über 3 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Dichlormethan verdünnt und mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit zusätzlichem Dichlormethan gewaschen, danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Eluieren mit einem Methanol/Dichlormethan-Gradienten über Kieselgel chromatographiert, wodurch 182 mg 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-ylamin erhalten wurden, Smp.: 234-236°C.
  • Schritt 2: [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]dipropylamin
    Figure 00640001
  • Zu einer Lösung aus 55 mg 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-ylamin in 3 ml Dichlorethan wurden 29 μl Propionaldehyd hinzugefügt, einige Minuten später gefolgt von 124 mg Natriumtriacetoxyborhydrid. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, während dieser Zeit wurden zusätzliche 30 μl Propionaldehyd und zusätzliche 62 mg Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugefügt, um die Umsetzung zur Vervollständigung zu führen. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan verdünnt und mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Eluieren mit einem Aceton/Hexan-Gradienten über Kieselgel chromatographiert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der aus Hexan umkristallisiert wurde, wodurch 17 mg [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]dipropylamin erhalten wurden, Smp.: 90-91°C.
  • Beispiel 9b
  • Beispiel 9b wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 9a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass Schritt 2 wie folgt durchgeführt wurde:
  • Schritt 2: [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl](1-propylbutyl)amin
    Figure 00650001
  • 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-ylamin (45,7 mg) und 4-Heptanon (24 μl) wurden in 3 ml Dichlorethan aufgelöst und gerührt. Nach 15 Minuten wurden 44,5 mg Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über 3 Tage während des Tages bei 60°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Während dieses Zeitraums wurden zusätzliche 109 μl 4-Heptanon und zusätzliche 104 mg Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugefügt um die Umsetzung zur Vervollständigung zu führen. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Das Ethylacetat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde unter Eluieren mit einem Aceton/Hexan-Gradienten über Kieselgel chromatographiert, wodurch 11 mg [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl](1-propylbutyl)amin als kristalliner Film erhalten wurden, MS: m/z 389 (MH+).
  • Beispiel 9c [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl]-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]furan-2-ylmethylpropylamin
    Figure 00660001
  • Schritt 1: N-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]propionamid
    Figure 00660002
  • Zu einer Lösung aus 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-ylamin (0,51 g) und Triethylamin (0,27 ml) in Dichlormethan (40 ml) wurden unter Rühren bei 0°C Propionylchlorid (0,17 ml) in Dichlormethan (10 ml) tropfenweise über 25 Minuten hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde eine zusätzliche Stunde bei 0°C gerührt, gefolgt von 14 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde dann 10 Minuten mit einer wässrigen 5% Zitronensäurelösung (40 ml) gerührt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde weiterhin mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann von dem wasserentziehenden Mittel abdekantiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltenen Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel und unter Verwendung eines Dichlormethan/Methanol-Gradienten gereinigt, wodurch N-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]propionamid (0,49 g) als grauweißer Feststoff erhalten wurden, MS: m/z 347 (MH+)
  • Schritt 2: [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]propylamin
    Figure 00670001
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus N-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]propionamid (0,48 g) in Tetrahydrofuran (9 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff ein Boran-THF-Komplex (4,1 ml einer 1,0 M Tetrahydrofuranlösung) auf einmal hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C, dann 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1:2 Essigsäure/Ethylacetat (11 ml) umgesetzt, kurz gemischt und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das erhaltene Gemisch wurde zu einer 3% wässrigen Natriumhydroxidlösung (75 ml) hinzugefügt und mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann von dem wasserentziehenden Mittel abdekantiert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ohne weitere Reinigung [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]propylamin (0,45 g) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde, MS: m/z 333 (MH+).
  • Schritt 3: [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]furan-2-ylmethylpropylamin
    Figure 00680001
  • [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]propylamin (17 mg) wurde mit einer Lösung aus 2-Furancarboxaldehyd (9 mg) in 1,2-Dichlorethan (0,38 ml) umgesetzt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde dann Essigsäure (15 mg), gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (30 mg) hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Verwendung einer Umlaufschüttelmaschine 72 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 ml) umgesetzt und mit Ethylacetat (3 × 2 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene orange-gelbe Rückstand wurde durch präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) über reversed-phase (C18)-Kieselgel (Gradient: Acetonitril-0,1 % Trifluoressigsäure = 10:90 bis 90:10) gereinigt, wodurch [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]furan-2-ylmethylpropylamin, Trifluoracetatsalz (5 mg) als gelber Feststoff erhalten wurde, MS: m/z 413 (MH+).
  • Beispiele 9d-9ai
  • Beispiel 9d wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 9c beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass in Schritt 3 2-Furancarboxaldehyd durch Pyridin-2-carboxaldehyd ersetzt wurde.
  • Beispiel 9e wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 9c beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass in Schritt 3 2-Furancarboxaldehyd durch Pyridin-4-carboxaldehyd ersetzt wurde.
  • Beispiel 9f wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 9c beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass in Schritt 3 2-Furancarboxaldehyd durch Imidazol-2-carboxaldehyd ersetzt wurde.
  • Beispiel 9g wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 9c beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass in Schritt 3 2-Furancarboxaldehyd durch Pyridin-3-carboxaldehyd ersetzt wurde.
  • Beispiel 9h wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 9c beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass in Schritt 3 2-Furancarboxaldehyd durch Imidazol-4-carboxaldehyd ersetzt wurde.
  • Beispiel 9i wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 9c beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass in Schritt 3 2-Furancarboxaldehyd durch 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd ersetzt wurde.
  • Beispiel 9j wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 9c beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass in Schritt 3 2-Furancarboxaldehyd durch 2,3,4-Trimethoxybenzaldehyd ersetzt wurde.
  • Beispiel 9k wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 9c beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass in Schritt 3 2-Furancarboxaldehyd durch 1-Methylimidazol-4-carboxaldehyd ersetzt wurde.
  • Beispiel 9l wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 9c beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass in Schritt 3 2-Furancarboxaldehyd durch 3-Methylimidazol-4-carboxaldehyd ersetzt wurde.
  • Die Beispiele 9m-9ae und 9ai in Tabelle 5 wurden durch reduzierende Aminierung, wie in Schritt 3 des Beispiels 9c beschrieben, mit einem geeigneten sekundären Amin und Aldehyd hergestellt. Die sekundären Amine wurden durch Reduktion der Amide 10c und 10d (Tabelle 6), wie in Schritt 2 des Beispiels 9c beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 9af (1-Methoxymethylpropyl)-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]amin
    Figure 00700001
  • Anilin (101 mg, 0,373 mmol) wurde in CH2Cl2 (2 ml) aufgelöst. Bei Raumtemperatur wurden Et3N (0,25 ml, 1,79 mmol) und das Keton (65 mg, 0,636 mmol) hinzugefügt. Über eine Spritze wurde tropfenweise eine Lösung aus TiCl4 in Toluol (1M; 0,35 ml, 0.35 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. NaCNBH3 (120 mg, 1,9 mmol) in Methanol (1 ml) wurde langsam hinzugefügt. Es wurde weitere 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 2N NaOH (2 ml) gequencht. Es wurde EtOAc hinzugefügt und die Schichten wurden abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie über SiO2 gereinigt (Gradientenelution: 2% McOH in CH2Cl2, mit 0,1% NH4OH bis 3% MeOH in CH2Cl2, mit 0,15% NH4OH, über 20 Minuten), wodurch 102 mg des Produkts (0,286 mmol; 77%) erhalten wurden.
  • Die Beispiele 9ag, 9ah, 9aj und 9ak wurden in einer analogen Weise unter Verwendung von 3-Pentanon, 1,3-Dimethoxypropan-2-on und 1,4-Dimethoxypentan-2-on hergestellt.
  • Beispiel 9al wurde hergestellt unter Verwendung der geeigneten hierin vorstehend beschriebenen Methode, wodurch Propyl 7-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3ylamin 9af hergestellt wurde, das mit Phenylsulfonylchlorid unter Verwendung von Schotten-Baumann-Bedingungen umgesetzt wurde.
  • Tabelle 5. Verbindungen, die in den Beispielen 8-9 hergestellt wurden.
    Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Beispiel 10a 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3carbonsäurecyclopropylmethylpropylamid
    Figure 00800002
  • 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure (107,0 mg), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (50,3 mg), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (72,5 mg), Triethylamin (93 μl) und N-Propylcyclopropanmethylamin (49 μl) wurden in 4 ml Dichlormethan vereinigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 1M Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die Ethylacetatlösung wurde mit wässrigerNatriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde unter Eluieren mit einem Aceton/Hexan-Gradienten über Kieselgel chromatographiert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Durch Umkristallisieren aus Hexan wurden 75,6 mg 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3carbonsäurecyclopropylmethlpropylamid erhalten, Smp.: 120,6-122,0°C.
  • Beispiel 10b [3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]methanon
    Figure 00810001
  • Eine Suspension aus 125 mg 2-Methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4;5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3carbonsäure in 5 ml Dichlormethan wurde mit 116 μl Triethylamin, 56 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, 88 mg 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 52 μl 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin umgesetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit 30 ml 0,5M HCl und 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 149 mg (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]methanon erhalten wurden, Smp.: 80,3-87,7°C.
  • Beispiel 10c wurde durch Acylieren von 2-Methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-ylamin (Beispiel 9a; Schritt 1) mit Propionylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 10d wurde durch Acylieren von 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-ylamin (hergestellt aus Beispiel 8b unter Verwendung der in den Beispielen 8c und 9a beschriebenen Verfahren; Schritt 1) mit Methoxyacetylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 11 2-[2-Methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochlorid
    Figure 00820001
  • Eine Lösung von 140 mg (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-yl]methanon in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 4 ml eines 1M Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran umgesetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde langsam mit 5 ml konzentrierter HCl umgesetzt und 5 Stunden bei 45°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und durch vorsichtige Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat alkalisch gestellt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde das Gemisch zweimal mit 30 ml Portionen an Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Flashkieselgelsäule unter Eluieren mit 10% Aceton/Hexan-Lösemittel gereinigt, wodurch 47 mg der freien Base erhalten wurden. Das Dihydrochloridsalz wurde unter Verwendung von 1 M HCl in Ether hergestellt, wodurch 49 mg 2-[2-Methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochlorid erhalten wurden, Smp.: 236,4-241°C.
  • Tabelle 6. Verbindungen, die in den Beispielen 10a-10d und 11 hergestellt wurden.
    Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Beispiel 12a 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbutoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin
    Figure 00850002
  • Ein Gemisch aus 200 mg 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on (Beispiel 1, Schritt 5) und 337 mg Triphenylphosphin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 124 mg 4-Heptanol und 224 mg Diethylazodicarboxylat umgesetzt. Das Gemisch wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexan als Lösemittel gereinigt, wodurch 84 mg 7-(2-Chlor-4,6- dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbutoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin als farbloses Öl erhalten wurden, MS: m/z 390 (MH+).
  • Beispiel 12b
  • 7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbutoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridinhydrochlorid
  • Beispiel 12b wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 12a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on durch 7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on ersetzt wurde.
  • Beispiel 12c
  • 7-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbutoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridinhydrochlorid
  • Beispiel 12c wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 12a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on durch 7-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-2-methyl-1,2,4,5,6,7-hexahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on ersetzt wurde.
  • Beispiel 12d
  • Dimethyl-{4-methyl-5-[2-methyl-3-(1-propylbutoxy)-2,4,5,6-tetrahydropyrazolo-[3,4-b]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl}amin
  • Beispiel 12c wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 12a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on durch 7-(6-Dimethylamino-4-methylpyridin-3-yl)-2-methyl-1,2,4,5,6,7-hexahydropyrazolo-[3,4-b]pyridin-3-on ersetzt wurde.
  • Tabelle 7. Verbindungen, die in den Beispielen 12a-12d hergestellt wurden.
    Figure 00870001
  • Beispiel 13a 2-Methyl-3-(2-trifluormethylphenyl)-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin
    Figure 00880001
  • Ein Gemisch aus 200 mg 3-Brom-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin, 124 mg 2-Trifluormethylphenylboronsäure und 14 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) in 2 ml Dioxan wurde mit einer Lösung aus 210 mg Natriumcarbonat in 2 ml Wasser umgesetzt. Das Gemisch wurde unter eine Argonatmosphäre gegeben und 20 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml Ethylacetat verdünnt, mit 20 ml 1M HCl und 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 7% Aceton/Hexan als Lösemittel gereinigt, wodurch 87 mg 2-Methyl-3-(2-trifluormethylphenyl)-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin erhalten wurden, Smp.: 59-63°C.
  • Beispiel 13b
  • 3-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo-[3,4-b]pyridin
  • Beispiel 13b wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 13a beschrieben ist, hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Trifluormethylphenylboronsäure durch 2,6-Bismethoxyphenylboronsäure ersetzt wurde.
  • Tabelle 8. Verbindungen, die in den Beispielen 13a-13b hergestellt wurden.
    Figure 00890001
  • Beispiel 14
  • Angegebene Verbindungen
  • Zusätzlich zu den Verbindungen, die hierin beispielhaft erläutert sind, werden die in Tabelle 9 gezeigten Verbindungen als in den Bereich der Erfindung fallend angegeben. Zusätzlich erläutern die in Tabelle 9 gezeigten Verbindungen bestimmte Typen von Verbindungen, die hierin generisch beschrieben sind.
  • Tabelle 9. Angegebene Verbindungen.
    Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Beispiel 15 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
    Figure 00920002
  • Die Bestandteile werden gemischt und in Kapseln verteilt, wobei jede etwa 100 mg enthält; jede Kapsel entspricht in etwa einer gesamten Tagesdosis.
  • Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
    Figure 00920003
  • Figure 00930001
  • Die Bestandteile werden vereinigt und unter Verwendung eines Lösemittels, wie Methanol, granuliert. Die Formulierung wird dann getrocknet und mit einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten geformt (sie enthalten etwa 20 mg des Wirkstoffs).
  • Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
    Figure 00930002
  • Die Bestandteile werden gemischt, wodurch eine Suspension zur oralen Verabreichung erhalten wird.
  • Parenterale Formulierung (IV)
    Figure 00930003
  • Der Wirkstoff wird in einem Anteil von Wasser zur Injektion aufgelöst. Es wird dann eine ausreichende Menge an Natriumchlorid unter Rühren hinzugefügt, um die Lösung isotonisch zu stellen. Die Lösung wird mit dem restlichen Wasser zur Injektion auf das Gewicht gebracht, durch einen 0,2 Mikrometermembranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen abgepackt.
  • Suppositorienformulierung
    Figure 00940001
  • Die Bestandteile werden zusammengeschmolzen und in einem Dampfbad gemischt und in Formen gegossen, die 2,5 g an Gesamtgewicht enthalten.
  • Tonische Formulierung
    Figure 00940002
  • Alle Bestandteile außer Wasser werden vereinigt und unter Rühren auf etwa 60°C erhitzt. Es wird dann bei etwa 60°C eine ausreichende Menge an Wasser unter heftigem Rühren hinzugefügt, wodurch die Bestandteile emulgiert werden und dann wird Wasser q.s. etwa 100 g hinzugefügt.
  • Nasale Sprayformulierungen
  • Verschiedene wässrige Suspensionen, die von etwa 0,025-0,5 Prozent an Wirkstoff enthalten, werden als nasale Sprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthalten gegebenenfalls nicht-wirksame Bestandteile, wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dergleichen. Chlorwasserstoffsäure kann zum Einstellen des pH-Wertes hinzugefügt werden. Die nasalen Sprayformulierungen können durch eine nasale dosierende Spraypumpe abgegeben werden, üblicherweise etwa 50-100 Mikroliter der Formulierung pro Betätigung. Ein üblicher Dosisplan beträgt 2-4 Sprühstösse alle 4-12 Stunden.
  • Beispiel 16
  • Intrazellularer cAMP-Stimulationsassay
  • Menschliche Y-79 Retinoblastomzellen werden in RPMI 1640 Medium mit 15% FBS wachsen gelassen. Die intrazelluläre cAMP-Stimulation wird unter Verwendung von NEN Adenylylcyclase Flashplattenkit (SMP004) durchgeführt. Die Zellen werden von dem Kulturmedium abgetrennt und zweimal mit PBS (150 Xg, 8 min.) gewaschen und dann mit Stimulationspuffer, der mit dem Kit für 2E+6 Zellen/ml zur Verfügung gestellt wird, resuspendiert. In der 96-Loch Flashplatte werden Y-79 Zellen (50000) mit Antagonisten bei verschiedenen Konzentrationen 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, vor der Zugabe von hCRF (30 nM) zum Stimulieren des cAMP. Das Gesamtvolumen des Stimulationsgemischs beträgt 100 μl. Die Stimulation wird nach 20 Minuten durch Zugabe von Detektionspuffer und cAMP[125I] marker, das mit dem Kit zur Verfügung gestellt wird, beendet. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur werden die Gemische abgesaugt und die gebundene Radioaktivität wird mit einem Packard TopCount gemessen. Die IC50-Werte werden durch nichtlineare Regressionsanalyse mit interaktiven Kurvenanpassungverfahren bestimmt.
  • Beispiel 17
  • CRF-Rezeptorbindungsassay
  • Menschliche IMR-32 Neuroblastomzellen werden in MEM-Medium, das 10% Hitzeinaktiviertes FBS, 1 mM Natriumpyruvat und 0,1 mM nicht-essentielle Aminosäuren enthält, zu 80% Zusammenfluß wachsen gelassen. Die Membranen von IMR-32 werden gemäß der Methode von Dietrich und DeSouza (1996) präpariert. Die IMR-32 Zellen (~5E+9 Zellen) werden in 10 Volumen Waschpuffer (5mM Tris HCl, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, pH 7,4 bei Raumtemperatur) mit einem Polytron resuspendiert. Die homogenisierte Suspension wird bei 45000 Xg 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Die Pellets werden zweimal mit Waschpuffer (45000 Xg für 20 Minuten bei 4°C) gewaschen. Die Endpellets werden in 50 ml Resuspendierpuffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, pH 7,4 bei Raumtemperatur) suspendiert. Die Proteinkonzentration wird unter Verwendung von Pierce Reagenzien und BSA als Standard bestimmt. Aliquote von 1-1,5 ml werden bis zum Bindungsassay bei –80°C aufbewahrt.
  • Das Konkurrenzbindungsassay wird in einem Endvolumen von 250 μl hergestellt, das Assaybuffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 0,2% BSA, 0,1 mM Bacitracin und 100 kIU/ml Aprotinin, pH 7,2 bei Raumtemperatur), 0,05 nM [125I]Try0-Ovin CRF (Du Pont New England Nuclear), 50 μg Membran und Versuchsverbindung bei verschiedenen Konzentrationen enthält. Nicht-spezifische Bindungen werden mit 1 μM hCRF bestimmt. Die Bindungsreaktionen werden nach 2-stündiger Inkubation bei 25°C durch Filtrieren durch 96-w GF/C Filterplatten unter Verwendung eines Packard Harvesters (Filtermate 196) beendet. Die 96-w Filterplatte wird mit 0,3 % Polyethylenimin vorbehandelt und mit Waschpuffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 0,2% BSA, pH 7,2 bei 40C) vorgewaschen. Die Filterplatte, die die Proben enthält, wird sofort viermal (0,8 ml/Loch, jedesmal) gewaschen. Die Radioaktivität wird unter Verwendung eines Packard Top Count quantifiziert. Die Daten werden unter Verwendung einer nicht-linearen iterativen Kurvenanpassung analysiert, wodurch IC50 und Hill-slope-Werte erhalten werden. Die PKi-Werte werden aus pI50-Werten (-log von IC50) erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren in diesem Assay wirksam. Mehrere Beispiele, die die Wirksamkeit der Verbindungen, die hierin beschrieben sind, aufzeigen, sind in Tabelle 10 gezeigt.
  • Tabelle 10: CRF1-Rezeptorbindungsaffinität der Verbindungen der Formel I
    Figure 00970001

Claims (21)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 00980001
    wobei R1 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CO2Ra oder -C(O)NRaRb; Wasserstoff, Halogen, Cycloalkenyl, Phenyl ist, wobei das Phenyl unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen, Haloalkyl und Cyano, substituiert ist; R2 (C1-6)-Alkyl ist; R3 und R4 Wasserstoff sind; Ar ein 2,4-disubstituiertes oder 2,4,6-trisubstituiertes Phenyl ist, mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Halogen, Haloalkyl, Cyano und -NRa''Rb'', wobei Ra'' und Rb'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C1-9)-Alkyl; oder ein 2,4-disubstituiertes, 2,6-disubstituiertes oder 2,4,6-trisubstituiertes Pyridin-3-yl ist, mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Halogen, Halo(C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkylamino und Di(C1-6)-alkylamino; Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, Hydroxyalkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-6)-alkyl, Carboxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-3)-alkylcarbonyl, Acyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-6)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Amino(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)-alkyl, Cyano(C1-6)-alkyl, (C5-8)-Heterocyclyl, Heterocyclyl(C1-6)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-6)-alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-6)-alkyl, Diphenyl(C1-6)-alkyl, Phenylsulfonyl und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl- als auch einer Phenylgruppe, wobei jede der Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino, Hydroxy(C1-6)alkyl, Cyano und Halogen; oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Homopiperidin, Tetrahydropyridin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, Tetrahydropyrimidin, Hexahydropyrimidin, Pyrazolidin, Piperazin, Morpholin, Imidazolin, Pyrrol, Pyrazol und Imidazol, wobei jeder der Ringe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppe unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen; Rc Wasserstoff, Hydroxy, (C1-6)-Alkoxy oder -NRa'''Rb''' ist; Rd und Re jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, Hydroxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-6)-alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-3)-alkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl(C1-6)-alkyl und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycyloalkyl als auch einer Phenylgruppe, wobei jede der Cycloalkyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen; oder Rc und Rd zusammen eine bivalente Gruppe bilden, ausgewählt aus (C1-6)-Alkylidenyl, (C3-6)-Cycloalkylidenyl und (C3-6)-Cycloalkyl(C1-6)-alkylidenyl; oder Rd und Re zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder Heterocyclylring bilden; Ra''' und Rb''' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, Hydroxyalkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-6)-alkyl, Carboxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-3)-alkylcarbonyl, Acyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-6)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Amino(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)-alkyl, Cyano(C1-6)-alkyl, (C5-8)-Heterocyclyl, Heterocyclyl(C1-6)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-6)-alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-6)-alkyl, Diphenyl(C1-6)-alkyl, Phenylsulfonyl und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl- als auch einer Phenylgruppe, wobei jede der Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist. die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino, Hydroxy(C1-6)alkyl, Cyano und Halogen; oder Ra''' und Rb''' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Piperidin, Homopiperidin, Tetrahydropyridin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, Tetrahydropyrimidin, Hexahydropyrimidin, Pyrazolidin, Piperazin, Morpholin, Imidazolin, Pyrrol, Pyrazol und Imidazol, wobei jeder dieser Ringe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppe unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen; und n eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 1 und 2; oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe oder -C(O)NRaRb ist; Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-3)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-3)-alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-3)-alkyl, Diphenyl(C1-3)-alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl als auch einer Phenylgruppe, wobei jede der Cycloalkyl- oder Phenylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen; oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring bilden, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Homopiperidin, Tetrahydropyridin, Tetrahydropyrimidin, Hexahydropyrimidin, Pyrazolidin, Piperazin, Morpholin, Imidazolin, Pyrrol, Pyrazol und Imidazol, wobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkyl- oder Phenylgruppen substituiert ist, wobei die Phenylgruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, unabhängig voneinander ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen; Rd und Re jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-3)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-3)-alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-3)-alkyl, Diphenyl-(C1-3)-alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl als auch einer Phenylgruppe, wobei jede der Cycloalkyl- oder Phenylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen; oder Rd und Re zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden; und R2, R3, R4, Ar, Rc, n und Rc und Rd zusammen, wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei: R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, Hydroxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthioalkyl, Carboxy(C1-6)-alkyl, Acyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-6)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Amino(C1-6)-alkyl, Aminocarbonyl(C1-6)-alkyl, Cyano(C1-6)-alkyl, (C5-8)-Heterocyclyl, Heterocyclyl(C1-6)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(C1-6)-alkyl, Phenyl(C1-6)-alkyl, Diphenyl(C1-6)-alkyl und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl- als auch einer Phenylgruppe, wobei jede dieser Cycloalkyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)- Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino, Hydroxy(C1-6)alkyl, Cyano; oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bilden, wie in Anspruch 1 definiert, und R2, R3, R4, Ar, Rc, Rd, Re und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 -CRcRdRe ist, wobei Rc Wasserstoff oder Hydroxy ist, Rd und Re jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-6)-alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-3)-alkyl, Furanyl, Furanyl(C1-6)-alkyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl(C1-6)-alkyl, Imidazolyl, Imidazolyl(C1-6)-alkyl, Thiazolyl, Thiazolyl(C1-6)-alkyl, Thienyl, Thienyl(C1-6)-alkyl, Pyridinyl, Pyridinyl(C1-6)-alkyl, und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl- als auch einer Phenylgruppe, wobei jede der Cycloalkyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen; oder Rc und Rd zusammen (C1-6)-Alkylidenyl bilden; oder Rd und Re zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder Heterocyclylring bilden.
  5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, wobei R1 -CRcRdRe ist, wobei Rc Wasserstoff ist und Rd und Re unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-6)-alkyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-3)-alkyl, Furanyl, Furanyl(C1-6)-alkyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl(C1-6)-alkyl, Imidazolyl, Imidazolyl(C1-6)-alkyl, Thiazolyl, Thiazolyl(C1-6)-alkyl, Thienyl, Thienyl(C1-6)-alkyl, Pyridinyl, Pyridinyl(C1-6)-alkyl, und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl- als auch einer Phenylgruppe, wobei jede der Cycloalkyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino und Halogen.
  6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 -NRaRb ist, und Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, Hydroxyalkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-3)-alkylcarbonyl, Acyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-6)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-6)-alkyl, Diphenyl(C1-6)-alkyl, Phenylsulfonyl, Morpholinyl, Morpholinyl-(C1-6)-alkyl, Furanyl, Furanyl(C1-6)-alkyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl(C1-6)-alkyl, Imidazolyl, Imidazolyl(C1-6)-alkyl, Thiazolyl, Thiazolyl(C1-6)-alkyl, Thienyl, Thienyl(C1-6)-alkyl, Pyridinyl, Pyridinyl(C1-6)-alkyl, Pyrimidin-2,4-dionyl. Pyrimidin-2,4-dionyl(C1-6)-alkyl und (C1-3)-Alkyl substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycloalkyl- als auch einer Phenylgruppe, wobei jede der Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl-Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino, Hydroxy(C1-6)-alkyl, Cyano und Halogen; oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bilden, wie in Anspruch 1 definiert.
  7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, wobei R1 -NRaRb ist, und Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-3)-alkylcarbonyl, Acyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-6)-alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-6)-alkyl, Phenylsulfonyl, Morpholinyl, Morpholinyl-(C1-6)-alkyl, Furanyl, Furanyl(C1-6)-alkyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl(C1-6)-alkyl, Imidazolyl, Imidazolyl(C1-6)-alkyl, Thiazolyl, Thiazolyl(C1-6)-alkyl, Thienyl, Thienyl(C1-6)-alkyl, Pyridinyl, Pyridinyl(C1-6)-alkyl, Pyrimidin-2,4-dionyl, Pyrimidin-2,4-dionyl(C1-6)-alkyl, wobei jede der Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy und Cyano; oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinring bilden, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl und Phenyl.
  8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 -ORa ist, und Ra ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-9)-Alkyl, Hydroxyalkyl und (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl.
  9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 Halogen ist.
  10. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 -C(O)NRaRb ist, und Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, Hydroxyalkyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylthio(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, (C1-6)-Alkoxy(C1-3)-alkylcarbonyl, Acyl, (C3-6)-Cycloalkyl, (C3-6)-Cycloalkyl(C1-6)-alkyl, Di-(C3-6)-cycloalkyl(C1-3)-alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-6)-alkyl, Diphenyl(C1-6)-alkyl, Phenylsulfonyl, Morpholinyl, Morpholinyl-(C1-6)-alkyl, Furanyl, Furanyl(C1-6)-alkyl, Pyrrolyl, Pyrolyl(C1-6)-alkyl, Imidazolyl, Imidazolyl(C1-6)-alkyl, Thiazolyl, Thiazolyl(C1-6)-alkyl, Thienyl, Thienyl(C1-6)-alkyl, Pyridinyl, Pyridinyl(C1-6)-alkyl, Pyrimidin-2,4-dionyl, Pyrimidin-2,4-dionyl(C1-6)-alkyl und (C1-3)-Alkyl, substituiert mit sowohl einer (C3-6)-Cycyloalkyl- als auch einer Phenylgruppe, wobei jede der Cycloalkyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Amino, (C1-6)-Alkylamino, Di(C1-6)-alkylamino, Hydroxy(C1-6)alkyl, Cyano und Halogen.
  11. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R1 Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen, Haloalkyl und Cyano.
  12. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R2 Methyl ist.
  13. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei Ar ein 2,4-disubstituiertes, 2,6-disubstituiertes oder 2,4,6-trisubstituiertes Pyridin-3-yl ist, mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, Halogen, Halo(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkylamino und Di(C1-6)-alkylamino.
  14. Verbindungen der Formel III gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]heptan-4-ol, 4-[2-Methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,8-triazaazulen-3-yl]heptan-4-ol, 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbut-1-enyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin, 2-Methyl-3-(1-propylbut-1-enyl)-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin, 7-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbut-1-enyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin, 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin, 2-Methyl-3-(1-propylbutyl)-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin, 2-Methyl-3-(1-thiophen-2-ylbutyl)-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin, [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]dipropylamin, [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl](1-propylbutyl)amin, [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]furan-2-ylmethylpropylamin, [7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]propyl(3,4,5-trimethoxybenzyl)amin, Cyclopropylmethyl-(2-methoxyethyl)-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]amin, Ethyl-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]propylamin, [2-Methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]dipropylamin, (1-Ethylpropyl)-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]amin, 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäurecyclopropylmethylpropylamid, (3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-[2-methyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2-H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]methanon, 7-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-2-methyl-3-(1-propylbutoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2-H-pyrazolo[3,4-b]pyridin, Dimethyl-{4-methyl-5-[2-methyl-3-(1-propylbutoxy)-2,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-b]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl}amin und 2-Methyl-3-(2-trifluormethylphenyl)-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2-H-pyrazolo[3,4-b]pyridin.
  15. Arzneimittel umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von wenigstens einer Verbindung der Formel III gemäß Anspruch 1 im Gemisch mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  16. Arzneimittel nach Anspruch 15, das geeignet ist zur Verabreichung an einen Patienten, der einen Krankheitszustand aufweist, der durch die Behandlung mit einem CRF-Antagonisten gelindert wird.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst (a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01090001
    wobei R3, R4 und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01090002
    wobei R Alkyl ist, um ein erstes Zwischenprodukt der Formel
    Figure 01090003
    zu bilden; und (b) das Umsetzen des ersten Zwischenprodukts mit einer Verbindung der Formel R2-NHNH2 VIIIwobei R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, um ein zweites Zwischenprodukt der Formel
    Figure 01100001
    zu bilden; und (c) das Umsetzen des zweiten Zwischenprodukts mit einer Verbindung der Formel Ra-OH Xwobei Ra wie in Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Formel III zu bilden, wobei R1 ORa ist; oder alternativ (d) das Umsetzen des zweiten Zwischenprodukts mit einem Bromierungsreagenz um ein drittes Zwischenprodukt der Formel
    Figure 01100002
    zu bilden; und (e) das Überführen des dritten Zwischenprodukts in ein Anion der Formel
    Figure 01100003
    und (f) das Umsetzen des Anions XII mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01110001
    wobei Rd und Re wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel III zu bilden, wobei R1 CRcRdRe ist und Rc Hydroxy ist; oder alternativ (g) das Umsetzen des Anions XII mit C(O)2 um eine Verbindung der Formel III zu bilden, wobei R1 CO2Ra ist; oder alternativ (h) das Umsetzen des dritten Zwischenprodukts XI mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01110002
    wobei Ar' Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen, Haloalkyl und Cyano, um eine Verbindung der Formel III zu bilden, wobei R1 Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Halogen, Haloalkyl und Cyano.
  18. Verbindungen der Formel III gemäß Anspruch 1, wann immer sie durch ein Verfahren gemäß Anspruch 17 hergestellt werden.
  19. Verbindungen der Formel III gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten.
  20. Verwendung einer Verbindung der Formel III gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung eines Patienten, der einen Krankheitszustand aufweist, der durch die Behandlung mit einem CRF-Antagonisten gelindert wird.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei der Krankheitszustand ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phobien, durch Stress bedingte Krankheiten, Störungen der Gemütslage, Essstörungen, allgemeine Angstzustände, durch Stress ausgelöste gastrointestinale Funktionsstörungen, neurodegenerative Krankheiten, neuropsychiatrische Störungen.
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