ES2243588T3 - Antagonistas piperidinicos de la mch y su uso en el tratamientyo de la obesidad. - Google Patents
Antagonistas piperidinicos de la mch y su uso en el tratamientyo de la obesidad.Info
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Abstract
Compuestos representados por la fórmula estructural (I) o a sus sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que la línea de puntos es un doble enlace opcional; X es -CHR8-, -C(O)-, -C(=NOR9)-, o, cuando el doble enlace está presente, -CR8=; C (alcoxi C1-C4)-, o, cuando el doble enlace está presente, ¿ C ¿; R1 es R5-cicloalquilo(C3-C8), R5-cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C1-C6), R5-arilo, R5-aril-alquilo(C1-C6), R5-heteroarilo, R5-heteroaril-alquilo(C1-C6), R5-heterocicloalquilo o R5-heterocicloalquil-alquilo(C1-C6); R2 es R6-arilo o R6-heteroarilo; n es 1, 2 ó 3; R3 es alquilo(C1-C6), arilo o heteroarilo; R4 es H o alquilo(C1-C6); R5 es 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), haló40 geno, -OH, alcoxi(C1-C6), -CF3, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, -SO2NHR4, -C(O)NHR4, -NR4C(O)NHR4, -NR4C(O)R4, -NR4SO2R4, R13-fenilo, y naftilo; R6 es 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), halógeno, -OH, -SH, -S(alquilo C1-C6), -CN, alcoxi(C1-C6), alquil(C1-C6)-carboxi, CF3, -NO2, -NH2, alquil(C1-C6)-amino, feni45 lo, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, y R7-fenoxi, o átomos de carbono de un anillo adyacentes forman un anillo con el grupo -O(CH2)1-2O-, -O(CH2)2-3, o -O(CF2)O-; R7 es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), halógeno, -OH, alcoxi(C1-C6) y CF3; R8 es H, alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4); R9 es H, alquilo(C1-C6) o aril-alquilo(C1-C4); R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6) y arilo; R12 es H o alquilo(C1-C6); y R13 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), halógeno, -OH, alcoxi(C1-C6), -CF3, -OCF3, -NO2 y -C(O)CH3.
Description
Antagonistas piperidínicos de la MCH y su uso en
el tratamiento de la obesidad.
Esta invención se refiere a derivados de amida de
antagonistas de piperidina disustituida en 1,4 de la hormona
concentradora de melanina (MCH), y su uso en el tratamiento de la
obesidad y diabetes.
La MCH, un péptido cíclico, se identificó por
primera vez hace una década en un pez teleósteo, en el que parece
que regulaba el cambio de color. Más recientemente, la MCH ha sido
el objeto de investigación de su posible papel como regulador del
comportamiento alimentario en mamíferos. Como informaron Shimada
et al., en Nature, Vol. 396 (17 de diciembre de 1998),
pp. 670-673, los ratones carentes de MCH redujeron
su peso corporal y flaqueza debido a hipofagia (alimentación
reducida). A la vista de sus descubrimientos, los autores han
sugerido que los antagonistas de la acción de la MCH pueden ser
eficaces para el tratamiento de la obesidad. La patente de EE.UU. Nº
5.908.830 describe una politerápia para el tratamiento de la
diabetes u obesidad, que implica la administración de un agente que
aumenta la tasa metabólica y un agente modificador del
comportamiento alimentario, siendo un ejemplo de éste último un
antagonista de MCH.
Los antagonistas muscarínicos derivados de
piperidina útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos tales
como la enfermedad de Alzheimer están descritos en el documento de
patente US 6.037.352. En particular, el documento de patente US
6.037.352 describe compuestos de fórmula general:
en la que, entre otros, Y es CH; Z
es N; X es -NHCO-; R es bencilo o cicloalquilalquilo sustituido;
R^{1}, R^{21}, R^{3}, R^{4}, R^{27} y R^{28} son cada
uno hidrógeno; y R^{2} es cicloalquilo o arilalquilo opcionalmente
sustituido. El documento de patente US 6.037.352 no describe el uso
de los compuestos para el tratamiento de obesidad o
diabetes.
El documento de patente WO 99/00367 describe
compuestos azaheterocíclicos sustituidos en el N, principalmente
como compuestos analgésicos/antiinflamatorios, pero describe que
pueden usarse adicionalmente para el tratamiento de obesidad
asociada con el envejecimiento.
El documento de patente
EP-A-O 643057 describe compuestos de
piperidina y piperazina sustituidas útiles para reducir los lípidos
séricos y tratar la ateroesclerosis y enfermedades relacionadas.
El documento de patente WO 01/09137 describe
compuestos tricíclicos útiles para el tratamiento de enfermedades
asociadas con el reclutamiento de leucocitos aberrantes.
La presente invención se refiere a compuestos
representados por la fórmula estructural I:
o a sus sales, N-óxidos o solvatos
farmacéuticamente aceptables, en los
que
la línea de puntos es un doble enlace
opcional;
X es -CHR^{8}-, -C(O)-, -C(=NOR^{9})-,
o, cuando el doble enlace está presente, -CR^{8}=;
Y es
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H ---, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}(OH) ---, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}} (alcoxi
C_{1}-C_{4})-, o, cuando el doble enlace está
presente, --- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{}} ---;
R^{1} es
R^{5}-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
R^{5}-cicloalquil(C_{3}-C_{8})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{5}-arilo,
R^{5}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{5}-heteroarilo,
R^{5}-heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{5}-heterocicloalquilo o
R^{5}-heterocicloalquil-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{2} es R^{6}-arilo o
R^{6}-heteroarilo;
n es 1, 2 ó 3;
R^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo o
heteroarilo;
R^{4} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6)};
R^{5} es 1-4 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, -OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CF_{3},
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
-SO_{2}NHR^{4}, -C(O)NHR^{4},
-NR^{4}C(O)NHR^{4},
-NR^{4}C(O)R^{4}, -NR^{4}SO_{2}R^{4},
R^{13}-fenilo, y naftilo;
R^{6} es 1-4 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, -OH, -SH,
-S(alquilo C_{1}-C_{6}), -CN,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-carboxi,
CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2},
alquil(C_{1}-C_{6})-amino,
fenilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
y R^{7}-fenoxi, o átomos de carbono de un anillo
adyacente forman un anillo con el grupo
-O(CH_{2})_{1-2}O-,
-O(CH_{2})_{2-3}, o
-O(CF_{2})O-;
R^{7} es 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, -OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) y CF_{3};
R^{8} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{9} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
aril-alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{10} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) y arilo;
R^{12} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R^{13} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, -OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), CF_{3},
-OCF_{3}, -NO_{2} y -C(O)CH_{3}.
La presente invención se refiere también a un
método para el tratamiento de trastornos alimentarios, tales como
obesidad e hiperfagia, y diabetes, que comprende administrar a un
mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica para el tratamiento de trastornos alimentarios y
diabetes, que comprende un compuesto de fórmula I en combinación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
R^{1} es preferiblemente
R^{5}-fenilo. R^{5} es preferiblemente H,
halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o fenilo,
más preferiblemente halógeno o fenilo.
Otro grupo de compuestos preferidos es aquél en
el que R^{2} es R^{6}-arilo, especialmente
cuando n es 1. Más preferido es R^{6}-arilo en el
que "arilo" es fenilo y R^{6} es 1-2
sustituyentes.
X es preferiblemente -CHR^{8}, en el que
R^{8} es H y Y es CH, o X y Y forman un doble enlace.
R^{3} es preferiblemente etilo o metilo, y
R^{4} y R^{12} son cada uno preferiblemente H.
R^{10} es preferiblemente H o -CH_{3}; cuando
n es 2-5, preferiblemente sólo un R^{10} es
alquilo, y el resto son hidrógenos.
Excepto cuando se indique de otra manera, las
siguientes definiciones se aplican a toda la presente memoria
descriptiva y reivindicaciones. Estas definiciones se aplican
independientemente de si una expresión se usa por sí misma o en
combinación con otras expresiones. Por lo tanto, la definición de
"alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las partes de
"alquilo" de "alcoxi", etc.
"Alquilo" representa una cadena
hidrocarbonada saturada lineal o ramificada, que tiene el número
designado de átomos de carbono. Cuando no se especifica el número
de átomos de carbono, se quiere decir de 1 a 6 átomos de
carbono.
"Cicloalquilo" representa un anillo
carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
La expresión "heterocicloalquilo" hace
referencia a anillos saturados de 4 a 7 miembros que comprenden de 1
a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que
consiste en -O-, -S- y -NR^{7}-, en el que R^{7} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6}), y en los que los
miembros restantes del anillo son carbono. Cuando un anillo
heterocíclico comprende más de un heteroátomo, no se forman anillos
en los que haya átomos de oxígeno adyacentes, átomos de azufre
adyacentes, o tres heteroátomos consecutivos. Los ejemplos de
anillos heterocíclicos son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y
piperazinilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo o
yodo.
Arilo representa un anillo monoarómático o un
sistema bicíclico de anillos fusionados de 6 a 10 átomos de carbono,
que posee uno o dos anillos aromáticos, que incluye, fenilo,
naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, y similares.
Heteroarilo quiere decir un anillo aromático de 5
a 10 miembros, único o fusionado a un anillo bencénico, que
comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del
grupo que consiste en -O-, -S- y -N=, con tal que los anillos no
incluyan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los ejemplos de
grupos heteroarílicos de un único anillo son piridilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo,
pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, y triazolilo. Los ejemplos de anillos
fusionados a un anillo bencénico son indolilo, benzofuranilo,
quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, tianaftenilo, y benzofurazanilo.
Están contemplados todos los isómeros de posición, por ejemplo,
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo.
Cuando aparece una variable más de una vez en la
fórmula estructural, por ejemplo R^{5}, la identidad de cada
variable que aparece más de una vez puede seleccionarse
independientemente a partir de la definición de esa variable.
Pueden formarse N-óxidos sobre un hidrógeno
terciario presente en un sustituyente R^{1}o R^{2}, o sobre -N=
en un anillo heteroarílico sustituyente, y están incluidos en los
compuestos de fórmula I.
Para los compuestos de la invención que tengan al
menos un átomo de carbono asimétrico, están contemplados como parte
de esta invención todos los isómeros, incluyendo diastereoisómeros,
enantiómeros e isómeros de rotación. La invención incluye isómeros
d y l tanto en forma pura como en mezcla, que incluye mezclas
racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas
convencionales, o haciendo reaccionar materiales de partida
ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o separando isómeros
de un compuesto de fórmula I. La estereoquímica preferida para los
compuestos de la invención, en los que W es
R^{1}-CR^{3}R^{12}NR^{4}C(O)- se
muestra en la fórmula IA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I pueden existir en
formas solvatadas y sin solvatar, que incluyen formas hidratadas.
En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente
aceptables tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a
las formas sin solvatar para los fines de esta invención.
Un compuesto de fórmula I puede formar sales
farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los
ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son ácido
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico,
salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico,
metanosulfónico, y otros ácidos minerales y carboxílicos bien
conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan
poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad
suficiente del ácido deseado, para producir una sal de la manera
convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse tratando
la sal con una disolución de base acuosa diluida adecuada, tal como
hidróxido sódico, carbonato potásico, amoníaco o bicarbonato sódico
acuoso diluido. Las formas de base libre se diferencian algo de sus
formas de sal respectivas, en ciertas propiedades físicas, tales
como solubilidad en disolventes polares, pero las sales son
equivalentes por lo demás a sus formas de base libre respectivas
para los fines de la invención.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, usando
síntesis o en fase de disolución o en fase sólida, como se muestra
en los siguientes esquemas de reacción, y en las preparaciones y
ejemplos de más adelante:
Los compuestos de fórmula I, en la que W es
R^{1}-CR^{3}R^{12}NR^{4}C(O)-, pueden
prepararse como se muestra en el esquema 1.
Esquema
1
La síntesis de compuestos tales como 3 puede
llevarse a cabo mediante la reacción de
9-borabiciclo[3.3.1]nonano
(9-BBN) con una olefina tal como 1, seguido por
acoplamiento de Suzuki con un haluro de arilo tal como 1a, para
proporcionar los compuestos 2. La hidrólisis del éster 2 y posterior
desprotección del N-Boc proporciona el aminoácido
intermedio, que es protegido por tratamiento con
9-fluorenilmetoxicarbonil-oxisuccinimida
(FmocOSU). Este producto
es convertido luego en el cloruro de ácido 3 tras tratamiento con reactivos tales como POCl_{3} o cloruro de oxalilo.
es convertido luego en el cloruro de ácido 3 tras tratamiento con reactivos tales como POCl_{3} o cloruro de oxalilo.
La amina (R^{1}CR^{12}R^{3}NR^{5}H) se
hace reaccionar con resina
Argopore-MB-CHO (Argonaut
Corporation, San Carlos, CA) mediante alquilación reductora con
triacetoxiborhidruro sódico. La acilación posterior de la amina
unida a la resina con ácidos activados tales como los cloruros de
ácido 3, desprotección del grupo N-Fmoc, seguido
por alquilación reductora con aldehídos o cetonas, o la reacción con
un aldehído seguido por tratamiento con un reactivo de Grignard, o
mediante reacción con el mesilato o haluro de alquilo apropiado,
proporciona un producto intermedio unido a la resina, que tras
tratamiento con ácido trifluoroacético (TFA), proporciona los
compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I, en la que W es
R^{11}C(O)NR^{4}, pueden prepararse conforme al
esquema 2.
Esquema
2
Los compuestos 10 pueden prepararse mediante la
ruta mostrada en el esquema 2, convirtiendo en primer lugar un ácido
tal como 4 en una amina tal como 6, mediante la reacción de
Curtius, por ejemplo, por tratamiento
difenilforforil-azida en un alcohol tal como
t-butanol, seguido por hidrólisis. La reacción
posterior con un aldehído unido a una resina tal como la resina
Argopore-MB-CHO bajo condiciones
reductoras, proporciona una amina unida a resina 7, que puede
funcionalizarse más por reacción con derivados activados de ácidos
carboxílicos, tales como cloruros de ácido. La retirada del grupo
FMOC y la alquilación reductora con compuestos que contienen
carbonilo, seguido por tratamiento con ácido para retirar el
compuesto de la resina polimérica, proporciona los
compuestos
10.
10.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I se
preparan como se muestra en el esquema 3, haciendo reaccionar un
bromuro de arilo tal como 11a con un reactivo de alquillitio,
seguido por adición de un aril-isocianato. La
retirada posterior del grupo BOC del compuesto 12 por tratamiento
con ácido, y la introducción luego del grupo R^{2} por
alquilación o alquilación reductora, proporciona compuestos tales
como 13. Además, 11 puede transformarse también en compuestos tales
como 11i, como se muestra en el esquema 3.
Esquema
3
Los compuestos en los que R^{10} es alquilo,
pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento:
Esquema
4
Se preparan compuestos adicionales de fórmula I
conforme a la ruta mostrada en el esquema 5 (se muestran compuestos
específicos, pero el procedimiento puede modificarse para preparar
otros compuestos dentro del alcance de la fórmula I):
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I, en la que W es
R^{1}-CR^{3}R^{12}NR^{4}C(O)- y
R^{1} es bifenilo pueden prepararse mediante la reacción de
acoplamiento de Suzuki:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos análogos de yodofenilo sobre la
resina Argopore-MB-CHO se tratan con
ácido fenilborónico, K_{2}CO_{3}, Pd(dppf)Cl_{2}
y
1-metil-2-pirrolidina.
La resina se lava, y luego se escinde usando TFA al
10%/CH_{2}Cl_{2}.
Los materiales de partida se preparan mediante
métodos conocidos y/o métodos descritos en las preparaciones.
Los compuestos de fórmula I muestran actividad
antagonista del receptor de MCH, lo que ha sido relacionado con la
actividad farmacéutica para el tratamiento de trastornos
alimentarios, tales como obesidad e hiperfagia, y diabetes.
Los compuestos de fórmula I manifiestan actividad
farmacológica en un procedimiento de ensayo diseñado para demostrar
actividad antagonista del receptor de MCH. Los compuestos no son
tóxicos en dosis farmacéuticamente terapéuticas.
Lo siguiente es una descripción del procedimiento
de ensayo.
Se prepararon membranas de células CHO que
expresan el receptor de MCH mediante lisis de células con HEPES 5 mM
durante 15 min a 4ºC. Los lisados celulares se centrifugaron
(12,5000 x g, 15 min), y el sedimento se resuspendió en HEPES 5 mM.
Para cada placa de 96 pocillos (Microlite, Dynex Technologies), se
incubó 1 mg de membranas celulares con 10 mg de microesferas para
análisis de centelleo por proximidad (SPA) con aglutinina de germen
de trigo (Amersham), durante 5 min a 4ºC en un volumen de 10 ml de
tampón de unión (HEPES 25 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 10 mM,
MnCl_{2} 5 mM, seroalbúmina bovina (BSA) al 0,1%). La mezcla de
membrana/microesferas se centrifugó (1500 x g, 3,5 min), el
sobrenadante se aspiró, y el sedimento se resuspendió en 10 ml de
tampón de unión. La centrifugación, aspiración y resuspensión se
repitieron luego. La mezcla de membrana/microesferas (100 \mul) se
añadió luego a placas de 96 pocillos que contenían 50 \mul de
[^{125}I]-MCH (NEN) 500 pM y 50 ml de la
concentración apropiada de compuesto (4x la concentración final
deseada). La unión inespecífica se determinó incluyendo MCH 1 M en
la reacción de unión. La reacción de unión se incubó a temperatura
ambiente durante 2 h. Luego se analizaron las placas en un contador
de centelleo de microplacas TOPCOUNT (Packard). Los datos se
analizaron, y se determinaron los valores de Ki usando el programa
GraphPad Prim.
Para los compuestos de la invención, se observó
un intervalo de actividad de unión al receptor de MCH (valores de
Ki) desde aproximadamente 3 nM hasta aproximadamente 1500 nM. Los
compuestos de esta invención tienen preferiblemente una actividad
de unión en el intervalo desde aproximadamente 3 nM hasta
aproximadamente 500 nM, más preferiblemente desde aproximadamente 3
hasta aproximadamente 200 nM, y lo más preferiblemente desde
aproximadamente 3 hasta aproximadamente 80 nM.
Para preparar composiciones farmacéuticas de los
compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes
farmacéuticamente aceptables pueden ser o sólidos o líquidos. Los
preparados en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos
dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y
comprimidos pueden comprender desde aproximadamente 5 hasta
aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos
sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo,
carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar o lactosa.
Pueden usarse comprimidos, polvos, sellos y cápsulas como formas
farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral. Pueden
encontrarse ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y
métodos de fabricación de diversas composiciones en A. Gennaro
(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^{th}
Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Los preparados en forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, pueden
mencionarse disoluciones acuosas o de
agua-propilenglicol para inyección parenteral, o la
adición de edulcorantes y opacificantes para disoluciones,
suspensiones y emulsiones orales. Los preparados en forma líquida
pueden incluir también disoluciones para administración
intranasal.
Los preparados en aerosol adecuados para
inhalación pueden incluir disoluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo,
nitrógeno.
También están incluidos preparados en forma
sólida que están pensados para convertirse, poco antes de su uso, en
preparados en forma líquida para administración oral o parenteral.
Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y
emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también por vía transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo
de matriz o de depósito, como son convencionales en la técnica para
este fin.
Preferiblemente, el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, el preparado farmacéutico está
en una forma farmacéutica unitaria. En tal forma, el preparado se
subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado, que contienen
cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una
cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria del preparado puede variarse o ajustarse desde
aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferiblemente
desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, más
preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25
mg, conforme a la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variarse dependiendo
de las necesidades del paciente y de la gravedad del estado que se
está tratando. La determinación de la pauta posológica apropiada
para una situación particular está dentro de la habilidad de la
técnica. Por comodidad, la dosis diaria total puede dividirse y
administrarse en partes como se requiera durante el día.
La cantidad y frecuencia de la administración de
los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables se regularán conforme al criterio del médico,
considerando factores tales como edad, estado y talla del paciente,
así como la gravedad de los síntomas que se están tratando. Una
pauta posológica diaria recomendada típica para administración oral
puede variar desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente
300 mg/día, preferiblemente 1 mg/día hasta 50 mg/día, en de dos a
cuatro dosis divididas.
La invención descrita en la presente invención se
ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos.
Caminos mecanísticos alternativos y estructuras análogas pueden ser
evidentes para los expertos en la técnica. Las siguientes
expresiones se abrevian: temperatura ambiente (ta); acetato de
etilo (AcOEt); tetrahidrofurano (THF); dimetilformamida (DMF);
diisopropiletilamina (DIPEA); y dicloroetano (DCE).
\newpage
Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
Véase el esquema 1 anterior.
Mézclese el material de partida 1 (1 g) con
9-BBN (10,2 ml de una disolución 0,5 M en THF),
colóquese bajo una atmósfera de N_{2} y caliéntese a reflujo
durante 1 h. A la disolución enfriada añádase
4-bromobenzoato de metilo (1,09 g), K_{2}CO_{3}
(0,84 g), PdCl_{2}(dppf) (0,21 g), Ph_{3}As (0,155 g),
DMF (7 ml) y agua (1,1 ml), y caliéntese a 65ºC durante 3 h.
Viértase la mezcla de reacción en agua de hielo, extráigase con
AcOEt y purifíquese la capa orgánica mediante cromatografía de
desarrollo rápido (hexano:AcOEt (90:10), para obtener el compuesto
2 (1,1 g). Disuélvase el compuesto 2 (1,1 g) en CH_{3}OH (20 ml)
y añádase LiOH (0,2 g) y agua (7,5 ml). Después de calentar a
reflujo durante 1 h, enfríese la mezcla de reacción, retírese a
vacío el CH_{3}OH y acidifíquese la mezcla con HCl. Recójase el
sólido por filtración y séquese a vacío, y disuélvase en HCl 4 M en
dioxano (35 ml), y agítese durante 1,5 h. Añádase éter y recójase el
sólido (0,67 g) mediante filtración. Añádase el sólido (0,66 g) a
una disolución de Na_{2}CO_{3} (0,6 g) en agua (120 ml) y
dioxano (40 ml), seguido por adición gota a gota a 0ºC de una
disolución preparada a partir de FMOC-OSuc (0,87 g)
y dioxano (10 ml). Después de 2 h a ta, retírese el dioxano a
vacío, y acidifíquese la mezcla de reacción con HCl. Recójase el
sólido mediante filtración y séquese a vacío (0,93 g, cromatografía
líquida acoplada a espectrometría de masas (LCMS) 442,1 [M+H]).
Trátese el residuo con cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2}, para
obtener el compuesto del título.
Preparación
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución de
(R)-\alpha-metilbenzamina (7,0 g,
57,8 mmoles, 1 eq)/10 ml de DCE se añadió anhídrido
trifluoroacético (10 ml, 1,22 eq) en DCE (10 ml) por debajo de
30ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h y se enfrió luego
a 0ºC. Se añadió yodo (7,0 g, 0,48 eq), seguido por adición de
bis(trifluoroacetoxi)-yodobenceno (12,6 g,
0,5 eq). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se
extinguió con Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (130 ml). Se añadieron
130 ml de CH_{2}Cl_{2},y la capa orgánica se lavó con
NaHCO_{3} saturado. Después de secar sobre Na_{2}CO_{3} y
retirar el CH_{2}Cl_{2}, el sólido se disolvió en éter (50 ml)
mediante calor, seguido por adición de hexano (150 ml). Precipitaron
sólidos blancos, y la mezcla se agitó durante 2 h más. La
filtración proporcionó cristales blancos, que se lavaron con hexano
(30 ml x 2), y se secaron al aire. Se obtuvieron 9,2 g del producto
deseado, con 46% de rendimiento. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 1,6 (d, 3H, J= 7,3 Hz), 5,08 (m, 1H), 6,40
(sa, 1H), 7,05 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,70 (d, 2H, J= 8,3 Hz).
Etapa
2
El producto de la etapa 1 (1 g, 2,91 mmoles, 1
eq) se disolvió en CH_{3}OH (35 ml), agua (10 ml) y NaOH 2 N (6
ml). La disolución se agitó durante la noche y la cromatografía en
capa fina (TLC) mostró una conversión completa. Se retiró el
disolvente, y la extracción con CH_{2}Cl_{2} varias veces
proporcionó el compuesto deseado como un aceite incoloro (0,69 g,
96% de rendimiento).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,22 (d, 3H, J= 6,5 Hz), 1,40 (s, 2H), 3,98 (c, 1H, J= 6,6
Hz), 7,00 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 8,3 Hz).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 27,12, 51,98, 93,09, 128,92, 138,36, 148,38.
Espectrometría de masas de alta resolución (HRMS)
para C_{8}H_{11}IN (M+1) calculada: 247,9936;
encontrada:
247,9936.
247,9936.
\newpage
Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del producto de la preparación
2, etapa 1, (1 g, 2,92 mmoles, 1 eq)/10 ml de THF, a 0ºC bajo
N_{2}, se añadió gota a gota KHMDS (0,5 M en tolueno, 7 ml, 1,2
eq). 20 min más tarde, se añadió CH_{3}I (0,36 ml, 2 eq), y la
mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después de la
elaboración y cromatografía de desarrollo rápido (AcOEt:hexano,
1:10), se obtuvo 1 g del producto deseado. Se observaron isómeros
de rotación 2:1, describiéndose el principal como:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,58 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 2,80 (s, 3H), 5,90 (c, 1H, J= 6,6
Hz), 7,00 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,75 (d, 2H, J= 8,3 Hz).
El producto anterior fue hidrolizado a la amina
en NaOH/CH_{3}OH, con 85% de rendimiento.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,30 (d, 3H, J=
6,6 Hz), 1,40 (sa, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,60 (c, 1H, J= 6,6 Hz), 7,05
(d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,61 (d, 2H, J= 8,3 Hz).
Preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se redujo 4'-cloropropiofenona a
alcohol
(S)-4-cloro-\alpha-etilbencílico
conforme a J. Org. Chem. (1993), 58,
2880-2888. (> 95% de e.e. por RMN de los
correspondientes ésteres de Mosher).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,98 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,60-1,78 (m, 2H),
1,80-2,00 (sa, 1H), 4,58 (t, 1H, J= 6,7 Hz), 7,22
(d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,4 Hz).
El alcohol
(S)-4-cloro-\alpha-etilbencílico
fue convertido luego en la correspondiente
(R)-azida conforme a J. Org. Chem. (1993),
58, 2880-2888.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,98 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,70-1,85 (m, 2H),
4,35 (t, 1H, J= 6,7 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,38 (d, 2H, J=
8,4 Hz).
La azida fue reducida a la amina con
trifenilfosfina, por procedimientos de la bibliografía (J. Med.
Chem. (1997), 2755-61).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,98 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,60 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 7,20
(m, 4H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 12,08, 33,64, 58,35, 128,83, 129,43, 132,97, 133,33.
Preparación
5
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
(R)-\alpha-etil-4-trifluorometilbencilamina
por métodos similares a los procedimientos anteriores.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,90 (t, 3H, J=
7,4 Hz), 1,60-1,78 (m, 2H),
2,00-2,18 (sa), 3,90 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 7,41 (d,
2H, J= 8,2 Hz), 7,60 (d, 2H, J= 8,2 Hz).
\newpage
Preparación
6
El compuesto del título se preparó por un
procedimiento similar al descrito anteriormente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, 3H, J=
7,3 Hz), 1,20-1,40 (m, 2H),
1,50-1,70 (m, 4H), 3,92 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 7,10 (d,
2H, J= 8,3 Hz), 7,60 (d, 2H, J= 8,3 Hz).
Preparación
7
Se oxidó 6-metilquinoxalina a
6-formilquinoxalina con SeO_{2}, con rendimiento
>80%, conforme a Chem. Abstr. (1945), 39,
4077-4078.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,20 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 10,22 (s,
1H).
Preparación
8
Se oxidó 6-metilquinazolina
(preparada a partir de
4-hidroxi-6-metilquinazolina
conforme a J. Am. Chem. Soc. (1962) 561) a
6-formilquinazolina con SeO_{2}, con 10% de
rendimiento.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,20 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,45 (s,
1H), 9,40 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
Preparación
9
Se convirtió
5-metil-2,1,3-benzotiadiazol
en el correspondiente aldehído, conforme al procedimiento de
Eur. J. Med. Chem. (1993), 28, 141.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,10 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
\newpage
Etapa
1
A
(R)-\alpha-etilbencilamina (19,8
g, 146,7 mmoles, 1 eq), en DCE (30 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota
anhídrido trifluoroacético (25,3 ml, 1,22 eq). Se retiró el baño de
hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. El bruto de
reacción se enfrió luego a 0ºC, seguido por la adición de I_{2}
(17,9 g, 0,48 eq) y
bis(trifluoroacetoxi)-yodobenceno (32,1 g,
0,51 eq). La mezcla de reacción violeta oscuro se agitó durante 18 h
hasta que se volvió ligeramente amarilla. Se añadieron
Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (330 ml) y CH_{2}Cl_{2} (330 ml),
y se agitó a 0ºC durante 0,5 h. Después de la separación, la capa
orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado hasta que el pH de la
capa acuosa fue 9. Después de extraer más con CH_{2}Cl_{2}, las
capas orgánicas se combinaron, y se secaron sobre Na_{2}CO_{3}.
La retirada del disolvente proporcionó un sólido blanco que se
redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (300 ml). La disolución fue tratada
con 1 litro de hexano, y precipitó un sólido blanco. Después de
filtración y lavado con hexano y éter, se obtuvieron 26,5 g del
producto deseado como un sólido blanco, con 50% de rendimiento.
Etapa
2
El producto de la etapa 1 (25 g) se disolvió en
CH_{3}OH (200 ml), se trató con NaOH 3 N (100 ml) a 0ºC, y se
calentó gradualmente hasta ta durante la noche. El disolvente se
retiró y la disolución se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, seguido por
secado con Na_{2}CO_{3}. Después de la retirada del disolvente,
se obtuvieron 14 g del producto deseado con 77% de rendimiento.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,82 (d, 3H, J= 7,3 Hz), 1,46 (s, 2H), 1,60 (m, 2H), 3,78
(t, 1H, J= 6,7 Hz), 7,05 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,60 (d, 2H, J= 8,3
Hz).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 12,14, 33,60, 58,46, 93,10, 129,56, 138,35, 146,99.
HRMS para C_{9}H_{13}IN (M+1) calculada:
262,0093; encontrada: 262,0092.
Análisis elemental: C, H, N. N: calculado: 5,36;
encontrado: 4,60.
Etapa
3
Se agitó la resina aldehídica Argopore (Argonaut
Corporation, San Carlos, CA) (10 g, 0,76 mmoles/g) en DCE (40 ml)
con el producto de la etapa 2 (7,93 g, 4 eq) durante 15 min,
seguido por adición de NaB(OAc)_{3}H (6 g, 4 eq). La
mezcla de reacción se agitó bajo N_{2} a ta durante 20 h, antes
de extinguirse con CH_{3}OH. Se retiró el CH_{3}OH, y el bruto
de reacción se trató con NH_{3} 2 N/CH_{3}OH durante 0,5 h. La
resina se lavó más con CH_{3}OH, CH_{2}Cl_{2} (tres veces con
cada uno), y se secó a vacío a 40ºC durante la noche.
Etapa
4
La resina de la etapa 3 se trató con 10 eq de
DIPEA y 2 eq del producto de la preparación 1, en CH_{2}Cl_{2} a
ta durante la noche. La resina se lavó luego con CH_{2}Cl_{2}
varias veces.
Etapa
5
La resina de la etapa 4 se trató con piperidina
al 20%/DMF durante 1 h (dos veces). Después de lavar con
CH_{2}Cl_{2}, luego con DCE, la resina se trató con DCE,
piperonal (10 eq) y NaB(OAc)_{3}H (10 eq) bajo
N_{2} durante 24-48 h. La resina se lavó luego
con CH_{3}OH, NH_{3} 2 N/CH_{3}OH, CH_{3}OH,
CH_{2}Cl_{2} (tres veces con cada uno), y se secó a vacío. La
escisión final se hizo con TFA al 10%/CH_{2}Cl_{2} (1 h). El
bruto de reacción (sal de TFA) se cromatografió para proporcionar
el compuesto del título (Rf= 0,45,
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH= 97/3/1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,99 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,22-1,37 (m, 2H),
1,45-1,60 (m, 3H), 1,80-1,99 (m,
4H), 2,58 (d, 2H, J= 6,6 Hz), 2,82 (d, 2H, J= 7,4 Hz), 3,40 (s,
2H), 5,00 (c, 1H, J= 7,4 Hz), 5,90 (s, 2H), 6,25 (d, 1H, J= 8,0 Hz),
6,70 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,10 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,18 (d, 2H,
J= 8,0 Hz), 7,65 (d, 4H, J= 8,1 Hz).
EM para C_{30}H_{33}IN_{2}O_{3}: 597
(M+1)^{+}
Tr= 6,7 min (gradiente de A (CH_{3}CN)/B (agua
con TFA al 0,1%): desde A al 5%/B hasta A al 95%/B en 10 min).
Usando un procedimiento similar con las aminas y
aldehídos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos de
fórmula I, en la que R^{1}-CR^{12}R^{3}- y
22 son como se define en la tabla 1 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El ácido 4 (4,42 g, 0,01 moles) se suspende en
t-butanol destilado (30 ml), se añaden DIPEA (1,66
ml, 0,0095 moles) y difenilfosforil-azida (2,16 ml,
0,01 moles) bajo N_{2}, y la mezcla de reacción se mantiene a
reflujo durante la noche. Se retira el t-butanol
con un rotavapor, y el residuo concentrado se purifica mediante
cromatografía de desarrollo rápido (AcOEt/hexano (1:3) con
CH_{2}Cl_{2} al 10%), para obtener el compuesto 5 (1,65 g).
Etapa
2
El compuesto 5 (2,85 g) se disuelve en HCl 4 N en
dioxano, se agita durante la noche, y se concentra. El residuo se
disuelve en HCl 1 N, se extrae con éter, y la capa de HCl se
alcaliniza con una disolución saturada de NaHCO_{3} hasta pH 9, y
se extrae dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas de
CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, para proporcionar 6 (1,67 g).
Etapa
3
Se suspende resina
Argopore-MB-CHO (5,0 g, 0,76
mmoles/g) en DCE (40 ml), se añaden amina 6 (1,67 g, 4,05 mmoles) y
NaBH(OAc)_{3} (4,24 g, 20,25 mmoles), y se agita
durante 70 h. Se añade CH_{3}OH, la mezcla de reacción se agita
durante 30 min, la resina se lava luego con NH_{3} 2 N/CH_{3}OH
(2x), CH_{3}OH (2x), THF (2x) y CH_{2}Cl_{2} (2x), y se seca
a vacío para obtener la resina 7.
Etapa
4
La resina 7 (70 mg, 0,76 mmoles/g) se suspende en
CH_{2}Cl_{2} anhidro, luego se añade piridina anhidra (0,045
ml, 0,532 mmoles) y se mezcla, seguido por adición de cloruro de
1-(4-clorofenil)-1-ciclopentanocarbonilo
(65 mg, 0,266 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante la
noche, luego se lava con CH_{3}OH (2x), THF (2x) y
CH_{2}Cl_{2} (2x), y se seca a vacío para obtener la amida unida
a la resina. Esta resina se trata con piperidina al 20% en DMF (3
veces, 20 min cada vez), luego se lava con THF (2x), CH_{3}OH
(2x), CH_{2}Cl_{2} (2x), y se seca. La resina resultante se
suspende en DCE, se añaden 6-quinolina-
carboxaldehído (167 mg, 1,06 mmoles) y NaBH(OAc)_{3}
(112,8 mg, 0,532 mmoles), y la mezcla de reacción se agita durante
70 h. La resina se lava con THF (2x), CH_{3}OH (2x),
CH_{2}Cl_{2} (2x), y se trata con TFA al 40%/CH_{2}Cl_{2}
durante 30 min. La mezcla de reacción se filtra, y las partes
volátiles se evaporan para obtener el compuesto del título. LCMS,
Tr 7,69 min, masa observada 538,1 (M+H).
Usando los mismos procedimientos con los cloruros
de ácido y aldehídos adecuados, se obtienen los siguientes
compuestos de la tabla 2:
Etapa
1
A una disolución agitada de 11 (4 g) en THF (20
ml) a -78ºC, añádase CH_{3}MgBr (11 ml de una disolución 3 M en
THF). Después de 30 min, caliéntese a ta y caliéntese luego la
mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante 1 h, y
repártase entre NH_{4}Cl y AcOEt. Lávense las capas orgánicas con
HCl 1 N y H_{2}O, séquese sobre MgSO_{4} y concéntrese a
sequedad. Disuélvase el residuo (2,2 g) en CH_{2}Cl_{2} (30
ml), añádase trietilsilano (15 ml) y TFA (15 ml). Después de agitar
durante la noche, concéntrese la mezcla de reacción a vacío (135ºC
a 266 Pa) para proporcionar un sólido amarillo. Disuélvase el
sólido (0,96 g) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml), añádase
(BOC)_{2}O (1,6 g) y NaOH 1 N (20 ml). Después de 2 h,
sepárese la capa orgánica, lávese con HCl 1 N, y séquese sobre
MgSO_{4}. Concéntrese la mezcla a presión reducida (100ºC a 133
Pa) para proporcionar el compuesto 11A como un aceite amarillo
claro (1,14 g).
Etapa
2
A una disolución de 11A (0,37 g) en THF (10 ml)
enfriado a -78ºC, añádase n-BuLi (0,6 ml de una
disolución 2,5 M en hexano) con agitación. Después de 30 min a
-78ºC, añádase una disolución de
1-(4-yodofenil)-propilisocianato
(prepárese éste a partir de
R-\alpha-etil-4-yodo-bencilamina
del ejemplo 1, etapa 2, por reacción con trifosgeno y "Proton
Sponge"). Después de 15 min, añádase una disolución de NH_{4}Cl
y repártase con CH_{2}Cl_{2}. Las capas de CH_{2}Cl_{2} se
separan y se concentran, y el residuo se purifica mediante TLC
preparativa, usando AcOEt:hexano 1:3, para obtener un aceite
incoloro (0,91 g). Trátese este aceite con TFA al 10% en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) durante 2 h, y concéntrese luego a
sequedad. Suspéndase una parte de este material (0,026 g) en
CH_{2}Cl_{2}, añádase
6-quinolina-carboxaldehído (0,016 g)
y NaBH(OAc)_{3} (0,014 g). Agítese la reacción
durante la noche, purifíquese luego mediante TLC preparativa usando
AcOEt, para proporcionar el compuesto del título como un aceite
amarillo. LCMS, Tr 5,26 min, masa observada 618,1 (M+H).
Usando el mismo procedimiento anterior, pero
usando piperonal en lugar de
6-quinolina-carboxaldehído,
proporciona el ejemplo 3a:
Etapa
1
A CH_{3}Ph_{3}Br (13,58 g, 38 mmoles, 2 eq)
en THF (65 ml) a -78ºC, se añadió gota a gota
n-BuLi (2,5 M en hexano, 15,2 ml, 2 eq). La mezcla
de reacción se calentó a 0ºC, y luego se volvió a enfriar a -78ºC
antes de transferir la disolución de la cetona 11 (7 g, 1 eq)/30 ml
de THF) a la disolución aniónica. La disolución se calentó a ta 15
min más tarde. Después de 1 h, la reacción se extinguió con agua. La
extracción con éter, y cromatografía de desarrollo rápido
(AcOEt:hexano, 1:6), proporcionó la olefina 11f como un aceite
transparente (6,7 g, 97%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,30 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,80 (m, 2H),
2,50 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 4,20
(m, 2H), 5,01 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 7,20 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,41 (d, 2H, J= 8,3 Hz).
(m, 2H), 5,01 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 7,20 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,41 (d, 2H, J= 8,3 Hz).
Etapa
2
Se llevó a cabo la hidroboración de 11f con
9-BBN, y se obtuvo el alcohol con 97% de
rendimiento. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,00
(m, 1H), 1,10-1,38 (m, 4H), 1,40 (s, 9H),
1,60-1,80 (m, 3H), 2,40-2,60 (m,
2H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,60 (m, 2H),
3,90-4,20 (m, 2H), 7,00 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,40
(d, 2H, J= 8,1 Hz).
El alcohol (0,63 g, 1,64 mmoles, 1 eq) se agitó
con NaH (60%, 0,13 g, 2 eq), n- Bu_{4}NBr (0,2 g) en THF (5 ml)
durante 40 min antes de añadir CH_{3}I (1 ml). La mezcla de
reacción se agitó a 40ºC durante 2 h. Después de extracción con
AcOEt, la cromatografía de desarrollo rápido (AcOEt:hexano, 1:3)
proporcionó el éter metílico 11g (0,45 g, 69%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,99 (m, 1H), 1,10-1,38 (m, 4H), 1,40 (s,
9H), 1,60-1,80 (m, 3H), 2,40-2,60
(m, 2H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,60 (m,
2H), 3,90-4,20 (m, 2H), 7,00 (d, 2H, J= 8,1 Hz),
7,40 (d, 2H, J= 8,1 Hz).
Etapa
3
Se disolvió 11g (0,45 g, 1,13 mmoles, 1 eq) en
THF (6 ml), y se enfrió a -78ºC bajo N_{2}. Se añadió gota a gota
n-BuLi (2,5 M en hexano, 0,54 ml, 1,2 eq), y se
agitó durante 5 min, se añadió luego
(R)-\alpha-etil-4-clorobencilisocianato
(0,26 g, 1,2 eq) [preparado a partir de la amina (1 g, 5,90 mmoles,
1 eq) por tratamiento con difosgeno (0,85 ml, 1,2 eq) y "Proton
Sponge" (2,53 g, 2 eq) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}). Después de
30 min, el bruto de reacción se lavó con HCl 1 M y NaOH 1 M. La
cromatografía de desarrollo rápido (AcOEt:hexano, 1:5) proporcionó
0,9 g de un líquido incoloro que se usó inmediatamente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,00 (t, 3H, J=
7,3 Hz), 1,80 (m, 2H), 4,5 (t, 1H, J= 7,3 Hz), 7,20 (d, 2H, J= 8,3
Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,3 Hz)]. El bruto de reacción se agitó a
-78ºC durante 1 h, y se calentó a ta durante otra hora. Después de
extinguir con agua y extraer, la cromatografía de desarrollo rápido
(AcOEt:hexano, 1:3) proporcionó 11h (0,40 g, 69%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,00 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 1,10-1,25 (m, 2H),
1,40 (s, 9H), 1,60-1,90 (m, 4H),
2,40-2,65 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,40 (m, 2H),
3,80-4,20 (m, 2H), 5,00 (c, 1H, J= 7,2 Hz), 6,60
(d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,20 (d, 2H, J= 7,1 Hz), 7,25 (s, 4H), 7,70 (d,
2H, J= 7,0 Hz).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 12,12, 29,64, 30,28, 31,34, 31,59, 39,53, 52,43, 55,91,
60,15, 75,11, 80,44, 128,01, 129,06, 129,62, 129,69, 133,66, 133,88,
141,90, 147,50, 155,63, 167,68.
HRMS para C_{29}H_{40}CIN_{2}O_{4} (M+1)
calculada: 262,0093; encontrada: 262,0092.
Etapa
4
Se disolvió 11 h (87 mg, 0,169 mmoles, 1 eq) en
CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml), y se trató con HCl 4 M/dioxano (3 ml)
durante 24 h. Se retiró el disolvente, y el bruto de reacción se
alcalinizó con NaHCO_{3} saturado. La extracción con AcOEt
proporcionó 80 mg del bruto, que se trató con
6-formilquinolina (80 mg, 3 eq) y
NaBH(OAc)_{3} (107 mg, 3 eq) en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2}, durante 24 h. El bruto de reacción se lavó con
Na_{2}CO_{3} saturado, seguido por extracción con
CH_{2}Cl_{2}. La cromatografía de desarrollo rápido
(CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH, 98:2:1) proporcionó 60 mg
del producto deseado 11i.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,99 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,20 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,60
(m, 1H), 1,90 (m, 4H), 2,02 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,80 (d, 1H, J=
12,1 Hz), 2,99 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 3,20 (s, 3H), 3,60 (m, 2H),
3,62 (s, 2H), 5,00 (c, 1H, J= 7,5 Hz), 6,58 (d, 1H, J= 7,9 Hz),
7,20 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,22 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,70 (m, 4H),
8,00 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,10 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,90 (d, 1H, J=
4,0 Hz).
Se hizo reaccionar
6-metilbenzoxazol con NBS (1 eq) y una cantidad
catalítica de peróxido de benzoilo en CCl_{4}, a 90ºC durante 12
h, para obtener 6-bromometilbenzoxazol, que se
purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (AcOEt:hexano
= 1:5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 4,60 (s, 2H), 7,42 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,76
(d, 1H, J= 8,2 Hz), 8,12 (s, 1H). El producto (42 mg, 1,5 eq) se
hizo reaccionar inmediatamente con el derivado de piperidina (62 mg,
1 eq) con K_{2}CO_{3} en CH_{3}CN (3 ml), a 80ºC bajo
N_{2}, durante la noche. La cromatografía directa
(CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH, 98:2:1) proporcionó el
producto deseado (8,4 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,00 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,20-1,40 (m, 2H),
1,50-1,70 (m, 3H), 1,80-2,00 (m,
4H), 2,60 (d, 2H, J= 6,6 Hz), 2,90 (d, 2H, J= 10,5 Hz), 3,60 (s,
2H), 5,00 (c, 1H, J= 7,6 Hz), 6,38 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,05 (d, 2H,
J= 8,2 Hz), 7,19 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,60
(s, 1H), 7,62-7,70 (dm, 5H).
HRMS para C_{30}H_{33}IN_{3}O_{2} (M+1)
calculada: 594,1618; encontrada: 594,1612.
El compuesto 14 (150 mg, 0,325 mmoles) se
disuelve en CH_{2}Cl_{2} seco bajo N_{2}, se añaden
Ti(Oi-Pr)_{4} (0,144 ml, 0,487
mmoles) y quinolina-6-carboxaldehído
(77 mg, 0,487 mmoles), y se agita durante la noche. La reacción se
enfría a 0ºC bajo N_{2}, se añade gota a gota CH_{3}MgBr (0,325
ml de disolución 3 M, 0,975 mmoles), se añade THF (1 ml), y la
mezcla de reacción se agita durante 4 h. La mezcla de reacción se
extingue con agua, y se añaden AcOEt y NaOH 1 N. La mezcla de
reacción se filtra a través de Celite, la capa orgánica se separa y
se lava con NaCl saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se
purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido con
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 N en CH_{3}OH (97/3), para obtener el
compuesto del título. LCMS, Tr 7,06 min, masa observada 618,1
(M+H).
Usando el mismo procedimiento, pero con piperonal
en lugar de quinolina-6- carboxaldehído, proporciona
el ejemplo 6a:
Se suspenden 14 (100 mg, 0,22 mmoles) y
1-(2-naftil)-cloroetano (63 mg, 0,33
mmoles) en
4-metil-2-pentanona
(3 ml). Se añaden Na_{2}CO_{3} (466 mg, 4,4 mmoles) y KI (4,0
mg, 0,022 mmoles) a la mezcla anterior, y el tubo sellado se
calienta a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfría,
se filtra y se lava con CH_{2}Cl_{2}, la disolución de
CH_{2}Cl_{2} se concentra y se purifica mediante cromatografía
de desarrollo rápido con CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 N en
CH_{3}OH (97:3), para obtener el compuesto del título. LCMS, Tr
5,51 min, masa observada 617,1 (M+H).
Úsese el mismo procedimiento, pero con
6-(1-[metilsulfoniloxi]propil)-quinolina
(preparada a partir del correspondiente alcohol por reacción con
CH_{3}SO_{2}Cl y DIPEA en éter), en lugar de
1-(2-naftil)-cloroetano, para
obtener el ejemplo 7a:
Úsese el mismo procedimiento, pero con
1-(4-bromofenil)-cloroetano en lugar
1- (2-naftil)-cloroetano, para
obtener el ejemplo 7b:
Etapa
1
A 15 (10,1 g, 20,14 mmoles, 1 eq)/90 ml de THF
anhidro, se añadió KHMDS (0,5 M, 44 ml, 1,1 eq) a ta bajo N_{2}.
Después de agitar durante 1 h, se añadió la cetona (véase el
esquema 5) (4,8 g, 1,2 eq), y la mezcla de reacción se calentó a
90ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua, y
se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, y la
cromatografía de desarrollo rápido (AcOEt:hexano, 1:10) proporcionó
15a como un sólido blanco (4,15 g, 62% de rendimiento).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,40 (s, 9H), 2,38 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,40 (m, 2H),
3,70 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 7,20 (d, 2H, J= 8,3 Hz),
8,00 (d, 2H, J= 8,3 Hz).
Etapa
2
El producto intermedio 15a (0,9 g, 2,72 mmoles, 1
eq) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a ta, y se añadió MCPBA
(1,87 g, 50%, 2 eq) durante 24 h. Se añadió Na_{2}SO_{3} al 10%
(10 ml), y la capa orgánica se lavó más con NaHCO_{3}. Después de
secar con MgSO_{4}, se retiró el disolvente y el residuo se
redisolvió en CH_{3}OH. Se añadió Pd/C (0,1 g), y la reacción se
llevó a cabo con un globo de H_{2} a ta durante 3 h. Después de
filtración a través de Celite, la cromatografía de desarrollo rápido
(AcOEt:hexano, 1:1) proporcionó 15b como un sólido blanco (0,59 g,
56% de rendimiento).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,30-1,60 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 2,78 (s,
2H), 3,00-3,16 (m, 2H), 3,70-3,90
(m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,20 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,90 (d, 2H, J= 8,2
Hz).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}):
\delta 29,64, 29,69, 30,28, 37,84, 50,49, 53,23, 70,70, 80,57,
129,52, 130,43, 131,55, 142,83, 155,69, 167,88.
HRMS para C_{19}H_{28}NO_{5} (M+1)
calculada: 350,1967; encontrada: 350,1968.
Etapa
3
Se agitó 15b (0,56 g, 0,968 mmoles, 1 eq) con
LiOH.H_{2}O (40 mg) en THF (2 ml), CH_{3}OH (2 ml) y H_{2}O
(2 ml) a 40ºC durante 20 h. El disolvente se retiró, y la
disolución se trató con HCl concentrado hasta pH 1. La extracción
con CH_{2}Cl_{2} proporcionó 0,45 de ácido con 84% de
rendimiento.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,40-1,65 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 2,80 (s,
2H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,80-3,95
(m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,30 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 8,00 (d, 2H, J= 8,2
Hz).
El ácido (215 mg, 0,371 mmoles, 1 eq) se mezcló
con
R-\alpha-etil-4-yodo-bencilamina
(97 mg, 1 eq), hexafluorofosfato de
2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HATU) (142 mg, 1 eq), base de Hunig (0,14 ml, 2 eq) en 1 ml de
DMF, y se agitó durante 1,5 h. El bruto de reacción se extrajo con
AcOEt y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del
disolvente, el bruto de reacción se trató con HCl 4 M/dioxano (2
ml) durante 5 h. El disolvente se retiró, y se alcalinizó con
Na_{2}CO_{3} saturado. La extracción varias veces con
CH_{2}Cl_{2}, y la retirada luego del disolvente proporcionó el
producto deseado. Se trató luego inmediatamente con
6-formilquinolina (65 mg, 1,1 eq) y
NaBH(OAc)_{3}
(89 mg, 1,1 eq) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) durante 39 h. El bruto de reacción se lavó con Na_{2}CO_{3} saturado, seguido por extracción con CH_{2}Cl_{2}. La cromatografía de desarrollo rápido (CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH, 98:2:1) proporcionó 39 mg del compuesto del título con 23% de rendimiento.
(89 mg, 1,1 eq) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) durante 39 h. El bruto de reacción se lavó con Na_{2}CO_{3} saturado, seguido por extracción con CH_{2}Cl_{2}. La cromatografía de desarrollo rápido (CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH, 98:2:1) proporcionó 39 mg del compuesto del título con 23% de rendimiento.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,98 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,30 (sa, 1H), 1,50 (d, 2H, J=
13,2 Hz), 1,70-1,80 (m, 2H),
1,80-2,00 (m, 2H), 2,35 (t, 2H, J= 10,9 Hz), 2,62
(d, 2H, J= 11,2 Hz), 2,80 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 5,00 (c, 1H, J=
7,5 Hz), 6,30 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,05 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,24 (d,
2H, J= 7,6 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= 4,2, 8,2 Hz),
7,60-7,77 (m, 6H), 8,02 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 8,10
(d, 1H, J= 8,8 Hz), 8,90 (d, 1H, J= 4,1 Hz). HRMS para
C_{32}H_{35}IN_{3}O_{2} (M+1) calculada: 620,1774;
encontrada: 620,1769.
Usando el procedimiento de la etapa 3 con 15a
como material de partida, se obtuvo el ejemplo 8A:
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,99 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,80-1,90 (m, 2H),
2,40-2,70 (m, 8H), 3,73 (s, 2H), 5,00 (c, 1H, J=
7,2 Hz), 6,29 (s, 1H), 6,32 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,09 (d, 2H, J= 8,0
Hz), 7,20 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= 4,4, 8,3 Hz), 7,65
(d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,69 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J= 7,2
Hz), 8,07 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 8,13 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,88 (d, 1H,
J= 4,0 Hz).
HRMS para C_{32}H_{33}IN_{3}O (M+1)
calculada: 602,1668; encontrada: 602,1657.
El compuesto del ejemplo 8B
se preparó a partir del alcohol
terciario 15b (0,19 g, 0,54 mmoles, 1 eq), disolviéndolo en THF
anhidro (5 ml) y tratándolo con NaH (60%, 0,2 g, 10 eq) y CH_{3}I
(1 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche.
Después de extinguir la reacción con CH_{3}OH, se retiró el
disolvente, y la extracción con CH_{2}Cl_{2}, seguido por
cromatografía de desarrollo rápido, (AcOEt:hexano, 1:3) proporcionó
el éter metílico deseado (46 mg,
23%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,42 (s, 9H), 1,35-1,50 (m, 2H),
1,60-1,70 (m, 2H), 2,80 (s, 2H),
2,90-3,10 (m, 2H), 3,38 (s, 3H),
3,70-3,85 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,20 (d, 2H, J=
8,1 Hz), 7,99 (d, 2H, J= 8,1 Hz).
El éter metílico se trató con LiOH.H_{2}O (58
mg) en 1 ml de agua/0,5 ml de THF/0,5 ml de CH_{3}OH, a 40ºC
durante 60 h. Se retiró el disolvente, y el pH se ajustó a 1. La
extracción con AcOEt y el secado sobre MgSO_{4} proporcionó el
ácido correspondiente (45 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,42 (s, 9H), 1,40-1,50 (m, 2H),
1,60-1,70 (m, 2H), 2,80 (s, 2H),
2,90-3,10 (m, 2H), 3,40 (s, 3H),
3,70-3,85 (m, 2H), 7,20 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 8,02
(d, 2H, J= 8,1 Hz).
El ácido (45 mg) se trató con
R-\alpha-etil-4-yodo-bencilamina
(37 mg, 1,1 eq), HATU (49 mg, 1 eq) y 2 eq de base de Hunig en 0,5
ml de DMF durante 24 h. Después de la elaboración, se obtuvieron 74
mg de bruto de reacción. El material se disolvió en HCl 4 M/dioxano
(2 ml) y se agitó durante la noche. Después de la retirada del
disolvente, el bruto de reacción se alcalinizó a pH 10, y se extrajo
con AcOEt. Aproximadamente la mitad del producto obtenido (30 mg,
0,061 mmoles) se trató con 6-formilquinolina (76
mg, 8 eq) y NaBH(OAc)_{3} (103 mg, 8 eq) en 4 ml de
CH_{2}Cl_{2} durante 22 h. El bruto de reacción se lavó con
Na_{2}CO_{3} saturado, seguido por extracción con
CH_{2}Cl_{2}. La cromatografía de desarrollo rápido
(CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH, 98:2:1) proporcionó 32 mg
del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,98 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,50-1,70 (m, 4H),
1,80-1,90 (m, 2H),
2,2-2,00-2,40 (m, 2H),
2,55-2,70 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,70
(s, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,00 (c, 1H, J= 7,3 Hz), 6,40 (d, 1H, J= 8,0
Hz), 7,05 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,18 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,40 (m,
1H), 7,60-7,80 (m, 5H), 8,02 (m, 1H), 8,10 (d, 1H,
J= 8,0 Hz), 8,95 (m, 1H).
El análogo de yoduro sobre la resina
Argopore-MB-CHO (preparado como se
ha descrito en los procedimientos generales de síntesis, 100 mg, 0,7
mmoles/g, 0,07 mmoles) se mezcló con ácido fenilborónico (42 mg),
Pd(PPh_{3})_{4} (8 mg), K_{2}CO_{3} (100 mg)
en 0,5 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó bajo Ar a 40ºC
durante 12 h. El bruto de reacción se lavó con KCN al 5%/DMF, agua,
CH_{3}OH, CH_{2}Cl_{2}, y el producto final se escindió con
TFA al 10%/CH_{2}Cl_{2}, y se secó como sal de TFA. LCMS, Tr
4,83 min, masa observada 533 (M+H).
Usando este procedimiento y los haluros
aromáticos apropiados, se prepararon los ejemplos de la tabla 3, de
fórmula
en la que R^{5} se define en la
tabla.
El análogo de yoduro sobre la resina
Argopore-MB-CHO (100 mg, 0,7
mmoles/g, 0,07 mmoles) se mezcló con Pd(OAc)_{2} (50
mg), Et_{3}N (0,2 ml) y Ph_{3}P (0,1 g) en CH_{3}OH (10 ml).
La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de CO a 50ºC durante
12 h. El bruto de reacción se lavó con agua, CH_{3}OH,
CH_{2}Cl_{2}, y el producto final se escindió con TFA al
10%/CH_{2}Cl_{2}, y se secó como sal de TFA. La cromatografía de
desarrollo rápido (CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH, 98:2:1)
proporcionó el producto deseado (19 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,00 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,30 (m, 2H), 1,50 (m, 3H),
1,70-2,00 (m, 4H), 2,58 (d, 2H, J= 6,8 Hz), 2,90 (d,
2H, J= 11,5 Hz), 3,40 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,10 (c, 1H, J= 7,6
Hz), 5,99 (s, 2H), 6,40 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 6,70 (s, 2H), 6,80 (s,
1H), 7,20 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,66 (d, 2H,
J= 8,3 Hz), 8,00 (d, 2H, J= 8,3 Hz).
LCMS, Tr 4,36 min, masa observada 528 (M+H).
Claims (9)
1. Compuestos representados por la fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o a sus sales, N-óxidos o solvatos
farmacéuticamente aceptables, en los
que
la línea de puntos es un doble enlace
opcional;
X es -CHR^{8}-, -C(O)-, -C(=NOR^{9})-,
o, cuando el doble enlace está presente, -CR^{8}=;
Y es
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H ---, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}(OH) ---, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}} (alcoxi
C_{1}-C_{4})-, o, cuando el doble enlace está
presente, --- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{}} ---;R^{1} es
R^{5}-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
R^{5}-cicloalquil(C_{3}-C_{8})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{5}-arilo,
R^{5}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{5}-heteroarilo,
R^{5}-heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{5}-heterocicloalquilo o
R^{5}-heterocicloalquil-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{2} es R^{6}-arilo o
R^{6}-heteroarilo;
n es 1, 2 ó 3;
R^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo o
heteroarilo;
R^{4} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{5} es 1-4 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, -OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CF_{3},
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
-SO_{2}NHR^{4}, -C(O)NHR^{4},
-NR^{4}C(O)NHR^{4},
-NR^{4}C(O)R^{4},
-NR^{4}SO_{2}R^{4}, R^{13}-fenilo, y naftilo;
-NR^{4}SO_{2}R^{4}, R^{13}-fenilo, y naftilo;
R^{6} es 1-4 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno,
-OH, -SH, -S(alquilo C_{1}-C_{6}), -CN, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-carboxi, CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, fenilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, y R^{7}-fenoxi, o átomos de carbono de un anillo adyacentes forman un anillo con el grupo -O(CH_{2})_{1-2}O-, -O(CH_{2})_{2-3}, o -O(CF_{2})O-;
-OH, -SH, -S(alquilo C_{1}-C_{6}), -CN, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-carboxi, CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, fenilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, y R^{7}-fenoxi, o átomos de carbono de un anillo adyacentes forman un anillo con el grupo -O(CH_{2})_{1-2}O-, -O(CH_{2})_{2-3}, o -O(CF_{2})O-;
R^{7} es 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, -OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) y CF_{3};
R^{8} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{9} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
aril-alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{10} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) y arilo;
R^{12} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R^{13} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, -OH,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CF_{3},
-OCF_{3}, -NO_{2} y -C(O)CH_{3}, y en los
que
"heterocicloalquilo" hace referencia a
anillos saturados de 4 a 7 miembros que comprenden de 1 a 3
heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que
consiste en -O-, -S- y -NR^{7}-, en el que R^{7} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6}), y en los que los
miembros restantes del anillo son carbono.
"arilo" representa un anillo monoarómático o
un sistema bicíclico de anillos fusionados de 6 a 10 átomos de
carbono, que posee uno o dos anillos aromáticos; y
"heteroarilo" quiere decir un anillo
aromático de 5 a 10 miembros, único o fusionado a un anillo
bencénico, que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente del grupo que consiste en -O-, -S- y -N=, con tal
que los anillos no incluyan átomos de oxígeno y/o azufre
adyacentes.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es R^{5}-fenilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{2} es R^{6}-arilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{10} es H y n es 1.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
X es -CHR^{18} y Y es CH.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
X y Y forman un doble enlace.
7. Un compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y compuestos de
fórmula:
8. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1, en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
9. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno alimentario o diabetes.
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