PT1593387E - Composições para o tratamento de desordens comportamentais e deficiências interpessoais. - Google Patents

Description

Descrição

Composições para o tratamento de desordens comportamentais e deficiências interpessoais. A invenção relaciona-se com o campo da psicofarmacologia. Mais particularmente, a invenção relaciona-se com o tratamento de desordens DSM-III, tais como desordens interpessoais e comportamentais.

Resumo da técnica relacionada 0 campo da psicofarmacologia tem produzido numerosos avanços em modificações comportamentais desde 1950, quando as fenotiazinas foram introduzidas. Infelizmente, certos tipos de desordens mentais têm refracção provada para farmacoterapia. Entre estas desordens refractárias estão desordens designadas por DSM-III (ver Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, American Psychiatric Assoe., 1992), que são caracterizadas por interaeções interpessoais deficientes e outros defeitos comportamentais. Estes defeitos incluem deficiência em comunicação, deficiência de actividades interpessoais, um conjunto restrito de interesses, medo dos parceiros, diminuição do conhecimento dos parceiros semelhante ao autismo, desordem de défice de atenção, funcionamento social deficiente, desordens de conduta solitária, diminuição da habilidade de relacionar com os outros, desordens de evasão, estados não assertivos, desordens de ligação reactiva, falta de interesse social, hipersonia, e ajuste de desordens com deficiência com funcionamento ocupacional. 1/26

Também incluído nestas desordens estão defeitos sexuais, incluindo desordens de excitação, comportamento sexual deficiente sob a forma de falta de atenção afectiva, e actividade social diminuída ligada à sexualidade. Estas últimas desordens podem manifestar em parte como a condição conhecida como Disfunção Eréctil Masculina (D.E.M), uma condição séria que se pensa afectar cerca de 8% de indivíduos masculinos em todo o mundo. Adicionalmente, a desordem de desejo sexual hipo activo (DDSH) acredita-se que afecte 20% da população em todo o mundo, sem qualquer terapia disponível. A maioria dos esforços para tratar a DEM tem vasodilatadores para induzir a erecção, em vez de utilizar modificadores de comportamento. Por exemplo, os inibidores PDE5, tais como sildenafila, agentes alfa-bloqueantes, tais como moxisilato ou fentolamina, e prostaglandinas têm sido usados. Infelizmente, estes tratamentos sofrem de certas deficiências. Os Inibidores PDE5, por exemplo, são sujeitos à degradação via os caminhos de degradação P450 citocromo. As prostaglandinas necessitam de administração intra-cavernosa ou intra-uretal pouco cómoda. Em adição, nenhum destes tratamentos afectam directamente os aspectos emocionais e afectuosos da relação sexual.

Existe, então, a necessidade para novas composições terapêuticas e métodos para tratar desordens DSM-III, incluindo D.E.M e DDSH. Idealmente, tais composições e métodos devem fornecer um conhecimento melhorado e alerta em relação ao ambiente, adaptação melhorada ao ambiente e habilidade para manter a atenção, e melhorar o interesse no ambiente e capacidade para excitação, sem o aumento da agressividade. 2/26

Muitos péptidos centrais, conhecidos como neuropéptidos, têm efeitos no comportamento. Por exemplo, Mondai et ai., B.B.R.C. 256: 495-499 (1999) ensina que o neuropéptido orexina pode ser usado para tratar desordens de alimentação. Insel et al., Reviews of Reproduction 2: 28-37 (1997) relata que oxitocina, um péptido neurohipofiseal pode influenciar um comportamento reprodutivo. Infelizmente, a oxitocina pode produzir efeitos secundários não esperados em sujeitos masculinos. Por exemplo, Uvnaes-Moberg et al., Pharmacology, Biochemistry e Behavior 49: 101-106 (1994) ensina que uma alta dose de oxitocina diminui a locomoção e baixas doses de oxitocina causa um efeito tipo ansiólitico em ratos machos. Assim, os neuropéptidos têm mostrado limitações como terapêuticas para desordens DSM-III, particularmente para desordens sexuais.

Rosinski-Chupin et al. Patente U.S N° 5,859.189 (1999) relata sobre pentapéptidos ou tetrapéptidos purificados expressos na glândula submaxilar do rato, e sugere que poderá cumprir uma importante função específica para o macho. De qualquer modo, Rougeot et al., Amer. J. Physiol. 273: R1309-R1320 (1997) relata a bio-distribuição para este péptido com autos radiografias que sugerem que o péptido não atravessa a barreira hemátoencefalica. Assim, este péptido não é esperado que seja um candidato para modificação comportamental.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção fornece novas composições terapêuticas para o tratamento de desordens DSM-III como definido na reivindicação 1, incluindo D.E.M. As composições usadas de acordo com a invenção fornecem conhecimento melhorado e 3/26 alerta em relação ao ambiente, adaptação melhorada ao ambiente e habilidade em manter a atenção, e aumentar o interesse no ambiente e capacidade para excitação, sem aumento da agressividade. 0 presente inventor descobriu surpreendentemente que péptidos do tipo discutido em U.S. U.S N° 5, 859, 189 são efectivos como terapêutica para desordens DSM-III, incluindo sem limitação desordens sexuais.

Num primeiro aspecto, a invenção fornece moléculas para uso em métodos para tratar desordens DSM-III. 0 uso de acordo com a invenção compreende a administração a um mamífero tendo uma desordem DSM-III uma quantidade de péptido ou um peptidomimético de acordo com a invenção que é suficiente para reduzir ou eliminar sintomas da desordem DSM-III. A desordem DSM-III é uma desordem de evasão, uma desordem de diminuição de atenção, uma desordem de défice de atenção, uma desordem de excitação, funcionamento interpessoal deficiente e relacionamento com o mundo externo, actividade social ligada à sexualidade deficiente, ou comportamento sexual deficiente. Em certas realizações, a desordem DSM-III compreende sintomas de mais uma destas desordens.

Em certas realizações preferidas, os péptidos e peptidomiméticos são administrados juntamente com um segundo farmacêutico, em que o segundo agente farmacêutico está presente numa quantidade insuficiente para reduzir ou eliminar os sintomas da desordem DSM-III, e em que o péptido ou peptidomimético e o segundo agente farmacêutico actuam sinergeticamente para reduzir ou eliminar sintomas da desordem DSM-III. 4/26

Num segundo aspecto, a invenção explica o uso de composições terapêuticas compreendendo um péptico ou peptidomimético numa quantidade suficiente para reduzir ou eliminar sintomas de terapêuticas DSM-III num mamífero tendo uma desordem DSM-III, e compreende ainda um diluente e/ou buffer e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição terapêutica é útil na preparação de um medicamento para o tratamento de uma desordem de evasão, uma desordem de diminuição de consciência, uma desordem de défice de atenção, uma desordem de excitação, funcionamento interpessoal ou de relação com o mundo exterior deficiente, actividade social relacionada com actividade sexual deficiente, e sintomas de mais do que uma destas desordens.

Em certas realizações preferidas, os péptidos e peptidomiméticos correspondentemente está presente nas composições terapêuticas juntas com um segundo fármaco, em que o segundo agente farmacêutico está presente numa quantidade insuficiente para reduzir ou eliminar sintomas de desordens DSM-III, e em que o péptido ou peptidomimético e o segundo agente farmacêutico actuar sinergeticamente para reduzir ou eliminar sintomas de desordem DSM-III.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra resultados do sono num teste de Irwing em ratos administrados com doses escaladas de péptido FG-005 (QHNPR) A Figura 2 mostra resultados de um teste de resposta de sobressalto em ratos administrados com doses escaladas de péptido FG-005 (QHNPR). 5/26 A Figura 3 mostra resultados de um teste de tonificação abdominal em ratos administrados com doses escaladas de péptido FG-005 (QHNPR). A Figura 4 mostra resultados de um teste de aperto da cauda em ratos administrados com doses escaladas de péptido FG-005 (QHNPR). A Figura 5 mostra resultados de um teste de aperto da cauda de 30 minutos em ratos administrados com doses escaladas de péptido FG-005 (QHNPR). A Figura 6 mostra resultados de um teste de aperto da cauda de 60 minutos em ratos administrados com doses escaladas de péptido FG-005 (QHNPR). A Figura 7 mostra resultados de um teste de aperto da cauda de 120 minutos em ratos administrados com doses escaladas de péptido FG-005 (QHNPR). A Figura 8 mostra resultados de um teste de tonificação abdominal em ratos administrados com doses escaladas de péptido FG-005 (QHNPR). A Figura 9 mostra resultados de um teste de número de ejaculações em ratos administrados com doses escaladas de péptido FG-005 (QHNPR). A Figura 10 mostra resultados de um teste do período refractário entre a segunda ejaculação e a próxima cópula para ratos administrados com doses escaladas de um péptido FG-005 (QHNPR). A Figura 11 é uma representação gráfica do efeito de aumentar concentrações de péptido FG-005 (QHNPK) no número de cópulas. A Figura 12 é uma representação gráfica do efeito de aumentar concentrações de péptido FG-005 (QHNPK) no número de cópulas com intromissão. A Figura 13 é uma representação gráfica do efeito de aumentar concentrações de péptido FG-005 (QHNPK) no número de cópulas antes da primeira ejaculação. 6/26 A Figura 14 é uma representação gráfica do aumentar concentrações de péptido FG-005 (QHNPK) de cópulas antes da terceira ejaculação. A Figura 15 é uma representação gráfica do aumentar concentrações de péptido FG-005 (QHNPK) de cópulas antes da quarta ejaculação. A Figura 16 é uma representação gráfica do aumentar concentrações de péptido FG-005 (QHNPK) médio de cópulas por ejaculação. efeito de no número efeito de no número efeito de no número

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS da psicofarmacologia. relaciona-se com o tais como desordens incluindo desordens A invenção relaciona-se com o campo Mais particularmente, a invenção tratamento de desordens DSM-III, interpessoais e comportamentais, sexuais tais como D.E.M. A invenção fornece novas composições terapêuticas para o tratamento de desordens DSM-III como definido na reivindicação 1 incluindo D.E.M. As composições usadas de acordo com a invenção fornecem conhecimento melhorado e alerta em relação ao ambiente, adaptação melhorada ao ambiente e habilidade em manter a atenção, e aumentar o interesse no ambiente e capacidade para excitação, sem agressividade aumentada. 0 presente inventor descobriu surpreendentemente que péptidos do tipo discutido em E.U.A Patente N° 5,859,189 são efectivos como terapêutica para desordens DSM-III, incluindo sem limitação desordens sexuais.

Num primeiro aspecto, a invenção fornece moléculas para uso em métodos para tratar desordens DSM-III. 0 uso de acordo com a invenção compreende a administração a um mamifero 7/26 tendo uma desordem DSM-III uma quantidade de péptido ou um peptidomimético que é suficiente para reduzir ou eliminar sintomas da desordem DSM-III.

Para o propósito da invenção, o termo "mamífero" é usado no seu sentido taxonómico comum e incluí especificamente humanos.

Para o propósito da invenção, o "péptido" é uma molécula compreendida de um conjunto linear de resíduos aminoácidos ligados a cada um no conjunto linear por ligações pépticas. 0 tal conjunto linear pode opcionalmente ser cíclico, por exemplo, os extremos do péptido linear ou o lado das cadeias de aminoácidos dentro do péptido podem ser unidos, por exemplo, por uma ligação química. Os tais péptidos de acordo com a invenção podem incluir desde cerca de três até cerca de 500 aminoácidos, e podem ainda incluir estruturas secundárias, terciárias ou quaternárias, assim como associações inter-moleculares com outros péptidos ou outras moléculas não-pépticas. Tais associações inter-moleculares podem ser através, sem limitação, de ligações covalentes (por exemplo, através de ligações de disulfidos), ou através de chelação, interacções electrostáticas, interacções hidrofóbicas, ligações de hidrogénio, interacções ião-dipolo, interacções dipolo-dipolo, ou qualquer combinação do acima descrito.

Os péptidos aqui usados compreendem uma sequência de aminoácidos seleccionados do grupo consistido por:

Gip-His-Asn-Pro-Arg [SEQ ID NO- 1]

Gin-His-Asn-Pro-Arg [SEQ ID NO. 2]

Glp-His-Asn-Pro [SEQ ID NO. 3]

Gln-His-Asn-Pro [SEQ ID NO. 4], 8/26 em que as sequências são mostradas em configuração de N a C, e em que Glp é piroglutamato. Gin é glutamina, His é histidina, Asn é aspargina e Pro é prolina.

Certos péptidos particularmente preferidos consistem essencialmente de uma sequência de amigo ácidos seleccionados do grupo consistido por:

Gip-His-Asn-Pro-Arg [SEQ ID NO- 1]

Gin-His-Asn-Pro-Arg [SEQ ID NO. 2]

Glp-His-Asn-Pro [SEQ ID NO. 3]

Gin-His-Asn-Pro [SEQ ID NO. 4], em que as sequências são mostradas em configuração de N a C, e em que Glp é piroglutamato. Gin é glutamina, His é histidina, Asn é aspargina e Pro é prolina.

Certos péptidos particularmente preferidos consistem essencialmente de uma sequência de amigo ácidos seleccionados do grupo consistido por:

Glp-His-Asn-Pro-Arg [SEQ ID NO. 1]

Gln-His-Asn-Pro-Arg [SEQ ID NO. 2]

Glp-His-Asn-Pro [SEQ ID NO. 3]

Gln-His-Asn-Pro [SEQ IDNO. 4], em que as sequências são mostradas em configuração de N a C, e em que Glp é piroglutamato. Gin é glutamina, His é histidina, Asn é aspargina e Pro é prolina. Neste péptidos, através de ciclização/deciclização, Glp e Gin inter-convertem-se.

Em adição péptidos usados de acordo com a invenção podem compreender ou consistir de uma variante alélica de um 9/26 péptido mostrado em qualquer SEQ ID NO. 1-4. Como usado aqui, uma "variante alélica" é um péptido tendo de uma a duas substituições aminoácidas de um péptido original, mas retendo a especificidade ligante e/ou actividade fisiológica do péptido original como usado neste texto, "retendo a especificidade ligante do péptido original" significa ser capaz de ligar a um anticorpo monoclonal que liga a um dos péptidos mostrados na SEQ ID NOS. 1-4 com uma afinidade que é de pelo menos um décimo, mais preferencialmente pelo menos um meio, e mais preferencialmente pelo menos tão elevado como os dos péptidos mostrados em SEQ ID NOS. 1-4. Determinação de tal afinidade é preferencialmente conduzida sob o Standard competitivo ligando condições de ensaio imunológico. "Retendo a actividade fisiológica do péptido original" significa reter a habilidade de qualquer um dos péptidos mostrados em SEQ ID NOS. 1-4 ou reduzir ou eliminar os sintomas de uma desordem DSM-III. Determinar se os tais sintomas são reduzidos ou eliminados é melhor discutido mais tarde nesta especificação. 0 termo "variantes alélicas" é especificamente concebido para incluir quaisquer análogos humanos dos péptidos mostrados em SEQ ID NOS. 1-4 os quais não têm a sequência de aminoácido idêntico ao mesmo.

Os péptidos podem ser convenientemente sintetizados usando a técnicas reconhecidas na arte ( ver por exemplo, Merriefield, J. Am. Chem. Soc. 85: 2149-2154).

Peptidomiméticos retêm a especificidade ligante e/ou actividade fisiológica do péptido original, como descrito acima. Como usado aqui, um "péptidomimético" é uma molécula orgânica que mimetiza algumas propriedades de péptidos, preferencialmente a sua especificidade ligante e actividade 10/26 fisiológica. Peptidomiméticos preferidos são obtidos por modificação estrutural de péptidos usados de acordo com a invenção, preferencialmente usando aminoácidos não naturais, restrições conformacionais, substituição isosterica, ciclização, ou outras modificações. Outras modificações preferidas incluem sem limitação, aquelas nas quais uma ou mais ligações amido é substituída ou uma ligação não-amido, e/ou uma ou mais cadeias laterais aminoácidas é substituída por uma região química diferente, ou qualquer um ou mais do N-terminus, o C-terminus ou uma ou mais cadeia lateral é protegida por um grupo protector, e/ou dupla ligação e/ou ciclização e /ou estereoespecificação é introduzido nas cadeias de aminoácidos para aumentar a rigidez e/ou afinidade ligante. Todas estas variações são bem conhecidas na técnica. Deste modo, dadas as sequências descritas aqui, aqueles conhecedores da técnica conseguirão desenhar e produzir peptidomiméticos tendo características ligantes semelhantes ou superiores a tais péptidos (ver por exemplo, Horwell et al., Bioorg. Med. Chem. 4: 1573 (1996), Liskamp et al., Recl. Trav, Chim. Pays-Basl: 113 (1994); Gante et al., Angew. Chem. Int. Ed, Engl. 33: 1699 (1994); Seebach et al., Helv. Chim. Acta 79: 913 (1996)).

Como usado aqui, "tendo uma desordem DSM-III" significa manifestar pelo menos um comportamento clínico observável ou característica física, que é geralmente reconhecido como um sintoma de uma desordem DSM-III. 0 termo "reduzir ou eliminar sintomas de uma desordem DSM-III" significa obter uma mudança clínica observável benéfica em um ou mais comportamentos ou características físicas que é geralmente reconhecido como um sintoma de uma desordem DSM-III. As desordens DSM-III são categorias de diagnóstico para as quais critérios são fornecidos por um escritor manual por 11/26 grupos de trabalho de psiquiatras. Este manual é publicado pela Associação Psiquiátrica Americana, "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 1992. Cada uma das desordens discutidas abaixo é bem conhecida, como evidenciado pelo seu tratamento neste manual. Assim, apenas breves definições são fornecidas neste documento para as desordens discutidas abaixo. A desordem DSM-III pode ser uma desordem de evasão. Como utilizado aqui, uma "desordem de evasão" significa uma desordem como uma caracteristica essencial um padrão global de desconforto social, medo de avaliação negativa, e timidez. Inclui o encolher excessivo de contacto com pessoas não conhecidas. A desordem DSM-III pode ser uma desordem de consciência diminuída. Como utilizado aqui, uma "desordem de consciência diminuída" significa uma desordem caracterizada por uma falta de consciência da existência de sentimentos de outros (por exemplo, trata uma pessoa como se ela ou ele fosse uma mobília, não repara na angústia de outras pessoas). Estas desordens podem ser elementos de uma desordem autista. A desordem DSM-III pode ser uma desordem de evasão. Como utilizado aqui, uma "desordem de défice de atenção" significa um distúrbio no qual a caracteristica predominante é a persistência de falta de atenção desenvolvidamente inapropriada e marcada. A desordem DSM-III pode ser uma desordem de reacção de alerta. Como utilizado aqui, uma "desordem de reacção de alerta" significa uma desordem de anexo tal como falhar persistentemente iniciar ou responder a maior parte das 12/26 interacções sociais. Isto pode levar a formas graves em crianças que podem ter sido chamadas "desinteressados em melhorar" ou "hospitalismo". Interesse diminuído no ambiente é outro elemento de desordem de anexo reactivo, normalmente manifestadas como acompanhamento visual dos olhos, faces ou vozes, não alcançar objectos. A desordem DSM-III pode ser funcionamento e relacionamento interpessoal deficiente com o mundo exterior. Como utilizado aqui, " funcionamento e relacionamento interpessoal deficiente com o mundo exterior", significa outros problemas interpessoais, exemplos dos quais são dificuldades com colegas de trabalho ou parceiros românticos. Estas desordens incluem desordem de personalidade esquizoíde, que é um padrão global de indiferença em relações interpessoais e um âmbito restrito de experiencia emocional e expressão, e também inclui esquizofrenia ou uma desordem depressiva. A desordem DSM-III pode ser actividade social deficiente ligada à sexualidade. Como utilizado aqui, "actividade social deficiente ligada à sexualidade" é deficiência de relacionamento social em relação a um parceiro sexual, o que pode levar a uma deficiência de funcionamento ocupacional.

Uma desordem DSM-III pode ser comportamento sexual deficiente. Como utilizado aqui, "comportamento sexual deficiente" inclui desordem de desejo sexual hipoactivo (D. D. S. H.), definido como a ausência ou deficiência persistente ou recorrente de fantasias sexuais e desejo por actividade sexual, e inclui ainda sentimentos de inadaptação no que respeita à performance sexual tal como ejaculação fora de tempo. 13/26 A desordem DSM-III pode compreender sintomas de mais do que uma destas desordens.

No uso de acordo com a invenção, os péptidos ou peptidomiméticos pode ser administrado em termos de uma variedade de meios. Em certas realizações preferidas, a administração pode ser parenteral, mais preferencialmente intravenosa. Em outras realizações preferidas, a administração pode ser intranasal, oral, sublingual, transmucosal, intra-respiratória, ou através de um penso inerte ou iontoforético.

As dosagens do péptido ou péptidomimético a ser administrado vai depender do paciente em particular, a condição, e o modo de administração, e pode ser determinado empiricamente através da observação da redução ou eliminação dos sintomas de uma desordem DSM-III em resposta a um regime de dose elevada. As dosagens preferidas são de cerca de 0.1 yg/kg até cerca de 1 mg/kg, mais preferencialmente de cerca de 1 yG/KG até cerca de 100 yG/KG, e mais preferencialmente de cerca de 1 yG/KG até cerca de 50 yG/KG

Em certas realizações preferidas, os péptidos e peptidomiméticos são administrados juntamente com um segundo farmacêutico, em que o segundo agente farmacêutico está presente numa quantidade insuficiente para reduzir ou eliminar os sintomas da desordem DSM-III, e em que o péptido ou péptidomimético e o segundo agente farmacêutico actuam sinergeticamente para reduzir ou eliminar sintomas da desordem DSM-III. A administração do péptido ou péptidomimético e o segundo agente farmacêutico pode ser simultâneo, sequencial, ou alternado. Como utilizado aqui, 14/26 um "agente farmacêutico" é uma substância que não comida, agua ou ar que media uma resposta fisiológica benéfica a uma concentração sub-letal quando administrado a um mamífero. Os agentes farmacêuticos secundários incluem aqueles presentemente usados para desordens DSM-III, incluindo D.E.M. "Sinergicamente" significa que o péptido ou o péptidomimético e o segundo agente farmacêutico juntos são mais eficientes na redução ou eliminação de sintomas de uma desordem DSM-III do que qualquer um sozinho seria a qualquer concentração.

Os métodos são úteis para estudos modelos animais de desordens DSM-III. Os métodos são também úteis no tratamento de mamíferos, incluindo humanos, para desordens sexuais e outras desordens DSM-III.

Num segundo aspecto, a invenção explica o uso de composições terapêuticas compreendendo um péptico ou péptidomimético numa quantidade suficiente para reduzir ou eliminar sintomas de uma desordem DSM-III num mamífero tendo uma desordem DSM-III, e compreende ainda um diluente e/ou buffer e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

De acordo com este aspecto da invenção, os termos "péptido", "péptidomimético", e "reduzir ou eliminar os sintomas de um desordem DSM-III" são utilizados como descrito no primeiro aspecto da invenção. Os temos "farmaceuticamente aceitável", "diluente", "buffer" e "excipiente" são usados no seu sentido normal dentro da industria. A composição terapêutica pode preferencialmente ser na forma de um sólido, um liquido, um gel, um aerossol, ou uma formulação de libertação sustentável. 15/26 um A composição terapêutica é útil em preparação medicamento para o tratamento de uma desordem seleccionada a partir do grupo que consiste de Uma desordem de evasão, uma desordem de diminuição de atenção, uma desordem de défice de atenção, uma desordem de excitação, funcionamento interpessoal deficiente e relacionamento com o mundo externo, actividade social ligada à sexualidade deficiente, ou comportamento sexual deficiente. Cada uma destas desordens está definida para o primeiro aspecto da invenção. As composições terapêuticas são também úteis na preparação de um medicamento para o tratamento de sintomas de mais do que uma destas desordens.

Em certas realizações preferidas, os péptidos e peptidomiméticos estão presentes na composição terapêutica juntamente com um segundo farmacêutico, em que o segundo agente farmacêutico está presente numa quantidade insuficiente para reduzir ou eliminar os sintomas da desordem DSM-III, e em que o péptido ou peptidomimético e o segundo agente farmacêutico actuam sinergeticamente para reduzir ou eliminar sintomas da desordem DSM-III.

As composições terapêuticas são úteis para a preparação de medicamentos, e são úteis no uso de acordo com a invenção.

Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar certas realizações preferidas da invenção e não entendem de qualquer modo limitar o âmbito da invenção.

Exemplo 1: Sintese de FG-005 0 péptido FG-005 (QHNPR) foi sintetizado, para o FGene pela Bachem AG. 0 pentapéptido tem uma Glutamina no seu 16/26

Terminal-N que tende a transformar-se (ciclização) num piroglutamato quando numa fase aquosa mais o péptido retém as suas propriedades biológicas. 0 péptido sintetizado tinha uma pureza de mais de 91% da sua estrutura não-ciclica e 5% da sua estrutura ciclica. Foi condicionado sob uma atmosfera de gás neutro (Argon) em frascos de 500 pG/KG a ser aberto apenas antes de cada experiência. A pureza e estrutura foram confirmadas através de HPLC e Espectroscopia de Massa. Antes da injecção, o FG-005 foi suspenso numa solução de um ácido acético 0,01N e PBS. Três concentrações foram testadas 0, 3, 15 e 30 pG/KG.

Exemplo 2: Teste Irwin

Um teste Irwin foi feito em 12 machos de ratos Wistar (Iffa Credo, L'Arbresles, France), pesando 260-280g foram agrupados em grupos de 4 numa sala com clima controlado com ciclos claro-escuro de 12h (luz 8:00PM - 8:00 AM) e com acesso à comido e água ad libitum. Após um período de aclimatização de sete dias, os ratos foram pesados, identificados e alocados ao acaso a um dos quatro grupos de tratamento. A droga foi injectada na veia da causa do rato de acordo com a dose do grupo.

As observações foram feitas aos 15, 30, 60 e 120 minutos após a administração. Entre os resultados mais proeminentes estão os resultados ligados ao estado de alerta dos ratos. Como mostrado na Figura 1, os ratos estão muito mais conscientes e alerta em relação ao ambiente e é muito menos frequente que adormeçam após 2 horas do teste quando injectados com FG-005. A resposta significante ao teste de maneabilidade do fio demonstra adaptação melhorada ao ambiente e a habilidade de manter atenção. O seu interesse aumenta em relação ao ambiente e a capacidade para a 17/26 excitação é demonstrada aumentado o interesse na abordagem do teste do dedo, e o aumento da vocalização quando existe a abordagem de terceiros. Este estado de alerta aumentado e vigilância não é associado com o aumento da agressividade. Os ratos injectados com FG-005 são menos stressados como mostrados pelo teste de resposta de sobressalto (Figura 2), e pela tonificação abdominal (Figura 3) . Eles demonstram menos reactividade a estimulo nociceptivo como mostrado pelo teste de aperto de cauda (Figura 4, 5, 6, 7).

Exemplo 3: Comportamento de ratos machos na presença de fêmeas

Testes de comportamento foram feitos em 12 machos de ratos Wistar (Iffa Credo, L'Arbresles, France), pesando 260-280 g. Foram agrupados em grupos de 4 numa sala com clima controlado com ciclos claro-escuro de 12h e com acesso à comida e agua ad libitum. Após um periodo de aclimatização de sete dias, os ratos foram pesados, identificados e alocados ao acaso a um dos quatro grupos de tratamento. Os ratos foram familiarizados uma vez com ratos fêmea que cuja receptividade sexual foi aumentada injectando benzoato de estradiol durante 4 dias (5 yG/KG de óleo, s.c uma vez diariamente). Testes comportamentais foram feitos sob condições cegas num ambiente de luz fraca, duas horas após o seguimento da fase escura do ciclo claro/escuro. O comportamento foi avaliado colocado o rato macho numa jaula de acrilico (50 x 30 x 20 cm) cinco minutos antes da fêmea receptiva estar presente. Todos estes testes nos ratos foram gravados numa cassete VHS. Os parâmetros gravados foram: O número de ejaculações, latência da primeira cópula, latência da primeira ejaculação, número de cópulas, intervalo de pós-ejaculação, padrões de comportamento evasão, consciência da presença de ratos, iniciação ou 18/26 resposta da interacção cultural, interesse no outro rato, auto-estigma, vontade de entrar numa relação. Todos os resultados quantitativos foram analisados usando o teste Kruskal-Wallis seguido pelo U-teste Mann-Whitney para comparar com cada grupo tratado com o grupo de controlo. As análises estatisticas foram feitas usando o pacote estatístico Statview 4.1.

Exemplo 4: Latência da primeira cópula 0 estudo comportamental gravado em video-VHS mostrou que os ratos numa dose de 3 yg/kg exibiam uma latência significantemente aumentados das primeiras cópulas (ver tabela I e Figura 8) . Os ratos tratados estão mais conscientes da presença do parceiro e aumentam consideravelmente os seus sinais de interesse no outro rato. Interacção social e actividades interpessoais antes da relação sexual são significativamente aumentadas.

Tabela I Número P Média (sec.) Desvio Padrão Erro Controlo 3 8.333 2 . 887 1.667 3 yg/kg 3 93.333 73 .711 42.557 0.0238 15 yg/kg 3 23.000 10 .440 6.028 0.6439 30 yg/kg 3 13.667 6. 658 3.844 0.8657

Exemplo 5: Ejaculações, auto-estima e interesse no outro rato 0 número de episódios de relação sexual (como medido pelo numero de ejaculações em 45 minutos) é significativamente diminuído (ver Tabela II e Figura 9). Após cada penetração, 19/26 a auto estima do rato, e atenção à higiene pessoal é aumentada. Após a ejaculação, os ratos não tratados perdem o seu interesse no outro rato e ficam a uma distância numa atitude de auto-defesa (escavam na palha). Nos ratos tratados o interesse mantêm-se, com uma aumentada proximidade dos animais, diminuição do medo do parceiro e melhoria da habilidade de relacionamento como mostrados pelos sinais de ternura e atenção (aproximação focinho com focinho, lamber) completamente ausentes nos animais não tratados.

Tabela II

Número Média Desvio Padrão Erro Padrão p Controlo 3 3.000 1.000 0.577 3 yg/kg 3 5.333 0.577 0.333 0.0175 15 yg/kg 3 4.000 1.000 0.577 0.2367 30yg/kg 3 4.667 1.155 0.677 0.0656 Exemplo 6: Comportamento durante periodos refractários Houve uma perda dos sintomas de evasão e uma melhorada vontade de entrar numa relação durante periodos refractários, a duração do qual é diminuído (ver tabela III e Figura 10) . Os ratos tratados mostram um claro melhoramento na vontade de começar uma relação com outro rato, respondendo cada vez mais a tentativas de interacção social, perdendo por completo o padrão de comportamento de evasão visto em ratos controlo.

TABELA III 20/26 Número Média (sec.) Desvio Padrão Erro Padrão P Controloo 3 467.333 87.763 50.670 3 yg/kg 3 311.333 66.516 38.403 0.0476 15yg/kg 3 412.000 87.430 50.478 0.4311 30yg/kg 3 373.667 83.393 48.147 0.1981 Exemplo 7: Relação entre a dose e a resposta do péptido FG- 005 no comportamento sexual do rato macho.

Efeito do aumento da concentração do péptido FG-005 (QHNPR) dado de modo intravenoso no número de episódios de relações sexuais de ratos machos com fêmeas sexualmente receptivas, foi avaliado. Todos os parâmetros qualitativos foram analisados usando uma análise one-way de variação (ANOVA) para as diferenças entre os grupos tratados e seguidos pelos múltiplos testes de comparação de Fisher (PLSD Fisher) para comparar cada grupo de ratos injectados com FG-005 como o grupo de controlo (ratos veiculo injectados). Nove a dez ratos foram usados para cada grupo e o valor P de menos de .005 foi considerado como significativo para ambos os testes.

Nas doses de 0,03 yG/KG e 3 yG/KG, o péptido FG-005 induziu uma melhoria no comportamento sexual do rato macho durante o periodo de observação de 45 minutos. Isto é verificado pelo significante aumento de interacções sexuais dependentes da dose (cópulas, cópulas com intromissão e 21/26 cópulas por ejaculação) durante (primeira latência de ejaculação e latência inter-ejaculatória) episódios de relações sexuais.

Os ratos tratados com FG-005 exibem um aumento significativo do número total de cópulas com uma relação dependente da dose com ou sem intromissão, p= 0.0003 pela ANOVA de 9-10 ratos por dose (Figura 11 e Tabela IV) , do número de cópulas com intromissão, p= 0.0006 pela ANOVA de 9-10 ratos por dose (Figura 12 e Tabela V) , do número de cópulas antes da primeira ejaculação, p= 0.019 pela ANOVA de 9-10 ratos por dose (Figura 13 e Tabela VI) , do número de cópulas durante intervalos inter-ejaculatórios, p= 0,017 pela ANOVA de 9-10 ratos por dose (Figura 14 e Tabela VII) e p= 0.025 pela ANOVA de 6-10 ratos por dose (Figura 15 e Tabela VIII), e o número de cópulas por ejaculação, p= 0.011 pela ANOVA de 9-10 ratos por dose (Figura 16 e Tabela IX) .

Com o aumento do número de relações sexuais (cópulas) antes e durante dos intervalos sexuais, paralelamente a primeira latência de ejaculação dos ratos tratados com FG-005 aumenta significativamente comparado com os ratos injectados com veiculo com a dose de 3 pG/KG (p= 0.03, n= 10 ratos versus ratos injectados com veiculo, n= 10). E isto é particularmente apreciado pela prolongação da latência da ejaculação relacionada com a dose, com um valor de P de 0.048 pela ANOVA para 9-10 ratos por dose e um efeito pronunciado a 1 e 3 pg/kg. Do mesmo modo, a terceira latência de ejaculação tende também a aumentar em proporção directa com a dose.

Neste conjunto de experiências, durante o periodo de observação de 45 minutos, à medida que os momentos de 22/26 relacionamento social são demonstrados pelo macho em relação à fêmea (cheirar, cuidar, exploração ano-genital e cópula) e os sinais de atenção à higiene pessoal são mostradas pelo macho, são prolongados, e o numero total de ejaculações dos ratos tratados FG-005 tendem a ser diminuídos, e foi mais baixo do que aquele dos ratos tratados com veiculo à dose 3 pG/KG (p= 0.04, n= 10 ratos por grupo.)

No geral, houve uma perda do comportamento de impulso agressivo nos ratos tratados com FG-005 visto nos ratos de controlo. TABELA IV Número Média

Desvio Padrão Erro Padrão

Controlo FG-0.3 Fg-1 9 FG-3 10 10 61.100 15.892 5.025 9 81.778 26.729 8.910 96.667 24.027 8.910 110.100 25.265 7.990 TABELA V Número Média

Desvio Padrão Erro Padrão

Controlo FG-0.3 Fg-1 9 FG-3 10 10 54.100 14.955 4.729 9 77.111 23.945 7.982 90.556 26.735 8.912 97.700 22.226 7.029 TABELA VI Número Média

Desvio Padrão Erro Padrão

Controlo FG-0.3 Fg-1 9 FG-3 10 10 13.800 8.080 2.555 9 31.111 20.368 6.789 33.444 16.356 5.452 37.500 20.195 6.386 23/26

TABELA VII Número Média Desvio Padrão Controlo 10 10.000 5.578 1.764 FG-0.3 9 13.444 5.918 1.973

Fg-1 9 18.333 9.849 3.283 FG-3 9 22.889 12.057 4.019

TABELA VIII Número Média Padrão Padrão Controlo 10 11.100 4.483 1.418 FG-0.3 8 11.500 3.338 1.180

Fg-1 7 19.143 6.256 2.365 FG-3 6 24.167 18.060 7.373

TABELA IX Número Média Desvio Padrão Erro Padrão

Cont: rolo 10 11 .733 3.413 1. . 079 FG-0 .3 9 20 .220 12.976 4 . .325 Fg-1 9 26. , 911 18.0 92 6. 031 FG-3 10 36. ,013 21.4 62 6. 787 LISTAGEM DAS SEQUÊNCIAS

<110> INSERM <120> Métodos terapêuticos e composições para o tratamento de desordens interpessoais e comportamentais. <130> BET 00/0577 <140> PCT/EP00/06259 <141> 2000-06-22 <150> US140563 <151> 1999-06-23 <160> 4 <170> Patentln Ver. 2.1 <210> 1 24/26 <211> 5 <212> PRT <213> <22 0> Sequência Artificial <223> Descrição da Sequência Artificial: péptido <4 0 0> 1 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> <22 0> Sequência Artificial <223> Descrição da Sequência Artificial: péptido <4 0 0> 2 <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> <220> Sequência Artificial <223> Descrição da Sequência Artificial: péptido <4 0 0> 3

<210> 4 <211> 4 <212> PRT 25/26 <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Descrição da Sequência Artificial: péptido <400> 4

Lisboa, 12 de Fevereiro de 2009 26/26

Claims (4)

1. Reivindicações 1. Uso de uma molécula seleccionada a partir de: - um peptidomimético obtido pela modificação estrutural de um péptido compreendido, ou consistido, uma sequência a aminoácido seleccionada de uma das sequências aminoácidas mostradas em SEQ ID n°l, SEQ ID n°2, SEQ ID n° 3 e SEQ ID n°4, e um péptido compreendendo, ou consistido de, uma variante alélica tendo a partir de 1 ou 2 substituições aminoácidas como comparado com a sequência mostrada em SEQ ID n° 1, SEQ ID n°2, SEQ ID n°3 e SEQ ID n°4, o dito péptidomimético ou o dito péptido compreendido, ou consistido de, uma variante alélica, (i) sendo capaz de ligar a um anticorpo monoclonal que se liga a um dos péptidos mostrados na SEQ ID n° 1-4 com uma afinidade que é de pelo menos um-décimo da afinidade do dito anticorpo monoclonal para os ditos péptidos mostrados na SEQ ID n° 1-4, e/ou (ii) reter a habilidade de qualquer um dos péptidos mostrados na SEQ ID n° 1-4 para reduzir ou eliminar os sintomas De uma desordem DSM-III, para a preparação de um medicamento para reduzir ou eliminar sintomas de uma desordem DSM-III seleccionada de um grupo consistido de: - uma desordem de evasão, - uma desordem de diminuição de consciência, - uma desordem de déficit de atenção, - uma desordem de reacção de alerta, - funcionamento e relacionamento interpessoal deficiente com o mundo exterior. 1/4 actividade social relacionada com a sexualidade deficiente, - comportamento sexual deficiente, num mamífero tendo uma desordem DSM-III. 2. 0 uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito peptidomimético é obtido por pelo menos uma modificação estrutural de um péptido tendo uma sequência aminoácida mostrada em SEQ ID n°l, SEQ ID n° 2, SEQ ID n° 3 e SEQ ID n° 4, em que a dita modificação estrutural é seleccionada de um grupo que consiste de uma substituição de um aminoácido com um aminoácido não natural, introduzindo limitações conformacionais, substituição isostérica, substituição de uma ou mais ligações de amido por uma ligação não-amido, substituição de uma ou mais cadeias-laterais de aminoácidos por uma região química diferente, protegendo o terminus-N com um grupo protector, protegendo o terminus-C com um grupo protector, protegendo uma ou mais cadeias-laterais com um grupo protector, introduzindo ligações duplas e/ou ciclização e/ou esteroespecificidade nas cadeias de aminoácidos para aumentar a rigidez e/ou afinidade ligante. 3. 0 uso de acordo com a reivindicação 2, em que a dita modificação estructural é seleccionado do grupo consistindo pela substituição de um aminoácido com um aminoácido não-natural, substituição de uma ou mais ligação amido por uma ligação não-amido, protegendo o Terminus-N com um grupo protector, protegendo o terminus-C com um grupo protector, protegendo uma ou mais cadeias laterais com um grupo protector, introduzindo ligações duplas nas cadeias de aminoácidos, e introduzindo a ciclização na cadeia de aminoácidos. 2/4 4. 0 uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, em que o dito peptidomimético ou péptido compreendendo, ou consistindo de, uma variante alélica permite ligar a um anticorpo monoclonal que liga a uma dos péptidos mostrados na SEQ ID n° 1-4 com uma afinidade que é pelo menos um-meio da afinidade do dito anticorpo monoclonal para o dito péptido mostrado em SEQ ID n°l-4. 5. 0 uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o dito peptidomimético ou péptido compreendendo, ou consistindo de, uma variante alélica permite ligar a um anticorpo monoclonal que liga a um dos péptidos mostrados na SEQ ID n° 1-4 com uma afinidade que é pelo menos tão grande quanto a afinidade do dito anticorpo monoclonal para o dito péptido mostrado em SEQ ID n° 1-4. 6. 0 uso de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 5, em que a dita molécula é uma variante alélica ou um péptidomimético de uma sequência de aminoácidos seleccionada de SEQ ID n° 1, SEQ ID n° 2, SEQ ID n° 3 e SEQ ID n° 4. 7. 0 uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a dita diminuição de consciência é uma desordem autista. 8. 0 uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a dita desordem de reacção de alerta é hospitalismo de interesse diminuído do ambiente. 9. 0 uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o dito funcionamento e relação com o mundo exterior deficiente é uma desordem de personalidade esquizoide, esquizofrenia ou uma desordem depressiva. 3/4
2. 10. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o dito comportamento sexual deficiente é ejaculação fora de tempo ou desordem do desejo sexual hipoactivo. 11. 0 uso de uma molécula de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para preparar um medicamento para o tratamento de sintomas de mais de uma desordem DSM-III.
3. 12. O uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para preparar um medicamento, em que a molécula está presente junto com o segundo agente farmacêutico, em que um segundo agente farmacêutico está presente numa quantidade insuficiente para reduzir ou eliminar sintomas de uma desordem DSM-III, e em que a molécula e o segundo agente farmacêutico actuam sinergeticamente para reduzir ou eliminar sintomas da desordem DSM-III.
4. 13. O uso de acordo com as reivindicações 1 a 12, para preparar um medicamente na forma de um sólido, um liquido, um gel, um aerossol, ou uma formulação de libertação continuada. 14. 0 uso de acordo com qualquer reivindicação 1 a 13, em que a forma de administração do medicamento é seleccionada de parenteral, intranasal, oral, sublingual, transmucal, intra-respiratório, ou através de um penso inerte ou iontoforético. Lisboa, 17 de Fevereiro de 2009 4/4