KR19990082330A - 신규 화합물 및 이의 의약 용도 - Google Patents

신규 화합물 및 이의 의약 용도

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KR19990082330A
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KR
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ethyl
hydrogen atom
methoxy
hydroxy
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KR1019980706060A
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다카시 이나바
데츠도 가야
히로유키 이와무라
Original Assignee
미즈노 마사루
니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식 중, 각각의 기호는 상기 기재된 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물(I) 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 카나비노이드 수용체, 특히 말초형 수용체에 대해 선택적으로 작용하여 중추 신경계에는 부작용이 작으며, 탁월한 면역 조절 작용, 항염증 작용, 항알레르기 작용 및 신장염 치료 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 카나비노이드 수용체, 특히 말초형 카나비노이드 수용체 작용 물질과 길항 물질, 면역 조절제, 자기 면역 질환에 대한 치료제, 항염증제, 항알레르기제 및 신장염 치료제로서 유용하다.

Description

신규 화합물 및 이의 의약 용도
종래 인도 대마 성분으로서 카나비노이드로 명명되고 C, H 및 O로 이루어지는 일련의 화합물이 알려져 있다. 이들 중에서 테트라히드로카나비놀(THC)은 환각제이며, 대마 중에 함유된 주요 성분은 Δ9-THC인 것으로 알려져 있다. Δ9-THC는 운동실조, 자극과민성의 증가, 구토 억제, 진통 작용, 체온 저하, 호흡 억제, 강경증 유발, 혈관확장, 면역억제 작용 등을 유발하는 것으로 관찰되었다.
이러한 약리학적 작용의 메카니즘은 주로 중추계(데반 등, Mol Pharmacol. 1988, 34, 605-613; 홀리스터 등, Pharmacol. Rev., 1986, 38, 1-20; 렌브 등, Prog. Drug. Exp. Ther., 1991, 36, 71-114) 및 말초 세포(니에 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 234, 784-791; 플린 등, Mol Pharmacol. 1992, 42, 736-742)와 관련된 것으로 생각되며, 중추 신경계를 통한 작용의 일부는 의료 처치에 적용될 수 있는 것으로 보고된 바 있다.
구체적으로, 대식세포에 대한 수용체의 발견에 근거하여 말초 세포형 수용체의 작용 물질, 예를 들면 면역 반응을 조절하는 면역 조절 작용 이외에 항염증 작용, 항알레르기 작용 및 신장염 치료 효과를 가진 작용 물질의 개발이 기대되고 있다(먼로 등, Nature, 1993, 365, 61-65).
카나비노이드 수용체의 작용 물질로서, 피라졸 유도체(일본 특허 공개 제94-73014호, 유럽 특허 제656354호, 유럽 특허 제658546호), THC 유도체(일본 특허 공개 제91-209377호), 벤즈옥사진 유도체(미국 특허 제5112920호), 인돌 유도체(미국 특허 제5081122호) 및 지방산 유도체(WO94/12466호)가 알려져 있다.
아미드 유도체에 관하여 여러 가지가 보고되어 있다. 예를 들면 일본 특허 공개 제86-54호에서는 벤질아미노산 아미드와 같은 리폭시게나아제 억제제를 개시하고 있고, 일본 특허 공개 제94-49686호에서는 중간체 화합물인 알릴에틸벤즈아미드를 개시하고 있으며, 일본 특허 공개 제77-85137호에서는 혈당저하약으로서 2-부톡시페닐-에틸벤즈아미드를 개시하고 있고, 일본 특허 공개 제76-131846호에서는 혈당저하성 벤조산 유도체로서 2-부톡시페닐에틸벤즈아미드 벤조산을 개시하고 있으며, 일본 특허 공개 제93-213877호에서는 혈소판 활성화제 억제제로서 N-아세틸-3,4-비스(헵틸옥시)-N-(2-피리디닐메틸)벤즈아미드를 개시하고 있고, 일본 특허 공개 제71-31852호에서는 국부 마취제로서 1-(N)-메틸-2-(4'-부톡시-2',6'-디메틸벤조일아미노)-메틸-피페리딘을 개시하고 있으며, 일본 특허 공개 제75-137972호에서는 항결핵약으로서 4-부톡시-N-(3-피리딜)벤즈아미드를 개시하고 있고, 미국 특허 제4743610호는 트롬복산 합성 억제제로서 아미노-알콕시-피리디닐-알킬-벤즈아미드를 개시하고 있으며, 일본 특허 공개 제89-85963호는 혈소판 활성화제 억제제로서 알콕시-나프탈레닐-피리디닐-아미드를 개시하고 있다. 그러나, 상기 특허 공보들에서는 카나비노이드 수용체를 경유하는 작용 메카니즘에 근거한 약리학적 작용에 관해서는 전혀 개시한 바가 없다.
그러므로, 본 발명의 목적은 카나비노이드 수용체, 특히 말초형 수용체에 대해서 선택적으로 작용하며, 전술한 바와 같은 문제점을 나타내지 않는 신규 화합물 및 이의 의약 용도를 제공하는 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 목적은 카나비노이드 수용체, 특히 말초 세포에 대해 선택적으로 작용하며, 면역 조절 작용, 항염증 작용, 항알레르기 작용 및 신장염 치료 효과를 갖고, 중추 신경계에 대한 효과(예: 흥분, 환각, 운동실조, 자극과민성의 증가, 체온 저하, 호흡 억제, 강경증 유발, 혈압 상승 등)가 적은 신규 화합물 및 이의 의약 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명은 카나비노이드(cannabinoid) 수용체, 특히 말초형 수용체에 대해 선택적으로 작용하는 신규 화합물 및 이의 의약 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 중추 부작용이 적고 면역 조절 작용, 항염증 작용, 항알레르기 작용 및 신장염 치료 효과를 나타내는 신규 화합물 및 이의 의약 용도에 관한 것이다.
본원 발명자들은 전술한 바와 같은 목적을 달성하고자 예의 연구를 거듭하였으며, 그 결과 본 발명의 신규한 화합물이 카나비노이드 수용체에 대해, 특히 말초 세포 수용체에 대해 선택적인 친화성을 갖고 카나비노이드 수용체와 관련된 것으로 알려진 의학적 증상, 구체적으로 말초 세포 조직과 관련된 것으로 알려진 의학적 증상(예: 면역 질환, 각종 염증, 알레르기성 질환, 신장염 등)에 있어서 약리 효과를 나타낸다는 사실을 발견하였다.
즉, 본 발명은 다음 (1)∼(51)과 같은 화합물, 의약 조성물 및 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질을 제공한다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (I)이라 함) 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질:
상기 식 중,
X는 CH 또는 N이고;
W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -COO- 또는 -OCO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나, 또는 R8과 R9는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
R3는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자 또는 니트로이며, 상기 알킬은 임의로 알콕시 또는 히드록시에 의해 치환되고;
R4는 수소 원자이거나, 또는 R4와 R2가 A 고리와 함께 하기 화학식 II로 표시되는 축합 고리를 형성하며;
{여기서, W'R1', R2'및 R3'는 A 고리 또는 B 고리의 임의의 위치에서 치환되고, W'R1', R2'및 R3'는 각각 WR1, R2및 R3에 대하여 상기 기재된 바와 같은 의미를 가지며, B 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리 또는 푸란 고리임}
Alk1은 -CH=CH-, -CH2CH2- 또는 -C≡C-이며;
Y는 -CONR10-, -NR11CO-, -COO-, -CH2NR10- 또는 -NHCONH-이고, 여기서 R10과 R11은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 아미노 보호기이고, 상기 알킬은 헤테로아릴, 아릴설피닐 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되며, 상기 알케닐은 페닐티오에 의해 임의로 치환되고;
Alk2는 알킬렌, 알케닐렌, -COCH2- 또는 -CONH(CH2)v-(여기서 v는 0, 1 또는 2임)이고, 상기 Alk2에 있어서 알킬렌과 알케닐렌은 각각 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 히드록시, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환된 알킬; 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이거나, 또는 R13과 R14는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음)에 의해 임의로 치환되며;
R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 아르알킬옥시, 피리딜, 피페리디노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아실아미노, 아미노카르보닐 또는 시아노에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시, 알콕시 또는 =O에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되며;
p, q 및 r은 각각 0 또는 1이되,
단, p=1이고 q=1일 경우에, Alk1은 -CH=CH-이고, Y는 -CONR10-이며, R3와 R10이 함께 -NHCO-를 나타내어 A 고리와 축합된 고리를 형성할 수도 있으며,
p=0이고 q=1일 경우에, Y는 -CONR10- 또는 -CH2NR10-이고, R3와 R10이 함께 -CH=CH-, -CH2CHR27-, -CH2-, -S-, -CHOH-, -CO-, -CH2CO-, -NHCR28(CH2)v'-, -NHCR29R30-또는 -N=CR31(여기서, R27은 수소 원자 또는 히드록시이고, R28은 산소 원자 또는 황 원자이며, R29와 R30은 동일하거나 상이한 것으로서 각각 알킬이고, R31은 알킬 또는 수소 원자이며, v'는 0 또는 1임)을 나타내어 A 고리와 축합된 고리를 형성할 수도 있고,
r=0이고 q=1일 경우에, Y는 -CONR10- 또는 -CH2NR10-이고, R과 R10은 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있으며,
p=q=r=0일 경우에, R 은 하기 화학식 i로 표시되는 기이고, 여기서 하기 화학식 i의 기는 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 아르알킬옥시 또는 피리딜에 의해 임의로 치환된다.
(2) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 상기 (1)의 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질:
화학식 I
상기 식 중,
X는 CH 또는 N이고;
W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7-, -NR7CO- 또는 -CONR7-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬 또는 아실임), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 알킬이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
R3는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자 또는 니트로이며, 상기 알킬은 임의로 히드록시에 의해 치환되고;
R4는 수소 원자이거나, 또는 R4와 R2가 A 고리와 함께 하기 화학식 II로 표시되는 축합 고리를 형성하며;
화학식 II
{여기서, W'R1', R2'및 R3'는 A 고리 또는 B 고리의 임의의 위치에서 치환되고, W'R1', R2'및 R3'는 각각 WR1, R2및 R3에 대하여 상기 기재된 바와 같은 의미를 가지며, B 고리는 벤젠 고리 또는 푸란 고리임}
Alk1은 -CH=CH- 또는 -CH2CH2-이며;
Y는 -CONR10-, -NR11CO-, -COO-, -CH2NR10- 또는 -NHCONH-이고, 여기서 R10과 R11은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 아미노 보호기이고, 상기 알킬은 헤테로아릴, 아릴설피닐 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되며, 상기 알케닐은 페닐티오에 의해 임의로 치환되고;
Alk2는 알킬렌, 알케닐렌, -COCH2- 또는 -CONH(CH2)v-(여기서 v는 0, 1 또는 2임)이고, 상기 Alk2에 있어서 알킬렌과 알케닐렌은 각각 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 히드록시, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환된 알킬; 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬임)에 의해 임의로 치환되며;
R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 아르알킬옥시, 피페리디노, 카르복시, 아실아미노, 아미노카르보닐 또는 시아노에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시 또는 =O에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되며;
p, q 및 r은 각각 0 또는 1이되,
p=0이고 q=1일 경우에, Y는 -CONR10- 또는 -CH2NR10-이고, R3와 R10이 함께 -CH=CH-, -CH2CHR27-, -CH2-, -S-, -CHOH-, -CO-, -CH2CO-, -NHCR28(CH2)v'-, -NHCR29R30-또는 -N=CR31(여기서, R27은 수소 원자 또는 히드록시이고, R28은 산소 원자 또는 황 원자이며, R29와 R30은 동일하거나 상이한 것으로서 각각 알킬이고, R31은 알킬 또는 수소 원자이며, v'는 0 또는 1임)을 나타내어 A 고리와 축합된 고리를 형성할 수도 있고,
r=0이고 q=1일 경우에, Y는 -CONR10- 또는 -CH2NR10-이고, R과 R10은 임의로 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하며,
p=q=r=0일 경우에, R 은 하기 화학식 i로 표시되는 기이고, 여기서 하기 화학식 i의 기는 알킬 또는 피리딜에 의해 임의로 치환된다.
화학식 i
(3) 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (Ia)라 함) 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식 중,
W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -COO- 또는 -OCO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나, 또는 R8과 R9는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
R3는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 할로겐 원자 이며, 상기 알킬은 임의로 알콕시 또는 히드록시에 의해 치환되고;
R10a는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 아미노 보호기이며, 상기 알킬은 헤테로아릴 또는 아릴설피닐에 의해 임의로 치환되고;
Alk2는 알킬렌, 알케닐렌, -COCH2- 또는 -CONH(CH2)v-(여기서 v는 0, 1 또는 2임)이고, 상기 Alk2에 있어서 알킬렌과 알케닐렌은 각각 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 히드록시, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환된 알킬; 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이거나, 또는 R13과 R14는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음)에 의해 임의로 치환되며;
R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 시아노, 아르알킬옥시 또는 피리딜에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시, 알콕시 또는 =O에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되며;
r은 0 또는 1이되,
단, r=0일 경우에, R과 R10a는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있다.
(4) 하기 화학식 Ia로 표시되는 것인, 상기 (3)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 Ia
상기 식 중,
W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6- 또는 -NR7-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬 또는 알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬임), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 알킬이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬 또는 알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
R3는 수소 원자 또는 알콕시이며;
R10a는 수소 원자 또는 알킬이고, 상기 알킬은 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
Alk2는 알킬렌이고, 여기서 상기 알킬렌은 알콕시카르보닐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬임)에 의해 임의로 치환되며;
R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노 또는 시아노에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되며;
r은 0 또는 1이되,
단, r=0일 경우에, R과 R10a는 인접한 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 이미다졸릴을 형성할 수도 있다.
(5) R3가 수소 원자이고, R2가 -OR15, -NR8R9또는 -(CH2)u'S(O)uR12이며, -CH=CH-CO-NR10a-(Alk2)r-R의 결합 위치에 대하여, R2는 벤젠 고리 상의 파라 위치에서 치환되고 -WR1은 벤젠 고리 상의 메타 위치에서 치환되는 것인 상기 (4)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(6) R1이 탄소 원자 수 4 내지 6의 알킬인 것인 상기 (5)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(7) Alk2가 에틸렌인 것인 상기 (6)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(8) r=0일 경우에, R과 R10a가 인접한 질소 원자와 함께 모르폴리노를 형성하는 것인 상기 (4)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(9) 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 상기 (7)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
3-(4-에톡시-3-펜틸옥시페닐)-(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
3-(3,4-디펜틸옥시페닐)-(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-부틸옥시페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-헥실옥시페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-헵틸옥시페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(3-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(2-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시시클로헥실)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-N-메틸-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(3-이소펜틸옥시-4-메톡시페닐)아크릴아미드,
3-[3-(2-에틸부틸옥시)-4-메톡시페닐]-(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
3-[3-(1,1-디메틸헵틸)-4-메톡시페닐]-(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
(E)-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-3-[3-(1,1-디메틸헵틸)-4-메톡시페닐]아크릴아미드,
3-(3-헥실-4-메톡시페닐)-(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
(E)-N-(4-아미노-3-펜틸옥시페닐)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
(E)-N-(4-아미노-3-펜틸옥시페닐)-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]아크릴아미드,
3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-(E)-N-[2-(4-펜틸옥시페닐)에틸]아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-(E)-N-(2-모르폴리노에틸)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
2-[2-{3-(3-펜틸옥시-4-메톡시페닐)아크릴로일아미노}에틸]피리딘-N-옥사이드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸아미노페닐)아크릴아미드,
3-[3-(N',N'-디펜틸아미노)-4-메톡시페닐]-(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(3-펜틸아미노-4-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(3-N'-메틸-N'-펜틸아미노)-4-메톡시페닐]아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸티오페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-펜틸옥시-3-펜틸티오페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(3-펜틸옥시-4-펜틸티오페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(3-펜틸옥시-4-메틸티오페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸티오페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸티오페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(이미다졸-4-일)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸티오페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸아미노페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(이미다졸-4-일)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸아미노페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메틸아미노-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸아미노페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-3-(4-메틸아미노-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-(E)-N-[2-(4-티오펜-2-일)에틸]아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-[(N'-메틸-N'-펜틸아미노)-4-펜틸옥시페닐]아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-펜틸아미노-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
(E)-N-[2-(4-시아노페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드 및
(E)-N-[2-(4-카르바모일페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드.
(10) 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (Ib)라 함) 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식 중,
W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -COO- 또는 -OCO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나, 또는 R8과 R9는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
R3는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 니트로 또는 할로겐 원자이며, 상기 알킬은 임의로 알콕시 또는 히드록시에 의해 치환되고;
R10b는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 아미노 보호기이며, 상기 알킬은 헤테로아릴, 아릴설피닐 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되고, 상기 알케닐은 페닐티오에 의해 임의로 치환되며;
Alk2는 알킬렌, 알케닐렌, -COCH2- 또는 -CONH(CH2)v-(여기서 v는 0, 1 또는 2임)이고, 상기 Alk2에 있어서 알킬렌과 알케닐렌은 각각 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 히드록시, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환된 알킬; 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이거나, 또는 R13과 R14는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음)에 의해 임의로 치환되며;
R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 아르알킬옥시 또는 피리딜에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시, 알콕시 또는 =O에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되며;
r은 0 또는 1이되,
단, r=0일 경우에, R과 R10b는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있다.
(11) 하기 화학식 Ib로 표시되는 것인 상기 (10)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 Ib
상기 식 중,
W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7- 또는 -NR7CO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬 또는 아실임), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 알킬이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
R3는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 니트로 또는 할로겐 원자이고, 상기 알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되며;
R10b는 수소 원자, 알킬 또는 알케닐이고, 상기 알킬은 헤테로아릴, 아릴설피닐 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되고, 상기 알케닐은 페닐티오에 의해 임의로 치환되며;
Alk2는 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌과 알케닐렌은 각각 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 히드록시, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환된 알킬; 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬임)에 의해 임의로 치환되며;
R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 알킬, 히드록시, 알케닐옥시, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노 또는 아르알킬옥시에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되며;
r은 0 또는 1이되,
단, r=0일 경우에, R과 R10b는 인접한 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 이미다졸릴을 형성할 수도 있다.
(12) R3가 수소 원자이고, R2가 -OR15, -NR8R9또는 -(CH2)u'S(O)uR12이며, -CO-NR10b-(Alk2)r-R의 결합 위치에 대하여, R2는 벤젠 고리 상의 파라 위치에서 치환되고 -WR1은 벤젠 고리 상의 메타 위치에서 치환되는 것인 상기 (11)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(13) R1이 탄소 원자 수 4 내지 6의 알킬인 것인 상기 (12)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(14) Alk2가 에틸렌인 것인 상기 (13)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(15) 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 상기 (14)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
4-에톡시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드,
3,4-디펜틸옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]벤즈아미드,
4-디메틸아미노-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸아미노-4-메톡시벤즈아미드,
3-부틸옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
3-헥실옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
3-헵틸옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
N-[2-(3-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
N-[2-(2-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시시클로헥실)에틸]-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-N-메틸-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
3-이소펜틸옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
3-(2-에틸부틸옥시)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-히드록시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-N-메틸-3-펜틸옥시벤즈아미드,
3-(1,1-디메틸헵탄)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
N-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-3-(1,1-디메틸헵탄)-4-메톡시벤즈아미드,
3-(1,1-디메틸헵탄)-N-[2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
3-(1,1- 디메틸헵탄)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시벤즈아미드,
N-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-3-(1,1-디메틸헵탄)-4-히드록시벤즈아미드,
3-헥실-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-3,4-디펜틸옥시벤즈아미드,
3,4-디헥실옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]벤즈아미드,
4-메톡시-N-[2-(4-펜틸옥시페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드,
4-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)-3-펜틸옥시벤즈아미드,
4-메톡시-N-[2-(4-프로펜-2-일옥시페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-N-[2-(페닐설피닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드,
N-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
N-[2-(4-아세톡시페닐)에틸]-4-메톡시-3-펜틸옥시-N-(E)-페닐티오비닐벤즈아미드,
N-[2-(4-아세톡시페닐)에틸]-N-에틸-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
4-[2-{N-(4-메톡시-3-펜틸옥시벤조일)아미노}에틸]피리딘-N-옥사이드,
3-[2-{N-(4-메톡시-3-펜틸옥시벤조일)아미노}에틸]피리딘-N-옥사이드,
3-디펜틸아미노-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-이소헥실-4-메톡시벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-3-(N'-메틸-N'-펜틸아미노)벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸아미노-4-펜틸옥시벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-펜틸아미노-3-펜틸옥시벤즈아미드,
3,4-디펜틸옥시-N-[2-(4-설파모일페닐)에틸]벤즈아미드,
3,4-디펜틸옥시-N-[2-(이미다졸-4-일)에틸]벤즈아미드,
3,4-디펜틸옥시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]벤즈아미드,
3,4-디펜틸옥시-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸옥시-4-프로펜-2-일벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-프로필옥시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
3,4-디부틸옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]벤즈아미드,
3,4-디헵틸옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸아미노-3-펜틸옥시벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3,4-디펜틸아미노벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(N'-메틸-N'-펜틸아미노)-4-펜틸옥시벤즈아미드,
4-아미노-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-3-펜틸티오벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-펜틸옥시-3-펜틸티오벤즈아미드,
3,4-디펜틸옥시-N-[2-(2-티에닐)에틸]벤즈아미드,
3,4-디펜틸옥시-N-[2-(5-히드록시인돌-3-일)에틸]벤즈아미드,
3,4-디펜틸옥시-N-[2-(4-메틸아미노페닐)에틸]벤즈아미드,
N-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-3,4-디펜틸옥시벤즈아미드,
4-부티릴아미노-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-포르밀아미노-3-펜틸티오벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸티오-3-펜틸옥시벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸옥시-4-펜틸티오벤즈아미드,
N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-히드록시부틸옥시)-4-메톡시벤즈아미드,
N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-메톡시-3-펜틸티오벤즈아미드,
4-메톡시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-3-펜틸티오벤즈아미드,
N-[2-(이미다졸-4-일)에틸]-4-메톡시-3-펜틸티오벤즈아미드,
N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-펜틸옥시-3-펜틸티오벤즈아미드,
N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-4-펜틸옥시-3-펜틸티오벤즈아미드 및
N-[2-(이미다졸-4-일)에틸]-4-펜틸옥시-3-펜틸티오벤즈아미드.
(16) 하기 화학식 Ic로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (Ic)라 함) 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식 중,
W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -COO- 또는 -OCO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나, 또는 R8과 R9는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
Z는 -CH2- 또는 -CO-이며;
Q는 -CH=CH-, -CH2CHR27-, -CH2-, -S-, -CHOH-, -CO-, -CH2CO-, -NHCR28(CH2)v'-, -NHCR29R30- 또는 -N=CR31-이고, 여기서 R27은 수소 원자 또는 히드록시이고, R28은 산소 원자 또는 황 원자이며, R29와 R30은 동일하거나 상이한 것으로서 각각 알킬이며, R31은 알킬 또는 수소 원자이고, v'는 0 또는 1이며;
Alk2는 알킬렌, 알케닐렌, -COCH2- 또는 -CONH(CH2)v-(여기서 v는 0, 1 또는 2임)이고, 상기 Alk2에 있어서 알킬렌과 알케닐렌은 각각 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 히드록시, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환된 알킬; 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이거나, 또는 R13과 R14는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음)에 의해 임의로 치환되며;
R'은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 아르알킬옥시, 아실아미노, 피페리디노 또는 피리딜에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시, 알콕시 또는 =O에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되며;
r은 0 또는 1이다.
(17) 하기 화학식 Ic로 표시되는 것인 상기 (16)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 Ic
상기 식 중,
W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7- 또는 -NR7CO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬이며;
R2는 수소 원자, 알킬 또는 -OR15(여기서 R15는 수소 원자 또는 알킬임)이고;
Z는 -CH2- 또는 -CO-이며;
Q는 -CH=CH-, -CH2CHR27-, -CH2-, -S-, -CHOH-, -CO-, -CH2CO-, -NHCR28(CH2)v'-, -NHCR29R30- 또는 -N=CR31-이고, 여기서 R27은 수소 원자 또는 히드록시이고, R28은 산소 원자 또는 황 원자이며, R29와 R30은 동일하거나 상이한 것으로서 각각 알킬이며, R31은 알킬 또는 수소 원자이고, v'는 0 또는 1이며;
Alk2는 알킬렌, -COCH2- 또는 -CONH(CH2)v-(여기서 v는 0, 1 또는 2임)이고;
R'은 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 알킬, 히드록시, 아실옥시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아르알킬옥시, 아실아미노 또는 피페리디노에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 =O에 의해 임의로 치환되고;
r은 0 또는 1이다.
(18) Z는 -CO-이고, Q는 -CH2-인 상기 (17)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(19) R2는 -OR15이고, W는 -O-, -NR7- 또는 -NR7CO-이며, R2는 벤젠 고리 상의 i-위치에서 치환되고, -WR1은 벤젠 고리 상의 j-위치에서 치환되는 것인 상기 (18)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(20) R1이 탄소 원자 수 4 내지 6의 알킬인 것인 상기 (19)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(21) 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 상기 (20)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로인소인돌-1-온,
5-메톡시-2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
4,5-디펜틸옥시-2-[2-(이미다졸-4-일)에틸]-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-4,5-디펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
4,5-디펜틸옥시-2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
2-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4,5-디펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
4,5-디펜틸옥시-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
4,5-디펜틸옥시-2-[2-(4-메틸아미노페닐)에틸]-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
2-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-4,5-디펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
2-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸아미노-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
5-메톡시-4-펜틸옥시-2-[2-(4-피리딘)에틸]-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
2-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온 및
5-메톡시-2-[2-(4-메틸아미노페닐)에틸]-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온.
(22) Z가 -CO-이고, Q는 -CH=CH-인 상기 (17)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(23) R2가 -OR15이고, W는 -O-, -NR7- 또는 -NR7CO-이며, R2는 벤젠 고리 상의 i-위치에서 치환되고, -WR1은 벤젠 고리 상의 j-위치에서 치환되는 것인 상기 (22)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(24) R1이 탄소 원자 수 4 내지 6의 알킬인 것인 상기 (23)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(25) 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 상기 (24)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-[2-(4-피리딜)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
4-[2-(6-메톡시-1-옥소-5-펜틸옥시-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]페닐 아세테이트,
6-메톡시-2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-메톡시-5-펜틸옥시-2-(2-페닐에틸)-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-[2-(4-아세틸아미노페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
5,6-디펜틸옥시-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-[2-(4-아미노페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-[2-(4-아미노페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염,
2-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-[2-(4-메틸아미노페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-메톡시-2-[2-(4-피페리디노페닐)에틸]-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온 및
6-메톡시-2-[2-(4-피리딜)에틸]-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염.
(26) Z가 -CO-이고, Q는 -CH2CHR27-(여기서, R27은 수소 원자임)인 상기 (17)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(27) R2가 -OR15이고, W는 -O-, -NR7- 또는 -NR7CO-이며, R2는 벤젠 고리 상의 i-위치에서 치환되고, -WR1은 벤젠 고리 상의 j-위치에서 치환되는 것인 상기 (26)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(28) R1이 탄소 원자 수 4 내지 6의 알킬인 것인 상기 (27)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(29) 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 상기 (28)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
6-메톡시-2-[2-(4-옥소시클로헥실)에틸]-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
4-[2-(6-메톡시-1-옥소-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]페닐 아세테이트,
2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(2-페닐에틸)-6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-[2-(4-아세틸아미노페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-히드록시-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-[2-(4-아미노페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-메톡시-5-펜틸옥시-2-[2-(4-피리딜)에틸]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
6-메톡시-1-옥소-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 N-(4-아미노페닐)아미드,
6-메톡시-1-옥소-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 N-[(4-아미노페닐)메틸]아미드 및
6-메톡시-1-옥소-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 N-(4-니트로페닐)아미드.
(30) Z가 -CO-이고, Q는 -NHCR28(CH2)v'-(여기서 R28은 산소이고, v'는 0임)인 상기 (17)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(31) R2가 -OR15이고, W는 -O-, -NR7- 또는 -NR7CO-이며, R2는 벤젠 고리 상의 i-위치에서 치환되고, -WR1은 벤젠 고리 상의 j-위치에서 치환되는 것인 상기 (30)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(32) R1이 탄소 원자 수 4 내지 6의 알킬인 것인 상기 (31)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(33) 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 상기 (32)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
7-메톡시-3-[2-(4-니트로페닐)에틸]-8-펜틸옥시-(1H,3H)-퀴나졸린-2,4-디온,
7-메톡시-3-[2-(4-피리딜)에틸]-8-펜틸옥시-(1H,3H)-퀴나졸린-2,4-디온,
3-[2-(4-아미노페닐)에틸]-7-메톡시-8-펜틸옥시-(1H,3H)-퀴나졸린-2,4-디온,
3-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-7-메톡시-8-펜틸옥시-(1H,3H)-퀴나졸린-2,4-디온,
3-[2-(4-메틸아미노페닐)에틸]-7-메톡시-8-펜틸옥시-(1H,3H)-퀴나졸린-2,4-디온 및
3-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-7-메톡시-8-펜틸옥시-(1H,3H)-퀴나졸린-2,4-디온.
(34) 하기 화학식 Id로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (Id)라 함) 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식 중,
X는 CH 또는 N이고;
W'는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -COO- 또는 -OCO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
R1'은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
R2'는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나, 또는 R8과 R9는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2'에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
R3'는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 할로겐 원자이며, 상기 알킬은 임의로 알콕시 또는 히드록시에 의해 치환되고;
W'R1', R2'및 R3'는 A 고리 또는 B 고리의 임의의 위치에서 치환되고, B 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리 또는 푸란 고리이고;
Alk1은 -CH=CH-, -CH2CH2- 또는 -C≡C-이며;
R10d는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 아미노 보호기이고, 상기 알킬은 헤테로아릴 또는 아릴설피닐에 의해 임의로 치환되며, 상기 알케닐은 페닐티오에 의해 임의로 치환되고;
Alk2는 알킬렌, 알케닐렌, -COCH2- 또는 -CONH(CH2)v-(여기서 v는 0, 1 또는 2임)이고, 상기 Alk2에 있어서 알킬렌과 알케닐렌은 각각 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 히드록시, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환된 알킬; 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이거나, 또는 R13과 R14는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음)에 의해 임의로 치환되며;
R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 아르알킬옥시 또는 피리딜에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시, 알콕시 또는 =O에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되며;
p와 r은 각각 0 또는 1이되,
단, r=0인 경우에, R과 R10d은 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있다.
(35) 하기 화학식 Id로 표시되는 것인 상기 (34)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 Id
상기 식 중,
X는 CH 또는 N이고;
W'는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7- 또는 -NR7CO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
R1'은 알킬이고;
R2'는 수소 원자, 알킬 또는 -OR15(여기서 R15는 수소 원자 또는 알킬임)이며;
R3'는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
W'R1', R2'및 R3'는 A 고리 또는 B 고리의 임의의 위치에서 치환되고, B 고리는 벤젠 고리 또는 푸란 고리이고;
Alk1은 -CH=CH- 또는 -CH2CH2-이며;
R10d는 수소 원자이고;
Alk2는 알킬렌이며;
R은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 히드록시, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 치환되며;
p와 r은 각각 0 또는 1이다.
(36) X가 N인 상기 (35)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(37) R3'가 수소 원자이고, R2'가 -OR15이며, W는 -O-인 상기 (36)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(38) R1'가 탄소 원자수 4 내지 6의 알킬인 것인 상기 (37)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(39) 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 상기 (38)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르복실산 N-[2-(4-피리딜)에틸]아미드,
7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르복실산 N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아미드,
7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르복실산 N-[2-(4-아미노페닐)에틸]아미드,
7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르복실산 N-[2-(4-니트로페닐)에틸]아미드 및
7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르복실산 N-[2-(이미다졸-4-일)에틸]아미드.
(40) 하기 화학식 Ie로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (Ie)라 함) 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식 중,
W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -COO- 또는 -OCO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나, 또는 R8과 R9는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
R3는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 할로겐 원자 이며, 상기 알킬은 임의로 알콕시 또는 히드록시에 의해 치환되고;
Re는 하기 화학식 i로 표시되는 기이며, 하기 화학식 i의 기는 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 아르알킬옥시 또는 피리딜에 의해 임의로 치환된다:
화학식 i
(41) 하기 화학식 Ie로 표시되는 것인 상기 (40)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 Ie
상기 식 중,
W는 -O- 또는 -S(O)t이고, 여기서 t는 0, 1 또는 2이며;
R1은 알킬이고;
R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자 또는 알킬임) 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 알킬이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며;
R3는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 알콕시카르보닐 또는 할로겐 원자이며, 상기 알킬은 임의로 히드록시에 의해 치환되고;
Re는 하기 화학식 i로 표시되는 기이며, 하기 화학식 i의 기는 알킬 또는 피리딜에 의해 임의로 치환된다:
화학식 i
(42) R2가 -OR15또는 -(CH2)u'S(O)uR12이고, 벤젠 고리 상의 Re의 결합 위치에 대하여, R2는 벤젠 고리 상의 파라 위치에서 치환되며, -WR1은 벤젠 고리 상의 메타 위치에서 치환되는 것인 상기 (41)의 화합물.
(43) R1'가 탄소 원자 수 4 내지 6의 알킬인 것인 상기 (42)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
(44) 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 상기 (43)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
2-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸,
2-(4-메톡시-3-펜틸티오페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸,
2-(3,4-디펜틸옥시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸,
2-(4-메틸티오-3-펜틸옥시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸,
2-(3-펜틸옥시-4-펜틸티오페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸,
2-(4-펜틸옥시-3-펜틸티오페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸 및
2-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-5-(2-피리딜)-4,5-디히드로옥사졸.
(45) 상기 (3) 내지 (44)중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
(46) 상기 카나비노이드 수용체가 말초형 카나비노이드 수용체인 것인 상기 (1) 또는 (2)의 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질.
(47) 면역 조절제인 상기 (1),(2) 및 (46) 중 어느 하나의 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질.
(48) 자기 면역 질환의 치료제인 상기 (1), (2) 및 (46) 중 어느 하나의 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질.
(49) 항염증제인 상기 (1), (2) 및 (46) 중 어느 하나의 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질.
(50) 항알레르기제인 상기 (1), (2) 및 (46) 중 어느 하나의 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질.
(51) 신장염 치료제인 상기 (1), (2) 및 (46) 중 어느 하나의 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질.
이하, 본 명세서에 사용한 기에 관하여 더 상세히 설명하고자 한다.
알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있으며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 헵틸 등을 들 수 있다. R2, R2', R3, R3', R7, R8, R9, R12, R15, R29, R30및R31에 있어서 알킬은 탄소 원자 수가 1 내지 7인 것이 바람직하고, R29, R30및 R31에 있어서 알킬은 탄소 원자 수가 1 또는 2인 것이 더욱 바람직하며, R2와 R2'에 있어서 알킬은 탄소 원자 수가 1 또는 5인 것이 더욱 바람직하고, R5, R6, R10a, R10b, R10d, R11, R13및 R14에 있어서 알킬은 탄소 원자 수가 1 내지 4인 것이 바람직하며, R1과 R1'에 있어서 알킬은 탄소 원자 수가 4 내지 6인 것이 바람직하다.
알케닐은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐일 수 있으며, 그 예로서는 비닐, 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 헵테닐 등을 들 수 있다. R8, R9, R12및 R15에 있어서 알케닐은 탄소 원자 수가 2 내지 7인 것이 바람직하고, R10, R10a, R10b, R10d및 R11에 있어서 알케닐은 탄소 원자 수가 2 내지 4 인 것이 바람직하며, R1과 R1'에 있어서 알케닐은 탄소 원자 수 4 내지 7인 것이 바람직하다.
알키닐은 직쇄 또는 분지쇄 알키닐일 수 있으며, 그 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 헵티닐 등을 들 수 있다. R8, R9, R12및 R15에 있어서 알키닐은 탄소 원자 수 2 내지 7인 것이 바람직하고, R1과 R1'에 있어서 알키닐은 탄소 원자 수 4 내지 7인 것이 바람직하다.
Alk2에 있어서 알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌일 수 있으며, 탄소 원자 수 1 내지 4인 것이 바람직하다. 그 예로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등을 들 수 있으며, 탄소 원자 수가 2인 것이 바람직하다.
Alk2에 있어서 알케닐렌은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌일 수 있으며, 탄소 원자 수 2 내지 4인 것이 바람직하다. 그 예로서는 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 등을 들 수 있다.
R3과 R3'에 있어서 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시일 수 있으며, 탄소 원자 수 1 내지 7인 것이 바람직하다. 그 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 등을 들 수 있다.
R3과 R3'에 있어서 알콕시카르보닐은 탄소 원자 수 2 내지 5인 것이 바람직하고, 그 예로서는 탄소 원자 수 1 내지 4인 알콕시와 카르보닐을 결합시킨 것을 들 수 있다. 구체적인 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
R8과 R9에 있어서 아실은 탄소 원자 수 1 내지 5인 것이 바람직하며, 그 예로서는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등을 들 수 있다.
시클로알킬의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. R1, R1', R8, R9및 R15에 있어서 시클로알킬은 탄소 원자 수 3 내지 6인 것이 바람직하고, R에 있어서 시클로알킬은 탄소 원자수 3 내지 7인 것이 바람직하며, 탄소 원자 수 6인 것이 더욱 바람직하다.
R1, R1', R8, R9및 R15에 있어서의 시클로알킬에 관하여, 시클로알킬 부분의 예로는 탄소 원자 수 3 내지 6인 것을 들 수 있고, 알킬 부분의 예로는 탄소 원자 수 1 내지 4인 것을 들 수 있다. 구체적인 예로서는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필프로필, 시클로프로필부틸 등을 들 수 있다.
R1, R1', R8, R9, R15및 R에 있어서 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐 등을 들 수 있으며, 페닐인 것이 바람직하다.
R1, R1', R8, R9및 R15에 있어서의 아릴알킬에 관하여, 아릴 부분은 상기 예시한 바와 같고, 알킬 부분의 예로는 탄소 원자 수 1 내지 4인 것을 들 수 있다. 구체적인 예로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 나프틸메틸, 비페닐메틸 등을 들 수 있으며, 벤질인 것이 바람직하다.
R1, R1', R8, R9, R15및 R에 있어서 헤테로아릴은 수소 원자로 포화된 것일 수 있으며, 그 예로는 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 푸릴, 아제피닐, 벤조피라닐, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리딜, 1,7-나프티리딜, 1,6-나프티리딜, 1,5-나프티리딜, 피리도[2,3-d]피리미딜, 티에노[2,3-b]피리딜, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 히드로아제피닐, 히드로인돌릴, 히드로이소인돌릴, 히드로퀴놀릴, 히드로이소퀴놀릴 등을 들 수 있으며, 티에닐, 이미다졸릴 및 모르폴리노인 것이 바람직하다.
R'에 있어서 헤테로아릴의 예로서는 헤테로아릴로서 상기 예시한 바와 같은 것들과 피리딜을 들 수 있으며, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴 및 모르폴리노인 것이 바람직하다.
R8과 R9가 인접한 질소 원자와 함께 형성한 헤테로아릴, R13과 R14가 인접한 질소 원자와 함께 형성한 헤테로아릴 및 R과 R10(R10a, R10b, R10d)이 인접한 질소 원자와 함께 형성한 헤테로아릴은 하나 이상의 질소 원자를 갖는 상기 헤테로아릴일 수 있다. 구체적인 예로는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라디닐, 모르폴리노, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 인돌릴, 히드로아제피닐, 히드로인돌릴, 히드로이소인돌릴, 히드로퀴놀릴, 히드로이소퀴놀릴 등을 들 수 있으며, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디닐 및 이미다졸릴인 것이 바람직하다.
R1, R1', R8, R9및 R15에 있어서의 헤테로아릴알킬에 관하여, 헤테로아릴 부분은 상기 예시한 바와 같고, 알킬 부분은 상기 예시한 바와 같은 탄소 원자 수 1 내지 4의 것이다. 구체적인 예로는 2-티에닐메틸, 3-푸릴메틸, 4-피리딜메틸, 2-퀴놀릴메틸, 3-이소퀴놀릴메틸 등을 들 수 있으며, 4-피리딜메틸인 것이 바람직하다.
R에 있어서 벤젠과 축합된 시클로알킬은 구체적으로 테트라히드로나프탈렌, 인단 등이며, 테트라히드로나프탈렌인 것이 바람직하다.
R3과 R3'에 있어서 할로겐 원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
R10, R10a, R10b, R10d및 R11에 있어서 아미노 보호기는 임의로 치환된 아르알킬리덴, 예를 들면 벤질리덴, 4-클로로벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 살리실리덴, α-나프틸리덴, β-나프틸리덴 등; 임의로 치환된 아르알킬, 예를 들면 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴, 비스(4-메톡시페닐)메틸, 트리틸 등; 임의로 치환된 아실, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 2-요오도아세틸, 2,2-디클로로아세틸, 2,2,2-트리클로로아세틸, 2,2,2-트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일, 4-니트로벤조일, 나프틸카르보닐, 아다만틸카르보닐 등; 임의로 치환된 알콕시카르보닐, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 2-클로로에톡시카르보닐, 2-요오도에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로-t-부톡시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 비스(4-메톡시페닐)메톡시카르보닐, 펜아실옥시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐, 2-트리페닐실릴에톡시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐 등; 임의로 치환된 알케닐옥시카르보닐, 에를 들면 비닐옥시카르보닐, 2-프로페닐옥시카르보닐, 2-클로로-2-프로페닐옥시카르보닐, 3-메톡시카르보닐-2-프로페닐옥시카르보닐, 2-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐, 2-부테닐옥시카르보닐, 신나밀옥시카르보닐 등; 페녹시카르보닐; 임의로 치환된 아르알킬옥시카르보닐, 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 2-클로로벤질옥시카르보닐, 3-클로로벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등; 임의로 치환된 저급 알킬실릴, 예를 들면 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등; 임의로 치환된 알킬티오카르보닐, 예를 들면 메틸티오카르보닐, 에틸티오카르보닐, 부틸티오카르보닐, t-부틸티오카르보닐 등; 임의로 치환된 아르알킬티오카르보닐, 예를 들면 벤질티오카르보닐; 임의로 치환된 포스포릴, 예를 들면 디시클로헥실포스포릴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 디-(4-니트로벤질)포스포릴, 페녹시페닐포스포릴 등; 및 임의로 치환된 포스피닐, 예를 들면 디에틸포스피닐, 디페닐포스피닐 등을 들 수 있다. 경우에 따라서 아미노 보호기는 프탈로일일 수도 있다. 아르알콕시카르보닐이 바람직하며, 벤질옥시카르보닐이 더욱 바람직하다.
임의로 치환된 각각의 기는 1종 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환체로서 사용될 수 있는 기를 이하에 설명하고자 한다.
알킬은 탄소 원자 수 1 내지 4인 상기 예시한 바와 같은 알킬일 수 있다.
알콕시는 탄소 원자 수 1 내지 4인 상기 예시한 바와 같은 알콕시일 수 있다.
알콕시카르보닐과 할로겐 원자는 상기 예시한 바와 같은 것일 수 있다.
헤테로아릴은 상기 R'에 대해 예시한 바와 같은 것일 수 있다.
알킬아미노는 그 알킬 부분이 상기 기재된 바와 같은 탄소 원자 수 1 내지 4의 알킬인 것이다. 알킬아미노의 구체적인 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 들 수 있다.
알킬티오는 그 알킬 부분이 상기 기재된 바와 같은 탄소 원자 수 1 내지 4의 알킬인 것이다. 알킬티오의 구체적인 예로서는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 들 수 있다.
알킬설피닐은 그 알킬 부분이 상기 기재된 바와 같은 탄소 원자 수 1 내지 4의 알킬인 것이다. 일킬설피닐의 구체적인 예로서는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐 등을 들 수 있다.
알킬설포닐은 그 알킬 부분이 상기 기재된 바와 같은 탄소 원자 수 1 내지 4의 알킬인 것이다. 알킬설포닐의 구체적인 예로서는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐 등을 들 수 있다.
알케닐옥시는 그 알케닐 부분이 상기 기재된 바와 같은 탄소 원자 수 2 내지 4의 알케닐인 것이다. 알케닐옥시의 구체적인 예로서는 에테닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시 등을 들 수 있다.
아실은 탄소 원자 수 1 내지 4인 상기 예시한 바와 같은 아실일 수 있다.
아실옥시는 그 아실 부분이 상기 기재된 탄소 원자 수 1 내지 4의 아실인 것이다. 아실옥시의 구체적인 예로는 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등을 들 수 있으며, 아세틸옥시인 것이 바람직하다.
아실티오는 그 아실 부분이 상기 기재된 탄소 원자 수 1 내지 4의 아실인 것이다. 아실티오의 구체적인 예로서는 포르밀티오, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오 등을 들 수 있으며, 아세틸티오인 것이 바람직하다.
아실아미노는 그 아실 부분이 탄소 원자 수 1 내지 4의 아실인 것이다. 아실아미노의 구체적인 예로서는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 등을 들 수 있으며, 아세틸아미노인 것이 바람직하다.
알콕시카르보닐은 그 알콕시 부분이 상기 기재된 탄소 원자 수 1 내지 4의 알콕시인 것이다. 알콕시카르보닐의 구체적인 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등을 들 수 잇으며, 에톡시카르보닐인 것이 바람직하다.
아릴설피닐은 그 아릴 부분이 상기 기재된 아릴인 것이다. 아릴설피닐의 구체적인 예로는 페닐설피닐, 나프틸설피닐, 비페닐설피닐 등을 들 수 있다.
아르알킬옥시는 그 아릴알킬 부분이 상기 기재된 아릴알킬인 것이다. 아르알킬옥시의 구체적인 예로는 벤질옥시, 페네틸옥시, 페닐프로필옥시, 페닐부틸옥시, 나프틸메틸옥시, 비페닐메틸옥시 등을 들 수 있다.
약학적으로 허용되는 염으로서는 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예를 들면 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등; 무기 산 염, 에를 들면 염산염, 브롬화수소산 염, 황산염, 인산염 등; 유기 산 염, 예를 들면 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레인산염, 주석산염 등; 설폰산염, 예를 들면 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등; 아미노산 염, 예를 들면 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 각각의 화합물의 다양한 이성질체, 프로드러그(prodrug) 등도 포함한다.
본 발명에 있어서, 화합물 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)는 화합물 (I)에 포함된다. 이들 화합물은 이하에서 화합물 (I)로서 함께 설명할 것이다.
화합물 (I)은 다음과 같이 제조할 수 있으나, 제조 방법은 이하에 예시된 방법에만 국한되는 것은 아니다.
제조 방법 1 : 화학식 I에 있어서, q가 1이고 Y가 -CONR 10 -인 경우
본 방법은 화합물(11)을 활성화된 카르복실산 유도체로 전환시키고 화합물(12)와 반응시켜 화합물(I-2)를 얻는 것이다.
상기 식 중에서, 각 기호들은 전술한 바와 같다.
활성화된 카르복실산 유도체의 예로는 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인, 옥살릴 클로라이드 등으로 카르복실산을 처리함으로써 얻어지는 산 할라이드; 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC) 염산염 등의 축합제를 이용하여 N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드등과 카르복실산의 축합 반응으로 얻어지는 활성 에스테르; 및 에틸 클로로카르보네이트, 피발로일 클로라이드, 이소부틸 클로로카르보네이트 등과 카르복실산의 반응으로 얻어지는 혼합 산 무수물을 포함한다. WSC 염산염과 같은 축합제를 이용하여 N-히드록시벤조트리아졸로 산을 처리하여 얻어지는 활성 에스테르가 특히 바람직하다.
전술한 반응에서, 필요하다면 염기를 함께 사용할 수도 있다.
이용 가능한 염기로는, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린등과 같은 유기 아민을 들 수 있고, 바람직한 것은 트리에틸아민이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등과 같은 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매; 및 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 극성 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간이다.
제조 방법 2: 화학식 I에 있어서, q가 1이고 Y가 -NR 11 CO-인 경우
본 방법은 화합물(14)를 활성화된 카르복실산 유도체로 전환시키고, 화합물(13)과 적합한 용매중에서 적합한 염기의 존재하에 반응시켜 화합물(I-3)을 얻는 것이다.
상기 식중에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
이 방법에서 활성화된 카르복실산 유도체, 염기, 용매 및 반응 온도와 반응 시간 등의 각 조건은 제조 방법 1에 기재된 바와 같다.
제조 방법 3: 화학식 I에 있어서, q가 1이고 Y가 -COO-인 경우
본 방법은 화합물(11)을 활성화된 카르복실산 유도체로 전환시키고, 화합물(15)와 반응시켜 화합물(I-4)를 얻는 것이다.
상기 식 중에서, 각 기호들은 전술한 바와 같다.
활성화된 카르복실산 유도체의 예로는 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인, 옥살릴 클로라이드 등으로 카르복실산을 처리함으로써 얻어지는 산 할라이드; DCC, WSC 염산염 등과 같은 축합제를 이용하여 N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드등과 카르복실산의 축합 반응으로 얻어지는 활성 에스테르; 및 에틸 클로로카르보네이트, 피발로일 클로라이드, 이소부틸 클로로카르보네이트 등과 카르복실산의 반응으로 얻어지는 혼합 산 무수물을 포함한다. WSC 염산염과 같은 축합제를 이용하여 얻어지는 활성 에스테르가 특히 바람직하다.
전술한 반응에서, 필요하다면 염기를 함께 사용할 수도 있다.
대표적인 염기로는, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린등과 같은 유기 아민을 들 수 있고, 바람직한 것은 피리딘이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등과 같은 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매; 및 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 극성 용매를 들 수 있고, 특히 전술한 염기를 함께 사용하는 것이 용매로서 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간이다.
또는, 본 방법외에 산 촉매의 작용하에 화합물(11)과 화합물(15)를 탈수 축합 반응시켜도 화합물(I-4)를 얻을 수 있다.
대표적인 산 촉매의 예로는 염산, 황산, 질산등과 같은 무기산이나, 아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산을 들 수 있다.
제조 방법 4 : 화학식 I에 있어서, q가 1이고 Y가 -CH 2 NR 10 -인 경우
본 방법은 제조 방법 1에서 얻은 화합물(I-2)를 적합한 용매중에서 적합한 환원제를 사용하여 환원시켜 화합물(I-5)를 얻는 것이다.
상기 식 중에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
환원제의 예로는, 예컨대 LiAlH4, LiBH4, NaBH4, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL), 환원 알루미늄(Red-Al) 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 LiAlH4이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등과 같은 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 및 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 에테르계 용매이고, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 일반적으로 -30 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
제조 방법 5 : 화학식 I에 있어서, q가 1이고 Y가 -NHCONH-인 경우
본 방법은 화합물(11)을, 산 아지드화물을 거쳐서 커시우스(Curtius) 전이시키고, 얻어지는 이소시아네이트를 화합물(25)와 반응시켜 화합물(I-6)을 얻는 것이다.
상기 식 중에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
커시우스 전이는 아실 아지드를 열 전이에 의하여 이소시아네이트로 전환시키는 반응이다.
아실 아지드의 합성 방법으로는,
1) 카르복실산을 염기 존재하에 아지화 디페닐인산과 반응시키는 방법,
2) 카르복실산을 에스테르를 통해 히드라지드로 전환시키고, 얻어지는 히드라지드를 아질산이나 이의 알킬 에스테르와 반응시키는 방법,
3) 카르복실산을 산 클로라이드로 전환시키고, 얻어지는 산 클로라이드를 아지드화 나트륨과 반응시키는 방법,
4) 혼합 산 무수물을 아지드화 나트륨과 반응시키는 방법 등이 있다.
염기로는, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 수소화 칼륨, 수소화 나트륨, N-메틸모르폴린 등을 들 수 있으며, 바람직한 것은 트리에틸아민이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등과 같은 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림, 디옥산 등과 같은 에테르계 용매; 및 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 전술한 에테르계 용매, 보다 바람직한 것은 디옥산이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 6 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간이다.
제조 방법 6 : 화학식 I에 있어서, p=q=r=0이고 R이 화학식 i로 표시되는 기(1종 이상의 치환체로 치환될 수도 있음)인 경우.
여기에서는 R이 4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸리닐 기인 경우에 대하여 예시한다.
상기 식 중에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
(1) 본 방법에 따르면, 먼저 화합물(21)과 티오닐 할라이드를 반응시켜 산 할라이드로 전환시킨 후, 얻어지는 산 할라이드를 2-아미노-2-메틸프로판올과 반응시켜 화합물(22)를 얻는다.
티오닐 할라이드의 예로는 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드 등을 포함한다.
이 단계는 산 할로겐화물로 전환시키는 방법 이외에, 적합한 축합제를 사용하여 실시할 수 있다.
축합제의 예로는 DCC, WSC 염산염, 피발로일 클로라이드, 에톡시카르보닐 클로라이드 등을 포함한다. 반응 보조제로서, 히드록시벤조트리아졸(HOBT), N-히드록시숙신이미드(NBS), 피리딘, 트리에틸아민 등을 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등과 같은 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매; 및 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등 같은 극성 용매를 들 수 있고, 특히 할로겐계 용매, 더욱 특히 디클로로메탄이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 40 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이다.
(2) 그 다음,전술한 (1)에서 얻은 화합물(22)을 적합한 탈수제와 반응시켜 화합물(I-7)을 얻는다.
탈수제의 예로는 티오닐 클로라이드, POCl3, 오염화인, 오산화이인, 아세트산 무수물, 염화 아연, 사염화 티탄 등을 들 수 있으며, 바람직한 것은 티오닐 클로라이드이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매; 및 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 극성 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 무용매하에 반응을 수행하는 것이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
(3) 전술한 (2)에서 얻은 화합물(I-7)을 적합한 염기로 처리한 후 에틸렌 옥사이드와 반응시킴으로써 화합물(I-8)을 얻는다.
염기는, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드(LDA), n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸 리튬, 리튬 헥사메틸디실라잔(LiHMDS), 나트륨 헥사메틸디실라잔(NaHMDS), 칼륨 헥사메틸디실라잔(KHMDS), 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, EtMgBr, (i-Pr)2NMgBr 등일 수 있고, 바람직한 것은 n-부틸리튬이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등과 같은 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 및 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매를 들 수 있고, 특히 에테르계 용매, 그 중에서도 특히 1,2-디메톡시에탄이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -100 ℃ 내지 0 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
(4) 전술한 (2)에서 얻은 화합물(I-7)을 적합한 염기로 처리한 후 적합한 탄산 에스테르와 반응시킴으로써 화합물(I-9)를 얻는다.
염기는, 예컨대 LDA, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸 리튬, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, EtMgBr, (i-Pr)2NMgBr 등일 수 있고, 바람직한 것은 n-부틸리튬이다.
탄산 에스테르는, 예컨대 에틸 클로로카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 등일 수 있고, 바람직한 것은 에틸 클로로카르보네이트이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등과 같은 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 및 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매를 들 수 있고, 특히 에테르계 용매, 그 중에서도 특히 1,2-디메톡시에탄이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 30 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
(5) 전술한 (4)에서 얻은 화합물(I-9)를 적합한 환원제와 반응시킴으로써 화합물(I-10)을 얻는다.
환원제의 예로는 LiAlH4, LiBH4, NaBH4, DIBAL, Red-Al 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 LiAlH4이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등과 같은 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 및 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매를 들 수 있고, 특히 에테르계 용매, 그 중에서도 특히 테트라히드로푸란이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -30 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
제조 방법 7 : 화학식 I에 있어서, p=0, q=1, Y가 -CONR 10 - 또는 -CH 2 NR 10 -이며, R 3 과 R 10 이 고리 A와 함께 축합 고리를 형성하는 경우
이 제조 방법은 하기 제조 방법 7-1 내지 7-6으로 나누어서 설명한다.
제조 방법 7-1: 화학식 I에 있어서, p=0, q=1, Y가 -CONR 10 -이고 R 3 과 R 10 이 함께 -CH 2 CH 2 -, -CH 2 -, -CH=CH-, -CHOH- 또는 -CH 2 CHOH-를 형성하는 경우
상기 식 중에서, n은 1 또는 2이고 다른 기호들은 전술한 바와 같다.
(1) 이 방법에 따르면, 화합물(23)의 카르복실 기와 결합된 탄소에 인접한 탄소를 알킬화하여 화합물(24)를 얻는다.
먼저, 카르복실산을 옥사졸린(I-7)으로 전환시키고, 적합한 염기로 처리한 후, 에틸렌 옥사이드로 알킬화하여 화합물(I-8)을 얻는다. 이와 같이 얻은 화합물을 통상의 방법으로 가수분해하면 n이 2인 화합물(24)이 생성된다.
이 화합물(I-7)을 염기와 에틸 클로로카르보네이트로 알킬화하여 화합물(I-9)로 전환시키고, 이 화합물을 적합한 환원제로 처리하면 화합물(I-10)이 얻어진다. 화합물(I-10)을 통상의 방법으로 가수분해하면 n이 1인 화합물(24)이 유도된다.
반응 조건은 제조 방법 6의 (3), (4) 및 (5)에 기재된 바와 같다.
(2) 그 다음, 화합물(24)을 활성화된 카르복실산 유도체로 전환시킨 후 바람직한 화합물(25')와 축합시켜 화합물(I-11)을 얻는다.
활성화된 카르복실산 유도체의 예로는 바람직한 카르복실산을 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인, 옥살릴 클로라이드 등으로 처리하여 얻어지는 산 할라이드; DCC, WSC 염산염 등과 같은 축합제의 존재하에 바람직한 카르복실산을 N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등으로 처리하여 얻어지는 활성 에스테르; 및 바람직한 카르복실산을 에틸 클로로카르보네이트, 피발로일 클로라이드, 이소부틸 클로로카르보네이트 등으로 처리하여 얻어지는 혼합 산 무수물을 포함한다. 특히, 축합제로서 WSC 염산염을 사용하여 N-히드록시벤조트리아졸로부터 얻어지는 활성 에스테르가 바람직하다.
전술한 반응에서, 필요하다면 염기를 함께 사용할 수도 있다.
염기로서, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등의 유기 아민을 들 수 있고, 바람직한 것은 트리에틸아민이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매; 및 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 극성 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 12 시간이다.
(3) 화합물(I-11)을 탈수시키면 화합물(I-12)을 얻을 수 있다.
탈수 반응은, 예컨대 염화 알루미늄, 염화 주석, 염화 아연, 염화 구리, 브롬화 구리, 염화 철, 삼플루오르화 붕소-디에틸 에테르, 사염화 티탄등과 같은 루이스산; 염산, 황산, 질산 등과 같은 무기산; 및 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산과 같은 산의 존재하에 실시하며, 바람직한 산은 p-톨루엔설폰산이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 및 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 극성 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 톨루엔이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 60 ℃ 내지 120 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 3 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 6 내지 12 시간이다.
(3') 전술한 산 촉매를 사용하는 탈수반응이 원활히 진행되지 않는 경우에는, 화합물(I-11)의 2-위치에 있는 알킬 기의 히드록실 기를 산화시켜 아미날(I-11')(n=1인 경우) 또는 아미날(I-11")(n=2인 경우)을 얻을 수 있고, 이것을 적합한 환원제로 환원시킴으로써 화합물(I-12)을 얻을 수 있다.
산화 반응을 위한 친전자제로서는, 예컨대 무수 아세트산, 트리플루오로무수아세트산, 삼산화황-피리딘 복합체(SO3-Py), 오산화이인, (COCl)2등을 들 수 있고, 바람직하게는 SO3-Py이다.
또, 반응보조제로서, 디메틸설폭사이드, 트리에틸아민 등을 사용할 수 있다. 또한, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 디크로메이트(PDC) 등의 크롬산화제를 이용할 수 있다.
용매로서는, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매; 및 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 극성 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 디메틸 설폭사이드이다.
반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 20 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간이다.
환원제로서는, 수소화붕소 나트륨, 수소화 시아노붕소 나트륨, 리튬붕소 나트륨, 트리에틸실란, 트리메틸실란, 디페닐실란, 페닐실란, 트리클로로실란, 트리메틸실란 등을 들 수 있으며, 바람직한 것은 트리에틸실란이다.
환원반응은 적당한 산의 존재하에 진행시킨다. 산으로는 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 예로 들 수 있고, 바람직한 것은 트리플루오로아세트산이다.
반응 온도는 일반적으로 -10 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
이 환원반응은 접촉수소첨가에 의한 환원반응을 이용하여 수행할 수도 있다.
(3") 상기 n=2인 경우, 아미날(I-11")을 용매중에서 산으로 처리하고, 탈수시키면 목적 화합물중의 하나인 화합물(I-11"')을 얻을 수 있다. 연속하여 화합물(I-11"')을 적당한 용매중에서 환원시킴으로써 n=2인 화합물(I-12)을 얻을 수 있다.
상기 탈수반응에 이용되는 산으로는, 예컨대 염화 알루미늄, 염화주석, 염화 아연, 염화구리, 브롬화구리, 염화철, 삼플루오르화붕소-디에틸 에테르, 사염화티탄 등과 같은 루이스 산; 염산, 황산, 질산 등과 같은 무기산; 및 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산을 들 수 있으며, 바람직한 것은 염산이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 및 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 극성 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 클로로포름이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 60 ℃ 내지 120 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 3 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 12 시간이다.
전술한 환원반응에 이용되는 환원촉매로서는, 예컨대 팔라듐-탄소, 수산화 팔라듐-탄소, 라니-니켈 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 팔라듐-탄소이다.
적합한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 극성 용매; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜계 용매; 및 염산, 아세트산 등과 같은 산을 들 수 있고, 바람직한 것은 아세트산이다.
반응은 수소 기류중에서, 고압 조건하에 진행시키며, 통상 1 내지 4 kgf/㎠, 바람직하게는 3 kgf/㎠이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 60 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 20 시간이다.
제조 방법 7-2 : 화학식 (I)에 있어서, p=0, q=1, Y가 -CONR 10 -이고, R 3 과 R 10 이 함께 -CO-를 나타내어 A 고리와 축합 고리를 형성하는 경우
상기 식 중에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
(1) 먼저, 제조 방법 7-1과 동일한 방식으로 화합물(23)의 카르복실기와 결합된 탄소에 인접한 탄소를 아실화하여, 화합물(26)을 얻는다.
아실화제로는, 예컨대 에틸 클로로카르보네이트, 이산화탄소 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 클로로탄산에틸이다.
화합물(23)에 있어서, 카르복실산 등가체로서 옥사졸린을 이용하는 경우에는, 아실화반응 종료 후, 일반적인 방법으로 카르복실산을 재생시킬 수 있다.
(2) 전술한 (1)에서 얻은 화합물(26)은, 일반적인 방법으로 화합물(27)로 전환될 수 있다.
(3) 전술한 (2)에서 얻은 화합물(27)은 화합물(25')와 가열 탈수 축합 반응시키면 화합물(I-13)을 생성한다.
용매로서는, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 극성 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부탄올 등과 같은 알콜계 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 톨루엔이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 100 ℃ 내지 130 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이다.
제조 방법 7-3: 화학식(I)에 있어서, p=0, q=1, Y가 -CONR 10 -이고, R 3 과 R 10 이 함께 -S-를 나타내어 A 고리와 축합 고리를 형성하는 경우
상기 식 중에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
(1) 본 방법에 있어서, 먼저 바람직한 화합물(23)의 카르복실기에 인접한 탄소를 메틸티오화하면 화합물(50)이 생성된다.
이 때, 예컨대 카르복실산을 옥사졸린(I-7)으로 전환시킨 후, 적당한 염기로 처리하고 디알킬설파이드와 반응시키면 화합물(50)이 얻어진다. 카르복실산 등가체로서 옥사졸린을 사용하는 경우에는, 메틸티오화 반응 종료후 일반적인 방법으로 카르복실산을 재생시킬 수도 있다.
이용되는 염기로는, 예컨대 LDA, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, EtMgBr, (i-Pr)2NMgBr 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 n-부틸리튬이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 에테르계 용매이고, 보다 바람직한 것은 1,2-디메톡시에탄이다.
(2) 그 다음, 화합물(50)을 활성화된 카르복실산 유도체로 전환시키고, 바람직한 화합물(25')와 축합시켜 화합물(I-15)를 얻는다.
활성화된 카르복실산 유도체로서는, 예컨대 바람직한 카르복실산을 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인, 옥살릴 클로라이드 등으로 처리하여 얻어지는 산 할라이드; DCC, WSC 염산염 등과 같은 축합제의 존재하에 바람직한 카르복실산을 N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등으로 처리하여 얻어지는 활성 에스테르; 및 바람직한 카르복실산을 에틸 클로로카르보네이트, 피발로일 클로라이드, 이소부틸 클로로카르보네이트 등으로 처리하여 얻어지는 혼합 산 무수물을 포함한다. 특히, 축합제로서 WSC 염산염을 사용하여 N-히드록시벤조트리아졸로부터 얻어지는 활성 에스테르가 바람직하다.
전술한 반응에서, 필요하다면 염기를 함께 사용할 수도 있다.
염기로서, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등의 유기 아민을 들 수 있고, 바람직한 것은 트리에틸아민이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매; 및 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 극성 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
(3) 화합물(I-15)은 N-클로로숙신이미드의 존재하에 고리화시키면 화합물(I-16)을 생성한다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 클로로메탄이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 3 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 12 시간이다.
제조 방법 7-4 : 화학식(I)에 있어서, p=0, q=1이고, Y가 -CONR 10 -이며, R 3 과 R 10 이 함께 -NHCR 28 -, NHCR 29 R 30 - 또는 -N=CR 31 - 을 나타내어 A 고리와 축합 고리를 형성하는 경우
상기 식 중에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
(1) 활성화된 카르복실산 유도체(51)를, 화합물(25')과 축합시키면 화합물(I-17)이 얻어진다.
활성화된 카르복실산 유도체로서는, 예컨대 바람직한 카르복실산을 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인, 옥살릴 클로라이드 등으로 처리하여 얻어지는 산 할라이드; 바람직한 카르복실산을 N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 등과, DCC, WSC 염산염 등과 같은 축합제로 축합시킴으로써 얻어지는 활성 에스테르; 바람직한 카르복실산을 에틸 클로로카르보네이트, 피발로일 클로라이드, 이소부틸 클로로카르보네이트 등과 반응시켜 얻어지는 혼합 산 무수물 등을 들 수 있다. 바람직게는, WSC 염산염을 축합제로 하여 N-히드록시벤조트리아졸로부터 얻어지는 활성 에스테르가 유용하다.
또한, 전술한 반응에 있어서, 필요에 따라 염기를 함께 사용할 수도 있다.
염기로서는, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 아민을 들 수 있고, 바람직한 것은 트리에틸아민이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르계 용매; 및 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 극성 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
(2) 화합물(I-17)은 산의 존재하에 탄소 단위 화합물과 축합시키면 화합물(I-18), 화합물(I-19) 또는 화합물(I-20)으로 전환될 수 있다.
탄소 단위 화합물로는, 예컨대 화합물(I-18)에 있어서 R28이 산소 원자인 경우는 트리포스겐이고, R28이 황 원자인 경우는 이황화탄소이다. 화합물(I-19)에 있어서 R29과 R30이 둘다 메틸기인 경우에는 아세톤이다. 화합물(I-20)에 있어서, R31이 수소 원자인 경우에는 디메틸포름아미드디메틸아세탈이고, R31이 메틸기인 경우에는 아세틸아세톤이다.
산의 예로는, 염화알루미늄, 염화주석, 염화아연, 염화구리, 브롬화구리, 염화철, 삼플루오르화붕소-디에틸 에테르, 사염화티탄 등과 같은 루이스 산; 염산, 황산, 질산 등과 같은 무기 산; 및 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기 산을 들 수 있으며, 바람직한 것은 염산이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 및 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 극성 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 클로로포름이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 상온 내지 100 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 3 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 12 시간이다.
제조 방법 7-5 : 화학식(I)에 있어서, p=0, q=1이고, Y가 -CONR 10 -이며 R 3 과 R 10 이 함께 -CH 2 CO- 또는 -CH=CH-을 나타내어 A 고리와 축합 고리를 형성하는 경우
상기 식 중에서, Hal은 할로겐 원자, R32와 R33은 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 탄소 수 1개 내지 6개의 알킬이나 또는 벤질을 나타내며, 다른 각 기호는 전술한 바와 같다.
(1) 화합물(52)는 적당한 용매중에서 금속 촉매의 존재하에 활성화된 에스테르 화합물과 반응시키면 화합물(53)을 생성할 수 있다.
적합한 용매로는, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매 등을 예로 들 수 있고, 바람직한 것은 톨루엔이다.
금속 촉매로서는, 예컨대 할로겐화 구리 등을 들 수 있고, 바람직하게는 브롬화 구리이다.
활성화된 에스테르 화합물은 알킬 말론산 에스테르 등을 적당한 염기와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
이 때, 적당한 염기로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산수소 나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수소화나트륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 수소화나트륨이다.
반응 온도는 일반적으로 -10 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
(2) 화합물(53)을 적당한 용매 중에서, 염의 존재하에 탈탄산 반응시키면 화합물(54)를 얻을 수 있다.
적당한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 및 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 등과 같은 극성 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 극성 용매이고, 보다 바람직한 것은 물과 디메틸 설폭사이드의 혼합 용매이다.
염의 예로는, 염화나트튬, 시안화나트륨, 플루오르화리튬, 염화리튬, 요오드화리튬, 탄산리튬, 브롬화칼륨, 염화칼륨, 요오드화칼륨, 시안화칼륨, 염화마그네슘 등을 들 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 300 ℃, 바람직하게는 100 ℃ 내지 200 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
(3) 화합물(54)와 화합물(25')를 이용하고, 제조 방법 7-1의 (2)와 동일한 방식으로 아미드 축합시키면 화합물(55)를 얻을 수 있다.
(4) 화합물(55)를 적당한 용매중에서, 염기 존재하에 고리화시키면 화합물(I-21)을 얻을 수 있다.
적당한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부탄올 등과 같은 알콜계 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 알콜계 용매, 그 중에서도 특히 에탄올이다.
염기로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 나트륨 에톡사이드이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
(5) 화합물(I-21)을 환원 후, 탈수시키면 화합물(I-11"')을 얻을 수 있다.
환원제로는, 예컨대 LiAlH4, LiBH4, NaBH4, DIBAL, Red-Al 등을 들 수 있고, 바람직하게는 LiAlH4이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 에테르계 용매이며, 그 중에서도 특히 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 일반적으로 -30 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
제조 방법 7-6 : 화학식(I)에 있어서, p=0, q=1이고 Y가 -CONR 10 -이며 R 3 과 R 10 이 함께 -NHCOCH 2 -를 형성하는 경우
상기 식 중에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
(1) 화합물(56)과 화합물(25')를 이용하여, 제조 방법 7-1의 (2)와 동일한 방식으로 아미드 축합시키면 화합물(57)을 얻을 수 있다.
(2) 화합물(57)을 염기 존재하에서, 브로모아세트산에틸 등의 할로에틸 아세테이트로 아미드기를 알킬화하면 화합물(58)을 얻을 수 있다.
염기로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수소화나트륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 수소화나트륨이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 일반적으로 -10 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간이다.
(3) 화합물(58)을 이용하여, 통상의 방법에 의해 니트로기를 환원반응 시킨 후, 고리화 반응을 실시하면 화합물(I-22)를 얻을 수 있다.
고리화는 산의 존재하에 실시하고, 산으로는, 예컨대 염화알루미늄, 염화주석, 염화아연, 염화구리, 브롬화구리, 염화철, 삼플루오르화붕소-디에틸 에테르, 사염화티탄 등과 같은 루이스 산; 염산, 황산, 질산 등과 같은 무기 산; 및 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기 산을 들 수 있고, 바람직한 것은 p-톨루엔설폰산이다.
적당한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 및 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 극성 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 톨루엔이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 60 ℃ 내지 120 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 3 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 12 시간이다.
제조 방법 8 : 화학식(I)에 있어서, r=0, q=1이고 Y가 -CONR 10 - 또는 -CH 2 NR 10 -이며, R과 R 10 이 인접하는 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하는 경우
여기에서는, 화학식(I)에 있어서 r=0, q=1이고 Y가 -CONR10-이며 R과 R10이 인접하는 질소 원자와 함께 모르폴리노를 형성하는 경우에 대하여 예시한다.
본 방법은 화합물(11)을 활성화된 카르복실산 유도체로 하고, 적당한 용매중에서, 적당한 염기의 존재하에 모르폴리노와 반응시켜 화합물(I-14)를 얻는 것이다.
상기 식 중에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
본 방법에 있어서, 활성화된 카르복실산 유도체, 염기, 용매 및 반응 온도, 반응 시간 등의 각 조건은 제조 방법 1의 경우와 동일하다.
R과 R10이 인접하는 질소 원자와 함께 다른 헤테로아릴을 형성하는 경우의 화합물은, 원료 화합물로서 모르폴리노 대신에 바람직한 헤테로아릴 고리를 사용하는 것 이외에는 전술한 바와 동일한 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
또한, Y가 -CH2NR10- 인 경우의 화합물은, Y가 -CONR10-인 경우의 화합물을 제조 방법 4에 준하여 환원함으로써 합성할 수 있다.
이상, 제조 방법 1 내지 8에 대하여 설명하였지만, 상기 제조 방법에 있어서, R2과 R4이 A 고리와 조합하여 화학식(II)로 표시되는 축합 고리를 형성하는 경우의 화합물은 원료 화합물로서 축합 고리를 함유하는 것을 이용하는 것 외에는 상기 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
여기서, 제조 방법 1에 원료로서 이용된 화합물(11)은, 예컨대 이하 제조 방법 1-A 내지 1-F와 같이 하여 얻을 수 있다.
제조 방법 1-A
상기 식 중에서, R21과 R22은 각각 R로 표시된 것과 동일한 기를 나타내고, T는 할로겐 원자를 나타내며, m과 y는 각각 1, 2 또는 3을 나타내고, m - y ≥ 0 이다.
(1) 먼저, 화합물(31)을 원료로 하고, 염기 존재하에 화합물(29)로 히드록시기를 에테르화하면 화합물(32)이 얻어진다.
염기로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수소화나트륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 탄산 리튬이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, t-부탄올 등의 알콜계 용매 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 일반적으로 -10 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간이다.
(2) 전술한 (1)에서 얻은 화합물(32)를 산화 반응시키면 화합물(33)이 얻어진다.
이용되는 산화제로서는, 예컨대 NaClO2, CrO3, K2Cr2O7, KMnO4등을 들 수 있다.
또한, 반응 보조제로는, 예컨대 NaHPO4, KHPO4, 아밀렌 등을 적절히 선택하여 이용할 수 있다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤, 아세트산, 물 등의 극성 용매; 및 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부탄올 등과 같은 알콜계 용매 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 t-부탄올이다.
(3) 또한, 전술한 (2)에서 얻은 화합물(33)을 염기 존재하에, 화합물(30)과 에테르화시키면 화합물(34)를 얻을 수 있다.
염기로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수소화나트륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 탄산 칼륨이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매; 및 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부탄올 등과 같은 알콜계 용매 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 일반적으로 -10 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간이다.
(4) 전술한 (3)에서 얻은 화합물(34)는 염기 존재하에 가수분해하면 화합물(35)가 얻어진다.
제조 방법 1-B
상기 식 중에서, R25은 탄소 원자 수 1 내지 6의 알킬을 나타내고, 다른 각 기호는 전술한 바와 같다.
(1) 먼저, 제조 방법 1-A(1)에서 얻은 화합물(32)을 비티그(Wittig) 반응시켜 화합물(36)을 얻는다.
비티그 시약의 예로는, 메틸(트리페닐포스포아닐리덴)아세테이트, 에틸(트리페닐포스포아닐리덴)아세테이트 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 메틸(트리페닐포스포아닐리덴)아세테이트이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤, 아세트산, 물 등의 극성 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부탄올 등과 같은 알콜계 용매 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 에테르계 용매이고, 보다 바람직한 것은 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 70 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
(2) 그 다음, 전술한 (1)에서 얻은 화합물(36)을 염기 존재하에, 가수분해시켜 화합물(37)을 얻는다.
염기로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수소화나트륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 탄산 리튬이다.
(3) 또한, (2)에서 얻은 화합물(37)을 제조 방법 1-A(3), (4)과 동일한 방법으로 반응시키면 화합물(38)이 얻어진다.
제조 방법 1-C
상기 식 중에서, R23과 R24는 각각 R1로 표시된 것과 동일한 기를 나타내고, 다른 각 기호는 전술한 바와 같다.
먼저, 화합물(39)를 화합물(46)과 반응시켜 화합물(40)을 얻는다. 그 다음, 화합물(40)을 통상의 방법으로 환원시켜 화합물(41)을 얻는다. 또한, 화합물(41)을 화합물(47)과 반응시켜, 화합물(42)와 화합물(43)을 얻는다. 이어서, 화합물(42)와 화합물(43)을 가수분해하여 화합물(44)와 화합물(45)을 얻는다.
상기 반응에 이용되는 시약, 조건 등은 제조 방법 1-A에서 이용한 것과 동일한 것을 이용할 수 있다.
제조 방법 1-D
상기 식 중에서, R34과 R35는 각각 R1로 표시된 것과 동일한 기를 나타내고, 다른 각 기호는 전술한 바와 같다.
(1) 화합물(59)를 원료로 하여, 염기 존재하에 화합물(60)으로 히드록시기를 에테르화시킴으로써 화합물(61)을 얻을 수 있다.
염기로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수소화나트륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 탄산 리튬이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부탄올 등의 알콜계 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 일반적으로 -10 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간이다.
(2) 화합물(61)을 진한 황산의 존재하에 발연 질산과 반응시킴으로써 화합물(62)를 얻을 수 있다.
용매의 예로는 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, t-부탄올 등의 알콜계 용매; 아세트산, 무수 아세트산 등의 산 용매 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 아세트산이다.
반응 온도는 일반적으로 -50 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 60 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간이다.
(3) 화합물(62)를 염기 존재하에 화합물(63)으로 히드록시기를 에테르화 시킴으로써 화합물(64)을 얻을 수 있다.
염기로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수소화나트륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 탄산 칼륨이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부탄올 등의 알콜계 용매 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 일반적으로 -10 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간이다.
(4) 화합물(64)을 산화시킴으로써 화합물(56')을 얻을 수 있다.
이용되는 산화제로서는, 예컨대 NaClO2, CrO3, K2Cr2O7, KMnO4등을 들 수 있다.
반응 보조제로서는, 예컨대 NaHPO4, KHPO4, 아밀렌 등을 적절히 선택하여 이용할 수 있다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부탄올 등의 알콜계 용매 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 이소프로필 알콜 또는 t-부탄올이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 6 시간, 바람직하게는 15 분 내지 3 시간이다.
(5) 화합물(56')으로부터 화합물(51')로의 환원은 통상의 방법으로 실시한다.
제조 방법 1-E
상기 식 중에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
(1) 제조 방법 1-A 내지 1-D로 얻은 화합물(65)를 적당한 용매중에서 또는 혼합 용매중에서, 할로겐화제와 반응시킴으로써 화합물(66)을 얻을 수 있다.
적당한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 할로겐계 용매 및 디옥산과 물의 혼합 용매이다.
할로겐화제로는, N-브로모숙신이미드, 브롬 등을 예로 들 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
(2) 화합물(66)을 적당한 용매중에서, 통상의 방법으로 산화 반응시킴으로써 화합물(52)을 얻을 수 있다.
이용되는 산화제로서는, 예컨대 NaClO2, CrO3, K2Cr2O7, KMnO4등을 들 수 있다.
반응 보조제로서는, 예컨대 NaHPO4, KHPO4, 아밀렌 등을 적절히 선택하여 이용할 수 있다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부탄올 등의 알콜계 용매 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 t-부탄올이다.
반응 온도는 일반적으로 -30 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
제조 방법 1-F
상기 식 중에서, R36은 히드록시기 또는 수소 원자이고, R37은 R1과 동일하고, R38은 R2과 동일하다.
본 방법에서, 카르보닐 화합물(67)의 치환기 OH에 인접한 탄소를 알킬티오화하면 화합물(71) 또는 화합물(72)를 얻을 수 있다.
이 때, 치환기 OH와 결합된 탄소에 인접한 탄소의 반응성을 향상시키려면, 할로겐화된 화합물(68)로 만들고, 이것을 적당한 염기와 적당한 황화제를 이용함으로써 티올체(71)를 얻을 수 있다.
알킬티오화시에, 화합물(67)의 카르복실기 또는 카르보닐기는 각각 옥사졸린, 이미다졸린 등으로 통상의 방법에 따라 보호되는 경우도 있다. 이들 보호기는 반응 후, 통상의 방법에 따라 카르복실기 또는 카르보닐기로 재생시킬 수 있다.
(1) 화합물(67)을 적당한 용매중에서 할로겐화제와 반응시킴으로써 화합물(68)을 얻을 수 있다.
할로겐화제로는, 예컨대 브롬, N-브로모숙신이미드, 브롬화수소, 브롬화수소산, 브롬화구리 등을 들 수 있다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매; 아세트산, 염산, 황산 등과 같은 산 용매를 들 수 있고, 바람직한 것은 아세트산이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 18 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
(2) 화합물(68)과 화합물(69)를 이용하면 제조 방법 1-A의 (1)과 동일한 방법으로 화합물(70)을 얻을 수 있다.
(3) 화합물(70)을 적당한 용매 중에서, 염기의 존재 하에 황화제를 이용하여 알킬티오 화합물(71)을 얻을 수 있다.
이용되는 염기로서는, 예컨대 LDA, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, 수소화리튬, 수소화칼륨, EtMgBr, (i-Pr)2NMgBr 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 n-부틸리튬이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 에테르계 용매, 그 중에서도 특히 테트라히드로푸란이다.
황화제로서는, 예컨대 n-알킬디설파이드 등을 들 수 있다. 이것을 이용하여 목적하는 n-알킬(탄소 원자 수 1∼7)티오화를 수행할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 30 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이다.
(4) 화합물(71)이 알데히드 유도체(R36이 수소 원자)인 경우는, 제조 방법 1-B와 동일한 방식으로 하여 화합물(72)을 얻을 수 있다.
이와 같이 상기 제조 방법 1-A 내지 1-F에 준하여, 임의의 치환기를 가진 화합물(11)을 얻을 수 있다.
제조 방법 1-G
제조 방법 1에서 원료로서 이용된 화합물(12)는, 예컨대 다음과 같이 하여 얻을 수 있다.
상기 식 중에서, Alk2A는 Alk2보다 탄소 수가 1개 작은 것을 나타내고, 다른 각 기호는 전술한 바와 같다.
(1) 먼저, 화합물(48)을 적당한 환원제를 이용하여 환원시켜 화합물(25)를 얻는다.
환원제로는, 예컨대 BH3, BH3·SMe2, LiBH4, NaBH4, KBH4, NaBH3OH, LiAlH4등을 들 수 있고, 바람직한 것은 LiAlH4이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 에테르계 용매, 보다 바람직한 것은 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 일반적으로 -30 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이다.
(2) 그 다음 (1)에서 얻은 화합물(25)와 화합물(49)를 염기 존재하에 반응시킴으로써 화합물(12)를 얻을 수 있다.
염기로는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수소화나트륨, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 탄산 칼륨이다.
용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디글림 등과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부탄올 등의 알콜계 용매 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃이고, 반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 24 시간이다.
전술한 바와 같이 하여 제조한 화합물(I)은, 예컨대 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정, 재결정, 크로마토그래피 등의 공지 수단으로 분리 정제할 수 있다.
또한, 화합물(I)의 약학적으로 허용되는 염, 및 화합물(I)의 각종 이성질체는 종래 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(I) 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 포유 동물에 대해 카나비노이드 수용체가 관여하는 것으로 알려져 있는 의약용 영역, 특히 말초 세포계 조직이 관여하는 의약용 영역(면역 질환, 각종 염증, 알레르기성 질환, 신장염 등)에 있어서 의약적 효과를 나타낸다.
구체적으로, 화합물(I)과 이것의 약학적으로 허용되는 염은, 카나비노이드 수용체, 특히 말초형 카나비노이드 수용체에 선택적으로 작용하고, 중추계 부작용이 작고, 또한 우수한 면역 조절 작용, 항염증 작용, 항알레르기 작용, 신장염 치료 효과를 갖고 있다.
따라서, 화합물(I)과 이의 약학적으로 허용되는 염은 카나비노이드 수용체(특히 말초형 카나비노이드 수용체) 작용 물질과 길항 물질, 면역 조절제, 자기 면역 질환 치료제, 항염증제, 항알레르기제, 신장염 치료제로서 유용하다.
화합물(I)과 이의 약학적으로 허용되는 염을 의약 제제로서 이용하는 경우에는, 통상 이들 자체 공지의 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 증량제, 붕해제, 안정제, 보존제, 완충제, 유화제, 방향제, 착색제, 감미제, 점조제, 교미제(橋味劑), 용해보조제, 기타 첨가제, 구체적으로 물, 식물유, 에탄올 또는 벤질알콜 같은 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤트리아세테이트, 젤라틴, 락토스, 전분 등과 같은 탄수화물, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 라놀린, 바셀린 등과 혼합하고, 통상의 방법으로 정제, 환제, 과립제, 좌제, 주사제, 점안제, 액제, 캡슐제, 트로키제, 에어졸제, 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 시럽제 등의 형태로 조제하여 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
투여량은 질환 종류 및 정도, 투여하는 화합물과 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 등에 따라 달라진다. 경구 투여시에는 통상 성인에 대해 1일당 화합물(I) 0.1 mg 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 1 mg 내지 300 ㎎을 1회 내지 수회에 걸쳐 투여한다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 하나, 본 발명의 보호 범위가 후술하는 실시예에 국한되는 것은 아니다.
제조예 1
4-메톡시톨루엔(100 ml, 0.793 몰) 및 염화메틸렌(300 ml)을 혼합하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 염화알루미늄(190.3 g, 1.44 몰)을 첨가한 후, 이 용액에 헵타노일 클로라이드(123 ml, 0.8 몰)을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가열한 후 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음(400 g)에 부어 반응을 정지시켰다. 수층을 클로로포름(300 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수(각 100 ml)로 계속해서 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 증류(120 pa, 125∼140℃)하여 정제함으로써 1-(2-히드록시-5-메틸페닐)헵탄-1-온(127.8 g, 77%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 12.2(1H,s), 7.53(1H,s), 7.26(1H,d,J=8.47Hz), 6.88 (1H,d,J=8.47Hz), 2.96(2H,t,J=7.31Hz), 1.79-1.67(2H,m), 1.47-1.25(6H,m), 0.90 (3H,t,J=6.90Hz).
FABMS(m/z): 235[M+H+](10), 221(100), 202(40).
IR(니트,cm-1): 3500-3100, 1642.
제조예 2
1-(2-히드록시-5-메틸페닐)헵탄-1-온(127 g, 0.61 몰), 2.5 N의 수산화나트륨 수용액(250 ml) 및 에탄올(250 ml)을 혼합하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디메틸 설페이트(60 ml)를 첨가하고, 그 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 여기에 디메틸 설페이트(40 ml) 및 2.5 N의 수산화나트륨 수용액(170 ml)을 더 첨가한 후, 이 혼합물을 가열 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 에테르(200 ml)로 2회 세척하였다. 유기 층을 합하여 2.5 N의 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수(각 100 ml)로 2회 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=95/5)를 통해 정제하여 1-(2-메톡시-5-메틸페닐)헵탄-1-온(82 g, 57%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.42(1H,s), 7.22(1H,d,J=8.42Hz), 6.83(1H,d,J=8.42Hz), 3.84(3H,s), 2.93(2H,t,J=7.56Hz), 2.28(3H,s), 1.70-1.59(2H,m), 1.45-1.20 (6H,m), 0.87(3H,t,J=6.2Hz).
제조예 3
1-(2-메톡시-5-메틸페닐)헵탄-1-온(81.6 g, 0.348 몰), 에틸 클로로아세테이트(64 g, 0.522 몰)과 벤젠(100 ml)을 혼합하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 칼륨 t-부톡사이드(58.6 g, 0.522 몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액을 0℃로 다시 냉각시킨 후, 에틸 클로로아세테이트(32 g, 0.261 몰) 및 칼륨 t-부톡사이드(29.3 g, 0.261 몰)를 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(200 g)에 부어 반응을 정지시키고, 수층을 톨루엔(120 ml)으로 3회 추출하였다. 유기 층을 물, 아세트산 수용액(물/아세트산 = 50/1) 및 물(각 100 ml)로 계속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물에 에탄올(90 ml) 및 나트륨(13.1 g, 0.567 몰)과 에탄올(260 ml)로부터 미리 제조한 나트륨 에톡사이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 30 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(17 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 감압하에 에탄올을 증발시켰다. 이 잔류물에 물(350 ml) 및 진한 염산(63 ml)을 첨가한 후, 이 혼합물을 1 시간 30 분 동안 가열 하에 환류시켰다. 수층은 에테르(200 ml)를 사용하여 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 식염수(각 100 ml)로 계속해서 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시킨 후, 얻은 잔류물을 감압하에(450 pa, 155∼160℃) 증류시킴으로써 2-(2-메톡시-5-메틸페닐)옥탄알(64.5 g, 74.6%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 9.65(1H,s), 7.06(1H,d,J=8.32Hz), 6.88(1H,s), 6.80 (1H,d,J=8.32Hz), 3.79(3H,s), 3.74(2H,t,J=8.46Hz), 2.29(3H,s), 2.17-2.00 (1H,m), 1.75-1.60(1H,m), 1.45-1.20(8H,m), 0.87(3H,t,J=6.78Hz).
FABMS(m/z) : 249[M+H+](80), 219(60).
제조예 4
2-(2-메톡시-5-메틸페닐)옥탄알(63.8 g, 0.257 몰), 메틸 요오다이드(160 ml, 2.57 몰)과 벤젠(300 ml)을 혼합하고, 이 용액을 -5℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물의 온도가 0℃를 초과하지 않도록 칼륨 t-부톡사이드(31.3 g, 0.279 몰)을 첨가한 후, 30 분 동안 -2℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(200 ml)에 부어 반응을 정지시켰다. 수층을 에테르(150 ml)로 2회 추출한 후, 유기 층을 합하여 포화 식염수(100 ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물에 메탄올(400 ml), 세미카르바지드 염산염(28.6 g, 0.257 몰) 수용액(110 ml) 및 피리딘(20.4 ml, 0.257 몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 0.75 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 헥산으로 세척하였다. 이 결정을 건조시켜 2-(2-메톡시-5-메틸페닐)옥탄알 세미카르바지드(64.7 g, 79%)를 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.97(1H,s), 7.32(1H,s), 7.00(1H,s), 6.96(1H,d, J=8.22Hz), 6.73(1H,d,J=8.22Hz), 5.10(2H,bs), 3.71(3H,s), 2.26(3H,s), 2.08-1.93(1H,m), 1.84-1.72(1H,m), 1.42(3H,s), 1.28-0.9(8H,m), 0.82 (3H,t,J=6.66Hz).
제조예 5
2-(2-메톡시-5-메틸페닐)옥탄알 세미카르바지드(64.7 g, 0.203 몰), 칼륨 t-부톡사이드(47.8 g, 0.43 몰)과 크실렌(600 ml)을 혼합하고, 이 용액을 2.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 얼음물(200 ml)에 부어 반응을 정지시키고, 수층을 톨루엔(120 ml)으로 3회 추출한 후, 유기 층을 포화 식염수(100 ml)로 3회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)를 통해 정제하여 2-(1,1-디메틸헵틸)-1-메톡시-4-메틸벤젠을 크실렌과의 혼합물 상태로 얻었다(51 g, 과량). 이 혼합물을 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 6.99(1H,s), 6.97(1H,d,J=8.03Hz), 6.75(1H,d,J=8.03Hz), 3.78(3H,s), 2.28(3H,s), 1.82-1.73(2H,m), 1.31(6H,s), 1.25-1.13(6H,m), 1.05-0.91(2H,m), 0.84(3H,t,J=5.68Hz).
제조예 6
2-(1,1-디메틸헵틸)-1-메톡시-4-메틸벤젠(크실렌과의 혼합물; 51 g, 0.203 몰로 계산), N-브로모숙신이미드(38.4 g, 0.215 몰), 벤조일 퍼옥사이드(0.97 g, 4 mmol) 및 사염화탄소(500 ml)를 혼합하고, 이 용액을 3 시간 30 분 동안 가열 환류시켰다. 여기에 N-브로모숙신이미드(2.1 g, 12 mmol)를 더 첨가하고, 30 분 동안 가열 환류시켰다. 여기에 N-브로모숙신이미드(36 g, 0.2 몰)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 결정을 여과 제거하고, 얻은 모액을 포화 식염수(100 ml)로 2회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 20/1)를 통해 정제하여 3-(1,1-디메틸헵틸)-4-메톡시벤즈알데히드(33.4 g, 2 단계에서 50%)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 9.87(1H,s), 7.77(1H,s), 7.74(1H,d,J=8.32Hz), 6.96 (1H,d,J=8.32Hz), 3.91(3H,s), 1.83-1.70(2H,m), 1.37(6H,s), 1.35-1.06(6H,m), 1.04-0.85(2H,m), 0.83(3H,t,J=6.74Hz).
FABMS(m/z) :263[M+H+](100), 247(95), 163(50).
제조예 7
3-(1,1-디메틸헵틸)-4-메톡시벤즈알데히드(13 g, 49.5 mmol), t-부탄올(65 ml)과 2-메틸-2-부텐(35.2 ml, 332 mmol)을 혼합하고, 이 용액에, 아염소산나트륨(7.73 g, 64.4 mmol), 인산이수소나트륨(7.73 g, 64.4 mmol)과 물(50 ml)을 혼합하여 제조한 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하고, 여기에 1N 수산화나트륨 용액(100 ml)을 첨가하고 t-부탄올을 감압하에 증발시켰다. 진한 염산을 첨가하여 이 혼합물을 산성으로 만들었다. 수층을 에틸 아세테이트(150 ml)로 3회 추출하고, 유기 층을 합하여 포화 식염수(100 ml)로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1-2/1)를 통해 정제하여 3-(1,1-디메틸헵틸)-4-메톡시벤조산(10.7 g, 77%)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.98(1H,d,J=2.15Hz), 7.97(1H,dd,J=9.12,2.15Hz), 6.89 (1H,d,J=9.12Hz), 3.89(3H,s), 1.83-1.74(2H,m), 1.36(6H,s), 1.24-1.10(6H,m), 1.00-0.94(2H,m),0.83(3H,t,J=6.49Hz).
FABMS(m/z) : 279[M+H+](65), 261(70), 193(100).
제조예 8
3-(1,1-디메틸헵틸)-4-메톡시벤즈알데히드(1.5 g, 5.39 mmol), 메탄올(25 ml) 및 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(3.24 g, 9.7 mmol)을 혼합하고, 이 용액을 7 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 여기에 포화 식염수를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(10 ml)로 3회 추출하고, 유기 층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 20/1-10/1)를 통해 정제하여 메틸 3-[3-(1,1-디메틸헵틸)-4-메톡시페닐]신나메이트(0.80 g, 47%)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.65(1H,d,J=16Hz), 7.39(1H,s), 7.37(1H,d,J=9.0Hz), 6.85(1H,d,J=9.0Hz), 6.30(1H,d,J=16Hz), 3.85(3H,s), 3.79(3H,s), 1.84-1.73 (2H,m), 1.34(6H,s), 1.28-1.12(6H,m), 1.01-0.85(2H,m), 0.83(3H,t,J=6.45Hz).
FABMS(m/z) :319[M+H+](55), 287(65), 233(100).
제조예 9
메틸 3-[3-(1,1-디메틸헵틸)-4-메톡시페닐]신나메이트(334.5 mg, 1.05 mmol), 메탄올(4 ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(1.2 ml, 1.2 mmol)을 혼합하고, 이 용액을 1 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 진한 염산(0.3 ml) 및 포화 식염수(5 ml)를 첨가한 후, 수층을 에틸 아세테이트(5 ml)로 4회 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 식염수(5 ml)로 2회 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 결정을 헥산으로 세척하여 3-[3-(1,1-디메틸헵틸)-4-메톡시페닐]신남산(0.33 g, 정량)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.75(1H,d,J=15.9Hz), 7.44-7.38(2H,m), 6.86(1H,d, J=6.45Hz), 6.32(1H,d,J=15.9Hz), 3.86(3H,s), 1.82-1.73(2H,m), 1.34(6H,s), 1.27-1.10(6H,m), 1.00-0.87(2H,m), 0.84(3H,t,J=6.45Hz).
제조예 10
질소로 치환된 반응 용기에서 3-[3-(1,1-디메틸헵틸)-4-메톡시페닐]신남산(600 mg, 2.16 mmol)과 염화메틸렌(6 ml)을 혼합하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 삼브롬화붕소(0.82 ml, 8.64 mmol)의 염화메틸렌 용액을 적가하고, 실온 하에 20 시간 동안 교반하였다. 여기에 삼브롬화붕소(0.82 ml, 8.64 mmol)의 염화메틸렌 용액(5 ml)을 더 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20 ml)에 부어 반응을 정지시켰다. 에테르(20 ml)를 첨가하고, 유기 층을 1N 수산화나트륨 수용액(20 ml)을 사용하여 3회 추출하였다. 여기에 진한 염산을 첨가하여 이 혼합물을 산성으로 만들었다. 수층을 에틸 아세테이트(40 ml)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 식염수(20 ml)로 2회 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 6/1-1/2)를 통해 정제하여 3-(1,1-디메틸헵틸)-4H-히드록시벤조산(457 mg, 80%)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 8.00(1H,s), 7.86(1H,d,J=8.4Hz), 6.72(1H,d,J=8.4Hz), 5.85-5.28(1H,bs), 1.87-1.77(2H,m), 1.40(6H,s), 1.30-1.14(6H,m), 1.07-0.93 (2H,m), 0.83(3H,t,J=6.8Hz).
FABMS(m/z) : 265[M+H+](100), 247(40), 179(60).
제조예 11
아세트산(2 ml) 중에 크롬산(105.4 mg, 1.05 mmol, 1.2 당량)을 용해시키고, 빙냉 하에 3-(1,1-디메틸헵틸)벤즈알데히드(205 mg, 0.878 mmol)의 아세트산(2 ml) 용액을 첨가한 후, 2 분 동안 교반하였다. 다시 실온에서 30 분 동안 더 교반하고, 진한 황산(2 방울)을 첨가한 후, 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(10 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 ml)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 식염수(20 ml)로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)를 통해 정제하여 3-(1,1-디메틸헵틸)벤조산(205 mg, 99.0%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 8.08(1H,s), 7.92(1H,d,J=7.7Hz), 7.58(1H,d,J=7.7Hz), 7.39(1H,t,J=7.7Hz), 1.7-1.5(2H,m), 1.33(3H,s), 1.4-1.1(6H,m), 1.1-1.0(2H,m), 7.58(3H,t,J=6.7Hz).
FABMS(m/z) : 249[M+H+](100), 163(80).
IR(니트,cm-1): 2927, 1689.
제조예 12
아르곤으로 치환된 반응 용기에서 2-메틸-[1,4]-나프토퀴논(5 g, 29 mmol)과 에테르(200 ml)를 혼합하고, 이 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화리튬 알루미늄(1.0 g, 26.3 mmol)을 에테르에 현탁시킨 현탁액(40 ml)을 40 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 1N 염산(100 ml)을 적가하여 반응을 정지시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(100 ml)로 2회 추출하고, 유기 층을 합하여 포화 식염수(50 ml)로 2회, 탄산수소나트륨 포화 수용액(30 ml)으로 3회, 그리고 포화 식염수(50 ml)로 2회 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물에 물(10 ml) 및 진한 염산(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물에 물(50 ml)을 첨가하고, 수층을 에테르(50 ml)로 2회 추출하였다. 유기 층을 물(30 ml)로 세척하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(30 ml)으로 2회, 그리고 포화 식염수(30 ml)로 2회 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 30/1-10/1)를 통해 정제하여, 3-메틸나프탈렌-1-올을 구조적으로 확인되지 않은 화합물을 함유한 혼합물로서 얻었다. 이 혼합물은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
제조예 13
아르곤으로 치환된 반응 용기에서 3-메틸나프탈렌-1-올, 디메틸포름아미드(DMF, 20ml), 탄산칼륨(3 g, 21.7 mmol) 및 펜틸 브로마이드(4.0 ml, 32.3 mmol)을 혼합하고, 이 용액을 3 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 감압하에 DMF를 증발시킨 후 물(20 ml)을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트(20 ml)로 3회 추출하고, 유기 층을 포화 식염수(20 ml)로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 100/0-50/1)를 통해 정제하여 무색 유상 물질인 3-메틸-1-펜틸옥시나프탈렌(827 mg, 3 단계에서 12%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 8.23(1H,d,J=8.07Hz), 7.69(1H,d,J=8.07Hz), 7.48-7.36 (2H,m), 7.19(1H,s), 6.65(1H,s), 4.13(2H,t,J=6.42Hz), 2.49(3H,s), 1.98-1.87 (2H,m), 1.53-1.37(4H,m), 0.98(3H,t,J=7.19Hz).
제조예 14
3-메틸-1-펜틸옥시나프탈렌의 미정제 생성물, 사염화탄소(15 ml) 및 N-브로모숙신이미드(2.11 g, 11.9 mmol)을 혼합하고, 벤조일퍼옥사이드(72.7 mg, 0.3 mmol)의 사염화탄소 용액(3 ml)을 첨가한 후, 이 용액을 100℃에서 4 시간 교반하였다. 결정을 여과 제거한 후, 모액을 포화 식염수(20 ml)로 2회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 25/1)에 의해 정제하여, 1-브로모-2-디브로모메틸-4-펜틸옥시나프탈렌(1.16 g, 69%)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 8.35-8.25(2H,m), 7.73-7.57(2H,m), 7.55(1H,s), 7.42 (1H,s), 4.31(2H,t,J=6.41Hz), 2.10-1.97(2H,m), 1.82-1.45(4H,m), 1.04(3H,t, J=7.19Hz).
FABMS(m/z) :466[M+H+](20), 385(100), 315(40).
제조예 15
1-브로모-2-디브로모메틸-4-펜틸옥시나프탈렌(1.13 g, 2.43 mmol), 아세트산(8 ml) 및 아세트산나트륨(0.8 g, 9.72 mmol)을 혼합하고, 이 용액을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 아세트산을 감압하에 증발시켰다. 물(5 ml)을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트(20 ml)로 2회 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수(10 ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ml) 및 포화 식염수(10 ml)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 25/1)에 의해 정제하여 1-브로모-4-펜틸옥시나프탈렌-2-카르보알데히드(0.647 g, 83%)를 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 10.64(1H,s), 8.50-8.42(1H,m), 8.38-8.30(1H,m), 7.75-7.62(2H,m), 7.27(1H,s), 4.20(2H,t,J=6.5Hz), 2.00-1.88(2H,m), 1.60-1.36 (4H,m), 0.97(3H,t,J=7.2Hz).
FABMS(m/z) :322[M+H+](100), 251(65), 144(40).
제조예 16
1-브로모-4-펜틸옥시나프탈렌-2-카르보알데히드(0,77 g, 2.4 mmol), t-부탄올(4.8 ml) 및 2-메틸-2-부텐(1.71 ml, 16.1 mmol)을 혼합하고, 이 용액에 아염소산 나트륨(360 mg, 3.12 mmol), 인산 이수소나트륨(374 mg, 3.12 mmol) 및 물(2.4 ml)을 혼합하여 제조한 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 16.5 시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액(5 ml)을 첨가하고, t-부탄올을 감압하에 증발시킨 후, 진한 염산을 첨가하여 혼합물을 산성으로 만들었다. 포화 식염수(5 ml)를 첨가한 후 수층을 에틸 아세테이트(10 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정함으로써 1-브로모-4-펜틸옥시나프탈렌-2-카르복실산(619 mg, 76%)을 담황색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 8.47(1H,d,J=8.4Hz), 8.33(1H,d,J=8.4Hz), 7.72-7.58 (2H,m), 7.24(1H,s), 4.18(2H,t,J=6.48Hz), 1.62-1.37(6H,m), 0.97(3H,t,J=7.2Hz).
FABMS(m/z) : 338[M+H+](90), 339(70), 268(50).
제조예 17
아르곤으로 치환된 반응 용기에서 1-브로모-4-펜틸옥시나프탈렌-2-카르복실산(400 mg, 1.19 mmol)과 테트라히드로푸란(THF)(3 ml)을 혼합하고, 이 용액을 -78℃로 냉각한 후, n-부틸 리튬의 헥산 용액(1.6 M)을 1.63 ml(2.61 mmol) 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물(0.5 ml) 및 포화 식염수(2 ml)를 첨가한 후 수층을 에틸 아세테이트(5 ml)로 4회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1-1/2)에 의해 정제하여 4-펜틸옥시나프탈렌-2-카르복실산(149.6 mg, 49%)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 8.32(1H,d,J=7.47Hz), 8.31(1H,s), 7.93(1H,d,J=7.47Hz), 7.68-7.52(2H,m), 7.42(1H,s), 4.23(2H,t,J=6.48Hz), 2.04-1.90(2H,m), 1.65-1.39 (4H,m), 0.98(3H,t,J=7.2Hz).
FABMS(m/z) : 259[M+H+](50), 258(100), 188(70).
제조예 18
1-브로모-4-펜틸옥시나프탈렌-2-카르보알데히드(0.644 g, 2.0 mmol), THF(5 ml) 및 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(1.0 g, 3.0 mmol)를 혼합하고, 이 용액을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. THF를 감압하에 증발시키고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=25/1)에 의해 정제하여 메틸 3-(1-브로모-4-펜틸옥시나프탈렌-2-일)신나메이트(592 mg, 78%)를 담황색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 8.38(1H,d,J=15.9Hz), 8.34(1H,d,J=8.0Hz), 8.27(1H,d, J=8.0Hz), 7.67-7.52(2H,m), 6.94(1H,s), 6.45(1H,d,J=15.9Hz), 4.15(2H,t, J=6.44Hz), 3.86(3H,s), 2.03-1.90(2H,m), 1.64-1.30(4H,m), 0.97(3H,t,J=7.17Hz).
FABMS(m/z) : 378[M+H+](100), 379(60), 226(60).
제조예 19
메틸 3-(1-브로모-4-펜틸옥시나프탈렌-2-일)신나메이트(588 mg, 1.56 mmol), 에탄올(4 ml) 및 1N의 수산화나트륨 수용액(4 ml)을 혼합하고, 이 용액을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 에탄올을 감압하에 증발시킨 후, 진한 염산을 첨가하여 반응 혼합물을 산성으로 만들었다. THF(5 ml) 및 에틸 아세테이트(20 ml)을 첨가하여 침전된 결정을 용해시켰다. 유기층을 분리한 후, 수층을 에틸 아세테이트(20 ml)로 2회 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수(20 ml)로 3회 세척하였다. 이어서, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 헥산으로 세척하여 정제함으로써 3-(1-브로모-4-펜틸옥시나프탈렌-2-일)신남산(540 mg, 95%)을 담황색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 12.6(1H,bs), 8.26(1H,d,J=7.76Hz), 8.22(1H,d, J=7.76Hz), 7.03(2H,d,J=8.4Hz), 8.15(1H,d,J=15.8Hz), 7.75-7.60(2H,m), 7.34 (1H,s), 6.84(1H,d,J=15.8Hz), 4.27(2H,t, J=6.41Hz), 1.93-1.80(2H,m), 1.59-1.33(4H,m), 0.93(3H,t,J=7.15Hz).
FABMS(m/z) :364[M+H+](20),169(100).
제조예 20
아르곤으로 치환된 반응 용기에서 3-(1-브로모-4-펜틸옥시나프탈렌-2-일)신남산(100 mg, 0.275 mmol)과 THF(2 ml)를 혼합하고, 이 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬의 헥산 용액(1.6 M)을 0.38 ml(0.6 mmol) 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물(1 ml) 및 진한 염산을 첨가하여, 이 용액을 산성(pH = 1)으로 만든 후, 수층을 에틸 아세테이트(5 ml)로 4회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(5 ml)로 3회 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 3-(4-펜틸옥시나프탈렌-2-일)신남산(46.2 mg, 59%)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 12.4(1H,bs), 8.16-8.10(1H,m), 7.91-7.86(1H,m), 7.71 (1H,s), 7.69(1H,d,J=15.9Hz), 7.59-7.50(2H,m), 7.28(1H,s), 6.70(1H,d, J=15.9Hz), 4.23(2H,t,J=6.42Hz), 1.94-1.8(2H,m), 1.60-1.35(4H,m), 0.93(3H,t, J=7.16Hz).
FABMS(m/z) : 285[M+H+](10), 284(300), 169(100).
제조예 21
2-히드록시-3-메톡시벤조산(15.66 g, 93 mmol), DMF (200 ml), 탄산칼륨(51.4 g, 372 mmol) 및 펜틸 브로마이드(29 ml, 233 mmol)를 혼합하고, 이 용액을 1 시간 동안 90℃에서 교반하였다. DMF를 감압하에 증발시킨 후, 물(100 ml)을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트(150 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(70 ml)로 2회 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물에 1N 수산화나트륨 수용액(70 ml)와 에탄올(70 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액(70 ml)와 에탄올(70 ml)을 더 첨가하고, 그 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 진한 염산을 첨가하여 이 용액을 산성으로 만들었다. 수층을 에틸 아세테이트(100 ml)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 식염수(100 ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1-1/1)에 의해 정제하여 3-메톡시-2-펜틸옥시벤조산(20.5 g, 97%)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.22(1H,d,J=7.35Hz), 7.20-7.09(2H,m), 4.26(2H,t, J=6.96Hz), 3.9(3H,s), 1.90-1.79(2H,m), 1.50-1.30(4H,m), 0.92(3H,t,J=7.0Hz).
제조예 22
3-메톡시-2-펜틸옥시벤조산(1.5 g, 6.3 mmol), 메탄올(10 ml) 및 진한 염산(1 방울)을 혼합하고, 이 용액을 7 시간 동안 가열 환류하였다. 메탄올을 감압 하에 증발시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(3ml)을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트(20 ml)로 2회 추출하고, 유기 층을 합하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ml)으로 2회, 포화 식염수(5 ml)로 1회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물에 아르곤 기류 하에서 THF(15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화 리튬 알루미늄(0.49 g, 13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(0.4 ml), 1N 수산화나트륨 수용액(0.4 ml) 및 물(1.2 ml)을 순차적으로 적가하였다. 에테르(60 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 강력하게 교반하였다. 이어서, 무기염을 여과 제거한 후 여과액을 감압하에 농축시켜서 3-(메톡시-2-펜틸옥시페닐)메탄올의 미정제 생성물을 얻었다. 이 생성물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
제조예 23
(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)메탄올의 미정제 생성물(1.2 g), 디메틸설폭사이드(DMSO, 25 ml) 및 트리에틸아민(6.72 ml, 48.2 mmol)을 혼합하고, 이 용액을 0℃로 냉각한 후, 삼산화황-피리딘 복합체(2.56 g, 16.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 부어 반응을 정지시키고, 수층을 에틸 아세테이트(30 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 2N 염산(30 ml), 물(30 ml) 및 포화 식염수(30 ml)로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 15/1-10/1)에 의해 정제하여 3-메톡시-2-펜틸옥시벤즈알데히드(1.16 g, 3 단계에서 83%)를 무색 유상 물질로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.42(1H,d,J=6.69Hz), 7.20-7.09(3H, m, 7.13에 단일선 포함), 4.12(2H,t,J=6.73Hz), 3.89(3H,s), 1.90-1.75(2H,m), 1.52-1.32(4H,m), 0.93 (3H,t,J=7.08Hz).
FABMS(m/z) : 223[M+H+](60), 164(20).
제조예 24
3-메톡시-2-펜틸옥시벤즈알데히드(1.15 g, 5.17 mmol), THF(20 ml) 및 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(3.34 g, 10 mmol)을 혼합하고, 이 용액을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. THF를 감압하에 증발시키고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1)에 의해 정제하여 메틸 3-(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)신나메이트(1.48g, 과량)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.35(1H,d,J=2.0Hz), 7.15(1H,dd,J=8.3,2.0Hz), 7.03 (2H,d,J=8.4Hz), 6.80(2H,d,J=8.4Hz), 6.80(1H,d,J=8.3Hz), 6.62(1H,bs), 6.19 (1H,t,J=12.9Hz), 3.98(2H,t,J=6.9Hz), 3.86(3H,s), 3.64(2H,q,J=6.9Hz), 2.82 (2H,t,J=6.9Hz), 1.9-1.7(2H,m), 1.5-1.3(4H,m), 0.90(3H,t,J=7.0Hz).
FABMS(m/z) : 358[M+H+](100), 221(80), 154(60).
제조예 25
메틸 3-(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)신나메이트(1.47 g, 5.28 mmol), 에탄올(10 ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(10 ml)을 혼합하고, 이 용액을 0.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 에탄올을 감압하에 증발시킨 후 진한 염산을 첨가하여 산성(pH = 1)으로 만들었다. 침전된 결정을 에틸 아세테이트(20 ml)로 3회 추출하고, 유기 층을 합하여 포화 식염수(20 ml)로 3회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 정제함으로써 3-(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)신남산(1.09 g, 78%)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 8.16(1H,d,J=16.2Hz), 7.19(1H,d,J=7.99Hz), 7.06(1H,d, J=7.99Hz), 6.95(1H,d,J=7.99Hz), 6.48(1H,d,J=16.2Hz), 3.99(2H,t,J=6.88Hz), 3.87(3H,s), 1.89-1.75(2H,m), 1.57-1.35(4H,m), 0.94(3H,t,J=7.14Hz).
FABMS(m/z) : 265[M+H+](40), 264(70), 177(100).
제조예 26
아르곤으로 치환된 반응 용기에 2-히드록시-3-메톡시벤조산(7.15 g, 30 mmol), 톨루엔(60 ml), 트리에틸아민(4.6 ml, 33 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(7.11 ml, 33 mmol)를 혼합하고, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 45℃에서 100℃까지 가열하면서 2.5 시간 동안 교반하였다. 벤질알콜(3.41 ml, 33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 후, 이 반응 혼합물에 얼음물(60 ml)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 수층을 에틸 아세테이트(50 ml)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 식염수(50 ml)로 2회 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 9/1)에 의해 정제하여 벤질 (3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)카르바메이트(8.41 g, 82%)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.73(1H,d,J=8.1Hz), 7.42-7.31(6H,m), 7.01(1H,t, J=8.4Hz), 7.01(1H,d,J=8.4Hz), 5.21(2H,s), 3.99(2H,t,J=6.8Hz), 3.84(3H,s), 1.80-1.67(2H,m), 1.5-1.3(4H,m), 0.90(3H,t,J=7.1Hz).
FABMS(m/z) : 344[M+H+](45), 343(100), 300(65).
제조예 27
벤질 (3-메톡시-3-펜틸옥시페닐)카르바메이트(2 g, 5.82 mmol), 에탄올(50 ml) 및 10 % 팔라듐-탄소 촉매(160 mg)를 혼합하고, 이 용액을 수소 기류 하에 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소 촉매를 여과 제거한 후 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 얻은 잔류물에 에탄올(10 ml) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(1.29 ml, 6.4 mmol)을 첨가하여, 이 용액을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 에탄올을 감압하에 증발시킨 후, 얻은 잔류물에 액상 파라핀(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 250℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 갈색 유상 물질을 액상 파라핀으로부터 분리하고, 이 갈색 유상 물질에 에틸 아세테이트(3 ml) 및 헥산(10 ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 교반시키고, 얻어진 결정을 헥산과 에테르로 세척하여 정제함으로써, 에틸 7-메톡시-4-옥소-8-펜틸옥시-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(589 mg, 3 단계에서 30%)를 담갈색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 9.15(1H,bs), 8.55(1H,s), 8.12(1H,d,J=9.1Hz), 7.03 (1H,d,J=9.1Hz), 4.36(2H,q,J=7.1Hz), 4.17(2H,t,J=6.9Hz), 3.96(3H,s), 1.85-1.69 (2H,m), 1.50-1.32(7H,m), 0.91(3H,t,J=7.0Hz).
FABMS(m/z) : 334[M+H+](100), 288(30), 218(20).
제조예 28
에틸 7-메톡시-4-옥소-8-펜틸옥시-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(580 mg, 1.74 mmol)과 옥시염화인(3 ml)을 혼합하고, 이 용액을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 용액을 얼음(30 g)에 부어 반응을 정지시키고, 30% 수산화나트륨 수용액(20 ml)을 빙냉하에 서서히 적가하였다. 수층을 에테르(20 ml)로 4회 추출하고, 유기 층을 합하여 포화 식염수(10 ml)로 2회 세척한 후, 이 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여, 에틸 4-클로로-7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르바메이트(561 mg, 92%)를 담황색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 9.21(1H,s), 8.16(1H,d,J=9.0Hz), 7.47(1H,d,J=9.0Hz), 4.48(2H,q,J=7.2Hz), 4.26(2H,t,J=7.1Hz), 4.05(3H,s), 1.94-1.74(2H,m), 1.51-1.30(7H,m), 0.92(3H,t,J=7.1Hz).
FABMS(m/z) : 352[M+H+](100), 294(60).
제조예 29
에틸 4-클로로-7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르바메이트(311 mg, 0.84 mmol), 에탄올(3 ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(3 ml)을 혼합하고, 이 용액을 0.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 에탄올을 감압하에 증발시킨후, 진한 염산을 첨가하여 반응 용액을 산성으로 만들었다. THF(10 ml)과 에틸 아세테이트(10 ml)을 첨가하여 침전된 결정을 용해시켰다. 유기층을 분리한 후, 유기층을 포화 식염수(10 ml)로 3회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 재결정하여 4-클로로-7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르밤산(229 mg, 80%)을 담황색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 13.8(1H,bs), 9.07(1H,s), 8.10(1H,d,J=9.6Hz), 7.75 (1H,d,J=9.6Hz), 4.13(2H,t,J=6.5Hz), 3.99(3H,s), 1.78-1.67(2H,m), 1.50-1.28 (4H,m), 0.88(3H,t,J=7.4Hz).
FABMS(m/z) : 324[M+H+](85), 307(25), 266(25).
제조예 30
4-클로로-7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르밤산(101 mg, 0.312 mmol)과 메탄올(10 ml)을 혼합하고, 이 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매(30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 기류 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 10/1-6/4)에 의해 정제하여, 7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르밤산(74.6 mg, 83%)을 담황색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 9.32(1H,s), 8.70(1H,s), 7.80(1H,d,J=4.52Hz), 7.54 (1H,d,J=4.52Hz), 4.16(2H,t,J=6.53Hz), 3.95(3H,s), 1.83-1.68(2H,m), 1.57-1.30 (4H,m), 0.90(3H,t,J=7.18Hz).
FABMS(m/z) : 290[M+H+](100), 258(35), 220(60).
제조예 31
3-브로모-4-메톡시벤즈알데히드(15 g, 70 mmol), t-부탄올(140 ml), 2-메틸-2-부텐(50 ml, 469 mmol)을 혼합하고, 이 용액에 아염소산 나트륨(10.42 g, 91 mmol), 인산 이수소나트륨 2수화물(14.2 g, 91 mmol) 및 물(70 ml)을 혼합하여 제조한 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액(50 ml)을 첨가하고, t-부탄올을 감압하에 증발시켰다. 진한 염산을 첨가하여 혼합물을 산성으로 만들고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 헥산으로 세척하였다. 얻어진 결정을 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해시키고, 이 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켜 3-브로모-4-메톡시벤조산(10.5 g, 65%)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 12.9(1H,bs), 8.06(1H,s), 7.94(1H,d,J=8.5Hz), 7.20 (1H,d,J=8.5Hz), 3.93(3H,s).
FABMS(m/z) : 232[M+H+](800), 233(90), 231(100).
제조예 32
3-브로모-4-메톡시벤조산(8.75 g, 37.9 mmol), 톨루엔(80 ml), 에틸 아세테이트(20 ml), 염화메틸렌(20 ml) 및 DMF 1방울을 혼합하고, 이 용액에 티오닐 클로라이드(6.5 ml, 90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후에 톨루엔을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 더 농축시켜 얻은 잔류물에 염화메틸렌(160 ml)을 첨가하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(7.64 ml, 80 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml)로 희석시키고, 이 용액을 1N 염산(50 ml)으로 세척하였다. 이 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물과 염화메틸렌(150 ml)을 혼합하고, 빙냉 하에 티오닐 클로라이드(10.9 ml, 150 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 물(13 ml) 및 50% 수산화나트륨 수용액(40 ml)을 빙냉 하에 순차적으로 첨가하고 수층을 에틸 아세테이트(100 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(100 ml)로 2회 세척하고, 이 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1-1/2)에 의해 정제하여, 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸(7.10 g, 66%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 8.15(1H,s), 7.85(1H,d,J=8.5Hz), 6.90(1H,d,J=8.5Hz), 4.09(2H,s), 3.93(3H,s), 1.37(6H,s).
FABMS(m/z) : 285[M+H+](200), 286(90), 284(100).
제조예 33
2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸(2.1 g, 7.4 mmol)과 THF(15 ml)를 혼합하고, 이 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬의 헥산 용액(1.6 M)을 4.75 ml(7.6 mmol) 첨가하고, 그 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. DMF(1.16 ml, 15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반시켰다. 물(20 ml)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 수층을 에틸 아세테이트(20 ml)로 2회 추출하고, 유기 층을 합하여 포화 식염수(30 ml)로 세척하였다. 이 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1-1/3)에 의해 정제하여, 5-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드(0.71 g, 41%)을 무색 투명한 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 8.36(1H,d,J=2.3Hz), 8.15(1H,dd,J=8.8,2.3Hz), 7.01 (1H,d,J=8.8Hz), 4.09(2H,s), 3.97(3H,s), 1.37(6H,s).
제조예 34
펜틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.17 g, 2.83 mmol)과 에테르(5 ml)을 혼합하고, 이 용액에 n-부틸리튬의 헥산 용액(1.6 M)을 1.77 ml(2.83 mmol) 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액에 5-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드(600.8 mg, 2.58 mmol)의 THF 용액(3 ml)을 첨가하여 1.5 시간 동안 교반한 후, 물(5 ml)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(5 ml)로 3회 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수(20 ml)로 2회 세척하였다. 이 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여, 2-[3-(1-헥세닐)-4-메톡시페닐]-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸(583.3 mg, 79%)을 기하 이성질체 비 1:1의 혼합물(무색 유상 물질)로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) :
E-이성질체 δ : 7.99(1H,s), 7.75(1H,d,J=8.4Hz), 6.87 (1H,d,J=8.4Hz), 6.66(1H,d,J=15.9Hz), 6.32(1H,dt,J=15.9,6.9Hz), 4.08(2H,s), 3.87(3H,s), 2.28-2.18(2H,m), 1.51-1.26(10H,m,1.37에 단일선 포함), 0.87(3H,t, J=7.2Hz).
Z-이성질체 δ : 7.83(1H,d,J=8.4Hz), 7.77(1H,s), 6.84(1H,d,J=8.4Hz), 6.44(1H,d,J=11.7Hz), 5.75(1H,dt,J=11.7,7.26Hz), 4.08(2H,s), 3.86(3H,s), 2.30-2.21(2H,m), 1.51-1.30(4H,m), 0.92(3H,t,J=7.5Hz).
제조예 35
2-[3-(1-헥세닐)-4-메톡시페닐]-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸(583 mg, 2.03 mmol)에 6N 염산(20 ml)을 첨가하여 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액에 포화 식염수(30 ml)를 첨가하여 수층을 에틸 아세테이트(50 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여, 3-(1-헥세닐)-4-메톡시벤조산(164.3 mg, 35%)을 기하 이성질체 비 1:1의 혼합물(무색 결정)으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) :
E-이성질체 δ : 8.17(1H,d,J=2.13Hz), 7.95(1H,dd, J=8.31,2.13Hz), 6.92(1H,d,J=8.31Hz), 6.67(1H,d,J=16.0Hz), 6.32(1H,dt, J=16.0,6.95Hz), 3.92(3H,s), 2.30-2.21(2H,m), 1.51-1.30(4H,m), 0.89(3H,t, J=7.18Hz).
Z-이성질체 δ : 8.02(1H,dd,J=8.66,2.18Hz), 8.00(1H,d,J=2.13Hz), 6.89 (1H,d,J=8.66Hz), 6.47(1H,d,J=11.6Hz), 5.79(1H,dt,J=11.6,7.36Hz), 3.91(3H,s), 2.30-2.21(2H,m), 1.51-1.30(4H,m), 0.93(3H,t,J=7.28Hz).
제조예 36
3-(1-헥세닐)-4-메톡시벤조산(160 mg, 0.683 Mmol)과 에탄올(7 ml)을 혼합하고, 이 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매(30 mg)를 첨가한 후, 혼합물을 수소 기류 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 헥산으로 세척하여 정제함으로써, 3-헥실-4-메톡시벤조산(116 mg, 72%)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.97(1H,d,J=8.63Hz), 7.88(1H,s), 6.88(1H,d,J=8.63Hz), 3.89(3H,s), 2.63(2H,t,J=7.72Hz), 1.67-1.50(2H,m), 1.42-1.21(6H,m), 0.89(3H,t, J=6.88Hz).
FABMS(m/z) : 237[M+H+](100), 236(90), 219(80).
제조예 37
3-헥실-4-메톡시벤조산의 미정제 생성물과 메탄올(4 ml)을 혼합하고, 이 용액에 진한 황산(2 방울)을 첨가하여 혼합물을 20 시간 동안 가열 환류시켰다. 물(10 ml)을 첨가하고 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(20 ml)로 3회 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수(20 ml)로 3회 세척하였다. 이 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시키고 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 10/1)에 의해 정제하여, 메틸 3-헥실-4-메톡시벤조에이트(96.2 g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.88(1H,dd,J=8.55,2.20Hz), 7.82(1H,d,J=2.20Hz), 6.84(1H,d,J=8.55Hz), 3.90(3H,s), 3.87(3H,s), 2.61(2H,t,J=7.74Hz), 1.65-1.50 (2H,m), 1.42-1.24(4H,m), 0.88(3H,t,J=6.89Hz).
FABMS(m/z) : 251[M+H+](100), 219(45), 179(45).
제조예 38
아르곤 기류 하에 메틸 3-헥실-4-메톡시벤조에이트(93.2 mg, 0.372 mmol)과 THF(2 ml)를 혼합하고, 이 용액에 빙냉 하에서 LAH(19 mg, 0.5 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(0.019 ml), 1N 수산화나트륨 수용액(0.019 ml) 및 물(0.06 ml)을 순차적으로 적가하고, 에테르(20 ml)를 첨가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 강력하게 교반시켰다. 무기 염을 여과 제거한 후 여과액을 감압하에 농축시켜 3-(헥실-4-메톡시페닐)메탄올의 미정제 생성물을 얻었다. 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
제조예 39
아르곤 기류 하에 (3-헥실-4-메톡시페닐)메탄올의 미정제 생성물과 디메틸 설폭사이드(DMSO, 1.5 ml) 및 트리에틸아민(0.46 ml, 3.3 mmol)을 혼합하고, 이 용액에 빙냉 하에서 삼산화황-피리딘 복합체(159 mg, 1 mmol)을 첨가한 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20 ml)에 부어서 반응을 정지시키고, 수층을 에틸 아세테이트(20 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 2N 염산(20 ml), 물(20 ml) 및 포화 식염수(30 ml)로 순차적으로 세척하고, 이 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 10/1)에 의해 정제하여, 3-헥실-4-메톡시벤즈알데히드(75.4 mg, 2단계 92%)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 9.87(1H,s), 7.72(1H,d,J=8.1Hz), 7.69(1H,s), 6.94 (1H,d,J=8.1Hz), 3.91(3H,s), 2.64(2H,t,J=7.7Hz), 1.70-1.46(2H,m), 1.42-1.23 (6H,m), 0.89(3H,t,J=6.9Hz).
FABMS(m/z) : 221[M+H+](100), 149(30).
제조예 40
3-헥실-4-메톡시벤즈알데히드(70 mg, 0.318 mmol), THF(1.5 ml) 및 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(201 mg, 0.6 mmol)을 혼합하고, 이 용액을 5 시간 동안 가열 환류시켰다. THF를 감압하에 증발시키고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 10/1)에 의해 정제하여, 메틸 3-(3-헥실-4-메톡시페닐)신나메이트(84 mg, 96%)를 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.64(1H,d,J=15.6Hz), 7.34(1H,d,J=8.4Hz), 7.32(1H,s), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 6.30(1H,d,J=15.6Hz), 3.85(3H,s), 3.79(3H,s), 2.59(2H,t, J=7.7Hz), 1.64-1.50(2H,m), 1.42-1.21(6H,m), 0.97-0.83(3H,m).
FABMS(m/z) : 277[M+H+](60), 276(100), 245(60).
제조예 41
메틸 3-(3-헥실-4-메톡시페닐)신나메이트(80 mg, 0.29 mmol), 에탄올(1 ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(1 ml)을 혼합하고, 이 용액을 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 에탄올을 감압하에 증발시킨 후, 진한 염산을 첨가하여 용액을 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트(5 ml)을 첨가하여 침전된 결정을 용해시켰다. 유기층을 분리한 후, 수층을 에틸 아세테이트(5 ml)로 2회 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수(8 ml)로 3회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 3-(3-헥실-4-메톡시페닐)신남산(58 mg, 76%)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.73(1H,d,J=15.9Hz), 7.37(1H,d,J=8.1Hz), 7.35(1H,s), 6.84(1H,d,J=8.1Hz), 6.56(1H,d,J=15.9Hz), 2.60(2H,t,J=8.0Hz), 1.73-1.50(2H,m), 1.43-1.22(6H,m), 0.89(3H,t,J=6.6Hz).
FABMS(m/z) : 263[M+H+](60), 262(100), 191(40).
제조예 42
브로모아세틸 브로마이드(7.73 g, 0.0383 몰, 1.0 당량)을 이황화탄소(35 ml)에 용해시키고, 그 용액을 빙염으로 냉각시킨 후, 무수 염화알루미늄(10.2 g, 0.077 몰, 2.0 당량)과 2-펜틸옥시페놀(6.9 g, 0.0383 몰, 1.0 당량)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 더 교반한 후, 빙냉 하에 물(10 ml), 묽은 염산(10 ml)을 주의깊게 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 에테르(10 ml)로 2회 추출한 후, 유기층을 합하여 포화 식염수(30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)에 의해 정제하여, 1-(4-히드록시-3-펜틸옥시페닐)-2-브로모에탄온(6.58 g, 57.0%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.55(1H,d,J=8.1Hz), 7.54(1H,s), 6.97(2H,d,J=8.1Hz), 6.19(1H,s), 4.40(2H,s), 4.12(2H,t,J=6.6Hz), 1.9-1.8(2H,m), 1.5-1.4(4H,m), 0.94(3H,t,J=7.0Hz).
FABMS(m/z) : 302[M+H+](80), 301(85).
제조예 43
수산화나트륨(680 mg), 물(2 ml), 안티포르민(34 ml)의 용액을 55℃까지 가열하였다. 1-(4-히드록시-3-펜틸옥시페닐)-2-브로모에탄온(3.01 g, 0.01 몰, 1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 60∼70℃에서 40 분 동안 교반하였다. 여기에 티오황산나트륨(1.2 g)의 수용액(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후에 진한 염산(5 ml)을 첨가하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 이 반응 혼합물에 물(50 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 2회 추출한 후, 유기층을 합하여 포화 식염수(200 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트/아세트산 = 2/1/0.01)에 의해 정제하여, 4-히드록시-3-펜틸옥시벤조산(1.24 g, 55.3%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 8.0-6.8(3H,m), 6.3(1H,bs), 4.2-4.0(2H,m), 2.0-1.8 (2H,m), 1.6-1.4(4H,m), 0.9(3H,t,J=7.5Hz).
FABMS(m/z) : 225[M+H+](80), 207(50).
제조예 44
3-히드록시-4-메톡시벤조산(9.6 g, 0.057 몰)을 DMF(90 ml)에 용해시키고, 이 용액에 1-브로모펜탄(25.9 g, 0.17 몰, 3.0 당량)과 무수 탄산칼륨(47.4 g, 0.34 몰, 6.0 당량)을 순차적으로 첨가한 후, 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 무수 탄산칼륨을 여과 제거한 후, 여과액에 물(200 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(200 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(300 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시키고 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 15/1-10/1)에 의해 정제하여, 펜틸 4-메톡시-3-펜틸옥시퀴놀린-3-펜틸옥시벤조에이트(17.4 g, 98.8%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.7(1H,dd,J=9.3Hz), 7.6(1H,d,J=3Hz), 6.9(1H,d,J=9Hz), 4.3(2H,t,J=9Hz), 4.1(2H,t,J=8Hz), 3.9(3H,s), 2.0-1.7(4H,m), 1.5-1.3(8H,m), 0.9(6H,t,J=8.0Hz).
FABMS(m/z) : 309[M+H+](80), 308(100), 239(42).
IR(니트,cm-1): 2956, 1712.
C18H28O4에 대한 원소 분석
계산치 : C 70.10, H 9.15
실측치 : C 70.19, H 9.25
제조예 45
펜틸 4-메톡시-3-펜틸옥시벤조에이트(17.4 g, 0.056 몰)을 메탄올(85 ml)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(85 ml, 0.085 몰, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 n-헥산(100 ml)으로 세척하고, 수층에 빙냉 하에서 10% 염산 수용액(약 120 ml)을 첨가하여 산성으로 만들었다. 이것을 에틸 아세테이트(220 ml)로 2회 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수(400 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 정제함으로써, 4-메톡시-3-펜틸옥시벤조산(10.7 g, 79.6 %)을 무색 결정으로 얻었다.
융점: 124.6-125.0℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.76(1H,d,J=2.1Hz), 7.60(1H,dd,J=8.6,2.1Hz), 6.92 (1H,d,J=8.6Hz), 4.08(2H,t,J=7.0Hz), 4.05(3H,s), 2.1-1.8(2H,m), 1.6-1.3(4H,m), 0.94(3H,t,J=7.2Hz).
FABMS(m/z) : 239[M+H+](80), 238(100), 168(57).
IR(KBr, cm-1) : 3432, 2951, 1678.
C13H18O4에 대한 원소 분석
계산치 C 65.53, H 7.61
실측치 C 65.65, H 7.74
제조예 46
3-히드록시-4-메톡시신남산(9.7 g, 0.050 몰, 1.0 당량)을 DMF(90 ml)에 용해시키고, 이 용액에 1-브로모펜탄(22.7 g, 0.150 몰, 3.0 당량)과 무수 탄산칼륨(41.5 g, 0.30 몰, 6.0 당량)을 순차적으로 첨가한 후, 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 무수 탄산칼륨을 여과 제거한 후, 여과액에 물(200 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(200 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(300 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 15/1-10/1)에 의해 정제하여, 펜틸-4-메톡시-3-펜틸옥시신나메이트(18.2 g, 100%)을 무색 유상 물질로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.62(1H,d,J=15.0Hz), 7.08(1H,dd,J=10.3,1.9Hz), 7.06 (1H,d,J=1.9Hz), 6.86(1H,d,J=10.3Hz), 6.30(1H,d,J=15.0Hz), 4.19(2H,t,J=9.0Hz), 4.03(2H,t,J=6.0Hz), 3.89(3H,s), 1.9-1.6(4H,m), 1.5-1.3(8H,m), 1.0-0.9(6H,m).
FABMS(m/z) : 335[M+H+](55), 334(100), 247(62).
IR(니트,cm-1): 2954, 1710.
C20H30O4에 대한 원소 분석
계산치 C 71.82, H 9.04
실측치 C 71.99, H 9.28
제조예 47
펜틸-4-메톡시-3-펜틸옥시신나메이트(18.0 g, 0.050 몰)를 메탄올(75 ml)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(75 ml, 0.075 몰, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 빙냉 하에 10% 염산 수용액(약 100 ml)을 첨가하여 산성으로 만들었다. 이것을 에틸 아세테이트(150 ml)로 2회 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수(300 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 정제함으로써, 4-메톡시-3-펜틸옥시신남산(12.2 g, 93%)을 무색 결정으로 얻었다.
융점 : 150.0-150.3℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.73(1H,d,J=16.0Hz), 7.13(1H,dd,J=8.1,1.9Hz), 7.09 (1H,d,J=1.9Hz), 6.88(1H,d,J=8.1Hz), 6.31(1H,d,J=16.0Hz), 4.04(2H,t,J=6.8Hz), 3.91(3H,s), 2.1-1.8(2H,m), 1.5-1.3(4H,m), 0.94(3H,t,J=7.0Hz).
FABMS(m/z) : 265[M+H+](62), 264(100), 247(40).
IR(KBr,cm-1) : 2934, 1679.
C15H20O4에 대한 원소 분석
계산치 C 68.16, H 7.63
실측치 C 68.20, H 7.78
제조예 48
3,4-디히드록시벤조산(462 mg, 3 mmol)을 DMF(10 ml)에 용해시키고, 이 용액에 탄산칼륨(3.37 g, 27 mmol, 9 당량)과 1-브로모펜탄(1.70 ml, 13.5 mmol, 4.5 당량)을 순차적으로 실온 하에서 첨가하고, 110℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 잔류하는 탄산칼륨을 에틸 아세테이트(50 ml)로 세척하였다. 여과액을 물(15 ml x 3) 및 포화 식염수(15 ml)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 95/5)에 의해 정제하여, 펜틸 3,4-디펜틸옥시벤조에이트(912 mg, 83%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 7.66(1H,d,J=8.4,1.9Hz), 7.57(1H,d,J=1.9Hz), 6.89(1H,d,J=8.4Hz), 4.31(2H,t,J=6.7Hz), 4.07(4H,2t,J=6.6Hz), 1.90-1.76(6H,m), 1.52-1.38(12H,m), 0.98-0.94(9H,m).
FABMS(+)(m/z) : 465[M+1](61),
364[M](100), 295(45), 276(42).
제조예 49
펜틸 3,4-디펜틸옥시벤조에이트(911 mg, 2.50 mmol)를 메탄올(15.0 ml)에 용해시키고, 이 용액에 1 N 수산화칼륨 수용액(7.5 ml, 7.5 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류 교반하였다. 이 반응 혼합물에 3 N 염산 수용액을 첨가하여 산성(pH<2)으로 만든 후, 혼합물을 클로로포름(20 ml x 3)으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수(20 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켜 무색 고체를 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 3,4-디펜틸옥시벤조산(512 mg, 70%)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 7.71(1H,dd,J=8.4,2.0Hz), 7.58(1H,d,J=2.0Hz), 6.88(1H,d,J=8.4Hz), 4.06(2H,t,J=6.6Hz), 4.04(2H,t,J=6.6Hz), 1.87-1.79(4H,m), 1.49-1.35(8H,m), 0.95-0.90(6H,m).
FABMS(+)(m/z) : 295[M+1](52),
294[M](80), 277(29), 224(32).
제조예 50
3-히드록시-4-니트로벤조산(5 g, 27.4 mmol), DMF(40 ml), 탄산 칼륨(13.8 g, 100 mmol) 및 펜틸 브로마이드(8.7 ml, 70 mmol)을 혼합하고, 이 용액을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하여 무기염을 여과 제거하고, DMF를 감압하에 증발시켰다. 얻은 잔류물에 에틸 아세테이트(100 ml)을 첨가하고, 포화 식염수(30 ml)로 3회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물에 에탄올(150 ml) 및 10% 팔라듐-탄소 촉매(0.5 g)을 첨가하여 수소 기류 하에 실온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)에 의해 정제하여, 펜틸 4-아미노-3-펜틸옥시벤조에이트(5.72 g, 2 단계에서 70%)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.53(1H,dd,J=8.2,1.7Hz), 7.44(1H,d,J=1.7Hz), 6.66 (1H,d,J=8.2Hz), 4.26(2H,t,J=6.7Hz), 4.20(2H,bs), 4.05(2H,t,J=6.5Hz), 1.86-1.65(4H,m), 1.50-1.30(8H,m), 1.0-0.85(6H,m).
FABMS(m/z) : 294[M+H+](80), 224(50), 206(50).
제조예 51
펜틸 4-아미노-3-펜틸옥시벤조에이트(1 g, 3.41 mmol), 아세톤(5 ml), 탄산칼륨(0.83 g, 6 mmol) 및 메틸 요오다이드(4 ml)을 혼합하고, 이 용액을 9 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 무기염을 여과 제거하고, 아세톤을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물에 에탄올(10 ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 가열 환류시킨 후 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 진한 염산을 첨가하여 이 용액을 산성으로 만든 후, 수층을 에틸 아세테이트(20 ml)로 3회 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수(20 ml)로 3회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 건조제를 여과 제거한 후 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여, 4-디메틸아미노-3-펜틸옥시벤조산(146 mg, 2 단계에서 17%)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.68(1H,dd,J=8.1,1.5Hz), 7.53(1H,d,J=1.8Hz), 6.85 (1H,d,J=8.1Hz), 4.06(2H,t,J=6.8Hz), 2.93(6H,s), 1.93-1.80(2H,m), 1.50-1.30 (4H,m), 0.94(3H,t,J=7.2Hz).
FABMS(m/z) : 252[M+H+](100), 181(30).
제조예 52
4-메톡시-3-니트로벤조산(5 g, 25.4 mmol), DMF(30 ml), 탄산칼륨(5.53 g, 40 mmol) 및 펜틸 브로마이드(4 ml, 32.3 mmol)을 혼합하고, 이 용액을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 무기염을 여과 제거하고, DMF를 감압하에 증발시켰다. 얻은 잔류물에 에틸 아세테이트(100 ml)을 첨가하고, 포화 식염수(30 ml)로 3회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물에 에탄올(150 ml) 및 10% 팔라듐-탄소 촉매(0.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 기류 하에 실온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1)에 의해 정제하여, 3-아미노-4-메톡시벤조산(5.98 g, 2 단계에서 99%)를 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.48(1H,dd,J=8.3, 1.9Hz), 7.38(1H,d,J=2.1Hz), 6.79 (1H,d, J=8.3Hz), 4.26(2H,t,J=6.7Hz), 4.09(3H,s), 3.86(2H,bs), 1.78-1.66 (2H,m), 1.47-1.29(4H,m), 0.93(3H,t,J=7.1Hz).
FABMS(m/z) : 238[M+H+](60), 237(100).
제조예 53
3-아미노-4-메톡시벤조산(1.53 g, 6.45 mmol), DMF(15 ml), 탄산칼륨(2.07 g, 15 mmol) 및 펜틸브로마이드(1.86 ml, 15 mmol)을 혼합하고, 이 용액을 100℃에서 10.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하여 무기염을 여과 제거하고, DMF를 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 10/1)에 의해 정제하여, 펜틸 4-메톡시-3-펜틸아미노벤조에이트(1.32 g, 67%) 및 펜틸 3-디메틸아미노-4-메톡시벤조에이트(334 mg, 14%)를 각각 무색 유상 물질로서 얻었다.
펜틸 4-메톡시-3-펜틸아미노벤조에이트
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.41(1H,dd,J=8.1,2.1Hz), 7.24(1H,d,J=2.1Hz), 6.75 (1H,d,J=8.1Hz), 4.27(2H,t,J=6.6Hz), 4.20(1H,bs), 3.90(3H,s), 3.17(2H,t, J=7.2Hz), 1.82-1.62(4H,m), 1.5-1.3(8H,m), 0.93(3H,t,J=7.2Hz).
FABMS(m/z) : 308[M+H+](50), 307(100), 250(50).
펜틸 3-디메틸아미노-4-메톡시벤조에이트
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.67(1H,dd,J=8.5,2.1Hz), 7.66(1H,d,J=2.0Hz), 6.84 (1H,d,J=8.5Hz), 4.28(2H,t,J=6.7Hz), 3.89(3H,s), 3.08(4H,t,J=7.7Hz), 1.80-1.70 (2H,m), 1.5-1.18(16H,m), 0.93(3H,t,J=7.1Hz), 0.86(3H,t,J=7.0Hz).
FABMS(m/z):378[M+H+](100), 320(100), 264(40).
제조예 54
펜틸 4-메톡시-3-펜틸아미노벤조에이트(500 mg, 1.63 mmol)에 에탄올(3 ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(3 ml)을 첨가하여 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 진한 염산을 첨가하여 이 용액을 중화시킨 후, 수층을 에틸 아세테이트(5 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(5 ml)로 3회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 결정을 헥산으로 세척하여 정제함으로써, 4-메톡시-3-펜틸아미노벤조산(356 mg, 71%)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.51(1H,dd,J=8.1,2.1Hz), 7.29(1H,d,J=2.1Hz), 6.78 (1H,d,J=8.1Hz), 3.92(3H,s), 3.18(2H,t,J=7.2Hz), 1.75-1.6(2H,m), 1.5-1.3 (4H,m), 0.93(3H,t,J=6.5Hz).
FABMS(m/z):238[M+H+](80), 180(70).
제조예 55
(4-히드록시페닐)아세토니트릴(12.6 g, 0.094 몰, 1 당량)을 DMF(60 ml)에 용해시키고, 이 용액에 벤질브로마이드(12.4 ml, 0.104 몰, 1.1 당량) 및 무수 탄산칼륨(19.6 g, 0.14 몰, 1.5 당량)을 순차적으로 첨가한 후, 혼합물을 90℃에서 1.5 시간 동안 가열 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 에테르(400 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(800 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시키고 에틸 에테르로 재결정하여 4-벤질옥시페닐아세토니트릴(11.1 g, 52.7%)을 무색 침상 결정으로 얻었다.
융점 : 67.9-68.2℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.5-7.3(5H,m), 7.23(2H,d,J=8.7Hz), 6.97(2H,d, J=8.7Hz), 5.06 (2H,s), 3.67(2H,s)
FABMS(m/z): 223[M+H+](40).
IR(KBr,cm-1): 3438, 2247, 1615, 1514, 1247, 1014.
C15H13NO4에 대한 원소 분석
계산치 C 80.69, H 5.87, N 6.27
실측치 C 80.48, H 5.83, N 6.33
제조예 56
LAH(2.82 g, 0.15 몰, 1.5 당량)을 THF(50 ml)에 용해시키고, 이 용액에 빙냉 하에서 4-벤질옥시페닐아세토니트릴(11.1 g, 0.05 몰, 1.0 당량)의 THF 용액(50 ml)을 적가하였다. 적가를 종료한 후, 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 빙냉 하에 포화 황산나트륨 수용액(약 40 ml)을 첨가하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하여, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸아민(2.02 g, 17.9 %)를 무색 침상 결정으로 얻었다.
융점 : 58.7-59.6℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.5-7.3(5H,m), 7.11(2H,d,J=8.6Hz), 6.92(2H,d, J=8.6Hz), 5.04 (2H,s), 2.93(2H,t,J=6.8Hz), 2.69(2H,t,J=6.8Hz), 1.57(2H,bs).
FABMS(m/z): 228[M+H+](40).
IR(KBr,cm-1): 3360, 2864, 1611, 1513, 1248.
제조예 57
3-히드록시페닐아세토니트릴(834 mg, 6.26 mmol)을 DMF(10 ml)에 용해시키고, 이 용액에 벤질브로마이드(0.82 ml, 6.89 mmol, 1.1 당량)과 무수 탄산칼륨(1.30 g, 9.40 mmol, 1.5 당량)을 순차적으로 첨가한 후, 혼합물을 90℃에서 1.5 시간 동안 가열 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(20 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(40 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(80 ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 정제하여 (3-벤질옥시페닐)아세토니트릴(1.21 g, 86.8%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.5-7.3(6H,m), 7.0-6.9(3H, m), 5.09(2H,s), 3.72 (2H,s).
제조예 58
LAH(0.615 g, 0.0162 몰, 3.0 당량)을 THF(20 ml)에 용해시키고, 이 용액에 빙냉 하에서 (3-벤질옥시페닐)아세토니트릴(1.2 g, 0.0054 몰, 1.0 당량)의 THF 용액(20 ml)을 적가하였다. 적가를 종료한 후, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 빙냉 하에 포화 황산나트륨 수용액(약 30∼40 ml)을 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하여, 2-(3-벤질옥시페닐)에틸아민(0.434 g, 35.3 %)를 담황색 무정형 화합물로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.5-.7.2(6H,m), 6.8-6.7(3H,m), 5.09(2H,s), 2.95(2H,t, J=7.0Hz), 2.70(2H,t,J=7.0Hz), 2.01(2H,bs).
FABMS(m/z): 228[M+H+](90).
제조예 59
2-(3-벤질옥시페닐)에틸아민(434 mg, 1.91 mmol, 1.0 당량)의 THF(10 ml) 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매(수분 함량 50%, 86 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 2-(3-히드록시페닐)에틸아민(250 mg, 95.5%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 8.26(1H,bs), 7.1-6.9(1H,m), 6.7-6.6(1H,m), 6.6-6.4 (2H,m), 2.7-2.6(2H,m), 2.6-2,5(2H,m), 3.5(2H,bs).
FABMS(m/z): 138[M+H+](30).
제조예 60
(2-히드록시페닐)아세토니트릴(1.01 g, 0.0076 몰)을 DMF(10 ml)에 용해시키고, 이 용액에 벤질브로마이드(0.90 ml, 0.0076 몰, 1.0 당량)과 무수 탄산 칼륨(2.1 g, 0.015 몰, 3.0 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(10 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(30 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(60 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켜 (2-벤질옥시페닐)아세토니트릴(2.04 g, 10%)을 무색 고체로 얻었다.
제조예 61
LAH(1.04 g, 0.0273 몰, 3.0 당량)을 THF(25 ml)에 용해시키고, 이 용액에 빙냉 하에서 (2-벤질옥시페닐)아세토니트릴(2.04 g, 0.0091 몰, 1.0 당량)의 THF 용액(25 ml)을 적가하였다. 적가를 종료한 후, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 빙냉수를 사용하여 냉각시키고, 포화 황산나트륨 수용액(약 30∼40 ml)을 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과 한 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 5/1)에 의해 정제하여, 2-(2-벤질옥시페닐)에틸아민(0.415 g, 20.0 %)를 담황색 무정형 화합물로 얻었다.
FABMS(m/z): 228[M+H+](100).
제조예 62
2-(2-벤질옥시페닐)에틸아민(415 mg, 1.826 mmol, 1.0 당량)의 THF(10 ml) 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매(수분 함량 50%)(42 mg)을 첨가한 후, 수소 기류 하에 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 2-(2-히드록시페닐)에틸아민(230 mg, 91.8%)을 얻었다.
제조예 63
3-(4-히드록시페닐)프로피오니트릴(1.47 g, 0.01 몰)을 DMF(24 ml)에 용해시키고, 이 용액에 벤질브로마이드(1.31 ml, 0.011 몰, 1.1 당량)과 무수 탄산칼륨(4.15 g, 0.030 몰, 3.0 당량)을 순차적으로 첨가한 후, 90℃에서 3 시간 동안 가열 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(200 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켜 3-(4-벤질옥시페닐)프로피오니트릴(2.39 g, 100%)을 무색 고체로 얻었다.
제조예 64
LAH(570 mg, 0.015 몰, 1.5 당량)을 THF(30 ml)에 용해시키고, 이 용액에 빙냉 하에서 3-(4-벤질옥시페닐)프로피오니트릴(2.37 g, 0.01 몰, 1.0 당량)의 THF 용액(50 ml)을 적가하였다. 적가를 종료한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙냉수를 사용하여 냉각시키고, 포화 황산나트륨 수용액(약 30∼40 ml)을 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 10/1-5/1)에 의해 정제하여, 3-(4-벤질옥시페닐)프로필아민(1.2 g, 49.7 %)를 담황색 무정형 화합물로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.4-7.3(5H,m), 7.10(2H,d,J=8.6Hz), 6.90(2H,d, J=8.6Hz), 5.04(2H,s), 3.48(2H,s), 2.72(2H,d,J=7.1Hz), 2.60(2H,t,J=7.7Hz), 1.8-1.7(2H,m).
FABMS(m/z): 242[M+H+](100).
제조예 65
3-(4-벤질옥시페닐)프로필아민(620 mg, 2.57 mmol, 1.0 당량)의 THF(10 ml) 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매(수분 함량 50%, 120 mg)을 첨가한 후, 수소 기류 하에 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 3-(4-히드록시페닐)프로필아민(354 mg, 91.1%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.0(2H,d,J=9Hz), 6.7(2H,d,J=9Hz), 3.0(3H,bs), 2.7(2H,t, J=7.5Hz), 2.6(2H,t,J=7.5Hz), 1.8-1.7(2H,m).
FABMS(m/z): 152[M+H+](100).
제조예 66
LAH(570 mg, 0.015 몰, 1.5 당량)을 THF(30 ml)에 용해시키고, 이 용액에 빙냉 하에서 4-벤질옥시벤조니트릴(2.09 g, 0.01 몰, 1.0 당량)의 THF 용액(30 ml)을 적가하였다. 적가를 종료한 후, 혼합물을 실온까지 가열하고 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 빙냉수를 사용하여 냉각시키고, 포화 황산나트륨 수용액(약 30∼40 ml)을 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축시켜 4-벤질옥시벤질아민(2.03 g, 95.1 %)를 담황색 무정형 화합물로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.4-7.3(5H,m), 7.22(2H,d,J=8.6Hz), 6.94(2H,d, J=8.6Hz), 5.05(2H,s), 3.80(2H,s,), 1.50(2H,s).
FABMS(m/z): 214[M+H+](60), 197(100).
제조예 67
4-벤질옥시벤질아민(530 mg, 2.485 mmol, 1.0 당량)의 THF(10 ml) 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매(수분 함량 50%, 50 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 수소 기류 하에 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여, 4-히드록시벤질아민(260 mg, 85.0%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.1(2H,d,J=9Hz), 6.77(2H,d,J=9Hz), 3.8(2H,s), 2.9 (3H,bs).
FABMS(m/z): 124[M+H+](80).
제조예 68
2-(4-히드록시페닐)에틸아민(1.37 g, 10.0 mmol, 1.0 당량)을 아세트산(10 ml)에 용해시키고, 이산화백금 촉매(137 mg)을 첨가한 후, 수소 기류 하에 3 kgf/㎠, 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 촉매를 톨루엔으로 세척한 후, 여과액을 감압하에 농축시켜 2-(4-히드록시시클로헥실)에틸아민(1.8 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 8.76(1H,bs), 3.9(0.5H,bs), 3.6-3.5(0.5H,m), 3.0-2.8 (4H,m), 2.2-0.8(9H,m).
FABMS(m/z): 144[M+H+](20), 128(100).
제조예 69
LAH(1.90 g, 50 mmol)을 디에틸에테르(150 ml)에 현탁시키고, 실온 하에서 3-피리딜아세토니트릴(5.91 g, 50 mmol, 1.0 당량)의 디에틸에테르(150 ml) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물에 물(1.9 ml), 15% 수산화나트륨 수용액(1.9 ml) 및 물(5.7 ml)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 침전을 셀라이트를 통해 여과하고 디에틸에테르로 세척한 후 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 30/1 - 클로로포름/메탄올/트리에틸아민=8/2/0.1)로 처리하여, 2-(3-피리딜)에틸아민(2.39 g, 39%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 8.48-8.46(2H,m), 7.55-7.52(1H,m), 7.25-7.16 (1H,m), 2.99(2H,t,J=7.5Hz), 2.76(2H,t,J=7.5Hz).
FABMS(+)(m/z): 123[M+1](100).
제조예 70
4-비닐피리딘(5.26 ml, 50 mmol)과 염화암모늄(5.35 g, 100 mmol, 2.0 당량)을 메탄올(2.5 ml) 및 물(15 ml)에 용해시키고, 23 시간 동안 환류 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 15% 수산화나트륨 수용액으로 강염기화한 후 클로로포름(50 ml)으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 감압하에 증류시킴으로써 2-(4-피리딜)에틸아민(①)(1.80 g, 30%; 87℃/6 mmHg)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 또한, 증류로부터 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 30/1-9/1)로 처리하여, 비스[2-(4-피리딜)에틸]아민(②)(1.11 g, 20%)을 담황색 유상 물질로 얻었다.
①:1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 8.53-8.51(2H,m), 7.15-7.13(2H,m), 3.04-2.98(2H,m), 2.75(2H,t,J=8.4Hz).
FABMS(+)(m/z): 123[M+1](100).
②:1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 8.47-8.42(4H,m), 7.11-7.09(4H,m), 2.95-2.90 (4H,m), 2.77(4H,t,J=7.1Hz).
FABMS(+)(m/z): 228[M+1](100).
제조예 71
2-비닐피리딘(5.26 g, 50 mmol)과 염화암모늄(13.4 g, 250 mmol, 5.0 당량)을 메탄올(2.5 ml) 및 물(15 ml)에 용해시키고, 그 혼합물을 7 시간 동안 환류 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 15% 수산화나트륨 수용액으로 강염기화한 후 클로로포름(50 ml)으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 감압하에 증류시킴으로써 2-(2-피리딘)에틸아민(①)(2.55 g, 42%; 77∼78℃/6 mmHg)을 무색 유상 물질로서 얻었다. 또한, 증류로부터 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 10/1)로 처리하여, 비스[2-(2-피리딜)에틸]아민(②)(2.04 g, 36%)을 담황색 유상 물질로 얻었다.
①:1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 8.56-8.52(4H,m), 7.60(1H,td,J=7.60, 1.80Hz), 7.17(1H,d,J=7.6Hz), 7.16-7.09(1H,m), 3.12(2H,t,J=6.7Hz), 2.93(2H,t, J=6.7Hz).
FABMS(+)(m/z): 123[M+1](100), 106(45).
②:1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 8.48(2H,d,J=4.8Hz), 7.57(2H,td,J=7.6, 1.7Hz), 7.14(2H,d,J=7.6Hz), 7.12-7.08(2H,m), 3.10-2.96(8H,m), 2.41(1H,brs).
FABMS(+)(m/z): 228[M+1](100), 135(80).
제조예 72
2-(4-히드록시페닐)에틸아민(5.0 g, 0.0364 몰, 1 당량)을 포름산(77 ml, 2.04 몰, 56 당량)에 용해시키고, 이 용액에 무수 아세트산(25.4 ml, 0.27 몰, 7.4 당량)을 5∼15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물에 빙냉수(30 ml)를 첨가하여 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 물(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켜 2-(4-히드록시페닐)에틸-N-포름아미드(6.6 g, 100%)을 유상 물질로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 8.69(1H,s), 8.09(1H,s), 7.41(2H,d,J=8.7Hz), 6.60 (2H,d, J=8.7Hz), 3.83(2H,t,J=4.9Hz), 3.51(2H,t,J=4.9Hz).
FABMS(m/z): 166(100).
제조예 73
LAH(2.14 g, 0.056 몰, 3 당량)을 THF(30 ml)에 용해시키고, 이 용액에 빙냉 하에서 2-(4-히드록시페닐)에틸-N-포름아미드(3.1 g, 0.0188 몰, 1 당량)의 THF 용액(30 ml)을 적가하였다. 적가를 종료한 후, 혼합물을 실온까지 가열한 후, 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 빙냉수를 사용하여 냉각시키고, 포화 황산나트륨 수용액(약 10∼20 ml)을 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축시켜 2-(4-히드록시페닐)에틸-N-메틸아민(2.81 g, 99.0 %)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.1-6.9(2H,m), 6.7-6.6(2H,m), 4.0(1H,bs), 2.9-2.7 (2H,m), 2.7-2.6(2H,m), 2.31(3H,m).
FABMS(m/z): 152(60), 121(80).
제조예 74
(1) 4-메톡시벤즈알데히드(2 g, 14.7 mmol)에 벤젠(20 ml) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(1.56 ml, 14.7 mmol)을 첨가하고, 물을 제거하면서 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 벤젠을 증발시킴으로써 2-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸이미다졸리딘의 미정제 생성물을 얻었다.
(2) 상기 미정제 생성물(0.5 g, 2.42 mmol), THF(6 ml) 및 테트라메틸에틸렌디아민(0.73 ml, 4.84 mmol)을 혼합하고, 이 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬(1.6 M 헥산 용액, 3 ml, 4.84 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각한 후, 디-n-아밀 디설파이드(1.07 ml, 4.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 11.5 시간 동안 교반하였다. 물(5 ml)을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트(5 ml)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 식염수(5 ml)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물에 10% 황산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 수층을 에틸 아세테이트(10 ml)로 4회 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수(5 ml)로 2회 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 20/1-10/1)에 의해 정제하여 4-메톡시-3-펜틸티오벤즈알데히드(437 mg, 76%)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 9.87(1H,s), 7.74(1H,d,J=2.1Hz), 7.66(1H,dd, J=8.1,1.8Hz), 6.95(1H,d,J=8.1Hz), 3.98(3H,s), 2.95(2H,t,J=7.4Hz), 1.62-1.80 (2H,m), 1.20-1.55(4H,m), 0.91(3H,t,J=7.2Hz).
FABMS(m/z): 289[M+H+](100), 237(70).
제조예 76
이소바닐린(200 g, 1.341 mmol), 아세트산(700 ml) 및 진한 황산(0.2 ml)의 현탁액을 0℃까지 냉각시킨 후, 발연 질산(57.2 ml, 1.38 몰)의 아세트산 용액(200 ml)을 30 분에 걸쳐 적가하였댜. 40 분간 교반한 후, 물(400 ml)을 첨가하고, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하여 3-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드와 3-히드록시-4-메톡시-6-니트로벤즈알데히드의 혼합물(156.4 g, 60.4%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 10.1(1H,s), 7.46(1H,d,J=8.4Hz), 7.12(1H,d, J=8.4Hz), 4.03(3H,s).
제조예 77
3-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드와 3-히드록시-4-메톡시-6-니트로벤즈알데히드의 혼합물 및 DMF(700 ml)를 혼합하고, 이 용액에 탄산칼륨(136.7 g, 989 mmol) 및 브로모펜탄(122.7 ml, 989 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액에 물(600 ml) 및 헥산-에틸 아세테이트(1:1, 600 ml)을 첨가하여 분액하였다. 수층을 헥산-에틸 아세테이트(1;1, 600 ml)로 추출한 후, 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 증발시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집함으로써 4-메톡시-6-니트로-3-펜틸옥시벤즈알데히드(②)(90.1 g, 44%)를 황색 결정으로 얻었다. 또한, 상기 결정을 여과에 의해 수집한 후 여과액을 더 증발시킴으로써 4-메톡시-2-니트로-3-펜틸옥시벤즈알데히드(①)(117 g, 58%)를 적색 유상 물질로서 얻었다.
①:1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 9.80(1H,s), 7.64(1H,d,J=8.6Hz), 7.09 (1H,d,J=8.6Hz), 4.11(2H,t,J=6.6Hz), 3.99(3H,s), 1.60-1.80(2H,m), 1.28-1.47 (4H,m), 0.92(3H,t,J=7.1Hz).
FABMS(m/z): 268[M+H+](80), 198(100).
②:1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 10.4(1H,s), 7.61(1H,s), 7.39(1H,s), 4.16 (2H,t, J=6.8Hz), 1.82-1.95(2H,m), 1.30-1.50(4H,m), 0.94(3H,t,J=7.2Hz).
제조예 78
4-메톡시-2-니트로-3-펜틸옥시벤즈알데히드(70 g, 261.9 mmol), 아미도황산(76.3 g, 785.7 mmol) 및 이소프로판올(210 ml)을 혼합하고, 이 용액을 수조에서 냉각시키면서 아염소산 나트륨(38.5 g, 340.5 mmol) 수용액(350 ml)을 적가하였다. 20 분간 교반한 후, 에틸 아세테이트(300 ml)을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(200 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(150 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한후 여과액을 감압하에 농축시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집함으로써 4-메톡시-2-니트로-3-펜틸옥시벤조산(59.02 g, 80%)을 담황색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 7.85(1H,d,J=8.8Hz), 7.02(1H,d,J=8.8Hz), 4.08 (2H,t,J=6.7Hz), 3.98(3H,s), 1.95-1.80(2H,m), 1.30-1.45(4H,m), 0.93(3H,t, J=7.0Hz).
FABMS(m/z): 284[M+H+](30), 266(30), 196(100).
제조예 79
4-메톡시-2-니트로-3-펜틸옥시벤조산(26.8 g, 94.6 mmol)과 에탄올(350 ml)을 혼합하고, 이 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매(2.6 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기류 하에(3 kgf/㎠) 실온에서 7.5 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집함으로써 2-아미노-4-메톡시-3-펜틸옥시벤조산(22.7 g, 95%)을 회색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 7.87(1H,d,J=9.0Hz), 6.31(1H,d,J=9.0Hz), 3.94 (2H,t,J=6.8Hz), 3.89(3H,s), 1.70-1.88(2H,m), 1.30-1.54(4H,m), 0.94(3H,t, J=7.1Hz).
제조예 80
펜틸 3-아미노-4-메톡시벤조에이트(0.744 g, 4.45 mmol), 염화메틸렌(15 ml) 및 디메틸설파이드(0.33 ml, 4.50 mmol)을 혼합하고, 이 용액을 -30℃까지 냉각시킨 후, N-클로로숙신이미드(601 mg, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민(0.627 ml, 4.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 포화 식염수(0.5 ml)을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=4/1)에 의해 정제하여, 펜틸 3-아미노-4-메톡시-2-메틸티오메틸벤조에이트(0.83 g, 82%)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 7.40(1H,d,J=8.6Hz), 6.74(1H,d,J=8.6Hz), 4.40 (2H,bs), 4.26(2H,t,J=6.7Hz), 4.22(2H,s), 3.90(3H,s), 2.05(3H,s), 1.65-1.80 (2H,m), 1.30-1.50(4H,m), 0.93(3H,t,J=7.1Hz).
FABMS(m/z): 298[M+H+](10), 297(50), 250(50).
제조예 81
펜틸 3-아미노-4-메톡시-2-메틸티오메틸벤조에이트(830 mg, 2.79 mmol)과 DMF(4.0 ml)을 혼합하고, 이 용액에 칼륨 t-부톡사이드(470 mg, 4.19 mmol) 및 브로모펜탄(0.62 ml, 5.0 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 15/1)에 의해 정제하여 펜틸 4-메톡시-2-메틸티오메틸-3-펜틸아미노벤조에이트(178 mg, 17%)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 7.54(1H,d,J=8.7Hz), 6.75(1H,d,J=8.7Hz), 4.27 (2H,t,J=6.7Hz), 4.23(2H,s), 3.88(3H,s), 3.73(1H,bs), 3.05(2H,t,J=7.1Hz), 2.02(3H,s), 1.70-1.85(2H,m), 1.30-1.50(10H,m), 0.83-0.97(6H,m).
제조예 82
펜틸 4-메톡시-2-메틸티오메틸-3-펜틸아미노벤조에이트(173 mg, 0.47 mmol)을 사용하여, 제조예 45와 동일한 방식으로 가수분해시킴으로써, 4-메톡시-2-메틸티오메틸-3-펜틸아미노벤조산(93 mg, 66%)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 7.74(1H,d,J=8.6Hz), 6.80(1H,d,J=8.6Hz), 4.31 (2H,s), 3.92(3H,s), 3.09(2H,t,J=7.1Hz), 2.08(3H,s), 1.50-1.65(2H,m), 1.30-1.45(4H,m), 0.94(3H,t,7.0Hz).
FABMS(m/z): 298[M+H+](50), 250(50), 185(85).
제조예 83
2-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸(500 mg, 1.76 mmol)과 DMF(8 ml)을 혼합하고, 이 용액을 -60℃로 냉각한 후, n-부틸리튬(1.6 M 헥산 용액, 2.42 ml, 3.87 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 디메틸디설파이드(0.35 ml, 3.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물(5 ml)을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트(10 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물에 3N 염산(4 ml)을 첨가하여 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 10N 수산화나트륨 수용액(4 ml)을 첨가하고, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 진한 염산(3 ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 산성으로 만든 후, 수층을 에틸 아세테이트(20 ml)로 4회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(10 ml)로 3회 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 결정을 헥산으로 세척하여 정제함으로써 4-메톡시-2-메틸티오-3-펜틸옥시벤조산(370 mg, 74%)을 담갈색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 8.10(1H,d,J=8.9Hz), 6.99(1H,d,J=8.9Hz), 4.02 (2H,t,J=6.6Hz), 3.93(3H,s), 2.50(3H,s), 1.75-1.90(2H,m), 1.30-1.58(4H,m), 0.95 (3H,t,J=7.1Hz).
FABMS(m/z): 285[M+H+](40), 267(100).
제조예 84
4-아미노-3-펜틸옥시벤조산(200 mg, 0.90 mmol), 염화메틸렌(5 ml) 및 피리딘(0.081 ml, 1.0 mmol)을 혼합하고, 이 용액에 발레릴 클로라이드(0.11 ml, 0.90 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트(5 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(10 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 결정을 헥산으로 세척하여 4-펜타노일아미노-3-펜틸옥시벤조산(109.5 mg, 40%)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 8.50(1H,d,J=8.4Hz), 7.98(1H,s), 7.73(1H,d, J=8.4Hz), 7.55(1H,s), 4.11(2H,t,J=6.6Hz), 2.43(2H,t,J=7.5Hz), 1.80-1.95 (2H,m), 1.35-1.55(6H,m), 0.96(6H,t,7.2Hz).
FABMS(m/z): 308[M+H+](40), 206(100).
제조예 85
(1) 2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드(3.00 g, 19.7 mmol)과 DMF(25 ml)을 혼합하고, 이 용액에 탄산 칼륨(3.00 g, 22.0 mmol) 및 브로모펜탄(2.73 ml, 22.0 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하였다. 물(20 ml) 및 에틸 아세테이트(50 ml)을 첨가하여 분액시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(25 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(20 ml)로 2회 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시킴으로써 3-메톡시-2-펜틸옥시벤즈알데히드의 미정제 생성물을 얻었다.
(2) 상기 미정제 생성물에 THF(30 ml) 및 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(7.36 g, 22.0 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 5.5 시간 동안 가열 환류하였다. THF를 감압하에 증발시키고, 얻어진 잔류물에 헥산(100 ml)을 첨가하고, 침전된 결정을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물에 에탄올(40 ml) 및 1 N 수산화나트륨 수용액(40 ml)을 첨가하여, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 에탄올을 감압하에 증발시킨 후, 진한 염산을 첨가하여 수층을 산성으로 만들었다. 수층을 에틸 아세테이트(70 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(40 ml)로 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻은 미정제 결정을 에틸 아세테이트로 재결정하여 3-(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)신남산(3.82 g, 3 단계에서 73%)을 무색 침상 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 8.17(1H,d,J=16.2Hz), 7.18(1H,d,J=7.8Hz), 7.06(1H,t, J=7.8Hz), 6.95(1H,d,J=7.8Hz), 6.48(1H,d,J=16.2Hz), 3.99(2H,t, J=6.7Hz), 3.86(3H,s), 1.75-1.85(2H,m), 1.37-1.49(4H,m), 0.94(3H,t,7.2Hz).
FABMS(m/z): 265[M+H+](20), 177(100).
제조예 86
3-(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)신남산(3.80 g, 14.4 mmol)을 에탄올(100 ml)에 용해시키고, 이 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매(0.38 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기류 하에 1 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시킴으로써 3-(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)프로피온산(3.42 g, 89%)을 회색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 6.96(1H,t,J=7.9Hz), 6.98(2H,d,J=7.9Hz), 3.95(2H,t,J=6.7Hz), 3.83(3H,s), 2.95(2H,t,J=7.9Hz), 2.66(2H,t,J=7.9Hz), 1.70-1.85(2H,m), 1.35-1.50(4H,m), 0.92(3H,t,7.0Hz).
FABMS(m/z): 267[M+H+](20), 179(100).
제조예 87
3-(3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)프로피온산(1.00 g, 3.75 mmol), 티오닐 클로라이드(0.72 ml, 10 mmol) 및 DMF 1 방울을 혼합하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 톨루엔(10 ml)을 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물에 아세톤(5 ml) 및 아지드화 나트륨(0.33 g, 5.0 mmol)의 수(0.5 ml) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 물(5 ml)을 첨가하고, 수층을 톨루엔(20 ml)으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(10 ml)로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시킨 후, 얻은 잔류물에 톨루엔(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 가열 환류시키고, 톨루엔을 감압하에 증발시키고, 얻은 잔류물에 폴리인산(3 ml)을 첨가하여, 그 혼합물을 40 분간 교반하였다. 물(20 ml) 및 에틸 아세테이트(50 ml)을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물(10 ml)과 포화 식염수(10 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물에 헥산(10 ml)을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집함으로써 6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온(829 mg, 84%)을 무색 침상 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 7.84(1H,d,J=8.4Hz), 6.88(1H,d,J=8.4Hz), 6.04(1H,bs), 3.93(2H,t,J=6.9Hz), 3.90(3H,s), 3.49-3.55(2H,m), 3.02(2H,t, J=6.6Hz), 1.70-1.81(2H,m), 1.30-1.50(4H,m), 0.94(3H,t,7.2Hz).
FABMS(m/z): 264[M+H+](100).
제조예 88
3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드(200 g, 1.31 몰), 디옥산(1000 ml) 및 물(400 ml)을 혼합하고, 이 용액에 N-브로모숙신이미드(245. 7 g, 1.38 몰)를 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 60 분 및 70 분 후에 N-브로모숙신이미드를 각각 16.4 g(92.1 mmol) 및 7.02 g(39.4 mmol) 더 첨가하고, 혼합물을 30 분간 더 교반하였다. 물(1600 ml)을 첨가하고, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 이 결정을 물(1000 ml)로 세척하여 2-브로모-3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드(227.1 g, 74.8%)를 담적색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz) δ : 10.1(1H,s), 9.59(1H,s), 7.40(1H,d,J=8.4Hz), 7.14 (1H,d,J=8.4Hz), 3.92(3H,s).
FABMS(m/z): 232[M+H+](20), 185(100).
제조예 89
(1) 2-브로모-3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드(225.2 g, 975 mmol)와 DMF(660 ml)를 혼합하고, 이 용액에 탄산칼륨(148.2 g, 1.07 몰) 및 브로모펜탄(133 ml, 1.07 몰)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 물(800 ml)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수층을 디에틸에테르(1000 ml, 500 ml) 및 에틸 아세테이트(500 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(200 ml) 및 포화 식염수(200 ml)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켜 2-브로모-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈알데히드의 미정제 생성물을 얻었다.
(2) 상기 미정제 생성물, 이소프로판올(440 ml) 및 설파민산(283.9 g, 2.92 몰)을 혼합하고, 이 용액에 빙냉 하에서 아염소산 나트륨(순도 80%, 143.3 g, 1.27 몰)의 수용액(1320 ml)을 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 30 분간 교반한 후, 물(1000 ml)을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물(2000 ml)로 세척하여 2-브로모-4-메톡시-3-펜틸옥시벤조산(238.98 g, 77%)을 무색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 7.83(1H,d,J=8.7Hz), 6.90(1H,d,J=8.7Hz), 3.98 (2H,t,J=6.7Hz), 3.92(3H,s), 1.82-1.90(2H,m), 1.30-1.53(4H,m), 0.94(3H,t, 7.2Hz).
FABMS(m/z): 318[M+H+](10), 185(100).
제조예 90
(1) 2-브로모-4-메톡시-3-펜틸옥시벤조산(80.1 g, 253 mmol), 톨루엔(480 ml), 브롬화구리(I) (3.62 g, 25.3 mmol) 및 디에틸 말로네이트(153.4 ml, 1.01 몰)을 혼합하고, 이 현탁액에 수소화 나트륨(60% 분산액, 30.3 g, 758 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 78∼83℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 동일한 조작으로 2-브로모-4-메톡시-3-펜틸옥시벤조산(49.43 g, 1.56 mmol)을 반응시킨 반응 혼합물을 상기 반응 혼합물과 합하여, 형성된 반응 혼합물을 물(1000 ml, 500 ml)로 추출하였다. 수층을 헥산(500 ml)으로 세척한 후, 진한 염산을 첨가하여 산성화하였다. 수층을 에틸 아세테이트(1000 ml, 500 ml)로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켜 디에틸 2-(6-카르복시-3-메톡시-2-펜틸옥시페닐)말로네이트의 미정제 생성물을 얻었다.
(2) 상기 미정제 생성물, 염화리튬(51.93 g, 1.23 몰), 물(7.35 ml, 408 mmol) 및 DMSO(405 ml)를 혼합하여, 혼합물을 140℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(600 ml) 및 에틸 아세테이트(800 ml)을 첨가하고, 유기층을 분리한 후, 물(300 ml)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물에 헥산(250 ml)을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과 제거하고, 헥산(150 ml)으로 세척하여 2-에톡시카르보닐메틸-4-메톡시-3-펜틸옥시벤조산(99.93 g, 2 단계에서 75.3%)을 담갈색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 7.93(1H,d,J=8.7Hz), 6.88(1H,d,J=8.7Hz), 4.12-4.22(4H,m), 3.93(2H,t,J=6.6Hz), 3.93(3H,s), 1.70-1.88(2H,m), 1.35-1.55 (4H,m), 1.26(3H,t,7.2Hz), 0.93(3H,t,6.9Hz).
FABMS(m/z): 323[M+H+](70), 227(90).
제조예 91-131
상기 제조예 1 내지 90과 동일한 방식으로, 제조예 91-131에 기재된 화합물을 얻었다. 상기 화합물의 물성을 표 1 내지 14에 나타내었다.
실시예 1-1
4-메톡시-3-펜틸옥시신남산(5.29 g, 0.02 mol, 1.0 eq)과 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(2.7 g, 0.024 mol, 1.0 eq)을 DMF(50 ml)에 용해시키고, 이 용액에 2-(4-히드록시페닐)에틸아민(4.1 g, 0.03 몰, 1.5 당량)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC) 염산염(4.6 g, 0.024 몰, 1.2 당량)를 빙냉 하에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 빙수(50 ml)와 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ml)을 순차적으로 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(200 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=5/1-2/1)로 정제하여 무색 고체인 (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드(8.61 g, 100%)를 생성시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 재결정하여 더 정제함으로써, 무색 결정(6.28 g, 81.9%)을 생성시켰다.
이 화합물의 물성은 표 15에 기재하였다.
실시예 1-2 내지 1-33
상기 실시예 1-1과 동일한 방식으로, 표 15 내지 표 25에 기재된 화합물을 얻었다.
실시예 1-34
실시예 1-1과 동일한 방식으로, 참고예 103에서 얻은 3-(4-메톡시-3-펜틸티오페닐)신남산(100 mg, 0.357 몰)을 사용하여 무색 결정인 N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸티오페닐)아크릴아미드(118 mg, 83%)를 얻었다.
실시예 1-35
실시예 1-1과 동일한 방식으로, 참고예 97에서 얻은 3-(4-메톡시-3-펜틸아미노페닐)신남산(100 mg, 0.380 몰)을 사용하여 담황색 결정인 N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸아미노페닐)아크릴아미드(31.1 mg, 21%)를 얻었다.
상기 실시예 1-34와 실시예 1-35에서 얻은 화합물의 물성은 표 26에 기재하였다.
실시예 1-36 내지 실시예 1-92
실시예 1-1 내지 실시예 1-35와 동일한 방식으로, 실시예 1-36 내지 실시예 1-92의 화합물을 얻었다. 화합물의 물성은 표 26 내지 표 45에 기재하였다.
실시예 2-1
4-메톡시-3-펜틸옥시벤조산(4.77 g, 0.02 몰, 1 당량)과 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(2.7 g, 0.024 몰, 1.0 당량)을 DMF(50 ml)에 용해시키고, 이 용액에 2-(4-히드록시페닐)에틸아민(4.1 g, 0.03 몰, 1.5 당량)과 WSC 염산염(4.6 g, 0.024 몰, 1.2 당량)를 빙냉 하에 순차적으로 첨가하였다. 실시예 1-1과 동일한 방식으로, 무색 결정인 N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-(4-메톡시-3-펜틸옥시)벤즈아미드(5.6 g, 79%)를 생성시켰다.
이러한 화합물의 물성은 표 46에 기재하였다.
실시예 2-2 내지 2-43
상기 실시예 2-1과 동일한 방식으로, 표 46 내지 표 60에 기재된 화합물을 얻었다.
실시예 2-44
3,4-디펜틸옥시-[2-(4-니트로페닐)에틸]벤즈아미드(110 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)를 메탄올(11 ml)에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 촉매(10 mg, 수분 함량 50%)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 기류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 무색 결정인 [2-(4-아미노페닐)에틸]-3,4-디펜틸옥시벤즈아미드(94.1 mg, 91.7%)를 얻었다.
실시예 2-45
3,4-디헥실옥시벤조산(161 mg, 0.5 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(45.9 mg, 0.3 mmol, 0.6 당량)를 DMF(5 ml)에 용해시키고, 이 용액에 2-(4-히드록시페닐)에틸아민(82 mg, 0.6 mmol, 1.2 당량)과 WSC 염산염(114 mg, 0.6 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75 ml) 내로 붓고, 물(5 ml×3)과 포화 식염수(15 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=50/1)로 정제하여 3,4-디헥실옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]벤즈아미드(230 mg)를 생성시켰다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여, 무색 결정인 3,4-헥실옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]벤즈아미드(194 mg, 88%)를 생성시켰다.
실시예 2-46
실시예 2-1과 동일한 방식으로, 참고예 79에서 얻은 2-아미노-4-메톡시-3-펜틸옥시벤조산(45.0 g, 177.6 mmol)을 사용하여 담황색 결정인 2-아미노-4-메톡시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드(67.85 g, 95%)를 얻었다.
실시예 2-47
실시예 2-1과 동일한 방식으로, 참고예 78에서 얻은 4-메톡시-2-니트로-3-펜틸옥시벤조산(500 mg, 1.76 mmol)을 사용하여 무색 결정인 4-메톡시-2-니트로-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드(738 mg, 97%)를 얻었다.
실시예 2-48
실시예 2-47에서 얻은 4-메톡시-2-니트로-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드, THF(1 ml) 및 수소화나트륨(13.3 mg, 0.556 mmol)을 혼합시키고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(0.0617 ml, 0.556 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 수소화나트륨(6.7 mg, 0.278 mmol)과 에틸 브로모아세테이트(6.7 mg, 0.278 mmol)를 더 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(3 ml)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 유기층을 에틸 아세테이트(5 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=4/1-2/3)로 정제하여 담황색 유상 물질인 에틸{(4-메톡시-2-니트로-3-펜틸옥시벤조일)-[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}아세테이트(0.137 g, 68%)를 생성시켰다.
실시예 2-49
실시예 2-1과 동일한 방식으로, 참고예 82에서 얻은 4-메톡시-2-메틸티오메틸-3-펜틸아미노벤조산(90 mg, 0.30 mmol)을 사용하여 무색 결정인 N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-2-메틸티오메틸-3-펜틸아미노-벤즈아미드(113 mg, 90%)를 얻었다.
실시예 2-50
실시예 2-1과 동일한 방식으로, 참고예 83에서 얻은 4-메톡시-2-메틸티오-3-펜틸옥시벤조산을 사용하여 무색 결정인 N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-2-메틸티오-3-펜틸옥시벤즈아미드를 얻었다.
실시예 2-51
실시예 2-1과 동일한 방식으로, 참고예 90에서 얻은 2-에톡시카르보닐메틸-4-메톡시-3-펜틸옥시벤조산(45.01 g, 138.8 mmol)을 사용하여 미정제 생성물로서 에틸{3-메톡시-2-펜틸옥시-6-[2-(피리딘-4-일)에틸카르바모일]페닐}아세테이트를 얻었다. 이 생성물을 다음 반응에 사용하였다.
실시예 2-52
실시예 2-1과 동일한 방식으로, 참고예 112에서 얻은 4-펜틸옥시-3-펜틸티오벤조산을 사용하여 무색 결정인 N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-펜틸옥시-3-펜틸티오벤즈아미드를 얻었다.
상기 실시예 2-44 내지 실시예 2-52에서 얻은 화합물의 물성은 표 60 내지 표 63에 기재하였다.
실시예 2-53 내지 실시예 2-161
실시예 2-1 내지 실시예 2-52와 동일한 방식으로, 실시예 2-53 내지 실시예 2-161의 화합물을 얻었다. 화합물의 물성은 표 63 내지 표 99에 기재하였다.
실시예 3-1
4-메톡시-3-펜틸옥시신남산(529 mg, 2.0 mmol, 1 당량)을 피리딘(10 ml)에 용해시키고, 이 용액에 2-(4-히드록시페닐)에틸 알콜(484 mg, 3.5 mmol, 1.5 당량)과 WSC 염산염(460 mg, 2.4 mmol, 1.2 당량)를 빙냉 하에 순차적으로 첨가하였다. 실시예 1-1과 동일한 방식으로, 무색 결정인 2-(4-히드록시페닐)에틸-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시)신나메이트(61 mg, 7.9%)를 얻었다.
이 화합물의 물성은 표 100에 기재하였다.
실시예 3-2와 실시예 3-3
실시예 3-1과 동일한 방식으로, 실시예 3-2와 실시예 3-3의 화합물을 얻었다. 화합물의 물성은 표 100에 기재하였다.
실시예 4-1
3-(1-브로모-4-펜틸옥시나프탈렌-2-일)신남산(51.2 mg, 0.141 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(19.1 mg, 0.141 mmol)을 DMF(1 ml)에 용해시키고, 이 용액에 2-(4-히드록시페닐)에틸아민(23.2 mg, 0.169 mmol)과 WSC 염산염(32.4 mg, 0.169 mmol)를 빙냉 하에 순차적으로 첨가하였다. 실시예 1-1과 동일한 방식으로, 무색 결정인 (E)-3-(1-브로모-4-펜틸옥시나프탈렌-2-일)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드(52.3 mg, 77%)를 얻었다.
상기 화합물의 물성은 표 101에 기재하였다.
실시예 4-2 내지 실시예 4-4
상기 실시예 4-1과 동일한 방식으로, 실시예 4-2 내지 실시예 4-4의 화합물을 얻었고, 화합물의 물성은 표 101과 표 102에 기재하였다.
실시예 5-1
7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르밤산(24 mg, 0.083 mmol), 클로로포름(1.0 ml) 및 DMF 용액(0.3 ml)을 혼합하고, 이 용액에 2-(4-피리디닐)에틸아민(12.2 mg, 0.1 mmol), WSC 염산염(19.2 mg, 0.1 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(1 mg, 0.0082 mmol)의 DMF 용액(0.1 ml)을 순차적으로 첨가하였다. 실시예 1-1과 동일한 방식으로, 무색 결정인 7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르밤산(2-피리딘-4-일에틸)아미드(11.4 mg, 35%)를 얻었다.
상기 화합물의 물성은 표 103에 기재하였다.
실시예 5-2 내지 실시예 5-9
실시예 5-1과 동일한 방식으로, 실시예 5-2 내지 실시예 5-9의 화합물을 얻었다. 화합물의 물성은 표 103 내지 표 105에 기재하였다.
실시예 6-1
(1) 4-메톡시-3-펜틸옥시벤조산(5.96 g, 0.025 몰, 1 당량)을 티오닐 클로라이드(7.3 ml, 0.100 몰, 4 당량)에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄(10 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 2-아미노-2-메틸프로판올(5.01 ml, 0.053 몰, 2.1 당량)를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(400 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=3/1-1/1)로 정제하여 무색 유상 물질인 N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드(5.75 g, 74.4%)를 생성시켰다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.38(1H,d,J=2.1Hz), 7.20(1H,dd,J=8.3, 2.1Hz), 6.84 (1H,d,J=8.3Hz), 6.13(1H,bs), 4.79(1H,t,J=6.1Hz), 4.06(2H,t,J=6.9Hz), 3.90 (3H,s), 3.69(2H,d,J=6.1Hz), 2.0-1.8(2H,m), 1.5-1.3(4H,m), 1.41(3H,s), 1.41(3H,s), 0.93(3H,t,J=7.1Hz).
FABMS (m/z): 310[M+H+](100), 221(100), 238(50).
IR (니트, cm-1): 3385, 2955, 1638, 1505.
(2) N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드(5.498 g, 0.0178 몰, 1 당량)를 티오닐 클로라이드(4.29 ml, 0.0214 몰, 3.3 당량)에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(40 ml)에 부었다. 얻어진 염산염 화합물을 여과에 의하여 수집하고, 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 이 염산염 화합물에 1N 수산화나트륨 수용액(약 20 ml)를 빙냉 하에 첨가하여 혼합물을 염기성 용액으로 만들었다(pH=10). 용액을 디에틸 에테르(30 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(60 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 무색 결정인 2-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸(4.46 g, 86%)을 생성시켰다.
실시예 6-2
2-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸(373 mg, 1.28 mmol, 1 당량)을 디메톡시에탄(7 ml)에 용해시켰다. 용액을 -60℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액)(1.76 ml, 2.82 mmol, 2.2 당량)을 서서히 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 에틸렌 옥사이드를 서서히 적가한 다음, 혼합물을 1.0 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 2 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(100 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=3/1-2/1)로 정제하여 유상 물질인 [6-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-3-메톡시-2-펜틸옥시페닐]에탄올(164 mg, 38.2%)을 생성시켰다.
실시예 6-3
2-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸(0.74 g, 2.54 몰, 1 당량)을 디메톡시에탄(7 ml)에 용해시켰다. 용액을 -60℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액)(3.5 ml, 5.59 mmol, 2.2 당량)를 서서히 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 클로로카르보네이트를 서서히 적가한 다음, 혼합물을 1.0 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 가열하고, 2 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(100 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 유상 물질인 [6-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-3-메톡시-2-펜틸옥시]벤조에이트(814 mg, 88.2%)을 생성시켰다.
실시예 6-4
수소화 리튬 알루미늄(255 mg, 6.72 몰, 3.0 당량)를 THF(30 ml)에 용해시키고, 이 용액에 에틸 6-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-3-메톡시-2-펜틸옥시 벤조에이트(814 mg, 2.24 mmol, 1.0 당량)의 THF 용액(50 ml)를 빙냉 하에 서서히 적가하였다. 서서히 적가하여 첨가를 종결한 후, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음 냉수로 냉각시키고, 포화 황산나트륨 수용액(약 20 ml)을 첨가하였다. 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 [6-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-3-메톡시-2-펜틸옥시페닐]메탄올(677 mg, 94.1%)을 생성시켰다.
실시예 6-5
2-[2-(4-메톡시-3-펜틸옥시벤조일아미노)에틸]피리딘 N-옥사이드(200 mg, 0.558 mmol)를 아세트산 무수물(2 ml)에 용해시키고, 용액을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 2-[2-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-4,5-디히드로옥사졸-5-일]피리딘(①, 14.8 mg)과, N-(2-아세톡시-2-피리딘-2-일에틸)-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드(②)와 N-[(2-(5-아세톡시피리딘-2-일)에틸]-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드(③)의 혼합물 163.5 mg을 생성시켰다. ①을 분취용 박층 크로마토그래피로 더 정제하여 무색 유상 물질(11.6 mg, 6.1%)을 생성시켰다. ②와 ③의 혼합물을 분리하고, 분취용 HPLC(에틸 아세테이트 단독 사용, 재순환)로 분리 정제하였다(② 95.7 mg, 42.7%, ③ 12.4 mg, 5.5%).
②:1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 8.64-8.59(1H,m), 7.73(1H, td, J=7.7, 1.8Hz), 7.45-7.40(2H,m), 7.30-7.23(2H,m), 6.96(1H,t), 6.87(1H,d,J=8.5Hz), 6.03(1H,t,J=5.7Hz), 4.16-4.02(4H,m), 3.90(3H,s), 2.15(3H,s), 1.91-1.82(2H,m), 1.50-1.36 (4H,m), 0.93(3H,t,J=7.0Hz).
FABMS(+)(m/z): 402[M+1](26), 401(93), 341(67), 221(100).
③:1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 8.40-8.32(1H,m), 7.43-7.40(2H,m), 7.27-7.22(2H,m), 6.85(1H,d,J=8.4Hz), 4.06(2H,t,J=7.8Hz), 3.89(3H,s), 3.84 (2H,q,J=5.9Hz), 3.10(2H,t,J=6.3Hz), 2.34(3H,s), 1.91-1.80(2H,m), 1.49-1.33 (4H,m), 0.93(3H,t,J=7.0Hz).
FABMS(+)(m/z): 401[M+1](82), 221(73), 154(100).
실시예 6-6
실시예 6-1과 동일한 방식으로, 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸(400 mg, 1.41 mmol)을 얻어서 THF(4 ml)와 혼합시키고, 이 용액을 -60℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 194 ml, 3.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 디-n-아밀디설파이드(0.69 ml, 3.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N 염산(2 ml)를 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트(5 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 무색 유상 물질인 2-(4-메톡시-3-펜틸티오페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸(422 mg, 97%)을 생성시켰다.
상기 실시예 6-1 내지 실시예 6-6에서 얻은 화합물의 물성은 표 106과 표 107에 기재하였다.
실시예 6-7 내지 실시예 6-13
실시예 6-1 내지 실시예 6-6과 동일한 방식으로, 실시예 6-7 내지 실시예 6-13의 화합물을 얻었다. 화합물의 물성은 표 108 내지 표 110에 기재하였다.
실시예 7-1
3-니트로프탈산 무수물(1.93 g, 0.01 몰, 1 당량)과 2-(4-히드록시페닐)-에틸아민(2.06 g, 0.015 몰, 1.5 당량)을 톨루엔(20 ml)에 넣고, 가열하면서 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 묽은 염산 수용액(30 ml)으로 2회 세척하고, 포화 식염수(100 ml)로 더 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 분리시킨 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산올/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 무색 고체인 N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-니트로프탈이미드(2.92 g, 92.8%)를 생성시켰다. 이것을 메탄올로 재결정하여 정제함으로써, 무색 결정(1.9 g, 60.8%)을 생성시켰다.
실시예 7-2
10% 팔라듐-탄소 촉매(수분 함량 50%, 200 mg)를, 메탄올(20 ml)-에탄올(50 ml)-아세트산(20 ml) 중의 N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-니트로프탈이미드(1.67 g, 0.0053 몰, 1당량)의 혼합 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 기류 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=50/1)로 정제하여 무색 고체인 3-아미노-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]프탈이미드(360 mg, 24.1%)를 생성시켰다.
실시예 7-3
3-아미노-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]프탈이미드(110 mg, 0.390 몰, 1 당량)를 아세톤(30 ml)에 용해시키고, 이 용액에 1-클로로-1-펜탄온(70.5 mg, 0.585 mmol, 1.5 당량)과 트리에틸아민(0.81 ml, 0.585 몰, 1.5 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 가열하면서 30분 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 빙수(10 ml)와 시트르산(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(30 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 무색 결정인 4-[2-(1,3-디옥소-4-펜타노일아미노-1,3-디히드로이소인돌-2-일)에틸]페닐펜타노에이트(8.2 mg, 56.2%)를 생성시켰다.
실시예 7-4
(1) 에틸 6-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-3-메톡시-2-펜틸옥시벤조에이트(200 mg, 0.55 mmol, 1 당량)를 3N 염산 수용액(20 ml)에 용해시키고, 용액을 가열하면서 11 시간 동안 환류시켰다. 반응을 종결시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(40 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 1N 수산화칼륨 수용액(10 ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수와 3N 염산 수용액(30 ml)을 첨가하여 산성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(40 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 4-메톡시-3-펜틸옥시프탈산(178 mg, 100%)를 생성시켰다.
(2) 2-메톡시-3-펜틸옥시프탈산(155 mg, 0.55 mmol, 1 당량)과 2-(4-히드록시페닐)에틸아민(101.6 mg, 0.74 mmol, 1.4 당량)을 아세트산 (10 ml)에 용해시키고, 용액을 가열하면서 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(40 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 수집하고, 1N 염산 수용액(40 ml)으로 세척하고, 포화 식염수(40 ml)로 더 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축한 다음, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시이소인돌-1,3-디온(67 mg, 31.8%)를 생성시켰다.
실시예 7-5
[6-(4,4-디메틸-4,5-디히드록시옥사졸-2-일)-3-메톡시-2-펜틸옥시페닐]메탄올(344 mg, 1.07 mmol, 1 당량)을 DMSO(4 ml)에 용해시키고, 이 용액에 트리에틸 아민(1.4 ml, 9.63 mmol, 9.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 냉수로 냉각시켰다. 삼산화황-피리딘 복합체(511 mg, 3.21 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(200 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 메탄올(16 ml)에 용해시키고, 2-(4-히드록시페닐)에틸아민(146.8 mg, 1.07 mmol, 1.0 당량)과 수소화 시아노붕소(67.3 mg, 1.07 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 상의 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온(6.7 mg, 1.7%)을 생성시켰다.
실시예 7-6
3-히드록시프탈산 무수물(1.0 g, 6.6 mmol)을 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 이 용액에 촉매 활성 양의 p-톨루엔 설폰산을 첨가하였다. 혼합물을 가열하면서 5 시간 동안 환류시켜 교반하고, 감압하에 농축시킴으로써, 미정제 생성물인 디메틸 3-히드록시프탈레이트를 생성시켰다. 미정제 생성물 디메틸 3-히드록시프탈레이트를 DMF(20 ml)에 용해시키고, 이 용액에 탄산칼륨(6 g, 43 mmol)과 n-아밀브로마이드(3 ml, 24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 생성물인 디메틸 3-펜틸옥시프탈레이트를 생성시켰다. 미정제 생성물인 디메틸 3-펜틸옥시프탈레이트를 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 이 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물에 3N 염산 수용액(15 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml×3)로 추출하고, 포화 식염수(20 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 생성물인 3-펜틸옥시프탈산을 생성시켰다. 미정제 생성물인 3-펜틸옥시프탈산을 아세트산(20 ml)에 용해시키고, 티라민 염산염(1.0 g, 7.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 무색 결정인 N-2-(4-히드록시페닐)에틸-3-펜틸옥시프탈이미드(0.8 g, 2.3 mmol, 35%)를 생성시켰다.
실시예 7-7
N-2-(4-히드록시페닐)에틸-3-펜틸옥시프탈이미드(412 mg, 1.17 mmol)를 THF(1 ml)에 용해시키고, 이 용액에 BH3·THF(4.0 mmol)의 1.0M THF 용액(4 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하면서 8 시간 동안 환류시켜 교반하였다. 반응 혼합물에 3N 염산 수용액(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 더 교반하고, 물(20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml×3)로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ml)과 포화 식염수( 30 ml)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 무색 결정인 N-2-(4-히드록시페닐)에틸-7-펜틸옥시이소인돌-1-온(232 mg, 0.68 mmol, 59%)을 생성시켰다.
실시예 7-8
THF(1 ml) 중의 수소화 리튬 알루미늄(LAH, 74 mg, 2 mmol)의 현탁액을, THF(1 ml) 중의 N-2-(4-히드록시페닐)에틸-3-펜틸옥시프탈이미드(351 mg, 0.99 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 3N 염산 수용액(20 ml) 내로 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml×3)로 추출시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ml)과 포화 식염수( 30 ml)로 세척하였다. 유기층을 합하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시킨 다음, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 무색 결정인 N-2-(4-히드록시페닐)에틸-3-펜틸옥시이소인돌린(130 mg, 40%)을 생성시켰다.
실시예 7-9
(1) 디메틸 4-히드록시프탈레이트(10.0 g, 47 mmol)를 DMF(100 ml)에 용해시키고, 이 용액에 탄산칼륨(30 g, 217 mmol)과 n-아밀브로마이드(10 ml, 80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하고, 셀라이트로 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 무색 유상 물질인 디메틸 4-펜틸옥시프탈레이트(12.7 g, 45.4 mmol, 97%)을 생성시켰다.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ : 7.80(1H,d,J=8.40Hz), 7.05(1H,d,J=2.70Hz), 6.97(1H,dd,J=8.40,2.70Hz), 4.00(2H,t,J=6.90Hz), 3.91(3H,s,), 3.87(3H,s), 1.80(2H, 5중선, J=6.98Hz), 1.47-1.34(4H,m), 0.93(3H,t,J=7.20Hz).
FABMS(+)(m/z): 281[M+1](42), 249(100), 179(78).
(2) 디메틸 4-펜틸옥시프탈레이트(3.0 g, 10.7 mmol)를 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 이 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(25 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 3N 염산 수용액(20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40 ml×3)로 추출하고, 포화 식염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 생성물인 4-펜틸옥시프탈산을 생성시켰다.
이 미정제 생성물을 더 이상 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물인 4-펜틸옥시프탈산을 아세트산(20 ml)에 용해시키고, 티라민 염산염(2.74 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 96℃에서 4시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=6/1)로 정제하여 무색 결정인 N-2-(4-히드록시페닐)에틸-4-펜틸옥시프탈이미드(2.6 g, 9.4 mmol, 88%)를 생성시켰다.
실시예 7-10
N-2-(4-히드록시페닐)에틸-4-펜틸옥시프탈이미드(330 mg, 0.93 mmol)를 THF(1 ml)에 용해시키고, 이 용액에 BH3·THF(1.5 mmol)의 1.0 M THF 용액(1.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하면서 1.5 시간 동안 환류시켜 교반하였다. 이 반응 혼합물에 3N 염산 수용액(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 더 교반하고, 물(20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml×3)로 추출시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ml)과 포화 식염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 N-2-(4-히드록시페닐)에틸-4-펜틸옥시이소인돌-1-온(①)(139 mg, 0.41 mmol, 44%, 무색 결정)과 N-2-(4-히드록시페닐)에틸-5-펜틸옥시이소인돌-1-온(②)(111 mg, 0.33 mmol, 35%, 무색 결정)을 생성시켰다.
실시예 7-11
THF(1 ml) 중의 LAH(40 mg, 1.1 mmol)의 현탁액을, THF(1 ml) 중의 N-2-(4-히드록시페닐)에틸-4-펜틸옥시프탈이미드(208 mg, 0.59 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3N 염산 수용액(20 ml) 내로 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml×3)로 추출시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ml)과 포화 식염수(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)로 정제하여 무색 결정인 2-(4-히드록시페닐)에틸-4-펜틸옥시이소인돌린(181 mg, 94%)을 생성시켰다.
실시예 7-12
(1) [6-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-3-메톡시-2-펜틸옥시페닐]메탄올(4.69 g, 0.014 mmol, 1 당량)을 3N 염산 수용액(50 ml)에 용해시키고, 용액을 가열하면서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 종결시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 수집하고, 포화 식염수(100 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 무색 유상 물질인 5-메톡시-4-펜틸옥시-3H-이소벤조푸란-1-온(3.4 g, 82.4%)을 생성시켰다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.61(1H,d,J=8.3Hz), 7.07(1H,d,J=8.3Hz), 5.28(2H,s), 4.09 (2H,t,J=6.6Hz), 3.95(3H,s), 1.8-1.7(2H,m), 1.5-1.3(4H,m), 0.93(3H,t, J=6.9Hz).
FABMS(m/z): 251[M+H+](100).
(2) 2-(4-벤질옥시페닐)에틸아민(377 mg, 1.66 mmol, 2 당량)을 디클로로메탄(3 ml)에 용해시키고, 트리메틸알루미늄(15% 헥산 용액, 0.88 ml, 1.825 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 5-메톡시-4-펜틸옥시-3H-이소벤조푸란-1-온(207.6 mg, 0.83 mmol, 1 당량)의 디클로로메탄 용액(3 ml)을 적가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 3N 염산(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름(10 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 수집하고, 포화 식염수(50 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=2/1-1/1)로 정제하여 무색 결정인 2-(2-히드록시페닐)-4-메톡시-3-펜틸옥시-N-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]벤즈아미드(204 mg, 51.5%)를 생성시켰다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.5-7.3(5H,m), 7.15(2H,d,J=8.5Hz), 7.11(1H,d, J=8.5Hz), 6.93(2H,d,J=8.5Hz), 6.79(1H,d,J=8.5Hz), 6.20(1H,t,J=6.7Hz), 5.05 (2H,s), 4.65(2H,d,J=6.7Hz), 4.20(1H,t,J=6.7Hz), 3.97(2H,t,J=6.7Hz), 3.85 (3H,s,), 3.67(2H,q,J=6.8Hz), 2.88(2H,t,J=6.8Hz), 1.9-1.7(2H,m), 1.5-1.3 (4H,m), 0.93(3H,t,J=7.1Hz).
FABMS(m/z): 478[M+H+](30), 460(100).
IR (KBr, cm-1) : 3333, 2937, 1623, 1510, 1268, 1216, 1014.
C29H35NO5에 대한 원소 분석
계산치 C72.93, H 7.39, N 2.93
실측치 C73.06, H 7.50, N 2.79
실시예 7-13
2-(2-히드록시메틸)-4-메톡시-3-펜틸옥시-N-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]벤즈아미드(219.1 mg, 0.459 mmol, 1.0 당량)를 DMSO(3 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.59 ml, 4.13 mmol, 9 당량)과 삼산화황-피리딘 복합체(219 mg, 1.38 mmol, 3 당량)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(30 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=3/1)로 정제하여 무색 유상 물질인 2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-3-히드록시-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온(163 mg, 74.7%)을 생성시켰다.
실시예 7-14
2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-3-히드록시-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온(142 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄(3 ml)에 용해시키고, 트리에틸실란(0.095 ml, 0.60 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물에 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(60 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 무색 유상 물질인 2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온(136 mg, 99.8%)을 생성시켰다.
실시예 7-15
2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온(125.9 mg, 0.274 mmol, 1.0 당량)을 에틸 아세테이트(10 ml)에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 촉매(80 mg, 수분 함량 50%)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 기류하에서 3시간동안 교반하였다. 반응을 종결시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 무색 결정인 2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온(75 mg, 74.1%)을 생성시켰다.
이 화합물과 실시예 7-5의 화합물은 동일하고, 동일한 물성을 갖는다.
실시예 7-16
(1) [6-(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-3-메톡시-2-펜틸옥시페닐]에탄올(4.69 g, 0.014 mmol, 1 당량)를 3N 염산 수용액(50 ml)에 용해시키고, 용액을 가열하면서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉 하에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성 수용액으로 만들었다(pH=13-14). 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 염산을 첨가하여 혼합물을 산성 용액으로 만들었다(pH=1-2). 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(100 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 무색 유상 물질인 6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로이소쿠말린(3.36 g, 90.2%)을 생성시켰다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.86(1H,d,J=8.6Hz), 6.92(1H,d,J=8.6Hz), 4.48(2H,t, J=6.0Hz), 3.95(2H,t,J=6.8Hz), 3.92(3H,s,), 3.06(2H,t,J=6.0Hz), 1.8-1.7(2H,m), 1.5-1.3(4H,m), 0.93(3H,t,J=7.1Hz).
FABMS(m/z): 265[M+H+](100).
(2) 디클로로메탄 중의 2-(4-벤질옥시페닐)에틸아민(1.15 g, 5.1 mmol, 1 당량)의 용액(2 ml)을 디클로로메탄(30 ml)에 용해시키고, 트리메틸알루미늄(15% 헥산 용액, 4.9 ml, 10.2 mmol, 2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-이소쿠말린(1.36 g, 5.1 몰, 1 당량)의 디클로로메탄 용액(30 ml)을 서서히 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 3N 염산(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(20 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(100 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1-에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 결정인 2-(2-히드록시에틸)-4-메톡시-3-펜틸옥시-N-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]벤즈아미드(1.35 g, 53.7%)를 생성시켰다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.5-7.3(5H,m), 7.15(2H,d,J=8.6Hz), 7.05(1H,d, J=8.5Hz), 6.93(2H,d,J=8.6Hz), 6.75(1H,d,J=8.5Hz), 6.40(1H,bs), 5.05(2H,s), 3.96(1H,bs), 3.94(2H,t,J=6.7Hz), 3.86(2H,q,J=5.7Hz), 3.84(3H,s), 3.65(2H,q, J=6.8Hz), 2.94(2H,t,J=5.7Hz), 2.86(2H,t,J=6.8Hz), 1.8-1.7 (2H,m), 1.5-1.3 (4H,m), 0.92(3H,t,J=7.1Hz).
FABMS(m/z): 492[M+H+](100), 210(60).
IR (KBr, cm-1) : 3291, 2932, 1614, 1512, 1243
C30H37NO5에 대한 원소 분석
계산치 C73.29, H 7.59, N 2.85
실측치 C73.51, H 7.72, N 2.80
실시예 7-17
2-(2-히드록시에틸)-4-메톡시-3-펜틸옥시-N-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]벤즈아미드(1.33 g, 2.7 mmol, 1.0 당량)를 DMSO(26 ml)에 용해시키고, 이어서 트리에틸아민(3.49 ml, 24.3 mmol, 9 당량)과 삼산화황-피리딘 복합체(1.29 mg, 8.1 mmol, 3 당량)을 빙냉 하에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 3N 염산(35 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(40 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 탄산나트륨 용액(40 ml)과 포화 식염수(30 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=2/1)로 정제하여 무색 결정인 2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온(1.275 g, 100%)을 생성시켰다.
실시예 7-18
10% 팔라듐-탄소 촉매(300 mg, 수분 함량 50%)를, 아세트산(20 ml) 중의 2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온(1.18 g, 2.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 기류 하에 60℃ 내지 70℃에서 압력 3 kgf/cm2으로 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과액을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=4/1)로 정제하여 담황색 유상 물질인 6-메톡시-2-[2-(4-옥소시클로헥실)에틸)]-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온(800 mg, 82.6%)을 생성시켰다.
실시예 7-19
2-(2-히드록시에틸)-4-메톡시-3-펜틸옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]벤즈아미드(121.9 mg, 0.304 mmol, 1.0 당량)를 DMSO(6 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.39 ml, 2.7 mmol, 9 당량)과 삼산화황-피리딘 복합체(145 mg, 0.91 mmol, 3 당량)을 빙냉 하에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(20 ml)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ml)을 순차적으로 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 염화암모늄 수용액(40 ml)과 포화 식염수(40 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=3/1)로 정제하여 무색 결정인 2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온(①)(59 mg, 20.3%)과, 무색 유상 물질인 3-히드록시-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온(②)(103.1 mg, 82.5%)을 생성시켰다.
②:1H-NMR(CDCl3) δ : 7.85(1H,d,J=8.7Hz), 7.09(2H,d,J=8.5Hz), 6.89(1H,d,J=8.7Hz), 6.77(2H,d,J=8.5Hz), 5.50(1H,bs), 4.82(1H,m), 4.1-4.0 (1H,m), 4.0-3.9 (2H,m), 3.88(3H,s), 3.7-3.5(1H,m), 3.3-3.2(1H,m), 3.0-2.8(3H,m), 2.3-2.2(1H, bs), 1.8-1.7(2H,m), 1.5-1.3(4H,m), 0.92(3H,t, J=7.1Hz).
FABMS(m/z): 400[M+H+](80), 382(60).
IR (니트, cm-1) : 3304, 2934, 1631, 1597, 1468, 1281.
실시예 7-20
2-(2-히드록시에틸)-4-메톡시-3-펜틸옥시-N-(2-피리딘-4-일에틸)벤즈아미드(90 mg, 233 mmol, 1.0 당량)를 DMSO(2 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.3 ml, 2.10 mmol, 9 당량)과 삼산화황-피리딘 복합체(111.2 mg, 0.70 mmol, 3 당량)을 빙냉 하에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 3N 염산(15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨을 첨가하여 염기성 용액으로 만들었다. 이 용액을 에틸 아세테이트(20 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(40 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 결정인 2-[2-(4-피리딜)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온(40.2 mg, 47.1%)을 생성시켰다.
실시예 7-21
2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온(1.21 g, 2.6 mmol, 1.0 당량)을 에틸 아세테이트(12 ml)에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 촉매(300 mg, 수분 함량 50%)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 기류 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/1-에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 결정인 2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온(681.8 mg, 68.7%)을 생성시켰다.
이 화합물과 실시예 7-19(①)의 화합물은 동일하고, 동일한 물성을 갖는다.
실시예 7-22
2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온(681.8 mg, 1.79 mmol, 1.0 당량)를 디클로로메탄(7 ml)에 용해시키고, 2,6-루티딘(575 mg, 5.36 mmol, 3 당량)과 아세트산 무수물(1.13 g, 5.36 mmol, 3 당량)을 빙냉 하에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 가열하면서 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 ml)와 10% 염산 수용액(10 ml)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(30 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(40 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 무색 결정인 4-[2-(6-메톡시-1-옥소-5-펜틸옥시-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]페닐 아세테이트(734 mg, 97.0%)를 생성시켰다.
실시예 7-23
4-[2-(6-메톡시-1-옥소-5-펜틸옥시-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]펜닐 아세테이트(5.65 g, 13.0 mmol, 1.0 당량)를 아세트산(60 ml)에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 촉매(5.6 g, 수분 함량 50%)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 기류 하에 60℃ 내지 70℃에서 압력 3 kgf/cm2으로 8 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 무색 결정인 4-[2-(6-메톡시-1-옥소-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]페닐아세테이트(4.067 g, 73.5%)를 생성시켰다.
실시예 7-24
4-[2-(6-메톡시-1-옥소-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]페닐 아세테이트(720 mg, 1.69 mmol, 1.0 당량)를 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 수성 암모니아(10 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 물(20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 1N 염산 수용액(10 ml)과 포화 식염수(50 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/1)로 정제하여 무색 결정인 2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온(396 mg, 61.0%)을 생성시켰다.
실시예 7-25
4-[2-(6-메톡시-1-옥소-7-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]페닐 아세테이트(25 mg, 0.0588 mmol, 1.0 당량)를 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 수성 암모니아(3 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 무색 고체(21 mg, 93.1%)를 생성시켰다. 이것을 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합 용액으로 재결정하여 정제함으로써, 무색 침상 결정인 2-[2-(4-히드록시페닐)에틸)]-6-메톡시-7-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온(15 mg, 66.5%)을 생성시켰다.
실시예 7-26
4-{2-[(2-아세톡시-2-벤젠설파닐에틸)-(4-메톡시-3-펜틸옥시벤조일아미노)]에틸}페닐 아세테이트(1.575 g, 0.0027 mmol, 1 당량)을 벤젠(15 ml)에 용해시키고, 트리클로로아세트산(3.65 g)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3N 염산 수용액(40 ml)으로 산성화시켰다. 용액을 디클로로메탄(70 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(140 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 무색 고체인 2-[2-(4-아세틸옥시페닐)에틸]-(6-메톡시-7-펜틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(500 mg, 43.7%)을 생성시켰다.
실시예 7-27
4-{2-[(2-아세톡시-2-벤젠설파닐에틸)-(4-메톡시-3-펜틸옥시벤조일아미노)]에틸}페닐 아세테이트(565 mg, 1.02 mmol)를 톨루엔(12 ml)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 1수화물(390 mg, 2.05 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하면서 1 시간 동안 환류시켰다. 1N 수산화칼륨 수용액(20 ml)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 실시예 7-26과 동일한 방식으로, 무색 결정인 2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-(6-메톡시-7-펜틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(287 mg, 74%)을 얻었다.
실시예 7-28
실시예 7-27과 동일한 방식으로, 4-{2-[(2-아세톡시-2-벤젠설파닐에틸)-(3-메톡시-4-펜틸옥시벤조일아미노)]에틸}페닐 아세테이트를 사용하여 무색 결정인 2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-(7-메톡시-6-펜틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(31 mg, 7.9%)을 얻었다.
실시예 7-29
10% 팔라듐-탄소 촉매(수분 함량 50%, 100 mg)를, 아세트산(5 ml) 중의 2-[2-(4-아세틸옥시페닐)에틸]-(6-메톡시-7-펜틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(300 mg, 0.708 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 기류 하에 실온에서 압력 3 kgf/cm2으로 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축하여 무색 결정인 4-[2-(6-메톡시-1-옥소-7-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-2-일)에틸]페닐 아세테이트(90 mg, 47.7%)를 생성시켰다.
실시예 7-30
4,5-디펜틸옥시-3-히드록시-2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-디히드로이소인돌-1-온(1.04 g, 2.2 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄(20 ml)에 용해시키고, 트리에틸실란(0.70 ml, 4.4 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물에 트리플루오로아세트산(2.2 ml)을 적가하고, 혼합물을 4 시간 동안 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(100 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 담황색 결정인 4,5-디펜틸옥시-2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-디히드로이소인돌-1-온(868 mg, 86.8%)을 생성시켰다.
실시예 7-31
실시예 2-49에서 얻은 N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-2-메틸티오메틸-3-펜틸아미노벤즈아미드(93 mg, 0.223 mmol)와 분자체 4A(100 mg)을 혼합시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-클로로숙신이미드(44.7 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 식염수(0.5 ml)를 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트(5 ml)로 5회 추출하였다. 유기층을 합하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=50/1-10/1, 헥산/에틸 아세테이트=1/2)로 정제하여 무색 결정인 2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸아미노-2,3-디히드로인돌-1-온(12.4 mg, 15%)을 생성시켰다.
실시예 7-32
실시예 2-50에서 얻은 N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-2-메틸티오-3-펜틸옥시벤즈아미드(85 mg, 0.21 mmol), 분자체 4A(200 mg) 및 염화메틸렌(1 ml)를 혼합하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-클로로숙신이미드(29.4 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액에 에틸 아세테이트(20 ml)를 첨가한 다음, 혼합물을 포화 식염수(5 ml)로 2회 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=1/1)로 2회 정제하여 담황색 유상 물질을 생성시켰다. 잔류하는 원래 물질을 반응시키기 위하여, 상기 유상 물질, 분자체 4A(200 mg) 및 염화메틸렌(1 ml)를 혼합하고, 0℃로 냉각시켰다. N-클로로숙신이미드(17.4 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과액에 에틸 아세테이트(20 ml)를 첨가하고, 여과액을 포화 식염수(5 ml)로 1회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여 무색 결정인 2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-6-메톡시-7-펜틸옥시벤조[d]이소티아졸-3-온(34 mg, 42%)을 생성시켰다.
실시예 7-33
실시예 2-120에서 얻은 2-(2-히드록시메틸)-3,4-비스펜틸옥시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]벤즈아미드(19.83 g, 42.0 mmol, 1.0 당량)를 DMSO(200 ml)에 용해시키고, 삼산화황-피리딘 복합체(20.1 g, 12.6 mmol, 3 당량)과 트리에틸아민(52.7 g, 37.8 mmol, 9 당량)를 차가운 물로 냉각시키면서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(300 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(400 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(300 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 황색 유상 물질인 3-히드록시-2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-4,5-비스펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온(32.3 g, 과량)을 생성시켰다.
실시예 7-34
실시예 7-30에서 얻은 4,5-디펜틸옥시-2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-디히드로이소인돌-1-온(19.69 g, 43.3 mmol, 1.0 당량)을 에탄올(200 ml)에 용해시키고, 5% 팔라듐-탄소 촉매(3.8 g, 수분 함량 50%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기류 하에 실온에서 압력 3 kgf/cm2로 2.5 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트/클로로포름=1/2)로 정제하여 담황색 결정인 2-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4,5-비스펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온(17.19 g, 93.5%)을 생성시켰다.
실시예 7-35
실시예 7-34에서 얻은 2-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4,5-비스펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온(22.37 g, 52.7 mmol, 1.0 당량)을 메탄올(100 ml)에 용해시키고, 이 용액에 10% HCl-메탄올 용액(86.0 g, 236 mmol, 4.4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산으로 세척하고, 가열하여 에탄올에 용해시켰다. 실온에서 1 시간 동안 냉각시킨 후, 혼합물을 빙냉 하에 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의하여 수집하고, 차가운 에탄올로 세척한 다음, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시킴으로써, 무색 침상 결정인 2-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4,5-비스펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온 염산염(17.451 g, 72%)를 생성시켰다.
실시예 7-36
실시예 7-33과 동일한 방식으로 얻은 3-히드록시-5-메톡시-2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온을 사용하여, 실시예 7-30과 동일한 방식으로 담황색 고체인 5-메톡시-2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온을 얻었다.
실시예 7-37
실시예 7-36에서 얻은 5-메톡시-2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온을 사용하여, 실시예 7-34와 동일한 방식으로 무색 결정인 2-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온을 얻었다.
실시예 7-38
실시예 7-23과 동일한 방식으로 얻은 2-[2-(4-아세타닐릴)에틸]-7-메톡시-8-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온(239.4 mg, 3.88 mmol, 1.0 당량)을 에탄올(20 ml)에 용해시키고, 이 용액에 3N 염산 수용액(20 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하면서 환류시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에탄올-에틸 에테르로 재결정하여 정제함으로써, 무색 결정인 2-[2-(아미노페닐)에틸]-7-메톡시-8-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염(165 mg, 70.0%)를 얻었다.
실시예 7-39
실시예 2-46에서 얻은 2-아미노-4-메톡시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드(15.0 g, 37.4 mmol), 트리에틸아민(5.30 ml, 38.0 mmol) 및 클로로포름(200 ml)를 혼합시키고, 이 용액에 클로로포름 중의 트리포스겐(4.75 g, 16.0 mmol)의 용액(10 ml)을 서서히 적가하였다. 50℃에서 11.5 시간 동안 교반시킨 후, 에탄올(20 ml)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 ml, 50 ml)과 물(100 ml, 50 ml)로 순차적으로 세척하였다. 이 용액을 무수 황산나트륨 용액으로 건조시키고, 건조제를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 침전된 결정에 헥산-클로로포름 용액(10:1, 110 ml)을 첨가하고, 결정을 교반하여 세척함으로써, 담황색 결정인 7-메톡시-3-[2-(4-니트로페닐)에틸]-8-펜틸옥시-1H-퀴나졸린-2,4-디온(12.56 g, 79%)을 생성시켰다.
실시예 7-40
실시예 7-39에서 얻은 7-메톡시-3-[2-(4-니트로페닐)에틸]-8-펜틸옥시-1H-퀴나졸린-2,4-디온(45.0 g, 105 mmol), 에탄올 (1300 ml) 및 디옥산(700 ml)를 혼합시키고, 이 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매(4.5 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기류 하에 실온에서 16.5 시간 동안 교반한 다음, 여과시켰다. 여과액에 활성화된 활성탄(2.6 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하였다. 침전된 미정제 결정을 에탄올-헥산으로 재결정하여 담황색 결정인 3-[2-(4-아미노페닐)에틸]-7-메톡시-8-펜틸옥시-1H-퀴나졸린-2,4-디온(33.82 g, 81%)을 생성시켰다.
실시예 7-41
실시예 7-40에서 얻은 3-[2-(4-아미노페닐)에틸]-7-메톡시-8-펜틸옥시-1H-퀴나졸린-2,4-디온(28.0 g, 70.4 mmol)과 에탄올 (500 ml)을 혼합시키고, 결정이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 가열하면서 환류시켰다. 이 용액에 진한 염산(5.93 ml, 70.4 mmol)을 서서히 적가하고, 에탄올(200 ml)을 더 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집함으로써, 3-[2-(4-아미노페닐)에틸]-7-메톡시-8-펜틸옥시-1H-퀴나졸린-2,4-디온 염산염(28.24 g, 92%)을 생성시켰다.
실시예 7-42
에틸{(4-메톡시-2-니트로-3-펜틸옥시벤조일)-[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}아세테이트(70.0 mg, 0.135 mmol)과 에탄올(2 ml)을 혼합시키고, 10% 팔라듐-탄소 촉매를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기류 하에 실온에서 10.5 시간 동안 교반한 다음, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 침전된 미정제 결정에 톨루엔(10 ml)과 p-톨루엔 설포네이트 1수화물(1 mg, 0.0053 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 가열하면서 3.5 시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(20 ml)를 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ml)과 포화 식염수(5 ml)로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여 무색 결정인 4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-8-메톡시-9-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온(35 mg, 2 단계에서 63%)을 생성시켰다.
실시예 7-43
2-아미노-4-메톡시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드(300 mg, 0.747 mmol), 아세톤(3 ml) 및 아세트산(1.5 ml)을 혼합시키고, 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30 ml)와 물(25 ml)을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수(20 ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ml)과 포화 식염수(20 ml)로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 생성물인 7-메톡시-2,2,-디메틸-3-[2-(4-니트로페닐)에틸]-9-펜틸옥시-2,3-디히드로-1H-퀴나졸린-4-온을 생성시켰다.
실시예 7-44
실시예 2-46에서 얻은 2-아미노-4-메톡시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드(200 mg, 0.498 mmol), 에탄올(3 ml) 및 아세틸 아세톤(0.13 ml, 1.25 mmol)을 혼합시키고, 이 용액에 진한 염산 1 방울을 첨가하였다. 혼합물을 가열하면서 2.5 시간 동안 환류시키고, 에틸 아세테이트(30 ml)와 포화 식염수(30 ml)을 첨가하여 유기층을 분리시켰다. 이 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ml)과 포화 식염수(20 ml)로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 생성물인 7-메톡시-2-메틸-3-[2-(4-니트로페닐)에틸]-8-펜틸옥시-3H-퀴나졸린-4-온을 생성시켰다.
실시예 7-45
실시예 2-61에서 얻은 2-아미노-4-메톡시-3-펜틸옥시-N-(2-피리딘-4-일에틸)벤즈아미드(100 mg, 0.280 mmol)를 사용하여, 실시예 7-39과 동일한 방식으로 무색 결정인 7-메톡시-8-펜틸옥시-3-(2-피리딘-4-일에틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온(103 mg, 96%)을 얻었다.
실시예 7-46
실시예 2-61에서 얻은 2-아미노-4-메톡시-3-펜틸옥시-N-(2-피리딘-4-일에틸)벤즈아미드(200 mg, 0.560 mmol), 이황화탄소(0.6 ml), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센(0.0837 ml, 0.56 mmol) 및 DMF(1.0 ml)을 혼합시키고, 이 혼합물을 가열하면서 4 시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(4 ml)와 물을 첨가하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ml)과 포화 식염수(5 ml)로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하고, 에틸 아세테이트로 재결정하여 무색 결정인 7-메톡시-8-펜틸옥시-3-(2-피리딘-4-일에틸)-2-티오옥소-2,3-디히드로-1H-퀴나졸린-4-온(24 mg, 11%)을 생성시켰다.
실시예 7-47
실시예 2-61에서 얻은 2-이미노-4-메톡시-3-펜틸옥시-N-(2-피리딘-4-일에틸)벤즈아미드(100 mg, 0.280 mmol), 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.19 ml, 1.44 mmol) 및 DMF(0.5 ml)을 혼합시키고, 이 용액에 p-톨루엔 설포네이트 1수화물(2 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(15 ml)와 포화 탄산수소나트륨 수용액(15 ml)을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수(15 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=25/1)로 정제하여 담황색 유상 물질인 7-메톡시-8-펜틸옥시-3-(2-피리딘-4-일에틸)-3H-퀴나졸린-4-온(57 mg, 55%)을 생성시켰다.
실시예 7-48
실시예 2-51에서 얻은 미정제 생성물인 에틸[3-메톡시-2-펜틸옥시-6-(2-피리딘-4-일에틸카르바모일)페닐]아세테이트, 에탄올(400 ml) 및 나트륨 에톡사이드(1.98 g, 29.1 mmol)를 혼합시키고, 90℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 1N 염산(100 ml), 물(100 ml) 및 헥산-에틸 아세테이트 용액(2:1 용액, 150 ml)을 첨가하여 수층을 분리하였다. 유기층을 물(100 ml)과 1N 염산(100 ml)의 혼합 용액으로 추출하였다. 수층을 수집하고, 헥산-에틸 아세테이트 용액(2:1 용액, 150 ml)으로 세척하였다. 빙냉 하에서 수층에 탄산나트륨을 첨가하여 염기성 용액으로 만들고, 수층을 에틸 아세테이트(300 ml)로 2회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=1/4)로 정제하여 담황색 결정인 6-메톡시-5-펜틸옥시-6-(2-피리딘-4-일에틸)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온(31.51 g, 2 단계에서 67.5%)을 생성시켰다.
실시예 7-49
실시예 7-48에서 얻은 6-메톡시-5-펜틸옥시-2-(2-피리딘-4-일에틸)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온(30.97 g, 80.98 mmol), 염화메틸렌(150 ml) 및 메탄올(150 ml)를 혼합시키고, 이 용액에 수소화 붕소 나트륨(6.127 g, 1623 mmol)를 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 빙냉 하에 진한 염산을 첨가하여 용액을 pH 1로 조정한 다음, 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 용액을 염기성 용액으로 만들고, 수층을 클로로포름(500 ml)으로 추출한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하고, 그 잔류물에 4N 염산-디옥산 용액(40 ml)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(200 ml)와 헥산(100 ml)을 더 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 이 결정을 가열하면서 에틸 아세테이트로 2회 세척함으로써, 6-메톡시-5-펜틸옥시-2-(2-피리딘-4-일에틸)-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염(22.412 g, 68.7%)을 생성시켰다.
실시예 7-50
6-메톡시-5-펜틸옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(116 mg, 0.465 mmol), (4-니트로페닐)아세테이트(101.1 mg, 0.558 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(81.7 mg, 0.605 mmol)를 DMF(2 ml)에 용해시키고, 이 용액에 WSC 염산염(125 mg, 0.651 mmol)를 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이 반응 혼합물에 포화 식염수(3 ml)와 포화 탄산수소나트륨 수용액(3 ml)을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 생성물인 1-(6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-(4-니트로페닐)에탄온을 생성시켰다. 이 생성물을 다음 반응에 사용하였다.
실시예 7-51
실시예 7-50에서 얻은 미정제 생성물인 1-(6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-(4-니트로페닐)에탄온을 에탄올(4 ml)에 용해시키고, 이 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매(38 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기류 하에 3 시간 동안 교반시킨 후, 여과하였다. 용매를 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=1/2)로 정제하여 무색 유상 물질인 2-(4-아미노페닐)-1-(6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄온(159 mg, 2 단계에서 89%)을 생성시켰다.
상기 실시예 7-1 내지 실시예 7-51에서 얻은 화합물의 물성은 표 111 내지 표 127에 기재하였다.
실시예 7-52 내지 실시예 7-102
상기 실시예 7-1 내지 실시예 7-51과 동일한 방식으로, 실시예 7-52 내지 실시예 7-102의 화합물을 얻었다. 화합물은 표 127 내지 표 144에 기재하였다.
실시예 8-1
7-메톡시쿠말린(300 mg, 2.78 mmol)을 모르폴린(3 ml)에 용해시키고, 용액을 가열하면서 2 시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 ml)과 포화 시트르산(50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(100 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=4/1-1/2)로 정제하여 무색 결정인 (E)-[3-(6-히드록시-4-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-4-모르폴린(37 mg, 12.0%)을 생성시켰다.
실시예 8-2
(E)-[3-(6-히드록시-4-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-4-모르폴린(27 g, 0.103 mmol)을 DMF(3 ml)에 용해시키고, 이 용액에 1-브로모펜탄(20 mg, 0.132 mmol, 1.3 당량)과 무수 탄산칼륨(40 mg, 0.29 mmol, 2.8 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하면서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(30 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=20/1)로 정제하여 무색 유상 물질인 (E)-[3-(4-메톡시-2-펜틸옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-4-모르폴린(31 mg, 90.7%)을 생성시켰다.
실시예 8-3
4-메톡시-3-펜틸옥시신남산(500 mg, 2.62 mmol, 1 당량)과 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(371 mg, 2.75 mmol, 1.05 당량)를 DMF(5 ml)에 용해시키고, 빙냉 하에서 이 용액에 모르폴린(684 mg, 7.85 mmol, 3.0 당량)과 WSC 염산염(526 mg, 2.75 mmol, 1.05 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 빙수(5 ml)와 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ml)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 2회 세척하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(40 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1/2)로 정제하여 무색 고체인 (E)-3-(3-펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-모르폴린-4-일-프로프-2-엔-1-온(343 mg, 49.8%)을 생성시켰다.
실시예 8-4
4-메톡시-3-펜틸옥시벤조산(250 mg, 1.05 mmol, 1당량)을 질소 기류 하에서 티오닐 클로라이드(1.05 ml)에 용해시키고, 용액을 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DMF(3 ml) 중의 모르폴린(274 mg, 3.15 몰, 3.0 당량)의 용액에 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 교반하고, 실온에서 1.5 시간 동안 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(50 ml)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 유상 물질인 (4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)모르폴린-4-일-메탄온(219 mg, 67.9%)을 생성시켰다.
상기 실시예 8-1 내지 실시예 8-4에서 얻어진 화합물의 물성은 표 145와 표 146에 기재하였다.
실시예 8-5 내지 실시예 8-7
실시예 8-1 내지 실시예 8-4와 동일한 방식으로, 실시예 8-5 내지 실시예 8-7의 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물의 물성은 표 146과 표 147에 기재하였다.
제조예 구조식 1H NMR(δ) ppm MS
91 무색 결정 FAB+239[M+H+](70),221(30).
92 무색 결정
93 무색 결정 FAB+381[M+H+](100), 310(60).
제조예 구조식 1H NMR(δ) ppm MS
94 무색 결정 FAB+308[M+H+](100),250(30).
95 무색 결정 FAB+407[M+H+](90),336(60).
96 무색 결정 FAB+294[M+H+](50),277(60),185(100).
제조예 구조식 1H NMR(δ) ppm MS
97 황색 결정 FAB+264[M+H+](50),237(100),206(40).
98 황색 결정 FAB+334[M+H+](100),276(30).
99 담황색 유상 물질 FAB+252[M+H+](100),194(50).
제조예 구조식 1H NMR(δ) ppm MS
100 무색 결정 FAB+320[M+H+](70),262(20).
101 무색 결정 FAB+294[M+H+](50),293(100),236(20).
102 담황색 결정 FAB+278[M+H+](100),220(30).
제조예 구조식 1H NMR(δ) ppm MS
103 무색 결정 FAB+281[M+H+](60),280(100).
104 무색 결정 FAB+238[M+H+](80),220(60),169(100).
105 무색 결정 293[M+H+](40),292(100).
제조예 구조식 1H NMR(δ) ppm MS
106 무색 결정 FAB+308[M+H+](20),185(100).
107 담황색 유상 물질 FAB+295[M+H+](80),294(100),225(40).
108 무색 결정 FAB+288[M+H+](30),218(30).
제조예 구조식 1H NMR(δ) ppm MS
109 무색 결정 FAB+337[M+H+](50),266(50).
111 무색 결정 FAB+255[M+H+](30),254(40).
112 무색 결정 FAB+311[M+H+](50),310(100),240(40).
제조예 구조식 1H NMR(δ) ppm MS
113 무색 결정
114 무색 결정
115 무색 결정
제조예 구조식 1H NMR(δ) ppm MS
116 갈색 결정
117 담황색 결정
118 회색 결정
제조예 구조식 1H NMR(δ) ppm MS
119 무색 결정 FAB+299[M+H+](50)289(60)
120 무색 결정 288[M+H+](30)218(30)
121 무색 결정 FAB+311[M+H+](50)310(100)240(40)
제조예 구조식 1H NMR(δ) ppm MS
122 무색 결정 FAB+255[M+H+](30)254(50)
123 무색 결정 FAB+337[M+H+](40)336(100)
124 무색 결정 FAB+281[M+H+](20)280(40)
제조예 구조식 1H NMR(δ) ppm MS
125 무색 결정
126 무색 결정
127 무색 결정 FAB+321[M+H+](60)219(100)
제조예 구조식 1H NMR(δ) ppm MS
128 무색 결정 FAB+252[M+H+](70)185(100)
129 무색 결정 FAB+252[M+H+](100)182(100)
130 담황색 결정
제조예 구조식 1H NMR(δ) ppm MS
131 담황색 결정 FAB+250[M+H+](60)249(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-1 106.5~107.3℃ KBr323116461516 FAB+384[M+H+](50)136(100) C10H11N12계산치C; 72.04%H; 7.62%N; 3.65%실측치C; 72.04%H; 7.81%N; 3.64%
1-2 무색 결정 126~127℃ FAB+398[M+H+](52)276(23)261(100)190(85)162(86)
1-3 무색 결정 126~127℃ FAB+440[M+H+](50)318(14)303(44)232(32)162(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-4 무색 결정 123~125℃ KBr3484330516441589154915161260124111401018 FAB+370[M+H+](100)248(31)233(58)176(76)
1-5 무색 결정 117~118℃ KBr3456295216521614159415481514134212591243 FAB+398[M+H+](33)276(25)261(36)176(69)153(100)
1-6 무색 결정 123~124℃ KBr3280293316501614159815381516125912371138 FAB+412[M+H+](66)290(22)275(28)176(52)168(100) C25H33NO4계산치C; 72.96%H; 8.08%N; 3.40%실측치C; 72.96%H; 8.23%N; 3.37%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-7 176.6~177.2℃ KBr32802934165416191511 FAB+356[M+H+](20)169(100) C21H25NO4계산치C; 70.96%H; 7.09%N; 3.94%실측치C; 70.66%H; 7.23%N; 4.08%
1-8 KBr322115131264 FAB+370[M+H+](40) C22H27NO4계산치C; 71.52%H; 7.37%N; 3.79%실측치C; 71.64%H; 7.48%N; 3.82%
1-9 니트330029321652159415141260 FAB+398[M+H+](95)247(50)177(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-10 KBr328029331656158615731260 FAB+[M+H+](40)HRFAB(m/z)계산치C23H30NO4384.5006실측치384.2166 C23H30NO4
1-11 니트32801655159415131260 FAB+384[M+H+](100)
1-12 니트3288292715131260 FAB+[M+H+](40)247(35)HRFAB(m/z)계산치C23H36NO4390.5486실측치390.2638
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-13 무색 결정 125~126℃ 니트3301294916151263 FAB+369[M+H+](100) C22H28N2O3계산치C; 71.71%H; 7.66%N; 7.60%실측치C; 71.63%H; 7.82%N; 7.59%
1-14 무색 결정 91~93℃ 니트3249295116541592151312581134 FAB+369[M+H+](100)289(23)247(59)177(2) C22H28N2O3계산치C; 71.71%H; 7.66%N; 7.60%실측치C; 71.76%H; 7.85%N; 7.56%
1-15 담황색 유상 물질 니트16451592143412611139 FAB+474[M+H+](100)247(81)177(99)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-16 무색 결정 114~116℃ 니트29531642159615101260 FAB+474[M+H+](36)369(23)247(50)177(73)106(100) C29H35N3O3계산치C; 73.54%H; 7.45%N; 8.87%실측치C; 73.65%H; 7.62%N; 8.88%
1-17 니트32202931164315841514 FAB+398[M+H+](70)247(100)177(80)
1-18 무색 결정 91~92℃ FAB+384[M+H+](70)247(44)176(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-19 담황색 유상 물질 FAB+398[M+H+](24)261(14)176(100)
1-20 무색 결정 135~136℃ FAB+368[M+H+](37)231(36)176(100)
1-21 KBr3600-300016521612 FAB+427[M+H+](20)247(50)136(70) C24H30N2O5계산치C; 67.59%H; 7.09%N; 6.57%실측치C; 67.30%H; 7.17%N; 6.55%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-22 니트32831747165815141261 442[M+H+](60)247(100)HRFAB(m/z)계산치C25H32NO6442.5370실측치442.2238
1-23 188~190℃ 니트3347294115181257 FAB+426[M+H+](34)154(100) C25H31NO5계산치C; 70.57%H; 7.34%N; 3.29%실측치C; 70.17%H; 7.43%N; 3.23%
1-24 담황색 주상 결정 114~116℃ 니트3244293015161258 FAB+414[M+H+](69)263(58)247(80)177(100) C24H31NO5계산치C; 69.71%H; 7.56%N; 3.39%실측치C; 69.73%H; 7.71%N; 3.36%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-25 (분해)92.5~95.3℃ KBr3377295416551586 FAB+370[M+H+](40)163(40)
1-26 니트33302933236023411590 FAB+384[M+H+](30) C23H29NO4계산치C; 72.04%H; 7.62%N; 3.65%실측치C; 71.64%H; 7.74%N; 3.54%
1-27 FAB+384[M+H+](100)177(90)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-28 KBr3340293216461583 FAB+370[M+H+](40)233(35) C22H27NO4계산치C; 71.52%H; 7.37%N; 3.79%실측치C; 71.06%H; 7.50%N; 3.74%
1-29 KBr3389316216541611 FAB+424[M+H+](100)287(57)161(53) C27H37NO3계산치C; 76.56%H; 8.80%N; 3.31%실측치C; 76.80%H; 9.18%N; 3.48%
1-30 니트3270165516181600 FAB+409[M+H+](30)106(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-31 KBr3650-300016511598 FAB+440[M+H+](90)287(100)161(77)
1-32 FAB+382[M+H+](80)260(20)245(50)
1-33 FAB+367[M+H+](90)245(20)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-34 107.3~108.5℃ FAB+400[M+H+](100) C23H29NO3S
1-35 143.1~144.9℃ FAB+382[M+H+](50)246(20)
1-36 니트3298293216511606154315131256 FAB+424[M+H+](100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-37 니트3303295528701652161915151258 FAB+454[M+H+](100)
1-38 니트3300293323591652160215131227 FAB+354[M+H+](100) C22H27NO3계산치C; 74.46%H; 7.70%N; 3.96%실측치C; 74.68%H; 7.88%N; 3.98%
1-39 NaCl330529331652161915141257 FAB+454[M+H+](50) C28H39NO4계산치C; 74.14%H; 8.67%N; 3.09%실측치C; 74.29%H; 8.84%N; 3.16%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-40 니트346233122938164816001540151212631138 FAB+384[M+H+](30) C23H29NO4계산치C; 72.04%H; 7.62%N; 3.65%실측치C; 72.16%H; 7.80%N; 3.65%
1-41 73.8~74.1℃ 니트3354293316441515 FAB+386[M+H+](95)137(100) C23H31NO4계산치C; 71.66%H; 8.11%N; 3.63%실측치C; 71.64%H; 8.28%N; 3.63%
1-42 116.2~117.2℃ KBr32932934165016141511 FAB+398[M+H+](70)262(60)177(100) C24H31NO4계산치C; 72.52%H; 7.86%N; 3.52%실측치C; 72.07%H; 7.99%N; 3.56%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-43 니트327829331649160216021514 FAB+384[M+H+](60)177(100) C23H29NO4계산치C; 72.04%H; 7.62%N; 3.65%실측치C; 72.25%H; 7.81%N; 3.60%
1-44
1-45
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-46 170.1~171.2℃ 니트32762956166616271514 FAB+377[M+H+](100) C21H32N2O4계산치C; 66.99%H; 8.57%N; 7.44%실측치C; 66.94%H; 8.80%N; 7.43%
1-47
1-48 무색 결정 150~153℃ 3340151512591140 FAB+400[M+H+](92)307(14)247(71)177(80)154(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-49 담황색 무정형 325029332528126111361023
1-50 무색 결정 108~110℃ 15121262 384[M+H+](100)247(89)177(75)
1-51 무색 결정 130~132℃ 3245159612631140 FAB+400[M+H+](92)307(14)247(71)177(29)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-52
1-53
1-54 황색 결정 162.7~163.5℃ FAB+383[M+H+](50)246(60)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-55 FAB+453[M+H+](100)395(80)
1-56 무색 결정 144.9~145.5℃ FAB+526[M+H+](30)389(40)
1-57 무색 결정 119.9~121.3℃ FAB+439[M+H+](50)302(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-58 무색 결정 104.8~106.4℃ FAB+397[M+H+](100)39(80)
1-59 무색 결정 144.9~145.5℃ 295316561606151613391150 FAB+394[M+H+](73)187(100) C24H27NO4계산치C; 73.26%H; 6.92%N; 3.56%실측치C; 73.25%H; 6.96%N; 3.56%
1-60 무색 결정 161~162℃ FAB+404[M+H+](32)154(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-61
1-62
1-63 무색 결정 132~133℃ FAB+410[M+H+](100)288(25)273(55)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-64 무색 결정 119~120℃ FAB+410[M+H+](77)273(36)154(100)
1-65 무색 결정 109.5~110.4℃ FAB+456(M+H+](100)319(50) C27H37NO3S
1-66 황색 결정 221~222℃ KBr3215165316171516 FAB+385[M+H+](80)154(100)136(80) C22H28N2O4·HCl계산치C; 62.77%H; 6.70%N; 6.65%실측치C; 57.75%H; 6.75%N; 6.05%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-68 무색 결정 139.7~142.3℃ FAB+383[M+H+](40)247(80)
1-69 무색 결정 115.2~116.3℃ FAB+399[M+H+](50)263(40)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-70 담황색 결정 114.1~114.6℃ FAB+429[M+H+](20)307(20)
1-71 무색 결정 119.2~120.4℃ FAB+374[M+H+](100)263(30)
1-72 무색 결정 122.1~122.7℃ FAB+412[M+H+](30)246(30)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-73 무색 결정 150.7~151.6℃ FAB+357[M+H+](50)246(30)
1-74 무색 결정 100.6~101.2℃ FAB+374[M+H+](100) C21H27NO3S계산치C; 67.53%H; 7.29%N; 3.75%실측치C; 67.51%H; 7.47%N; 3.77%
1-75 담황색 박편 69.8~70.2℃ KBr32802936285622291651160915181262 FAB+393[M+H+](100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-76 무색 결정 174.2~175.1℃ KBr34222938161015181262 FAB+412[M+H+](100)
1-77 무색 유상 물질 C22H29N3O2
1-78 무색 유상 물질 C23H31N3O2
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-79 무색 결정 125.5~126.2℃ KBr3440168412141138 FAB+411[M+H+](100)
1-80 담황색 결정 130.0~131.6℃ KBr32922931164916111516129312351097 FAB+398[M+H+](35)262(40) C23H31N3O3
1-81 담황색 결정 105.8~106.9℃ KBr3337295216571608151914581096 FAB+384[M+H+](100) C22H29N3O3
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-82 담황색 무정형 KBr3290299216451602151512921231 FAB+468[M+H+](20)332(20)262(60) C28H41N3O3
1-83 담황색 결정 68.4~69.6℃ KBr32942936164816041550129212321106 FAB+454[M+H+](100) C27H39N3O3
1-84 무색 결정 107.3~109.5℃ FAB+456[M+H+](100)319(60)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-85 무색 결정 140.3~140.9℃ FAB+400[M+H+](40)307(100)
1-86 무색 결정 113.9~114.5 FAB+453[M+H+](100)395(90)316(50) C28H40N2O3
1-87 무색 결정 FAB+369[M+H+](80)368(80)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-88 담황색 결정 213.7~214.7℃ FAB+357[M+H+](50)246(30) C23H30N2O3
1-89 무색 결정 FAB+438[M+H+](30)302(30) C27H28N2O3
1-90 담황색 결정
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
1-91 엷은 오렌지색 결정 136.5~137.0℃ FAB+412[M+H+](20)246(50) C23H29N3O4
1-92 황색 유상 물질 FAB+414[M+H+](100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-1 114.3~115.6℃ KBr33221633 FAB+358[M+H+](100)221(100) C21H27NO4계산치C; 70.56%H; 7.61%N; 3.92%실측치C; 70.58%H; 7.79%N; 3.89%
2-2 무색 결정 116~117℃ FAB+372[M+H+](55)235(100)206(24)164(23)
2-3 무색 결정 134~136℃ FAB+414[M+H+](100)277(58)207(59)170(75)136(85)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-4 무색 결정 93.6~94.2℃ FAB+500[M+H+](70)293(65)
2-5 무색 결정 95.3~96.4℃ FAB+371[M+H+](100)234(50)
2-6 무색 결정 145.9~146.5℃ FAB+357[M+H+](100)220(80)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-7 무색 결정 116~117℃ KBr3310161315491514127212381135 FAB+344[M+H+](100)237(27)223(35)207(61)168(60)153(86)
2-8 무색 결정 134~135℃ KBr3445325629401641155615091323126712241188 FAB+372[M+H+](100)251(30)235(61) C22H29NO4계산치C; 71.13%H; 7.87%N; 3.77%실측치C; 71.02%H; 7.99%N; 3.74%
2-9 무색 결정 125~126℃ KBr3452326329211642161515491510144213181269 FAB+386[M+H+](100)265(15)249(73)170(32)151(40) C23H31NO4계산치C; 71.65%H; 8.11%N; 3.63%실측치C; 71.57%H; 8.24%N; 3.53%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-10 162.7~163.2℃ KBr329516421514 FAB+330[M+H+](100)221(70)154(75) C19H23NO4계산치C; 69.28%H; 7.04%N; 4.25%실측치C; 68.84%H; 7.24%N; 4.25%
2-11 KBr332029551510 FAB+344[M+H+](100)238(45)221(70) C20H25NO4계산치C; 69.95%H; 7.34%N; 4.08%실측치C; 70.05%H; 7.42%N; 4.14%
2-12 KBr3319293315131267 FAB+372[M+H+](42)221(35)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-13 KBr33192954158115051268 FAB+358[M+H+](40)221(50)HRFAB(m/z)계산치C21H28NO4358.4622실측치358.2008
2-14 니트33472951162015781514 FAB+358[M+H+](90)221(100) C21H27NO4계산치C; 70.56%H; 7.61%N; 3.92%실측치C; 70.59%H; 7.77%N; 3.87%
2-15 니트33162927163315041267 FAB+364[M+H+](50)221(100)HRFAB(m/z)계산치C21H34NO4364.5102실측치364.2481
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-16 무색 결정 96~98℃ 니트33092947163415131269 FAB+343[M+H+](100)285(27)221(48) C20H26N2O3계산치C; 70.15%H; 7.65%N; 8.18%실측치C; 70.14%H; 7.81%N; 8.12%
2-17 무색 결정 82~83℃ 니트3242163015081272 FAB+343[M+H+](100)221(52)154(74) C20H26N2O3계산치C; 70.15%H; 7.65%N; 8.18%실측치C; 70.22%H; 7.86%N; 8.15%
2-18 담황색 유상 물질 니트2953162814331261 FAB+448[M+H+](83)354(29)434(33)221(100) C27H33N3O3계산치C; 72.46%H; 7.43%N; 9.39%실측치C; 71.57%H; 7.66%N; 9.12%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-19 황색 유상 물질 니트2933162816011261 FAB+448[M+H+](55)390(14)343(29)221(100)
2-20 83.4~85.2℃ KBr33002932236216061516 FAB+372[M+H+](35)221(40) C22H29NO4계산치C; 71.13%H; 7.87%N; 3.77%실측치C; 71.41%H; 8.07%N; 3.88%
2-21 무색 결정 128~129℃ FAB+358[M+H+](65)221(99)150(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-22 무색 결정 97~98℃ FAB+372[M+H+](55)235(71)150(100)
2-23 무색 결정 168~169℃ FAB+342[M+H+](100)205(42)185(38)150(50)
2-24 199.3~200.9℃ KBr3600-300016521612 FAB+401[M+H+](35)384(40)221(100) C22H28N2O5계산치C; 65.98%H; 7.05%N; 6.99%실측치C; 66.02%H; 7.10%N; 6.91%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-25 니트333117431506 FAB+416[M+H+](30)237(30)221(100)
2-26 160~161℃ 니트345615031270 FAB+400[M+H+](83)238(66)221(100) C23H29NO5계산치C; 69.15%H; 7.32%N; 3.51%실측치C; 68.97%H; 7.39%N; 3.43%
2-27 무색 결정 152~154℃ 니트328015081274 FAB+388[M+H+](72)221(100) C22H29NO5계산치C; 68.20%H; 7.54%N; 3.61%실측치C; 78.23%H; 7.69%N; 3.60%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-28 73.1~73.5℃ FAB+358[M+H+](100)221(40)150.9(70)
2-29 76.2~77.0℃ KBr32422931163715151496
2-30 FAB+358[M+H+](20)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-31 77.5~77.8℃ 니트33832955164616021513 FAB+316[M+H+](25)
2-32 니트3500-29701634 FAB+398[M+H+](90)261(100)121(42)
2-33 니트33001633 FAB+383[M+H+](70)261(60)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-34 니트33161634 FAB+383[M+H+](100)261(70)
2-35 니트3600-30001602 FAB+414[M+H+](60)278(25)261(100) C25H35NO4계산치C; 72.01%H; 8.53%N; 3.39%실측치C; 72.12%H; 8.92%N; 3.42%
2-36 KBr3600-305016251602 FAB+428[M+H+](50)261(100)150(43) C26H37NO4계산치C; 73.04%H; 8.72%N; 3.28%실측치C; 73.06%H; 8.82%N; 3.27%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-37 188.9~189.5℃ KBr3282241615991531 FAB+440[M+H+](100)278(60)261(90) C27H37NO4계산치C; 73.77%H; 8.48%N; 3.19%실측치C; 73.61%H; 8.72%N; 3.22%
2-38 149.7~150.2℃ DMSO-d6, 300MHz9.76(1H, s)9.13(1H, s)8.20(1H, t, J=5.49Hz)7.58(1H, s)7.50(1H, d, J=8.36Hz)7.01(2H, d, J=8.42Hz)6.76(1H, d, J=8.36Hz)6.67(2H, d, J=8.42Hz)3.27-3.40(5H, m,3.06에 단일선 포함)2.69(2H, t, J=7.5Hz)1.73-1.87(2H, m)1.31(6H, s)1.06-1.23(6H, m)0.83-1.00(2H, m)0.81(3H, t, J=6.6Hz) KBr3450-3000169816221574 FAB+384[M+H+](100)264(30)247(60) C24H33NO3계산치C; 75.16%H; 8.67%N; 3.65%실측치C; 74.91%H; 8.85%N; 3.62%
2-39 159.3~160.0℃ DMSO-d6, 300MHz8.77(1H, s)8.71(1H, s)8.60(1H, s)8.17-8.23(1H, m)7.58(1H, s)7.48-7.52(1H, m)6.75(1H, d, J=8.3Hz)6.63(1H, d, J=8.3Hz)6.61(1H, s)6.42-6.47(1H, m)3.22-3.38(5H, m,3.31에 단일선 포함)2.56-2.68(2H, m)1.74-1.86(2H, m)1.31(6H, s)1.10-1.27(6H, m)0.85-1.00(2H, m)0.81(3H, t, J=6.6Hz) KBr3700-305016291602 FAB+400[M+H+](55)264(35)247(100) C24H33NO4계산치C; 72.15%H; 8.33%N; 3.66%실측치C; 71.95%H; 8.56%N; 3.52%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-40 179.9~180.5℃ KBr34502950163216021575 FAB+369[M+H+](100)247(20)169(40) C23H32N2O2계산치C; 74.96%H; 8.75%N; 7.60%실측치C; 74.46%H; 8.90%N; 7.69%
2-41 FAB+368[M+H+](100)231(80)
2-42 101.8~102.4℃ FAB+356.1[M+H+](100)236(30)219(80)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-43 88.6~89.4℃ FAB+341[M+H+](100)219(40)105.9(87)
2-44 116.6~116.9℃ KBr332729341626151312701226 FAB+413[M+H+](40)277(80)137(100) C25H36N2O3계산치C; 72.78%H; 8.80%N; 6.79%실측치C; 72.91%H; 9.05%N; 6.74%
2-45 127~128℃ FAB+442[M+H+](100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-46
2-47
2-48
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-49 93.2~94.1℃ FAB+417[M+H+](10)369(100)
2-50 FAB+404[M+H+](50)267(100)
2-51
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-52 101.1~102.6℃ FAB+429[M+H+](50)293(100)
2-53 담황색 결정
2-54 무색 결정 139.8~140.3℃ FAB+407[M+H+](20)271(20)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-55 무색 결정 148.2~149.3℃ FAB+374[M+H+](30)307(20)
2-56 담황색 결정 80.8~82.7℃ FAB+403[M+H+](50)267(100)
2-57 무색 결정 98.6~99.3℃ FAB+378[M+H+](100)267(50)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-58 FAB+418[M+H+](30)281(100)
2-59 무색 결정 99.3~100.1℃ FAB+433[M+H+](40)267(100)
2-60 무색 결정 97.4~98.3℃ KBr345533112936162115351287 FAB+372[M+H+](20)236(50) C21H29N3O3
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-61 무색 결정 86.5~87.6℃ KBr3345162615301282 FAB+358[M+H+](60)236(70) C20H27N3O3
2-62 엷은 오렌지색 결정 116.8~117.6℃ KBr33302955163015291289 FAB+358[M+H+](50)307(20) C20H27N3O3
2-63 무색 결정 128.7~129.4℃ KBr3332293016321598154212591214 FAB+358[M+H+](40)236(100) C20H27N3O3
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-64 오렌지색 결정 125.7~127.2℃ KBr3258293416501514133612721220 FAB+402[M+H+](20)266(20) C21H29N3O3
2-65 황색 유상 물질 니트3258293416501514133612721221 FAB+402[M+H+](20)266(20) C21H27N3O5
2-66 황색 유상 물질 니트2933162816011261 FAB+448[M+H+](55)390(14)343(29)221(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-67 황색 유상 물질 125.7~127.2℃ FAB+459[M+H+](50)
2-68 담황색 결정 FAB+378[M+H+](30)360(100)
2-69 무색 결정 FAB+386[M+H+](30)368(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-70 담황색 고체 FAB+431[M+H+](100)413(80).
2-71 무색 결정 FAB+400[M+H+](100)382(30)
2-72 무색 결정 FAB+386[M+H+](100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-73 무색 결정 FAB+392[M+H+](100)374(25).
2-74 황색 결정 FAB+417[M+H+](20)399(100)
2-75
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-76 NaCl33142932163815801515 FAB+328[M+H+](100)191(75)
2-77 113.5~114.2℃ KBr32862945165416171515 FAB+351[M+H+](100)221(80)264(80) C19H30N2O4계산치C; 65.12%H; 8.63%N; 7.99%실측치C; 65.02%H; 8.56%N; 8.30%
2-78
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-79 니트323416091516 FAB+510[M+H+](65)384(45)221(100)
2-80 89.2~90.4℃ KBr33242954161615151264 FAB+388[M+H+](45)221(100) C22H29NO5계산치C; 68.20%H; 7.54%N; 3.61%실측치C; 67.74%H; 7.72%N; 3.62%
2-81 KBr34313303174016411509 FAB+402[M+H+](60)221(100)237(42) C22H27NO6계산치C; 65.82%H; 6.78%N; 3.49%실측치C; 63.00%H; 6.84%N; 3.26%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-82
2-83 무색 결정 34353253156115081275 FAB+374[M+H+](37)307(19)238(45)169(57)154(100) C21H27NO5계산치C; 67.54%H; 7.29%N; 3.75%실측치C; 68.30%H; 7.49%N; 3.65%
2-84 담황색 무정형 2934163815051268 FAB+343[M+H+·HCl](100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
2-85 니트2932176016591600
2-86 KBr293317621628 FAB+428[M+H+](25)221(100)
2-87 무색 유상 물질 0.92(3H, t, J=7.0Hz) FAB+359[M+H+](95)221(55)151(53)122(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-88 무색 결정 110∼112℃ 33101637151012691230 FAB+359[M+H+](51)307(27)221(36)154(100) C20H26N2O4계산치C;67.02%H;7.31%N;7.82%실측치C;67.11%H:7.43%N;7.78%
2-89 무색 결정 117∼118℃ FAB+359[M+H+](35)221(29)154(100)
2-90 무색 결정 93∼94℃ 3310152112721231 C20H26N2O3계산치C;70.15%H;7.65%N;8.18%실측치C;70.18%H;7.85%N;8.12%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-91 무색결정 FAB-418[M-H+](20)417(100)381(90) C24H35N2O2Cl
2-92 무색 결정 FAB-403[M-H+](10)367(100) C23H33ClN2O2
2-93
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-94
2-95 담자색 결정 104∼106℃ 3318163115121265 FAB+359[M+H++](100)301(16)221(21)
2-96 니트33002933163215041266 FAB+402[M+H+](60)221(80) C23H32NO5
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-97 니트35002926163115121267 FAB+418[M+H+](20)221(40)151(30)
2-98 127.5∼128.5℃ 315219431623154314891279 FAB+402[M+H+] (100) C23H31NO5계산치C;68.81%H;7.78%N;3.49%실측치C;68.34%H;7.70%N;3.53%
2-99 　 니트32472935163115961558148812781086 FAB+387[M+H+] (90)106(100) C22H30N2O4계산치C;68.37%H;7.82%N;7.25%실측치C;68.37%H;7.75%N;7.39%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-100 무색 결정 96.6∼97.2℃ FAB+358[M+H+](100)221(20)
2-101 FAB+427[M+H+](90)369(100)
2-102 무색 결정 120.6∼121.1℃ 니트332015101266 FAB+370[M+H+](100) C22H27NO4계산치C;71.52%H;7.37%N;3.79%실측치C;71.82%H;7.43%N;3.90%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-103 무색 결정 131.9∼132.1℃ KBr33802954150912671228 FAB+372[M+H+](100)235(60) C22H29NO4계산치C;71.13%H;7.87%N;3.77실측치C;71.41%H;7.93%N;3.87%
2-104 무색 결정 115.3∼116.0℃ FAB+371[M+H+] (100)313(70)
2-105 무색 결정 115.5∼116.1℃ FAB+412[M+H+] (100) 276(40)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-106 담황색 결정 102.2∼103.5℃ FAB+413[M+H+](70)276(100)
2-107 황색 유상 물질 29321595151413411203 FAB+368[M+H+](100)231(90) C22H25NO4계산치C;71.91%H;6.86%N;3.81%실측치C;71.00%H;6.92%N;3.54%
2-108 무색 박편 187.0∼187.5℃ KBr339929391628150513681161 FAB+477[M+H+] (100) C25H36N2O5S계산치C;63.00%H;7.61%N;5.88%실측치C:63.28%H;7.60%N;5.80%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-109 무색 결정 163.5∼163.7℃ KBr320129331632151412681222 FAB+388[M+H+](100) C22H33N3O3계산치C;68.20%H;8.58%N;10.84%실측치C;68.23%H;8.61%N;10.66%
2-110 무색 결정 118.3∼118.4℃ KBr34973286175016271522 FAB+443[M+H+](100) C25H34N2O5계산치C;67.85%H;7.74%N;6.33%실측치C;68.05%H;7.87%N;6.32%
2-111 무색 침상 결정 105.8∼106.4℃ KBr32792931162815101227 FAB+416[M+H+](100) C25H34FNO3·1/2H2O계산치C;70.73%H;8.31%N;3.30%실측치C;70.70%H:8.26%N;3.26%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-112 무색 결정 132∼133℃ FAB+378[M+H+] (27)154(100)
2-113
2-114
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-115 무색 결정 114∼116℃ FAB+384[M+H+] (100)263(29)247(62)
2-116 무색 결정 139∼139℃ FAB+384[M+H+](100)263(31)247(48)
2-117
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-118
2-119 무색 박편 121.2∼121.6℃ KBr 33582953163115111236 FAB+534[M+H+] (20)516(100) C33H43NO5계산치C;74.27%H;8.12%N;2.67%실측치C;75.54%H;8.15%N;2.67%
2-120 황색 결정 117.7∼118.7℃ KBr32812958162815221348 PAB+473[M+H+] (10), 455(100) C26H36N2O6계산치C;66.08%H;7.68%N; 5.93%실측치C;66.38%C; 7.68%N; 5.93%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-121 무색 결정 128.4∼128.8℃ KBr32052932161815691276 FAB+418[M+H+] (30)400(100) C23H35N3O4계산치C;66.16%H;8.45%N;10.06%실측치C;66.36%H:8.52%N;9.81%
2-122 무색 결정 133 ∼134℃ FAB+386[M+H+](100)
2-123 무색 결정 124∼125℃ FAB+470[H+H+](100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-124 무색 결정 215.1∼215.7℃ FAB+357[M+H+](70)220(100)
2-125 무색 결정 85.3 ∼86.3℃ FAB+412[M+H+] (40)185(100)
2-126 무색 결정 109.4∼110.4℃ FAB+427[M+H+] (100)369(50)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-127 무색 결정 138.5∼139.5℃ 1.25-1.5(4H, m)0.9(3H,t,J=7.2Hz) FAB+343[M+H+](50)185(100)
2-128 무색 결정 124.1∼124.9℃ 1.3-1.5(4H, m)0.93(3H,t,J=7.1 Hz) FAB+374[M+H+] (100)237(60)
2-129 무색 결정 116.3∼ 116.9℃ 1.6-1.75(2H,m)1.3-1.5(8H,m)0.94(3H,t,J=6.9Hz)0.90(3H,t,J=7.2Hz) FAB+430[M+H+] (100)309(50)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-130 무색 결정 0.92(3H, t, J=7.0Hz)0.92(3H, t, J=7.0Hz)
2-131 무색 무정형 2.97(2H, t, J=6.5Hz)1.7-1.9(4H,m)1.3-1.5(8H,m)0.92(3H,t,J=6.9Hz)0.91(3H, t, J=7.0Hz) FAB+453[M+H+] (30)159(100)277(80)
2-132 무색 결정 130.7∼131.0℃ 1.7-1.9(4H, m)1.3-1.5(8H,m)0.93(3H, t, J=7.1Hz)0.93(3H, t, J=7.1Hz) KBr3370295616241580152312751225 FAB+427[H+H+] (50)277(100) C26H38N2O3계산치C;73.20%H;8.96%N;6.57실측치C;73.28%H;9.37%N;6.55%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-133 무색 결정 118.5∼ 118.7℃ 1.3-1.5(8H,m)0.93(3H,t,J=7.1Hz)0.93(3H,t,J=7.1Hz) KBr330229561630151112691226 FAB+441[M+H+] (50), 277(100).
2-134 무색 결정 135.2∼ 136.2℃ 1.64-1.9(4H,m)1.35-1.5(6H,m)0.96(3H,t,J=7.4Hz)0.95(3H,t,J=6.9Hz) FAB+427[M+H+] (100)290(65)
2-135 무색 결정 130.5∼ 131.3℃ 0.94(3H, t, J=7.1Hz) FAB+362[M+H+](60)225(30)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-136 무색 결정 177.9∼ 178.2℃ 1.7-1.9(2H, m)1.3-1.5(4H, m)0.91(3H, t, J=6.9Hz) FAB+371[M+H+](30)238(20)
2-137 무색 결졍 179.0∼179.8℃ 1.5-1.65(4H, m)1.28-1.42(4H, m)0.90(3H, t, J=7.4Hz)0.89(3H, t, J=7.4Hz) FAB+440[M+H+] (50)356(70)
2-138 무색 결정 126.9∼ 127.6℃ 1.68-1.8(2H, m)1.33-1.5(2H, m)0.96(3H, t, J=7.3Hz) FAB+371[M+H+] (60)234(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-139 무색 결정 164.1∼164.8℃ 1.68-1.92(4H, m)1.35-1.52(6H, m)0.97(3H, t, J=7.1Hz)0.95(3H, t, J=6.9Hz) FAB+427[M+H+](40)195(100)
2-140 무색 결정 130.3∼131.4℃ 0.90(3H, t, J=7.2Hz) FAB+430[M+H+] (100)293(50)
2-141 담적색 결정 167.0∼167.9℃ 1.84(2H, 5중선,J=6.6Hz) KBr33251510 FAB+359[M+H+] (100) C20H25NO5계산치C;66.83%H;7.01%N;3.89%실측치C;66.68%H;7.10%N;3.80%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-142 무색 결정 169.0∼170.0℃ 1.84(2H, 5중선,J=6.6Hz) KBr350016351516 FAB+359[M+H+](100) C22H26N2O4계산치C;67.01%H;7.31%;N;7.81%실측치C;62.45%H;6.99%N;7.23%
2-143 무색 결정 139.1∼140.1℃ 1.25-1.48(4H, m)0.89(3H, t, J=7.1Hz) FAB+373[M+H+] (30)237(50)
2-144 무색 결정 106.9∼107.9℃ 0.90(3H, t, J=7.1Hz) FAB+403[M+H+] (30)307(20)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-145 무색 결정 132.2∼132.6℃ FAB+348[M+H+](80)237(30)
2-146 무색 결정 106.4∼ 107.2℃ 1.3-1.55(8H, m)0.94(3H, t, J=6.9Hz)0.90(3H, t, J=7.2Hz) FAB+459[M+H+] (90)293(40)
2-147 무색 결정 133.2∼ 134.1℃ 1.28-1.54(8H, m)0.93(3H, t, J=6.7Hz)0.88(3H, t, J=7.1Hz) FAB+404[M+H] (100)293(40)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-148
2-149 무정형 6..94(2H, d, J=8.25Hz)7.22-7.30(2H, m) 3287301429332871163315881516 FAB+342[M+H+] (100)282(13)
2-150 무색 결정 83.9∼84.2℃ 309229352867165416201597 FAB+328[M+H+] (100)282(13)258(12) C20H25NO3계산치C;73.37%H;7.70%N;4.28%실측치C;73.22%H;7.94%N;4.30%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-151 무색 결정 100.2∼100.6℃ 6.90(2H, d, J=8.43Hz) 327229332870163015931514
2-152 무색 결정 7.69(1H, d, J=15.45Hz) 33022954166116031544 FAB+326[M+H+] (100)284(47)180(29) C20H23NO3계산치C;73.82%H;7.12%N;4.30%실측치C;73.16%H;7.28%N;4.53%
2-153 무색 결정 121.6∼121.9℃ 31682935287116441581 FAB+340[M+H+] (100)233(34)193(17) C21H25NO3계산치C;74.31%H;7.17%N;4.13%실측치C;74.54%H;7.54%N;6.82%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-154 무색 결정 177.7∼178.0℃ 339229561654160515841510 FAB+356[M+H+](58)314(100)209(69) C21H25NO4계산치C;70.96%H;7.09%N;3.94%실측치C;70.54%H:7.04%N;4.18%
2-155 무색 결정 169.1∼ 169.4℃ 30742933164215781509 FAB+370[M+H+] (74)223(46)147(100) C22H27NO4계산치C;71.52%H;7.37%N;3.79%실측치C;71.32%H;7.38%N;3.70%
2-156 무색 결정 152.7∼ 152.9℃ 3127293715751518 FAB+314[M+H] (100)220(10)193(27) 계산치C;72.82%H;7.40%H;4.34%실측치C;72.15%H;7.40%N;4.44%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-157 무색 결정 125.8∼126.1℃ 3406324031453085293028651649161315531512 FAB+358[M+H+] (83)357(100)288(13)209(23) C21H27NO4계산치C;70.56%H;7.61%N;3.92%실측치C;70.57%H;7.88%N;3.96%
2-158 무색 결정 137.7∼ 138.0℃ 331431232957286816431608158515501514 FAB+384[M+H+](80)329(100)260(17)209(36) C19H23NO4계산치C;69.28%H;7.04%N;4.25%실측치C;69.03%H;7.14%N;5.56%
2-159 무색 결정 138.7∼ 138.9℃ 315429331615158915711507 FAB+344[M+H+](100)343(99)223(35) C20H25NO4계산치C;69.95%H;7.34%N;4.08%실측치C;69.09%H;7.42%N;5.73%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
2-160 257.1∼258.2℃ 니트3288293615151264 FAB+374[M+H+] (30)330(100)
2-161 무색 결정 101.6∼ 101.8℃ 329929382868164015421508 C18H21NO3계산치C;72.22%H;7.07%N;4.68%실측치C;72.17%H;7.15%N;4.67%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
3-1 102.1∼102.3℃ 1.8-1.9(2H, m)1.4-1.5(4H, m)0.93(3H, t, J=7.0Hz) KBr344915141260 FAB+385[M+H+] (80)384(100) C23H28O5계산치C;71.85%H;7.34%실측치C;72.22%H;7.49%
3-2 104.1∼104.3℃ 0.93(3H, t, J=7.0Hz) KBr3377294116871273 FAB+359[M+H+](30)238(90)221(95) C21H26O5계산치C;70.37%H;7.31%실측치C;70.55%H;7.44%
3-3 170.1-171.2℃ KBr34482929177716211595150812601083 FAB+382[M+H+](20)247(100) C29H23N3O4계산치C;66.13%H;6.08%N;11.02%실측치C;66.21%H;6.09%N;11.00%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
4-1 205.4∼206.0℃ 1.85-1.98(2H, m)1.35-1.60(4H, m)0.94(3H, t, J=7.13Hz) FAB+483[M+H+] (55)485(30)482(100)
4-2 148.2∼ 148.8℃ 1.35-1.60(4H, m)0.94(3H, t, J=7.16Hz) FAB+468[M+H+](20)469(40)467(45)
4-3 148.3∼ 149.5℃ 2.93(2H, t, J=6.9Hz)1.90-2.00(2H, m)1.39-1.70(4H, m)0.97(3H, t, J=7.4Hz) FAB+389[M+H+](60)307(30)197(30)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
4-4 175.5∼176.1℃ 1.83-1.95(2H, m)1.35-1.58(4H, m)0.93(3H, t, J=7.2Hz) FAB+404[M+H+] (60)197(45)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
5-1 1.26-1.53(4H, m) FAB+394[M+H+] (100)336(25)
5-2 1.85-2.00(2H, m)1.35-1.62(4H, m)0.96(3H, t, J=7.14Hz) FAB+378[M+H+](80)257(35)241(50)
5-3 103.6- 105.4℃ 1.37-1.60(4H, m)0.96(3H, t, J=7.17Hz) FAB+363[M+H+](100)305(15)241(20)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
5-4 135.2∼135.8℃ 1.85-1.99(2H, m)1.37-1.59(4H, m)0.88(3H, t, J=6.75Hz) FAB+457[M+H+] (50)458(90)456(100)
5-5 131.9∼ 132.6℃ 1.36-1.62(4H, m)0.94(3H, t, J=7.16Hz) FAB+442[M+H+](40)443(80)441(100)
5-6 무색 결정 141.2∼ 142.6℃ 0.94(3H, t, J=7.2Hz) FAB+409[M+H+] (100)339(50)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ)ppm IRcm-1 MS 원소분석
5-7 담황색 결정 109.8∼110.6℃ 1.3-1.6(4H, m)0.92(3H, t, J=7.2Hz) FAB+438[M+H+] (30)307(20)
5-8 무색 결정 106.2∼107.7℃ 1.8-1.95(2H, m)1.3-1.6(4H, m)0.94(3H, t, J=7.1Hz) FAB+408[M+H+](70)307(20)
5-9 무색 결정 73.2∼74.7 ℃ FAB+383[M+H+] (70)307(20)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
6-1 62.0∼63.2℃ 니트295916481513 FAB+292[M+H+](100)291(80)276(75) C17H25NO3계산치C;70.07%H;8.65%N;4.81%실측치C;69.86%H;8.70%N;5.01%
6-2 니트326429601640 FAB+336[M+H+](100)HRFAB(m/z)336.2189계산치C19H30NO4336.4558실측치336.2189 C19H29NO4계산치C;68.03%H;8.71%N;4.18%실측치C;67.66%H;9.01%N;4.28%
6-3 니트2961173712 FAB+364[M+H+](100)318(70)176(50)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
6-4 니트3300296016351273 FAB+322[M+H+](100)304(80)HRFAB(m/z)계산치C24H32NO5322.4286실측치322.2027
6-5-1 1.37-1.47(4H,m)0.92(3H,t,J=7.1Hz) FAB+341[M+H+](100)221(60)
6-6 FAB+308[M+H+](100)292(20)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
6-7 FAB+341[M+H+](100)340(100)
6-8 니트295816481512 FAB+348[M+H+](100)
6-9 무색 유상 물질 니트2958173916521276 FAB+420[M+H+](100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
6-10 무색 유상 물질 니트331729571635130112731010 FAB+378[M+H+](100)360(80)
6-11 니트326429601640 FAB+308[M+H+](100)
6-12 FAB+364[M+H+](100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
6-13 FAB+364[M+H+](100)294(20)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-1 108.2∼109.2℃ KBr336617771710 FAB+313[M+H+](20)
7-2 210.0∼211.0℃ KBr33823254294217441673 FAB+283[M+H+](40)
7-3 119.0∼120.2℃ 0.9-1.0(6H,m) KBr34793372173916921633 FAB+451[M+H+](30)367(20)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-4
7-5 146.3∼146.9℃ 0.94(3H,t,J=7.1Hz) KBr3129295616591273 FAB+370[M+H+](100)262(40) C22H27NO4계산치C;71.52%H;7.37%N;3.79%실측치C;71.50%H;7.39%N;3.87%
7-6 니트34223021295528711766170416141516
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-7 161.3∼161.6℃ 니트316329502868166216121596 FAB+340[M+H+](100)326(60)270(18)
7-8 107.8∼108.1℃ 니트340029432870280616131594 FAB+354[M+H+](100)218(62)121(20)
7-9 114.7∼115.1℃ 니트343529341765169616131515 FAB+354[M+H+](100)289(16)246(20) C21H23NO4계산치C;71.37%H;6.56%N;3.96%실측치C;71.39%H;6.62%N;3.99%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-10-1 138.5∼138.8℃ 니트3132301229532867173816621594 FAB+340[M+H+](100)324(28)232(33)
7-10-2 137.5∼137.8℃ 니트3103293416541594 FAB+340[M+H+](100)324(25)232(32)
7-11 120.5∼120.7℃ 니트29412873280716121590 FAB+326[M+H+](97)218(100)191(26)121(78) C21H27NO2계산치C;77.50%H;8.36%N;4.30%실측치C;77.29%H;8.56%N;4.29%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-13 2.8-3.0(2H,m)1.7-1.8(2H,m)1.3-1.5(4H,m)0.92(3H,t,J=7.1Hz) 니트3300293316701268 FAB+476[M+H+](50)458(60) C29H33NO5계산치C;73.24%H;6.99%N;2.95%실측치C;73.06%H;7.06%N;2.81%
7-14 1.6-1.8(2H,m)1.3-1.5(4H,m)0.93(3H,t,J=6.8Hz) FAB+460[M+H+](100)262(50)
7-17 106.3∼107.2℃ 1.7-1.9(2H,m)1.3-1.6(4H,m)0.94(3H,t,J=7.1Hz) KBr34382950165216231597151012831085 FAB+472[M+H+](100) C30H33NO4계산치C;76.41%H;7.05%N;2.97%실측치C;76.55%H;7.06%N;2.96%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-18 니트2954171416441279 FAB+388[M+H+](100)
7-19-1 130.3∼131.1℃ 1.3-1.5(4H,m)0.93(3H,t,J=7.0Hz) 니트32502959164215861283 FAB+381[M+H+](100)261(40)191(40) C23H27NO4계산치C;72.42%H;7.13%N;3.66%실측치C;72.30%H;7.21%N;3.58%
7-19-2
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-20 90.2∼90.3℃ 0.94(3H,t,J=7.1Hz) 니트3478293616501625159614841284 FAB+367[M+H+](50) C22H26N2O3계산치C;72.11%H;7.15%N;7.64%실측치C;72.03%H;7.25%N;7.54%
7-22 1.3-1.5(4H,m)0.94(3H,t,J=7.1Hz) KBr343829571762165416271283 FAB+424[M+H+](50) C25H29NO5계산치C;70.90%H;6.90%N;3.31%실측치C;71.10%H;6.99%N;3.22%
7-23 1.3-1.5(4H,m)0.93(3H,t,J=7.0Hz) KBr2936175616461219 FAB+426[M+H+](100)276(50)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-24 143.6∼144.4℃ 1.3-1.5(4H,m)0.92(3H,t,J=7.1Hz) FAB+384[M+H+](100)276(60)264(40) C23H29NO4계산치C;72.04%H;7.62%N;3.65%실측치C;72.04%H;7.79%N;3.55%
7-25 170.6∼171.4℃ 1.3-1.5(4H,m)0.93(3H,t,J=7.1Hz) 니트322729342361160015161280 FAB+384[M+H+](40) C23H29NO4계산치C;72.04%H;7.62%N;3.65%실측치C;71.93%H;7.65%N;1113.62
7-26 1.3-1.5(4H,m)0.95(3H,t,J=7.1Hz) FAB+424[M+H+](100)261(70)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-27 209.4∼210.7℃ 1.3-1.5(4H,m)0.90(3H,t,J=8Hz) KBr3441295315651516 FAB+382[M+H+](100)261(50)
7-28 147.2∼148.3℃ 1.3-1.5(4H,m)0.90(3H,t,J=8Hz) KBr3441295315651516 FAB+382[M+H+](100)261(50)
7-29 93.2∼94.1℃ 1.3-1.5(4H,m)0.93(3H,t,J=7.0Hz) 니트 FAB+426[M+H+](60)276(55)HRFAB(m/z)C25H32NO5계산치426.5380실측치426.2277 C25H31NO5계산치C;70.57%H;7.34%N;3.29%실측치C;70.19%H;7.36%N;3.24%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-30 96.2∼96.7℃ 0.94(3H,t,J=7.1Hz)0.93(3H,t,J=7.1Hz) KBr2933168715161344 FAB+455[M+H+](100)318(100) C26H34N2O5계산치C;68.70%H;7.54%N;6.16%실측치C;68.92%H;7.54%N;6.05%
7-31 115.0∼116.5℃ KBr2932167615151261 FAB+369[M+H+](100)261(50)
7-32 110.0∼111.0℃ FAB+388[M+H+](100)267(50) C21H25NO4S
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-33 1.3-1.5(8H,m)0.9-1.0(6H,m) 니트330029601673152013451269 FAB+471[M+H+](20)453(60)165(100)
7-34 67.2∼67.8℃ 1.3-1.6(8H,m)0.94(3H,t,J=7.0Hz)0.94(3H,t,J=7.0Hz) KBr33462931168116201272 FAB+425[M+H+](65)120(100) C26H36N2O3계산치C;73.55%H;8.55%N;6.60%실측치C;73.39%H;8.74%N;6.47%
7-35 213.6∼214.6℃ KBr FAB+425[M+H+](100) C26H36N2O3·HCl계산치C;50.00%H;10.00%N;5.00%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-36 FAB+399[M+H+](100)262(80)
7-37 64∼67℃ 0.94(3H,t,J=7.2Hz) KBr334829311682162115181272 FAB+369[M+H+](100)
7-38 212∼215℃(분해) 0.91(3H,t,J=6.9Hz) FAB+383[M+H+](50)120(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-39
7-40 154.9∼155.7℃ 0.95(3H,t,J=7.1Hz) KBr2954170816541618 FAB+398[M+H+](30)
7-41 244∼249℃(분해) 1.25-1.45(4H,m)0.881(3H,t,J=7.2Hz) KBr295325421705166516211412 FAB+396(20)326(20)) C22H28ClN3O4계산치C;60.89%H;6.50%N;9.68%실측치C;60.95%H;6.56%N;9.63%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-42 161.0∼164.0℃ 1.25-1.45(4H,m)0.88(3H,t,J=6.9Hz) KBr3455336029351694163414651290 FAB+412[M+H+](50) C23H29N3O4
7-43
7-44
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-45 210.1∼212.3℃ KBr293317141672161613701296 FAB+384[M+H+](100)238(20) C21H25N3O4
7-46 107.5∼108.5℃ KBr34152952236316871620148811441094 FAB+400[M+H+](20) C21H25N3O3S
7-47
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-48
7-49 152.8∼153.3℃ 0.90(3H,t,J=6.9Hz) KBr343623891655163012851087 C22H27ClN2O3계산치C;65.58%H;6.75%N;6.95%실측치C;65.34%H;6.89%N;6.98%
7-50
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-51 무색 유상 물질 FAB+383[M+H+](80)289(50) C23H30N2O3
7-52 무색 결정 니트34223021295528711766170416141516
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-54 담황색 결정 1.2-1.5(4H,m)0.92(3H,t,J=6.9Hz) FAB+415[M+H+](60)397(80)179(100)
7-55 무색 결정 3.61(1H,오중선,J=6.9Hz)3.47(1H,d,J=4.5Hz)3.17(2H,t,J=7.2Hz)1.7-1.8(2H,m)1.3-1.5(4H,m)0.93(3H,t,J=7.2Hz) KBr331216721267 FAB+376[M+H+](50)358(100)
7-56 무색 결정 1.7-1.8(2H,m)1.2-1.5(4H,m)0.93(3H,t,J=7.1Hz) FAB+384[M+H+](100)366(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-57 무색 결정 57.4∼58.5℃ FAB+368[M+H+](100)
7-58 니트3500295617691274 FAB+416[M+H+](10)398(100)
7-59 무색 결정 108.2∼108.4℃ 2.7-2.8(1H,m)1.7-1.9(4H,m)1.3-1.5(8H,m)0.9-1.0(6H,m) KBr3252295116591271 FAB+531[M+H+](20)514(80)165(100) C33H41NO5계산치C;74.55%H;7.77%N;2.63%실측치C;74.82%H;7.77%N;2.67%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-60 무색 결정 114.2∼114.6℃ 1.3-1.5(8H,m)0.93(3H,t,J=7.0Hz)0.93(3H,t,J=7.0Hz) 니트32382926166014641268 FAB+400[M+H+](100)
7-61 무색 유상 물질 1.7-1.8(2H,m)1.3-1.5(8H,m)0.94(3H,t,J=7.1Hz)0.93(3H,t,J=7.1Hz) 니트29311687161815111271 FAB+516[M+H+](100)318(50) C33H41NO4계산치C;76.86%H;8.01%N;2.72%실측치C;76.26%H;8.17%N;2.43%
7-62 무색 침상 결정 122.2∼122.6℃ 1.3-1.5(8H,m)0.94(3H,t,J=7.0Hz)0.94(3H,t,J=7.0Hz) KBr31562932165714641273 FAB+426[M+H+](100) C26H35NO4계산치C;73.38%H;8.29%N;3.29%실측치C;73.60%H;8.30%N;3.29%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-63 무색 결정 78.3∼78.6℃ KBr350029321613151514901263 FAB+412[M+H+](100)
7-64 무색 결정 91.7∼92.0℃ 1.6-1.8(2H,m)1.3-1.5(8H,m)0.94(3H,t,J=7.1Hz)0.93(3H,t,J=7.1Hz) FAB+439[M+H+](100) C27H38N2O3계산치C;73.94%H;8.73%N;6.39%실측치C;73.89%H;9.10%N;6.41%
7-65 무색 유상 물질 0.94(3H,t,J=7.0Hz)0.93(3H,t,J=7.0Hz) 니트3280293128701666161715231273 FAB+453[M+H+](100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-66 무정형 0.94(3H,t,J=7.1Hz) FAB+355[M+H+](100)
7-67 무정형 0.93(3H,t,J=6.9Hz) 니트2926168216151522149412701076 FAB+397[M+H+](30) 147(100)
7-68 무정형 1.3-1.5(4H,m)0.94(3H,t,J=7.2Hz) 니트2931165016221595152414841282 FAB+383[M+H+](100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-69 담록색 고체 0.93(3H,t,J=7.1Hz) FAB+380[M+H+](100) 119(50)
7-70 무색 고체 0.93(3H,t,J=7.1Hz) FAB+380[M+H+](100) 119(50)
7-71 무색 유상 물질 FAB+366[M+H+](100) 261(50)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-72 무색 유상 물질 FAB+368[M+H+](100) 276(50)
7-73 무색 결정 1.3-1.5(4H,m)0.93(3H,t,J=7.5Hz) FAB+423[M+H+](100)
7-74 담황색 결정 0.92(3H,t,J=6.9Hz) FAB+425[M+H+](100) 276(40)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-75 184.5∼154.8℃ 0.91(3H,t,J=7.0Hz) 32952957159513061244 FAB+370[M+H+](100)
7-76 무색 결정 68.3∼68.8℃ 0.92(3H,t,J=7.2Hz) FAB+382[M+H+](100) 276(80)
7-77 담황색 고체 75.5∼75.9℃ 0.93(3H,t,J=6.9Hz) FAB+383[M+H+](50) 153(100) 118.9(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-78 무색 침상 결정 111.2∼111.7℃ 1.3-1.5(8H,m)0.91(3H,t,J=5.3Hz)0.83(3H,t,J=5.4Hz) KBr333623601505 FAB+438[M+H+](100)
7-79 무색 유상 물질 0.93(3H,t,J=7.0Hz) 니트1931236017271649159914751279 FAB+369[M+H+](100)
7-80 무색 결정 0.1.3-1.5(4H,m)0.94(3H,t,J=7.2Hz) 니트33472934235816501622159415181281 FAB+381[M+H+](100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-81 무색 결정 199.3∼199.6℃ 0.83(3H,t,J=5.4Hz) 니트34482936164415821287 FAB+381[M+H+](100)
7-82 무정형 1.3-1.5(4H,m)0.94(3H,t,J=7.1Hz) 니트2925236016521282 FAB+409[M+H+](100)
7-83 무정형 1.7-1.9(2H,m)1.2-1.5(4H,m)0.94(3H,t,J=7.1Hz) 니트293123591681167115241270 FAB+395[M+H+](20) 133(100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-84 무정형 0.94(3H,t,J=7.2Hz) 니트293423591650162415951281 FAB+449[M+H+](60) 187(100) C28H36N2O3
7-85 무색 침상 결정 175.7∼176℃ KBr342629351654 FAB+454[M+H+](100)
7-86 담황색 결정 196.9∼198.1℃ KBr2936236217181654162314591245 FAB+384[M+H+](60) C21H25N3O4
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-87 무색 결정 187.0∼187.8℃ 0.89(3H,t,J=6.9Hz) KBr33991707163714321298 FAB+399[M+H+](50) 279(40) C22H26N2O5
7-88 무색 침상 결정 144.2∼144.5℃ 0.95(3H,t,J=6.9Hz) KBr29251666151813501285 FAB+383[M+H+](100)
7-89 무색 침상 결정 113.2∼113.6℃ KBr17081662159813531081 FAB+383[M+H+](100)
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-90 무색 결정 172.0∼173.0℃ 0.95(3H,t,J=7.2Hz) KBr3397170716471615 FAB+412[M+H+](30) C23H29N3O4
7-91 무색 결정 127.0∼128.5℃ 0.95(3H,t,J=7.1Hz) KBr29561709165116191094 FAB+426[M+H+](20) C24H31N3O4
7-92 무색 결정 83.2∼83.8℃ 0.94(3H,t,J=7.1Hz) KBr34483285295416301303 FAB+398[M+H+](80) 382(60) 276(40) C23H31N3O3
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-93 엷은 오렌지색 유상 물질 1.35-1.50(4H,m)0.95(3H,t,J=7.1Hz) 니트3345295616321301 FAB+412[M+H+](60) 276(100) C24H33N3O3
7-94 담황색 결정 80.3∼82.5℃ KBr33562932165815981101 FAB+396[M+H+](20) 307(10) C23H29N3O2
7-95 담황색 결정 145.5∼148.3℃ KBr3426295817241655160314981295 FAB+368[M+H+](30) 263(30) C21H26ClN3O3
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-96
7-97 무색 결정 157.0∼158.0℃ KBr3228294817031593154313951286 FAB+398[M+H+](30) 264(30) C22H27N3O4
7-98 무색 결정 0.90(3H,t,J=7.2Hz) FAB+412(30) C23H30ClN3O4
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-99 무색 유상 물질 FAB+369[M+H+](50) 262(100) C23H32N2O2
7-100 무색 무정형 0.94(3H,t,J=7.1Hz) FAB+484[M+H+](80) 248(100) C22H29N3O3
7-101 무색 유상 물질 2.71(2H,t,J=5.7Hz)1.60-1.72(2H,m)1.25-1.50(4H,m)0.90(3H,t,J=6.9Hz) FAB+432[M+H+](5) 396(10) 265(40) C23H32ClN3O3
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
7-102 무색 결정 98.0∼99.0℃ 1.35-1.53(4H,m)0.95(3H,t,J=7.1Hz) KBr3257293816721622153012611112805 FAB+410[M+H+](60) 288(60) C23H27N3O4
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
8-1 185.5∼186.5℃ KBr342416291560 FAB+264[M+H+](85)
8-2 니트295616431600 FAB+334[M+H+](70) 246(30) 177(100) C19H27NO4계산치C;68.44%H;8.16%N;4.20%실측치C;68.55%H;8.43%N;4.25%
8-3 KBr3426320016401574 FAB+264[M+H+](100) 177(70) C14H17NO4계산치C;63.87%H;6.51%N;5.32%실측치C;63.67%H;6.63%N;5.35%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
8-4 니트
8-5 KBr342632001574 FAB+264[M+H+](100) 177(70) C14H17NO4계산치C;63.87%H;6.51%N;5.32%실측치C;63.67%H;6.63%N;5.35%
8-6 1.4-1.5(4H,m)0.95(3H,t,J=5.4Hz) 2934170216161514 FAB+315[M+H+](20) 247(100) C18H22N2O3계산치C;68.77%H;7.05%N;8.91%실측치C;68.01%H;7.04%N;8.41%
실시예 구조식 융점 1H NMR(δ) ppm IRcm-1 MS 원소 분석
8-7 110.9∼111.1℃ KBr350029571698 FAB+298[M+H+](40) 221(100) C16H20N2O3계산치C;66.65%H;6.99%N;9.72%실측치C;66.69%H;7.08%N;9.23%
약리 실험
[I] 결합 분석(시험관내)
카나비노이드 중추형(CB1) 및 말초형(CB2) 수용체가 농후한 표본으로서, 각각 소뇌 막 분획 및 비장 세포를 사용하였다(수컷 SD 래트, 7∼9주령). 바닥이 둥근 24웰 플레이트에 표본(소뇌 막 분획: 50㎍/ml 또는 비장 세포: 1×107세포/ml), 표지 리간드([3H]Win55212-2, 2nM) 및 비표지 Win55212-2 또는 시험 화합물을 첨가하고, 소뇌 막 분획의 경우 30℃에서 90분, 비장 세포의 경우 4℃에서 360분 항온 처리하였다. 분석 완충액으로는, 소뇌 막 분획의 경우 0.2% BSA 를 포함한 50 mM Tris 용액, 비장 세포의 경우 0.2% BSA를 포함한 50 mM Tris-HBSS를 이용하였다. 항온 처리 종료후, 필터(팩카드, Unifilter 24 GF/B)로 여과하고, 건조시킨 후, 신틸레이션 용액(팩카드, Microsint-20)을 첨가하고, 샘플의 방사능을 측정하였다(팩카드, Top Count A9912V). 비특이적 결합은 과잉량의 Win55212-2(1 μM)을 첨가함으로써 얻었으며, 표지 리간드만을 첨가하여 얻은 전체 결합으로부터 비특이적 결합을 감산하여, 특이적 결합을 산출하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시켜서, DMSO의 최종 농도가 0.1%가 되도록 하였다. 결합한 시험 화합물 중, 특이적 결합이 점유하는 비율로부터 IC50값을 구하고, IC50값과 [3H]Win55212-2의 Kd 값으로부터 시험 화합물의 Ki 값을 산출하였다.
[II] 카라게닌 유발 발 부종 모델(생체 내)
암컷 ddy 마우스(6∼8주령)을 사용하였다. 우측 발의 투여전의 용적을 측정하고(유니콤, Prethysumometer TK-101), 2 시간 후 올리브유에 용해시킨 시험 화합물을 10 ml/kg으로 경구 투여하였다. 투여 1시간 후에 생리 식염수에 용해시킨 1% 카라게닌 50㎕를 오른쪽 발에 피내 투여하였다. 이로부터 3 시간 후 우측 발의 용적을 측정하고, 투여전과 비교하였다.
[III] 양의 적혈구(SRBC) 유발 지연형 과민증(DTH) 모델(생체 내)
암컷 ddy 마우스 (6∼8주령)을 이용하였다. 초일에 마우스 좌측 발에 SRBC 107개를 피내 투여하여(40 ㎕/ 발), 동물을 면역시켰다. 5일후, 올리브유에 용해시킨 시험 화합물을 10 ml/kg으로 경구 투여하고, 그로부터 1 시간 후 우측 발에 SRBC 108개를 피내 투여하여 반응을 유발시켰다. 반응이 유발된지 24 시간 후에 양쪽 발의 용적을 측정하고, 좌측 발 용적으로부터 우측 발 용적을 감산한 값을 부종율로서 산출하였다.
또한, [II]와 [III]에 있어서, 시험 화합물은 DMSO에 용해시키고 올리브유로 희석시켜 사용하였다(DMSO의 최종 농도는 1%).
상기 [I], [II] 및 [III]의 결과를 하기 표 148a 및 표 14b와 표 149에 나타내었다.
실시예 Ki 값(nM) ED50(mg/kg: 경구)
중추형 수용체(C) 말초형 수용체(S) C/S 카라게닌 유발발 부종 모델 양 적혈구 유발 지연형 과민증 모델
1-1 230 4.8 48 1.00 1.52
1-2 400 1.8 222 >1.00 0.48
1-4 960 7.7 125 0.55 0.71
1-5 450 4.4 102 1.20 2.45
2-6 500 1.1 455 0.30 0.72
1-13 3700 44.0 84 0.25 9.20
1-22 480 1.4 343 0.14 0.77
1-34 930 1.1 845 0.59 1.95
1-35 160 10 16 0.12 0.063
2-1 1400 2.5 560 0.040 0.14
2-2 1100 1.1 1000 0.51 0.90
2-3 >3300 0.44 >8250 0.17 0.053
2-5 330 3.6 92 0.40 3.25
2-7 >2500 9.5 263 2.28 2.35
2-8 1000 3.7 270 0.73 1.45
2-13 5600 6.6 849 3.20 5.60
2-16 >4300 73 >59 1.10 1.95
실시예 Ki 값(nM) ED50(mg/kg: 경구)
중추형 수용체(C) 말초형 수용체(S) C/S 카라게닌 유발발 부종 모델 양 적혈구 유발 지연형 과민증 모델
2-26 >2500 18.0 >139 >10.0 3.75
2-52 >4300 1.9 >2300 1.85 0.58
6-4 650 11.0 59 0.25 10.0
7-4 1000 7.3 137 1.60 1.60
7-5 >2500 11.0 >227 0.014 0.038
7-19-1 200 3.7 54 0.092 0.033
7-20 400 8.4 48 0.195 0.084
7-24 >2500 1.8 >1389 0.028 0.027
7-30 2600 1.8 1440 <0.01 0.021
7-31 11 0.088 125 0.012 0.08
7-34 330 0.11 3000 0.29 0.012
7-37 1300 14 93 0.49 0.058
7-38 220 9.9 22 0.11 0.011
7-40 109 <3.7 >30 0.016 -
8-2 560 8.4 67 0.50 >10.0
[IV] 항thy-1 항체 유발 뇌염 모델(생체 내)
수컷 비스타르 래트(6주령)을 사용하여, 시험 화합물(프레드니졸론, 실시예 7∼35 화합물)을 경구 투여하고, 그로부터 1 시간 후에 항thy-1 항체(ox-7, 0.938 mg/ml)를 0.1 ml/래트로서 미정맥을 통해 투여하였다. 시험 화합물은, 그 후 6일째까지 1일 1회 투여하였다. 6일째에 수도물 8 ml를 강제 부하한후, 절수시키고, 그후 16 시간 동안 연속해서 뇨 샘플을 채취하였다. 7일째에 채혈 치사시키고, 신장을 적출하여 그 중량을 측정한 후, 포르말린으로 고정시키고, 조직 표본을 작성하였다(PAS 염색). 평가는, 뇨 중 단백량과 신사구체 내 유핵 세포 수를 측정함으로써 수행하였다. 또한, 시험 화합물은 0.5% HPMC로 현탁액으로 만들고, 1회에 10 mg/kg씩 투여하였다. 그 결과를 하기 표 150에 나타내었다.
실험군 뇨중 단백(mg/16 hr) 신사구체 내 유핵 세포 수(핵/사구체)
모의 실험군 2.6±0.3 67.6±0.9
대조군 31.9±4.0 90.1±1.4
프레드니졸론(3 mg/kg) 20.9±2.7 76.9±0.9
실시예 7∼35 화합물(0.1 mg/kg) 15.2±2.4 84.8±1.2
모의 실험군: 항thy-1 항체 투여없이 물의 부하를 행하고, 용매(HPMC)의 경구 투여를 행한 것,
대조군: 항thy-1 항체를 투여하고, 물의 부하를 행하고, 용매(HPMC)의 경구 투여를 행한 것,
프레드니졸론 및 실시예 7∼35의 화합물: 항thy-1 항체를 투여하고, 물의 부하를 행하고 당해 시험 화합물의 경구 투여를 행한 것.
항thy-1 항체 투여에 의해 유발된, 뇨 중 단백량 및 신사구체 내의 유핵 세포 수의 증가의 양쪽에 대하여 본 발명의 실시예 7∼35의 화합물은, 0.1 mg/kg의 투여량으로 유효한 억제 결과를 나타내었다.
이하에 제제예를 제시하였지만, 이것에 제한되는 것만은 아니다.
제제예
(1) 실시예 1-1의 화합물 10g
(2) 락토오스 50 g
(3) 옥수수 전분 15 g
(4) 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 44 g
(5) 스테아린산 마그네슘 1 g
(1), (2), (3)의 전량 및 (4) 30 g을 물에서 혼련시키고, 진공 건조시킨 후, 과립화를 수행하였다. 이와 같이 제조된 과립에 (4) 14g 및 (5) 1 g을 혼합시키고, 타정기에서 정제로 성형하여, 1정당 (1) 화합물 10 mg을 함유하는 정제 1000개를 제조하였다.
본 발명의 화합물(I) 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 카나비노이드 수용체, 특히 말초형 수용체에 대해 선택적으로 작용하고, 중추계의 부작용이 작으며, 우수한 면역 조절 작용, 항염증 작용, 항알레르기 작용 및 신장염 치료 효과를 갖는다. 따라서, 카나비노이드 수용체(특히, 말초형 카나비노이드 수용체) 작용 물질 및 길항 물질, 면역 조절제, 자기 면역 질환 치료제, 항염증제, 항알레르기제 또는 신장염 치료제로서 유용하다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질:
    화학식 I
    상기 식 중,
    X는 CH 또는 N이고;
    W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -COO- 또는 -OCO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나, 또는 R8과 R9는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
    R3는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자 또는 니트로이며, 상기 알킬은 임의로 알콕시 또는 히드록시에 의해 치환되고;
    R4는 수소 원자이거나, 또는 R4와 R2가 A 고리와 함께 하기 화학식 II로 표시되는 축합 고리를 형성하며;
    화학식 II
    {여기서, W'R1', R2'및 R3'는 A 고리 또는 B 고리의 임의의 위치에서 치환되고, W'R1', R2'및 R3'는 각각 WR1, R2및 R3에 대하여 상기 기재된 바와 같은 의미를 가지며, B 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리 또는 푸란 고리임}
    Alk1은 -CH=CH-, -CH2CH2- 또는 -C≡C-이며;
    Y는 -CONR10-, -NR11CO-, -COO-, -CH2NR10- 또는 -NHCONH-이고, 여기서 R10과 R11은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 아미노 보호기이고, 상기 알킬은 헤테로아릴, 아릴설피닐 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되며, 상기 알케닐은 페닐티오에 의해 임의로 치환되고;
    Alk2는 알킬렌, 알케닐렌, -COCH2- 또는 -CONH(CH2)v-(여기서 v는 0, 1 또는 2임)이고, 상기 Alk2에 있어서 알킬렌과 알케닐렌은 각각 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 히드록시, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환된 알킬; 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이거나, 또는 R13과 R14는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음)에 의해 임의로 치환되며;
    R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 아르알킬옥시, 피리딜, 피페리디노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아실아미노, 아미노카르보닐 또는 시아노에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시, 알콕시 또는 =O에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되며;
    p, q 및 r은 각각 0 또는 1이되,
    단, p=1이고 q=1일 경우에, Alk1은 -CH=CH-이고, Y는 -CONR10-이며, R3와 R10이 함께 -NHCO-를 나타내어 A 고리와 축합된 고리를 형성할 수도 있으며,
    p=0이고 q=1일 경우에, Y는 -CONR10- 또는 -CH2NR10-이고, R3와 R10이 함께 -CH=CH-, -CH2CHR27-, -CH2-, -S-, -CHOH-, -CO-, -CH2CO-, -NHCR28(CH2)v'-, -NHCR29R30-또는 -N=CR31(여기서, R27은 수소 원자 또는 히드록시이고, R28은 산소 원자 또는 황 원자이며, R29와 R30은 동일하거나 상이한 것으로서 각각 알킬이고, R31은 알킬 또는 수소 원자이며, v'는 0 또는 1임)을 나타내어 A 고리와 축합된 고리를 형성할 수도 있고,
    r=0이고 q=1일 경우에, Y는 -CONR10- 또는 -CH2NR10-이고, R과 R10은 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있으며;
    p=q=r=0일 경우에, R 은 하기 화학식 i로 표시되는 기이고, 여기서 하기 화학식 i의 기는 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 아르알킬옥시 또는 피리딜에 의해 임의로 치환된다.
    화학식 i
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 것인 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질:
    화학식 I
    상기 식 중,
    X는 CH 또는 N이고;
    W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7-, -NR7CO- 또는 -CONR7-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬 또는 아실임), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 알킬이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
    R3는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐 원자 또는 니트로이며, 상기 알킬은 임의로 히드록시에 의해 치환되고;
    R4는 수소 원자이거나, 또는 R4와 R2가 A 고리와 함께 하기 화학식 II로 표시되는 축합 고리를 형성하며;
    화학식 II
    {여기서, W'R1', R2'및 R3'는 A 고리 또는 B 고리의 임의의 위치에서 치환되고, W'R1', R2'및 R3'는 각각 WR1, R2및 R3에 대하여 상기 기재된 바와 같은 의미를 가지며, B 고리는 벤젠 고리 또는 푸란 고리임}
    Alk1은 -CH=CH- 또는 -CH2CH2-이며;
    Y는 -CONR10-, -NR11CO-, -COO-, -CH2NR10- 또는 -NHCONH-이고, 여기서 R10과 R11은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 아미노 보호기이고, 상기 알킬은 헤테로아릴, 아릴설피닐 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되며, 상기 알케닐은 페닐티오에 의해 임의로 치환되고;
    Alk2는 알킬렌, 알케닐렌, -COCH2- 또는 -CONH(CH2)v-(여기서 v는 0, 1 또는 2임)이고, 상기 Alk2에 있어서 알킬렌과 알케닐렌은 각각 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 히드록시, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환된 알킬; 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬임)에 의해 임의로 치환되며;
    R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 아르알킬옥시, 피페리디노, 카르복시, 아실아미노, 아미노카르보닐 또는 시아노에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시 또는 =O에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되며;
    p, q 및 r은 각각 0 또는 1이되,
    단, p=0이고 q=1일 경우에, Y는 -CONR10- 또는 -CH2NR10-이고, R3와 R10이 함께 -CH=CH-, -CH2CHR27-, -CH2-, -S-, -CHOH-, -CO-, -CH2CO-, -NHCR28(CH2)v'-, -NHCR29R30-또는 -N=CR31(여기서, R27은 수소 원자 또는 히드록시이고, R28은 산소 원자 또는 황 원자이며, R29와 R30은 동일하거나 상이한 것으로서 각각 알킬이고, R31은 알킬 또는 수소 원자이며, v'는 0 또는 1임)을 나타내어 A 고리와 축합된 고리를 형성할 수도 있고,
    r=0이고 q=1일 경우에, Y는 -CONR10- 또는 -CH2NR10-이고, R과 R10은 임의로 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하며,
    p=q=r=0일 경우에, R 은 하기 화학식 i로 표시되는 기이고, 여기서 하기 화학식 i의 기는 알킬 또는 피리딜에 의해 임의로 치환된다.
    화학식 i
  3. 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ia
    상기 식 중,
    W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -COO- 또는 -OCO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나, 또는 R8과 R9는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
    R3는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 할로겐 원자 이며, 상기 알킬은 임의로 알콕시 또는 히드록시에 의해 치환되고;
    R10a는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 아미노 보호기이며, 상기 알킬은 헤테로아릴 또는 아릴설피닐에 의해 임의로 치환되고;
    Alk2는 알킬렌, 알케닐렌, -COCH2- 또는 -CONH(CH2)v-(여기서 v는 0, 1 또는 2)이고, 상기 Alk2에 있어서 알킬렌과 알케닐렌은 각각 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 히드록시, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환된 알킬; 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이거나, 또는 R13과 R14는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음)에 의해 임의로 치환되며;
    R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 시아노, 아르알킬옥시 또는 피리딜에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시, 알콕시 또는 =O에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되며;
    r은 0 또는 1이되,
    단, r=0일 경우에, R과 R10a는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있다.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 Ia로 표시되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ia
    상기 식 중,
    W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6- 또는 -NR7-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬 또는 알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬임), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 알킬이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬 또는 알킬아미노에 의해 임의로 치환되고;
    R3는 수소 원자 또는 알콕시이며;
    R10a는 수소 원자 또는 알킬이고, 상기 알킬은 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고;
    Alk2는 알킬렌이고, 여기서 상기 알킬렌은 알콕시카르보닐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬임)에 의해 임의로 치환되며;
    R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노 또는 시아노에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되며;
    r은 0 또는 1이되,
    단, r=0일 경우에, R과 R10a는 인접한 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 이미다졸릴을 형성할 수도 있다.
  5. 제4항에 있어서, R3가 수소 원자이고, R2가 -OR15, -NR8R9또는 -(CH2)u'S(O)uR12이며, -CH=CH-CO-NR10a-(Alk2)r-R의 결합 위치에 대하여, R2는 벤젠 고리 상의 파라 위치에서 치환되고 -WR1은 벤젠 고리 상의 메타 위치에서 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R1이 탄소 원자 수 4 내지 6의 알킬인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, Alk2가 에틸렌인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제4항에 있어서, r=0일 경우에, R과 R10a가 인접한 질소 원자와 함께 모르폴리노를 형성하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
    3-(4-에톡시-3-펜틸옥시페닐)-(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
    3-(3,4-디펜틸옥시페닐)-(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-부틸옥시페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-헥실옥시페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-헵틸옥시페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(3-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(2-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시시클로헥실)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-N-메틸-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(3-이소펜틸옥시-4-메톡시페닐)아크릴아미드,
    3-[3-(2-에틸부틸옥시)-4-메톡시페닐]-(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
    3-[3-(1,1-디메틸헵틸)-4-메톡시페닐]-(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-3-[3-(1,1-디메틸헵틸)-4-메톡시페닐]아크릴아미드,
    3-(3-헥실-4-메톡시페닐)-(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
    (E)-N-(4-아미노-3-펜틸옥시페닐)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
    (E)-N-(4-아미노-3-펜틸옥시페닐)-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]아크릴아미드,
    3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-(E)-N-[2-(4-펜틸옥시페닐)에틸]아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
    3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-(E)-N-(2-모르폴리노에틸)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
    2-[2-{3-(3-펜틸옥시-4-메톡시페닐)아크릴로일아미노}에틸]피리딘-N-옥사이드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸아미노페닐)아크릴아미드,
    3-[3-(N',N'-디펜틸아미노)-4-메톡시페닐]-(E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(3-펜틸아미노-4-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(3-N'-메틸-N'-펜틸아미노)-4-메톡시페닐]아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸티오페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-펜틸옥시-3-펜틸티오페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(3-펜틸옥시-4-펜틸티오페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(3-펜틸옥시-4-메틸티오페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸티오페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸티오페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(이미다졸-4-일)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸티오페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸아미노페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(이미다졸-4-일)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸아미노페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-메틸아미노-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸아미노페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-3-(4-메틸아미노-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
    3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-(E)-N-[2-(4-티오펜-2-일)에틸]아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-[(N'-메틸-N'-펜틸아미노)-4-펜틸옥시페닐]아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-펜틸아미노-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드,
    (E)-N-[2-(4-시아노페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드 및
    (E)-N-[2-(4-카르바모일페닐)에틸]-3-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)아크릴아미드.
  10. 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ib
    상기 식 중,
    W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -COO- 또는 -OCO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나, 또는 R8과 R9는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
    R3는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 니트로 또는 할로겐 원자이며, 상기 알킬은 임의로 알콕시 또는 히드록시에 의해 치환되고;
    R10b는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 아미노 보호기이며, 상기 알킬은 헤테로아릴, 아릴설피닐 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되고, 상기 알케닐은 페닐티오에 의해 임의로 치환되며;
    Alk2는 알킬렌, 알케닐렌, -COCH2- 또는 -CONH(CH2)v-(여기서 v는 0, 1 또는 2임)이고, 상기 Alk2에 있어서 알킬렌과 알케닐렌은 각각 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 히드록시, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환된 알킬; 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이거나, 또는 R13과 R14는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음)에 의해 임의로 치환되며;
    R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 아르알킬옥시 또는 피리딜에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시, 알콕시 또는 =O에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되며;
    r은 0 또는 1이되,
    단, r=0일 경우에, R과 R10b는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있다.
  11. 제10항에 있어서, 하기 화학식 Ib로 표시되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ib
    상기 식 중,
    W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7- 또는 -NR7CO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬 또는 아실임), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 알킬이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되고;
    R3는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 니트로 또는 할로겐 원자이고, 상기 알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되며;
    R10b는 수소 원자, 알킬 또는 알케닐이고, 상기 알킬은 헤테로아릴, 아릴설피닐 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되고, 상기 알케닐은 페닐티오에 의해 임의로 치환되며;
    Alk2는 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌과 알케닐렌은 각각 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 히드록시, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환된 알킬; 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬임)에 의해 임의로 치환되며;
    R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 알킬, 히드록시, 알케닐옥시, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노 또는 아르알킬옥시에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되며;
    r은 0 또는 1이되,
    단, r=0일 경우에, R과 R10b는 인접한 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 이미다졸릴을 형성할 수도 있다.
  12. 제11항에 있어서, R3가 수소 원자이고, R2가 -OR15, -NR8R9또는 -(CH2)u'S(O)uR12이며, 벤젠 고리 상의 -CO-NR10b-(Alk2)r-R의 결합 위치에 대하여, R2는 벤젠 고리 상의 파라 위치에서 치환되고 -WR1은 벤젠 고리 상의 메타 위치에서 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, R1이 탄소 원자 수 4 내지 6의 알킬인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, Alk2가 에틸렌인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    4-에톡시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    3,4-디펜틸옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]벤즈아미드,
    4-디메틸아미노-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸아미노-4-메톡시벤즈아미드,
    3-부틸옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
    3-헥실옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
    3-헵틸옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
    N-[2-(3-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    N-[2-(2-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시시클로헥실)에틸]-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-N-메틸-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    3-이소펜틸옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
    3-(2-에틸부틸옥시)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-히드록시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-N-메틸-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    3-(1,1-디메틸헵탄)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
    N-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-3-(1,1-디메틸헵탄)-4-메톡시벤즈아미드,
    3-(1,1-디메틸헵탄)-N-[2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
    3-(1,1- 디메틸헵탄)-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시벤즈아미드,
    N-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-3-(1,1-디메틸헵탄)-4-히드록시벤즈아미드,
    3-헥실-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
    N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-3,4-디펜틸옥시벤즈아미드,
    3,4-디헥실옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]벤즈아미드,
    4-메톡시-N-[2-(4-펜틸옥시페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    4-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    4-메톡시-N-[2-(4-프로펜-2-일옥시페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-N-[2-(페닐설피닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    N-[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    N-[2-(4-아세톡시페닐)에틸]-4-메톡시-3-펜틸옥시-N-(E)-페닐티오비닐벤즈아미드,
    N-[2-(4-아세톡시페닐)에틸]-N-에틸-4-메톡시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    4-[2-{N-(4-메톡시-3-펜틸옥시벤조일)아미노}에틸]피리딘-N-옥사이드,
    3-[2-{N-(4-메톡시-3-펜틸옥시벤조일)아미노}에틸]피리딘-N-옥사이드,
    3-디펜틸아미노-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-이소헥실-4-메톡시벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-3-(N'-메틸-N'-펜틸아미노)벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸아미노-4-펜틸옥시벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-펜틸아미노-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    3,4-디펜틸옥시-N-[2-(4-설파모일페닐)에틸]벤즈아미드,
    3,4-디펜틸옥시-N-[2-(이미다졸-4-일)에틸]벤즈아미드,
    3,4-디펜틸옥시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]벤즈아미드,
    3,4-디펜틸옥시-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸옥시-4-프로펜-2-일벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-프로필옥시-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    3,4-디부틸옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]벤즈아미드,
    3,4-디헵틸옥시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸아미노-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3,4-디펜틸아미노벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(N'-메틸-N'-펜틸아미노)-4-펜틸옥시벤즈아미드,
    4-아미노-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메톡시-3-펜틸티오벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-펜틸옥시-3-펜틸티오벤즈아미드,
    3,4-디펜틸옥시-N-[2-(2-티에닐)에틸]벤즈아미드,
    3,4-디펜틸옥시-N-[2-(5-히드록시인돌-3-일)에틸]벤즈아미드,
    3,4-디펜틸옥시-N-[2-(4-메틸아미노페닐)에틸]벤즈아미드,
    N-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-3,4-디펜틸옥시벤즈아미드,
    4-부티릴아미노-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-포르밀아미노-3-펜틸티오벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸티오-3-펜틸옥시벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-펜틸옥시-4-펜틸티오벤즈아미드,
    N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-3-(4-히드록시부틸옥시)-4-메톡시벤즈아미드,
    N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-메톡시-3-펜틸티오벤즈아미드,
    4-메톡시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-3-펜틸티오벤즈아미드,
    N-[2-(이미다졸-4-일)에틸]-4-메톡시-3-펜틸티오벤즈아미드,
    N-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-펜틸옥시-3-펜틸티오벤즈아미드,
    N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-4-펜틸옥시-3-펜틸티오벤즈아미드 및
    N-[2-(이미다졸-4-일)에틸]-4-펜틸옥시-3-펜틸티오벤즈아미드.
  16. 하기 화학식 Ic로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ic
    상기 식 중,
    W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -COO- 또는 -OCO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나, 또는 R8과 R9는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
    Z는 -CH2- 또는 -CO-이며;
    Q는 -CH=CH-, -CH2CHR27-, -CH2-, -S-, -CHOH-, -CO-, -CH2CO-, -NHCR28(CH2)v'-, -NHCR29R30- 또는 -N=CR31-이고, 여기서 R27은 수소 원자 또는 히드록시이고, R28은 산소 원자 또는 황 원자이며, R29와 R30은 동일하거나 상이한 것으로서 각각 알킬이며, R31은 알킬 또는 수소 원자이고, v'는 0 또는 1이며;
    Alk2는 알킬렌, 알케닐렌, -COCH2- 또는 -CONH(CH2)v-(여기서 v는 0, 1 또는 2임)이고, 상기 Alk2에 있어서 알킬렌과 알케닐렌은 각각 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 히드록시, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환된 알킬; 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이거나, 또는 R13과 R14는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음)에 의해 임의로 치환되며;
    R'은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 아르알킬옥시, 아실아미노, 피페리디노 또는 피리딜에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시, 알콕시 또는 =O에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되며;
    r은 0 또는 1이다.
  17. 제16항에 있어서,
    하기 화학식 Ic로 표시되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ic
    상기 식 중,
    W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7- 또는 -NR7CO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 알킬이며;
    R2는 수소 원자, 알킬 또는 -OR15(여기서 R15는 수소 원자 또는 알킬임)이고;
    Z는 -CH2- 또는 -CO-이며;
    Q는 -CH=CH-, -CH2CHR27-, -CH2-, -S-, -CHOH-, -CO-, -CH2CO-, -NHCR28(CH2)v'-, -NHCR29R30- 또는 -N=CR31-이고, 여기서 R27은 수소 원자 또는 히드록시이고, R28은 산소 원자 또는 황 원자이며, R29와 R30은 동일하거나 상이한 것으로서 각각 알킬이며, R31은 알킬 또는 수소 원자이고, v'는 0 또는 1이며;
    Alk2는 알킬렌, -COCH2- 또는 -CONH(CH2)v-(여기서 v는 0, 1 또는 2임)이고;
    R'은 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 알킬, 히드록시, 아실옥시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아르알킬옥시, 아실아미노 또는 피페리디노에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 =O에 의해 임의로 치환되고;
    r은 0 또는 1이다.
  18. 제17항에 있어서, Z는 -CO-이고, Q는 -CH2-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, R2는 -OR15이고, W는 -O-, -NR7- 또는 -NR7CO-이며, R2는 벤젠 고리 상의 i-위치에서 치환되고, -WR1은 벤젠 고리 상의 j-위치에서 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, R1이 탄소 원자 수 4 내지 6의 알킬인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
    2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로인소인돌-1-온,
    5-메톡시-2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
    2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
    4,5-디펜틸옥시-2-[2-(이미다졸-4-일)에틸]-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
    2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-4,5-디펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
    4,5-디펜틸옥시-2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
    2-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4,5-디펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
    4,5-디펜틸옥시-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
    4,5-디펜틸옥시-2-[2-(4-메틸아미노페닐)에틸]-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
    2-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-4,5-디펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
    2-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
    2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸아미노-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
    5-메톡시-4-펜틸옥시-2-[2-(4-피리딘)에틸]-2,3-디히드로이소인돌-1-온,
    2-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-5-메톡시-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온 및
    5-메톡시-2-[2-(4-메틸아미노페닐)에틸]-4-펜틸옥시-2,3-디히드로이소인돌-1-온.
  22. 제17항에 있어서, Z가 -CO-이고, Q는 -CH=CH-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제22항에 있어서, R2가 -OR15이고, W는 -O-, -NR7- 또는 -NR7CO-이며, R2는 벤젠 고리 상의 i-위치에서 치환되고, -WR1은 벤젠 고리 상의 j-위치에서 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서, R1이 탄소 원자 수 4 내지 6의 알킬인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제24항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    2-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
    2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
    2-[2-(4-피리딜)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-[2-(6-메톡시-1-옥소-5-펜틸옥시-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]페닐 아세테이트,
    6-메톡시-2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
    2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-메톡시-5-펜틸옥시-2-(2-페닐에틸)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    2-[2-(4-아세틸아미노페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
    5,6-디펜틸옥시-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    2-[2-(4-아미노페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
    2-[2-(4-아미노페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염,
    2-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
    2-[2-(4-메틸아미노페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-메톡시-2-[2-(4-피페리디노페닐)에틸]-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온 및
    6-메톡시-2-[2-(4-피리딜)에틸]-5-펜틸옥시-2H-이소퀴놀린-1-온 염산염.
  26. 제17항에 있어서, Z가 -CO-이고, Q는 -CH2CHR27-(여기서, R27은 수소 원자임)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제26항에 있어서, R2가 -OR15이고, W는 -O-, -NR7- 또는 -NR7CO-이며, R2는 벤젠 고리 상의 i-위치에서 치환되고, -WR1은 벤젠 고리 상의 j-위치에서 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제27항에 있어서, R1이 탄소 원자 수 4 내지 6의 알킬인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제28항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    6-메톡시-2-[2-(4-옥소시클로헥실)에틸]-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    4-[2-(6-메톡시-1-옥소-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에틸]페닐 아세테이트,
    2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    2-(2-페닐에틸)-6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    2-[2-(4-아세틸아미노페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-히드록시-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    2-[2-(4-메틸페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    2-[2-(4-아미노페닐)에틸]-6-메톡시-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-메톡시-5-펜틸옥시-2-[2-(4-피리딜)에틸]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-메톡시-1-옥소-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 N-(4-아미노페닐)아미드,
    6-메톡시-1-옥소-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 N-[(4-아미노페닐)메틸]아미드 및
    6-메톡시-1-옥소-5-펜틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 N-(4-니트로페닐)아미드.
  30. 제17항에 있어서, Z가 -CO-이고, Q는 -NHCR28(CH2)v'-(여기서 R28은 산소이고, v'는 0임)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제30항에 있어서, R2가 -OR15이고, W는 -O-, -NR7- 또는 -NR7CO-이며, R2는 벤젠 고리 상의 i-위치에서 치환되고, -WR1은 벤젠 고리 상의 j-위치에서 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제31항에 있어서, R1이 탄소 원자 수 4 내지 6의 알킬인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 제32항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    7-메톡시-3-[2-(4-니트로페닐)에틸]-8-펜틸옥시-(1H,3H)-퀴나졸린-2,4-디온,
    7-메톡시-3-[2-(4-피리딜)에틸]-8-펜틸옥시-(1H,3H)-퀴나졸린-2,4-디온,
    3-[2-(4-아미노페닐)에틸]-7-메톡시-8-펜틸옥시-(1H,3H)-퀴나졸린-2,4-디온,
    3-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-7-메톡시-8-펜틸옥시-(1H,3H)-퀴나졸린-2,4-디온,
    3-[2-(4-메틸아미노페닐)에틸]-7-메톡시-8-펜틸옥시-(1H,3H)-퀴나졸린-2,4-디온 및
    3-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-7-메톡시-8-펜틸옥시-(1H,3H)-퀴나졸린-2,4-디온.
  34. 하기 화학식 Id로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Id
    상기 식 중,
    X는 CH 또는 N이고;
    W'는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -COO- 또는 -OCO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
    R1'은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
    R2'는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나, 또는 R8과 R9는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2'에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
    R3'는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 할로겐 원자이며, 상기 알킬은 임의로 알콕시 또는 히드록시에 의해 치환되고;
    W'R1', R2'및 R3'는 A 고리 또는 B 고리의 임의의 위치에서 치환되고, B 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리 또는 푸란 고리이고;
    Alk1은 -CH=CH-, -CH2CH2- 또는 -C≡C-이며;
    R10d는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 아미노 보호기이고, 상기 알킬은 헤테로아릴 또는 아릴설피닐에 의해 임의로 치환되며, 상기 알케닐은 페닐티오에 의해 임의로 치환되고;
    Alk2는 알킬렌, 알케닐렌, -COCH2- 또는 -CONH(CH2)v-(여기서 v는 0, 1 또는 2임)이고, 상기 Alk2에 있어서 알킬렌과 알케닐렌은 각각 히드록시; 카르복시; 알콕시카르보닐; 히드록시, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 임의로 치환된 알킬; 또는 -CONR13R14(여기서 R13과 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이거나, 또는 R13과 R14는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음)에 의해 임의로 치환되며;
    R은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 벤젠과 축합된 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 아르알킬옥시 또는 피리딜에 의해 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 히드록시, 알콕시 또는 =O에 의해 임의로 치환되고, 상기 벤젠과 축합된 시클로알킬은 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되며;
    p와 r은 각각 0 또는 1이되,
    단, r=0인 경우에, R과 R10d은 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있다.
  35. 제34항에 있어서, 하기 화학식 Id로 표시되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Id
    상기 식 중,
    X는 CH 또는 N이고;
    W'는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7- 또는 -NR7CO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
    R1'은 알킬이고;
    R2'는 수소 원자, 알킬 또는 -OR15(여기서 R15는 수소 원자 또는 알킬임)이며;
    R3'는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
    W'R1', R2'및 R3'는 A 고리 또는 B 고리의 임의의 위치에서 치환되고, B 고리는 벤젠 고리 또는 푸란 고리이고;
    Alk1은 -CH=CH- 또는 -CH2CH2-이며;
    R10d는 수소 원자이고;
    Alk2는 알킬렌이며;
    R은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 히드록시, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 치환되며;
    p와 r은 각각 0 또는 1이다.
  36. 제35항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  37. 제36항에 있어서, R3'가 수소 원자이고, R2'가 -OR15이며, W는 -O-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  38. 제37항에 있어서, R1'가 탄소 원자수 4 내지 6의 알킬인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  39. 제38항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르복실산 N-[2-(4-피리딜)에틸]아미드,
    7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르복실산 N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]아미드,
    7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르복실산 N-[2-(4-아미노페닐)에틸]아미드,
    7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르복실산 N-[2-(4-니트로페닐)에틸]아미드 및
    7-메톡시-8-펜틸옥시퀴놀린-3-카르복실산 N-[2-(이미다졸-4-일)에틸]아미드.
  40. 하기 화학식 Ie로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ie
    상기 식 중,
    W는 -O-, -S(O)t-, -CR5R6-, -NR7-, -NR7CO-, -CONR7-, -COO- 또는 -OCO-이고, 여기서 R5와 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R7은 수소 원자 또는 알킬이며, t는 0, 1 또는 2이고;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며, R1에 있어서 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬임), -NR8R9(여기서 R8과 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이거나, 또는 R8과 R9는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로아릴을 형성할 수도 있음), 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며, 상기 R2에 있어서 수소 원자를 제외한 각 기는 알킬, 알킬아미노, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실옥시, 아실티오, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐에 의해 임의로 치환되고;
    R3는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 할로겐 원자 이며, 상기 알킬은 임의로 알콕시 또는 히드록시에 의해 치환되고;
    Re는 하기 화학식 i로 표시되는 기이며, 하기 화학식 i의 기는 히드록시에 의해 임의로 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아실, 아실옥시, 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 설폰아미드, 알킬아미노, 아르알킬옥시 또는 피리딜에 의해 임의로 치환된다:
    화학식 i
  41. 제40항에 있어서, 하기 화학식 Ie로 표시되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ie
    상기 식 중,
    W는 -O- 또는 -S(O)t이고, 여기서 t는 0, 1 또는 2이며;
    R1은 알킬이고;
    R2는 수소 원자, 알킬, -OR15(여기서 R15는 수소 원자 또는 알킬임) 또는 -(CH2)u'S(O)uR12(여기서 R12는 알킬이고, u는 0, 1 또는 2이며, u'는 0, 1 또는 2임)이며;
    R3는 수소 원자, 알콕시, 알킬, 알콕시카르보닐 또는 할로겐 원자이며, 상기 알킬은 임의로 히드록시에 의해 치환되고;
    Re는 하기 화학식 i로 표시되는 기이며, 하기 화학식 i의 기는 알킬 또는 피리딜에 의해 임의로 치환된다:
    화학식 i
  42. 제41항에 있어서, R2가 -OR15또는 -(CH2)u'S(O)uR12이고, 벤젠 고리 상의 Re의 결합 위치에 대하여, R2는 벤젠 고리 상의 파라 위치에서 치환되며, -WR1은 벤젠 고리 상의 메타 위치에서 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  43. 제42항에 있어서, R1'가 탄소 원자 수 4 내지 6의 알킬인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  44. 제43항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    2-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸,
    2-(4-메톡시-3-펜틸티오페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸,
    2-(3,4-디펜틸옥시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸,
    2-(4-메틸티오-3-펜틸옥시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸,
    2-(3-펜틸옥시-4-펜틸티오페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸,
    2-(4-펜틸옥시-3-펜틸티오페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸 및
    2-(4-메톡시-3-펜틸옥시페닐)-5-(2-피리딜)-4,5-디히드로옥사졸.
  45. 제3항 내지 제44항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
  46. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 카나비노이드 수용체가 말초형 카나비노이드 수용체인 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질.
  47. 제1항, 제2항 및 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 면역 조절제인 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질.
  48. 제1항, 제2항 및 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 자기 면역 질환의 치료제인 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질.
  49. 제1항, 제2항 및 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항염증제인 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질.
  50. 제1항, 제2항 및 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항알레르기제인 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질.
  51. 제1항, 제2항 및 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, 신장염 치료제인 카나비노이드 수용체 활성화제 또는 길항 물질.
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