DE10055857A1 - Neue pharmazeutische Depotformulierung - Google Patents

Neue pharmazeutische Depotformulierung

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DE10055857A1
DE10055857A1 DE10055857A DE10055857A DE10055857A1 DE 10055857 A1 DE10055857 A1 DE 10055857A1 DE 10055857 A DE10055857 A DE 10055857A DE 10055857 A DE10055857 A DE 10055857A DE 10055857 A1 DE10055857 A1 DE 10055857A1
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Depotformulierung, umfassend Proinsulin C-Peptid sowie die Verwendung der Depotformulierungen zur Behandlung diabetischer Folgeerkrankungen. DOLLAR A Insbesondere betrifft die Erfindung Depotformulierungen, in denen Proinsulin C-Peptid in einer resorbierbaren Matrix vorliegt, die beispielsweise aus resorbierbaren Polymeren besteht. DOLLAR A Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Mikropartikel, die Proinsulin C-Peptid enthalten.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Depotformulierungen umfassend Proinsulin C- Peptid.
Technischer Hintergrund
Humanes Proinsulin C-Peptid, das bei der Synthese von Insulin aus Proinsulin entsteht, wurde viele Jahre für biologisch inaktiv gehalten. In jüngster Zeit wurde jedoch in verschiedenen Studien gezeigt, dass humanes Proinsulin C-Peptid pharmakologische Wirksamkeit bei der Behandlung von Diabetes und diabetischen Folgeerkrankungen wie peripherer Neuropathie und Nephropathie (Johansson, Diabetic Medicine 17 (2000) 1; Wahren, J. Int. Med 240 (1996) 115) sowie bei der Behandlung von ZNS-Störungen und zur Beeinflussung des QT-Intervalls am Herzen haben kann.
Wegen der kurzen Plasma-Halbwertszeit von nur ca. 40 Minuten im Menschen, muss C- Peptid dem Patienten derzeit kontinuierlich über subkutane Dauerinfusionen zugeführt werden (Forst, Exp Clin Diabetes 106 (1998) 270). Dies ist jedoch Diabetes-Patienten, die einer ständigen C-Peptid Substitution bedürfen, kaum zuzumuten.
Auch C-Peptid Fragmente oder Varianten, wie in der internationalen Anmeldung WO 98/133384 beschrieben, haben nur eine kurze biologische Halbwertszeit.
Es besteht daher ein Bedarf an pharmazeutischen Formulierungen, die Proinsulin C- Peptid enthalten und den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum kontinuierlich freisetzen.
Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe war somit die Bereitstellung einer pharmazeutischen Formulierung von C-Peptid, die zur Behandlung chronischer Erkrankungen geeignet sind.
Abbildungen
Abb. 1 zeigt Mittelwerte von in vivo Freisetzungsprofilen (in Beagle Hunden) von Mikropartikeln, die jeweils mit 7-7,5% Proinsulin C-Peptid beladen waren und deren Matrix besteht aus einer Polymermischung bestehend aus PLG-Polymer RG 503 H + PLG- Polymer RG 502 H + Mn 2300 im Verhältnis 80/10/10 ("Commercial Blend", CB-PLG) bzw. einem PLG Polymer hergestellt durch Ringöffnungspolymerisierung von Lactid und Glycolid unter Zusatz von 3% Dextransulfat (DSS), bzw. 4% DSS im Extruder.
Die Abb. 2 zeigen individuelle in vivo Freisetzungsprofile (in Beagle-Hunden) von Mikropartikeln, die jeweils mit etwa 7,5% C-Peptid beladen wurden und deren Matrix aus DSS-modifizierten PLG-Polymeren besteht. Abb. 2a zeigt vier Freisetzungsprofile von 3% DSS-modifizierten Polyestern, die unter Einsatz von 1200 ppm Sn hergestellt wurden, Abb. 2b zeigt Freisetzungsprofile von 3% DSS-modifizierten Polyestern, die unter Einsatz von 1600 ppm Sn hergestellt wurden.
Beschreibung der Erfindung
Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung einer pharmazeutischen Depotformulierung, die Proinsulin C-Peptid umfasst und die in ausgezeichneter Weise zur Dauertherapie chronischer Erkrankungen geeignet ist.
Unter dem Begriff "humanes Proinsulin C-Peptid" oder "humanes C-Peptid" wird in dieser Patentanmeldung ein Peptid mit der Sequenz EAEDLQVGQVELGGGPGAGSLQPLALE­ GSLQ sowie pharmazeutisch akzeptable Salze des Peptids verstanden.
Unter dem Begriff "Proinsulin C-Peptid" oder "C-Peptid" wird in dieser Patentanmeldung humanes Proinsulin C-Peptid oder ein biologisch aktives Analogon, Derivat oder Fragment oder pharmazeutisch akzeptables Salz desselben verstanden.
Unter dem Begriff "biologisch aktives Fragment von humanem Proinsulin C-Peptid" wird ein Peptidfragment entsprechend der Patentanmeldung WO 98/13384 verstanden. Insbesondere umfasst der Begriff die Peptidfragmente EGSLQ, GSLQ, ELGGPGA, ELGG, ELGGP und GGPGA sowie diese Peptidfragmente enthaltenden Peptide.
Unter dem Begriff "biologisch aktives Analogon von humanem C-Peptid" wird ein Peptid verstanden, das durch konservative Aminosäuresubstitutionen aus humanem C-Peptid hervorgeht, wobei die biologische Aktivität von humanem C-Peptid erhalten wird. Die biologische Aktivität dieser C-Peptid-Analoga kann in einfacher Weise durch Bestimmung der Na+-K+-ATPase Aktivität gemessen werden. Ein entsprechendes Verfahren wird in WO 98/13384 beschrieben. Eine andere Möglichkeit die biologische Aktivität von C-Peptid zu bestimmen, ist die Messung der endothelialen Stickoxid-Synthase (eNOS) stimulierenden Aktivität von C-Peptid (Kunt et al. Exp. Clin Endocrinol Diabetes 106 (1998) 270).
Unter dem Ausdruck "konservativer Aminoaustausch" wird verstanden, daß ein oder mehrere Aminosäurereste des humanen C-Peptids durch Aminosäuren mit ähnlicher Seitenkette ersetzt werden. Familien von Aminosäuren mit ähnlicher Seitenkette sind z. B. Aminosäuren mit
  • - basischen Seitenketten (z. B. Lysin, Arginin, Histidin)
  • - sauren Seitenketten (z. B. Asparaginsäure, Glutaminsäure)
  • - ungeladenen polaren Seitenketten (z. B. Glycin, Asparagin, Glutamin, Serin, Threonin, Tyrosin, Cystein)
  • - unpolaren Seitenketten (z. B. Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Phenylalanin, Methionin, Tryptophan)
  • - verzweigten Seitenketten (z. B. Threonin, Valin, Isoleucin)
und
  • - aromatischen Seitenketten (z. B. Tyrosin, Phenylalanin, Tryptophan, Histidin).
Bevorzugte Analoga von humanem Proinsulin-C-Peptid sind solche, in denen Amino­ säuren mit kleinen Seitenketten gegeneinander ausgetauscht werden, z. B. Glycin gegen Serin.
Unter dem Begriff "biologisch aktives Derivat von humanem C-Peptid" wird in dieser Patentanmeldung ein Peptid verstanden, das aus humanem Proinsulin C-Peptid durch die Modifikation einer Seitenkette unter Erhaltung der biologischen Aktivität hervorgeht. Beispiele hierfür sind Modifikationen der N'terminalen Aminogruppe (z. B. durch Acetylierung oder durch Addition von Polyethylenglykolen), der carboxyterminalen Gruppe (z. B. durch Reduktion, Einführung einer Aminogruppe oder Veresterung) oder ein oder mehrerer Aminosäureseitengruppen (z. B. durch Hydroxylierung, Phosphorylierung, Acetylierung, Deamidierung, Reduktion, Oxidation, Aminierung, Halogenierung, Alkylierung).
Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" werden Salze verstanden, die die biologische Aktivität von C-Peptid erhalten und keine unerwünschten toxischen Effekte auslösen. Beispiele für solche Salze sind Additionssalze anorganischer oder organischer Säuren wie z. B. Hydrochlorid, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure oder Zitronensäure, Salze deren Anionen sowie Salze von C- Peptid mit Metallkationen.
Unter dem Begriff "pharmazeutische Depotformulierung" wird in dieser Patentanmeldung eine pharmazeutische Zubereitung verstanden, aus der der aktive Wirkstoff unter physiologischen Bedingungen über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden in therapeutisch relevanter Menge freigesetzt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Depotformulierung humanes Proinsulin C-Peptid.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Depotformulierung ein Acetatsalz von C-Peptid.
Zur Retardierung des vorzugsweise parenteral verabreichten C-Peptids wurde das C- Peptid in eine resorbierbare Matrix eingebettet, die die Freisetzung des Peptids nach Applikation beim Patienten signifikant verlangsamt und die Steuerung der C-Peptid Freisetzung möglich macht (siehe Abb. 1-2).
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Depotformulierung umfassend Proinsulin C-Peptid, dadurch gekennzeichnet, dass Proinsulin C-Peptid in einer resorbierbaren Matrix vorliegt.
Vorzugsweise besteht die resorbierbare Matrix aus resorbierbaren Polymeren oder Mischungen resorbierbarer Polymere, in die das C-Peptid in dispergierter oder gelöster Form eingebettet ist.
Zur Herstellung pharmazeutischer Depotformen geeignete Polymere sind dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannt und umfassen z. B. Polylactid, Polyglycolid, Polylactidglycolid, Polyanhydride, Polyorthoester, Polyacetale, Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polymilchsäureglycolsäure, Polycarbonate, Polyetherester, Zellulosederivate, Cyclodextrine, Polyacrylate, Polycaprolactone, Polyvalerolacton, Polypropiolacton, Polybutyrolacton, Polypivalolacton oder Polyesteramide, wobei Polymere, die Glycolid und/oder Lactid-Einheiten enthalten, z. B. Polylactidglycolid- Copolymere (PLG-Polymere), bevorzugt werden.
Besonders bevorzugte Matrixpolymere sind PLG-Polymere mit einem Lactid/Glycolid- Anteil von 75 : 25 bis 25 : 75.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Freisetzung von C-Peptid aus den pharmazeutischen Depotformulierungen ein besonders vorteilhaftes Freisetzungsprofil zeigt, wenn PLG-Polymere mit drei verschiedenen Molekulargewichten miteinander kombiniert wurden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die pharmazeutische Depotformulierung daher Proinsulin C-Peptid und eine resorbierbare Matrix, wobei die resorbierbare Matrix aus einer Mischung von mindestens drei verschiedenen PLG Polymeren mit unterschiedlichem Molekulargewicht aufgebaut ist.
Vorzugsweise enthält die Polymermatrix
  • A) 50-80% eines ersten Polymers A mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 25 und 35 kDa
  • B) 10-30% eines zweiten Polymers B mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 15 und 20 kDa
  • C) 10-20% eines dritten Polymers C mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 1,5 und 3 kDa
Ganz besonders bevorzugt wird eine Mischung von PLG-Polymeren, deren Polymer- Bestandteile für die Herstellung in pharmazeutischen Depotformen standardisiert sind. Beispiele hierfür sind:
Polymer A: RG 503 oder RG 503H (Boehringer Ingelheim)
Polymer B: RG 502 oder RG 502H (Boehringer Ingelheim)
Polymer C: Mn 2300 (Boehringer Ingelheim).
In einem anderen Aspekt der Erfindung umfasst die resorbierbare Matrix der erfindungsgemäßen Depotformulierung Polymere, die durch Ringöffnungspolymerisierung von Lactid und/oder Glycolid Einheiten hergestellt wurden.
Dabei zeigte sich überraschenderweise, dass durch die Polymerisation von Lactid und/oder Glycolid im Extruder, insbesondere in Gegenwart hoher Katalysatormengen von über 1000 ppm Zinn (II) und/oder in Gegenwart elektrolythaltiger Polyole als Moderatoren, z. B. Dextransulfat (DSS), PLG-Polymere entstehen, die ein ganz besonders vorteilhaftes Freisetzungsprofil für C-Peptid aufweisen.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Depotformulierung umfassend C-Peptid und eine resorbierbare Polymermatrix, wobei die Polymermatrix aus PLG-Polymeren aufgebaut ist, die durch Ringöffnungspolymerisation im Extruder hergestellt wurden.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen wurde die Polymerisation im Extruder unter Einsatz von mindestens 1000 ppm Zinn (II), bezogen auf den Lactid/Glycolid- Einsatz durchgeführt.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wurde die Polymerisation im Extruder in Gegenwart eines Moderators, ganz besonders bevorzugt in Gegenwart von Dextransulfat (DS) durchgeführt.
Unter "Moderator" wird in dieser Patentanmeldung ein Stoff verstanden, der bei der Herstellung eines resorbierbaren Polyesters vor dem Polymerisationsprozess zugesetzt wird und der das Molekulargewicht, die Abbaurate und die Freisetzungseigenschaften entsprechender Formulierungen beeinflußt, ohne als eigenständiger Polymerisations­ katalysator zu wirken und ohne in substanzieller Menge in das Polyester eingebaut oder daran gebunden zu werden.
Mit den PLG-Polymeren ist es gelungen, eine injizierbare Depotform von Proinsulin-C- Peptid herzustellen, die eine Freigabe des Proinsulin C-Peptids in therapeutisch wirksamer Menge über einen Zeitraum von mehreren Tagen erlaubt. Dabei konnte eine überraschend gleichmäßige Freisetzung erzielt werden, die in idealerweise zur Depotverabreichung von Proinsulin-C-Peptid geeignet ist.
Bevorzugt werden Depotformulierungen, aus denen Proinsulin C-Peptid über einen Zeitraum von mindestens 5 Tagen, bevorzugt 10 Tagen und besonders bevorzugt über mindestens 14 Tagen in therapeutisch relevanter Menge freigesetzt wird.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Proinsulin C-Peptid, insbesondere von humanem Proinsulin C-Peptid, zur Herstellung einer pharmazeutischen Depotform. Aus einer solchen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Depotform wird das Proinsulin C-Peptid beispielsweise über mindestens 1 Tag, 5 Tage, 10 Tage oder, bevorzugt, über mindestens 14 oder 21 Tage in therapeutisch relevanter Menge freigesetzt.
Die erfindungsgemäßen Proinsulin-C-Peptid enthaltenden pharmazeutischen Depotformulierungen können beispielsweise als Implantate, Folien, Scheiben, Pellets, Granula, Mikrokapseln oder Mikropartikeln ausgebildet sein.
Bevorzugt werden pharmazeutische Depotformen, die Mikropartikel umfassen, die Proinsulin C-Peptid und eine resorbierbare Matrix enthalten.
Die Herstellung solcher Retardformen ist dem Fachmann an sich bekannt.
Allerdings zeigte sich bei der Herstellung von humanem Proinsulin C-Peptid-enthaltenden Formulierungen überraschenderweise, dass wegen der starken Wasserlöslichkeit von humanem C-Peptid Herstellungsverfahren, die auf Phasentrennungen beruhen, zu unakzeptabel hohen Wirkstoffverlusten führen. Beispiele für solche mit Phasentrennungen verbundene weniger geeignete Verfahren sind Mehrfachemulsionsverfahren, z. B. W/O/W oder W/O/O-Verfahren.
Bevorzugt werden daher Herstellungsverfahren der Retardformen, bei denen die Wirkstoffbeladung der Polymere in Einphasensystemen geschieht oder in denen die Lösungsmittelphase abgedampft wird. Beispiele für geeignete Verfahren sind z. B. die Herstellung von Implantaten, Folien oder Pellets durch C-Peptidbeladung der Polymere in Extrudern oder die Herstellung von Wirkstoff-Partikeln per ASES-Verfahren wie im europäischen Patent EP 563 176 beschrieben.
Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Depotformen hergestellt, indem Polymer-Proinsulin C-Peptid Mischungen durch Sprühtrocknung zu Mikropartikeln verarbeitet werden. Hierzu wird die Polymer-Mischung in einem Lösungsmittel gelöst, das Polypeptid wird ebenfalls gelöst und in die Polymerlösung eingerührt. Schließlich wird die Lösung versprüht, bis die Polymer/Polypeptid-Mischung in Partikelform ausfällt.
Ein Gegenstand der Erfindung sind daher Mikropartikel, bestehend aus einer resorbierbaren Polymermatrix, in der Proinsulin C-Peptid, besonders bevorzugt humanes Proinsulin C-Peptid, dispergiert, gelöst oder suspendiert vorliegt. Bevorzugt werden Mikropartikel mit einer Größe von maximal 10 µm.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Depotformulierungen, die Mikropartikel umfassen, die Proinsulin C-Peptid und eine resorbierbare Matrix enthalten, wobei die Mikropartikel durch Sprühtrocknung hergestellt wurden.
Die erfindungsgemäßen Depotformulierungen können einen Proinsulin C-Peptid Anteil von 1-50% (w/w) bezogen auf den Trockenanteil aufweisen, wobei ein Proinsulin C-Peptid Anteil von 1-30% (w/w) und ganz besonders von 3-15% (w/w) bevorzugt wird.
Der Anteil der resorbierbaren Matrix an der Depotformulierung beträgt erfindungsgemäß zwischen 5 und 99% (w/w) der Trockenmasse, bevorzugt zwischen 50 und 97% (w/w) und ganz besonders bevorzugt zwischen 80 und 96% (w/w).
In einem typischen Beispiel besteht die Trockenformulierung zu
90% aus resorbierbaren Polymeren und
10% aus humanem Proinsulin C-Peptid.
Diese Trockenformulierung kann vor Gebrauch in einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel aufgenommen werden, das noch weitere Bestandteile enthält, die dem Fachmann auf dem Gebiet der parenteralen Arzneiformen geläufig sind. Beispiele sind Puffer, Elektrolyte, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe und/oder Detergenzien.
Alternativ können die pharmazeutischen Hilfsstoffe bereits in der Trockenformulierung vorliegen, die dann beispielsweise folgendermaßen aussehen kann:
80% Polymer
7% Proinsulin C-Peptid
3,25% NaCl
0,5% Detergenz
5,75% Cellulosederivat
0,5% Konservierungsmittel
3% Puffer
Eine solche Formulierung würde vor dem Gebrauch vorzugsweise durch Aufnahme in elektrolytfreiem Lösungsmittel, z. B. in pyrogenfreiem Wasser, rekonstituiert.
Die gebrauchsfertige pharmazeutische Formulierung enthält dann beispielsweise:
277,5 mg Polymer
22,5 mg humanem Proinsulin C-Peptid
13 mg NaCl
1,5 mg Tween
12 mg Carboxymethylcellulose
1,5 mL Wasser
wobei das Polymer und das Proinsulin C-Peptid bevorzugt in Form von Mikropartikeln vorliegen und wobei das Proinsulin C-Peptid bevorzugt in der Polymermatrix gelöst oder dispergiert ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen von Proinsulin C-Peptid zur Behandlung von Diabetes und diabetischen Folgeerkrankungen, insbesondere von diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie oder zur Reduktion des elektrocardiographischen QT-Intervalls.
Die erfindungsgemäßen Depotformulierungen sind insbesondere zur parenteralen Verabreichung bestimmt. Bevorzugte Verabreichungswege sind die subkutane, die intramuskuläre und die intrakutane Applikation.
Besonders bevorzugt wird die subkutane Verabreichung.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung kann neben Proinsulin-C-Peptid noch einen weiteren pharmakologischen Wirkstoff aufweisen, der zur Prophylaxe, Behandlung oder Linderung von Diabetes oder diabetischer Folgeerkrankungen geeignet ist.
Sinnvolle Beispiele hierfür sind Kombinationen mit Insulin, Insulin-Derivaten oder Insulin­ like Growth Factor, Antidiabetika, Schmerzmitteln, Neurotrophinen wie Nerve Growth Factor oder mit ACE-Hemmern. Diese zusätzlichen Wirkstoffe können in der gleichen Formulierungen vorhanden sein oder aber in getrennten Formulierungen, z. B. als Kit-of- parts, zur gleichzeitigen oder sukzessiven Verabreichung vorliegen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Ausführungsbeispiele 1. Beispiel Herstellung der Polymere im Extruder A. Polymerisation
Zunächst wird das DSS mind. 3 Tage bei Raumtemperatur im Feinvakuum (ca. 0,1 mbar) getrocknet.
In ein Mischfaß werden 53 mol% D,L-Lactid, 47 mol% Glycolid und das vorgetrocknete DSS (2 bis 4 Gew.-%) eingewogen. Zur Homogenisierung wird 30 min in einem Rhönradmischer gemischt.
Die Monomer/DSS-Vormischung wird in eine Dosierwaage des Extruders (Leistritz Doppelschnecken-Extruder typ LSM 34 GG) eingefüllt und dann kontinuierlich über Dosierschnecken in den Extruder eindosiert.
Eine definierte Menge des Katalysator Zinn (II) 2-ethylhexanoat wird in Toluol gelöst und diese Lösung dann mittels einer HPLC Pumpe kontinuierlich in den Extruder eindosiert. Die Förderrate wird unter Berücksichtigung der Feedrate so eingestellt, dass die Katalysatormenge in der Reaktionsmischung 1200 ppm beträgt
Die Polymerisation wird sodann im Extruder bei Temperaturen zwischen 170-220°C durchgeführt.
B. Aufarbeitung
Das Rohpolymer wird über Nacht in Aceton gelöst. Nach vollständigem Lösen wird D,L- Milchsäure zugesetzt und weitere 2-3 h gerührt. Die erhaltene trübe Lösung (10 Gew.-% Polyester in Lösungsmittelgemisch) wird mit leichtem Stickstoffdruck abfiltriert.
Die filtrierte Polyesterlösung wird mit entmineralisiertem Wasser gefällt. Das ausgefallene Polyester wird nachgewaschen, gefiltert und anschließend bei max. 35°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
2. Beispiel Beschreibung der Mikropartikelherstellung
0,55 g Polymer, bzw. Polymertrockenmischung wurde jeweils in 6 mL Eisessig gelöst, 0,045 g humanes C-Peptid (C-Peptid Acetat/Polypeptide Laboratories, Wolfenbüttel, Deutschland; Cat.-No. P-0764) in 0,15 mL Wasser und 3,0 mL Eisessig gelöst und langsam in die Polymerlösung eingelöst. Die Lösung wird in einem Büchi 190 Sprühtrockner bei 60°C versprüht und getrocknet, bis die Mikropartikel als feines, rieselfähiges Pulver gewonnen werden kann.
3. Beispiel Pharmazeutische Depotformulierung (A) Trockenformulierung
300 mg Mikropartikel enthaltend 277,5 mg Polymer und 22,5 mg humanes Proinsulin-C- Peptid.
(B) Rekonstituieren der Trockenformulierung zum gebrauchsfertigen Depot
300 mg Mikropartikel, die 22,5 mg humanes C-Peptid enthalten, werden in 1,5 mL Lösungsmittel (0,9% Kochsalz, 0,1% Tween, 0,8% Natrium-Carboxymethylcellulose) resuspendiert.
4. Beispiel in vivo Freisetzungsrate von C-Peptid aus Mikropartikeln
Beagle-Hunden wurde subkutan jeweils 300 mg Mikropartikel, beladen mit 7,5% humanem C-Peptid, appliziert. Zu den angegebenen Zeiten wurde den Tieren Blut angenommen und der C-Peptid-Plasmaspiegel mittels LC-MS quantifiziert. Die Resultate werden in den Abb. 1 und 2 dargestellt.

Claims (17)

1. Pharmazeutische Depotformulierung umfassend Proinsulin C-Peptid.
2. Pharmazeutische Depotformulierung nach Anspruch 1, wobei Proinsulin C-Peptid in einer resorbierbaren Matrix vorliegt.
3. Pharmazeutische Depotformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche wobei die resorbierbare Matrix resorbierbare Polymere umfasst.
4. Pharmazeutische Depotformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche wobei die resorbierbare Matrix Polymere mit Glycolid und/oder Lactid-Einheiten umfasst.
5. Pharmazeutische Depotformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Proinsulin C-Peptid in einer Konzentration von 1 bis 30% (w/w) bezogen auf den Trockenanteil der Depotformulierung vorliegt.
6. Pharmazeutische Depotformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die pharmazeutische Depotformulierung Mikropartikel umfasst, die Proinsulin- C-Peptid und eine resorbierbare Matrix enthalten.
7. Pharmazeutische Depotformulierung nach Anspruch 8, wobei die Mikropartikel durch Sprühtrocknung hergestellt werden.
8. Pharmazeutische Depotformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen zur parenteralen Verabreichung.
9. Pharmazeutische Depotformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen zur subkutanen, intrakutanen oder intramuskulären Verabreichung.
10. Pharmazeutische Depotformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen zur Behandlung von Diabetes oder diabetischer Folgeerkrankungen oder zur Verkürzung des elektrocardiographischen QT Intervalls.
11. Pharmazeutische Depotformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen zur Behandlung von diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie oder diabetischer Retinopathie.
12. Pharmazeutische Depotformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche ferner umfassend einen weiteren Wirkstoff zur Prophylaxe, Behandlung oder Linderung von Diabetes oder diabetischer Folgeerkrankungen
13. Verwendung von Proinsulin C-Peptid zur Herstellung einer pharmazeutischen Depotform.
14. Mikropartikel, bestehend aus einer resorbierbaren Polymermatrix, in der Proinsulin C-Peptid dispergiert, gelöst oder suspendiert vorliegt.
15. Pharmazeutische Depotformulierung, Verwendung oder Mikropartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Proinsulin C-Peptid humanes C-Peptid ist.
16. Pharmazeutische Depotformulierung, Verwendung oder Mikropartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Proinsulin C-Peptid als Acetatsalz vorliegt.
17. Kit umfassend eine pharmazeutische Depotformulierung oder Mikropartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche und eine Vorrichtung zur Applikation.
DE10055857A 2000-11-08 2000-11-10 Neue pharmazeutische Depotformulierung Withdrawn DE10055857A1 (de)

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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0022342D0 (en) * 2000-09-12 2000-10-25 Creative Peptides Sweden Ab Reduction of the electrocardiographic QT interval
US20040071780A1 (en) * 2002-01-16 2004-04-15 Lillard James W. PACE-A microspheres for delivery of antigens
KR20050088175A (ko) * 2002-12-17 2005-09-02 메드이뮨 백신즈 인코포레이티드 생물활성 물질의 고압 분무 건조
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0323979D0 (en) 2003-10-13 2003-11-19 Creative Peptides Sweden Ab Therapeutic applications for c-peptide
EP1682537B1 (de) 2003-11-05 2012-03-28 SARcode Bioscience Inc. Modulatoren der zellulären adhäsion
PL2444079T3 (pl) 2005-05-17 2017-07-31 Sarcode Bioscience Inc. Kompozycje i sposoby leczenia chorób oczu
GB0511269D0 (en) * 2005-06-02 2005-07-13 Creative Peptides Sweden Ab Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide
EP2001497A4 (de) * 2006-03-20 2012-11-07 Vertex Pharma Pharmazeutische zusammensetzungen
ES2331342B1 (es) * 2006-05-22 2010-10-13 Consejo Superior Investg.Cientificas Uso de la proinsulina para la elaboracion de una composicion farmaceutica neuroprotectora, composicion terapeutica que la contiene y sus aplicaciones.
WO2008118387A2 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Wayne State University Erythrocyte atp-release modulators
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20090155176A1 (en) 2007-10-19 2009-06-18 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
MX2012013375A (es) 2010-05-17 2013-04-11 Cebix Inc Peptido c pegilado.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP3715345B1 (de) 2012-07-25 2024-04-10 Novartis AG Herstellung eines lfa-1-hemmers
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (de) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonisten der guanylatcyclase und deren verwendungen
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP3054969B1 (de) 2013-10-10 2021-03-10 Bausch Health Ireland Limited Gunaylatcyclase-cyclase-agonisten zur behandlung von opioidinduzierten störungen
CN108884130B (zh) 2016-01-11 2022-09-13 博士医疗爱尔兰有限公司 用于治疗溃疡性结肠炎的制剂和方法
KR102371699B1 (ko) * 2019-12-17 2022-03-08 한국전자기술연구원 당뇨 추정 시스템 및 그 방법
CN116803378B (zh) * 2023-08-24 2023-11-17 北京福元医药股份有限公司 一种格列齐特缓释片剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4652548A (en) * 1981-08-27 1987-03-24 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations comprising human insulin, human C-peptide, and human proinsulin
HU221308B1 (en) * 1992-10-26 2002-09-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Process for producing microcapsules
DE4406172C2 (de) * 1994-02-25 2003-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Polyester
US5942253A (en) * 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
SE520392C2 (sv) * 1996-09-27 2003-07-01 Creative Peptides Sweden Ab C Specifika peptider för behandling av diabetes mellitus
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
GB0022342D0 (en) * 2000-09-12 2000-10-25 Creative Peptides Sweden Ab Reduction of the electrocardiographic QT interval
SE517421C2 (sv) * 2000-10-06 2002-06-04 Bioglan Ab Mikropartiklar, lämpade för parenteral administration, väsentligen bestående av stärkelse med minst 85 % amylopektin och med reducerad molekylvikt, samt framställning därav
DE10055742B4 (de) * 2000-11-10 2006-05-11 Schwarz Pharma Ag Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen
SE0201599D0 (sv) * 2002-03-21 2002-05-30 Skyepharma Ab Microparticles

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Publication number Publication date
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