JP2717687B2 - ピリダジノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
ピリダジノン誘導体及びその製造方法Info
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- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/36—Benzo-cinnolines
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は強心作用及びホスホジエステラーゼ（PDEと
略す）阻害作用を有し、医薬として有用な新規なピリダ
ジノン誘導体及び製造方法に関するものである。
略す）阻害作用を有し、医薬として有用な新規なピリダ
ジノン誘導体及び製造方法に関するものである。
強心薬としては、いくつかの開発中のものが知られて
いるが代表的なものとして下記のものがある。
いるが代表的なものとして下記のものがある。
〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の目的は、優れた強心作用を有し、しかも安全
で副作用のない新規物質を探索し、その工業的に有利な
製造方法を提供することである。
で副作用のない新規物質を探索し、その工業的に有利な
製造方法を提供することである。
本発明は、一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｙはアルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
又はベンジル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の
アルキレン基又は式 （式中、ｒ1、ｒ2はそれぞれ水素、アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル基又はベンジル基を示す。）で表わ
される基を、Ｒ1は水素、低級アルコキシ基で置換され
ていてもよい低級アルキル基、アセチル基又は低級アル
ケニル基を、Ｒ2は水素又はメチル基を、Ｒ3,R4は水
素、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルキル基、又は低
級アルコキシ基を、Ｒ5は水素又はヒドロキシ基で置換
されてもよい低級アルキル基を示し、またＲ4はＲ5と一
緒になって−CH2−、−CH2CH2−、−OCH2−なる結合を
形成してもよい。
キルチオ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
又はベンジル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の
アルキレン基又は式 （式中、ｒ1、ｒ2はそれぞれ水素、アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル基又はベンジル基を示す。）で表わ
される基を、Ｒ1は水素、低級アルコキシ基で置換され
ていてもよい低級アルキル基、アセチル基又は低級アル
ケニル基を、Ｒ2は水素又はメチル基を、Ｒ3,R4は水
素、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルキル基、又は低
級アルコキシ基を、Ｒ5は水素又はヒドロキシ基で置換
されてもよい低級アルキル基を示し、またＲ4はＲ5と一
緒になって−CH2−、−CH2CH2−、−OCH2−なる結合を
形成してもよい。
は単結合又は二重結合を示す。）で表わされる化合物及
び医薬上許容される複合体、及びその製造方法である。
び医薬上許容される複合体、及びその製造方法である。
なお、本発明における炭素数１〜４のアルキレン基と
は、CH2,CH2CH2,CH2CH2CH2,CH2CH2CH2CH2、で表わされ
る基を意味する。
は、CH2,CH2CH2,CH2CH2CH2,CH2CH2CH2CH2、で表わされ
る基を意味する。
本発明化合物は、ミルリノン及びCI-914より、ホスホ
ジエステラーゼIII型を強く選択的に阻害し、より優れ
た強心作用を有し、しかもミルリノン及びCI-914より安
全で副作用のない、経口投与可能なうっ血性心不全の治
療薬となりうる。加えて、本発明化合物は血小板凝集を
抑制し、従って抗血栓作用を有する。さらに、本発明化
合物は気管支拡張剤であり、従って、喘息および気管支
炎のような慢性閉塞性肺疾患の治療に有用である。
ジエステラーゼIII型を強く選択的に阻害し、より優れ
た強心作用を有し、しかもミルリノン及びCI-914より安
全で副作用のない、経口投与可能なうっ血性心不全の治
療薬となりうる。加えて、本発明化合物は血小板凝集を
抑制し、従って抗血栓作用を有する。さらに、本発明化
合物は気管支拡張剤であり、従って、喘息および気管支
炎のような慢性閉塞性肺疾患の治療に有用である。
さらに、本発明化合物は細胞物cAMPの濃度と関係した
諸疾患（高血圧、潰瘍、糖尿病、癌など）の治療に有用
である。
諸疾患（高血圧、潰瘍、糖尿病、癌など）の治療に有用
である。
本発明化合物は以下に示す方法により製造することが
できる。
できる。
（ａ） Ｒ1が水素、低級アルキル基又は低級アルケニ
ル基のとき、 （式中、Ｒ1′は水素、低級アルキル基又は低級アルケ
ニル基を示す。）反応は不活性有機溶媒、好ましくは、
ベンゼン、トルエン、キシレン、低級アルコール、DMF
等の溶媒中で、好ましくは塩酸、硫酸、酢酸、パラトル
エンスルホン酸等の酸触媒の存在下、室温〜200℃に加
熱することにより、行なわれる。その際、生成する水を
共沸脱水等の手段で除くことにより、より効果的に行う
こともできる。
ル基のとき、 （式中、Ｒ1′は水素、低級アルキル基又は低級アルケ
ニル基を示す。）反応は不活性有機溶媒、好ましくは、
ベンゼン、トルエン、キシレン、低級アルコール、DMF
等の溶媒中で、好ましくは塩酸、硫酸、酢酸、パラトル
エンスルホン酸等の酸触媒の存在下、室温〜200℃に加
熱することにより、行なわれる。その際、生成する水を
共沸脱水等の手段で除くことにより、より効果的に行う
こともできる。
（ｂ） Ｒ1がアセチル基のとき、 （式中、Ｒ1″はアセチル基を、Ｘは低級アルコキシ基
を示す。）反応は不活性有機溶媒、好ましくは、低級ア
ルコール、DMF等の溶媒中で、室温〜200℃に加熱するこ
とにより行われる。反応終了後は通常の後処理を行うこ
とにより目的物を得ることができる。
を示す。）反応は不活性有機溶媒、好ましくは、低級ア
ルコール、DMF等の溶媒中で、室温〜200℃に加熱するこ
とにより行われる。反応終了後は通常の後処理を行うこ
とにより目的物を得ることができる。
本発明化合物の構造は、IR,NMR,MASSスペクトル等か
ら決定した。
ら決定した。
尚、本発明化合物はピリダジノン−3H（2H）−オン類
として表現しているが、このピリダジノン部分はピリダ
ジノール、またシクロアルケニルアミノ部分には次に示
すエノール型、ケト型の互変異性体が存在する。
として表現しているが、このピリダジノン部分はピリダ
ジノール、またシクロアルケニルアミノ部分には次に示
すエノール型、ケト型の互変異性体が存在する。
さらに、本発明化合物のうち、Ｒ5メチル基で が単結合の場合には光学異性体が存在する。本発明はこ
れらすべての異性体を含むものである。
れらすべての異性体を含むものである。
本発明において、 で表わされる化合物は新規化合物であって、例えば〔実
施例〕の項の参考例のような方法によって製造される。
施例〕の項の参考例のような方法によって製造される。
次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。
実施例１ 4,5−ジヒドロ−６−｛−［（３−オキソ−
１−シクロペンテニル）アミノ］フェニル−３（2H）−
ピリダジノン（化合物番号２）： 4,5−ジヒトロ−６−（４−アミノフェニル）−３（2
H）−ピリダジノン430mg、およびシクロペンタン−1,3
−ジオン220mgをエタノール4mlに溶解し、これに酢酸2m
lを加え、２時間加熱還流した。冷却後析出した粗結晶
を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：クロロホルム、メタノール＝10:1）により精製
し、目的物520mgを得た。m.p.360℃以上。NMR（溶媒DMS
O−ｄ6）δ1.80-2.80（m,8H）、5.13（s,1H）,7.10（d
d,4H）,9.33（s,1H）,10.50（s,1H） 実施例２ 4,5−ジヒドロ−６−｛４−（２−メチル−
３−オキソ−１−シクロペンテニル）アミノ〕フェニ
ル｝−３（2H）−ピリダジノン（化合物番号４）： 4,5−ジヒトロ−６−（４−アミノフェニル）−３（2
H）−ピリダジノン3.4g及び、２−メチルシクロペンタ
ン−2,3−ジオン2.0gをトルエン30mlに懸濁し、これに
触媒量のパラトルエンスルホン酸−水和物を加え、ジー
ンスターク管を用い、攪拌下８時間加熱還流しながら、
生成する水を留去した。冷却後析出した粗結晶を濾取
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム、メタノール＝10:1）により精製し、目的
物4.7gを得た。m.p.284-285℃ 実施例３ 4,5−ジヒドロ−６−｛［２−アセチル−5,5
−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミ
ノ］フェニル｝−３（2H）−ピリダジノン（化合物番号
６）： 230mgの２−アセチル−5,5−ジメチル−３−メトキシ−
２−シクロヘキセン−１−オンおよび284mgの4,5−ジヒ
ドロ−６−（４−アミノフェニル）−３（2H）−ピリダ
ジノンをエタノール2mlに溶解し、１時間加熱還流し
た。冷却後粗結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：クロロホルム、メタノール＝3
0:1）により精製し、390mgの目的物を得た。m.p.212.0
〜213.5℃ 実施例４ 4,5−ジヒドロ−６−｛４−［（３−オキソ
−１−シクロペンテニル）アミノ］フェニル｝−５−メ
チル−３（2H）−ピリダジノン（化合物番号14）： 4,5−ジヒドロ−６−（４−アミノフェニル）−５−メ
チル−３（2H）−ピリダジノン0.51g及びシクロペンタ
ン−1,3−ジオン0.25gをエタノール5ml、酢酸5mlに懸濁
し、７時間還流した。冷却後、析出した粗結晶を濾取
し、DMF−ヘプタン−CHCl3から再結晶して目的物0.24g
を得た。m.p.300℃以上 MMR（溶媒DMSO-d6‐CDCl3）δ1.20（d,3H）,2.32-3.32
（m,7H）,5.60（s,1H）,7.56（dd,4H）,9.82（s,1H）,1
0.80（s,1H） 実施例５ 4,5−ジヒドロ−６−｛４−［（２−メチル
−３−オキソ−１−シクロペンテニル）アミノ］フェニ
ル｝−５−メチル−３（2H）−ピリダジノン（化合物番
号15）： 4,5−ジヒドロ−６−（４−アミノフェニル）−５−メ
チル−３（2H）−ピリダジノン0.51gと２−メチル−1,3
−シクロペンタンジオン0.28gをトルエン5mlと酢酸5ml
に懸濁し、一夜加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー
ル：クロロホルム＝1:20）で分離し、メタノールから再
結晶して目的物0.32gを得た。m.p.285〜286℃ 参考例 （１） ７−アセタミド−３−シアノメチルクロマン−
４−オン 37％ホルムアルデヒド水溶液1mlにジメチルアミン塩酸
塩1.1gを加え室温で１時間攪拌した後、無水酢酸6mlを
加え、混合液が均一になるまで徐々に加熱した７−アセ
タミドクロマン−４−オン1.5g（7.3m mol）を加え、１
時間90〜100℃に加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し、ア
セトン20mlを加え、15分間加熱還流した後、溶媒を減圧
留去した。残渣を50mlの1N-NaOHに溶解し、イソプロパ
ノール、クロロホルム（2:3）の混合溶媒で抽出、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、硫酸マグネシウムを濾去した
後、溶媒を減圧留去した。残渣を50mlのアセトンに溶解
し、ヨウ化メチル2.8g（20m mol）を加え、１時間加熱
還流した。冷却後析出した結晶を濾取し、1.78g（収率6
0.4％の）四級塩を得た。このうち510mg（1.26m mol）
をメタノール、水（1:1）混合溶媒10mlに懸濁し、これ
にKCN100mg（1.54m mol）を2mlの水に溶解したものを加
え、室温にて８時間攪拌した後、析出した結晶を濾取
し、目的物200mg（収率65.1％）を得た。〔NMR（CD3O
D）δ2.13（3H,s）,2.70-3.00（2H,m）4.10-4.83（3H,
m）,7.05（1H,dd）,7.43（1H,d）,7.73（1H,d）〕 （２） ８−アミノ−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−
［１］ベンゾピラノ［4,3−Ｃ］ピリダジン−３−オン ７−アセタミド−３−シアノメチルクロマン−４−オン
200mg（0.82m mol）を6NH-HCl8mlに懸濁し１時間還流し
た。6N-NaOHを加え溶液のPHを５とし、100mg（2m mol）
の100％飽和ヒドラジンを加え４時間加熱還流した。冷
却後析出した結晶を濾取し、目的物130mg（収率73.1
％）を得た。m.p.232-235℃（dec） 実施例６ ８−（３−オキソ−１−シクロペンテニルア
ミノ）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−［１］ベンゾピ
ラノ［4,3−Ｃ］ピリダジン−３−オン（化合物番号2
4）： ８−アミノ−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−［１］ベン
ゾピラノ［4,3−Ｃ］ピリダジン−３−オン130mg（0.6m
mol）をエタノール、酢酸（1:1）混合溶媒2mlを溶解
し、これに、1,3−シクロペンタンジオン120mg（1.2m m
ol）を加え４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：クロロホルム、メタノール＝50:1）を用いて分離
し、目的物170mg（収率95％）を得た。m.p.327℃（de
c）上記実施例を含め、同様に製造した本発明化合物の
代表例を第１表に示す。
１−シクロペンテニル）アミノ］フェニル−３（2H）−
ピリダジノン（化合物番号２）： 4,5−ジヒトロ−６−（４−アミノフェニル）−３（2
H）−ピリダジノン430mg、およびシクロペンタン−1,3
−ジオン220mgをエタノール4mlに溶解し、これに酢酸2m
lを加え、２時間加熱還流した。冷却後析出した粗結晶
を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：クロロホルム、メタノール＝10:1）により精製
し、目的物520mgを得た。m.p.360℃以上。NMR（溶媒DMS
O−ｄ6）δ1.80-2.80（m,8H）、5.13（s,1H）,7.10（d
d,4H）,9.33（s,1H）,10.50（s,1H） 実施例２ 4,5−ジヒドロ−６−｛４−（２−メチル−
３−オキソ−１−シクロペンテニル）アミノ〕フェニ
ル｝−３（2H）−ピリダジノン（化合物番号４）： 4,5−ジヒトロ−６−（４−アミノフェニル）−３（2
H）−ピリダジノン3.4g及び、２−メチルシクロペンタ
ン−2,3−ジオン2.0gをトルエン30mlに懸濁し、これに
触媒量のパラトルエンスルホン酸−水和物を加え、ジー
ンスターク管を用い、攪拌下８時間加熱還流しながら、
生成する水を留去した。冷却後析出した粗結晶を濾取
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム、メタノール＝10:1）により精製し、目的
物4.7gを得た。m.p.284-285℃ 実施例３ 4,5−ジヒドロ−６−｛［２−アセチル−5,5
−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミ
ノ］フェニル｝−３（2H）−ピリダジノン（化合物番号
６）： 230mgの２−アセチル−5,5−ジメチル−３−メトキシ−
２−シクロヘキセン−１−オンおよび284mgの4,5−ジヒ
ドロ−６−（４−アミノフェニル）−３（2H）−ピリダ
ジノンをエタノール2mlに溶解し、１時間加熱還流し
た。冷却後粗結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：クロロホルム、メタノール＝3
0:1）により精製し、390mgの目的物を得た。m.p.212.0
〜213.5℃ 実施例４ 4,5−ジヒドロ−６−｛４−［（３−オキソ
−１−シクロペンテニル）アミノ］フェニル｝−５−メ
チル−３（2H）−ピリダジノン（化合物番号14）： 4,5−ジヒドロ−６−（４−アミノフェニル）−５−メ
チル−３（2H）−ピリダジノン0.51g及びシクロペンタ
ン−1,3−ジオン0.25gをエタノール5ml、酢酸5mlに懸濁
し、７時間還流した。冷却後、析出した粗結晶を濾取
し、DMF−ヘプタン−CHCl3から再結晶して目的物0.24g
を得た。m.p.300℃以上 MMR（溶媒DMSO-d6‐CDCl3）δ1.20（d,3H）,2.32-3.32
（m,7H）,5.60（s,1H）,7.56（dd,4H）,9.82（s,1H）,1
0.80（s,1H） 実施例５ 4,5−ジヒドロ−６−｛４−［（２−メチル
−３−オキソ−１−シクロペンテニル）アミノ］フェニ
ル｝−５−メチル−３（2H）−ピリダジノン（化合物番
号15）： 4,5−ジヒドロ−６−（４−アミノフェニル）−５−メ
チル−３（2H）−ピリダジノン0.51gと２−メチル−1,3
−シクロペンタンジオン0.28gをトルエン5mlと酢酸5ml
に懸濁し、一夜加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー
ル：クロロホルム＝1:20）で分離し、メタノールから再
結晶して目的物0.32gを得た。m.p.285〜286℃ 参考例 （１） ７−アセタミド−３−シアノメチルクロマン−
４−オン 37％ホルムアルデヒド水溶液1mlにジメチルアミン塩酸
塩1.1gを加え室温で１時間攪拌した後、無水酢酸6mlを
加え、混合液が均一になるまで徐々に加熱した７−アセ
タミドクロマン−４−オン1.5g（7.3m mol）を加え、１
時間90〜100℃に加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し、ア
セトン20mlを加え、15分間加熱還流した後、溶媒を減圧
留去した。残渣を50mlの1N-NaOHに溶解し、イソプロパ
ノール、クロロホルム（2:3）の混合溶媒で抽出、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、硫酸マグネシウムを濾去した
後、溶媒を減圧留去した。残渣を50mlのアセトンに溶解
し、ヨウ化メチル2.8g（20m mol）を加え、１時間加熱
還流した。冷却後析出した結晶を濾取し、1.78g（収率6
0.4％の）四級塩を得た。このうち510mg（1.26m mol）
をメタノール、水（1:1）混合溶媒10mlに懸濁し、これ
にKCN100mg（1.54m mol）を2mlの水に溶解したものを加
え、室温にて８時間攪拌した後、析出した結晶を濾取
し、目的物200mg（収率65.1％）を得た。〔NMR（CD3O
D）δ2.13（3H,s）,2.70-3.00（2H,m）4.10-4.83（3H,
m）,7.05（1H,dd）,7.43（1H,d）,7.73（1H,d）〕 （２） ８−アミノ−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−
［１］ベンゾピラノ［4,3−Ｃ］ピリダジン−３−オン ７−アセタミド−３−シアノメチルクロマン−４−オン
200mg（0.82m mol）を6NH-HCl8mlに懸濁し１時間還流し
た。6N-NaOHを加え溶液のPHを５とし、100mg（2m mol）
の100％飽和ヒドラジンを加え４時間加熱還流した。冷
却後析出した結晶を濾取し、目的物130mg（収率73.1
％）を得た。m.p.232-235℃（dec） 実施例６ ８−（３−オキソ−１−シクロペンテニルア
ミノ）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−［１］ベンゾピ
ラノ［4,3−Ｃ］ピリダジン−３−オン（化合物番号2
4）： ８−アミノ−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−［１］ベン
ゾピラノ［4,3−Ｃ］ピリダジン−３−オン130mg（0.6m
mol）をエタノール、酢酸（1:1）混合溶媒2mlを溶解
し、これに、1,3−シクロペンタンジオン120mg（1.2m m
ol）を加え４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：クロロホルム、メタノール＝50:1）を用いて分離
し、目的物170mg（収率95％）を得た。m.p.327℃（de
c）上記実施例を含め、同様に製造した本発明化合物の
代表例を第１表に示す。
〔発明の効果〕 次に本発明化合物の薬理作用についての試験例を示
す。
す。
試験例１ 強心作用 モルモット摘出左心房電気刺激モデルを用いる方法 体重350〜500gの雄性ハートレー系モルモットを用い
た。
た。
心臓を摘出し、左心房を単離し、器官槽に懸垂した。
槽は酸素飽和（95％Ｏ2＋５％CO2）した30℃のクレブス
−ヘンゼライト（Krebs Henseleit）液50mlを満した。
槽は酸素飽和（95％Ｏ2＋５％CO2）した30℃のクレブス
−ヘンゼライト（Krebs Henseleit）液50mlを満した。
栄養液の組成は、NaCl:118mM,KCl:4.7mM,CaCl2・2H
2O:2.5mM,MgSO4・7H2O:1.2mM,KH2PO4:1.2mM,NaHCO3:25.
0mM,glucose:10.0mMである。
2O:2.5mM,MgSO4・7H2O:1.2mM,KH2PO4:1.2mM,NaHCO3:25.
0mM,glucose:10.0mMである。
電気刺激装置により、刺激頻度60/min、持続時間3mse
c,閾値電圧の1.2〜1.5倍の電圧の矩形波で刺激した。
c,閾値電圧の1.2〜1.5倍の電圧の矩形波で刺激した。
静止張力0.5gとし、発生張力は張力−変位トランスデ
ューサーを介してポリグラフに記録した。
ューサーを介してポリグラフに記録した。
標本は90〜120分間安定させた後用いた。
試験化合物を累積的に加え、用量反応曲線から心室片
の収縮力を50％増加させる用量（EC50）を求めた。結果
を第２表に示す。
の収縮力を50％増加させる用量（EC50）を求めた。結果
を第２表に示す。
実施例２ 強心作用 麻酔犬を用いる方法 体重８〜15kgの雌雄雑種成犬を用いた。
ペントバルビタールナトリウム（30mg/kg、静脈内投
与）で麻酔し、麻酔の維持はペントバルビタールナトリ
ウム4mg/kg/hrの静脈内注入により行った。
与）で麻酔し、麻酔の維持はペントバルビタールナトリ
ウム4mg/kg/hrの静脈内注入により行った。
気管チューブを挿入し、人口呼吸器を装置した。呼吸
量20mg/kg、呼吸数20回／分の割合の室内空気で人口呼
吸を行った。
量20mg/kg、呼吸数20回／分の割合の室内空気で人口呼
吸を行った。
生理食塩水点滴あるいは麻酔薬注入用のカニューレを
大腿静脈に、圧トランスデューサーを介して動脈血圧測
定用のカニューレを大腿動脈に挿入した。心拍数は、心
電図（ECG）のＲ波を心拍計に導いて記録した。
大腿静脈に、圧トランスデューサーを介して動脈血圧測
定用のカニューレを大腿動脈に挿入した。心拍数は、心
電図（ECG）のＲ波を心拍計に導いて記録した。
心電図第II誘導は生体電気用アンプを介して測定し
た。
た。
左心室内圧は、右頸動脈からカテーテル型圧トランス
デューサーを左心室内に挿入し測定した。左心室内圧の
時間微分値dp/dt maxは、左心室内圧を微分アンプに導
いて求めた。
デューサーを左心室内に挿入し測定した。左心室内圧の
時間微分値dp/dt maxは、左心室内圧を微分アンプに導
いて求めた。
化合物は、大腿静脈に挿入したカニューレより0.001
〜0.3mg/0.1ml/kgの割合で投与した。用量反応曲線か
ら、左心室のdp/dt maxを50％を増加させる用量（E
D50）を求めた。
〜0.3mg/0.1ml/kgの割合で投与した。用量反応曲線か
ら、左心室のdp/dt maxを50％を増加させる用量（E
D50）を求めた。
結果は第３表に示す。
試験例３ ホスホジエステラーゼの抑制 モルモット左心室筋からのサイクリック、ヌクレオチ
ド・ホスホジエステラーゼは、Thompsonら（W.J.Thomps
on,et al.,Adv.Cyclic Nucleotide Res.,10,69〜92.197
9）の方法を一部改変したWeishaarら（R.Weishaar,et a
l.,Biochem.Pharm.,35,787〜800,1986）の方法に準じて
調整した。即ち、３つの活性ピーク（PDE-I,PDE-II,PDE
-III）はDEAE-Celluloseカラムクロマトグラフィー（Wh
atman社,DE-52,φ2.5×20cm）上70〜80mM酢酸ナトリウ
ムの濃度勾配法で溶出させ分離した。
ド・ホスホジエステラーゼは、Thompsonら（W.J.Thomps
on,et al.,Adv.Cyclic Nucleotide Res.,10,69〜92.197
9）の方法を一部改変したWeishaarら（R.Weishaar,et a
l.,Biochem.Pharm.,35,787〜800,1986）の方法に準じて
調整した。即ち、３つの活性ピーク（PDE-I,PDE-II,PDE
-III）はDEAE-Celluloseカラムクロマトグラフィー（Wh
atman社,DE-52,φ2.5×20cm）上70〜80mM酢酸ナトリウ
ムの濃度勾配法で溶出させ分離した。
ホスホジエステラーゼ活性は、Furutaniら（Y.Furuta
ni,et al.,J.Antibiotics,28,558〜560,1975）の方法を
一部改変して測定した。即ち、１μｍ〔3Ｈ〕−cAMPを
ホスホジエステラーゼで分解し、生成した５′−AMPと
未反応のcAMPをアルミナ（Merk社,activity 1,中性）に
より分離し、未吸着のcAMPを液体シンチレーションカウ
ンターによって計測した。
ni,et al.,J.Antibiotics,28,558〜560,1975）の方法を
一部改変して測定した。即ち、１μｍ〔3Ｈ〕−cAMPを
ホスホジエステラーゼで分解し、生成した５′−AMPと
未反応のcAMPをアルミナ（Merk社,activity 1,中性）に
より分離し、未吸着のcAMPを液体シンチレーションカウ
ンターによって計測した。
濃度阻害曲線から酵素活性を50％抑制する濃度（I
C50）を求めた。
C50）を求めた。
（注）Adv.Cyclic Nucleotide Res.-Advancesin Cyclic
Nucleotide Research.（単行本）Biochem.Pharm,-Bioc
hemical Rharmacology J.Antibiotics-Journal of Anti
biotics 結果は第４表に示す。
Nucleotide Research.（単行本）Biochem.Pharm,-Bioc
hemical Rharmacology J.Antibiotics-Journal of Anti
biotics 結果は第４表に示す。
実施例４ 急性毒性 試験化合物の急性毒性はは雄性マウスに１回用量を経
口投与した後７日間観察し、死亡率を求めた。
口投与した後７日間観察し、死亡率を求めた。
結果は第５表に示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＮ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＣＢ ＡＣＢ ＡＣＦ ＡＣＦ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ
Claims (3)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｙはアルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
又はベンジル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の
アルキレン基又は式 （式中、ｒ1、ｒ2はそれぞれ水素、アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル基又はベンジル基を示す。）で表わ
される基を、Ｒ1は水素、低級アルコキシ基で置換され
ていてもよい低級アルキル基、アセチル基又は低級アル
ケニル基を、Ｒ2は水素又はメチル基を、Ｒ3、Ｒ4は水
素、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルキル基、又は低
級アルコキシ基を、Ｒ5は水素又はヒドロキシ基で置換
されてもよい低級アルキル基を示し、またＲ4はＲ5と一
緒になって−CH2−、−CH2CH2−、−OCH2−なる結合を
形成してもよい。 は単結合又は二重結合を示す。）で表わされる化合物及
び医薬上許容される複合体。 - 【請求項２】一般式〔II〕 （式中、Ｒ1′は水素、低級アルキル基又は低級アルケ
ニル基を、Ｙはアルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキルチオ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
基又はベンジル基で置換されていてもよい炭素数１〜４
のアルキレン基又は式 （式中、ｒ1、ｒ2はそれぞれ水素、アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル基又はベンジル基を示す。）で表わ
される基を示す。）で表される化合物と一般式〔III〕 （式中、 は単結合又は二重結合を、Ｒ2は水素又はメチル基を、
Ｒ3,R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルキル
基、又は低級アルコキシ基を、Ｒ5は水素又はヒドロキ
シ基で置換されてもよい低級アルキル基を示し、またＲ
4はＲ5と一緒になって−CH2−、−CH2CH2−、−OCH2−
なる結合を形成してもよい。）で表わされる化合物とを
反応させることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ1′は水素、低級アルキル基又は低級アルケ
ニル基を、Ｙはアルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキルチオ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
基又はベンジル基で置換されていてもよい炭素数１〜４
のアルキレン基又は式 （式中、ｒ1、ｒ2はそれぞれ水素、アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル基又はベンジル基を示す。）で表わ
される基を、Ｒ2は水素又はメチル基を、Ｒ3,R4は水
素、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルキル基、又は低
級アルコキシ基を、Ｒ5は水素又はヒドロキシ基で置換
されてもよい低級アルキル基を示し、またＲ4はＲ5と一
緒になって−CH2−、−CH2CH2−、−OCH2−なる結合を
形成してもよい。 は単結合又は二重結合を示す。）で表わされる化合物の
製造方法。 - 【請求項３】一般式〔IV〕 （式中、Ｒ1″はアセチル基を、Ｘは低級アルコキシ基
を、Ｙはアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又は
ベンジル基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアル
キレン基又は式 （式中、ｒ1、ｒ2はそれぞれ水素、アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル基又はベンジル基を示す。）で表わ
される基を示す。）で表わされる化合物と一般式〔II
I〕 （式中、 は単結合又は二重結合を、Ｒ2は水素又はメチル基を、
Ｒ3,R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルキル
基、又は低級アルコキシ基を、Ｒ5は水素又はヒドロキ
シ基で置換されてもよい低級アルキル基を示し、またＲ
4はＲ5と一緒になって−CH2−、−CH2CH2−、−OCH2−
なる結合を形成してもよい。）で表わされる化合物とを
反応させることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ1″はアセチル基を、Ｙはアルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級
アルコキシカルボニル基又はベンジル基で置換されてい
てもよい炭素数１〜４のアルキレン基又は式 （式中、ｒ1、ｒ2はそれぞれ水素、アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル基又はベンジル基を示す。）で表わ
される基を、Ｒ2は水素又はメチル基を、Ｒ3,R4は水
素、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルキル基、又は低
級アルコキシ基を、Ｒ5は水素又はヒドロキシ基で置換
されてもよい低級アルキル基を示し、またＲ4はＲ5と一
緒になって−CH2−、−CH2CH2−、−OCH2−なる結合を
形成してもよい。 は単結合又は二重結合を示す。）で表わされる化合物の
製造方法。
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| JP63-31618 | 1988-03-31 | ||
| JP7591088 | 1988-03-31 | ||
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|---|---|
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| KR (1) | KR910005233B1 (ja) |
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| JP2009514969A (ja) | 2005-11-09 | 2009-04-09 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット |
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| ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
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