WO2013055251A1 - Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта - Google Patents

Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта Download PDF

Info

Publication number
WO2013055251A1
WO2013055251A1 PCT/RU2011/000803 RU2011000803W WO2013055251A1 WO 2013055251 A1 WO2013055251 A1 WO 2013055251A1 RU 2011000803 W RU2011000803 W RU 2011000803W WO 2013055251 A1 WO2013055251 A1 WO 2013055251A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
treatment
animals
activity
dose
Prior art date
Application number
PCT/RU2011/000803
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Викторович МАЛИНИН
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Цитонир"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Цитонир" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Цитонир"
Priority to PCT/RU2011/000803 priority Critical patent/WO2013055251A1/ru
Priority to EP11874043.0A priority patent/EP2767286B1/de
Publication of WO2013055251A1 publication Critical patent/WO2013055251A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • Oral pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract is an important ingredient for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract.
  • the claimed invention relates to medicine, in particular, to pharmaceuticals based on peptides for oral administration, and in particular to pharmaceutical compositions containing an agent for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract. It can be widely used in gastroenterology.
  • the synthetic peptide immunomodulator Gepon (Thr-Glu-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu) is used for oral administration in complex therapy in elderly patients with non-associated gastric ulcer with Heliobacter pylori [Lazebnik LB et al. Experimental and clinical gastroenterology, 2003, N ° 3, p. 17-20].
  • the use of "Gepon” in complex therapy contributed to the acceleration regeneration processes, reducing the scarring time of a peptic ulcer and improving cellular immunity.
  • a synthetic peptide immunomodulator lycopide (N-acetylglucosaminyl-1-4-M-acetylmuramide-L-alanyl-0-isoglutamine) is used orally in the complex treatment of chronic duodenal ulcer associated with Heliobacter pylori in combination with chronic gastritis 2252777, 2003; A method for the treatment of heliobacter-associated chronic duodenal ulcer].
  • Combined therapy, including lycopid has been shown to be highly effective in eradicating Heliobacter pylori and in restoring structural and functional parameters of the gastric mucosa. However, the individual effect of lycopid on the pathogenesis of the disease has not been identified.
  • Sodium alginate is a sodium salt of alginic acid - a mixture of polyuronic acids composed of residues of D-mannuronic and L-guluronic acids, "that is, it belongs to the class of polysaccharides [Slivkin AI, Vestnik Voronezh State University, ser. Chemistry, Biology, 2000, p. 30-46].
  • Sodium alginate in the form of an aqueous solution in the stomach forms a film that protects the gastric mucosa.
  • the composition which is an aqueous solution of 8-14 wt / v sodium alginate and, as a functional additive, up to 5% w / v potassium bicarbonate, up to 5% w / v calcium carbonate and up to 1% w / v carbomer neutralized with sodium hydroxide [RU Jfe 2173139, M.C. A61K 9/22, 2001], is known as the Gaviscon drug and is intended for the treatment of reflux esophagitis, gastritis, dyspepsia or peptic ulcer disease.
  • RU No. 2173139 indicates that the interaction of the pharmaceutical composition with the contents of the stomach produces carbonized (carbonated gas) gelatinous foam or films that float on the contents of the stomach.
  • the result, the achievement of which the claimed invention is directed, is to increase the effectiveness of the oral pharmaceutical composition.
  • the oral pharmaceutical composition comprising water, sodium alginate and a functional additive contains, as a functional additive, the ⁇ -glutamyl tryptophan (Glu-Tgr) dipeptide in the form of monosodium salt in the following ratio of components per dose of 10 ml (in mg)
  • the monosodium salt of ⁇ -glutamyltryptophan is produced according to FSP RN ° 002382 / 01-050209 under the name "Timogen - Sodium”.
  • thymogen in injections in the treatment of acute pancreatitis, postoperative peritonitis, as well as gallstone disease complicated by acute cholecystitis [Ed. B.C. Smirnova. Clinical pharmacology of thymogen. - St. Moscow, 2004. - S. 81-87].
  • the effectiveness of thymogen in this dosage form for these diseases was the systemic effect of the drug on immunity.
  • the effect of thymogen on the chronic course of the pathological process has not been established.
  • the effectiveness of thymogen in diseases of the gastrointestinal tract with oral administration has not been studied.
  • thymogen as a component of the drug antiviral drug “Citovir” was effective in influenza and ARVI [RU 2165254, 2001 BI N ° 11]. It is impossible to identify the effect of thymogen in this composition on the state of the organs of the gastrointestinal tract, especially against the background of the excess of ascorbic acid present in Tsitovir. In addition, studies of the physiological role of short peptides in nutrition have shown that the resistance of peptides to the action of enzymes of the stomach and small intestine is very low [Tutelyan VA et al. Bull. an experiment. Biology and Medicine, 2003, v. 135, N ° 1, pp. 4-10]. In view of the above, both the effectiveness of thymogen oral use in diseases of the gastrointestinal tract and the resistance of the claimed composition to the action of enzymes were unexpected.
  • the inventive composition is obtained by dissolving the components in water, followed by sterilization of the gel formed.
  • composition was studied on models of ulcer formation, toxic hepatitis and toxic pancreatitis, as well as in clinical practice in the treatment of the elderly.
  • Example L Gastroprotective activity of the claimed pharmaceutical composition during therapeutic use in an ulcer model.
  • Example 2 Evaluation of the hepatoprotective activity of the claimed pharmaceutical composition during therapeutic use in an experimental model of toxic hepatitis.
  • mice were performed on 40 outbred male rats of the Sprague-Dawley line weighing 200-210 g. In each experimental group there were 10 animals. The studied drugs were administered to rats intragastrically in the form of an aqueous solution using an atraumatic metal probe. Control animals were treated with purified water.
  • the reference drug in the study of hepatoprotective activity was Silibinin, capsules, manufactured by Rosa Fitofarm (Bulgaria). Hepatitis was simulated in male Sprague-Dawley rats weighing 200-210 g by intragastric administration of carbon tetrachloride (TCM) for 14 days. TCM in a 50% solution in olive oil was injected into the stomach at a dose of 1.5 ml / kg. Treatment began on the 15th day of poisoning. The introduction of the pharmaceutical composition was carried out once daily at doses of 0.1 and 10 ⁇ g / kg intragastrically. Control animals received a toxicant and equivolume with hepatoprotectors the amount of purified water.
  • TCM carbon tetrachloride
  • Hepatoprotective activity was evaluated 7 and 14 days after the start of therapy.
  • the activity of aspartate aminotransferase (ACT), alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase, cholesterol, triglycerides was determined in blood serum.
  • Pathomorphological examination included necropsy, macroscopic examination, weighing and histological examination of internal organs. Necropsy was performed under the direct supervision of a pathomorphologist. After euthanasia, a study was conducted of macro- and microscopic features of the structure of the liver. For histological examination, liver pieces were frozen on the microtome stage with liquid carbon dioxide, and also fixed in 10% formalin solution, sections were stained with Sudan IV, and hepatocyte nuclei were stained with hematoxylin.
  • the animals were euthanized to determine the degree of fatty degeneration of hepatocytes. According to an autopsy and a macroscopic study of the studied organs, the differences between the experimental groups of animals treated with the pharmaceutical composition in both doses and the comparison drug were not established.
  • the linear dimensions and volume of the liver increased significantly.
  • the surface of the liver was smooth, heterogeneous brownish brown.
  • the sectional liver tissue was dark red with multiple hemorrhages.
  • the capsule of the liver was thin, transparent. The liver consistency was soft.
  • the size and shape of the spleen were increased.
  • the surface of the spleen had a uniform dark cherry color, was smooth.
  • Histological examination of the liver revealed fatty degeneration of centrolobular and periportal hepatocytes, expressed to a varying degree.
  • a five-point scale was used: 1. The minimum degree of fatty degeneration - hepatocytes with lipid inclusions only in the periportal zone of the hepatic lobule.
  • hepatocytes with lipid inclusions occupy 1/4 - 1/3 of the length of the hepatic beams in the periportal zone.
  • the experiments were performed on 40 white outbred male rats with a body weight of 220-240 g. Each experimental group contained 10 animals.
  • Acute pancreatic necrosis was modeled in male Sprague-Dawley rats weighing 220-240 g by intraperitoneal injection of a 20% solution of L-arginine in phosphate buffer at a dose of 5000 mg / kg fractionally at intervals of 6 hours. After 4 and 24 hours all animals started infusion therapy by intravenous injection into the dorsal caudal vein. Due to the acute toxicity of the used dose of arginine, the rats of the experimental groups were injected with Sterofundin G-5 (Series: B29LA24L manufactured by B. Brown Mels Institute AG, Germany) in the same dose of 4 ml / 100 g of body weight 4 times a day.
  • the introduction of the claimed pharmaceutical composition was performed once daily at doses of 0.1 and 10 ⁇ g / kg intragastrically for 5 days.
  • pancreas isolated in the cold were washed with physiological saline of sodium chloride, purified from adipose tissue and homogenized in an excretion medium consisting of 0.05 M phosphate-buffered saline and 5 mM EDTA. In the pancreatic homogenate, the level of protein, total carbonyl groups (OGS), and the content of sulfhydryl and disulfide groups of proteins were determined.
  • OGS total carbonyl groups
  • the pharmaceutical composition contributed to an increase in the number of surviving animals with OP compared to the control group.
  • the antioxidant effect of the pharmaceutical composition was evaluated by the effect on rat serum peroxidase activity and thiol-disulfide balance after 5 days of therapy.
  • Indicators of pancreatic tissue - protein content and the level of carbonyl groups are markers of proteolysis and oxidative damage to the gland itself with pancreatic necrosis. Against the background of therapy with the pharmaceutical composition (under the conditions of infusion therapy with Sterofundin G-5), these indicators returned to normal, which indicated a pancreoprotective effect. The data are presented in table 8.
  • the studied pharmaceutical composition ensured the restoration of the functional activity of the pancreas of rats with acute pancreatic necrosis, prevented its proteolysis, reduced fermentemia and exerted antioxidant and antihypoxic effects on the background of infusion therapy with Sterofundin G-5.
  • Table 8 The effect of the pharmaceutical composition on the level of total protein and carbonyl groups in the pancreas in acute pancreatitis
  • Example 4 The effectiveness of the pharmaceutical composition of patients after vagotomy with spiloroplaapica
  • Postoperative complications are the cause of the formation of functional insufficiency, impaired secretory and motor functions of various parts of the gastrointestinal tract.
  • the studied pharmaceutical composition was applied daily 2 times a day for 20 days in 11 patients with a condition after surgery for duodenal ulcer (vagotomy with pyloroplasty).
  • the control group consisted of 9 patients with a similar disease who were prescribed traditional treatment.
  • the pharmaceutical composition does not cause side effects, complications and drug dependence.
  • Example 5 The effectiveness of the pharmaceutical composition in patients with chronic hepatitis
  • the studied pharmaceutical composition was applied daily 2 times a day for 30 days.
  • the control group consisted of 12 patients with a similar disease who were prescribed traditional treatment.
  • ALT alanine aminotransferase
  • ACT aspartate aminotransferase
  • peripheral blood immunoglobulins which are an essential criterion for the activity of the inflammatory process, after a course of treatment using a pharmaceutical composition showed a decrease in IgM level (Table 10).
  • the results obtained indicate that the use of the pharmaceutical composition in patients with chronic hepatitis contributes to the normalization of metabolic processes in the liver, a decrease in the activity of the inflammatory process and prevents the death of hepatocytes.
  • the pharmaceutical composition does not cause side effects, complications and drug dependence.
  • Example ⁇ Effectiveness of application (races of picea and tuberculosis in patients with chronic pancreatitis The pharmaceutical composition was administered daily 2 times a day for
  • the control group consisted of 9 patients with a similar disease who were prescribed traditional treatment.
  • pancreatic enzymes As a result of the use of the pharmaceutical composition, a significant increase in the activity of pancreatic enzymes was noted, which correlates with an improvement in clinical symptoms.
  • the pharmaceutical composition does not cause side effects, complications and drug dependence.
  • the pharmacological properties of the pharmaceutical composition revealed during experimental and clinical studies testify to its positive effect on the unified pathogenetic mechanisms of gastroenterological diseases and the potential for use in treating inflammatory diseases of the gastrointestinal tract.
  • Oral pharmaceutical composition can be produced in pharmaceutical companies specializing in the production of medicines for oral administration.

Abstract

Изобретение относится к лекарственным препаратам на основе пептидов для перорального применения. Фармацевтическая композиция в форме геля содержит альгинат натрия, функциональную добавку и воду. В качестве функциональной добавки композиция включает 0,07 - 0,13 мг на одну дозу в 10 мл дипептида а- глутамилтриптофана в форме мононатриевой соли. Содержание альгината натрия в одной дозе композиции 200 - 300 мг. Тем самым достигается повышение эффективности композиции при лечении воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Description

Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта Область техники
Заявляемое изобретение относится к медицине, в частности, к лекарственным препаратам на основе пептидов для перорального применения, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим средство для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Оно может найти широкое применение в гастроэнтерологии.
Предшествующий уровень техники
Нарушение механизмов физиологической регуляции системы пищеварения приводит, как правило, к формированию полиморбидности, т.е. вовлечению в патологический процесс различных органов пищеварения и развитию нескольких заболеваний желудочно-кишечного тракта, объединенных общим патологическим процессом. Фармакотерапия заболеваний органов пищеварительной системы имеет свои особенности и конкретные показания, в зависимости от поражения того или иного органа (желудка, печени, поджелудочной железы и т.д.) и симптоматики заболевания. Вместе с тем, развитие полиморбидности, наиболее характерной для пожилого возраста, требует особого подхода к фармакотерапии, заключающегося в применении лекарственных препаратов, влияющих на единый патогенетический механизм гастроэнтерологических заболеваний. Это связано также с нарастанием инволюционных процессов в слизистой оболочке различных отделов желудочно- кишечного тракта, изменением темпов регенерации и снижением активности пищеварительных ферментов при старении организма [Валенкевич Л.Н., Уголев A.M. Пищеварительная система // Биология старения. Руководство по физиологии. - Л.: Наука, 1982. - С.343-369; Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. - М: Анахарсис, 2003. - 208 с].
Синтетический пептидный иммуномодулятор «Гепон» (Thr-Glu-Lys-Arg- Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu) используется для перорального применения в комплексной терапии у больных пожилого возраста с язвенной болезнью желудка не ассоциированной с Heliobacter pylori [Лазебник Л.Б. и др. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003, N° 3, с. 17-20]. Применение «Гепона» в комплексной терапии способствовало ускорению процессов регенерации, сокращению сроков рубцевания язвенного дефекта и улучшению показателей клеточного иммунитета.
Однако изолированное применение «Гепона» не приводило к рубцеванию язвенного дефекта.
Синтетический пептидный иммуномодулятор ликопид (N- ацетилглюкозаминил- 1 -4-М-ацетилмурамид-Ь-аланил-0-изоглутамин) применяется перорально в комплексной терапии хронической язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Heliobacter pylori, в сочетании с хроническим гастритом [RU Ν° 2252777, 2003; Способ лечения хелиобактерассоциированной хронической дуоденальной язвы]. Комплексная терапия, включающая ликопид, показала высокую эффективность в эрадикации Heliobacter pylori и в восстановлении структурно-функциональных показателей слизистой оболочки желудка. Однако индивидуальное влияние ликопида на патогенез заболевания не выявлено.
Известно вещество, обладающее защитным действием при поражениях желудка различной этиологии, - альгинат натрия. При пероральном введении альгината натрия в дозе 100 мг/кг крысам-самцам Вистар за час до ульцерогенного воздействия снижались число и размеры деструктивных участков слизистой желудка, и нормализовался энергобаланс в ткани желудка [Хасина Э.И., Кривоногова А.С. Аграрный вестник Урала, 2009, N° 11(65), с. 92-94]. Альгинат натрия представляет собой натриевую соль альгиновой кислоты - смеси полиуроновых кислот, составленных из остатков D-маннуроновой и L-гулуроновой кислот," то есть относится к классу полисахаридов [Сливкин А.И. Вестник ВГУ, сер. Химия, биология, 2000, с. 30-46]. Альгинат натрия в виде водного раствора в желудке образует пленку, защищающую слизистую оболочку желудка.
Композиция, представляющая собой водный раствор 8-14 мас/об альгината натрия и, в качестве функциональной добавки, до 5% мас/об бикарбоната калия, до 5% масс/об карбоната кальция и до 1% масс/об карбомера, нейтрализованного гидроксидом натрия [RU Jfe 2173139, М.кл. А61К 9/22, 2001], известна как лекарственный препарат «Гевискон» и предназначена для лечения рефлюкс - эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни. В RU N° 2173139 указывается, что при взаимодействии фармацевтической композиции с содержимым желудка образуется карбонизированная (насыщенная углекислы газом) желатинозная пена или пленки, которые плавают на содержимом желудка. Это, безусловно, эффективно при лечении рефлюкс - эзофагита и связанных с ним неприятных ощущений, однако, как и в случае применения других препаратов, повышающих рН желудочного сока, мало влияет на течение воспалительных и репаративных процессов в органах желудочно-кишечного тракта.
Раскрытие изобретения
Результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение заключается в повышении эффективности пероральной фармацевтической композиции.
Указанный результат достигается тем, что пероральная фармацевтическая композиция, включающая воду, альгинат натрия и функциональную добавку, в качестве функциональной добавки содержит дипептид α-глутамилтриптофан (Glu- Тгр) в форме мононатриевой соли при следующем соотношении компонентов в расчете на одну дозу 10 мл (в мг)
а-глутамилтриптофан 0,01-0,50
альгинат натрия 50 - 500
вода остальное
Мононатриевая соль α-глутамилтриптофана выпускается по ФСП RN° 002382/01-050209 под наименованием «Тимоген - натрий».
Известно использование тимогена в инъекциях при лечении острого панкреатита, послеоперационного перитонита, а также желчно-каменной болезни, осложненной острым холециститом [Под ред. B.C. Смирнова. Клиническая фармакология тимогена. - С.-Петербург, 2004. - С. 81-87]. Эффективность применения тимогена в этой лекарственной форме для данных заболеваний заключалась в системном действии препарата на иммунитет. Не было установлено влияние тимогена на хроническое течение патологического процесса. Эффективность тимогена при заболеваниях органов желудочно-кишечного тракта при пероральном применении не исследовалась.
Пероральное применение тимогена, как компонента лекарственного противовирусного средства «Цитовир», было эффективным при гриппе и ОРВИ [RU 2165254, 2001 БИ N° 11]. Выявить влияние тимогена в этой композиции на состояние органов желудочно-кишечного тракта невозможно, особенно на фоне избытка аскорбиновой кислоты, присутствующей в «Цитовире». Кроме того, исследования физиологической роли коротких пептидов в питании показали, что устойчивость пептидов к действию ферментов желудка и тонкого кишечника очень низка [Тутельян В.А. и др. Бюл. эксперим. биологии и медицины, 2003, т. 135, N° 1, с.4-10]. В силу сказанного выше неожиданными оказались и эффективность перорального использования тимогена при заболеваниях органов желудочно- кишечного тракта, и устойчивость заявляемой композиции к действию ферментов.
Заявляемая композиция получена растворением компонентов в воде с последующей стерилизацией образовавшегося геля.
Композиция была исследована на моделях язвообразования, токсического гепатита и токсического панкреатита, а также в клинической практике при лечении лиц пожилого возраста.
Пример L Гастропротекторная активность заявляемой фармацевтической композиции при лечебном применении на модели язвообразования.
Экспериментальное исследование выполнено на 50 аутбредных крысах- самцах линии Sprague-Dawley с массой тела 180-200 г. До экспериментов животных подвергали 14 дневному карантину и рандомизации. Животных содержали в условиях вивария на стандартном рационе.
Животных распределяли в следующие группы:
· крысы, получавшие ульцероген (индометацин) и физиологический раствор (2 мл/кг) - контрольная группа животных;
• крысы, получавшие внутрижелудочно ульцероген и препарат сравнения (сукральфат в дозе 200.0 мг/кг);
• крысы, получавшие внутрижелудочно ульцероген и
фармацевтическую композицию (10.0 мкг/кг);
• крысы, получавшие внутрижелудочно ульцероген и фармацевтическую композицию (0.1 мкг/кг).
За 24 ч до применения ульцерогена животных лишали пищи при свободном доступе к воде, так как голодание вследствие активации анаэробного гликолиза способствует снижению уровня факторов защиты в слизистой желудка. Ульцерогенную дозу индометацина, равную 10 мг/кг, вводили в течение трех последовательных дней внутримышечно на стерильном апирогенном физиологическом растворе. Фармацевтическую композицию и препарат сравнения в указанных выше дозах, вводили внутрижелудочно в течение 7 дней от момента моделирования индометациновой язвы желудка (лечебная схема). Животные контрольной группы получали эквиобъемные количества растворителя в соответствующих режимах.
В динамике определяли массу тела животных. Через 24 ч после окончания лечения животных подвергали эвтаназии мгновенной декапитацией с забором крови, желудки извлекали, вскрывали по малой кривизне, промывали холодным физиологическим раствором и макроскопически, с помощью бинокуляра, при ярком вертикальном освещении определяли число деструкции, которые дифференцировали по площади их поверхности на: мелкие (точечные, менее 1 мм), средние (округлые и полосовидные, от 1 мм) и крупные (более 1-2 мм). Наличие крови на дне деструкции выявляли в пероксидазной реакции с субстратом ортодианизидина с подкраской слизистой метиленовым синим; при этом гемсодержащая поверхность окрашивалась в коричнево-черный цвет на синеватом фоне интактной слизистой.
Учитывали распределение животных в группе с дефектами слизистой оболочки по степени выраженности макроскопических изменений, проводили расчёт индекса Паулса (ИП) по формуле: среднее количество язв х % животных с язвами / 100 % и гастропротекторную активность (ГА): отношение ИП в контрольной группе к ИП в опытной группе. Изучаемый препарат считали активным, если ГА составляла 2 и более единиц.
Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета программ ((Microsoft Exceb. Существенность изменений вычисляли с применением t-критерия Стьюдента.
Установлено, что моделирование язвы желудка путем введения индометацина в ульцерогенной дозе, сопровождается развитием значимых патологических изменений у крыс через 3 суток от момента затравки. На 7 сутки животные теряли в весе до 30% от фоновых значений, что было связано как с потерей крови в результате желудочных кровотечений, так и с активизацией катаболизма. У всех животных из контрольной группы отмечали выраженную гиперемию и появление деструкции в слизистой оболочке желудка: значительное количество поверхностных и глубоких эрозий и отек околоэрозивной поверхности; на дне большинства деструкции выявлено наличие гем- положительного материала (кровь: окси- и метгемоглобин, вследствие кровоизлияния обнаженных подслизистых капилляров и окисления гемоглобина соляной кислотой желудочного сока). Динамика снижения массы тела отражена в таблице 1.
Значимое снижение массы тела отмечали в следующих случаях: в контроле и при введении фармацевтической композиции в дозе 10.0 мкг/кг - у 100% животных в группах. При применении фармацевтической композиции в дозе 0.1 мкг/кг наблюдалось увеличение массы тела крыс по сравнению с показателем в контрольной группе.
На фоне введения препарата сравнения сукральфата происходило существенное снижение, как числа, так и площади язвенных дефектов. Гиперемия слизистой была отмечена у 40% животных.
Таблица 1. Влияние фармацевтической композиции на динамику массы тела
(М±т, г) животных на модели индометациновой язвы желудка
(п = 10 в каждой группе)
Figure imgf000007_0001
* - Р<0.05 по сравнению с фоновыми значениями;
сравнению с контролем. Результаты оценки влияния фармацевтической композиции на количество деструкции в слизистой оболочке желудка животных представлены в таблице 2. Таблица 2. Влияние фармацевтической композиции на процесс язвообразования у животных на модели индометациновой язвы желудка (п— 10 в каждой группе)
Figure imgf000008_0001
* - Р<0.05 по сравнению с контролем; ** - РО.05 по сравнению с препаратом сравнения.
Введение фармацевтической композиции в различных дозах внутрижелудочно препятствовало образованию язв желудка. Этот эффект в большей мере был выражен на фоне введения дозы 0.1 мкг/кг по общему числу язв желудка. В дозе 10.0 мкг/кг фармацевтическая композиция вызывала достоверное уменьшение числа крупных деструкции и не оказывала влияния на число средних и мелких язв.
Пример 2. Оценка гепатопротекторной активности заявляемой фармацевтической композиции при лечебном применении в экспериментальной модели токсического гепатита.
Опыты поставлены на 40 аутбредных крысах-самцах линии Sprague-Dawley массой 200-210 г. В каждой опытной группе было по 10 животных. Исследуемые препараты вводили крысам внутрижелудочно в виде водного раствора с помощью атравматического металлического зонда. Контрольным животным вводили воду очищенную.
Препаратом сравнения при изучении гепатопротекторной активности служил «Силибинин», капсулы, производства «Роза Фитофарм» (Болгария). Гепатит моделировали у крыс самцов линии Sprague-Dawley с массой тела 200-210 г. путем внутрижелудочного введения тетрахлорметана (ТХМ) в течение 14 дней. ТХМ в 50% растворе на оливковом масле вводили в желудок в дозе 1.5 мл/кг. Лечение начинали с 15-го дня отравления. Введение фармацевтической композиции проводили ежедневно однократно в дозах 0.1 и 10 мкг/кг внутрижелудочно. Контрольные животные получали токсикант и эквиобьемное с гепатопротекторами количество воды очищенной. Гепатопротекторную активность оценивали через 7 и 14 дней после начала терапии. В сыворотке крови определяли активность аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы, уровень холестерина, триглицеридов.
Патоморфологическое исследование включало в себя некропсию, макроскопическое исследование, взвешивание и гистологическое исследование внутренних органов. Некропсия выполнялась под непосредственным наблюдением патоморфолога. После эвтаназии было проведено исследование макро- и микроскопических особенностей строения печени. Для гистологического изучения кусочки печени замораживали на столике микротома жидкой углекислотой, а также фиксировали в 10% растворе формалина, срезы окрашивали Суданом IV и ядра гепатоцитов докрашивали гематоксилином.
Статистическую обработку проводили с помощью пакетов программ «Microsoft Excel». Отличия между выборками оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Установлено, что при введении заявляемой фармацевтической композиции в дозах 0.1 и 10 мкг/кг летальных эффектов не отмечалось. Состояние и поведение животных носили нормальный характер. В группе животных, получавших препарат силибинин, гибели также не отмечали. В контроле погибло - 3 крысы из 10. Данные отражены в таблице 3.
Таблица 3. Влияние фармацевтической композиции на~выживаемость
крыс с токсическим гепатитомма 14 сутки
Figure imgf000009_0001
* - РО.05 по сравнению с контролем. Активность печеночных аминотрансфераз в крови, как маркер синдрома цитолиза при патологии печени токсического генеза, существенно менялась у крыс опытных групп на 7 и 14 сутки терапии. Достоверное отличие в действии фармацевтической композиции отмечали при введении доз 0.1 и, в особенности, 10 мкг/кг. По этому показателю фармацевтическая композиция превосходила действие силибинина на 14 день терапии. Данные представлены в таблице 4.
Нормализация активности щелочной фосфатазы и уровней холестерина и триглицеридов происходила на фоне введения фармацевтической композиции в дозах 0.1 и 10 мкг/кг. В дозе 10 мкг/кг фармацевтическая композиция существенно влияла на изученные показатели. По своей активности фармацевтическая композиция не уступала препарату силибинин в дозе 100 мг/кг. Данные отражены в таблице 4 и 5. Таблица 4. Влияние фармацевтической композиции на активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы в крови при токсическом гепатите
Figure imgf000010_0001
* - Р<0.05 по сравнению с контролем; ** - Р<0.05 по сравнению с препаратом сравнения. Таблица 5. Влияние фармацевтической композиции на уровень холестерина и триглицеридов в крови при токсическом гепатите
Figure imgf000011_0001
* - Р<0,05 по сравнению с контролем; ** - Р<0,05 по сравнению с препаратом сравнения.
После окончания эксперимента животные были подвергнуты эвтаназии для определения степени жировой дистрофии гепатоцитов. По данным вскрытия и макроскопического исследования изучаемых органов различий между опытными группами животных, получавших фармацевтическую композицию в обеих дозах и препарат сравнения, не установлено.
Существенно увеличивались линейные размеры и объем печени. Поверхность печени была гладкой, неоднородной коричнево-бурой окраски. Ткань печени на разрезе была темно-красной с множественными кровоизлияниями. Капсула печени была тонкой, прозрачной. Консистенция печени была мягкой.
Размеры и форма селезенки были увеличены. Поверхность селезенки имела однородную темно-вишневую окраску, была гладкой.
При гистологическом исследовании печени (окраска срезов Суданом) была выявлена жировая дистрофия центролобулярных и перипортальных гепатоцитов выраженная в различной степени. Для полуколичественной оценки содержания липидов использовали пятибалльную шкалу: 1. Минимальная степень жировой дистрофии - гепатоциты с липидными включениями только в перипортальной зоне печеночной дольки.
2. Слабая степень: гепатоциты с липидньми включениями занимают 1/4- 1/3 длины печеночных балок в перипортальной зоне.
3. Умеренная степень: подобные гепатоциты занимают 1/4-1/3 длины печеночных балок по периферии дольки.
4. Высокая степень: гепатоциты с жировыми каплями занимают 1/2- 2/3 длины печеночных балок.
5. Максимальная степень: стеатоз всей печеночной дольки, слияние жировых кист.
В контроле в печени крыс наблюдали глубокие повреждения паренхимы печени в виде жировой и белковой дистрофии с некробиозом части гепатоцитов. Жировая дистрофия носила диффузный характер. Средние и крупные капли жира заполняли цитоплазму большей части гепатоцитов во всех отделах печеночной дольки - максимальная степень жировой дистрофии.
В группе силибинина дистрофические изменения жирового характера в печени крыс были слабо выражены, носили очаговый характер. Крупные капли жира содержались в цитоплазме мелких групп - 4-5 гепатоцитов в поле зрения - слабая степень жировой дистрофии. При докраске гематоксилином трабекуляроное строение печени и ядра гепатоцитов были отчетливыми.
У крыс, получавших фармацевтическую композицию в дозе 0.1 мкг/кг, дистрофические изменения печени были менее распространенными. Жировая дистрофия носила очаговый характер. Значительная часть гепатоцитов не содержала жировых включений - слабая степень жировой дистрофии.
В группе крыс, получавших фармацевтическую композицию в дозе 10 мкг/кг, выявлены дистрофические изменения очень слабой степени. Дистрофические изменения печени практически отсутствовали. Мелкие капли жира наблюдали в цитоплазме единичных гепатоцитов - минимальная степень жировой дистрофии. Трабекулярное строение печени и ядра гепатоцитов, докрашенных гематоксилином, были отчетливыми. Нарушений тинкториальных свойств цитоплазмы не отмечали. Таким образом, фармацевтическая композиция оказывает выраженное гепатопротекторное действие на модели гепатопатии токсического генеза. Фармацевтическая композиция способствует восстановлению функционального и морфологического состояния гепатоцитов. Пример 5. Оценка панкреопротекторной активности фармацевтической композиции при лечебном применении в экспериментальной модели токсического панкреатита.
Эксперименты выполнены на 40 белых беспородных крысах самцах с массой тела 220-240 г. Каждая экспериментальная группа содержала 10 животных.
Острый панкреонекроз (ОП) моделировали у крыс-самцов линии Sprague- Dawley с массой тела 220-240 г путем внутрибрюшинного введения 20% раствора L-аргинина в фосфатном буфере в дозе 5000 мг/кг дробно с интервалом 6 ч. Через 4 и 24 часа всем животным начинали инфузионную терапию путем внутривенного введения в дорзальную хвостовую вену. В силу острой токсичности применяемой дозы аргинина, крысам опытных групп вводили препарат «Стерофундин Г- 5» (Серия: B29LA24L производства «Б.Браун Мельзунген АГ», Германия) в одинаковой дозе 4 мл /100 г массы тела 4 раза в сутки.
Введение заявляемой фармацевтической композиции проводили ежедневно однократно в дозах 0.1 и 10 мкг/кг внутрижелудочно в течение 5 дней.
Через 72 часа и на 5 сутки всех выживших крыс подвергали эвтаназии. Собирали кровь и выделяли поджелудочную железу.
В сыворотке крови крыс определяли активность ферментов трипсина, а- амилазы, липазы. Антиоксидантный статус оценивали по активности пероксидазы и соотношению сульфгидрильных и дисульфидных групп в сыворотке крови. Выделенные на холоде поджелудочные железы отмывали физиологическим раствором натрия хлорида, очищали от жировой ткани и гомогенизировали в среде выделения, состоящей из 0.05 М фосфатно-солевого буфера и 5 мМ ЭДТА. В гомогенате поджелудочной железы определяли уровень белка, общих карбонильных групп (ОКГ), содержание сульфгидрильных и дисульфидных групп белков.
Статистическую обработку проводили с помощью пакетов программ «Microsoft Excel». Отличия между выборками оценивали с помощью t-критерия Стьюдента.
Оценку протекторного действия препаратов проводили через 72 часа и на 5- е сутки после моделирования ОП по биохимическим показателям крови и поджелудочной железы в сравнении с таковыми у контрольных животных, получавших терапию только препаратом «Стерофундин Г-5» (инфуз ионную терапию проводили всем опытным и контрольным крысам).
Во всех опытных группах крыс через 1 час после введения аргинина отмечали развитие гиподинамии и усиленное потребление воды. Через 24 часа у всех контрольных крыс отмечали выделение жидкого кишечного содержимого черного цвета. Гибель животных на эти сроки составила 20%.
Через 48 часов в контрольной группе отмечали усиление проявления ОП в виде скопления пальпируемого объема брюшного экссудата и появления петехий на коже под шерстным покровом. Гибель через 48 часов составила 40%.
Через 72 часа в контрольной группе осталось 5 крыс из 10. В сыворотке крови этих крыс были выявлены следующие изменения: резкое пиковое увеличение активности амилазы (10235.5 Е/л), трипсина (6.65 Е/л) и липазы (19.88 МЕ/л). Эти данные соответствовали тяжелому острому панкреонекрозу.
К 5 суткам все животные из контрольной группы впали в коматозное состояние и были выведены из эксперимента путем эвтаназии с забором крови и поджелудочной железы.
В группах терапии фармацевтической композицией отмечали уменьшение летальности через 24 и 72 часа, особенно при лечении препаратом в дозе 0.1 мкг/кг. У выживших крыс отмечали частые дефекации черным содержимым кишечника.
Фармацевтическая композиция способствовала увеличению количества выживших животных с ОП по сравнению с контрольной группой.
Экспериментальная терапия ОП изучаемой фармацевтической композицией способствовала снижению активности протеолитических ферментов в сыворотке крови. Данные представлены в таблице 6.
Таблица 6. Влияние фармацевтической композиции на активность протеолитических ферментов в крови при остром панкреатите
Figure imgf000014_0001
мкг кг
Figure imgf000015_0001
- Р< , 5 по сравнению с контролем; - Р<0, 5 по сравнению с дозой фармацевтической композиции 10 мкг/кг.
Примечание: † - животные выведены из эксперимента в коматозном состоянии. Терапия фармацевтической композицией в дозах 0.1 и 10 мкг/кг способствовала снижению активности амилазы, трипсина и липазы. При этом отчетливая разница в действии двух доз прослеживалась, начиная с 3 суток терапии.
Антиоксидантное действие фармацевтической композиции оценивали по влиянию на активность пероксидазы и тиол-дисульфидный баланс сыворотки крови крыс через 5 дней терапии.
При ОП отмечали выраженное снижение уровня восстановленных сульфгидрильных групп крови и увеличение количества окисленных дисульфидных связей, что характеризовало формирование оксидативного стресса и истощение содержания сывороточных антиоксидантов. При этом активность пероксидазы крови значимо увеличивалась.
Терапия фармацевтической композицией на фоне инфузионной терапии положительно влияла на показатели тиол-дисульфидного равновесия крови и нормализовала активность пероксидазы. По своему действию на пероксидазную активность и содержание дисульфидных групп фармацевтическая композиция в дозе 0.1 мкг/кг превосходила действие 10 мкг/кг и контроля. Данные отражены в таблице 7. Таблица 7. Влияние фармацевтической композиции на состояние антиоксидантной системы крови при остром панкреатите
Figure imgf000016_0001
* - Р<0,05 по сравнению с контролем; ** - Р<0,05 по сравнению с дозой фармацевтической композиции 10 мкг/кг.
Примечание: † - животные выведены из эксперимента в коматозном состоянии.
Показатели ткани поджелудочной железы - содержание белка и уровень карбонильных групп являются маркерами протеолиза и оксидативного повреждения самой железы при панкреонекрозе. На фоне терапии фармацевтической композицией (при условиях инфузионной терапии препаратом Стерофундин Г-5) происходила нормализация этих показателей, что свидетельствовало о панкреопротективном действии. Данные представлены в таблице 8.
Таким образом, изучаемая фармацевтическая композиция обеспечивала восстановление функциональной активности поджелудочной железы крыс с острым панкреонекрозом, препятствовала ее протеолизу, снижала ферментемию и оказывала антиоксидантное и антигипоксическое действие на фоне инфузионной терапии препаратом «Стерофундин Г-5». Таблица 8. Влияние фармацевтической композиции на уровень общего белка и карбонильных групп в поджелудочной железе при остром панкреатите
Figure imgf000017_0001
* - Р<0,05 по сравнению с контролем; ** - Р<0,05 по сравнению с дозой фармацевтической композиции 10 мкг/кг.
Примечание: † - животные выведены из эксперимента в коматозном состоянии.
Пример 4. Эффективность применения фармацевтической композицииу больных после ваготомииспилороплаапикой
Послеоперационные осложнения являются причиной формирования функциональной недостаточности, нарушений секреторной и моторной функций различных отделов желудочно-кишечного тракта.
Исследуемую фармацевтическую композицию применяли ежедневно 2 раза в день в течение 20 дней у 11 больных с состоянием после операции по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ваготомия с пилоропластикой).
Больные в различные сроки после операции (от 2 до 10 лет) отмечали нарушение стула, вздутие живота, урчание в брюшной полости, снижение аппетита.
Все больные ранее получали симптоматическую и патогенетическую терапию по поводу данного заболевания.
Контрольная группа состояла из 9 больных с аналогичным заболеванием, которым назначалось традиционное лечение.
В результате проведенного исследования установлено, что применение фармацевтической композиции способствовало повышению аппетита и устранению диспептических расстройств.
При гастродуоденоскопии установлено уменьшение воспалительных изменений слизистой пилорического отдела желудка и двенадцатиперстной кишки. Очевидно, что нормализация пищеварения у больных с послеоперационными нарушениями связана с регуляторным воздействием фармацевтической композиции не только на функцию клеток слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, но и стимуляцией ферментативной активности дуоденального содержимого.
Фармацевтическая композиция не вызывает побочных эффектов, осложнений и лекарственной зависимости.
Пример 5. Эффективность применения фармацевтической композиции у больных с хроническим гепатитом
Исследование проведено на 15 больных в возрасте 27-62 лет. Длительность заболевания составляла от 3 до 20 лет. У 87% больных в анамнезе был перенесенный вирусный гепатит, у 13% - токсический гепатит.
Большинство больных предъявляли жалобы на боли в правом подреберье, общую слабость и быструю утомляемость, у 65% больных отмечались диспептические расстройства.
Все больные ранее получали симптоматическую и патогенетическую терапию по поводу данного заболевания.
Исследуемую фармацевтическую композицию применяли ежедневно 2 раза в день в течение 30 дней.
Контрольная группа состояла из 12 больных с аналогичным заболеванием, которым назначалось традиционное лечение.
На фоне проводимого лечения 86% больных отмечали исчезновение слабости, повышение аппетита и работоспособности. У 47% больных значительно снизилась интенсивность болевого синдрома.
Наиболее значительное внимание при проведении обследования больных уделялось оценке результатов биохимических исследований, характеризующих аминотрансферазную активность, пигментную и белковообразовательную функцию печени.
У 74% обследованных больных отмечались гипербилирубинемия, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и незначительное увеличение γ-глобулиновой фракции белков крови, в основном, за счет IgM, что свидетельствует об определенной активности хронического воспалительного процесса.
Применение фармацевтической композиции способствовало нормализации уровня билирубина, активности АЛТ и ACT (табл. 9). Таблица 9. Влияние фармацевтической композиции на биохимические показатели периферической крови больных хроническим гепатитом
Figure imgf000019_0001
* - РО.05 по сравнению с показателем до лечения.
Исследование иммуноглобулинов периферической крови, являющихся существенным критерием активности воспалительного процесса, после курса лечения с использованием фармацевтической композиции показало снижение уровня IgM (табл. 10).
Таблица 10. Влияние фармацевтической композиции на иммунологические
показатели у больных хроническим гепатитом
Figure imgf000019_0002
* - РО.05 по сравнению с показателем до лечения.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что применение фармацевтической композиции у больных хроническим гепатитом способствует нормализации метаболических процессов в печени, снижению активности воспалительного процесса и предотвращает гибель гепатоцитов.
Фармацевтическая композиция не вызывает побочных эффектов, осложнений и лекарственной зависимости.
Пример ά Эффективность применения (рарши пичеа и т азщ у бол ьн ых с хроническим панкреатитом Фармацевтическую композицию применяли ежедневно 2 раза в день в течение
30 дней у 10 больных в возрасте 56-75 лет с диагаозом: Хронический панкреатит, латентная форма.
Контрольная группа состояла из 9 больных с аналогичным заболеванием, которым назначалось традиционное лечение.
Больные хроническим панкреатитом предъявляли жалобы на потерю аппетита, отрыжку, метеоризм, урчание в животе, расстройство стула.
Установлено, что применение фармацевтической композиции у больных хроническим панкреатитом способствовало повышению аппетита и снижению частоты диспептических расстройств.
При лабораторном исследовании дуоденального содержимого отмечено исходное снижение активности панкреатических ферментов (табл. 11). Таблица 11. Влияние фармацевтической композиции на активность
пишеварительньос (/мрментов у больных хроническим панкреатитом
Figure imgf000020_0001
* - Р<0,05 по сравнению с показателем до лечения.
В результате применения фармацевтической композиции отмечено достоверное увеличение активности панкреатических ферментов, что коррелирует с улучшением клинической симптоматики.
Фармацевтическая композиция не вызывает побочных эффектов, осложнений и лекарственной зависимости.
Таким образом, выявленные при экспериментальном и клиническом изучении фармакологические свойства фармацевтической композициисвидетельствуют о ее положительном воздействии на единые патогенетические механизмы гастроэнтерологических заболеваний и перспективности применения для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
«Ό Промышленная применимость
Пероральная фармацевтическая композиция может выпускаться на фармацевтических предприятиях, специализирующихся на выпуске лекарственных средств для перорального применения.

Claims

Формула изобретения
Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, включающая альгинат натрия, функциональную добавку и воду, отличающаяся тем, что в качестве функциональной добавки содержит дипептид α-глутамилтриптофан в форме мононатриевой соли при следующем соотношении компонентов в расчете на одну дозу 10 мл (в мг):
а-глутамилтриптофан 0,01 - 0,50
альгинат натрия 50 - 500
вода остальное
PCT/RU2011/000803 2011-10-14 2011-10-14 Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта WO2013055251A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2011/000803 WO2013055251A1 (ru) 2011-10-14 2011-10-14 Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта
EP11874043.0A EP2767286B1 (de) 2011-10-14 2011-10-14 Orale pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von entzündlichen magen-darm-erkrankungen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2011/000803 WO2013055251A1 (ru) 2011-10-14 2011-10-14 Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013055251A1 true WO2013055251A1 (ru) 2013-04-18

Family

ID=48082150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000803 WO2013055251A1 (ru) 2011-10-14 2011-10-14 Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP2767286B1 (ru)
WO (1) WO2013055251A1 (ru)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996027368A1 (en) * 1995-03-03 1996-09-12 Reckitt & Colman Products Limited Liquid aqueous pharmaceutical compositions comprising sodium alginate and potassium bicarbonate
RU2165254C2 (ru) 1999-01-20 2001-04-20 Закрытое акционерное общество Медико-биологический научно-производственный комплекс "Цитомед" Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний
RU2173142C1 (ru) 2000-04-18 2001-09-10 Кривошеин Юрий Семенович Вагинальный контрацептив
RU2252777C2 (ru) 2003-07-21 2005-05-27 Нижегородская государственная медицинская академия Способ лечения хеликобактерассоциированной хронической дуоденальной язвы
WO2009064819A2 (en) * 2007-11-13 2009-05-22 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation
EP2088154A1 (en) * 2004-03-09 2009-08-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
RU2010127706A (ru) * 2010-07-05 2012-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") (RU) Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1105202A1 (ru) * 1981-08-07 1984-07-30 Военно-медицинская академия им.С.М.Кирова Способ лечени больных звенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки
UA69730A (en) * 2003-11-26 2004-09-15 Ihor Volodymyrovych Yoffe Method for correcting disorders of timmune status in patients with multiple peptic ulcers of stomach and duodenum in complex of surgical treatment

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996027368A1 (en) * 1995-03-03 1996-09-12 Reckitt & Colman Products Limited Liquid aqueous pharmaceutical compositions comprising sodium alginate and potassium bicarbonate
RU2165254C2 (ru) 1999-01-20 2001-04-20 Закрытое акционерное общество Медико-биологический научно-производственный комплекс "Цитомед" Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний
RU2173142C1 (ru) 2000-04-18 2001-09-10 Кривошеин Юрий Семенович Вагинальный контрацептив
RU2252777C2 (ru) 2003-07-21 2005-05-27 Нижегородская государственная медицинская академия Способ лечения хеликобактерассоциированной хронической дуоденальной язвы
EP2088154A1 (en) * 2004-03-09 2009-08-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2009064819A2 (en) * 2007-11-13 2009-05-22 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation
RU2010127706A (ru) * 2010-07-05 2012-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") (RU) Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Klinicheskaya farmakologiya timogena.", POD RED. V. S. SMIRNOVA - SPB, vol. 32, 2004, pages 20 - 22, 32, 50-53, XP008170839 *
"Klinische Pharmakologie von Thymogen", 2004, pages: 81 - 87
A.I. SLIVKIN: "VGU Informationsblatt", SERIE CHEMIE, BIOLOGIE, 2000, pages 30 - 46
E.I. KHASINA; A.S. KRIVONOGOVA, AGRARNY VESTNIK URALA, vol. 11, no. 65, 2009, pages 92 - 94
L.B. LASEBNIK, EXPERIMENTELLE UND KLINISCHE GASTROENTEROLOGIE, 2003, pages 17 - 20
L.B. LASEBNIK; V.N. DROSDOV: "Krankheiten der Verdauungsorgane bei Senioren", 2003, M.: ANAKHARSIS, pages: 208
L.N. VALENKEVICH; A.M. UGOLEV: "Verdauungssystem // Alterungsbiologie. Handbuch für Physiologie", 1982, L.: NAUKA, pages: 343 - 369
V.A. TUTELYAN, INFORMATIONSBLATT FÜR EXPERIMENTELLE BIOLOGIE UND MEDIZIN, vol. 135, no. 1, 2003, pages 4 - 10

Also Published As

Publication number Publication date
EP2767286A1 (de) 2014-08-20
EP2767286B1 (de) 2018-01-17
EP2767286A4 (de) 2014-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Barbuio et al. Infliximab reverses steatosis and improves insulin signal transduction in liver of rats fed a high-fat diet
Yang et al. Ethyl pyruvate ameliorates acute alcohol-induced liver injury and inflammation in mice
Liu et al. Baicalin and its nanoliposomes ameliorates nonalcoholic fatty liver disease via suppression of TLR4 signaling cascade in mice
Brownlee et al. Physiological parameters governing the action of pancreatic lipase
Kojima et al. Effects of antioxidative agents on apoptosis induced by ischaemia‐reperfusion in rat intestinal mucosa
Tian et al. Ozone exposure promotes pyroptosis in rat lungs via the TLR2/4-NF-κB-NLRP3 signaling pathway
MARTIN et al. Membrane damage by bile salts: the protective function of phospholipids
BR112020016771A2 (pt) Matéria fecal para uso na prevenção ou tratamento de doença autoimune.
Turdiyev et al. CHOLERETIC ACTIVITY OF RUTANA AT THERAPEUTIC APPLICATION IN RATS WITH HELIOTRIN HEPATITIS
JP2018503637A (ja) ビフェニル誘導体及びその使用
Zhang et al. GSK-3β inhibition elicits a neuroprotection by restoring lysosomal dysfunction in neurons via facilitation of TFEB nuclear translocation after ischemic stroke
RU2445965C2 (ru) Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта
JPS6314728A (ja) 肝障害の予防、治療剤
CN102481327A (zh) 一种龙眼核萃取物的制备方法与应用
JP2018508479A (ja) 虚血性脳卒中を予防・治療するための薬物の調製におけるビフェノールの使用
RU2713656C2 (ru) СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИСРЕГУЛЯЦИИ ЯДЕРНОГО ФАКТОРА КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНОГО ЭНХЕНСЕРА КАППА АКТИВИРОВАННОЙ КЛЕТКИ В (NF-κB) В ОРГАНИЗМЕ, НУЖДАЮЩЕМСЯ В ЭТОМ, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОМПОЗИЦИЙ МЕМБРАН ЯИЧНОЙ СКОРЛУПЫ
WO2013055251A1 (ru) Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта
Zhang et al. Liposome-embedded SOD attenuated DSS-induced ulcerative colitis in mice by ameliorating oxidative stress and intestinal barrier dysfunction
RU2485970C1 (ru) Композиция и применение композиции для получения средства, обладающего гепатопротективной активностью
Guo et al. Cod (Gadus) skin collagen peptide powder reduces inflammation, restores mucosal barrier function, and inhibits fibrosis in dextran sodium sulfate-induced colitis in mice
UA58565C2 (ru) Инъекционный лекарственный препарат &#34;цитофлавин&#34;, обладающий цитопротекторным действием
JP2023528830A (ja) 非経口栄養製剤
RU2687561C1 (ru) Средство для лечения язвенной болезни желудка
RU2440128C1 (ru) Способ комплексной патогенетической терапии острых форм вирусного гепатита в и микст-гепатитов (в+с, в+d, в+с+d)
RU2372668C1 (ru) Способ создания острого панкреатита в эксперименте

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11874043

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011874043

Country of ref document: EP