BR112020020246A2 - Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos - Google Patents

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Akihito Kiguchiya
Steven L. Warner
Paul Flynn
David J. Bearss
Jason Marc Foulks
Nozomi Tomimatsu
Ken Fujimura
Hiroki Umehara
Akihito NONOYAMA
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Abstract

inibidores de cinase axl e uso dos mesmos . a presente invenção refere-se a sais de tartrato do composto de estrutura (i), formas cristalinas dos mesmos e aplicações terapêuticas dos mesmos para tratamento de tumores sólidos (por exemplo, tumor sólido avançado) ou cânceres hematopoiéticos. são também providos aqui métodos para síntese dos sais de tartrato e das formas cristalinas dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “INIBIDO- RES DE CINASE AXL E USO DOS MESMOS”.
REFERÊNCIA CRUZADA
[001] Este pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119 (e) do Pedido Provisório U.S., U.S.S.N. 62/813.705, depositado em 4 de março de 2019, Pedido Provisório U.S., U.S.S.N. 62/778.856, depositado em 12 de dezembro de 2018, Pedido Provisório U.S., U.S.S.N. 62/767.475, depositado em 14 de novembro de 2018, Pedido Provisório U.S., U.S.S.N. 62/760.882, depositado em 13 de novembro de 2018, Pedido Provisório U.S., U.S.S.N. 62/698.638, depositado em 16 de julho de 2018, Pedido Provisório U.S., U.S.S.N. 62/695.609, depositado em 9 de julho de 2018, Pedido Provisório U.S., U.S.S.N. 62/688.161, depositado em 21 de junho de 2018, Pedido Provisório U.S., U.S.S.N. 62/678.980, depositado em 31 de maio de 2018, Pedido Provisório U.S., U.S.S.N. 62/663.146, depositado em 26 de abril de 2018, e Pedido Provisório U.S., U.S.S.N. 62/653.394, depositado em 5 de abril de 2018, todo o conteúdo de cada um dos quais é incorporado aqui por referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] AXL é um receptor de tirosina quinase da superfície celular da família TAM. O receptor AXL liga-se a fatores de crescimento como o gene 6 específico para parada de crescimento da proteína dependente da vitamina K (GAS6) e transduz sinais da matriz extracelular para o citoplasma. É relatado que AXL é um inibidor da resposta imune inata e pode desempenhar um papel em vários processos celulares relaciona- dos ao crescimento e desenvolvimento celular.
[003] AXL encontra-se envolvida em vários aspectos do cresci- mento do tumor, incluindo proliferação de células cancerosas, capaci- dade de invasão e migração, bem como da modulação sem células es- taminais, angiogênese e imune. Como tal, AXL torna-se um alvo pro- missor no tratamento do câncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[004] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um sal tar- trato do composto de estrutura (I): (I).
[005] Em algumas modalidades, o sal tartrato aqui divulgado pode ter uma razão molar de ácido tartárico para o composto de estrutura (I) de cerca de 1:1 a cerca de 2:1. Por exemplo, o sal tartrato pode ter uma razão molar de ácido tartárico para o composto de estrutura (I) de cerca de 2:1. Qualquer um dos sais tartrato aqui divulgados pode ser um sal do ácido L-(+)-tartárico.
[006] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma forma cristalina de qualquer um dos sais tartrato aqui divulgados. Em algumas modalidades, a forma cristalina é a Forma A cristalina, tendo uma razão molar de ácido tartárico para o composto de estrutura (I) de cerca de 2:1. Em alguns exemplos, a Forma A pode estar na forma substancial- mente pura. Em algumas modalidades, a forma cristalina compreende a Forma A. Em algumas modalidades, a forma cristalina consiste essen- cialmente na Forma A.
[007] Qualquer uma das formas cristalinas aqui divulgadas pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios-X (XRPD) compreendendo picos, em unidades 2-teta, a 11,2 ± 0,2, 17,1 ± 0,2 e 19,9 ± 0,2. Opcionalmente, a forma cristalina pode adicionalmente com- preender um pico, em unidades 2-teta, a 15,4 ± 0,2. Alternativamente ou em adição, a forma cristalina pode adicionalmente compreender um pico, em unidades 2-teta, a 7,0 ± 0,2. Em alguns exemplos, a forma cristalina aqui divulgada pode ser caracterizada por um padrão de
XRPD compreendendo três ou mais picos, em unidades de 2-teta, sele- cionados a partir de 7,0 ± 0,2, 11,2 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 21,6 ± 0,2 e 25,5 ± 0,2. Em outros exemplos, o padrão de XRPD pode compreender 4, 5, 6, 7 ou 8 picos, em unidades de 2- teta, selecionados a partir de 7,0 ± 0,2, 11,2 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 21,6 ± 0,2 e 25,5 ± 0,2. Em um exemplo especí- fico, o padrão de XRPD é substancialmente idêntico ao padrão de XRPD mostrado na Figura 61.
[008] Alternativamente ou em adição, qualquer uma das formas cristalinas aqui divulgadas pode ser caracterizada por um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) compreendendo um pico endotérmico em unidades ºC de cerca de 185,0-194,0. Em algumas mo- dalidades, o pico endotérmico tem uma temperatura inicial de cerca de 186,3ºC. Em algumas modalidades, a forma cristalina conforme divul- gada neste documento pode ser caracterizada por um termograma DSC compreendendo picos de endotérmica em unidades ºC em cerca de 107,8, cerca de 152,1 e cerca de 189,1. Em um exemplo particular, a forma cristalina pode ter um termograma DSC que é substancialmente idêntico ao termograma mostrado na Figura 64.
[009] Além disso, qualquer uma das formas cristalinas aqui divul- gadas pode ser caracterizada por um termograma de análise termogra- vimétrica (TGA) mostrando perda de peso de cerca de 1,8% a 160ºC. Por exemplo, o termograma TGA é substancialmente idêntico ao termo- grama mostrado na Figura 64.
[010] Qualquer uma das formas cristalinas aqui divulgadas pode ter uma pureza inicial de pelo menos 99% e uma pureza subsequente de pelo menos 99% após ser armazenada por até cerca de 15 dias a cerca de 25ºC ± 2ºC a uma umidade relativa de 60 ± 5%. Em algumas modalidades, a forma cristalina pode ter uma pureza inicial de pelo me-
nos 99% e uma pureza subsequente de pelo menos 99% após ser ar- mazenada por até cerca de 15 dias a cerca de 40ºC ± 2ºC a uma umi- dade relativa de 75 ± 5%.
[011] Também dentro do escopo da presente divulgação está uma composição que compreende qualquer um dos sais nitrato divulgados aqui ou qualquer uma das formas cristalinas também divulgadas aqui. Em algumas modalidades, a composição compreende a Forma A em forma substancialmente pura. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos 90% da Forma A em peso. Em algumas mo- dalidades, a composição consiste essencialmente na Forma A. crista- lina.
[012] Qualquer uma das composições aqui divulgadas pode ser uma composição farmacêutica e adicionalmente compreende um veí- culo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalida- des, a composição farmacêutica pode adicionalmente compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, agentes terapêu- ticos hormonais, agentes quimioterapêuticos, agentes imunoterapêuti- cos, fatores de crescimento celular ou agentes para inibir a ação do re- ceptor do fator de crescimento celular. Qualquer uma das composições farmacêuticas divulgadas neste documento pode ser formuladas para administração oral. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser formulada como uma cápsula ou comprimido.
[013] Além disso, a presente divulgação fornece uma dose unitária que compreende qualquer uma das composições farmacêuticas aqui di- vulgadas. A dose unitária pode compreender cerca de 1-100 mg do sal tartrato. Em algumas modalidades, a dose unitária aqui divulgada pode compreender cerca de 1 mg, 4 mg, 16 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do sal tartrato. Em algumas modalidades, a dose unitária pode ser formulada em uma cápsula de gelatina dura para administração oral.
[014] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um método para tratar um câncer, o método compreendendo a administração a um indivíduo (por exemplo, um humano) em necessidade de uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos sais tartrato aqui di- vulgados, de qualquer uma das formas cristalinas divulgadas aqui, qual- quer uma das composições farmacêuticas compreendendo tais, ou qualquer uma das doses unitárias também divulgadas aqui.
[015] Em algumas modalidades, o método aqui divulgado compre- ende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal tartrato com uma razão molar de ácido tartárico para o composto de estrutura (I) de cerca de 2:1. Em alguns exemplos, o mé- todo compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade te- rapeuticamente eficaz da Forma A cristalina, que pode estar na forma substancialmente pura.
[016] Em um aspecto adicional, é fornecido neste documento um método para tratar câncer em um indivíduo, compreendendo a adminis- tração ao indivíduo de um composto de estrutura (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou forma cristalina do mesmo. O composto, ou sal farmaceuticamente aceitável, ou forma cris- talina do mesmo, pode ser administrado ao indivíduo por via oral uma vez ao dia a uma dose de cerca de 1,5 mg/m2 a cerca de 65 mg/m2, ou a uma dose de cerca de 20 mg a cerca de 100 mg. O indivíduo pode ter qualquer tumor (por exemplo, tumor sólido avançado) ou câncer hema- topoiético como aqui divulgado. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter sido submetido a uma ou mais terapias anteriores contra cân- cer, por exemplo, aquelas aqui divulgadas.
[017] Em algumas modalidades, o composto de estrutura (I), ou sal farmaceuticamente aceitável, ou forma cristalina do mesmo, pode ser administrado por via oral a uma dose de cerca de 1,0, cerca de 1,5, cerca de 3,0, cerca de 6,0, cerca de 9,0, cerca de 12,0, cerca de 16,0, cerca de 21,0, cerca de 28,0, cerca de 37,0, cerca de 49,0 ou cerca de 65,0 mg/m2. Por exemplo, o composto de estrutura (I), ou sal farmaceu- ticamente aceitável, ou forma cristalina do mesmo, pode ser adminis- trado ao indivíduo como um único agente anticâncer em uma dose diária de cerca de 25 mg, cerca de 33 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 58 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg. Em exemplos específicos, o composto de estrutura (I), ou sal farmaceuticamente acei- tável, ou forma cristalina do mesmo, é administrado oralmente ao indi- víduo simultaneamente com um segundo agente anticâncer e a dose diária do composto de estrutura (I), ou sal farmaceuticamente aceitável, ou a forma cristalina do mesmo é cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg ou cerca de 100 mg.
[018] Em qualquer um dos métodos aqui divulgados, o câncer pode ser um tumor sólido ou um câncer hematológico. Tumores sólidos exemplares incluem, mas não estão limitados a, um tumor dos ossos, órgãos digestivos, órgãos reprodutores, cabeça, pescoço, pulmão, co- ração, pele, sistema nervoso, sistema endócrino, sistema neuroendó- crino, sistema urinário, tecido mole ou cérebro. Os cânceres hemato- poiéticos exemplares incluem, mas não estão limitados a, mieloma múl- tiplo, síndrome mielodisplásica (MDS), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoide crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pe- queno (SLL), linfoma de células do manto, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular ou linfoma não Hodgkin.
[019] Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido avan- çado e/ou apresentou progresso da doença após receber uma ou mais terapias anteriores contra câncer. Por exemplo, o tumor sólido pode ser um tumor sólido resistente, recorrente, refratário ou recidivante. Em al- guns exemplos, a uma ou mais terapias anteriores contra câncer com- preende um agente terapêutico hormonal, um agente quimioterapêutico (por exemplo, um agente alquilante, um agente à base de platina, um antimetabólito, um antibiótico anticâncer ou um anticâncer derivado de planta agente), um agente imunoterapêutico ou um inibidor do receptor da superfície celular. Os agentes quimioterapêuticos exemplares in- cluem, mas não estão limitados a, carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina e oxaliplatina.
[020] Em algumas modalidades, o indivíduo foi submetido a uma ou mais terapias anteriores contra câncer, que podem compreender imunoterapia, quimioterapia ou uma combinação das mesmas.
[021] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um tumor sólido, que pode ser câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), car- cinoma colorretal (CRC), câncer ovariano, melanoma, carcinoma de mama, carcinoma neurodócrino, adenocarcinoma de próstata, colangi- ocarcinoma, carcinoma uterino, e câncer de pâncreas.
[022] Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter pelo menos doença estável após receber uma imunoterapia. Por exemplo, o indiví- duo pode ter recebido até dois ciclos de imunoterapia.
[023] Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter EGFR+ NSCLC. Em alguns exemplos, o indivíduo pode ter demonstrado pro- gressão da doença após receber uma ou mais quimioterapias compre- endendo um ou mais inibidores de tirosina quinase (TKIs), que podem compreender um EGFR TKI. Em alguns exemplos, o indivíduo pode ter pelo menos doença estável depois de tomar até duas linhas dos TKIs.
[024] Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter carcinoma colorretal (CRC) mutado em BRAF, KRAS ou NRAS.
[025] Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter câncer ova- riano persistente ou recorrente. Por exemplo, o indivíduo pode ser re- fratário ou resistente a um agente à base de platina, ter sido submetido à terapia anterior ou ambos. Em alguns exemplos, o agente à base de platina é carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina ou oxalipla- tina.
[026] Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter melanoma mutado em BRAF. Em alguns exemplos, o indivíduo pode ter doença progredida após uma imunoterapia, uma quimioterapia compreendendo um ou mais inibidores de BRAF/MEK ou uma combinação dos mesmos.
[027] Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser resistente a uma imunoterapia e em que o método adicionalmente compreende sub- meter o indivíduo à mesma imunoterapia. Em alguns exemplos, a imu- noterapia compreende um agente anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
[028] Em qualquer um dos métodos aqui divulgados (por exemplo, um método para o tratamento de EGFR+ NSCLC), o indivíduo pode ser resistente a uma quimioterapia que compreende um TKI. Tal método pode adicionalmente compreender submeter o indivíduo à mesma qui- mioterapia.
[029] Em qualquer um dos métodos aqui divulgados, o indivíduo não está tomando esteroides em uma quantidade equivalente a 15 mg/dia de prednisona. Alternativamente ou em adição, o método pode adicionalmente compreender a administração ao indivíduo de esteroi- des concomitantes. Em algumas modalidades, o indivíduo pode estar livre de uma terapia anticâncer pelo menos no mês anterior à primeira dosagem do sal tartrato, livre de metabolizadores de CYP2C19 e/ou an- tagonistas do receptor H2 pelo menos dentro de 7 dias antes da primeira dosagem do sal tartrato.
[030] Em qualquer um dos métodos aqui divulgados, o indivíduo pode ser administrado oralmente o sal tartrato, a forma cristalina do mesmo ou a composição farmacêutica compreendendo tal em uma dose diária de cerca de 1,0, 1,5, 3,0, 6,0, 9,0, 12,0, 16,0, 21,0, 28,0, 37,0, 49,0 ou 65,0 mg/m2 do sal tartrato. Em alguns exemplos, o indiví- duo pode ser administrado oralmente o sal tartrato, a forma cristalina do mesmo ou a composição farmacêutica a uma dose diária do sal tartrato de cerca de 20-100 mg, opcionalmente cerca de 25-75 mg, por exemplo, cerca de 50 mg.
[031] Qualquer um dos métodos aqui divulgados pode compreen- der um ou mais ciclos de tratamento, cada um consistindo em cerca de 28 dias, e em que em cada ciclo de tratamento, o sal tartrato, a forma cristalina do mesmo ou a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo diariamente por 21 dias, seguido por um período de intervalo para fármacos de sete dias.
[032] Em outras modalidades, o indivíduo a ser tratado por qual- quer um dos métodos aqui divulgados pode ter um câncer hematológico, que pode ser leucemia linfocítica crônica (CLL) ou linfoma linfocítico pe- queno (SLL). Em algumas modalidades, o indivíduo foi submetido a uma ou mais terapias anteriores para CLL ou SLL. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser intolerante às terapias anteriores ou ter doença progressiva após as terapias anteriores. Em alguns exemplos, as tera- pias anteriores podem compreender um antagonista do receptor de cé- lulas B, um antagonista de BCL-2 ou uma combinação dos mesmos. Em outras modalidades, o indivíduo pode não ser tratado simultaneamente por outra terapia contra o câncer. Em alguns exemplos, o indivíduo pode ser administrado por via oral com o sal tartrato, a forma cristalina do mesmo ou a composição farmacêutica a uma dose diária de cerca de 20-100 mg, opcionalmente cerca de 25 mg-100 mg do sal tartrato, por exemplo, cerca de 25 mg, cerca de 33 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 58 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.
[033] Em algum exame Por exemplo, o método para tratar o cân- cer hematopoiético pode adicionalmente compreender a administração ao indivíduo de um inibidor de BTK, que pode ser ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib e LOXO-305. Em um exemplo particular, o inibidor de BTK pode ser ibrutinib. Em alguns exemplos, o indivíduo foi submetido a um tratamento anterior com o inibidor de BTK e progrediu no tratamento com o inibidor de BTK. Em alguns exemplos, pode ser administrado ao indivíduo o sal tartrato, a forma cristalina do mesmo ou a composição farmacêutica compreendendo tal em uma dose diária de cerca de 20 mg-100 mg (por exemplo, cerca de 25-75 mg) do sal tartrato, para exem- plo, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 33 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 58 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.
[034] Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos divul- gados neste documento pode compreender um ou mais ciclos de trata- mento, cada um consistindo em cerca de 28 dias, e em que em cada ciclo, o indivíduo é administrado com o sal tartrato, a forma cristalina do mesmo ou a composição farmacêutica que compreende tal por via oral uma vez ao dia por 28 dias.
[035] Qualquer um dos métodos aqui divulgados pode adicional- mente compreender (a) monitorar o indivíduo quanto à síndrome de lise tumoral (TLS); (b) administrar ao indivíduo um antibiótico, um agente antiviral, um agente antifúngico, ou uma combinação dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
[036] Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter um nível ele- vado de AXL solúvel, expressão e/ou fosforilação de AXL, parada de crescimento específico 6 (GAS6), um fator de transcrição mesenquimal ou uma combinação dos mesmos, em relação a um nível de referência de AXL solúvel, GAS6, ou o fator de transcrição mesenquimal. Em al- guns exemplos, o método pode adicionalmente compreender, antes da etapa de administração, identificar um indivíduo com um nível elevado de AXL solúvel, expressão e/ou fosforilação de AXL, parada de cresci- mento específico 6 (GAS6), um fator de transcrição mesenquimal ou uma combinação dos mesmos, em relação a um nível de referência de AXL solúvel, GAS6 ou o fator de transcrição mesenquimal. Em alguns exemplos, a etapa de identificação pode ser realizada obtendo uma amostra de sangue periférico ou uma amostra de medula óssea de um indivíduo candidato e medindo o nível de AXL solúvel, o nível de GAS6, o nível do fator de transcrição mesenquimal ou uma combinação na amostra de sangue periférico ou na amostra de medula óssea.
[037] Qualquer um dos métodos aqui divulgados pode adicional- mente compreender, após a etapa de administração, examinar o indiví- duo quanto a um ou mais sintomas de diarreia, náusea, vômito, disgeu- sia, anemia e trombocitopenia. Além disso, o método pode adicional- mente compreender a redução da dose diária do sal tartrato ou o tér- mino do tratamento se um ou mais sintomas forem detectados.
[038] Em algumas modalidades, o método divulgado neste docu- mento pode adicionalmente compreender a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos ao indivíduo. Os um ou mais agentes terapêuticos podem compreender um ou mais ini- bidores de tirosina quinase. Em alguns exemplos, um ou mais inibidores de tirosina quinase podem compreender um inibidor de EGFR. Em ou- tros exemplos, os um ou mais agentes terapêuticos podem compreen- der um inibidor de checkpoint (ponto de verificação) imunológico, por exemplo, um inibidor de PD-1 ou PD-L1. Exemplos de inibidores de PD- 1 incluem, mas não estão limitados a, pembrolizumab, nivolumab ou uma combinação dos mesmos. Exemplos de inibidores de PD-L1 in- cluem, mas não estão limitados a, atezolizumab, avelumab, durvalumab ou uma combinação dos mesmos. Alternativamente ou em adição, os um ou mais agentes terapêuticos podem compreender um inibidor de CDK, por exemplo, um inibidor de CDK9, que, em alguns casos, pode ser alvocidib, ou um sal ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns exemplos, o inibidor de CDK9 é um profármaco de alvocidib, que pode ter a seguinte estrutura (II’): (II’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou forma zwitteriônica do mesmo.
[039] Em alguns exemplos, um ou mais agentes terapêuticos com- preendem agentes quimioterapêuticos à base de platina.
[040] Agentes terapêuticos adicionais exemplares a serem usados em combinação com o composto de estrutura (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo (por exemplo, qualquer um dos sais tar- trato divulgados neste documento) podem compreender carboplatina, gencitabina, bevacizumab, topotecano, rucaparib, olaparib, niraparib, ni- volumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, ipi- limumab ou uma combinação dos mesmos.
[041] Em ainda outro aspecto, a presente divulgação fornece um método que compreende administrar uma quantidade eficaz de um com- posto de estrutura (I): (I),
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um in- divíduo em necessidade do mesmo, em que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de pulmão de células não pe- quenas EGFR+; carcinoma colorretal mutado em BRAF, KRAS ou NRAS; carcinoma ovariano persistente ou recorrente; melanoma com mutação BRAF, câncer de mama inflamatório, e câncer de mama triplo negativo. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter mostrado pro- gresso da doença após receber uma ou mais terapias anteriores contra câncer. Por exemplo, o câncer é um câncer resistente, refratário, recor- rente ou recidivante. Em algumas modalidades, uma ou mais terapias anteriores contra câncer compreendem um agente terapêutico hormo- nal, um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico ou um inibidor do receptor da superfície celular.
[042] Além disso, a presente divulgação fornece um método para tratar um câncer, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um in- divíduo em necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um câncer sólido avançado ou câncer hematopoiético, em que o indivíduo mostra progressão da doença após uma quimioterapia, uma imunoterapia ou uma combinação das mesmas. O indivíduo a ser tratado por este mé- todo pode ter qualquer tumor sólido ou câncer hematopoiético como aqui divulgado. Em algumas modalidades, a quimioterapia ou imunote- rapia pode compreender um agente terapêutico hormonal, um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico ou um inibidor do re- ceptor da superfície celular, por exemplo, aqueles aqui divulgados. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente a uma imunoterapia e em que o método adicionalmente compreende submeter o indivíduo à mesma imunoterapia. Em algumas modalidades, o indivíduo é resis- tente a uma quimioterapia que compreende um TKI, e em que o método adicionalmente compreende submeter o indivíduo à mesma quimiotera- pia.
[043] Além disso, é fornecido neste documento um método para a preparação de um composto de estrutura (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O método pode compreender reagir um composto com a seguinte estrutura: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X’ é um grupo de saída; Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); e R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1- C8 alquila, com N-metilpiperazina, ou um sal do mesmo, para obter um composto com a seguinte estrutura:
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[044] Em algumas modalidades, o método pode adicionalmente compreender a etapa de: reagir um composto com a seguinte estrutura: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); e R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1- C8 alquila, com um agente de ativação para obter o composto com a estrutura: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[045] Em algumas modalidades, o agente de ativação compreende um grupo funcional de cloreto de sulfonila. Em algumas modalidades, X’ é halo ou sulfonato (por exemplo, cloro). Alternativamente ou em adição, o agente de ativação é cloreto de tionila.
[046] Em algumas modalidades, o método pode adicionalmente compreender a etapa:
reagir um composto com a seguinte estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); e R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1- C8 alquila, com um agente redutor para obter o composto com a estru- tura: .
[047] Em alguns exemplos, o agente de redução é hidreto de alu- mínio e lítio, diborano, boro-hidreto de sódio, borano ou combinações dos mesmos. Em um exemplo particular, o agente redutor é borano.
[048] Qualquer um dos métodos aqui divulgados pode adicional- mente compreender: reagir um composto com a seguinte estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é um grupo de saída; Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); e
R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1- C8 alquila, com um composto tendo a seguinte estrutura: , em que P é H ou um grupo de proteção, para obter um com- posto com a seguinte estrutura: .
[049] Em algumas modalidades, X pode ser halo ou sulfonato (por exemplo, cloro). Alternativamente ou em adição, P pode ser H; Y pode ser cloro; Z pode ser –NR1(R2); R1 pode ser C1-C8 alquila (por exemplo, metila); e/ou R2 pode ser C1-C8 alquila (por exemplo, metila).
[050] Em ainda outro aspecto, a presente divulgação fornece um método para a preparação de um sal tartrato do composto de estrutura (I): (I). O método pode compreender a mistura do composto de estrutura (I) com ácido tartárico. Em alguns exemplos, o ácido tartárico pode ser ácido L-(+)-tartárico. Em algumas modalidades, o sal tartrato é da Forma A cristalina e o método compreende: (a) dis- solver o composto de estrutura (I) em um solvente que compreende anisol e etanol para produzir uma primeira solução; (b) adicionar uma solução de ácido (L)-tartárico em etanol à primeira solução para fornecer uma segunda solução; e (c) permitir que o sal tartrato de estrutura (I) cristalize a partir da segunda solução.
[051] Em algumas modalidades, o solvente da etapa (a) pode com- preender anisol e etanol em uma razão de cerca de 2,5:1 (p/p) e/ou tem uma temperatura de cerca de 70 ºC. Em alguns exemplos, a razão molar de ácido (L)-tartárico na etapa (b) para o composto de estrutura (I) na etapa (a) é de cerca de 2:1 e/ou em que a solução de ácido tartárico é adicionada à primeira solução ao longo de cerca de uma hora. Em qual- quer um dos métodos aqui divulgados, a segunda solução é resfriada a cerca de 20 ºC e/ou é agitada por cerca de 5 horas.
[052] Também dentro do escopo da presente divulgação está um composto tendo a seguinte estrutura (III): (III) ou um sal, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1- C8 alquila; R3 é halo ou ORa; R4 é hidrogênio ou oxo; e Ra é hidrogênio ou C1-C8 alquila.
[053] Em algumas modalidades, Y pode ser cloro; Z pode ser – NR1(R2), em que R1 e R2, em alguns casos, podem ser C1-C8 alquila (por exemplo, metila); e/ou R3 pode ser ORa, em que Ra pode ser H em alguns casos. Em alguns exemplos, R3 pode ser halo (por exemplo,
cloro). Em alguns exemplos, R4 pode ser hidrogênio. Em outros exem- plos, R4 pode ser oxo.
[054] Em algumas modalidades, o composto pode ter uma das se- guintes estruturas: ou . ;
[055] Além disso, a presente divulgação fornece um composto com a seguinte estrutura (I): (I) ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou profármaco do mesmo, em que: A representa um anel aromático de 6 membros ou um anel carbocíclico de 6 membros; R1a e R1b são, cada um, independentemente, H, C1-C6 alquila ou -OH; R2 e R3 são cada um independentemente H, C1-C6 alquila ou halo; R4 é H, C1-C6 alquila ou –OH; R5a e R5b são cada um independentemente H, C1-C6 alquila ou halo;
R6a, R6b, R6c e R6d são, cada um, independentemente ausen- tes ou –O-; R7 é H, C1-C6 alquila, -OH ou ausente; R8 está ausente ou tem a seguinte estrutura: ; R9 é ausente ou alquenila, desde que pelo menos um de R8 ou R9 esteja presente; R10 é H ou C1-C6 alquila; e representa uma ligação dupla ou simples; e todas as valências são satisfeitas; desde que se R1a e R1b forem ambos metila, então: a. pelo menos um de R6a, R6b, R6c, R6d e R9 é –O-; b. R7 é C1-C6 alquila, –OH ou ausente; e/ou c. R10 é H.
[056] Em algumas modalidades, o composto pode ser um dos se- guintes: , , , , ou , ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[057] Além disso, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos divulgados neste documento, ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente acei- tável, tautômero ou profármaco do mesmo e um veículo, diluente ou ex- cipiente farmaceuticamente aceitável.
[058] Também dentro do escopo da presente divulgação está um método para tratar câncer em um indivíduo, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de qualquer um dos compos- tos aqui divulgados, ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente acei- tável, tautômero ou profármaco dos mesmos, ou uma composição far- macêutica como também divulgado aqui.
[059] Além disso, é fornecido aqui um método para determinar um perfil metabólico de um indivíduo, o método compreendendo: contatar uma população de células do indivíduo com um agente terapêutico; e determinar uma concentração de um primeiro metabólito que é qualquer um dos compostos aqui divulgados. Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode ser um composto que tem a seguinte estrutura (VI): (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou forma cristalina do mesmo. Em algumas modalidades, o câncer é melanoma (por exemplo, melanoma metastático), câncer de mama (por exemplo, câncer de mama inflamatório e/ou câncer de mama triplo negativo) ou tumor cere- bral (por exemplo, gliblastoma multiforme (GBM)). Em algumas modali- dades, o indivíduo mostra progressão da doença, recorrência ou reca- ída após o tratamento com uma imunoterapia.
[060] O método aqui divulgado pode adicionalmente compreender a administração de um agente imunoterapêutico ao indivíduo. Em algu- mas modalidades, a imunoterapia é um inibidor de ponto de verificação ou um inibidor de CTLA-4. Por exemplo, o agente imunoterapêutico é pembrolizumab. Em algumas modalidades, o método pode ser realizado sob uma ou mais das condições aqui divulgadas.
[061] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são apresentados na descrição abaixo. Outras características ou vantagens da presente invenção serão evidentes a partir dos seguintes desenhos e descrição detalhada de várias modalidades, e também das reivindica- ções anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[062] Nas figuras, números de referência idênticos identificam ele- mentos semelhantes. Os tamanhos e posições relativas dos elementos nas figuras não são necessariamente desenhados em escala e alguns desses elementos são aumentados e posicionados para melhorar a le- gibilidade da figura. Além disso, as formas particulares dos elementos desenhados não se destinam a transmitir qualquer informação sobre a forma real dos elementos particulares, e foram selecionadas exclusiva- mente para facilidade de reconhecimento nas figuras.
[063] A Fig. 1 ilustra os resultados de PK comparando as formas de sal do composto de estrutura (I).
[064] A Fig. 2 mostra a concentração plasmática média de um composto de estrutura (I) quando administrado como uma base livre e como um sal tartrato.
[065] A Fig. 3 fornece dados de viabilidade celular para combina- ções de um inibidor de CDK e um inibidor de AXL quinase em células DOHH2.
[066] A Fig. 4 é a viabilidade celular adicional para combinações de um inibidor de CDK e um inibidor de AXL quinase em células HCT-
116.
[067] A Fig. 5 mostra um número aumentado de DCs ativas dentro de tumores após a administração de um inibidor de AXL quinase.
[068] A Fig. 6A mostra o volume tumoral e a Fig. 6B mostra o peso corporal após o tratamento com um inibidor de AXL quinase e um anti- corpo PD-L1 no sinenxerto de câncer de mama 4T-1 em camundongos.
[069] A Fig. 7 mostra o volume tumoral após o tratamento com um inibidor de AXL quinase e um anticorpo PD1, com ou sem terapia de radiação, em um modelo de câncer de mama de camundongo.
[070] A Fig. 8 mostra o volume tumoral após o tratamento com um inibidor de AXL quinase e um anticorpo PD1, com ou sem terapia de radiação, em um modelo de melanoma de camundongo.
[071] A Fig. 9 mostra o volume tumoral após o tratamento com um inibidor de AXL quinase e um anticorpo PD1 em um modelo de câncer colorretal de camundongo.
[072] A Fig. 10 mostra o volume tumoral após o tratamento com um inibidor de AXL quinase e um anticorpo PD1 em um modelo de cân- cer de pulmão de camundongo.
[073] A Fig. 11 mostra a atividade de um composto de estrutura (I) em um modelo de camundongo singênico para câncer de mama. A Fig. 11A mostra os volumes tumorais e a Fig. 11B mostra os pesos corporais dos animais em estudo.
[074] A Fig. 12 mostra o volume tumoral após o tratamento com um inibidor de AXL quinase e um inibidor de EGFR em um modelo de câncer de pulmão com mutação de EGFR.
[075] A Fig. 13 mostra o volume tumoral após o tratamento com um inibidor de AXL quinase e dois inibidores de EGFR diferentes em um modelo de câncer de pulmão com mutação de EGFR.
[076] A Fig. 14 mostra os níveis de expressão de proteínas de pAXL e AXL total.
[077] A Fig. 15A e a Fig. 15B mostram alterações na expressão do marcador EMT após o tratamento com um composto de estrutura (I).
[078] A Fig. 16A e a Fig. 16B mostram os efeitos do tratamento com um composto de estrutura (I) na migração de células Panc-1 ou Aspc-1.
[079] A Fig. 17A e a Fig. 17B mostram os efeitos do tratamento de um composto de estrutura (I), em combinação com erlotinib, em um mo- delo de xenoenxerto in vivo para câncer de pulmão.
[080] A Fig. 18A e a Fig. 18B mostram os efeitos do tratamento de um composto de estrutura (I), em combinação com erlotinib, em um mo- delo de xenoenxerto in vivo para câncer de pulmão.
[081] A Fig. 18C e a Fig. 18D mostram o composto de estrutura (I) e a atividade de EGFRi nas linhagens celulares H1650 NSCLC. As cé- lulas H1650 foram incubadas na presença das drogas indicadas durante 72 horas, após o que a viabilidade celular foi avaliada utilizando o rea- gente CellTiter-Glo de acordo com o protocolo do fabricante. Células H1650 tratadas com agentes únicos (IC50): o composto de estrutura (I) (35,9 nM), erlotinib (9,9 µM) ou osimertinib (2,2 µM) (Fig. 18C). As célu- las H1650 foram tratadas com combinações do composto de estrutura (I) e erlotinib (Fig. 18D).
[082] A Fig. 18E e a Fig. 18F mostram a atividade de combinação do composto de estrutura (I) e erlotinib no modelo de xenoenxerto H1650. Camundongos com tumor de xenoenxerto H1650 foram tratados diariamente por gavagem oral com o composto de estrutura (I) (40 mg/kg), erlotinib (20 mpk) ou a combinação. Volumes tumorais e peso corporal foram avaliados duas vezes por semana.
[083] A Fig. 18G e a Fig. 18H mostram a atividade de combinação do composto de estrutura (I) e osimertinib no modelo de xenoenxerto
H1650. Camundongos com tumor de xenoenxerto H1650 foram tratados diariamente por gavagem oral com o composto de estrutura (I) (40 mg/kg), osimertinib (20 mpk) ou a combinação. Volumes tumorais e peso corporal foram avaliados duas vezes por semana.
[084] A Fig. 19A e a Fig. 19B mostram ensaios de eferocitose que questionam os efeitos de um tratamento com composto de estrutura (I) em células THP-1 tratadas com éster de forbol (PMA) (indução de ma- crófagos).
[085] A Fig. 20 mostra os níveis de mRNA de CYP26A1 em células tratadas com um composto de estrutura (I).
[086] A Fig. 21A e a Fig. 21B mostram a expressão de mRNA de CYP26A1 em células MV4-11.
[087] A Fig. 22A e a Fig. 22B mostram coimunoprecipitados de AXL com gene associado à importação de RA, Stra6.
[088] A Fig. 23 mostra os níveis de proteína de pAXL e AXL total.
[089] A Fig. 24 mostra um composto de estrutura (I) que inibe a expressão basal de CYP26A1.
[090] A Fig. 25 mostra as alterações na expressão de CYP26A1 ao longo de 24 horas.
[091] A Fig. 26 mostra a expressão de CYP26A1 em células trata- das com R428.
[092] A Fig. 27 mostra as alterações na expressão de CYP26A1 e nos níveis intracelulares de RA.
[093] A Fig. 28 mostra que um composto de estrutura (I) afeta a expressão de múltiplos genes envolvidos na síntese e metabolismo de RA.
[094] A Fig. 29 mostra uma lista selecionada de genes que respon- dem a RA e um composto de estrutura (I).
[095] A Fig. 30A e a Fig. 30B mostram a expressão de mRNA de CYP26A1 nas células (Fig. 30A) MV4-11 e (Fig. 30B) A549.
[096] A Fig. 31 mostra a expressão da proteína CYP26A1 em cé- lulas A549 tratadas com RA.
[097] A Fig. 32 mostra alterações na expressão de CYP26A1 ao longo de 72 horas com tratamento de baixa dose com um composto de estrutura (I).
[098] A Fig. 33 mostra alterações na expressão de CYP26A1 ao longo de 24 horas para células MV4-11 tratadas com R428.
[099] Figs. 34A-34D mostram (Figs. 34A/34B) MV4-11 e (Figs. 34C/34D) estudos de xenoenxerto A549.
[100] A Fig. 35 é uma foto que mostra alterações na expressão de CYP26A1 in vivo antes e depois do tratamento.
[101] A Fig. 36 é um gráfico que mostra as alterações do CYP26 em tumores ao longo do tempo em camundongos tratados com o com- posto de estrutura (I) em relação a camundongos não tratados.
[102] A Fig. 37 é um gráfico que mostra as alterações do CYP26 em fígados ao longo do tempo em camundongos tratados com o com- posto de estrutura (I) em relação a camundongos não tratados.
[103] As Figs. 38-40 mostram os níveis séricos de GAS6 (Fig. 38); e GAS6 e AXL (Figs. 39 e 40) nos seguintes momentos: Ciclo 1/Dia 1 pré-dose ("C1D1 PRE"), e 2 e 24 horas pós-dose ("C1D1 2" e "C1D1 24", respectivamente) e pré-dose do Ciclo 1/Dia 8 ("C1D8 PRE").
[104] A Fig. 41 mostra os níveis plasmáticos de AXL e GAS6 no dia vinte (coletados quatro horas após a dosagem) de tratamento com o composto de estrutura (I), em um modelo de xenoenxerto de câncer colorretal derivado de paciente.
[105] A Fig. 42 mostra os níveis de expressão de mRNA de mar- cadores de transição epitelial-para-mesenquimal no dia 20 de trata- mento com o composto de estrutura (I), em um modelo de xenoenxerto de câncer colorretal derivado de paciente.
[106] A Fig. 43 mostra os níveis de expressão de mRNA de mar- cadores de transição epitelial-para-mesenquimal no dia 27 (uma se- mana após a última dosagem) de tratamento com o composto de estru- tura (I), em um modelo de xenoenxerto derivado de paciente de câncer colorretal.
[107] A Fig. 44 mostra os níveis de expressão de mRNA de mar- cadores de células dendríticas ativadas (CD86 e CD11c), no dia 20 (pai- nel superior) e dia 27 (uma semana após a última dosagem, painel infe- rior) de tratamento com o composto de estrutura (I), em um modelo de xenoenxerto derivado de paciente de câncer colorretal.
[108] A Fig. 45A mostra os níveis basais de AXL no soro de paci- entes com doença progressiva (PD) versus doença estável (SD).
[109] A Fig. 45B mostra os níveis basais de AXL no soro de paci- entes com doença progressiva (PD) versus doença estável (SD).
[110] A Fig. 46A mostra os níveis basais de GAS6 no soro de pa- cientes com PD versus SD.
[111] A Fig. 46B mostra os níveis basais de GAS6 no soro de pa- cientes com PD versus SD.
[112] As Figs. 47A-47C mostram a sensibilidade das células T re- guladoras ao composto de estrutura (I).
[113] A Fig. 48 mostra linfócitos infiltrantes de tumor total (TILs) encontrados em amostras tratadas com veículo ou 25 miligramas (mg)/quilograma (kg) de um composto de estrutura (I).
[114] A Fig. 49 mostra células dendríticas encontradas em amos- tras de um modelo 4T1 tratado com veículo ou 25 mg/kg de um com- posto de estrutura (I).
[115] A Fig. 50 mostra macrófagos encontrados em amostras de um modelo 4T1 tratado com veículo ou 25 mg/kg de um composto de estrutura (I).
[116] A Fig. 51 mostra neutrófilos encontrados em amostras de um modelo 4T1 tratado com veículo ou 25 mg/kg de um composto de estru- tura (I).
[117] A Fig. 52 mostra células assassinas naturais (NK) encontra- das em amostras de um modelo 4T1 tratado com veículo ou 25 mg/kg de um composto de estrutura (I).
[118] A Fig. 53 mostra células T reguladoras (Tregs) encontradas em amostras de um modelo 4T1 tratado com veículo ou 25 mg/kg de um composto de estrutura (I).
[119] A Fig. 54 mostra células T CD8 esgotadas encontradas em amostras de um modelo 4T1 tratado com veículo ou 25 mg/kg de um composto de estrutura (I).
[120] A Fig. 55 mostra o efeito de combinação do composto de es- trutura (I) com anti-PD-1 em um modelo 4T1.
[121] A Fig. 56A e a Fig. 56B mostram o efeito antitumoral do com- posto de estrutura (I) em combinação com PD-1 em camundongos com depleção de CD8+ T.
[122] A Fig. 57 mostra os efeitos do composto de estrutura (I) nas células imunes no baço (representadas como células totais no baço no Dia 16).
[123] As Figs. 58A e 58B mostram os efeitos do composto de es- trutura (I) em células imunes em tumores (representados como célu- las/mg de tumores no Dia 11).
[124] A Fig. 59 mostra os efeitos do composto de estrutura (I) na expressão gênica de citocinas e quimiocinas em tumores.
[125] A Fig. 60 mostra um curso de tempo de regulação de citoci- nas e quimiocinas em tumores após tratamento com o composto de es- trutura (I).
[126] A Fig. 61A ilustra um difratograma de raios-X obtido a partir da análise de XRPD para a Forma A cristalina.
[127] A Fig. 61B ilustra um espectro de 1HRMN da Forma A crista- lina.
[128] A Fig. 61C ilustra um espectro de 1HRMN da Forma A crista- lina '.
[129] A Fig. 62A ilustra um difratograma de raios-X obtido a partir da análise de XRPD para a Forma B cristalina.
[130] A Fig. 62B ilustra um espectro de 1HRMN da Forma B crista- lina.
[131] A Fig. 63A ilustra um difratograma de raios-X obtido a partir da análise de XRPD para a Forma D polimorfa.
[132] A Fig. 63B ilustra um espectro de 1HRMN da Forma D crista- lina.
[133] A Fig. 64 mostra um gráfico de TGA e DSC obtido para a Forma A cristalina.
[134] A Fig. 65 mostra uma comparação entre a Forma B (supe- rior) e a Forma A (inferior).
[135] A Fig. 66 mostra os efeitos na viabilidade celular de células ES-2 tratadas com um composto de estrutura (I).
[136] A Fig. 67 mostra os resultados de várias concentrações do composto de estrutura (I) em várias linhagens celulares de câncer ova- riano resistentes à quimioterapia (painéis superior direito e superior es- querdo) e os resultados dos testes comparativos do composto de estru- tura (I), Cabozantinib e Foretinib na viabilidade celular de células tumo- rais ovarianas na linhagem celular de Kuramochi resistente à platina (painel inferior).
[137] A Fig. 68 compara os efeitos do composto de estrutura (I) e Cabozantinib nos níveis de fosfo-AXL (Y702) nas linhagens celulares de Kuramochi resistente à platina.
[138] A Fig. 69 mostra os resultados de marcadores epiteliais para mesenquimais (EMT) que foram quantificados por análise de expressão de mRNA duas horas após o tratamento com o composto de estrutura (I) em várias concentrações.
[139] A Fig. 70 mostra os resultados de marcadores epiteliais para mesenquimais (EMT) que foram quantificados por análise de expressão de mRNA vinte e quatro horas após o tratamento com o composto de estrutura (I) em várias concentrações.
[140] A Fig. 71 mostra os níveis de expressão de proteína medidos para os marcadores EMT Snail e Slug após tratamento com o composto de estrutura (I) em várias concentrações.
[141] A Fig. 72 mostra os efeitos de um composto de estrutura (I) e BMS-777607 na migração de células tumorais ovarianas em um en- saio de raspagem.
[142] A Fig. 73 mostra a circunferência dos camundongos após o tratamento e uma foto representativa de um camundongo em cada grupo de tratamento, conforme descrito no Exemplo 33.
[143] A Fig. 74 mostra um gráfico do peso corporal de camundon- gos após o tratamento, conforme descrito no Exemplo 33.
[144] A Fig. 75 mostra os resultados de um painel de quimiocinas e citocinas medidos após o tratamento de camundongos com xenoen- xerto ES-2 com um composto de estrutura (I).
[145] A Fig. 76 mostra os níveis de expressão de mRNA de mar- cadores EMT ensaiados a partir do fluido ascítico após o tratamento com o composto de estrutura (I).
[146] A Fig. 77 mostra os níveis de AXL, GAS6 e PD-L1 solúveis no sangue após o tratamento com 25 mg/kg ou 50 mg/kg do composto de estrutura (I), conforme descrito no Exemplo 33.
[147] A Fig. 78 mostra os níveis relativos de AXL, GAS6 e PD-L1 de camundongo versus humanos no sangue, após tratamento conforme descrito no Exemplo 33.
[148] A Fig. 79 mostra uma foto representativa de um camundongo tratado com um composto de estrutura (I) versus um controle de veículo (canto superior esquerdo), peso corporal dos camundongos tratados, circunferência abdominal dos camundongos tratados, volume de ascite recuperada e porcentagem de sobrevivência, para camundongos trata- dos conforme descrito no Exemplo 37.
[149] A Fig. 80 mostra os resultados de western blots para tubu- lina, AXL total e fosforilada no sítio Y702 e a fosforilação AXL relativa de camundongos injetados com células ES-2 em comparação com o grupo de controle, conforme descrito no Exemplo 37.
[150] A Fig. 81 mostra a circunferência abdominal e o peso corpo- ral de camundongos com tumor versus camundongos sem tumor, para camundongos tratados conforme descrito no Exemplo 39.
[151] A Fig. 82 mostra o volume de ascite e as fotografias repre- sentativas de camundongos tratados no estudo descrito no Exemplo 39, com camundongos não portadores de tumor mostrados à esquerda e camundongos portadores de tumor mostrados à direita.
[152] A Fig. 83 mostra os resultados do tratamento das células com doses variáveis do composto de estrutura (I), conforme descrito no Exemplo 40.
[153] A Fig. 84 mostra a circunferência de camundongos xenoen- xertos A2780cis 5-25 dias após o implante, conforme descrito no Exem- plo 40.
[154] A Fig. 85 mostra o peso corporal de camundongos xenoen- xertos A2780cis 5-25 dias após o implante, conforme descrito no Exem- plo 40.
[155] A Fig. 86 mostra fotografias representativas de camundon- gos no estudo no dia 25 após o tratamento, conforme descrito no Exem- plo 40.
[156] A Fig. 87 mostra os níveis de expressão gênica em tumores de camundongos xenoenxertos A2780cis, conforme descrito no Exem- plo 40.
[157] A Fig. 88 mostra que os níveis de expressão de proteína fo- ram medidos por análise de Western blot para Snail e β-actina como um controle de carga após tratamento com o composto de estrutura (I), con- forme descrito no Exemplo 40.
[158] A Fig. 89 mostra a expressão de Axl humano no soro, con- forme descrito no Exemplo 40.
[159] As Figs. 90-92 mostram dados representativos para as con- centrações plasmáticas do Composto IV no dia 1 e no dia 21 de indiví- duos doseados durante 21 dias consecutivos com o Composto VI.
[160] A Fig. 93 fornece os dados do Composto VI e do metabólito ativo coletados e mostrados como valores da área sob a curva (AUC) para o dia 1 e dia 21 de dosagem com o Composto VI por 21 dias con- secutivos.
[161] A Fig. 94 mostra os picos de XRPD característicos da Forma B.
[162] A Fig. 95 mostra as curvas TGA/DSC da Forma B.
[163] A Fig. 96 mostra os picos de XRPD característicos da Forma D.
[164] A Fig. 97 mostra as curvas TGA/DSC da Forma D.
[165] A Fig. 98A mostra uma comparação entre difratogramas de XRPD das Formas cristalinas A, B e C.
[166] A Fig. 98B mostra uma comparação entre difratogramas de XRPD das Formas D, E, F, G, H e I cristalinas.
[167] As Figs. 99A-99I mostram o comportamento térmico (gráfi- cos DSC/TGA) para as formas cristalinas A a I.
[168] A Fig. 100 mostra um esquema geral mostrando como o composto de estrutura (I) sofre conversão metabólica em uma série de espécies.
[169] As Figs. 101A-101E mostram espectros de 1H (próton) RMN para metabólitos M2, M3, M4, M6 e M7.
[170] As Figs. 102A-102B mostram quantidades relativas de me- tabólitos ativos após 21 dias em duas coortes diferentes.
[171] As Figs. 103A-103D mostram espectros de 1H (próton) RMN para intermediários na síntese do composto de estrutura (I).
[172] As Figs. 104A-104B ilustram que o composto de estrutura (I) inibe o crescimento celular de linhagens celulares de carcinoma color- retal (CRC) independente do estado de mutação KRAS. A Fig. 104A mostra o status de mutação KRAS de linhagens celulares CRC selecio- nadas. A Figura 104B mostra a determinação da viabilidade das células CRC após 72 horas de tratamento com o composto de estrutura (I) e avaliação via CellTiter-Glo. O composto de estrutura (I) demonstrou po- tência independente do status de mutação KRAS com IC50 entre 4,5 nM e 123 nM.
[173] As Figs. 105A-105B mostram que o composto de estrutura (I) suprime os marcadores mesenquimais sem modular os marcadores epiteliais. As células HCT-116 foram tratadas com as concentrações in- dicadas de inibidores de AXL: R428, RXDX-106 e o composto de estru- tura (I) durante 24 horas. A Fig. 105A mostra que os níveis de expressão de mRNA foram quantificados via RT-qPCR. A Fig. 105B mostra que os níveis de expressão da proteína foram analisados por Western blot. A expressão do Snail foi suprimida em 7,6 vezes (m-RNA) e 40,9 vezes (proteína) com 500 nM de composto de estrutura (I).
[174] As Figs. 106A-106C mostra que o composto de estrutura (I) inibe o crescimento do tumor no modelo de xenoenxerto HCT-116 mu-
tante KRAS. Camundongos nus atímicos foram injetados no flanco tra- seiro com 10 milhões de células e estratificados em coortes de 10 ca- mundongos. Os compostos foram formulados em 5% (p/v) TPGS e 1% (v/v) PS80 em H2O e administrados por gavagem oral. Os volumes tu- morais (Fig. 106A) e os pesos corporais foram medidos duas vezes por semana (Fig. 106B). A expressão intratumoral de GAS6 foi quantificada via RT-qPCR. O composto de 40 mg/kg de coorte de estrutura (I) atingiu 69 % TGI sem eventos adversos (Fig. 106C).
[175] As Figs. 107A-107B mostram que o composto de estrutura (I) inibe o crescimento do tumor no modelo PDX CRC mutante KRAS. Camundongos nus Balb/c foram implantados com fragmentos de 2-3 mm de tumores CRC humanos primários e, em seguida, estratificados em coortes de 10 camundongos. O composto de estrutura (I) foi formu- lado em 5% (p/v) TPGS e 1% (v/v) PS80 em H2O e administrado por sonda oral. O volume tumoral (Fig. 107A) e o peso corporal (Fig. 107B) foram medidos duas vezes por semana. O coorte de 40 mg/kg do com- posto de estrutura (I) obteve 44 % TGI sem eventos adversos.
[176] As Figs. 108A-108E mostram que o composto de estrutura (I) suprime as concentrações de sAXL/sGAS6 enquanto regula para baixo os genes Axin2/CCND1 regulados por Wnt/β-catenina no modelo PDX CRC mutante KRAS. sAXL (Fig. 108A) e sGAS6 (Fig. 108B) foram quantificados no soro por meio de ELISA. GAS6 intratumoral (Fig. 108C), Axin2 (Fig. 108D) e CCND1 (Fig. 108E) foram quantificados via RT-qPCR. As análises foram realizadas em camundongos tratados por 27 dias (exceto Axin2; 21 dias). A supressão de sAXL e sGAS6 indica uma reversão de EMT. O composto de regulação negativa mediada pela estrutura (I) de genes associados a Wnt/β-catenina suporta ainda um papel previamente relatado para AXL na estabilização de β-catenina.
[177] A Fig. 109 mostra uma correlação positiva entre sAXL/sGAS6 e o volume tumoral no modelo PDX CRC mutante KRAS os identifica como potenciais biomarcadores para a progressão da do- ença. As concentrações solúveis foram quantificadas no soro de cada camundongo via ELISA seguido de análise de regressão linear. Signifi- cância estatística para cada correlação: sAXL e volume tumoral (P < 0,005); e sGAS6 e volume tumoral (P < 0,0005).
[178] As Figs. 110A-110B mostram a expressão do marcador EMT no composto de células NSCLC tratadas com a estrutura (I). As células H1650 (Fig. 110A) e A549 (Fig. 110B) foram tratadas durante duas ho- ras com o composto de estrutura (I) em concentrações de até 2 µM, após o que a expressão de mRNA de Snail e Slug foi avaliada usando a técnica qPCR padrão.
[179] As Figs. 111A-111B mostram expressão de proteína de mar- cador EMT em células H1650 e A549 tratadas com inibidor de AXL. As células H1650 foram tratadas com 0,1, 0,5 ou 1,0 µM do composto de estrutura (I) ou R428, por 24 horas, após o que as células foram colhidas e a expressão da E-caderina e da proteína de Snail foi avaliada usando a técnica de imunotransferência ocidental padrão (Fig. 111A). As células A549 foram tratadas com 0,1, 0,5 ou 1,0 µM de composto de estrutura (I) ou R428, por 24 horas, após o que as células foram colhidas e a ex- pressão da E-caderina e da proteína de Snail foi avaliada usando a téc- nica de imunotransferência Western padrão (Fig. 111B).
[180] A Fig. 112 mostra a expressão de mRNA de Slug no com- posto de estrutura (I) de camundongos com xenoenxerto H1650. Ca- mundongos com tumor de xenoenxerto H1650 foram tratados com o composto de estrutura (I) (40 mg/kg) por gavagem oral, após o que os tumores foram colhidos em vários pontos de tempo após a dosagem. Expressão de mRNA de Slug e E-caderina foi avaliada pela técnica qPCR padrão.
[181] A Fig. 113 mostra a expressão da proteína de Snail no com- posto de camundongos com xenoenxerto H1650 tratados com a estru- tura (I). Camundongos com tumor de xenoenxerto H1650 foram tratados com o composto de estrutura (I) (40 mg/kg) por gavagem oral, após o que os tumores foram colhidos em vários pontos de tempo após a do- sagem. A expressão da proteína de Slug e E-caderina foi avaliada pela técnica de imunotransferência padrão.
[182] A Fig. 114 mostra o perfil farmacocinético do composto de estrutura (I) no modelo 4T1. Camundongos portadores de 4T1 foram tratados com 60 mpk do composto de estrutura (I) tartrato p.o.. Tumor e sangue foram coletados nos pontos de tempo indicados.
[183] A Fig. 115 mostra o efeito do composto de estrutura (I) nas citocinas no soro. Camundongos Balb/c foram transplantados com cé- lulas 4T1 ortotopicamente. 7 dias após o transplante, o composto de estrutura (I) tartrato foi administrado (60 mg/kg, p.o., Q.D.). O sangue total foi coletado 2, 6 e 24 horas após a última dosagem no Dia 12. As citocinas no soro foram medidas com o ensaio Milliplex. Normal indica camundongo saudável sem tumor. n-= 6 (veículo: n-= 5, normal: n-= 3). A barra de erro indica SD. N.D indica “sem dados”.
[184] A Fig. 116 mostra as isotermas de sorção de umidade para as Formas A′, A, B, C e D.
[185] A Fig. 117 mostra a comparação dos padrões de XRPD da Forma A e da Forma D entre antes e depois da isoterma de sorção de umidade.
[186] A Fig. 118 mostra os espectros Raman e seus dados de PCA para a Forma A e a Forma B.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A. DEFINIÇÕES
[187] Na descrição a seguir, certos detalhes específicos são apre- sentados a fim de fornecer uma compreensão completa de várias mo- dalidades da invenção. No entanto, um especialista na técnica enten- derá que a invenção pode ser praticada sem esses detalhes.
[188] A menos que o contexto exija o contrário, ao longo do pre- sente relatório descritivo e reivindicações, a palavra "compreende" e suas variações, tais como, "compreende" e "compreendendo" devem ser interpretadas em um sentido aberto e inclusivo (isto é, como "inclu- indo, mas não limitado a").
[189] Referência ao longo desta especificação a "uma modali- dade" ou "uma modalidade" significa que um determinado recurso, es- trutura ou característica descrita em conexão com a modalidade está incluída em pelo menos uma modalidade da presente invenção. Assim, as aparições das frases "em uma modalidade" ou "em uma modalidade" em vários lugares ao longo desta especificação não se referem neces- sariamente à mesma modalidade. Além disso, os recursos, estruturas ou características particulares podem ser combinados de qualquer ma- neira adequada em uma ou mais modalidades.
[190] A menos que definido de outra forma, todos os termos técni- cos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por um versado na técnica à qual esta invenção pertence. Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações, a forma singular "um", "uma" e "o", "a" inclui referências no plural, a me- nos que o contexto indique claramente o contrário.
[191] "Oxo" refere-se ao substituinte = O.
[192] "Alquila" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado que consiste apenas em átomos de carbono e hi- drogênio, que é saturado ou insaturado (ou seja, contém uma ou mais ligações duplas e/ou triplas), tendo de um a doze átomos de carbono
(C1-C12 alquila), de preferência um a oito átomos de carbono (C1-C8 al- quila) ou um a seis átomos de carbono (C1-C6 alquila), e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metila, etila, n-propila, 1 metiletil (iso propil), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletil(t-bu- tila), 3-metilhexila, 2-metilhexila, etenila, prop-1-enila, but-1-enila, pent- 1-enila, penta-1,4-dienila, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e semelhantes. Alquila inclui alquenilas (uma ou mais ligações duplas car- bono-carbono) e alquinilas (uma ou mais ligações triplas carbono-car- bono, como etinila e semelhantes). A menos que indicado de outra forma especificamente na especificação, um grupo alquila é opcional- mente substituído.
[193] "Halo" ou "halogênio" refere-se a bromo, cloro, flúor ou iodo.
[194] O termo "substituído", conforme aqui utilizado, significa que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por uma ligação a átomos que não sejam de hidrogênio, tais como, mas não se limitando a: um átomo de halogênio, tais como F, Cl, Br e I; um átomo de oxigênio em grupos tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, grupos tioalquila, grupos sulfona, grupos sulfonila e grupos sulfóxido; um átomo de nitro- gênio em grupos tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilami- nas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas e ena- minas; um átomo de silício em grupos tais como grupos trialquilsilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquildiarilsilila e grupos triarilsilila; e ou- tros heteroátomos em vários outros grupos. "Substituído" também sig- nifica que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação de ordem superior (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo, tal como oxigênio em grupos oxo, carbonila, carboxila e éster; e nitrogênio em grupos como iminas, oximas, hidrazonas e ni- trilas. Por exemplo, em algumas modalidades, "substituído" significa que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -S ORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, e -SO2NRgRh. "Substituído também significa que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh. No anterior, Rg e Rh são iguais ou diferentes e independentemente hi- drogênio, alquila, alcóxi, alquilaminila, tioalquila, arila, aralquila, cicloal- quila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, N-heterociclila, hetero- ciclilalquila, heteroarila, N-heteroarila e/ou heteroarilalquila. "Substitu- ído" significa ainda um ou mais átomos de hidrogênio. substituído por uma ligação a um grupo aminila, ciano, hidroxila, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquila, alcóxi, alquilaminila, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, N-heterociclila, heterociclilal- quila, heterocicloalquila, N-heteroarila e/ou heteroarilalquila. Além disso, cada um dos substituintes anteriores também pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes anteriores.
[195] O termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeutica- mente eficaz" refere-se a essa quantidade de composto (por exemplo, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, como um sal tartrato, do composto de estrutura (I)) descrito aqui, que seja suficiente para efetuar a aplicação pretendida, incluindo, mas não se limitando ao tratamento de doenças, conforme definido abaixo. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo da aplica- ção do tratamento pretendido (in vivo), ou do indivíduo e da condição da doença sendo tratada, por exemplo, o peso e a idade do indivíduo, a gravidade da condição da doença, a forma de administração e seme- lhantes, que podem ser prontamente determinados por um dos versa- dos na técnica. O termo também se aplica a uma dose que irá induzir uma resposta particular nas células alvo, por exemplo, redução da ade- são plaquetária e/ou migração celular. A dose específica irá variar de- pendendo dos compostos particulares escolhidos, o regime de dosagem a ser seguido, se é administrado em combinação com outros compos- tos, tempo de administração, o tecido ao qual é administrado e o sistema de distribuição física no qual é transportado.
[196] Um "câncer", incluindo um "tumor", refere-se a um cresci- mento descontrolado de células e/ou aumento anormal da sobrevivên- cia celular e/ou inibição de apoptose que interfere no funcionamento normal dos órgãos e sistemas corporais. "Câncer" (por exemplo, um tu- mor) inclui cânceres sólidos e não sólidos. Um indivíduo que tem um câncer ou tumor tem um número objetivamente mensurável de células cancerosas presentes no corpo do indivíduo. "Câncer" inclui cânceres benignos e malignos (por exemplo, tumores benignos e malignos, res- pectivamente), bem como tumores latentes ou micrometástases.
[197] Um câncer que é "resistente" a uma terapia particular se re- fere a um câncer que demonstra doença persistente ou remissão com- pleta por menos de 6 meses após a administração da terapia. Em algu- mas modalidades, um indivíduo que tem um câncer resistente a uma terapia particular não mostra uma resposta objetiva estatisticamente significativa à terapia. Um indivíduo é considerado em "remissão com- pleta" se o indivíduo tiver um nível normal de CA-125 (por exemplo, me- nos de 46 U/mL) e uma tomografia computadorizada normal. Em algu- mas modalidades, um câncer é resistente a uma terapia particular se o câncer progride enquanto recebe a terapia ou dentro de seis meses após a última administração da terapia.
[198] Um câncer recorrente se refere a um câncer que aparece em um sítio onde foi erradicado ou desapareceu. Um câncer resistente ao tratamento (por exemplo, resistente à platina) é "recorrente" se o câncer progrediu (por exemplo, confirmado por imagem) se o indivíduo teve re- corrência dentro de seis meses após o último recebimento do trata- mento. Por exemplo, o câncer resistente à platina é recorrente se o in- divíduo teve recorrência dentro de 6 meses após o último recebimento de quimioterapia à base de platina.
[199] Conforme usado neste documento, o termo "refratário" com respeito a um indivíduo tendo AML tem seu significado comum na téc- nica e pode se referir a um indivíduo que tem células leucêmicas resi- duais em sua medula após o tratamento, por exemplo, dentro de uma semana, dentro de duas semanas, dentro de quatro semanas, ou dentro de dois meses após o tratamento.
[200] Um câncer é “persistente” se o câncer existe ou permanece no mesmo estado por um tempo indefinidamente longo.
[201] Conforme usado neste documento, o termo "recaída" tem seu significado comum na técnica e pode se referir ao retorno da LMA ou aos sinais e sintomas de uma LMA após um período de remissão completa (por exemplo, remissão completa inicial) devido ao trata- mento. Em algumas modalidades, a recidiva pode se referir à recorrên- cia da doença após a remissão completa, que pode ser determinada por um médico após avaliação clínica.
[202] Um câncer é "parcialmente sensível" a uma terapia (por exemplo, parcialmente sensível à platina) se o câncer progride entre 6 e 12 meses após a última administração da terapia.
[203] Um câncer é "sensível" a uma terapia (por exemplo, sensível à platina) se o câncer progride mais de 12 meses após a última admi- nistração da terapia. "Metástase" se refere à disseminação do câncer de seu sítio primário para outros locais do corpo. "Metástases" são cân- ceres que migram de sua localização original e semeiam órgãos vitais, o que pode levar à morte do indivíduo por meio da deterioração funcio- nal dos órgãos afetados. A metástase é um processo sequencial, onde as células cancerosas podem se desprender de um tumor primário, pe- netrar nos vasos linfáticos e sanguíneos, circular pela corrente sanguí- nea e crescer em um foco distante (metástase) em tecidos normais em outras partes do corpo. No novo sítio, as células estabelecem um supri- mento de sangue e podem crescer até formar uma massa com risco de vida. A metástase pode ser local ou distante. Ambas as vias moleculares estimuladoras e inibitórias dentro da célula tumoral regulam esse com- portamento, e as interações entre a célula tumoral e as células hospe- deiras no novo local também são significativas.
[204] Um indivíduo tendo pelo menos "doença estável" refere-se a um indivíduo tendo doença estável, resposta parcial ou resposta com- pleta a uma terapia de acordo com iRECIST.
[205] Tal como aqui utilizado, "tratamento" ou "tratar" refere-se a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados em rela- ção a uma doença, distúrbio ou condição médica incluindo, mas não se limitando a, um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Por benefício terapêutico entende-se a erradicação ou melhoria do distúrbio subjacente a ser tratado. Além disso, um benefício terapêutico é alcan- çado com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisio- lógicos associados ao transtorno subjacente, de modo que uma melhora seja observada no indivíduo, não obstante o indivíduo ainda pode sofrer do transtorno subjacente. Em certas modalidades, para benefício profi- lático, as composições são administradas a um indivíduo em risco de desenvolver uma doença específica, ou a um indivíduo que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que um diag- nóstico desta doença possa não ter sido feito.
[206] Conforme usado neste documento, o termo "ciclo de trata- mento" tem seu significado comum na técnica e pode se referir a um ou mais cursos de tratamentos que são repetidos em um cronograma re- gular, incluindo períodos de descanso.
[207] Um "efeito terapêutico", como o termo é usado aqui, abrange um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático como descrito acima. Um efeito profilático inclui retardar ou eliminar o aparecimento de uma doença ou condição, retardar ou eliminar o início dos sintomas de uma doença ou condição, retardar, interromper ou reverter a progres- são de uma doença ou condição, ou qualquer combinação dos mesmos.
[208] O termo "coadministração", "administrado em combinação com" e seus equivalentes gramaticais, tal como aqui utilizado, abran- gem a administração de dois ou mais agentes a um animal, incluindo humanos, de modo que ambos os agentes e/ou seus metabólitos este- jam presentes no indivíduo ao mesmo tempo. A coadministração inclui a administração simultânea em composições separadas, a administra- ção em momentos diferentes em composições separadas ou a adminis- tração em uma composição em que ambos os agentes estão presentes.
[209] "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição de ácido e base.
[210] "Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" refere- se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos, tais como, mas não estão limitados a, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido ní- trico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos, tais como, mas não se limitando a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adí- pico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenos- sulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfô- nico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico,
ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucô- nico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo- glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido ma- leico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossul- fônico, ácido mucíco, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno- 2-sulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido pro- piônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-ami- nossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tar- tárico (por exemplo, ácido L-(+)-tartárico), ácido tiociânico, ácido p-tolu- enossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico e semelhantes.
[211] "Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" refere- se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Es- tes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Os sais inorgânicos preferidos são os sais de amônio, sódio, potássio, cál- cio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natu- ral, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, di- etanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilamino- etanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hi- drabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glu- cosamina, metilglucamina, trietamina, piperazina, piperidina, n-etilpipe-
ridina, resinas de poliamina e semelhantes. Bases orgânicas particular- mente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetila- mina, diciclohexilamina, colina e cafeína.
[212] Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente acei- táveis incluem sais de amônio quaternário, tais como sais de halogeneto de alquil amina quaternária (por exemplo, brometo de metila).
[213] Um "agente anticâncer", "agente antitumoral" ou "agente qui- mioterapêutico" refere-se a qualquer agente útil no tratamento de uma condição neoplásica. Uma classe de agentes anticâncer compreende agentes quimioterapêuticos. "Quimioterapia" significa a administração de um ou mais medicamentos quimioterápicos e/ou outros agentes a um paciente com câncer por vários métodos, incluindo intravenoso, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutâneo, transdérmico, bucal ou inalação ou na forma de um supositório.
[214] "Indivíduo" refere-se a um animal, como um mamífero, por exemplo, um humano. Os métodos aqui descritos podem ser úteis em aplicações terapêuticas humanas e veterinárias. Em algumas modalida- des, o indivíduo é um mamífero e, em algumas modalidades, o indivíduo é humano.
[215] "Mamífero" inclui humanos e animais domésticos, como ani- mais de laboratório e animais caseiros (por exemplo, gatos, cães, suí- nos, bovinos, ovelhas, cabras, cavalos, coelhos) e animais não domés- ticos, como animais selvagens e semelhantes.
[216] "Radioterapia" significa expor um indivíduo, usando métodos de rotina e composições conhecidas pelo médico, a emissores de radi- ação, como radionuclídeos emissores de partículas alfa (por exemplo, radionuclídeos de actínio e tório), emissores de radiação de baixa trans- ferência de energia linear (LET) (ou seja, emissores beta), emissores de elétrons de conversão (por exemplo, estrôncio-89 e samário-153-
EDTMP ou radiação de alta energia, incluindo, sem limitação, raios-x, raios gama e nêutrons.
[217] "Profármaco" pretende indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em um sal biolo- gicamente ativo aqui descrito (por exemplo, o sal tartrato de estrutura (I)). Assim, o termo "profármaco" refere-se a um precursor de um com- posto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Em al- guns aspectos, um profármaco é inativa quando administrada a um in- divíduo, mas é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, por hidrólise. O composto profármaco muitas vezes oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada em um organismo mamífero (vide, por exemplo, Bundgard, H., Design of Pro- drugs (1985), pp. 7 9, 21 24 (Elsevier, Amsterdam). Uma discussão de pró-drogas é fornecida em Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Deli- very Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceuti- cal Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incor- porados na íntegra por referência aqui. O termo "profármaco" também se destina a incluir quaisquer veículos covalentemente ligados, que li- beram o composto ativo in vivo quando tal profármaco é administrada a um indivíduo mamífero. um composto ativo, conforme descrito neste do- cumento, é tipicamente preparado pela modificação de grupos funcio- nais presentes no composto ativo de tal forma que as modificações são clivadas, seja na manipulação de rotina ou in vivo, no composto ativo original. As pró-drogas incluem compostos em que um grupo hidróxi, amino ou mercapto está ligado a qualquer grupo que, quando o profár- maco do composto ativo é administrada a um indivíduo mamífero, cliva para formar um grupo hidróxi livre, amino livre ou mercapto livre, res- pectivamente. Exemplos de pró-drogas incluem, mas não estão limita- dos a, derivados de acetato, formato e benzoato de um grupo funcional hidróxi, ou acetamida, formamida e derivados de benzamida de um grupo funcional amina no composto ativo e semelhantes.
[218] O termo "in vivo" se refere a um evento que ocorre no corpo de um indivíduo.
[219] "Cerca" e "aproximadamente", quando usado em conexão com um valor numérico ou faixa de valores que é fornecida para des- crever uma forma sólida particular, por exemplo, uma temperatura ou faixa de temperatura específica, tal como, por exemplo, aquela que des- creve uma fusão, desidratação, dessolvatação ou transição vítrea; uma alteração de massa, tal como, por exemplo, uma alteração de massa em função da temperatura ou umidade; um solvente ou teor de água, em termos de, por exemplo, massa ou porcentagem; ou uma posição de pico, tal como, por exemplo, em análise por espectroscopia de IV ou Raman ou XRPD; indicam que o valor ou faixa de valores pode se des- viar a uma extensão considerada razoável para um versado na técnica enquanto ainda descreve a forma de estado sólido particular. Especifi- camente, os termos "cerca de" e "aproximadamente", quando usados neste contexto, indicam que o valor numérico ou intervalo de valores pode variar em 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1% ou 0,01% do valor recitado ou faixa de valores enquanto ainda descreve a composi- ção particular ou forma de estado sólido.
[220] "Substancialmente idêntico", conforme usado neste docu- mento, refere-se a características físicas medidas que são comparáveis em valor ou traços de dados que são comparáveis em posição de pico e amplitude ou intensidade dentro do escopo de variações que são tipi- camente associadas ao posicionamento ou manuseio da amostra ou à identidade do instrumento usue para adquirir os traços ou característi-
cas físicas ou devido a outras variações ou flutuações normalmente en- contradas dentro ou entre ambientes de laboratório ou instrumentação analítica.
[221] "Substancialmente puro", tal como aqui utilizado, refere-se a uma forma de estado sólido de um composto aqui descrito que contém menos de cerca de 3% ou menos de cerca de 2% em peso de impurezas totais, ou mais preferivelmente menos de cerca de 1% em peso de água e/ou menos do que cerca de 0,5% em peso de impurezas, tais como decomposição ou subprodutos de síntese ou solvente orgânico residual.
[222] "Essencialmente puro", tal como aqui utilizado, refere-se a uma forma de um composto aqui descrito em que a soma de impurezas ou substância relacionada na forma é inferior a 1%, de preferência infe- rior a 0,75%, mais preferivelmente inferior a 0,5% e que os solventes residuais e a água são inferiores a 1%, preferivelmente inferiores a 0,75%, mais preferivelmente inferiores a 0,5% e ainda mais preferivel- mente inferiores a 0,25% em peso.
[223] O termo "formas cristalinas" e termos relacionados aqui se referem aos vários estados cristalinos de uma determinada substância, incluindo, mas não se limitando a, polimorfos, solvatos, hidratos, solva- tos mistos, cocristais e outros complexos moleculares. Uma forma cris- talina também pode ser, mas não é necessariamente, uma mistura de vários estados cristalinos de uma determinada substância, como uma combinação de formas pseudopolimórficas ou polimórficas, uma combi- nação de uma ou mais formas polimórficas com um ou mais pseudopo- limorfos ou uma combinação de tais formas com formas de estado amorfo ou não sólido da substância. As combinações típicas são de duas ou mais formas polimorfas ou pseudopolimórficas, tal como uma mistura de uma forma polimórfica com uma forma pseudopolimórfica ou uma mistura de uma forma polimorfa ou pseudopolimorfa com material amorfo. Normalmente, as formas cristalinas são distinguíveis umas das outras por seus padrões de XRPD. Formas de estado sólido com dife- rentes morfologias de cristal, mas padrões de XRPD essencialmente idênticos, são consideradas diferentes formas cristalinas, uma vez que diferentes morfologias podem exibir diferentes propriedades relaciona- das à forma física. Propriedades relacionadas à forma física incluem taxa de dissolução, estabilidade, higroscopicidade, propriedades mecâ- nicas, como dureza, resistência à tração, compatibilidade (compressão) e aquelas relacionadas ao manuseio, por exemplo, fluxo, filtragem, mis- tura e outras propriedades físicas ou farmacêuticas conforme descrito neste documento para diferentes polimorfos.
[224] As modalidades da invenção aqui divulgadas também se destinam a abranger sais farmaceuticamente aceitáveis de um com- posto de estrutura (I) sendo isotopicamente marcado por ter um ou mais átomos substituídos por um átomo tendo uma massa atômica diferente ou número de massa (ou seja, uma "forma isotópica" dos sais farma- ceuticamente aceitáveis de um composto de estrutura (I)). Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos divulgados in- cluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31 P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, e 125I, respectivamente. Estes compostos ra- diomarcados podem ser úteis para ajudar a determinar ou medir a efi- cácia dos compostos, caracterizando, por exemplo, o sítio ou modo de ação, ou afinidade de ligação ao sítio de ação farmacologicamente im- portante. Certos sais farmaceuticamente aceitáveis marcados isotopica- mente de compostos de estrutura (I), por exemplo, aqueles que incor- poram um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou tecido de substrato. Os isótopos radioativos trítio (isto é 3 H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente úteis para este fim em vista da sua facilidade de incorporação e meios fáceis de detecção.
[225] A substituição por isótopos mais pesados, como deutério (ou seja, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumen- tada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, são preferidos em algumas circunstâncias.
[226] A substituição por isótopos emissores de pósitrons, como 11 18 15 13 C, F, Oe N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os sais marcados isotopicamente de compostos de estrutura (I) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pe- los versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos, conforme estabelecido abaixo usando um reagente marcado isotopicamente apropriado no lugar do reagente não marcado previa- mente usado.
[227] Entende-se que, na presente descrição, as combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas representadas são permitidas apenas se tais contribuições resultarem em compostos estáveis. "Com- posto estável" e "estrutura estável" destinam-se a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz.
[228] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou cir- cunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que tal evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, "arila opcionalmente substituída" sig- nifica que o radical arila pode ou não ser substituído e que a descrição inclui tanto radicais arila substituídos como radicais arila sem substitui- ção.
[229] Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto da invenção e um meio geralmente aceito na técnica para a distribuição do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, humanos. Esse meio inclui todos os veículos, diluentes ou ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[230] "Veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitá- vel" inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, desli- zante, agente edulcorante, diluente, conservante, corante/colorante, in- tensificador de sabor, surfactante, agente umectante, agente disper- sante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotônico, solvente ou emulsificante que foi aprovado pela Food and Drug Administration como sendo aceitável para uso em humanos ou animais domésticos.
[231] "Forma zwitteriônica" refere-se a uma forma de um composto (por exemplo, estrutura (II’)), em que pelo menos um grupo funcional tem uma carga positiva, um grupo funcional tem uma carga elétrica ne- gativa e a carga líquida de toda a molécula é zero. Por exemplo, um grupo fosfato (-PO3H2) pode existir em uma forma aniônica (por exem- plo, -PO3H-), e um átomo de nitrogênio dentro da mesma molécula pode existir na forma protonada (forma catiônica).
[232] Um "tautômero" refere-se a uma alteração de próton de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. As mo- dalidades incluem, portanto, tautômeros dos compostos divulgados.
[233] Uma "dose unitária" é uma quantidade discreta da composi- ção farmacêutica que compreende uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. A quantidade do ingrediente ativo é geralmente igual à dosagem do ingrediente ativo que seria administrado a um indivíduo e/ou uma fração conveniente de tal uma dosagem, tal como metade ou um terço de tal uma dosagem.
[234] O protocolo de nomenclatura química e os diagramas de es- trutura usados neste documento são uma forma modificada do I.U.P.A.C. sistema de nomenclatura, usando o cronograma de software
ACD/Name Versão 9.07 e/ou o cronograma de nomenclatura de sof- tware ChemDraw Ultra Versão 11.0.1 (CambridgeSoft). Para nomes químicos complexos aqui usados, um grupo substituinte é tipicamente nomeado antes do grupo ao qual se liga. Por exemplo, ciclopropiletila compreende uma estrutura de etila com um substituinte de ciclopropila. Exceto conforme descrito abaixo, todas as ligações são identificadas nos diagramas de estrutura química aqui, exceto para todas as ligações em alguns átomos de carbono, que são assumidos como ligados a áto- mos de hidrogênio suficientes para completar a valência. B. SAIS TARTRATO DO COMPOSTO DA ESTRUTURA (I)
[235] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um sal tar- trato de um composto de estrutura (I): (I)
[236] Em certas modalidades, o sal tartrato é um sal do ácido L- (+)-tartárico. Em certas modalidades particulares, o sal tartrato do com- posto de estrutura (I) é um sólido cristalino ou parcialmente cristalino.
[237] Outras formas de sal do composto de estrutura (I) são forne- cidas. O sal pode ser um sal farmaceuticamente aceitável. O sal farma- ceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) pode ser repre- sentado pela seguinte estrutura: (II) em que B- é a base conjugada do ácido usado para a forma- ção do sal. Em certas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido fosfórico. Em certas modalidades, o sal farmaceutica- mente aceitável é um sal malato. Em certas modalidades, o sal farma- ceuticamente aceitável é um sal succinato. Em certas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal benzenossulfonato.
[238] Vários sais do composto de estrutura (I) foram triados, con- forme descrito no Exemplo 1. O sal tartrato exibe propriedades farma- cocinéticas favoráveis, tais como biodisponibilidade, conforme descrito nos Exemplos 2 e 3.
1. Formas Estequiométricas e Cristalinas
[239] Em algumas modalidades, a razão molar de ácido tartárico para o composto de estrutura (I) varia de cerca de 4:1 a cerca de 1:4, de cerca de 3,5:1 a cerca de 1:3,5, de cerca de 3,2:1 a cerca de 1:3,2, de cerca de 3: 1 a cerca de 1:3, de cerca de 2,7:1 a cerca de 1:2,7, de cerca de 2,5:1 a cerca de 1:2,5, de cerca de 2,2:1 a cerca de 1:2,2, de cerca de 2:1 a cerca de 1:2,2, de cerca de 1,8:1 a cerca de 1:2,2, de cerca de 1,5:1 a cerca de 1:2,2, de cerca de 1,2:1 a cerca de 1:2,2, de cerca de 1,1:1 a cerca de 1:2,2, de cerca de 0,8:1 a cerca de 1:2,2, de cerca de 0,5:1 a cerca de 1:2,2, de cerca de 0,2:1 a cerca de 1:2,2, de cerca de 0,1:1 a cerca de 1:2,2, ou de cerca de 2:1 a cerca de 1:2,5.
[240] Em certas modalidades, a razão molar de ácido tartárico para o composto de estrutura (I) é de cerca de 1:1; por exemplo, de cerca de 0,8:1 a cerca de 1,2:1. Em certas modalidades, a razão molar é de 0,8:1, 0,9:1, 1:1:, 1,1:1 ou 1,2:1. Em uma modalidade particular, a razão molar é de 1:1. Em outra modalidade particular, a razão molar é de 1,2:1. Uma modalidade específica fornece um sal tartrato com a se- guinte estrutura (IIa): .
[241] Em certas modalidades, o sal tartrato de um composto de estrutura (I) tem uma das seguintes estruturas (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf) ou (IIg): ; ; (IIb) (IIc) ; ; (IId) (IIe) ou .
(IIf) (IIg) a. Forma B
[242] Em certas modalidades, um sal tartrato com uma estequio- metria de cerca de 1:1 é da Forma B cristalina e é caracterizado por um ou mais dentre difração de pó de raios-X (XRPD), Calorimetria de Var- redura Diferencial (DSC) e Análise Termogravimétrica (TGA) Em uma modalidade particular, a Forma B tem uma razão molar de ácido tartá- rico para o composto de Estrutura (I) de 1:1. Em outra modalidade par- ticular, a Forma B tem uma razão molar de ácido tartárico para o com- posto de Estrutura (I) de 1,2:1.
[243] Em certas modalidades, a Forma B é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo dois ou mais picos, em unidades de 2-teta, selecionados a partir de 7,5 ± 0,2, 10,3 ± 0,2, 18,9 ± 0,2 e 19,0 ± 0,2 a uma temperatura de cerca de 22 ºC. Em certas modalidades, o padrão de XRPD da Forma B compreende 2, 3 ou 4 picos selecionados a partir de 7,5 ± 0,2, 10,3 ± 0,2, 18,9 ± 0,2 e 19,0 ± 0,2. Em certas mo- dalidades, o padrão de XRPD é substancialmente idêntico ao da Figura
62. Em certas modalidades, o padrão de XRPD compreende um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) picos adicionais selecionados dos picos listados na Fig. 94.
[244] Em certas modalidades, a Forma B é caracterizada por um termograma DSC compreendendo um pico endotérmico em unidades ºC em cerca de 101,9. Em certas modalidades, o termograma DSC com- preende um pico endotérmico em unidades ºC em cerca de 140,1. Em certas modalidades, o termograma DSC compreende picos de endotér- mica em unidades ºC em cerca de 101,9 e 140,1. Em uma modalidade particular, o termograma DSC é substancialmente idêntico ao da Fig.
95.
[245] Em certas modalidades, a Forma B é caracterizada por um termograma TGA mostrando perda de peso de cerca de 2,3% a 160 ºC. Em uma modalidade particular, o termograma TGA é substancialmente idêntico ao termograma mostrado na Fig. 95.
[246] As propriedades físicas e químicas da Forma B são descritas no Exemplo 26, Tabela 17. Os perfis toxicocinéticos e toxicológicos da Forma B são descritos no Exemplo 27. b. Forma D
[247] Em certas modalidades, um sal tartrato com uma estequio- metria de cerca de 1:1 é da Forma D cristalina e é caracterizado por um ou mais dentre XRPD, DSC e TGA. Em uma modalidade particular, a Forma D tem uma razão molar de ácido tartárico para o composto de Estrutura (I) de 1:1.
[248] Em certas modalidades, a Forma D é caracterizada por um padrão de XRPD que compreende picos, em unidades de 2-teta, a 12,8 ± 0,2 e 18,9 ± 0,2 a uma temperatura de cerca de 22 ºC. Em certas modalidades, o padrão de XRPD é substancialmente idêntico ao da Fi- gura 63. Em certas modalidades, o padrão de XRPD compreende um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) picos adicionais selecionados dos picos listados na Fig. 96.
[249] Em certas modalidades, a Forma D é caracterizada por um pico endotérmico em unidades ºC em cerca de 79,4. Em certas modali- dades, o termograma DSC compreende um pico endotérmico em uni- dades ºC em cerca de 140,7. Em certas modalidades, o termograma DSC compreende picos de endotermia em unidades ºC em cerca de 79,4 e 140,7. O termograma DSC é substancialmente idêntico ao da Fig.
97.
[250] Em certas modalidades, a Forma D é caracterizada por um termograma TGA mostrando perda de peso de cerca de 2,0% a 160 ºC. Em uma modalidade particular, o termograma TGA é substancialmente idêntico ao da Fig. 97.
[251] Em certas modalidades, um sal tartrato com uma estequio- metria de cerca de 1:1 compreende a Forma D. Em certas modalidades,
um sal tartrato com uma estequiometria de cerca de 1:1 consiste essen- cialmente na Forma D. Em certas modalidades, a Forma D é essencial- mente pura.
[252] As propriedades físicas e químicas da Forma B são descritas no Exemplo 26, Tabela 17. Os perfis toxicocinéticos e toxicológicos da Forma B são descritos no Exemplo 27. c. Forma A’
[253] Em certas modalidades, um sal tartrato com uma estequio- metria de cerca de 1,5:1 é da Forma A’ cristalina e é caracterizado por um ou mais dentre XRPD, DSC e TGA. Em certas modalidades, a razão molar de ácido tartárico para o composto de estrutura (I) é de cerca de 1,5:1; por exemplo, de cerca de 1,4:1 a cerca de 1,6:1. Em certas mo- dalidades, a razão molar é 1,4:1, 1,5:1 ou 1,6:1. Em uma modalidade particular, a razão molar é de 1,5:1. Em certas modalidades, a Forma A’ cristalina é caracterizada por um termograma DSC que compreende um pico endotérmico a cerca de 182,3 ºC. Em certas modalidades, o pico endotérmico tem uma temperatura inicial de cerca de 170,5 ºC.
[254] Em certas modalidades, um sal tartrato com uma estequio- metria de cerca de 1,5:1 compreende a Forma A’. Em certas modalida- des, um sal tartrato com uma estequiometria de cerca de 1,5:1 consiste essencialmente na Forma A’. Em certas modalidades, a Forma A’ é es- sencialmente pura. d. Forma A
[255] Em certas modalidades, um sal tartrato com uma estequio- metria de cerca de 2:1 é da Forma A cristalina e é caracterizado por um ou mais dentre XRPD, DSC e TGA. Em certas modalidades, a razão molar de ácido tartárico para o composto de estrutura (I) varia de cerca de 2,2:1 a cerca de 1,9:1. Em uma modalidade particular, a razão molar é de 2:1.
[256] Em certas modalidades, a Forma A é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo três ou mais picos, em unidades de 2-teta, selecionados a partir de 7,0 ± 0,2, 11,2 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 21,6 ± 0,2 e 25,5 ± 0,2 a uma temperatura de cerca de 22 ºC.
Em certas modalidades, o padrão de XRPD da Forma A compreende 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 picos selecionados a partir de 7,0 ± 0,2, 11,2 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 21,6 ± 0,2 e 25,5 ± 0,2. Em certas modalidades, o padrão de XRPD é substancial- mente idêntico ao da Figura 61. Em certas modalidades, o padrão de XRPD compreende um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) picos adi- cionais selecionados dos picos listados na Tabela 1 Tabela 1. Dados de Difratograma de Pó de Raios-X tabula- dos da Forma A Intensidade Intensidade Intensidade Ângulo D Valor Líquida Bruta Relativa 7,016 12,58927 872 1003 39,7% 7,137 12,37531 283 413 12,9 % 7,671 11,51594 89,1 210 4,1 % 8,655 10,20899 379 489 17,3 % 9,869 8,95559 442 542 20,1 % 10,751 8,22221 215 312 9,8 % 11,241 7,86498 2195 2290 100,0 % 13,701 6,45790 223 312 10,2 % 14,070 6,28943 34,2 128 1,6 % 14,457 6,12183 595 692 27,1 % 14,914 5,93526 129 229 5,9 % 15,402 5,74823 990 1093 45,1 % 15,921 5,56201 114 222 5,2 % 16,286 5,43814 666 776 30,4 % 17,046 5,19745 1012 1124 46,1 % 17,392 5,09476 473 585 21,5 % 17,562 5,04590 505 616 23,0 % 18,035 4,91450 65,4 173 3,0 % 18,371 4,82545 226 330 10,3 % 19,280 4,60009 427 532 19,5 % 19,910 4,45589 1229 1339 56,0 % 20,445 4,34050 406 517 18,5 %
Intensidade Intensidade Intensidade Ângulo D Valor Líquida Bruta Relativa 20,752 4,27683 172 282 7,8 % 20,915 4,24395 130 239 5,9 % 21,235 4,18071 279 387 12,7 % 21,579 4,11474 799 904 36,4 % 21,909 4,05363 38,7 139 1,8 % 22,383 3,96882 110 208 5,0 % 22,665 3,91998 512 609 23,3 % 23,147 3,83948 78,3 174 3,6 % 23,538 3,77658 417 509 19,0 % 24,111 3,68807 64,8 149 3,0 % 24,670 3,60583 95,8 180 4,4 % 25,533 3,48590 789 880 36,0 % 26,170 3,40239 44,5 137 2,0 % 26,904 3,31131 518 614 23,6 % 27,366 3,25638 114 213 5,2 % 27,575 3,23223 78,8 180 3,6 % 28,167 3,16561 163 266 7,4 % 28,282 3,15301 146 250 6,7 % 28,542 3,12484 146 250 6,7 % 28,960 3,08070 32,3 137 1,5 % 29,228 3,05304 33,5 138 1,5 % 29,485 3,02701 28,9 135 1,3 % 30,066 2,96986 155 265 7,0 % 30,461 2,93226 104 215 4,8 % 31,002 2,88223 189 299 8,6 % 31,440 2,84310 62,4 169 2,8 % 32,056 2,78984 34,6 139 1,6 % 32,362 2,76416 90,1 195 4,1 % 33,279 2,69008 99,6 202 4,5 % 34,511 2,59683 59,1 157 2,7 % 36,261 2,47542 46,4 136 2,1 % 37,084 2,42233 45,3 136 2,1 % 37,386 2,40348 33,8 123 1,5 % 38,983 2,30860 46,3 126 2,1 %
[257] Em certas modalidades, a Forma A é caracterizada por um termograma DSC compreendendo um valor de pico endotérmico a cerca de 185,0ºC - 194,0ºC. Em algumas modalidades, o valor de pico endo- térmico está a uma temperatura variando de cerca de 186,0ºC -
193,0ºC, de cerca de 187,0ºC - 192,0ºC, ou de cerca de 188,0ºC - 191,0ºC. Em algumas modalidades mais específicas, o valor de pico endotérmico é de cerca de 189,1ºC.
[258] Em certas modalidades, a Forma A é caracterizada por um termograma DSC compreendendo um valor de pico endotérmico a cerca de 148,0 ºC - 155,0 ºC. Em algumas modalidades, o valor de pico endo- térmico está a uma temperatura variando de cerca de 150,0ºC - 154,0ºC, de cerca de 151,0ºC - 153,0ºC, ou de cerca de 151,5ºC - 152,5ºC, conforme determinado por calorimetria de varredura diferen- cial. Em algumas modalidades mais específicas, o valor de pico endo- térmico é de cerca de 152,1ºC.
[259] Em certas modalidades, a Forma A é caracterizada por um termograma DSC compreendendo valores de pico endotérmicos em cerca de 185,0ºC - 194,0ºC e em cerca de 148,0ºC - 155,0ºC. Em algu- mas modalidades, os valores de pico da endotérmica estão a uma tem- peratura variando de cerca de 186,0ºC - 193,0ºC, de cerca de 187,0ºC - 192,0 ºC, ou de cerca de 188,0ºC - 191,0ºC e de cerca de 150,0ºC - 154,0 ºC, de cerca de 151,0ºC - 153,0ºC, ou de cerca de 151,5ºC - 152,5ºC. Em algumas modalidades mais específicas, os valores de pico da endotérmica são cerca de 189,1ºC e cerca de 152,1ºC.
[260] Em certas modalidades, a Forma A é caracterizada por um termograma DSC compreendendo um pico endotérmico em unidades ºC em cerca de 107,8. Em certas modalidades, o termograma DSC com- preende um pico endotérmico em unidades ºC em cerca de 152,1. Em certas modalidades, o termograma DSC compreende um pico endotér- mico em unidades ºC em cerca de 189,1. Em certas modalidades, o termograma DSC compreende picos de endotermia em unidades ºC em cerca de 107,8, cerca de 152,1 e cerca de 189,1. Em certas modalida- des, o termograma DSC é substancialmente idêntico ao da Figura 64.
[261] Em certas modalidades, a Forma A é caracterizada por um termograma TGA mostrando perda de peso de cerca de 1,8% a 160ºC. Em certas modalidades, o termograma TGA é substancialmente idên- tico ao da Figura 64.
[262] Em certas modalidades, um sal tartrato com uma estequio- metria de cerca de 2:1 compreende a Forma A. Em certas modalidades, um sal tartrato com uma estequiometria de cerca de 2:1 consiste essen- cialmente na Forma A. Em certas modalidades, a Forma A é essencial- mente pura. As propriedades físicas e químicas da Forma A são descri- tas no Exemplo 26, Tabela 1 7. Os perfis toxicocinéticos e toxicológicos da Forma A são descritos no Exemplo 27. e. Formas C, E, F, G, H e I
[263] O sal tartrato do composto de Estrutura (I) existe em outras formas cristalinas, conforme resumido na Tabela 2. Tabela 2. Formas cristalinas de sais tartrato de Estrutura (I) Forma crista- Triagem de Triagem de Triagem de Estequiometria Estabilidade DSC Início (ºC) Isoterma de lina solvente da pasta fluida da pasta fluida da por HPLC sorção de umi- Forma A Forma A Forma D dade A +++ +++ 1:1.5 Estável 170,52 Higroscopia Não formado 1:2 Estável 187,06 Higroscopia B + + 1:1.2 131,62 Higroscopia C + 165,76 Higroscopia D Não formado ++ 1:1 Estável 127,43 Higroscopia E Não formado + 102,33 F ++ 61,06 G + 128,61 H + 139,36 I + 118,60 +++: formado em três sistemas de solvente ou mais ++: formado em alguns sistemas de solvente +: formado em um sistema de solvente ou apenas na temperatura mais alta
[264] A partir de estudos de triagem polimórfica, dez formas de cristal, Forma A (1:2), A' (1:1,5), B, C, D, E, F, G, H e I, foram atribuídas por padrões de XRPD como mostrado na Fig. 98. O comportamento tér- mico (gráficos DSC/TGA) para essas formas cristalinas é mostrado nas Figs. 99A-99I.
[265] As triagens de pasta fluida e triagens de solvente descritas abaixo foram realizadas de acordo com os métodos do Exemplo 51. Tabela 3. Triagem de pasta fluida da Forma A Temperatura Ambiente 50oC Execução Solvente Forma Cristalina Execução Solvente Forma Cristalina 1-1 Metanol A 2-1 Metanol A 1-2 Etanol A 2-2 Etanol A 1-3 2-Propanol A 2-3 2-Propanol A 1-4 2-Propanol- H2O (5:1) A 2-4 2-Propanol- H2O (5:1) A 1-5 H2O B 2-5 H2O - 1-6 Metanol- H2O (5:1) A 2-6 Metanol- H2O (5:1) - 1-7 Etanol- H2O (5:1) A 2-7 Etanol- H2O (5:1) A 1-8 Metanol- H2O (10:1) A 2-8 Metanol- H2O (10:1) A 1-9 Acetonitrila- H2O (1:1) - 2-9 Acetonitrila- H2O (1:1) - 1-10 Acetonitrila- H2O (10:1) A 2-10 Acetonitrila- H2O (10:1) A
Tabela 4. Triagem de solvente da Forma A’ Execução Forma Cristalina Solvente Execução Forma Cristalina Solvente 001 B H2O 016 A Clorobenzeno 002 - Metanol 017 A Tolueno 003 A Etanol 018 A+C H2O -Metanol(1:1) 004 A 2-Propanol 019 - H2O -Etanol(1:1) 005 A 2-Butanol 020 C H2O -2-Propanol (1:1) 006 A Clorofórmio 021 - H2O -Acetonitrila(1:1) 007 A Acetonitrila 022 - H2O -Acetona(1:1) 008 A 1,2-Dimetoxietano 023 Amorfo H2O -Metanol(1:10) 009 A Tetra-hidrofurano 024 Amorfo H2O -Etanol(1:10) 010 A Butil metil éter 025 Amorfo + A H2O -2-Propanol (1:10) 011 A Ciclopentil metil éter 026 Amorfo + A H2O -Acetonitrila(1:10) 012 A Acetato de etila 027 Amorfo + A H2O -Acetona(1:10) 013 A Acetato de propila 028 C H2O -2-Propanol (1:5) 014 A Acetona 029 - H2O -Acetonitrila(1:5) 015 A Heptano 030 - H2O -Acetona(1:5)
Tabela 5. Triagem de pasta fluida da Forma A’ Temperatura Ambiente 50oC Execução Solvente Forma Cristalina Execução Solvente Forma Cristalina 1-1 Metanol A 2-1 Metanol A 1-2 Etanol A 2-2 Etanol A 1-3 2-Propanol A 2-3 2-Propanol A 1-4 Acetona A 2-4 Acetona A 1-5 Acetonitrila A 2-5 Acetonitrila A 1-6 2-Propanol- H2O (10:1) A 2-6 2-Propanol- H2O (10:1) A 1-7 2-Propanol- H2O (5:1) A 2-7 2-Propanol- H2O (5:1) A 1-8 Metil terc-butil éter A 2-8 Metil terc-butil éter A 1-9 2-Propanol- H2O (1:1) A 2-9 2-Propanol- H2O (1:1) -
Tabela 6. Triagem de pasta fluida da Forma D Temperatura Ambiente 50oC Execução Solvente Forma Cristalina Execução Solvente Forma Cristalina 1-1 Metanol E 2-1 Metanol F 1-2 Etanol D 2-2 Etanol D 1-3 2-Propanol D 2-3 2-Propanol D 1-4 2-Propanol- H2O (5:1) F 2-4 2-Propanol- H2O (5:1) F 1-5 H2O G 2-5 H2O G
1-6 Metanol- H2O (5:1) H 2-6 Metanol- H2O (5:1) - 1-7 Etanol- H2O (5:1) F 2-7 Etanol- H2O (5:1) F 1-8 Etanol- H2O (10:1) D+F 2-8 Etanol- H2O (10:1) F 1-9 Acetonitrila- H2O (1:1) - 2-9 Acetonitrila- H2O (1:1) - 1-10 Acetonitrila- H2O (10:1) F 2-10 Acetonitrila- H2O (10:1) I
[266] Na triagem de solvente mostrada na Tabela 4 (acima), a Forma C foi formada pela recristalização da Forma A’ com a mistura de H2O e álcool, como metanol e 2-propanol. Cerca de 10% de perda de peso e um pico endotérmico amplo foram observados no gráfico de aná- lise térmica, como mostrado na Fig. 99C. Isso sugeriu que a Forma C pode ser um solvato com álcool e o álcool foi eliminado dependendo do aumento da temperatura.
[267] A Forma E foi formada na triagem de pasta fluida a partir da Forma D apenas em metanol à temperatura ambiente, como mostrado na Tabela 6. Cerca de 4% de perda de peso foi observada no gráfico de análise térmica como mostrado na Fig. 99E.
[268] A Forma F foi formada na triagem de pasta fluida a partir da Forma D na mistura de álcool e H2O à temperatura ambiente e 50 ºC, como mostrado na Tabela 6. Cerca de 6% de perda de peso foi obser- vada no gráfico de análise térmica, como mostrado na Fig. 99F.
[269] A Forma G foi formada na triagem de pasta fluida da Forma D em H2O à temperatura ambiente e 50 ºC, como mostrado na Tabela
6. O gráfico da análise térmica foi fornecido na Fig. 99G.
[270] A Forma H foi formada na triagem de pasta fluida a partir da Forma D apenas em Metanol-H2O (5:1) à temperatura ambiente, como mostrado em 6. O gráfico de análise térmica é fornecido na Fig. 99H.
[271] A Forma I foi formada na triagem de pasta fluida a partir da Forma D apenas em acetonitrila-H2O (10:1) a 50 ºC, como mostrado na Tabela 6. Os dados da análise térmica são fornecidos na Fig. 99I. C. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[272] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece composi- ções farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos aqui des- critos, como um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um sal tartrato) do composto de estrutura (I), ou uma forma cristalina do mesmo (por exemplo, Forma A), ou um composto de estrutura (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente far- maceuticamente aceitável. Tal como aqui utilizado, "um composto de estrutura (I)" destina-se a referir-se ao composto per se (ou seja, base livre), ou um sal farmaceuticamente aceitável, como um sal tartrato do composto de estrutura (I), ou uma forma cristalina (por exemplo, Forma A), a menos que seja especificado de outra forma. Tal como aqui utili- zado, “um composto da estrutura (IV)” destina-se a se referir ao com- posto per se, ou uma modalidade do mesmo conforme descrito neste documento, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo (por exemplo, um sal tartrato).
[273] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é for- mulada para administração oral. Por exemplo, em algumas modalida- des, a composição farmacêutica compreende uma cápsula oral. Em ou- tras modalidades, a composição farmacêutica é formulada para injeção. Em algumas modalidades mais específicas, o veículo ou excipiente é selecionado a partir do grupo que consiste em celulose, lactose, carbo- ximetilcelulose e estearato de magnésio.
[274] Em ainda mais modalidades, as composições farmacêuticas compreendem um composto de estrutura (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo (por exemplo, sal tartrato), ou um composto de estrutura (IV) e um agente terapêutico adicional (por exemplo, agente anticâncer). Exemplos não limitativos de tais agentes terapêuticos são descritos abaixo (por exemplo, Ibrutinib ou Alvocidib).
[275] As vias de administração adequadas incluem, mas não estão limitadas a, administração oral, intravenosa, retal, aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, ótica, nasal e tópica. Além disso, a título de exemplo apenas, a distribuição parenteral inclui injeções intramuscular, subcutânea, intravenosa, intramedular,
bem como injeções intratecal, intraventricular direta, intraperitoneal, in- tralinfática e intranasal.
[276] Em certas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal tartrato) do composto de estrutura (I) ou o composto de estrutura (IV), conforme descrito neste documento, é administrado de maneira local em vez de sistêmica, por exemplo, por meio de injeção diretamente em um órgão, frequentemente em uma preparação de de- pósito ou formulação de liberação sustentada. Em modalidades especí- ficas, as formulações de ação prolongada são administradas por implan- tação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Além disso, em outras modalidades, o fármaco é distri- buído em um sistema de distribuição de fármaco direcionado, por exem- plo, em um lipossoma revestido com anticorpo específico de órgão. Em tais modalidades, os lipossomas são direcionados e absorvidos seleti- vamente pelo órgão. Em ainda outras modalidades, o composto de es- trutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), conforme descrito neste documento, é fornecido na forma de uma formulação de liberação rápida, na forma de uma formulação de liberação prolongada ou na forma de uma formulação de liberação intermediária. Em ainda outras modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), conforme descrito neste documento, é administrado topi- camente.
[277] O composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente acei- tável do composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), de acordo com certas modalidades, é eficaz em uma ampla faixa de dosagem. Por exemplo, no tratamento de hu- manos adultos, dosagens de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 5 a 100 mg, de 20 a 100 mg, de 25 a 75 mg, de 1 a 50 mg por dia, e de 5 a
40 mg por dia são exemplos de dosagens que são usadas em algumas modalidades. Uma dosagem exemplar é de 10 a 30 mg por dia. Em várias modalidades, a dosagem é de 3, 6, 9, 12, 16, 21, 28, 32, 42 ou 50 mg por dia. A dosagem exata dependerá da rota de administração, a forma em que o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), é administrado, o indivíduo a ser tratado, o peso corporal do indivíduo a ser tratado e a preferência e experimento do médico as- sistente.
[278] Em certas modalidades, a dosagem do composto de estru- tura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) é de cerca de 1-37 mg/m2 (por exemplo, 1-25 mg/m2) ou cerca de 1-75 mg (por exemplo, 1-50 mg) diariamente.
[279] Em certas modalidades, a dosagem diária do composto de estrutura (I) (por exemplo, base livre, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, como um sal tartrato) ou o composto de estrutura (IV) pode ser de cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg ou cerca de 100 mg.
[280] Em algumas modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), é administrado em uma dose única. Normalmente, essa administração será por injeção, por exemplo, inje- ção intravenosa, a fim de introduzir o agente rapidamente. No entanto, outras rotas são usadas conforme apropriado. Uma dose única do com- posto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), pode também ser usado para o tratamento de uma condição aguda.
[281] Em algumas modalidades, o composto de estrutura (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), é administrado em doses múltiplas. Em algumas modalidades, a dosagem é cerca de uma, duas, três vezes, quatro vezes, cinco vezes, seis vezes ou mais de seis vezes por dia. Em outras modalidades, a dosagem é cerca de uma vez por mês, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana ou uma vez a cada dois dias. Em outra modalidade, o composto de estrutura (I) ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV) e outro agente (por exemplo, Ibrutinib ou Al- vocidib) são administrados juntos cerca de uma vez por dia para cerca de 6 vezes por dia. Em outra modalidade, a administração do composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV) e um agente continua por menos de cerca de 7 dias. Em ainda outra modalidade, a administração continua por mais de cerca de 6, 10, 14, 28 dias, dois meses, seis meses ou um ano. Em alguns casos, a dosagem contínua é alcançada e mantida pelo tempo necessário.
[282] A administração do composto de estrutura (I) ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), pode continuar enquanto for necessário. Em algumas modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o com- posto de estrutura (IV), é administrado por mais de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ou 28 dias. Em algumas modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tar- trato), ou o composto de estrutura (IV), é administrado por menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 dia. Em algumas modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exem- plo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), é administrado cronicamente em uma base contínua, por exemplo, para o tratamento de efeitos crônicos. Em algumas modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), é administrado uma vez por dia durante os primeiros 21 dias de um ciclo de 28 dias.
[283] Em algumas modalidades, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado por 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais ciclos. Em algumas modalidades, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é admi- nistrado em ciclos de tratamento até que o indivíduo apresente doença progressiva ou não tolere mais o tratamento. Em algumas modalidades, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em ciclos de tratamento até que o indivíduo não apresente doença detectável. Em algumas modalidades, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é ad- ministrado cronicamente em uma base contínua, por exemplo, para o tratamento de efeitos crônicos.
[284] A quantidade de dosagem e o intervalo podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis plasmáticos das espécies ativas que são suficientes para manter os efeitos farmacológicos desejados. Esses níveis plasmáticos são chamados de concentrações eficazes mí- nimas (MECs). As dosagens necessárias para atingir a MEC depende- rão das características individuais e da rota de administração. Os en- saios ou bioensaios de HPLC podem ser usados para determinar as concentrações plasmáticas.
[285] Os intervalos de dosagem também podem ser determinados usando o valor de MEC. Em algumas modalidades, os métodos de tra- tamento compreendem a manutenção dos níveis plasmáticos acima do MEC por 10-90% do tempo. Em algumas modalidades, os níveis plas-
máticos são mantidos entre 30-90%. Em algumas modalidades, os ní- veis plasmáticos são mantidos entre 50-90%. Por exemplo, em certas modalidades, as quantidades eficazes de um agente terapêutico podem variar de aproximadamente 2,5 mg/m2 a 1500 mg/m2 por dia. Quantida- des ilustrativas adicionais variam de 0,2-1000 mg/qid, 2-500 mg/qid e 20-250 mg/qid.
[286] Em algumas modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou um composto de estrutura (IV), é administrado em dosagens. É co- nhecido na técnica que, devido à variabilidade interindivíduos na farma- cocinética do composto, a individualização do regime de dosagem é ne- cessária para a terapia ideal. A dosagem para o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou um composto de estrutura (IV), pode ser encontrada por experimentação de rotina à luz da presente divulgação.
[287] Em algumas modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou um composto de estrutura (IV), é formulado em composições farma- cêuticas. Em modalidades específicas, as composições farmacêuticas são formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais veí- culos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxilia- res que facilitam o processamento dos compostos ativos em prepara- ções que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação ade- quada depende do rota de administração escolhida. Quaisquer técnicas, veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis são usados con- forme adequados para formular as composições farmacêuticas aqui descritas: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima Nona Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Eas-
ton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharma- ceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova Iorque, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
[288] Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou um composto de estrutura (IV), descritos são administrados como composições farmacêuticas nas quais o composto de estrutura (I) ou farmaceuticamente seu sal aceitável (por exemplo, um sal tartrato), ou um composto de estrutura (IV), é misturado com outros ingredientes ati- vos, como em terapia de combinação. Estão englobadas neste docu- mento todas as combinações de princípios ativos estabelecidos na se- ção de terapias de combinação abaixo e ao longo desta divulgação.
[289] Uma composição farmacêutica, tal como aqui utilizada, re- fere-se a uma mistura do composto de estrutura (I) ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou um com- posto de estrutura (IV), com outros componentes químicos, tais como veículos, estabilizantes, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes. Em certas modali- dades, a composição farmacêutica facilita a administração do composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), a um indiví- duo. Em algumas modalidades, praticando os métodos de tratamento ou uso aqui fornecidos, as quantidades terapeuticamente eficazes do composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) ou o composto de estrutura (IV), forneci- dos aqui são administrado em uma composição farmacêutica a um ma- mífero que tem uma doença, distúrbio ou condição médica a ser tratada. Em modalidades específicas, o mamífero é um humano. Em certas mo-
dalidades, as quantidades terapeuticamente eficazes variam depen- dendo da gravidade da doença, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado e outros fatores. O composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), aqui descrito é usado isolada- mente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.
[290] Em algumas modalidades, o mamífero (por exemplo, um hu- mano) tem mais de 18 anos de idade. Em algumas modalidades, o ma- mífero (por exemplo, um ser humano) tem uma expectativa de vida de ≥ 3 meses, não está grávida ou não pode engravidar, tem função hepá- tica aceitável (por exemplo, bilirrubina ≤ 1,5 x o limite superior do normal, ou < 3,0 x o limite superior do normal para pacientes recebendo imuno- terapia, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e fosfa- tase alcalina ≤ 2,5 x o limite superior do normal), têm função renal acei- tável (por exemplo, depuração de creatina calculada ≥ 30 mL/minuto), têm status hematológico aceitável (por exemplo, granulócitos ≥ 1.500 células/mm3, contagem de plaquetas ≥ 100.000 plaquetas/mm3 ou he- moglobina ≥ 9 g/dL), não têm anormalidades clinicamente significativas na urinálise, têm status de coagulação aceitável (por exemplo, tempo de protrombina dentro de 1,5 x limites normais ou parcial ativado tempo de tromboplastina dentro dos limites normais de 1,5 x), ou qualquer combinação dos mesmos.
[291] Em uma modalidade, um ou mais dos compostos de estru- tura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), é formulado em uma solu- ção aquosa. Em modalidades específicas, a solução aquosa é selecio- nada a partir, apenas a título de exemplo, de um tampão fisiologica- mente compatível, como solução de Hank, solução de Ringer ou tampão de solução salina fisiológica. Em outras modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exem- plo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), é formulado para administração transmucosa. Em modalidades específicas, as formula- ções transmucosas incluem penetrantes que são apropriados para a barreira a ser permeada. Em ainda outras modalidades em que os com- postos descritos neste documento são formulados para outras injeções parenterais; as formulações apropriadas incluem soluções aquosas ou não aquosas. Em modalidades específicas, tais soluções incluem tam- pões e/ou excipientes fisiologicamente compatíveis.
[292] Em outra modalidade, o composto de estrutura (I) ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), aqui descrito é formulado para administra- ção oral. Os compostos aqui descritos são formulados combinando os compostos ativos com, por exemplo, veículos ou excipientes farmaceu- ticamente aceitáveis. Em várias modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), aqui descrito, é formulado em formas de dosagem oral que incluem, a título de exemplo apenas, com- primidos, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, elixi- res, pastas, suspensões e semelhantes.
[293] Em certas modalidades, as preparações farmacêuticas para uso oral são obtidas pela mistura de um ou mais excipientes sólidos com o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) ou o composto de estrutura (IV), aqui descrito, opcionalmente triturando a mistura resultante e proces- sando a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Os excipien- tes adequados são, em particular, preenchedores tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celu- lose, tais como: por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulose, celu- lose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio; ou outros tais como: polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou fos- fato de cálcio. Em modalidades específicas, agentes desintegrantes são opcionalmente adicionados. Os agentes desintegrantes incluem, ape- nas a título de exemplo, croscarmelose de sódio reticulada, polivinilpir- rolidona, ágar ou ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de só- dio.
[294] Em uma modalidade, as formas de dosagem, como núcleos de drágeas e comprimidos, são fornecidas com um ou mais revestimen- tos adequados. Em modalidades específicas, soluções concentradas de açúcar são usadas para revestir a forma de dosagem. As soluções de açúcar, opcionalmente, contêm componentes adicionais, tais como ape- nas a título de exemplo, goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e sol- ventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes e/ou pigmentos também são opcionalmente adicionados aos revestimentos para fins de identificação. Além disso, os corantes e/ou pigmentos são opcionalmente utilizados para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.
[295] Em certas modalidades, as quantidades terapeuticamente eficazes do composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), aqui descritos são formuladas em outras formas de dosagem oral. As formas de dosagem oral incluem cápsulas push-fit feitas de gelatina, bem como cápsulas moles seladas feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. Em modalidades específicas, as cápsulas push-fit contêm os ingredientes ativos em mistura com um ou mais pre- enchedores. Os preenchedores incluem, apenas a título de exemplo,
lactose, aglutinantes como amidos e/ou lubrificantes como talco ou es- tearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em outras moda- lidades, as cápsulas moles contêm o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), que é dissolvido ou suspenso em um líquido adequado. Os líquidos adequados incluem, a título de exemplo apenas, um ou mais óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicol líquido. Além disso, os estabilizadores são opcionalmente adicionados.
[296] Em outras modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), aqui descrito é formulada para administração bucal ou sublingual. As formulações adequadas para administração bucal ou sublingual in- cluem, apenas a título de exemplo, comprimidos, pastilhas ou géis. Em ainda outras modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o com- posto de estrutura (IV), aqui descritos são formulados para injeção pa- rental, incluindo formulações adequadas para injeção em bolus ou infu- são contínua. Em modalidades específicas, as formulações para injeção são apresentadas na forma de dosagem unitária (por exemplo, em am- polas) ou em recipientes multidoses. Os conservantes são, opcional- mente, adicionados às formulações de injeção. Em ainda outras moda- lidades, as composições farmacêuticas são formuladas em uma forma adequada para injeção parenteral como suspensões estéreis, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos. As formulações de inje- ção parenteral opcionalmente contêm agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Em modalidades específicas, as formulações farmacêuticas para administração parente- ral incluem soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água. Em modalidades adicionais, as suspensões do composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exem- plo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), são preparadas como suspensões de injeção oleosa apropriadas. solventes ou veículos lipofílicos adequados para uso nas composições farmacêuticas aqui descritas incluem, a título de exemplo apenas, óleos graxos, tais como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintético, tais como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas. Em certas modalidades espe- cíficas, as suspensões de injeção aquosa contêm substâncias que au- mentam a viscosidade da suspensão, como carboximetilcelulose de só- dio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão contém estabili- zadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos com- postos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, em outras modalidades, o ingrediente ativo está na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril apirogênica, antes do uso.
[297] Em ainda outras modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tar- trato), ou o composto de estrutura (IV), é administrado topicamente. Os compostos descritos aqui são formulados em uma variedade de compo- sições topicamente administráveis, tais como soluções, suspensões, lo- ções, géis, pastas, bastões medicamentosos, bálsamos, cremes ou po- madas. Essas composições farmacêuticas contêm opcionalmente solu- bilizantes, estabilizantes, agentes de aumento da tonicidade, tampões e conservantes.
[298] Em ainda outras modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tar- trato), ou o composto de estrutura (IV), é formulado para administração transdérmica. Em modalidades específicas, as formulações transdérmi- cas usam dispositivos de distribuição transdérmica e adesivos de distri-
buição transdérmica e podem ser emulsões lipofílicas ou soluções aquo- sas tamponadas, dissolvidas e/ou dispersas em um polímero ou ade- sivo.
Em várias modalidades, esses adesivos são construídos para en- trega contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos.
Em modalidades adicionais, a entrega transdérmica do composto de estru- tura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), é realizada por meio de adesivos iontoforéticos e semelhantes.
Em certas modalidades, os ade- sivos transdérmicos fornecem distribuição controlada do composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exem- plo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV). Em modalidades específicas, a taxa de absorção é retardada usando membranas de con- trole de taxa ou prendendo o composto de estrutura (I) ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o com- posto de estrutura (IV), dentro de uma matriz polimérica ou gel.
Em mo- dalidades alternativas, intensificadores de absorção são usados para aumentar a absorção.
Os potenciadores ou veículos de absorção in- cluem solventes farmaceuticamente aceitáveis absorvíveis que ajudam na passagem através da pele.
Por exemplo, em uma modalidade, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compre- endendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), opcional- mente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para entregar o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), à pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeter- minada ao longo de um período de tempo prolongado e meios para prender o dispositivo à pele.
[299] Em outras modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), é formulado para administração por inalação. Várias formas adequadas para administração por inalação in- cluem, mas não estão limitadas a, aerossóis, vapor ou pós. As compo- sições farmacêuticas de qualquer um dos compostos de estrutura (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), são convenientemente entregues na forma de uma apresentação de spray de aerossol a partir de embalagens pres- surizadas ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado (por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoro- etano, dióxido de carbono ou outro gás adequado). Em modalidades específicas, a unidade de dosagem de um aerossol pressurizado é de- terminada pelo fornecimento de uma válvula para fornecer uma quanti- dade medida. Em certas modalidades, cápsulas e cartuchos de, tal como, a título de exemplo apenas, gelatina para uso em um inalador ou insuflador é formulado contendo uma mistura de pó do composto de es- trutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um tartrato sal), ou o composto de estrutura (IV), e uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido.
[300] Em ainda outras modalidades, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tar- trato), ou o composto de estrutura (IV), é formulado em composições retais, tais como enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios de gelatina ou enemas de retenção, contendo bases de supositório convencionais, como manteiga de cacau ou outros glicerídeos, bem como polímeros sintéticos, como polivinilpirrolidona, PEG e semelhantes. Em formas de supositórios das composições, uma cera de baixo ponto de fusão tal como, mas não limitada a, uma mistura de glicerídeos de ácido graxo, opcionalmente em combinação com man- teiga de cacau, é primeiro fundida.
[301] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas de qualquer maneira convencional usando um ou mais veí- culos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxilia- res que facilitam o processamento dos compostos ativos em prepara- ções que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação ade- quada depende da rota de administração escolhida. Quaisquer técnicas, veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis são opcionalmente usados como adequados. As composições farmacêuticas compreen- dendo o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), são fabricadas de uma maneira convencional, tal como, apenas a título de exemplo, por meios de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsifica- ção, encapsulação, aprisionamento ou compressão.
[302] Além disso, o composto de estrutura (I) ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o com- posto de estrutura (IV), aqui descrito abrange as formas não solvatadas, bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol, e similar. As formas solvatadas do composto de es- trutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), apresentados neste documento, também são considerados como divulgados neste docu- mento. Além disso, as composições farmacêuticas incluem opcional- mente outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvan- tes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão os- mótica, tampões e/ou outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[303] Métodos para a preparação de composições compreen- dendo o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), aqui descritos incluem a formulação do composto de estrutura (I) ou farmaceuticamente aceitável sal deste (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), com um ou mais excipientes ou veícu- los inertes farmaceuticamente aceitáveis para formar um sólido, semis- sólido ou líquido. As composições sólidas incluem, mas não estão limi- tadas a, pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, hóstias e supositórios. As composições líquidas incluem soluções em que o com- posto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), é dissolvido, emulsões compreendendo um composto ou uma solução contendo li- possomas, micelas, ou nanopartículas compreendendo o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exem- plo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), como aqui divul- gado. As composições semissólidas incluem, mas não estão limitadas a, géis, suspensões e cremes. A forma das composições farmacêuticas aqui descritas incluem soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em um líquido antes do uso, ou como emulsões. Estas composições também contêm opcionalmente quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes ou emulsionantes, agentes tampão de pH, e assim por diante.
[304] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica que compreende o composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estru- tura (IV), toma a forma ilustrativa de um líquido onde os agentes estão presentes em solução, em suspensão ou ambos. Normalmente, quando a composição é administrada como uma solução ou suspensão, uma primeira porção do agente está presente em solução e uma segunda porção do agente está presente na forma de partículas, em suspensão em uma matriz líquida. Em algumas modalidades, uma composição lí- quida inclui uma formulação de gel. Em outras modalidades, a compo- sição líquida é aquosa.
[305] Em certas modalidades, as suspensões aquosas úteis con- têm um ou mais polímeros como agentes de suspensão. Polímeros úteis incluem polímeros solúveis em água, tais como polímeros celulósicos, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, e polímeros insolúveis em água, tais como polímeros reticulados contendo carboxila. Certas com- posições farmacêuticas aqui descritas compreendem um polímero mu- coadesivo, selecionado, por exemplo, a partir de carboximetilcelulose, carbômero (polímero de ácido acrílico), poli (metilmetacrilato), poliacri- lamida, policarbofila, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butila, algi- nato de sódio e dextrano.
[306] As composições farmacêuticas úteis também, opcional- mente, incluem agentes solubilizantes para auxiliar na solubilidade do composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV). O termo "agente solubilizante" geralmente inclui agentes que resultam na forma- ção de uma solução micelar ou uma solução verdadeira do agente. Cer- tos surfactantes não iônicos aceitáveis, por exemplo, polissorbato 80, são úteis como agentes solubilizantes, assim como glicóis oftalmica- mente aceitáveis, poliglicóis, por exemplo, polietilenoglicol 400 e éteres de glicol.
[307] Além disso, as composições farmacêuticas úteis incluem op- cionalmente um ou mais agentes de ajuste de pH ou agentes tampo- nantes, incluindo ácidos tais como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico e clorídrico; bases, tais como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de só- dio e tris-hidroximetilaminometano; e tampões tais como citrato/dex- trose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônio. Esses ácidos, bases e tampões são incluídos em uma quantidade necessária para manter o pH da composição em uma faixa aceitável.
[308] Além disso, as composições úteis também, opcionalmente, incluem um ou mais sais em uma quantidade necessária para trazer osmolalidade da composição em uma faixa aceitável. Esses sais in- cluem aqueles que têm cátions e cloreto de sódio, potássio ou amônio, ânions de citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tios- sulfato ou bissulfito; sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de amônio.
[309] Outras composições farmacêuticas úteis incluem opcional- mente um ou mais conservantes para inibir a atividade microbiana. Con- servantes adequados incluem substâncias contendo mercúrio, tais como merfen e tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; e compostos de amônio quaternário, tais como cloreto de benzalcônio, brometo de cetil- trimetilamônio e cloreto de cetilpiridínio.
[310] Ainda outras composições úteis incluem um ou mais surfac- tantes para aumentar a estabilidade física ou para outros fins. Os sur- factantes não iônicos adequados incluem glicerídeos de ácido graxo de polioxietileno e óleos vegetais, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno (60); e polioxietileno alquiléteres e alquilfenil éteres, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.
[311] Ainda outras composições úteis incluem um ou mais antioxi- dantes para aumentar a estabilidade química quando necessário. Os antioxidantes adequados incluem, apenas a título de exemplo, ácido as- córbico e metabissulfito de sódio.
[312] Em certas modalidades, as composições de suspensão aquosa são embaladas em recipientes não reutilizáveis de dose única.
Alternativamente, recipientes reutilizáveis de dose múltipla são usados, caso em que é típico incluir um conservante na composição.
[313] Em modalidades alternativas, outros sistemas de entrega para compostos farmacêuticos hidrofóbicos são usados. Lipossomas e emulsões são exemplos de veículos de distribuição ou veículos úteis aqui. Em certas modalidades, solventes orgânicos, como N-metilpirroli- dona, também são usados. Em modalidades adicionais, os compostos descritos neste documento são administrados usando um sistema de liberação sustentada, como matrizes semipermeáveis de polímeros hi- drofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação sustentada são úteis aqui. Em algumas modalidades, as cáp- sulas de liberação sustentada liberam os compostos por algumas sema- nas até mais de 100 dias. Dependendo da natureza química e da esta- bilidade biológica do reagente terapêutico, estratégias adicionais para estabilização de proteínas são usadas.
[314] Em certas modalidades, as formulações aqui descritas com- preendem um ou mais antioxidantes, agentes quelantes de metal, com- postos contendo tiol e/ou outros agentes estabilizadores gerais. Exem- plos de tais agentes estabilizadores incluem, mas não estão limitados a: (a) cerca de 0,5% a cerca de 2% p/v de glicerol, (b) cerca de 0,1% a cerca de 1% p/v de metionina, (c) cerca de 0,1% a cerca de 2% p/v de monotioglicerol, (d) cerca de 1 mM a cerca de 10 mM de EDTA, (e) cerca de 0,01% a cerca de 2% p/v de ácido ascórbico, (f) 0,003% a cerca de 0,02% p/v de polissorbato 80, (g) 0,001% a cerca de 0,05% p/v. polis- sorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodex- trinas, (l) polissulfato de pentosano e outros heparinoides, (m) cátions divalentes tais como magnésio e zinco; ou (n) combinações dos mes- mos.
[315] Em algumas modalidades, a concentração do composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exem- plo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), fornecido nas com- posições farmacêuticas é inferior a 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% ou 0,0001% p/p, p/v ou v/v.
[316] Em algumas modalidades, a concentração do composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exem- plo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), está na faixa de aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 50%, aproximada- mente 0,001% a aproximadamente 40%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 30%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 29%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 28%, aproximada- mente 0,04% a aproximadamente 27%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 26%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 24%, aproximada- mente 0,08% a aproximadamente 23%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 22 %, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 21%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 20%, aproximada- mente 0,3% a aproximadamente 19%, aproximadamente 0,4% a apro- ximadamente 18%, aproximadamente 0,5% a aproximadamente 17%, aproximadamente 0,6% a aproximadamente 16%, aproximadamente 0,7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0,8% a aproximada- mente 14%, aproximadamente 0,9% a aproximadamente 12%, aproxi- madamente 1% a aproximadamente 10% p/p, p/v ou v/v.
[317] Em algumas modalidades, a concentração do composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exem- plo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), está na faixa de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,02% a aproxima- damente 4,5%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 4%, apro- ximadamente 0,04% a aproximadamente 3,5%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 3%, aproximadamente 0,06% a aproxima- damente 2,5%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 2%, apro- ximadamente 0,08% a aproximadamente 1,5%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1% a aproximada- mente 0,9% p/p, p/v ou v/v.
[318] Em algumas modalidades, a quantidade do composto de es- trutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), ou o composto de estrutura (IV), é igual ou inferior a 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g ou 0,0001 g.
[319] As composições farmacêuticas que compreendem um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal tartrato) do composto de estrutura (I), como descrito acima, podem compreender uma forma cris- talina como aqui descrito (por exemplo, Forma A). Um polimorfo da pre- sente divulgação é tipicamente formulado em formas de dosagem far- macêutica para fornecer uma dosagem facilmente controlável do fár- maco e para dar ao indivíduo um produto elegante e ergonômico. O re- gime de dosagem para os polimorfos da presente divulgação irá, é claro,
variar dependendo de fatores conhecidos, tais como as características farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e rota de adminis- tração; a espécie, idade, sexo, saúde, condição médica e peso do re- ceptor; a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento simul- tâneo; a frequência do tratamento; a rota de administração, a função renal e hepática do indivíduo e o efeito desejado. Os polimorfos desta divulgação podem ser administrados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia.
[320] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende o polimorfo em uma concentração que varia de cerca de 0,5% em peso a cerca de 5,0% em peso. Em outras modalidades específicas, a composição farmacêutica compreende o polimorfo em uma concen- tração que varia de cerca de 1,8% em peso a cerca de 2,8% em peso.
[321] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende o polimorfo em uma concentração que varia de cerca de 10,0% em peso a cerca de 20,0% em peso. Em outras modalidades específi- cas, a composição farmacêutica compreende o polimorfo em uma con- centração que varia de cerca de 13,7% em peso a cerca de 15,7% em peso.
[322] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende o polimorfo em uma concentração que varia de cerca de 16,3% em peso a cerca de 36,3% em peso. Em outras modalidades específi- cas, a composição farmacêutica compreende o polimorfo em uma con- centração que varia de cerca de 21,3% em peso a cerca de 31,3% em peso.
[323] Em modalidades mais específicas, a composição farmacêu- tica compreende cerca de 2,35% em peso do polimorfo. Em outras mo- dalidades específicas, a composição farmacêutica compreende cerca de 14,7% em peso do polimorfo. Em ainda outras modalidades especí- ficas, a composição farmacêutica compreende cerca de 26,3% em peso do polimorfo.
[324] Em algumas modalidades mais específicas, a composição farmacêutica compreende cerca de 4 miligramas (mg) do polimorfo. Em outras modalidades específicas, a composição farmacêutica compre- ende cerca de 25 mg do polimorfo. Em algumas modalidades, a compo- sição farmacêutica compreende cerca de 100 mg do polimorfo.
[325] Em algumas modalidades, o excipiente é lactose (por exem- plo, lactose mono-hidratada), celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, estearato de magnésio ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades mais específicas, o excipiente compreende lactose mono- hidratada. Em algumas modalidades, o excipiente compreende celulose microcristalina. Em algumas modalidades, o excipiente compreende croscarmelose de sódio. Em algumas modalidades, o excipiente com- preende estearato de magnésio. Em algumas modalidades, o excipiente compreende celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, croscar- melose de sódio e estearato de magnésio.
[326] Em algumas das modalidades anteriores, a composição far- macêutica compreende o excipiente em uma concentração que varia de cerca de 95,0% em peso a cerca de 99,5% em peso. Em modalidades mais específicas, a composição farmacêutica compreende o excipiente em uma concentração que varia de cerca de 97,2% em peso a cerca de 98,2% em peso. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 97,65% em peso do excipiente.
[327] Em algumas das modalidades anteriores, a composição far- macêutica compreende o excipiente em uma concentração que varia de cerca de 80,0% em peso a cerca de 90,0% em peso. Em modalidades mais específicas, a composição farmacêutica compreende o excipiente em uma concentração que varia de cerca de 84,3% em peso a cerca de
86,4% em peso. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 85,3% em peso do excipiente.
[328] Em algumas das modalidades anteriores, a composição far- macêutica compreende o excipiente em uma concentração que varia de cerca de 63,7% em peso a cerca de 88,7% em peso. Em modalidades mais específicas, a composição farmacêutica compreende o excipiente em uma concentração que varia de cerca de 68,7% em peso a cerca de 83,7% em peso. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 73,7% em peso do excipiente.
[329] O polimorfo de um sal de ácido tartárico de um composto de estrutura (I) de acordo com certas modalidades é eficaz em uma ampla faixa de dosagem. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, do- sagens de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por dia e de 5 a 40 mg por dia são exemplos de dosagens que são usadas em algu- mas modalidades. Uma dosagem exemplar é de 10 a 30 mg por dia. Em várias modalidades, a dosagem é de 3, 6, 9, 12, 16, 21, 28, 32, 42 ou 50 mg por dia. A dosagem exata dependerá da rota de administração, a forma em que o polimorfo de um sal de ácido tartárico de um composto de estrutura (I) é administrado, o indivíduo a ser tratado, o peso corporal do indivíduo a ser tratado, e a preferência e experimento do médico as- sistente.
[330] Algumas modalidades particulares fornecem uma forma de dosagem unitária compreendendo uma composição farmacêutica como aqui descrito. Em várias modalidades, a forma de dosagem unitária é formulada para administração oral. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária é uma cápsula. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária é um comprimido.
[331] Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária compreende o polimorfo em uma concentração que varia de cerca de
0,5% em peso a cerca de 5,0% em peso. Em outras modalidades espe- cíficas, a forma de dosagem unitária compreende o polimorfo em uma concentração que varia de cerca de 1,8% em peso a cerca de 2,8% em peso.
[332] Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária compreende o polimorfo em uma concentração que varia de cerca de 10,0% em peso a cerca de 20,0% em peso. Em outras modalidades específicas, a forma de dosagem unitária compreende o polimorfo em uma concentração que varia de cerca de 13,7% em peso a cerca de 15,7% em peso.
[333] Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária compreende o polimorfo em uma concentração que varia de cerca de 16,3% em peso a cerca de 36,3% em peso. Em outras modalidades específicas, a forma de dosagem unitária compreende o polimorfo em uma concentração que varia de cerca de 21,3% em peso a cerca de 31,3% em peso.
[334] Em modalidades mais específicas, a forma de dosagem uni- tária compreende cerca de 2,35% em peso do polimorfo. Em outras mo- dalidades específicas, a forma de dosagem unitária compreende cerca de 14,7% em peso do polimorfo. Em ainda outras modalidades especí- ficas, a forma de dosagem unitária compreende cerca de 26,3% em peso do polimorfo.
[335] Em algumas modalidades mais específicas, a forma de do- sagem unitária compreende cerca de 4 miligramas (mg) do polimorfo. Em outras modalidades específicas, a forma de dosagem unitária com- preende cerca de 25 mg do polimorfo. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária compreende cerca de 100 mg do polimorfo.
[336] Em algumas das modalidades anteriores, a forma de dosa- gem unitária compreende o excipiente em uma concentração que varia de cerca de 95,0% em peso a cerca de 99,5% em peso. Em modalida- des mais específicas, a forma de dosagem unitária compreende o exci- piente em uma concentração que varia de cerca de 97,2% em peso a cerca de 98,2% em peso. Em outras modalidades, a forma de dosagem unitária compreende cerca de 97,65% em peso do excipiente.
[337] Em algumas das modalidades anteriores, a forma de dosa- gem unitária compreende o excipiente em uma concentração que varia de cerca de 80,0% em peso a cerca de 90,0% em peso. Em modalida- des mais específicas, a forma de dosagem unitária compreende o exci- piente em uma concentração que varia de cerca de 84,3% em peso a cerca de 86,4% em peso. Em outras modalidades, a forma de dosagem unitária compreende cerca de 85,3% em peso do excipiente.
[338] Em algumas das modalidades anteriores, a forma de dosa- gem unitária compreende o excipiente em uma concentração que varia de cerca de 63,7% em peso a cerca de 88,7% em peso. Em modalida- des mais específicas, a forma de dose unitária compreende o excipiente em uma concentração variando de cerca de 68,7% em peso a cerca de 83,7% em peso. Em outras modalidades, a forma de dosagem unitária compreende cerca de 73,7% em peso do excipiente.
[339] A composição farmacêutica ou combinação da presente di- vulgação pode ser em dosagem unitária de cerca de 1-1000 mg de in- grediente (s) ativo para um indivíduo de cerca de 50-70 kg, ou cerca de 1-500 mg ou cerca de 1-250 mg ou cerca de 1-150 mg ou cerca de 0,5- 100 mg, ou cerca de 1-50 mg de ingredientes ativos. A dosagem tera- peuticamente eficaz de um composto (por exemplo, um polimorfo), a composição farmacêutica ou as combinações dos mesmos, é depen- dente da espécie do indivíduo, do peso corporal, idade e condição indi- vidual, o distúrbio ou doença ou a gravidade do mesmo sendo tratado. Um médico, clínico ou veterinário com habilidade comum pode facil- mente determinar a quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o pro- gresso do distúrbio ou doença. D. USOS TERAPÊUTICOS E MÉTODOS DE TRATA-
MENTO
1. Métodos de Tratamento de Câncer
[340] Certas modalidades fornecem um método para o tratamento do câncer, o método compreendendo a administração de uma quanti- dade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um com- posto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) como descrito neste documento a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algu- mas modalidades, os métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de estrutura (I) a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades diferentes, os métodos aqui descri- tos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades mais específicas, o câncer é um câncer hematológico. Em algumas mo- dalidades, o câncer é uma leucemia linfocítica crônica.
[341] Em algumas modalidades específicas, é fornecido um mé- todo para tratamento de câncer, em que o método compreende a admi- nistração de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato) ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, a um indiví- duo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades mais espe- cíficas, o câncer é um câncer hematológico e os métodos compreendem a administração de um sal farmaceuticamente aceitável de um com- posto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato) ao indivíduo. Em algu- mas modalidades, o câncer é uma leucemia linfocítica crônica.
[342] Em algumas modalidades, é fornecido um método para tra- tamento do câncer, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de qualquer uma das composições farmacêuticas an- teriores compreendendo um composto de estrutura (I), ou sal farmaceu- ticamente aceitável de um composto de estrutura (I), para exemplo, um sal tartrato de um composto de estrutura (I), a um indivíduo em neces- sidade do mesmo. Em algumas modalidades, o câncer é mediado por uma AXL quinase. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo), câncer de pân- creas, carcinoma renal, câncer de cólon, carcinoma de tireoide, câncer colorretal (por exemplo, BRAF, KRAS ou carcinoma colorretal mutado em NRAS), câncer ovariano, melanoma (por exemplo, melanoma com mutação BRAF) ou câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas EGFR+). Em certas modalidades, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em leucemia linfocítica crô- nica (CLL), câncer de mama e câncer de cólon. Em modalidades parti- culares, o câncer é um tumor sólido avançado, câncer de mama triplo negativo, câncer de pulmão de células não pequenas EGFR+, carci- noma colorretal, carcinoma ovariano recorrente ou melanoma mutado em BRAF.
[343] Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido avan- çado (por exemplo, um tumor sólido avançado que progrediu apesar da imunoterapia). Em algumas modalidades é fornecido, um método para o tratamento de um tumor sólido avançado, compreendendo a adminis- tração de uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tar- trato). Em algumas modalidades, o tumor sólido avançado é um tumor sólido metastático ou progressivo avançado. Em algumas modalidades, o câncer (por exemplo, um tumor) progrediu apesar da imunoterapia.
[344] Uma modalidade fornece um método para modular uma res- posta imune tumoral em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende a administração de um composto de estru- tura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de es- trutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), ou uma composição farmacêu- tica compreendendo o mesmo, ao indivíduo em necessidade do mesmo, modulando assim uma resposta imune do tumor. Em algumas modali- dades, a resposta imune é aumentada. Em algumas modalidades, o tu- mor é um tumor sólido. Em algumas modalidades, a modulação com- preende a inibição da atividade da TAM quinase. Em algumas modali- dades, a modulação compreende aumentar as células dendríticas ativa- das e/ou aumentar a infiltração tumoral por células dendríticas. Em al- gumas modalidades, a modulação compreende neutrófilos redutores, células T reguladoras ou combinações dos mesmos. Em algumas mo- dalidades, a modulação compreende a redução de citocinas imunossu- pressoras (por exemplo, IL-6, G-CSF) no microambiente tumoral. Em algumas modalidades, o método adicionalmente compreende a admi- nistração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente adi- cional, por exemplo, um inibidor de ponto de verificação imunológico aqui descrito ou conhecido na técnica.
[345] Uma modalidade fornece um método para modular uma res- posta imune em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende a administração de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), ou uma composição farmacêutica com- preendendo o mesmo, ao indivíduo em necessidade do mesmo. Em al-
gumas modalidades, a modulação de uma resposta imune inclui a mo- dulação de populações de células imunes (por exemplo, neutrófilos, cé- lulas T regulatórias e células dendríticas em um tumor).
[346] Uma modalidade fornece um método para aumentar a imu- nidade do hospedeiro em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende a administração de um composto de estru- tura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de es- trutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), ou uma composição farmacêu- tica compreendendo o mesmo, ao indivíduo em necessidade do mesmo.
[347] Uma modalidade fornece um método para suprimir um fenó- tipo mesenquimal em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende a administração de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), ou uma composição farmacêutica com- preendendo o mesmo, ao indivíduo em necessidade do mesmo. A su- pressão de um fenótipo mesenquimal pode incluir a reversão de um fe- nótipo mesenquimal. A supressão (por exemplo, a reversão de um fe- nótipo mesenquimal) pode ser útil, por exemplo, para o tratamento de uma ampla variedade de cânceres ligados a um fenótipo mesenquimal, como o câncer colorretal metastático. Um fenótipo mesenquimal pode ser evidenciado pela expressão de marcadores mesenquimais, como Snail e Slug. Em modalidades particulares do método para suprimir um fenótipo mesenquimal, um composto de estrutura (I) é administrado a um indivíduo com câncer colorretal metastático. Em modalidades parti- culares do método para suprimir um fenótipo mesenquimal, um com- posto de estrutura (I) é administrado a um indivíduo com câncer color- retal não metastático, prevenindo ou reduzindo assim a probabilidade de metástase do câncer colorretal.
[348] Uma modalidade fornece um método para a criação de um microambiente tumoral corrigível para uma resposta imune em um indi- víduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende a ad- ministração de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, ao indivíduo em necessidade do mesmo. Em certas modalidades, a cri- ação de um microambiente tumoral suscetível a uma resposta imune inclui a redução dos níveis locais de citocinas e quimiocinas imunossu- pressoras, como IL-6 e G-CSF. Em certas modalidades, a criação de um microambiente tumoral suscetível a uma resposta imune inclui infil- tração e ativação aumentadas de células dendríticas (DCs) no tumor.
[349] Uma modalidade fornece um método para o tratamento do câncer que compreende administrar uma quantidade eficaz de um com- posto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) em combinação com uma imunoterapia. Outra modalidade fornece um método para o tratamento do câncer que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de es- trutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exem- plo, um sal tartrato) em combinação com um inibidor de tirosina quinase.
[350] Em modalidades, o câncer é câncer de mama. O câncer de mama é classificado em quatro subtipos moleculares principais: (a) lu- minal A, que é positivo para receptor de hormônio (receptor de estrogê- nio positivo e/ou receptor de progesterona positivo), receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) negativo, e tem baixa expres- são de Ki -67 (um marcador celular para proliferação); (b) luminal B, que é positivo para receptor de hormônio, pode ser HER2 positivo ou nega- tivo e tem alta expressão de Ki-67; (c) enriquecido com HER2, que é negativo para o receptor de hormônio e positivo para HER2; e (d) triplo negativo, que é negativo para o receptor de hormônio e negativo para HER2.
[351] Em algumas modalidades, o câncer de mama é positivo para o receptor de hormônio. Câncer de mama positivo para receptor hormo- nal refere-se ao câncer de mama que é positivo para a expressão do receptor de estrogênio e/ou receptor de progesterona. Em algumas mo- dalidades, o câncer de mama é câncer de mama luminal A ou B. Em modalidades particulares, um método para o tratamento de câncer de mama positivo para receptor de hormônio (por exemplo, câncer de mama luminal A ou luminal B) compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) e administrar uma quantidade eficaz de uma terapia hormonal. Terapia hormonal para cân- cer de mama pode se referir a uma terapia que reduz a ligação do es- trogênio ao receptor de estrogênio e/ou reduz a ligação da progesterona ao receptor de progesterona. Em modalidades particulares, a terapia hormonal compreende tamoxifeno, toremifeno, fulvestrante ou um inibi- dor de aromatase. Exemplos de inibidores de aromatase usados para tratar câncer de mama com receptor hormonal positivo incluem anastro- zol, exemestano e letrozol.
[352] Em algumas modalidades, o câncer de mama é HER2 posi- tivo. O câncer de mama HER2 positivo é um câncer de mama que apre- senta resultados positivos para a expressão de HER2, como o câncer de mama enriquecido luminal B ou HER2. Em algumas modalidades, um método para o tratamento do câncer de mama HER2 positivo compre- ende administrar uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) e a administração de uma quantidade eficaz de inibidor de HER2. Em algumas modalidades, o inibidor de HER2 é selecionado a partir de trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansina (isto é,
TDM1), lapatinib e neratinib. Em modalidades particulares, o inibidor de HER2 é trastuzumab ou trastuzumab emtansina.
[353] Em algumas modalidades, o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo. O câncer de mama triplo negativo é o subtipo molecular mais agressivo do câncer de mama e não responde a regimes de terapia hormonal ou inibidores de HER2.
[354] O câncer de mama também pode ser classificado como cân- cer de mama inflamatório ou câncer de mama não inflamatório. O cân- cer de mama inflamatório é uma forma rara e altamente agressiva de câncer de mama, diagnosticada com base na apresentação clínica com sintomas semelhantes aos inflamatórios na mama, incluindo eritema, edema, sensibilidade, calor e/ou ondulações na pele. O câncer de mama inflamatório pode se apresentar com qualquer um dos subtipos moleculares de câncer de mama (ou seja, pode ser positivo para recep- tor de hormônio e/ou positivo para HER2, ou pode ser triplo negativo).
[355] Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama infla- matório. O câncer de mama inflamatório pode ser positivo para recep- tores hormonais e/ou HER2 positivo ou triplo negativo. O câncer de mama inflamatório pode ser, em certos casos, responsivo à terapia hor- monal e/ou inibidores de HER2, dependendo do subtipo molecular. Dado que o câncer de mama inflamatório é altamente agressivo, o tratamento geralmente inclui mastectomia radical em combinação com quimiotera- pia e/ou radiação.
[356] Em modalidades, métodos para o tratamento de câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo ou câncer de mama inflamatório) compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) e a administração de uma quantidade eficaz de uma terapia adicional a um indivíduo em ne-
cessidade do mesmo. A terapia adicional pode ser, por exemplo, radia- ção, cirúrgica (por exemplo, mastectomia) ou um agente terapêutico (por exemplo, um agente quimioterapêutico). Em modalidades particu- lares, a terapia adicional é pelo menos um de: um inibidor de ponto de verificação imunológico, um inibidor de PARP, um inibidor de WEE1, um agente de direcionamento de EGFR, um inibidor de CDK4/6, um inibidor de PI3K, um inibidor de TORC1/2, uma antraciclina ou um taxano.
[357] Em certas modalidades, um método para o tratamento do câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo ou cân- cer de mama inflamatório) compreende administrar uma quantidade efi- caz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) e a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de ponto de verificação imunológico a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em modalidades particulares, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-L1, um inibidor de PD-1, um inibidor de CTLA-4, um inibidor de LAG-3, um inibidor de Tim-3 ou uma combinação dos mesmos.
[358] Em certas modalidades, um método para o tratamento do câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo ou cân- cer de mama inflamatório) compreende administrar uma quantidade efi- caz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) e a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de PARP a um indivíduo em necessi- dade do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de PARP é sele- cionado a partir de olaparib, niraparib, talazoparib e velaparib. Em mo- dalidades particulares, o inibidor de PARP é olaparib.
[359] Em certas modalidades, um método para o tratamento do câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo ou cân- cer de mama inflamatório) compreende administrar uma quantidade efi-
caz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) e a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de WEE1 a um indivíduo em necessi- dade do mesmo. WEE1 é uma quinase nuclear que regula a progressão do ciclo celular e a inibição de WEE1 tem efeitos anticâncer e pode sen- sibilizar células cancerosas a outros tratamentos, como cisplatina ou ra- diação. Em modalidades particulares, o inibidor de WEE1 compreende AZD1775.
[360] Em certas modalidades, um método para o tratamento do câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo ou cân- cer de mama inflamatório) compreende administrar uma quantidade efi- caz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável (por exemplo, um sal tartrato) e administração de uma quantidade eficaz de um agente de direcionamento de EGFR a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em modalidades particulares, o agente de di- recionamento de EGFR é lapatinib, panitumumab, cetuximab ou erloti- nib, gefetinib ou uma combinação dos mesmos.
[361] Em certas modalidades, um método para o tratamento do câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo ou cân- cer de mama inflamatório) compreende administrar uma quantidade efi- caz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) e a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de CDK4 ou CDK6 a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4 ou CDK6 é palbociclib, abemaciclib, ribociclib ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades particulares, o inibidor de CDK4 ou CDK6 é palbociclib.
[362] Em certas modalidades, um método para o tratamento do câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo ou cân-
cer de mama inflamatório) compreende administrar uma quantidade efi- caz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) e a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de PI3K a um indivíduo em necessi- dade. A via PI3K-AKT-mTOR é comumente ativada em uma variedade de cânceres e contribui para a sobrevivência das células cancerígenas em proliferação. Em algumas modalidades, o inibidor de PI3K é AZD8186, GDC-0941, GDC-0980, idelalisib (CAL-101), alpelisib (BYL719), buparlisib (BKM120) ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades particulares, o inibidor de PI3K é AZD8186.
[363] Em certas modalidades, um método para o tratamento do câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo ou cân- cer de mama inflamatório) compreende administrar uma quantidade efi- caz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) e a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de TORC1/2 a um indivíduo em neces- sidade do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de TORC1/2 é AZD2014 (vistusertib), TAK228 (INK128, MLN0128) ou ambos.
[364] Em certas modalidades, um método para o tratamento do câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo ou cân- cer de mama inflamatório) compreende administrar uma quantidade efi- caz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) e a administração de uma quantidade eficaz de uma antraciclina a um indivíduo que em necessi- dade da mesma. “Antraciclina” refere-se a uma classe química de com- postos com atividade intercalante e inclui daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, pixantrona, sabarubicina e val- rubicina. Em modalidades particulares, a antraciclina é doxorrubicina, daunorrubicina ou ambas.
[365] Em certas modalidades, um método para o tratamento do câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo negativo ou cân- cer de mama inflamatório) compreende administrar uma quantidade efi- caz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) e a administração de uma quantidade eficaz de um taxano a um indivíduo em necessidade do mesmo. Os taxanos usados para tratar o câncer são moléculas de di- terpeno que inibem a formação de microtúbulos. Em algumas modalida- des, o taxano compreende paclitaxel, docetaxel ou ambos.
[366] Em algumas modalidades, o câncer é câncer pancreático. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma renal. Em algumas mo- dalidades, o câncer é câncer de cólon. Em algumas modalidades, o cân- cer é câncer de tireoide. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão.
[367] Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas. Em certas modalidades, um método para tratar o câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas EGRF+) compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) Em algu- mas modalidades, o composto de estrutura (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) é administrado em combinação com um inibidor de EGRF, uma imunoterapia e/ou um inibidor de tirosina quinase (por exemplo, inibidor de CDK9). Em algu- mas modalidades, o câncer de pulmão de células não pequenas com- preende um tumor resistente à imunoterapia. Em algumas modalidades, o câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas EGRF+) progrediu após a administra- ção de ≤ 2 linhas de inibidores de tirosina quinase (por exemplo, inibi- dores de tirosina quinase orais).
[368] Em algumas modalidades, o câncer é câncer colorretal. Em certas modalidades, o câncer colorretal inclui tumor (es) que expressam BRAF, KRAS ou NRAS mutado. Em certas modalidades, um método para o tratamento de câncer colorretal compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) em combi- nação com um inibidor de EGFR. Em algumas modalidades, o método compreende a administração de um inibidor do ponto de verificação imu- nológico (por exemplo, agentes direcionados por PD-L1-, PD-1-, CTLA- 4-, LAG-3- ou Tim-3). Em algumas modalidades específicas, o câncer colorretal é carcinoma colorretal mutado em BRAF, KRAS ou NRAS. Em particular modalidades, o câncer colorretal é carcinoma colorretal com mutação KRAS. Em algumas modalidades, a administração é após as terapias padrão terem sido administradas.
[369] Em algumas modalidades, o câncer é câncer ovariano. Em algumas modalidades, um método para o tratamento do câncer ovari- ano compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato). Algumas modalidades, o câncer ovariano é persistente ou recorrente. Em algumas modalidades específicas, o cân- cer ovariano é refratário/resistente à platina. Em algumas modalidades, o método para tratar câncer ovariano adicionalmente compreende a ad- ministração de um composto de platina. Em algumas modalidades, a administração segue a administração de qualquer número de linhas de terapias anteriores.
[370] Em algumas modalidades, o câncer é melanoma (por exem- plo, melanoma mutado em BRAF). Em certas modalidades, um método para o tratamento de melanoma (por exemplo, melanoma mutado em BRAF) compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato). Em algumas modalidades, o método adicio- nalmente compreende a administração do composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) em combinação com uma imunoterapia ou uma combinação de inibidor de BRAF e MEK. Em algumas modalidades, o melanoma (por exemplo, melanoma mutado em BRAF) não respondeu à imunoterapia ou uma combinação de um inibidor de BRAF/MEK.
[371] Uma modalidade particular fornece um método para tratar uma doença, o método compreendendo a administração de uma quan- tidade eficaz do composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto de estrutura (I) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) a um indivíduo em necessidade do mesmo, em que a doença é selecio- nada a partir do grupo que consiste em um tumor sólido avançado, cân- cer de pulmão de células não pequenas EGFR+, carcinoma colorretal, ovário recorrente carcinoma e melanoma com mutação BRAF.
[372] Em outra modalidade, a divulgação fornece um método para inibir a metástase tumoral, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de es- trutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estru- tura (I), por exemplo, um sal tartrato de um composto de estrutura (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável a um indivíduo em necessi- dade do mesmo.
[373] Uma modalidade fornece um método para tratar uma do- ença, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente acei-
tável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) ou uma composição far- macêutica compreendendo o composto de estrutura (I) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) a um indivíduo em necessidade do mesmo, em que a doença é câncer colorretal, por exemplo, carcinoma colorretal. Em algumas modalidades, o câncer colorretal é resistente a terapias direcionadas a EGFR.
[374] As malignidades hematológicas que podem ser tratadas com um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) incluem, mas não estão limitadas a leucemias e linfomas. Por exemplo, os compostos e composições pre- sentemente divulgados podem ser usados para o tratamento de doen- ças, tais como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pe- queno (SLL), leucemia mieloide crônica (CML), Leucemia monocítica aguda (AMoL) e/ou outras leucemias. Em outras modalidades, o com- posto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) é útil para o tratamento de linfomas, como todos os subtipos de linfoma de Hodgkin ou linfoma não-Hodgkin. Em modalidades específicas, os compostos e composições presentemente divulgados podem ser usados para o tratamento de CLL e/ou SLL. Em algumas modalidades particulares, os compostos e composições pre- sentemente divulgados podem ser usados para o tratamento de CLL. Em algumas modalidades particulares, os compostos e composições presentemente divulgados podem ser usados para o tratamento de SLL.
[375] Uma ampla variedade de cânceres, incluindo tumores sóli- dos e leucemias (por exemplo, leucemia mieloide aguda e leucemia lin- focítica crônica) é suscetível aos métodos aqui divulgados. Os tipos de câncer que podem ser tratados em várias modalidades incluem, mas não estão limitados a: adenocarcinoma da mama, próstata e cólon; to-
das as formas de carcinoma broncogênico do pulmão; mieloide; mela- noma; hepatoma; neuroblastoma; papiloma; apudoma; coristoma; bran- chioma; síndrome carcinoide maligna; doença cardíaca carcinoide; e carcinoma (por exemplo, Walker, célula basal, basoescamoso, Brown- Pearce, ductal, tumor de Ehrlich, Krebs 2, célula merkel, mucinosa, pul- mão de células não pequenas, célula de aveia, papilar, espirroso, bron- quiolar, broncogênico, célula escamosa e célula de transição); distúr- bios histiocíticos; leucemia; histiocitose maligna; Doença de Hodgkin; imunoproliferativo pequeno; plasmacitoma; reticuloendoteliose; mela- noma; condroblastoma; condroma; condrossarcoma; fibroma; fibrossar- coma; tumores de células gigantes; histiocitoma; lipoma; lipossarcoma; mesotelioma; mixoma; mixossarcoma; osteoma; osteossarcoma; cor- doma; craniofaringioma; disgerminoma; hamartoma; mesênquimoma; mesonefroma; miossarcoma; ameloblastoma; cementoma; odontoma; teratoma; timoma; tumor trofoblástico; adenoma; colangioma; colestea- toma; ciclindroma; cistadenocarcinoma; cistadenoma; tumor de células granulosas; ginandroblastoma; hepatoma; hidradenoma; tumor de célu- las das ilhotas; Tumor de células de Leydig; papiloma; tumor de células de Sertoli; tumor de células da teca; leimioma; leiomiossarcoma; mioblastoma; mioma; miossarcoma; rabdomioma; rabdomiossarcoma; ependimoma; ganglioneuroma; glioma; meduloblastoma; meningioma; neurilemoma; neuroblastoma; neuroepitelioma; neurofibroma; neuroma; paraganglioma; paraganglioma não cromafins; angioqueratoma; hiper- plasia angiolinfoide com eosinofilia; angioma esclerosante; angioma- tose; glomangioma; hemangioendotelioma; hemangioma; hemangiope- ricitoma; hemangiossarcoma; linfangioma; linfangiomioma; linfangios- sarcoma; pinealoma; carcinossarcoma; condrossarcoma; filodes de cis- tossarcoma; hemangiossarcoma; leiomiossarcoma; leucossarcoma; li-
possarcoma; linfangiossarcoma; miosarcoma; mixossarcoma; carci- noma ovariano; rabdomiossarcoma; sarcoma; neoplasias; nerofibroma- tose; e displasia cervical.
[376] Ainda em um aspecto adicional, o câncer é selecionado a partir de cânceres do cérebro, trato geniturinário, sistema endócrino, trato gastrointestinal, sangue, reto, rim, sistema linfático, estômago e pele.
[377] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir de câncer em adolescentes, carcinoma adrenocortical infantil, cânceres re- lacionados à AIDS (por exemplo, linfoma e sarcoma de Kaposi), câncer anal, câncer de apêndice, astrocitomas, teratoide atípico, carcinoma ba- socelular, câncer de ducto biliar, bexiga câncer, câncer ósseo, glioma do tronco cerebral, tumor cerebral, câncer de mama, tumores brônqui- cos, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, teratoide atípico, tumores em- brionários, tumor de células germinativas, linfoma primário, câncer em adolescentes, câncer cervical, câncer infantil, cordoma, coração tumo- res, distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer de cólon, câncer co- lorretal (por exemplo, câncer colorretal que é resistente a terapias dire- cionadas a EGFR), craniofaringioma, linfoma cutâneo de células T, car- cinoma ductal extra-hepático in situ (DCIS), tumores embrionários, cân- cer de SNC, endometrial câncer, ependimoma, câncer de esôfago, es- tesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor de células germinativas extracranianas, tumor de células germinativas extragonadais, câncer de olho, histiocitoma fibroso de osso, câncer de vesícula biliar, câncer gás- trico, tumores estromais gastrointestinais (GIST), tumor carcinoide gas- trointestinal, tumor de células germinativas, tumor trofoblástico gestaci- onal, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de coração, câncer de fígado, câncer hipofaríngeo, melanoma intraocu- lar, tumores de células das ilhotas, tumores neuroendócrinos pancreáti- cos, câncer de rim, câncer de laringe, câncer de lábio e cavidade oral,
câncer de fígado, carcinoma lobular in situ (LCIS), câncer de pulmão, linfoma, câncer de pescoço escamoso metastático com oculto primário, carcinoma do trato da linha média, câncer de boca, síndromes de neo- plasia endócrina múltipla, mieloma múltiplo/neoplasia de células plas- máticas, micose fungoide, síndromes mielodisplásicas, neoplasias mi- elodisplásicas/mieloproliferativas, tais como mielofibrose, mieloma múl- tiplo, carcinoma de células de merkel, mesotelioma maligno, histioci- toma fibroso maligno de osso e osteossarcoma, câncer da cavidade na- sal e dos seios paranasais, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cân- cer oral, câncer dos lábios e da cavidade oral, câncer de orofaringe, câncer ovariano, câncer de pâncreas, papilomatose, paraganglioma, câncer de seios paranasais e cavidade nasal, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, blastoma pleuropulmonar, linfoma do sistema nervoso central (SNC) primário, câncer de próstata, câncer retal, câncer de células transicionais, retinoblastoma, rabdomiossar- coma, câncer de glândula salivar, câncer de pele, câncer de estômago (gástrico), câncer de pulmão de células pequenas, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, linfoma de células T, câncer testi- cular, câncer de garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer da tire- oide, câncer de células transicionais da pelve renal e do ureter, tumor trofoblástico, cânceres incomuns da infância, câncer uretral, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, câncer induzido por vírus, neu- roma acústico, glioma, meningioma, adenoma hipofisário, schwannoma, linfoma do SNC, tumor neuroectodérmico primitivo, craniofaringioma, cordoma, meduloblastoma, neuroblastoma cerebral, neurocitoma cen- tral, pineocitoma, pineoeoblastoma, tumor rabdoide teratoide atípico, condrossarcoma, carcinoma do plexo coroide, papiloma do plexo co- roide, craniofaringioma, tumor neuroepitelial disembrioplásico, ganglio- citoma, germinoma, hemangioblastoma, hemangiopercitoma, células de tumor cerebral metastático, e glioma (por exemplo, glioblastoma multi- forme, ependimoma, astrocitoma, oligodendroglioma, oligoastrocitoma, astrocitoma pilocítico juvenil, astrocitoma de células gigantes subepen- dimárias, ganglioglioma, subependimoma, xantoastrocitoma pleomór- fico, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme, glioma estaminal cerebral, oligodendroglioma, ependimoma, oligoastrocitoma, astroci- toma cerebelar, astrocitoma infantil desmoplásico, astrocitoma de célu- las gigantes subependimárias, astrocitoma difuso, glioma misto, glioma óptico, gliomatose cerebral, paraganglioma ou células ganglioglioma).
[378] As modalidades da invenção também incluem um método para tratar um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que compre- ende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuti- camente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato). Em algumas modalidades, o método se refere ao trata- mento de um distúrbio hiperproliferativo não canceroso, como hiperpla- sia benigna da pele (por exemplo, psoríase), reestenose ou próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)). Em algumas moda- lidades, o método se refere ao uso de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) para o tratamento de fibrose incluindo, mas não se limitando a fibrose pulmonar (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática) e fibrose hepática.
[379] Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibição da atividade da quinase em uma célula ao contatar a referida célula com uma quantidade de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) suficiente para inibir a atividade da AXL qui- nase. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibi- ção da atividade da AXL quinase em um tecido, por meio do contato do referido tecido com uma quantidade de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) suficiente para inibir a atividade da AXL quinase no referido tecido.
Em algumas modalidades, a invenção for- nece métodos de inibição da atividade da AXL quinase em um orga- nismo contatando o referido organismo com uma quantidade de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) suficiente para inibir a atividade da AXL quinase no referido organismo.
Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para inibir a atividade da AXL quinase em um animal contatando o referido animal com uma quanti- dade de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) suficiente para inibir a atividade da AXL quinase no referido animal.
Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibição da ativi- dade da AXL quinase em um mamífero contatando o referido mamífero com uma quantidade de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) suficiente para inibir a atividade da AXL quinase no referido mamífero.
Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibir a atividade da AXL quinase em um ser humano por meio do contato do referido humano com uma quantidade de um composto de estrutura (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) suficiente para inibir a atividade da AXL quinase no re- ferido ser humano.
Em outras modalidades, a presente invenção for- nece métodos de tratamento de uma doença mediada pela atividade da AXL quinase em um indivíduo com necessidade de tal tratamento.
[380] Em algumas modalidades específicas, a presente divulgação fornece um método para tratar leucemia linfocítica crônica (CLL) por ad- ministração de um inibidor de AXL quinase, como um composto de es- trutura (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exem- plo, sal tartrato), a um indivíduo com necessidade do mesmo. Em algu- mas modalidades, os métodos da divulgação tratam CLL e linfoma lin- focítico pequeno (SLL). Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado anteriormente para CLL, mas ainda exibe sintomas de doença residual mínima detectável (MRD). Consequentemente, uma modalidade for- nece um método para o tratamento de CLL em um indivíduo, compre- endendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de AXL quinase ao indivíduo, em que o indivíduo recebeu um regime de tratamento anterior para CLL e o indivíduo era refratário após o regime de tratamento anterior, o indivíduo teve CLL recidivante após uma res- posta ao regime de tratamento anterior, ou o indivíduo tem doença resi- dual mínima detectável (MRD).
[381] De acordo com as diretrizes revisadas de IWCLL, um indiví- duo com diagnóstico de CLL é considerado em "remissão completa" se as contagens de linfócitos no sangue periférico (circulantes) forem nor- mais, ausência de linfadenopatia significativa (por exemplo, linfonodos >1,5 cm de diâmetro) por exame físico, tamanho normal do fígado e tamanho do baço <13 cm, ausência de sintomas constitucionais, conta- gem de plaquetas maior ou igual a 100.000/µL, hemoglobina maior ou igual a 11,0 g/dL (eritropoietina não transfundida e sem eritropoietina), e medula óssea normocelular (sem células CLL, sem nódulos linfoides B). Um indivíduo com diagnóstico de LLC atende aos critérios de "re- missão parcial" se as contagens de linfócitos no sangue periférico (cir- culantes) diminuírem ≥50% da linha de base, os linfonodos diminuírem ≥50% da linha de base, os tamanhos do fígado e baço diminuírem ≥50% da linha de base, contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/µL ou aumento de ≥ 50% da linha de base, hemoglobina maior ou igual a 11,0 g/dL ou aumento de ≥ 50% da linha de base, mas ainda tiver a presença de células CLL ou nódulos linfoides B na medula óssea. Para uma "remissão parcial", pelo menos um parâmetro dos três primeiros parâmetros deve ser atendido e um parâmetro dos segundos três parâ- metros deve ser atendido. O termo "recidiva" se refere à progressão da doença em um paciente que já atingiu o critério acima de um CR ou PR por um período de seis ou mais meses. Em modalidades particulares, o indivíduo era refratário após o regime de tratamento anterior. Em moda- lidades particulares, o indivíduo teve uma CLL recidivante após uma resposta ao regime de tratamento anterior. Em modalidades particula- res, o indivíduo tem doença residual mínima detectável (MRD).
[382] Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado anterior- mente para CLL e/ou SLL. Em algumas modalidades, um indivíduo é intolerante ao regime de tratamento anterior. Como usado aqui, "intole- rante" significa que o indivíduo é incapaz ou não deseja tolerar os efeitos adversos de uma quantidade eficaz de agente terapêutico.
[383] MRD detectável refere-se a um estado de doença em que o indivíduo tem pelo menos 1 célula CLL por 10.000 leucócitos em uma amostra de sangue periférico ou medula óssea. A porcentagem de MRD se refere à porcentagem de células CLL em relação aos leucócitos em uma amostra de sangue periférico ou medula óssea. Por exemplo, um indivíduo tendo 1 célula CLL por 10.000 leucócitos é classificado como tendo 0,01% de MRD. a MRD pode ser determinado a partir de sangue periférico e/ou medula óssea usando técnicas conhecidas na técnica, por exemplo, imunofenotipagem (por exemplo, citometria de fluxo) ou ensaios de base molecular (por exemplo, reação em cadeia polimerase e sequenciamento de próxima geração), conforme divulgado no JAMA Oncology, Março de 2018, Volume 4, Número 3, P. 394-400, e Blood,
março de 2018, blood-2017-09-806398, que são aqui incorporados por referência.
[384] Inibidores da AXL quinase exemplares úteis no tratamento de CLL e/ou SLL, como CLL com MRD detectável, e outras modalidades da invenção são conhecidos na técnica, por exemplo, conforme divul- gado em WO 2012/135800 e WO 2008/128072, as divulgações comple- tas dos quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Inibidores de AXL quinase exemplares incluem compostos com a se- guinte estrutura (I'): (I’) ou um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L1 é selecionado a partir de O e NR5, em que R5 é selecio- nado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; L2 é selecionado a partir de CH2 e NCH3, desde que L2 seja CH2 quando Y for N; Y é selecionado a partir de CH e N; Z é selecionado a partir de O, NR6 e CH2, em que R6 é se- lecionado a partir de hidrogênio e CH3; cada um de R1a e R1b é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 polihaloalcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila e NH(C=O)R7, R7 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila, SO2R8 e (C=O) R8, em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 al- quila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila e NR10R11, em que:
a) R10 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e C3-C6 ciclo- alquila; e R11, quando presente, é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila; ou b) R10 e R11 são covalentemente ligados e, juntamente com o nitrogênio intermediário, compreendem um anel heterocicloal- quila de 3-7 membros opcionalmente substituído; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, OH, CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 polialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haloalquil, C3-C6 polihaloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, AR1, C1- C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila, em que AR1 é fenila substituída por 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquilóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1-C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino; ou AR1 é heteroarila monocíclica substituída por 0-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquilóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 polihaloalquila, C1-C6 cianoalquila, SO2R12, C1-C3 alquila, C1- C3 alquilamina e C1-C3 dialquilamino, em que R12 é selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila; e n é 0 ou 1.
[385] Substituintes para compostos de estrutura (I') são conforme definidos em WO 2012/135800.
[386] Em algumas modalidades, inibidores da AXL quinase exem- plares são selecionados a partir do seguinte, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo:
; ;
; ;
; ;
; ;
; ;
; ;
; ;
; ;
; ;
; ;
; ;
; ;
; ;
; ;
;
e .
[387] Em certas modalidades mais específicas, o inibidor de AXL quinase é um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certa modalidade, o inibidor de AXL quinase é o sal tartrato do composto de estrutura (I), conforme divulgado neste documento.
[388] Em certas modalidades do supramencionado, o regime de tratamento anterior compreende o tratamento com um antagonista de sinalização do receptor de células B (por exemplo, uma tirosina quinase de Bruton (BTK), inibidor de SYK ou PI3K) ou um inibidor de Bcl-2, ou ambos. Em outras modalidades, o indivíduo é inelegível para tratamento com um antagonista de sinalização do receptor de células B ou um ini- bidor de Bcl-2, ou ambos. Em diferentes modalidades, o indivíduo é in- tolerante ao tratamento com um antagonista de sinalização do receptor de células B ou um inibidor de Bcl-2, ou ambos.
[389] Em certas modalidades, o antagonista de sinalização do re- ceptor de células B é um inibidor de BTK. Inibidores de BTK exemplares, que podem ser incluídos em certas modalidades do regime de trata- mento anterior, incluem aqueles conhecidos na técnica, tais como aque- les descritos na publicação PCT. Nos: WO 2014/052365; WO 2015/048689; WO 2015/002894; WO 2014/168975; WO 2014/159745; WO 2014/130693; WO 2014/078578; WO 2014/018567; WO 2013/184572; WO 2013/173518; WO 2013/116382; WO 2013/102059; WO 2013/059738; WO 2013/010136; WO 2011/153514; WO 2011/046964; WO 2010/009342; WO 2008/121742; WO 2008/054827; WO 2008/039218; WO 2007/087068; e em U.S. Pub. Nos:
2015/0018336; 2014/0336206; 2014/0243355; 2014/0212485; 2014/0194446/2014/0187564; 2014/0135347; 2014/0128414; 2014/0187565; 2014/0171453; 2014/0163027; 2014/01663046; 2014/0142126; 2014/0142123; 2014/0128413; 2014/0079690; 2014/0080844; 2014/0057907; 2014/0039168; 2013/0338172; 2013/0310402; 2013/0273030; 2013/0197014; 2013/0035334; 2013/0012525; 2012/0283277; 2012/0283276; 2012/0277254; 2012/0252821; 2010/0331350, cujas divulgações completas são aqui in- corporadas por referência em sua totalidade.
[390] Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é ONO-4059, AVL-292, SNS-062, CNX-774, CGI-1746, RN486 ou ACP-196, cujos compostos são conhecidos na técnica. Em algumas modalidades espe- cíficas, o inibidor de BTK é o Ibrutinib.
[391] Em certas modalidades, o antagonista de sinalização do re- ceptor de células B é um inibidor SYK ou um inibidor PI3Kgamma/delta. Em algumas modalidades, o inibidor de SYK é fostamatinib, entospleti- nib, cerdulatinib ou TAK-659. Em algumas modalidades, o inibidor PI3Kgamma/delta é idelalisib, duvelisib, TGR-1202 ou ACP-319/AMG-
319.
[392] O inibidor de Bcl-2, que pode ser incluído em certas modali- dades do regime de tratamento anterior, inclui aqueles conhecidos na técnica. Por exemplo, em algumas das modalidades anteriores, o inibi- dor de BCL-2 é Venetoclax (ou seja, ABT-199). Em algumas outras mo- dalidades, o inibidor Bcl-2 é um oligonucleotídeo antissentido (por exem- plo, oblimersen), um mimético de BH3 (por exemplo, ABT-737, ABT- 737-d8 ou navitoclax/ABT-263 ou ABT-263-d8), um novo inibidor não peptídico (por exemplo, TW-37), um inibidor de pan-BCL-2 (por exem- plo, Sabutoclax, Obatoclax), um inibidor de interação de domínio Bcl-2 xl/BH3 (por exemplo, BH3I-1), um inibidor de BCL-xl (por exemplo, A-
1331852 ou A-1155463), um ligando não peptídico de BCL-2 (por exem- plo, HA14-1), um ativador Bax (por exemplo, BAM7), um antagonista do domínio BCL-2/BH4 de molécula pequena (por exemplo, BDA-366), um flavonoide (por exemplo, Licochalcone A). Em certas modalidades es- pecíficas, o inibidor de BCL-2 é FX1, AT-101, A-1210477, ácido gambó- gico, UMI-77, Gossipol, Galato de (-)-epigalocatequina, EM20-25, Nilo- tinib ou Nilotinib-d3, YC137, AG 1024, Ácido 3-bromopirúvico, Fluvasta- tina, Piperlongumina, 2,3-DCPE, 2-metóxi-antimicina A3 ou Marinopirrol A (isto é, Maritoclax).
[393] Em várias modalidades diferentes, o indivíduo tem mais do que 0,01% de MRD conforme determinado por análise imunofenotípica (por exemplo, citometria de fluxo) ou molecular (por exemplo, reação em cadeia da polimerase e sequenciamento de próxima geração) de uma amostra de sangue periférico ou medula óssea do indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem mais de 0,1% de MRD conforme determinado por análise imunofenotípica ou molecular de uma amostra de sangue periférico ou medula óssea do indivíduo. Em diferentes mo- dalidades, o indivíduo tem mais de 1,0% de MRD, conforme determi- nado por análise imunofenotípica ou molecular de uma amostra de san- gue periférico ou medula óssea do indivíduo. Em ainda mais modalida- des, o indivíduo tem de 0,01% a 1,0% de MRD conforme determinado por análise imunofenotípica ou de base molecular de uma amostra de sangue periférico ou medula óssea do indivíduo.
[394] Em algumas modalidades, a MRD é determinada com base na % de MRD no sangue periférico. Em outras modalidades, a MRD é determinada com base na % MRD na medula óssea.
[395] O método para tratar CLL com MRD detectável pode adicio- nalmente compreender a determinação do número de células CLL e leu- cócitos em uma amostra de sangue periférico ou medula óssea do indi- víduo. A etapa de determinação pode ser realizada de acordo com um método in vitro como conhecido na técnica e descrito acima. Alternati- vamente, a determinação é baseada na revisão dos dados obtidos a partir de um método in vitro descrito acima.
[396] O método também pode adicionalmente compreender a ca- tegorização do paciente como tendo MRD se o número de células CLL por 10.000 leucócitos for maior que 1 ou categorizar o paciente como tendo MRD se o número de células CLL por 10.000 leucócitos for de 1 a 100.
2. Biomarcadores
[397] Em várias modalidades, os métodos da presente divulgação compreendem a determinação dos níveis de expressão, concentrações de tecido ou a presença de um ou mais marcadores. Em algumas mo- dalidades, os marcadores compreendem um ou mais de Snail, Slug, AXL (por exemplo, AXL, Fosfo AXL, Fosfo/AXL Total, AXL solúvel, etc.), AKT (por exemplo, Fosfo/AKT Total), MMP, mTOR, PI3K, p38, JAK, STAT, SOCS1, SOCS3, PTEN, ERK, H2AX, CCNE, β-Catenina, P-Gli- coproteína 1, GAS6, ácido retinoico, proteína S, sMerTK, interleucina (IL) 1β, IL2r/CD25, IL2, IL4, IL5, IL6, IL8, IL10, IL12, IL13, IL17, TNF-α, IFNγ, CSF2, CSF3, CCL2, sPD-L1/PD-L1, sPD-1/PD-1, sPD-L1/sPD-1, sCD163/CD163, E-caderina, N-caderina, Twist, FLT3, CDH1, CDH2, ZEB1, ADH1A, APOA2, ALDH1A2, CD38, CYP26A1, CYP26B1, DHRS3, DLX5, LGR1, FOXA1, HNP1B, HSD17B2, ISL1, LHX1, PPARG, RARA, RARB, RBP4, RXRG, SHH, STRA6, TGM2 e UCPI. Em algumas modalidades, os métodos da presente divulgação podem compreender a determinação dos níveis de expressão, concentrações de tecido ou a presença de um ou mais de ADH1A, APOA2, ALDH1A2, CD38, CYP26A1, CYP26B1, DHRS3, DLX5, LGR1, FOXA1, HNP1B, HSD17B2, ISL1, LHX1, PPARG, RARA, RARB, RBP4, RXRG, SHH, STRA6, TGM2 e UCPI. Em modalidades particulares, um ou mais mar- cadores compreendem AXL e/ou GAS6. Em algumas modalidades, um ou mais marcadores compreendem AXL. Em modalidades particulares, um ou mais marcadores compreendem AXL solúvel. Em algumas mo- dalidades, um ou mais marcadores compreendem GAS6. Em algumas modalidades, um ou mais marcadores compreendem GAS6 solúvel.
[398] Em algumas modalidades, os métodos da presente divulga- ção podem compreender a determinação da expressão de marcadores de células ativadas (por exemplo, células dendríticas, como CD86 e CD11c). Em algumas modalidades, o método da presente divulgação pode compreender a determinação da expressão de marcadores espe- cíficos para detecção de CLL, incluindo CD5, CD19, CD20, CD23, CD38, CD43, CD45, CD79b, CD81, cadeias leves kappa, cadeias leves lambda e β2-microglobulina sérica. Em algumas modalidades, o método da presente divulgação pode compreender a determinação de muta- ções em genes associados a CLL, incluindo del(17p), TP53 e IGHV. Em algumas modalidades, o nível do marcador é medido em qualquer amostra de tecido adequada. Por exemplo, o nível do marcador pode ser medido em um ou mais dos produtos do sangue de um indivíduo (por exemplo, plasma sanguíneo, soro sanguíneo, células mononuclea- res de sangue periférico, espécies de DNA de tumor circulando como DNA livre de células (cfDNA), células tumorais circulantes (CTC), DNA tumoral circulante (ctDNA), miRNA circulante e semelhantes). Em mo- dalidades particulares, a amostra é uma amostra de sangue total, uma amostra de soro ou uma amostra de plasma. Em modalidades específi- cas, a amostra é uma amostra de sangue total. Em outras modalidades, a amostra é uma amostra de soro. Em outras modalidades, a amostra é uma amostra de plasma.
[399] Níveis de expressão, concentrações de tecido ou a presença de marcadores podem ser medidos usando quaisquer técnicas adequa- das, tais como imunoensaios ligados a enzima (ELISA), espectrometria de massa (MS), PCR quantitativo em tempo real (RT-qPCR), citometria de fluxo, sequenciamento de ácido nucleico (isto é, DNA, RNA, etc.), sequenciamento de aminoácidos (isto é, peptídeo, proteína, etc.), cito- genética molecular, fluorescência, hibridização in situ (FISH) e seme- lhantes.
[400] Em várias modalidades, um ou mais dos marcadores descri- tos neste documento podem ser regulados para cima. "Regulação posi- tiva" ou "regulado positivamente" refere-se a um aumento na presença de uma proteína e/ou um aumento na expressão de seu gene. Em várias modalidades, um ou mais marcadores podem ser regulados negativa- mente. "Regulação negativa" ou "regulação negativa" refere-se a uma diminuição na presença de uma proteína e/ou uma diminuição na ex- pressão de seu gene. Além disso, a função de uma proteína pode ser avaliada por um ensaio de atividade relevante. Ensaios de atividade exemplares incluem ensaios de ligação, ensaios de atividade enzimá- tica incluindo, por exemplo, ensaios de protease, ensaios de quinase, ensaios de fosfatase, ensaios de redutase, etc.
[401] A regulação positiva ou negativa dos marcadores pode ser avaliada comparando um valor a um nível de referência relevante. Por exemplo, a quantidade de um ou mais marcadores pode ser indicada como um valor, que pode ser derivado, por exemplo, medindo o nível (s) do marcador (s) na amostra por um ensaio realizado. No sentido mais amplo, o valor pode ser qualitativo ou quantitativo. Onde a detec- ção é qualitativa, os sistemas e métodos fornecem uma leitura ou avali- ação, por exemplo, avaliação, se o marcador está ou não presente na amostra sendo testada. Em ainda outras modalidades, os sistemas e métodos fornecem uma detecção quantitativa de se o marcador está presente na amostra sendo testada, isto é, uma avaliação ou avaliação da quantidade real ou abundância relativa do marcador na amostra a ser testada. Em tais modalidades, a detecção quantitativa pode ser ab- soluta ou, se o método for um método de detecção de dois ou mais marcadores diferentes em uma amostra, relativa. Consequentemente, o termo "quantificar", quando usado no contexto de quantificar um marca- dor em uma amostra, pode se referir a quantificação absoluta ou rela- tiva. A quantificação absoluta pode ser realizada pela inclusão de con- centração (s) conhecida de um ou mais marcadores de controle e refe- renciando, por exemplo, normalizando, o nível detectado do marcador com os marcadores de controle conhecidos (por exemplo, através da geração de uma curva padrão). A quantificação relativa pode ser reali- zada por comparação dos níveis ou quantidades detectados entre o marcador e um controle (por exemplo, GAPDH ou actina), para fornecer uma quantificação relativa do marcador, por exemplo, em relação ao controle. Alternativamente, a quantificação relativa pode ser realizada por comparação de níveis detectados ou quantidades entre dois ou mais marcadores diferentes para fornecer uma quantificação relativa de cada um dos dois ou mais marcadores, por exemplo, um em relação ao outro.
[402] Em algumas modalidades, o biomarcador para identificar pa- cientes adequados a serem tratados por qualquer um dos métodos aqui divulgados pode ser AXL solúvel, GAS6 ou um fator de transcrição men- senquimal. Um paciente tendo um nível elevado de um ou mais dos bi- omarcadores em relação a um nível de referência pode ser identificado como adequado para o tratamento aqui divulgado. Um nível de referên- cia pode ser o nível do biomarcador correspondente em uma amostra de controle, que pode ser medido usando o mesmo método para medir o biomarcador em uma amostra de um paciente candidato. O controle pode ser (ou pode ser derivado de) um indivíduo normal (ou indivíduos normais). Indivíduos normais, como usado aqui, referem-se a indivíduos que são aparentemente saudáveis e não apresentam sinais ou sintomas de um câncer alvo, conforme divulgado neste documento. A população de indivíduos controle pode, portanto, ser uma população de indivíduos normais. Alternativamente, a amostra de controle pode ser (ou pode ser derivada de) um indivíduo ou indivíduos tendo um câncer alvo que é/não responde a uma ou mais terapias de câncer anteriores, por exemplo, aquelas aqui descritas. Em algumas modalidades, a amostra de controle pode ser (ou pode ser derivada de) o indivíduo sendo avaliado quanto à capacidade de resposta a uma terapia anticâncer (por exemplo, aquelas aqui divulgadas).
[403] Em exemplos específicos, o biomarcador é AXL solúvel. O nível de referência pode ser um valor de corte da concentração sérica de AXL solúvel indicativo do prognóstico da doença e/ou adequação aos regimes de tratamento aqui divulgados. Em alguns exemplos, o valor de corte de AXL solúvel pode ser inferior a 41.000 pg/ml, o que pode ser indicativo de um alto risco de doença progressiva. Em outros exemplos, o valor de corte pode ser maior do que cerca de 42.000 pg/ml, o que pode ser indicativo de uma probabilidade de doença estável. Os valores de corte podem ser usados para identificar pacientes com característi- cas prognósticas específicas para tratamento.
[404] A medição dos marcadores (isto é, o nível do marcador) pode ser determinada no nível da proteína ou do ácido nucleico usando qual- quer método conhecido na técnica. Em certas modalidades, a medição compreende medir um nível de mRNA ou um nível de proteína. Em mo- dalidades particulares, a medição compreende medir um nível de mRNA.
[405] Em algumas modalidades, um marcador é detectado pelo contato de uma amostra com reagentes (por exemplo, anticorpos ou ini- ciadores de ácido nucleico), gerando complexos de reagente e marca- dor (s) e detectando os complexos. Os anticorpos podem ser conjuga- dos a um suporte sólido adequado para um ensaio de diagnóstico de acordo com técnicas conhecidas, tais como ligação passiva. Os anticor- pos podem ser conjugados a antígenos de superfície celular para um ensaio de diagnóstico de acordo com técnicas conhecidas, tais como citometria de fluxo, incluindo citometria de fluxo multicolorida. Os anti- corpos ou iniciadores de ácido nucleico podem ser conjugados com marcadores ou grupos detectáveis, tais como marcadores radioativos, marcadores de enzima e marcadores fluorescentes de acordo com téc- nicas conhecidas.
[406] Exemplos de imunoensaios adequados incluem imunotrans- ferência, imunoprecipitação, imunofluorescência, quimioluminescência, eletroquimioluminescência (ECL) e ELISA. A regulação positiva ou ne- gativa de marcadores também pode ser detectada usando, por exem- plo, matrizes de cDNA, hibridização de clones, exibição diferencial, tria- gem diferencial, detecção de FRET, micromatrizes de líquido, PCR, RT- PCR, sequenciamento de Sanger, sequenciamento paralelo em massa (próximo geração), sinalizadores moleculares, matrizes microelétricas, matrizes de oligonucleotídeos, matrizes de polinucleotídeos, análise em série da expressão gênica (SAGE) e/ou hibridização subtrativa.
[407] Exemplos de anticorpos anti-AXL incluem AF154 (disponível em R&D SYSTEMS®) e MM0098-2N33 (disponível em ABCAM®). Exemplos de anticorpos anti-GAS6 incluem A-9 (disponível em SANTA CRUZ BIOTECHNOLOGY®), e AF986 (disponível em R&D SYS- TEMS®). Os iniciadores de ácido nucleico podem ser concebidos utili- zando técnicas conhecidas, com base na sequência do gene AXL (NCBI Gene ID: 558) ou GAS6 (NCBI Gene ID: 2621).
[408] O nível do marcador pode ser determinado em uma amostra coletada de um indivíduo antes do tratamento. Em tais modalidades, os níveis de marcador podem ser usados para prever a capacidade de res- posta a um tratamento específico. Em algumas modalidades, o nível de marcador de um indivíduo pode ser usado para selecionar um regime de tratamento apropriado. Em algumas modalidades, os níveis podem ser usados, pelo menos em parte, para determinar um tratamento admi- nistrado a um indivíduo. Em algumas modalidades, uma amostra de pré-
tratamento é coletada no dia 1 de um primeiro ciclo de tratamento, pré- dose. Em algumas modalidades, uma amostra de pré-tratamento pode ser coletada um mês, três semanas, duas semanas, uma semana, seis dias, cinco dias, quatro dias, três dias, dois dias ou um dia antes da administração da primeira dose do regime de tratamento.
[409] Nas modalidades, a amostra é uma amostra de sangue total, uma amostra de soro ou uma amostra de plasma. Em certas modalida- des, o nível de expressão é um nível de mRNA ou um nível de proteína. Em modalidades particulares, o nível de expressão é um nível de mRNA.
[410] Em algumas modalidades, uma amostra pode ser coletada após uma dose de um tratamento ser administrada a um indivíduo. Em modalidades específicas, uma amostra é coletada no dia 1 de um pri- meiro ciclo de tratamento, pré-dose, duas horas após dosagem, seis horas após dosagem e 24 horas após dosagem. Em outra modalidade específica, uma amostra também é coletada no dia 8 do primeiro ciclo de tratamento, pré-dose. Em outra modalidade específica, uma amostra também é coletada no dia 1 do segundo ciclo de tratamento, pré-dose. Em outra modalidade específica, uma amostra também é coletada no dia 1 de quaisquer ciclos adicionais de tratamento (por exemplo, ter- ceiro, quarto, quinto, etc.), pré-dose. Em outra modalidade específica, uma amostra também é coletada após o tratamento ser concluído.
[411] Um nível de marcador predeterminado pode ser medido a partir de uma amostra coletada de um indivíduo antes do tratamento. Em tais modalidades, o nível de marcador pode ser usado para informar a seleção de um regime de tratamento e/ou prever a capacidade de res- posta a um tratamento específico. Em algumas modalidades, o nível de marcador pode ser usado, pelo menos em parte, para determinar um regime de tratamento para um indivíduo.
[412] Por conseguinte, as modalidades da presente divulgação in- cluem métodos para selecionar um regime de tratamento a um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo: obter uma amostra de pré-tratamento derivada do indivíduo; medir um marcador na amostra; comparar o nível de marcador a um nível de marcador li- mite; e selecionar um regime de tratamento com base no mesmo.
[413] As modalidades do presente pedido incluem métodos para selecionar um regime de tratamento a um indivíduo em necessidade do mesmo, os métodos compreendendo: obter uma amostra de pré-trata- mento derivada do indivíduo; medir um nível de marcador na amostra; comparar o nível de marcador a um nível de marcador limite; e selecio- nar um regime de tratamento compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com base na comparação.
[414] Outras modalidades do presente pedido incluem métodos para selecionar um regime de tratamento para um indivíduo em neces- sidade do mesmo, os métodos compreendendo: obter uma amostra de pré-tratamento derivada do indivíduo; medir um nível de marcador de um marcador na amostra; e selecionar um regime de tratamento com- preendendo uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se o nível de marcador estiver acima de um nível de marcador limite.
[415] Modalidades particulares da divulgação incluem métodos para selecionar um regime de tratamento para um indivíduo em neces- sidade do mesmo, o método compreendendo: obter uma amostra de pré-tratamento derivada do indivíduo; medir um marcador que compre- ende as proteínas AXL ou GAS6 na amostra; comparar os níveis de marcador do marcador a um nível de marcador limite; e selecionar um regime de tratamento com base na comparação. Em certas modalida-
des, o regime de tratamento compreende a administração de uma com- posição farmacêutica compreendendo um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato).
[416] Outras modalidades incluem a administração de um regime de tratamento a um indivíduo com base em um nível predeterminado de um marcador. Por conseguinte, as modalidades da divulgação incluem métodos para tratar um câncer em um indivíduo, o método compreen- dendo: administrar uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo com um nível predeterminado de um marcador que está acima de um nível de marcador limite.
[417] Outras modalidades da divulgação incluem métodos para tratar um câncer em um indivíduo, o método compreendendo: adminis- trar uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo com um nível predeterminado de um marcador compreendendo as Proteínas AXL ou GAS6, em que o nível predeterminado está acima de um nível de mar- cador limite.
[418] Em algumas modalidades, o nível de marcador limite está associado a um resultado de doença. Além disso, o nível de marcador limite pode ser determinado a partir de uma população agrupada de acordo com o resultado da doença. Em algumas modalidades, a popu- lação foi tratada para câncer. Em certas modalidades, o câncer era um tumor sólido. Em modalidades, o câncer era um câncer hematológico. Em modalidades particulares, a população foi tratada para o mesmo tipo de doença (por exemplo, o mesmo tipo de câncer) que o indivíduo.
[419] Nas modalidades, a população tem o mesmo tipo de doença (por exemplo, o mesmo tipo de câncer) que o indivíduo. Em modalida- des particulares, a população tem o mesmo tipo de câncer que o indiví- duo.
[420] Em algumas das modalidades anteriores, a população teve progressão da doença após o tratamento com um composto de estru- tura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A doença progressiva pode referir-se à doença que progrediu em gravidade após o início do tratamento. Por conseguinte, em modalidades particulares, o nível de marcador limite está associado a um resultado de doença pro- gressivo.
[421] Em algumas modalidades, a população não apresentou pro- gressão (por exemplo, doença estável) após o tratamento com um com- posto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Não progressão pode se referir à doença que melhorou (por exemplo, remissão) ou doença que não progrediu durante o curso do tratamento (por exemplo, um tumor não cresceu significativamente ou diminuiu de tamanho; e/ou o faseamento do câncer não aumentou ou diminuiu). Em modalidades particulares, a não progressão é doença estável. A doença estável pode referir-se a uma doença que não melhorou, mas não pro- grediu durante o curso do tratamento. Por conseguinte, em outras mo- dalidades, o nível de marcador limite está associado à não progressão.
[422] Em algumas modalidades, a população é um grupo que com- preende cerca de 2, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 25, cerca de 50, cerca de 75 ou cerca de 100 indivíduos. Em algumas modalidades, a população é um grupo que compreende cerca de 200, cerca de 300, cerca de 500, cerca de 1.000, cerca de 1.500, cerca de 2.000, cerca de
3.000, cerca de 5.000 ou cerca de 10.000 indivíduos. Em algumas mo- dalidades, a população é um grupo que compreende menos de cerca de 10.000 indivíduos. Em outras modalidades, a população é um grupo que compreende mais do que cerca de 10.000 indivíduos.
[423] Em certas modalidades, o nível de marcador do indivíduo é mais alto do que um nível de marcador limite associado à doença pro- gressiva. Em modalidades, o nível de marcador do indivíduo é maior ou igual a um nível de marcador limite associado à não progressão.
[424] Em modalidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de 35.000 picogramas por mililitro (pg/mL). Em algumas mo- dalidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de
36.000 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de 37.000 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de 37.500 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de 38.000 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marca- dor limite da proteína AXL é de cerca de 38.500 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de
39.000 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de 39.500 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de 40.000 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de 40.500 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marca- dor limite da proteína AXL é de cerca de 41.000 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de
41.500 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de 42.000 pg/mL. Em modalidades particulares, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de 43.000 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de 44.000 pg/mL. Em certas modalidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de 45.000 pg/mL. Em algumas moda- lidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de 46.000 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína AXL é de cerca de 47.000 pg/mL.
[425] Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da pro- teína GAS6 é de cerca de 8.000 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína GAS6 é de cerca de 9.000 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína GAS6 é de cerca de 10.000 pg/mL. Em modalidades particulares, o nível de marcador limite da proteína GAS6 é de cerca de 10.500 pg/mL. Em al- gumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína GAS6 é de cerca de 11.000 pg/mL. Em modalidades particulares, o nível de marca- dor limite da proteína GAS6 é de cerca de 11.500 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína GAS6 é de cerca de 12.000 pg/mL. Em certas modalidades, o nível de marcador limite da proteína GAS6 é de cerca de 12.500 pg/mL. Em modalidades particula- res, o nível de marcador limite da proteína GAS6 é de cerca de 13.000 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína GAS6 é de cerca de 13.500 pg/mL. Em algumas modalidades, o nível de marcador limite da proteína GAS6 é de cerca de 14.000 pg/mL. Em certas modalidades, o nível de marcador limite da proteína GAS6 é de cerca de 14.500 pg/mL. Em modalidades particulares, o nível de marca- dor limite da proteína GAS6 é de cerca de 15.000 pg/mL. Em modalida- des particulares, o nível de marcador limite da proteína GAS6 é de cerca de 15,50 0 pg/mL. Em modalidades particulares, o nível de marcador limite da proteína GAS6 é de cerca de 16.000 pg/mL. Em certas moda- lidades, o nível de marcador limite da proteína GAS6 é de cerca de
16.500 pg/mL.
[426] Por conseguinte, as modalidades da presente divulgação in- cluem métodos para selecionar um regime de tratamento para um cân- cer em um indivíduo, o método compreendendo: obter uma amostra de pré-tratamento derivada do indivíduo; medir o nível de um marcador que compreende AXL ou GAS6 na amostra; e selecionar um regime de tra- tamento compreendendo uma quantidade eficaz de um inibidor de AXL se: (A) o nível de proteína AXL for de pelo menos cerca de 35.000 pico- gramas por mililitro (pg/mL); (B) o nível da proteína GAS6 for de pelo menos cerca de 8.000 pg/mL; ou (C) ambos.
[427] Por conseguinte, as modalidades da presente divulgação in- cluem métodos para selecionar um regime de tratamento para um cân- cer em um indivíduo, o método compreendendo: obter uma amostra de pré-tratamento derivada do indivíduo; medir o nível de um marcador que compreende AXL ou GAS6 na amostra; e selecionar um regime de tra- tamento compreendendo uma quantidade eficaz de um inibidor de AXL se: (A) o nível de proteína AXL for de pelo menos cerca de 45.000 pico- gramas por mililitro (pg/mL); (B) o nível de proteína GAS6 for de pelo menos cerca de 13.500 pg/mL; ou (C) ambos.
[428] Modalidades particulares da presente divulgação incluem métodos para selecionar um regime de tratamento para um câncer em um indivíduo, o método compreendendo: obter uma amostra de pré-tra- tamento derivada do indivíduo; medir o nível de um marcador que com- preende AXL ou GAS6 na amostra; e selecionar um regime de trata- mento compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de es- trutura (I): (I)
[429] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável se: (A) a proteína AXL estiver presente a um nível de pelo menos cerca de 45.000 pg/mL; (B) a proteína GAS6 está presente a um nível de pelo menos cerca de
13.500 pg/mL; ou (C) ambos
[430] Em modalidades, o nível de marcador de um indivíduo é pré- determinado.
[431] Por conseguinte, as modalidades da presente divulgação in- cluem métodos para tratar um câncer em um indivíduo, o método com- preendendo: administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de AXL a um indivíduo com um nível predeterminado de um marcador compre- endendo AXL ou GAS6, em que: (A) o o nível predeterminado de prote- ína AXL é de pelo menos 45.000 pg/mL; (B) o nível predeterminado da proteína GAS6 é de pelo menos 13.500 pg/mL; ou (C) ambos.
[432] Outras modalidades da presente divulgação incluem méto- dos para o tratamento de um câncer em um indivíduo, o método com- preendendo: administrar uma quantidade eficaz de um composto de es- trutura (I): , (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indi- víduo com um nível predeterminado de um marcador compreendendo AXL ou GAS6, em que: (A) o nível predeterminado de proteína AXL é de pelo menos 35.000 pg/mL; (B) o nível predeterminado da proteína GAS6 é de pelo menos 8.000 pg/mL; ou (C) ambos.
[433] Em ainda outras modalidades da presente divulgação in- cluem métodos para tratar um câncer em um indivíduo, o método com- preendendo: administrar uma quantidade eficaz de um composto de es- trutura (I): , (I)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indi- víduo com um nível predeterminado de um marcador compreendendo AXL ou GAS6, em que: (A) o nível predeterminado de proteína AXL é de pelo menos 45.000 pg/mL; (B) o nível predeterminado da proteína GAS6 é de pelo menos 13.500 pg/mL; ou (C) ambos.
3. Terapias de combinação
[434] Em ainda outra modalidade, um inibidor de AXL quinase, tal como um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo em combina- ção com um antagonista de sinalização do receptor de células B (por exemplo, um inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK), como o Ibru- tinib). Por conseguinte, os métodos da presente divulgação incluem mé- todos para o tratamento do câncer, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de AXL quinase e um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK) a um indivíduo em necessidade do mesmo. A administração pode ser antes, simultaneamente ou após a administração do antagonista de sinalização do receptor de células B (por exemplo, o inibidor de BTK).
[435] Em algumas modalidades, o inibidor de AXL quinase e o ini- bidor de BTK são coadministrados. Em outras modalidades, o inibidor de AXL quinase é administrado após o inibidor de BTK. Em modalidades ainda diferentes, o inibidor de AXL quinase é administrado antes do ini- bidor de BTK.
[436] Em várias modalidades, o inibidor de BTK é o ibrutinib. Em algumas modalidades particulares, o câncer é leucemia linfocítica crô- nica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL) ou ambos. Em algumas modalidades, o indivíduo recebeu um regime de tratamento anterior para CLL, SLL ou ambos. Em algumas modalidades, o indivíduo era refratário após o regime de tratamento anterior, o indivíduo teve CLL,
SLL recidivante ou ambos após uma resposta ao regime de tratamento anterior, ou o indivíduo tem doença residual mínima detectável (MRD).
[437] Em certas modalidades, o indivíduo é insensível ao trata- mento com um antagonista de sinalização do receptor de células B (por exemplo, um inibidor de BTK), é inelegível para o tratamento com um antagonista de sinalização do receptor de células B (por exemplo, um inibidor de BTK) ou recidivou após o tratamento com um antagonista de sinalização do receptor de células B (por exemplo, um inibidor de BTK). Em uma modalidade específica, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), é administrado a um indivíduo em necessi- dade do mesmo em combinação com um inibidor de BTK, tal como Ibru- tinib para tratamento de leucemia (por exemplo, CLL, SLL ou ambos).
[438] Em outra modalidade, um inibidor de AXL quinase, tal como um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), é adminis- trado a um indivíduo em necessidade do mesmo em combinação com um inibidor Bcl-2, como venetoclax. A administração pode ser antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor Bcl-2. Em certas modalidades, o indivíduo é insensível ao tratamento com um inibidor de Bcl-2, é inelegível para o tratamento com um inibidor de Bcl-2 ou recidi- vou após o tratamento com um inibidor de Bcl-2. Em uma modalidade específica, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo em combina- ção com um inibidor Bcl-2, tal como venetoclax para tratamento de leu- cemia (por exemplo, CLL, SLL, ou ambos).
[439] Em ainda outra modalidade, um inibidor de AXL quinase, tal como um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo em combina- ção com um inibidor de ponto de verificação imunológico (por exemplo, um inibidor de PD-1 (como Pembrolizumab ou Nivolumab), um inibidor de PD-L1 (como Atezolizumab, Avelumab ou Durvalumab), um inibidor de CTLA-4, um inibidor de LAG-3 ou um inibidor Tim-3). Por conse- guinte, os métodos da presente divulgação incluem métodos para o tra- tamento do câncer, compreendendo a administração de uma quanti- dade eficaz de um inibidor de AXL quinase e um inibidor do ponto de verificação imunológico a um indivíduo em necessidade do mesmo. A administração do inibidor de AXL quinase pode ser antes, simultanea- mente ou após a administração do inibidor do ponto de verificação imu- nológico (por exemplo, um inibidor de PD-1 (como Pembrolizumab ou Nivolumab), um inibidor de PD-L1 (como Atezolizumab, Avelumab ou Durvalumab), um inibidor de CTLA-4, um inibidor de LAG-3 ou um inibi- dor de Tim-3).
[440] Em algumas modalidades, o inibidor de AXL quinase e o ini- bidor do ponto de verificação imunológico são coadministrados. Em ou- tras modalidades, o inibidor de AXL quinase é administrado após o ini- bidor do ponto de verificação imunológico. Em modalidades ainda dife- rentes, o inibidor de AXL quinase é administrado antes do inibidor do ponto de verificação imunológico.
[441] Em várias modalidades, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1. Em modalidades específicas, o ini- bidor de PD-1 é Pembrolizumab, Nivolumab ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades particulares, o inibidor de PD-1 é Pembroli- zumab. Em modalidades particulares, o inibidor de PD-1 é Nivolumab. Em algumas outras modalidades, o inibidor de PD-1 é CBT-501 (CBT Pharmaceuticals), CBT-502 (CBT Pharmaceuticals), JS001 (Junshi Biosciences), IBI308 (Innovent Biologics), SHR-1210 (Hengrui Medi- cine), BGB-A317 (Beigene), BAT-I306 (Bio-Thera Solutions), GLS-010
(Gloria Pharmaceuticals; WuXi Biologics), AK103, AK104, AK105 (Ake- sio Biopharma; Hangzhou Hansi Biologics; Hanzhong Biologics), LZM009 (Livzon), HLX-10 (Henlius Biotech) ou CS1003 (CStone Phar- maceuticals). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é um anti- corpo monoclonal (por exemplo, feito pela Genor Biopharma e na Fase I dos ensaios clínicos a partir deste depósito; conforme feito por Shenzhou Gongcheng e aplicável a ensaios clínicos a partir deste de- pósito; Lunan Hope Pharmaceuticals e aplicável a testes clínicos a partir deste depósito).
[442] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-L1. Em algumas dessas modalidades, o inibidor de PD-L1 é Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades particulares, o inibidor de PD-L1 é Atezolizumab. Em modalidades particulares, o inibidor de PD- L1 é Avelumab. Em modalidades particulares, o inibidor de PD-L1 é Dur- valumab. Em certas modalidades, o inibidor de PD-L1 é KN035 (Al- phamab; 3DMed), CS1001 (CStone Pharmaceuticals), SHR-1316 (Hen- grui Medicine), TQB2450 (Chiatai Tianqing), STI-A1014 (Zhaoke Pharm; Lee's Pharm), BGB-A333 (Beigene), MSB2311 (Mabspace Biosciences) ou HLX-20 (Henlius Biotech). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é um anticorpo monoclonal (por exemplo, feito por Hisun Pharm e aplicável a ensaios clínicos a partir deste depósito).
[443] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4. Em certas modalidades, o inibidor de CTLA-4 é ipilimumab. Em outras modalidades, o inibidor de CTLA-4 é tremelimumab.
[444] Em modalidades, um inibidor de AXL quinase, tal como um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo em combinação com um ini- bidor de bromodomínio, uma histona desacetilase (HDAC) ou ambos.
[445] Um inibidor de bromodomínio inibe pelo menos uma proteína de bromodomínio, tais como Brd2, Brd3, Brd4 e/ou BrdT, por exemplo Brd4. Em algumas dessas modalidades, o inibidor de bromodomínio é JQ-1 (Nature 2010 Dec 23; 468 (7327): 1067-73), BI2536 (ACS Chem. Biol. 16 de maio de 2014; 9 (5): 1160-71; Boehringer Ingelheim), TG101209 (ACS Chem. Biol. 16 de maio de 2014; 9 (5): 1160-71), OTX015 (Mol. Cancer Ther. 12 de novembro de 2013; C244; Onco- ethix), IBET762 (J Med Chem. 10 de out de 2013; 56 (19): 7498-500; GlaxoSmithKline), IBET151 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 de abril de 2012; 22 (8): 2968-72; GlaxoSmithKline), PFI-1 (J. Med. Chem. 26 de novembro de 2012; 55 (22): 9831-7; Cancer Res. 01 de junho de 2013; 73 (11): 3336-46; Structural Genomics Consortium) de CPI-0610 (Cons- tellation Pharmaceuticals). Em algumas modalidades, o inibidor de bro- modomínio é TG101209, BI2536, OTX015, C244, IBET762, IBET151 ou PFI-1.
[446] Um inibidor de HDAC inibe pelo menos uma proteína HDAC. As proteínas HDAC podem ser agrupadas em classes com base na ho- mologia com as proteínas HDAC de levedura com a Classe I composta por HDAC1, HDAC2, HDAC3 e HDAC 8; Classe IIa composta por HDAC4, HDAC5, HDAC7 e HDAC9; Classe IIb composta por HDAC6 e HDAC10; e Classe IV composta por HDAC11. Em algumas dessas mo- dalidades, o inibidor de HDAC é tricostatina A, vorinostat (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 17 de Mar de 1998; 95 (6): 3003-7), givinostat, abexi- nostat (Mol. Cancer Ther. maio de 2006; 5 (5): 1309-17), belinostat (Mol. Cancer Ther. agosto de 2003; 2 (8): 721-8), panobinostat (Clin. Cancer Res. 1 de agosto de 2006; 12 (15): 4628-35), resminostat (Clin. Cancer Res. 01 de outubro de 2013; 19 (19): 5494-504), quisinostat (Clin. Can- cer Res. 01 de agosto de 2013; 19 (15): 4262-72), depsipeptídeo (Blood.
01 de novembro de 2001; 98 (9): 2865-8), entinostat (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 13 de abril de 1999; 96 (8): 4592-7), mocetinostat (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 de fevereiro de 2008; 18 (3): 1067-71) ou ácido val- proico (EMBO J. 2001, 17 de dezembro; 20 (24): 6969-78). Por exemplo, em algumas modalidades, o inibidor de HDAC é panobinostat, vorinos- tat, MS275, belinostat ou LBH589. Em algumas modalidades, o inibidor de HDAC é panobinostat ou SAHA.
[447] Em algumas modalidades, os métodos da presente divulga- ção compreendem ainda a administração de radioterapia ao indivíduo.
[448] Em algumas das modalidades anteriores, o método é para o tratamento de câncer de fígado, cânceres refratários (por exemplo, cân- cer de pulmão de células não pequenas), câncer de pulmão, câncer de esôfago, linfoma de Hodgkin, linfoma de células NK/T ou melanoma. Em algumas modalidades específicas, o método é para o tratamento de car- cinoma de células escamosas de esôfago, câncer gástrico, câncer de pulmão, carcinoma nasofaríngeo, câncer de bexiga, sarcoma de tecidos moles, linfoma difuso de grandes células B, carcinomas de células es- camosas de cabeça e pescoço, câncer de rim, carcinoma urotelial, cân- cer ovariano, câncer uterino ou câncer pancreático.
[449] Outras modalidades fornecem métodos para terapias de combinação em que um agente conhecido por modular outras vias, ou outros componentes da mesma via, ou mesmo conjuntos sobrepostos de enzimas alvo são usados em combinação com um composto de es- trutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato). Em um aspecto, tal terapia inclui, mas não está limitada à combinação de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) com agentes quimioterapêuticos, anti- corpos terapêuticos e tratamento por radiação, para fornecer um efeito terapêutico sinérgico ou aditivo.
[450] Muitos quimioterápicos são atualmente conhecidos na téc- nica e podem ser usados em combinação com um composto de estru- tura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de es- trutura (I) (por exemplo, um sal tartrato). Em algumas modalidades, o quimioterápico é selecionado a partir do grupo que consiste em inibido- res mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos interca- lantes, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, en- zimas, inibidores de topoisomeRASe, modificadores da resposta bioló- gica, anti-hormônios, inibidores da angiogênese, e antiandrógenos.
[451] Exemplos não limitativos de agentes terapêuticos que po- dem ser usados em combinações com um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) são agentes quimioterapêuticos, agentes citotóxicos e pequenas moléculas não-peptídeo como Gleevec® (Mesi- lato de Imatinib), Velcade® (bortezomib), Casodex (bicalutamida), Iressa® (gefitinib) e Adriamicina, bem como uma série de agentes qui- mioterapêuticos. Exemplos não limitativos de agentes quimioterapêuti- cos incluem agentes alquilantes, tais como tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXAN®); sulfonatos de alquila, tais como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas como benzodopa, carboquone, meturedopa e ure- dopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietileno- melamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolome- lamina; mostardas de nitrogênio, como clorambucila, clornafazina, colo- fosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimus- tina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias, tais como carmus- tina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; anti- bióticos, tais como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azasse- rina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomi-
cina, carzinofilina, Casodex®, cromomicinas, dactinomicina, daunorru- bicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirru- bicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido mi- cofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, pu- romicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinubicinostatina; antimetabólitos, tais como me- totrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico, tais como de- nopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análo- gos de pirimidina, tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, car- mofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos, tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epi- tiostanol, meptiostano, testolactiostano; antiadrenais, tais como amino- glutetimida, mitotano, trilostano; reforçador de ácido fólico, como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecol- cina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptínio; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinan; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenameto; pirarrubicina; ácido po- dofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; PSK.RTM.; razoxano; sizofiran; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2''-triclorotrietila- mina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mi- tolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por exemplo, paclitaxel (TAXOLTM, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) e docetaxel (TAXOTERETM, Rhone- Poulenc Rorer, Antony, França); ácido retinoico; esperamicinas; capeci- tabina; e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.
[452] Também incluídos como condicionadores de células de qui- mioterapêuticos adequados estão os agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal em tumores, tais como antiestro- gênios, incluindo, por exemplo, tamoxifeno, (NolvadexTM), raloxifeno, aromatase inibindo 4(5)-imidazols, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY 117018, onapristona e toremifeno (Fareston); e antiandró- genos, tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida e gose- relina; clorambucila; gencitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; meto- trexato; análogos de platina, tais como cisplatina e carboplatina; vinblas- tina; platina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxan- trona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposídeo; dau- nomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT- 11); inibidor de topoisomeRASe RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO). Quando desejado, o composto de estrutura (I) ou um sal far- maceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exem- plo, um sal tartrato) ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser usado em combinação com drogas anticâncer comumente prescri- tas, como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimi- dex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, Acridina carboxa- mida, Adecatumumab, 17-N-Alilamino-17-desmetoxigeldanamicina, Al- faradina, Alvocidib, 3-aminopiridina-2carboxaldeído tiossemicarbazona, Amonafida, Antracenediona, Imunotoxinas anti-CD22, Antineoplásico, ervas antitumorigênicas, Apaziquona, Atiprimod, Azatioprina, Belote- cano, Bendamustina, BIBW 2992, Biricodar, Brostalicina, Briostatina, Sulfoximina de butionina, CBV (quimioterapia), Caliculina, Agentes an- tioncoplásicos não específicos do cilco celular, Ácido dicloroacético, Discodermolida, Elsamitrucina, Enocitabina, Epotilona, Eribulina, Evero- limus, Exatecan, Exisulind, Ferruginol, Forodesina, Fosfestrol, Regime de quimioterapia ICE, IT-101, Imexon, Imiquimod, Indolocarbazol, Iroful- ven, Laniquidar, Larotaxel, Lenalidomida, Lucantona, Lurtotecano, Ma- fosfamida, Mitozolomida, Nafoxidina, Nedaplatina, Olaparib, Ortataxel, PAC-1, Pawpaw, Pixantrona, Inibidor de proteassoma, Rebecamicina,
Resiquimod, Rubitecan, SN-38, Salinosporamida A, Sapacitabina, Stan- ford V, Swainsonina, Talaporfina, Tariquidar, Tegafur-uracila, Temodar, Tesetaxel, Tetranitrato de triplatina, Tris(2-cloroetil)amina, xacitabina, Uramustina, Vadimezan, Vinflunina, ZD6126 ou Zosuquidar.
[453] Em uma modalidade, um composto de estrutura (I), é admi- nistrado a um indivíduo em necessidade do mesmo em combinação com um inibidor de CDK9, como Alvocidib. Em uma modalidade relaci- onada, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estru- tura (I) (por exemplo, um sal tartrato) é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo em combinação com um inibidor de CDK9, como Alvocidib. A administração pode ser antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de CDK9. Em uma modalidade espe- cífica, um composto de estrutura (I) é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo em combinação com um inibidor de CDK9, tal como Alvocidib para tratamento de câncer pancreático. Em uma moda- lidade específica relacionada, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) é adminis- trado a um indivíduo em necessidade do mesmo em combinação com um inibidor de CDK9, tal como Alvocidib para tratamento de câncer pan- creático. Em algumas das modalidades anteriores, o sal é um sal tar- trato. Em algumas das modalidades anteriores, o inibidor de CDK9 é Alvocidib. Em algumas modalidades, o sal é um sal tartrato e o inibidor de CDK9 é Alvocidib.
[454] Em certas outras modalidades, um método para o tratamento do câncer é fornecido, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de AXL quinase e um inibidor de CDK a um indivíduo em necessidade do mesmo. O inibidor de AXL qui- nase e inibidor de CDK podem ser qualquer um dos AXL quinase ou inibidores de CDK conhecidos na técnica.
[455] Em certas modalidades, o inibidor de AXL quinase é um com- posto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Por exemplo, em algumas modalidades específicas, o inibidor de AXL quinase é um sal tartrato de um composto de estrutura (I) conforme di- vulgado neste documento.
[456] Em modalidades, o inibidor de CDK é um inibidor de CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10 e/ou CDK11. Em algumas modalidades, o inibidor de CDK é um inibidor de CDK7, CDK9 ou am- bos. Em algumas modalidades, o inibidor de CDK é dinaciclib (ACS Med. Chem. Lett. 17 de maio de 2010; 1 (5): 204-8; Mol. Cancer Ther. agosto de 2010; 9 (8): 2344-53; Merck, Sharp and Dohme), AT7519 (J. Med. Chem. 28 de agosto de 2008; 51 (16): 4986-99; Astex Pharmaceu- tical) ou palbociclib (J. Med. Chem. 7 de abril de 2005; 48 (7): 2388-406; Pfizer). Em certas modalidades, o inibidor de CDK é um inibidor de CDK9, como o alvocidib. O alvocidib pode ser administrado como as bases livres, como um sal farmaceuticamente aceitável ou como um profármaco. Em certas modalidades, o inibidor de CDK9 é alvocidib. Em outras modalidades, o inibidor de CDK9 é um sal farmaceuticamente aceitável de alvocidib. Em outras modalidades, o inibidor de CDK9 é um profármaco de alvocidib. As pró-drogas de alvocidib incluem aquelas di- vulgados em WO 2016/187316, cuja divulgação completa é aqui incor- porada por referência em sua totalidade. Por exemplo, em algumas mo- dalidades, o profármaco de alvocidib tem a seguinte estrutura (II): , (II)
ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: um de R1, R2 ou R3 é –P(=O)(OH)2, e os outros dois de R1, R2 e R3 são cada um H.
[457] Em certas modalidades específicas, o profármaco de alvoci- dib tem a seguinte estrutura: , (II’) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou forma zwitteriô- nica do mesmo.
[458] Em algumas modalidades, o inibidor de AXL quinase e o ini- bidor de CDK são coadministrados. Em outras modalidades, o inibidor de AXL quinase é administrado após o inibidor de CDK. Em modalida- des ainda diferentes, o inibidor de AXL quinase é administrado antes do inibidor de CDK.
[459] Vários cânceres diferentes podem ser tratados com a com- binação de um inibidor de AXL quinase e inibidor de CDK. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer hematológico ou tumor sólido, por exemplo, qualquer um dos cânceres hematológicos ou tumores sólidos aqui divulgados ou conhecidos na técnica.
[460] Em algumas modalidades específicas, o câncer é um câncer hematológico, como mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica (MDS), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leu- cemia linfocítica aguda, leucemia linfogênica crônica, leucemia linfocí- tica crônica (CLL), linfoma de células do manto, linfoma difuso de gran- des células B, linfoma folicular ou linfoma não-Hodgkin. Em algumas modalidades específicas, o câncer hematológico é CLL, SLL ou ambos.
Em algumas modalidades específicas, o câncer hematológico é CLL. Em algumas modalidades específicas, o câncer hematológico é SLL.
[461] Em algumas outras modalidades específicas, o câncer tra- tado pela combinação de um inibidor de AXL quinase e um inibidor de CDK é um tumor sólido, como um câncer pancreático, de cólon ou de pulmão.
[462] As modalidades referem-se ainda a um método de adminis- tração de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), a um indivíduo em necessidade do mesmo em combinação com um ini- bidor de BTK (por exemplo, Ibrutinib) ou um inibidor de CDK9 (por exem- plo, Alvocidib) aqui fornecido, em combinação com terapia de radiação para inibir o crescimento celular anormal ou tratar o distúrbio hiperproli- ferativo no mamífero. As técnicas para administrar terapia de radiação são conhecidas na técnica e essas técnicas podem ser usadas na tera- pia de combinação aqui descrita. A administração de um sal farmaceu- ticamente aceitável de um composto de estrutura (I), por exemplo, um sal tartrato de um composto de estrutura (I) nesta terapia de combinação pode ser determinada como aqui descrito.
[463] Em uma modalidade, um composto de estrutura (I) é admi- nistrado a um indivíduo em necessidade do mesmo em combinação com um inibidor de ATR, como AZD6738 ou VX-970. Em uma modali- dade relacionada, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) é administrado a um indi- víduo em necessidade do mesmo em combinação com um inibidor de ATR, tal como AZD6738 ou VX-970. A administração pode ser antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ATR. Em uma modalidade específica, um composto de estrutura (I) é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo em combinação com um inibi- dor de ATR, como AZD6738 ou VX-970 para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas. Em uma modalidade específica rela- cionada, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estru- tura (I) (por exemplo, um sal tartrato) é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo em combinação com um inibidor de ATR, tal como AZD6738 ou VX-970 para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas. Em algumas das modalidades anteriores, o sal é um sal tartrato. Em algumas das modalidades anteriores, o inibidor de ATR é AZD6738. Em algumas das modalidades anteriores, o inibidor de ATR é VX-970. Em algumas modalidades, o sal é um sal tartrato e o inibidor de ATR é AZD6738. Em algumas modalidades, o sal é um sal tartrato e o inibidor de ATR é VX-970. Em algumas das modalidades anteriores, o inibidor de ATR é uma combinação de AZD6738 e VX-970.
[464] Em algumas das modalidades anteriores, o câncer de pul- mão de células não pequenas compreende adenocarcinoma de pulmão TCGA, um ou mais tumores LUAD, carcinoma de células escamosas de pulmão TCGA, um ou mais tumores LUSC, um ou mais tumores PROS- PECT MDACC, um ou mais tumores BATTLE1 MDACC, um ou mais tumores BATTLE2 ou combinações dos mesmos. Em algumas modali- dades, o câncer de pulmão de células não pequenas compreende tu- mores TCGA LUAD, por exemplo, tumores enriquecidos em transloca- ções de ALK. Em algumas modalidades, o câncer de pulmão de células não pequenas compreende tumores TCGA LUAD, por exemplo, tumo- res que compreendem uma ou mais mutações de EGFR.
[465] Em uma modalidade, um composto de estrutura (I) é admi- nistrado a um indivíduo em necessidade do mesmo, sensibilizando as- sim o indivíduo para a administração de um inibidor de ATR, como AZD6738 ou VX-970. Em uma modalidade relacionada, um sal farma- ceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo, sensibilizando assim o indivíduo para a administração de um inibidor de ATR, como AZD6738 ou VX-970. Em uma modalidade espe- cífica, um composto de estrutura (I) é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo, sensibilizando assim o indivíduo para a admi- nistração de um inibidor de ATR, como AZD6738 ou VX-970 para o tra- tamento de câncer de pulmão de células não pequenas. Em uma mo- dalidade específica relacionada, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) é adminis- trado a um indivíduo em necessidade do mesmo, sensibilizando assim o indivíduo para a administração de um inibidor de ATR, como AZD6738 ou VX- 970 para o tratamento de câncer de pulmão de células não pe- quenas. Em algumas das modalidades anteriores, o sal é um sal tar- trato. Em algumas das modalidades anteriores, o inibidor de ATR é AZD6738. Em algumas das modalidades anteriores, o inibidor de ATR é VX-970. Em algumas modalidades, o sal é um sal tartrato e o inibidor de ATR é AZD6738. Em algumas modalidades, o sal é um sal tartrato e o inibidor de ATR é VX-970. Em algumas das modalidades anteriores, o inibidor de ATR é uma combinação de AZD6738 e VX-970.
[466] A terapia por radiação pode ser administrada em combina- ção com um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) em algumas modalidades. As terapias de radiação exemplares incluem terapia de feixe externo, terapia de radiação interna, radiação de im- plante, radiocirurgia estereotáxica, terapia de radiação sistêmica, radio- terapia e braquiterapia intersticial permanente ou temporária. O termo "braquiterapia", como aqui utilizado, refere-se à terapia de radiação ad- ministrada por um material radioativo espacialmente confinado inserido no corpo no ou próximo a um tumor ou outro sítio de doença proliferativa de tecido. O termo tem a intenção, sem limitação, de incluir a exposição a isótopos radioativos (por exemplo, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 e isótopos radioativos de Lu). As fontes de radiação adequadas para uso como um condicionador de células da presente in- venção incluem sólidos e líquidos. A título de exemplo não limitativo, a fonte de radiação pode ser um radionuclídeo, tal como I125, I131, Yb169, IR192 como uma fonte sólida, I125 como uma fonte sólida ou outros radio- nuclídeos que emitem fótons, partículas beta, radiação gama ou outros raios terapêuticos. O material radioativo também pode ser um fluido feito de qualquer solução de radionuclídeo (s), por exemplo, uma solução de I125 ou I131, ou um fluido radioativo pode ser produzido usando uma pasta fluida de um fluido adequado contendo pequenas partículas de radionu- clídeos sólidos, tais como Au198, Y90. Além disso, o radionuclídeo (s) pode ser incorporado em um gel ou microesferas radioativas.
[467] Sem estar limitado por qualquer teoria, um composto de es- trutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) pode tornar as células anor- mais mais sensíveis ao tratamento com radiação para fins de matar e/ou inibir o crescimento de tais células. Consequentemente, algumas moda- lidades incluem um método para sensibilizar células anormais em um mamífero para tratamento com radiação, que compreende a administra- ção ao mamífero de uma quantidade de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), cuja quantidade é eficaz para sensibilizar as células anormais ao tratamento com radiação. A quantidade de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) neste método pode ser determinada de acordo com os meios para determinar as quantidades eficazes de tais compostos e sais descritos aqui em.
[468] O composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) também pode ser usado em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas de agentes antiangiogênese, trans- dução de sinal inibidores, agentes antiproliferativos, inibidores da glicó- lise ou inibidores da autofagia.
[469] Os agentes antiangiogênese incluem, por exemplo, inibido- res de MMP-2 (matriz-metaloproteinase 2), rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib e bevacizumab. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX™ (aleco- xib), valdecoxib e rofecoxib. Exemplos de inibidores de metaloprotei- nase de matriz úteis são descritos em WO 96/33172 (publicado em 24 de outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado em 7 de março de 1996), Pedido de Patente Europeia No. 97304971.1 (publicado em 8 de julho de 1997), Pedido de Patente Europeia No. 99308617.2 (publicado em 29 de outubro de 1999), WO 98/07697 (publicado em 26 de fevereiro de 1999), WO 98/03516 (publicado em 29 de janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicado em 13 de agosto de 1999), WO 98/34915 (publi- cado em 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado em 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado em 16 de julho de 1998), Publicação de Patente Europeia 606.046 (publicada em 13 de julho de 1994), Publicação de Patente Europeia 931, 788 (publicado em 28 de julho de 1999), WO 90/05719 (publicado em 31 de maio de 1990), WO 99/52910 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/52889 (publi- cado em 21 de outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado em 17 de junho de 1999), Pedido de Patente Internacional PCT No. PCT/IB98/01113 (depositado em 21 de julho de 1998), Pedido de Pa- tente Europeia No. 99302232.1 (depositado em 25 de março de 1999), Pedido de Patente da Grã-Bretanha No. 9912961.1 (depositado em 3 de junho de 1999), Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/148.464 (depositado em 12 de agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.863, 949 (concedida em 26 de janeiro de 1999), Patente dos
Estados Unidos 5.861.510 (concedida em 19 de janeiro de 1999), e Pu- blicação de Patente Europeia 780.386 (publicada em 25 de junho de 1997), todos os quais são incorporados aqui em sua totalidade por re- ferência. As modalidades de inibidores de MMP-2 e MMP-9 incluem aquelas que têm pouca ou nenhuma atividade de inibição de MMP-1. Outras modalidades incluem aquelas que inibem seletivamente MMP-2 e/ou AMP-9 em relação às outras metaloproteinases de matriz (isto é, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 e MMP-13). Alguns exemplos específicos de inibido- res de MMP úteis em algumas modalidades são AG-3340, RO 32-3555 e RS 13-0830.
[470] Os inibidores de autofagia incluem, mas não estão limitados a cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil™), bafilomi- cina A1, 5-amino-4-imidazol carboxamida ribosídeo (AICAR), ácido oca- daico, autofagia supressora de toxinas algais de toxinas algais que ini- bem as proteínas fosfatases tipo 2A ou tipo 1, análogos de cAMP e dro- gas que elevam os níveis de cAMP, como adenosina, LY204002, ribo- sídeo N6-mercaptopurina e vinblastina. Além disso, antissentido ou siRNA que inibe a expressão de proteínas, incluindo, mas não se limi- tando a ATG5 (que estão implicados na autofagia), também podem ser usados.
[471] Em outras modalidades, os agentes úteis em métodos para terapia de combinação com um composto de estrutura (I) ou um sal far- maceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exem- plo, um sal tartrato) incluem, mas não estão limitados a: Erlotinib, Afati- nib, Iressa, GDC0941, MLN1117, BYL719 (Alpelisib), BKM120 (Buparli- sib), CYT387, GLPG0634, Baricitinib, Lestaurtinib, momelotinib, Pacriti- nib, Ruxolitinib, TG101348, Crizotinib, tivantinib, AMG337, cabozantinib, foretinib, onartuzumab, NVP-AEW541, Dasatinib, Ponatinib, saracatinib, bosutinib, trametinib, selumetinib, cobimetinib, PD0325901,
RO5126766, Axitinib, Bevacizumab, Bostutinib, Cetuximab, Crizotinib, Fostamatinib, Gefitinib, Imatinib, Lapitinib, Lenvatinib, Ibrutinib, Nilotinib, Panitumumab, Pazopanib, Pagaptinib, Ranibizumab, Ruxolitinib, Sora- fenib, Sunitinib, SU6656, Trastuzumab, Tofacitinib, Vandetanib, Vemu- rafenib, Irinotecan, Taxol, Docetaxel, Rapamicina ou MLN0128.
[472] Em modalidades, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) é administrado em combinação com um inibi- dor do receptor de tirosina quinase do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Exemplos de inibidores de EGFR incluem erlotinib, osimertinib, cetuximab, gefitinibe, necitumumab, lapatinib, neratinib, panitumumab, vandetanib e necitumumab. Uma combinação de um composto de es- trutura (I) e um inibidor de EGFR pode ser útil, por exemplo, no trata- mento de cânceres que estão relacionados com a desregulação de EGFR, como câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), cân- cer pancreático, câncer de mama e câncer de cólon. EGFR pode ser desregulado, por exemplo, devido a mutações de ativação nos éxons 18, 19, 20 ou 21. Como mostrado nos Exemplos 9, 10 e 19, as combi- nações de um composto de estrutura (I) e inibidores de EGFR mostram sinergia na fase pré-clínica modelos de câncer com mutação de EGFR. Em modalidades particulares, o inibidor de EGFR é erlotinib ou osimer- tinib. Em modalidades particulares, a combinação de um composto de estrutura (I) e um inibidor de EGFR é usada para tratar NSCLC com mutação de EGFR. Em modalidades particulares, a combinação de um composto de estrutura (I) e um inibidor de EGFR é usada para tratar um câncer resistente ao inibidor de EGFR, e o composto de estrutura (I) sensibilizou o câncer ao inibidor de EGFR.
[473] Em certas modalidades, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) é administrado em combinação com Erlotinib.
Em algumas modalidades, essa combinação é usada para tratar câncer pancreático. Em outras modalidades, tal combinação é usada para tra- tar câncer de pulmão. Em outras modalidades, o câncer de pulmão é câncer de pulmão de células não pequenas.
[474] Em certas modalidades, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) é administrado em combinação com osmerti- nib. Em algumas modalidades, tal combinação é usada para tratar cân- cer de pulmão. Em outras modalidades, o câncer de pulmão tem uma mutação EGFR.
[475] Quando usado em terapia de combinação, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), é administrado com o se- gundo agente simultânea ou separadamente. Esta administração em combinação pode incluir a administração simultânea dos dois agentes na mesma forma de dosagem, a administração simultânea em formas de dosagem separadas e a administração separada. Ou seja, um com- posto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), e qualquer um dos agentes descritos acima (por exemplo, Ibrutinib ou Alvocidib) podem ser formulados juntos em a mesma forma de dosagem e administrada simultaneamente. Alternativamente, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), e qualquer um dos agentes descritos acima (por exemplo, Ibrutinib ou Alvocidib) podem ser administrados simulta- neamente, em que ambos os agentes estão presentes em formulações separadas. Em outra alternativa, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato), pode ser administrado apenas seguido por qualquer um dos agentes descritos acima, ou vice-versa. Em algumas modalidades do protocolo de administração separado, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato) e qualquer um dos agentes descritos acima são administrados com alguns minutos de intervalo, ou com algumas horas de intervalo ou alguns dias de intervalo.
[476] Um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) usado nas modalida- des da divulgação também pode ser administrado simultaneamente com, antes ou após a administração de um ou mais outros agentes te- rapêuticos. Por exemplo, um composto de estrutura (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) pode ser administrado e, após um período de tempo suficiente, um segundo agente terapêutico é administrado. Em tais modalidades, o período de tempo entre a administração de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) e o segundo agente terapêutico pode ser referido como uma "interrupção do tratamento". Em algumas modalidades, tal interrupção de tratamento varia de cerca de 12 horas a cerca de 48 horas. Em algumas modalida- des, tal interrupção de tratamento varia de cerca de 18 a cerca de 40 horas. Em algumas modalidades, tal interrupção de tratamento varia de cerca de 18 a cerca de 36 horas. Em algumas modalidades, tal interrup- ção de tratamento varia de cerca de 24 a cerca de 48 horas. Um versado na técnica pode derivar um cronograma de dosagem apropriado com base em técnicas e conhecimentos comuns.
[477] Nas modalidades, um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) e um segundo agente terapêutico são administrados sequencialmente. Em algumas modalidades, há uma interrupção do tratamento entre a administração de um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceutica-
mente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) e a adminis- tração do segundo agente terapêutico. Em modalidades mais específi- cas, a interrupção do tratamento é de pelo menos cerca de 24 a cerca de 48 horas. Em modalidades particulares, a interrupção do tratamento é de cerca de 48 horas. Em algumas modalidades, a interrupção do tra- tamento é de pelo menos cerca de 120 horas.
4. Tratamento de Câncer ovariano
[478] Em modalidades, os métodos da divulgação são úteis para o tratamento do câncer em um indivíduo. Tais métodos de tratamento de um câncer (por exemplo, (i) deter o desenvolvimento do câncer; (ii) causar a regressão do câncer; ou (iii) aliviar os sintomas resultantes do câncer) incluem a administração de um sal tartrato de um composto de estrutura (I), conforme descrito aqui. Em modalidades, o câncer é carci- noma de células claras ovariano.
[479] Além disso, em várias modalidades, os métodos da divulga- ção são úteis para o tratamento de ascite causada por um câncer em um indivíduo. Por conseguinte, as modalidades dos métodos de trata- mento divulgadas neste documento compreendem o tratamento de as- cite em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreen- dendo: administrar um composto de estrutura (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), em que a ascite é causado por um câncer. Em algumas modalidades, o câncer é câncer ovariano.
[480] Nas modalidades, o câncer é sensível a um tratamento. Nas modalidades, o câncer é parcialmente sensível a um tratamento. Em algumas modalidades, o câncer é refratário em relação a um tratamento. Em algumas modalidades, o câncer é recorrente. Em modalidades, o câncer é resistente a um tratamento. Em modalidades, o câncer é o câncer ovariano resistente ao tratamento.
[481] Em algumas modalidades, o câncer ovariano resistente ao tratamento é um câncer ovariano resistente ao tratamento recorrente. Em algumas modalidades, o câncer ovariano é um câncer ovariano re- sistente a fármacos. Em modalidades, o câncer ovariano é resistente a um fármaco selecionada a partir do grupo que consiste em um agente terapêutico hormonal, um agente quimioterapêutico, um agente imuno- terapêutico ou um fator de crescimento celular e um agente para inibir sua ação de receptor.
[482] Em várias modalidades, o fármaco é um agente terapêutico hormonal. Os exemplos de agentes terapêuticos hormonais incluem fos- festrol, dietilestilbestrol, clorotrianiseno, acetato de medroxiprogeste- rona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de cipro- terona, danazol, dienogest, asoprisnila, alilestrenol, gestrinona, nome- gestrol, tedenan, mepartricin, raloxifeno, ormeloxifeno, levomeloxifeno, antiestrogênio, (por exemplo, citrato de tamoxifeno, citrato de toremi- feno e semelhantes), uma formulação de pílula, mepitiostano, testolo- lactona, aminoglutetimida, derivados de LH-RH (agonista de LH-RH (por exemplo, acetato de goserelina, buserelina, leuprorrelina e semelhan- tes), antagonista de LH-RH), droloxifeno, epitiostanol, sulfonato de etinil estradiol, inibidores de aromatase (por exemplo, cloridrato de fadrozol, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano e semelhantes), antiandrógenos (por exemplo, flutamida, bicalutamida, nilutamida e se- melhantes) agentes baseados em hormônio andrenocorticoide (por exemplo, dexametasona, prednisolona, betametasona, triancinolona e semelhantes), inibidores da síntese de andrógenos (por exemplo, abira- terona e semelhantes), retinoide e um agente para retardar o metabo- lismo do retinoide (por exemplo, liarozol e semelhantes) e semelhantes.
[483] Em várias modalidades, o fármaco é um agente quimiotera- pêutico. Em várias modalidades, o agente quimioterapêutico é um agente alquilante, um antimetabólito, um antibiótico anticâncer ou um agente anticâncer derivado de planta. Em modalidades particulares, o agente quimioterapêutico é um agente alquilante. Exemplos de agentes alquilantes incluem mostarda de nitrogênio, cloridrato de N-óxido de mostarda de nitrogênio, clorambucila, ciclofosfamida, ifosfamida, tio- tepa, carboquona, tosilato de improsulfan, busulfan, cloridrato de nimu- stina, mitobronitol, melfalan, dacarbazina, ranietimustina, fosfato de es- tramustina sódico, trietileno melamina, carmustina, lomustina, estrepto- zocna, pipobroman, etoglucid, carboplatina, cisplatina, miboplatin, ne- daplatina, oxaliplatina, altretamina, ambamustina, cloridrato de dibros- pídio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustina, te- mozolomida, treossulfano, trofosfamida, zinostatina estimalamer, ado- zelesina, cistemustina, bizelesina e formulações de DDS deles, e seme- lhantes. Em modalidades específicas, o agente alquilante é selecionado a partir do grupo que consiste em carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina e oxaliplatina. Em certas modalidades, o agente alquilante é uma cisplatina.
[484] Em modalidades, o agente quimioterapêutico é um antime- tabólito. Exemplos de antimetabólitos incluem mercaptopurina, ribosí- deo de 6-mercaptopurina, tioinosina, metotrexato, pemetrexed, enocita- bina, citarabina, ocfosfato de citarabina, cloridrato de ancitabina, agente baseado em 5-FU (por exemplo, fluorouracila, tegfabina caracuridina, UFT, doxocifuridofluorabina, doxocifuridina e semelhantes), aminopte- rina, nelzarabina, leucovorina de cálcio, Tabloide, butocina, folinato de cálcio, levofolinato de cálcio, cladribina, emitefur, fludarabina, gemcita- bina, hidroxicarbamida, pentostatina, piritrexim, idoxuridina, mitogua- zona, biazamendintina, e suas formulações DDS e semelhantes.
[485] Em modalidades, o agente quimioterapêutico é um antibió- tico anticâncer. Exemplos de antibióticos anticâncer incluem actinomi- cina D, actinomicina C, mitomicina C, cromomicina A3, cloridrato de ble-
omicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, cloridrato de dau- norrubicina, cloridrato de doxorrubicina, cloridrato de aclarubicina, clori- drato de pirarrubicina, cloridrato de epirrubicina, neocarzinostatina, mi- tramicina, sarcomicina, carzinofilina,, mitotano, zorrubicina, cloridrato de zorrubicina, cloridrato de mitoxantrona, cloridrato de idarrubicina e suas formulações de DDS e semelhantes.
[486] Em modalidades, o agente quimioterapêutico é um agente anticâncer derivado de planta. Exemplos de agentes anticâncer deriva- dos de plantas incluem etoposídeo, fosfato de etoposídeo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, teniposídeo, pa- clitaxel, docetaxel, DJ-927, vinorelbina, irinotecano, topotecano e formu- lações DDS dos mesmos e semelhantes. Os agentes quimioterapêuti- cos também incluem sobuzoxano.
[487] Em várias modalidades, o fármaco é um agente imunotera- pêutico. Exemplos de agentes imunoterapêuticos incluem picibanila, crestin, esquizofilan, lentinan, ubenimex, interferon, interleucina, fator estimulador de colônias de macrófagos, fator estimulador de colônias de granulócitos, eritropoietina, linfotoxina, vacina BCG, Corynebacte- rium parvum, levamisol, polissacarídeo K, procodazol, anticorpo anti- CTLA4, anticorpo PD-1 e agonista de receptores tipo Toll (por exemplo, agonista de TLR7, agonista de TLR8, agonista de TLR9 e semelhantes).
[488] Em várias modalidades, o fármaco é um fator de crescimento celular. Um fator de crescimento celular pode ser qualquer substância, desde que a substância promova o crescimento celular. Normalmente, inclui um fator que é um peptídeo com um peso molecular de 20.000 ou menos e exibe um efeito em baixa concentração ao ligar-se com o re- ceptor. Especificamente, fator de crescimento epidérmico (EGF) ou substâncias tendo substancialmente a mesma atividade (por exemplo, TGF-alfa e semelhantes), insulina ou substâncias com substancial- mente a mesma atividade (por exemplo, insulina, fator de crescimento tipo insulina (IGF)-1, IGF-2 e semelhantes), fator de crescimento de fi- broblastos (FGF) ou substâncias tendo substancialmente a mesma ati- vidade (por exemplo, FGF ácido, FGF básico, fator de crescimento de queratinócitos (KGK), FGF-10 e semelhantes) e outras células de fator de crescimento (por exemplo, fator estimulador de colônias (CSF), eri- tropoietina (EPO), interleucina-2 (IL-2), fator de crescimento nervoso (NGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento transformador beta (TGF-beta), fator de crescimento de he- patócitos (HGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), here- gulina, angiopoietina e semelhantes).
[489] Em várias modalidades, o indivíduo a ser tratado foi tratado anteriormente com o tratamento ao qual o câncer ovariano é resistente. Em modalidades, o câncer ovariano é refratário no que diz respeito ao tratamento.
[490] Em modalidades, o indivíduo a ser tratado foi tratado anteri- ormente, por exemplo, com uma terapia de primeira linha. Em algumas modalidades, o câncer do indivíduo é resistente à terapia de primeira linha (por exemplo, ressecção cirúrgica, terapia à base de platina, etc.). Em algumas modalidades, a terapia de primeira linha é uma terapia à base de platina. Em certas modalidades, a terapia à base de platina in- clui a administração de cisplatina ao indivíduo. Em várias modalidades, o câncer é refratário em relação à terapia de primeira linha.
[491] Em várias modalidades, as quantidades eficazes de um com- posto de estrutura (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), podem diminuir o número de células tu- morais, diminuir o número de metástases, diminuir o volume tumoral, induzir a apoptose de células cancerosas, induzir a morte de células cancerosas, induzir radiossensibilidade em células cancerosas, inibir a angiogênese perto de células cancerosas, inibir a proliferação de célu-
las cancerosas, inibir o crescimento do tumor, prevenir metástases, re- duzir o número de metástases, aumentar a expectativa de vida, prolon- gar a vida de um indivíduo, reduzir dor associada ao câncer e/ou reduzir a recidiva ou recorrência do câncer após o tratamento.
[492] Em modalidades, quantidades eficazes de um composto de estrutura (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), podem retardar ou reverter o ganho de peso, reduzir o inchaço do abdômen, reduzir a dificuldade de respirar, eliminar a necessidade ou diminuir a frequência para reduzir o volume da ascite por paracentese ou procedimento semelhante, aumentar o apetite, di- minuir a dor abdominal, diminuir o inchaço, diminuir a náusea, diminuir o vômito e/ou diminuir a azia após o tratamento.
[493] Em algumas modalidades, a administração de um composto de estrutura (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), a um indivíduo resulta em remissão completa. Em algumas modalidades, a administração de um composto de estru- tura (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), a um indivíduo resulta em doença residual mínima (MRD; depósitos de tumor residual <1 cm). Em algumas modalidades, a administração de um composto de estrutura (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), a um indi- víduo não resulta em nenhuma doença residual (NRD; nenhum depósito residual detectável). Em algumas modalidades, a administração de um composto de estrutura (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), a um indivíduo resulta em doença residual bruta (GRD; depósitos de tumor residual > 1 cm), mas com uma diminuição estatisticamente significativa no volume total do tumor em comparação com as medições anteriores. Em modalidades particulares, a administração de um composto de estrutura (I), ou um sal farmaceuti-
camente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), a uma plu- ralidade de indivíduos resulta em um aumento em um ou mais de so- brevida livre de progressão, taxa de remissão completa, sobrevivência livre de eventos e/ou sobrevivência global em relação a uma pluralidade de indivíduos não tratados. Em modalidades, a administração de um composto de estrutura (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), a um indivíduo resulta na rever- são da transição epitelial para mesenquimal (EMT).
[494] O composto de estrutura (I) pode estar na forma de ácido ou base livre, ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em modalidades dos métodos de tratamento aqui divulgados, compreen- dem a administração de um sal tartrato (por exemplo, sal di-tartrato) do composto de estrutura (I). Em algumas modalidades, o sal tartrato é um sal di-tartrato. Em algumas modalidades, o composto de estrutura (I) está presente como um profármaco.
5. Métodos Adicionais para Tratar Cânceres Sólidos
[495] São fornecidos aqui métodos de tratamento de um tumor só- lido em um indivíduo, em que o tumor sólido progrediu na imunoterapia. Em certas modalidades, o tumor progrediu após atingir uma resposta melhor documentada de pelo menos doença estável (isto é, SD, PR ou CR) após a imunoterapia. Em certas modalidades, o tumor progrediu após atingir uma resposta melhor documentada de pelo menos doença estável (ou seja, SD, PR ou CR) após pelo menos 2 ciclos (por exemplo, 8 semanas) de imunoterapia. Em certas modalidades, o método com- preende a administração ao indivíduo de um composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A). Em certas modalida- des, o método compreende a administração ao indivíduo da Forma A do composto de estrutura (I). Em certas modalidades, o indivíduo continua o tratamento com sua imunoterapia anterior em combinação com um composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A).
[496] Também são fornecidos aqui métodos de tratamento de cân- cer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) EGFR+ em um indiví- duo. Em certas modalidades, o indivíduo demonstrou progressão após o tratamento com TKI. Em certas modalidades, o indivíduo demonstrou progressão após uma resposta mais bem documentada de pelo menos doença estável (ou seja, SD, PR ou CR) em ≤ 2 linhas de TKIs orais. Em certas modalidades, o indivíduo continua o tratamento com seu re- gime de TKI em combinação com um composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A). Em certas modalidades, o método compreende a administração ao indivíduo de um composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato). Em certas modalidades, o mé- todo compreende a administração ao indivíduo da Forma A do composto de estrutura (I).
[497] Também são fornecidos aqui métodos de tratamento de car- cinoma colorretal (CRC) mutado em BRAF, KRAS ou NRAS em um in- divíduo. Em certas modalidades, o indivíduo é um paciente para o qual não há terapia padrão restante. Em certas modalidades, o método com- preende a administração ao indivíduo de um composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato). Em certas modalidades, o método compre- ende a administração ao indivíduo da Forma A do composto de estrutura (I).
[498] Também são fornecidos aqui métodos de tratamento de cân- cer ovariano persistente e/ou recorrente em um indivíduo. Em certas modalidades, o câncer é refratário à platina e/ou resistente à platina. Em certas modalidades, o câncer é refratário à platina e/ou resistente à pla- tina e o indivíduo recebeu qualquer número de linhas de terapia anterior. Em certas modalidades, o método compreende a administração ao in- divíduo de um composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato). Em certas modalidades, o método compreende a administração ao indiví- duo da Forma A do composto de estrutura (I).
[499] Também são fornecidos aqui métodos de tratamento de me- lanoma mutado em BRAF em um indivíduo. Em certas modalidades, o indivíduo progrediu na imunoterapia. Em certas modalidades, o indiví- duo progrediu em uma combinação de inibidor BRAF/MEK. Em certas modalidades, o método compreende a administração ao indivíduo de um composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato). Em certas mo- dalidades, o método compreende a administração ao indivíduo da Forma A do composto de estrutura (I).
[500] As modalidades a seguir referem-se a qualquer um dos mé- todos de tratamento aqui fornecidos. Em certas modalidades, o com- posto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado por via oral. Em certas modalidades, o composto de es- trutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é adminis- trado por via oral uma vez ao dia. Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é ad- ministrado por via oral uma vez ao dia por 21 dias, seguido por 7 dias sem drogas (ou seja, ciclo de 28 dias). Em certas modalidades, o ciclo de 28 dias é repetido. Em certas modalidades, a dose do composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é recal- culada no início de cada novo ciclo de tratamento para refletir as altera- ções na área de superfície corporal (BSA) que podem ter ocorrido du- rante o ciclo anterior. Em certas modalidades, as doses são ajustadas apenas se houver um aumento ou diminuição ≥10% no peso corporal em comparação com a linha de base. Em certas modalidades, a dosa- gem é repetida a cada ciclo na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é tomado pela ma- nhã após um jejum noturno com até 200 mL ou 7 onças fluidas de água pelo menos 1 hora antes de ingerir qualquer alimento ou outros medica- mentos.
[501] Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado diariamente a uma dose de 1 mg/m2 a 65 mg/m2, inclusive. Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado diariamente a uma dose de cerca de 1,5 mg/m2, 3,0 mg/m2, 6,0 mg/m2, 9,0 mg/m2, 12,0 mg/m2, 16,0 mg/m2, 21,0 mg/m2, 28,0 mg/m2, 37,0 mg/m2, 49,0 mg/m2 ou 65,0 mg/m2. Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado diariamente em uma dose superior a 65,0 mg/m2.
[502] Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado em uma dose inicial de 1,5 mg/m2. Em certas modalidades, o composto de es- trutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é adminis- trado em uma dose inicial de 1,5 mg/m2 por 21 de 28 dias em um ciclo de dose de 28 dias. Em certas modalidades, a dose do composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é aumen- tada entre os ciclos de dose. Em certas modalidades, a dose do com- posto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é aumentada 30-100% entre os ciclos.
[503] Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado em uma dose inicial de 1,5 mg/m2 por 21 de 28 dias em 3 coortes de indivíduos usando um projeto 3 + 3 padrão. Por exemplo, em certas modalidades, uma vez que o primeiro indivíduo em cada coorte tenha completado 14 dias de dosagem sem DLTs, o segundo e o terceiro indivíduos são ins- critos simultaneamente na mesma dose. Em certas modalidades, uma vez que o último indivíduo inscrito tenha completado o Dia 28 sem ob- servação de uma DLT e o próximo nível de dose do composto de estru- tura (I) ainda não tenha sido estudado, a dose é aumentada seguindo um esquema de escalonamento de dose de Fibonacci modificado em um nova coorte de 3 indivíduos de acordo com os níveis de dose forne- cidos na Tabela 20.
[504] Em certas modalidades, se uma DLT for observado em 1 de 3 indivíduos em um determinado nível de dose, até 3 indivíduos adicio- nais são inscritos e tratados nesse nível de dose. Em certas modalida- des, quando até 3 indivíduos adicionais são adicionados a um determi- nado nível de dose, se apenas 1 desses 6 indivíduos experimenta uma DLT, a dose é aumentada para o próximo nível de dose. Em certas mo- dalidades, se ≥2 de 3-6 indivíduos em um nível de dose experimentarem DLTs, a dose será diminuída para o nível de dose anterior (inferior) e 3 indivíduos adicionais serão inscritos nesse nível de dose. Em certas mo- dalidades, se 0 ou 1 indivíduo em qualquer um dos 6 indivíduos experi- menta uma DLT, mas o próximo nível de dose mais alto já foi estudado, então a dose atual é declarada a MTD. Em certas modalidades, a MTD é definida como a dose na qual ≤1 de 6 indivíduos experimentam uma DLT durante o Ciclo 1 com a próxima dose mais alta tendo pelo menos 2 de 3 6 indivíduos experimentando uma DLT durante o Ciclo 1.
[505] Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado como uma dose fixa (ou seja, em vez em conformidade com BSA). Em certas mo- dalidades, a dose fixa é a MTD.
[506] Em certas modalidades, a dosagem do composto de estru- tura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato, por exemplo, Forma A) é de cerca de 1-37 mg/m2 (por exem- plo, 1-25 mg/m2) ou cerca de 1-75 mg (por exemplo, 1-50 mg) diaria- mente.
[507] Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é fornecido na forma oral como um pó em cápsulas de gelatina dura. Em certas modalidades, as cápsulas do composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) são formuladas em dosagens de 1 mg, 4 mg, 16 mg, 25 mg ou 100 mg. Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é embalado em gar- rafas de polietileno de alta densidade redondas com bobinas de poliés- ter como preenchedores de espaço livre. Em certas modalidades, as garrafas são então seladas a quente, equipadas com tampas resisten- tes a crianças e colocadas em sacos de polietileno de baixa densidade como embalagem secundária.
6. Métodos Adicionais para Tratar CLL/SLL
[508] São fornecidos aqui métodos de tratamento de leucemia lin- focítica crônica (CLL) e/ou linfoma linfocítico pequeno (SLL) em um in- divíduo. Em certas modalidades, o indivíduo é intolerante ou apresenta doença progressiva em antagonistas do receptor de células B e/ou an- tagonistas de BCL-2. Em certas modalidades, o indivíduo é intolerante ou mostrou doença progressiva em outros tratamentos investigacionais para CLL/SLL. Em certas modalidades, o indivíduo mostrou progressão da doença com ibrutinib. Em certas modalidades, o método compreende a administração ao indivíduo de um composto de estrutura (I) (por exem- plo, sal tartrato, por exemplo, Forma A). Em certas modalidades, o mé- todo compreende a administração ao indivíduo da Forma A do composto de estrutura (I).
[509] As modalidades a seguir referem-se a qualquer um dos mé- todos de tratamento aqui fornecidos. Em certas modalidades, o com- posto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado por via oral. Em certas modalidades, o composto de es-
trutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é adminis- trado por via oral uma vez ao dia. Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é ad- ministrado por via oral uma vez ao dia por um ciclo de 28 dias. Em certas modalidades, a dosagem é repetida por um ou mais ciclos de 28 dias (por exemplo, na ausência de progressão da doença ou toxicidade ina- ceitável). Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é tomado de manhã após um jejum noturno com até 200 mL ou 207,01 mL (7 onças líquidas) de água pelo menos 1 hora antes de ingerir qualquer alimento ou outros medicamentos. Em certas modalidades, o ibrutinib é administrado por via oral uma vez ao dia em combinação com o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A).
[510] Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado diariamente em uma dose fixa de 20 mg a 100 mg, inclusive. Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado diariamente em uma dose fixa de cerca de 20, 25, 33, 45, 50, 58, 75 ou 100 mg. Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é ad- ministrado diariamente em uma dose fixa superior a 100 mg.
[511] Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado como uma monoterapia. Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado em uma dose fixa de 25 mg como uma monoterapia. Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado por via oral uma vez ao dia a uma dose fixa de 25 mg por 28 dias. Em certas modalidades, o ciclo de 28 dias é repetido uma ou mais vezes. Em certas modalidades, o indivíduo continua a receber o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) em ciclos de 28 dias na mesma dose dada até que experi- mentem toxicidade inaceitável ou progressão inequívoca da doença. Em certas modalidades, a dose do composto de estrutura (I) (por exem- plo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é aumentada entre os ciclos. Em certas modalidades, a dose é aumentada em cerca de 25-36% entre os ciclos. Em certas modalidades, a dose é aumentada com base nos ní- veis de escalonamento de dose na Tabela 22.
[512] Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado em combi- nação com ibrutinib. Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado di- ariamente em uma dose fixa de 20 mg em combinação com ibrutinib. Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado por via oral uma vez ao dia em uma dose fixa de 20 mg por 28 dias em combinação com ibruti- nib. Em certas modalidades, ibrutinib é administrado na mesma dose que estavam recebendo imediatamente antes do início do tratamento com o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A). Em certas modalidades, um indivíduo continua com a combi- nação de ibrutinib e o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tar- trato, por exemplo, Forma A) por pelo menos 3 meses após o início do tratamento com o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A). Em certas modalidades, após esse tempo, os indivíduos continuam com a terapia de combinação ou descontinuam o ibrutinib e continuam com a monoterapia do composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A). Em certas modalida- des, a administração de ibrutinib é interrompida e reiniciada. Em certas modalidades, o indivíduo continua a receber o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) em ciclos de 28 dias na mesma dose até que experimentem toxicidade inaceitável ou pro- gressão inequívoca da doença. Em certas modalidades, o ciclo de 28 dias é repetido uma ou mais vezes. Em certas modalidades, o indivíduo continua a receber o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) em ciclos de 28 dias na mesma dose adminis- trada até que experimentem toxicidade inaceitável ou progressão ine- quívoca da doença.
[513] Em certas modalidades, a dose do composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é aumentada entre ciclos de 28 dias. Em certas modalidades, a dose é aumentada em cerca de 25-36% entre os ciclos. Em certas modalidades, a dose é au- mentada com base nos níveis de escalonamento de dose na Tabela 22.
[514] Em certas modalidades, conforme descrito acima, a dose do composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é aumentada entre os ciclos. Em certas modalidades, o escalona- mento da dose do composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) segue um projeto padrão 3 + 3 com coortes se- quenciais de 3 indivíduos tratados com doses incrementalmente maio- res do composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) até que uma DLT seja observado e a MTD seja estabelecida. Em certas modalidades, uma vez que o primeiro indivíduo em um nível de dose é inscrito, o segundo e o terceiro indivíduos são inscritos após 3 semanas se o indivíduo inicial não tiver experimentado uma DLT ou qualquer toxicidade inaceitável.
[515] Em certas modalidades, se 1 de 3 indivíduos em uma coorte experimenta uma DLT, até 3 indivíduos adicionais são tratados naquele nível de dose. Em certas modalidades, se nenhuma DLT adicional for observado na coorte expandida de 3 a 6 indivíduos dentro de 28 dias após o último indivíduo ter sido administrado pela primeira vez, a dose é aumentada em uma nova coorte de 3 indivíduos. Em certas modalida- des, se 2 ou mais de 3 a 6 indivíduos em um determinado nível de dose experimentarem uma DLT durante o primeiro ciclo, então a MTD é ex- cedida e até um total de 6 indivíduos serão tratados no nível de dose anterior mais baixo. Em certas modalidades, se 0 ou 1 de 6 indivíduos experimenta uma DLT neste nível de dose inferior anterior, esta dose é declarada a MTD. A MTD é definida como a dose na qual ≤1 de 6 indi- víduos experimentam uma DLT durante o Ciclo 1 com a próxima dose mais elevada tendo pelo menos 2 de 3 a 6 indivíduos experimentando uma DLT durante o Ciclo 1. Em certas modalidades, uma vez que a MTD ou dose preliminar recomendada de fase 2 (RP2D) é identificada, uma coorte de expansão de até seis indivíduos é inscrita em cada grupo de indivíduos. Em certas modalidades, a MTD é a RP2D.
[516] Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado na RP2D por via oral uma vez ao dia durante 28 dias. Em certas modalidades, a dosagem com o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) pode continuar até que um indivíduo experimente toxicidade inaceitável ou progressão inequívoca da doença.
[517] Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é administrado na RP2D por via oral uma vez ao dia por 28 dias em combinação com ibrutinib. Em certas modalidades, é administrado ao indivíduo ibrutinib na mesma dose que estava recebendo imediatamente antes do início do trata- mento com o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A).
[518] Em certas modalidades, a dosagem do composto de estru- tura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato, por exemplo, Forma A) é de cerca de 1-37 mg/m2 (por exem-
plo, 1-25 mg/m2) ou cerca de 1-75 mg (por exemplo, 1-50 mg) diaria- mente. Em certas modalidades, a dosagem do composto de estrutura (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato, por exemplo, Forma A) é de cerca de 1-37 mg/m2 (por exemplo, 1-25 mg/m2) ou cerca de 1-75 mg (por exemplo, 1-50 mg) diariamente em combinação com ibrutinib.
[519] Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é fornecido na forma oral como um pó em cápsulas de gelatina dura. Em certas modalidades, as cápsulas do composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) são formuladas em dosagens de 1 mg, 4 mg, 16 mg, 25 mg e 100 mg. Em certas modalidades, o composto de estrutura (I) (por exemplo, sal tartrato, por exemplo, Forma A) é embalado em gar- rafas de polietileno de alta densidade redondas com bobinas de poliés- ter como preenchedores de espaço vazio. Em certas modalidades, as garrafas são então seladas a quente, equipadas com tampas resisten- tes a crianças e colocadas em sacos de polietileno de baixa densidade como embalagem secundária.
[520] 7. Usos terapêuticos adicionais do composto de estrutura (I) (por exemplo, base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como sal tartrato, por exemplo, Forma A) incluem o trata- mento de melanoma (por exemplo, BRAF-melanoma e/ou melanoma metastático), sozinho ou em combinação com um ou mais inibidores de ponto de verificação (por exemplo, inibidores de ponto de verificação de PD-1, PD-L1 ou CTLA-4). Qualquer um desses inibidores de ponto de verificação pode ser cousado com o composto de estrutura (I) no trata- mento de melanoma. Em alguns exemplos, o inibidor de ponto de veri- ficação pode ser um inibidor de PD-1, como pembrolizumab. Qualquer uma das condições de tratamento (por exemplo, dosagem, cronograma de dosagem, rota de administração, etc.), conforme divulgado neste do- cumento, pode ser aplicado no tratamento de melanoma conforme di- vulgado neste documento.
[521] 8. Usos terapêuticos adicionais do composto de estrutura (I) (por exemplo, base livre ou um farmaceuticamente um seu sal aceitável, tal como sal tartrato, por exemplo, Forma A) também incluem o trata- mento de tumor cerebral (por exemplo, GBM), sozinho ou em combina- ção com um ou mais inibidores de ponto de verificação, por exemplo, inibidores de ponto de verificação de PD-1, PD- L1 ou CTLA-4). Qual- quer um desses inibidores de ponto de verificação pode ser cousado com o composto de estrutura (I) no tratamento de melanoma. Em alguns exemplos, o inibidor de ponto de verificação pode ser um inibidor de PD- 1, como pembrolizumab. Qualquer uma das condições de tratamento (por exemplo, dosagem, cronograma de dosagem, rota de administra- ção, etc.), conforme divulgado neste documento, pode ser aplicado no tratamento de melanoma conforme divulgado neste documento. E. MÉTODOS DE SÍNTESE
1. Síntese de Sais Tartrato do Composto de Estrutura (I)
[522] Será apreciado por aqueles versados na técnica que os pro- cessos e reações para preparar os compostos descritos neste docu- mento (incluindo os sais do composto de estrutura (I)) podem ser modi- ficados de acordo com técnicas padrão para incluir reagentes alternati- vos e/ou reação condições. Por exemplo, um intermediário de reação com um substituinte halo (isto é, F, Cl, Br, I) pode, alternativamente, usar um sulfonato. Sulfonatos exemplares também são referidos como "pseudohalogenetos" que incluem, mas não estão limitados a p-tolue- nossulfonato (OTs), metanossulfonato (OMs) ou perfluoroalquilsulfona- tos (por exemplo, triflato).
[523] Os agentes redutores incluem hidreto de alumínio e lítio, hi- drogênio nascente (atômico), hidrogênio sem ou com um catalisador adequado, por exemplo, um catalisador de Lindlar, amálgama de sódio ou zinco (Na (Hg) ou Zn (Hg)), liga de sódio-chumbo (Na + Pb), dibo- rano, boro-hidreto de sódio, borano tetra-hidrofurano, agentes redutores à base de ferro (por exemplo, sulfato de ferro (II)), agentes de redução à base de estanho (por exemplo, cloreto de estanho (II)), dióxido de en- xofre, compostos de sulfito, ditionatos (por exemplo, Na2S2O6), tiossul- fatos (por exemplo, Na2S2O3), hidrazina, hidreto de diisobutilalumínio, ácido oxálico, ácido fórmico, ácido ascórbico, açúcares redutores, fosfi- tos, hipofosfitos, ditiotreitol (DTT), cloridrato de tris-2-carboxietilfosfina (TCEP).
[524] Consequentemente, uma modalidade (doravante "Etapa A") fornece um método para preparar um composto de estrutura (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato do mesmo), o método compreendendo reagir um composto com a seguinte estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é um grupo de saída; Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); e R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1- C8 alquila, com um composto tendo a seguinte estrutura:
, em que P é H ou um grupo de proteção, para obter um com- posto com a seguinte estrutura: .
[525] Em algumas modalidades, X é halo ou sulfonato. Em algu- mas modalidades específicas, X é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em algu- mas modalidades mais específicas, X é cloro.
[526] Em algumas das modalidades anteriores, P é H. Em certas modalidades, P forma um metil éster, um benzil éster, um terc-butil és- ter, um silil éster, um orto-éster ou uma oxazolina.
[527] Outra modalidade (doravante "Etapa B") fornece um método para a preparação de um composto de estrutura (I): , (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato do mesmo), o método compreendendo reagir um composto com a seguinte estrutura:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); e R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1- C8 alquila, com um agente redutor para obter um composto com a se- guinte estrutura: .
[528] Em algumas modalidades, o agente de redução é hidreto de alumínio e lítio, diborano, borohidreto de sódio, borano ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades mais específicas, o agente de redução é borano.
[529] Ainda outra modalidade (doravante "Etapa C") fornece um método para a preparação de um composto de estrutura (I): , (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato do mesmo), o método compreendendo reagir um composto com a seguinte estrutura:
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); e R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1- C8 alquila, com um agente de ativação para obter um composto com a seguinte estrutura: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X’ é um grupo de saída.
[530] Em algumas modalidades, o agente de ativação compreende um grupo funcional de cloreto de sulfonila. Por exemplo, em certas mo- dalidades, o composto de ativação é cloreto de tionila.
[531] Ainda outra modalidade (doravante "Etapa D") fornece um método para a preparação de um composto de estrutura (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato do mesmo), o método compreendendo reagir um composto com a seguinte estrutura:
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X’ é um grupo de saída; Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); e R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1- C8 alquila, com N-metilpiperazina, ou um sal do mesmo para obter um composto com a seguinte estrutura: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[532] Em algumas das modalidades do acima mencionado, X’ é halo ou sulfonato. Em algumas modalidades, X’ é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades, X’ é cloro.
[533] Em algumas modalidades, Y é flúor, cloro, bromo ou iodo. Por exemplo, em algumas modalidades específicas, Y é cloro.
[534] Em algumas modalidades particulares, Z é –NR1(R2). Em al- gumas modalidades mais específicas, R1 é C1-C8 alquila. Em outras mo- dalidades relacionadas, R2 é C1-C8 alquila. Em modalidades mais espe- cíficas, R1 é metila, etila, propila ou isopropila. Por exemplo, em certas modalidades, R1 é metila. Da mesma forma, em algumas modalidades,
R2 é metila, etila, propila ou isopropila. Por exemplo, em certas modali- dades, R2 é metila.
[535] Outra modalidade (doravante "Etapa E") fornece um método para a preparação de um sal tartrato de um composto de estrutura (I): , (I) o método compreendendo a mistura do composto de estru- tura (I) com ácido tartárico.
[536] Em algumas modalidades, o método compreende adicionar ácido tartárico ao composto de estrutura (I). Por exemplo, em certas modalidades, o método compreende adicionar ácido L-(+)-tartárico ao composto de estrutura (I). Em certas modalidades, o ácido tartárico é adicionado ao composto de estrutura (I) em uma razão de cerca de 1:1 a cerca de 2:1, por exemplo, 1:1 ou 2:1. Em certas modalidades, o sal tartrato é caracterizado como tendo uma estequiometria conforme des- crito acima.
[537] Certas modalidades fornecem um método para preparar um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato do mesmo) que compreende as Etapas A e B, as Etapas A, B e C, as Etapas A, B, C e D, Etapas A, B, C, D e E, Etapas B e C, Etapas B, C e D, Etapas B, C, D e E, Etapas C e D, Etapas C, D e E, ou Etapas D e E. Em certas modalidades, o mé- todo compreende as etapas A e C, as etapas A, C e D, as etapas A, C, D e E, as etapas A, B e D, as etapas A, B, D e E, as etapas A, B, C e E, Etapas B e D, Etapas B, D e E, Etapas A e C, Etapas A e D, Etapas A e E, Etapas B e E ou Etapas C e E.
[538] Também será apreciado por aqueles versados na técnica que nos processos para preparar os compostos descritos neste docu- mento, os grupos funcionais de compostos intermediários podem preci- sar ser protegidos por grupos de proteção adequados. Esses grupos funcionais incluem, mas não estão limitados a, hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Os grupos de proteção adequados para hidróxi in- cluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, t-butildimetilsilila, t- butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetra-hidropiranila, benzila e semelhan- tes. Os grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e semelhantes. Os grupos de proteção adequados para mercapto incluem C(O)R" (em que R" é alquila, arila ou arilalquila), p-metoxibenzila, tritila e semelhantes. Gru- pos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem alquil, aril ou arilalquil ésteres. Grupos de proteção são opcionalmente adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são conhecidas por um versado na técnica e como descrito aqui. O uso de grupos de prote- ção é descrito em detalhes em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3ª Ed., Wiley. Como um versado na técnica apreciaria, o grupo de proteção também pode ser uma resina de polímero, como uma resina Wang, resina Rink ou uma resina de clo- reto de 2-clorotritila.
[539] Também será apreciado por aqueles versados na técnica, embora tais derivados protegidos de compostos desta invenção possam não possuir atividade farmacológica como tal, eles podem ser adminis- trados a um mamífero e posteriormente metabolizados no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem, portanto, ser descritos como "pró-drogas". Todas as pró-drogas de compostos aqui divulgados estão incluídas no escopo das modalidades da invenção.
[540] O seguinte Esquema de Reação Geral ilustra um método exemplar de formação de um sal tartrato de um composto de estrutura (I): . (I)
[541] Entende-se que um especialista na técnica pode ser capaz de preparar esses sais por métodos semelhantes ou pela combinação de outros métodos conhecidos por um especialista na técnica. É tam- bém entendido que um versado na técnica seria capaz de fazer, de uma maneira semelhante à descrita abaixo, outros sais de um composto de estrutura (I) não especificamente ilustrado abaixo usando os componen- tes de partida apropriados e modificando os parâmetros do síntese con- forme necessário. Em geral, os componentes de partida podem ser ob- tidos a partir de fontes como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI e Fluorochem USA, etc. ou sintetiza- dos de acordo com fontes conhecidas pelos versados na técnica (vide, para exemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5ª edição (Wiley, Dezembro de 2000)) ou preparado como descrito nesta invenção.
[542] Os compostos e sais foram analisados usando técnicas co- nhecidas na área, por exemplo, por difração de pó de raios-X (XRPD), sorção de vapor dinâmica (DVS), análise gravimétrica térmica (TGA), calorimetria de varredura diferencial (DSC), espectrometria de massa e/ou 1H RMN. Os procedimentos sintéticos são descritos em mais deta- lhes abaixo.
2. Sínteses de formas cristalinas
[543] As modalidades do sal de ácido tartárico de um composto de estrutura (I) e seus polimorfos (por exemplo, Forma A) podem ser pre- paradas de acordo com o Esquema de Reação Geral abaixo, em que cada ocorrência de X é um haleto ou pseudo-haleto (por exemplo, tri- flato, nonaflato, mesilato, tosilato, etc.). Certos intermediários úteis para a preparação de um sal de ácido tartárico do composto de estrutura (I) podem ser preparados de acordo com métodos descritos em WO 2012/135800, que é incorporado aqui por referência na sua totalidade.
Conforme mostrado no Esquema de Reação Geral, os compostos de estrutura A1 podem ser adquiridos de fontes comerciais ou preparados de acordo com métodos familiares para um versado na técnica, inclu- indo aqueles fornecidos nos Exemplos (vide, por exemplo, Exemplo 6). A reação de A1 com o reagente de amina A' (que é preparado de acordo com métodos conhecidos ou adquirido de fontes comerciais) produz A2. O composto fenil nitro A2 pode então ser convertido na anilina A3, que é acoplada a A4 para produzir o produto A5 contendo pirimidina.
A piri- midina contendo A5 é então acoplada ao composto de anilina A6 para fornecer A7. A7 pode então ser reduzido conforme necessário (por exemplo, usando BH3•THF) e ativado (por exemplo, usando cloreto de tionila, reagente de Comin) para produzir o composto A8 (ou seja, es- trutura (I)). O composto A8 é então purificado e convertido no poli- morfo/sal desejado por adição do ácido apropriado (por exemplo, tartá- rico) sob as condições apropriadas (por exemplo, aquecimento e resfri- amento após duas etapas de repurificação de pasta fluida). Esquema de Reação Geral
[544] Deve-se notar que o Esquema de Reação Geral descreve apenas um método exemplar para a preparação de um sal de ácido tar- tárico de um composto de estrutura (I) e outros métodos estão disponí- veis, incluindo métodos para a preparação de um sal de ácido tartárico de compostos de estrutura (I) usando diferentes reagentes e/ou diferen- tes intermediários etc.
[545] Outras modalidades específicas fornecem métodos para pre- parar os polimorfos de um composto de estrutura (I). Por exemplo, uma modalidade fornece um método para preparar um polimorfo, o método compreendendo: a) purificar uma base livre de um composto com a seguinte estrutura (I): , (I) isolando assim uma base livre purificada compreendendo menos do que cerca de 30% molar de trietilamina; b) dissolver a base livre purificada para formar uma solução de recristalização compreendendo a base livre purificada; e c) tratar a solução de recristalização com ácido tartárico, for- mando assim o polimorfo.
[546] Em algumas modalidades, a base livre purificada compre- ende menos de cerca de 25% molar de trietilamina, menos de cerca de 20% molar de trietilamina, menos de cerca de 15% molar de trietilamina, menos de cerca de 10% molar de trietilamina, menos de cerca de 5% molar de trietilamina, menos do que cerca de 4% molar de trietilamina, menos do que cerca de 3% molar de trietilamina, menos do que cerca de 2% molar de trietilamina, menos do que cerca de 1% molar de trieti- lamina, ou menos do que cerca de 0,5% molar de trietilamina.
[547] Em algumas modalidades específicas, o ácido tartárico é o ácido L-(+)-tartárico.
[548] Em algumas modalidades específicas, o ácido tartárico é adi- cionado em uma razão molar que varia de cerca de 2,5:1 a cerca de 0,75:1 em relação à base livre. Em modalidades mais específicas, o ácido tartárico é adicionado em uma razão molar que varia de cerca de 2,3:1 a cerca de 0,9:1 em relação à base livre. Em modalidades mais específicas, o ácido tartárico é adicionado em uma razão molar que va- ria de cerca de 2,2:1 a cerca de 1,5:1 em relação à base livre. Em certas modalidades, o ácido tartárico é adicionado em uma razão molar de cerca de 2:1 em relação à base livre.
[549] Em algumas modalidades, a purificação compreende uma primeira purificação que compreende contatar a base livre com um pri- meiro solvente, formando assim uma primeira suspensão. Em algumas modalidades, o primeiro solvente é um solvente orgânico. Em algumas modalidades, o primeiro solvente é um álcool (por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool n-propílico, butanol e semelhantes). Em algumas modalidades específicas, o primeiro solvente é etanol.
[550] Em certas modalidades, a primeira purificação adicional- mente compreende o aquecimento da primeira suspensão a uma tem- peratura de pelo menos cerca de 50 ºC. Em algumas modalidades mais específicas, a primeira purificação adicionalmente compreende o aque- cimento da primeira suspensão a uma temperatura de pelo menos cerca de 65 ºC. Em algumas modalidades mais específicas, a primeira purifi- cação adicionalmente compreende o aquecimento da primeira suspen- são a uma temperatura de pelo menos cerca de 45 ºC, 55 ºC, 57 ºC, 60 ºC, 62 ºC, 67 ºC, 70 ºC, 72 ºC ou 75 ºC.
[551] Em algumas modalidades, a primeira purificação adicional- mente compreende a remoção do primeiro solvente, formando assim um produto sólido.
[552] Em algumas modalidades, o método adicionalmente com- preende uma segunda purificação compreendendo contatar o produto sólido com uma mistura de purificação, formando assim uma segunda suspensão. Em algumas modalidades, a mistura de purificação compre- ende um segundo solvente, um terceiro solvente e um reagente de pu- rificação. Em algumas modalidades mais específicas, o segundo sol- vente é um solvente orgânico. Em algumas modalidades, o segundo solvente é um álcool. Em algumas modalidades, o segundo solvente é etanol. Em certas modalidades, o terceiro solvente é um solvente orgâ- nico. Em modalidades mais específicas, o terceiro solvente é clorofór- mio. Em certas modalidades, o reagente de purificação é carvão ati- vado.
[553] Em algumas modalidades mais específicas, a solução de re- cristalização adicionalmente compreende um solvente de recristaliza- ção. Em modalidades mais específicas, o solvente de recristalização compreende um solvente orgânico. Em algumas modalidades, o sol- vente de recristalização compreende um álcool. Em algumas modalida- des, o solvente de recristalização compreende etanol. Em algumas mo- dalidades, o solvente de recristalização adicionalmente compreende anisol.
[554] Em certas modalidades, a dissolução adicionalmente com- preende o aquecimento da solução de recristalização a uma tempera- tura de pelo menos cerca de 50 ºC. Em modalidades mais específicas, o aquecimento ocorre a uma temperatura de pelo menos cerca de 60 ºC. Em modalidades ainda mais específicas, o aquecimento é a uma temperatura de pelo menos cerca de 65 ºC. Em modalidades ainda mais específicas, o aquecimento está a uma temperatura de pelo menos cerca de 55 ºC, 57 ºC, 62 ºC, 67 ºC, 70 ºC, 72 ºC ou 75 ºC.
[555] Em algumas modalidades, o método adicionalmente com- preende resfriar a solução de recristalização a uma temperatura abaixo de cerca de 25 ºC (por exemplo, abaixo de cerca de 20 ºC, 15 ºC, 10 ºC ou 0 ºC). Em algumas modalidades mais específicas, o método adicio- nalmente compreende resfriar a solução de recristalização a uma tem- peratura abaixo de cerca de 20 ºC. Em algumas modalidades mais es- pecíficas, o método adicionalmente compreende isolar o polimorfo como um sólido (por exemplo, um sólido cristalino).
[556] Em modalidades mais específicas, a forma cristalina tem uma razão que varia de cerca de 2,25:1 a cerca de 1,75:1 de ácido tar- tárico para composto de estrutura (I). Em algumas modalidades, a forma cristalina tem uma razão que varia de cerca de 2,1:1 a cerca de 1,9:1 de ácido tartárico para composto de estrutura (I). Em algumas modali- dades, o polimorfo tem uma razão de cerca de 2:1 de ácido tartárico para composto de estrutura (I). Em certas modalidades, o polimorfo é um sal de ácido L-(+)-tartárico. Certas modalidades fornecem um poli- morfo preparado de acordo com o método de qualquer uma das moda- lidades anteriores.
3. Intermediários
[557] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um com- posto de estrutura (III): (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou tautômero do mesmo, em que: Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1- C8 alquila; R3 é halo ou ORa; R4 é hidrogênio ou oxo; e Ra é hidrogênio ou C1-C8 alquila.
[558] Em algumas modalidades, Y é cloro.
[559] Em algumas modalidades, Z é –NR1(R2). Em algumas mo- dalidades particulares, R1 é C1-C8 alquila. Em algumas modalidades particulares, R2 é C1-C8 alquila. Em algumas modalidades, R1 e R2 são C1-C8 alquila. Por exemplo, em algumas modalidades, R1 é metila. Em outra modalidade, R2 é metila. Em ainda outra modalidade, R1 e R2 são metila.
[560] Em algumas modalidades relacionadas, R3 é ORa. Em algu- mas modalidades, Ra é H. Em certas modalidades, Ra é metila, etila ou isopropila. Em algumas modalidades, R3 é halo. Em algumas modalida- des, R3 é cloro.
[561] Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio. Em algumas ou- tras modalidades, R4 é oxo.
[562] Em certas modalidades específicas, o composto tem uma das seguintes estruturas: ; ; ou .
F. METABOLITOS
1. Compostos
[563] O composto de estrutura (I) sofre conversão metabólica em várias espécies. Vide, por exemplo, Fig. 100. Várias modalidades de tais compostos são fornecidas como estrutura (IV), detalhada abaixo. Tam- bém são fornecidos métodos para prepará-los. Algumas modalidades incluem compostos intermediários úteis, pelo menos, para preparar compostos de estrutura (IV), todos os quais são considerados incluídos como parte da presente divulgação. Uma modalidade fornece um com- posto com a seguinte estrutura (IV):
(IV) ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou profármaco do mesmo, em que: A representa um anel aromático de 6 membros ou um anel carbocíclico de 6 membros; R1a e R1b são, cada um, independentemente, H, C1-C6 alquila ou -OH; R2 e R3 são cada um independentemente H, C1-C6 alquila ou halo; R4 é H, C1-C6 alquila ou –OH; R5a e R5b são cada um independentemente H, C1-C6 alquila ou halo; R6a, R6b, R6c e R6d são, cada um, independentemente ausen- tes ou –O-; R7 é H, C1-C6 alquila, -OH ou ausente; R8 está ausente ou tem a seguinte estrutura:
; R9 é ausente ou alquenila, desde que pelo menos um de R8 ou R9 esteja presente; R10 é H ou C1-C6 alquila; e representa uma ligação dupla ou simples; e todas as valências são satisfeitas; desde que se R1a e R1b forem ambos metila, então:
a. pelo menos um de R6a, R6b, R6c, R6d e R9 é –O-; b. R7 é C1-C6 alquila, –OH ou ausente; e/ou c. R10 é H.
[564] Em algumas modalidades, o composto tem uma das seguin- tes estruturas (V) ou (VI): .
(V) (VI)
[565] Em algumas modalidades mais específicas, o composto tem uma das seguintes estruturas res (IIa) ou (IIIa): . (IIa) (IIIa)
[566] Em modalidades mais específicas, pelo menos um de R1a ou R1b é H. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1a ou R1b é C1- C6 alquila. Em modalidades mais específicas, pelo menos um de R1a ou R1b é metila.
[567] Em outras modalidades, R1a e R1b são ambos H. Em ainda outras modalidades, R1a e R1b são ambos C1-C6 alquila, por exemplo, R1a e R1b são ambos metila.
[568] Em certas modalidades, R2 é H. Em modalidades relaciona- das, R3 é H. Em outras modalidades, R4 é H. Em outra modalidade, R4 está ausente.
[569] Em algumas modalidades, R5a é halo, por exemplo, F, Cl, Br ou I. Em algumas modalidades, R5a é Cl. Em certas modalidades relaci- onadas, R5b é H.
[570] Em outras modalidades específicas, pelo menos um de R6a, R6b, R6c e R6d são –O-, por exemplo, R6a é –O-, R6b é –O-, R6c é –O- ou R6d é –O-. Em algumas modalidades, R6d é –O-.
[571] Em outras modalidades específicas, R7 é H. Em outra moda- lidade, R7 está ausente.
[572] Em certas modalidades, R10 é H. Em outra modalidade, R10 é C1-C6 alquila, por exemplo, R10 é metila, etila ou propila. Em algumas modalidades, R10 é metila.
[573] Em algumas modalidades específicas, R8 tem uma das se- guintes estruturas: ; ou .
[574] Em uma modalidade particular, R8 tem a seguinte estrutura: .
[575] Em uma modalidade particular, R8 tem a seguinte estrutura: .
[576] Em uma modalidade particular, R8 tem a seguinte estrutura: .
[577] Em uma modalidade, R9 está ausente.
[578] Em outra modalidade da estrutura (IV), o composto tem uma das seguintes estruturas (VII) ou (VIII): . (VII) (VIII)
[579] Em ainda outra modalidade da estrutura (IV), o composto tem uma das seguintes estruturas (VIIIa), (VIIIb) ou (VIIIc): (VIIIa) (VIIIb) (VIIIc)
[580] Outra modalidade fornece um composto com a seguinte es- trutura:
ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou profármaco do mesmo.
[581] Uma modalidade diferente fornece composto com a seguinte estrutura: ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou profármaco do mesmo.
[582] Ainda outra modalidade fornece um composto com a se- guinte estrutura: ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou profármaco do mesmo.
[583] Uma modalidade adicional fornece composto com a seguinte estrutura:
ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou profármaco do mesmo.
[584] Ainda outra modalidade fornece um composto com a se- guinte estrutura: ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou profármaco do mesmo.
[585] Em certas modalidades do composto de estrutura (IV), o composto é isolado usando técnicas químicas conhecidas na técnica (por exemplo, purificação de coluna, destilação, recristalização, etc.). Por conseguinte, em certas modalidades, o composto de estrutura (IV) é isolado. Em algumas modalidades, o composto de estrutura (IV) é pu- rificado. Em algumas modalidades, o composto de estrutura (IV) é iso- lado e purificado.
[586] Algumas modalidades fornecem uma composição que con- siste essencialmente em um composto de estrutura (IV), ou seja, uma composição que não contém substancialmente nenhuma impureza que tenha um efeito adverso na composição no que se refere à inibição da atividade da quinase conforme determinado usando ensaios in vitro.
[587] Em algumas modalidades, o composto é selecionado da Ta- bela 7 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Tabela 7. Exemplos de Compostos de Estrutura (IV) m/z 1 No. Estrutura HRMN [M + H]+ M2 488.2 Fig. 101A m/z 1 No. Estrutura HRMN [M + H]+ M3 502.2 Fig. 101B M4 502.2 Fig. 101C M5 416.1 M6 518.2 Fig. 101D M7 532.2 Fig. 101E
[588] A Tabela 7A resume a inibição de AXL e os dados de AUC para metabólitos representativos de estrutura (IV). Tabela 7A. Dados de Metabólito Comp. AXL IC50 (nM) % após 2 h de exposição à hepatócitos % em plasma no dia 21 a 16 % em plasma no dia 21 a 21 humanos mg/M2 de dose mg/M2 de dose (Fig. 102A) (Fig. 102B) (I) 4.6 55% 38% 17% M1 na 1% não detectado não detectado M2 8.5 2% 8% 17% M3 8.7 13% 40% 44%
M4 9.3 8% 10% 14% M5 na 2% não detectado não detectado M6 15.7 3% 3% 7% M7 23.4 15% não detectado não detectado
[589] Além disso, as modalidades anteriores incluem um composto de estrutura (IV) como um sal farmaceuticamente aceitável, por exem- plo, um sal de adição de ácido ou um sal de adição de base. Em moda- lidades mais específicas, o sal de adição de ácido é um sal clorídrico, um sal fumárico ou um sal tartrato. Em certas modalidades, o sal de adição de ácido é um sal tartrato.
2. Métodos
[590] Certos métodos aqui divulgados servem para selecionar um regime de tratamento a um indivíduo em necessidade do mesmo. Ou seja, esta divulgação fornece métodos para selecionar regimes de tra- tamento, bem como métodos de tratamento próprios. Além disso, certas modalidades fornecem um método para selecionar regimes de trata- mento e métodos de tratamento com base em um perfil metabólico. Ou- tras modalidades fornecem um método para selecionar um regime de tratamento e para tratar o câncer em um indivíduo com base no indiví- duo com um perfil genético predeterminado.
[591] As modalidades fornecidas neste documento incluem méto- dos para selecionar um regime de tratamento para um indivíduo com base no perfil genético do indivíduo. Esses perfis genéticos podem ser produzidos de qualquer maneira adequada (por exemplo, micromatri- zes, reação em cadeia polimerase de transcrição reversa (RT-PCR) etc.).
[592] Em algumas modalidades, o perfil genético compreende um polimorfismo em um gene que codifica uma enzima P450 do citocromo. O termo "gene" pode incluir não apenas sequências de codificação, mas também regiões regulatórias, como promotores, potencializadores e re- giões de terminação. O termo também pode incluir todos os íntrons e outras sequências de DNA processadas a partir do transcrito de mRNA, juntamente com variantes resultantes de sítios de emenda alternativos. As sequências de genes que codificam a proteína específica podem ser DNA ou RNA que direciona a expressão da proteína específica. Estas sequências de ácido nucleico podem ser uma sequência de filamento de DNA que é transcrita em RNA ou uma sequência de RNA que é tra- duzida na proteína particular. As sequências de ácido nucleico incluem as sequências de ácido nucleico de comprimento total, bem como as sequências de comprimento não total derivadas da proteína de compri- mento total.
[593] Em algumas modalidades, a proteína particular é uma en- zima, por exemplo, uma enzima P450 do citocromo. As enzimas P450 do citocromo (CYP) são uma fonte importante de variabilidade na far- macocinética e na resposta aos medicamentos. Em algumas modalida- des, a enzima P450 do citocromo está nas famílias CYP1, CYP2 ou CYP3. Em modalidades, a enzima citocromo P450 é CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A43, CYP3A5, CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP5A1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A7, CYP2B6, CYP2C18, CYP2C19, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A7, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4F3, CYP4F8, CYP4V2, CYP4X1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8B1 ou CYPF22. Em algu- mas modalidades, a enzima P450 do citocromo é CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2A6, CYP3A5 ou CYP3A7. Em al- gumas modalidades, a enzima P450 do citocromo é CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, CYP2E1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C19, CYP3A5, CYP2J2, CYP1A1 ou CYP1B1. Em algumas modalidades, a enzima P450 do citocromo inclui CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A5 ou CYP2A6. Em algumas modalidades, a enzima P450 do citocromo é CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2E1, CYP2J2 ou CYP3A4. Em algumas modalidades específicas, a enzima P450 do citocromo é CYP2C19. Em várias modalidades, o perfil genético com- preende informações sobre várias enzimas P450 do citocromo. Em al- gumas modalidades, o polimorfismo é um polimorfismo de nucleotídeo único.
[594] Nas modalidades, o polimorfismo resulta em: i. um nível de expressão da enzima P450 do citocromo que é diferente de um nível de expressão de linha de base em pelo menos 10%; e/ou ii. uma atividade da enzima P450 do citocromo que é dife- rente de uma atividade de linha de base em pelo menos 10%.
[595] Os níveis de expressão podem ser medidos usando qualquer técnica adequada, como imunoensaios enzimáticos (ELISA), espectro- metria de massa (MS), PCR quantitativo em tempo real (RT-qPCR), ci- tometria de fluxo, ácido nucleico (ou seja, DNA, RNA, etc..) sequencia- mento, sequenciamento de aminoácidos (isto é, peptídeo, proteína, etc.), citogenética molecular, hibridização in situ por fluorescência (FISH) e semelhantes.
[596] Um nível de linha de base pode ser derivado de uma popu- lação. Uma "população" é qualquer agrupamento de indivíduos ou amostras de características especificadas semelhantes. O agrupamento pode ser de acordo com, por exemplo, parâmetros clínicos, avaliações clínicas, regimes terapêuticos, estado da doença, gravidade da condi- ção, etc.
[597] Em algumas modalidades, a população é selecionada alea- toriamente. Em algumas modalidades, a população é um grupo que compreende cerca de 2, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 25, cerca de
50, cerca de 75 ou cerca de 100 indivíduos. Em algumas modalidades, a população é um grupo que compreende cerca de 200, cerca de 300, cerca de 500, cerca de 1.000, cerca de 1.500, cerca de 2.000, cerca de
3.000, cerca de 5.000 ou cerca de 10.000 indivíduos. Em algumas mo- dalidades, a população é um grupo que compreende menos de cerca de 10.000 indivíduos. Em outras modalidades, a população é um grupo que compreende mais do que cerca de 10.000 indivíduos.
[598] Em algumas modalidades, a população é um grupo que não tem câncer. Nas modalidades, a população não tem câncer hematoló- gico. Em algumas modalidades, a população não tem câncer de tumor sólido. Em algumas modalidades, a população não tem câncer de fí- gado.
[599] Em algumas modalidades, a população é um grupo que tem câncer. Em modalidades, a população tem um câncer hematológico. Em algumas modalidades, a população tem um câncer de tumor sólido. Em algumas modalidades, a população tem câncer de fígado. Em algumas modalidades, a população tem o mesmo tipo de câncer.
[600] Em algumas das modalidades anteriores, a população não responde a um inibidor de AXL quinase. Em algumas modalidades, a população é refratária após o tratamento com um inibidor de AXL qui- nase. Em algumas modalidades, a população é intolerante ao trata- mento com um inibidor de AXL quinase. Em algumas modalidades, o inibidor de AXL quinase é o composto de estrutura (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato). Em algumas modalidades, o inibidor de AXL quinase é um composto de es- trutura (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[601] Em várias modalidades, um nível de expressão da enzima P450 do citocromo é maior do que um nível de expressão de linha de base. Nas modalidades, o nível de expressão da enzima P450 do cito- cromo é pelo menos cerca de 10% maior do que o nível de expressão da linha de base. Em algumas modalidades, o nível de expressão é pelo menos cerca de 1% maior, pelo menos cerca de 2% maior, pelo menos cerca de 3% maior, pelo menos cerca de 4% maior, pelo menos cerca de 5% maior, pelo menos cerca de 7% maior, pelo menos cerca de 12% maior, pelo menos cerca de 15% maior, pelo menos cerca de 17% maior, pelo menos cerca de 20% maior, pelo menos cerca de 22% maior, pelo menos cerca de 25% maior, pelo menos cerca de 27% maior, em pelo menos cerca de 30% maior, pelo menos cerca de 32% maior, pelo menos cerca de 35% maior, pelo menos cerca de 37% maior, pelo menos cerca de 40% maior, pelo menos cerca de 45% maior, pelo menos cerca de 50% maior, pelo menos cerca de 75% maior, ou pelo menos cerca de 90% maior. Em certas modalidades, um gene do citocromo P450 é regulado positivamente. "Regulação positiva" ou "regulação positiva" refere-se a um aumento na presença de uma proteína e/ou um aumento na expressão de seu gene.
[602] Em algumas modalidades, um nível de expressão da enzima P450 do citocromo é menor do que um nível de expressão de linha de base. Nas modalidades, o nível de expressão da enzima P450 do cito- cromo é pelo menos 10% menor do que o nível de expressão da linha de base. Em algumas modalidades, o nível de expressão é pelo menos cerca de 1% menos, pelo menos cerca de 2% menos, pelo menos cerca de 3% menos, pelo menos cerca de 4% menos, pelo menos cerca de 5% menos, pelo menos cerca de 10% menos, pelo menos cerca de 12% menos, pelo menos cerca de 15% menos, pelo menos cerca de 17% menos, pelo menos cerca de 20% menos, pelo menos cerca de 22% menos, pelo menos cerca de 25% menos, pelo menos cerca de 27% menos, em pelo menos cerca de 30% menos, pelo menos cerca de 32% menos, pelo menos cerca de 35% menos, pelo menos cerca de 37% menos, pelo menos cerca de 40% menos, pelo menos cerca de 45% menos, pelo menos cerca de 50% menos, pelo menos cerca de 75%
menos ou pelo menos cerca de 90% menos. Em certas modalidades, um gene do citocromo P450 é regulado negativamente. "Regulação ne- gativa" ou "regulado negativamente" refere-se a uma diminuição na pre- sença de uma proteína e/ou uma diminuição na expressão de seu gene.
[603] A medição da expressão dos marcadores pode ser determi- nada ao nível da proteína ou do ácido nucleico usando qualquer método conhecido na técnica. Em algumas modalidades, um marcador é detec- tado pelo contato de uma amostra com reagentes (por exemplo, anticor- pos ou primers de ácido nucleico), gerando complexos de reagente e marcador (s) e detectando os complexos. Os anticorpos podem ser con- jugados a um suporte sólido adequado para um ensaio de diagnóstico de acordo com técnicas conhecidas, tais como ligação passiva. Os an- ticorpos podem ser conjugados a antígenos de superfície celular para um ensaio de diagnóstico de acordo com técnicas conhecidas, tais como citometria de fluxo, incluindo citometria de fluxo multicolorida. Os anticorpos podem ser conjugados com marcadores detectáveis ou gru- pos, tais como marcadores radioativos, marcadores enzimáticos e mar- cadores fluorescentes de acordo com técnicas conhecidas.
[604] Exemplos de imunoensaios adequados incluem imunotrans- ferência, imunoprecipitação, imunofluorescência, quimioluminescência, eletroquimioluminescência (ECL) e ELISA. A regulação positiva ou ne- gativa de marcadores também pode ser detectada usando, por exem- plo, matrizes de cDNA, hibridização de clones, exibição diferencial, tria- gem diferencial, detecção de FRET, micromatrizes líquidas, PCR, RT- PCR, sequenciamento Sanger, sequenciamento paralelo em massa (próximo geração), sinalizadores moleculares, matrizes microelétricas, matrizes de oligonucleotídeos, matrizes de polinucleotídeos, análise em série da expressão gênica (SAGE) e/ou hibridização subtrativa.
[605] A expressão pode ser determinada em uma amostra cole- tada de um indivíduo antes do tratamento. Em tais modalidades, os ní- veis de expressão podem ser usados para prever a capacidade de res- posta a um tratamento específico. Em algumas modalidades, os níveis de expressão podem ser usados, pelo menos em parte, para determinar um tratamento administrado a um indivíduo. Em algumas modalidades, uma amostra pode ser coletada após uma dose de um tratamento ser administrada a um indivíduo. Em modalidades específicas, uma amos- tra é coletada no dia 1 de um primeiro ciclo de tratamento, pré-dosagem, duas horas após a dosagem, seis horas após a dosagem e 24 horas após a dosagem. Em outra modalidade específica, uma amostra tam- bém é coletada no dia 8 do primeiro ciclo de tratamento, pré-dose. Em outra modalidade específica, uma amostra também é coletada no dia 1 do segundo ciclo de tratamento, pré-dose. Em outra modalidade espe- cífica, uma amostra também é coletada no dia 1 de quaisquer ciclos adicionais de tratamento (por exemplo, terceiro, quarto, quinto, etc.), pré-dose. Em outra modalidade específica, uma amostra também é co- letada após o tratamento ser concluído.
[606] A regulação positiva ou negativa pode ser avaliada compa- rando um valor a um nível de referência relevante. Por exemplo, a quan- tidade de um ou mais marcadores pode ser indicada como um valor, que pode ser derivado, por exemplo, medindo o nível (s) do marcador (s) na amostra por um ensaio realizado. No sentido mais amplo, o valor pode ser qualitativo ou quantitativo. Onde a detecção é qualitativa, os sistemas e métodos fornecem uma leitura ou avaliação, por exemplo, análise, se o marcador está ou não presente na amostra sendo testada. Em ainda outras modalidades, os sistemas e métodos fornecem uma detecção quantitativa de se o marcador está presente na amostra sendo testada, isto é, uma avaliação ou análise da quantidade real ou abun-
dância relativa do marcador na amostra a ser testada. Em tais modali- dades, a detecção quantitativa pode ser absoluta ou, se o método for um método de detecção de dois ou mais marcadores diferentes em uma amostra, relativa. Consequentemente, o termo "quantificar", quando usado no contexto de quantificar um marcador em uma amostra, pode se referir à quantificação absoluta ou relativa. A quantificação absoluta pode ser realizada ao incluir concentração (s) conhecida de um ou mais marcadores de controle e referenciar, por exemplo, normalizar, o nível detectado do marcador com os marcadores de controle conhecidos (por exemplo, através da geração de uma curva padrão). Alternativamente, a quantificação relativa pode ser realizada por comparação de níveis detectados ou quantidades entre dois ou mais marcadores diferentes para fornecer uma quantificação relativa de cada um dos dois ou mais marcadores, por exemplo, em relação uns aos outros.
[607] Em várias modalidades, uma atividade da enzima P450 do citocromo é maior do que uma atividade de linha de base. A função de uma proteína pode ser avaliada por um ensaio de atividade relevante. Ensaios de atividade exemplares incluem ensaios de ligação, ensaios de atividade enzimática incluindo, por exemplo, ensaios de protease, ensaios de quinase, ensaios de fosfatase, ensaios de redutase, etc.
[608] Em algumas modalidades, a atividade de uma ou mais enzi- mas P450 do citocromo é pelo menos cerca de 10% maior do que a atividade de linha de base. Em algumas modalidades, a atividade é pelo menos cerca de 1% maior, pelo menos cerca de 2% maior, pelo menos cerca de 3% maior, pelo menos cerca de 4% maior, pelo menos cerca de 5% maior, pelo menos cerca de 7% maior, em pelo menos cerca de 12% maior, pelo menos cerca de 15% maior, pelo menos cerca de 17% maior, pelo menos cerca de 20% maior, pelo menos cerca de 22% maior, pelo menos cerca de 25% maior, pelo menos cerca de 27% maior, pelo menos cerca de 30% maior, pelo menos cerca de 32%
maior, pelo menos cerca de 35% maior, pelo menos cerca de 37% maior, pelo menos cerca de 40% maior, pelo menos cerca de 45% maior, pelo menos cerca de 50% maior, pelo menos cerca de 75% maior, ou pelo menos cerca de 90% maior.
[609] Em algumas modalidades, uma atividade da enzima P450 do citocromo é menor do que uma atividade de linha de base. Nas modali- dades, a atividade da enzima P450 do citocromo é pelo menos cerca de 10% menor do que a atividade de linha de base. Em algumas modalida- des, a atividade é pelo menos cerca de 1% menos, pelo menos cerca de 2% menos, pelo menos cerca de 3% menos, pelo menos cerca de 4% maior, pelo menos cerca de 5% maior, pelo menos cerca de 7% menos, em pelo menos cerca de 12% menos, pelo menos cerca de 15% menos, pelo menos cerca de 17% menos, pelo menos cerca de 20% menos, pelo menos cerca de 22% menos, pelo menos cerca de 25% menos, pelo menos cerca de 27% menos, pelo menos cerca de 30% menos, pelo menos cerca de 32% menos, pelo menos cerca de 35% menos, pelo menos cerca de 37% menos, pelo menos cerca de 40% menos, pelo menos cerca de 45% menos, pelo menos cerca de 50% menos, pelo menos cerca de 75% menos ou pelo menos cerca de 90% menos.
[610] Por conseguinte, as modalidades da presente divulgação in- cluem um método para selecionar um regime de tratamento para um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo: rece- ber um perfil genético para o indivíduo, o perfil genético compreendendo um polimorfismo em um gene que codifica uma enzima P450 do cito- cromo; e selecionar o regime de tratamento com base no perfil genético. Em algumas modalidades, o regime de tratamento compreende admi- nistrar uma quantidade eficaz de um agente terapêutico. Em algumas modalidades, o regime de tratamento compreende a retenção de um agente terapêutico.
[611] Em modalidades, o agente terapêutico é um inibidor de AXL quinase. Em algumas modalidades do anterior, o agente terapêutico é o composto de estrutura (I): . (I)
[612] Em modalidades relacionadas, o agente terapêutico é um sal de adição de ácido da seguinte estrutura (I).
[613] Em modalidades mais específicas, o sal é um sal tartrato.
[614] Nas modalidades, o agente terapêutico é um composto de estrutura (IV), ou um profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito acima.
[615] As modalidades da presente divulgação incluem ainda um método para tratar um câncer em um indivíduo, o método compreen- dendo: administrar uma quantidade eficaz de um agente terapêutico ao indivíduo com um perfil genético predeterminado que compreende um polimorfismo em um gene que codifica uma enzima P450 do citocromo. Nas modalidades, o polimorfismo resulta em: i. um nível de expressão da enzima P450 do citocromo que é diferente de um nível de expressão de linha de base em pelo menos 10%; e/ou ii. uma atividade da enzima P450 do citocromo que é dife- rente de uma atividade de linha de base em pelo menos 10%.
[616] Em modalidades, o nível de expressão da enzima P450 do citocromo é pelo menos 10% maior do que o nível de expressão da linha de base. Em modalidades, a atividade da enzima P450 do citocromo é pelo menos 10% maior do que a atividade de linha de base. Nas moda-
lidades, o nível de expressão da enzima P450 do citocromo é pelo me- nos 10% menor do que o nível de expressão da linha de base. Nas mo- dalidades, a atividade da enzima P450 do citocromo é pelo menos 10% menor do que a atividade de linha de base. Em modalidades, o agente terapêutico é um inibidor de AXL quinase.
[617] Em certas modalidades, o agente terapêutico é o composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em modalidades, o agente terapêutico é um sal farmaceuticamente aceitá- vel do composto de estrutura (I). Em modalidades, o sal farmaceutica- mente aceitável do composto de estrutura (I) é um sal tartrato. Nas mo- dalidades, o agente terapêutico é uma estrutura de composto (IV), ou um profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição compreendendo tal composto, conforme descrito acima.
[618] Em modalidades, um regime de tratamento retendo um se- gundo agente terapêutico do indivíduo com base no perfil genético pre- determinado. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é o composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável do com- posto de estrutura (I) é um sal tartrato. Em modalidades, o segundo agente terapêutico é uma estrutura de composto (IV), ou um profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição compreendendo tal composto, conforme descrito acima.
[619] Em algumas modalidades, o nível de expressão de uma ou mais enzimas P450 do citocromo é pelo menos cerca de 10% maior do que o nível de expressão da linha de base. Em algumas modalidades, o nível de expressão é pelo menos cerca de 1% maior, pelo menos cerca de 2% maior, pelo menos cerca de 3% maior, pelo menos cerca de 4% maior, pelo menos cerca de 5% maior, pelo menos cerca de 7% maior, pelo menos cerca de 12% maior, pelo menos cerca de 15% maior, pelo menos cerca de 17% maior, pelo menos cerca de 20%
maior, pelo menos cerca de 22% maior, pelo menos cerca de 25% maior, pelo menos cerca de 27% maior, em pelo menos cerca de 30% maior, pelo menos cerca de 32% maior, pelo menos cerca de 35% maior, pelo menos cerca de 37% maior, pelo menos cerca de 40% maior, pelo menos cerca de 45% maior, pelo menos cerca de 50% maior, pelo menos cerca de 75% maior, ou pelo menos cerca de 90% maior.
[620] Em algumas modalidades, a atividade de uma ou mais enzi- mas P450 do citocromo é pelo menos cerca de 10% maior do que a concentração de linha de base. Em algumas modalidades, a atividade é pelo menos cerca de 1% maior, pelo menos cerca de 2% maior, pelo menos cerca de 3% maior, pelo menos cerca de 4% maior, pelo menos cerca de 5% maior, pelo menos cerca de 7% maior, em pelo menos cerca de 12% maior, pelo menos cerca de 15% maior, pelo menos cerca de 17% maior, pelo menos cerca de 20% maior, pelo menos cerca de 22% maior, pelo menos cerca de 25% maior, pelo menos cerca de 27% maior, pelo menos cerca de 30% maior, pelo menos cerca de 32% maior, pelo menos cerca de 35% maior, pelo menos cerca de 37% maior, pelo menos cerca de 40% maior, pelo menos cerca de 45% maior, pelo menos cerca de 50% maior, pelo menos cerca de 75% maior, ou pelo menos cerca de 90% maior.
[621] Um nível de linha de base pode ser derivado de uma popu- lação. Uma "população" é qualquer agrupamento de indivíduos ou amostras de características especificadas semelhantes. O agrupamento pode ser de acordo com, por exemplo, parâmetros clínicos, avaliações clínicas, regimes terapêuticos, estado da doença, gravidade da condi- ção, etc.
[622] Em algumas modalidades, a população é selecionada alea- toriamente. Em algumas modalidades, a população é um grupo que compreende cerca de 2, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 25, cerca de
50, cerca de 75 ou cerca de 100 indivíduos. Em algumas modalidades, a população é um grupo que compreende cerca de 200, cerca de 300, cerca de 500, cerca de 1.000, cerca de 1.500, cerca de 2.000, cerca de
3.000, cerca de 5.000 ou cerca de 10.000 indivíduos. Em algumas mo- dalidades, a população é um grupo que compreende menos de cerca de 10.000 indivíduos. Em outras modalidades, a população é um grupo que compreende mais do que cerca de 10.000 indivíduos.
[623] Em algumas modalidades, a população é um grupo que não tem câncer. Nas modalidades, a população não tem câncer hematoló- gico. Em algumas modalidades, a população não tem câncer de tumor sólido. Em algumas modalidades, a população não tem câncer de fí- gado.
[624] Em algumas modalidades, a população é um grupo que tem câncer. Em modalidades, a população tem um câncer hematológico. Em algumas modalidades, a população tem um câncer de tumor sólido. Em algumas modalidades, a população tem câncer de fígado. Em algumas modalidades, a população tem o mesmo tipo de câncer.
[625] Em algumas das modalidades anteriores, a população não responde a um inibidor de AXL quinase. Em algumas modalidades, a população é refratária após o tratamento com um inibidor de AXL qui- nase. Em algumas modalidades, a população é intolerante ao trata- mento com um inibidor de AXL quinase. Em algumas modalidades, o inibidor de AXL quinase é o composto de estrutura (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato). Em algumas modalidades, o inibidor de AXL quinase i s um composto de estrutura (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[626] Outras modalidades fornecem um método para determinar um perfil metabólico de um indivíduo, o método compreendendo o con- tato de uma população de células (por exemplo, hepatócitos) do indiví- duo com um agente terapêutico e determinar uma concentração de um primeiro metabólito que é um composto de qualquer uma das modalida- des anteriores ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das modalidades anteriores.
[627] Em modalidades mais específicas, o método adicionalmente compreende determinar uma concentração de um segundo metabólito. Em algumas modalidades, o método adicionalmente compreende deter- minar um nível de expressão de uma ou mais enzimas P450 do cito- cromo na população de células (por exemplo, hepatócitos). Em outras modalidades, o método adicionalmente compreende determinar uma atividade de uma ou mais enzimas P450 do citocromo na população de células (por exemplo, hepatócitos).
[628] Em algumas das modalidades anteriores, determinar o nível de expressão ou determinar a atividade de uma ou mais enzimas P450 do citocromo com base na concentração do primeiro metabólito.
[629] Em outras modalidades relacionadas, o método adicional- mente compreende incubar a população de células (por exemplo, hepa- tócitos) com o agente terapêutico. Em algumas modalidades, a incuba- ção varia de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 horas. Por exemplo, em algu- mas modalidades, a incubação é de cerca de 2 horas. Em algumas mo- dalidades específicas, a incubação varia de cerca de 0,5 a cerca de 20 horas, cerca de 0,25 a cerca de 10 horas, cerca de 0,15 a cerca de 5 horas, cerca de 0,5 a cerca de 10 horas, cerca de 0,5 a cerca de 5 horas, cerca de 0,5 a cerca de 3 horas, cerca de 0,25 a cerca de 20 horas, cerca de 0,25 a cerca de 5 horas, cerca de 0,25 a cerca de 3 horas, cerca de 0,15 a cerca de 10 horas ou cerca de 0,15 a cerca de 3 horas.
[630] Em algumas modalidades, a população de células compre- ende hepatócitos, por exemplo, hepatócitos humanos.
[631] Em algumas modalidades, a determinação da concentração do primeiro metabólito compreende a realização de um ensaio de es- pectrometria de massa (por exemplo, MS, MS/MS, LC-MS, LC-MS/MS).
Em modalidades mais específicas, o ensaio de espectrometria de massa compreende dissociação induzida por colisão (CID). Em algu- mas modalidades relacionadas, a determinação da concentração do pri- meiro metabólito adicionalmente compreende a realização de um en- saio de cromatografia líquida (LC).
[632] Os exemplos e preparações fornecidos abaixo ilustram e exemplificam ainda compostos de estrutura (I) ou sais farmaceutica- mente aceitáveis de um composto de estrutura (I) e métodos de prepa- ração do sal. Deve ser entendido que o âmbito da presente invenção não é limitado de forma alguma pelo âmbito dos exemplos e prepara- ções seguintes. Nos seguintes exemplos, e ao longo da especificação e reivindicações, as moléculas com um único estereocentro, a menos que indicado de outra forma, existem como uma mistura racêmica. Essas moléculas com dois ou mais estereocentros, salvo indicação em contrá- rio, existem como uma mistura racêmica de diastereômeros. Os enanti- ômeros/diastereômeros únicos podem ser obtidos por métodos conhe- cidos dos especialistas na técnica. G. EXEMPLOS
[633] Sem elaboração adicional, acredita-se que um especialista na técnica possa, com base na descrição acima, utilizar a presente in- venção em toda a sua extensão. As seguintes modalidades específicas devem, portanto, ser interpretadas como meramente ilustrativas e não limitativas do restante da divulgação de qualquer forma. Todas as publi- cações citadas aqui são incorporadas por referência para os fins ou as- suntos aqui mencionados.
[634] Os exemplos e preparações fornecidos abaixo ilustram e exemplificam ainda os compostos de estrutura (I) ou sais farmaceutica- mente aceitáveis de um composto de estrutura (I) (por exemplo, um sal tartrato do composto de estrutura (I)), e métodos de preparação de tal sal. Deve ser entendido que o âmbito da presente invenção não é limi- tado de forma alguma pelo âmbito dos exemplos e preparações seguin- tes. Nos seguintes exemplos, e ao longo da especificação e reivindica- ções, as moléculas com um único estereocentro, a menos que indicado de outra forma, existem como uma mistura racêmica. Essas moléculas com dois ou mais estereocentros, salvo indicação em contrário, existem como uma mistura racêmica de diastereômeros. Os enantiômeros/dias- tereômeros únicos podem ser obtidos por métodos conhecidos dos es- pecialistas na técnica. Exemplo 1: Triagem de Sal
[635] 1 mL de solvente foi adicionado a 25 μg do composto de es- trutura (I) e 1 equivalente do ácido desejado. Os solventes usados foram água e N-Metil-2-pirrolidona (NMP). A triagem de sal foi realizada com o equipamento Crystal16. O cronograma permite o aquecimento até 60 ºC seguido de resfriamento controlado a 5 ºC com 0,1 ºC por minuto. Duas séries de experimentos de pasta fluida foram iniciadas usando água e diclorometano como solvente. Estes experimentos foram agita- dos durante 3 dias a 20 ºC. Se aplicável, o solvente foi evaporado em um forno a vácuo para isolar os sólidos para XRPD e análises adicionais conforme fornecido abaixo. Difração de Pó de Raios-X (XRPD)
[636] Os estudos de difração de pó de raios-X foram realizados usando um Bruker AXS D2 PHASER na configuração Bragg-Brentano, equipamento # 1549. Usando um ânodo Cu a 30kV, 10 mA; rotação padrão do estágio da amostra; monocromatização por um filtro Κβ (0,5% Ni). Fendas: fendas de divergência fixas 1,0 mm (= 0,61°), fenda Soller axial primária 2,5°, fenda Soller axial secundária 2,5°. Detector: detector linear LYNXEYE com abertura para detector de fenda de recepção 5°. O suporte de amostra padrão (cavidade de 0,1 mm em (510) wafer de silício) tem uma contribuição mínima para o sinal de fundo.
[637] Condições de medição: faixa de varredura 5 - 45° 2θ, rotação da amostra 5 rpm, 0,5 s/etapa, 0,010°/etapa, fenda do detector de 3,0 mm; e todas as condições de medição são registradas no arquivo de controle do instrumento. Como adequação do sistema, a amostra de corindo A26-B26-S (padrão NIST) é medida diariamente.
[638] O software usado para coleta de dados é Diffrac.Commander v3.3.35. A análise de dados é feita usando Diffrac.Eva V3.0. Nenhuma correção ou suavização de fundo é aplicada aos padrões. A contribuição do Cu-Kα2 é removida usando o software Diffrac.Eva. Análise Termogravitacional/Calorimetria de Varredura Diferencial (TGA/DSC)
[639] Os estudos TGA/DSC foram realizados usando um Sistema Mettler Toledo TGA/DSC1 STARe com um amostrador automático de 34 posições, equipamento # 1547.
[640] As amostras foram confeccionadas em cadinhos de alumínio (40 μl; perfurados). Normalmente, 5 - 10 mg de amostra foram carrega- dos em um cadinho de alumínio pré-pesado e foi mantido a 30 ºC por 5 minutos, após o que foi aquecido a 10 ºC/min de 30 ºC a 300 ºC. Uma purga de nitrogênio de 40 ml/min foi mantida sobre a amostra. Como verificação da adequação do sistema, índio e zinco são usados como referências.
[641] O software usado para coleta e avaliação de dados é o STARe Software v10.00 build 2480. Nenhuma correção é aplicada ao termograma. Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)
[642] Os estudos de DSC foram realizados usando um Sistema Mettler Toledo DSC1 STARe, equipamento # 1564.
[643] As amostras foram confeccionadas em cadinhos de alumínio (40 μl; perfurados). Normalmente 1 - 8 mg de amostra foi carregado em um cadinho de alumínio pré-pesado e foi mantido a 30 ºC por 5 minutos,
após o que foi aquecido a 10 ºC/min de 30 ºC a 350 ºC e mantido a 350 ºC novamente. Uma purga de nitrogênio de 40 ml/min foi mantida sobre a amostra. Como verificação da adequação do sistema, índio e zinco são usados como referências.
[644] O software usado para coleta e avaliação de dados é o STARe Software v10.00 build 2480. Nenhuma correção é aplicada ao termograma. Microscopia
[645] Os estudos de microscopia foram realizados usando um Axi- oVert 35M, equipado com um AxioCamERc 5s, equipamento # 1612. O microscópio está equipado com quatro lentes, sendo Zeiss A-Plan 5x/0,12, Zeiss A-Plan 10x/0,25, LD A-Plan 20x/0,30 e Achros TIGMAT 32x/0,40. A coleta e avaliação de dados são realizadas com o software Carl Zeiss Zen AxioVision Blue Edition Lite 2011 v1.0.0.0.
[646] Uma pequena quantidade de amostra é carregada em um indivíduo de vidro e espalhada até que uma camada fina seja obtida. Sorção Dinâmica de Vapor (DVS)
[647] Os estudos de Sorção Dinâmica de Vapor foram realizados usando um Surface Measurement Systems Ltd. DVS-1 No Video, equi- pamento # 2126. A amostra é carregada no prato de equilíbrio, normal- mente 20-30 mg, e equilibrada a 0% RH. Depois que o material secou, a RH é aumentada em 10% por etapa por 1 hora por incremento, termi- nando em 95% RH. Após a conclusão do ciclo de sorção, a amostra foi seca usando o mesmo método. O software usado para a coleta de da- dos é DVSWin v3.01 No Video. A análise de dados é realizada usando DVS Standard Analysis Suite v6.3.0 (Padrão).
[648] Destes experimentos, no total, 16 padrões únicos de XRPD, ou formas, foram obtidos. A partir da triagem de sal com água como solvente e resfriamento controlado com o Crystal16, 11 formas exclusi-
vas foram obtidas incluindo formas de sal de ácido fosfórico, ácido tar- tárico (ou seja, ácido (+)-L-tartárico), ácido fumárico, ácido málico (ou seja, ácido (-)-L-málico), ácido succínico, ácido etano-1,5-dissulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossul- fônico, ácido etanossulfônico e ácido benzoico, respectivamente. Ácidos adicionais foram testados produzindo o sal correspondente do com- posto de estrutura (I). Estes ácidos adicionais incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido L-aspártico, ácido maleico, ácido glutâmico, ácido cítrico, ácido D-glucurônico, ácido glicólico, ácido D-glucônico, ácido L- ascórbico, ácido adípico, ácido naftaleno-1,5-disulfônico e ácido nafta- leno-2-sulfônico.
[649] Uma triagem de sal com NMP como solvente e resfriamento controlado com o Crystal16 levou a uma forma única de ácido sulfúrico, com baixo rendimento e não foi possível obter material suficiente para análise posterior.
[650] Os experimentos de pasta fluida com diclorometano como solvente levaram a 4 novas formas de ácido maleico, ácido málico, ácido succínico e ácido etano-1,5-dissulfônico, respectivamente. Os sólidos das triagens de sal foram isolados para análise de XRPD, cada novo padrão exclusivo foi analisado usando DSC-TGA, microscopia, FT-IR, 1 H RMN e HPLC. Nestes estudos, algumas formas de sal foram consi- deradas não reproduzíveis e outras mostraram cristalinidade reduzida após DVS.
[651] Cinco formas formadas a partir de ácido fosfórico, ácido tar- tárico, ácido málico, ácido succínico e ácido benzenossulfônico foram selecionadas para experimentos de aumento de escala, até 500 mg, para análise posterior.
[652] Após triagem de numerosas formas de sal do composto de estrutura (I), o sal tartrato do composto de estrutura (I) foi identificado como uma forma de sal adequada do composto para usos farmacêuti- cos. Surpreendentemente, os estudos de PK mostraram biodisponibili- dade melhorada do sal tartrato e as propriedades PhysChem medidas mostraram que o tartrato tinha propriedades físicas desejáveis, inclu- indo boa estabilidade. Vide os exemplos abaixo. Exemplo 2: Testagem Farmacocinética de Formas de Sal
[653] As 5 formas de sal de estrutura (I) descritas no Exemplo 1 (isto é, formadas a partir de ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico e ácido benzenossulfônico) foram testadas para deter- minar seus perfis farmacocinéticos (PK). Ratos Sprague-Dawley ma- chos em jejum foram doseados com uma formulação oral de cada forma de sal, bem como a forma de base livre. A concentração plasmática foi testada 5 minutos, 0,25, 0,5 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas após a dose. A concentração média no plasma após a dosagem PO é ilustrada na Fig.
1. Os dados (valores médios) para as 5 formas de sal diferentes e a base livre estão incluídos na Tabela 8, abaixo. Tabela 8. Comparação de dados PK para 5 formas de sal representativas do composto de estrutura (I). Composto de Sal Benzenossul- Sal Fosfato Sal Tartrato Sal Malato Sal Succinato Estrutura (I) fonato Dose
18.2 14.3 18.7 18.6 18.7 17.6 (PO, mg/kg) Cmax (ng/mL) 116 103 174 134 79.9 117 Tmax (horas) 0.833 1.00 0.667 0.500 0.833 0.667 AUC0-24 horas (ng·h/mL) 458 531 581 515 470 408 Biodisponibilidade (%) 26.9 47.2 42.9 37.3 32.9 32.4
[654] Como os dados na Tabela 8 mostram, o sal tartrato inespe- radamente teve um dos melhores perfis PK gerais, tendo a Cmax mais alta, AUC mais alta por 0-24 horas e a segunda maior biodisponibili- dade. Uma vez que o sal obtido do ácido fosfórico apresentou caracte- rísticas de estabilidade indesejáveis, parece que o sal tartrato tem o me- lhor perfil geral como substância medicamentosa.
Exemplo 3: Estudo Farmacocinético - Base livre v. Sal tar- trato
[655] Ratos Sprague-Dawley machos em jejum foram doseados com a base livre e a forma de sal tartrato de estrutura (I) em solutol a 20%. A base livre foi formulada a 5,0 mg/mL (PO) e doseada por gava- gem oral (18,2 mg/kg). O sal tartrato de estrutura (I) foi formulado a 6,5 mg/mL para compensar o peso adicionado do componente tartrato do sal e doseado por sonda oral (14,5 mg/kg).
[656] As amostras de plasma foram coletadas em 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas após a dose e analisadas quanto à concentração de estrutura (I) por LC-MS/MS com referência a uma curva padrão previa- mente determinada. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando uma abordagem não compartimental com Phoenix WinNonlin
6.3 (Pharsight, Mountain View CA).
[657] Foi observado que o sal tartrato foi superior à base livre com um pico de biodisponibilidade mais alto do que a formulação de base livre (Fig. 2). Estes dados sugerem que o sal tartrato de estrutura (I) pode ser mais útil in vivo do que a forma de base livre. Além disso, a forma de sal tartrato mostra parâmetros Cmax e AUC superiores (Fig. 2), enquanto mantém um perfil de toxicidade equivalente à forma de base livre em doses iguais. Ou seja, o sal tartrato de estrutura (I) permite ní- veis mais elevados de fármaco no plasma sem toxicidade adicional. Os dados farmacocinéticos para o sal tartrato v. a base livre estão incluídos na Tabela 9, abaixo (dose nominal de 20 mg/kg). Tabela 9. Dados de PK comparando a base livre do com- posto de estrutura (I) com o sal tartrato. Base Livre Sal tartrato Dose (PO, mg/kg) 18.2 18.7 Cmax (ng/mL) 116 174 Tmax (horas) 0.833 0.667
AUC0-24 horas (ng·h/mL) 458 581 Biodisponibilidade (%) 26.9 42.9 Exemplo 4: Síntese de um sal tartrato de Estrutura (I)
[658] Cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila foi combinado com trie- tilamina e dimetilamina em acetonitrila sob as condições de reação mos- tradas para fornecer N,N-dimetil-2-nitrobenzenossulfonamida com ren- dimento de 82%.
[659] N,N-dimetil-2-nitrobenzenossulfonamida foi combinado com zinco e cloreto de amônio em metanol sob as condições de reação mos- tradas para fornecer 2-amino-N,N-dimetilbenzenossulfonamida com 99% de rendimento.
[660] N,N-dimetilbenzenossulfonamida foi combinado com 2,4,5- tricloropirimidina e hidrogenossulfato de tetrabutilamônio sob as condi- ções de reação mostradas para fornecer 2-((2,5-dicloropirimidin-4- il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida em 32% de rendimento. Os dados de caracterização de 1HRMN são mostrados na Figura 103A.
[661] 2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzenossul- fonamida foi combinado com ácido 4-aminobenzoico e hidrogenossul- fato de tetrabutilamônio sob as condições de reação mostradas para fornecer ácido 4-((5-cloro-4-((2-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)amino)pirimi- din-2-il)amino)benzoico com 85% de rendimento. Os dados de caracte- rização de 1HRMN são mostrados na Figura 103B.
[662] Ácido 4-((5-cloro-4-((2-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)amino)piri- midin-2-il)amino)benzoico foi combinado com borano em tetra-hidrofu- rano (1M) nas condições de reação mostradas seguido por tratamento com ácido clorídrico 4 M nas condições de reação mostradas para for- necer 2-((5-cloro-2-((4-(hidroximetil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)- N,N-dimetilbenzenossulfonamida com 80% de rendimento. Os dados de caracterização de 1HRMN são mostrados na Figura 103C.
[663] 2-((5-cloro-2-((4-(hidroximetil)fenil)amino)pirimidin-4- il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida foi combinado com cloreto de tionila em diclorometano sob as condições de reação mostradas para produzir 2-((5-cloro-2-((4-(clorometil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)- N,N-dimetilbenzenossulfonamida com 90% de rendimento. Os dados de caracterização de 1HRMN são mostrados na Figura 103D.
[664] 2-((5-cloro-2-((4-(clorometil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)- N,N-dimetilbenzenossulfonamida foi combinado com carbonato de po- tássio e 1-metilpiperazina em acetonitrila sob as condições de reação mostradas para fornecer 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)me- til)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (ou seja, estrutura (I) ou Composto 1) com rendimento de 80%.
[665] 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)piri- midin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (ou seja, estrutura (I) ou Composto 1) foi tratado com ácido tartárico para fornecer sal mo- notartrato de 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fe- nil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida. Exemplo 5: Determinação de Dosagem e Resultados de Tratamento
[666] Grupos de pluralidades de pacientes (por exemplo, 3) são tratados com um composto de estrutura (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) usando doses escaladas até que uma dose máxima tolerada (MTD) seja estabelecida
("a Coorte de segurança de expansão MTD"). Normalmente, na ausên- cia de toxicidades limitantes de dose (DLTs), as doses são aumentadas usando um esquema de escalonamento de dose de Fibonacci modifi- cado.
[667] Quando a MTD é estabelecida, as dosagens são ajustadas para uma dose média administrada na coorte de segurança de expan- são da MTD. Coortes adicionais (por exemplo, 5) de pacientes com tipos específicos de tumor podem ser tratadas com um composto de estrutura (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) para confirmar a segurança, explorar biomarcadores e ava- liar sinais potenciais de atividade de um composto de estrutura (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato) é administrado a grupos específicos de pacientes pesadamente pré-tratados (por exemplo, pacientes com tumor que progrediram ape- sar da imunoterapia, pacientes com EGFR+ NSCLC que progrediram em ≤ 2 linhas de inibidores da tirosina quinase, pacientes com carci- noma colorretal mutado em BRAF, KRAS ou NRAS para os quais ne- nhuma terapia padrão permanece, pacientes com câncer ovariano per- sistente/recorrente que são ou seriam refratários/resistentes à platina e pacientes com melanoma mutado em BRAF que têm não responderam à imunoterapia ou uma combinação de inibidor de BRAF/MEK) ou ad- ministrado em combinação com imunoterapia ou um inibidor de tirosina quinase.
[668] Em particular, quando a MTD é confirmada, uma única dose diária de um composto de estrutura (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal tartrato), é administrada por via oral nos dias 1-21 de um ciclo de 28 dias baseado na média da dose administrada na coorte de segurança de expansão de MTD.
[669] Os resultados do tratamento podem ser avaliados pelas to- xicidades limitantes da dose e pelos eventos adversos emergentes do tratamento. As toxicidades limitantes de dose e os eventos adversos emergentes do tratamento podem incluir neutropenia febril de grau 3 ou superior, ANC de grau 4 por 7 ou mais dias consecutivos, trombocitope- nia de grau 4 ou trombocitopenia de grau 3 com sangramento clinica- mente significativo ou que requeira uma transfusão de plaquetas, grau 3 ou 4 eventos adversos não hematológicos, incluindo náuseas, vômi- tos, diarreia e desequilíbrios eletrolíticos que persistem por mais de 48 horas, apesar do tratamento médico ideal.
[670] Os resultados do tratamento também podem ser avaliados medindo as concentrações plasmáticas do sangue colhido de indivíduos na pré-dose, dia 1 e dia 21 (parâmetros farmacocinéticos derivados por análise não compartimental). Por exemplo, o sangue pode ser coletado em 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 horas após a dose no dia 1 e 48 horas após a dose no dia 21. A concentração plasmática calculada ao longo do tempo pode ser usada para determinar uma área sob a curva para o tempo 0 ao infinito, do tempo 0 ao último ponto de tempo medido e concentração plasmática de pico. Biomarcadores em tecido tumoral, PBMCs, plasma e soro também são avaliados (por exemplo, usando estatística de cor- relação de classificação de Spearman). PBMCs e soro são obtidos an- tes da primeira dose no dia 1 e nos dias 2, 6 e 24 horas após a dosagem, e novamente no dia 8. Uma avaliação tumoral de linha de base também é realizada e repetida após o ciclo de 28 dias (ou seja, ciclo 2 e em ciclos pares posteriormente). Exemplo 6: Combinação de inibidor de CDK e inibidor de quinase AXL para tratamento de Câncer
[671] Células DOHH2 (uma linhagem celular de linfoma de células B) foram tratadas com alvocidib sozinho ou em combinação com um sal tartrato do composto de estrutura (I) em concentrações fixas de 1 ou 3 nM e alvocidib em concentrações que variam de 1 - 1000 nM por 72 horas, como mostrado na Fig. 3. Concentrações de dose única de um sal tartrato do composto de estrutura (I) foram adicionadas a várias di- luições de alvocidib. A viabilidade foi avaliada usando CellTiter-Glo de acordo com o protocolo do fabricante.
[672] Células HCT-116 (uma linhagem celular de câncer colorretal mutante KRAS) foram tratadas com alvocidib sozinho ou uma combina- ção de um sal tartrato do composto de estrutura (I) em concentrações fixas de 1 ou 3 nM e alvocidib em concentrações que variam de 0,01 - 100 nM por 72 horas como mostrado na Fig. 4 por 72 horas. Concentra- ções de dose única de um sal tartrato do composto de estrutura (I) foram adicionadas a várias diluições de alvocidib. A viabilidade foi avaliada usando CellTiter-Glo de acordo com o protocolo do fabricante.
[673] Os dados nas Figs. 3 e 4 mostram que um inibidor de CDK, como alvocidib, sinergiza com um inibidor de AXL quinase, como um sal tartrato do composto de estrutura (I), para reduzir potentemente a viabi- lidade celular de células cancerosas. Exemplo 7: DCs ativas aumentadas em tumores após a ad- ministração de um inibidor de AXL quinase
[674] Camundongos foram tratados com um sal tartrato do com- posto de estrutura (I) a uma concentração de 60 mg/kg. Os tumores fo- ram avaliados por citometria de fluxo para medir a presença de DCs ativas usando um anticorpo CD86 e um anticorpo CD11c. A Fig. 5 mos- tra que a porcentagem de DCs ativadas em células de tumores é au- mentada após o tratamento com um inibidor de AXL quinase em com- paração com o tratamento com um controle negativo (veículo). Exemplo 8: Combinação de inibidor de AXL quinase e um inibidor de ponto de verificação de PD1/PD-L1 para tratamento de cân- cer
[675] Camundongos foram tratados com um sal tartrato do com- posto de estrutura (I) sozinho (a 60 mg/kg), um anticorpo PD-L1 sozinho
(200 µg) ou ambos em combinação. O volume tumoral foi medido du- rante quinze dias após a inoculação.
[676] Figs. 6A e 6B mostram o tratamento com um sal tartrato de um composto de efeitos de estrutura (I) no sinenxerto de câncer de mama 4T1 em camundongos. (Fig. 6A) Os volumes tumorais são mos- trados após o tratamento de um sal tartrato de um composto de estru- tura (I) a uma concentração de 60 mg/kg e/ou anticorpo anti-PD-L1 (200μg/camundongo/dose). O tratamento de combinação parece ter o maior efeito antitumoral neste modelo. (Fig. 6B) Perdas de peso corporal comparáveis foram observadas para um único agente usando um sal tartrato de um composto de estrutura (I) e o tratamento de combinação com anticorpo anti-PD-L1.
[677] O sal tartrato do composto de estrutura (I) atingiu uma inibi- ção do crescimento tumoral ( % TGI) de 67,1% como um único agente, enquanto o anti-PD-L1 atingiu % TGI de 41,5% neste modelo. A combi- nação induziu uma % TGI de 87,3%, ao longo do esquema de trata- mento de 16 dias.
[678] % TGI é o volume tumoral para um determinado grupo de tratamento em comparação com o grupo de controle do veículo, ou seja, (1-(TVtratamento/TVveículo))*100. Os volumes tumorais foram medidos em duas dimensões usando um calibrador e o volume foi expresso em mm3 usando a fórmula: V = (L x W x W)/2, onde V é o volume tumoral, L é o comprimento do tumor (a dimensão mais longa do tumor) e W é a largura do tumor (a dimensão maior do tumor perpendicular a L).
[679] Em um segundo conjunto de experimentos, os camundongos foram tratados com um sal tartrato do composto de estrutura (I) sozinho (a 25 mg/kg como a "dose baixa" e 40 mg/kg como a dose "alta"), um anticorpo anti-PD-1 sozinho (10mg/kg), ou ambos em combinação, com ou sem terapia de radiação de dose única em 12 GY/animal. O volume tumoral foi medido por vários dias. A Fig. 7 mostra a eficácia do trata- mento de combinação em um modelo de aloenxerto de camundongo de câncer de mama (4T1). A Fig. 8 mostra a eficácia do tratamento de com- binação em um modelo de melanoma de camundongo (B16). A Fig. 9 mostra a eficácia do tratamento de combinação em um modelo de cân- cer colorretal de camundongo (CT26). A Fig. 10 mostra a eficácia do tratamento de combinação em um modelo de câncer de pulmão em ca- mundongo (pulmão de Lewis).
[680] Em um terceiro experimento, a atividade in vivo de um sal tartrato do composto de estrutura (I) como um único agente, e combina- ções com bloqueio de ponto de verificação imunológico (anti-PD-1) e terapia de radiação (RT), foram avaliadas no Modelo de camundongo 4T1 singênico (aloenxerto) para câncer de mama. Um sal tartrato do composto de estrutura (I) foi doseado qd por gavagem oral a 25 mg/kg. O anticorpo anti-PD-1 foi doseado a 10 mg/kg, biw, intraperitoneal- mente. Camundongos tratados com radiação receberam uma dose única de 12 GY. A Fig. 11A mostra os volumes tumorais e a Fig. 11B mostra os pesos corporais dos animais em estudo.
[681] Um sal tartrato do composto de estrutura (I) atingiu uma ini- bição do crescimento tumoral ( % TGI) de 28,4% como um único agente, enquanto anti-PD-1 e RT cada um sozinho alcançou % TGI de 10,2% e 43,7%, respectivamente. No entanto, a combinação de todos os três in- duziu uma % TGI de 57,7%, ao longo do esquema de tratamento de 18 dias.
[682] O perfil farmacocinético de um sal tartrato do composto de estrutura (I) em um modelo 4T1 também foi avaliado. A Fig. 114 mostra o perfil farmacocinético de um sal tartrato do composto de estrutura (I) no modelo 4T1. Camundongos portadores de 4T1 foram tratados com 60mpk de um sal tartrato do composto de estrutura (I) p.o. tartrato. Tu- mor e sangue foram coletados nos pontos de tempo indicados.
[683] O efeito de um sal tartrato do composto de estrutura (I) nas citocinas no soro em um modelo 4T1 também foi avaliado (Fig. 115). Camundongos Balb/c foram transplantados com células 4T1 ortotopica- mente. 7 dias após o transplante, o composto de estrutura (I) tartrato foi administrado (60 mg/kg, p.o., Q.D.). O sangue total foi coletado 2, 6 e 24 horas após a última dosagem no Dia 12. As citocinas no soro foram medidas com o ensaio Milliplex. Normal indica camundongo saudável sem tumor. n-= 6 (veículo: n-= 5, normal: n-= 3). A barra de erro indica SD. N.D indica “sem dados”. Exemplo 9: Combinação de Inibidor de AXL quinase e um Inibidor de EGFR para o Tratamento de Câncer
[684] Usando o modelo de xenoenxerto H1650, que é um modelo de câncer de pulmão com mutação de EGFR, os camundongos foram tratados com um sal tartrato do composto de estrutura (I) sozinho (a 12,5 ou 25 mg/kg), um inibidor de EGFR (erlotinib) sozinho (75 mg/kg), ou ambos em combinação. O volume tumoral foi medido por vários dias. A Fig. 12 mostra que um sal tartrato do composto de estrutura (I) e o ini- bidor de EGFR têm efeitos sinérgicos em um modelo de câncer de pul- mão com mutação de EGFR.
[685] Usando o modelo de xenoenxerto H1650, os camundongos foram tratados com um sal tartrato do composto de estrutura (I) sozinho (40 mg/kg), um inibidor de EGFR sozinho (erlotinib-HCl a 20 mg/kg ou osimertinib a 10, 20, ou 40 mg/kg), ou combinações do sal tartrato do composto de estrutura (I) e os inibidores de EGFR. O volume tumoral foi medido por vários dias. A Fig. 13 mostra a eficácia das combinações do sal tartrato do composto de estrutura (I) e os inibidores de EGFR. Exemplo 10: Inibição de AXL leva a uma reversão de células cancerosas sensíveis, de um fenótipo mesenquimal, para agentes dire- cionados e terapias de imunoncologia
[686] As propriedades mesenquimais e a transição epitelial-me- senquimal (EMT) contribuem para o início e a progressão de muitos ti- pos de tumor e, em última análise, podem levar a resistente a fármacos e à doença altamente agressiva. Verificou-se que um sal tartrato de um composto de estrutura (I), um potente inibidor de AXL, leva a uma re- versão do fenótipo mesenquimal em vários modelos de câncer. Após o tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I), altera- ções na expressão de mRNA foram observadas usando RT-qPCR e ex- pressão de proteína usando imunoblotting padrão que é consistente com uma reversão do fenótipo mesenquimal (vide, por exemplo, Figs. 14 e 15).
[687] A Fig. 14 mostra os níveis de proteína de pAXL e AXL total. Células Panc-1 foram pré-tratadas com 0,1-1 μM de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) por 1 hora, então fosforilação AXL foi in- duzida por um tratamento de 10 minutos de um lisado celular apoptótico e GAS6. O tratamento com lisado e GAS6 leva à fosforilação de AXL. Um sal tartrato de um composto de estrutura (I) inibe a fosforilação de AXL de uma forma dependente da dose.
[688] A Fig. 15A e a Fig. 15B mostram alterações na expressão do marcador EMT após 2 horas de tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I). As células foram tratadas com uma única dose de um sal tartrato de um composto de estrutura (I). Os níveis de Snail (SNAI1) e Slug (SNAI2) foram medidos via RT-qPCR após 2 ho- ras. Uma inibição dependente da concentração dos níveis de expressão é observada nas células (Fig. 15A) MV4-11 e (Fig. 15B) A549.
[689] Após o tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I), as células cancerosas possuíam menor motilidade e uma diminuição no crescimento independente de ancoragem, ambas as mar- cas de uma célula mesenquimal (vide, por exemplo, Fig. 16A e Fig. 16B).
[690] A Fig. 16A e a Fig. 16B mostram os efeitos do tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) na migração de células Panc-1 ou Aspc-1. (Fig. 16A) O efeito do tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) na migração de células Panc-1 foi avaliado em um ensaio de raspagem. As células confluentes foram riscadas e, em seguida, tratadas por 24 horas com GAS6, 0,5 μM de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) ou R428. O tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) reduz a migração após o tratamento. (Fig. 16B) O efeito de um sal tartrato de um tratamento com composto de estrutura (I) na capacidade migratória independente de ancoragem de células Aspc-1 em um ensaio de ágar mole. O trata- mento com um composto de estrutura (I) reduz novamente a migração neste ensaio.
[691] Modelos in vivo de câncer de pulmão de células não peque- nas resistente a erlotinib (NSCLC) foram utilizados para demonstrar a atividade de um agente único de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) em modelos altamente mesenquimais. Além disso, o trata- mento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) foi capaz de sensibilizar este modelo altamente refratário ao erlotinib (vide por exem- plo as Figs. 17 e 18).
[692] A Fig. 17A e a Fig. 17B mostram os efeitos do tratamento de um sal tartrato de um composto de estrutura (I), em combinação com erlotinib, em um modelo de xenoenxerto in vivo para câncer de pulmão. Células A549 foram injetadas subcutaneamente no flanco traseiro de camundongos nus atímicos a 1 x 107 células/camundongo. Uma vez que os volumes tumorais atingiram 100 mm3, os camundongos foram distri- buídos aleatoriamente em braços de estudo. Os camundongos foram tratados com um esquema de dosagem de "dois dias sim, dois dias não" com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) (75 mg/kg) e/ou erlotinib (25 mg/kg). Este nível de dosagem e cronograma foram bem tolerados nos animais (Fig. 17B). O tratamento de combinação resultou na manutenção dos volumes tumorais (Fig. 17A) e foi sinérgico em re- lação ao tratamento de qualquer uma das drogas como um único agente.
[693] As Figs. 18A e 18B mostram os efeitos do tratamento de um sal tartrato de um composto de estrutura (I), em combinação com erlo- tinib, em um modelo de xenoenxerto in vivo para câncer de pulmão. As células H1650 foram injetadas subcutaneamente no flanco traseiro de camundongos nus atímicos a 1x107 células/camundongo. Uma vez que os volumes tumorais excederam 100 mm3, os camundongos foram dis- tribuídos aleatoriamente em braços de estudo. Os camundongos foram tratados com um cronograma de dosagem de "três dias sim, três dias não" com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) a uma con- centração de 12,5 ou 25 mg/kg e/ou erlotinib (75 mg/kg). Este nível de dosagem e cronograma foram bem tolerados nos animais (Fig. 18B). O tratamento de combinação resultou em regressão significativa dos volu- mes tumorais (Fig. 18A), e foi sinérgico em relação ao tratamento de qualquer uma das drogas como um único agente.
[694] A inibição de AXL por pode inibir a eferocitose associada ao tumor, levando a uma resposta imunogênica mais forte ao tumor. Como mostrado na Fig. 19A e Fig. 19B, o tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) prejudica a fagocitose mediada por AXL de corpos apoptóticos. Ensaios de eferocitose que questionam os efei- tos de um sal tartrato de um tratamento com composto de estrutura (I) em células THP-1 tratadas com éster de forbol (PMA) (indução de ma- crófagos) foram realizados. (Fig. 19A) As células THP-1 foram pré-tra- tadas com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) e GAS6, se- guido por tratamento com lisado apoptótico marcado com fluorescência (lisado de células A549 tratado com estaurosporina). Após incubação de 24 horas, a citometria de fluxo foi realizada para avaliar a capacidade das células THP-1 para fagocitar corpos apoptóticos. (Fig. 19B) Um ex- perimento semelhante é realizado usando microscopia de fluorescência em células THP-1. Corpos apoptóticos marcados com fluorescência fo- ram contados em células THP-1 aderentes usando o software ImageJ em imagens de microscopia confocal (Olympus FV1000).
[695] Além disso, um sal tartrato de um composto de estrutura (I) demonstrou sinergia quando combinado com um agente anti-PD-L1, que é um inibidor de ponto de verificação imunológico, em um modelo de camundongo com câncer de mama triplo negativo singênico (vide, por exemplo, Exemplo 8 e Figs. 6A e 6B).
[696] Curiosamente, durante a avaliação de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) em modelos de EMT, uma alteração dramática foi detectada na expressão do ácido retinoico (RA) que metaboliza a proteína CYP26A1 (vide, por exemplo, Figs. 20-22), sugerindo que a inibição de AXL leva a alterações no metabolismo de RA.
[697] A Fig. 20 mostra os níveis de mRNA de CYP26A1 em RA e células tratadas com um sal tartrato de um composto de estrutura (I). As células foram tratadas com 1 μM de acetato de retinila (RA) e/ou um sal tartrato de um composto de estrutura (I) a 0,5 μM. O tratamento com RA e um sal tartrato de um composto de estrutura (I) induziu a expressão dependente de RA de CYP26A1.
[698] As Figs. 21A e 21B mostram expressão de mRNA de CYP26A1 em células MV4-11. (Fig. 21A) As células foram tratadas com siRNA não direcionado ou específico para AXL. As células foram poste- riormente tratadas com 1 μM de acetato de retinila (RA) e um sal tartrato de um composto de estrutura (I). O tratamento com ASiRNA de AXL induziu aumento robusto na expressão de CYP26A1 em todas as amos- tras, e o aumento mais forte na amostra tratada com AR. (Fig. 21B) Confirmação de imunoblotting de knockdown de proteína por ASiRNA de AXL .
[699] As Figs. 22A e 22B mostram coimunoprecipitados de AXL com gene associado à importação de RA, Stra6. (Fig. 22A) A partir de um pequeno painel de células, pode-se observar que AXL é altamente expresso em células como HCT116 ou Panc-1. (Fig. 22B) Usando a li- nhagem celular HCT116, pode-se observar uma coimunoprecipitação de Stra6 e AXL. Stra6 é um importador primário de RA.
[700] Estes dados sugerem que AXL induz uma transição para um fenótipo mesenquimal em células cancerosas através da supressão da sinalização de RA e que um sal tartrato de um composto de estrutura (I) pode reverter rapidamente esse fenótipo, fazendo com que a célula re- verta para um estado mais diferenciado. Assim, um sal tartrato de um composto de estrutura (I) tem atividade de agente único e sinergia com- binada com agentes anticâncer direcionados e imunoterapias.
[701] Em resumo, um composto de estrutura (I) inibe a indução de fosforilação de AXL mediada por células apoptóticas/GAS6; inibe a ex- pressão de genes mesenquimais, Snail e Slug; inibe a migração de cé- lulas cancerosas pancreáticas; a combinação de um composto de es- trutura (I) e erlotinib é um regime ativo em vários modelos de xenoen- xerto de câncer de pulmão; um composto de estrutura (I) inibe a endo- citose mediada por AXL de corpos apoptóticos (eferocitose); uma com- binação de um composto de estrutura (I) e Anti-PD-L1 é um regime ativo no modelo de sinenxerto de câncer de mama 4T1; e um composto de estrutura (I) aumenta a indução de CYP26A1 mediada por RA. Exemplo 11: A inibição de AXL quinase suprime o metabo- lismo do ácido retinoico
[702] O ácido retinoico (RA), um metabólito da vitamina A (retinol), tem sido usado como agente único no tratamento de pacientes com leu- cemia promielocítica aguda (APL), com aproximadamente 90% dos pa- cientes atingindo remissão completa. No entanto, as remissões podem ser transitórias e a resistência surge alguns meses após o tratamento.
[703] Este exemplo visa a determinar o papel da inibição de AXL como meio da restauração da sensibilidade ao tratamento de RA. Foi hipotetizado que o tratamento com o inibidor de AXL, um composto de estrutura (I), interromperia o metabolismo de RA.
[704] Após o tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I), as alterações na expressão de mRNA foram analisadas usando RT-PCR, expressão de proteína usando imunoblotting padrão e níveis de RA endógenos usando um ELISA competitivo (vide, por exem- plo, Fig. 23). A Fig. 23 mostra os níveis de proteína de pAXL e AXL total. As células A549 foram pré-tratadas com 0,5 μM de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) por 1 hora, então a fosforilação AXL foi induzida por um tratamento de 30 minutos de um lisado celular apoptó- tico e GAS6. O tratamento com lisado e GAS6 leva à fosforilação de AXL. Este resultado demonstra que um composto de estrutura (I) inibe a fosforilação de AXL.
[705] RT-PCR foi usado para medir a expressão de mRNA de CYP26 em células induzidas com RA e tratadas com um sal tartrato de um composto de estrutura (I). Após o tratamento, as alterações na ex- pressão do CYP26 foram avaliadas ao nível da proteína, usando técni- cas de transferência Western padrão. Os níveis de AR endógeno foram medidos usando uma técnica de ELISA competitiva. Para determinar o efeito de um composto de um sal tartrato de estrutura (I) no crescimento do tumor em um modelo in vivo, o tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) foi testado em um modelo de camundongo xenoenxerto MV4-11.
[706] Uma indução robusta nos níveis de expressão de mRNA de CYP26 foi observada após tratamento com 1 µM de RA em células de leucemia MV4-11, atingindo quase 4,3 vezes após 6 horas de trata- mento (Fig. 30A). No entanto, o tratamento de células com um sal tar- trato de um composto de estrutura (I) em níveis tão baixos quanto 100 nM inibiu a indução mediada por RA de níveis de mRNA de CYP26 em 88,9% em células MV4-11 em 6 horas (vide, por exemplo, Fig. 3). Curi- osamente, a administração de um sal tartrato de um composto de estru- tura (I) também inibiu os níveis basais de mRNA de CYP26 em 94,1% em 6 horas (vide, por exemplo, Figs. 24 e 25).
[707] Alterações em EMT de crista neural após tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) sugerem a expressão do gene dependente de RA (CYP26A1). As células MV4-11 tratadas com uma dose única de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) su- geriram que um sal tartrato de um composto de estrutura (I) inibe EMT de um modo dependente de sinalização de RA.
[708] Tendências semelhantes na expressão de CYP26A1 são ob- servadas em linhagens celulares adicionais (HL60, A549 e H1650; vide, por exemplo, Fig. 25 e Fig. 30B), e com um inibidor de AXL alternativo, R428, embora apenas em concentrações mais altas (vide, por exemplo, Figs. 26 e 33).
[709] A Fig. 24 mostra alterações na expressão de CYP26A1 em (painel superior) células MV4-11 e HL-60 (painel inferior) tratadas com uma dose única de um sal tartrato de um composto de estrutura (I). Os níveis de mRNA de CYP26A1 foram medidos via RT-qPCR em vários pontos de tempo. Uma supressão inicial da expressão de CYP26A1 é seguida por um aumento rebote da expressão de CYP26A1 começando em torno de 24 horas. A Fig. 25 mostra os mesmos efeitos observados em células A549.
[710] A Fig. 26 mostra a expressão de CYP26A1 em células trata- das com R428. As células MV4-11 foram tratadas com uma dose única de R428. Os níveis de mRNA de CYP26A1 foram medidos via RT-qPCR em 24 horas. A indução de CYP26A1 foi observada com o tratamento com R428, embora a magnitude não fosse tão grande quanto a obser- vada com um sal tartrato de um composto de estrutura (I).
[711] Como mostrado na Fig. 27, alterações na expressão de CYP26A1 e nos níveis de RA intracelulares foram analisadas. As células foram tratadas com uma dose única de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) e acetato de retinila (RA), e as células foram colhidas em 6 horas. Os níveis de CYP26A1 foram medidos via RT-qPCR e os níveis endógenos de RA foram medidos por um ELISA competitivo (mybio- source.com). Onde o mRNA de CYP26 é suprimido por tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) a uma concentração de 0,1 μM, os níveis de RA foram salvos.
[712] Em pontos de tempo superiores a 24 horas e sem retrata- mento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I), a expressão de CYP26 excedeu os níveis observados em amostras induzidas. Em células tratadas com um sal tartrato de um composto de estrutura (I), foi observado que os níveis de RA foram mantidos em pontos de tempo em que a expressão de CYP26 foi suprimida. Um sal tartrato de um com- posto de estrutura (I) inibiu fortemente os volumes tumorais em até 100% em níveis de dose múltipla e esquemas de tratamento (vide, por exemplo as Figs. 34A-34D). Fig. 34A e Fig. 34B mostram estudos de xenoenxerto MV4-11; e a Fig. 34C e a Fig. 34D mostram estudos de xenoenxerto A549. Os estudos de xenoenxerto foram realizados em ca- mundongos nus atímicos com as doses e horários de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) indicado acima. Os camundongos recebe- ram comida e água ad libitum. As doses apresentadas não causaram perdas significativas de peso corporal nos animais tratados. Inibição sig- nificativa do crescimento do tumor foi observada em ambos os modelos de tumor investigados.
[713] Alterações na expressão de CYP26A1 in vivo são mostradas na Fig. 35. Camundongos nus atímicos com tumores MV4-11 xenoen- xertados subcutaneamente receberam uma dose única de 180 mg/kg de um sal tartrato de um composto de estrutura (I). Os tumores foram colhidos 6 e 24 horas após o tratamento. A expressão da proteína CYP26 em tumores e fígados é mostrada em tecidos FFPE por colora- ção IHC padrão, usando cromogênio vermelho rápido (A). Os níveis de mRNA de CYP26 são mostrados para tumor (B) e fígados (C).
[714] A análise da expressão de CYP26 em tecidos fixados e os níveis de RA no plasma serão avaliados para determinar os efeitos de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) nos níveis fisiológicos de CYP26 e RA.
[715] Estas observações demonstram que a inibição da AXL qui- nase por um sal tartrato de um composto de estrutura (I) suprime CYP26 e interrompe o metabolismo de RA. Tomados em conjunto, estes dados indicam que AXL provavelmente serve como um alvo terapêutico ade- quado para abordar as respostas celulares que medeiam a resistência a RA.
[716] Em resumo, um composto de estrutura (I) inibe a indução de fosforilação de AXL mediada por células apoptóticas/GAS6; um com- posto de estrutura (I) inibe a expressão de genes mesenquimais, Snail e Slug; um composto de estrutura (I) fenocopia os efeitos do ácido reti- noico, de um modo dependente de RA, incluindo a indução da expres- são de CYP26A1 em múltiplas linhagens celulares; o inibidor de AXL, R428, também induz a expressão de CYP26A1, embora em menor grau; a modulação dos níveis de CYP26A1 mediada pelo composto de estru- tura (I) corresponde a níveis alterados de RA intracelular; um composto de estrutura (I) aumenta a indução de CYP26A1 mediada por RA; O siRNA de AXL também induz aumentos de CYP26A1; AXL coprecipita com Stra6 e pode servir como um regulador negativo de Stra6; e um composto de estrutura (I) é um composto ativo em vários modelos de tumor de xenoenxerto.
[717] Exemplo 12: A inibição de AXL quinase reverte o fenótipo mesenquimal em células leucêmicas
[718] Após o tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I), as alterações na expressão de mRNA foram interrogadas usando RT-PCR, a expressão da proteína foi medida usando imunoblot- ting padrão e os níveis de RA endógenos foram medidos usando um ELISA competitivo (vide, por exemplo, Figs. 28 e 29).
[719] A Fig. 28 mostra que um sal tartrato de um composto de es- trutura (I) afeta a expressão de múltiplos genes envolvidos na síntese e metabolismo de RA. Uma matriz RT2 Profiler PCR (Qiagen) foi usada para traçar o perfil de alterações de expressão com RA e/ou tratamento de 0,1 μM com um sal tartrato de um composto de estrutura (I). Vários genes são afetados, incluindo CYP26A1, um dos principais CYP envol- vidos na degradação do RA.
[720] A Fig. 29 mostra uma lista selecionada de genes que respon- dem a RA e a um sal tartrato de um composto de estrutura (I).
[721] Além disso, o efeito de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) no crescimento do tumor foi avaliado em um modelo in vivo, avaliando a eficácia de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) em um modelo de camundongo xenoenxerto MV4-11 (vide, por exem- plo, Fig. 30).
[722] As Figs. 30A e 30B mostram expressão de mRNA de CYP26A1 em células (Fig. 30A) MV4-11 e (Fig. 30B) A549. As células foram tratadas por 6 horas com 1 μM de acetato de retinila (RA) e um sal tartrato de um composto de estrutura (I) a 0,1 μM ou 0,5 μM. O tra- tamento com RA e um sal tartrato de um composto de estrutura (I) su- primiu a expressão induzida por RA de CYP26.
[723] Um dos genes que foi detectado como sendo dramatica- mente alterado pelo tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) foi a proteína que metaboliza RA CYP26A1 (vide, por exem- plo, Figs. 31 e 32), sugerindo que a inibição de AXL realmente leva a alterações no metabolismo de RA.
[724] A Fig. 31 mostra a expressão da proteína CYP26A1 em cé- lulas A549. As células foram tratadas por 24 horas com 1 μM de acetato de retinila (RA) e um sal tartrato de um composto de estrutura (I) a 0,1 μM ou 0,5 μM. O tratamento com RA e um sal tartrato de um composto de estrutura (I) inibe a expressão de CYP26A1 de um modo dependente da dose.
[725] A Fig. 32 mostra alterações na expressão de CYP26A1 ao longo de 72 horas com tratamento de baixa dose com um sal tartrato de um composto de estrutura (I). As células foram tratadas com ácido reti- noico (RA) com/sem doses múltiplas de um sal tartrato de um composto de estrutura (I), dado em 0, 24 e 48 horas. Os níveis de CYP26A1 foram medidos por RT-PCR. Expressão de CYP26A1 induzida rapidamente por RA, mas inibida por um sal tartrato de um composto de estrutura (I) em 0,1 μM e 0,5 μM. A dosagem repetida impede a expressão de reper- cussão do mRNA de CYP26A1 observada em experimentos anteriores.
[726] Uma forte indução da expressão de mRNA de CYP26 após o tratamento de AR em MV4-11 células leucêmicas foi observada, e este efeito também foi observado no tratamento com um inibidor de AXL, um sal tartrato de um composto de estrutura (I), em níveis tão baixos quanto 100 nM. A atividade de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) também foi avaliada em linhagens celulares adicionais (HL60, A549 e H1650, vide, por exemplo, Fig. 24), e com um inibidor AXL alternativo, R428 (vide, por exemplo, Fig. 33). A Fig. 33 mostra alterações na ex- pressão de CYP26A1 ao longo de 24 horas para células MV4-11 trata- das com uma dose única de R428. Os níveis de mRNA de CYP26A1 foram medidos via RTPCR em 24 horas. Uma supressão inicial da ex- pressão de CYP26A1 é seguida por um aumento rebote da expressão de CYP26A1 começando em torno de 24 horas. A supressão observada com R428 não foi tão grande quanto com um sal tartrato de um com- posto de estrutura (I).
[727] O tratamento com um sal tartrato de um composto de estru- tura (I) se correlacionou com o aumento da expressão de CYP26 e ní- veis reduzidos de RA endógeno. In vivo, um sal tartrato de um composto de estrutura (I) inibiu fortemente os volumes tumorais de xenoenxerto em até 100% com vários níveis de dose e esquemas de tratamento (vide, por exemplo, Figs. 34A-34D). A expressão de CYP26 em tecidos fixos correlacionou-se bem com os níveis de mRNA observados em tu- mores de xenoenxerto após o tratamento (vide, por exemplo, Figs. 35- 37).
[728] As Figs. 35-37 mostra alterações na expressão de CYP26A1 in vivo. Camundongos nus atímicos com tumores MV4-11 xenoenxerta- dos subcutaneamente receberam uma dose única de 180 mg/kg de um sal tartrato de um composto de estrutura (I). Os tumores foram colhidos 6 e 24 horas após o tratamento. A expressão da proteína CYP26 em tumores e fígados é mostrada em tecidos FFPE por coloração IHC pa- drão, usando cromogênio vermelho rápido (Fig. 35). Os níveis de mRNA de CYP26 são mostrados para tumor (Fig. 36) e fígado (Fig. 37).
[729] Tomadas em conjunto, essas observações demonstram que a inibição da AXL quinase por um sal tartrato de um composto de estru- tura (I) pode interromper o metabolismo de RA induzindo a expressão de CYP26 e essa interrupção do metabolismo de RA leva à reversão do fenótipo mesenquimal em células leucêmicas.
[730] Em resumo, um composto de estrutura (I) altera a expressão gênica de múltiplos genes envolvidos na síntese, degradação e sinali- zação de RA; um composto de estrutura (I) inibe potentemente a ex- pressão induzida por acetato de retinila e ácido retinoico da proteína CYP de degradação de RA, CYP26, expressão em múltiplas linhagens celulares; um composto de estrutura (I) pode reprimir continuamente a expressão de CYP26 com dosagem repetida; uma redução mediada por composto de estrutura (I) em CYP26 corresponde a níveis mais eleva- dos de RA intracelular; o inibidor específico de AXL, R428, induz efeitos semelhantes, embora menos potentemente um composto de estrutura (I) seja um composto ativo em vários modelos de tumor de xenoenxerto; um composto de estrutura (I) pode sinergizar com terapias retinoides, incluindo ATRA. Exemplo 13: Biomarcadores preditivos e farmacodinâmicos para câncer tratado com um Inibidor de AXL quinase
[731] Como mostrado na Fig. 38, os níveis séricos de GAS6 foram medidos em vários pontos de tempo durante e após o tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I) para os indivíduos do estudo A-G. Os níveis séricos de GAS6 foram medidos nos seguintes momen- tos: Ciclo 1/Dia 1 pré-dose ("C1D1 PRE") e 2 e 24 horas pós-dose ("C1D1 2" e "C1D1 24", respectivamente) e Ciclo 1/Dia 8 pré-dose ("C1D8 PRE"). Como pode ser visto na Fig. 40, os níveis séricos de AXL e GAS6 foram medidos em vários pontos de tempo durante e após o tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I) nos indiví- duos do estudo B, D, E e G. Os níveis séricos de AXL e GAS6 foram medidos nos seguintes momentos: Ciclo 1/Dia 1 pré-dose ("C1D1 PRE") e 2 e 24 horas pós-dose ("C1D1 2" e "C1D1 24", respectivamente) e Pré-dose do ciclo 1/dia 8 ("C1D8 PRE"). A dosagem administrada a cada indivíduo é mostrada no canto inferior direito da figura.
[732] As Figs. 37-40 mostram resultados de várias colorações de imunohistoquímica contra amostras de tumor primário e secundário (metastático) de pacientes humanos para avaliar marcadores de transi- ção epitelial para mesenquimal (EMT) medidos em vários pontos de tempo durante a progressão da doença. A Fig. 37 mostra a imunocolo- ração para AXL em amostras de tumor primário (esquerdo) e secundário (direito) de pacientes com câncer de mama X e Y. A Fig. 38 mostra a imunocoloração para E-caderina em amostras de tumor primário (es- querdo) e secundário (direito) de pacientes com câncer de mama X e Y. A Fig. 39 mostra a imunocoloração para N-Caderina em amostras de tumor primário (esquerdo) e secundário (direito) de pacientes com cân- cer de mama X e Y. A Fig. 40 mostra a imunocoloração para AXL fosfo- rilado ("pAXL") em amostras de tumor primário (esquerda) e secundário (direita) de pacientes com câncer de mama X e Y.
[733] A Fig. 41 mostra os níveis plasmáticos de AXL e GAS6 no dia vinte (coletados quatro horas após a dosagem) de tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I), em um modelo de xenoen- xerto derivado de paciente de câncer colorretal. Os níveis plasmáticos de AXL e GAS6 foram reduzidos após administração de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) a uma concentração de 80 mg/kg.
[734] Níveis de expressão de mRNA de marcadores de transição epitelial para mesenquimal foram medidos no dia 20 (vide Fig. 42) e no dia 27 (uma semana após a última dosagem, vide Fig. 43) de tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I), em um modelo de xe- noenxerto derivado de paciente de câncer colorretal. No dia 20, a ex- pressão de Snail foi significativamente reduzida (valor p ≤ 0,05, teste t emparelhado) após a administração de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) a uma concentração de 80 mg/kg. No dia 27, a expres- são de GAS6 foi significativamente aumentada (valor p ≤ 0,05, teste t emparelhado) após o tratamento com 40 mg/kg ou 80 mg/kg de um sal tartrato de um composto de estrutura (I).
[735] A Fig. 44 mostra diferenças de nível de expressão de mRNA de marcadores de células dendríticas ativadas (CD86 e CD11c), no dia 20 (painel superior) e dia 27 (uma semana após a última dosagem, pai- nel inferior) de tratamento com um sal tartrato de um composto de es- trutura (I), em um modelo de xenoenxerto derivado de paciente de cân- cer colorretal.
Exemplo 14: Estudo de Fase I/II de Sais Tartrato do Com- posto de Estrutura (I) em Indivíduos com CLL Previamente Tratada
[736] Este é um estudo combinado de Fase 1/2 de sais tartrato de um composto de estrutura (I) que é administrado oralmente em indiví- duos com CLL/SLL previamente tratados. Tanto na Fase 1 quanto na Fase 2, os participantes do estudo serão atribuídos a um de dois grupos de pacientes definidos: • Grupo 1 (um sal tartrato de um composto de monoterapia de estrutura (I)): Pacientes com CLL/SLL que são intolerantes a, ou progre- diram sobre, antagonistas do receptor de células B e/ou antagonistas de BCL-2 • Grupo 2 (um sal tartrato de um composto de estrutura (I) e terapia combinada de Ibrutinib): Pacientes com CLL/SLL que progredi- ram com Ibrutinib, mas o provedor de tratamento considera a continua- ção da terapia com Ibrutinib no melhor interesse do paciente.
[737] Ambos os grupos de pacientes serão tratados de forma idên- tica com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) e serão sub- metidos às mesmas avaliações do estudo. Os critérios de inclusão de pacientes incluem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2. Fase 1
[738] Pacientes serão incluídos no Grupo 1 e no Grupo 2 em co- ortes de 3 a 6 pacientes simultaneamente. O Grupo 2 começará com um nível de dose abaixo da dose inicial do Grupo 1. Em cada grupo, o aumento da dose de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) seguirá um projeto padrão 3 + 3 com coortes sequenciais de três paci- entes tratados com doses cada vez maiores de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) até que uma toxicidade limitante da dose
(DLT) seja observada e a dose máxima tolerada (MTD) seja estabele- cida. Na ausência de DLTs, a dose será aumentada usando um es- quema de escalonamento de dose de Fibonacci modificado.
[739] Uma vez que a MTD ou RP2D preliminar é identificada, uma coorte de expansão de até 6 pacientes será inscrita em cada grupo de pacientes para confirmar a segurança/adequação da RP2D preliminar, para coletar dados de biomarcadores adicionais e para explorar ainda mais a eficácia.
[740] Espera-se que até 27 pacientes sejam inscritos em cada grupo de pacientes para um total de até 54 pacientes (um sal tartrato de um composto de estrutura (I) em monoterapia e terapia combinada com Ibrutinib).
[741] Níveis de dose adicionais, horários ou indicações de doença de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) podem ser explora- dos, conforme apropriado, com base na modulação de biomarcadores principais e no perfil de segurança e sinais clínicos de atividade.
[742] Monoterapia - Grupo 1: Um sal tartrato de um composto de estrutura (I) será administrado em uma dose fixa com base na dose na Fase 1 atual de um estudo de tumor sólido no momento do início deste estudo. Suspeita-se que a dose seja entre 33 mg e 45 mg. o fármaco de estudo será administrado por via oral uma vez ao dia por 28 dias (cada ciclo é de 28 dias; nenhum período livre de fármaco). Os pacientes po- dem continuar a receber um sal tartrato de um composto de estrutura (I) em ciclos de 28 dias na mesma dose administrada durante o Ciclo 1 até que experimentem toxicidade inaceitável ou progressão inequívoca da doença. Nenhum aumento intrapaciente da dose de um sal tartrato do composto de estrutura (I) é permitido.
[743] Terapia de combinação - Grupo 2: Um sal tartrato de um composto de estrutura (I) e terapia de combinação de Ibrutinib: A dose inicial de um sal tartrato do composto de estrutura (I) será um nível de dose menor do que a dose inicial do Grupo 1, administrado por via oral uma vez ao dia por 28 dias (cada ciclo é de 28 dias; nenhum período sem drogas). Os pacientes também receberão Ibrutinib na mesma dose que estavam recebendo imediatamente antes da inscrição no estudo. Os pacientes devem continuar com a combinação de Ibrutinib e um sal tartrato de um composto de estrutura (I) por pelo menos 3 meses após o início do estudo. Fase 2
[744] Na Fase 2, os pacientes serão inscritos no Grupo 1 (um sal tartrato de um composto de estrutura (I) em monoterapia) e Grupo 2 (um sal tartrato de um composto de estrutura (I), terapia de combinação com Ibrutinib) com base no projeto de estágio 2 Simon. No estágio 1, até 13 pacientes serão inscritos em cada grupo de paciente (total de 26 paci- entes). Se não houver resposta entre esses 13 pacientes em cada grupo, o estudo será interrompido. Caso contrário, o Estágio 2 será aberto para inscrever 14 pacientes adicionais em cada grupo, para um total de 27 pacientes por grupo. Se 4 ou mais respostas forem observa- das entre 27 pacientes, a conclusão será que o tratamento do estudo merece investigação adicional.
[745] Se ambos os grupos de pacientes se inscreverem durante o Estágio 2, prevê-se que a inscrição total para o Estágio 2 será de 54 pacientes.
[746] Monoterapia - Grupo 1: A dose inicial de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) será a RP2D determinada durante a Fase
1. O sal tartrato do composto de estrutura (I) será administrado por via oral em uma dose fixa uma vez ao dia por 28 dias (cada ciclo é de 28 dias; nenhum período sem drogas) com ciclos repetidos permitidos até que o paciente experimente toxicidade inaceitável ou progressão ine- quívoca da doença.
[747] Terapia de combinação - Grupo 2: A dose inicial de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) será a RP2D determinada du- rante a Fase 1. Os pacientes também receberão Ibrutinib na mesma dose que estavam recebendo imediatamente antes da inscrição no es- tudo. Tanto um sal tartrato de um composto de estrutura (I) quanto ibru- tinib serão administrados por via oral em doses fixas uma vez ao dia por 28 dias (cada ciclo é de 28 dias; nenhum período sem drogas). Exemplo 15: Níveis de AXL e GAS6 de pré-tratamento como preditores de progressão da doença
[748] Um estudo de fase 1a/1b, primeiro em humano, aberto, es- calonamento de dose, segurança, farmacocinética e farmacodinâmica está em andamento para o tratamento de tumores sólidos avançados usando um sal tartrato de um composto de estrutura (I). O composto é administrado uma vez por dia durante os primeiros 21 de 28 dias. Para a Fase 1a (escalonamento de dose), coortes sequenciais de três (3) pa- cientes são tratados com doses escalonadas até que a MTD seja esta- belecida. Na ausência de toxicidades limitantes de dose (DLTs), as do- ses são aumentadas usando um esquema de escalonamento de dose de Fibonacci modificado.
[749] Amostras de sangue foram coletadas antes do tratamento com o medicamento (linha de base) e processadas para soro. As amos- tras de soro de linha de base foram analisadas para AXL e GAS6 solú- veis usando ELISA microfluídico da plataforma Ella da Biotechne (R&D Systems). Os indivíduos foram tratados com 1,5-28 mg/m2 de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) durante 21 dias consecutivos seguido por um intervalo de tratamento de 7 dias. Indivíduos com avali- ação de doença documentada (doença progressiva (PD) ou doença es- tável (SD)) foram usados para comparar os níveis de linha de base das análises. Um teste de soma de postos de Wilcoxon foi usado para testar a hipótese alternativa (PD < SD) para AXL e GAS6.
[750] As Figuras 45A e 45B mostram um gráfico da proteína sAXL medida de pacientes que tiveram PD versus PD durante o estudo. A Figura 45A contém dados de 17 pacientes (9 pacientes com PD e 8 pacientes com SD ), e a Figura 45B contém dados de 2 pacientes com PD adicionais e 1 paciente com PD adicional (para um total de 20 paci- entes). Este resultado indica que os pacientes cuja doença progrediu durante o tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I) tinham níveis significativamente mais baixos de proteína sAXL antes do tratamento, em comparação com os pacientes que desenvolveram SD durante o tratamento. As Figuras 46A e 46B mostram um gráfico da pro- teína sGAS6 medida de pacientes que tiveram PD versus PD durante o estudo. A Figura 46A contém dados de 17 pacientes (9 pacientes com PD e 8 pacientes com SD), e a Figura 45B contém dados de 2 pacientes com PD adicionais e 1 paciente com SD adicional (para um total de 20 pacientes). Este resultado indica que os pacientes cuja doença progre- diu durante o tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I) tinham, em média, níveis mais baixos de proteína sGAS6 antes do tratamento, em comparação com os pacientes que desenvolveram do- ença estável durante o tratamento. Em resumo, tanto AXL solúvel quanto GAS6 foram elevados na linha de base em indivíduos que de- monstraram uma melhor resposta de SD vs PD.
[751] Para o estudo de expansão da Fase 1b, cinco grupos são inscritos em um esquema de dosagem fixa. Cada grupo inclui 20 paci- entes e serão coletadas 10 biópsias. Os grupos de estudo incluem: (1) Progressão na imunoterapia (combinada com imunoterapia): (2) Câncer de pulmão de células não pequenas EGFR+, Progressão após < 2 inibi- dores de tirosina quinase (TKIs) (combinados com um inibidor de TKI); (3) Câncer colorretal, BRAF/KRAS/NRAS mutados; (4) Câncer ovariano persistente/recorrente (resistente à platina/refratário); e (5) Melanoma, mutado em BRAF.
Exemplo 16: Modulação de resposta imunológica por um ini- bidor de quinase AXL
[752] Para avaliar os efeitos da inibição de AXL nas células T re- guladoras imunossupressoras (Treg), Tregs induzidas foram tratadas com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) e a viabilidade ce- lular e a liberação de citocinas após o tratamento foram testadas. A di- ferenciação de Treg foi induzida a partir de uma amostra agrupada de células mononucleares de sangue periférico (PBMC), usando o kit de diferenciação de células Treg Humanas CellXVivo (R&D Systems) de acordo com o protocolo do fabricante, e a diferenciação confirmada usando qPCR para FoxP3 (Fig. 47A). iTregs foram então tratadas com um sal tartrato do composto de estrutura (I) nas concentrações indica- das (Fig. 47B). iTregs exibiram uma EC50 de viabilidade celular de 245 nM com tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I). Usando a plataforma de ensaio Luminex, vários marcadores de Treg foram avaliados após tratamento com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) (Fig. 47C). Observou-se que vários marcadores aumen- taram após o tratamento em concentrações de até 25 µM. Para avaliar os efeitos do tratamento com um sal tartrato de um composto de estru- tura (I) na infiltração de células imunes tumorais, a presença de assina- turas de expressão gênica representando vários tipos de células imunes foi medida em tumores modelo de câncer de mama singênico 4T1. Mar- cadores de células imunes infiltrantes foram avaliados em tecidos fixa- dos com formalina e tecidos frescos usando técnicas de imunohistoquí- mica padrão e de PCR em tempo real. Mostrado nas Figs. 48-54 são avaliações gráficas dos tipos de células imunes encontradas em amos- tras tratadas com veículo ou 25 mg/kg de um sal tartrato de um com- posto de estrutura (I). A Fig. 48 mostra linfócitos infiltrantes de tumor total (TILs), a Fig. 49 mostra células dendríticas, a Fig. 50 mostra ma-
crófagos, a Fig. 51 mostra neutrófilos, a Fig. 52 mostra células assassi- nas naturais (NK), a Fig. 53 mostra células T reguladoras (Tregs), e a Fig. 54 mostra células T CD8 esgotadas.
[753] As amostras de tumor foram colhidas no final do estudo. En- quanto uma diminuição nos linfócitos infiltrantes tumorais totais (TILs) foi observada, a infiltração de células dendríticas aumentada e uma di- minuição concomitante nas Tregs imunossupressores também foram observadas. Estes resultados indicam que a resposta imune afetada por um sal tartrato do composto de estrutura (I) está associada a aumentos relacionados à dose na porcentagem de células T efetoras CD4+ e CD8+ que se infiltram no tumor e respostas de terapia intensificadas para inibidores de ponto de verificação imunológico. Além disso, o tra- tamento com um composto de estrutura (I) resulta em um aumento nas células dendríticas ativadas e uma redução nos neutrófilos infiltrantes imunossupressores e células T reguladoras. Tomados em conjunto, es- tes dados pré-clínicos suportam a potencial atividade terapêutica de um composto de estrutura (I) como um agente imunomodulador capaz de aumentar a resposta imune do tumor como um único agente e quando combinado com terapias direcionadas a pontos de controle imunológi- cos. Exemplo 17: Efeitos Antitumorais do Composto de Estrutura (I)
[754] Os efeitos antitumorais dos sais tartrato do composto de es- trutura (I) foram testados em vários modelos de camundongos de tumo- res sólidos. A Tabela 10 abaixo resume a % TGI de um sal tartrato do composto de estrutura (I) em vários modelos de xenoenxerto de camun- dongo, sozinho ou em combinação com outras terapias. Tabela 10. Atividade única e de combinação de um sal tar- trato de um composto de estrutura (I) em vários modelos de xenoenxerto
Modelo Atividade [%TGI (nível de dose)] Câncer colorretal mutante em KRAS (HCT-116) 98,8(90 mg/kg) Câncer colorretal PDX 65,3(80 mg/kg) Leucemia Mileoide Aguda (MV-4-11) 108,0(80 mg/kg) Câncer de pulmão (A549) 111,1(80 mg/kg) Câncer de pulmão (A549, combinação com Erlotinib) 88,0 (75 mg/kg) Câncer de pulmão (H1650, combinação com Erlotinib) 139,3(25 mg/kg) Câncer de pulmão (H1650, combinação com Osimertinib) 130,3(40 mg/kg) Exemplo 18: Efeitos de Imuno-oncologia do Composto de Estrutura (I), em um Modelo de câncer de mama singênico
[755] Neste estudo, os sais tartrato do composto de estrutura (I) foram avaliados em combinação com um inibidor do ponto de verifica- ção imunológico (ICB) em um modelo de camundongo com câncer de mama triplo negativo resistente a ICB (4T1). No modelo singênico 4T1, a monoterapia anti-PD-1 não inibiu o crescimento do tumor, indicando que este tumor é resistente ao tratamento anti-PD-1, como mostrado na Fig. 55. Por outro lado, a combinação de um sal tartrato do composto de estrutura (I) e anti-PD-1 resultou em inibição estatisticamente signifi- cativa do crescimento tumoral versus monoterapia com um sal tartrato do composto de estrutura (I) (p < 0,05). O efeito da combinação foi in- fluenciado pelo potencial depleção de células T CD8+ (vide Fig. 56A e Fig. 56B). No entanto, os efeitos de um sal tartrato do composto de es- trutura (I) foram investigados em células imunes no baço e tumores, o que mostrou que a inibição do crescimento do tumor estava associada a diminuições significativas nas células supressoras derivadas de mie- loide (MDSC) no baço (vide Fig. 57) e um aumento na infiltração e ati- vação de células dendríticas (DCs) no tumor (vide Figs. 58A e 58B). A análise da expressão gênica revelou que o tratamento com um sal tar- trato do composto de estrutura (I) diminuiu múltiplas citocinas e quimio- cinas imunossupressoras, incluindo IL-6 e G-CSF in vivo (vide Fig. 59 e Fig. 60). Estes resultados indicam que o composto de estrutura (I) mo- dula o microambiente tumoral imunossupressor (TME) para revigorar a imunidade das células T em tumores 4T1 resistentes a anti-PD-1. Em conclusão, que a inibição de AXL com o composto de estrutura (I) mo- dula TME e aumenta os efeitos de ICBs em um modelo de tumor em camundongos resistente à anti-PD-1. Exemplo 19: O Composto de Estrutura (I) é Ativo em Mode- los Pré-clínicos de Câncer de pulmão de células não pequenas positivo para EGFR
[756] Foi hipotetizado que o tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I) pode potenciar o tratamento com EGFRi no câncer e, em particular, NSCLC mutante EGFR. Para questionar essa hipótese, as células foram tratadas com um sal tartrato do composto de estrutura (I) e a viabilidade celular foi avaliada com o ensaio Celltiter- Glo, as alterações na expressão de mRNA foram analisadas usando RT-qPCR e as alterações na expressão da proteína foram analisadas usando immunoblotting padrão.
[757] As Figs. 110A-110B mostram a expressão do marcador EMT no composto de células NSCLC tratadas com a estrutura (I). As células H1650 (Fig. 110A) e A549 (Fig. 110B) foram tratadas durante duas ho- ras com um sal tartrato do composto de estrutura (I) em concentrações de até 2 µM, após o que a expressão de mRNA de Snail e Slug foi ava- liada usando técnica qPCR padrão.
[758] As Figs. 111A-111B mostram expressão de proteína de mar- cador de EMT em células H1650 e A549 tratadas com inibidor de AXL. As células H1650 foram tratadas com 0,1, 0,5 ou 1,0 µM de um sal tar- trato do composto de estrutura (I) ou R428, por 24 horas, após o que as células foram colhidas e a expressão da E-caderina e da proteína de Snail foi avaliada usando imunotransferência ocidental padrão técnica (Fig. 111A). As células A549 foram tratadas com 0,1, 0,5 ou 1,0 µM de um sal tartrato do composto de estrutura (I) ou R428, por 24 horas, após o que as células foram colhidas e a expressão da E-caderina e da pro- teína Snail foi avaliada usando a técnica de imunotransferência ociden- tal padrão (Fig. 111B).
[759] Em ensaios de mRNA e proteína, as alterações observadas foram consistentes com uma reversão do fenótipo mesenquimal. Após o tratamento, a expressão de mRNA de Slug foi inibida em até 3,8 ve- zes. No entanto, a expressão da E-caderina aumentou 1,6 vez.
[760] Para avaliar a combinação in vivo, foi utilizado o modelo de xenoenxerto H1650 para NSCLC. Na avaliação farmacodinâmica dos marcadores EMT in vivo, foi observada uma redução de até 56% na expressão da proteína Snail após uma dose única de um sal tartrato do composto de estrutura (I) (40 mpk, em 24 horas). A Fig. 112 mostra a expressão de mRNA de Slug em um sal tartrato do composto de estru- tura (I) de camundongos xenoenxertos H1650 tratados. Camundongos portadores de tumor de xenoenxerto H1650 foram tratados com um sal tartrato do composto de estrutura (I) (40 mg/kg) por gavagem oral, após o que os tumores foram colhidos em vários pontos de tempo após a dosagem. Expressão de mRNA de Slug e E-caderina foi avaliada pela técnica qPCR padrão. A Fig. 113 mostra a expressão da proteína de Snail no composto de camundongos com xenoenxerto H1650 tratados com a estrutura (I). Camundongos portadores de tumor de xenoenxerto H1650 foram tratados com um sal tartrato do composto de estrutura (I) (40 mg/kg) por gavagem oral, após o que os tumores foram colhidos em vários pontos de tempo após a dosagem. A expressão da proteína de Slug e da E-caderina foi avaliada pela técnica de imunotransferência padrão.
[761] Em ensaios de viabilidade celular na linhagem celular H1650 NSCLC, um sal tartrato do composto de estrutura (I) mostrou um EC50 de 39 nM, enquanto o osimertinib mostrou um EC50 de 2,2 µM. A Fig. 18C e a Fig. 18D mostram um sal tartrato do composto de estrutura (I)
e a atividade de EGFRi nas linhagens celulares de NSCLC H1650. As células H1650 foram incubadas na presença das drogas indicadas du- rante 72 horas, após o que a viabilidade celular foi avaliada utilizando o reagente CellTiter-Glo de acordo com o protocolo do fabricante. Células H1650 tratadas com agentes únicos (IC50): um sal tartrato do composto de estrutura (I) (35,9 nM), erlotinib (9,9 µM) ou osimertinib (2,2 µM) (Fig. 18C). Células H1650 também foram tratadas com combinações de um sal tartrato do composto de estrutura (I) e erlotinib (Fig. 18D).
[762] Na avaliação da eficácia do tratamento in vivo, e com trata- mento com um sal tartrato do composto de estrutura (I) (40 mpk, qd), 60% de inibição do crescimento tumoral ( % TGI) foi observada ao longo de um regime de tratamento de 21 dias. As Fig. 18E e a Fig. 18F tam- bém mostram a atividade de combinação de um sal tartrato do composto de estrutura (I) e erlotinib no modelo de xenoenxerto H1650. Camun- dongos com tumor de xenoenxerto H1650 foram tratados diariamente por gavagem oral com um sal tartrato do composto de estrutura (I) (40 mg/kg), erlotinib (20 mpk) ou a combinação. Volumes tumorais e peso corporal foram avaliados duas vezes por semana.
[763] Com o tratamento com osimertinib (20 mpk, qd), foi obser- vado 121 % TGI. Porém, com a combinação, 140 % TGI foi observado. A Fig. 18G e a Fig. 18H mostram a atividade de combinação de um sal tartrato do composto de estrutura (I) e osimertinib no modelo de xeno- enxerto H1650. Camundongos com tumor de xenoenxerto H1650 foram tratados diariamente por gavagem oral com um sal tartrato do composto de estrutura (I) (40 mg/kg), osimertinib (20 mpk) ou a combinação. Vo- lumes tumorais e peso corporal foram avaliados duas vezes por se- mana. Devido à sua capacidade de reverter o fenótipo mesenquimal agressivo das células cancerosas, o composto de estrutura (I) é um agente promissor com o potencial de ter atividade de agente único e sinergia combinada com agentes anticâncer direcionados.
Exemplo 20: O Composto de Estrutura (I) Demonstra Eficá- cia em Modelos Pré-clínicos de Câncer Colorretal Independente de Sta- tus de Mutação KRAS
[764] Os sais tartrato do composto de estrutura (I) são avaliados quanto à atividade contra o câncer colorretal (CRC). Em ensaios de vi- abilidade celular de linhas de CRC, o tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I) resultou em valores de IC50 variando de 4,5 - 123 nM. Notavelmente, a inibição do crescimento celular após trata- mento com um sal tartrato do composto de estrutura (I) era indepen- dente do estado de mutação KRAS; a linha KRAS mutante HCT-116 foi a linhagem celular CRC mais sensível testada. A Fig. 104A mostra o status de mutação KRAS de linhagens celulares CRC selecionadas. A Figura 104B mostra a determinação da viabilidade das células CRC após 72 horas de tratamento com um sal tartrato do composto de estru- tura (I) e avaliação via CellTiter-Glo.
[765] Os marcadores mesenquimais, incluindo Snail, foram supri- midos em 7,6 vezes (mRNA) e 4,9 vezes (proteína) na linha HCT-116 a 500 nM. Por exemplo, a Fig. 105A e a Fig. 105B mostram que um sal tartrato do composto de estrutura (I) suprime os marcadores mesenqui- mais sem modular os marcadores epiteliais. As células HCT-116 foram tratadas com as concentrações indicadas de inibidores de AXL: R428, RXDX-106 e um sal tartrato do composto de estrutura (I) durante 24 horas. A Fig. 105A mostra que os níveis de expressão de mRNA foram quantificados via RT-qPCR. A Fig. 105B mostra que os níveis de ex- pressão da proteína foram analisados por Western blot. A expressão do Snail foi suprimida em 7,6 vezes (m-RNA) e 4,9 vezes (proteína) com 500 nM de um sal tartrato do composto de estrutura (I).
[766] A atividade de um sal tartrato do composto de estrutura (I) também foi avaliada in vivo usando dois modelos CRC mutantes KRAS: HCT-116 e um modelo de xenoenxerto derivado de paciente (PDX). No modelo de xenoenxerto HCT-116, o tratamento de agente único com um sal tartrato do composto de estrutura (I) atingiu 69% de inibição do cres- cimento tumoral (% TGI) com um esquema de dosagem oral de 40 mg/kg. Camundongos nus atímicos foram injetados no flanco traseiro com 10 milhões de células e estratificados em coortes de 10 camundon- gos. Os compostos foram formulados em 5% (p/v) TPGS e 1% (v/v) PS80 em H2O e administrados por gavagem oral. Os volumes tumorais (Fig. 106A) e os pesos corporais foram medidos duas vezes por semana (Fig. 106B). A expressão intratumoral de GAS6 foi quantificada via RT- qPCR. Os 40 mg/kg de um sal tartrato do composto da coorte de estru- tura (I) alcançaram 69 % TGI sem eventos adversos (Fig. 106C).
[767] Em um modelo PDX mutante KRAS, um sal tartrato do com- posto de estrutura (I) atingiu 44 % TGI quando os camundongos rece- beram doses de 40 mg/kg. Camundongos nus Balb/c foram implantados com fragmentos de 2-3 mm de tumores CRC humanos primários e, em seguida, estratificados em coortes de 10 camundongos. Um sal tartrato do composto de estrutura (I) foi formulado em 5% (p/v) TPGS e 1% (v/v) PS80 em H2O e administrado por gavagem oral. O volume tumoral (Fig. 107A) e o peso corporal (Fig. 107B) foram medidos duas vezes por se- mana. Os 40 mg/kg de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) coorte obteve 44 % TGI sem eventos adversos.
[768] As análises farmacodinâmicas foram realizadas em tecidos dos modelos HCT-116 e PDX. O ligando para AXL, GAS6, foi significa- tivamente regulado positivamente em tecidos após o tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I) em ambos os modelos CRC in vivo, enquanto AXL solúvel e GAS6 foram significativamente regula- dos para baixo no plasma no modelo PDX. Além disso, Axin2, um gene regulado por Wnt/βcatenina, foi significativamente regulado para baixo pelo composto de estrutura (I) no tecido tumoral do modelo PDX, suge- rindo a inibição da via Wnt/βcatenina. Estes dados suportam um papel potencial para AXL na promoção do fenótipo mesenquimal em CRC e mostram que a inibição de AXL por um sal tartrato do composto de es- trutura (I) suprime o fenótipo mesenquimal e é eficaz contra células CRC, independentemente do status de mutação KRAS.
[769] As Figs. 108A-108E mostram que um sal tartrato do com- posto de estrutura (I) suprime as concentrações de sAXL/sGAS6 en- quanto regula negativamente os genes Axin2/CCND1 regulados por Wnt/β-catenina no modelo PDX CRC mutante KRAS. sAXL (Fig. 108A) e sGAS6 (Fig. 108B) foram quantificados no soro por meio de ELISA. GAS6 intratumoral (Fig. 108C), Axin2 (Fig. 108D) e CCND1 (Fig. 108E) foram quantificados via RT-qPCR. As análises foram realizadas em ca- mundongos tratados por 27 dias (exceto Axin2; 21 dias). A supressão de sAXL e sGAS6 indica uma reversão de EMT. A regulação negativa mediada por composto de estrutura (I) de genes associados a Wnt/β- catenina suporta ainda um papel previamente relatado para AXL na es- tabilização de β-catenina.
[770] A Fig. 109 mostra uma correlação positiva entre sAXL/sGAS6 e o volume tumoral no modelo PDX CRC mutante KRAS os identifica como potenciais biomarcadores para a progressão da do- ença. As concentrações solúveis foram quantificadas no soro de cada camundongo via ELISA seguido de análise de regressão linear. Signifi- cância estatística para cada correlação: sAXL e volume tumoral (P <0,005); e sGAS6 e volume tumoral (P <0,0005). Exemplo 21: Efeitos Antitumorais do Composto de Estrutura (I) sobre Câncer de Mama Inflamatório
[771] Os sais tartrato do composto de estrutura (I) são avaliados quanto à atividade contra o câncer de mama inflamatório em cultura de células e em um modelo de xenoenxerto.
[772] A atividade de um sal tartrato do composto de estrutura (I) é avaliada em linhagens celulares de câncer de mama inflamatório. A vi- abilidade celular é avaliada (por exemplo, usando um ensaio CellTiter Glo) em uma faixa de doses e um valor de IC50 é determinado. Exemplos de linhagens celulares de câncer de mama inflamatório que podem ser usadas incluem SUM149, KPL-4 e SUM190.
[773] Os efeitos de um sal tartrato do composto de estrutura (I) são avaliados em um modelo de xenoenxerto de câncer de mama inflama- tório. Um exemplo de um modelo de xenoenxerto de câncer de mama inflamatório é descrito em Wang et al., 2013 Cancer Research 73 (21): 6516-6525. Camundongos BALB/c nu/nu atímicos são injetados nas al- mofadas de gordura mamária com células SUM149 (2x106 células com Matrigel a 50%) e os tumores são estabelecidos. Os camundongos são tratados com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) ou um controle de veículo, por pelo menos duas semanas. O volume tumoral e o peso corporal são monitorados durante o curso do tratamento. Exemplo 22: Polimorfos de sais tartrato do composto de es- trutura (I)
[774] Os polimorfos da presente divulgação podem ser preparados tendo em vista os novos métodos, esquemas de reação e exemplos aqui fornecidos (vide, por exemplo, Exemplo 23), juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou por variações dos mesmos, conforme apreciado por aqueles versados na técnica. As reações são realizadas em um solvente ou mistura de sol- ventes apropriada para os reagentes e materiais usados e adequada para as transformações sendo efetuadas. Será entendido por aqueles versados na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Isso às vezes exigirá um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema de processo particular em relação a outro, a fim de obter um composto ou polimorfo desejado da divulgação.
[775] Os materiais de partida estão geralmente disponíveis a partir de fontes comerciais, como Sigma Aldrich ou outros fornecedores co- merciais, ou são preparados conforme descrito nesta divulgação, ou são prontamente preparados usando métodos bem conhecidos pelos versa- dos na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente des- critos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nova Iorque (1967-1999 ed.), Larock, R.C., Comprehen- sive Organic Transformations, 2ª ed., Wiley-VCH Weinheim, Germany (1999), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin, incluindo suplementos (também disponíveis através da base de dados online Beilstein)).
[776] Na preparação dos polimorfos do composto de estrutura (I), a proteção da funcionalidade remota dos intermediários pode ser neces- sária. A necessidade de tal proteção irá variar dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. A necessidade de tal proteção é facilmente determinada por um especi- alista na técnica. Para obter uma descrição geral dos grupos de prote- ção e seu uso, vide Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4ª Ed., Wiley (2007).
[777] Além disso, os polimorfos da presente divulgação exibem propriedades farmacológicas valiosas, que podem ser demonstradas pelo menos usando qualquer um dos seguintes procedimentos de teste. Consequentemente, os polimorfos da presente divulgação foram avali- ados em ensaios bioquímicos conforme estabelecido abaixo. Os dados foram adquiridos de acordo com os parâmetros listados abaixo: Difração de pó de raios-X (XRPD):
[778] Instrumento PANalytical XRPD. A amostra sólida foi espa- lhada em um suporte de amostra de Si de fundo zero. Os parâmetros de XRPD usados estão listados abaixo na Tabela 11: Tabela 11. Definições para aquisição de dados XRPD Parâmetro Valor para Aquisição de Dados Cu, kα Kα1 (Å): 1.540598 Comprimento de Onda de Raios-X Kα2: (Å): 1.544426 Razão de Intensidade Kα2/Kα1: 0.50 Definição de tubo de raio-X 45kV, 40 mA Inclinação de divergência 1/8° Modo scaner contínuo Faixa de Varredura (°2θ) 3° - 40° Tamanho da Etapa (°2θ) 0.263 Tempo da Etapa de Varredura (s) 50 Tempo de Teste (s) ~ 5 minutos 4 segundos TGA e DSC:
[779] Os dados TGA foram coletados usando um TA 5500 TGA da TA Instruments e a DSC foi realizada usando um TA 2500 DSC da TA Instruments. Os parâmetros detalhados usados estão listados na Ta- bela 12 abaixo. Tabela 12. Definições de instrumento para aquisição de da- dos TGA e DSC Parâmetros TGA DSC Método Plano inclinado Plano inclinado Prato de amostra Alumínio, aberto Alumínio, frisado Temperatura RT – temperatura desejada 25 ºC – temperatura desejada Taxa de aquecimento 10 ºC/min 10 ºC/min Gás de purga N2 N2 HPLC:
[780] HPLC Agilent 1260 foi utilizado e as condições cromatográ- ficas detalhadas para medição de pureza e solubilidade estão listadas na Tabela 13 abaixo. Tabela 13. Configurações de HPLC para aquisição de dados
Parâmetros Valor
HPLC Agilent 1260 com detector DAD
Coluna Ascentis Express C18, 4.6 mmx100 mm, 2.7 µm
A: 0.1% H3PO4 em H2O Fase móvel B: Acetonitrila
Tempo (min) %B
0,0 10
6,0 95 Tabela de gradiente 8,0 95
8,1 10
10,0 10
Tempo de execução 10,0 min
Pós-tempo 0,0 min taxa de fluxo 1,5 mL/min
Volume de injeção 10 µL
Comprimento de onda de detector UV a 210 nm temperatura da coluna 40 ºC temperatura do amostrador ambiente
Diluente acetonitrila:H2O (1:1, v/v)
Exemplo 23: Preparação da Forma Cristalina A
[781] O Composto 1A foi obtido de acordo com métodos conheci- dos na técnica e atendeu às especificações de pureza, no entanto, a análise de 1H-RMN mostrou que o material incluía cerca de 30% de tri- etilamina, que foi usada em uma etapa de síntese anterior. O requerente descobriu que a nova suspensão em etanol quente removeu eficiente- mente a trietilamina. A etapa de repasta fluida é realizada da seguinte forma:
[782] Uma mistura de 1A e etanol foi aquecida a 70 ºC durante 2 horas e depois lentamente arrefecida a 20 ºC durante 5 horas. A pasta fluida foi filtrada e seca sob vácuo para fornecer 1B purificado. Este cris- tal isolado foi submetido a um procedimento de reprocessamento para fornecer 1C.
[783] O procedimento de reprocessamento incluiu a dissolução de 1C em uma mistura de clorofórmio e etanol e carvão ativado foi adicio- nado. A pasta fluida resultante foi agitada à temperatura ambiente du- rante 1 hora e filtrada. O sólido filtrado foi lavado, combinado com fil- trado e os solventes foram removidos por destilação. Em seguida, etanol foi adicionado e a destilação repetida para remover o clorofórmio. Após a destilação, a pasta fluida resultante foi resfriada e filtrada para dar 1C purificado. O material obtido foi dissolvido com uma mistura de anisol e etanol a 70 ºC. A solução de etanol de ácido tartárico foi então adicio- nada a esta solução e subsequentemente semeada com a Forma A. A pasta fluida resultante é resfriada a 20 ºC e filtrada, lavada com etanol, seca para se obter o polimorfo de um sal de ácido tartárico de um com- posto de estrutura (I). A pureza do produto desejado foi avaliada como 99,5% por HPLC.
[784] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,56 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,58 (s, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 7,2, 1,4 Hz), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (td, J = 7,2 Hz, J = 1,0
Hz), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,19 (s, 4H), 3,51 (s, 2H), 2,86 (bs, 3H), 2,65 (s, 6H), 2,60-2,50 (m, 8H)
[785] Os sinais de prótons a 4,19 e 3,51 ppm correspondem ao ácido tartárico. Com base na integração desses picos, o ácido tartárico para o composto de estrutura (I) foi consistentemente 2:1. Exemplo 23A: Preparação da Forma Cristalina A
[786] 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)piri- midin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (5 g, 9,69 mmol) foi dissolvido em anisol (75 g) e EtOH (30 g) a 70ºC. Ácido tartárico (2,91 g, 19,38 mmol) dissolvido em EtOH (30 g) foi adicionado à mistura ao longo de 1 h, então uma pequena quantidade de cristal semente* foi adicionada à solução para iniciar a precipitação. A mistura foi agitada por 1 h e resfriada a 20 ºC ao longo de 5 h. O sólido foi coletado por filtração, lavado com EtOH e seco para gerar sal di-tartrato de 2-((5- cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)- N,N-dimetilbenzenossulfonamida como um sólido branco (7,35 g, 9,01 mmol).
[787] A pureza do produto desejado foi avaliada como 99,5% por HPLC.
[788] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,56 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,58 (s, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 7,2, 1,4 Hz), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (td, J = 7,2 Hz, J = 1,0 Hz), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,19 (s, 4H), 3,51 (s, 2H), 2,86 (bs, 3H), 2,65 (s, 6H), 2,60-2,50 (m, 8H)
[789] Os sinais de prótons a 4,19 e 3,51 ppm correspondem ao ácido tartárico. Com base na integração desses picos, o ácido tartárico para o composto de estrutura (I) foi consistentemente 2:1. * Nota: Os cristais-semente da Forma A foram obtidos pela combinação de 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4- il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida e ácido tartárico em anisol/etanol nas condições especificadas acima, seguido pelo início da formação de cristais usando uma ou mais técnicas, tais como (1) resfri- amento da solução (por exemplo, à temperatura ambiente, ou em um freezer), (2) concentração da solução (por exemplo, por evaporação lenta, ou com um evaporador rotativo), e/ou (3) arranhando o interior do frasco que contém a solução. Os cristais obtidos desta maneira foram confirmados como sendo de Forma A por análise de 1HRMN e XRPD. Exemplo 23B: Preparação da Forma Cristalina B
[790] Sal do ácido mono-tartárico de 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpi- perazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenze- nossulfonamida (1,75 kg, 2,62 mol) foram adicionados 5,25 L de EtOH e 4,0 L de solvente destilado sob pressão reduzida. Isso foi repetido duas vezes até que o teor de água por titulação Karl Fisher fosse inferior a 0,1%. Em seguida, 52,5 L de etanol e aquecido ao refluxo. Então 0,513 kg de ácido L-(+)-tartárico em 17,5 L de etanol foi adicionado lentamente ao longo de 2 horas e semeado a 70ºC. Em seguida, a agitação foi man- tida durante 12 horas a 70ºC e novamente aquecida a 80ºC e mantida durante 2 horas. A pasta fluida foi arrefecida a 20 ºC ao longo de 6 horas e, em seguida, mantida em agitação durante 12 horas adicionais. Os cristais foram filtrados e em seguida lavados com 3,5 L de Etanol duas vezes. O cristal foi seco sob pressão reduzida para produzir 1,8 kg de cristal. Em seguida, 1,6 kg deste material foi suspenso com 16,0 L de metil t-butil éter e 0,30 kg de bis(pinacolato)diboro foi adicionado a 30ºC.
Em seguida, a mistura foi aquecida a 40-45 ºC durante 12 horas e arre- fecida a 30ºC e filtrada. O sólido filtrado foi lavado com 8,2 L de metil t- butil éter e seco sob vácuo para fornecer sal do ácido mono-tartárico de 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidina-4- il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (1,38 kg, 2,07 mol). Exemplo 23C: Preparação da Forma Cristalina D
[791] 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)piri- midin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (5 g, 9,69 mmol) foi carregado em EtOH (119 g) e a mistura foi aquecida a 80ºC. Ácido tar- tárico (1,45 g, 9,69 mmol) dissolvido em EtOH (40 g) foi adicionado à mistura ao longo de 2 h na mesma temperatura, então a mistura foi res- friada a 70ºC antes que uma pequena quantidade de cristal semente* fosse adicionada para iniciar a precipitação. A mistura foi agitada por 2 h e resfriada a 20ºC ao longo de 5 h. O sólido foi coletado por filtração, lavado com EtOH e seco para gerar monotartrato de sal de 2-((5-cloro- 2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N,N- dimetilbenzenossulfonamida como um sólido branco (5,98 g, 8,98 mmol). * Observação: os cristais semente da Forma D foram obtidos pela combinação de 2-((5-cloro-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fe- nil)amino)pirimidin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida e ácido tartárico em anisol/etanol nas condições especificadas acima, seguido pelo início da formação de cristais usando uma ou mais técnicas, tais como (1) resfriamento da solução (por exemplo, à temperatura ambi- ente, ou em um freezer), (2) concentração da solução (por exemplo, por evaporação lenta, ou com um evaporador rotativo), e/ou (3) arranhando o interior do frasco que contém a solução. Os cristais obtidos desta ma- neira foram confirmados como sendo da Forma D por análise de 1HRMN e XRPD. Exemplo 24: Caracterização de Várias Formas Polimórficas de Sais Tartrato do Composto de Estrutura (I) (i) Estabilidade e Reprodutibilidade
[792] Outras formas polimórficas do composto de estrutura (I) fo- ram comparadas quanto à sua estabilidade relativa em diferentes con- dições de armazenamento. Outras formas polimórficas incluem a forma de base livre de um composto de estrutura (I), Forma B e Forma D. O difratograma de XRPD das Formas B e D é mostrado nas Figs. 62 e 63, respectivamente.
[793] Foi descoberto que a Forma A é uma forma de sal de ácido di-tartárico e foi identificada como tendo apenas uma forma de cristal (Forma A). Para comparação, os padrões XPRD mostrando uma sobre- posição da Forma A (inferior) e da Forma B (superior) ilustram um pa- drão semelhante, com alguns picos adicionais. (ii) Perfis de Estabilidade
[794] As diferentes formas do composto de estrutura (I) (ou seja, FB, Forma A, Forma B e Forma D foram armazenadas cada uma a 40 ºC e uma umidade relativa de 75%. Após 3 semanas, todas as amostras mostraram boa estabilidade química sem diminuição significativa da pu- reza de HPLC. A alteração da forma foi observada apenas para a Forma B. Além disso, como mostrado na Fig. 65, que compara a Forma A e a Forma B, a Forma B parece ter intensidades de pico mais fracas. A in- tensidade de pico mais fraca pode possivelmente ser atribuída para di- minuir a cristalinidade. (iii) Propriedades Físicas e Químicas
[795] A tabela abaixo resume a caracterização e os resultados de estabilidade de estado sólido observados para FB e Formas A, B e D.
As amostras foram preparadas e os dados foram obtidos de acordo com os procedimentos e processos listados acima, a menos que especifi- cado de outra forma.
Mais procedimentos, processos e resultados estão listados abaixo na Tabela 14. Tabela 14. Resumo de avaliação das propriedades físico- químicas para as Formas A, B, D e base livre Descrição do Ensaio Forma A Forma B Forma D Base livre
XRPD Cristalino Cristalino Cristalino Cristalino
Perda de peso (%) 1,8 (160 ºC) 2,3 (160 ºC) 2,0 (160 ºC) 0,22 (120 ºC)
107,8, Endotermia (pico, ºC) 101,9, 140,1 79,4, 140,7 221,1 152,1, 189,1
Pureza de HPLC Inicial (área %) 99,6 98,1 98,8 98,3
# Pureza de HPLC em 3 semanas 99,7 98,2 98,3 98,6 (área %)
Alteração de forma em 3 semanas # Não Sim Não Não
Higroscopicidade/ingestão de água Não higroscó- 4,6%/ Não 7,5%/ Não 5,2%/Sim a 80% RH/FC pico/0,07%/Não
Morfologia Partículas finas com aglomeração Partículas de diamante
SGF > 17,4/NA > 6,4/NA > 11,0/NA 5,7/Não
FaSSIF > 14,8/NA > 8,9/NA 3,9/Sim 0,021/Não
FeSSIF 5,2/NA* 4,7/NA* 4,6/NA* 1,7/Não
Solubilidade* pH 2,0 > 6,7/NA > 6,6/NA > 6,8/NA 2,6/Sim (mg/mL)/ FC pH 4,0 0,45/Sim 0,26/Sim 0,23/Sim 0,17/Sim pH 6,0 3,8/Sim 2,5/Sim 1,9/Sim 0,014/Não pH 8,0 0,020/Sim 0,010/Sim 0,0050/Sim 0,038/Não pH 10,0 0,0098/Sim 0,018/Sim 0,053/Sim 0,076/Não
* A solubilidade foi coletada em 24 horas # abaixo de 40ºC/75% UR FC: Alteração de forma NA: resultados de estado sólido não disponíveis como solução clara for- mada NA*: resultados de estado sólido não disponíveis como amostra de óleo obtida. (a) Sorção Dinâmica de Vapor (DVS)
[796] Os resultados de DVS mostraram até 80% de umidade rela- tiva a 25ºC, a captação de água estava na faixa de 4. 6 ~ 7,5% para as Formas A, B e D com alteração de forma observada para a Forma D. Ou seja, a Forma D mudou para uma nova forma não consistente com todas as quatro formas de cristal conhecidas, e a base livre era não higroscópica (absorção de água menos de 0,2%) sem alteração da forma no final do teste. (b) Solubilidade Cinética
[797] A solubilidade cinética foi medida em tampões biorrelevantes (FaSSIF, FeSSIF e SGF) a 37 ºC. Em comparação com a amostra de base livre, foi observada solubilidade significativamente superior (> 5 mg/mL) para as Formas A, B e D em todos os tampões biorrelevantes. Observações de solubilidade semelhantes foram observadas para todas as três formas em SGF e FeSSIF, mas a Forma D mostrou menor solu- bilidade do que outras formas A e B em FaSSIF. (c) solubilidade de pH
[798] A solubilidade do pH foi medida em tampões de pH 2, 4, 6, 8 e 10 a 37ºC. Os resultados mostraram: i) maior solubilidade em pH 2 do que nos outros tampões de pH para cada amostra e diminuição da so- lubilidade em tampão de pH mais alto, especialmente em meio alcalino, em que a forma sólida dos sólidos residuais também mudou no final do teste para os formas A, B e D; ii) A Forma A apresentou maior solubili- dade do que outros polimorfos em tampões de pH 2, 4 e 6. Exemplo 25: Perfis Toxicocinéticos e Toxicológicos de Sais Tartrato do Composto de Estrutura (I)
[799] A Forma A do sal de ácido tartárico de estrutura (I) foi desen- volvida para melhorar a estabilidade e reprodutibilidade da formulação do fármaco. Problemas de estabilidade anteriores foram encontrados com a forma polimórfica B. Para garantir que a nova formulação do fár- maco tivesse um perfil toxicocinético e toxicológico aceitável; estudos foram conduzidos em camundongos e ratos comparando três formula- ções: (1) forma polimórfica A (2) forma polimórfica B (3) forma polimórfica D
[800] Em cada estudo, as comparações foram feitas para a forma de base livre (FB) do composto de estrutura (I). Um estudo de dose única foi conduzido em ratos e um estudo de dose repetida de 7 dias realizado em camundongos. Estudo de Toxicidade de Dose Única
[801] Neste estudo, uma comparação dos efeitos clínicos e farma- cocinéticos das formas polimórficas (Formas A, B e D) de base livre (FB) e sal de ácido tartárico do composto de estrutura (I) após uma única dose oral foi avaliada em ratos SD machos. Os níveis de dose de FB avaliados foram 20, 50 e 150 mg/kg. Os artigos de teste foram formula- dos com 1% Tween 80/5% TPGS/Água Estéril para Injeção (v/v/v) e o estudo desenhado como indicado na Tabela 15 abaixo: Tabela 15. Projeto de estudo de toxicidade de dose única em ratos Dose1 Volume da Dose Concentração da Solução de Número de Animais e Grupo (mg/kg) (mL/kg) Dosagem (mg/mL) Sexo
1. Veículo 0 10 0 3M
2. Base livre 20 10 2 6M Dose Baixa
3. Base livre 50 10 5 6M Mid Dose
4. Base livre 150 10 15 6M Dose Alta
5. Forma B 20 10 2 6M Dose Baixa
6. Forma B 50 10 5 6M Mid Dose
7. Forma B 150 10 15 6M Dose Alta
8. Forma A 20 10 2 6M Dose Baixa
9. Forma A 50 10 5 6M Mid Dose
10. Forma A 150 10 15 6M Dose Alta
11. Forma D 20 10 2 6M Dose Baixa
Dose1 Volume da Dose Concentração da Solução de Número de Animais e Grupo (mg/kg) (mL/kg) Dosagem (mg/mL) Sexo
12. Forma D 50 10 5 6M Mid Dose
13. Forma D 150 10 15 6M Dose Alta 1 Níveis de dosagem e concentração da solução de dosagem foram cal- culados como equivalentes de FB com base na correção para o teor de ácido tartárico da Forma A, Forma B e Forma D por fatores de multipli- cação de dose de 1,58, 1,35 e 1,29, respectivamente.
[802] Os pontos finais no estudo consistiram em verificações de mortalidade, observações clínicas, medições de peso corporal e toxico- cinéticas. Após um período de observação de 7 dias após a dose, os animais foram sacrificados, necropsiados e as observações macroscó- picas registradas.
[803] No dia da dosagem, os tratamentos com veículo e composto de estrutura (I) ≤ 50 mg/kg foram bem tolerados com a exceção de um animal de dose média administrado com a Forma B que foi encontrado morto 7,5 horas após a dosagem. Em contraste, a mortalidade foi fre- quentemente observada no dia da dosagem para o grupo de alta dose. A mortalidade foi observada começando 4,5 horas após a dosagem, com 100% de mortalidade observada até o final do período de recupe- ração nos grupos de 150 mg/kg de FB e Formas A, B e D. Durante o período de observação de 7 dias após a administração, a mortalidade ou moribundidade também foi observada nos grupos de dose média (50 mg/kg), mas não nos grupos de dose baixa ou de veículo. A incidência de mortalidade foi semelhante em diferentes grupos de tratamento.
[804] Os sinais clínicos estiveram principalmente presentes em ra- tos nos níveis de dose média e alta, com apenas alguns ratos apresen- tando observações clínicas no nível de dose baixa. As observações clí- nicas observadas nos grupos de alta dose incluíram passividade, fezes moles e diarreia, postura arqueada para trás, piloereção, estar "frio ao toque", perda de peso, anorexia e convulsões. Para animais de dose média doseados com base livre e Formas A, B e D, os sinais clínicos primários foram anorexia, emagrecimento e perda de peso. Os sinais clínicos adicionais incluíram fezes moles, diarreia, postura arqueada para trás, passividade, piloereção, estar “frio ao toque” e pelo desali- nhado. Os únicos sinais clínicos observados nos grupos de dose baixa foram fezes moles e perda de peso em alguns animais. Nenhum sinal clínico foi observado em animais doseados com veículo. A natureza e a incidência dos sinais clínicos foram semelhantes nos diferentes grupos de tratamento.
[805] Uma redução relacionada à dose no peso corporal/ganho de peso corporal foi observada em todos os grupos de artigos de teste. Os animais no grupo de dose baixa ganharam peso durante o período de observação de 7 dias após a dose, mas a uma taxa menor do que o controle de veículo, enquanto a perda de peso corporal foi observada nos grupos de dose média e/ou alta.
[806] Considerações frequentes na necropsia em todos os ratos do grupo de alta dose eram de origem gastrointestinal e incluíam fluido espesso amarelado no intestino delgado, estômago cheio de comida não digerida, ceco cheio de fluido e falta de fezes formadas; em um rato, foram observadas palidez do baço e do fígado e uma redução no tama- nho do timo. Para ratos nos grupos de dose média, considerações anor- mais foram observadas com menos frequência. Os resultados foram se- melhantes às observações gastrointestinais feitas nos grupos de alta dose. As considerações não gastrointestinais para vários dos ratos do grupo de dose média incluíram palidez dos rins, palidez do baço e do fígado, aumento das glândulas suprarrenais e uma redução do tamanho do timo em vários ratos.
[807] Após a dosagem oral com FB e Formas A, B e D, as concen- trações plasmáticas do composto aumentaram de uma maneira depen- dente da dose. Comparativamente, todas as três formas polimórficas de sal de ácido tartárico do composto de estrutura (I) exibiram perfis de concentração plasmática semelhantes. A proporcionalidade da dose ou perto da proporcionalidade da dose para a exposição do plasma ao FB com base em Cmax e AUC0-4 horas foi observada para FB e Forma B, enquanto um pouco mais alto do que a exposição de plasma proporcio- nal à dose foi observada para a Forma A e a Forma D.
[808] Em conclusão, a administração oral de FB e Formas A, B e D em níveis de dose equivalente de base livre única de 50 e 150 mg/kg produziu efeitos adversos dependentes da dose em ratos machos, mor- talidade na dose alta e considerações clínicas semelhantes e significa- tivas nos níveis de dose média e alta caracterizadas por anorexia, ema- grecimento, perda de peso, fezes moles, diarreia, postura arqueada para trás e pelo desalinhado. O nível de dose de 20 mg/kg foi geral- mente bem tolerado por ratos machos com pequenas observações clí- nicas e uma redução no ganho de peso corporal. Considerações de ne- cropsia em ratos tratados com FB e as formas A, B e D foram seme- lhantes, mas mais frequentes no grupo de dose alta em comparação com os grupos de dose média, sendo as considerações gastrointestinais anormais a observação mais comum. Alguns animais com doses mais altas também apresentaram palidez do fígado e baço, aumento das glândulas suprarrenais e redução do tamanho do timo. A administração oral de FB e equivalentes de base livre das formas polimórficas A, B e D do sal do ácido tartárico resultou em perfis plasmáticos de FB seme- lhantes. No geral, exposições semelhantes e efeitos adversos relacio- nados à dose foram observados em ratos após a administração oral das Formas A, B e D. Toxicidade de Dose Repetida e Toxicocinética
[809] Neste estudo, os efeitos clínicos e a farmacocinética do com- posto de estrutura (I) base livre (FB) e três formas polimórficas de sal de ácido tartárico incluindo as Formas A, B e D após dose equivalente de base livre oral única e repetida por 7 dias níveis de 20, 50 e 80 mg/kg foram avaliados em camundongos CD-1. Os artigos de teste foram for- mulados com 1% Tween 80 / 5% TPGS / Água Estéril para Injeção (v/v/v) e o estudo desenhado como indicado na Tabela 16 abaixo: Tabela 16. Toxicidade de dose de repetição do projeto do estudo em camundongos Grupos Satélite de PK Dose Volume da Dose Concentração de Dose Estudo Grupo de Dose (mg/kg/dia) (mL/kg) (mg/mL) Principal Dia 1* Dia 7** (Dose Única) (Dose Repetida) Veículo de Controle Veículo 0 10 0 3Ma -- -- Doseado com Formas Diferentes do Composto de Estrutura (I) (isto é, Base Livre, Forma A, Forma B e Forma D) Dose baixa 20 10 2 -- 15M 15M Dose média 50 10 5 -- 15M 15M Dose alta 80 10 8 -- 15M 15M M = Masculino a Animais de controle foram doseados com um veículo por 7 dias * PK no Dia 1 (sangramento terminal foi por punção cardíaca em 3M para cada ponto de tempo, 5 pontos de tempo). ** PK no Dia 7 após dose repetida de 7 dias (sangramento terminal foi por punção cardíaca em 3M para cada ponto de tempo, 5 pontos de tempo).
[810] Os pontos finais durante o estudo consistiram em observa- ções clínicas, peso corporal e toxicocinética. Os animais sacrificados devido à perda excessiva de peso corporal nos grupos designados por toxicologia foram sacrificados, necropsiados e as observações macros- cópicas registradas.
[811] Administração de uma dose única de veículo e de composto de estrutura (I) (formas de base livre e polimórfica) nos níveis de dose baixa, média e alta e 7 doses diárias dos níveis de dose baixa e média por 7 dias foram bem tolerados. Apenas no nível de dose alta, um ca- mundongo morreu no grupo Forma D. A dose mais elevada (80 mg/kg) resultou em um declínio semelhante no peso corporal médio ao longo do período de observação de 7 dias em todos os grupos. Nenhum efeito sobre o peso corporal foi observado com doses <50 mg/kg/dia.
[812] Os sinais clínicos estavam presentes em camundongos nos grupos de alta dose começando no Dia 6 ou 7 de tratamento. Os sinais clínicos observados incluíram passividade, letargia, piloereção, palidez, dispneia, postura arqueada para trás, ptose, palidez, prostração, frieza ao toque e perda de peso. Sinais clínicos foram observados em 11/15 (73%) de camundongos doseados com FB, 10/15 (67%), 10/15 (67%) e 15/15 (100%) de camundongos doseados com Forma A, Forma B e Forma D, respectivamente. No dia 7, a perda de peso severa (> 25% do peso corporal inicial) levou à eutanásia de 3/15 (20%) dos camundongos doseados com FB e 4/15 (27%), 3/15 (20%) e 4/15 (27%) de camun- dongos doseados com Forma A, Forma B e Forma D, respectivamente.
[813] As considerações nas necropsias de sacrifício precoce reali- zadas para animais sacrificados devido à perda de peso severa, foram principalmente de origem gastrointestinal. A consideração principal foi a presença de líquido amarelado no intestino delgado e, em alguns casos, hemorragia do intestino delgado. Distensão do ceco e presença de lí- quido foi observada em 7 animais submetidos à necropsia. Outras con- siderações de órgãos incluíam distensão do estômago cheio de comida e uma redução no tamanho do timo. As considerações foram geral- mente distribuídas uniformemente entre os grupos de tratamento.
[814] Comparativamente, todas as três formas polimórficas exibi- ram perfis toxicocinéticos semelhantes. A exposição aumentou com o aumento dos níveis de dose com cada forma polimórfica.
[815] Em conclusão, a administração oral de dose única de FB e Formas A, B e D em doses equivalentes de base livre de 20, 50 e 80 mg/kg e 7 doses diárias de 20 e 50 mg/kg/dia foram bem toleradas. A administração diária de FB e Forma A, Forma B e Forma D durante sete dias produziu sinais clínicos e perda de peso corporal severa na dose mais alta levando ao sacrifício prematuro de vários animais no Dia 6 ou
7 de dosagem. As considerações de necropsia em camundongos dose- ados que morreram ou foram sacrificados devido à perda de peso se- vera foram predominantemente confinados ao trato gastrointestinal; uma redução no tamanho do timo também foi observada. O perfil toxi- cocinético das várias formulações polimórficas foi semelhante. No geral, a natureza e a incidência dos efeitos observados na dose alta em ca- mundongos foram semelhantes após sete dias de dosagem oral com FB e Formas A, B e D. Exemplo 26 Linhagens Celulares de Câncer ovariano são Suscetíveis ao Composto de Estrutura (I)
[816] Linhagens celulares de câncer ovariano foram tratadas com uma faixa de doses de um sal tartrato do composto de estrutura (I) e a viabilidade celular foi avaliada. A viabilidade celular em cada dose foi traçada para criar uma curva de resposta à dose e determinar os valores de IC50 para cada linhagem celular. Os valores de IC50 são mostrados na Tabela 17. Tabela 17. Valores de IC50 Linhagem Celular Atividade IC50 Ovca R3 ++ Ovca R8 ++ Skov3 + OVTOKO ++ OVMANA ++ Kuramochi ++ Exemplo 27: Linhagens Celulares de Câncer ovariano ES-2 é Suscetível ao Composto de Estrutura (I)
[817] As células ES-2, que são uma linhagem celular de câncer ovariano do histótipo de células claras, foram testadas quanto à viabili- dade na presença de um sal tartrato do composto de estrutura (I). A viabilidade celular foi medida em um intervalo de doses de um sal tar- trato do composto de estrutura (I) para criar uma curva de resposta à dose, que é mostrada na Fig. 66. Conforme mostrado na Fig. 66, o valor IC50 para o tratamento de células ES-2 com um sal tartrato de um com- posto de estrutura (I) é 20 nM. Exemplo 28: Um composto de estrutura (I) inibe potente- mente o crescimento de células do tumor ovariano resistentes à quimi- oterapia e células claras do tumor do ovário in vitro
[818] Para examinar se um sal tartrato de um composto de estru- tura (I) tem eficácia contra linhagens celulares ovarianas resistentes à quimioterapia, a sensibilidade à cisplatina (CDDP) foi medida em várias linhagens celulares ovarianas. PA-1, A2780, OVISE e OVTOKO mos- traram sensibilidade ao CDDP (IC50 = <1uM), enquanto outras linhagens celulares mostraram resistência ao CDDP (IC50 > 2,5uM). O sal tartrato do composto de estrutura (I) mata várias linhagens celulares de câncer ovariano resistentes à quimioterapia em doses baixas (Fig. 67, painéis superiores esquerdo e direito).
[819] Além disso, um sal tartrato do composto de estrutura (I) su- prime o crescimento de células tumorais ovarianas de forma mais efici- ente do que outros compostos direcionados a AXL (Cabozantinib, Fore- tinib) na linhagem celular de Kuramochi resistente a CDDP (Fig. 67, pai- nel inferior). As células de Kuramochi foram tratadas com doses variá- veis de um sal tartrato de um composto de estrutura (I), Cabozantinib e Foretinib, por 96 horas. Subsequentemente, a viabilidade celular foi de- terminada pelo ensaio Alamar Blue a partir do qual foram determinados os valores IC50 para CDDP e um sal tartrato do composto de estrutura (I). Os gráficos representam a resposta à dose das células de Kuramo- chi para cada composto. As células de Kuramochi foram tratadas com a concentração indicada de um sal tartrato do composto de estrutura (I) ou Cabozantinib por 8 horas, lisadas e Western blotted para tubulina e
AXL fosforilado no sítio Y779 ou Y702. Fosfo-AXL (Y702) foi reduzido por um sal tartrato do composto de estrutura (I) (100 nM), bem como Cabozantinib (1 µM), um c-Met, VEGFR2 e inibidor de AXL (Fig. 68). Observe a perda dependente da dose de fosforilação de AXL no sítio Y702, que melhor representa a atividade da AXL quinase, por trata- mento com o composto de estrutura (I). Exemplo 29: Marcadores EMT são suprimidos em células de câncer ovariano por tratamento com o composto de estrutura (I)
[820] Marcadores epiteliais a mesenquimais (EMT) foram quantifi- cados por análise de expressão de mRNA (usando RT-qPCR), após tra- tamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I). Como mos- trado na Fig. 69, duas horas após o tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I), os marcadores EMT são suprimidos por do- ses mais altas do composto de estrutura (I).
[821] No entanto, como mostrado na Fig. 70, os marcadores EMT não são mais suprimidos vinte e quatro horas após o tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I). Como mostrado na Fig. 71, os níveis de expressão de proteína foram medidos para os marcadores EMT Snail e Slug após tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I), e os níveis de expressão de proteína foram consistentes com os níveis de expressão de mRNA. Exemplo 30: Um Composto de Estrutura (I) Inibe Potente- mente a Migração de Células de Tumor Ovariano.
[822] A Fig. 72 mostra os efeitos dos inibidores de AXL quinase (um sal tartrato de um composto de estrutura (I) e BMS-777607) na mi- gração de células tumorais ovarianas em um ensaio de raspagem. As células de tumor ovariano ES-2 foram pré-tratadas com doses variáveis de um sal tartrato do composto de estrutura (I) ou outro inibidor de AXL, BMS-777607, por 6 horas antes de raspagem pelo marcador de feridas incucyte. As imagens foram capturadas 18 horas após raspagem. O sal tartrato do composto de estrutura (I) mostrou forte inibição da migração de células ES-2, uma linhagem celular de carcinoma de células claras de ovário, enquanto outro inibidor de AXL, BMS-777607, não inibiu a migração, mesmo a 10 µM. Exemplo 31: Eficácia in vivo do Composto de Estrutura (I) em um Modelo de Xenoenxerto de Câncer Ovariano de Camundongo
[823] A eficácia de um sal tartrato do composto de estrutura (I) foi medida usando um modelo de xenoenxerto intraperitoneal ES-2 de mu- rino. Os camundongos foram inoculados intraperitonealmente com cé- lulas ES-2 e, em seguida, tratados com: um veículo (n = 6), 25 mg/kg de um sal tartrato do composto de estrutura (I) (n = 6) ou 50 mg/kg de um sal tartrato do composto de estrutura (I) (n = 5).
[824] O tratamento suprimiu significativamente o desenvolvimento de ascite (volume de ascite, veículo: 3,34 mL, um sal tartrato de um composto de estrutura (I): 0,28 mL; circunferência abdominal, veículo: 7,96 cm (dia 15), um sal tartrato de um composto de estrutura (I): 6,82 cm (dia 15), p < 0,05). A Fig. 73 mostra a circunferência dos camundon- gos após o tratamento (do dia cinco ao dia dezenove após o implante) e uma foto representativa de um camundongo em cada grupo de trata- mento no dia 20 após o implante. A Fig. 74 mostra um gráfico do peso corporal de camundongos após o tratamento, do dia cinco ao dia deze- nove após o implante. Como pode ser visto nas Fig. 73 e Fig. 74, um sal tartrato do composto de estrutura (I) mostrou eficácia a 25 mg/kg e 50 mg/kg no modelo de disseminação intraperitoneal ES-2. Exemplo 32: Perfis de Citocinas e Quimiocinas em Fluido Ascítico Após Tratamento in vivo com um Composto de Estrutura (I)
[825] Um painel de quimiocinas e citocinas foi medido duas horas, vinte e quatro horas e duas semanas após o tratamento de camundon- gos com xenoenxerto ES-2 com um sal tartrato de um composto de es- trutura (I). A Fig. 75 mostra os resultados de imagem de um Kit de Matriz de Quimiocina Humana Proteome Profiler (painel esquerdo) e a quanti- ficação relativa das citocinas/quimiocinas, em comparação com um con- trole de veículo. Como pode ser visto na Fig. 75, CXCL12 e G-CSF fo- ram diminuídos após o tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I). Exemplo 33: Marcadores EMT em Fluido Ascítico Após Tra- tamento com um Composto de Estrutura (I)
[826] A Fig. 76 mostra os níveis de expressão de mRNA de mar- cadores EMT ensaiados a partir do fluido ascítico após o tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I). Como pode ser visto na Fig. 76, os marcadores EMT não foram suprimidos no fluido ascítico após o tratamento. Na verdade, GAS6, por exemplo, foi aumentado logo duas horas após o tratamento com um sal tartrato do composto de es- trutura (I). Exemplo 34: Fatores Solúveis AXL, GAS6 e PD-L1 são Su- primidos Após Tratamento in vivo com um Composto de Estrutura (I)
[827] A Fig. 77 mostra os níveis de proteína AXL, GAS6 e PD-L1 após tratamento com 25 mg/kg ou 50 mg/kg de um sal tartrato do com- posto de estrutura (I). Os níveis de proteína foram medidos por ensaio ELISA.
[828] Como pode ser visto na Fig. 77, AXL, GAS6 e PD-L1 foram suprimidos após o tratamento com um sal tartrato do composto de es- trutura (I). Para determinar se os níveis suprimidos de AXL, GAS6 e PD- L1 foram devido à supressão desses fatores das células tumorais, a ex- pressão de camundongo versus nível humano de cada fator foi medida. Como pode ser visto na Fig. 78, AXL foi liberado principalmente das células ES-2 (células humanas), enquanto o GAS6 foi liberado princi- palmente de células não cancerosas (células murinas). PD-L1 foi libe- rado de forma equivalente a partir de células ES-2 e células não cance- rosas.
Exemplo 35: Eficácia in vivo do Composto de Estrutura (I) a uma dose de 60 mg/kg em um Modelo de Xenoenxerto de Câncer Ova- riano de Camundongo
[829] A eficácia in vivo foi testada para 60 mg/kg de um sal tartrato do composto de estrutura (I) em modelo de transplante intraperitoneal da linhagem celular de carcinoma de células claras ovarianas ES-2. A permeabilidade vascular devido à colonização metastática de membra- nas intraperitoneais por células tumorais é uma das principais causas do desenvolvimento de ascite em pacientes com câncer ovariano. Este modelo de xenoenxerto permitiu a avaliação do desenvolvimento de as- cite e disseminação peritoneal e mesentérica de células tumorais.
[830] Células ES-2 de carcinoma de células claras ovarianas fo- ram transfectadas com o vetor de expressão de luciferase pGL4.1 (1x10^6 células) foram injetadas intraperitonealmente em camundongos BALB/cAnNCrj-nu/nu. Depois de 5 dias após a injeção, a expressão da luciferase foi medida, o que indicava que as células cancerosas estavam crescendo intraperitonealmente. Posteriormente, 12 camundongos fo- ram randomizados em dois grupos para veículo e 60 mg/kg de um sal tartrato do composto de estrutura (I). O composto de estrutura (I) foi preparado em um veículo de tampão TPGS e administrado por gavagem oral. Os medicamentos foram fornecidos em uma programação de '5 dias sim, 2 dias não' por 2 ciclos. Imagens representativas de camun- dongos foram tiradas no dia 14 (Fig. 79, painel superior esquerdo). Para camundongos em ambos os grupos de tratamento (60 mg/kg de um sal tartrato de um composto de estrutura (I), versus um veículo de controle), o peso corporal é mostrado na Fig. 79, painel superior direito; a circun- ferência abdominal é mostrada na Fig. 79 no painel esquerdo inferior; o volume de ascite recuperado é mostrado na Fig. 79, painel central infe- rior; e a porcentagem de sobrevivência é mostrada na Fig. 79, painel direito inferior (que inclui adicionalmente camundongos tratados com cisplatina, "CDDP", a 2,5 mg/kg, iv, 1/sem.). O tratamento com um sal tartrato do composto de estrutura (I) (60 mg/kg, PO, qd) suprimiu signi- ficativamente o desenvolvimento de ascite (volume de ascite, veículo 3,34 mL, um sal tartrato de um composto de estrutura (I)- 0,28mL, cir- cunferência abdominal, veículo- 6,48 cm (dia 0) a 7,96 cm (dia 15), um sal tartrato de um composto de Estrutura (I) 6,55 cm (dia 0) a 6,82 cm (dia 15), p <0,05) sem qualquer perda de peso corporal. O composto de estrutura (I) também prolongou a sobrevivência global significativa- mente em comparação com o veículo ou cisplatina, "CDDP". Exemplo 36: Eficácia in vivo do composto de estrutura (I) a uma dose de 60 mg/kg em um modelo de xenoenxerto de câncer ovari- ano de camundongo
[831] Vinte e quatro horas após a injeção com células ES-2, con- forme descrito no Exemplo 10, as células tumorais foram coletadas do abdômen, então lisadas e transferidas por western para tubulina, AXL total e fosforilada no local Y702 (Fig. 80, painel esquerdo). O gráfico mostra a fosforilação AXL relativa para o grupo de tratamento em com- paração com o grupo tratado com veículo (Fig. 80, painel direito). Como mostrado na Fig. 80, um sal tartrato do composto de estrutura (I) a uma dose de 60 mg/kg reduziu em 24 horas a razão de p-AXL (Y702)/AXL nas células tumorais coletadas do abdômen. Estes resultados indicaram que um sal tartrato do composto de estrutura (I) bloqueou diretamente o crescimento de células de câncer ovariano metastizadas. Exemplo 37: Desenvolvimento do modelo de ascite tumoral OVCAR3
[832] O modelo OVCAR-3 para ascite induzida por câncer ovari- ano usado neste estudo foi adaptado das seguintes referências: Hamil- ton et al. 1984. Can Res.; Hu et al. 2002. Am J Pathol. Em resumo, os camundongos foram injetados com 1x107 células OVCAR3/camun-
dongo. Uma vez que os tumores subcutâneos começaram a se desen- volver no sítio da injeção, a circunferência abdominal foi monitorada re- gularmente. A Fig. 81 mostra a circunferência abdominal (painel es- querdo) e o peso corporal (painel direito) de camundongos com tumor versus camundongos sem tumor. A Fig. 82 mostra o volume ascético e as fotografias representativas de camundongos tratados no estudo, com camundongos sem tumor mostrados à esquerda e camundongos com tumor mostrados à direita. Com a injeção intraperitoneal das células OVCAR3, os camundongos exibiram aumento da circunferência abdo- minal e aumento do volume ascítico.
[833] Exemplo 38: Citotoxicidade in vitro e Eficácia in vivo do Composto de Estrutura (I) em um Modelo de Xenoenxerto Intraperito- neal
[834] A citotoxicidade in vitro foi testada em um ensaio de prolife- ração de células A2780cis. A viabilidade celular foi avaliada pelo ensaio CellTiter-Glo. Os resultados do tratamento das células com doses vari- áveis de um sal tartrato do composto de estrutura (I) três dias após o tratamento são mostrados na Fig. 83.
[835] A eficácia in vivo foi testada para veículo (n = 8), 15 mg/kg (n = 8) e 30 mg/kg (n = 8) de um sal tartrato do composto de estrutura (I) e CDDP 5 mg/kg (n = 8) no modelo de transplante intraperitoneal da linha- gem celular de carcinoma de ovário A2780cis. Células A2780cis de car- cinoma de ovário (1x10^7/camundongo) foram injetadas intraperitoneal- mente em camundongos. Cinco dias após o implante, os medicamen- tos, exceto o CDDP, foram administrados por via oral uma vez ao dia e o CDDP foi administrado por via intraperitoneal uma vez por semana. A Fig. 84 mostra a circunferência e a FIG. 85 mostra o peso corporal dos camundongos 5-25 dias após o implante. A Fig. 86 mostra fotografias representativas de camundongos no estudo no dia 25 após o trata-
mento, um camundongo tratado com veículo está à esquerda e um ca- mundongo tratado com 30 mg/kg de um sal tartrato do composto de es- trutura (I) está à direita.
[836] Os tumores foram lisados e o mRNA e a proteína foram ex- traídos quatro horas após a administração final de um sal tartrato do composto de estrutura (I). Os níveis de expressão gênica nos tumores foram analisados por RT-qPCR (n = 7-8). A expressão de CYP26A1, Snail, Slug, Twist, Axl, GAS6, CDH1, CDH2 e ZEB1, que são normali- zados pela de GAPDH, são mostradas na Fig. 87.
[837] Como mostrado na Fig. 88, os níveis de expressão de prote- ína foram medidos por análise de Western blot para Snail e β-actina como um controle de carga após tratamento com um sal tartrato do com- posto de estrutura (I). As amostras foram agrupadas por cada grupo (n = 7-8).
[838] O soro foi recolhido quatro horas após a administração final de um sal tartrato do composto de estrutura (I). A expressão de Axl hu- mano no soro é medida por ELISA, como mostrado na Fig. 89. Exemplo 39: Testagem da Eficácia de um Composto de Es- trutura (I) em um Modelo de Ascite Tumoral OVCAR3
[839] Após a inoculação intraperitoneal com as células OVCAR3, os camundongos são tratados com um sal tartrato de um composto de estrutura (I) (por exemplo, n-= 6) ou um controle de veículo (por exem- plo, n-= 6), e a circunferência abdominal e o peso corporal de cada ca- mundongo é medido para determinar a eficácia de um sal tartrato do composto de estrutura (I). Os níveis de AXL, GAS6 e PD-L1 solúveis também são medidos nos camundongos em ambos os grupos de trata- mento. Exemplo 40: Síntese do Composto 1
[840] O Composto 1 é sintetizado reagindo o composto 1-A com 1- B usando as condições indicadas acima.
O Composto 1-C é então rea- gido com o composto 1-D usando as condições de reação mostradas para fornecer o produto 1-E.
O grupo protetor de amina é então remo- vido usando condições ácidas adequadas (por exemplo, TFA ou HCl em dioxano). Purificação usando técnicas padrão (por exemplo, cromato- grafia em sílica gel ou HPLC prep) conforme necessário.
Exemplo 41: Síntese do Composto 2
[841] O composto 2 é sintetizado reagindo o composto 2-A com 2- B usando as condições indicadas acima. O Composto 2-C é então rea- gido com o composto 2-D usando as condições de reação mostradas para fornecer o produto desejado (Composto 2). Purificação usando téc- nicas padrão (por exemplo, cromatografia em sílica gel ou HPLC prep) conforme necessário. Exemplo 42: Síntese do Composto 3
[842] O Composto 3 é sintetizado reagindo o composto 3-A com 3- B usando as condições indicadas acima. O composto 3-C é então rea- gido com o composto 3-D usando as condições de reação mostradas para se obter o produto 3-E. O grupo protetor de amina é então remo- vido usando condições ácidas adequadas (por exemplo, TFA ou HCl em dioxano) para produzir o Composto 3. Purificação usando técnicas pa- drão (por exemplo, cromatografia em sílica gel ou HPLC preparativa) conforme necessário. Exemplo 43: Síntese do Composto 5
[843] O composto 4-A é tratado com Oxone® (isto é, peroximonos- sulfato de potássio) e desprotegido usando condições ácidas (por exem- plo, TFA). O produto desprotegido 4-B é então acoplado ao aldeído 4-C por meio de uma aminação redutiva para dar o produto desejado 4-D. O composto 4-D é então desprotegido para fornecer o composto 4-I como indicado acima.
[844] Em paralelo, o composto 4-F reage com 4-G usando as con- dições indicadas acima. O Composto 4-H é então reagido com o com- posto 4-I preparado como descrito acima para se obter o produto dese- jado, Composto 5. Purificação usando técnicas padrão (por exemplo, cromatografia em sílica gel ou HPLC preparativa) conforme necessário. Exemplo 44: Dados de PK do Metabólito do Composto IV
[845] Um exemplo representativo de indivíduos doseados com um composto de estrutura (IV) é apresentado nas Figs. 90-92 (16 mg/m2). Os dados mostram a concentração do composto de estrutura (VI) e dois compostos metabólitos (isto é, Compostos 2 e 3). Os dados foram cole- tados no primeiro dia da dosagem (D1) e no dia 21 (D21).
[846] Como mostrado na Fig. 90, o Composto 2 e o Composto 3 foram observados em níveis de concentração relativos de aproximada- mente 1:1 e 1:10 com o composto de estrutura (IV), respectivamente, neste indivíduo. Como mostrado na Fig. 91, o Composto 2 e o Composto 3 foram observados em níveis de concentração relativos de aproxima- damente 1:2 e 1:4 com o composto de estrutura (IV), respectivamente, neste indivíduo. Como mostrado na Fig. 92, o Composto 2 e o Composto 3 foram observados em níveis de concentração relativos de aproxima- damente 1:1 e 1:3 com o composto de estrutura (IV), respectivamente, neste indivíduo.
[847] Além disso, o perfil farmacocinético geral para o Composto 2 e o Composto 3 é paralelo ao composto de estrutura (VI) em termos de acumulação e eliminação de Tmax.
[848] A área média sob a curva (AUC) do ponto de tempo inicial até o último ponto de tempo é mostrada na Fig. 93. Os valores de AUC com metabólitos (Compostos 2 e 3) são 2-3 x mais altos do que o Com- posto VI sozinho. No dia 21, os valores de AUC são proporcionalmente maiores (aproximadamente 4 vezes maiores). Exemplo 46: Avaliação de Segurança Cardiovascular do Composto de Estrutura (I) em Cães
[849] Este exemplo relata o estudo da toxicidade potencial e toxi- cocinética de um sal tartrato do composto de estrutura (I) quando admi- nistrado por via oral a cães por 28 dias consecutivos, bem como a pro- gressão ou regressão de quaisquer efeitos após um período de 14 dias sem tratamento período de recuperação.
[850] Eletrocardiogramas (6 derivações de membro) foram obtidos para todos os animais uma vez durante o período de pré-tratamento e no Dia 27 da dosagem, aproximadamente 1,5 hora após a dosagem; próximo ao Tmax (2h ± 30 minutos). Os traçados foram avaliados para alterações grosseiras indicativas de anomalias elétricas cardíacas.
Também foram avaliados a frequência cardíaca (FC) (derivação II), ritmo ou alterações de condução. Cada ECG foi avaliado quanto à FC, ritmo, duração da onda P, duração do QRS, intervalo PR e duração do QT. A morfologia dos complexos QRS foi avaliada nas derivações do plano frontal para anormalidades grosseiras. Os eletrocardiogramas fo- ram avaliados por um cardiologista veterinário certificado.
[851] A pressão sanguínea (BP) por meio de uma técnica não in- vasiva foi registrada aproximadamente ao mesmo tempo que os ECGs e incluía HR e BP sistólica/diastólica.
[852] A frequência cardíaca, intervalo PR, duração de onda P e duração de QRS estavam dentro dos limites normais para todos os gru- pos e não houve diferença significativa observada entre os grupos nos diferentes momentos. O intervalo QT estava dentro dos limites normais para todos os grupos e todos os momentos. HR pré-estudo foi significa- tivamente menor no grupo de alta dose em comparação com todos os outros grupos e foi considerada uma descoberta acidental. Nenhuma arritmia foi observada nos diferentes grupos nos diferentes momentos. Exemplo 47: Estudos Pré-Clínicos Adicionais; Farmacologia de Segurança e Toxicidade Animal/Farmacocinética do Composto de Estrutura (I) Estudos de Farmacodinâmica e Biomarcador in vivo
[853] A fim de determinar o movimento do biomarcador in vivo, os níveis de CYP26A1 foram medidos em tumores de camundongos trata- dos com um sal tartrato de um composto de estrutura (I). Os tecidos tumorais de camundongos nus atímicos com tumores MV4-11 submeti- dos a xenoenxerto subcutâneo foram removidos 6 ou 24 horas após uma dose oral única do composto (180 mg/kg). Os níveis de CYP26A1 foram medidos por imunohistoquímica (IHC), bem como por avaliação de RT-qPCR. Os resultados mostraram que um composto de estrutura (I) atenua biomarcadores associados a AXL in vivo.
Farmacologia de Segurança
[854] Vários ensaios foram realizados para avaliar os efeitos po- tenciais de um sal tartrato do composto de estrutura (I) na atividade de hERG. (i) Efeitos na Função do Canal hERG
[855] A ligação bioquímica ao canal hERG foi avaliada usando o Ensaio de Polarização de Fluorescência Predictor™ hERG (Invitrogen). Os resultados mostraram que um sal tartrato de um composto de estru- tura (I) é um inibidor bioquímico fraco da atividade de hERG, exibindo um IC50 maior do que 1 µM. Além disso, 3 experimentos patch clamp separados hERG também foram conduzidos, 2 usando células HEK-293 e 1 usando células CHO. Os dados do estudo baseado em células No. 191081 sugerem que um sal tartrato do composto de estrutura (I) inibe a atividade hERG em mais de 50% a 1 µM em células HEK-293 trans- fectadas. No entanto, os dados dos 2 outros ensaios de patch-clamp conduzidos em células HEK-293 e CHO são mais consistentes com os dados da triagem bioquímica sem células, concluindo que a inibição de hERG não é significativa (> 50%) abaixo de 1 µM de um sal tartrato do composto de estrutura (I). (ii) Triagem do painel receptor
[856] O sal tartrato do composto de estrutura (I) foi rastreado atra- vés do “painel Safety 44” de receptores e enzimas associados à segu- rança oferecidos pela Cerep. O composto de estrutura (I) inibiu apenas 15 destes ensaios quando rastreado na dose mais elevada testada a 10 µM. Com base em dados de farmacocinética animal, modelos de eficá- cia animal e dados de toxicologia, as concentrações de 10 µM não foram atingidas em animais e não se espera que sejam alcançadas em estu- dos futuros em humanos. Portanto, não se espera que a inibição do re- ceptor fora do alvo leve a preocupações significativas de toxicidade em testes futuros do composto de estrutura (I).
(iii) Avaliação de Segurança Cardiovascular em Cães
[857] Um estudo foi realizado para examinar a toxicidade potencial e a toxicocinética de um sal tartrato do composto de estrutura (I) quando administrado por via oral a cães por 28 dias consecutivos, bem como a progressão ou regressão de quaisquer efeitos após uma recuperação livre de tratamento de 14 dias período.
[858] Eletrocardiogramas (ECGs) (6 derivações de membros) fo- ram obtidos para todos os animais uma vez durante o período de pré- tratamento e no Dia 27 da dosagem, aproximadamente 1,5 hora após a dosagem; próximo ao tempo para Cmax (horário de pico) (Tmax) (2 horas ± 30 minutos). Os traçados foram avaliados para alterações grosseiras indicativas de anomalias elétricas cardíacas. Também foram avaliados a frequência cardíaca (HR) (derivação II), ritmo ou alterações de condu- ção. Cada ECG foi avaliado quanto à HR, ritmo, duração da onda P, duração de QRS, intervalo PR e duração de QT. A morfologia dos com- plexos QRS foi avaliada nas derivações do plano frontal para anormali- dades grosseiras. Os ECGs foram avaliados por um cardiologista vete- rinário certificado pelo Conselho.
[859] A pressão arterial (BP) por meio de uma técnica não invasiva foi registrada aproximadamente ao mesmo tempo que os ECGs e incluía a HR e a PA sistólica/diastólica.
[860] A HR, o intervalo PR, a duração de onda P e a duração de QRS estavam dentro dos limites normais para todos os grupos e não houve diferença significativa observada entre os grupos nos diferentes pontos no tempo. O intervalo QT estava dentro dos limites normais para todos os grupos e todos os momentos. HR pré-estudo foi significativa- mente menor no grupo de alta dose em comparação com todos os ou- tros grupos e foi considerado uma consideração incidental. Nenhuma arritmia foi observada nos diferentes grupos nos diferentes momentos.
Estudos Não Clínicos de Absorção, Distribuição, Meta- bolismo e Excreção (i) Efeitos de Transporte de Drogas
[861] O sal tartrato do composto de estrutura (I) foi testado em um ensaio de permeabilidade celular bidirecional usando monocamada confluente de células Caco-2 em um formato de 96 poços. Fenoterol, Propranalol e Digoxina foram usados como controles. A razão de efluxo (permeabilidade aparente média [Papp] A para B / Papp média B para A) para um sal tartrato do composto de estrutura (I) foi determinada como sendo 1,49. Embora a recuperação de massa tenha sido baixa, esses dados sugerem que o composto de estrutura (I) não é um subs- trato para a glicoproteína P e é um composto de permeabilidade mode- rada. (ii) Efeitos CYP450
[862] Um sal tartrato do composto de estrutura (I) foi avaliado para a inibição de isozimas do citocromo P450 humano (CYP) usando mi- crossomas de fígado humano na presença de NADPH. A 10 µM, um sal tartrato do composto de estrutura (I) inibiu a atividade da isoforma 2C19 apenas em mais de 50% das isozimas selecionadas para testagem. Os valores de IC50 foram determinados contra todas as isozimas CYP usa- das no painel e, de acordo com os dados de inibição percentual, apenas 2C19 foi inibido a uma concentração inferior a 10 µM (IC50 4,4 µM). (iii) Estudos de estabilidade de Microssoma Hepático
[863] Foi determinada a estabilidade de um sal tartrato do com- posto de estrutura (I) na presença de microssomas isolados de 3 espé- cies (humano, rato e cão). A concentração de um sal tartrato do com- posto de estrutura (I) foi medida por cromatografia líquida-espectrome- tria de massa em tandem (LC-MS/MS) com referência a uma curva pa- drão. O t1/2 de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) variou de 4,3 minutos em humanos a 4,9 minutos em cães.
(iv) Ligação de Albumina Sérica
[864] Os níveis de ligação de albumina sérica para o composto de um sal tartrato do composto de estrutura (I) foram determinados usando plasma humano em um ensaio baseado em placa de diálise. A fração livre de um sal tartrato do composto de estrutura (I) foi medida por LC MS/MS, por referência a uma curva padrão, e varfarina foi usada como controle. Os dados mostraram que o composto de estrutura (I) tem liga- ção moderada à albumina sérica humano (7% não ligado). A recupera- ção do fármaco ligada à proteína (80,3%) indicou que a ligação era re- versível. (v) pKa do composto de estrutura (I)
[865] Os valores de pKa para um sal tartrato do composto de es- trutura (I) foram determinados por titulação usando detecção ultravioleta métrica. O pKa foi determinado em tampão aquoso e separadamente na presença de 2 cossolventes (80% metanol e 60% DMSO). Os valores finais de pKa foram calculados como uma média dos 3 valores obtidos em diferentes condições de solvente com exceção de pKa 3, para o qual o valor de pKa determinado em DMSO foi excluído. Os valores finais de pKa para pKa1, pKa2 e pKa3 foram 3,02, 3,96 e 7,81, respectivamente. (vi) Solubilidade dependente de pH do composto de estrutura (I)
[866] A solubilidade de equilíbrio do tartrato do composto de estru- tura (I) foi determinada nos seguintes meios: tampões de pH 3,5, 4,5, 5,5, 6,5 USP, HCl 0,1 N, SGF, fluido intestinal simulado em jejum e fluido intestinal simulado em estado de alimentação. Como esperado, com base na determinação de pKa, um sal tartrato do composto de estrutura (I) apresentou maior solubilidade em meio ácido. Toxicologia e Farmacocinética Animais
(i) Estudo de determinação de faixa de dose oral repetida de 7 dias do composto de estrutura (I) com PK de dose única e repetida em ratos
[867] Um estudo de determinação de faixa de dose oral repetida de 7 dias de um sal tartrato do composto de estrutura (I) com farmaco- cinética de dose única e repetida (PK) foi realizado em ratos. Grupos de 4 ratos machos e 4 ratos fêmeas receberam 2, 4 ou 8 mg/kg de um sal tartrato do composto de estrutura (I) dissolvido em 1% Tween 80/5% D α-tocoferol polietilenoglicol 1000 succinato (TPGS)/água (v/v/v) por ga- vagem oral uma vez ao dia por 7 dias consecutivos, seguido por um período de observação de 7 dias.
[868] A análise de todos os dados gerados, observações clínicas, peso corporal, alterações de peso corporal, consumo de alimentos, ava- liações de patologia clínica, necropsia bruta e pesos de órgãos revela- ram que os níveis de dose de um sal tartrato do composto de estrutura (I) a 2 e 4 mg/kg/dia administrados por via oral uma vez ao dia durante 7 dias foram bem tolerados em ratos machos e fêmeas. Os níveis plas- máticos e a exposição (com base na área sob a curva de concentração plasmática [AUC] do tempo 0 a 12 horas (AUC0-12) exibiram um aumento linear com a dose após um único, 3 e 7 dias de dosagem de 2 e 4 mg/kg/dia com exposições mais elevadas em mulheres em comparação com homens e níveis plasmáticos que não se alteraram durante o trata- mento.
[869] Em uma dose de 8 mg/kg, ratos machos toleraram as doses repetidas de 7 dias de um sal tartrato do composto de estrutura (I) bem e as concentrações plasmáticas de um sal tartrato do composto de es- trutura (I) não mudaram durante o tratamento. Em contraste, os ratos fêmeas tratados por via oral com um sal tartrato do composto de estru- tura (I) a 8 mg/kg/dia apresentaram toxicidade relacionada ao trata- mento, incluindo diminuição do consumo de alimentos, perda de peso,
palidez, diarreia e melena. A consideração hematológica mais proemi- nente no final do tratamento foi uma redução dos glóbulos brancos as- sociada à neutropenia grave. Os principais considerações na necropsia macroscópica para os ratos fêmeas que foram sacrificados moribundos no Dia 8 foram aumento do baço, palidez renal e medula óssea, bem como redução da gordura abdominal e massa muscular (caquexia). As concentrações plasmáticas de um sal tartrato do composto de estrutura (I) em ratos fêmeas a uma dose de 8 mg/kg foram maiores em compa- ração com ratos machos e muito maiores no Dia 7 em comparação com o Dia 3, indicativo de um efeito de acumulação de dose.
[870] Estudos farmacocinéticos de um sal tartrato do composto de estrutura (I) revelaram uma absorção rápida com valores de Tmax se- melhantes, entre ratos machos e fêmeas, em todas as doses e dias de dosagem, variando de 0,5–2,0 horas. A magnitude da AUC plasmática do momento 0 até o momento da última concentração (AUC0 Tlast) exi- biu um viés de gênero, sendo aproximadamente 1,5-2 vezes maior nas mulheres em comparação com os homens, com a única exceção sendo mulheres em altas doses após 7 dias de dosagem em que a AUC0-Tlast foi 5,8 vezes maior. A concentração plasmática máxima observada (Cmax) e AUC0-Tlast caíram ligeiramente com o aumento dos dias de dosagem, com exceção de mulheres com altas doses, onde AUC0-Tlast não mudou do Dia 1 ao Dia 3 e aumentou do Dia 3 ao Dia 7 em aproxi- madamente 2 vezes. Após uma dose única e 3 dias de administração, a AUC0-12 aumentou de forma linear entre as doses para ratos machos e fêmeas. No sétimo dia de dosagem, a relação entre o aumento da dose e AUC0-12 desviou-se da linearidade em ratos fêmeas, devido a um aumento maior do que o esperado da dose elevada AUC0-12, su- gerindo que houve acúmulo de dose do composto de estrutura (I) (ii) Toxicidade de dose oral repetida de 28 dias e estudo to- xicocinético do composto de estrutura (I) em ratos
[871] A toxicidade e a toxicocinética potenciais de um sal tartrato do composto de estrutura (I) quando administrado por via oral a ratos diariamente durante 28 dias foram avaliadas. Grupos de 10 ratos ma- chos e 10 fêmeas receberam 0,5, 2 ou 4 mg/kg/dia de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) dissolvido em 1% Tween 80/5% TPGS/água (v/v/v) por gavagem oral uma vez ao dia durante 28 dias consecutivos. Um grupo de controle (10 machos/10 fêmeas) foi doseado apenas com o veículo. A progressão ou regressão de quaisquer efeitos foram avaliadas durante um período adicional de 14 dias sem trata- mento no grupo de controle e em ratos com doses de 2 e 4 mg/kg/dia.
[872] Não houve observações relacionadas ao tratamento regis- tradas durante os 28 dias de dosagem ou período de 14 dias sem trata- mento no grupo de controle. Os pesos corporais médios e os ganhos médios de peso corporal dos ratos machos no grupo de alta dose foram significativamente mais baixos no final do tratamento; no entanto, isso não foi observado nas mulheres desse grupo.
[873] O principal achado de relevância toxicológica nas avaliações hematológicas foi uma ligeira redução da contagem de reticulócitos no grupo de alta dose, o que pode refletir a redução da eritropoiese. Esta consideração pareceu ser transitória, uma vez que as contagens de re- ticulócitos no grupo de recuperação de alta dose eram comparáveis ao grupo de controle. As avaliações de coagulação, química sérica e aná- lise de urina não revelaram quaisquer considerações relacionadas ao tratamento do item de teste.
[874] O composto de estrutura (I) foi rapidamente absorvido após a administração oral, com a maioria dos valores de Tmax entre 1–2 horas em homens e mulheres. Não houve evidência de acumulação de dose observada nos Dias 1, 15 e 28 de dosagem. As mulheres tiveram valo- res de Cmax mais elevados do que os homens em todas as doses e em todos os dias de administração, mas não houve diferenças nos valores de Tmax e os valores de Cmax mais elevados nas mulheres não foram associados a diferenças nos resultados clínicos, patologia clínica e aná- tomo-histopatológicos. A meia-vida de eliminação (t1/2(e)), determinada a partir dos dados disponíveis dos grupos de doses de 2 e 4 mg/kg, variou de 2,3 a 8,9 horas e foi semelhante em ambos os sexos. O composto de estrutura (I) exibiu um alto volume de distribuição sugerindo uma grande distribuição nos tecidos.
[875] Não houve considerações grosseiras de relevância toxicoló- gica observadas em exames de necropsia grosseiros realizados no final do tratamento e períodos de recuperação. A única consideração de pos- sível relevância toxicológica na avaliação do peso do órgão foi um peso menor da tireoide com paratireoides em ratos machos tratados com o item de teste; entretanto, não houve considerações anormais na histo- patologia da tireoide e paratireoides.
[876] As anormalidades encontradas na histopatologia dos ratos de alta dose incluíram pequenas hemorragias agudas nos linfonodos mesentéricos em 5 animais se infiltrados inflamatórios focais e/ou atrofia lobular focal no pâncreas de 3 controle e 7 animais de alta dose. Essas descobertas foram ambíguas e não foi possível determinar se estavam relacionadas ao tratamento do item de teste. Enquanto a exposição ao item de teste teve um efeito relacionado à dose no peso corporal de ratos machos no grupo de alta dose e foi associada a uma redução leve transitória na eritropoiese em machos e fêmeas, nenhum mecanismo de ação subjacente foi aparente nas avaliações histopatológicas. A hema- topoiese avaliada nos tecidos do baço e da medula óssea foi seme- lhante nos grupos de alta dose e controle.
[877] Com base em todos os dados gerados, incluindo observa- ções clínicas, pesos corporais, consumo de alimentos, oftalmoscopia, patologia clínica, toxicocinética, patologia bruta e histopatologia, o Nível de Efeito Adverso Não Observado (NOAEL) de um sal tartrato do com- posto de estrutura (I) após 28 dias de dosagem oral repetida em ratos foi determinada para ser de 2 mg/kg/dia. (iii) Toxicidade de dose oral única e dose oral repetida de 7 dias e estudo farmacocinético do composto de estrutura (I) em cães
[878] Este estudo estabeleceu um nível de dose por uma única dose oral (Parte A) e determinou a toxicidade e PK de um sal tartrato do composto de estrutura (I) (Parte B) dissolvido em 1% Tween 80 e 5% vitamina E TPGS na água após 7 dias de dosagem oral repetida em cães Beagle. As doses foram administradas por tubo estomacal em um volume de dose de 2 mL/kg após jejum noturno. A comida foi oferecida aproximadamente 1 hora após a administração.
[879] Três grupos de cães, cada um consistindo em 1 macho e 1 fêmea, receberam um único composto de estrutura (I) (tartrato), dose de 0,25, 0,5 ou 1 mg/kg e observados por 14 dias (Parte A). A salivação foi observada no cão macho de dose elevada (1 mg/kg) aproximada- mente 30 minutos após a dose. A emese foi observada na cadela com dose elevada aproximadamente 60 minutos após a dose. Todos os cães completaram o período de tratamento e sobreviveram ao período de ob- servação programado. Não houve outras observações de relevância to- xicológica vistas em avaliações de hematologia e química do soro.
[880] Na Parte B do estudo, 3 grupos de cães, cada um consistindo em 2 machos e 2 fêmeas, receberam um sal tartrato do composto de estrutura (I) por 7 dias consecutivos em doses de 0,25, 0,75 ou 1,25 mg/kg/dia seguido por um período de observação de 7 dias. Um grupo de controle composto por 1 homem e 1 mulher recebeu apenas veículo.
[881] Todos os cães completaram o tratamento e os períodos de observação e sobreviveram à necropsia programada. A análise de todos os dados gerados, incluindo observações clínicas, pesos corporais, con-
sumo de alimentos, patologia clínica, necropsia bruta e pesos de ór- gãos, não revelou toxicidade significativa relacionada ao tratamento do artigo de teste em cães que foram tratados por via oral com um sal tar- trato do composto de estrutura (I) até 1,25 mg/kg/dia por 7 dias. Clinica- mente, um sal tartrato de um composto de estrutura (I) causou emese no nível de dose inicial de 0,25 mg/kg/dia e até 1,25 mg/kg/dia.
[882] Os estudos farmacocinéticos de um sal tartrato do composto de estrutura (I) revelaram uma absorção rápida com valores de Tmax se- melhantes entre cães machos e fêmeas, em todas as doses e dias de dosagem, variando de 0,5–6,0 horas. A magnitude do plasma AUC0-Tlast não exibiu um viés de gênero. Os valores de t(1/2)e oral e tempo de resi- dência médio (MRT) foram ligeiramente mais longos após 7 dias de do- sagem. O AUC0-Tlast aumentou linearmente com a dose entre os sexos e após uma única dose e 7 dias de administração. Nas doses utilizadas, houve pouca evidência de acumulação de dose para o composto de es- trutura (I) em cães Beagle após 7 dias de dosagem repetida. (iv) Toxicidade de dose oral repetida, sete dias, três vezes por dia, e estudo farmacocinético do composto de estrutura (I) em cães
[883] Este estudo avaliou a toxicidade e farmacocinética de um sal tartrato do composto de estrutura (I) após 7 dias de 3 vezes ao dia, do- sagem oral repetida em cães. Este estudo foi realizado após o estudo de dose repetida de 7 dias, uma vez por dia, estudo de dose repetida para suportar a determinação da MTD de um sal tartrato do composto de estrutura (I) em cães.
[884] Para atingir a exposição sistêmica suficiente em níveis de dosagem elevados, 2 grupos de 2 mulheres foram doseados com um sal tartrato do composto de estrutura (I) incorporado em cápsulas de gelatina em níveis de dosagem de 3 ou 6 mg/kg/dia (1 ou 2 mg/kg/dose).
[885] No grupo de dose de 3 mg/kg/dia, ambos os cães tiveram emese nos dias de dosagem com tempo de vômito variando de aproxi- madamente 15 minutos a 2 ou 6 horas após a dose. Fezes moles ou diarreia foram observadas dos dias 3 ou 7 a 14. Um dos cães teve uma perda de peso corporal de 1,1 kg durante o período de tratamento de 7 dias e começou a recuperar o peso corporal, ganhando 400 g, durante o período de recuperação de 7 dias. O outro cão ganhou 300 e 600 gramas de peso corporal ao longo dos períodos de 7 e 14 dias, respec- tivamente.
[886] Ambos os cães no grupo de dose de 6 mg/kg/dia (2 mg/kg/dose x 3 dias) mostraram vários sinais de toxicidade no início da fase de tratamento. A severidade dos sinais clínicos aumentou e o es- tado de saúde dos cães piorou após cada dose subsequente. Os sinais clínicos consistiram principalmente em vômito, diarreia, emagrecimento, anorexia, desidratação, apatia e perda de peso. Devido à deterioração da saúde, os 2 cães neste grupo receberam dosagens apenas duas ve- zes por dia no Dia 4 e a dosagem foi pulada nos Dias 5 e 6, mas os cães foram doseados para a avaliação de PK no Dia 7. Após o final do trata- mento, a condição dos animais continuou a se deteriorar e sua condição não melhorou apesar do suporte com terapia de fluidos fornecida no Dia
9. Um cão foi encontrado morto na manhã do Dia 10 e o segundo cão foi sacrificado em estado moribundo no mesmo dia.
[887] Os resultados da patologia clínica nos cães doseados com 6 mg/kg/dia, no Dia 8, mostraram ligeiros aumentos nos glóbulos brancos (WBCs), glóbulos vermelhos (RBCs) e neutrófilos; aumento dos valores de hematócrito e hemoglobina; e diminuição da contagem de reticulóci- tos em um dos cães. No outro cão, houve aumentos de leucócitos, he- mácias, neutrófilos, monócitos e basófilos; aumento dos valores de he- matócrito e hemoglobina; e diminuição da contagem de reticulócitos e plaquetas. Nos cães doseados com 3 mg/kg/dia, no Dia 8, todos os pa- râmetros hematológicos estavam dentro dos intervalos normais para os cães. No segundo cão, houve um ligeiro aumento na contagem de he- mácias; aumento dos valores de hematócrito e hemoglobina; e a conta- gem de reticulócitos, embora dentro da faixa normal, diminuiu em com- paração com a contagem do pré-tratamento.
[888] No Dia 14, os resultados de hematologia estavam dentro dos intervalos de referência normais, com exceção de um ligeiro aumento na contagem de reticulócitos em 1 dos cães deste grupo. Os únicos pa- râmetros químicos séricos que foram afetados nos cães dos quais foram administrados 3 mg/kg/dia foram ALT elevada (quase duas vezes o li- mite superior normal) em 1 dos cães e triglicerídeos elevados em ambos os cães.
[889] A análise farmacocinética revelou que a exposição do plasma a um sal tartrato do composto de estrutura (I), conforme medido pela AUC do tempo 0 ao infinito (AUC0-inf) não foi proporcional à dose e maior no Dia 7 em comparação com o Dia 1 após a terceira dosagem e ainda mais para a dose de 6 mg/kg/dia em comparação com a dose de 3 mg/kg/dia. Estas observações foram feitas apesar do vômito que ocor- reu e uma interrupção parcial da dosagem da dose de 6 mg/kg/dia, su- gerindo que pode haver uma tendência para o acúmulo da dose após dias consecutivos de administração. Os valores de Cmax foram minima- mente impactados, enquanto os valores de Tmax foram maiores com a dose de 6 mg/kg/dia. Ambos os valores de t(1/2)e e MRT foram ligeira- mente mais longos com dias aumentados de dosagem, sugerindo uma alteração nos mecanismos de depuração para o composto de estrutura (I) com dias consecutivos de dosagem.
[890] A necropsia foi realizada nos cães que foram sacrificados não programados e encontrados mortos no Dia 10. Na necropsia, ca- quexia e conteúdo intestinal inferior amarelado escuro e aquoso foram observados em 1 cão. No outro cão, caquexia, hiperemia da porção glandular do estômago; intestino inferior hemorrágico e reto; cor preta avermelhada escura do conteúdo intestinal inferior; e hiperemia no cór- tex e medula dos rins.
[891] O MTD de um sal tartrato do composto de estrutura (I) foi alcançado após a dosagem de 1 mg/kg/dose 3 vezes por dia (3 mg/kg/dia) e os cães recuperaram bem dentro de 1 semana após a ces- sação do tratamento. (v) Estudo de toxicidade de dose oral repetida de 28 dias do composto de estrutura (I) em cães Beagle, seguido por um período de recuperação de 14 dias
[892] Este estudo examinou a toxicidade potencial e a toxicociné- tica de um sal tartrato do composto de estrutura (I) quando administrado por via oral a cães por 28 dias consecutivos. A progressão ou regressão de quaisquer efeitos após um período de recuperação sem tratamento de 14 dias também foi avaliada. Dois grupos de cães (3 machos/3 fê- meas) foram doseados com um sal tartrato do composto de estrutura (I) incorporado em cápsulas de gelatina nos seguintes níveis de dosagem: 0,1, 0,5 mg/kg/dia durante 28 dias e outro grupo foi administrado a 1 mg/kg/dia durante os primeiros 14 dias, seguido de 2 mg/kg/dia durante os restantes 14 dias do período de tratamento. Um grupo de cães de controle foi incluído no estudo e recebeu cápsulas de gelatina vazias.
[893] Todos os cães completaram o período de tratamento de 28 dias e sobreviveram até o término programado para necropsia. Os sinais clínicos observados no grupo de alta dose durante o período de trata- mento incluíram vômito, salivação, diarreia e/ou fezes moles. O vômito afetou todos os cães do grupo de dose alta e foi observada em alguns cães do grupo de dose média. A redução do consumo alimentar foi ob- servada em 1 macho e 1 fêmea; enquanto que a perda de peso foi ob- servada em 1 de 5 machos e 2 de 5 fêmeas nos grupos de alta dose durante as semanas 3 e/ou 4 de tratamento e após o aumento da dose de 1 mg/kg para 2 mg/kg. Esses sinais não foram observados no final do período de recuperação.
[894] Não houve considerações oftalmoscópicas ao final do trata- mento em nenhum dos animais. Avaliação de dados de patologia clínica (hematologia, coagulação, química sérica e urinálise) não revelou quais- quer considerações claramente atribuíveis ao item de teste. O composto de estrutura (I) resultou em um aumento dependente da dose nas con- centrações plasmáticas. O composto de estrutura (I) foi quantificado em algumas amostras de plasma após dosagem de 0,1 mg/kg, no entanto a maioria das concentrações de plasma estavam abaixo do limite inferior de quantificação (0,2 ng/mL). A proporcionalidade da dose e a lineari- dade das concentrações plasmáticas do composto de estrutura (I) após a dosagem oral não puderam ser bem caracterizadas, dados os baixos níveis plasmáticos na dose mais baixa. No entanto, uma comparação entre as doses média e alta sugere que as concentrações plasmáticas em cães machos e fêmeas aumentaram aproximadamente de forma proporcional à dose. Em ambas as doses média e alta, todos os níveis de pré-dose do composto de estrutura (I) estavam abaixo do limite de quantificação e para a dose alta, as meias-vidas de eliminação foram semelhantes em todos os dias de dosagem, sugerindo uma falta de acú- mulo de dose. A análise dos dados toxicocinéticos revelou uma alta de- puração do composto de estrutura (I) no plasma, causada por um grande volume de distribuição, sugerindo que um sal tartrato do com- posto de estrutura (I) estava bem distribuído nos tecidos.
[895] As considerações patológicas macroscópicas observadas em alguns animais no grupo de alta dose incluíram hemorragia no cólon de 3 animais e ceco de 1 animal, bem como hiperemia no piloro em 1 cão e hiperemia no reto em outro cão. As hemorragias eram provavel- mente agonais, mas podem indicar lesão recente da mucosa. Nenhuma descoberta grosseira foi observada em animais de recuperação nos gru- pos de dose alta e média.
[896] Não houve diferenças aparentes nos pesos absolutos e rela- tivos dos órgãos entre o grupo de controle e os grupos de itens de teste (ambos os sexos), com exceção de algumas diferenças incidentais sig- nificativas: pesos médios mais elevados de tireoides com paratireoides em machos de baixa dose e um aumento nos pesos médios para o ta- manho do útero em fêmeas do Grupo 4, devido à fase lútea fisiológica com hipertrofia endometrial.
[897] As considerações histopatológicas de possível significado to- xicológico incluíram alterações no timo e nos tecidos do trato gastroin- testinal inferior: • Atrofia tímica foi encontrada no final do período de trata- mento em 3 de 6 animais de alta dose, 3 de 6 animais de dose média, 1 de 6 animais de baixa dose e 1 de 6 animais de controle. Esta consi- deração também foi observada em 2 de 4 cães em ambos os grupos de dose alta e média no final do período de recuperação. A atrofia tímica é uma resposta fisiológica ao estresse e uma consideração esperada em cães jovens no início da maturidade sexual, portanto, essas considera- ções são consideradas inespecíficas e indiretamente relacionadas aos efeitos gastrointestinais associados ao tratamento. • Grau mínimo ou leve de lesão da mucosa e inflamação no intestino delgado foram observados no final do período de tratamento em 1 cão de dose média, 4 cães de dose alta e 1 cão no grupo de con- trole. No final do período de recuperação, 1 cão de controle, 1 cão de dose média e 2 cães de dose alta apresentaram alterações residuais leves semelhantes. A lesão da mucosa do intestino delgado associada ao regime de dose alta foi considerada como tendo retornado ao nível de fundo no final do período de recuperação de 14 dias.
• No final do período de tratamento, grau mínimo ou leve de lesão da mucosa e inflamação na mucosa do cólon foi observado histo- logicamente em quatro animais no grupo de alta dose. Essas respostas foram caracterizadas por quantidades aumentadas de detritos celulares em algumas glândulas, associadas a infiltrados neutrofílicos irregulares ou áreas focais de hemorragia na lâmina própria. Um animal de controle também teve lesão mínima nas glândulas do cólon sem inflamação ou hemorragia. Considerações semelhantes não foram observadas no in- testino grosso em nenhum dos animais do grupo de dose média. Dege- neração mínima das glândulas da mucosa do cólon foi observada no final do período de recuperação em um cão de alta dose.
[898] A avaliação das observações clínicas, avaliação do peso cor- poral, consumo de alimentos, oftalmologia, ECGs, patologia clínica, ne- cropsia macroscópica e pesos dos órgãos não revelou quaisquer consi- derações de relevância clínica ou toxicológica em cães tratados com 0,1 mg/kg/dia. Com exceção do vômito, nenhuma outra consideração ad- versa com significado toxicológico foi encontrada em cães doseados com um sal tartrato do composto de estrutura (I) a 0,5 mg/kg/dia. O efeito emetogênico é uma consideração comum observada em cães tra- tados com drogas inibidoras da quinase e pode ser atribuído em parte a uma maior suscetibilidade dessa espécie a essa classe de drogas.
[899] A administração de um sal tartrato de um composto de es- trutura (I) a uma dose de 1 mg/kg/dia durante 14 dias, seguida de 2 mg/kg/dia durante 14 dias foi, na maior parte, bem tolerada por jovens do sexo masculino e cães Beagle fêmeas usados neste estudo. A emese foi o efeito adverso mais óbvio que ocorreu neste grupo de dose e foi mais pronunciado com o aumento da dose para 2 mg/kg. Outros sinais clínicos, incluindo salivação, diarreia ou fezes moles e redução de ganho de peso corporal, foram observados durante a terceira e/ou quarta semanas de tratamento. Após a cessação do tratamento, não foram observados sinais clínicos nos animais em recuperação. As con- siderações histopatológicas indicaram que os órgãos alvo potenciais de toxicidade foram o trato gastrointestinal inferior e o timo. Após a conclu- são do período de tratamento, não houve sinais clínicos ou considera- ções histopatológicas observadas nos animais em recuperação, com exceção da atrofia do timo que foi considerada uma resposta não espe- cífica relacionada ao estresse e pode ter ocorrido durante a fase de tra- tamento. Exemplo 48: Um Estudo Farmacodinâmico, de Segurança, de Escalonamento de Dose de Fase 1a/1b em Pacientes com Tumor Sólido Avançado
[900] Este estudo envolve um número suficiente de pacientes para estabelecer a dose máxima tolerada (MTD) de um sal tartrato de um composto de estrutura (I) (aproximadamente 40 pacientes) na parte da Fase 1a do estudo e, em seguida, até 100 pacientes adicionais na parte da Fase 1b (Expansão nas Coortes de MTD e Biópsia). Os pacientes inscritos recebem o fármaco de estudo aqui divulgado administrado uma vez por dia durante os primeiros 21 dos 28 dias. Os pacientes que com- pletam com sucesso um ciclo de tratamento de 4 semanas sem evidên- cia de toxicidade significativa relacionada ao tratamento ou doença pro- gressiva continuam a receber tratamento com a mesma dose e crono- grama de dosagem.
[901] Este estudo determina MTD e DLTs da administração oral diária do fármaco de estudo durante os primeiros 21 dias a cada 4 se- manas, ao longo de uma faixa de doses em pacientes com tumores só- lidos avançados, estabelecendo a farmacocinética da administração oral e/ou observando os pacientes quanto a atividades antitumorais do fármaco do estudo por avaliação radiográfica objetiva. Por exemplo, a farmacodinâmica da terapia inclui a avaliação de biomarcadores em te- cidos tumorais, em células mononucleares do sangue periférico
(PBMCs), plasma e soro e a determinação de marcadores in vivo de desregulação AXL (em pacientes tratados na MTD) por meio de: avali- ação de biópsias tumorais em pacientes com tumores de baixo risco facilmente acessíveis (conforme definido pela radiologia intervencio- nista local), e/ou avaliação da função imunológica e/ou resposta usando imunohistoquímica (IHQ), citometria de fluxo ou outras metodologias moleculares. Fármaco de Estudo
[902] O composto de estrutura (I) é um novo inibidor oral que tem como alvo AXL quinase e reverte o fenótipo mesenquimal associado a cânceres avançados. Estudos pré-clínicos demonstraram atividade an- titumoral promissora do composto de estrutura (I) como um agente único contra uma variedade de tipos de tumor em estudos in vitro e in vivo. Este primeiro estudo de Fase 1a/1b em humanos com o composto de estrutura (I) é conduzido em pacientes com tumores sólidos refratários. O estudo de Fase 1a é projetado para identificar a dose máxima tolerada (MTD) e para identificar o perfil de segurança e a Dose Recomendada de Fase 2 (RP2D) do composto de estrutura (I). Uma vez que a MTD foi estabelecida, 5 coortes adicionais de até 20 pacientes cada com tipos específicos de tumor (até 100 pacientes adicionais no total) são inscritos na MTD no estudo de Fase 1b. Os dados coletados de pacientes inscri- tos em cada uma dessas coortes adicionais são usados para confirmar a segurança, explorar potenciais biomarcadores, e avaliar os sinais po- tenciais de atividade quando o composto de estrutura (I) é administrado a grupos específicos de pacientes pré-tratados intensamente ou dados em combinação com imunoterapia ou um inibidor da tirosina quinase (TKI). O composto de estrutura (I) é administrado uma vez por dia, por via oral, durante 21 dias, seguido por um período de 7 dias sem drogas. Em alguns casos, o ciclo de 28 dias é repetido se o paciente continuar a mostrar benefício e se o composto de estrutura (I) for razoavelmente bem tolerado.
[903] Duas substâncias de drogas são investigadas nestes estu- dos clínicos, um sal monotartrato do composto de estrutura (I) e um sal di-tartrato do composto de estrutura (I) (Forma A; “fármaco de estudo”). Os resultados do trabalho de desenvolvimento adicional sobre a subs- tância de fármaco do composto de estrutura (I), incluindo o teste de múl- tiplas formas polimórficas de sal tartrato quanto à solubilidade, estabili- dade, reprodutibilidade na preparação e outros atributos físicos, bem como toxicologia e farmacocinética (vide Exemplos 23-27), a forma di- tartrato da substância de fármaco, Forma A, foi selecionada para uso clínico posterior (“fármaco de estudo”). Todas as formas polimórficas testadas exibiram características semelhantes de solubilidade, toxici- dade e farmacocinética em comparação com a substância de fármaco usada na forma clínica anterior do composto de estrutura (I) (Forma B). A forma de sal di-tartrato do composto de estrutura (I) que foi selecio- nada foi baseada na reprodutibilidade em comparação com a forma clí- nica atual.
[904] Um sumário das características químicas importantes de am- bas as formas de drogas é apresentado na Tabela 18. Tabela 18. Nomenclatura e Características Químicas Notáveis de Formas de Substâncias de Fármaco Clínicas (Forma B e Forma A) Substância de Fármaco Clínica Substância de Fármaco Clínica Características Químicas (Forma A) (“fármaco de estudo”) (Forma B) (razão base livre:ácido tartárico de 1:2) Sal mono-tartrato de {[5-cloro-2-({4-[{4-metilpiperazin-1- Sal di-(L)-tartrato de {[5-cloro-2-({4-[{4-metilpiperazin-1- Nome Químico (IUPAC) il)metil]fenil}amino)pirimidin-4-il]amino}-N,N-dimetilben- il)metil]fenil} amino)pirimidin-4-il]amino}-N,N-dimetilbenzeno- zeno-1-sulfonamida 1-sulfonamida Descrição Pó branco a esbranquiçado Pó colorido de esbranquiçado a amarelo para marrom Fórmula Química C28H36ClN7O8S C32H42ClN7O14S Peso Molecular 666.15 Dáltons 816.23 Dáltons Fórmula Estrutural
[905] O fármaco de estudo é fornecida na forma oral como um pó em cápsulas de gelatina dura (tamanho # 3 para as doses de 1, 4, 16 e
25 mg; tamanho # 0 para a dose de 100 mg) e é fabricada sob Boas Práticas de Fabricação Atuais (cGMP) para uso experimental.
[906] As cápsulas do fármaco de estudo são formuladas em dosa- gens de 1 mg, 4 mg, 16 mg, 25 mg e 100 mg e são embaladas em frascos redondos de polietileno de alta densidade com bobinas de poli- éster como preenchedor do espaço vazio. As garrafas são então sela- das a quente, equipadas com tampas resistentes a crianças e colocadas em sacos de polietileno de baixa densidade como embalagem secun- dária. Resultados Clínicos
[907] Os dados farmacocinéticos de 9 pacientes tratados nos pri- meiros 3 níveis de dose usando a Forma B do composto de estrutura (I) demonstraram Cmax e AUC mais elevados do composto de estrutura (I) no Dia 21 em relação ao Dia 1 durante o Ciclo 1, sugerindo acúmulo de fármaco em estudo. Além disso, o composto de estrutura (I) foi detectá- vel antes da dose no Dia 21 em 8 de 9 pacientes. A fim de caracterizar ainda mais os níveis de pré-dosagem do composto de estrutura (I), amostras de PK adicionais são coletadas pré-dosagem nos Dias 8 e 15 do Ciclo 1; Dias 1, 8, 15 e 21 do Ciclo 2; e Dia 1 do Ciclo 3.
[908] Os dados foram coletados para suportar o nível alvo do com- posto de estrutura (I). Atualmente, a dosagem é baseada em uma abor- dagem padrão de mg/m2. Alternativamente, pode ser usada dosagem fixa. Pode haver menos variabilidade interpaciente na exposição à fár- maco quando se utiliza dosagem fixa em comparação com dosagem dependente de BSA. A dosagem fixa começa na MTD. Uma dose média é calculada com base na dose administrada na coorte de segurança de expansão de MTD.
[909] Estudos pré-clínicos sugerem que a medula óssea, o trato gastrointestinal e o timo podem ser órgãos alvo potenciais de toxicidade.
No rato, as contagens de reticulócitos foram reduzidas; entretanto, es- sas considerações não foram observadas no cão. No cão, foram obser- vadas lesões mínimas a leves no revestimento da mucosa, bem como inflamação no intestino delgado e na mucosa do cólon. Atrofia tímica também foi observada no cão. Com exceção do vômito, nenhum outro efeito adverso significativo foi observado no cão. Os estudos de toxico- logia GLP pré-clínicos sugerem que as toxicidades observadas foram reversíveis após um período de recuperação de 14 dias, com exceção da atrofia do timo.
[910] Pacientes com mais de 7 coortes de dose diferentes (vide, por exemplo, Tabela 19 abaixo) foram tratados com um sal tartrato do composto de estrutura (I) neste estudo (Forma B). Nenhuma toxicidade limitante de dose (DLTs) foi relatada. Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional de Câncer de Grau 3 e 4 que ocorreram em um paciente, cada um, incluíram anemia, hipocalcemia, hipocalemia, hiponatremia, derrame pleural, infecção do trato urinário, ascite, hipercalemia, hipertensão, peritonite bacteriana, ci- ática, e síncope. Nenhum desses eventos foi considerado relacionado ao fármaco de estudo. Os EAs de Grau 1 e 2 mais comuns (ou seja, aqueles que ocorreram em ≥ 3 pacientes cada [13%]) incluíram náu- seas, vômitos, fadiga, anemia, diarreia, hipoalbuminemia, diminuição do apetite, hipomagnesemia, taquicardia e trombocitopenia. AEs de grau 1 e 2 que ocorreram em ≥ 3 pacientes cada (13%) e julgados como pelo menos possivelmente relacionados ao composto de estrutura (I) incluí- ram diarreia, náusea, vômito, disgeusia e trombocitopenia. Não houve eventos adversos graves ou mortes no estudo que foram considerados relacionados ao fármaco de estudo. Tabela 19. Pacientes em estudo com doença estável em pelo menos 4 ciclos Coorte Dose Indivíduo Histologia # ciclos Melhor Resposta 1 1.5mg/m2 102 Carcinoma de mama (ER+/-HE R2-) 8 SD
2 3mg/m2 104 Carcinoma neuroendócrino 12 SD 2 3 6mg/m 108 Adenocarcinoma de próstata 8 SD 4 9mg/m2 109 Adenocarcinoma de cólon (KRAS mutante) 6 SD 2 4 9mg/m 110 Melanoma (BRAF tipo selvagem) 4 PR 2 4 9mg/m 203 Colangiocarcinoma 4 SD 5 12mg/m2 111 Carcinoma uterino 6 SD 2 5 12mg/m 204 Pancreático 8 SD 7 21mg/m2 115 NSCLC 7 (em curso)
[911] Nenhuma toxicidade limitante de dose (DLTs) foi relatada. Os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional de Câncer de Grau 3 e 4 que ocorreram em um paciente cada incluíram anemia, hipocalcemia, hipocalemia, hiponatre- mia, derrame pleural, infecção do trato urinário, ascite, hipercalemia, hi- pertensão, peritonite bacteriana, ciática, e síncope. Nenhum desses eventos foi considerado relacionado ao fármaco de estudo. Os AEs de Grau 1 e 2 mais comuns (ou seja, aqueles que ocorreram em ≥ 3 paci- entes cada [13%]) incluíram náuseas, vômitos, fadiga, anemia, diarreia, hipoalbuminemia, diminuição do apetite, hipomagnesemia, taquicardia e trombocitopenia. AEs de grau 1 e 2 que ocorreram em ≥ 3 pacientes cada (13%) e julgados como pelo menos possivelmente relacionados ao composto de estrutura (I) incluíram diarreia, náusea, vômito, disgeu- sia e trombocitopenia. Não houve eventos adversos graves ou mortes no estudo que foram considerados relacionados ao fármaco de estudo. Projeto de Estudo
[912] Este é um estudo de Fase 1a/1b, aberto, escalonamento de dose, segurança, farmacocinética e farmacodinâmica. (i) Fase 1a - Escalonamento de dose
[913] A dose inicial do fármaco é de 1,5 mg/m2 por 21 de 28 dias usando um desenho padrão 3 + 3. Coortes sequenciais de três (3) pa- cientes são tratadas com doses escalonadas até que a MTD seja esta- belecida. Na ausência de toxicidades limitantes de dose (DLTs), a dose é aumentada usando um esquema de escalonamento de dose de Fibo- nacci modificado.
[914] Se um paciente apresentar DLT, até três pacientes adicio- nais serão tratados com aquele nível de dose. Se nenhuma DLT adicio- nal for observada na coorte expandida de seis pacientes, a dose será aumentada em uma nova coorte de três pacientes. Se dois ou mais pa- cientes em um determinado nível de dose experimentarem uma DLT durante o primeiro ciclo, então a MTD foi excedida e até um total de seis pacientes será tratado com o nível de dose anterior mais baixo. Se 0 ou 1 de 6 pacientes experimenta uma DLT neste nível de dose anterior mais baixo, esta dose é declarada a MTD. (ii) Fase 1b - Expansão em MTD e Coortes de Biópsia
[915] Uma vez que a MTD foi estabelecido, 5 coortes adicionais de até 20 pacientes cada com tipos de tumor específicos (até 100 pacientes adicionais no total) são inscritos na MTD. Os dados coletados de paci- entes inscritos em cada uma dessas coortes adicionais são usados para confirmar a segurança, explorar biomarcadores potenciais e avaliar os sinais potenciais de atividade quando o fármaco é administrada a gru- pos específicos de pacientes pré-tratados intensamente ou adminis- trada em combinação com imunoterapia ou um inibidor de tirosina qui- nase (TKI). Dez pacientes em cada uma dessas 5 coortes de expansão são obrigados a consentir em se submeter a biópsias tumorais pré e pós-dose. Todos os pacientes submetidos a essas biópsias compreen- dem as ‘Coortes de biópsia’.
[916] Os pacientes podem continuar a receber o fármaco de es- tudo em ciclos de 28 dias na mesma dose administrada durante o Ciclo 1 até que experimentem toxicidade inaceitável ou progressão inequí- voca da doença. Não é permitido nenhum aumento intrapaciente da dose do fármaco de estudo. Uma vez que a MTD tenha sido estabele- cida, a dosagem muda de dependente de BSA para uma dose fixa com base na média da dose administrada na coorte de segurança de expan- são da MTD.
Populações de Pacientes (i) Fase 1a - Escalonamento de dose
[917] Pacientes com tumores sólidos confirmados histologica- mente que apresentaram progressão da doença após receber quimio- terapia padrão/aprovada ou para os quais não há terapia curativa. (ii) Fase 1b - Expansão em MTD e Coortes de Biópsia
[918] Dado o fato de que AXL é amplamente distribuída em uma variedade de malignidades sólidas, a fase de expansão da dose deste estudo na MTD inclui cinco coortes de tipos de tumor de paciente espe- cíficos para avaliar ainda mais a segurança e descobrir possíveis sinais de eficácia quando o fármaco de estudo é administrada como um único agente em grupos de pacientes fortemente pré-tratados ou em regimes de combinação em pacientes com tumores resistentes à imunoterapia ou EGFR+ NSCLC. a. Pacientes com tumores que progrediram após alcançar uma resposta melhor documentada de pelo menos doença estável (ou seja, SD, PR ou CR documentada por iRECIST) após pelo menos 2 ci- clos (8 semanas) de imunoterapia e são considerados apropriados para este tipo de tratamento.* b. Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) EGFR+ que demonstraram progressão recente após uma res- posta mais bem documentada de pelo menos doença estável (ou seja, SD, PR ou CR documentado por RECIST v1.1) em ≤ 2 linhas de TKIs orais e são considerados apropriados para este tipo de tratamento.* Qui- mioterapia prévia ± imunoterapia é permitida, desde que o paciente es- teja demonstrando claramente a progressão atual em um EGFR TKI. c. Pacientes com carcinoma colorretal (CRC) mutado em BRAF, KRAS ou NRAS para os quais não há terapia padrão restante.
d. Pacientes com câncer ovariano persistente/recorrente que seriam refratários/resistentes à platina e tiveram qualquer número de linhas de terapia anterior. e. Pacientes com melanoma com mutação de BRAF que pro- grediram com imunoterapia ou com uma combinação de inibidor de BRAF/MEK. * Pacientes com tumores resistentes à imunoterapia ou EGFR+ NSCLC que estão inscritos nessas coortes de expansão conti- nuam o tratamento com sua imunoterapia anterior ou regimes de TKI, respectivamente, e adicionam o fármaco de estudo. A justificativa é ba- seada em dados pré-clínicos que mostraram que a combinação é supe- rior em pacientes que progrediram em imunoterapia anterior ou uma TKI. Critério de Inclusão:
[919] Para ser elegível para participação no estudo, os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão:
1. Pacientes inscritos no estudo de Fase 1a devem: a. Ter um diagnóstico histologicamente confirmado de tumor sólido metastático avançado ou progressivo. b. Ser refratário ou intolerante a terapia estabelecida conhe- cida por fornecer benefícios clínicos para sua condição.
2. Pacientes inscritos no estudo de Fase 1b devem atender aos critérios para um dos seguintes tipos de tumor: a. Tumores que progrediram após alcançar uma resposta melhor documentada de pelo menos doença estável (ou seja, SD, PR ou CR documentada por iRECIST) após pelo menos 2 ciclos (8 sema- nas) de imunoterapia e são considerados apropriados para este tipo de tratamento.
b. Ter EGFR+ NSCLC e demonstraram progressão recente após uma resposta mais bem documentada de pelo menos doença es- tável (ou seja, SD, PR ou CR documentada por RECIST v1.1) em ≤ 2 linhas de TKIs orais e são considerados adequados para este tipo de tratamento. Quimioterapia prévia ± imunoterapia é permitida, desde que o paciente demonstre claramente a progressão atual em um EGFR TKI. c. Ter CRC com mutação BRAF, KRAS ou NRAS para os quais não há terapia padrão restante. d. Ter câncer ovariano persistente/recorrente que seria refra- tário/resistente à platina e teve qualquer número de linhas de terapia anterior. e. Ter melanoma mutado em BRAF que não respondeu à imunoterapia ou uma combinação de inibidor BRAF/MEK
3. Ter um ou mais tumores mensuráveis ou avaliáveis con- forme descrito por RECIST v1.1 modificado ou iRECIST
4. Ter um desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Organização Mundial da Saúde [OMS]) de ≤ 1
5. Ter uma expectativa de vida ≥ 3 meses
6. Ter ≥ 18 anos de idade
7. Ter um teste de gravidez negativo (se mulher com poten- cial para engravidar)
8. Ter função hepática aceitável: a. Bilirrubina ≤ 1,5x o limite superior do normal (ULN). Paci- entes que recebem imunoterapia devem ter um nível de bilirrubina < 3,0x LSN. b. Aspartato aminotransferase (AST/SGOT), alanina amino- transferase (ALT/SGPT) e fosfatase alcalina ≤ 2,5x o limite superior do normal (ULN). Se houver metástases hepáticas, é permitido ≤ 5x LSN. Os pacientes que recebem imunoterapia devem ter níveis de AST e ALT < 5,0x LSN.
9. Ter função renal aceitável: a. Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min
10. Ter status hematológico aceitável: a. Granulócito ≥ 1500 células/mm3 b. Contagem de plaquetas ≥ 100.000 (plt/mm3) c. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
11. Não apresentar anormalidades clinicamente significati- vas na urinálise
12. Ter status de coagulação aceitável: a. Tempo de protrombina (PT) dentro dos limites normais de 1,5x b. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) dentro dos limites normais de 1,5x
13. Não ser fértil ou concordar em usar um método anticon- cepcional adequado. Pacientes sexualmente ativos e seus parceiros de- vem usar um método eficaz de contracepção (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade; ou abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do fármaco de estudo (vide Seção 4.6.3). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar o médico assistente imediatamente.
14. Ter lido e assinado o formulário de consentimento infor- mado aprovado pelo IRB antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo. (No caso de o paciente ser novamente testado para partici- pação no estudo ou de uma alteração do protocolo alterar o atendimento de um paciente em andamento, um novo formulário de consentimento deve ser assinado).
15. Pacientes inscritos em cada uma das cinco Coortes de Expansão devem estar dispostos a considerar biópsias pré-estudo e em estudo, se seguras e clinicamente viáveis, conforme determinado pela radiologia intervencionista local (3 a 5 amostras de núcleo solicitadas em cada momento da biópsia). Critérios de Exclusão:
[920] Pacientes que atenderem a qualquer um desses critérios de exclusão serão proibidos de participar deste estudo:
1. Ter doença cardíaca, infarto do miocárdio de classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), nos últimos 6 meses antes do Dia 1, arritmia instável ou evidência de isquemia no eletrocardio- grama (ECG) ou durante o teste de estresse cardíaco dentro de 14 dias antes do dia 1.
2. Ter um intervalo QT corrigido (QTcF, método de Fridericia) de > 450 ms em homens e > 470 ms em mulheres
3. Ter um distúrbio convulsivo que requer terapia anticonvul- sivante
4. Presença de doença metastática sintomática do sistema nervoso central ou doença que requer terapia local, como radioterapia, cirurgia ou aumento da dose de esteroides nas 2 semanas anteriores ao Dia 1
5. Ter doença pulmonar obstrutiva crônica grave com hipo- xemia (definida como saturação de O2 em repouso de ≤ 88% respirando ar ambiente)
6. Ter sido submetido a uma cirurgia de grande porte, exceto cirurgia diagnóstica, nas 2 semanas anteriores ao dia 1
7. Ter infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e não controladas, exigindo terapia sistêmica
8. Estar grávida ou amamentando
9. Tratamento recebido com radioterapia, cirurgia, quimiote- rapia ou terapia experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que ocorrer primeiro, antes da entrada no estudo (6 semanas para nitrosou- reias ou Mitomicina C)
a. Este critério de exclusão não é aplicável para pacientes com EGFR+ NSCLC ou tumores resistentes à imunoterapia que estão inscritos em coortes de expansão na MTD.
10. Não desejar ou ser incapaz de cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo
11. Ter infecção conhecida com vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C. Pacientes com histórico de he- patite crônica que atualmente não está ativa são elegíveis.
12. Ter uma doença não maligna grave (por exemplo, hidro- nefrose, insuficiência hepática ou outras condições) que poderia com- prometer os objetivos do protocolo na opinião do investigador e/ou do patrocinador
13. No momento estar recebendo qualquer outro agente in- vestigacional
14. Exibir reações alérgicas a um composto estrutural, agente biológico ou formulação semelhante
15. Ter sido submetido à cirurgia significativa no trato gas- trointestinal que poderia prejudicar a absorção ou que poderia resultar em síndrome do intestino curto com diarreia devido à má absorção
16. Ter um histórico de reação adversa grave (por exemplo, reação de hipersensibilidade, anafilaxia) às sulfonamidas
17. Pacientes programados para receber imunoterapia ou re- gimes de TKI mais o fármaco de estudo não devem estar tomando es- teroides em altas doses (ou seja, dose fisiológica aproximadamente equivalente a 15 mg/dia de prednisona) Avaliações de Estudo (pré-dose) Triagem/Período de Referência (dentro de 14 dias antes da primeira dose)
[921] As seguintes atividades e avaliações são realizadas dentro de 14 dias antes da administração da primeira dose do fármaco de es- tudo: • Consentimento informado assinado • Coletar e documentar um histórico médico completo, inclu- indo diagnóstico histologicamente confirmado de tumor sólido metastá- tico avançado ou progressivo e todas as outras medidas de doença e sintomas da doença, incluindo extensão da carga tumoral, avaliação ra- diográfica, ou seja, varredura de tomografia computadorizada (TC) do tórax, abdômen, pélvis; marcadores tumorais apropriados (por exemplo, PSA, CA19-9). • Realizar um exame físico completo, incluindo altura (cm) e peso (kg) • Registrar os sinais vitais (temperatura, frequência cardíaca, pressão arterial sistólica e diastólica) • Avaliar o status de desempenho (PS) do Eastern Coopera- tive Oncology Group (ECOG) • Realizar um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, in- cluindo avaliação do intervalo QTcF • Coletar sangue para avaliação dos parâmetros laboratoriais: o Hematologia: hemograma completo (CBC) com dife- rencial e contagem de plaquetas o Químicas séricas o Status de coagulação: tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) • Coletar uma amostra de urina para análise de urina completa • Coletar urina ou amostra de soro para teste de gravidez de gonadotrofina coriônica beta-humana (β-hCG) para mulheres com po- tencial para engravidar
• Realizar biópsias tumorais pré-dose nos pacientes inscritos nas coortes de biópsia o As “Coortes de biópsia” incluem pacientes inscritos nas cinco coortes de expansão na MTD que consentem em se submeter às biópsias tumorais pré e pós-dose exigidas (3 a 5 amostras de núcleo solicitadas em cada momento da bi- ópsia). • Registrar todos os medicamentos concomitantes, incluindo todas as drogas prescritas, drogas não prescritas e suplementos nutri- cionais nos últimos 14 dias Dentro de 72 horas antes da primeira dose do ciclo 1
[922] As seguintes atividades e avaliações são realizadas a qual- quer momento dentro de 72 horas antes da administração da primeira dose (no Dia 1) do fármaco de estudo: • Realizar um exame físico completo, incluindo peso (kg) e cál- culo de BSA • Coletar sangue para avaliação dos parâmetros laboratoriais: Hematologia e Química Sérica • Coletar urina ou amostra de soro para teste de gravidez β- hCG para mulheres com potencial para engravidar • Coletar sangue para PBMCs, plasma e soro para avaliações de biomarcadores • Obter tecido tumoral arquivado • Registrar todos os medicamentos concomitantes, incluindo todas as drogas prescritas, drogas não prescritas e suplementos nutri- cionais
[923] Revisar todos os critérios de inclusão/exclusão e determinar se o paciente atendeu a todos os critérios de elegibilidade para inclusão no estudo. Obter a aprovação do Médico Monitor (ou pessoa designada) para inscrever o paciente.
Tratamento do Estudo
[924] A dosagem do fármaco de estudo (sal tartrato) é recalculada no início de cada novo ciclo de tratamento para refletir as alterações na área de superfície corporal (BSA) que podem ter ocorrido, mas perma- necerá a mesma para todos os tratamentos dentro de um ciclo de trata- mento. A dose é arredondada para baixo caso o número calculado seja < 0,5 para a dose mais próxima possível com base na quantidade do fármaco de estudo nas cápsulas. A dose é arredondada para o próximo nível se a dose calculada for ≥ 0,5 para a dose alcançável mais próxima com base na dosagem disponível da cápsula. As doses dos pacientes são ajustadas apenas se houver um aumento ou diminuição ≥ 10% no peso corporal em comparação com a linha de base.
[925] Uma vez que a MTD foi determinada na coorte de segurança de expansão, o fármaco de estudo (sal di-tartrato) é administrado como uma dose fixa em vez de em conformidade com a BSA.
[926] O fármaco de estudo é administrado por via oral uma vez ao dia durante 21 dias, seguido por 7 dias livre de fármaco (cada ciclo = 28 dias). A dosagem pode ser repetida a cada ciclo na ausência de pro- gressão da doença ou toxicidade inaceitável. O fármaco de estudo deve ser tomado pela manhã, após um jejum noturno com até 200 mL ou 7 onças fluidas de água, pelo menos 1 hora antes da ingestão de qualquer alimento ou outros medicamentos.
[927] Uma vez que a amostragem PK e PD deve ser realizada du- rante os primeiros dois ciclos de tratamento, todos os esforços é feito para garantir a transição oportuna do Ciclo 1 para o Ciclo 2 (ou seja, sem atrasos estendidos entre os ciclos).
[928] Avaliação da segurança e eficácia do fármaco de estudo neste estudo ocorre em duas fases: Fase 1a: Escalonamento da dose e Fase 1b: Expansão em coortes de MTD e biópsia
Fase 1a (Escalonamento de Dose): Coortes de Três Pacien- tes
[929] A dose inicial é de 1,5 mg/m2 por 21 de 28 dias em 3 coortes de pacientes usando um desenho 3 + 3 padrão. Uma vez que o primeiro paciente em cada coorte tenha completado 14 dias de dosagem sem DLTs, o segundo e o terceiro pacientes são inscritos simultaneamente na mesma dose. Uma vez que o último paciente inscrito tenha comple- tado o Dia 28 sem observação de uma DLT e o próximo nível de dose do composto de estrutura (I) ainda não tenha sido estudado, a dose é aumentada seguindo um esquema de escalonamento de dose de Fibo- nacci modificado em uma nova coorte de 3 pacientes de acordo com os níveis de dose fornecidos na Tabela 20. Tabela 20. Escalonamento de Dose No. de Pacientes a Nível de Dose Dose Diária Proposta Incremento da Dose Diária Por Coorte -1b 1 mg/m2 -33% 3-6 2 1 1.5 mg/m Dose de partida 3-6 2 3 mg/m2 100% 3-6 2 3 6 mg/m 100% 3-6 2 4 9 mg/m 50% 3-6 5 12 mg/m2 33% 3-6 2 6 16 mg/m 33% 3-6 7 21 mg/m2 33% 3-6 2 8 28 mg/m 33% 3-6 9 37 mg/m2 33% 3-6 2 10 49 mg/m 33% 3-6 c 2 11 65 mg/m 33% 3-6 a É possível que níveis de dose adicionais e/ou intermediários sejam adicionados durante o curso do estudo. b O nível de dose -1 representa as doses de tratamento para pacientes que requerem uma redução da dose do nível de dose inicial. Também servirá como um nível de dose mais baixo se o nível de Dose Inicial estiver inicialmente associado à toxicidade inesperada ou inaceitável. c Se clinicamente indicado, níveis de dose superiores a 65 mg/m2 podem ser investigados.
[930] Se uma DLT for observada em 1 de 3 pacientes em um de- terminado nível de dose, até 3 pacientes adicionais são inscritos e tra- tados naquele nível de dose. Quando até 3 pacientes adicionais são adicionados a um determinado nível de dose, se apenas 1 desses 6 pacientes experimenta uma DLT, a dose é aumentada para o próximo nível de dose. Se ≥ 2 de 3-6 pacientes em um nível de dose experimen- tarem DLTs, a dose será diminuída para o nível de dose anterior (mais baixo) e 3 pacientes adicionais serão inscritos naquele nível de dose.
[931] Se 0 ou 1 paciente em qualquer um dos 6 pacientes apre- sentar DLT, mas o próximo nível de dose mais alto já tiver sido estu- dado, a dose atual será declarada como MTD e o estudo avançará para a Fase 1b. A MTD é definida como a dose na qual ≤ 1 de 6 pacientes experimentam uma DLT durante o Ciclo 1 com a próxima dose mais alta tendo pelo menos 2 de 3-6 pacientes experimentando uma DLT durante o Ciclo 1. Fase 1b: Expansão em MTD e Coortes de Biópsia
[932] Uma vez que a MTD foi estabelecida, 5 coortes adicionais de até 20 pacientes cada (100 pacientes adicionais no total) com as várias características da doença listadas abaixo são inscritas e tratadas no es- tudo de Fase 1b. O fármaco de estudo é administrado como uma dose fixa em vez de conforme com a BSA. Os dados coletados de pacientes inscritos em cada uma dessas coortes adicionais são usados para con- firmar a segurança, explorar potenciais biomarcadores e avaliar os si- nais potenciais de atividade quando o fármaco de estudo é administrado a grupos específicos de pacientes pré-tratados intensamente ou em combinação com imunoterapia ou um TKI. Dez pacientes em cada uma dessas 5 coortes de expansão são obrigados a consentir em se subme- ter a biópsias tumorais pré e pós-dose. Todos os pacientes submetidos a essas biópsias compreendem as ‘Coortes de Biópsia’. As cinco coor- tes de expansão separadas inscritas e tratadas no MTD são descritas na seção População de pacientes acima. Gestão de Toxicidades e Modificação de Dosagem Gestão de Toxicidades
[933] Os eventos adversos podem ser tratados com medicamen- tos concomitantes, conforme considerado clinicamente indicado pelo In- vestigador Principal. Todos os medicamentos concomitantes são regis- trados na fonte e no CRF apropriado.
[934] Os eventos adversos de intensidade moderada a grave e considerados como possível, provável ou definitivamente relacionados aos tratamentos com o fármaco de estudo podem resultar no encerra- mento do tratamento do estudo no paciente afetado do estudo. Tal en- cerramento é revisado com o Médico Monitor do Patrocinador o mais cedo possível. Após revisão com o Médico Monitor do Patrocinador, o paciente do estudo pode ser retirado permanentemente do estudo, de- pendendo da natureza e gravidade do evento. Toxicidades Limitantes de Dose (DLT)
[935] Uma DLT é definida como qualquer um dos seguintes even- tos observados no Ciclo 1, independentemente da atribuição, a menos que seja clara e indiscutivelmente relacionada à doença subjacente ou causas externas (como doença progressiva): • Neutropenia febril de grau 3 ou superior • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) de grau 4 por ≥ 7 dias consecutivos • Trombocitopenia de grau 4 ou trombocitopenia de grau 3 com sangramento clinicamente significativo ou que requer uma transfu- são de plaquetas
• AEs não hematológicos de grau 3 ou 4, incluindo náuseas, vômitos, diarreia e desequilíbrios eletrolíticos que persistem por mais de 48 horas, apesar do tratamento médico ideal • Atrasos na dosagem ≥ 2 semanas devido ao tratamento eventos adversos emergentes ou valores de testes laboratoriais graves relacionados Modificações de Dose
[936] A dose do fármaco de estudo não é reduzida durante o Ciclo
1. As doses do fármaco de estudo podem ser ajustadas para pacientes que recebem vários ciclos do fármaco de estudo. Reduções de dose em um nível de dose são permitidas com base na toxicidade observada que ocorreu durante o ciclo anterior. Nenhum reajuste de dose é permitido para qualquer paciente que teve uma redução de dose anterior devido à toxicidade ou recuperação retardada. Todas as modificações de dose precisam ser discutidas e aprovadas com o Médico Monitor.
[937] Se um paciente experimentar toxicidade, o paciente pode continuar a receber o fármaco de estudo, conforme definido na Tabela
21. Tabela 21. Guia para ajustes de dose com base em toxicida- des AE Relacionado ao fármaco Ação Grau 1 Nível de dose atual Grau 2 Opção do investigador para reduzir a dose em 1 nível de dose com o acordo do Médico Monitor * Grau 3 Reter, e depois reduzir a dose em 1 nível de dose após a recuperação para ≤ Grau 1 com o acordo do Médico Monitor. Grau 4 Revisão do investigador e do Médico Monitor para determinar se o paciente pode continuar no estudo com redução de dose apropriada após a recupera- ção para ≤ Grau 1 * Excluindo resumos (com base no julgamento do investigador) vômitos ou diarreia de Grau 3 com gerenciamento subótimo. A redução da dose para o próximo nível de dose inferior testado é realizada inicialmente. Se ocorrerem outras toxicidades durante um ou mais ciclos com o novo nível de dose reduzida, nenhuma redução adicional é permitida e o pa- ciente deve ser descontinuado do estudo.
[938] Os pacientes que experimentam uma DLT são obrigados a descontinuar a participação no estudo, a menos que os investigadores e o Médico Monitor determinem que é do melhor interesse do paciente continuar com a redução da dose e somente após a recuperação da toxicidade para Grau 2 ou melhor.
[939] A redução da dose é necessária para pacientes que apre- sentam um atraso no tratamento superior a 2 semanas devido à falta de recuperação de qualquer toxicidade hematológica ou não hematológica, mesmo se os critérios da DLT não forem atendidos. O retratamento sub- sequente de pacientes que não podem ser tratados após um intervalo de 2 semanas e que eventualmente se recuperam deve ser determinado levando-se em consideração o benefício/risco potencial para o paciente individual. Além disso, as reduções de dose são permitidas para paci- entes que apresentam toxicidades que não atendem aos critérios de uma DLT.
[940] Para pacientes inscritos no estudo de Fase 1b recebendo te- rapia de combinação (ou seja, imunoterapia anterior ou regimes de TKI mais fármaco de estudo), a modificação de sua imunoterapia ou regime de TKI segue as informações de prescrição completas de cada medica- mento aprovado. Medicamentos e Terapias Concomitantes Terapias Anteriores
[941] Pacientes indivíduos do tratamento instantâneo podem ter sido submetidos a uma ou mais terapias anteriores. Terapias Concomitantes
[942] Terapias concomitantes são quaisquer medicamentos novos ou existentes ou terapia tomada pelo paciente, incluindo:
• Drogas, incluindo, mas não se limitando a, prescrição, sem receita, pílulas/adesivos/dispositivos hormonais anticoncepcionais e preparações homeopáticas • Terapias sem drogas, incluindo, mas não se limitando a, pro- cedimentos térmicos/laser/radiação, vitaminas, medicamentos/suple- mentos fitoterápicos.
[943] Durante o processo de triagem (até 14 dias antes da primeira dose prevista do fármaco de estudo), as informações sobre todas as terapias, medicamentos e procedimentos concomitantes são registra- dos nos documentos de origem e na CRF apropriada, juntamente com o diagnóstico ou motivo do uso.
[944] Assim que o paciente recebe a primeira dose do fármaco de estudo, o registro das terapias concomitantes é limitado a qualquer novo medicamento ou modificação de um medicamento existente tomado para o tratamento de um evento adverso (EA). Essas terapias são re- gistradas nos documentos de origem e na CRF apropriada, juntamente com o diagnóstico ou o motivo do uso. Essas terapias usadas para o tratamento de um evento adverso devem ser vinculadas a um EA e a documentação do EA também deve ser preenchida. Terapias Permitidas
[945] Os medicamentos concomitantes necessários para a saúde e o bem-estar do paciente e que não interferem nas avaliações do es- tudo são permitidos durante o estudo, a critério do investigador. Isso inclui o uso de medicamentos apropriados para o tratamento de AEs e/ou doenças concomitantes sob a direção do Pesquisador Principal. Todas essas terapias devem ser registradas na fonte e na CRF apropri- ada.
[946] Tratamento com fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoéticas, como fator estimulador de colônias de granu- lócitos ou fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos, não é iniciado durante o Ciclo 1, a menos que o paciente tenha apresentado DLT. O início do tratamento com agentes estimuladores da eritroide pode não ocorrer durante o primeiro ciclo de terapia. Se um paciente estiver recebendo uma dose constante de um agente estimulador da eritroide, ele pode continuar a usar o agente na mesma dose durante o Ciclo 1 e os ciclos posteriores.
[947] Os pacientes que recebem imunoterapia mais o fármaco de estudo podem receber esteroides concomitantes para o tratamento de EAs de resposta imune a critério do investigador. Terapias Proibidas
[948] Os seguintes medicamentos são excluídos do uso concomi- tante por todos os pacientes: • Terapias anticâncer (quimioterapia, radioterapia, imunotera- pia) no mês anterior à primeira administração do fármaco de estudo e durante o ciclo de tratamento do estudo. Os pacientes com EGFR+ NSCLC ou tumores resistentes à imunoterapia que estão inscritos no estudo de Fase 1b continuam o tratamento com sua imunoterapia ante- rior ou regimes de TKI, respectivamente, e adicionam o fármaco de es- tudo. • Metabolizadores CYP2C19: Pacientes recebendo metaboli- zadores CYP2C19 antes do tratamento do estudo devem ser monitora- dos de perto. Se possível, o investigador deve interromper o tratamento do paciente com um substrato CYP2C19 antes da primeira dose ou, no mínimo, mudar para um tratamento alternativo, mas equivalente, que não seja um metabolizador CYP2C19. Se um paciente deve permane- cer em um metabolizador CYP2C19, o tratamento com o fármaco de estudo deve prosseguir com cautela e o paciente deve ser observado de perto durante todo o estudo. • Os pacientes não devem tomar antagonistas dos receptores H2, como cimetidina, ranitidina e famotidina, ou quaisquer inibidores da bomba de prótons, como omeprazol, lansoprazol, esomeprazol e pan- toprazol. Os pacientes devem interromper esses medicamentos 7 dias antes do início do tratamento. Requisitos de Controle de Natalidade para Pacientes Férteis
[949] Pacientes sexualmente ativos e seus parceiros devem usar um método eficaz de contracepção associado a uma baixa taxa de in- sucesso antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por 30 dias após a última dose do fármaco de estudo. Os seguintes são considerados contraceptivos eficazes: (1) pílula anticoncepcional oral; (2) preservativo mais espermicida; (3) diafragma mais espermicida; (4) abstinência; (5) paciente ou parceiro estéril cirurgicamente; (6) paci- ente ou parceiro há mais de 2 anos após a menopausa; ou (7) agente/dispositivo injetável ou implantável. Avaliações de Tratamento (i) CICLO 1 Dia 1 (e conforme indicado): • Registrar os sinais vitais (temperatura, frequência cardíaca, pressão arterial sistólica e diastólica) antes da primeira dose • Obter sinais e sintomas de base antes da primeira dose • Realizar ECG de 12 derivações, incluindo avaliação do inter- valo QTcF:
[950] Para pacientes de Fase 1a: pontos de tempo de ECG para incluir imediatamente antes da primeira dose, em 0,5, 1, 2 horas (janela de ± 10 minutos para cada ponto de tempo) e em 4 horas (janela de ± 20 minutos) após a dosagem
[951] Para pacientes de Fase 1b: pontos de tempo de ECG para os primeiros 3 pacientes inscritos nas coortes de resistentes à imunote- rapia e EGFR+ NSCLC para incluir imediatamente antes da primeira dose; em 0,5, 1 e 2 horas (janela de ± 10 minutos para cada ponto de tempo); e 4 horas (janela de ± 20 minutos) pós-dosagem.
[952] Todos os outros pacientes de Fase 1b: Realizar ECG de 12 derivações, incluindo avaliação do intervalo QTcF apenas antes da dose • Coletar sangue para PBMCs, plasma e soro para avaliações de acordo com o cronograma na Seção 7.4 • Coletar sangue para análise dos parâmetros de PK Diariamente nos dias 1-21 • Instruir os pacientes a tomarem o fármaco de estudo por via oral todos os dias nos dias 1-21 • Instruir os pacientes a registrar a data e hora em que toma- ram a dose em seu diário de dosagem Semanalmente (dias 8, 15, 22 [± 3 dias])
[953] As seguintes atividades e avaliações são realizadas sema- nalmente (ou conforme indicado) durante o Ciclo 1: • Nos dias 8 e 22, coletar sangue para PBMCs, plasma e soro para avaliações de biomarcadores de acordo com o cronograma na Se- ção 7.4 • Realizar um exame físico abreviado • Registrar os sinais vitais (temperatura, frequência cardíaca, pressão arterial sistólica e diastólica) • Coletar sangue para avaliação de parâmetros laboratoriais: Hematologia; Químicas séricas • Nos dias 8, 15 e 21, coletar sangue para análise dos parâ- metros de PK • Avaliar eventos adversos (AEs) • Registrar todos os medicamentos concomitantes, incluindo todas as drogas prescritas, drogas não prescritas e suplementos nutri- cionais (ii) CICLO 2 Diariamente nos dias 1-21
• Instruir os pacientes a tomarem o fármaco de estudo por via oral todos os dias nos dias 1-21 • Instruir os pacientes a registrar a data e hora em que toma- ram a dose em seu diário de dosagem Dia 1
[954] As seguintes atividades e avaliações são realizadas no Dia 1 do Ciclo 2: • Realizar um exame físico completo, incluindo peso (kg) e cál- culo de BSA • Avaliar ECOG PS • Coletar urina ou amostra de soro para teste de gravidez β- hCG para mulheres com potencial para engravidar • Realizar ECG de 12 derivações antes da dosagem, incluindo avaliação do intervalo QTcF • Coletar sangue para PBMCs, plasma e soro para avaliações de biomarcadores • Coletar sangue para análise dos parâmetros de PK Semanalmente (dias 1, 8, 15, 22 [± 3 dias])
[955] As seguintes atividades e avaliações são realizadas sema- nalmente durante o Ciclo 2: • Exame físico abreviado (Dias 8, 15, 22) • Registrar os sinais vitais (temperatura, frequência cardíaca, pressão arterial sistólica e diastólica) • Coletar sangue para avaliação de parâmetros laboratoriais: Hematologia; Químicas séricas • Nos dias 8, 15 e 21, coletar sangue para análise dos parâ- metros de PK de acordo com o cronograma na Seção 7.3 • Avaliar eventos adversos (AEs)
• Registrar todos os medicamentos concomitantes, incluindo todas as drogas prescritas, drogas não prescritas e suplementos nutri- cionais Dia 28 (-4 dias): • Avaliar a resposta e a carga tumoral usando RECIST v1.1 e iRECIST, incluindo marcadores tumorais apropriados, usando os mes- mos métodos usados na linha de base • Realizar biópsias tumorais pós-dose nos pacientes inscritos nas Coortes de Biópsia. Idealmente, a biópsia deve ser obtida no mesmo local geral da biópsia pré-dose, se viável e segura, e de uma lesão metastática e não do tumor primário. Três a cinco (3 a 5) amostras de núcleo são solicitadas em cada momento da biópsia. (iii) CICLOS ≥ 3
[956] Pacientes podem continuar a receber o fármaco de estudo em ciclos de 28 dias na mesma dose administrada durante o Ciclo 1 até que experimentem toxicidade inaceitável ou progressão inequívoca da doença. Antes de prosseguir com o próximo ciclo de número ímpar, a resposta e a carga tumoral devem ser avaliadas e confirmadas para res- posta contínua/benefício clínico. Diariamente nos dias 1-21 • Instruir os pacientes a tomarem o fármaco de estudo por via oral todos os dias nos dias 1-21 • Instruir os pacientes a registrar a data e hora em que toma- ram a dose em seu diário de dosagem Dia 1
[957] As seguintes atividades e avaliações são realizadas no Dia 1 do Ciclo 3 e todos os ciclos subsequentes de tratamento: • Realizar um exame físico completo, incluindo peso (kg) e cál- culo de BSA • Avaliar ECOG PS
• Coletar urina ou amostra de soro para teste de gravidez β- hCG para mulheres com potencial para engravidar • Realizar ECG de 12 derivações antes da dosagem, incluindo avaliação do intervalo QTcF (apenas Ciclo 3) • Coletar sangue para PBMCs, plasma e soro para avaliações de biomarcadores • Coletar sangue para análise dos parâmetros de PK (apenas Ciclo 3) Dias 1 e 15 (± 3 dias)
[958] As seguintes atividades e avaliações são realizadas a cada duas semanas durante o Ciclo 3 e todos os ciclos subsequentes de tra- tamento: • Exame físico abreviado (Dia 15) • Registrar os sinais vitais (temperatura, frequência cardíaca, pressão arterial sistólica e diastólica) • Coletar sangue para avaliação de parâmetros laboratoriais: Hematologia; Químicas séricas • Avaliar eventos adversos (AEs) • Registrar todos os medicamentos concomitantes, incluindo todas as drogas prescritas, drogas não prescritas e suplementos nutri- cionais Dia 28 (-4 dias)
[959] As seguintes atividades e avaliações são realizadas no Dia 28 (-4 dias) de cada ciclo EVEN (ou seja, Ciclo 4, Ciclo 6, etc.): Avaliar a resposta e carga tumoral usando RECIST v1.1 e iRECIST incluindo marcadores tumorais apropriados usando mesmos métodos usados na linha de base. Critérios para Avaliação Pontos finais de segurança
[960] A tolerância e a toxicidade do fármaco oral em estudo são avaliadas por meio da avaliação de exames físicos, sinais vitais, estudos laboratoriais, eventos adversos solicitados e não solicitados, incluindo DLTs e todas as causas de mortalidade.
[961] As taxas de incidência de eventos adversos emergentes do tratamento estão resumidas no nível de dose do fármaco de estudo, no termo preferido MedDRA e nos níveis de classes de órgãos do sistema primário. Resumos semelhantes são feitos para subconjuntos de AEs, como (1) aqueles julgados por um médico como relacionados ao trata- mento do estudo e (2) eventos adversos graves (SAEs).
[962] Outras avaliações de segurança de rotina (por exemplo, pa- râmetros laboratoriais clínicos e sinais vitais) são resumidas pelo nível de dose do fármaco de estudo usando média, desvio padrão, alterações medianas, mínimas e máximas dos valores basais. Pontos Finais de eficácia
[963] Qualquer resposta objetiva ao tratamento com o fármaco de estudo é anotada usando definições de RECIST v1.1 (vide, por exem- plo, Eisenhauer et al. “New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (versão 1.1)” Eur J Cancer 2009, 45, 228– 247) de resposta ou as diretrizes iRECIST (vide, por exemplo, Seymour et al. “RECIST working group. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics.” Lancet Oncol 2017, 18, e143–e152) para pacientes recebendo imunoterapia concomitante du- rante o estudo de Fase 1b. Um resumo é fornecido abaixo. (i) Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), v1.1
[964] Critérios de resposta - avaliação de lesões alvo incluem: • Resposta completa (CR): desaparecimento de todas as le- sões alvo. Qualquer linfonodo patológico (seja alvo ou não alvo) deve ter redução no eixo curto para <10 mm.
• Resposta Parcial (RP): Diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros basais. • Doença progressiva (DP): Aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (inclui a soma da linha de base se for a menor no es- tudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demons- trar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. (Nota: aparecimento de uma ou mais lesões novas é também considerada progressão). • Doença estável (SD): Nem redução suficiente para se quali- ficar para PR nem aumento suficiente para se qualificar para PD to- mando como referência os menores diâmetros de soma durante o es- tudo.
[965] Critérios de resposta - Avaliação de lesões não alvo incluem: • Resposta completa (CR): Desaparecimento de todas as le- sões não alvo e normalização do nível do marcador tumoral. Todos os linfonodos devem ser não patológicos em tamanho (eixo curto <10 mm). • Não CR/Não PD: Persistência de uma ou mais lesão (s) não alvo e/ou manutenção do nível do marcador tumoral acima dos limites normais. • Doença progressiva (DP): progressão inequívoca de lesões não alvo existentes* (Nota: o aparecimento de uma ou mais novas le- sões também é considerada progressão)
[966] Embora uma clara progressão de lesões “não alvo” apenas seja excepcional, em tais circunstâncias, a opinião do médico assistente deve prevalecer e o status da progressão deve ser confirmado posteri- ormente pelo painel de revisão (ou presidente do estudo). (ii) Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos para ensaios com imunoterapia (iRECIST)
[967] Um fenômeno conhecido como "pseudoprogressão" pode ocorrer em pacientes com tumores sólidos que recebem imunoterapia (isto é, inibidores de ponto de verificação e outros agentes moduladores imunológicos). Com a pseudoprogressão, o volume tumoral pode au- mentar temporariamente como resultado da infiltração de células imu- nológicas, em vez da verdadeira progressão da doença. Os membros do Grupo de Trabalho RECIST, juntamente com a contribuição de várias empresas farmacêuticas e agências regulatórias nos EUA e na Europa, elaboraram as diretrizes do iRECIST para avaliar as alterações na carga tumoral nesses pacientes. Embora semelhante às diretrizes RECIST tradicionais, iRECIST requer imagens adicionais mostrando cresci- mento tumoral contínuo 4 a 8 semanas após a evidência inicial da carga tumoral crescente para que a doença seja considerada em progressão (doença estável não conta como progressão da doença). Pontos Finais Farmacocinéticos
[968] As concentrações plasmáticas do fármaco oral em estudo são resumidas por estatísticas descritivas, incluindo média, n, desvio padrão, coeficiente de variação, mínimo, máximo e mediano. Antes da análise das amostras do estudo, a sensibilidade, especificidade, lineari- dade e reprodutibilidade do ensaio são documentadas.
[969] As análises de PK plasmática para o medicamento oral do estudo e metabólitos conhecidos, se houver, e a proporcionalidade da dose serão determinadas nos Dias 1 e 21 do Ciclo 1 em todos os paci- entes inscritos no estudo de Fase 1a, bem como aqueles inscritos em coortes selecionadas no estudo de Fase 1b.
[970] O cronograma PK é seguido para todos os pacientes inscri- tos no estudo de Fase 1a.
[971] No estudo de Fase 1b, este cronograma de amostragem de PK se aplica apenas a pacientes com EGFR+ NSCLC ou tumores resis- tentes à imunoterapia que estão inscritos em coortes de expansão na
MTD e que recebem o fármaco de estudo em combinação com suas terapias anticâncer anteriores. Pontos Finais Farmacodinâmicos
[972] PBMCs, plasma e soro são coletados para avaliar a atividade do fármaco em estudo em biomarcadores preditivos, incluindo, mas não se limitando a, GAS6 e AXL.
[973] Uma biópsia de tumor pré-dose (dentro de 14 dias antes da primeira dose) e uma biópsia de tumor pós-dose (Ciclo 2, Dia 28 [-4] dias) é realizada em 10 pacientes inscritos em cada uma das 5 coortes de expansão de Fase 1b (Coortes de Biópsia) para avaliar a atividade do fármaco de estudo em biomarcadores preditivos. Se uma biópsia pré- dose não for possível, tecido de arquivo adequado (3 a 5 amostras de núcleo individuais coletadas em 4 semanas de triagem) pode ser sub- metido em vez da aprovação do patrocinador. Idealmente, a biópsia pós-dose deve ser obtida no mesmo local geral da biópsia pré-dose, se viável e segura, e de uma lesão metastática e não do tumor primário. Três a cinco (3 a 5) amostras de núcleo individuais são solicitadas em cada momento da biópsia. O tecido tumoral é examinado usando uma variedade de técnicas para avaliar as alterações nos biomarcadores po- tenciais após a exposição à fármaco de estudo. Embora essas análises de PD sejam consideradas exploratórias por natureza, elas são avalia- das em conjunto com parâmetros farmacocinéticos, bem como quais- quer sinais de eficácia e segurança, para vide se há alguma correlação com alterações em biomarcadores potenciais.
[974] O tecido tumoral arquivado (sítio [s] primário e metastático, se disponível) é solicitado a todos os pacientes para avaliar potenciais biomarcadores preditivos. Eventos Adversos
[975] Um evento adverso (EA) é definido como qualquer ocorrên- cia médica indesejável associada ao uso de um medicamento em hu- manos, seja ou não considerado relacionado ao medicamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (inclu- indo uma consideração laboratorial anormal), sintoma ou doença tem- porariamente associada ao uso de um medicamento, seja ou não rela- cionado ao medicamento.
[976] Reação adversa suspeita significa qualquer evento adverso para o qual existe uma possibilidade razoável de que o medicamento causou o evento adverso. Para fins de relatório de segurança de Novo fármaco Investigacional (IND), "possibilidade razoável" significa que há evidências que sugerem uma relação causal entre o fármaco e o evento adverso.
[977] Evento adverso inesperado ou suspeita de reação adversa inesperada: Um evento adverso ou suspeita de reação adversa é con- siderado inesperado se não estiver listado na Brochura do investigador atual ou não estiver listado na especificidade ou gravidade que foi ob- servada; ou não for consistente com as informações de risco descritas no plano geral de investigação (protocolo de estudo clínico).
[978] As toxicidades são avaliadas de acordo com o NCI CTCAE, versão 4.03. Quando o grau NCI CTCAE não estiver disponível, o inves- tigador usa a seguinte classificação de toxicidade: leve, moderada, grave, com risco de vida ou fatal. Tabela 21A. Graus de toxicidade  GRAU 1 - Leve: Desconforto passageiro ou leve; nenhuma limitação na atividade; nenhuma intervenção médica/terapia necessária.
 GRAU 2 - Moderado: Limitação leve a moderada na atividade - alguma assistência pode ser ne- cessária; nenhuma ou mínima intervenção médica/terapia necessária.
 GRAU 3 - Grave: Limitação de atividade marcada, geralmente é necessária alguma assistên- cia; intervenção médica/terapia necessária, possíveis hospitalizações.
 GRAU 4 - Ameaça à vida: Extrema limitação de atividade, assistência significativa necessária; ame- aça à vida (risco imediato de morte); necessária intervenção médica/terapia significativa, provável hospitalização ou cuidados paliativos.
 GRAU 5 – Fatal Resulta em morte.
[979] A relação do evento adverso (EA) com o fármaco de estudo deve ser definida da seguinte forma:  Não relacionado: AE não está claramente relacionado ao agente (s) investigacional  Improvável: EA está duvidosamente relacionado ao agente (s) investigacional  Possivelmente: AE pode estar relacionado ao agente (s) investigacional  Provavelmente: EA provavelmente está relacionado ao agente (s) investigacional  Definitivamente: AE está claramente relacionado ao agente (s) investigacional
[980] Um evento adverso sério (SAE) é definido como qualquer experimento que sugira um perigo significativo, contraindicação, efeito colateral ou precaução. Um SAE inclui: • Qualquer morte, ou • Qualquer evento com risco de vida (ou seja, o paciente corre risco imediato de morte devido ao evento conforme ocorreu), ou • Qualquer evento que incapacite de forma persistente, signi- ficativa, severa ou permanente, ou requeira intervenção para prevenir tal incapacidade, ou • Qualquer evento que requeira hospitalização do paciente ou prolongue a hospitalização, ou • Qualquer anomalia congênita/defeito de nascença, ou • Qualquer evento clinicamente significativo que possa colocar o paciente em risco ou exigir intervenção para prevenir um dos outros resultados listados acima. Exemplo 49: Estudo de Fase 1/2 Combinado para Investigar a Segurança, Farmacocinética, Farmacodinâmica e Atividade Clínica em Pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica Anteriormente Tratada (CLL)/Linfoma Linfocítico Pequeno (SLL)
[981] O composto de estrutura (I) (descrito no Exemplo 48 acima) é um novo inibidor oral que tem como alvo a AXL quinase e reverte o fenótipo mesenquimal associado a cânceres avançados. O composto demonstrou profunda atividade de agente único em células B de CLL tomadas diretamente de pacientes, mesmo se o paciente tiver fatores de alto risco (ou seja, deleções de 17p/P53) ou progrediu com outros agentes (ou seja, ibrutinib). Este estudo é projetado para identificar a dose máxima tolerada (MTD), perfil de segurança e dose recomendada de Fase 2 (RP2D) do fármaco de estudo (descrito no Exemplo 48 acima) quando administrado por via oral uma vez ao dia durante 28 dias em um ciclo de 28 dias para pacientes com CLL tratada anteriormente. Em al- guns casos, os ciclos de tratamento são repetidos se o paciente conti- nuar a mostrar benefício e se o fármaco de estudo for razoavelmente bem tolerada.
[982] O fármaco de estudo, na forma oral, é fornecido como um pó em cápsulas de gelatina dura (tamanho # 3 para as doses de 1, 4, 16 e 25 mg; tamanho # 0 para a dose de 100 mg) e é fabricado de acordo com as Boas Práticas de Fabricação (cGMP) para uso experimental.
[983] As cápsulas do fármaco de estudo são formuladas em dosa- gens de 1 mg, 4 mg, 16 mg, 25 mg e 100 mg e são embaladas em frascos redondos de polietileno de alta densidade com bobinas de poli- éster como prepreenchedor do espaço vazio. As garrafas são então se- ladas a quente, equipadas com tampas resistentes a crianças e coloca- das em sacos de polietileno de baixa densidade como embalagem se- cundária.
[984] Ibrutinib, um produto farmacêutico aprovado, é fornecido por fontes disponíveis comercialmente. As cápsulas de ibrutinib para admi- nistração oral são fornecidas como cápsulas brancas opacas que con- têm 140 mg de ibrutinib como ingrediente ativo. Cada cápsula opaca branca está marcada com “ibr 140 mg” com tinta preta.
[985] Os objetivos do ensaio de Fase I incluem: • Para caracterizar o perfil de segurança e toxicidade do fár- maco de estudo quando administrado por via oral uma vez ao dia por 28 dias (cada ciclo é de 28 dias; nenhum período livre de fármaco) nos seguintes grupos de pacientes:
- Grupo 1 (monoterapia com fármaco do estudo): aqueles com CLL/SLL que são intolerantes ou tiveram doença progressiva em antagonistas do receptor de células B, antagonistas de BCL-2 ou outros tratamentos investigacionais para CLL/SLL - Grupo 2 (fármaco de estudo e terapia combinada de Ibruti- nib): aqueles com CLL/SLL que progrediram com Ibrutinib, mas o pro- vedor de tratamento considera a continuação da terapia com Ibrutinib como sendo do melhor interesse do paciente • Para determinar a RP2D do fármaco de estudo quando ad- ministrada por via oral neste cronograma aos grupos de pacientes defi- nidos • Observar os pacientes quanto a qualquer evidência de ativi- dade antileucêmica do fármaco oral em estudo, determinando a taxa de resposta objetiva ([ORR], ou seja, a taxa de resposta completa [CR] mais a taxa de resposta parcial [PR] nos grupos de pacientes definidos de acordo com as diretrizes estabelecidas pelo Internacional Workshop de 2018 sobre CLL (IWCLL) • Para avaliar a farmacocinética (PK) do fármaco oral em es- tudo nos grupos de pacientes definidos • Para estudar potenciais biomarcadores relevantes para a do- ença e farmacodinâmica (PD) do fármaco oral em estudo nos grupos de pacientes definidos por meio da avaliação de analitos incluindo, mas não se limitando a, AXL solúvel, expressão e fosforilação de AXL, pa- rada de crescimento específica 6 (GAS6), e fatores de transcrição me- senquimal em amostras de sangue periférico e medula óssea
[986] Os objetivos do estudo de Fase II incluem: • Para determinar a ORR nos dois grupos de pacientes defini- dos de acordo com as diretrizes estabelecidas até o IWCLL 2018 • Para determinar a duração da resposta (DoR, ou seja, o tempo desde a resposta do tumor até a progressão da doença)
• Para determinar a sobrevivência livre de progressão (PFS, ou seja, o tempo desde a primeira dose até a progressão objetiva do tumor ou morte) • Para determinar a taxa de sobrevivência geral (OS, ou seja, o tempo desde a primeira dose até a morte por qualquer causa) • Para estudar potenciais biomarcadores relevantes para a do- ença e farmacodinâmica (PD) do fármaco oral em estudo nos grupos de pacientes definidos por meio da avaliação de analitos incluindo, mas não se limitando a, AXL solúvel, expressão e fosforilação de AXL, pa- rada de crescimento específica 6 (GAS6), e Fatores de transcrição me- senquimal em amostras de sangue periférico e medula óssea Justificativa para Plano de Tratamento
[987] A dose inicial é baseada em uma revisão completa dos estu- dos de toxicologia GLP em ratos e cães, bem como nos resultados pre- liminares do estudo de Fase 1 em pacientes com tumores sólidos pro- gressivos ou metastáticos avançados (vide Exemplo 48). O composto de estrutura (I) foi administrado por via oral uma vez por dia durante 28 dias nos estudos de toxicologia de GLP. No rato, todas as considera- ções foram reversíveis ou pareciam não ser clinicamente significativas e o NOAEL foi determinado como 2 mg/kg ou 12 mg/m2. Com base na toxicologia animal e estudos de segurança, a dose inicial para o com- posto de estrutura (I) foi de 1,5 mg/m2/dia.
[988] Dada a experiência clínica adquirida neste estudo de tumor sólido e a falta de toxicidades limitantes de dose (DLTs) observadas em qualquer uma das 6 primeiras coortes, a dose inicial para o sal tartrato do composto de estrutura (I) no Grupo 1 (monoterapia) é uma dose fixa de 25 mg. A dose inicial é aproximadamente um nível de dose abaixo do estudo atual de tumor sólido de Fase 1a (Exemplo 48 acima). Os pacientes do grupo 2 (terapia de combinação) começam com um nível de dose abaixo do Grupo 1, ou uma dose fixa de 20 mg, para garantir a segurança, particularmente com a combinação de ibrutinib e o sal tar- trato do composto de estrutura (I). O uso de uma dose fixa, em vez de baseada no tamanho corporal, particularmente para fármacos adminis- tradas por via oral, é preferível, pois facilita o uso do fármaco por paci- entes e médicos e reduz o número de dosagens necessárias, melho- rando a adesão.
[989] Como o sal tartrato do composto de estrutura (I) foi bem to- lerado até o momento no estudo do tumor sólido, a dose inicial de 25 mg no braço de monoterapia é equivalente a 700 mg (25 mg x 28 dias, ou 80% da dose atual no estudo de tumor sólido). A dose inicial no braço de combinação (ou seja, o sal tartrato do composto de estrutura (I) mais ibrutinib) é de 20 mg, o que é uma redução adicional de 20% da dose inicial de 25 mg no braço de monoterapia. As informações de segurança do estudo de tumor sólido, juntamente com as doses iniciais mais baixas sugeridas neste estudo, apoiam o esquema de dosagem contínua pro- posto de 28 dias. População de Patentes
[990] Pacientes adultos com leucemia linfocítica crônica (CLL) e/ou linfoma linfocítico pequeno (SLL) que:
1. são intolerantes ou tiveram doença progressiva em antago- nistas do receptor de células B, antagonistas de BCL-2 ou outros trata- mentos experimentais para CLL/SLL (Grupo 1; monoterapia); ou
2. têm progressão da doença com Ibrutinib, mas o provedor de tratamento considera a continuação da terapia com Ibrutinib como sendo do interesse do paciente (Grupo 2; terapia combinada com Ibru- tinib). Critérios Adicionais de Inclusão
[991] Para serem elegíveis para participação, os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão:
1. Ter ≥ 18 anos
2. Ter um diagnóstico estabelecido e confirmado patologica- mente de CLL/SLL que requer terapia de acordo com as diretrizes de 2018 IWCLL
3. Recebeu pelo menos uma terapia anterior para CLL/SLL e pode ser classificado em um dos dois grupos de pacientes: • Grupo 1 (monoterapia): Pacientes com CLL/SLL que são in- tolerantes ou que progrediram com antagonistas do receptor de células B e/ou antagonistas de BCL-2 ou • Grupo 2 (terapia de combinação de Ibrutinib): Pacientes com CLL/SLL que têm progressão da doença com Ibrutinib e o provedor de tratamento considera a continuação da terapia com Ibrutinib como sendo do melhor interesse do paciente
4. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative On- cology Group (ECOG) ≤2
5. Ter função hematológica adequada: (a) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 500/µL; (b) Contagem de plaquetas ≥ 30.000/µL; (c) Hemoglobina ≥ 8 g/dL na ausência de transfusões nas 2 semanas anteriores
6. Ter função orgânica adequada: (a) Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min; (b) Nível de alanina aminotransferase (ALT)/aspartato ami- notransferase (AST) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN); (c) Ter um nível de bilirrubina total ≤1,5 x LSN (a menos que seja secundário à síndrome de Gilbert, hemólise ou leucemia)
7. Ter status de coagulação aceitável: tromboplastina parcial ativada (aPTT) e tempo de protrombina (PT) ≤1,5 x ULN
8. Ter um teste de gravidez negativo (se mulher com potencial para engravidar)
9. Não ser fértil ou concordar em usar um método anticoncep- cional adequado. Pacientes sexualmente ativos e seus parceiros devem usar um método eficaz de contracepção (método de barreira ou hormo- nal mais adequado de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do fármaco de estudo. Se uma mulher en- gravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste es- tudo, ela deve informar o médico assistente imediatamente.
10. Ter lido e assinado o formulário de consentimento informado (CIF) aprovado pelo Institutional Review Board (IRB) antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo. (No caso de o paciente ser nova- mente examinado para participação no estudo ou uma alteração do pro- tocolo alterar o atendimento de um paciente em andamento, um novo CIF deve ser assinado).
11. Ser capaz de cumprir os requisitos de todo o estudo Critério de Exclusão
[992] Os pacientes que atenderem a qualquer um desses critérios de exclusão serão proibidos de participar do estudo.
1. Foram submetidos a transplante autólogo ou alogênico de células-tronco em ≤ 3 meses, não se recuperaram das toxicidades as- sociadas ao transplante ou requerem terapia imunossupressora de en- xerto versus hospedeiro
2. Ter envolvimento do sistema nervoso central (SNC) conhe- cido
3. Ter a transformação de CLL de Richter
4. Recebeu qualquer terapia de anticorpo monoclonal dirigida ao tratamento da malignidade do paciente dentro de 2 semanas antes da primeira dose prevista
5. Recebeu qualquer terapia anticâncer, incluindo quimiotera- pia, radioterapia ou um medicamento anticâncer em investigação em menos de 5 meias-vidas após a última dose desse tratamento. Este cri- tério de exclusão não se aplica a pacientes que requerem continuação do Ibrutinib. (Observação: Certos pacientes com contagem de leucóci- tos em rápido aumento durante o uso de Ibrutinib podem precisar per- manecer com este medicamento por motivos médicos. Esses pacientes precisarão ser aprovados pelo Médico Monitor e tratados de acordo com o protocolo.)
6. Recebeu > 20 mg/dia de prednisona e 0,1 mg/dia de minera- locorticoides nos 7 dias anteriores à primeira dose prevista
7. Ter um intervalo QT corrigido de > 450 ms (homens) e > 470 ms (mulheres) usando a fórmula de correção de Fridericia
8. Ter um histórico significativo de doença renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, imunológica, hepática ou car- diovascular ou qualquer outra condição médica que, na opinião do in- vestigador, pudesse afetar adversamente sua participação no estudo
9. Estar grávida e/ou amamentando, ou se recusar a usar anti- concepcionais apropriados durante o curso do estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do fármaco de estudo
10. Histórico de outra doença maligna nos últimos 5 anos, exceto as seguintes tratadas adequadamente: (a) Carcinoma basocelular local ou espinocelular da pele; (b) Carcinoma in situ do colo do útero ou mama; (c) Câncer de bexiga papilar não invasivo; (d) Câncer de próstata em estágio inicial para o qual a observação é clinicamente indicada; (e) Outros cânceres de estágio 1 ou 2 atualmente em remissão completa (f) Qualquer outro câncer que esteja em remissão completa por 2 anos ou curado cirurgicamente. O Médico Monitor pode ser contatado para determinação adicional de histórico de câncer anterior aceitável
11. Ter distúrbios gastrointestinais conhecidos (por exemplo, síndrome de má absorção), complicações (por exemplo, disfagia) ou ci- rurgia que pode tornar o consumo ou absorção de medicamentos orais problemático
12. Tiver uma infecção sistêmica não controlada (viral, bacteri- ana ou fúngica) ou febre e neutropenia 7 dias antes da primeira dose prevista
13. Ter citopenias autoimunes ativas e não controladas por 2 ou mais semanas, incluindo anemia hemolítica autoimune ou púrpura trom- bocitopênica idiopática (ITP)
14. Recebeu terapia anterior com um inibidor de AXL
15. Exibiu reações alérgicas a um composto estrutural, agente biológico ou formulação semelhante
16. Não desejar ou ser incapaz de cumprir os procedimentos exi- gidos neste protocolo
17. Ter um histórico de reações adversas graves (por exemplo, reação de hipersensibilidade, anafilaxia) às sulfonamidas Cronograma de Tratamento e Dosagem
[993] Este é um estudo combinado de Fase 1/2 do fármaco de es- tudo oral em pacientes com CLL/SLL previamente tratada. Tanto na Fase 1 quanto na Fase 2, os participantes do estudo são atribuídos a 1 de 2 grupos: • Grupo 1 (monoterapia do fármaco de estudo): Pacientes que são intolerantes ou tiveram doença progressiva em antagonistas do re- ceptor de células B e/ou antagonistas de BCL-2 ou outros tratamentos experimentais. • Grupo 2 (fármaco de estudo e terapia combinada de Ibruti- nib): Pacientes que têm progressão da doença com Ibrutinib e o prove- dor de tratamento considera a continuação da terapia com Ibrutinib como sendo do melhor interesse do paciente.
[994] Ambos os grupos de pacientes são tratados de forma idên- tica com o fármaco de estudo e são submetidos às mesmas avaliações do estudo. O estudo pode levar até 36 meses para inscrever até 108 pacientes (até 27 pacientes em cada grupo (Grupo 1 e Grupo 2) na Fase 1 (n = 54) e na Fase 2 (n = 54).
[995] O fármaco de estudo é administrada por via oral uma vez ao dia por 28 dias (cada ciclo é de 28 dias; nenhum período livre de fár- maco). A dosagem pode ser repetida a cada ciclo na ausência de pro- gressão da doença ou toxicidade inaceitável. O fármaco de estudo deve ser ingerido pela manhã após um jejum noturno com até 200 mL ou 7 onças fluidas de água pelo menos 1 hora antes de ingerir qualquer ali- mento ou outros medicamentos. Administrar ibrutinib por via oral uma vez ao dia, aproximadamente à mesma hora todos os dias. Engolir as cápsulas inteiras com água. Não abrir, partir ou mastigar as cápsulas. Fase 1
[996] Pacientes são inscritos no Grupo 1 e no Grupo 2 em coortes de 3 a 6 pacientes simultaneamente. O grupo 2 começa com 1 nível de dose abaixo da dose inicial do grupo 1. Em cada grupo, o escalona- mento da dose do fármaco de estudo segue um desenho padrão 3 + 3 com coortes sequenciais de 3 pacientes tratados com doses cada vez mais altas do fármaco de estudo até que uma DLT ser observada e a MTD ser estabelecida. Uma vez que o primeiro paciente em um nível de dose é inscrito, o segundo e o terceiro pacientes são inscritos após 3 semanas se o paciente inicial não tiver experimentado uma DLT ou qual- quer toxicidade inaceitável.
[997] Se 1 de 3 pacientes em uma coorte experimenta uma DLT, até 3 pacientes adicionais são tratados com aquele nível de dose. Se nenhuma DLT adicional for observada na coorte expandida de 3 a 6 pacientes dentro de 28 dias após o último paciente ser administrado pela primeira vez, a dose é aumentada em uma nova coorte de 3 paci- entes. Se 2 ou mais de 3 a 6 pacientes em um determinado nível de dose experimentarem uma DLT durante o primeiro ciclo, então a MTD é excedida e até um total de 6 pacientes serão tratados com o nível de dose anterior mais baixo. Se 0 ou 1 de 6 pacientes experimenta uma DLT neste nível de dose anterior mais baixo, esta dose é declarada a MTD.
[998] A MTD é definida como a dose na qual ≤ 1 de 6 pacientes experimentam uma DLT durante o Ciclo 1 com a próxima dose mais alta tendo pelo menos 2 de 3 a 6 pacientes experimentando uma DLT du- rante o Ciclo 1. Uma vez que a MTD ou RP2D preliminar é identificada, uma coorte de expansão de até seis pacientes é inscrita em cada grupo de pacientes para confirmar a segurança/confirmar a adequação da RP2D preliminar, para coletar dados de biomarcadores adicionais e para explorar ainda mais a eficácia. Até 27 pacientes podem ser inscri- tos em cada grupo de pacientes para um total de até 54 pacientes na Fase 1.
[999] Níveis de dose adicionais, horários ou indicações de doença do fármaco de estudo podem ser explorados, conforme apropriado, com base na modulação dos principais biomarcadores, o perfil de segurança e sinais clínicos de atividade.
[1000] Grupo 1 (monoterapia do fármaco de estudo): A dose inicial do fármaco de estudo no Grupo 1 (monoterapia) é uma dose fixa de 25 mg. O fármaco de estudo é administrado por via oral uma vez ao dia por 28 dias (cada ciclo tem 28 dias; nenhum período livre de fármaco). Os pacientes podem continuar a receber o fármaco de estudo em ciclos de 28 dias na mesma dose administrada durante o Ciclo 1 até que experi- mentem toxicidade inaceitável ou progressão inequívoca da doença. Não é permitido nenhum aumento intrapaciente da dose do fármaco de estudo.
[1001] Grupo 2 (fármaco de estudo em combinação com Ibrutinib): A dose inicial do fármaco de estudo é uma dose fixa de 20 mg. O fár- maco de estudo é administrada por via oral uma vez ao dia por 28 dias
(cada ciclo é de 28 dias; nenhum período livre de fármaco). Os pacien- tes também recebem Ibrutinib na mesma dose que estavam recebendo imediatamente antes da inscrição no estudo. Os pacientes continuam com a combinação de Ibrutinib e o fármaco de estudo por pelo menos 3 meses após o início do estudo. Após esse período, os pacientes conti- nuam com a terapia combinada ou descontinuam o Ibrutinib e continuam com a monoterapia do fármaco de estudo, a critério do investigador e em consulta com o Médico Monitor. Os pacientes podem continuar a receber o fármaco de estudo em ciclos de 28 dias na mesma dose ad- ministrada durante o Ciclo 1 até que experimentem toxicidade inaceitá- vel ou progressão inequívoca da doença.
[1002] Ibrutinib pode ser interrompido e reiniciado a critério do In- vestigador e em consulta com o Médico Monitor; no entanto, o tempo total que os pacientes podem receber tratamento com Ibrutinib é de 2 anos.
[1003] As doses escalonadas do fármaco do estudo no ensaio de Fase I são fornecidas na Tabela 22 abaixo: Tabela 22. Escalonamento da Dose No. de Pacientes Nível da dose Dose Diária Proposta Incremento a partir da Dose Anteriora Por Coorte Grupo 1 (Monoterapia) 1 25 mg Dose de partida 3-6 2 33 mg 33% 3-6 3 45 mg 36% 3-6 4 58 mg 29% 3-6 5 75 mg 29% 3-6 b 6 100 mg 33% 3-6 Grupo 2 (Combinação) 1 20 mg Dose de partida 3-6 2 25 mg 25% 3-6 3 33 mg 33% 3-6 4 45 mg 36% 3-6 5 58 mg 29% 3-6 6b 75 mg 29% 3-6 7b 100 mg 33% 3-6 a É possível que níveis de dose adicionais e/ou intermediários sejam adicionados durante o curso do estudo.
b Se clinicamente indicado, níveis de dose superiores a 100 mg podem ser investigados. Fase 2
[1004] Na Fase 2, os pacientes são inscritos no Grupo 1 e no Grupo 2 com base no projeto de Simon de estágio 2. No Estágio 1, até 13 pacientes são inscritos em cada grupo de pacientes (total de 26 pacien- tes). Se não houver nenhuma resposta entre esses 13 pacientes em cada grupo, o estudo é interrompido. Caso contrário, o Estágio 2 ins- creve 14 pacientes adicionais em cada grupo, para um total de 27 paci- entes por grupo. Se 4 ou mais respostas forem observadas em 27 paci- entes, a conclusão é que o tratamento do estudo merece investigação adicional. Quando a taxa de resposta verdadeira de 20% (hipótese al- ternativa) é testada contra a taxa de resposta de hipótese nula de 5%, este projeto produz uma taxa de erro Tipo I de 0,05 e energia de 80%.
[1005] Grupo 1 (monoterapia do fármaco de estudo): A dose inicial é a RP2D determinada durante a Fase 1. O fármaco de estudo é admi- nistrado por via oral uma vez ao dia por 28 dias (cada ciclo é de 28 dias; nenhum período livre de fármaco). A dosagem com o fármaco de estudo pode continuar até que o paciente experimente toxicidade inaceitável ou progressão inequívoca da doença
[1006] Grupo 2 (fármaco de estudo em combinação com Ibrutinib): A dose inicial é a RP2D determinada durante a Fase 1. O fármaco de estudo é administrado por via oral uma vez ao dia por 28 dias (cada ciclo é de 28 dias; nenhum período livre de fármaco). Os pacientes também receberão Ibrutinib na mesma dose que estavam recebendo imediata- mente antes da inscrição no estudo.
[1007] Os pacientes devem continuar com a combinação de Ibruti- nib e o fármaco de estudo por pelo menos 3 meses após o início do estudo. Após esse período, os pacientes continuam com a terapia com- binada ou descontinuam o Ibrutinib e continuam com a monoterapia do fármaco de estudo, a critério do investigador e em consulta com o Mé- dico Monitor. Os pacientes podem continuar a receber o fármaco de es- tudo em ciclos de 28 dias na mesma dose administrada durante o Ciclo 1 até que experimentem toxicidade inaceitável ou progressão inequí- voca da doença.
[1008] O Ibrutinib pode ser interrompido e reiniciado a critério do Investigador e em consulta com o Médico Monitor; no entanto, o tempo total que os pacientes podem receber tratamento com Ibrutinib é de 2 anos. Gerenciamento de Toxicidades e Modificação de Dosa- gem Gerenciamento de Toxicidades
[1009] EAs podem ser tratados com medicamentos concomitantes, conforme considerado clinicamente indicado pelo Pesquisador Princi- pal. Todos os medicamentos concomitantes devem ser registrados na fonte e na forma de relatório eletrônico de caso (eCRF) apropriado.
[1010] AEs que são moderados a graves em intensidade para clas- sificação de toxicidade NCI CTCAE e considerados Possivelmente, Pro- vavelmente ou Definitivamente relacionados aos tratamentos do fár- maco de estudo podem resultar no encerramento do tratamento do es- tudo no paciente de estudo afetado. Um paciente pode ser retirado per- manentemente do estudo dependendo da natureza e gravidade do evento. Toxicidades Limitantes de Dosagem (DLTs)
[1011] Uma DLT é definida como qualquer um dos seguintes even- tos observados no Ciclo 1, independentemente da atribuição, a menos que seja clara e indiscutivelmente relacionado à doença subjacente ou causas estranhas (como doença progressiva; outras diminuições na contagem de leucócitos ou nos granulócitos circulantes, não devem ser considerados, uma vez que uma diminuição na contagem de leucócitos é um ponto final terapêutico desejado): • Qualquer toxicidade não hematológica de grau ≥ 3 • Qualquer AE de Grau 3 que não se resolva para ≤ Grau 1 em 72 horas com o uso de cuidados de suporte • Qualquer elevação de AST e ALT ≥ 5 x LSN acompanhada por níveis de bilirrubina sérica > 2 x LSN • Qualquer distúrbio eletrolítico de grau ≥ 3 (por exemplo, hi- percalemia, hipofosfatemia, hiperuricemia) que não remite em < 72 ho- ras • Qualquer elevação de grau ≥ 3 na creatinina • Qualquer toxicidade de grau 5 • Qualquer caso de neutropenia febril Modificação da Dose do fármaco de Estudo
[1012] A dose do fármaco de estudo não é reduzida durante o Ciclo
1. As doses do fármaco de estudo podem ser ajustadas para pacientes que recebem vários ciclos do fármaco de estudo. Reduções de dose em um nível de dose são permitidas com base na toxicidade observada que ocorreu durante o ciclo anterior. Nenhum reajuste de dose é permitido para qualquer paciente que teve uma redução de dose anterior devido à toxicidade ou recuperação retardada.
[1013] Se um paciente apresentar toxicidade, o paciente pode con- tinuar a receber o fármaco de estudo conforme definido na Tabela 23 em conjunto com as diretrizes estabelecidas pela Escala de Graduação de IWCLL 2018 para Toxicidade Hematológica. Tabela 23. Guia para ajustes de dose com base em toxicida- des AE Relacionado ao Fármaco Ação Grau 1 Nível de dose atual Grau 2 Opção do investigador para reduzir a dose em 1 nível de dose com a concor- dância do Médico Monitor
Grau 3a Reter e, em seguida, reduzir a dose em 1 nível de dose na recuperação para ≤ Grau 1 com a concordância do Médico Monitor. Grau 4 Revisão do investigador e do Médico Monitor para determinar se o paciente pode continuar no estudo com redução de dose apropriada após a recuperação para ≤ Grau 1. a Excluindo resumo (com base no julgamento do investigador) vômito ou diarreia de grau 3 com tratamento subótimo.
[1014] A redução da dose para o próximo nível de dose inferior tes- tado é realizada inicialmente. Se ocorrerem outras toxicidades durante 1 ou mais ciclos com o novo nível de dose reduzida, nenhuma redução adicional é permitida e o paciente é descontinuado do estudo.
[1015] Os pacientes que experimentam uma DLT são obrigados a descontinuar a participação no estudo, a menos que os investigadores e o Médico Monitor determinem que é do melhor interesse do paciente continuar com a redução da dose e somente após a recuperação da toxicidade para Grau 2 ou melhor.
[1016] A redução da dose é necessária para pacientes que apre- sentam um atraso no tratamento superior a 2 semanas devido à falta de recuperação de qualquer toxicidade hematológica ou não hematológica, mesmo que os critérios DLT não sejam atendidos. Além disso, as redu- ções de dose são permitidas para pacientes que têm toxicidades que não atendem aos critérios de uma DLT. Essas toxicidades são discuti- das para determinar se seria do melhor interesse do paciente continuar a receber o composto de estrutura (I) no próximo nível de dose anterior. Modificações de Dose de Ibrutinib
[1017] O folheto informativo da terapia com ibrutinib deve ser se- guido pelo médico assistente. De acordo com o rótulo do Ibrutinib: inter- romper a terapia com Ibrutinib para qualquer grau 3 ou superior não he- matológico, neutropenia grau 3 ou superior com infecção ou febre, ou toxicidade hematológica de grau 4. Assim que os sintomas de toxicidade forem resolvidos para Grau 1 ou linha de base (recuperação), a terapia com Ibrutinib pode ser reiniciada com a dose inicial. Se a toxicidade re- aparecer, reduza a dose em uma cápsula (140 mg por dia). Uma se- gunda redução da dose de 140 mg pode ser considerada conforme ne- cessário. Se essas toxicidades persistirem ou ocorrerem após duas re- duções de dose, interrompa Ibrutinib. As modificações de dose reco- mendadas são descritas abaixo na Tabela 24. Tabela 24. Modificações de dose recomendada para Ibruti- nib Ocorrência de Toxicidade Modificação de Dose CLL Manter Ibrutinib até recuperação para Grau ≤ 1 Primeira ou linha de base; Pode reiniciar com 420 mg por dia Manter Ibrutinib até recuperação para Grau ≤ 1 Segunda ou linha de base; Pode reiniciar com 280 mg por dia Manter Ibrutinib até recuperação para Grau ≤ 1 Terceira ou linha de base; Pode reiniciar com 140 mg por dia Quarta Descontinuar ibrutinib
[1018] Se Ibrutinib for interrompido por um motivo diferente de toxi- cidade (por exemplo, doença não relacionada), a primeira interrupção deve ser reiniciada em 42 dias. As interrupções subsequentes da medi- cação do estudo com duração superior a 42 dias, ibrutinib deve ser des- continuado permanentemente. Medicamentos e Terapias Concomitantes
[1019] Pacientes indivíduos ao tratamento divulgado neste Exemplo podem ter terapias anteriores do câncer correspondente.
[1020] Pacientes indivíduos ao tratamento instantâneo podem rece- ber uma ou mais terapias concomitantes, que são quaisquer medica- mentos novos ou existentes ou terapia tomada pelo paciente. Exemplos incluem:
• Drogas, incluindo, mas não se limitando a, prescrição, sem receita, pílulas/adesivos/dispositivos hormonais anticoncepcionais e preparações homeopáticas • Terapias não medicamentosas, incluindo, mas não se limi- tando a, procedimentos térmicos/laser/radiação, vitaminas, medicamen- tos/suplementos fitoterápicos.
[1021] Uma vez que o paciente recebe a primeira dose do fármaco de estudo, o registro das terapias concomitantes é limitado a qualquer novo medicamento ou modificação de um medicamento existente to- mado para o tratamento de um EA. Essas terapias são registradas nos documentos de origem e na eCRF apropriada, juntamente com o diag- nóstico ou o motivo do uso. Essas terapias usadas para o tratamento de um EA devem ser vinculadas a um EA e a documentação do EA também deve ser preenchida.
[1022] Os medicamentos concomitantes necessários para a saúde e o bem-estar do paciente e que não interferem nas avaliações do es- tudo são permitidos durante o estudo. Isso inclui o uso de medicamentos apropriados para o tratamento de EAs e/ou doenças concomitantes.
[1023] O tratamento com fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoéticas, como fator estimulador de colônias de granu- lócitos ou fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos, não pode ser iniciado durante o Ciclo 1, a menos que o paciente tenha ex- perimentado DLT. O início do tratamento com agentes estimuladores da eritroide pode não ocorrer durante o primeiro ciclo de terapia. Se um paciente recebeu uma dose constante de um agente estimulador de eri- troide, ele pode continuar a usar o agente na mesma dose durante o Ciclo 1 e os ciclos posteriores. Cuidados de suporte incluem:
• Monitoramento cuidadoso de pacientes com alto risco para síndrome de lise tumoral (TLS) (ou seja, pacientes com qualquer linfo- nodo [LN] ≥ 10 cm, ou contagem absoluta de linfócitos [ALC] ≥ 25 x 109/L e qualquer LN ≥ 5 cm) por coleta de sangue e revisão em tempo real (STAT) dos parâmetros laboratoriais de TLS (ou seja, ácido úrico, potássio, fosfato, cálcio e creatinina) no Dia 1 do Ciclo 1 na linha de base (pré-dose) e 6 horas e 24 horas após dose. • Prevenção de infecção (ou seja, antibiótico profilático, antivi- ral e/ou terapia antifúngica) a ser iniciada de acordo com os protocolos padronizados de cada instituição
[1024] Os seguintes medicamentos são excluídos do uso concomi- tante: • Terapias anticâncer (quimioterapia, radioterapia, imunotera- pia) em menos de 5 meias-vidas após a última dose desse tratamento. Os pacientes inscritos no Grupo 2 (fármaco de estudo em combinação com Ibrutinib) continuam o tratamento com a combinação por pelo me- nos 3 meses. Ibrutinib pode ser interrompido e reiniciado; no entanto, o tempo total que os pacientes podem receber tratamento com Ibrutinib é de 2 anos. • Metabolizadores do CYP2C19: os pacientes que são meta- bolizadores anormais conhecidos do CYP2C19 (ou seja, extensos ou fracos) antes do tratamento do estudo devem ser monitorados de perto. Se possível, o tratamento do paciente com um substrato CYP2C19 deve ser encerrado antes da primeira dose, ou no mínimo, mudar para uma alternativa, mas tratamento equivalente que não seja um substrato CYP2C19 (inibidor ou indutor). Se um paciente deve permanecer em um substrato CYP2C19, o tratamento com o fármaco de estudo deve proceder com cautela e o paciente deve ser observado de perto durante todo o estudo.
• Os pacientes do grupo 2 (ou seja, o fármaco de estudo em combinação com Ibrutinib) devem evitar a coadministração de inibidores fortes ou moderados de CYP3A (por exemplo, carbamazepina, rifampi- cina, fenitoína e St. John’s Wort (Erva de São João)), pois essas subs- tâncias podem aumentar as concentrações plasmáticas de Ibrutinib. • Os pacientes do grupo 2 devem evitar a coadministração de fortes indutores do CYP3A, pois essas substâncias podem diminuir as concentrações de Ibrutinib. • Os pacientes não devem tomar antagonistas dos receptores H2, como cimetidina, ranitidina e famotidina, ou quaisquer inibidores da bomba de prótons, como omeprazol, lansoprazol, esomeprazol e pan- toprazol. Os pacientes devem interromper esses medicamentos 7 dias antes do início do tratamento.
[1025] Pacientes sexualmente ativos e seus parceiros devem usar um método eficaz de contracepção associado a uma baixa taxa de in- sucesso antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por 30 dias após a última dose do fármaco de estudo. Os seguintes são considerados contraceptivos eficazes: (1) pílula anticoncepcional oral; (2) preservativo mais espermicida; (3) diafragma mais espermicida; (4) abstinência; (5) paciente ou parceiro estéril cirurgicamente; (6) paci- ente ou parceiro há mais de 2 anos na pós-menopausa; ou (7) agente/dispositivo injetável ou implantável. Avaliações de Segurança e Eficácia Avaliações Pré-dose
[1026] Os procedimentos e avaliações a seguir são realizados den- tro de 14 dias antes da administração da primeira dose do fármaco de estudo, após a CIF ser assinada, a menos que indicado de outra forma: • Coletar e documentar um histórico médico completo, inclu- indo diagnóstico histologicamente confirmado de CLL/SLL. Exemplos incluem:
- Realizar um exame físico completo, incluindo altura (cm) e peso (kg) e revisar os seguintes sintomas constitucionais sugestivos de doença ativa - Perda de peso não intencional ≥ 10% nos 6 meses anterio- res - Fadiga acentuada - Febres ≥ 38,0 ºC ou (100,5 °F) por ≥ 2 semanas sem evi- dência de infecção - Suores noturnos por ≥ 1 mês sem evidência de infecção • Registrar os sinais vitais (temperatura corporal, respiração, frequência cardíaca, pressão arterial) • Avaliar status de desempenho de ECOG • Avaliar os parâmetros laboratoriais, incluindo química sérica completa, hematologia (hemograma completo [CBC] com contagem di- ferencial e de plaquetas), parâmetros de coagulação (PT e aPTT), uri- nálise, imunoglobulinas séricas, antiglobulina direta e ß2-microglobulina sérica • Realizar um ECG de 12 derivações, incluindo avaliação do intervalo QT corrigido (usando a fórmula de correção de Fridericia) (QTcF) • Teste de gravidez (teste de gravidez de gonadotrofina coriô- nica humana beta-urinária ou sérica para mulheres com potencial para engravidar) • Registrar todos os medicamentos concomitantes, incluindo todas as drogas prescritas, drogas não prescritas e suplementos nutri- cionais nos últimos 14 dias • Avaliar o estado da doença de base de acordo com as dire- trizes de IWCLL 2018 (dentro de 28 dias do Ciclo 1, Dia 1):
- Realizar uma tomografia computadorizada (TC) de pes- coço, tórax, abdome e pelve para avaliação de linfadenopatia, hepato- megalia e esplenomegalia; - Biópsia de medula óssea e aspirado com amostra de san- gue periférico compatível - O seguinte deve ser obtido (dentro de 28 dias do Ciclo 1 Dia 1): citogenética molecular (FISH) para del(13q), del(11q), del(17p), add(12) [sangue periférico]; cariótipo com estimulação CpG (ou padrão institucional) [medula óssea]; Análise de mutação TP53 [sangue perifé- rico]; e/ou análise mutacional de variável de cadeia pesada de imuno- globulina (IGHV) [sangue periférico] • Tomografia por emissão de pósitrons (PET) para avaliar a possível transformação de Richter (dentro de 14 dias da primeira dose)
[1027] Os procedimentos e avaliações de linha de base a seguir são realizados a qualquer momento dentro de 3 dias (72 horas) antes da administração da primeira dose do fármaco de estudo (não é necessário repetir no Ciclo 1, Dia 1, se os exames de triagem forem dentro de 3 dias antes da primeira dose) : • Exame físico completo, incluindo peso (kg) • Registrar sinais vitais (temperatura corporal, respiração, fre- quência cardíaca, pressão arterial) • Avaliar parâmetros laboratoriais: química sérica completa; hematologia (hemograma completo com diferencial e contagem de pla- quetas); teste de gravidez (teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana beta ou sérica para mulheres com potencial para engravidar) • Registrar todos os medicamentos concomitantes, incluindo todas as drogas prescritas, drogas não prescritas e suplementos nutri- cionais • Revisar todos os critérios de inclusão/exclusão e determinar se o paciente atendeu a todos os critérios de elegibilidade para inclusão no estudo.
Obter a aprovação do Médico Monitor (ou pessoa designada) para inscrever o paciente.
Avaliações de Tratamento (i) CICLO 1 Dia 1 • Exame físico completo, incluindo peso (kg) • Registrar sinais vitais (temperatura, respiração, frequência cardíaca, pressão arterial) antes da primeira dose • Obter sinais e sintomas de base antes da primeira dose • Avaliar status de desempenho de ECOG • Avaliar os parâmetros laboratoriais: química sérica completa; hematologia (hemograma completo com diferencial e contagem de pla- quetas); Laboratórios TLS a serem avaliados no início (pré-dose) a às 6 horas e 24 horas após a dose (revisão em tempo real [STAT]) em paci- entes com alto risco de TLS (ou seja, pacientes com qualquer LN ≥ 10 cm, ou ALC ≥ 25 x 109/L e qualquer LN ≥ 5 cm); e/ou teste de gravidez (teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana beta ou sérica para mulheres com potencial para engravidar) • Realizar ECG de 12 derivações antes da primeira dose, in- cluindo avaliação de QTcF • Coletar sangue para análise dos parâmetros de PK apenas na Fase 1 • Coletar sangue para avaliações exploratórias de biomarca- dores • Avaliar para AEs • Registrar todos os medicamentos concomitantes, incluindo todas as drogas prescritas, drogas não prescritas e suplementos nutri- cionais Diariamente nos dias 1 a 28
• Instruir os pacientes a tomarem o fármaco de estudo e Ibru- tinib (para pacientes do Grupo 2) por via oral todos os dias nos Dias 1 a 28 • Instruir os pacientes a registrar a data e hora em que toma- ram a (s) dose (s) em seu diário de dosagem Semanalmente (dias 8, 15 e 22 [± 3 dias])
[1028] As seguintes atividades e avaliações são realizadas sema- nalmente (ou conforme indicado) durante o Ciclo 1: • Realizar um exame físico abreviado (direcionado AE- ou por sintomas) • Registrar sinais vitais (temperatura, respiração, frequência cardíaca, pressão arterial) • Avaliar parâmetros laboratoriais: química sérica completa; hematologia (CBC com diferencial e contagem de plaquetas) • No Dia 8, coletar sangue para biomarcador exploratório • Avaliar para AEs • Registrar todos os medicamentos concomitantes, incluindo todas as drogas prescritas, drogas não prescritas e suplementos nutri- cionais Dia 28
[1029] No Dia 28, coletar sangue para análise dos parâmetros de PK de acordo com o cronograma na Seção 7.3 na Fase 1 apenas (ii) CICLO 2 Dia 1 • Exame físico completo, incluindo peso (kg) • Registrar sinais vitais (temperatura, respiração, frequência cardíaca, pressão arterial)
• Avaliar os parâmetros laboratoriais: química sérica completa; hematologia (hemograma completo com diferencial e contagem de pla- quetas); teste de gravidez (teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana beta ou sérica para mulheres com potencial para engravidar) • Avaliar status de desempenho de ECOG • Realizar ECG de 12 derivações antes da dosagem, incluindo avaliação de QTcF • Coletar sangue para avaliações exploratórias de biomarca- dores • Avaliar para AEs • Registrar todos os medicamentos concomitantes, incluindo todas as drogas prescritas, drogas não prescritas e suplementos nutri- cionais Diariamente nos dias 1 a 28 • Instruir os pacientes a tomarem o fármaco de estudo e Ibru- tinib (para pacientes do Grupo 2) por via oral todos os dias nos Dias 1 a 28 • Instruir os pacientes a registrar a data e hora em que toma- ram a (s) dose (s) em seu diário de dosagem Dia 15 [± 3 dias] • Realizar um exame físico abreviado (Direcionado por AE- ou sintomas) • Registrar os sinais vitais (temperatura, respiração, frequên- cia cardíaca, pressão arterial) • Avaliar parâmetros laboratoriais: química sérica completa; hematologia (CBC com diferencial e contagem de plaquetas) • Avaliar para AEs • Registrar todos os medicamentos concomitantes, incluindo todas as drogas prescritas, drogas não prescritas e suplementos nutri- cionais
Dia 28 (-4 dias) • Avaliação da doença - Avaliar a resposta de acordo com as diretrizes de 2018 IWCLL, incluindo revisão dos seguintes sintomas constitucionais sugestivos de doença ativa: perda de peso não intenci- onal ≥ 10% nos 6 meses anteriores, fadiga acentuada; febres ≥ 38,0 ºC ou (100,5 ° F) por ≥ 2 semanas sem evidência de infecção e/ou sudo- rese noturna por ≥ 1 mês sem evidência de infecção; e/ou tomografia computadorizada do pescoço, tórax, abdômen e avaliação da pelve de linfadenopatia, hepatomegalia e esplenomegalia • Se os resultados clínicos e laboratoriais indicarem possível CR: coletar medula óssea e aspirar com sangue periférico compatível para hemograma completo e determinação de MRD (avaliação de labo- ratório central) (iii) CICLOS ≥ 3
[1030] Pacientes podem continuar a receber o fármaco de estudo em ciclos de 28 dias na mesma dose administrada durante o Ciclo 1 até que experimentem toxicidade inaceitável ou progressão inequívoca da doença. Dia 1
[1031] Realizar as seguintes atividades e avaliações no Dia 1 do Ciclo 3 e todos os ciclos subsequentes de tratamento: • Exame físico completo, incluindo peso (kg) • Registrar os sinais vitais (temperatura, respiração, frequên- cia cardíaca, pressão arterial) • Avaliar os parâmetros laboratoriais: química sérica completa; hematologia (hemograma completo com diferencial e contagem de pla- quetas); e/ou teste de gravidez (teste de gravidez de gonadotrofina co- riônica humana beta ou sérica para mulheres com potencial para engra- vidar) • Avaliar status de desempenho de ECOG
• Realizar ECG de 12 derivações antes da dosagem, incluindo avaliação de QTcF • Coletar sangue para análise dos parâmetros de PK • Coletar sangue para biomarcador exploratório • Avaliar para AEs • Registrar todos os medicamentos concomitantes, incluindo todas as drogas prescritas, drogas não prescritas e suplementos nutri- cionais Diariamente nos dias 1 a 28 • Instruir os pacientes a tomarem o fármaco de estudo e Ibru- tinib (para pacientes do Grupo 3) por via oral todos os dias nos Dias 1 a 28 • Instruir os pacientes a registrar a data e hora em que toma- ram a dose (s) em seu diário de dosagem Dia 15 (± 3 dias)
[1032] As seguintes atividades e avaliações são realizadas durante o Ciclo 3 e todos os ciclos subsequentes de tratamento: • Fazer um exame físico abreviado (Direcionado por AE- ou sintomas) • Registrar sinais vitais (temperatura, respiração, frequência cardíaca, pressão arterial) • Avaliar parâmetros laboratoriais: química sérica completa; e/ou hematologia (hemograma completo com contagem diferencial e de plaquetas) • Avaliar para AEs • Registrar todos os medicamentos concomitantes, incluindo todas as drogas prescritas, drogas não prescritas e suplementos nutri- cionais Dia 28 (-4 dias)
[1033] As seguintes avaliações são realizadas no Dia 28 de cada ciclo EVEN (ou seja, Ciclo 4, Ciclo 6, etc): • Avaliação da doença - Avaliar a resposta de acordo com as diretrizes de 2018 IWCLL, incluindo revisão dos seguintes sintomas constitucionais sugestivos de doença ativa: perda de peso não intenci- onal ≥ 10% nos 6 meses anteriores, fadiga acentuada; febres ≥ 38,0 ºC ou (100,5 ° F) por ≥ 2 semanas sem evidência de infecção e/ou sudo- rese noturna por ≥ 1 mês sem evidência de infecção; e/ou tomografia computadorizada do pescoço, tórax, abdômen e avaliação da pelve de linfadenopatia, hepatomegalia e esplenomegalia • Se os resultados clínicos e laboratoriais indicarem possível CR: coletar medula óssea e aspirar com sangue periférico compatível para hemograma completo e determinação de MRD (avaliação de labo- ratório central) Avaliações de Fim de Tratamento
[1034] Se, a qualquer momento, um paciente interromper o trata- mento do estudo, uma visita é agendada o mais rápido possível e dentro de 14 dias após a última dose do fármaco de estudo ou dentro de 14 dias da decisão de interromper o tratamento do estudo. Se a decisão de retirar o paciente ocorrer em uma visita agendada regularmente, essa visita pode se tornar a visita de Fim do Estudo, em vez de o paciente retornar para uma visita adicional. • Realizar um exame físico completo, incluindo peso (kg) • Registrar sinais vitais (temperatura, respiração, frequência cardíaca, pressão arterial) • Avaliar parâmetros laboratoriais: química sérica completa; hematologia (hemograma completo com diferencial e contagem de pla- quetas); e/ou teste de gravidez (teste de gravidez de gonadotrofina co- riônica humana beta ou sérica para mulheres com potencial para engra- vidar)
• Avaliar status de desempenho de ECOG • Realizar um ECG de 12 derivações, incluindo avaliação de QTcF • Avaliação da doença - Avaliar a resposta de acordo com as diretrizes de 2018 IWCLL, incluindo revisão dos seguintes sintomas constitucionais sugestivos de doença ativa: perda de peso não intenci- onal ≥ 10% nos 6 meses anteriores, fadiga acentuada; febres ≥ 38,0 ºC ou (100,5 ° F) por ≥ 2 semanas sem evidência de infecção e/ou sudo- rese noturna por ≥ 1 mês sem evidência de infecção; e/ou tomografia computadorizada do pescoço, tórax, abdômen e avaliação da pelve de linfadenopatia, hepatomegalia e esplenomegalia • Se os resultados clínicos e laboratoriais indicarem possível CR: coletar medula óssea e aspirar com sangue periférico compatível para hemograma completo e determinação de MRD (avaliação de labo- ratório central) • Coletar sangue para avaliações exploratórias de biomarca- dores • Avaliar para AEs • Registrar todos os medicamentos concomitantes, incluindo todas as drogas prescritas, drogas não prescritas e suplementos nutri- cionais Critérios para Avaliação Pontos Finais de Segurança Fase 1
[1035] Segurança é monitorada desde o momento da primeira dose até 30 dias após a última dose do fármaco de estudo. Durante a Fase 1, os pontos finais de segurança são avaliados após o Ciclo 1. O comitê de escalonamento de dose, composto por Investigadores, patrocinador e representantes do CRO, tem acesso a perfis de segurança completos de todos os pacientes que recebem o fármaco de estudo para permitir a tomada de decisão.
[1036] O ponto final de segurança primário é avaliar a tolerância e toxicidade do fármaco de estudo administrado por via oral contínua por meio da avaliação de exames físicos, sinais vitais, parâmetros laborato- riais, AEs solicitados e não solicitados incluindo DLTs e todas as causas de mortalidade até 30 dias a partir da última dose em ambas as fases do estudo. Na Fase 2, todas as causas de mortalidade também são ava- liadas 60 dias após a última dose administrada.
[1037] O perfil de segurança geral é caracterizado pelo tipo, fre- quência, gravidade, seriedade, momento, duração e relação do fármaco de estudo com EAs e anormalidades laboratoriais. AEs emergentes do tratamento (TEAEs), ou seja, AEs com início inicial ou que pioram em gravidade após a primeira dose do fármaco de estudo serão classifica- dos usando o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA) v20.0 ou superior e classificados de acordo com NCI CTCAE v5.0.
[1038] Todas as DLTs serão relatadas e a MTD e RP2D identifica- das. Pontos Finais de Eficácia Fase 2
[1039] O ponto final primário de eficácia da porção de Fase 2 do estudo é determinar a ORR (taxa de CR ou PR) em pacientes com CLL/SLL previamente tratada de acordo com as diretrizes de IWCLL 2018 (vide, por exemplo, Hallek et al. “Hallek et al. “Guidelines for Diag- nosis, Indications for Treatment, Response Assessment and Supportive Management of Chronic Lymphocytic Leukemia” (uma data das diretri- zes patrocinadas pelo NCI do Workshop Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crônica)).
[1040] Os pontos finais secundários de eficácia incluem:
• DoR, definido como o tempo desde a documentação da res- posta do tumor à progressão da doença. • PFS, definido como o tempo desde a inscrição no estudo até a progressão objetiva do tumor ou morte. • OS, definido como o tempo desde a inscrição no estudo até morte por qualquer causa.
[1041] As avaliações de eficácia são realizadas no Ciclo 2/Dia 28 e, em seguida, a cada ciclo uniforme (Ciclo 4/Dia 28, Ciclo 6/Dia 28, etc.). As taxas de resposta são calculadas no Estágio 1 e Estágio 2 de acordo com o projeto de estágio 2 de Simon.
[1042] Um DSMB monitora os principais resultados do estudo du- rante a parte da Fase 2 do estudo.
[1043] A resposta da doença é avaliada a cada 2 ciclos de acordo com as diretrizes de IWCLL 2018 Pontos Finais Farmacocinéticos
[1044] A análise de PK no plasma do fármaco oral do estudo é rea- lizada no Ciclo 1 nos Dias 1 e 28 em todos os pacientes inscritos na parte da Fase 1 deste estudo. Os metabólitos conhecidos do fármaco do estudo, se houver, também podem ser avaliados. Os parâmetros PK de plasma padrão são calculados, incluindo: Cmax, Tmax, AUC do tempo 0 a 24 horas (AUC0-24), AUC0 inf, AUC do tempo 0 ao tempo t (AUCt), meia-vida (t1/2) e depuração usando métodos não comparti- mentais (CL). Se os dados permitirem, a proporcionalidade da dose e a taxa de acumulação são estimadas na Fase 1 do Ciclo 1. As amostras de PK devem ser coletadas no dia especificado pelo protocolo.
[1045] As concentrações plasmáticas do fármaco oral em estudo são resumidas por estatísticas descritivas, incluindo média, n, desvio padrão, coeficiente de variação, mínimo, máximo e mediana. Um mé- todo bioanalítico validado para a detecção do fármaco em estudo em plasma humano foi desenvolvido antes deste estudo para estabelecer a sensibilidade, especificidade, linearidade e reprodutibilidade do ensaio. Pontos Finais Farmacodinâmicos
[1046] Os pontos finais de PD, incluindo avaliações de biomarcado- res, são avaliados durante o estudo da seguinte forma: • Sangue para biomarcadores em potencial, incluindo, mas não se limitando a, AXL solúvel, expressão e fosforilação de AXL, GAS6 e fatores de transcrição mesenquimal
[1047] A análise da amostra é limitada a avaliações que são relati- vas à atividade do fármaco de estudo ou biomarcadores de doença sub- jacente. Efeitos Adversos e Modificação de Dose
[1048] Um evento adverso (EA) é definido como qualquer ocorrên- cia médica indesejável associada ao uso de umo fármaco em humanos, seja ou não considerado relacionado ao fármaco. Um EA pode, por- tanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo uma consideração laboratorial anormal), sintoma ou doença temporaria- mente associada ao uso de um fármaco, seja ou não relacionado ao produto do fármaco.
[1049] Uma suspeita de reação adversa é qualquer EA que tivesse uma possibilidade razoável de ser causado pelo fármaco. Possibilidade razoável significa que há evidências que sugerem uma relação causal entre o fármaco e o EA.
[1050] Um EA inesperado ou reação adversa suspeita inesperada é um EA ou reação adversa suspeita não conhecida pelos versados na técnica, não listada na especificidade ou gravidade que foi observada, ou não consistente com as informações de risco descritas no protocolo.
[1051] As toxicidades são avaliadas de acordo com o NCI CTCAE, v5.0. Quando o grau NCI CTCAE não está disponível, a seguinte gra- duação de toxicidade: leve, moderada, grave, com risco de vida ou fatal, pode ser usada. Tabela 25. Graus de Toxicidades GRAU 1 - Leve: Assintomático ou sintomas leves; observações clínicas ou diagnósticas apenas; intervenção não indicada GRAU 2 - Moderado: Intervenção mínima, local ou não invasiva indicada; ADLa instrumental limitante apropriado para a idade GRAU 3 - Grave: Clinicamente significativo, mas não imediatamente com risco de vida; hospitalização ou prolon- gamento da hospitalização indicada; incapacitante; ADLb de autocuidado limitante GRAU 4 - Ameaça à vida: Consequências com risco de vida; intervenção urgente indicada GRAU 5 - Fatal Morte relacionada a EA a Atividades instrumentais da vida diária (ADLs) referem-se a preparar refeições, comprar mantimentos ou roupas, usar o telefone, administrar dinheiro, etc. b ADLs de autocuidado referem-se a tomar banho, vestir-se e despir- se, alimentar-se, usar o banheiro, tomar medicamentos e não ficar aca- mado.
[1052] A relação do AE com o fármaco de estudo deve ser definida da seguinte forma: Não relacionado: AE claramente não está relacionado ao fármaco de estudo (ou seja, não há associa- ção temporal e nenhuma outra causa possível [doença intercorrente, medicamento]) Improvável: AE é duvidosamente relacionado ao fármaco de estudo Possivelmente: AE pode estar relacionado ao fármaco de estudo Provavelmente: AE provavelmente está relacionado ao fármaco de estudo Definitivamente: AE está claramente relacionado ao fármaco de estudo
[1053] Um evento adverso sério (SAE) é definido como qualquer re- ação adversa suspeita em qualquer dose que sugira um perigo signifi- cativo, contraindicação, efeito colateral ou precaução, e resulta nos se- guintes resultados: • Morte; • Um evento com risco de vida (ou seja, o paciente corre risco imediato de morte pelo evento conforme ele ocorreu);
• Um evento que é persistente, significativa, severa ou perma- nentemente incapacitante, ou requer intervenção para prevenir tal defi- ciência; • Um evento que requer hospitalização do paciente ou pro- longa a hospitalização; • Uma anomalia congênita/defeito de nascença; ou • Um evento clinicamente significativo que pode colocar o pa- ciente em risco ou pode exigir intervenção para prevenir um dos outros resultados listados acima. Exemplo 50: Rota para a síntese de M3 (SULF-1) e M4 (SULF-2)
[1054] Metabólitos M3 e M4 foram preparados de acordo com para os seguintes esquemas. SULF-1 SULF-1 O
O N O N S O N O SN OS ON N S O
S N N O Cl N
O SO N
N Cl N O N
N
N Cl N Cl N N Cl N N Cl
K NN N N N N Cl Cl K2K
CO ClCl NN K22CO CO33 N N 2CO 3 3 DMF Pd Pd22(dba) (dba)33 NN NN DMF NN Cl oC, 4545 16h oC, 16h Cl Xantphos Xantphos 86ooC, 6h 86 6h SULF-2 SULF-2
OO NN OO N OO S S N boc N N N N boc SS N
O O
SS O N Cl Cl N O
N N O
O Cl N Cl N N N
N N N N Cl NaH Cl Cl N K CO TFA ClCl N N N Cl NaH N K22CO33 TFA N N DMF Pd (dba) N
DMF rt, 2h N Cl Pd22(dba)33 N N N N Cl Xantphos N N rt, 2h Xantphos 86oC, 6h 86oC, 6h Exemplo 51: Triagem de solvente e pasta fluida de Formas Cristalinas
[1055] As condições experimentais e os breves resultados adquiri- dos da triagem de solvente e da triagem de pasta fluida estão listados nas Tabelas 3-6. Os solventes orgânicos variáveis e essas misturas com água foram usados como sistemas de solventes. A partir desses estu- dos de triagem, dez formas de cristal, Forma A′, A, B, C, D, E, F, G, H e I, foram atribuídas por padrões de XRPD como mostrado na Fig. 98. O comportamento térmico (DSC/TGA gráficos) para esses cristais tam- bém são mostrados nas Figs. 99A-99I. As isotermas de sorção de umi- dade para as Formas A′, A, B, C e D são fornecidas na Fig. 116. Forma A
[1056] A triagem de solvente foi conduzida como mostrado na Ta- bela 4. A Forma A não foi transformada e foi recristalizada quase nos sistemas de solvente orgânico sem H2O. Dois tipos de cristais estequi- ométricos, que foram indicados a partir de estudos iniciais, foram usa- dos respectivamente na triagem de pasta fluida como mostrado nas Ta- belas 3 e 5. Eles foram mantidos em quase todos os sistemas de sol- ventes exceto para H2O durante a triagem. Isso indicou que a Forma A era basicamente a forma estável e dominante. A Forma A foi transfor- mada na Forma B em H2O, como aquela observada na triagem de sol- vente. Os gráficos de análise térmica para os dois tipos de Forma A foram mostrados na Fig. 99A. A perda de peso significativa foi obser- vada para essas bateladas com o ponto de fusão mais alto do que o esperado. A isoterma de sorção de umidade mostrou que essa Forma A era higroscópica como mostrado na Fig. 116, e a análise XRPD adici- onal como mostrado na Fig. 117 descobriu que a Forma A foi mantida após o ciclo de absorção/dessorção de umidade. Nenhuma alteração significativa foi observada durante os estudos de estabilidade, conforme mostrado na Tabela 26. Tabela 26. Resumo dos Resultados de Estabilidade Forma Inicial 40 °C 40 °C/75% RH 60 °C 60 ºC/75% RH A′ 97.9% 98.1% 98.0% 97.8% 98.1% A 99.3% 99.3% 99.3% 99.3% 99.3% D 98.4% 98.2% 98.4% 98.2% 98.2%
[1057] Os dois tipos de cristais estequiométricos de Forma A foram finalmente identificados uma vez que o padrão de XRPD das 2 batela- das de sal tartrato do composto de estrutura (I) era o mesmo, mas as análises quantitativas por cromatografia de íons eram diferentes. As ra- zões de base livre e ácido tartárico para esses dois tipos de cristal es- tequiométrico foram de 1:1,5 (Forma A′) e 1:2 (Forma A). Os espectros Raman da Forma A eram consistentes, como mostrado na Fig. 118. Forma B
[1058] Na triagem de solvente e pasta fluida, a Forma A foi transfor- mada na Forma B por ser recristalizada/suspensa em H2O, como mos- trado na Tabela 4 e Tabela 5. O padrão de XRPD da Forma B era se- melhante ao da Forma A, mas parecia estar contaminado com outra forma de cristal como mostrado na Fig. 98. Cerca de 4% de perda de peso e um pico endotérmico amplo derivado de água/solvente aderido foram observados e o ponto de fusão foi superior a 130 ºC, como mos- trado na Fig. 99B. A isoterma de sorção de umidade mostrou que a Forma B era higroscópica, conforme mostrado na Fig. 116. A análise quantitativa por cromatografia de íons indicou que a estequiometria da base livre e do ácido tartárico era 1:1,2. O espectro Raman representa- tivo foi mostrado na Fig. 118, mas os espectros Raman variaram depen- dendo da área medida do material. Este resultado sugere fortemente que a Forma B era uma mistura da Forma A e outra forma. Forma C
[1059] Na triagem de solvente, conforme mostrado na Tabela 4, a Forma C foi formada pela recristalização da Forma A com a mistura de H2O e álcool, como metanol e 2-propanol. Cerca de 10% de perda de peso e um pico endotérmico amplo foi observado no gráfico de análise térmica, conforme mostrado na Fig. 99C. Isso sugeriu que a Forma C pode ser um solvato com álcool e o álcool foi eliminado dependendo do aumento da temperatura. A isoterma de sorção de umidade, conforme mostrado na Fig. 116, indicou que a Forma C era higroscópica. Forma D
[1060] A Forma D não foi formada na triagem de solvente da Forma A. A Forma D usada na triagem de pasta fluida não foi transformada em etanol e 2-propanol, mas feita em várias formas, E, F, G, H e I, nos outros solventes, conforme mostrado na Tabela 6. Esses dados indica- vam que o Forma D seria difícil de controlar no processo de fabricação. Uma perda de peso de cerca de 3% e um pico endotérmico amplo de- vido à aderência de água/solvente foi observada no gráfico de análise térmica, como mostrado na Fig. 99D. A isoterma de sorção de umidade, conforme mostrado na Fig. 116, indicou que a Forma D era higroscó- pica. A análise adicional de XRPD, conforme mostrado na Fig. 117, des- cobriu que a Forma D foi transformada nas outras formas após o ciclo de absorção/dessorção de umidade. Nenhuma alteração significativa foi observada durante os estudos de estabilidade, conforme mostrado na Tabela 26. A estequiometria da base livre e do ácido tartárico é de 1:1. Forma E
[1061] A Forma E foi formada na triagem de pasta fluida a partir da Forma D apenas em metanol à temperatura ambiente, como mostrado na Tabela 6. Foi observada uma perda de peso de cerca de 4% no grá- fico de análise térmica, como mostrado na Fig. 99E. Forma F
[1062] A Forma F foi formada na triagem de pasta fluida a partir da Forma D na mistura de álcool e H2O à temperatura ambiente e 50 ºC, como mostrado na Tabela 6. Cerca de 6% de perda de peso foi obser- vada no gráfico de análise térmica, como mostrado na Fig. 99F. Forma G
[1063] A Forma G foi formada na triagem de pasta fluida da Forma D em H2O à temperatura ambiente e 50 ºC, como mostrado na Tabela
6. O gráfico da análise térmica foi fornecido na Fig. 99G. Nenhum outro estudo pôde ser feito devido à quantidade insuficiente de amostra. Forma H
[1064] A Forma H foi formada na triagem de pasta fluida a partir da Forma D apenas em Metanol-H2O (5:1) à temperatura ambiente, como mostrado na Tabela 6. O gráfico de análise térmica é fornecido na Fig. 99H. Forma I
[1065] A Forma I foi formada na triagem de pasta fluida da Forma D apenas em acetnirnila-H2O (10:1) a 50 ºC, como mostrado na Tabela 6. Os dados da análise térmica são fornecidos na Fig. 99I. Conclusão
[1066] A triagem polimórfica revelou que o sal tartrato do composto de estrutura (I) tinha as nove formas de cristal envolvendo solvatos. Dentre elas, a Forma A pode ser a forma mais adequada para a venda de tartrato quando sua estequiometria é bem controlada no processo de fabricação, em termos de dominância nas triagens e propriedades acei- táveis de forma sólida.
[1067] Todas as patentes U.S., publicações de pedidos de patentes U.S., pedidos de patentes U.S., patentes estrangeiras, pedidos de pa- tentes estrangeiras e publicações não relacionadas a patentes referidas neste relatório descritivo ou na Folha de Dados do Pedido anexada são incorporados neste documento por referência, em sua totalidade, na medida em que não inconsistentes com a presente descrição.
[1068] Do exposto, será apreciado que, embora modalidades espe- cíficas da invenção tenham sido descritas neste documento para fins de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem se desviar do es- pírito e do escopo da invenção. Consequentemente, a invenção não é limitada, exceto pelas reivindicações anexas. OUTRAS MODALIDADES
[1069] Todas as características divulgadas nesta especificação po- dem ser combinadas em qualquer combinação. Cada característica di- vulgada nesta especificação pode ser substituída por uma característica alternativa servindo ao mesmo propósito, equivalente ou semelhante. Assim, a menos que expressamente declarado de outra forma, cada re- curso divulgado é apenas um exemplo de uma série genérica de recur- sos equivalentes ou semelhantes.
[1070] A partir da descrição acima, um especialista na técnica pode facilmente determinar as características essenciais da presente inven- ção e, sem se afastar do espírito e escopo da mesma, pode fazer várias alterações e modificações na invenção para adaptá-la a vários usos e condições. Assim, outras modalidades também estão dentro das reivin- dicações.
EQUIVALENTES
[1071] Embora várias modalidades inventivas tenham sido descritas e ilustradas neste documento, aqueles versados na técnica irão pronta- mente imaginar uma variedade de outros meios e/ou estruturas para realizar a função e/ou obter os resultados e/ou uma ou mais das vanta- gens descritas neste documento, e cada uma de tais variações e/ou mo- dificações é considerada como estando dentro do escopo das modali- dades inventivas aqui descritas. De modo mais geral, aqueles versados na técnica apreciarão prontamente que todos os parâmetros, dimen- sões, materiais e configurações descritos neste documento se destinam a ser exemplares e que os parâmetros, dimensões, materiais e/ou con- figurações reais dependerão da aplicação ou aplicações específicas para o qual os ensinamentos inventivos são usados. Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades inventivas específicas aqui descritas. Deve, portanto, ser entendido que as modalidades anteriores são apresentadas a título de exemplo ape- nas e que, dentro do escopo das reivindicações anexas e equivalentes às mesmas, as modalidades inventivas podem ser praticadas de outra forma que não especificamente como descritas e reivindicadas. Modali- dades inventivas da presente divulgação são direcionadas a cada re- curso, sistema, artigo, material, kit e/ou método individual aqui descrito. Além disso, qualquer combinação de dois ou mais recursos, sistemas, artigos, materiais, kits e/ou métodos, se tais recursos, sistemas, artigos, materiais, kits e/ou métodos não forem mutuamente inconsistentes, está incluída no escopo inventivo da presente divulgação.
[1072] Todas as definições, conforme definidas e usadas neste do- cumento, devem ser entendidas como controlando as definições de di- cionário, definições em documentos incorporados por referência e/ou significados comuns dos termos definidos.
[1073] Todas as referências, patentes e pedidos de patentes divul- gados neste documento são incorporados por referência com relação ao assunto para o qual cada um é citado, o que em alguns casos pode abranger a totalidade do documento.
[1074] Os artigos indefinidos "um" e "uma", conforme usados neste documento na especificação e nas reivindicações, a menos que seja claramente indicado o contrário, devem ser entendidos como signifi- cando "pelo menos um".
[1075] A frase "e/ou", conforme usada neste documento no relatório descritivo e nas reivindicações, deve ser entendida como significando "um ou ambos" dos elementos assim conjugados, isto é, elementos que estão conjuntivamente presentes em alguns casos e disjuntivamente presentes em outros casos. Vários elementos listados com "e/ou" de- vem ser interpretados da mesma maneira, ou seja, "um ou mais" dos elementos tão conjugados. Outros elementos podem opcionalmente es- tar presentes além dos elementos especificamente identificados pela cláusula "e/ou", sejam eles relacionados ou não a esses elementos es- pecificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitativo, uma referência a "A e/ou B", quando usada em conjunto com a lingua- gem aberta, tal como "compreendendo" pode referir-se, em uma moda- lidade, apenas a A (opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, apenas a B (opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, a A e B (opcionalmente incluindo outros elementos); etc.
[1076] Conforme usado neste documento no relatório descritivo e nas reivindicações, "ou" deve ser entendido como tendo o mesmo sig- nificado que "e/ou" conforme definido acima. Por exemplo, ao separar itens em uma lista, "ou" ou "e/ou" deve ser interpretado como inclusivo, ou seja, a inclusão de pelo menos um, mas também incluindo mais de um, de um número ou lista de elementos, e, opcionalmente, itens adici- onais não listados. Somente os termos claramente indicados em con- trário, como "apenas um de" ou "exatamente um de", ou, quando usados nas reivindicações, "consistindo em", se referem à inclusão de exata- mente um elemento de um número ou lista de elementos Em geral, o termo "ou", conforme usado neste documento, deve ser interpretado apenas como indicando alternativas exclusivas (ou seja, "um ou outro, mas não ambos") quando precedido por termos de exclusividade, como "qualquer um", "um de", "apenas um de” ou “exatamente um de”. "Con- sistindo essencialmente em", quando usado nas reivindicações, deve ter seu significado comum conforme usado no campo do direito de pa- tentes.
[1077] Tal como aqui utilizado no relatório descritivo e nas reivindi- cações, a frase "pelo menos um", em referência a uma lista de um ou mais elementos, deve ser entendida como significando pelo menos um elemento selecionado a partir de qualquer um ou mais dos elementos na lista de elementos, mas não necessariamente incluindo pelo menos um de cada um dos elementos especificamente listados na lista de ele- mentos e não excluindo quaisquer combinações de elementos na lista de elementos. Esta definição também permite que elementos possam estar opcionalmente presentes diferentes dos elementos especifica- mente identificados na lista de elementos aos quais a frase "pelo menos um" se refere, sejam eles relacionados ou não àqueles elementos es- pecificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitativo, "pelo menos um de A e B" (ou, equivalentemente, "pelo menos um de A ou B" ou, equivalentemente, "pelo menos um de A e/ou B") pode se referir, em uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, sem B presente (e opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, para pelo menos um, opcional- mente incluindo mais de um, B, sem A presente (e opcionalmente inclu- indo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, o pelo me- nos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, e pelo menos um, op- cionalmente incluindo mais de um, B (e opcionalmente incluindo outros elementos); etc.
[1078] Também deve ser entendido que, a menos que seja clara- mente indicado o contrário, em quaisquer métodos reivindicados neste documento que incluam mais de uma etapa ou ato, a ordem das etapas ou atos do método não está necessariamente limitada à ordem em que as etapas ou atos do método são recitados.

Claims (262)

REIVINDICAÇÕES
1. Sal tartrato, caracterizado pelo fato de que é do composto de estrutura (I): (I).
2. Sal tartrato, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que tem uma razão molar de ácido tartárico para o composto de estrutura (I) de cerca de 1:1 a cerca de 2:1.
3. Sal tartrato, de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que tem uma razão molar de ácido tartárico para o composto de estrutura (I) de cerca de 2:1.
4. Sal tartrato, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o sal tartrato é um sal do ácido L-(+)-tartárico.
5. Forma cristalina do sal tartrato, caracterizada pelo fato de que é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
6. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 5, carac- terizada pelo fato de que é a Forma A cristalina, tendo uma razão molar de ácido tartárico para o composto de estrutura (I) de cerca de 2:1.
7. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 6, carac- terizada pelo fato de que compreende a Forma A.
8. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 7, carac- terizada pelo fato de que consiste essencialmente na Forma A.
9. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 8, carac- terizada pelo fato de que a Forma A está na forma substancialmente pura.
10. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) compreende picos, em unidades 2-teta, a 11,2 ± 0,2, 17,1 ± 0,2 e 19,9 ± 0,2.
11. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 10, ca- racterizada pelo fato de que adicionalmente compreende um pico, em unidades 2-teta, a 15,4 ± 0,2.
12. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 11, ca- racterizada pelo fato de que ainda compreende um pico, em unidades 2-teta, a 7,0 ± 0,2.
13. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que um padrão de XRPD compreende três ou mais picos, em unidades de 2-teta, selecionados a partir de 7,0 ± 0,2, 11,2 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 21,6 ± 0,2 e 25,5 ± 0,2.
14. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 13, ca- racterizada pelo fato de que o padrão de XRPD compreende 4, 5, 6, 7 ou 8 picos, em unidades de 2-teta, selecionados a partir de 7,0 ± 0,2, 11,2 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 21,6 ± 0,2 e 25,5 ± 0,2.
15. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 14, ca- racterizada pelo fato de que o padrão de XRPD é substancialmente idêntico ao padrão de XRPD mostrado na Figura 61.
16. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 7 a 15, caracterizada pelo fato de que um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) compreende um pico endo- térmico em unidades ºC de cerca de 185,0-194,0.
17. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 16, ca- racterizada pelo fato de que o pico endotérmico tem uma temperatura inicial de cerca de 186,3ºC.
18. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 17, ca- racterizada pelo fato de que um termograma DSC compreende picos de endotérmica em unidades ºC em cerca de 107,8, cerca de 152,1 e cerca de 189,1.
19. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 18, ca- racterizada pelo fato de que o termograma DSC é substancialmente idêntico ao termograma mostrado na Figura 64.
20. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 7 a 19, caracterizada pelo fato de que um termograma de análise termogravimétrica (TGA) mostra perda de peso de cerca de 1,8% a 160ºC.
21. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 20, ca- racterizada pelo fato de que o termograma TGA é substancialmente idêntico ao termograma mostrado na Figura 64.
22. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 7 a 21, caracterizada pelo fato de que tem uma pureza ini- cial de pelo menos 99% e uma pureza subsequente de pelo menos 99% após ser armazenada por até cerca de 15 dias a cerca de 25ºC ± 2ºC a uma umidade relativa de 60 ± 5%.
23. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 7 a 22, caracterizada pelo fato de que tem uma pureza ini- cial de pelo menos 99% e uma pureza subsequente de pelo menos 99% após ser armazenada por até cerca de 15 dias a cerca de 40ºC ± 2ºC com umidade relativa de 75 ± 5%.
24. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um sal tartrato, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou uma forma cristalina, como definida em qualquer uma das reivin- dicações 5 a 23.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracte-
rizada pelo fato de que compreende a Forma A na forma substancial- mente pura.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracte- rizada pelo fato de que compreende pelo menos 90% da Forma A em peso.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizada pelo fato de que consiste essencialmente na Forma A cris- talina.
28. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 24 a 27, caracterizada pelo fato de que a composição é uma composição farmacêutica e ainda compreende um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 28, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 29, caracterizada pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuti- cos adicionais são selecionados independentemente a partir de agentes terapêuticos hormonais, agentes quimioterapêuticos, agentes imunote- rapêuticos, fatores de crescimento celular e agentes para inibir a ação do receptor do fator de crescimento celular.
31. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 30, caracterizada pelo fato de que é formulada para administração oral.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 31, caracterizada pelo fato de que é formulada como uma cápsula ou comprimido.
33. Dose unitária, caracterizada pelo fato de que compre- ende uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 24 a 32, em que a dose unitária compreende cerca de 1-100 mg do sal tartrato.
34. Dose unitária, de acordo com a reivindicação 33, carac- terizada pelo fato de que compreende cerca de 1 mg, 4 mg, 16 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do sal tartrato.
35. Dose unitária, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizada pelo fato de que é formulada em uma cápsula de gelatina dura para administração oral.
36. Método para tratar um câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal tartrato como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou a forma cristalina, como definida em qualquer uma das reivindicações 5 a 23, ou a composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 24 a 32, ou a dose unitária, como definida em qualquer uma das reivindica- ções 33 a 35.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal tartrato com uma razão molar de ácido tartárico para o composto de estrutura (I) de cerca de 2:1.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma A cristalina.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a Forma A está na forma substancialmente pura.
40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 39, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 40, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor sólido ou um câncer hematológico.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é um tumor dos ossos, órgãos digestivos, órgãos reprodutores, cabeça, pescoço, pulmão, coração, pele, sistema nervoso, sistema endócrino, sistema neuroendócrino, sistema urinário, tecido mole, ou cérebro.
43. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o câncer hematológico é mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica (MDS), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfo- blástica aguda (ALL), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfogênica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma de células do manto, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular ou linfoma não Hodgkin.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 43, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor sólido avan- çado e/ou apresentou progresso da doença após receber uma ou mais terapias anteriores contra câncer.
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 44, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é um tumor sólido resistente, recorrente, refratário ou recidivante.
46. Método, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, carac- terizado pelo fato de que uma ou mais terapias anteriores contra câncer compreendem um agente terapêutico hormonal, um agente quimiotera- pêutico, um agente imunoterapêutico ou um inibidor do receptor da su- perfície celular.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterapêutico é um agente alquilante, um agente à base de platina, um antimetabólito, um antibiótico anticâncer ou um agente anticâncer derivado de planta.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina e oxaliplatina.
49. Método, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, carac- terizado pelo fato de que a uma ou mais terapias anteriores contra cân- cer compreende imunoterapia, quimioterapia ou uma combinação das mesmas.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 42 e 44 a 49, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é sele- cionado a partir do grupo que consiste em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma colorretal (CRC), câncer ovariano, melanoma, carcinoma de mama, carcinoma neurodócrino, adenocarci- noma da próstata, colangiocarcinoma, carcinoma uterino e câncer pan- creático.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 50, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem pelo menos do- ença estável após receber uma imunoterapia.
52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o indivíduo recebeu até dois ciclos de imunoterapia.
53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 52, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem EGFR+ NSCLC.
54. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o indivíduo demonstrou progressão da doença após receber uma ou mais quimioterapias compreendendo um ou mais inibi- dores de tirosina quinase (TKIs).
55. Método, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que um ou mais TKIs compreendem um EGFR TKI.
56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 55, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem pelo menos do- ença estável após tomar até duas linhas dos TKIs.
57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
36 a 52, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem carcinoma co- lorretal (CRC) mutado em BRAF, KRAS ou NRAS.
58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 52, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem câncer ovariano persistente ou recorrente.
59. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é refratário ou resistente a um agente à base de platina, foi submetido à terapia anterior, ou ambos.
60. Método, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o agente à base de platina é carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina ou oxaliplatina.
61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 52, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem melanoma mu- tado em BRAF.
62. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que o indivíduo progrediu da doença após uma imunotera- pia, uma quimioterapia que compreende um ou mais inibidores de BRAF/MEK ou uma combinação dos mesmos.
63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 62, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é resistente a uma imunoterapia e em que o método adicionalmente compreende submeter o indivíduo à mesma imunoterapia.
64. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que a imunoterapia compreende um agente anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 62, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é resistente a uma quimioterapia que compreende um TKI, e em que o método adicional- mente compreende submeter o indivíduo à mesma quimioterapia.
66. Método, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o indivíduo não está tomando esteroides em uma quan- tidade equivalente a 15 mg/dia de prednisona.
67. Método, de acordo com a reivindicação 65 ou 66, carac- terizado pelo fato de que o ainda compreende a administração ao indi- víduo de esteroides concomitantes.
68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 67, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está livre de uma terapia anticâncer pelo menos no mês anterior à primeira dosagem do sal tartrato, livre de metabolizadores CYP2C19 e/ou antagonistas do re- ceptor H2 pelo menos dentro de 7 dias anteriores à primeira dosagem do sal tartrato.
69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 68, caracterizado pelo fato de que ao indivíduo é administrado oral- mente o sal tartrato, a forma cristalina do mesmo ou a composição far- macêutica compreendendo tal como uma dose diária de cerca de 1,0, 1,5, 3,0, 6,0, 9,0, 12,0, 16,0, 21,0, 28,0, 37,0, 49,0 ou 65,0 mg/m2 do sal tartrato.
70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 68, caracterizado pelo fato de que ao indivíduo é administrado oral- mente o sal tartrato, a forma cristalina do mesmo ou a composição far- macêutica em uma dose diária do sal tartrato de cerca de 20-100 mg, opcionalmente cerca de 25-75 mg.
71. Método, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que a dose diária do sal tartrato é de cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg ou cerca de 100 mg.
72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 71, caracterizado pelo fato de que compreende um ou mais ciclos de tratamento, cada um consistindo em cerca de 28 dias, e em que em cada ciclo de tratamento, o sal tartrato, a forma cristalina do mesmo ou a composição farmacêutica é administrado ao indivíduo diariamente du- rante 21 dias, seguido por um período de intervalo da fármaco de sete dias.
73. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o câncer hematológico é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL) ou linfoma linfocítico pequeno (SLL).
74. Método, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi submetido a uma ou mais terapias ante- riores para ALL, CLL ou SLL.
75. Método, de acordo com a reivindicação 73 ou 74, carac- terizado pelo fato de que o indivíduo é intolerante às terapias anteriores ou tem doença progressiva após as terapias anteriores.
76. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que as terapias anteriores compreendem um antagonista do receptor de células B, um inibidor de BCL-2 ou uma combinação dos mesmos.
77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 76, caracterizado pelo fato de que o indivíduo não é tratado simul- taneamente por outra terapia contra o câncer.
78. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 77, caracterizado pelo fato de que ao indivíduo é administrado oral- mente o sal tartrato, a forma cristalina do mesmo ou a composição far- macêutica a uma dose diária de cerca de 20 mg-100 mg do sal tartrato, opcionalmente cerca de 25-75 mg.
79. Método, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a dose diária do sal tartrato é de cerca de 25 mg, cerca de 33 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 58 mg, cerca de
75 mg ou cerca de 100 mg.
80. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 79, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a administra- ção ao indivíduo de um inibidor de BTK.
81. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o inibidor de BTK é selecionado a partir do grupo que consiste em ibrutinibe, acalabrutinibe, zanubrutinibe e LOXO-305.
82. Método, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que o inibidor de BTK é ibrutinibe.
83. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 82, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi objeto a um tra- tamento anterior com o inibidor de BTK e progrediu no tratamento com o inibidor de BTK.
84. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 80 a 83, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é administrado com o sal tartrato, a forma cristalina do mesmo ou a composição farmacêu- tica que compreende tal como uma dose diária de cerca de 20 mg-100 mg do sal tartrato.
85. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a dose diária do sal tartrato é de cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 33 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 58 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.
86. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 85, caracterizado pelo fato de que ainda compreende monitorar o indivíduo quanto à síndrome de lise tumoral (TLS).
87. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 86, caracterizado pelo fato de que ainda compreende administrar ao indivíduo um antibiótico, um agente antiviral, um agente antifúngico ou uma combinação dos mesmos.
88. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
73 a 87, caracterizado pelo fato de que compreende um ou mais ciclos de tratamento, cada um consistindo em cerca de 28 dias, e em que em cada ciclo, o indivíduo recebe o sal tartrato, a forma cristalina do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo tal por via oral uma vez ao dia durante 28 dias.
89. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 88, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível elevado de AXL solúvel, expressão e/ou fosforilação de AXL, parada de cresci- mento específico 6 (GAS6), um fator de transcrição mesenquimal ou uma combinação dos mesmos, como em relação a um nível de referên- cia de AXL solúvel, GAS6 ou o fator de transcrição mesenquimal.
90. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 89, caracterizado pelo fato de que ainda compreende, antes da etapa de administração, identificar um indivíduo com um nível elevado de AXL solúvel, expressão e/ou fosforilação de AXL, parada de cresci- mento específico 6 (GAS6), um fator de transcrição mesenquimal, ou uma combinação dos mesmos, em relação a um nível de referência de AXL solúvel, GAS6 ou fator de transcrição mesenquimal.
91. Método, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que a etapa de identificação é realizada pela obtenção de uma amostra de sangue periférico ou uma amostra de medula óssea de um indivíduo candidato e medição do nível de AXL solúvel, o nível de GAS6, o nível do fator de transcrição mesenquimal, ou uma combinação dos mesmos na amostra de sangue periférico ou na amostra de medula óssea.
92. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 91, caracterizado pelo fato de que ainda compreende, após a etapa de administração, examinar o indivíduo quanto a um ou mais sintomas de diarreia, náusea, vômito, disgeusia, anemia e trombocitopenia.
93. Método, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que ainda compreende diminuir a dose diária do sal tartrato ou encerrar o tratamento se o um ou mais sintomas forem detectados.
94. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 93, caracterizado pelo fato de que ainda compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos ao indiví- duo.
95. Método, de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos compreendem um ou mais inibidores de tirosina quinase.
96. Método, de acordo com a reivindicação 95, caracterizado pelo fato de que o um ou mais inibidores de tirosina quinase compreen- dem um inibidor de EGFR.
97. Método, de acordo com a reivindicação 95 ou 96, carac- terizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos compreen- dem um inibidor do ponto de verificação imunológico.
98. Método, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1 ou PD-L1.
99. Método, de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de que o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, que é pembrolizumabe, nivolumab ou uma combina- ção dos mesmos.
100. Método, de acordo com a reivindicação 98, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-L1, que é atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe ou uma combinação dos mesmos.
101. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 95 a 100, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes tera- pêuticos compreendem um inibidor de CDK.
102. Método, de acordo com a reivindicação 101, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CDK é um inibidor de CDK9.
103. Método, de acordo com a reivindicação 102, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CDK9 é alvocidibe, ou um sal ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
104. Método, de acordo com a reivindicação 103, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CDK9 é um pró-fármaco de alvoci- dibe.
105. Método, de acordo com a reivindicação 104, caracteri- zado pelo fato de que o pró-fármaco apresenta a seguinte estrutura (II’): (II’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou forma zwitteriô- nica do mesmo.
106. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 95 a 105, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos compreendem um agente(s) quimioterapêutico(s) à base de platina.
107. Método, de acordo com a reivindicação 95, caracteri- zado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos compreendem carboplatina, gencitabina, bevacizumabe, topotecano, rucaparibe, ola- paribe, niraparibe, nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, avelu- mabe, durvalumabe, ipilimumabe ou uma combinação dos mesmos.
108. Método para tratar câncer em um indivíduo, caracteri- zado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de um composto de estrutura (I):
(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou forma cristalina do mesmo, em que: o composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou sua forma cristalina, é administrado ao indivíduo por via oral uma vez ao dia a uma dose de cerca de 1,5 mg/m2 a cerca de 65 mg/m2, ou a uma dose de cerca de 20 mg a cerca de 100 mg, opcionalmente cerca de 25 mg a cerca de 75 mg.
109. Método, de acordo com a reivindicação 108, caracteri- zado pelo fato de que o composto de estrutura (I), ou sal farmaceutica- mente aceitável, ou forma cristalina do mesmo, é administrado por via oral a uma dose de cerca de 1,0, cerca de 1,5, cerca de 3,0, cerca de 6,0, cerca de 9,0, cerca de 12,0, cerca de 16,0, cerca de 21,0, cerca de 28,0, cerca de 37,0, cerca de 49,0 ou cerca de 65,0 mg/m2.
110. Método, de acordo com a reivindicação 109, caracteri- zado pelo fato de que o composto de estrutura (I), ou sal farmaceutica- mente aceitável, ou forma cristalina do mesmo, é administrado ao indi- víduo como um único agente anticâncer em uma dose diária de cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg ou cerca de 100 mg.
111. Método, de acordo com a reivindicação 108, caracteri- zado pelo fato de que o composto de estrutura (I), ou sal farmaceutica- mente aceitável, ou forma cristalina do mesmo, é administrado oral-
mente ao indivíduo simultaneamente com um segundo agente anticân- cer e a dose diária do composto de estrutura (I), ou sal farmaceutica- mente aceitável, ou forma cristalina do mesmo é cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 33 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 58 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.
112. Método, de acordo com a reivindicação 108, caracteri- zado pelo fato de que o segundo agente anticâncer é um inibidor de BTK.
113. Método, de acordo com a reivindicação 112, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de BTK é selecionado a partir do grupo que consiste em ibrutinibe, acalabrutinibe, zanubrutinibe e LOXO-305.
114. Método, de acordo com a reivindicação 113, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de BTK é ibrutinibe.
115. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 112 a 114, caracterizado pelo fato de que o indivíduo recebeu um tratamento anterior com o inibidor de BTK e progrediu no tratamento com o inibidor de BTK.
116. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 108 a 115, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um paci- ente humano com um tumor sólido ou câncer hematopoiético.
117. Método, de acordo com a reivindicação 116, caracteri- zado pelo fato de que o paciente humano tem um tumor sólido avan- çado.
118. Método, de acordo com a reivindicação 116 ou 117, ca- racterizado pelo fato de que o tumor sólido é um tumor dos ossos, ór- gãos digestivos, órgãos reprodutores, cabeça, pescoço, pulmão, cora- ção, pele, sistema nervoso, sistema endócrino, sistema neuroendócrino, sistema urinário, ou tecido mole.
119. Método, de acordo com a reivindicação 116, caracteri-
zado pelo fato de que o câncer hematopoiético é mieloma múltiplo, sín- drome mielodisplásica (MDS), leucemia mieloide aguda (AML), leuce- mia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfocítica aguda, leucemia lin- fogênica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma de células do manto, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular ou linfoma não Hodgkin.
120. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 116 a 119, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor sólido avançado e/ou mostrou progresso da doença após receber uma ou mais terapias anteriores contra câncer.
121. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 116 a 120, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é um tumor sólido resistente, recorrente, refratário ou recidivante.
122. Método, de acordo com a reivindicação 120 ou 121, ca- racterizado pelo fato de que a uma ou mais terapias anteriores contra câncer compreende um agente terapêutico hormonal, um agente quimi- oterapêutico, um agente imunoterapêutico ou um inibidor do receptor da superfície celular.
123. Método, de acordo com a reivindicação 122, caracteri- zado pelo fato de que o agente quimioterapêutico é um agente alqui- lante, um agente à base de platina, um antimetabólito, um antibiótico anticâncer ou um agente anticâncer derivado de planta.
124. Método, de acordo com a reivindicação 123, caracteri- zado pelo fato de que o agente quimioterapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedapla- tina e oxaliplatina.
125. Método, de acordo com a reivindicação 123 ou 124, ca- racterizado pelo fato de que a uma ou mais terapias anteriores contra câncer compreende imunoterapia, quimioterapia ou uma combinação das mesmas.
126. Método, de acordo com a reivindicação 125, caracteri- zado pelo fato de que o tumor sólido é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), car- cinoma colorretal (CRC), câncer ovariano, melanoma, carcinoma de mama, carcinoma neurodócrino, adenocarcinoma de próstata, colangi- ocarcinoma, carcinoma uterino e câncer pancreático.
127. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 108 a 126, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem pelo menos doença estável após receber uma imunoterapia.
128. Método, de acordo com a reivindicação 127, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo recebeu até dois ciclos de imunotera- pia.
129. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 108 a 128, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem EGFR+ NSCLC.
130. Método, de acordo com a reivindicação 129, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo demonstrou progressão da doença após receber uma ou mais quimioterapias compreendendo um ou mais inibidores de tirosina quinase (TKIs).
131. Método, de acordo com a reivindicação 130, caracteri- zado pelo fato de que um ou mais TKIs compreendem um EGFR TKI.
132. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 129 a 131, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem pelo menos doença estável depois de tomar até duas linhas de TKIs.
133. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 108 a 128, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem carci- noma colorretal (CRC) mutado em BRAF, KRAS ou NRAS.
134. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 108 a 133, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem câncer ovariano persistente ou recorrente.
135. Método, de acordo com a reivindicação 134, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo é refratário ou resistente a um agente à base de platina, foi submetido à terapia anterior, ou ambos.
136. Método, de acordo com a reivindicação 135, caracteri- zado pelo fato de que o agente à base de platina é carboplatina, cispla- tina, miboplatina, nedaplatina ou oxaliplatina.
137. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 108 a 128, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem mela- noma mutado em BRAF.
138. Método, de acordo com a reivindicação 137, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo progrediu da doença após uma imu- noterapia, uma quimioterapia que compreende um ou mais inibidores de BRAF/MEK ou uma combinação dos mesmos.
139. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 108 a 138, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é resistente a uma imunoterapia e em que o método ainda compreende submeter o indivíduo à mesma imunoterapia.
140. Método, de acordo com a reivindicação 139, caracteri- zado pelo fato de que a imunoterapia compreende um agente anti-PD- 1 ou anti-PD-L1.
141. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 108 a 140, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é resistente a uma quimioterapia que compreende um TKI, e em que o método ainda compreende submeter o indivíduo à mesma quimioterapia.
142. Método, de acordo com a reivindicação 141, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo não está tomando esteroides em uma quantidade equivalente a 15 mg/dia de prednisona.
143. Método, de acordo com a reivindicação 141 ou 142, ca- racterizado pelo fato de que o método ainda compreende a administra- ção de esteroides concomitantes ao indivíduo.
144. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 108 a 143, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está livre de uma terapia anticâncer pelo menos no mês anterior à primeira dosagem do sal tartrato, livre de metabolizadores CYP2C19 e/ou antagonistas do receptor H2 pelo menos dentro de 7 dias anteriores à primeira dosagem do sal tartrato.
145. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 108 a 144, caracterizado pelo fato de que compreende um ou mais ciclos de tratamento, cada um consistindo em 28 dias, e em que em cada ciclo, o sal tartrato, a forma cristalina do mesmo ou a composição farmacêutica que compreende tal é administrado ao indivíduo diaria- mente durante 21 dias, seguido por um período de intervalo do fármaco de sete dias.
146. Método, de acordo com a reivindicação 119, caracteri- zado pelo fato de que o câncer é leucemia linfocítica crônica (CLL) ou linfoma linfocítico pequeno (SLL).
147. Método, de acordo com a reivindicação 146, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo foi submetido a uma ou mais terapias anteriores para CLL ou SLL.
148. Método, de acordo com a reivindicação 146 ou 147, ca- racterizado pelo fato de que o indivíduo é intolerante às terapias anteri- ores ou tem doença progressiva após as terapias anteriores.
149. Método, de acordo com a reivindicação 148, caracteri- zado pelo fato de que as terapias anteriores compreendem um antago- nista do receptor de células B, um inibidor de BCL-2 ou uma combinação dos mesmos.
150. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 146 a 149, caracterizado pelo fato de que o indivíduo não é tratado simultaneamente por outra terapia contra o câncer.
151. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 146 a 150, caracterizado pelo fato de que ainda compreende mo- nitorar o indivíduo quanto à síndrome de lise tumoral (TLS).
152. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 146 a 151, caracterizado pelo fato de que ainda compreende ad- ministrar ao indivíduo um antibiótico, um agente antiviral, um agente an- tifúngico ou uma combinação dos mesmos.
153. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 146 a 152, caracterizado pelo fato de que compreende um ou mais ciclos de tratamento, cada um consistindo em cerca de 28 dias, e em que em cada ciclo, o indivíduo recebe o sal tartrato, a forma cristalina do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo tal por via oral uma vez ao dia durante 28 dias.
154. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 108 a 153, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível elevado de AXL solúvel, expressão e/ou fosforilação de AXL, parada de crescimento específico 6 (GAS6), um fator de transcrição mesenquimal ou uma combinação dos mesmos, como em relação a um nível de refe- rência de AXL solúvel, GAS6 ou o fator de transcrição mesenquimal.
155. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 108 a 154, caracterizado pelo fato de que ainda compreende, an- tes da etapa de administração, identificar um indivíduo com um nível elevado de AXL solúvel, expressão e/ou fosforilação de AXL, parada de crescimento específico 6 (GAS6), um fator de transcrição mesenquimal, ou uma combinação dos mesmos, em relação a um nível de referência de AXL solúvel, GAS6 ou o fator de transcrição mesenquimal.
156. Método, de acordo com a reivindicação 155, caracteri- zado pelo fato de que a etapa de identificação é realizada pela obtenção de uma amostra de sangue periférico ou uma amostra de medula óssea de um indivíduo candidato e medição do nível de AXL solúvel, o nível de GAS6, o nível do fator de transcrição mesenquimal, ou uma combi- nação dos mesmos na amostra de sangue periférico ou na amostra de medula óssea.
157. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 108 a 156, caracterizado pelo fato de que ainda compreende, após a etapa de administração, examinar o indivíduo quanto a um ou mais sintomas de diarreia, náusea, vômito, disgeusia, anemia e trombocito- penia.
158. Método, de acordo com a reivindicação 157, caracteri- zado pelo fato de que ainda compreende diminuir a dose diária do sal tartrato ou encerrar o tratamento se um ou mais sintomas forem detec- tados.
159. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 108 a 158, caracterizado pelo fato de que ainda compreende ad- ministrar uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos ao indivíduo.
160. Método, de acordo com a reivindicação 159, caracteri- zado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos compreendem um ou mais inibidores de tirosina quinase.
161. Método, de acordo com a reivindicação 160, caracteri- zado pelo fato de que o um ou mais inibidores de tirosina quinase com- preendem um inibidor de EGFR.
162. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 159 a 161, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos compreendem um inibidor do ponto de verificação imuno- lógico.
163. Método, de acordo com a reivindicação 162, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1 ou PD-L1.
164. Método, de acordo com a reivindicação 163, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, que é pembrolizumabe, nivolumab ou uma combi- nação dos mesmos.
165. Método, de acordo com a reivindicação 163, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-L1, que é atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe ou uma combinação dos mesmos.
166. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 159 a 165, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos compreendem um inibidor de CDK.
167. Método, de acordo com a reivindicação 166, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CDK é um inibidor de CDK9.
168. Método, de acordo com a reivindicação 167, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CDK9 é alvocidibe, ou um sal ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
169. Método, de acordo com a reivindicação 168, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CDK9 é uma pró-fármaco de alvoci- dibe.
170. Método, de acordo com a reivindicação 169, caracteri- zado pelo fato de que a pró-fármaco apresenta a seguinte estrutura (II’): (II’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou forma zwitteriô- nica do mesmo.
171. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 159 a 170, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos compreendem um agente(s) quimioterapêutico(s) à base de platina.
172. Método, de acordo com a reivindicação 159, caracteri- zado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos compreendem carboplatina, gencitabina, bevacizumabe, topotecano, rucaparibe, ola- paribe, niraparibe, nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, avelu- mabe, durvalumabe, ipilimumabe ou uma combinação dos mesmos.
173. Método para tratar um câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um in- divíduo em necessidade do mesmo, em que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste de câncer de pulmão de células não peque- nas EGFR+; carcinoma colorretal mutado em BRAF, KRAS ou NRAS; carcinoma ovariano persistente ou recorrente; melanoma com mutação BRAF, câncer de mama inflamatório e câncer de mama triplo negativo.
174. Método, de acordo com a reivindicação 173, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo mostrou progresso da doença após receber uma ou mais terapias anteriores contra câncer.
175. Método, de acordo com a reivindicação 173 ou 174, ca- racterizado pelo fato de que o câncer é um câncer resistente, refratário, recorrente ou recidivante.
176. Método, de acordo com a reivindicação 174, caracteri- zado pelo fato de que a uma ou mais terapias anteriores contra câncer compreendem um agente terapêutico hormonal, um agente quimiotera- pêutico, um agente imunoterapêutico ou um inibidor do receptor da su- perfície celular.
177. Método para tratar um câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de estrutura (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um in- divíduo em necessidade do mesmo, em que o indivíduo tem um câncer sólido avançado ou câncer hematopoiético, em que o indivíduo mostra progressão da doença após uma quimioterapia anterior, uma imunote- rapia ou uma combinação das mesmas.
178. Método, de acordo com a reivindicação 177, caracteri- zado pelo fato de que o tumor sólido é um tumor dos ossos, órgãos digestivos, órgãos reprodutores, cabeça, pescoço, pulmão, coração, pele, sistema nervoso, sistema endócrino, sistema neuroendócrino, sis- tema urinário ou tecido mole.
179. Método, de acordo com a reivindicação 177, caracteri- zado pelo fato de que o câncer hematopoiético é mieloma múltiplo, sín- drome mielodisplásica (MDS), leucemia mieloide aguda (AML), leuce- mia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfocítica aguda, leucemia lin- foide crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pe- queno (SLL), linfoma de células do manto, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular ou linfoma não Hodgkin.
180. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 177 a 179, caracterizado pelo fato de que a quimioterapia e/ou imunoterapia anterior compreende um agente terapêutico hormonal, um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico ou um inibidor do receptor da superfície celular.
181. Método, de acordo com a reivindicação 180, caracteri- zado pelo fato de que o agente quimioterapêutico é um agente alqui- lante, um agente à base de platina, um antimetabólito, um antibiótico anticâncer ou um agente anticâncer derivado de planta.
182. Método, de acordo com a reivindicação 181, caracteri- zado pelo fato de que o agente quimioterapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedapla- tina e oxaliplatina.
183. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 177 a 181, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado simultaneamente com a quimioterapia, a imunoterapia ou a combinação das mesmas.
184. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 177 a 183, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é resistente a uma imunoterapia e em que o método ainda compreende submeter o indivíduo à mesma imunoterapia.
185. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 177 a 183, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é resistente a uma quimioterapia que compreende um TKI, e em que o método ainda compreende submeter o indivíduo à mesma quimioterapia.
186. Método, caracterizado pelo fato de que é para preparar um composto de estrutura (I): , (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o método compreendendo reagir um composto com a seguinte estrutura:
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X’ é um grupo de saída; Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); e R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1- C8 alquila, com N-metilpiperazina, ou um sal do mesmo, para obter um composto com a seguinte estrutura: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
187. Método, de acordo com a reivindicação 186, caracteri- zado pelo fato de que ainda compreende a etapa de: reagir um composto com a seguinte estrutura: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); e R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-
C8 alquila, com um agente de ativação para obter o composto com a estrutura: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
188. Método, de acordo com a reivindicação 187, caracteri- zado pelo fato de que o agente de ativação compreende um grupo fun- cional de cloreto de sulfonila.
189. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 186 a 188, caracterizado pelo fato de que X’ é halo ou sulfonato.
190. Método, de acordo com a reivindicação 189, caracteri- zado pelo fato de que X’ é cloro.
191. Método, de acordo com a reivindicação 190, caracteri- zado pelo fato de que o agente de ativação é cloreto de tionila.
192. Método, de acordo com a reivindicação 187, caracteri- zado pelo fato de que ainda compreende a etapa: reagir um composto com a seguinte estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); e R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1- C8 alquila,
com um agente redutor para obter o composto com a estru- tura: .
193. Método, de acordo com a reivindicação 192, caracteri- zado pelo fato de que o agente de redução é hidreto de alumínio e lítio, diborano, boro-hidreto de sódio, borano ou combinações dos mesmos.
194. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 186 a 193, caracterizado pelo fato de que o agente de redução é borano.
195. Método, de acordo com a reivindicação 192, caracteri- zado pelo fato de que ainda compreende: reagir um composto com a seguinte estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é um grupo de saída; Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); e R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1- C8 alquila, com um composto tendo a seguinte estrutura:
, em que P é H ou um grupo de proteção, para obter um com- posto com a seguinte estrutura: .
196. Método, de acordo com a reivindicação 195, caracteri- zado pelo fato de que X é halo ou sulfonato.
197. Método, de acordo com a reivindicação 196, caracteri- zado pelo fato de que X é cloro.
198. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 195 a 197, caracterizado pelo fato de que P é H.
199. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 186 a 198, caracterizado pelo fato de que Y é cloro.
200. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 186 a 199, caracterizado pelo fato de que Z é –NR1(R2).
201. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 186 a 200, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C8 alquila.
202. Método, de acordo com a reivindicação 201, caracteri- zado pelo fato de que R1 é metila.
203. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 186 a 202, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-C8 alquila.
204. Método, de acordo com a reivindicação 203, caracteri- zado pelo fato de que R2 é metila.
205. Método, caracterizado pelo fato de que é para preparar um sal tartrato do composto de estrutura (I):
, (I) o método compreendendo a mistura do composto de estru- tura (I) com ácido tartárico.
206. Método, de acordo com a reivindicação 205, caracteri- zado pelo fato de que o ácido tartárico é o ácido L-(+)-tartárico.
207. Método, de acordo com a reivindicação 205 ou 206, ca- racterizado pelo fato de que o sal tartrato é da Forma A cristalina e o método compreende: (a) dissolver o composto de estrutura (I) em um solvente compreendendo anisol e etanol para fornecer uma primeira solução; (b) adicionar uma solução de ácido (L)-tartárico em etanol à primeira solução para fornecer uma segunda solução; e (c) permitir que o sal tartrato de estrutura (I) cristalize a partir da segunda solução.
208. Método, de acordo com a reivindicação 207, caracteri- zado pelo fato de que o solvente da etapa (a) compreende anisol e eta- nol em uma razão de cerca de 2,5:1 (p/p) e/ou tem uma temperatura de cerca de 70ºC.
209. Método, de acordo com a reivindicação 207 ou 208, ca- racterizado pelo fato de que a razão molar do ácido (L)-tartárico na etapa (b) para o composto de estrutura (I) na etapa (a) é de cerca de 2:1 e/ou em que o solução de ácido tartárico é adicionada à primeira solução ao longo de cerca de uma hora.
210. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 207 a 209, caracterizado pelo fato de que a segunda solução é resfriada a cerca de 20ºC e/ou é agitada por cerca de 5 horas.
211. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura (III): (III) ou um sal, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y é halo; Z é halo ou –NR1(R2); R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1- C8 alquila; R3 é halo ou ORa; R4 é hidrogênio ou oxo; e Ra é hidrogênio ou C1-C8 alquila.
212. Composto, de acordo com a reivindicação 211, carac- terizado pelo fato de que Y é cloro.
213. Composto, de acordo com a reivindicação 211 ou 212, caracterizado pelo fato de que Z é –NR1(R2).
214. Composto, de acordo com a reivindicação 213, carac- terizado pelo fato de que R1 e R2 são C1-C8 alquila.
215. Composto, de acordo com a reivindicação 213, carac- terizado pelo fato de que R1 e R2 são metila.
216. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 211 a 215, caracterizado pelo fato de que R3 é ORa.
217. Composto, de acordo com a reivindicação 216, carac- terizado pelo fato de que Ra é H.
218. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 211 a 217, caracterizado pelo fato de que R3 é halo.
219. Composto, de acordo com a reivindicação 218, carac- terizado pelo fato de que R3 é cloro.
220. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 211 a 219, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
221. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 211 a 220, caracterizado pelo fato de que R4 é oxo.
222. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 211 a 221, caracterizado pelo fato de que tem uma das seguin- tes estruturas: ou . ;
223. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura (I): (I) ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou pró-fármaco do mesmo, em que: A representa um anel aromático de 6 membros ou um anel carbocíclico de 6 membros; R1a e R1b são, cada um, independentemente, H, C1-C6 alquila ou -OH; R2 e R3 são cada um independentemente H, C1-C6 alquila ou halo;
R4 é H, C1-C6 alquila ou –OH; R5a e R5b são cada um independentemente H, C1-C6 alquila ou halo; R6a, R6b, R6c e R6d são, cada um, independentemente ausen- tes ou –O-; R7 é H, C1-C6 alquila, -OH ou ausente; R8 está ausente ou apresenta a seguinte estrutura: ; R9 é ausente ou alquenila, desde que pelo menos um de R8 ou R9 esteja presente; R10 é H ou C1-C6 alquila; e representa uma ligação dupla ou simples; e todas as valências são satisfeitas; desde que se R1a e R1b sejam ambos metila, então: a. pelo menos um de R6a, R6b, R6c, R6d e R9 é –O-; b. R7 é C1-C6 alquila, –OH ou ausente; e/ou c. R10 é H.
224. Composto, de acordo com a reivindicação 223, carac- terizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: , ,
, , e , e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
225. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 211 a 224, ou um estereoisômero, sal farmaceutica- mente aceitável, tautômero ou pró-fármaco do mesmo e um veículo, di- luente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
226. Método para tratar câncer em um indivíduo, caracteri- zado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 211 a 224, ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou pró-fármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 223.
227. Método para determinar um perfil metabólico de um in- divíduo, caracterizado pelo fato de que compreende: contatar uma po- pulação de células do indivíduo com um agente terapêutico; e determi- nar uma concentração de um primeiro metabólito que é um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 211 a 224.
228. Método, de acordo com a reivindicação 227, caracteri- zado pelo fato de que o agente terapêutico é um composto que apre- senta a seguinte estrutura (VI):
(VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou forma cristalina do mesmo.
229. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36, 108, 177 e 226, caracterizado pelo fato de que o câncer é me- lanoma, câncer de mama ou tumor cerebral.
230. Método, de acordo com a reivindicação 229, caracteri- zado pelo fato de que o melanoma é melanoma metastático.
231. Método, de acordo com a reivindicação 230, caracteri- zado pelo fato de que o câncer de mama é câncer de mama inflamatório e/ou câncer de mama triplo negativo.
232. Método, de acordo com a reivindicação 229, caracteri- zado pelo fato de que o tumor cerebral é gliblastoma multiforme (GBM).
233. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 229- a 232, caracterizado pelo fato de que o indivíduo mostra pro- gressão da doença, recorrência ou recidiva após o tratamento com uma imunoterapia.
234. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 229- a 233, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a administração de um agente imunoterapêutico ao indivíduo.
235. Método, de acordo com a reivindicação 234, caracteri- zado pelo fato de que a imunoterapia é um inibidor de ponto de verifica- ção ou um inibidor de CTLA-4.
236. Método, de acordo com a reivindicação 234, caracteri- zado pelo fato de que o agente imunoterapêutico é pembrolizumabe.
237. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 173 a 185, caracterizado pelo fato de que é realizado sob as con- dições estabelecidas como definido em qualquer uma das reivindica- ções 69 a 72 e 78 a 107.
238. Método para tratar ascite em um indivíduo em necessi- dade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a adminis- tração ao indivíduo de um composto de estrutura (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a ascite é causada por um câncer.
239. Método, de acordo com a reivindicação 238, caracteri- zado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quan- tidade terapeuticamente eficaz do sal tartrato, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 4, ou uma forma cristalina, como defi- nida em qualquer uma das reivindicações 5 a 23, ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 24 a 32, ou uma dose unitária como definida em qualquer uma das reivindi- cações 33 a 35.
240. Método, de acordo com a reivindicação 239, caracteri- zado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um sal tartrato com uma razão molar de ácido tartárico para o composto de estrutura (I) de cerca de 2:1.
241. Método, de acordo com a reivindicação 239, caracteri- zado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quan- tidade terapeuticamente eficaz da Forma A cristalina.
242. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 238 a 241, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer hematológico ou um câncer de tumor sólido.
243. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 238 a 242, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer ova- riano.
244. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 238 a 243, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma de células claras ovarianas.
245. Método para tratar ascite em um indivíduo em necessi- dade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende adminis- trar ao indivíduo um composto como definido na reivindicação 223 ou 224, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma com- posição farmacêutica como definida na reivindicação 225, em que a as- cite é causada por um câncer.
246. Método, de acordo com a reivindicação 245, caracteri- zado pelo fato de que o câncer é um câncer hematológico ou um câncer de tumor sólido.
247. Método, de acordo com a reivindicação 245 ou 246, ca- racterizado pelo fato de que o câncer é câncer ovariano.
248. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 245 a 247, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma de células claras ovarianas.
249. Método para reverter a transição epitelial-mesenquimal (EMT) em um câncer, caracterizado pelo fato de que compreende a ad- ministração a um indivíduo com o referido câncer de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal tartrato, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, uma forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 5 a 23, uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 24 a 32, ou uma dose unitária como definida em qualquer uma das reivindicações 33 a
35.
250. Método, de acordo com a reivindicação 249, caracteri- zado pelo fato de que o câncer é um tumor sólido ou um câncer hema- topoiético.
251. Método, de acordo com a reivindicação 250, caracteri- zado pelo fato de que o câncer é mieloma múltiplo, síndrome mielodis- plásica (MDS), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfogênica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), lin- foma de células do manto, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular ou linfoma não Hodgkin.
252. Método, de acordo com a reivindicação 250, caracteri- zado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de células não pe- quenas (NSCLC), carcinoma colorretal (CRC), câncer ovariano, mela- noma, carcinoma de mama, carcinoma neurodócrino, adenocarcinoma de próstata, colangiocarcinoma, carcinoma uterino ou câncer pancreá- tico.
253. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 249 a 252, caracterizado pelo fato de que a reversão de EMT é concomitante com o tratamento com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
254. Método, de acordo com a reivindicação 253, caracteri- zado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são independentemente selecionados a partir de um inibidor de ponto de verificação imunológico, um inibidor de EGFR, um inibidor de PARP ou uma combinação de um inibidor de BRAF e um inibidor de MEK.
255. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracteri- zado pelo fato de que o sal tartrato, ou a forma cristalina, composição farmacêutica ou dose unitária da mesma, sensibiliza o câncer para a imunoterapia.
256. Método, de acordo com a reivindicação 65, caracteri- zado pelo fato de que o sal tartrato, ou a forma cristalina, composição farmacêutica ou dose unitária da mesma, sensibiliza o câncer para a quimioterapia.
257. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracteri- zado pelo fato de que o câncer hematológico AML.
258. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 43, 73 e 257, caracterizado pelo fato de que compreende a admi- nistração do sal tartrato, forma cristalina do mesmo, composição farma- cêutica da mesma, ou dose unitária da mesma, ao indivíduo em combi- nação com um inibidor de BCL-2.
259. Método, de acordo com a reivindicação 258, caracteri- zado pelo fato de que compreende a administração do sal tartrato, sua forma cristalina, sua composição farmacêutica ou sua dose unitária, ao indivíduo em combinação com um inibidor de BCL-2 e um inibidor de BTK.
260. Método, de acordo com a reivindicação 258 ou 259, ca- racterizado pelo fato de que o inibidor de BCL-2 é Venetoclax.
261. Método, de acordo com a reivindicação 184, caracteri- zado pelo fato de que o composto de estrutura (I), ou seu sal farmaceu- ticamente aceitável, sensibiliza o câncer para a imunoterapia.
262. Método, de acordo com a reivindicação 185, caracteri- zado pelo fato de que o composto de estrutura (I), ou seu sal farmaceu- ticamente aceitável, sensibiliza o câncer para a quimioterapia.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
WO2021067772A1 (en) * 2019-10-04 2021-04-08 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Axl inhibitor formulations
CA3184151A1 (en) * 2020-06-29 2022-01-06 Chris Murphy Probenecid compounds for the treatment of inflammasome-mediated lung disease
EP4181961A1 (en) * 2020-07-19 2023-05-24 Aravive Inc Diagnostic methods for cancer using axl decoy receptors
WO2023134582A1 (zh) * 2022-01-14 2023-07-20 上海立森印迹医药技术有限公司 一种嘧啶-2,4-二胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PT821671E (pt) 1995-04-20 2001-04-30 Pfizer Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69624081T2 (de) 1995-12-20 2003-06-12 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease Inhibitoren
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
KR20000067904A (ko) 1996-07-18 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제
PL331895A1 (en) 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
DK0882717T3 (da) 1996-10-01 2010-12-13 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Nitrogenholdige heterocykliske forbindelser
CA2277100C (en) 1997-01-06 2005-11-22 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
CN1113862C (zh) 1997-02-03 2003-07-09 辉瑞产品公司 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
NZ336836A (en) 1997-02-11 2001-02-23 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives suitable for a broad range of medicinal treatments
ATE263147T1 (de) 1997-08-08 2004-04-15 Pfizer Prod Inc Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
DK1004578T3 (da) 1998-11-05 2004-06-28 Pfizer Prod Inc 5-oxo-pyrrolidin-2-carboxylsyrehydroxamidderivater
HUP0104693A3 (en) 1998-12-16 2003-12-29 Warner Lambert Co Treatment of arthritis with mek inhibitors
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
IN191496B (pt) * 1999-07-30 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CN1429222A (zh) 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
AU5889701A (en) 2000-06-05 2001-12-17 Dong A Pharm Co Ltd Novel oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof
SK288317B6 (sk) 2000-07-19 2015-11-03 Warner-Lambert Company Oxygénované estery 4-jódfenylaminobenzhydroxámových kyselín
ES2311023T3 (es) 2000-08-18 2009-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa.
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
RU2343148C2 (ru) 2002-02-01 2009-01-10 Райджел Фармасьютикалз, Инк Соединения 2,4-пиримидиндиаминов и их применение
IL163711A0 (en) 2002-03-08 2005-12-18 Eisai Co Ltd Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals
AR038971A1 (es) 2002-03-13 2005-02-02 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003095448A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
JP4608852B2 (ja) 2002-10-15 2011-01-12 チッソ株式会社 液晶性ビニルケトン誘導体およびその重合体
JP2006151810A (ja) 2002-12-26 2006-06-15 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd ジヒドロチエノキノリン誘導体及びそれを含む細胞接着阻害剤
DE602004021472D1 (en) 2003-02-20 2009-07-23 Smithkline Beecham Corp Pyrimiidinverbindungen
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
MXPA06001759A (es) 2003-08-15 2006-05-12 Novartis Ag 2,4-pirimidinadiaminas utiles en el tratamiento de enfermedades neoplasticas, desordenes del sistema inmune e inflamatorios.
MXPA06003054A (es) 2003-09-18 2006-05-31 Novartis Ag 2,4-di-(fenil-amino)-pirimidinas utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.
US7326712B2 (en) 2003-10-14 2008-02-05 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Substituted tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
WO2005082892A2 (en) 2004-02-17 2005-09-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Triazole compounds as antibacterial agents and pharmaceutical compositions containing them
CA2561311A1 (en) 2004-04-09 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
TW200633990A (en) 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
KR20080020602A (ko) 2005-04-28 2008-03-05 수퍼젠, 인크. 단백질 키나아제 저해제
US20060270694A1 (en) 2005-05-03 2006-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. JAK kinase inhibitors and their uses
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
US20070032514A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
DK1912636T3 (da) 2005-07-21 2014-07-21 Ardea Biosciences Inc N-(arylamino)-sulfonamid-inhibitorer af mek
CA2618653A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Brain/neuronal cell-protecting agent and therapeutic agent for sleep disorder
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
RU2597364C2 (ru) 2005-11-01 2016-09-10 Таргеджен, Инк. Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP2009523724A (ja) 2006-01-13 2009-06-25 ファーマサイクリクス，インコーポレイテッド チロシンキナーゼ阻害剤およびその使用方法
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
JP2009525337A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 エクセリクシス， インク． Ｊａｋ−２調節因子としての４−アリール−２−アミノ−ピリミジン類又は４−アリール−２−アミノアルキル−ピリミジン類と使用方法
CA2642229C (en) 2006-02-24 2015-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
AU2007257650A1 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase C-alpha
SI2530083T1 (sl) 2006-09-22 2016-09-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
WO2008055233A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Supergen, Inc. Protein kinase inhibitors
ES2403546T3 (es) 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
RS53588B1 (en) 2006-12-08 2015-02-27 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
AR065015A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
AU2008210266B2 (en) 2007-01-31 2013-09-05 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
US20080214558A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Supergen, Inc. Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as jak2 kinase inhibitors
CN101657431A (zh) 2007-03-01 2010-02-24 休普基因公司 嘧啶-2，4-二胺衍生物及其作为jak2激酶抑制剂的用途
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
ES2562215T3 (es) 2007-03-28 2016-03-03 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008128072A2 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Supergen, Inc. Axl kinase inhibitors useful for the treatment of cancer or hyperproliferative disorders
ATE544761T1 (de) 2007-05-04 2012-02-15 Irm Llc Pyrimidinderivate und zusammensetzungen als c-kit-und pdgfr-kinasehemmer
WO2009010794A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Astrazeneca Ab 2,4-diamino-pyrimidine derivatives
PE20140100A1 (es) 2007-09-12 2014-02-12 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa y agentes quimioterapeuticos
CN101909631B (zh) 2007-10-25 2012-09-12 健泰科生物技术公司 制备噻吩并嘧啶化合物的方法
CA2710118A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011526299A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
AU2009270856B2 (en) 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
WO2010011349A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Supergen, Inc. Pyrimidine-2,4-diamine jak2 kinase inhibiting anti-inflammation use
RU2011108563A (ru) 2008-08-05 2012-09-10 Таргеджен, Инк. (US) Способы лечения талассемии
CN102356075B (zh) 2009-01-23 2015-06-10 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
CA2758614A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
CA2773848A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
US7741330B1 (en) 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CA2777762A1 (en) 2009-10-12 2011-04-21 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbk1 and/or ikk epsilon
ES2521016T3 (es) 2010-01-29 2014-11-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de piridina di-sustituida como agentes anticancerosos
EP2575818A4 (en) 2010-06-03 2013-11-06 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
AR082017A1 (es) 2010-06-18 2012-11-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-axl (receptor de tirosina quinasas) y metodos de uso
US9249124B2 (en) 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
JP6118794B2 (ja) 2011-04-01 2017-04-19 ザ ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデイション Ａｘｌキナーゼの阻害剤としての置換ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン類似体
US8703767B2 (en) 2011-04-01 2014-04-22 University Of Utah Research Foundation Substituted N-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase BTK inhibitors
KR20140048968A (ko) 2011-07-13 2014-04-24 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤형 티로신 키나제의 억제제
EP2771010A4 (en) 2011-10-19 2015-04-01 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
CN103087077B (zh) 2011-11-03 2016-05-18 上海希迈医药科技有限公司 噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8501724B1 (en) 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
US9133134B2 (en) 2012-05-16 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
KR20220093389A (ko) 2012-06-04 2022-07-05 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
US8703981B2 (en) 2012-08-03 2014-04-22 Xerox Corporation Lignosulfonate compounds for solid ink applications
CA2881275C (en) 2012-08-06 2020-10-20 Acea Biosciences Inc. Pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
KR101446742B1 (ko) 2012-08-10 2014-10-01 한국화학연구원 Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
IN2015DN01662A (pt) * 2012-09-18 2015-07-03 Auspex Pharmaceuticals Inc
JP2015532281A (ja) 2012-09-26 2015-11-09 マンカインド コーポレイション 複数キナーゼ経路阻害剤
PE20151495A1 (es) 2012-11-15 2015-10-23 Pharmacyclics Inc Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas
KR20150119012A (ko) 2013-02-08 2015-10-23 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Erk 억제제 및 이의 용도
WO2014130411A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Emory University Tgf-beta enhancing compositions for cartilage repair and methods related thereto
WO2014130693A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
KR20160006668A (ko) 2013-03-14 2016-01-19 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제 억제제와 cyp3a4 억제제의 배합물
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
MX369503B (es) 2013-04-08 2019-11-11 Pharmacyclics Llc Combinaciones que comprenden ibrutinib y abt-199 para tratar trastornos proliferativos de células b y métodos de uso de las mismas.
US9637487B2 (en) 2013-07-02 2017-05-02 Pharmacyclics Llc Purinone compounds as kinase inhibitors
BR112016006978A2 (pt) 2013-09-30 2017-08-01 Pharmacyclics Llc inibidores de tirosina quinase de bruton
EP3636639A1 (en) 2013-10-10 2020-04-15 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
WO2015069770A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Cognate Bioservices, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer
EP3237408B1 (en) 2014-12-23 2018-10-31 Cephalon, Inc. Methods for preparing fused bicyclic 2, 4-diaminopyrimidine derivatives
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
KR20180075689A (ko) 2015-11-23 2018-07-04 트르스티스 오브 보스톤 유니버시티 키메라 항원 수용체에 관한 방법 및 조성물
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same

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