KR20210003780A - Axl 키나제 억제제 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20210003780A
KR20210003780A KR1020207031834A KR20207031834A KR20210003780A KR 20210003780 A KR20210003780 A KR 20210003780A KR 1020207031834 A KR1020207031834 A KR 1020207031834A KR 20207031834 A KR20207031834 A KR 20207031834A KR 20210003780 A KR20210003780 A KR 20210003780A
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아담 시디퀴-제인
스티븐 엘. 워너
폴 플린
데이비드 제이. 베어쓰
제이슨 마크 폴크스
노조미 도미마츠
켄 후지무라
히로키 우메하라
아키히토 노노야마
아키히토 기구치야
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스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크.
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Abstract

하기 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태, 및 고형 종양 (예를 들어, 진행성 고형 종양) 또는 조혈암을 치료하기 위한 그의 치료 용도. 상기 타르트레이트 염 및 그의 결정질 형태를 합성하기 위한 방법이 또한 본원에 제공된다.
Figure pct00147

Description

AXL 키나제 억제제 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2019년 3월 4일에 출원된 미국 가출원 U.S.S.N. 62/813,705, 2018년 12월 12일에 출원된 미국 가출원 U.S.S.N. 62/778,856, 2018년 11월 14일에 출원된 미국 가출원 U.S.S.N. 62/767,475, 2018년 11월 13일에 출원된 미국 가출원 U.S.S.N. 62/760,882, 2018년 7월 16일에 출원된 미국 가출원 U.S.S.N. 62/698,638, 2018년 7월 9일에 출원된 미국 가출원 U.S.S.N. 62/695,609, 2018년 6월 21일에 출원된 미국 가출원 U.S.S.N. 62/688,161, 2018년 5월 31일에 출원된 미국 가출원 U.S.S.N. 62/678,980, 2018년 4월 26일에 출원된 미국 가출원 U.S.S.N. 62/663,146 및 2018년 4월 5일에 출원된 미국 가출원 U.S.S.N. 62/653,394를 우선권 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
AXL은 TAM 패밀리의 세포 표면 수용체 티로신 키나제이다. AXL 수용체는 비타민 K-의존성 단백질 성장-정지-특이적 유전자 6 (GAS6)과 같은 성장 인자에 결합하고, 세포외 매트릭스로부터 세포질 내로 신호를 전달한다. AXL은 선천성 면역 반응의 억제제이고, 세포 성장 및 발달과 관련된 다수의 세포 과정에서 역할을 할 수 있는 것으로 보고되어 있다.
AXL은 암 세포 증식, 침습 및 이동을 비롯한 종양 성장, 뿐만 아니라 줄기세포성, 혈관신생 및 면역 조정의 다양한 측면에서 관여하는 것으로 밝혀졌다. 이에 따라, AXL은 유망한 암 치료 표적이 된다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 제공한다.
Figure pct00001
.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 타르트레이트 염은 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비가 약 1:1 내지 약 2:1일 수 있다. 예를 들어, 타르트레이트 염은 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비가 약 2:1일 수 있다. 본원에 개시된 임의의 타르트레이트 염은 L-(+)-타르타르산의 염일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 임의의 타르트레이트 염의 결정질 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비가 약 2:1인 결정질 형태 A이다. 일부 예에서, 형태 A는 실질적으로 순수한 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 A를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 A로 본질적으로 이루어진다.
본원에 개시된 임의의 결정질 형태는 11.2 ± 0.2, 17.1 ± 0.2 및 19.9 ± 0.2 (단위 2-세타)에 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다. 임의로, 결정질 형태는 15.4 ± 0.2 (단위 2-세타)에 피크를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 결정질 형태는 7.0 ± 0.2 (단위 2-세타)에 피크를 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 본원에 개시된 바와 같은 결정질 형태는 7.0 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 21.6 ± 0.2 및 25.5 ± 0.2 (단위 2-세타)로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 다른 예에서, XRPD 패턴은 7.0 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 21.6 ± 0.2 및 25.5 ± 0.2 (단위 2-세타)로부터 선택된 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크를 포함할 수 있다. 하나의 구체적인 예에서, XRPD 패턴은 도 61에 제시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일하다.
대안적으로 또는 추가로, 본원에 개시된 임의의 결정질 형태는 약 185.0-194.0 (단위 ℃)에 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 흡열 피크는 약 186.3℃의 개시 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 결정질 형태는 약 107.8, 약 152.1 및 약 189.1 (단위 ℃)에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 하나의 특정한 예에서, 결정질 형태는 도 64에 나타낸 온도기록도와 실질적으로 동일한 DSC 온도기록도를 가질 수 있다.
또한, 본원에 개시된 임의의 결정질 형태는 160℃에서 약 1.8%의 중량 손실을 나타내는 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, TGA 온도기록도는 도 64에 나타낸 온도기록도와 실질적으로 동일하다.
본원에 개시된 임의의 결정질 형태는 적어도 99%의 초기 순도 및 60 ± 5%의 상대 습도에서 약 25℃ ± 2℃에서 최대 약 15일 동안 저장된 후 적어도 99%의 후속 순도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 적어도 99%의 초기 순도 및 75 ± 5%의 상대 습도에서 약 40℃ ± 2℃에서 최대 약 15일 동안 저장된 후 적어도 99%의 후속 순도를 가질 수 있다.
또한, 본원에 개시된 임의의 타르트레이트 염 또는 본원에 또한 개시된 임의의 결정질 형태를 포함하는 조성물이 본 개시내용의 범주 내에 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 실질적으로 순수한 형태의 형태 A를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 90 중량%의 형태 A를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 결정질 형태 A로 본질적으로 이루어진다.
본원에 개시된 임의의 조성물은 제약 조성물일 수 있고, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 호르몬 치료제, 화학요법제, 면역요법제, 세포 성장 인자, 또는 세포 성장 인자 수용체 작용을 억제하는 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 개시된 임의의 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 캡슐 또는 정제로서 제제화될 수 있다.
추가로, 본 개시내용은 본원에 개시된 임의의 제약 조성물을 포함하는 단위 용량을 제공한다. 단위 용량은 타르트레이트 염 약 1-100 mg를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 단위 용량은 약 1 mg, 4 mg, 16 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg 또는 100 mg의 타르트레이트 염을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 경구 투여를 위해 젤라틴 경질 캡슐 내에 제제화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본원에 개시된 임의의 타르트레이트 염, 본원에 개시된 임의의 결정질 형태, 이를 포함하는 임의의 제약 조성물 또는 또한 본원에 개시된 임의의 단위 용량을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에게 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비가 약 2:1인 타르트레이트 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 예에서, 방법은 대상체에게 실질적으로 순수한 형태일 수 있는 결정질 형태 A의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
추가 측면에서, 본원은 대상체에게 하기 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00002
.
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태를 약 1.5 mg/m2 내지 약 65 mg/m2의 용량으로 또는 약 20 mg 내지 약 100 mg의 용량으로 1일 1회 대상체에게 경구로 투여할 수 있다. 대상체는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 종양 (예를 들어, 진행성 고형 종양) 또는 조혈암을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1종 이상의 선행 암 요법, 예를 들어 본원에 개시된 요법을 받았을 수 있다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태를 약 1.0, 약 1.5, 약 3.0, 약 6.0, 약 9.0, 약 12.0, 약 16.0, 약 21.0, 약 28.0, 약 37.0, 약 49.0 또는 약 65.0 mg/m2의 용량으로 경구로 투여할 수 있다. 예를 들어, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태를 약 25 mg, 약 33 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 58 mg, 약 75 mg 또는 약 100 mg의 1일 용량으로 단일 항암제로서 대상체에게 투여할 수 있다. 구체적인 예에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태를 제2 항암제와 공동으로 대상체에게 경구로 투여하며, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태의 1일 용량은 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg 또는 약 100 mg이다.
본원에 개시된 임의의 방법에서, 암은 고형 종양 또는 혈액암일 수 있다. 예시적인 고형 종양은 골, 소화 기관, 생식 기관, 두부, 경부, 폐, 심장, 피부, 신경계, 내분비계, 신경내분비계, 비뇨기계, 연부 조직 또는 뇌의 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 조혈암은 다발성 골수종, 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프형성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 외투 세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 여포성 림프종 또는 비-호지킨 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 진행성 고형 종양이고/거나 1종 이상의 선행 암 요법을 받은 후에 질환 진행을 나타내었다. 예를 들어, 고형 종양은 저항성, 재발성, 불응성 또는 재악화성 고형 종양일 수 있다. 일부 예에서, 1종 이상의 선행 암 요법은 호르몬 치료제, 화학요법제 (예를 들어, 알킬화제, 백금-기재 작용제, 항대사물, 항암 항생제 또는 식물-유래 항암제), 면역요법제 또는 세포 표면 수용체 억제제를 포함한다. 예시적인 화학요법제는 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 면역요법, 화학요법 또는 그의 조합을 포함할 수 있는 1종 이상의 선행 암 요법을 받은 적이 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 비소세포 폐암 (NSCLC), 결장직장 암종 (CRC), 난소암, 흑색종, 유방 암종, 신경내분비 암종, 전립선 선암종, 담관암종, 자궁 암종 및 췌장암일 수 있는 고형 종양을 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 면역요법을 받은 후 적어도 안정 질환을 가질 수 있다. 예를 들어, 대상체는 최대 2회 사이클의 면역요법을 제공받았을 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 EGFR+ NSCLC를 가질 수 있다. 일부 예에서, 대상체는 EGFR TKI를 포함할 수 있는 1종 이상의 티로신 키나제 억제제 (TKI)를 포함하는 1종 이상의 화학요법을 받은 후 질환 진행을 나타내었을 수 있다. 일부 예에서, 대상체는 2차 이하의 TKI를 받은 후 적어도 안정 질환을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF-, KRAS-, 또는 NRAS-돌연변이된 결장직장 암종 (CRC)을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 지속성 또는 재발성 난소암을 가질 수 있다. 예를 들어, 대상체는 백금-기재 작용제에 대해 불응성 또는 저항성을 갖거나, 선행 요법을 받았거나, 또는 둘 다의 경우일 수 있다. 일부 예에서, 백금-기재 작용제는 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF-돌연변이된 흑색종을 가질 수 있다. 일부 예에서, 대상체는 면역요법, 1종 이상의 BRAF/MEK 억제제를 포함하는 화학요법 또는 그의 조합 후에 질환이 진행되었을 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 면역요법에 대해 저항성일 수 있고, 여기서 방법은 대상체를 동일한 면역요법에 적용하는 것을 추가로 포함한다. 일부 예에서, 면역요법은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 작용제를 포함한다.
본원에 개시된 임의의 방법 (예를 들어, EGFR+ NSCLC를 치료하는 방법)에서, 대상체는 TKI를 포함하는 화학요법에 대해 저항성일 수 있다. 이러한 방법은 대상체에게 동일한 화학요법을 적용하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 방법에서, 대상체는 15 mg/일의 프레드니손과 등가인 양으로 스테로이드를 복용하고 있지 않다. 대안적으로 또는 추가로, 방법은 대상체에게 병용 스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 타르트레이트 염의 제1 투여 전 적어도 1개월 내에 항암 요법을 받지 않았을 수 있고/거나, 타르트레이트 염의 제1 투여 전 적어도 7일 내에 CYP2C19 대사약물을 받지 않을 수 있고/거나 H2-수용체 길항제를 받지 않았을 수 있다.
본원에 개시된 임의의 방법에서, 대상체에게 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 약 1.0, 1.5, 3.0, 6.0, 9.0, 12.0, 16.0, 21.0, 28.0, 37.0, 49.0 또는 65.0 mg/m2의 1일 용량으로 경구로 투여할 수 있다. 일부 예에서, 대상체에게 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태 또는 제약 조성물을 약 20-100 mg, 임의로 약 25-75 mg, 예를 들어, 약 50 mg의 타르트레이트 염의 1일 용량으로 경구 투여할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 방법은 각각이 약 28일로 이루어진 1회 이상의 치료 사이클을 포함할 수 있고, 여기서 각각의 치료 사이클에서, 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태 또는 제약 조성물을 대상체에게 21일 동안 매일 투여하고, 이어서 7일의 휴약기가 이어진다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 방법에 의해 치료될 대상체는 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 또는 소림프구성 림프종 (SLL)일 수 있는 혈액암을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CLL 또는 SLL에 대한 1종 이상의 선행 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 선행 요법에 대해 불내성일 수 있거나 또는 선행 요법 후에 진행성 질환을 갖는다. 일부 예에서, 선행 요법은 B-세포 수용체 길항제, BCL-2 길항제 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 또 다른 암 요법에 의해 공동으로 치료되지 않을 수 있다. 일부 예에서, 대상체에게 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태 또는 제약 조성물을 약 20-100 mg, 임의로 약 25 mg-100 mg의 타르트레이트 염, 예를 들어, 약 25 mg, 약 33 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 58 mg, 약 75 mg 또는 약 100 mg의 1일 용량으로 경구로 투여할 수 있다.
일부 예에서, 조혈암을 치료하는 방법은 대상체에게 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙 및 LOXO-305일 수 있는 BTK 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 특정한 예에서, BTK 억제제는 이브루티닙일 수 있다. 일부 예에서, 대상체는 BTK 억제제의 선행 치료를 받았고, BTK 억제제 치료 시에 진행되었다. 일부 예에서, 대상체에게 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 약 20 mg-100 mg (예를 들어, 약 25-75 mg)의 타르트레이트 염, 예를 들어, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 33 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 58 mg, 약 75 mg 또는 약 100 mg의 1일 용량으로 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 방법은 각각이 약 28일로 이루어진 1회 이상의 치료 사이클을 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 사이클에서, 대상체는 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 28일 동안 1일 1회 경구로 투여받는다.
본원에 개시된 임의의 방법은 (a) 종양 용해 증후군 (TLS)에 대해 대상체를 모니터링하는 단계; (b) 대상체에게 항생제, 항바이러스제, 항진균제 또는 그의 조합 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 가용성 AXL, 성장 정지 특이적 6 (GAS6) 또는 중간엽 전사 인자의 참조 수준에 비해 상승된 수준의 가용성 AXL, AXL 발현 및/또는 인산화, GAS6, 중간엽 전사 인자 또는 그의 조합을 가질 수 있다. 일부 예에서, 방법은 투여 단계 전에, 가용성 AXL, 성장 정지 특이적 6 (GAS6) 또는 중간엽 전사 인자의 참조 수준에 비해 상승된 수준의 가용성 AXL, AXL 발현 및/또는 인산화, GAS6, 중간엽 전사 인자 또는 그의 조합을 갖는 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 확인 단계는 후보 대상체의 말초 혈액 샘플 또는 골수 샘플을 수득하고, 말초 혈액 샘플 또는 골수 샘플에서 가용성 AXL의 수준, GAS6의 수준, 중간엽 전사 인자의 수준 또는 그의 조합을 측정함으로써 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 방법은 투여 단계 후에, 대상체를 설사, 오심, 구토, 미각장애, 빈혈 및 혈소판감소증 중 1종 이상의 증상에 대해 검사하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 방법은 1종 이상의 증상이 검출되는 경우 타르트레이트 염의 1일 용량을 낮추거나 또는 치료를 종결시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 유효량의 1종 이상의 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 1종 이상의 치료제는 1종 이상의 티로신 키나제 억제제를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 1종 이상의 티로신 키나제 억제제는 EGFR 억제제를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 1종 이상의 치료제는 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 포함할 수 있다. PD-1 억제제의 예는 펨브롤리주맙, 니볼루맙 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. PD-L1 억제제의 예는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로 또는 추가로, 1종 이상의 치료제는 CDK 억제제, 예를 들어 일부 경우에 알보시딥일 수 있는 CDK9 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함할 수 있다. 일부 예에서, CDK9 억제제는 하기 구조 (II')를 가질 수 있는 알보시딥의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 쯔비터이온 형태이다:
Figure pct00003
.
일부 예에서, 1종 이상의 치료제는 백금-기재 화학요법제를 포함한다.
구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 타르트레이트 염)과 조합되어 사용되는 예시적인 추가의 치료제는 카르보플라틴, 겜시타빈, 베바시주맙, 토포테칸, 루카파립, 올라파립, 니라파립, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 이필리무맙 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 유효량의 하기 구조 (I)의 화합물:
Figure pct00004
또는 그의 제약상 허용되는 염을, EGFR+ 비소세포 폐암; BRAF-, KRAS-, 또는 NRAS-돌연변이된 결장직장 암종; 지속성 또는 재발성 난소 암종; BRAF-돌연변이된 흑색종, 염증성 유방암 및 삼중 음성 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1종 이상의 선행 암 요법을 받은 후 질환 진행을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 암은 저항성, 불응성, 재발성 또는 재악화성 암이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 선행 암 요법은 호르몬 치료제, 화학요법제, 면역요법제 또는 세포 표면 수용체 억제제를 포함한다.
또한, 본 개시내용은 유효량의 하기 구조 (I)의 화합물:
Figure pct00005
또는 그의 제약상 허용되는 염을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 진행성 고형 암 또는 조혈암을 갖고, 대상체는 화학요법, 면역요법 또는 그의 조합 후에 질환 진행을 나타낸다. 이러한 방법에 의해 치료될 대상체는 본원에 개시된 바와 같은 고형 종양 또는 조혈 암 중 임의의 것을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학요법 또는 면역요법은 호르몬 치료제, 화학요법제, 면역요법제 또는 세포 표면 수용체 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 것들을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역요법에 대해 저항성이고, 여기서 방법은 대상체를 동일한 면역요법에 적용하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 TKI를 포함하는 화학요법에 대해 저항성이고, 여기서 방법은 대상체를 동일한 화학요법에 적용하는 것을 추가로 포함한다.
또한, 본원은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00006
방법은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00007
(상기 식에서,
X'는 이탈기이고;
Y는 할로이고;
Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬임)
을 N-메틸피페라진, 또는 그의 염과 반응시켜, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00008
을 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00009
(상기 식에서,
Y는 할로이고;
Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬임)
을 활성화제와 반응시켜 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00010
을 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 활성화제는 술포닐 클로라이드 관능기를 포함한다. 일부 실시양태에서, X'는 할로 또는 술포네이트 (예를 들어, 클로로)이다. 대안적으로 또는 추가로, 활성화제는 티오닐 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 방법은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00011
(상기 식에서,
Y는 할로이고;
Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬임)
을 환원제와 반응시켜 하기 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00012
을 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일부 예에서, 환원제는 수소화알루미늄리튬, 디보란, 수소화붕소나트륨, 보란, 또는 그의 조합이다. 하나의 특정한 예에서, 환원제는 보란이다.
본원에 개시된 임의의 방법은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00013
(상기 식에서,
X는 이탈기이고;
Y는 할로이고;
Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬임)
을 하기 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00014
(상기 식에서, P는 H 또는 보호기임)
과 반응시켜 하기 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00015
을 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, X는 할로 또는 술포네이트 (예를 들어, 클로로)일 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, P는 H일 수 있고/거나; Y는 클로로일 수 있고/거나; Z는 -NR1(R2)일 수 있고/거나; R1은 C1-C8 알킬 (예를 들어, 메틸)일 수 있고/거나 R2는 C1-C8 알킬 (예를 들어, 메틸)일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00016
. 방법은 구조 (I)의 화합물을 타르타르산과 혼합하는 것을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 타르타르산은 L-(+)-타르타르산일 수 있다. 일부 실시양태에서, 타르트레이트 염은 결정질 형태 A이고, 방법은 (a) 구조 (I)의 화합물을 아니솔 및 에탄올을 포함하는 용매 중에 용해시켜 제1 용액을 수득하는 단계; (b) 에탄올 중 (L)-타르트산의 용액을 제1 용액에 첨가하여 제2 용액을 수득하는 단계; (c) 구조 (I)의 타르트레이트 염이 제2 용액으로부터 결정화되도록 하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)의 용매는 아니솔 및 에탄올을 약 2.5:1 (w/w)의 비로 포함할 수 있고/거나 약 70℃의 온도를 갖는다. 일부 예에서, 단계 (b)에서의 (L)-타르타르산 대 단계 (a)에서의 구조 (I)의 화합물의 몰비는 약 2:1이고/거나 여기서 타르타르산의 용액은 약 1시간에 걸쳐 제1 용액에 첨가된다. 본원에 개시된 임의의 방법에서, 제2 용액을 약 20℃로 냉각시키고/거나 약 5시간 동안 교반시킨다.
하기 구조 (III)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다:
Figure pct00017
상기 식에서,
Y는 할로이고;
Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R3은 할로 또는 ORa이고;
R4는 수소 또는 옥소이고;
Ra는 수소 또는 C1-C8 알킬이다.
일부 실시양태에서, Y는 클로로일 수 있고/거나; Z는 -NR1(R2)일 수 있고, 여기서 R1 및 R2는, 일부 경우에, C1-C8 알킬 (예를 들어, 메틸)일 수 있고/거나; R3은 ORa일 수 있고, 여기서 Ra는 일부 경우에 H일 수 있다. 일부 예에서, R3은 할로 (예를 들어, 클로로)일 수 있다. 일부 예에서, R4는 수소일 수 있다. 다른 예에서, R4는 옥소일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 구조 중 하나를 가질 수 있다:
Figure pct00018
.
또한, 본 개시내용은 하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00019
상기 식에서,
A는 6-원 방향족 고리 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 나타내고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -OH이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 할로이고;
R4는 H, C1-C6 알킬, 또는 -OH이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 할로이고;
R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 부재하거나 또는 -O-이고;
R7은 H, C1-C6 알킬, -OH이거나 또는 부재하고;
R8은 부재하거나 또는 하기 구조:
Figure pct00020
를 갖고;
R9는 부재하거나 또는 알케닐이고, 단 R8 또는 R9 중 적어도 1개는 존재하고;
R10은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Figure pct00021
는 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
모든 원자가는 충족되고;
단 R1a 및 R1b가 둘 다 메틸인 경우에:
a. R6a, R6b, R6c, R6d 및 R9 중 1개 이상은 -O-이고/거나;
b. R7은 C1-C6 알킬, -OH이거나 또는 부재하고/거나;
c. R10은 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 중 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00022
.
추가로, 본 개시내용은 본원에 개시된 임의의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 전구약물 또는 또한 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본 개시내용의 범주 내에 있다.
추가로, 대상체의 세포 집단을 치료제와 접촉시키는 단계; 및 본원에 개시된 임의의 화합물인 제1 대사물의 농도를 결정하는 단계를 포함하는, 대상체의 대사 프로파일을 결정하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 하기 구조 (VI)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태일 수 있다:
Figure pct00023
.
일부 실시양태에서, 암은 흑색종 (예를 들어, 전이성 흑색종), 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암 및/또는 삼중 음성 유방암), 또는 뇌 종양 (예를 들어, 다형성 교모세포종 (GBM))이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역요법으로의 치료 후에 질환 진행, 재발 또는 재악화를 나타낸다.
본원에 개시된 방법은 대상체에게 면역요법제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 체크포인트 억제제 또는 CTLA-4 억제제이다. 예를 들어, 면역요법제는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 조건 중 하나 이상 하에 수행될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 상세내용이 하기 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특색 또는 이점은 하기 도면 및 여러 실시양태의 상세한 설명 및 첨부된 청구항으로부터 또한 명백할 것이다.
도면에서, 동일한 참조 번호는 유사한 요소를 나타낸다. 도면에서 요소의 크기 및 상대 위치는 반드시 일정한 비례로 그려진 것은 아니며, 도면 가독성을 개선시키기 위해 이들 요소 중 일부는 확대되거나 배치되어 있다. 또한, 도시된 요소의 특정한 형상은 특정한 요소의 실제 형상에 관한 어떠한 정보도 전달하도록 의도되지 않고, 단지 도면에서 인식이 용이하도록 선택되었다.
도 1은 구조 (I)의 화합물의 염 형태를 비교한 PK 결과를 도시한다.
도 2는 유리 염기로서 및 타르트레이트 염으로서 투여되는 경우 구조 (I)의 화합물의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 3은 DOHH2 세포에서의 CDK 억제제 및 AXL 키나제 억제제의 조합에 대한 세포 생존율 데이터를 제공한다.
도 4는 HCT-116 세포에서의 CDK 억제제 및 AXL 키나제 억제제의 조합에 대한 추가의 세포 생존율이다.
도 5는 AXL 키나제 억제제의 투여 후 종양 내의 활성 DC의 증가된 수를 나타낸다.
도 6a는 마우스에서 4T-1 유방암 동계이식편에서의 AXL 키나제 억제제 및 PD-L1 항체로의 처리 후의 종양 부피를 나타내고, 도 6b는 처리 후 체중을 나타낸다.
도 7은 마우스 유방암 모델에서 방사선 요법의 존재 또는 부재 하에 AXL 키나제 억제제 및 PD1 항체로의 처리 후의 종양 부피를 나타낸다.
도 8은 마우스 흑색종 모델에서 방사선 요법의 존재 또는 부재 하에 AXL 키나제 억제제 및 PD1 항체로의 처리 후의 종양 부피를 나타낸다.
도 9는 마우스 결장직장암 모델에서 AXL 키나제 억제제 및 PD1 항체로의 처리 후의 종양 부피를 나타낸다.
도 10은 마우스 폐암 모델에서 AXL 키나제 억제제 및 PD1 항체로의 처리 후의 종양 부피를 나타낸다.
도 11은 유방암에 대한 동계 마우스 모델에서의 구조 (I)의 화합물의 활성을 나타낸다. 도 11a는 연구 중인 동물에 대한 종양 부피를 나타내고, 도 11b는 체중을 나타낸다.
도 12는 EGFR 돌연변이된 폐암 모델에서 AXL 키나제 억제제 및 EGFR 억제제로의 처리 후의 종양 부피를 나타낸다.
도 13은 EGFR 돌연변이된 폐암 모델에서 AXL 키나제 억제제 및 2종의 상이한 EGFR 억제제로의 처리 후의 종양 부피를 나타낸다.
도 14는 pAXL 및 총 AXL의 단백질 발현 수준을 나타낸다.
도 15a 및 도 15b는 구조 (I)의 화합물로의 처리 후의 EMT 마커 발현의 변화를 나타낸다.
도 16a 및 도 16b는 Panc-1 또는 Aspc-1 세포의 이동에 대한 구조 (I)의 화합물로의 처리의 효과를 나타낸다.
도 17a 및 도 17b는 폐암에 대한 생체내 이종이식 모델에서, 에를로티닙과 조합된 구조 (I)의 화합물의 치료 효과를 나타낸다.
도 18a 및 도 18b는 폐암에 대한 생체내 이종이식 모델에서, 에를로티닙과 조합된 구조 (I)의 화합물의 치료 효과를 나타낸다.
도 18c 및 도 18d는 H1650 NSCLC 세포주에서의 구조 (I)의 화합물 및 EGFRi 활성을 나타낸다. H1650 세포를 지시된 약물의 존재 하에 72시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 세포 생존율을 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 시약을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 평가하였다. 단일-작용제 (IC50): 구조 (I)의 화합물 (35.9 nM), 에를로티닙 (9.9 μM), 또는 오시메르티닙 (2.2 μM)으로 처리된 H1650 세포 (도 18c). H1650 세포를 구조 (I)의 화합물 및 에를로티닙의 조합으로 처리하였다 (도 18d).
도 18e 및 도 18f는 H1650 이종이식 모델에서의 구조 (I)의 화합물 및 에를로티닙의 조합 활성을 나타낸다. H1650 이종이식편 종양 보유 마우스를 구조 (I)의 화합물 (40 mg/kg), 에를로티닙 (20 mpk), 또는 조합으로 경구 위관영양에 의해 매일 처리하였다. 종양 부피 및 체중을 매주 2회 평가하였다.
도 18g 및 도 18h는 H1650 이종이식 모델에서의 구조 (I)의 화합물 및 오시메르티닙의 조합 활성을 나타낸다. H1650 이종이식 종양 보유 마우스를 구조 (I)의 화합물 (40 mg/kg), 오시메르티닙 (20 mpk), 또는 조합으로 경구 위관영양에 의해 매일 처리하였다. 종양 부피 및 체중을 매주 2회 평가하였다.
도 19a 및 도 19b는 포르볼 에스테르 (PMA) 처리된 THP-1 세포에서의 구조 (I)의 화합물 처리의 효과를 평가하는 에페로시토시스 검정을 나타낸다 (대식세포 유도).
도 20은 구조 (I)의 화합물로 처리된 세포에서의 RA의 CYP26A1 mRNA 수준을 나타낸다.
도 21a 및 도 21b는 MV4-11 세포에서의 CYP26A1 mRNA 발현을 나타낸다.
도 22a 및 도 22b는 RA 유입 연관 유전자 Stra6과의 AXL 공동-면역침전물을 나타낸다.
도 23은 pAXL 및 총 AXL의 단백질 수준을 나타낸다.
도 24는 구조 (I)의 화합물이 CYP26A1의 기저 발현을 억제한다는 것을 나타낸다.
도 25는 24시간에 걸친 CYP26A1 발현의 변화를 나타낸다.
도 26은 R428 처리된 세포에서의 CYP26A1 발현을 나타낸다.
도 27은 CYP26A1 발현 및 세포내 RA 수준에서의 변화를 나타낸다.
도 28은 구조 (I)의 화합물이 RA 합성 및 대사에 관여하는 다수의 유전자의 발현에 영향을 미친다는 것을 나타낸다.
도 29는 RA 및 구조 (I)의 화합물에 반응하는 유전자의 선택된 목록을 나타낸다.
도 30a 및 도 30b는 (도 30a) MV4-11 및 (도 30b) A549 세포에서의 CYP26A1 mRNA 발현을 나타낸다.
도 31은 RA로 처리된 A549 세포에서의 CYP26A1 단백질 발현을 나타낸다.
도 32는 구조 (I)의 화합물로의 저용량 처리에 의한 72시간에 걸친 CYP26A1 발현의 변화를 나타낸다.
도 33은 R428로 처리된 MV4-11 세포에 대한 24시간에 걸친 CYP26A1 발현의 변화를 나타낸다.
도 34a-34d는 (도 34a/34b) MV4-11 및 (도 34c/34d) A549 이종이식편 연구를 도시한다.
도 35는 처리 전후 생체내 CYP26A1 발현의 변화를 나타내는 사진이다.
도 36은 비처리 마우스와 비교하여, 구조 (I)의 화합물로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양에서의 CYP26의 배수 변화를 보여주는 차트이다.
도 37은 비처리 마우스와 비교하여, 구조 (I)의 화합물로 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 간에서의 CYP26의 배수 변화를 보여주는 차트이다.
도 38-40은 하기 시간에서의 GAS6 (도 38); 및 GAS6 및 AXL (도 39 및 40)의 혈청 수준을 나타낸다: 사이클 1/제1일 투여전 ("C1D1 PRE"), 및 투여후 2시간 및 24시간 (각각 "C1D1 2" 및 "C1D1 24") 및 사이클 1/제8일 투여전 ("C1D8 PRE").
도 41은 결장직장암의 환자-유래 이종이식 모델에서, 구조 (I)의 화합물로의 처리 제20일 (투여 4시간 후에 수집됨)에서의 AXL 및 GAS6의 혈장 수준을 나타낸다.
도 42는 결장직장암의 환자-유래 이종이식 모델에서, 구조 (I)의 화합물로의 처리 제20일에서의 상피-중간엽 이행 마커의 mRNA 발현 수준을 나타낸다.
도 43은 결장직장암의 환자-유래 이종이식 모델에서, 구조 (I)의 화합물로의 처리 제27일 (최종 투여 1주 후)에서의 상피-중간엽 이행 마커의 mRNA 발현 수준을 나타낸다.
도 44는 결장직장암의 환자-유래 이종이식 모델에서, 구조 (I)의 화합물로의 처리 제20일 (상부 패널) 및 제27일 (마지막 투여 1주 후, 하부 패널)에서의 활성화된 수지상 세포 (CD86 및 CD11c)의 마커의 mRNA 발현 수준을 나타낸다.
도 45a는 진행성 질환 (PD) 대 안정 질환 (SD)을 갖는 환자로부터의 혈청에서의 기준선 AXL 수준을 나타낸다.
도 45b는 진행성 질환 (PD) 대 안정 질환 (SD)을 갖는 환자로부터의 혈청에서의 기준선 AXL 수준을 나타낸다.
도 46a는 PD 대 SD를 갖는 환자로부터의 혈청에서의 기준선 GAS6 수준을 나타낸다.
도 46b는 PD 대 SD를 갖는 환자로부터의 혈청에서의 기준선 GAS6 수준을 나타낸다.
도 47a-47c는 구조 (I)의 화합물에 대한 조절 T-세포의 감수성을 나타낸다.
도 48은 비히클 또는 25 밀리그램 (mg)/킬로그램 (kg)의 구조 (I)의 화합물로 처리된 샘플에서 발견된 총 종양 침윤 림프구 (TIL)를 나타낸다.
도 49는 비히클 또는 25 mg/kg의 구조 (I)의 화합물로 처리된 4T1 모델로부터의 샘플에서 발견된 수지상 세포를 나타낸다.
도 50은 비히클 또는 25 mg/kg의 구조 (I)의 화합물로 처리된 4T1 모델로부터의 샘플에서 발견된 대식세포를 나타낸다.
도 51은 비히클 또는 25 mg/kg의 구조 (I)의 화합물로 처리된 4T1 모델로부터의 샘플에서 발견된 호중구를 나타낸다.
도 52는 비히클 또는 25 mg/kg의 구조 (I)의 화합물로 처리된 4T1 모델로부터의 샘플에서 발견된 자연 킬러 (NK) 세포를 나타낸다.
도 53은 비히클 또는 25 mg/kg의 구조 (I)의 화합물로 처리된 4T1 모델로부터의 샘플에서 발견된 조절 T 세포 (Treg)를 나타낸다.
도 54는 비히클 또는 25 mg/kg의 구조 (I)의 화합물로 처리된 4T1 모델로부터의 샘플에서 발견된 소진된 CD8 T 세포를 나타낸다.
도 55는 4T1 모델에서의 구조 (I)의 화합물과 항-PD-1의 조합 효과를 나타낸다.
도 56a 및 도 56b는 CD8+T 고갈 마우스에서의 PD-1과 조합된 구조 (I)의 화합물의 항종양 효과를 나타낸다.
도 57은 비장 내의 면역 세포에 대한 구조 (I)의 화합물의 효과를 도시한다 (제16일에 비장 내의 총 세포로서 도시됨).
도 58a 및 58b는 종양에서 면역 세포에 대한 구조 (I)의 화합물의 효과를 나타낸다 (제11일에 세포/mg 종양으로서 도시됨).
도 59는 종양에서 시토카인 및 케모카인의 유전자 발현에 대한 구조 (I)의 화합물의 효과를 도시한다.
도 60은 구조 (I)의 화합물로의 처리 후 종양에서의 시토카인 및 케모카인의 조절의 시간 경과를 나타낸다.
도 61a는 결정질 형태 A에 대한 XRPD 분석으로부터 수득된 X선 회절도를 도시한다.
도 61b는 결정질 형태 A의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 61c는 결정질 형태 A'의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 62a는 결정질 형태 B에 대한 XRPD 분석으로부터 수득된 X선 회절도를 도시한다.
도 62b는 결정질 형태 B의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 63a는 다형체 형태 D에 대한 XRPD 분석으로부터 수득된 X선 회절도를 도시한다.
도 63b는 결정질 형태 D의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 64는 결정질 형태 A에 대해 수득된 TGA 및 DSC 플롯을 나타낸다.
도 65는 형태 B (상부) 및 형태 A (하부) 사이의 비교를 나타낸다.
도 66은 구조 (I)의 화합물로 처리된 ES-2 세포의 세포 생존율에 대한 효과를 나타낸다.
도 67은 여러 화학요법-저항성 난소암 세포주에 대한 다양한 농도의 구조 (I)의 화합물의 결과 (상부 우측 및 상부 좌측 패널), 및 백금-저항성 쿠라모치(Kuramochi) 세포주에서의 난소 종양 세포의 세포 생존율에 대한 구조 (I)의 화합물, 카보잔티닙 및 포레티닙의 비교 시험의 결과 (하부 패널)를 나타낸다.
도 68은 백금-저항성 쿠라모치 세포주에서의 포스포-AXL (Y702) 수준에 대한 구조 (I)의 화합물 및 카보잔티닙의 효과를 비교한다.
도 69는 다양한 농도의 구조 (I)의 화합물로의 처리 2시간 후 mRNA 발현 분석에 의해 정량화된, 상피 중간엽 이행 (EMT) 마커의 결과를 나타낸다.
도 70은 다양한 농도의 구조 (I)의 화합물로의 처리 24시간 후 mRNA 발현 분석에 의해 정량화된, 상피 중간엽 이행 (EMT) 마커의 결과를 나타낸다.
도 71은 다양한 농도의 구조 (I)의 화합물로의 처리 후 EMT 마커 스네일(Snail) 및 슬러그(Slug)에 대해 측정된 단백질 발현 수준을 나타낸다.
도 72는 스크래치 검정에서 난소 종양 세포의 이동에 대한 구조 (I)의 화합물 및 BMS-777607의 효과를 나타낸다.
도 73은 실시예 33에 기재된 바와 같이 처리 후 마우스의 둘레 및 각각의 처리군에서의 마우스의 대표적인 사진을 나타낸다.
도 74는 실시예 33에 기재된 바와 같이 처리 후 마우스의 체중의 그래프를 나타낸다.
도 75는 구조 (I)의 화합물로의 ES-2 이종이식 마우스의 처리 후에 측정된 케모카인 및 시토카인의 패널의 결과를 나타낸다.
도 76은 구조 (I)의 화합물로의 처리 후 복수액으로부터 분석된 EMT 마커의 mRNA 발현 수준을 나타낸다.
도 77은 실시예 33에 기재된 바와 같이 25 mg/kg 또는 50 mg/kg의 구조 (I)의 화합물로의 처리 후 혈액 중 가용성 AXL, GAS6 및 PD-L1 수준을 나타낸다.
도 78은 실시예 33에 기재된 바와 같이 처리 후 혈액 중 마우스 대 인간 AXL, GAS6 및 PD-L1의 상대 수준을 나타낸다.
도 79는 실시예 37에 기재된 바와 같이 처리된 마우스에 대한, 구조 (I)의 화합물로 처리된 마우스 대 비히클 대조군의 대표적인 사진 (좌측 상단), 처리된 마우스의 체중, 처리된 마우스의 복부 둘레, 회수된 복수의 부피 및 퍼센트 생존을 나타낸다.
도 80은 실시예 37에 기재된 바와 같이, 대조군과 비교하여 ES-2 세포-주사된 마우스의 튜불린에 대한 웨스턴 블롯의 결과, Y702 부위에서의 총 및 인산화된 AXL 및 상대 AXL 인산화를 나타낸다.
도 81은 실시예 39에 기재된 바와 같이 처리된 마우스에 대한 종양-보유 대 종양-비보유 마우스의 복부 둘레 및 체중을 나타낸다.
도 82는 실시예 39에 기재된 연구에서 처리된 마우스의 복수 부피 및 대표적인 사진을 보여주며, 종양-비보유 마우스는 좌측에 제시되고 종양-보유 마우스는 우측에 제시된다.
도 83은 실시예 40에 기재된 바와 같이 다양한 용량의 구조 (I)의 화합물로 세포를 처리한 결과를 나타낸다.
도 84는 실시예 40에 기재된 바와 같이, 이식 후 5-25일에 A2780cis 이종이식 마우스의 둘레를 나타낸다.
도 85는 실시예 40에 기재된 바와 같이, 이식 후 5-25일에 A2780cis 이종이식 마우스의 체중을 나타낸다.
도 86은 실시예 40에 기재된 바와 같이, 처리 후 제25일에 연구 중인 마우스의 대표적인 사진을 나타낸다.
도 87은 실시예 40에 기재된 바와 같이, A2780cis 이종이식 마우스의 종양에서의 유전자 발현 수준을 제시한다.
도 88은 실시예 40에 기재된 바와 같이, 구조 (I)의 화합물로 처리 후 로딩 대조군으로서의 β-액틴 및 스네일에 대한 웨스턴 블롯 분석에 의해 측정된 단백질 발현 수준을 나타낸다.
도 89는 실시예 40에 기재된 바와 같이, 혈청 내의 인간 Axl 발현을 나타낸다.
도 90-92는 화합물 VI를 연속 21일 동안 투여한 대상체로부터 제1일 및 제21일에 화합물 IV 혈장 농도에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다.
도 93은 연속 21일 동안 화합물 VI를 투여하여 제1일 및 제21일의 곡선하 면적 (AUC) 값으로 제시되는, 수집된 화합물 VI 및 활성 대사물 데이터를 제공한다.
도 94는 형태 B의 특징적인 XRPD 피크를 나타낸다.
도 95는 형태 B의 TGA/DSC 곡선을 나타낸다.
도 96은 형태 D의 특징적인 XRPD 피크를 나타낸다.
도 97은 형태 D의 TGA/DSC 곡선을 나타낸다.
도 98a는 결정질 형태 A, B 및 C의 XRPD 회절도 사이의 비교를 나타낸다.
도 98b는 결정질 형태 D, E, F, G, H 및 I의 XRPD 회절도 사이의 비교를 나타낸다.
도 99a-99i는 결정질 형태 A 내지 I에 대한 열 거동 (DSC/TGA 차트)을 나타낸다.
도 100은 구조 (I)의 화합물이 다수의 종으로의 대사 전환을 어떻게 겪는지를 개략화한 반응식을 나타낸다.
도 101a-101e는 대사물 M2, M3, M4, M6 및 M7에 대한 1H (양성자) NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 102a-102b는 2개의 상이한 코호트에서 21일 후 활성 대사물의 상대량을 나타낸다.
도 103a-103d는 구조 (I)의 화합물의 합성에서의 중간체에 대한 1H (양성자) NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 104a 내지 104b는 구조 (I)의 화합물이 KRAS 돌연변이 상태와 무관하게 결장직장 암종 (CRC) 세포주의 세포 성장을 억제한다는 것을 도시한다. 도 104a는 선택된 CRC 세포주의 KRAS 돌연변이 상태를 나타낸다. 도 104b는 구조 (I)의 화합물로의 72시간 처리 및 셀타이터-글로를 통한 평가 후 CRC 세포 생존율 결정을 나타낸다. 구조 (I)의 화합물은 4.5 nM 내지 123 nM의 IC50으로 KRAS 돌연변이 상태와 독립적인 효력을 입증하였다.
도 105a-105b는 구조 (I)의 화합물이 상피 마커를 조정하지 않으면서 중간엽 마커를 억제한다는 것을 나타낸다. HCT-116 세포를 지시된 농도의 AXL 억제제: R428, RXDX-106 및 구조 (I)의 화합물로 24시간 동안 처리하였다. 도 105a는 mRNA 발현 수준이 RT-qPCR을 통해 정량화되었다는 것을 나타낸다. 도 105b는 웨스턴 블롯을 통해 분석된 단백질 발현 수준을 나타낸다. 스네일 발현은 500 nM의 구조 (I)의 화합물로 7.6배 (m-RNA) 및 4.9배 (단백질) 억제되었다.
도 106a 내지 106c는 구조 (I)의 화합물이 KRAS 돌연변이체 HCT-116 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제한다는 것을 나타낸다. 무흉선 누드 마우스에게 10백만개의 세포를 뒷옆구리에 주사하고, 10마리의 마우스의 코호트로 계층화하였다. 화합물을 H2O 중 5% (w/v) TPGS 및 1% (v/v) PS80으로 제제화하고, 경구 위관영양에 의해 투여하였다. 종양 부피 (도 106a) 및 체중 (도 106b)을 1주에 2회 측정하였다. 종양내 GAS6 발현을 RT-qPCR을 통해 정량화하였다. 40 mg/kg의 구조 (I)의 화합물 코호트는 유해 사건 없이 69% TGI를 달성하였다 (도 106c).
도 107a-107b는 구조 (I)의 화합물이 KRAS 돌연변이체 PDX CRC 모델에서 종양 성장을 억제한다는 것을 나타낸다. Balb/c 누드 마우스에 원발성 인간 CRC 종양의 2-3 mm 단편을 이식한 후, 10마리 마우스의 코호트로 계층화하였다. 구조 (I)의 화합물을 H2O 중 5% (w/v) TPGS 및 1% (v/v) PS80으로 제제화하고, 경구 위관영양에 의해 투여하였다. 종양 부피 (도 107a) 및 체중 (도 107b)을 1주 2회 측정하였다. 40 mg/kg의 구조 (I)의 화합물 코호트는 유해 사건 없이 44% TGI를 달성하였다.
도 108a-108e는 구조 (I)의 화합물이 KRAS 돌연변이체 PDX CRC 모델에서 Wnt/β-카테닌 조절된 유전자Axin2/CCND1을 하향 조절하면서 sAXL/sGAS6 농도를 억제한다는 것을 나타낸다. sAXL (도 108a) 및 sGAS6 (도 108b)을 혈청 중에서 ELISA를 통해 정량화하였다. 종양내 GAS6 (도 108c), Axin2 (도 108d), 및 CCND1 (도 108e)을 RT-qPCR을 통해 정량화하였다. 분석은 27일 동안 처리된 마우스에서 수행하였다 (예외 Axin2; 21일). sAXL 및 sGAS6의 억제는 EMT의 역전을 나타낸다. Wnt/β-카테닌 연관 유전자의 구조 (I)의 화합물-매개 하향조절은 β-카테닌 안정화에서 AXL에 대해 이전에 보고된 역할을 추가로 뒷받침한다.
도 109는 KRAS 돌연변이체 PDX CRC 모델에서의 sAXL/sGAS6과 종양 부피 사이의 양의 상관관계가 이들을 질환 진행에 대한 잠재적 바이오마커로서 입증시켜 준다는 것을 나타낸다. ELISA 후 선형 회귀 분석을 통해 각각의 마우스의 혈청에서 가용성 농도를 정량화하였다. 각각의 상관관계에 대한 통계적 유의성: sAXL 및 종양 부피 (P <.005); 및 sGAS6 및 종양 부피 (P <.0005).
도 110a-110b는 구조 (I)의 화합물-처리된 NSCLC 세포에서의 EMT 마커 발현을 나타낸다. H1650 (도 110a) 및 A549 세포 (도 110b)를 2시간 동안 2 μM 이하의 농도로 구조 (I)의 화합물로 처리한 후, 스네일 및 슬러그 mRNA 발현을 표준 qPCR 기술을 사용하여 평가하였다.
도 111a-111b는 AXL 억제제-처리된 H1650 및 A549 세포에서의 EMT 마커 단백질 발현을 나타낸다. H1650 세포를 0.1, 0.5 또는 1.0 μM의 구조 (I)의 화합물 또는 R428로 24시간 동안 처리한 후, 세포를 수거하고, 표준 웨스턴 면역블롯팅 기술을 사용하여 E-카드헤린 및 스네일 단백질 발현을 평가하였다 (도 111a). A549 세포를 0.1, 0.5 또는 1.0 μM의 구조 (I)의 화합물 또는 R428로 24시간 동안 처리한 후, 세포를 수거하고, 표준 웨스턴 면역블롯팅 기술을 사용하여 E-카드헤린 및 스네일 단백질 발현을 평가하였다 (도 111b).
도 112는 구조 (I)의 화합물 처리된 H1650 이종이식 마우스에서의 슬러그 mRNA 발현을 나타낸다. H1650 이종이식 종양 보유 마우스를 경구 위관영양에 의해 구조 (I)의 화합물 (40 mg/kg)로 처리한 후, 투여 후 다양한 시점에서 종양을 수거하였다. 표준 qPCR 기술에 의해 슬러그 및 E-카드헤린 mRNA 발현을 평가하였다.
도 113은 구조 (I)의 화합물-처리된 H1650 이종이식 마우스에서의 스네일 단백질 발현을 나타낸다. H1650 이종이식 종양 보유 마우스를 경구 위관영양에 의해 구조 (I)의 화합물 (40 mg/kg)로 처리한 후, 투여 후 다양한 시점에서 종양을 수거하였다. 표준 이뮤노블롯팅 기술에 의해 슬러그 및 E-카드헤린 단백질 발현을 평가하였다.
도 114는 4T1 모델에서의 구조 (I)의 화합물의 약동학적 프로파일을 나타낸다. 4T1 보유 마우스를 60mpk의 구조 (I)의 화합물 타르트레이트로 p.o. 처리하였다. 종양 및 혈액을 지시된 시점에 수집하였다.
도 115는 혈청 중 시토카인에 대한 구조 (I)의 화합물의 효과를 나타낸다. Balb/c 마우스에게 4T1 세포를 동소 이식하였다. 이식 7일 후에, 구조 (I)의 화합물 타르트레이트를 투여하였다 (60 mg/kg, p.o., Q.D.). 제12일에 최종 투여 2, 6 및 24시간 후에 전혈을 수집하였다. 혈청 중 시토카인을 밀리플렉스(Milliplex) 검정으로 측정하였다. 정상은 종양이 없는 건강한 마우스를 가리킨다. n = 6 (비히클: n = 5, 정상: n = 3). 오차 막대는 SD를 가리킨다. N.D는 "데이터 없음"을 가리킨다.
도 116은 형태 A', A, B, C 및 D에 대한 수분 흡착 등온선을 나타낸다.
도 117은 수분 흡착 등온선 전과 후의 형태 A 및 형태 D의 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.
도 118은 형태 A 및 형태 B에 대한 라만 스펙트럼 및 그의 PCA 데이터를 나타낸다.
A. 정의
하기 설명에는 본 발명의 다양한 실시양태의 충분한 이해를 제공하기 위한 특정의 구체적 세부사항이 기재되어 있다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 이들 세부사항 없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위의 전반에 걸쳐 단어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방된 포괄적인 의미로 (즉, "포함하나 이에 제한되지는 않는" 것으로) 해석되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "한 실시양태" 또는 "하나의 실시양태"에 대한 언급은 그 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 어구 "한 실시양태에서" 또는 "하나의 실시양태에서"의 출현은 동일한 실시양태를 반드시 모두 지칭하는 것은 아니다. 게다가, 특정한 특색, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 명세서 및 청구범위에 사용된 단수 형태는, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 포화 또는 불포화이고 (즉 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유함), 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-C12 알킬), 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬)를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 지칭한다. 알킬은 알케닐 (1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합) 및 알키닐 (1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 예컨대 에티닐 등)을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬 기는 임의로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 원자 예컨대, 비제한적으로: 할로겐 원자 예컨대 F, Cl, Br, 및 I; 히드록실 기, 알콕시 기, 및 에스테르 기와 같은 기 내의 산소 원자; 티올 기, 티오알킬 기, 술폰 기, 술포닐 기, 및 술폭시드 기와 같은 기 내의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드, 및 엔아민과 같은 기 내의 질소 원자; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 및 트리아릴실릴 기와 같은 기 내의 규소 원자; 및 다양한 다른 기 내의 다른 헤테로원자에 대한 결합에 의해 대체되는 것을 의미한다. "치환된"은 또한 1개 이상의 수소 원자가 헤테로원자, 예컨대 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르 기 내의 산소; 및 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기 내의 질소에 대한 보다 높은 차수의 결합 (예를 들어, 이중- 또는 삼중-결합)에 의해 대체되는 것을 의미한다. 예를 들어 일부 실시양태에서 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 대체되는 것을 의미한다. "치환된"은 또한 1개 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 대체되는 것을 의미한다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미닐, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 또한 1개 이상의 수소 원자가 아미닐, 시아노, 히드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미닐, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 기에 대한 결합에 의해 대체되는 것을 의미한다. 추가로, 각각의 상기 치환기는 또한 상기 치환기 중 1개 이상으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 하기 정의된 바와 같은 질환 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 의도된 적용을 달성하기에 충분한 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예컨대 타르트레이트 염)의 양을 지칭한다. 치료상 유효량은 의도된 치료 적용 (생체내), 또는 치료되는 대상체 및 질환 상태, 예를 들어, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 다양할 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서의 특정한 반응, 예를 들어 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도할 용량에 적용된다. 구체적 용량은 선택된 특정한 화합물, 이어질 투여 요법, 다른 화합물과 조합되어 투여되는지의 여부, 투여 시점, 투여될 조직 및 수행될 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
"종양"을 포함한 "암"은 신체 기관 및 시스템의 정상 기능을 방해하는 세포의 비제어된 성장 및/또는 비정상적으로 증가된 세포 생존 및/또는 아폽토시스의 억제를 지칭한다. "암" (예를 들어, 종양)은 고형 및 비-고형 암을 포함한다. 암 또는 종양을 갖는 대상체는 대상체의 신체에 존재하는 객관적으로 측정가능한 수의 암 세포를 갖는다. "암"은 양성 및 악성 암 (예를 들어, 각각 양성 및 악성 종양), 뿐만 아니라 휴면 종양 또는 미세전이를 포함한다.
특정한 요법에 "저항성"인 암은 지속적인 질환 또는 요법의 투여 후 6개월 미만의 완전한 완화를 나타내는 암을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 특정한 요법에 대해 저항성인 암을 갖는 대상체는 요법에 대해 통계적으로 유의한 객관적 반응을 나타내지 않는다. 대상체가 정상 CA-125 수준 (예를 들어, 46 U/mL 미만) 및 정상 CT 스캔을 갖는 경우에 대상체는 "완전 완화"에 있는 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 암이 요법을 받는 동안 또는 요법의 마지막 투여 6개월 내에 진행되는 경우에, 암은 특정한 요법에 대해 저항성이다.
재발성 암은 그것이 근절되거나 사라진 부위에 나타나는 암을 지칭한다. 치료 저항성 암 (예를 들어, 백금-저항성)은 대상체가 치료의 마지막 수령의 6개월 내에 재발한 경우에 암이 진행된 경우에 (예를 들어, 영상화에 의해 확인된 경우에) "재발성"이다. 예를 들어, 백금-저항성 암은 대상체가 백금-기재 화학요법의 마지막 수령 6개월 내에 재발한 경우에 재발성이다.
AML을 갖는 대상체와 관련하여 본원에 사용된 용어 "불응성"은 관련 기술분야에서의 그의 통상의 의미를 가지며, 치료 후, 예를 들어 치료 후 1주 이내, 2주 이내, 4주 이내 또는 2개월 이내에 그의 골수에서 잔류 백혈병 세포를 갖는 대상체를 지칭할 수 있다.
암이 무기한으로 긴 시간 동안 동일한 상태로 존재하거나 유지되는 경우에 암은 "지속성"이다.
본원에 사용된 용어 "재악화"는 관련 기술분야에서의 그의 통상의 의미를 가지며, 치료로 인한 완전 완화 (예를 들어, 초기 완전 완화) 기간 후 AML 또는 AML의 징후 및 증상의 복귀를 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 재악화는 완전 완화 후의 질환의 재발을 지칭할 수 있으며, 이는 임상 평가 시에 의사에 의해 결정될 수 있다.
암이 요법의 마지막 투여 6 내지 12개월 후에 진행되는 경우에, 암은 요법에 "부분적으로 감수성" (예를 들어, 부분적으로 백금 감수성)이다.
암이 요법의 마지막 투여 12개월 초과 후에 진행되는 경우에, 암은 요법에 대해 "감수성" (예를 들어, 백금 감수성)이다. "전이"는 암의 그의 원발성 부위로부터 신체의 다른 장소로의 확산을 지칭한다. "전이"는 그의 원래 위치로부터 이동하여 생명 기관에 파종되는 암이며, 이는 궁극적으로는 영향받는 기관의 기능을 악화시킴으로써 대상체를 사망에 이르게 할 수 있다. 전이는 순차적 과정이며, 여기서 암 세포는 원발성 종양으로부터 분리되어, 림프 및 혈관 내로 침투하고, 혈류를 통해 순환하여 신체 내의 다른 정상 조직의 원위 병소에서 성장 (전이)할 수 있다. 새로운 부위에서 상기 세포는 혈액 공급을 확립시키고 성장하여 생명을 위협하는 종괴를 형성할 수 있다. 전이는 국부 또는 원위일 수 있다. 종양 세포 내에서의 자극성 및 억제성 분자 경로 둘 다가 이러한 거동을 조절하고, 종양 세포와 새로운 부위의 숙주 세포 사이의 상호작용이 또한 중요하다.
적어도 "안정 질환"을 갖는 대상체는 iRECIST에 따른 요법에 대해 안정 질환, 부분 반응 또는 완전 반응을 갖는 대상체를 지칭한다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은, 치료 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 질환, 장애 또는 의학적 상태에 대한 유익한 또는 원하는 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. 치료 이익은 치료될 기저 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료 이익은, 대상체가 여전히 기저 장애를 앓을 수 있지만, 대상체에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 연관된 1종 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 개선으로 달성된다. 일부 경우에, 예방적 이익을 위해, 특정한 질환이 발달될 위험이 있는 대상체에게, 또는 질환 진단이 이루어지지 않았을 수 있더라도 이러한 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 대상체에게 조성물이 투여된다.
본원에 사용된 용어 "치료 사이클"는 관련 기술분야에서의 그의 통상의 의미를 가지며, 휴지 기간을 포함한 규칙적인 스케줄로 반복되는 1종 이상의 치료 과정을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과"는 상기 기재된 치료 이익 및/또는 예방적 이익을 포괄한다. 예방적 효과는 질환 또는 상태 출현의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태의 증상 발병의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태 진행의 저속화, 중지 또는 역전, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "공-투여", "와 조합하여 투여되는" 및 이들의 문법적 등가물은, 작용제 및/또는 그의 대사물 둘 다가 동시에 대상체 내에 존재하도록 2종 이상의 작용제를 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포괄한다. 공-투여는 개별 조성물로의 동시 투여, 개별 조성물로의 상이한 시간에서의 투여, 또는 작용제 둘 다가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 무기 산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 비제한적으로 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산 (예를 들어, L-(+)-타르타르산), 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 형성되는, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 이들 염을 지칭한다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 4급 암모늄 염, 예컨대 4급 아민 알킬 할라이드 염 (예를 들어, 메틸 브로마이드)를 포함한다.
"항암제", "항종양제" 또는 "화학요법제"는 신생물성 상태의 치료에 유용한 임의의 작용제를 지칭한다. 항암제의 한 부류는 화학요법제를 포함한다. "화학요법"은 정맥내, 경구, 근육내, 복강내, 방광내, 피하, 경피, 협측 또는 흡입, 또는 좌제의 형태를 비롯한 다양한 방법에 의해 암 환자에게 1종 이상의 화학요법 약물 및/또는 다른 작용제를 투여하는 것을 의미한다.
"대상체"는 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료 및 수의학 용도 모두에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이고, 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
"포유동물"은 인간 및 가축 (예컨대 실험 동물) 및 가정용 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 둘 다, 및 비-가축 예컨대 야생동물 등을 포함한다.
"방사선 요법"은 진료의에게 공지된 상용 방법 및 조성물을 사용하여 대상체를 방사선 방사체, 예컨대 알파-입자 방출 방사성핵종 (예를 들어, 악티늄 및 토륨 방사성핵종), 낮은 선형 에너지 전달 (LET) 방사선 방사체 (즉, 베타 방사체), 전환 전자 방사체 (예를 들어, 스트론튬-89 및 사마륨-153-EDTMP), 또는 비제한적으로 X선, 감마선 및 중성자를 포함한 고-에너지 방사선에 노출시키는 것을 의미한다.
"전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 염 (예를 들어, 구조 (I)의 타르트레이트 염)으로 전환될 수 있는 화합물을 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 일부 측면에서, 전구약물은 대상체에게 투여시에는 비활성이지만, 생체내에서 예를 들어 가수분해에 의해 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (예를 들어, 문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 상기 두 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 용어 "전구약물"은 또한 임의의 공유결합으로 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도되며, 이는 이러한 전구약물을 포유동물 대상체에게 투여시 생체내에서 활성 화합물을 방출한다. 본원에 기재된 바와 같이, 활성 화합물의 전구약물은 활성 화합물에 존재하는 관능기를 변형하여 제조될 수 있으며, 상기 변형물은 상용 조작으로 또는 생체내에서 모 활성 화합물로 절단된다. 전구약물은, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 기가, 활성 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에 투여되는 경우에 절단되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 기를 형성하는 임의의 기에 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 활성 화합물 중 히드록시 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아민 관능기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "생체내"는 대상체의 신체에서 일어나는 사건을 지칭한다.
"약" 및 "대략"은, 특정한 고체 형태를 기재하기 위해 제공되는 수치 또는 값들의 범위, 예를 들어 특정 온도 또는 온도 범위, 예컨대 예를 들어 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이 온도를 기재하는 온도 또는 온도 범위; 질량 변화, 예컨대 예를 들어 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화; 용매 또는 물 함량, 예를 들어 질량 또는 백분율로서의 용매 또는 물 함량; 또는 피크 위치, 예컨대 예를 들어 IR 또는 라만 분광분석법 또는 XRPD에 의한 분석에서의 위치와 관련하여 사용되는 경우에, 값 또는 값들의 범위가 특정 고체 형태를 여전히 기재하면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 합리적인 것으로 간주되는 정도로 벗어날 수 있다는 것을 나타낸다. 구체적으로, 이와 관련하여 사용되는 경우에 용어 "약"은 수치 값 또는 값들의 범위가, 여전히 특정한 조성물 또는 고체 상태 형태를 기재하면서, 열거된 값 또는 값들의 범위의 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1% 또는 0.01%만큼 달라질 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 "실질적으로 동일한"은, 트레이스 또는 물리적 특징을 획득하기 위해 사용되는 샘플 배치 또는 취급 또는 기기의 실체와 전형적으로 연관되거나 또는 실험실 환경 또는 분석 기기 내에서 또는 그 사이에서 통상적으로 마주치는 다른 변화 또는 변동으로 인한 변화의 범주 내에서 피크 위치 및 진폭 또는 강도에 있어서 필적하는 데이터 트레이스 또는 값에 있어서 필적하는 측정된 물리적 특징을 지칭한다.
본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 약 3 중량% 미만 또는 약 2 중량% 미만의 총 불순물 또는 보다 바람직하게는 약 1 중량% 미만의 물, 및/또는 약 0.5 중량% 미만의 불순물, 예컨대 분해 또는 합성 부산물 또는 잔류 유기 용매를 함유하는 본원에 기재된 화합물의 고체 상태 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 "본질적으로 순수한"은 형태 중 불순물 또는 관련 물질의 합계가 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.75 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.5 중량% 미만이고, 잔류 용매 및 물이 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.75 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 0.25 중량% 미만인 본원에 기재된 화합물의 형태를 지칭한다.
본원의 용어 "결정질 형태" 및 관련 용어는 다형체, 용매화물, 수화물, 혼합 용매화물, 공-결정 및 다른 분자 복합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 주어진 물질의 다양한 결정질 상태를 지칭한다. 결정질 형태는 또한 주어진 물질의 다양한 결정질 상태의 혼합물, 예컨대 유사다형체 또는 다형체 형태의 조합, 1종 이상의 다형체 형태와 1종 이상의 유사다형체의 조합 또는 이러한 형태와 물질의 무정형 또는 비-고체 상태 형태의 조합일 수 있으나 반드시 그러한 것은 아니다. 전형적인 조합은 2종 이상의 다형체 또는 유사 다형체 형태의 조합, 예컨대 다형체 형태와 유사 다형체형태의 혼합물 또는 다형체 또는 유사다형체 형태와 무정형 물질의 혼합물이다. 전형적으로 결정질 형태는 전형적으로 그의 XRPD 패턴에 의해 서로 구별가능하다. 상이한 결정 형태를 갖지만 본질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는 고체 상태 형태는 상이한 결정질 형태인 것으로 간주되며, 이는 상이한 형태가 물리적 형상과 관련된 상이한 특성을 나타낼 수 있기 때문이다. 물리적 형상과 관련된 특성은 용해 속도, 안정성, 흡습성, 기계적 특성, 예컨대 경도, 인장 강도, 상용성 (정제화) 및 취급과 관련된 특성, 예를 들어 유동, 여과, 블렌딩 및 상이한 다형체에 대한 본원에 기재된 바와 같은 다른 물리적 또는 제약 특성을 포함한다.
본원에 개시된 발명의 실시양태는 또한 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 1개 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소-표지된 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (즉, 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염의 "동위원소 형태")을 포괄하도록 의도된다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 이들 방사성표지된 화합물은, 예를 들어 작용 부위 또는 방식 또는 약리학상 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 특징화함으로써 화합물의 유효성을 결정 또는 측정하는 것을 돕는데 유용할 수 있다. 특정 동위원소-표지된 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소 (즉, 3H), 및 탄소-14 (즉, 14C)는 혼입의 용이성 및 즉시 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 얻어지는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직하다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 구조 (I)의 화합물의 동위 원소-표지된 염은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 설명에서 도시된 화학식의 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 기여가 안정적인 화합물을 초래하는 경우에만 허용될 수 있음이 이해된다. "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 상황 사건이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 해당 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있고, 상기 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 어떠한 치환도 갖지 않는 아릴 라디칼 둘 다를 포함함을 의미한다.
"제약 조성물"은 본 발명의 화합물, 및 생물학적으로 활성인 화합물을 포유동물, 예를 들어, 인간에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질은 그에 대한 모든 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된, 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"쯔비터이온 형태"는 적어도 1개의 관능기가 양전하를 갖고, 1개의 관능기가 음전하를 갖고, 전체 분자의 순 전하가 0인 화합물 (예를 들어 구조 (II'))의 형태를 지칭한다. 예를 들어, 포스페이트 기 (-PO3H2)는 음이온성 형태 (예를 들어, -PO3H-)로 존재할 수 있고, 동일한 분자 내에서 질소 원자는 양성화되어 (양이온성 형태)으로 존재할 수 있다.
"호변이성질체"는 분자의 1개의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 실시양태는 따라서 개시된 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
"단위 용량"은 활성 성분의 미리 결정된 양을 포함하는 제약 조성물의 개별적 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예컨대 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.
본원에 사용된 화학 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 ACD/네임(Name) 버전 9.07 소프트웨어 프로그램 및/또는 켐드로우(ChemDraw) 울트라 버전 11.0.1 소프트웨어 명명 프로그램 (캠브릿지소프트(CambridgeSoft))을 이용하는, I.U.P.A.C. 명명법 시스템의 변형된 형태이다. 본원에 사용된 복잡한 화합물 명칭의 경우에, 치환기는 전형적으로 이들이 부착된 기의 앞에 명명된다. 예를 들어, 시클로프로필에틸은 시클로프로필 치환기를 갖는 에틸 백본을 포함한다. 하기 기재된 것을 제외하고, 모든 결합은 원자가를 완성하기에 충분한 수소 원자에 결합된 것으로 가정되는 일부 탄소 원자 상의 모든 결합을 제외하고 본원의 화학 구조 다이어그램에서 확인된다.
B. 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 제공한다:
Figure pct00024
특정 실시양태에서, 타르트레이트 염은 L-(+)-타르타르산의 염이다. 특정한 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 결정질 또는 부분 결정질 고체이다.
구조 (I)의 화합물의 다른 염 형태가 제공된다. 염은 제약상 허용되는 염일 수 있다. 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염은 하기 구조로 나타내어질 수 있다:
Figure pct00025
여기서 B-는 염 형성에 사용되는 산의 짝염기이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 인산 염이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 말레이트 염이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 숙시네이트 염이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 벤젠술포네이트 염이다.
구조 (I)의 화합물의 여러 염을 실시예 1에 기재된 바와 같이 스크리닝하였다. 타르트레이트 염은 실시예 2 및 3에 기재된 바와 같이 유리한 약동학적 특성, 예컨대 생체이용률을 나타낸다.
1. 화학량론적 및 결정질 형태
일부 실시양태에서, 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비는 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3.5:1 내지 약 1:3.5, 약 3.2:1 내지 약 1:3.2, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2.7:1 내지 약 1:2.7, 약 2.5:1 내지 약 1:2.5, 약 2.2:1 내지 약 1:2.2, 약 2:1 내지 약 1:2.2, 약 1.8:1 내지 약 1:2.2, 약 1.5:1 내지 약 1:2.2, 약 1.2:1 내지 약 1:2.2, 약 1.1:1 내지 약 1:2.2, 약 0.8:1 내지 약 1:2.2, 약 0.5:1 내지 약 1:2.2, 약 0.2:1 내지 약 1:2.2, 약 0.1:1 내지 약 1:2.2 또는 약 2:1 내지 약 1:2.5의 범위이다.
특정 실시양태에서, 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비는 약 1:1; 예를 들어, 약 0.8:1 내지 약 1.2:1이다. 특정 실시양태에서, 몰비는 0.8:1, 0.9:1, 1:1:, 1.1:1 또는 1.2:1이다. 특정한 실시양태에서, 몰비는 1:1이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 몰비는 1.2:1이다. 구체적 실시양태는 하기 구조 (IIa)를 갖는 타르트레이트 염을 제공한다:
Figure pct00026
.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 하기 구조 (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf) 또는 (IIg) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00027
a. 형태 B
특정 실시양태에서, 약 1:1의 화학량론을 갖는 타르트레이트 염은 결정질 형태 B이고, X선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA) 중 하나 이상에 의해 특징화된다. 특정한 실시양태에서, 형태 B는 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비가 1:1이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 형태 B는 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비가 1.2:1이다.
특정 실시양태에서, 형태 B는 약 22℃의 온도에서 7.5 ± 0.2, 10.3 ± 0.2, 18.9 ± 0.2 및 19.0 ± 0.2 (단위 2-세타)로부터 선택된 2개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 형태 B의 XRPD 패턴은 7.5 ± 0.2, 10.3 ± 0.2, 18.9 ± 0.2 및 19.0 ± 0.2로부터 선택된 2, 3 또는 4개의 피크를 포함한다. 특정 실시양태에서, XRPD 패턴은 도 62의 것과 실질적으로 동일하다. 특정 실시양태에서, XRPD 패턴은 도 94에 열거된 피크로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 추가의 피크를 포함한다.
특정 실시양태에서, 형태 B는 약 101.9 (단위 ℃)에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, DSC 온도기록도는 약 140.1 (단위 ℃)에서의 흡열 피크를 포함한다. 특정 실시양태에서, DSC 온도기록도는 약 101.9 및 140.1 (단위 ℃)에서의 흡열 피크를 포함한다. 특정한 실시양태에서, DSC 온도기록도는 도 95의 것과 실질적으로 동일하다.
특정 실시양태에서, 형태 B는 160℃에서 약 2.3%의 중량 손실을 나타내는 TGA 온도기록도를 특징으로 한다. 특정한 실시양태에서, TGA 온도기록도는 도 95에 제시된 온도기록도와 실질적으로 동일하다.
형태 B의 물리적 및 화학적 특성은 실시예 26, 표 17에 기재되어 있다. 형태 B의 독성동태학 및 독성학 프로파일은 실시예 27에 기재되어 있다.
b. 형태 D
특정 실시양태에서, 약 1:1의 화학량론을 갖는 타르트레이트 염은 결정질 형태 D이고, XRPD, DSC 및 TGA 중 하나 이상에 의해 특징화된다. 특정한 실시양태에서, 형태 D는 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비가 1:1이다.
특정 실시양태에서, 형태 D는 약 22℃의 온도에서 12.8 ± 0.2 및 18.9 ± 0.2 (단위 2-세타)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, XRPD 패턴은 도 63의 것과 실질적으로 동일하다. 특정 실시양태에서, XRPD 패턴은 도 96에 열거된 피크로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 추가의 피크를 포함한다.
특정 실시양태에서, 형태 D는 약 79.4 (단위 ℃)에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, DSC 온도기록도는 약 140.7 (단위 ℃)에서의 흡열 피크를 포함한다. 특정 실시양태에서, DSC 온도기록도는 약 79.4 및 140.7 (단위 ℃)에서의 흡열 피크를 포함한다. DSC 온도기록도는 도 97의 것과 실질적으로 동일하다.
특정 실시양태에서, 형태 D는 160℃에서 약 2.0%의 중량 손실을 나타내는 TGA 온도기록도를 특징으로 한다. 특정한 실시양태에서, TGA 온도기록도는 도 97의 것과 실질적으로 동일하다.
특정 실시양태에서, 약 1:1의 화학량론을 갖는 타르트레이트 염은 형태 D를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약 1:1의 화학량론을 갖는 타르트레이트 염은 형태 D로 본질적으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 본질적으로 순수하다.
형태 B의 물리적 및 화학적 특성은 실시예 26, 표 17에 기재되어 있다. 형태 B의 독성동태학 및 독성학 프로파일은 실시예 27에 기재되어 있다.
c. 형태 A'
특정 실시양태에서, 약 1.5:1의 화학량론을 갖는 타르트레이트 염은 결정질 형태 A'을 가지며, XRPD, DSC 및 TGA 중 하나 이상에 의해 특징화된다. 특정 실시양태에서, 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비는 약 1.5:1; 예를 들어 약 1.4:1 내지 약 1.6:1이다. 특정 실시양태에서, 몰비는 1.4:1, 1.5:1 또는 1.6:1이다. 특정한 실시양태에서, 몰비는 1.5:1이다. 특정 실시양태에서, 결정질 형태 A'는 약 182.3℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 흡열 피크는 약 170.5℃의 개시 온도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 약 1.5:1의 화학량론을 갖는 타르트레이트 염은 형태 A'를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약 1.5:1의 화학량론을 갖는 타르트레이트 염은 형태 A'로 본질적으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 형태 A'는 본질적으로 순수하다.
d. 형태 A
특정 실시양태에서, 약 2:1의 화학량론을 갖는 타르트레이트 염은 결정질 형태 A이고, XRPD, DSC 및 TGA 중 하나 이상에 의해 특징화된다. 특정 실시양태에서, 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비는 약 2.2:1 내지 약 1.9:1의 범위이다. 특정한 실시양태에서, 몰비는 2:1이다.
특정 실시양태에서, 형태 A는 약 22℃의 온도에서 7.0 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 21.6 ± 0.2 및 25.5 ± 0.2로부터 선택된 3개 이상의 피크 (단위 2-세타)를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 형태 A의 XRPD 패턴은 7.0 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 21.6 ± 0.2 및 25.5 ± 0.2로부터 선택된 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크를 포함한다. 특정 실시양태에서, XRPD 패턴은 도 61의 것과 실질적으로 동일하다. 특정 실시양태에서, XRPD 패턴은 표 1에 열거된 피크로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 추가의 피크를 포함한다.
표 1. 표로 만든 형태 A로부터의 X선 분말 회절도 데이터
Figure pct00028
Figure pct00029
특정 실시양태에서, 형태 A는 약 185.0℃ - 194.0℃에서의 흡열 피크 값을 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 흡열 피크 값은 약 186.0℃ - 193.0℃, 약 187.0℃ - 192.0℃, 또는 약 188.0℃ - 191.0℃ 범위의 온도에 있다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 흡열 피크 값은 약 189.1℃이다.
특정 실시양태에서, 형태 A는 약 148.0℃ - 155.0℃에서의 흡열 피크 값을 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 흡열 피크 값은 시차 주사 열량측정에 의해 측정시 약 150.0℃ - 154.0℃, 약 151.0℃ - 153.0℃ 또는 약 151.5℃ - 152.5℃ 범위의 온도에 있다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 흡열 피크 값은 약 152.1℃이다.
특정 실시양태에서, 형태 A는 약 185.0℃ - 194.0℃ 및 약 148.0℃ - 155.0℃에서의 흡열 피크 값을 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 흡열 피크 값은 약 186.0℃ - 193.0℃, 약 187.0℃ - 192.0℃, 또는 약 188.0℃ - 191.0℃ 및 약 150.0℃ - 154.0℃, 약 151.0℃ - 153.0℃, 또는 약 151.5℃ - 152.5℃ 범위의 온도에 있다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 흡열 피크 값은 약 189.1℃ 및 약 152.1℃이다.
특정 실시양태에서, 형태 A는 약 107.8 (단위 ℃)에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, DSC 온도기록도는 약 152.1 (단위 ℃)에서의 흡열 피크를 포함한다. 특정 실시양태에서, DSC 온도기록도는 약 189.1 (단위 ℃)에서의 흡열 피크를 포함한다. 특정 실시양태에서, DSC 온도기록도는 약 107.8, 약 152.1 및 약 189.1 (단위 ℃)에서의 흡열 피크를 포함한다. 특정 실시양태에서, DSC 온도기록도는 도 64의 것과 실질적으로 동일하다.
특정 실시양태에서, 형태 A는 160℃에서 약 1.8%의 중량 손실을 나타내는 TGA 온도기록도를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, TGA 온도기록도는 도 64의 것과 실질적으로 동일하다.
특정 실시양태에서, 약 2:1의 화학량론을 갖는 타르트레이트 염은 형태 A를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약 2:1의 화학량론을 갖는 타르트레이트 염은 형태 A로 본질적으로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 본질적으로 순수하다. 형태 A의 물리적 및 화학적 특성은 실시예 26, 표 1 7에 기재되어 있다. 형태 A의 독성동태학 및 독성학 프로파일은 실시예 27에 기재되어 있다.
e. 형태 C, E, F, G, H 및 I
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 표 2에 요약된 바와 같이 다른 결정질 형태로 존재한다.
표 2. 구조 (I)의 타르트레이트 염의 결정질 형태
Figure pct00030
다형체 스크리닝 연구로부터, 10가지 결정 형태, 형태 A (1:2), A' (1:1.5), B, C, D, E, F, G, H 및 I를 도 98에 나타낸 바와 같이 XRPD 패턴에 의해 지정하였다. 이들 결정질 형태에 대한 열 거동 (DSC/TGA 차트)은 도 99a-99i에 도시되어 있다.
하기 기재된 슬러리 스크린 및 용매 스크린을 실시예 51의 방법에 따라 수행하였다.
표 3. 형태 A의 슬러리 스크리닝
Figure pct00031
표 4. 형태 A'의 용매 스크린
Figure pct00032
표 5. 형태 A'의 슬러리 스크린
Figure pct00033
표 6. 형태 D의 슬러리 스크린
Figure pct00034
표 4 (상기)에 나타낸 용매 스크린에서, 형태 C는 형태 A'를 H2O 및 알콜, 예컨대 메탄올 및 2-프로판올의 혼합물로 재결정화하여 형성하였다. 약 10%의 중량 손실 및 넓은 흡열 피크가 도 99c에 제시된 바와 같이 열 분석 차트에서 관찰되었다. 이는 형태 C가 알콜과의 용매화물일 수 있고, 알콜이 온도의 증가에 따라 제거되었음을 시사하였다.
형태 E는 표 6에 나타낸 바와 같이 단지 실온에서 메탄올 중에서 형태 D로부터의 슬러리 스크린에서 형성되었다. 약 4%의 중량 손실이 도 99e에 제시된 바와 같이 열 분석 차트에서 관찰되었다.
형태 F는 표 6에 나타낸 바와 같이 실온 및 50℃에서 알콜 및 H2O의 혼합물 중에서 형태 D로부터의 슬러리 스크린에서 형성되었다. 도 99f에 나타낸 바와 같이, 열 분석 차트에서 약 6%-중량의 손실이 관찰되었다.
형태 G는 표 6에 나타낸 바와 같이 실온 및 50℃에서 H2O 중에서 형태 D로부터의 슬러리 스크린에서 형성되었다. 열 분석 차트는 도 99g에 제공되었다.
형태 H는 6에 나타낸 바와 같이 단지 실온에서 메탄올-H2O (5:1) 중에서 형태 D로부터의 슬러리 스크린에서 형성되었다. 열 분석 차트는 도 99h에 제공된다.
형태 I는 표 6에 제시된 바와 같이 단지 50℃에서 아세토니트릴-H2O (10:1) 중에서 형태 D로부터의 슬러리 스크린에서 형성되었다. 열 분석 데이터가 도 99i에 제공된다.
C. 제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 1종 이상의 화합물, 예컨대 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염), 또는 그의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 A), 또는 구조 (IV)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본원에 사용된 "구조 (I)의 화합물"은, 달리 명시되지 않는 한, 화합물 그 자체 (즉, 유리 염기), 또는 제약상 허용되는 염, 예컨대 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염, 또는 그의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 A)를 지칭하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 "구조 (IV)의 화합물"은 화합물 그 자체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 포함한 본원에 기재된 바와 같은 그의 실시양태를 지칭하는 것으로 의도된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 캡슐을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 주사용으로 제제화된다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 담체 또는 부형제는 셀룰로스, 락토스, 카르복시메틸셀룰로스 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염), 또는 구조 (IV)의 화합물, 및 추가의 치료제 (예를 들어, 항암제)를 포함한다. 이러한 치료제의 비제한적 예는 하기 본원에 기재되어 있다 (예를 들어, 이브루티닙 또는 알보시딥).
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강 및 국소 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 단지 예로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 수질내 주사, 뿐만 아니라 척수강내, 직접 뇌실내, 복강내, 림프내 및 비강내 주사를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 전신 방식보다는 국소 방식으로, 예를 들어 기관 내로의 직접 주사를 통해, 종종 데포 제제 또는 지속 방출 제제로 투여된다. 구체적 실시양태에서, 장기 작용 제제는 이식 (예를 들어 피하로 또는 근육내로)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 게다가, 다른 실시양태에서, 약물은 표적화 약물 전달 시스템으로, 예를 들어, 기관-특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 전달된다. 이러한 실시양태에서, 리포솜은 기관으로 표적화되고, 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염), 또는 구조 (IV)의 화합물은 급속 방출 제제의 형태, 연장 방출 제제의 형태 또는 중간 방출 제제의 형태로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 국소로 투여된다.
특정 실시양태에 따르면, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 폭넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 1일에 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 5 내지 100 mg, 20 내지 100 mg, 25 내지 75 mg, 1일에 1 내지 50 mg 및 1일에 5 내지 40 mg의 투여량이 일부 실시양태에서 사용되는 투여량의 예이다. 예시적인 투여량은 1일에 10 내지 30 mg이다. 다양한 실시양태에서, 투여량은 1일에 3, 6, 9, 12, 16, 21, 28, 32, 42 또는 50 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염), 또는 구조 (IV)의 화합물이 투여되는 형태, 치료될 대상체, 치료될 대상체의 체중 및 담당 의사의 선호도 및 경험에 따라 달라질 것이다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)의 투여량은 1일 약 1-37 mg/m2 (예를 들어, 1-25 mg/m2) 또는 약 1-75 mg (예를 들어, 1-50 mg)이다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물의 1일 투여량은 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg 또는 약 100 mg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 전형적으로, 이러한 투여는 작용제를 신속하게 도입하기 위해 주사, 예를 들어 정맥내 주사에 의한 것일 것이다. 그러나, 적절할 경우에 다른 경로가 사용될 수 있다. 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물의 단일 용량은 또한 급성 상태의 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 다중 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1일에 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 6회 초과이다. 다른 실시양태에서, 투여는 1개월에 약 1회, 2주마다 1회, 1주 1회 또는 격일로 1회이다. 또 다른 실시양태에서 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염), 또는 구조 (IV)의 화합물 및 또 다른 작용제 (예를 들어, 이브루티닙 또는 알보시딥)는 함께 1일 약 1회 내지 1일 약 6회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물 및 작용제의 투여는 약 7일 미만 동안 지속된다. 또 다른 실시양태에서 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 또는 1년 초과 동안 지속된다. 일부 경우에, 연속 투여는 필요한 기간만큼 달성되고 유지된다.
구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물의 투여는 필요한 기간만큼 지속될 수 있다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 지속적 기반으로, 예를 들어 만성 효과의 치료를 위해 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 28일 사이클 중 처음 21 동안 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과의 사이클 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체가 진행성 질환을 나타내거나 또는 더 이상 치료가 허용되지 않을 때까지 치료 사이클로 투여된다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체가 검출가능한 질환을 나타내지 않을 때까지 치료 사이클로 투여된다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 지속적 기반으로, 예를 들어 만성 효과의 치료를 위해 만성적으로 투여된다.
투여량 및 투여 간격은, 목적하는 약리학적 효과를 유지하기에 충분한 활성 종의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 이러한 혈장 수준은 최소 유효 농도 (MEC)로 지칭된다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개별 특징 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. HPLC 검정 또는 생물검정을 사용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다.
투여 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 혈장 수준을 MEC 초과로 10-90%의 시간 동안 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈장 수준은 30-90%로 유지된다. 일부 실시양태에서, 혈장 수준은 50-90%로 유지된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 치료제의 유효량은 1일에 대략 2.5 mg/m2 내지 1500 mg/m2의 범위일 수 있다. 추가의 예시적인 양은 0.2-1000 mg/qid, 2-500 mg/qid 및 20-250 mg/qid의 범위이다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 투여량으로 투여된다. 화합물 약동학에 있어서 대상체간 변동성으로 인해, 최적의 요법을 위해 투여 요법의 개별화가 필요하다는 것은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물에 대한 투여는 본 개시내용에 비추어 상용 실험에 의해 확인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 제약 조성물로 제제화된다. 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 임의의 제약상 허용되는 기술, 담체 및 부형제는 본원에 기재된 제약 조성물을 제제화하기에 적합한 것으로서 사용된다: 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)].
특정 실시양태에서, 기재된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물이 조합 요법에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합된 제약 조성물로서 투여된다. 하기 조합 요법 섹션 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 제시된 활성물의 모든 조합이 본원에 포괄되어 있다.
본원에 사용된 제약 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물과 다른 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체에게 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염), 또는 구조 (IV)의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료 방법 또는 용도를 실시하는 경우에, 치료 유효량의 본원에 제공된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 치료될 질환, 장애 또는 의학적 상태를 갖는 포유동물에게 제약 조성물로 투여된다. 구체적 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 관련 건강, 사용된 화합물의 효력 및 다른 인자에 따라 달라진다. 본원에 기재된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서의 1종 이상의 치료제와 조합하여 사용된다.
일부 실시양태에서, 포유동물 (예를 들어, 인간)은 18세 초과이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 (예를 들어, 인간)은 ≥ 3개월의 기대 수명을 갖거나, 임신하지 않거나 또는 임신할 수 없거나, 허용가능한 간 기능 (예를 들어, 빌리루빈 ≤ 1.5x 정상 상한치, 또는 면역요법을 받는 환자의 경우 < 3.0x 정상 상한치, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및 알칼리성 포스파타제 ≤ 2.5x 정상 상한치)을 갖거나, 허용가능한 신장 기능 (예를 들어, 크레아틴 클리어런스 계산치 ≥ 30 mL/분)을 갖거나, 허용가능한 혈액 상태 (예를 들어, 과립구 ≥ 1500개 세포/mm3, 혈소판 계수 ≥ 100,000개 혈소판/mm3 또는 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL)를 갖거나, 요분석에서 임상적으로 유의한 이상을 갖지 않거나, 허용가능한 응고 상태 (예를 들어, 1.5x 정상 한계 내의 프로트롬빈 시간 또는 1.5x 정상 한계 내의 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간)를 갖거나 또는 그의 임의의 조합을 갖는다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 수용액 중에서 제제화된다. 구체적 실시양태에서, 수용액은 단지 예로서, 생리학상 상용성인 완충제, 예컨대 행크(Hank) 용액, 링거액 또는 생리 염수 완충제로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 경점막 투여를 위해 제제화된다. 구체적 실시양태에서, 경점막 제제는 투과될 장벽에 대해 적절한 침투제를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 다른 비경구 주사를 위해 제제화되는 것인 또 다른 실시양태에서, 적절한 제제는 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 이러한 용액은 생리학상 상용성인 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 본원에 기재된 화합물은 활성 화합물을 예를 들어 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합함으로써 제제화된다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 단지 예로서 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등을 포함하는 경구 투여 형태로 제제화된다.
특정 실시양태에서, 경구 사용을 위한 제약 제제는 1종 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물과 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득된다. 적합한 부형제는, 특히, 충전제 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제제 예컨대: 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 또는 다른 것들 예컨대: 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이다. 구체적 실시양태에서, 붕해제가 임의로 첨가된다. 붕해제는 단지 예로서, 가교 크로스카르멜로스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염 예컨대 알긴산나트륨을 포함한다.
한 실시양태에서, 투여 형태, 예컨대 당의정 코어 및 정제는 1종 이상의 적합한 코팅과 함께 제공된다. 구체적 실시양태에서, 농축 당 용액이 투여 형태를 코팅하는데 사용된다. 당 용액은 임의로 추가의 성분, 예컨대 단지 예로서, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 염료 및/또는 안료가 또한 식별 목적을 위해 코팅에 임의로 첨가된다. 추가적으로, 염료 및/또는 안료는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특징화하는데 임의로 이용된다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 다른 경구 투여 형태로 제제화된다. 경구 투여 형태는 젤라틴으로 제조된 푸시-피트 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질, 밀봉된 캡슐을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 푸시-피트 캡슐은 1종 이상의 충전제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 충전제는, 단지 예로서, 락토스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 임의로, 안정화제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 연질 캡슐은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염), 또는 구조 (IV)의 화합물을 함유하며, 이는 적합한 액체 중에 용해 또는 현탁된다. 적합한 액체는 단지 예로서, 1종 이상의 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 안정화제가 임의로 첨가된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 협측 또는 설하 투여를 위해 제제화된다. 협측 또는 설하 투여를 위해 적합한 제제는 단지 예로서, 정제, 로젠지 또는 겔을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 볼루스 주사 또는 연속 주입에 적합한 제제를 비롯한 비경구 주사를 위해 제제화된다. 구체적 실시양태에서, 주사용 제제는 단위 투여 형태 (예를 들어, 앰플) 또는 다중-용량 용기로 제공된다. 보존제는, 임의로, 주사 제제에 첨가된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 유화액으로서 비경구 주사에 적합한 형태로 제제화된다. 비경구 주사 제제는 임의로 제제화제 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 구체적 실시양태에서, 비경구 투여를 위한 제약 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)의 현탁액 또는 구조 (IV)의 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조된다. 본원에 기재된 제약 조성물에 사용하기에 적합한 친지성 용매 또는 비히클은, 단지 예로서, 지방 오일 예컨대 참깨 오일 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포솜을 포함한다. 특정의 구체적 실시양태에서, 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유한다. 임의로, 현탁액은 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 적합한 안정화제 또는 작용제를 함유한다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유수로 구성하기 위한 분말 형태이다.
또 다른 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 국소로 투여된다. 본원에 기재된 화합물은 다양한 국소로 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약물첨가 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화된다. 이러한 제약 조성물은 임의로 가용화제, 안정화제, 장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 경피 투여용으로 제제화된다. 구체적 실시양태에서, 경피 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용하고, 중합체 또는 접착제 중에 용해된 및/또는 분산된 친지성 유화액 또는 완충, 수용액일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 이러한 패치는 연속형, 펄스형을 위해 구축되거나 또는 제약 작용제의 요구 시 전달을 위해 구축된다. 추가의 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의해 달성된다. 특정 실시양태에서, 경피 패치는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물의 제어된 전달을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 흡수 속도는 속도-제어 막을 사용함으로써 또는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 포획함으로써 느려진다. 대안적 실시양태에서, 흡수 증진제는 흡수를 증가시키는데 사용된다. 흡수 증진제 또는 담체는 피부를 통과하는 것을 보조하기 위해 흡수가능한 제약상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 경피 장치는 배킹 부재, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 담체, 임의로 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물을 숙주의 피부에 제어된 미리 결정된 속도로 장기간에 걸쳐 전달하기 위한 속도 제어 장벽 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
다른 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 흡입에 의한 투여를 위해 제제화된다. 흡입에 의해 투여에 적합한 다양한 형태는 에어로졸, 미스트 또는 분말을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 임의의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염), 또는 구조 (IV)의 화합물의 제약 조성물은 적합한 추진제 (예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체)를 사용하여, 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 구체적 실시양태에서, 가압 에어로졸의 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정된다. 특정 실시양태에서, 예컨대, 단지 예로서, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염), 또는 구조 (IV)의 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하도록 제제화된다.
또 다른 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드, 뿐만 아니라 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장 조성물, 예컨대 관장제, 직장 겔, 직장 발포체, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 정체 관장제로 제제화된다. 조성물의 좌제 형태에서, 코코아 버터와 임의로 조합된 저융점 왁스 예컨대 비제한적으로, 지방산 글리세리드의 혼합물이 먼저 용융된다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 임의의 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 임의의 제약상 허용되는 기술, 담체 및 부형제는 임의로 적합하게 사용된다. 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 통상적인 방식으로, 예컨대 단지 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 제조된다.
추가로, 본원에 기재된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태를 포함한다. 본원에 제시된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물의 용매화 형태가 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다. 또한, 제약 조성물은 임의로 다른 의약 또는 제약 작용제, 담체, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제, 및/또는 다른 치료상 가치있는 물질을 포함한다.
본원에 기재된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물을 1종 이상의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 제제화하여 고체, 반고체 또는 액체를 형성하는 것을 포함한다. 고체 조성물은 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 액체 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물이 용해된 용액, 화합물을 포함하는 유화액, 또는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물을 포함하는 리포솜, 미셀 또는 나노입자를 함유하는 용액을 포함한다. 반고체 조성물은 겔, 현탁액 및 크림을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 제약 조성물의 형태는 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전 액체로 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태 또는 유화액을 포함한다. 이들 조성물은 또한 소량의 비독성, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등을 임의로 함유한다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 예시적으로 작용제가 용액 중에, 현탁액 중에 또는 둘 다에 존재하는 액체의 형태를 취한다. 전형적으로 조성물이 용액 또는 현탁액으로서 투여되는 경우에 작용제의 제1 부분은 용액으로 존재하고, 작용제의 제2 부분은 액체 매트릭스 중 현탁액 중 미립자 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 액체 조성물은 겔 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 액체 조성물은 수성이다.
특정 실시양태에서, 유용한 수성 현탁액은 1종 이상의 중합체를 현탁화제로서 함유한다. 유용한 중합체는 수용성 중합체, 예컨대 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 수불용성 중합체, 예컨대 가교 카르복실-함유 중합체를 포함한다. 본원에 기재된 특정 제약 조성물은, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머 (아크릴산 중합체), 폴리 (메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택되는 점막부착성 중합체를 포함한다.
유용한 제약 조성물은 또한 임의로 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물의 용해를 돕기 위한 가용화제를 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 작용제의 미셀 용액 또는 참용액을 형성시키는 작용제를 포함한다. 특정 허용가능한 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80은, 안과용으로 허용되는 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에테르일 수 있는 가용화제로서 유용하다.
또한, 유용한 제약 조성물은 임의로 산 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충제 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 비롯한 1종 이상의 pH 조정제 또는 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용되는 범위로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.
추가로, 유용한 조성물은 또한, 임의로, 조성물의 오스몰랄농도를 허용되는 범위로 유도하는데 요구되는 양의 1종 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 갖는 염들을 포함하고; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
다른 유용한 제약 조성물은 임의로 미생물 활성을 억제하기 위해 1종 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 수은-함유 물질 예컨대 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
또 다른 유용한 조성물은 물리적 안정성을 개선하기 위해 또는 다른 목적을 위해 1종 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자 오일; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.
또 다른 유용한 조성물은 요구되는 경우에 화학적 안정성을 증진시키기 위해 1종 이상의 항산화제를 포함한다. 적합한 항산화제는, 단지 예로서, 아스코르브산 및 메타중아황산나트륨을 포함한다.
특정 실시양태에서, 수성 현탁액 조성물은 단일-용량 재밀봉불가능 용기에 포장된다. 대안적으로, 다중-용량 재밀봉가능 용기가 사용되며, 이러한 경우에 조성물 중에 보존제가 포함되는 것이 전형적이다.
대안적 실시양태에서, 소수성 제약 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 사용된다. 리포솜 및 유화액은 본원에 유용한 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 특정 실시양태에서, 유기 용매 예컨대 N-메틸피롤리돈이 또한 사용된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 지속-방출 시스템, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달된다. 다양한 지속-방출 물질이 본원에서 유용하다. 일부 실시양태에서, 지속-방출 캡슐은 화합물을 수주 내지 100일 동안 방출한다. 치료 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 1종 이상의 항산화제, 금속 킬레이트화제, 티올 함유 화합물 및/또는 다른 일반적 안정화제를 포함한다. 이러한 안정화제의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 술페이트, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리술페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예컨대 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 그의 조합.
일부 실시양태에서, 제약 조성물에 제공되는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (IV)의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하이다.
상기 기재된 바와 같은 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 포함하는 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (예를 들어, 형태 A)를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 다형체는 전형적으로 제약 투여 형태로 제제화되어, 용이하게 조절가능한 투여량의 약물을 제공하고, 대상체에게 우아하고 용이하게 인체공학적인 제품을 제공한다. 본 개시내용의 다형체의 투여 요법은 물론 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 특성 및 증증도; 공동 치료의 종류; 치료의 빈도; 투여 경로, 대상체의 신장 및 간 기능 및 목적하는 효과에 따라서 다를 것이다. 본 개시내용의 다형체는 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 총 1일 투여량이 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 다형체를 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량% 범위의 농도로 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 다형체를 약 1.8 중량% 내지 약 2.8 중량% 범위의 농도로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 다형체를 약 10.0 중량% 내지 약 20.0 중량% 범위의 농도로 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 다형체를 약 13.7 중량% 내지 약 15.7 중량% 범위의 농도로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 다형체를 약 16.3 중량% 내지 약 36.3 중량% 범위의 농도로 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 다형체를 약 21.3 중량% 내지 약 31.3 중량% 범위의 농도로 포함한다.
보다 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 약 2.35 중량%의 다형체를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 약 14.7 중량%의 다형체를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 약 26.3 중량%의 다형체를 포함한다.
일부 보다 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 약 4 밀리그램 (mg)의 다형체를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 약 25 mg의 다형체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 mg의 다형체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 부형제는 락토스 (예를 들어, 락토스 1수화물), 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘 또는 그의 조합이다. 보다 구체적 실시양태에서, 부형제는 락토스 1수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 부형제는 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 부형제는 크로스카멜로스 소듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 부형제는 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
상기 실시양태 중 일부에서, 제약 조성물은 부형제를 약 95.0 중량% 내지 약 99.5 중량% 범위의 농도로 포함한다. 보다 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 부형제를 약 97.2 중량% 내지 약 98.2 중량% 범위의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 97.65 중량%의 부형제를 포함한다.
상기 실시양태 중 일부에서, 제약 조성물은 부형제를 약 80.0 중량% 내지 약 90.0 중량% 범위의 농도로 포함한다. 보다 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 부형제를 약 84.3 중량% 내지 약 86.4 중량% 범위의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 85.3 중량%의 부형제를 포함한다.
상기 실시양태 중 일부에서, 제약 조성물은 부형제를 약 63.7 중량% 내지 약 88.7 중량% 범위의 농도로 포함한다. 보다 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 부형제를 약 68.7 중량% 내지 약 83.7 중량% 범위의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 73.7 중량%의 부형제를 포함한다.
특정 실시양태에 따른 구조 (I)의 화합물의 타르타르산 염의 다형체는 폭넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간에 대한 치료에서, 1일에 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg 및 1일에 5 내지 40 mg의 투여량이 일부 실시양태에서 사용되는 투여량의 예이다. 예시적인 투여량은 1일에 10 내지 30 mg이다. 다양한 실시양태에서, 투여량은 1일에 3, 6, 9, 12, 16, 21, 28, 32, 42 또는 50 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 구조 (I)의 화합물의 타르타르산 염의 다형체가 투여되는 형태, 치료될 대상체, 치료될 대상체의 체중 및 담당 의사의 선호도 및 경험에 따라 달라질 것이다.
일부 특정한 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 포함하는 단위 투여 형태를 제공한다. 다양한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 경구 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 정제이다.
일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량% 범위의 농도로 다형체를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 1.8 중량% 내지 약 2.8 중량% 범위의 농도로 다형체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 10.0 중량% 내지 약 20.0 중량% 범위의 농도로 다형체를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 13.7 중량% 내지 약 15.7 중량% 범위의 농도로 다형체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 16.3 중량% 내지 약 36.3 중량% 범위의 농도로 다형체를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 21.3 중량% 내지 약 31.3 중량% 범위의 농도로 다형체를 포함한다.
보다 구체적 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 2.35 중량%의 다형체를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 14.7 중량%의 다형체를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 26.3 중량%의 다형체를 포함한다.
일부 보다 구체적 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 4 밀리그램 (mg)의 다형체를 포함한다. 다른 구체적 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 25 mg의 다형체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 100 mg의 다형체를 포함한다.
상기 실시양태 중 일부에서, 단위 투여 형태는 약 95.0 중량% 내지 약 99.5 중량% 범위의 농도로 부형제를 포함한다. 보다 구체적 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 97.2 중량% 내지 약 98.2 중량% 범위의 농도로 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 97.65 중량%의 부형제를 포함한다.
상기 실시양태 중 일부에서, 단위 투여 형태는 약 80.0 중량% 내지 약 90.0 중량% 범위의 농도로 부형제를 포함한다. 보다 구체적 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 84.3 중량% 내지 약 86.4 중량% 범위의 농도로 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 85.3 중량%의 부형제를 포함한다.
상기 실시양태 중 일부에서, 단위 투여 형태는 약 63.7 중량% 내지 약 88.7 중량% 범위의 농도로 부형제를 포함한다. 보다 구체적 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 68.7 중량% 내지 약 83.7 중량% 범위의 농도로 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 73.7 중량%의 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분 (들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물 (예를 들어, 다형체), 제약 조성물 또는 그의 조합의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료될 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필수적인 각각의 활성 성분의 치료 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
D. 치료 용도 및 치료 방법
1. 암을 치료하는 방법
특정 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 포함하는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 구조 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 포함하는 제약 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병이다.
일부 구체적 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법이 제공된다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 암은 혈액암이고, 방법은 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병이다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 포함하는 상기 제약 조성물의 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 AXL 키나제에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암), 췌장암, 신암종, 결장암, 갑상선 암종, 결장직장암 (예를 들어, BRAF, KRAS 또는 NRAS-돌연변이된 결장직장 암종), 난소암, 흑색종 (예를 들어, BRAF-돌연변이된 흑색종) 또는 폐암 (예를 들어, EGFR+ 비소세포 폐암)이다. 특정 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 유방암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 암은 진행성 고형 종양, 삼중 음성 유방암, EGFR + 비소세포 폐암, 결장직장 암종, 재발성 난소 암종 또는 BRAF-돌연변이된 흑색종이다.
일부 실시양태에서, 암은 진행성 고형 종양 (예를 들어, 면역요법에도 불구하고 진행된 진행성 고형 종양)이다. 일부 실시양태에서, 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하는 것을 포함하는, 진행성 고형 종양을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서 진행성 고형 종양은 진행성 전이성 또는 진행성 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, 종양)은 면역요법에도 불구하고 진행되었다.
한 실시양태는 종양 면역 반응의 조정을 필요로 하는 대상체에게 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여하여 종양 면역 반응을 조정하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 종양 면역 반응을 조정하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 증가된다. 일부 실시양태에서, 종양은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 조절은 TAM 키나제 활성을 억제하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조정은 활성화된 수지상 세포의 증가 및/또는 수지상 세포에 의한 종양 침윤의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조정은 호중구, 조절 T-세포 또는 그의 조합을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조정은 종양 미세환경에서 면역억제 시토카인 (예를 들어, IL-6, G-CSF)을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 추가의 작용제, 예를 들어 본원에 기재되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 실시양태는 면역 반응의 조정을 필요로 하는 대상체에게 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 조정하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역 반응의 조정은 면역 세포 집단 (예를 들어, 종양 내의 호중구, 조절 T-세포 및 수지상 세포)의 조정을 포함한다.
한 실시양태는 숙주 면역의 증진을 필요로 하는 대상체에게 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 숙주 면역을 증진시키는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 중간엽 표현형의 억제를 필요로 하는 대상체에게 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 중간엽 표현형을 억제하는 방법을 제공한다. 중간엽 표현형을 억제하는 것은 중간엽 표현형을 역전시키는 것을 포함할 수 있다. 억제 (예를 들어, 중간엽 표현형 역전)은, 예를 들어, 중간엽 표현형과 연관된 매우 다양한 암, 예컨대 전이성 결장직장암을 치료하는데 유용할 수 있다. 중간엽 표현형은 중간엽 마커, 예컨대 스네일 및 슬러그의 발현에 의해 입증될 수 있다. 중간엽 표현형을 억제하는 방법의 특정한 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 전이성 결장직장암을 갖는 대상체에게 투여된다. 중간엽 표현형을 억제하는 방법의 특정한 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 비-전이성 결장직장암을 갖는 대상체에게 투여되어 결장직장암의 전이 가능성을 예방하거나 감소시킨다.
한 실시양태는 면역 반응에 적용될 수 있는 종양 미세환경의 생성을 필요로 하는 대상체에게 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응에 적용될 수 있는 종양 미세환경을 생성하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 면역 반응에 적용가능한 종양 미세환경을 생성하는 것은 면역억제 시토카인 및 케모카인, 예컨대 IL-6 및 G-CSF의 국부 수준을 감소시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역 반응에 적용가능한 종양 미세환경을 생성하는 것은 종양에서의 수지상 세포 (DC)의 증가된 침윤 및 활성화를 포함한다.
한 실시양태는 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 면역요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 티로신 키나제 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
실시양태에서, 암은 유방암이다. 유방암은 4가지 주요 분자 하위유형으로 분류된다: (a) 호르몬 수용체 양성 (에스트로겐 수용체 양성 및/또는 프로게스테론 수용체 양성), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 음성이고, Ki-67 (증식을 위한 세포 마커)의 낮은 발현을 갖는 루미날 A; (b) 호르몬 수용체 양성이고, HER2 양성 또는 음성일 수 있고, Ki-67의 높은 발현을 갖는 루미날 B; (c) 호르몬 수용체 음성 및 HER2 양성인 HER2-풍부화; 및 (d) 호르몬 수용체 음성 및 HER2 음성인 삼중 음성.
일부 실시양태에서, 유방암은 호르몬 수용체 양성이다. 호르몬 수용체 양성 유방암은 에스트로겐 수용체 및/또는 프로게스테론 수용체의 발현에 양성인 유방암을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 유방암은 루미날 A 또는 루미날 B 유방암이다. 특정한 실시양태에서, 호르몬 수용체 양성 유방암 (예를 들어, 루미날 A 또는 루미날 B 유방암)을 치료하는 방법은 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하고 유효량의 호르몬 요법을 투여하는 것을 포함한다. 유방암에 대한 호르몬 요법은 에스트로겐 수용체에 대한 에스트로겐 결합을 감소시키고/거나 프로게스테론 수용체에 대한 프로게스테론 결합을 감소시키는 요법을 지칭할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 호르몬 요법은 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트 또는 아로마타제 억제제를 포함한다. 호르몬 수용체 양성 유방암을 치료하는데 사용되는 아로마타제 억제제의 예는 아나스트로졸, 엑세메스탄 및 레트로졸을 포함한다.
일부 실시양태에서, 유방암은 HER2 양성이다. HER2 양성 유방암은 HER2의 발현에 대해 양성 판정을 받은 유방암, 예컨대 루미날 B 또는 HER2 풍부화 유방암이다. 일부 실시양태에서, HER2 양성 유방암을 치료하는 방법은 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하고 유효량의 HER2 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, HER2 억제제는 트라스투주맙, 페르투주맙, 트라스투주맙 엠탄신 (즉, TDM1), 라파티닙 및 네라티닙으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, HER2 억제제는 트라스투주맙 또는 트라스투주맙 엠탄신이다.
일부 실시양태에서, 유방암은 삼중-음성 유방암이다. 삼중 음성 유방암은 유방암의 가장 공격성인 분자 하위유형이고, 호르몬 요법 또는 HER2 억제제에 대해 반응하지 않는다.
유방암은 또한 염증성 유방암 또는 비-염증성 유방암으로 분류될 수 있다. 염증성 유방암은 드물고, 고도로 공격성인 형태의 유방암이며, 이는 홍반, 부종, 압통, 온감, 및/또는 피부 딤플링을 비롯한 유방에서의 염증-유사 증상의 임상 제시에 기초하여 진단된다. 염증성 유방암은 유방암의 분자 하위유형 중 임의의 것과 함께 나타날 수 있다 (즉, 호르몬 수용체 양성 및/또는 HER2 양성일 수 있거나 또는 삼중 음성일 수 있음).
일부 실시양태에서, 암은 염증성 유방암이다. 염증성 유방암은 호르몬 수용체 양성 및/또는 HER2 양성 또는 삼중 음성일 수 있다. 염증성 유방암은, 특정 경우에, 분자 하위유형에 따라 호르몬 요법 및 또는 HER2 억제제에 반응성일 수 있다. 염증성 유방암이 고도로 공격성임을 고려하면, 치료는 종종 화학요법 및/또는 방사선과 조합된 근치 유방절제술을 포함한다.
실시양태에서, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 또는 염증성 유방암)의 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하고 유효량의 추가의 요법을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 요법은 예를 들어 방사선, 수술 (예를 들어, 유방절제술), 또는 치료제 (예를 들어, 화학요법제)일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 추가 요법은 면역 체크포인트 억제제, PARP 억제제, WEE1 억제제, EGFR 표적화제, CDK4/6 억제제, PI3K 억제제, TORC1/2 억제제, 안트라시클린 또는 탁산 중 적어도 하나이다.
특정 실시양태에서, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 또는 염증성 유방암)의 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하고 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CTLA-4 억제제, LAG-3 억제제, Tim-3 억제제 또는 그의 조합이다.
특정 실시양태에서, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 또는 염증성 유방암)의 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하고 유효량의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, 탈라조파립 및 벨라파립으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립이다.
특정 실시양태에서, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 또는 염증성 유방암)의 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하고 유효량의 WEE1 억제제를 투여하는 것을 포함한다. WEE1은 세포 주기 진행을 조절하는 핵 키나제이고, WEE1의 억제는 항암 효과를 갖고, 다른 치료, 예컨대 시스플라틴 또는 방사선에 대해 감수성인 암 세포일 수 있다. 특정한 실시양태에서, WEE1 억제제는 AZD1775를 포함한다.
특정 실시양태에서, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 또는 염증성 유방암)의 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하고 유효량의 EGFR 표적화제를 투여하는 것을 포함한다. 특정한 실시양태에서, EGFR-표적화제는 라파티닙, 파니투무맙, 세툭시맙 또는 에를로티닙, 게페티닙 또는 그의 조합이다.
특정 실시양태에서, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 또는 염증성 유방암)의 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하고 유효량의 CDK4 또는 CDK6 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDK4 또는 CDK6 억제제는 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립 또는 그의 조합이다. 특정한 실시양태에서, CDK4 또는 CDK6 억제제는 팔보시클립이다.
특정 실시양태에서, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 또는 염증성 유방암)의 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하고 유효량의 PI3K 억제제를 투여하는 것을 포함한다. PI3K-AKT-mTOR 경로는 통상적으로 다양한 암에서 활성화되고 증식으로 암 세포 생존에 기여한다. 일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 AZD8186, GDC-0941, GDC-0980, 이델라리십 (CAL-101), 알펠리십 (BYL719), 부파를리십 (BKM120) 또는 그의 조합이다. 특정한 실시양태에서, PI3K 억제제는 AZD8186이다.
특정 실시양태에서, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 또는 염증성 유방암)의 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하고 유효량의 TORC1/2 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, TORC1/2 억제제는 AZD2014 (비스투세르팁), TAK228 (INK128, MLN0128), 또는 둘 다이다.
특정 실시양태에서, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 또는 염증성 유방암)의 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하고 유효량의 안트라시클린을 투여하는 것을 포함한다. "안트라시클린"은 개재 활성을 갖는 화합물의 화학적 부류를 지칭하고, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 네모루비신, 픽산트론, 사바루비신 및 발루비신을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 안트라시클린은 독소루비신, 다우노루비신 또는 둘 다이다.
특정 실시양태에서, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 또는 염증성 유방암)의 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하고 유효량의 탁산을 투여하는 것을 포함한다. 암을 치료하는데 사용되는 탁산은 미세관 형성을 억제하는 디-테르펜 분자이다. 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 둘 다를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다.
일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이다. 특정 실시양태에서, 비소세포 폐암 (예를 들어, EGRF + 비소세포 폐암)의 치료 방법은 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 EGRF 억제제, 면역요법 및/또는 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, CDK9 억제제)와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 비소세포 폐암은 면역요법-저항성 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비소세포 폐암 (예를 들어, EGRF + 비소세포 폐암)은 ≤ 2차의 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 경구 티로신 키나제 억제제)를 투여한 후에 진행되었다.
일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 특정 실시양태에서, 결장직장암은 돌연변이된 BRAF, KRAS 또는 NRAS를 발현하는 종양(들)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 결장직장암을 치료하는 방법은 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 EGFR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-L1-, PD-1-, CTLA-4-, LAG-3- 또는 Tim-3-표적화제)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 결장직장암은 BRAF-, KRAS- 또는 NRAS-돌연변이된 결장직장 암종이다. 특정한 실시양태에서, 결장직장암은 KRAS-돌연변이된 결장직장 암종이다. 일부 실시양태에서, 투여는 표준 요법이 투여된 후이다.
일부 실시양태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, 난소암의 치료 방법은 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 난소암은 지속성 또는 재발성이다. 일부 구체적 실시양태에서, 난소암은 백금 불응성/저항성이다. 일부 실시양태에서, 난소암의 치료 방법은 백금 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 임의의 차수의 선행 요법의 투여 후이다.
일부 실시양태에서, 암은 흑색종 (예를 들어, BRAF-돌연변이된 흑색종)이다. 특정 실시양태에서, 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하는 것을 포함하는, 흑색종 (예를 들어, BRAF-돌연변이된 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 면역요법 또는 BRAF 및 MEK 억제제의 조합과 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 흑색종 (예를 들어, BRAF-돌연변이된 흑색종)은 면역요법 또는 BRAF/MEK 억제제의 조합에 반응하지 않았다.
하나의 특정한 실시양태는 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 포함하는 제약 조성물을 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 질환은 진행성 고형 종양, EGFR + 비소세포 폐암, 결장직장 암종, 재발성 난소 암종 및 BRAF-돌연변이된 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서 본 개시내용은 종양 전이의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염), 또는 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 전이를 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 포함하는 제약 조성물을 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 질환은 결장직장암, 예를 들어 결장직장 암종이다. 일부 실시양태에서, 결장직장암은 EGFR-표적화 요법에 대해 저항성이다.
구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)으로 치료될 수 있는 혈액 악성종양은 백혈병 및 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 급성 단핵구성 백혈병 (AMoL) 및/또는 다른 백혈병과 같은 질환의 치료에 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종의 모든 하위유형의 치료에 유용하다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 CLL 및/또는 SLL의 치료에 사용될 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 CLL의 치료에 사용될 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 SLL의 치료에 사용될 수 있다.
고형 종양 및 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병)을 포함한 매우 다양한 암이 본원에 개시된 방법에 적용가능하다. 다양한 실시양태에서 치료를 받을 수 있는 암의 유형은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 유방, 전립선 및 결장의 선암종; 폐의 기관지원성 암종의 모든 형태; 골수성암; 흑색종; 간세포암; 신경모세포종; 유두종; APUD종양; 분리종; 아가미종양; 악성 카르시노이드 증후군; 카르시노이드 심장 질환; 및 암종 (예를 들어, 워커(Walker), 기저 세포, 기저 편평, 브라운-피어스(Brown-Pearce), 관암종, 에를리히 종양, 크렙스(Krebs) 2, 메르켈 세포, 점액성, 비소세포 폐, 귀리 세포, 유두상, 경성, 세기관지, 기관지원성, 편평 세포 및 이행 세포); 조직구성 장애; 백혈병; 조직구증 악성; 호지킨병; 면역증식성 소암; 형질세포종; 세망내피증; 흑색종; 연골모세포종; 연골종; 연골육종; 섬유종; 섬유육종; 거대 세포 종양; 조직구종; 지방종; 지방육종; 중피종; 점액종; 점액육종; 골종; 골육종; 척삭종; 두개인두종; 미분화배세포종; 과오종; 중간엽종; 중신종; 근육종; 사기질모세포종; 시멘트종; 치아종; 기형종; 흉선종; 영양막 종양; 선종; 담관종; 진주종; 원주종; 낭선암종; 낭선종; 과립막 세포 종양; 음양모세포종; 간세포암; 한선종; 도세포 종양; 라이디히 세포 종양; 유두종; 세르톨리 세포 종양; 난포막 세포 종양; 평활근종; 평활근육종; 근모세포종; 근종; 근육종; 횡문근종; 횡문근육종; 상의세포종; 신경절신경종; 신경교종; 수모세포종; 수막종; 신경초종; 신경모세포종; 신경상피종; 신경섬유종; 신경종; 부신경절종; 부신경절종 비-크로마핀; 혈관각화종; 호산구증가증을 동반한 혈관림프구 증식증; 혈관종 경화성암; 혈관종증; 사구맥관종; 혈관내피종; 혈관종; 혈관주위세포종; 혈관육종; 림프관종; 림프관근종; 림프관육종; 송과체종; 암육종; 연골육종; 엽상 낭육종; 혈관육종; 평활근육종; 백혈육종; 지방육종; 림프관육종; 근육종; 점액육종; 난소 암종; 횡문근육종; 육종; 신생물; 신경섬유종증; 및 자궁경부 이형성증.
추가 측면에서, 암은 뇌, 비뇨생식관, 내분비계, 위장관, 혈액, 직장, 신장, 림프계, 위 및 피부의 암으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 암은 청소년기암, 부신피질 암종 소아기암, AIDS-관련 암 (예를 들어, 림프종 및 카포시 육종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 비정형 기형, 배아성 종양, 배세포 종양, 원발성 림프종, 청소년기 암, 자궁경부암, 소아기 암, 척삭종, 심장 종양, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암 (예를 들어, EGFR-표적화 요법에 저항성인 결장직장암), 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 간외 관 상피내 암종 (DCIS), 배아성 종양, CNS암, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 배세포 종양, 생식선외 배세포 종양, 안암, 골의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위장 기질 종양 (GIST), 위장 카르시노이드 종양, 배세포 종양, 임신성 영양막 종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 심장 암, 간암, 하인두암, 안내 흑색종, 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 신장암, 후두암, 구순암 및 구강암, 간암, 소엽성 상피내 암종 (LCIS), 폐암, 림프종, 잠재성 원발성인 전이성 편평 경부암, 정중선 관 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 예컨대 골수섬유증, 다발성 골수종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 골의 악성 섬유성 조직구종 및 골육종, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 구강암, 구순암 및 구강암, 구인두암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 흉막폐 모세포종, 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 이행 세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 위(stomach) (위(gastric)) 암, 소세포 폐암, 소장암, 연부 조직 육종, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 영양막 종양, 소아기의 비통상적 암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 바이러스-유도된 암, 청신경종, 신경교종, 수막종, 뇌하수체 선종, 슈반세포종, CNS 림프종, 원시 신경외배엽 종양, 두개인두종, 척삭종, 수모세포종, 뇌 신경모세포종, 중추 신경세포종, 송과체종, 송과체모세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, 연골육종, 맥락총 암종, 맥락총 유두종, 두개인두종, 배아이형성 신경상피종양, 신경절세포종, 배세포종, 혈관모세포종, 혈관주위세포종, 전이성 뇌 종양 세포, 및 신경교종 (예를 들어, 다형성 교모세포종, 상의세포종, 성상세포종, 핍지교종, 핍지교성상세포종, 소아 모양세포성 성상세포종, 상의하 거대 세포 성상세포종, 신경절교종, 뇌실막하세포종, 다형성 황색성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 교모세포종, 뇌간 신경교종, 핍지교종, 상의세포종, 핍지교성상세포종, 소뇌 성상세포종, 결합조직형성 영아 성상세포종, 상의하 거대 세포 성상세포종, 미만성 성상세포종, 혼합형 신경교종, 광학 신경교종, 대뇌 신경교종증, 부신경절종 또는 신경절교종 세포)으로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태는 또한 포유동물에게 치료 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과다증식성 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 비-암성 과다증식성 장애, 예컨대 피부의 양성 증식증 (예를 들어, 건선), 재협착 또는 전립선의 양성 증식증 (예를 들어, 양성 전립선 비대 (BPH))의 치료에 관한 것이다. 일부 실시양태에서 방법은 폐 섬유증 (예를 들어, 특발성 폐 섬유증) 및 간 섬유증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 섬유증의 치료를 위한 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 AXL 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 세포와 접촉시킴으로써 상기 세포에서 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 조직에서 AXL 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 조직과 접촉시킴으로써 상기 조직에서 AXL 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 유기체에서 AXL 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 유기체와 접촉시킴으로써 상기 유기체에서 AXL 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 동물에서 AXL 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 동물과 접촉시킴으로써 상기 동물에서 AXL 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 AXL 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 포유동물과 접촉시킴으로써 상기 포유동물에서 AXL 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 AXL 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 인간과 접촉시킴으로써 상기 인간에서 AXL 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 AXL 키나제 활성에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체적 실시양태에서, 본 개시내용은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 AXL 키나제 억제제, 예컨대 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여함으로써 CLL을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 CLL 및 소림프구성 림프종 (SLL)을 치료한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 CLL에 대해 치료받은 적이 있지만, 여전히 검출가능한 최소 잔류 질환 (MRD)의 증상을 나타낸다. 따라서, 한 실시양태는 대상체에게 유효량의 AXL 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 CLL을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 CLL에 대한 선행 치료 요법을 받았고, 대상체는 선행 치료 요법 후에 불응성이거나, 대상체는 선행 치료 요법에 대한 반응 후에 재악화성 CLL을 갖거나 또는 대상체는 검출가능한 최소 잔류 질환 (MRD)을 갖는다.
개정된 IWCLL 가이드라인에 따르면, 말초 혈액 (순환) 림프구 계수 정상, 신체 검사에서의 유의한 림프절병증 (예를 들어, 림프절 > 1.5 cm 직경)의 부재, 정상 간 크기 및 비장 크기 < 13 cm, 체질 증상의 부재, 100,000/μL 이상의 혈소판 계수, 11.0g/dL 이상의 헤모글로빈 (비수혈 및 에리트로포이에틴 부재), 및 정상세포성 골수 (CLL 세포 부재, B-림프성 결절 부재)인 경우에, CLL로 진단된 대상체는 "완전 완화"에 있는 것으로 간주된다. CLL로 진단된 대상체는 말초 혈액 (순환) 림프구 계수가 기준선으로부터 ≥ 50% 감소, 림프절이 기준선으로부터 ≥ 50% 감소, 간 및 비장 크기가 기준선으로부터 ≥ 50% 감소, 혈소판 계수가 100,000/μL 이상 또는 기준선으로부터 ≥ 50% 증가, 헤모글로빈이 11.0 g/dL 이상 또는 기준선으로부터 ≥ 50% 증가하지만, 여전히 골수에서 CLL 세포 또는 B-림프성 결절이 존재하는 경우에 "부분 완화"의 기준을 충족한다. "부분 완화"의 경우, 제1의 3개의 파라미터 중 적어도 하나의 파라미터가 충족될 필요가 있고, 제2의 3개의 파라미터 중 하나의 파라미터가 충족될 필요가 있다. 용어 "재악화"는 6개월 이상의 기간 동안의 이전에 CR 또는 PR의 상기 기준을 달성한 환자에서의 질환 진행을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 선행 치료 요법 후에 불응성이었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 선행 치료 요법에 대한 반응 후에 재악화성 CLL이었다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 검출가능한 최소 잔류 질환 (MRD)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 CLL 및/또는 SLL에 대해 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 선행 치료 요법에 대해 불내성이다. 본원에 사용된 "불내성"은 대상체가 유효량의 치료제의 유해 효과를 견딜 수 없거나 견딜 의향이 없다는 것을 의미한다.
검출가능한 MRD는 대상체가 말초 혈액 또는 골수의 샘플에 10,000개의 백혈구당 적어도 1개의 CLL 세포를 갖는 질환 상태를 지칭한다. 퍼센트 MRD는 말초 혈액 또는 골수의 샘플에서의 백혈구 대비 CLL 세포의 퍼센트를 지칭한다. 예를 들어, 10,000개의 백혈구당 1개의 CLL 세포를 갖는 대상체는 0.01% MRD를 갖는 것으로 분류된다. MRD는 관련 기술분야에 공지된 기술, 예를 들어 면역표현형결정 (예를 들어, 유동 세포측정법) 또는 분자 기반 검정 (예를 들어, 폴리머라제 연쇄 반응 및 차세대 서열분석) (본원에 참조로 포함되는 문헌 [JAMA Oncology, March 2018, Volume 4, Number 3, P. 394-400, and Blood, March 2018, blood-2017-09-806398]에 개시됨)을 사용하여 말초 혈액 및/또는 골수로부터 결정될 수 있다.
검출가능한 MRD를 갖는 CLL 및/또는 SLL, 예컨대 CLL을 치료하는데 유용한 예시적인 AXL 키나제 억제제 및 본 발명의 다른 실시양태는, 예를 들어 WO2012/135800 및 WO2008/128072 (이들의 전체 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같이, 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예시적인 AXL 키나제 억제제는 하기 구조 (I')을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함한다:
Figure pct00035
상기 식에서,
L1은 O 및 NR5로부터 선택되고, 여기서 R5는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
L2는 CH2 및 NCH3으로부터 선택되고, 단 Y가 N인 경우에 L2는 CH2이고;
Y는 CH 및 N으로부터 선택되고;
Z는 O, NR6 및 CH2로부터 선택되고, 여기서 R6은 수소 및 CH3으로부터 선택되고;
각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, CN, SO2CH3, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, 및 NH(C=O)R7로부터 선택되고, R7은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, SO2R8, 및 (C=O)R8로부터 선택되고, 여기서 R8은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 NR10R11로부터 선택되고, 여기서, a) R10은 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; 존재하는 경우에 R11는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 b) R10 및 R11은 중간 질소와 함께 공유 결합되어 임의로 치환된 3-7 원 헤테로시클로알킬 고리를 구성하고;
R3은 수소, 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로알킬, C3-C6 폴리할로알킬, 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, Ar1, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 Ar1은 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, SO2R12, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬아민, 및 C1-C3 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이거나; 또는 Ar1은 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 시아노알킬, SO2R12, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬아민, 및 C1-C3 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R12는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
구조 (I')의 화합물에 대한 치환기는 WO 2012/135800에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 예시적인 AXL 키나제 억제제는 하기, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
.
특정의 보다 구체적 실시양태에서, AXL 키나제 억제제는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정 실시양태에서, AXL 키나제 억제제는 본원에 개시된 바와 같은 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염이다.
상기의 특정 실시양태에서, 선행 치료 요법은 B-세포 수용체 신호전달 길항제 (예를 들어, 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 (BTK), SYK 또는 PI3K 억제제) 또는 Bcl-2 억제제 또는 둘 다를 사용한 치료를 포함한다. 다른 실시양태에서, 대상체는 B-세포 수용체 신호전달 길항제 또는 Bcl-2 억제제 또는 둘 다를 사용한 치료에 부적격이다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 B-세포 수용체 신호전달 길항제 또는 Bcl-2 억제제 또는 둘 다를 사용한 치료에 불내성이다.
특정 실시양태에서, B-세포 수용체 신호전달 길항제는 BTK 억제제이다. 선행 치료 요법의 특정 실시양태에 포함될 수 있는 예시적인 BTK 억제제는 관련 기술분야에 공지된 것, 예컨대 PCT 공개 번호 WO 2014/052365; WO 2015/048689; WO 2015/002894; WO 2014/168975; WO 2014/159745; WO 2014/130693; WO 2014/078578; WO 2014/018567; WO 2013/184572; WO 2013/173518; WO 2013/116382; WO 2013/102059; WO 2013/059738; WO 2013/010136; WO 2011/153514; WO 2011/046964; WO 2010/009342; WO 2008/121742; WO 2008/054827; WO 2008/039218; WO 2007/087068; 및 미국 공개 번호 2015/0018336; 2014/0336206; 2014/0243355; 2014/0212485; 2014/0194446/ 2014/0187564; 2014/0135347; 2014/0128414; 2014/0187565; 2014/0171453; 2014/0163027; 2014/01663046; 2014/0142126; 2014/0142123; 2014/0128413; 2014/0079690; 2014/0080844; 2014/0057907; 2014/0039168; 2013/0338172; 2013/0310402; 2013/0273030; 2013/0197014; 2013/0035334; 2013/0012525; 2012/0283277; 2012/0283276; 2012/0277254; 2012/0252821; 2010/0331350 (이들의 전체 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, BTK 억제제는 관련 기술분야에 공지된 화합물인 ONO-4059, AVL-292, SNS-062, CNX-774, CGI-1746, RN486 또는 ACP-196이다. 일부 구체적 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙이다.
특정 실시양태에서, B-세포 수용체 신호전달 길항제는 SYK 억제제 또는 PI3K감마/델타 억제제이다. 일부 실시양태에서, SYK 억제제는 포스타마티닙, 엔토스플레티닙, 세르둘라티닙 또는 TAK-659이다. 일부 실시양태에서, PI3K감마/델타 억제제는 이델라리십, 두벨리십, TGR-1202 또는 ACP-319/AMG-319이다.
선행 치료 요법의 특정 실시양태에 포함될 수 있는 Bcl-2 억제제는 관련 기술분야에 공지된 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 실시양태 중 일부에서, BCL-2 억제제는 베네토클락스 (즉, ABT-199)이다. 일부 다른 실시양태에서 Bcl-2 억제제는 안티센스 올리고뉴클레오티드 약물 (예를 들어, 오블리메르센), BH3 모방체 (예를 들어, ABT-737, ABT-737-d8 또는 나비토클락스/ABT-263 또는 ABT-263-d8), 신규 비-펩티드 억제제 (예를 들어, TW-37), pan-BCL-2 억제제 (예를 들어, 사부토클락스, 오바토클락스), Bcl-2 xl/BH3 도메인 상호작용 억제제 (예를 들어, BH3I-1), BCL-xl 억제제 (예를 들어, A-1331852 또는 A-1155463), BCL-2의 비-펩티드성 리간드 (예를 들어, HA14-1), Bax 활성화제 (예를 들어, BAM7), 소분자 BCL-2/BH4 도메인 길항제 (예를 들어, BDA-366), 플라보노이드 (예를 들어, 리코칼콘 A)이다. 특정의 구체적 실시양태에서 BCL-2 억제제는 FX1, AT-101, A-1210477, 감보그산, UMI-77, 고시폴, (-)-에피갈로카테킨 갈레이트, EM20-25, 닐로티닙 또는 닐로티닙-d3, YC137, AG 1024, 3-브로모피루브산, 플루바스타틴, 피페롱구민, 2,3-DCPE, 2-메톡시-안티마이신 A3 또는 마리노피롤 A (즉, 마리토클락스)이다.
다양한 상이한 실시양태에서, 대상체는 대상체로부터의 말초 혈액 또는 골수 샘플의 면역표현형 (예를 들어, 유동 세포측정법) 또는 분자 기반 (예를 들어, 폴리머라제 연쇄 반응 및 차세대 서열분석) 분석에 의해 결정 시 0.01% 초과의 MRD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체로부터의 말초 혈액 또는 골수 샘플의 면역표현형 또는 분자 기반 분석에 의해 결정 시 0.1% 초과의 MRD를 갖는다. 상이한 실시양태에서, 대상체는 대상체로부터의 말초 혈액 또는 골수 샘플의 면역표현형 또는 분자 기반 분석에 의해 결정 시 1.0% 초과의 MRD를 갖는다. 또 추가 실시양태에서, 대상체는 대상체로부터의 말초 혈액 또는 골수 샘플의 면역표현형 또는 분자 기반 분석에 의해 결정 시 0.01% 내지 1.0% MRD를 갖는다.
일부 실시양태에서, MRD는 말초 혈액 내의 % MRD를 기초로 하여 결정된다. 다른 실시양태에서, MRD는 골수 내의 % MRD에 기초하여 결정된다.
검출가능한 MRD을 갖는 CLL을 치료하는 방법은 대상체로부터의 말초 혈액 또는 골수 샘플에서 CLL 세포 및 백혈구의 수를 결정하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 결정 단계는 관련 기술분야에 공지되고 상기 기재된 바와 같은 시험관내 방법에 따라 수행될 수 있다. 대안적으로, 결정은 상기 기재된 시험관내 방법으로부터 수득된 데이터의 검토에 기초한다.
방법은 또한 10,000개의 백혈구 당 CLL 세포의 수가 1 초과인 경우 환자가 MRD를 갖는 것으로 분류하거나, 또는 10,000개의 백혈구 당 CLL 세포의 수가 1 내지 100인 경우 환자가 MRD를 갖는 것으로 분류하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
2. 바이오마커
다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 1종 이상의 마커의 발현 수준, 조직 농도 또는 존재를 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 마커는 스네일, 슬러그, AXL (예를 들어, AXL, 포스포 AXL, 포스포/총 AXL, 가용성 AXL 등), AKT (예를 들어, 포스포/총 AKT), MMP, mTOR, PI3K, p38, JAK, STAT, SOCS1, SOCS3, PTEN, ERK, H2AX, CCNE, β-카테닌, P-당단백질 1, GAS6, 레티노산 단백질 S, sMerTK, 인터류킨 (IL)1β, IL2r/CD25, IL2, IL4, IL5, IL6, IL8, IL10, IL12, IL13, IL17, TNF-α, IFNγ, CSF2, CSF3, CCL2, sPD-L1/PD-L1, sPD-1/PD-1, sPD-L1/sPD-1, sCD163/CD163, E-카드헤린, N-카드헤린, 트위스트, FLT3, CDH1, CDH2, ZEB1, ADH1A, APOA2, ALDH1A2, CD38, CYP26A1, CYP26B1, DHRS3, DLX5, LGR1, FOXA1, HNP1B, HSD17B2, ISL1, LHX1, PPARG, RARA, RARB, RBP4, RXRG, SHH, STRA6, TGM2, 및 UCPI 중 1 종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 ADH1A, APOA2, ALDH1A2, CD38, CYP26A1, CYP26B1, DHRS3, DLX5, LGR1, FOXA1, HNP1B, HSD17B2, ISL1, LHX1, PPARG, RARA, RARB, RBP4, RXRG, SHH, STRA6, TGM2, 및 UCPI 중 1종 이상의 발현 수준, 조직 농도 또는 존재를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 1종 이상의 마커는 AXL 및/또는 GAS6을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 마커는 AXL을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 1종 이상의 마커는 가용성 AXL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 마커는 GAS6을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 마커는 가용성 GAS6을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 활성화된 세포 (예를 들어, 수지상 세포, 예컨대 CD86 및 CD11c)의 마커의 발현을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 CD5, CD19, CD20, CD23, CD38, CD43, CD45, CD79b, CD81, 카파 경쇄, 람다 경쇄 및 혈청 β2-마이크로글로불린을 비롯한 CLL의 검출에 특이적인 마커의 발현을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 del(17p), TP53 및 IGHV를 비롯한 CLL과 연관된 유전자에서의 돌연변이를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 마커 수준은 임의의 적합한 조직 샘플에서 측정된다. 예를 들어, 마커 수준은 대상체의 혈액 생성물 (예를 들어, 혈장, 혈액 혈청, 말초 혈액 단핵 세포, 무세포 DNA로서 순환하는 종양 DNA 종 (cfDNA), 순환 종양 세포 (CTC), 순환 종양 DNA (ctDNA), 순환 miRNA 등) 중 하나 이상으로 측정될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 샘플은 전혈 샘플, 혈청 샘플 또는 혈장 샘플이다. 구체적 실시양태에서, 샘플은 전혈 샘플이다. 다른 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈청 샘플이다. 다른 실시양태에서, 샘플은 혈장 샘플이다.
마커의 발현 수준, 조직 농도 또는 존재는 임의의 적합한 기술, 예컨대 효소-결합 면역검정 (ELISA), 질량 분광측정법 (MS), 실시간 정량적 PCR (RT-qPCR), 유동 세포측정법, 핵산 (즉, DNA, RNA 등) 서열분석, 아미노산 (즉, 펩티드, 단백질 등) 서열분석, 분자 세포유전학 형광 계내 혼성화 (FISH) 등을 사용하여 측정될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 마커 중 1종 이상은 상향조절될 수 있다. "상향-조절" 또는 "상향-조절된"은 단백질 존재의 증가 및/또는 그의 유전자 발현의 증가를 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 1종 이상의 마커는 하향-조절될 수 있다. "하향-조절" 또는 "하향-조절된"은 단백질의 존재의 감소 및/또는 그의 유전자의 발현 감소를 지칭한다. 추가적으로, 단백질의 기능은 관련 활성 검정에 의해 검정될 수 있다. 예시적인 활성 검정은 결합 검정, 효소 활성 검정, 예를 들어 프로테아제 검정, 키나제 검정, 포스파타제 검정, 리덕타제 검정 등을 포함한다.
마커의 상향- 또는 하향-조절은 값을 관련 참조 수준과 비교함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 마커의 양은 예를 들어 수행된 검정에 의해 샘플 중 마커(들)의 수준(들)을 측정함으로써 유도될 수 있는 값으로 표시될 수 있다. 가장 넓은 의미에서, 값은 정성적 또는 정량적일 수 있다. 검출이 정성적인 경우, 시스템 및 방법은 검정하는 샘플 내에 마커가 존재하는지 여부의 판독 또는 평가, 예를 들어 사정을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 시스템 및 방법은 검정하는 샘플 내에 마커가 존재하는지 여부의 정량적 검출, 즉 검정하는 샘플 내의 마커의 실제 양 또는 상대 존재비의 평가 또는 사정을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 정량적 검출은 절대적일 수 있거나, 또는 방법이 샘플 내의 2종 이상의 상이한 마커를 검출하는 방법인 경우에 상대적일 수 있다. 따라서, 용어 "정량화하는"은 샘플 내의 마커를 정량화하는 것과 관련하여 사용될 때 절대 또는 상대 정량화를 지칭할 수 있다. 절대 정량화는 공지된 농도(들)의 1종 이상의 대조군 마커를 포함시키고, 검출된 마커의 수준을 공지된 대조군 마커를 사용하여 참조, 예를 들어 (예를 들어, 표준 곡선의 생성을 통해) 정규화함으로써 달성될 수 있다. 상대 정량화는 마커와 대조군 (예를 들어, GAPDH 또는 액틴) 사이의 검출된 수준 또는 양을 비교하여, 예를 들어 대조군에 대해 마커의 상대 정량화를 제공함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 상대 정량화는 2종 이상의 상이한 마커 사이의 검출된 수준 또는 양을 비교하여, 예를 들어 서로에 대해 2종 이상의 마커 각각의 상대 정량화를 제공함으로써 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 방법에 의해 치료될 적합한 환자를 식별하기 위한 바이오마커는 가용성 AXL, GAS6 또는 중간엽 전사 인자일 수 있다. 참조 수준에 대해 1종 이상의 바이오마커의 상승된 수준을 갖는 환자는 본원에 개시된 치료에 적합한 것으로 식별될 수 있다. 참조 수준은 대조군 샘플 내의 상응하는 바이오마커의 수준일 수 있고, 이는 후보 환자의 샘플 내의 바이오마커를 측정하기 위한 동일한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 대조군은 정상 대상체 (또는 정상 대상체들)일 수 있다 (또는 이로부터 유래될 수 있다). 본원에 사용된 정상 대상체는 명백하게 건강하고 본원에 개시된 바와 같은 표적 암의 징후 또는 증상을 나타내지 않는 대상체를 지칭한다. 따라서, 대조군 대상체의 집단은 정상 대상체의 집단일 수 있다. 대안적으로, 대조군 샘플은 1종 이상의 선행 암 요법, 예를 들어 본원에 기재된 것들에 반응성이지 않은 표적 암을 갖는 대상체 또는 대상체들일 수 있다 (또는 그로부터 유래될 수 있다). 일부 실시양태에서, 대조군 샘플은 항암 요법 (예를 들어, 본원에 개시된 것들)에 대한 반응성에 대해 평가되는 대상체일 수 있다 (또는 이로부터 유래될 수 있다).
구체적인 예에서, 바이오마커는 가용성 AXL이다. 참조 수준은 본원에 개시된 치료 요법에 대한 질환 예후 및/또는 적합성을 나타내는 가용성 AXL의 혈청 농도의 컷오프 값일 수 있다. 일부 예에서, 가용성 AXL의 컷오프 값은 41,000 pg/ml 미만일 수 있고, 이는 진행성 질환의 높은 위험을 나타낼 수 있다. 다른 예에서, 컷오프 값은 약 42,000pg/ml 초과일 수 있고, 이는 안정 질환의 가능성을 나타낼 수 있다. 컷오프 값은 치료에 대한 특정 예후 특징을 갖는 환자를 확인하는데 사용될 수 있다.
마커 (즉, 마커 수준)의 측정은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 단백질 또는 핵산 수준에서 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 측정은 mRNA 수준 또는 단백질 수준을 측정하는 것을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 측정은 mRNA 수준을 측정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 마커는 샘플을 시약 (예를 들어, 항체 또는 핵산 프라이머)과 접촉시키고, 시약 및 마커(들)의 복합체를 생성하고, 복합체를 검출함으로써 검출된다. 항체는 공지된 기술, 예컨대 수동 결합에 따른 진단 검정에 적합한 고체 지지체에 접합될 수 있다. 항체는 공지된 기술, 예컨대 유동 세포측정법, 예컨대 다색상 유동 세포측정법에 따른 진단 검정을 위해 세포 표면 항원에 접합될 수 있다. 항체 또는 핵산 프라이머는 공지된 기술에 따라 검출가능한 표지 또는 기, 예컨대 방사성표지, 효소 표지 및 형광 표지에 접합될 수 있다.
적합한 면역검정의 예는 이뮤노블롯팅, 면역침전, 면역형광, 화학발광, 전기-화학발광 (ECL) 및 ELISA를 포함한다. 마커의 상향- 또는 하향-조절은 또한 예를 들어 cDNA 어레이, 클론 혼성화, 차등 디스플레이, 차등 스크리닝, FRET 검출, 액체 마이크로어레이, PCR, RT-PCR, 생어(Sanger) 서열분석, 질량-병렬 (차세대) 서열분석, 분자 비콘, 마이크로일렉트릭 어레이, 올리고뉴클레오티드 어레이, 폴리뉴클레오티드 어레이, 유전자 발현의 연속 분석 (SAGE), 및/또는 감산 혼성화를 사용하여 검출될 수 있다.
항-AXL 항체의 예는 AF154 (알앤디 시스템즈(R&D SYSTEMS)®로부터 입수가능함), 및 MM0098-2N33 (ABCAM®으로부터 입수가능함)을 포함한다. 항-GAS6 항체의 예는 A-9 (산타 크루즈 바이오테크놀로지(SANTA CRUZ BIOTECHNOLOGY)®로부터 입수가능함), 및 AF986 (알앤디 시스템즈®로부터 입수가능함)을 포함한다. 핵산 프라이머는 AXL (NCBI 유전자 ID: 558) 또는 GAS6 (NCBI 유전자 ID: 2621)의 유전자 서열에 기초하여 공지된 기술을 사용하여 설계될 수 있다.
마커 수준은 치료 전에 대상체로부터 수집된 샘플에서 결정될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 마커 수준은 특정한 치료에 대한 반응성을 예측하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체의 마커 수준은 적절한 치료 요법을 선택하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수준은 대상체에게 투여되는 치료를 결정하기 위해 적어도 부분적으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료전 샘플은 제1 치료 사이클의 제1일에 투여전에 수집된다. 일부 실시양태에서, 치료전 샘플은 치료 요법의 제1 용량의 투여 1개월, 3주, 2주, 1주, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 전에 수집될 수 있다.
실시양태에서, 샘플은 전혈 샘플, 혈청 샘플 또는 혈장 샘플이다. 특정 실시양태에서, 발현 수준은 mRNA 수준 또는 단백질 수준이다. 특정한 실시양태에서, 발현 수준은 mRNA 수준이다.
일부 실시양태에서, 샘플은 치료 용량이 대상체에게 투여된 후에 수집될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 샘플을 제1 치료 사이클의 제1일에, 투여 전, 투여 2시간 후, 투여 6시간 후 및 투여 24시간 후에 수집한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 샘플은 또한 제1 치료 사이클의 제8일에 투여 전에 수집된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 샘플은 또한 제2 치료 사이클의 제1일에 투여 전에 수집된다. 추가의 구체적 실시양태에서, 샘플은 또한 임의의 추가 (예를 들어, 제3, 제4, 제5 등)의 치료 사이클의 제1일에 투여 전에 수집된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 샘플은 또한 치료가 완료된 후에 수집된다.
미리 결정된 마커 수준은 치료 전에 대상체로부터 수집된 샘플로부터 측정될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 마커 수준은 치료 요법의 선택을 알리고/거나 특정한 치료에 대한 반응성을 예측하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 마커 수준은 적어도 부분적으로 대상체에 대한 치료 요법을 결정하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 실시양태는 치료 요법의 선택을 필요로 하는 대상체로부터 유래된 치료전 샘플을 수득하는 단계; 샘플에서 마커를 측정하는 단계; 마커 수준을 역치 마커 수준과 비교하는 단계; 및 이를 기초로 치료 요법을 선택하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에 대한 치료 요법을 선택하는 방법을 포함한다.
본 출원의 실시양태는 치료 요법의 선택을 필요로 하는 대상체로부터 유래된 치료전 샘플을 수득하는 단계; 샘플에서 마커 수준을 측정하는 단계; 마커 수준을 역치 마커 수준과 비교하는 단계; 비교를 기초로 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 치료 요법을 선택하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에 대한 치료 요법을 선택하는 방법을 포함한다.
본 출원의 추가 실시양태는 치료 요법의 선택을 필요로 하는 대상체로부터 유래된 치료전 샘플을 수득하는 단계; 샘플에서 마커의 마커 수준을 측정하는 단계; 및 마커 수준이 역치 마커 수준을 초과하는 경우에 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 치료 요법을 선택하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에 대한 치료 요법을 선택하는 방법을 포함한다.
개시내용의 특정한 실시양태는 치료 요법의 선택을 필요로 하는 대상체로부터 유래된 치료전 샘플을 수득하는 단계; 샘플에서 AXL 또는 GAS6 단백질을 포함하는 마커를 측정하는 단계; 마커의 마커 수준을 역치 마커 수준과 비교하는 단계; 비교를 기초로 치료 요법을 선택하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에 대한 치료 요법을 선택하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료 요법은 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
추가 실시양태는 대상체에게 치료 요법을 미리 결정된 수준의 마커에 기초하여 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 개시내용의 실시양태는 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 역치 마커 수준을 초과하는 미리 결정된 수준의 마커를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다.
개시내용의 추가 실시양태는 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 AXL 또는 GAS6 단백질을 포함하는 마커의 미리 결정된 수준을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 미리 결정된 수준은 역치 마커 수준 초과이다.
일부 실시양태에서, 역치 마커 수준은 질환 결과와 연관된다. 추가로, 역치 마커 수준은 질환 결과에 따라 군으로 만든 집단으로부터 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 집단은 암에 대해 치료되었다. 특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이었다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액암이었다. 특정한 실시양태에서, 집단은 대상체와 동일한 유형의 질환 (예를 들어, 동일한 유형의 암)에 대해 치료되었다.
실시양태에서, 집단은 대상체와 동일한 유형의 질환 (예를 들어, 동일한 유형의 암)을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 집단은 대상체와 동일한 유형의 암을 갖는다.
상기 실시양태 중 일부에서, 집단은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료 후에 질환 진행을 나타내었다. 진행성 질환은 치료의 개시 후 중증도가 진행된 질환을 지칭할 수 있다. 따라서, 특정한 실시양태에서, 역치 마커 수준은 진행성 질환 결과와 연관된다.
일부 실시양태에서, 집단은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료 후에 비-진행 (예를 들어, 안정 질환)을 나타내었다. 비-진행은 개선된 질환 (예를 들어, 완화) 또는 치료 과정 동안 진행되지 않은 질환 (예를 들어, 종양이 유의하게 성장하지 않았거나 크기가 감소되었고/거나; 암 병기가 증가되지 않았거나 감소되었음)을 지칭할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 비-진행은 안정 질환이다. 안정 질환은 치료 과정 동안 개선되지는 않았지만 진행되지 않은 질환을 지칭할 수 있다. 따라서, 다른 실시양태에서, 역치 마커 수준은 비-진행과 연관된다.
일부 실시양태에서, 집단은 약 2, 약 5, 약 10, 약 25, 약 50, 약 75 또는 약 100명의 대상체를 포함하는 군이다. 일부 실시양태에서, 집단은 약 200, 약 300, 약 500, 약 1,000, 약 1,500, 약 2,000, 약 3,000, 약 5,000 또는 약 10,000명의 대상체를 포함하는 군이다. 일부 실시양태에서, 집단은 약 10,000명 미만의 대상체를 포함하는 군이다. 다른 실시양태에서, 집단은 약 10,000명 초과의 대상체를 포함하는 군이다.
특정 실시양태에서, 대상체의 마커 수준은 진행성 질환과 연관된 역치 마커 수준을 초과한다. 실시양태에서, 대상체의 마커 수준은 비-진행과 연관된 역치 마커 수준 이상이다.
실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 35,000 피코그램/밀리리터 (pg/mL)이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 36,000 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 37,000 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 37,500 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 38,000 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 38,500 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 39,000 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 39,500 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 40,000 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 40,500 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 41,000 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 41,500 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 42,000 pg/mL이다. 특정한 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 43,000 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 44,000 pg/mL이다. 특정 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 45,000 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 46,000 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, AXL 단백질의 역치 마커 수준은 약 47,000 pg/mL이다.
일부 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 8,000 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 9,000 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 10,000 pg/mL이다. 특정한 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 10,500 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 11,000 pg/mL이다. 특정한 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 11,500 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 12,000 pg/mL이다. 특정 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 12,500 pg/mL이다. 특정한 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 13,000 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 13,500 pg/mL이다. 일부 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 14,000 pg/mL이다. 특정 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 14,500 pg/mL이다. 특정한 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 15,000 pg/mL이다. 특정한 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 15,500 pg/mL이다. 특정한 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 16,000 pg/mL이다. 특정 실시양태에서, GAS6 단백질의 역치 마커 수준은 약 16,500 pg/mL이다.
따라서, 본 개시내용의 실시양태는 대상체로부터 유래된 치료전 샘플을 수득하는 단계; 샘플에서 AXL 또는 GAS6을 포함하는 마커의 수준을 측정하는 단계; (A) AXL 단백질의 수준이 적어도 약 35,000 피코그램/밀리리터 (pg/mL)이거나; (B) GAS6 단백질의 수준이 적어도 약 8,000 pg/mL이거나; 또는 (C) 둘 다인 경우, 유효량의 AXL 억제제를 포함하는 치료 요법을 선택하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암에 대한 치료 요법을 선택하는 방법을 포함한다.
따라서, 본 개시내용의 실시양태는 대상체로부터 유래된 치료전 샘플을 수득하는 단계; 샘플에서 AXL 또는 GAS6을 포함하는 마커의 수준을 측정하는 단계; (A) AXL 단백질의 수준이 적어도 약 45,000 피코그램/밀리리터 (pg/mL)이거나; (B) GAS6 단백질의 수준이 적어도 약 13,500 pg/mL이거나; (C) 둘 다인 경우, 유효량의 AXL 억제제를 포함하는 치료 요법을 선택하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암에 대한 치료 요법을 선택하는 방법을 포함한다.
본 개시내용의 특정한 실시양태는 대상체로부터 유래된 치료전 샘플을 수득하는 단계; 샘플에서 AXL 또는 GAS6을 포함하는 마커의 수준을 측정하는 단계; (A) AXL 단백질이 적어도 약 45,000 pg/mL의 수준으로 존재하거나; (B) GAS6 단백질이 적어도 약 13,500 pg/mL의 수준으로 존재하거나; 또는 (C) 둘 다인 경우, 유효량의 하기 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 치료 요법을 선택하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암에 대한 치료 요법을 선택하는 방법을 포함한다:
Figure pct00040
.
실시양태에서, 대상체의 마커 수준은 미리 결정된다.
따라서, 본 개시내용의 실시양태는 AXL 또는 GAS6을 포함하는 마커의 미리 결정된 수준을 갖는 대상체에게 유효량의 AXL 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서: (A) AXL 단백질의 미리 결정된 수준은 적어도 45,000 pg/mL이거나; (B) GAS6 단백질의 미리 결정된 수준은 적어도 13,500 pg/mL이거나; 또는 (C) 둘 다이다.
본 개시내용의 추가 실시양태는 AXL 또는 GAS6을 포함하는 마커의 미리 결정된 수준을 갖는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00041
을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서: (A) AXL 단백질의 미리 결정된 수준은 적어도 35,000 pg/mL이거나; (B) GAS6 단백질의 미리 결정된 수준은 적어도 8,000 pg/mL이거나; 또는 (C) 둘 다이다.
본 개시내용의 추가 실시양태에서 AXL 또는 GAS6을 포함하는 마커의 미리 결정된 수준을 갖는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00042
을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서: (A) AXL 단백질의 미리 결정된 수준은 적어도 45,000 pg/mL이거나; (B) GAS6 단백질의 미리 결정된 수준은 적어도 13,500 pg/mL이거나; 또는 (C) 둘 다이다.
3. 조합 요법
또 다른 실시양태에서, AXL 키나제 억제제, 예컨대 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 이를 필요로 하는 대상체에게 B-세포 수용체 신호전달 길항제 (예를 들어, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 예컨대 이브루티닙)와 조합하여 투여된다. 따라서, 본 개시내용의 방법은 유효량의 AXL 키나제 억제제 및 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제를 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 포함한다. 투여는 B-세포 수용체 신호전달 길항제 (예를 들어, BTK 억제제)의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후일 수 있다.
일부 실시양태에서, AXL 키나제 억제제 및 BTK 억제제는 공-투여된다. 다른 실시양태에서, AXL 키나제 억제제는 BTK 억제제 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, AXL 키나제 억제제는 BTK 억제제 전에 투여된다.
다양한 실시양태에서, BTK 억제제는 이브루티닙이다. 일부 특정한 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 또는 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CLL, SLL 또는 둘 다에 대한 선행 치료 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 선행 치료 요법 후에 불응성이거나, 대상체는 선행 치료 요법에 대한 반응 후에 재악화성 CLL, SLL 또는 둘 다를 갖거나, 또는 대상체는 검출가능한 최소 잔류 질환 (MRD)을 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 B-세포 수용체 신호전달 길항제 (예를 들어, BTK 억제제)를 사용한 치료에 비감수성이거나, B-세포 수용체 신호전달 길항제 (예를 들어, BTK 억제제)를 사용한 치료에 부적격이거나, 또는 B-세포 수용체 신호전달 길항제 (예를 들어, BTK 억제제)를 사용한 치료 후에 재악화되었다. 하나의 구체적 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 이를 필요로 하는 대상체에게 백혈병 (예를 들어, CLL, SLL 또는 둘 다)의 치료를 위한 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙과 조합되어 투여된다.
또 다른 실시양태에서, AXL 키나제 억제제, 예컨대 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 이를 필요로 하는 대상체에게 Bcl-2 억제제, 예컨대 베네토클락스와 조합되어 투여된다. 투여는 Bcl-2 억제제의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 Bcl-2 억제제를 사용한 치료에 비감수성이거나, Bcl-2 억제제를 사용한 치료에 부적격이거나 또는 Bcl-2 억제제를 사용한 치료 후에 재악화되었다. 하나의 구체적 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 이를 필요로 하는 대상체에게 백혈병 (예를 들어, CLL, SLL 또는 둘 다)의 치료를 위한 Bcl-2 억제제, 예컨대 베네토클락스와 조합되어 투여된다.
또 다른 실시양태에서, AXL 키나제 억제제, 예컨대 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 이를 필요로 하는 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 억제제 (예컨대 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙), PD-L1 억제제 (예컨대 아테졸리주맙, 아벨루맙 또는 두르발루맙), CTLA-4 억제제, LAG-3 억제제 또는 Tim-3 억제제)와 조합되어 투여된다. 따라서, 본 개시내용의 방법은 유효량의 AXL 키나제 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 포함한다. AXL 키나제 억제제의 투여는 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 억제제 (예컨대 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙), PD-L1 억제제 (예컨대 아테졸리주맙, 아벨루맙 또는 두르발루맙), CTLA-4 억제제, LAG-3 억제제 또는 Tim-3 억제제)의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후일 수 있다.
일부 실시양태에서, AXL 키나제 억제제 및 면역 체크포인트 억제제는 공-투여된다. 다른 실시양태에서, AXL 키나제 억제제는 면역 체크포인트 억제제 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, AXL 키나제 억제제는 면역 체크포인트 억제제 전에 투여된다.
다양한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다. 구체적 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙 또는 그의 조합이다. 특정한 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙이다. 특정한 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙이다. 일부 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 CBT-501 (CBT 파마슈티칼스(CBT Pharmaceuticals)), CBT-502 (CBT 파마슈티칼스), JS001 (주시 바이오사이언시스 (Junshi Biosciences)), IBI308 (이노벤트 바이올로직스(Innovent Biologics)), SHR-1210 (헹루리 메디신(Hengrui Medicine)), BGB-A317 (베이진(Beigene)), BAT-I306 (바이오-테라 솔루션스(Bio-Thera Solutions)), GLS-010 (글로리아 파마슈티칼스(Gloria Pharmaceuticals); 욱시 바이올로직스(WuXi Biologics)), AK103, AK104, AK105 (아케소 바이오파마(Akesio Biopharma); 한조우 한시 바이올로직스(Hangzhou Hansi Biologics); 한중 바이올로직스(Hanzhong Biologics)), LZM009 (리브존(Livzon)), HLX-10 (헨리우스 바이오테크(Henlius Biotech)) 또는 CS1003 (스톤 파마슈티칼스(CStone Pharmaceuticals))이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 모노클로날 항체이다 (예를 들어, 제노르 바이오파마(Genor Biopharma)에 의해 제조되고 본 출원 시점에 I상 임상 시험 중임; 센저우 궁청(Shenzhou Gongcheng)에 의해 제조되고 본 출원 시점에 임상 시험 신청됨; 로난 호프 파마슈티칼스(Lunan Hope Pharmaceuticals)에 의해 제도되고 본 출원 시점에 임상 시험 신청됨).
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 일부 이러한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 또는 그의 조합이다. 특정한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 특정한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아벨루맙이다. 특정한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 두르발루맙이다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 KN035 (알파맙(Alphamab); 3DMed), CS1001 (스톤 파마슈티칼스), SHR-1316 (헹루이 메디신), TQB2450 (키아타이 톈칭(Chiatai Tianqing)), STI-A1014 (자오커 팜(Zhaoke Pharm); 리스 팜(Lee's Pharm)), BGB-A333 (베이진), MSB2311 (맙스페이스 바이오사이언시스(MabSpace Biosciences)), 또는 HLX-20 (헨리우스 바이오테크)이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 모노클로날 항체이다 (예를 들어, 히선 팜(Hisun Pharm)에 의해 제조되고 본 출원 시점에 임상 시험 신청됨).
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 특정 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙이다. 다른 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 트레멜리무맙이다.
실시양태에서, AXL 키나제 억제제, 예컨대 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 이를 필요로 하는 대상체에게 브로모도메인 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), 또는 둘 다와 조합되어 투여된다.
브로모도메인 억제제는 적어도 1종의 브로모도메인 단백질, 예컨대 Brd2, Brd3, Brd4 및/또는 BrdT, 예를 들어 Brd4를 억제한다. 이들 실시양태 중 일부에서, 브로모도메인 억제제는 JQ-1 (Nature 2010 Dec 23;468(7327):1067-73), BI2536 (ACS Chem. Biol. 2014 May 16;9(5):1160-71; 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), TG101209 (ACS Chem. Biol. 2014 May 16;9(5):1160-71), OTX015 (Mol. Cancer Ther. November 201312; C244; 온코에틱스(Oncoethix)), IBET762 (J Med Chem. 2013 Oct 10;56(19):7498-500; 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), IBET151 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012 Apr 15;22(8):2968-72; 글락소스미스클라인), PFI-1 (J. Med. Chem. 2012 Nov 26;55(22):9831-7; Cancer Res. 2013 Jun 1;73(11):3336-46; Structural Genomics Consortium) 또는 CPI-0610 (컨스텔레이션 파마슈티칼스(Constellation Pharmaceuticals))이다. 일부 실시양태에서, 브로모도메인 억제제는 TG101209, BI2536, OTX015, C244, IBET762, IBET151, 또는 PFI-1이다.
HDAC 억제제는 적어도 1종의 HDAC 단백질을 억제한다. HDAC 단백질은 효모 HDAC 단백질과의 상동성에 기초하여, HDAC1, HDAC2, HDAC3 및 HDAC8로 구성된 클래스 I; HDAC4, HDAC5, HDAC7 및 HDAC9로 구성된 클래스 IIa; HDAC6 및 HDAC10으로 구성된 클래스 IIb; 및 HDAC11로 구성된 클래스 IV의 클래스로 분류될 수 있다. 이들 실시양태 중 일부에서, HDAC 억제제는 트리코스타틴 A, 보리노스타트 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998 Mar 17;95(6):3003-7), 기비노스타트, 아벡시노스타트 (Mol. Cancer Ther. 2006 May;5(5):1309-17), 벨리노스타트 (Mol. Cancer Ther. 2003 Aug;2(8):721-8), 파노비노스타트 (Clin. Cancer Res. 2006 Aug 1;12(15):4628-35), 레스미노스타트 (Clin. Cancer Res. 2013 Oct 1;19(19):5494-504), 퀴시노스타트 (Clin. Cancer Res. 2013 Aug 1;19(15):4262-72), 뎁시펩티드 (Blood. 2001 Nov 1;98(9):2865-8), 엔티노스타트 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999 Apr 13;96(8):4592-7), 모세티노스타트 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008 Feb 1;18(3):1067-71) 또는 발프로산 (EMBO J. 2001 Dec 17;20(24):6969-78)이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 HDAC 억제제는 파노비노스타트, 보리노스타트, MS275, 벨리노스타트 또는 LBH589이다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 파노비노스타트 또는 SAHA이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 방사선 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
상기 실시양태 중 일부에서, 방법은 간암, 불응성 암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 폐암, 식도암, 호지킨 림프종, NK/T-세포 림프종 또는 흑색종을 치료하기 위한 것이다. 일부 구체적 실시양태에서, 방법은 식도 편평 세포 암종, 위암, 폐암, 비인두 암종, 방광암, 연부 조직 육종, 미만성 대 B-세포 림프종, 두경부 편평 세포 암종, 신장암, 요로상피 암종, 난소암, 자궁암 또는 췌장암을 치료하기 위한 것이다.
다른 실시양태는, 다른 경로를 조정하는 것으로 공지된 작용제 또는 동일한 경로의 다른 성분 또는 심지어 표적 효소의 중첩 세트가 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)과 조합되어 사용되는 조합 요법을 위한 방법을 제공한다. 한 측면에서, 이러한 요법은 상승작용적 또는 상가적 치료 효과를 제공하기 위해 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)과 화학요법제, 치료 항체 및 방사선 치료의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다수의 화학요법제가 현재 관련 기술분야에 공지되어 있고, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)과 조합되어 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 혈관신생 억제제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)과 조합되어 사용될 수 있는 치료제의 비제한적 예는 화학요법제, 세포독성제 및 비-펩티드 소분자 예컨대 글리벡(Gleevec)® (이마티닙 메실레이트), 벨케이드(Velcade)® (보르테조밉), 카소덱스(Casodex) (비칼루타미드), 이레사(Iressa) ® (게피티닙), 및 아드리아마이신 뿐만 아니라 화학요법제의 숙주이다. 화학요법제의 비제한적 예는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®); 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 카소덱스(Casodex)®, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK.RTM.; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들어, 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)TM, 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스턴) 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)TM, 롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
적합한 화학요법제 세포 컨디셔너로서 또한 포함되는 것은 종양에 대해 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 예컨대 예를 들어 타목시펜, (놀바덱스(Nolvadex)TM, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤); 및 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 캄프토테신-11 (CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO)이다. 바람직한 경우에, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 또는 그의 제약 조성물은 일반적으로 처방되는 항암 약물, 예컨대 헤르셉틴(Herceptin®), 아바스틴(Avastin®), 에르비툭스(Erbitux®), 리툭산(Rituxan®), 탁솔(Taxol)®, 아리미덱스(Arimidex®), 탁소테레®, ABVD, AVICINE, 아바고보맙, 아크리딘 카르복스아미드, 아데카투무맙, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 알파라딘, 알보시딥, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존, 아모나피드, 안트라센디온, 항-CD22 면역독소, 항신생물성, 항종양발생 허브, 아파지쿠온, 아티프리모드, 아자티오프린, 벨로테칸, 벤다무스틴, BIBW 2992, 비리코다르, 브로스탈리신, 브리오스타틴, 부티오닌 술폭시민, CBV (화학요법), 칼리쿨린, 세포-주기 비특이적 항신생물제, 디클로로아세트산, 디스코데르몰리드, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에포틸론, 에리불린, 에베롤리무스, 엑사테칸, 엑시술린드, 페루기놀, 포로데신, 포스페스트롤, ICE 화학치료 요법, IT-101, 이멕손, 이미퀴모드, 인돌로카르바졸, 이로풀벤, 라니퀴다르, 라로탁셀, 레날리도미드, 루칸톤, 루르토테칸, 마포스파미드, 미토졸로미드, 나폭시딘, 네다플라틴, 올라파립, 오르타탁셀, PAC-1, 포포, 픽산트론, 프로테아솜 억제제, 레베카마이신, 레시퀴모드, 루비테칸, SN-38, 살리노스포라미드 A, 사파시타빈, 스탠포드 V, 스와인소닌, 탈라포르핀, 타리퀴다르, 테가푸르-우라실, 테모다르, 테세탁셀, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈, 우라무스틴, 바디메잔, 빈플루닌, ZD6126, 및 조수퀴다르와 조합하여 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에게 CDK9 억제제, 예컨대 알보시딥과 조합되어 투여된다. 관련 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 이를 필요로 하는 대상체에게 CDK9 억제제, 예컨대 알보시딥과 조합되어 투여된다. 투여는 CDK9 억제제의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 이루어질 수 있다. 하나의 구체적 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에게 췌장암의 치료를 위해 CDK9 억제제, 예컨대 알보시딥과 조합되어 투여된다. 관련된 구체적 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 이를 필요로 하는 대상체에게 췌장암의 치료를 위해 CDK9 억제제, 예컨대 알보시딥과 조합하여 투여된다. 상기 실시양태의 일부에서, 염은 타르트레이트 염이다. 상기 실시양태 중 일부에서, CDK9 억제제는 알보시딥이다. 일부 실시양태에서, 염은 타르트레이트 염이고, CDK9 억제제는 알보시딥이다.
특정의 다른 실시양태에서, 유효량의 AXL 키나제 억제제 및 CDK 억제제를 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. AXL 키나제 억제제 및 CDK 억제제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 AXL 키나제 또는 CDK 억제제일 수 있다.
특정 실시양태에서, AXL 키나제 억제제는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 예를 들어, 일부 구체적 실시양태에서, AXL 키나제 억제제는 본원에 개시된 바와 같은 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염이다.
실시양태에서, CDK 억제제는 CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, 및/또는 CDK11 억제제이다. 일부 실시양태에서, CDK 억제제는 CDK7, CDK9 억제제 또는 둘 다이다. 일부 실시양태에서, CDK 억제제는 디나시클립 (ACS Med. Chem. Lett. 2010 May 17;1(5):204-8; Mol. Cancer Ther. 2010 Aug;9(8):2344-53; Merck, Sharp and Dohme), AT7519 (J. Med. Chem. 2008 Aug 28;51(16):4986-99; Astex Pharmaceutical) 또는 팔보시클립 (J. Med. Chem. 2005 Apr 7;48(7):2388-406; Pfizer)이다. 특정 실시양태에서, CDK 억제제는 CDK9 억제제, 예컨대 알보시딥이다. 알보시딥은 유리 염기로서, 제약상 허용되는 염으로서 또는 전구약물로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, CDK9 억제제는 알보시딥이다. 다른 실시양태에서, CDK9 억제제는 알보시딥의 제약상 허용되는 염이다. 다른 실시양태에서, CDK9 억제제는 알보시딥의 전구약물이다. 알보시딥의 전구약물은 WO2016/187316 (그의 전체 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 알보시딥의 전구약물은 하기 구조 (II)를 갖거나 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00043
상기 식에서,
R1, R2 또는 R3 중 1개는 -P(=O)(OH)2이고, R1, R2 및 R3 중 다른 2개는 각각 H이다.
특정 구체적 실시양태에서, 알보시딥의 전구약물은 하기 구조를 갖거나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 쯔비터이온 형태이다:
Figure pct00044
.
일부 실시양태에서, AXL 키나제 억제제 및 CDK 억제제는 공-투여된다. 다른 실시양태에서, AXL 키나제 억제제는 CDK 억제제 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, AXL 키나제 억제제는 CDK 억제제 전에 투여된다.
다양한 상이한 암은 AXL 키나제 억제제 및 CDK 억제제의 조합물로 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액암 또는 고형 종양, 예를 들어 본원에 개시되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 혈액암 또는 고형 종양이다.
일부 구체적 실시양태에서, 암은 혈액암, 예컨대 다발성 골수종, 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 외투 세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 여포성 림프종 또는 비-호지킨 림프종이다. 일부 구체적 실시양태에서, 혈액암은 CLL, SLL 또는 둘 다이다. 일부 구체적 실시양태에서, 혈액암은 CLL이다. 일부 구체적 실시양태에서, 혈액암은 SLL이다.
일부 다른 구체적 실시양태에서, AXL 키나제 억제제 및 CDK 억제제의 조합에 의해 치료되는 암은 고형 종양, 예컨대 췌장암, 결장암 또는 폐암이다.
실시양태는 또한 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 BTK 억제제 (예를 들어, 이브루티닙) 또는 CDK9 억제제 (예를 들어, 알보시딥)와 조합하여, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 억제하거나 과다증식성 장애를 치료하기 위한 방사선 요법과 조합하여 투여하는 방법에 관한 것이다. 방사선 요법을 투여하기 위한 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이들 기술은 본원에 기재된 조합 요법으로 사용될 수 있다. 이러한 조합 요법에서 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
한 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에게 ATR 억제제, 예컨대 AZD6738 또는 VX-970과 조합되어 투여된다. 관련 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 이를 필요로 하는 대상체에게 ATR 억제제, 예컨대 AZD6738 또는 VX-970과 조합되어 투여된다. 투여는 ATR 억제제의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 이루어질 수 있다. 하나의 구체적 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에게 비소세포 폐암의 치료를 위해 ATR 억제제, 예컨대 AZD6738 또는 VX-970과 조합되어 투여된다. 관련된 구체적 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 이를 필요로 하는 대상체에게 비소세포 폐암의 치료를 위해 ATR 억제제, 예컨대 AZD6738 또는 VX-970과 조합되어 투여된다. 상기 실시양태의 일부에서, 염은 타르트레이트 염이다. 상기 실시양태 중 일부에서, ATR 억제제는 AZD6738이다. 상기 실시양태 중 일부에서, ATR 억제제는 VX-970이다. 일부 실시양태에서, 염은 타르트레이트 염이고 ATR 억제제는 AZD6738이다. 일부 실시양태에서, 염은 타르트레이트 염이고 ATR 억제제는 VX-970이다. 상기 실시양태 중 일부에서, ATR 억제제는 AZD6738 및 VX-970의 조합이다.
상기 실시양태 중 일부에서, 비소세포 폐암은 TCGA 폐 선암종, 1종 이상의 LUAD 종양, TCGA 폐 편평 세포 암종, 1종 이상의 LUSC 종양, 1종 이상의 MDACC 전향성 종양, 1종 이상의 MDACC BATTLE1 종양, 1종 이상의 BATTLE2 종양 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비소세포 폐암은 TCGA LUAD 종양, 예를 들어 ALK 전위가 풍부한 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비소세포 폐암은 TCGA LUAD 종양, 예를 들어 1개 이상의 EGFR 돌연변이를 포함하는 종양을 포함한다.
한 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여됨으로써 대상체를 ATR 억제제, 예컨대 AZD6738 또는 VX-970의 투여에 대해 감작화시킨다. 관련 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여됨으로써 대상체를 ATR 억제제, 예컨대 AZD6738 또는 VX-970의 투여에 대해 감작화시킨다. 하나의 구체적 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여됨으로써 대상체를 비소세포 폐암의 치료를 위해 ATR 억제제, 예컨대 AZD6738 또는 VX-970의 투여에 대해 감작화시킨다. 관련된 구체적 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여됨으로써 대상체를 비소세포 폐암의 치료를 위해 ATR 억제제, 예컨대 AZD6738 또는 VX-970의 투여에 대해 감작화시킨다. 상기 실시양태의 일부에서, 염은 타르트레이트 염이다. 상기 실시양태 중 일부에서, ATR 억제제는 AZD6738이다. 상기 실시양태 중 일부에서, ATR 억제제는 VX-970이다. 일부 실시양태에서, 염은 타르트레이트 염이고 ATR 억제제는 AZD6738이다. 일부 실시양태에서, 염은 타르트레이트 염이고 ATR 억제제는 VX-970이다. 상기 실시양태 중 일부에서, ATR 억제제는 AZD6738 및 VX-970의 조합이다.
방사선 요법은 일부 실시양태에서 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)과 조합되어 투여될 수 있다. 예시적인 방사선 요법은 외부-빔 요법, 내부 방사선 요법, 이식 방사선, 정위 방사선수술, 전신 방사선 요법, 방사선요법 및 영구적 또는 일시적 간질성 근접요법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "근접요법"은 신체의 종양 또는 다른 증식성 조직 질환 부위에서 또는 근처에서 신체 내로 삽입된 공간적으로 제한된 방사성 물질에 의해 전달되는 방사선 요법을 지칭한다. 상기 용어는 비제한적으로 방사성 동위원소 (예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, 및 Lu의 방사성 동위원소)에 대한 노출을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 세포 컨디셔너로서 사용하기 위한 적합한 방사선 공급원은 고체 및 액체 둘 다를 포함한다. 비제한적 예로서, 방사선원은 방사성핵종, 예컨대 고체 공급원으로서의 I125, I131, Yb169, Ir192, 고체 공급원으로서의 I125, 또는 광자, 베타 입자, 감마 방사선 또는 다른 치료선을 방출하는 다른 방사성핵종일 수 있다. 방사성 물질은 또한 방사성핵종(들)의 임의의 용액, 예를 들어 I125 또는 I131의 용액로부터 제조된 유체일 수 있거나, 또는 방사성 유체는 고체 방사성핵종, 예컨대 Au198, Y90의 작은 입자를 함유하는 적합한 유체의 슬러리를 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 방사성핵종(들)은 겔 또는 방사성 미세 구체로 구현될 수 있다.
어떠한 이론에 제한되지는 않지만, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 비정상 세포의 사멸 및/또는 성장의 억제를 위해 비정상 세포를 방사선 처리에 보다 감수성이게 할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태는 포유동물에게 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 내의 비정상 세포를 방사선 치료에 대해 감작화시키는 방법을 포함하며, 상기 양은 비정상 세포를 방사선 치료에 대해 감작화시키는데 유효한 양이다. 이 방법에서 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)의 양은 본원에 기재된 이러한 화합물 및 염의 유효량을 확인하기 위한 수단에 따라 결정될 수 있다.
구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 또한 항혈관신생제, 신호 전달 억제제, 항증식제, 당분해 억제제 또는 자가포식 억제제로부터 선택된 1종 이상의 물질의 양과 조합하여 사용될 수 있다.
항혈관신생제는, 예를 들어 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, 라파마이신, 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 소라페닙, 수니티닙 및 베바시주맙을 포함한다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 셀레브렉스 (CELEBREX)TM (알레콕시브), 발데콕시브 및 로페콕시브를 포함한다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일자로 공개됨), WO 96/27583 (1996년 3월 7일자로 공개됨), 유럽 특허 출원 번호 97304971.1 (1997년 7월 8일자로 출원됨), 유럽 특허 출원 번호 99308617.2 (1999년 10월 29일자로 출원됨), WO 98/07697 (1998년 2월 26일자로 공개됨), WO 98/03516 (1998년 1월 29일자로 공개됨), WO 98/34918 (1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/34915 (1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/33768 (1998년 8월 6일자로 공개됨), WO 98/30566 (1998년 7월 16일자로 공개됨), 유럽 특허 공개 606,046 (1994년 7월 13일자로 공개됨), 유럽 특허 공개 931,788 (1999년 7월 28일자로 공개됨), WO 90/05719 (1990년 5월 31일자로 공개됨), WO 99/52910 (1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/52889 (1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/29667 (1999년 6월 17일자로 공개됨), PCT 국제 출원 번호 PCT/IB98/01113 (1998년 7월 21일자로 출원됨), 유럽 특허 출원 번호 99302232.1 (1999년 3월 25일자로 출원됨), 영국 특허 출원 번호 9912961.1 (1999년 6월 3일자로 출원됨), 미국 가출원 번호 60/148,464 (1999년 8월 12일자로 출원됨), 미국 특허 5,863,949 (1999년 1월 26일자로 허여됨), 미국 특허 5,861,510 (1999년 1월 19일자로 허여됨) 및 유럽 특허 공개 780, 386 (1997년 6월 25일자로 공개됨)에 기재되어 있으며, 상기 문헌 모두가 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. MMP-2 및 MMP-9 억제제의 실시양태는 MMP-1을 억제하는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 것을 포함한다. 다른 실시양태는 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제에 비해 MMP-2 및/또는 AMP-9를 선택적으로 억제하는 것 (즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)을 포함한다. 일부 실시양태에 유용한 MMP 억제제의 일부 구체적 예는 AG-3340, RO 32-3555 및 RS 13-0830이다.
자가포식 억제제는 클로로퀸, 3-메틸아데닌, 히드록시클로로퀸 (플라퀘닐(Plaquenil)TM, 바필로마이신 A1, 5-아미노-4-이미다졸 카르복스아미드 리보시드 (AICAR), 오카다산, 유형 2A 또는 유형 1의 단백질 포스파타제를 억제하는 자가포식-억제 조류 독소, cAMP의 유사체, 및 cAMP 수준을 상승시키는 약물, 예컨대 아데노신, LY204002, N6-메르캅토퓨린 리보시드 및 빈블라스틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, ATG5 (이는 자가포식에 연루됨)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 단백질의 발현을 억제하는 안티센스 또는 siRNA가 또한 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)과의 조합 요법을 위한 방법에 유용한 작용제는 에를로티닙, 아파티닙, 이레사, GDC0941, MLN1117, BYL719 (알펠리십), BKM120 (부파를리십), CYT387, GLPG0634, 바리시티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, 룩솔리티닙, TG101348, 크리조티닙, 티반티닙, AMG337, 카보잔티닙, 포레티닙, 오나르투주맙, NVP-AEW541, 다사티닙, 포나티닙, 사라카티닙, 보수티닙, 트라메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, PD0325901, RO5126766, 악시티닙, 베바시주맙, 보스티티닙, 세툭시맙, 크리조티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 이브루티닙, 닐로티닙, 파니투무맙, 파조파닙, 페갑타닙, 라니비주맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, SU6656, 트라스투주맙, 토파시티닙, 반데타닙, 베무라페닙, 이리노테칸, 탁솔, 도세탁셀, 라파마이신 또는 MLN0128을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 (EGFR) 억제제와 조합되어 투여된다. EGFR 억제제의 예는 에를로티닙, 오시메르티닙, 세툭시맙, 게피티닙, 네시투무맙, 라파티닙, 네라티닙, 파니투무맙, 반데타닙 및 네시투무맙을 포함한다. 구조 (I)의 화합물 및 EGFR 억제제의 조합은, 예를 들어 EGFR 조절이상과 관련된 암, 예컨대 비소세포 폐암 (NSCLC), 췌장암, 유방암 및 결장암의 치료에서 유용할 수 있다. EGFR은 예를 들어 엑손 18, 19, 20 또는 21에서의 활성화 돌연변이로 인해 조절이상일 수 있다. 실시예 9, 10 및 19에 제시된 바와 같이, 구조 (I)의 화합물 및 EGFR 억제제의 조합은 EGFR-돌연변이된 암의 전임상 모델에서 상승작용을 나타낸다. 특정한 실시양태에서, EGFR 억제제는 에를로티닙 또는 오시메르티닙이다. 특정한 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 및 EGFR 억제제의 조합은 EGFR-돌연변이된 NSCLC를 치료하는데 사용된다. 특정한 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 및 EGFR 억제제의 조합은 EGFR 억제제-저항성 암을 치료하는데 사용되며, 구조 (I)의 화합물은 암을 EGFR 억제제에 대해 감작화시켰다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 에를로티닙과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합은 췌장암을 치료하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 이러한 조합은 폐암을 치료하는데 사용된다. 추가 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 오스메르티닙과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합은 폐암을 치료하는데 사용된다. 추가 실시양태에서, 폐암은 EGFR 돌연변이를 갖는다.
조합 요법에 사용되는 경우에, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 제2 작용제와 동시에 또는 개별적으로 투여된다. 상기 조합으로의 투여는 2종의 작용제의 동일한 투여 형태로의 동시 투여, 개별 투여 형태로의 동시 투여, 및 개별 투여를 포함할 수 있다. 즉, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염), 및 상기 기재된 작용제 중 임의의 것 (예를 들어, 이브루티닙 또는 알보시딥)은 동일한 투여 형태로 함께 제제화되고 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염), 및 상기 기재된 임의의 작용제 (예를 들어, 이브루티닙 또는 알보시딥)는 동시에 투여될 수 있으며, 여기서 작용제 둘 다는 개별 제제로 존재한다. 또 다른 대안으로, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 바로 다음에 상기 기재된 임의의 작용제가 투여될 수 있거나 또는 그 반대의 경우도 가능하다. 개별 투여 프로토콜의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염), 및 상기 기재된 작용제 중 임의의 것이 수분 간격 또는 수시간 간격 또는 수일 간격으로 투여된다.
본 개시내용의 실시양태에서 사용된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 또한 1종 이상의 다른 치료제의 투여와 동시에, 투여 전 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)이 투여되고, 충분한 기간 후에 제2 치료제가 투여될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 및 제2 치료제의 투여 사이의 시간 간격은 "치료 휴지기"로서 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 치료 휴지기는 약 12시간 내지 약 48시간의 범위이다. 일부 실시양태에서, 이러한 치료 휴지기는 약 18 내지 약 40시간의 범위이다. 일부 실시양태에서, 이러한 치료 휴지기는 약 18 내지 약 36시간의 범위이다. 일부 실시양태에서, 이러한 치료 휴지기는 약 24 내지 약 48시간의 범위이다. 관련 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자는 통상의 기술 및 지식에 기초하여 적절한 투여 스케줄을 도출할 수 있다.
실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염) 및 제2 치료제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하는 것과 제2 치료제를 투여하는 것 사이에 치료 휴지기가 존재한다. 보다 구체적 실시양태에서, 치료 휴지기는 적어도 약 24 내지 약 48시간이다. 특정한 실시양태에서, 치료 휴지기는 약 48시간이다. 일부 실시양태에서, 치료 휴지기는 적어도 약 120시간이다.
4. 난소암의 치료
실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에서 암을 치료하는데 유용하다. 암을 치료하는 (예를 들어, (i) 암의 발생을 정지시키거나; (ii) 암의 퇴행을 유발하거나; 또는 (iii) 암으로부터 유발된 증상을 경감시키는) 이러한 방법은 본원에 기재된 바와 같은 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 암은 난소 투명 세포 암종이다.
추가적으로, 다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에서 암에 의해 유발된 복수를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본원에 개시된 치료 방법의 실시양태는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하는 것을 포함하는, 복수의 치료를 필요로 하는 대상체에서 복수를 치료하는 것을 포함하며, 여기서 복수는 암에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암이다.
실시양태에서, 암은 치료에 감수성이다. 실시양태에서, 암은 치료에 부분적으로 감수성이다. 일부 실시양태에서, 암은 치료와 관련하여 불응성이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성이다. 실시양태에서, 암은 치료에 대해 저항성이다. 실시양태에서, 암은 치료-저항성 난소암이다.
일부 실시양태에서, 치료-저항성 난소암은 재발성 치료-저항성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 약물-저항성 난소암이다. 실시양태에서, 난소암은 호르몬 치료제, 화학요법제, 면역요법제, 또는 세포 성장 인자 및 그의 수용체 작용을 억제하는 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 약물에 대해 저항성이다.
다양한 실시양태에서, 약물은 호르몬 치료제이다. 호르몬 치료제의 예는 포스페스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 다나졸, 디에노게스트, 아소프리스닐, 알릴에스트레놀, 게스트리논, 노메게스트롤, 타데난, 메파르트리신, 랄록시펜, 오르멜록시펜, 레보르멜록시펜, 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트 등), 환제 제제, 메피티오스탄, 테스톨로락톤, 아미노글루테티미드, LH-RH 유도체 (LH-RH 효능제 (예를 들어, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린 등), LH-RH 길항제), 드롤록시펜, 에피티오스타놀, 에티닐 에스트라디올 술포네이트, 아로마타제 억제제 (예를 들어, 파드로졸 히드로클로라이드, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄 등), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드 등), 부신피질 호르몬-기재 작용제 (예를 들어, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론 등), 안드로겐 합성 억제제 (예를 들어, 아비라테론 등), 레티노이드 및 레티노이드의 대사를 지연시키는 작용제 (예를 들어, 리아로졸 등) 등을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 약물은 화학요법제이다. 다양한 실시양태에서, 화학요법제는 알킬화제, 항대사물, 항암 항생제 또는 식물-유래 항암제이다. 특정한 실시양태에서, 화학요법제는 알킬화제이다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 질소 머스타드 N-옥시드 히드로클로라이드, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보쿠온, 임프로술판 토실레이트, 부술판, 니무스틴 히드로클로라이드, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카르바진, 라니무스틴, 에스트라무스틴 소듐 포스페이트, 트리에틸렌 멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 알트레타민, 암바무스틴, 디브로스피듐 히드로클로라이드, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오술판, 트로포스파미드, 지노스타틴 스티말라머, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신 및 그의 DDS 제제 등을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 알킬화제는 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 알킬화제는 시스플라틴이다.
실시양태에서, 화학요법제는 항대사물이다. 항대사물의 예는 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린 리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 안시타빈 히드로클로라이드, 5-FU 기반 작용제 (예를 들어, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르, 카페시타빈 등), 아미노프테린, 넬자라빈, 류코보린 칼슘, 타블로이드, 부토신, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 클라드리빈, 에미테푸르, 플루다라빈, 겜시타빈, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조푸린, 암바무스틴, 벤다무스틴 및 그의 DDS 제제 등을 포함한다.
실시양태에서, 화학요법제는 항암 항생제이다. 항암 항생제의 예는 악티노마이신 D, 악티노마이신 C, 미토마이신 C, 크로모마이신 A3, 블레오마이신 히드로클로라이드, 블레오마이신 술페이트, 페플로마이신 술페이트, 다우노루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드, 아클라루비신 히드로클로라이드, 피라루비신 히드로클로라이드, 에피루비신 히드로클로라이드, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르지노필린, 미토탄, 조루비신 히드로클로라이드, 미톡산트론 히드로클로라이드, 이다루비신 히드로클로라이드 및 그의 DDS 제제 등을 포함한다.
실시양태에서, 화학요법제는 식물-유래 항암제이다. 식물-유래 항암제의 예는 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신 술페이트, 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, DJ-927, 비노렐빈, 이리노테칸, 토포테칸 및 그의 DDS 제제 등을 포함한다. 화학요법제는 또한 소부족산을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 약물은 면역요법제이다. 면역요법제의 예는 피시바닐, 크레스틴, 쉬조필란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 대식세포 콜로니-자극 인자, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴, 림프독소, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐(Corynebacterium parvum), 레바미솔, 폴리사카라이드 K, 프로코다졸, 항-CTLA4 항체, PD-1 항체 및 톨-유사 수용체 효능제 (예를 들어, TLR7 효능제, TLR8 효능제, TLR9 효능제 등)를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 약물은 세포 성장 인자이다. 세포 성장 인자는 물질이 세포 성장을 촉진하는 한 임의의 물질일 수 있다. 통상적으로, 이는 20,000이하의 분자량을 갖고 수용체와 결합함으로써 낮은 농도에서 효과를 나타내는 펩티드인 인자를 포함한다. 구체적으로, 표피 성장 인자 (EGF) 또는 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 (예를 들어, TGF-알파 등), 인슐린 또는 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 (예를 들어, 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자 (IGF)-1, IGF-2 등), 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 또는 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 (예를 들어, 산성 FGF, 염기성 FGF, 각질세포 성장 인자 (KGK), FGF-10 등), 및 다른 세포 성장 인자 (예를 들어, 콜로니 자극 인자 (CSF), 에리트로포이에틴 (EPO), 인터류킨-2 (IL-2), 신경 성장 인자 (NGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-베타), 간세포 성장 인자 (HGF), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 헤레귤린, 안지오포이에틴 등).
다양한 실시양태에서, 치료될 대상체는 이전에 난소암이 저항성인 치료로 치료받은 적이 있다. 실시양태에서, 난소암은 치료와 관련하여 불응성이다.
실시양태에서, 치료될 대상체는 예를 들어 1차 요법으로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체의 암은 1차 요법 (예를 들어, 외과적 절제, 백금 기재 요법 등)에 대해 저항성이다. 일부 실시양태에서, 1차 요법은 백금-기재 요법이다. 특정 실시양태에서, 백금-기재 요법은 대상체에게 시스플라틴을 투여하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 암은 1차 요법과 관련하여 불응성이다.
다양한 실시양태에서, 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 치료 후 종양 세포의 수를 감소시키고/거나, 전이의 수를 감소시키고/거나, 종양 부피를 감소시키고/거나, 암 세포의 아폽토시스를 유도하고/거나, 암 세포 사멸을 유도하고/거나, 암 세포에서 방사선-감수성을 유도하고/거나, 암 세포 근처 혈관신생을 억제하고/거나, 암 세포 증식을 억제하고/거나, 종양 성장을 억제하고/거나, 전이를 예방하고/거나, 전이의 수를 감소시키고/거나, 기대 수명을 증가시키고/거나, 대상체의 수명을 연장시키고/거나, 암-연관 통증을 감소시키고/거나, 암의 재악화 또는 재발을 감소시킬 수 있다.
실시양태에서, 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)은 치료 후 체중 증가를 느리게 하거나 역전시킬 수 있고/거나, 복부의 종창을 감소시킬 수 있고/거나, 호흡의 어려움을 감소시킬 수 있고/거나, 천자술 또는 유사한 절차에 의해 복수 부피를 감소시킬 필요가 없게 하거나 감소시키는 횟수를 감소시킬 수 있고/거나, 식욕을 증가시키고/거나, 복통을 감소시키고/거나, 복부팽창을 감소시키고/거나, 오심을 감소시키고/거나, 구토를 감소시키고/거나, 가슴쓰림을 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)의 투여는 완전 완화를 일으킨다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 대상체로에게 투여하는 것은 최소 잔류 질환 (MRD; 잔류 종양의 침착 <1 cm)을 유도한다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 대상체에게 투여하는 것은 잔류 질환 (NRD; 검출가능한 잔류 침착물 없음)을 유도하지 않는다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 대상체에게 투여하는 것은 전체 잔류 질환 (GRD; 잔류 종양의 침착물 >1 cm)을 유도하나, 보다 이전의 측정치와 비교하여 전체 종양 부피를 통계적으로 유의하게 감소시킨다. 특정한 실시양태에서, 다수의 대상체에 대한 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)의 투여는 치료되지 않은 다수의 대상체에 비해 무진행 생존, 완전 완화, 무사건 생존 및/또는 전체 생존 중 하나 이상의 증가를 초래한다. 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 대상체에게 투여하는 것은 상피-중간엽 전이 (EMT)를 역전시킨다.
구조 (I)의 화합물은 유리-산 또는 유리-염기 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태일 수 있다. 본원에 개시된 치료 방법의 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 (예를 들어, 디-타르트레이트 염)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 타르트레이트 염은 디-타르트레이트 염이다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 전구약물로서 존재한다.
5. 고형 암을 치료하기 위한 추가의 방법
대상체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 고형 종양은 면역요법 시에 진행되었다. 특정 실시양태에서, 종양은 면역요법 후 적어도 안정 질환 (즉, SD, PR 또는 CR)의 최상의 문서화된 반응을 달성한 후에 진행되었다. 특정 실시양태에서, 종양은 적어도 2회의 사이클 (예를 들어, 8주)의 면역요법 후 적어도 안정 질환 (즉, SD, PR 또는 CR)의 최상의 문서화된 반응을 달성한 후에 진행되었다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 구조 (I)의 화합물의 형태 A를 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어 형태 A)과 조합된 그의 이전 면역요법으로의 치료를 지속한다.
대상체에서 EGFR+ 비소세포 폐암 (NSCLC)을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 TKI 치료 후에 진행됨이 입증되었다. 특정 실시양태에서, 대상체는 ≤ 2차의 경구 TKI에 대해 적어도 안정 질환 (즉, SD, PR 또는 CR)의 최상의 문서화된 반응 후에 진행됨이 입증되었다. 특정 실시양태에서, 대상체는 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어 형태 A)과 조합된 그의 TKI 요법으로의 치료를 지속한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 구조 (I)의 화합물의 형태 A를 투여하는 것을 포함한다.
대상체에서 BRAF-, KRAS-, 또는 NRAS-돌연변이된 결장직장 암종 (CRC)을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 그를 위한 표준 요법이 남아 있지 않은 환자이다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 구조 (I)의 화합물의 형태 A를 투여하는 것을 포함한다.
또한, 대상체에서 지속성 및/또는 재발성 난소암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 암은 백금 불응성 및/또는 백금 저항성이다. 특정 실시양태에서, 암은 백금 불응성 및/또는 백금 저항성이고, 대상체는 임의의 차수의 선행 요법을 투여받았다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 구조 (I)의 화합물의 형태 A를 투여하는 것을 포함한다.
대상체에서 BRAF-돌연변이된 흑색종을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 면역요법 중에 진행되었다. 특정 실시양태에서, 대상체는 조합 BRAF/MEK 억제제에 대해 진행되었다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염)을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 구조 (I)의 화합물의 형태 A를 투여하는 것을 포함한다.
하기 실시양태는 본원에 제공된 임의의 치료 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 1일 1회 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 21일 동안 1일 1회 경구로 투여된 후, 7일 동안 약물 휴지기를 갖는다 (즉, 28일 사이클). 특정 실시양태에서, 28-일 사이클이 반복된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)의 용량은 이전 사이클 동안 발생할 수 있는 체표면적 (BSA)의 변화를 반영하기 위해 각각의 새로운 치료 사이클의 초기에 재계산된다. 특정 실시양태에서, 용량은 기준선과 비교하여 체중에서 ≥ 10% 증가 또는 감소가 존재하는 경우에만 조정된다. 특정 실시양태에서, 투여는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성의 부재 하에 사이클마다 반복된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 밤새 금식 후 아침에 임의의 음식 또는 다른 의약을 섭취하기 적어도 1시간 전에 최대 200 mL 또는 7 액량 온스의 물과 함께 복용한다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 1 mg/m2 내지 65 mg/m2의 용량으로 매일 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 약 1.5 mg/m2, 3.0 mg/m2, 6.0 mg/m2, 9.0 mg/m2, 12.0 mg/m2, 16.0 mg/m2, 21.0 mg/m2, 28.0 mg/m2, 37.0 mg/m2, 49.0 mg/m2 또는 65.0 mg/m2의 용량으로 매일 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 65.0 mg/m2 초과의 용량으로 매일 투여된다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 1.5 mg/m2의 출발 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 28일 용량 사이클로 28일 중 21일 동안 1.5 mg/m2의 출발 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)의 용량은 용량 사이클 사이에 증가된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)의 용량은 사이클 사이에 30-100% 증가된다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 표준 3+3 설계를 사용하여 3-대상체 코호트에서 28일 중 21일 동안 1.5 mg/m2의 출발 용량으로 투여된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 각각의 코호트에서의 제1 대상체가 DLT 없이 14일의 투여를 완료하면, 제2 및 제3 대상체는 동일한 용량으로 동시에 진행한다. 특정 실시양태에서, 진행된 마지막 대상체가 DLT의 관찰 없이 28일을 완료하고, 다음의 보다 높은 용량 수준의 구조 (I)의 화합물을 아직 진행하지 않은 경우에, 변형된 피보나치 용량 증량 체계에 따라 표 20에 제공된 용량 수준에 따라 새로운 3-대상체 코호트에서 용량을 증가시킨다.
특정 실시양태에서, 주어진 용량 수준에서 3명의 대상체 중 1명에서 DLT가 관찰되는 경우에, 상기 용량 수준에서 최대 3명의 추가의 대상체가 진행되고 치료된다. 특정 실시양태에서, 최대 3명의 추가의 대상체가 주어진 용량 수준에 추가되는 경우에, 이들 6명의 대상체 중 단지 1명 만이 DLT를 경험하면, 용량은 다음 용량 수준으로 증가된다. 특정 실시양태에서, 용량 수준에서 3-6명의 대상체 중 ≥ 2명이 DLT를 경험하는 경우에, 용량은 이전 (보다 낮은) 용량 수준으로 감소되고, 3명의 추가의 대상체가 그 용량 수준으로 진행될 것이다. 특정 실시양태에서, 임의의 6명의 대상체 중 0 또는 1명의 대상체가 DLT를 경험하지만, 그 다음의 보다 높은 용량 수준이 이미 진행된 경우에, 현재 용량을 MTD로서 진술한다. 특정 실시양태에서, MTD는, 사이클 1 동안 6명의 대상체 중 ≤ 1명이 DLT를 경험하고, 그 다음의 보다 높은 용량으로는 사이클 1 동안 3-6명의 대상체 중 적어도 2명이 DLT를 경험하는 용량으로 정의된다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 균일 용량으로 (즉, BSA에 따르는 대신) 투여된다. 특정 실시양태에서, 균일 용량은 MTD이다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어 형태 A)의 투여량은 1일 약 1-37 mg/m2 (예를 들어, 1-25 mg/m2) 또는 약 1-75 mg (예를 들어, 1-50 mg)이다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 경질 젤라틴 캡슐 중 분말로서 경구 형태로 공급된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A) 캡슐은 1-mg, 4-mg, 16-mg, 25-mg 또는 100 mg 농도로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 헤드스페이스 충전제로서 폴리에스테르 코일과 함께 둥근 고밀도 폴리에틸렌 보틀 내로 패키징된다. 특정 실시양태에서, 보틀은 이어서 열-밀봉되고, 어린이 보호 캡이 장착되고, 2차 포장으로서 저밀도 폴리에틸렌 백 내에 배치된다.
6. CLL/SLL을 치료하기 위한 추가의 방법
대상체에서 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및/또는 소림프구성 림프종 (SLL)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 B-세포 수용체 길항제 및/또는 BCL-2 길항제에 대해 불내성이거나 또는 그에 대해 진행성 질환을 나타내었다. 특정 실시양태에서, 대상체는 CLL/SLL에 대한 다른 임상시험용 치료에 대해 불내성이거나 또는 진행성 질환을 나타내었다. 특정 실시양태에서, 대상체는 이브루티닙에 대해 질환의 진행을 나타내었다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 구조 (I)의 화합물의 형태 A를 투여하는 것을 포함한다.
하기 실시양태는 본원에 제공된 임의의 치료 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 1일 1회 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 28일 사이클 동안 1일 1회 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 투여는 1회 이상의 28-일 사이클 동안 (예를 들어, 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성의 부재 하에) 반복된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 밤새 금식 후 아침에 임의의 음식 또는 다른 의약을 섭취하기 적어도 1시간 전에 최대 200 mL 또는 7 액량 온스의 물과 함께 복용한다. 특정 실시양태에서, 이브루티닙은 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어 형태 A)과 조합되어 1일 1회 경구로 투여된다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 20 mg 내지 100 mg (양단 포함)의 균일 용량으로 매일 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 약 20, 25, 33, 45, 50, 58, 75 또는 100 mg의 균일 용량으로 매일 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 100 mg 초과의 균일 용량으로 매일 투여된다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 단독요법으로서 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 25 mg의 균일 용량으로 단독요법으로서 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 28일 동안 25 mg 균일의 용량으로 1일 1회 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 28-일 사이클은 1회 이상 반복된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 허용되지 않는 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지 주어진 동일한 용량으로 28-일 사이클로 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)을 제공받는다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)의 용량은 사이클들 사이에서 증가된다. 특정 실시양태에서, 용량은 사이클들 사이에서 약 25-36% 만큼 증가된다. 특정 실시양태에서, 용량은 표 22의 용량 증량 수준에 기초하여 증가된다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 이브루티닙과 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 이브루티닙과 조합하여 20-mg 균일 용량으로 매일 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 이브루티닙과 조합하여 28일 동안 20-mg의 균일 용량으로 1일 1회 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 이브루티닙은 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)로의 치료를 시작하기 직전에 이들이 제공받는 것과 동일한 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)로의 치료를 시작한 후 적어도 3개월 동안 이브루티닙 및 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)의 조합물로 계속 제공받는다. 특정 실시양태에서, 그 후에, 대상체는 조합 요법을 계속하거나 또는 이브루티닙을 중단하고 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A) 단독요법을 계속한다. 특정 실시양태에서, 이브루티닙 투여는 정지되고 재개된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 허용되지 않는 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지 동일한 용량으로 28-일 사이클로 계속 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)을 제공받는다. 특정 실시양태에서, 28-일 사이클은 1회 이상 반복된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 허용되지 않는 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지 주어진 동일한 용량으로 28-일 사이클로 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)을 제공받는다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)의 용량은 28일 사이클들 사이에서 증가된다. 특정 실시양태에서, 용량은 사이클들 사이에서 약 25-36% 만큼 증가된다. 특정 실시양태에서, 용량은 표 22의 용량 증량 수준에 기초하여 증가된다.
특정 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같이, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어 형태 A)의 용량은 사이클들 사이에서 증가된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)의 용량 증량은 DLT가 관찰되고 MTD가 확립될 때까지 점진적으로 보다 높은 용량의 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)로 치료된 3명의 대상체의 순차적인 코호트를 사용하는 표준 3+3 설계를 따른다. 특정 실시양태에서, 소정 용량 수준에서 제1 대상체가 진행되면, 이 최초 대상체가 DLT 또는 임의의 허용되지 않는 독성을 경험하지 않은 경우에 3주 후에 제2 및 제3 대상체가 진행된다.
특정 실시양태에서, 코호트 내의 3명의 대상체 중 1명이 DLT를 경험하는 경우에, 그 용량 수준으로 최대 3명의 추가의 대상체가 치료된다. 특정 실시양태에서, 마지막 대상체가 처음 투여된 후 28일 내에 확장된 3- 내지 6명 대상체 코호트에서 추가의 DLT가 관찰되지 않으면, 용량을 3명의 대상체의 신규 코호트에서 상승시킨다. 특정 실시양태에서, 주어진 용량 수준에서 3 내지 6명의 대상체 중 2명 이상이 제1 사이클 동안 DLT를 경험하는 경우에, MTD가 초과된 것이고, 최대 총 6명의 대상체가 이전의 보다 낮은 용량 수준으로 치료될 것이다. 특정 실시양태에서, 6명의 대상체 중 0 또는 1명이 이러한 이전의 보다 낮은 용량 수준에서 DLT를 경험하는 경우에, 이 용량이 MTD로서 진술된다. MTD는, 사이클 1 동안 6명의 대상체 중 ≤ 1명이 DLT를 경험하고, 그 다음 보다 높은 용량에서 사이클 1 동안 3 내지 6명의 대상체 중 적어도 2명이 DLT를 경험하는 용량으로 정의된다. 특정 실시양태에서, MTD 또는 예비 권장 2상 용량 (RP2D)이 확인되면, 최대 6명의 대상체의 확장 코호트가 각각의 대상체 군으로 등록된다. 특정 실시양태에서, MTD는 RP2D이다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 28일 동안 1일 1회 경구로 RP2D로 투여된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)을 투여하는 것은 대상체가 허용되지 않는 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지 계속될 수 있다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 이브루티닙과 조합하여 28일 동안 1일 1회 RP2D로 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 대상체에게 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)로의 치료를 시작하기 직전에 제공된 것과 동일한 용량으로 이브루티닙이 투여된다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어 형태 A)의 투여량은 1일 약 1-37 mg/m2 (예를 들어, 1-25 mg/m2) 또는 약 1-75 mg (예를 들어, 1-50 mg)이다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어 형태 A)의 투여량은 이브루티닙과 조합하여 매일 약 1-37 mg/m2 (예를 들어, 1-25 mg/m2) 또는 약 1-75 mg (예를 들어, 1-50 mg)이다.
특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 경질 젤라틴 캡슐 중 분말로서 경구 형태로 공급된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A) 캡슐은 1-mg, 4-mg, 16-mg, 25-mg 및 100 mg 농도로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 타르트레이트 염, 예를 들어, 형태 A)은 헤드스페이스 충전제로서 폴리에스테르 코일과 함께 둥근 고밀도 폴리에틸렌 보틀 내로 패키징된다. 특정 실시양태에서, 보틀은 이어서 열-밀봉되고, 어린이 보호 캡이 장착되고, 2차 포장으로서 저밀도 폴리에틸렌 백 내에 배치된다.
7. 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 타르트레이트 염, 예를 들어 형태 A)의 추가의 치료 용도는, 단독으로 또는 1종 이상의 체크포인트 억제제, 예를 들어 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4의 체크포인트 억제제와 조합된, 흑색종 (예를 들어, BRAF-흑색종 및/또는 전이성 흑색종)의 치료를 포함한다. 임의의 이러한 체크포인트 억제제는 흑색종 치료에서 구조 (I)의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 일부 예에서, 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, 예컨대 펨브롤리주맙일 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 임의의 치료 조건 (예를 들어, 투여량, 투여 스케줄, 투여 경로 등)이 본원에 개시된 바와 같은 흑색종 치료에 적용될 수 있다.
8. 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 타르트레이트 염, 예를 들어 형태 A)의 추가의 치료 용도는 또한, 단독으로 또는 1종 이상의 체크포인트 억제제, 예를 들어, PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4의 체크포인트 억제제와 조합된, 뇌 종양 (예를 들어, GBM)의 치료를 포함한다. 임의의 이러한 체크포인트 억제제는 흑색종 치료에서 구조 (I)의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 일부 예에서, 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, 예컨대 펨브롤리주맙일 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 임의의 치료 조건 (예를 들어, 투여량, 투여 스케줄, 투여 경로 등)이 본원에 개시된 바와 같은 흑색종 치료에 적용될 수 있다.
E. 합성 방법
1. 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 합성
관련 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 화합물 (구조 (I)의 화합물의 염 포함)을 제조하기 위한 방법 및 반응이 대안적 시약 및/또는 반응 조건을 포함하도록 표준 기술에 따라 변형될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 할로 치환기 (즉, F, Cl, Br, I)를 갖는 반응 중간체는 대안적으로 술포네이트를 사용할 수 있다. 예시적인 술포네이트는 또한 p-톨루엔술포네이트 (OT), 메탄술포네이트 (OM) 또는 퍼플루오로알킬술포네이트 (예를 들어, 트리플레이트)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 "슈도할라이드"로서 지칭된다.
환원제는 수소화알루미늄리튬, 신생 (원자) 수소, 적합한 촉매, 예를 들어 린들라(Lindlar) 촉매의 부재 또는 존재 하의 수소, 나트륨 또는 아연 아말감 (Na(Hg) 또는 Zn(Hg)), 나트륨-납 합금 (Na + Pb), 디보란, 수소화붕소나트륨, 보란 테트라히드로푸란, 철-기재 환원제 (예를 들어, 황산철 (II)), 주석-기재 환원제 (예를 들어, 염화주석 (II)), 이산화황, 술파이트 화합물, 디티오네이트 (예를 들어, Na2S2O6), 티오술페이트 (예를 들어, Na2S2O3), 히드라진, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 옥살산, 포름산, 아스코르브산, 환원당, 포스파이트, 하이포포스파이트, 디티오트레이톨 (DTT), 트리스-2-카르복시에틸포스핀 히드로클로라이드 (TCEP)를 포함한다.
따라서, 한 실시양태 (이후 "단계 A")은 하기 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 그의 타르트레이트 염):
Figure pct00045
을 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00046
(여기서,
X는 이탈기이고;
Y는 할로이고;
Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬임)
을 하기 구조의 화합물:
Figure pct00047
(여기서, P는 H 또는 보호기임)
과 반응시켜 하기 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00048
을 수득하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, X는 할로 또는 술포네이트이다. 일부 구체적 실시양태에서, X는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, X는 클로로이다.
상기 실시양태 중 일부에서, P는 H이다. 특정 실시양태에서, P는 메틸 에스테르, 벤질 에스테르, tert-부틸 에스테르, 실릴 에스테르, 오르토-에스테르 또는 옥사졸린을 형성한다.
또 다른 실시양태 (이후 "단계 B")는 하기 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 그의 타르트레이트 염):
Figure pct00049
을 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00050
(여기서,
Y는 할로이고;
Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬임)
을 환원제와 반응시켜 하기 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00051
을 수득하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 환원제는 수소화알루미늄리튬, 디보란, 수소화붕소나트륨, 보란, 또는 그의 조합이다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 환원제는 보란이다.
또 다른 실시양태 (이후 "단계 C")는 하기 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 그의 타르트레이트 염):
Figure pct00052
을 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00053
(여기서,
Y는 할로이고;
Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬임)
을 활성화제와 반응시켜 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00054
(여기서 X'는 이탈기임)
을 수득하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 활성화제는 술포닐 클로라이드 관능기를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 티오닐 클로라이드이다.
또 다른 실시양태 (이후 "단계 D")는 하기 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 그의 타르트레이트 염):
Figure pct00055
을 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00056
(여기서,
X'는 이탈기이고;
Y는 할로이고;
Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬임)
을 N-메틸피페라진, 또는 그의 염과 반응시켜 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00057
을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 실시양태 중 일부에서, X'는 할로 또는 술포네이트이다. 일부 실시양태에서, X'는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 특정 실시양태에서, X'는 클로로이다.
일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 예를 들어, 일부 구체적 실시양태에서, Y는 클로로이다.
일부 특정한 실시양태에서, Z는 -NR1(R2)이다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, R1은 C1-C8 알킬이다. 다른 관련 실시양태에서, R2는 C1-C8 알킬이다. 보다 구체적 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다. 유사하게, 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, R2는 메틸이다.
또 다른 실시양태 (이후 "단계 E")는 하기 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염:
Figure pct00058
을 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 구조 (I)의 화합물을 타르타르산과 혼합하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 타르타르산을 구조 (I)의 화합물에 첨가하는 것을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 방법은 L-(+)-타르타르산을 구조 (I)의 화합물에 첨가하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 타르타르산은 약 1:1 내지 약 2:1, 예를 들어 1:1 또는 2:1의 비로 구조 (I)의 화합물에 첨가된다. 특정 실시양태에서, 타르트레이트 염은 상기 기재된 바와 같은 화학량론을 갖는 것을 특징으로 한다.
특정 실시양태는 단계 A 및 B, 단계 A, B 및 C, 단계 A, B, C 및 D, 단계 A, B, C, D 및 E, 단계 B 및 C, 단계 B, C 및 D, 단계 B, C, D 및 E, 단계 C 및 D, 단계 C, D 및 E, 또는 단계 D 및 E를 포함하는, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 그의 타르트레이트 염)을 제조하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 방법은 단계 A 및 C, 단계 A, C 및 D, 단계 A, C, D 및 E, 단계 A, B 및 D, 단계 A, B, D 및 E, 단계 A, B, C 및 E, 단계 B 및 D, 단계 B, D 및 E, 단계 A 및 C, 단계 A 및 D, 단계 A 및 E, 단계 B 및 E, 또는 단계 C 및 E를 포함한다.
또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 화합물을 제조하기 위한 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 관능기는 히드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복실산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 히드록시에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 메르캅토에 적합한 보호기는 -C(O)-R" (여기서 R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 기술에 따라 및 본원에 기재된 바와 같이 임의로 첨가 또는 제거된다. 보호기의 사용은 문헌 [Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley]에 상세히 기재되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 대로, 보호기는 또한 중합체 수지, 예컨대 왕(Wang) 수지, 링크(Rink) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로서 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있을 지라도, 이들이 포유동물에게 투여되고, 그 후에 신체 내에서 대사되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서 이러한 유도체는 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 실시양태의 범주 내에 포함된다.
하기 일반적 반응식은 하기 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 형성하는 예시적인 방법을 예시한다:
Figure pct00059
.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들 염을 유사한 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다른 방법과의 조합에 의해 제조할 수 있음을 이해한다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 기재된 것과 유사한 방식으로, 적절한 출발 성분을 사용하고 필요에 따라 합성 파라미터를 변형시킴으로써 하기에 구체적으로 예시되지 않은 다른 구조 (I)의 화합물의 염을 제조할 수 있을 것임을 이해한다. 일반적으로, 출발 성분은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 랭커스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브리지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), TCI 및 플루오로켐 유에스에이(Fluorochem USA) 등과 같은 공급원으로부터 입수할 수 있거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 공급원에 따라 합성할 수 있거나 (예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)] 참조), 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화합물 및 염을 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여, 예를 들어 X선 분말 회절 (XRPD), 동적 증기 수착 (DVS), 열 중량측정 분석 (TGA), 시차 주사 열량측정 (DSC), 질량 분광측정법 및/또는 1H NMR에 의해 분석하였다. 합성 절차는 하기에 보다 상세히 기재된다.
2. 결정질 형태의 합성
구조 (I)의 화합물의 타르타르산 염 및 그의 다형체 (예를 들어, 형태 A)의 실시양태는 하기 일반적 반응식에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 각 경우의 X는 할라이드 또는 슈도할라이드 (예를 들어, 트리플레이트, 노나플레이트, 메실레이트, 토실레이트 등)이다. 구조 (I)의 화합물의 타르타르산 염의 제조에 유용한 특정 중간체는 WO2012/135800에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일반 반응식에 나타낸 바와 같이, 구조 A1의 화합물은 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있거나 또는 실시예에 제공된 것들을 비롯한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 방법에 따라 제조할 수 있다 (예를 들어, 실시예 6 참조). A1을 아민 시약 A' (공지된 방법에 따라 제조되거나 또는 상업적 공급원으로부터 구입함)와 반응시켜 A2를 수득한다. 이어서 페닐 니트로 화합물 A2를 아닐린 A3으로 전환시킬 수 있고, 이를 A4와 커플링시켜 피리미딘 함유 생성물 A5를 수득한다. 이어서 A5를 함유하는 피리미딘을 아닐린 화합물 A6에 커플링시켜 A7을 제공한다. 이어서 A7을 필요에 따라 환원시키고 (예를 들어, BH3·THF를 사용함), 활성화시켜 (예를 들어, 티오닐 클로라이드, 코민(Comin) 시약을 사용함) 화합물 A8 (즉, 구조 (I))을 수득할 수 있다. 이어서 적절한 조건 (예를 들어, 2회의 재슬러리 정제 단계 후 가열 냉각) 하에 적절한 산 (예를 들어, 타르타르산)을 첨가함으로써 화합물 A8을 정제하고 목적하는 다형체/염으로 전환시킨다.
일반적 반응식
Figure pct00060
Figure pct00061
일반적 반응식은 단지 구조 (I)의 화합물의 타르타르산 염의 제조를 위한 예시적인 방법을 도시하는 것이며, 상이한 시약 및/또는 상이한 중간체 등을 사용하여 구조 (I)의 화합물의 타르타르산 염을 제조하는 방법을 포함한 다른 방법이 이용가능하다는 것에 주목하여야 한다.
다른 구체적 실시양태는 구조 (I)의 화합물로부터 다형체를 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태는
a) 하기 구조 (I)를 갖는 화합물의 유리 염기:
Figure pct00062
를 정제하여 약 30 mol% 미만의 트리에틸아민을 포함하는 정제된 유리 염기를 단리하는 단계;
b) 정제된 유리 염기를 용해시켜 정제된 유리 염기를 포함하는 재결정화 용액을 형성하는 단계; 및
c) 재결정화 용액을 타르타르산으로 처리하여 다형체를 형성하는 단계
를 포함하는, 다형체를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 정제된 유리 염기는 약 25 mol% 미만의 트리에틸아민, 약 20 mol% 미만의 트리에틸아민, 약 15 mol% 미만의 트리에틸아민, 약 10 mol% 미만의 트리에틸아민, 약 5 mol% 미만의 트리에틸아민, 약 4 mol% 미만의 트리에틸아민, 약 3 mol% 미만의 트리에틸아민, 약 2 mol% 미만의 트리에틸아민, 약 1 mol% 미만의 트리에틸아민 또는 약 0.5 mol% 미만의 트리에틸아민을 포함한다.
일부 구체적 실시양태에서, 타르타르산은 L-(+)-타르타르산이다.
일부 구체적 실시양태에서, 타르타르산은 유리 염기에 대해 약 2.5:1 내지 약 0.75:1 범위의 몰비로 첨가된다. 보다 구체적 실시양태에서, 타르타르산은 유리 염기에 대해 약 2.3:1 내지 약 0.9:1 범위의 몰비로 첨가된다. 보다 구체적 실시양태에서, 타르타르산은 유리 염기에 대해 약 2.2:1 내지 약 1.5:1 범위의 몰비로 첨가된다. 특정 실시양태에서, 타르타르산은 유리 염기에 대해 약 2:1의 몰비로 첨가된다.
일부 실시양태에서, 정제는 유리 염기를 제1 용매와 접촉시켜 제1 현탁액을 형성하는 것을 포함하는 제1 정제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 용매는 유기 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 용매는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, 부탄올 등)이다. 일부 구체적 실시양태에서, 제1 용매는 에탄올이다.
특정 실시양태에서, 제1 정제는 제1 현탁액을 약 50℃ 이상의 온도에서 가열하는 것을 추가로 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 제1 정제는 제1 현탁액을 약 65℃ 이상의 온도에서 가열하는 것을 추가로 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 제1 정제는 제1 현탁액을 약 45℃, 55℃, 57℃, 60℃, 62℃, 67℃, 70℃, 72℃ 또는 75℃ 이상의 온도에서 가열하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 정제는 제1 용매를 제거하여 고체 생성물을 형성하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 고체 생성물을 정제 혼합물과 접촉시켜 제2 현탁액을 형성하는 것을 포함하는 제2 정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 혼합물은 제2 용매, 제3 용매 및 정제 시약을 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 제2 용매는 유기 용매이다. 일부 실시양태에서, 제2 용매는 알콜이다. 일부 실시양태에서, 제2 용매는 에탄올이다. 특정 실시양태에서, 제3 용매는 유기 용매이다. 보다 구체적 실시양태에서, 제3 용매는 클로로포름이다. 특정 실시양태에서, 정제 시약은 활성탄이다.
일부 보다 구체적 실시양태에서, 재결정화 용액은 재결정화 용매를 추가로 포함한다. 보다 구체적 실시양태에서, 재결정화 용매는 유기 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 재결정화 용매는 알콜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재결정화 용매는 에탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 재결정화 용매는 아니솔을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 용해는 재결정화 용액을 약 50℃ 이상의 온도에서 가열하는 것을 추가로 포함한다. 보다 구체적 실시양태에서, 가열은 약 60℃ 이상의 온도에서 수행된다. 보다 더 구체적 실시양태에서, 가열은 약 65℃ 이상의 온도에서 수행된다. 보다 더 구체적 실시양태에서, 가열은 약 55℃, 57℃, 62℃, 67℃, 70℃, 72℃또는 75℃ 이상의 온도에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 방법은 재결정화 용액을 약 25℃ 미만 (예를 들어, 약 20℃, 15℃, 10℃또는 0℃ 미만)의 온도에서 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 방법은 재결정화 용액을 약 20℃ 미만의 온도에서 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 보다 구체적 실시양태에서, 방법은 다형체를 고체 (예를 들어, 결정질 고체)로서 단리하는 것을 추가로 포함한다.
보다 구체적 실시양태에서, 결정질 형태는 약 2.25:1 내지 약 1.75:1 범위의 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 약 2.1:1 내지 약 1.9:1 범위의 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 다형체는 약 2:1의 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 비를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다형체는 L-(+)-타르타르산 염이다. 특정 실시양태는 상기 실시양태 중 어느 하나의 방법에 따라 제조된 다형체를 제공한다.
3. 중간체
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 구조 (III)의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00063
상기 식에서,
Y는 할로이고;
Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R3은 할로 또는 ORa이고;
R4는 수소 또는 옥소이고;
Ra는 수소 또는 C1-C8 알킬이다.
일부 실시양태에서, Y는 클로로이다.
일부 실시양태에서, Z는 -NR1(R2)이다. 일부 특정한 실시양태에서, R1은 C1-C8 알킬이다. 일부 특정한 실시양태에서, R2는 C1-C8 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 C1-C8 알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 메틸이다.
일부 관련 실시양태에서, R3은 ORa이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H이다. 특정 실시양태에서, Ra는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로이다. 일부 실시양태에서, R3은 클로로이다.
일부 실시양태에서, R4는 수소이다. 일부 다른 실시양태에서, R4는 옥소이다.
특정 구체적 실시양태에서, 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00064
.
F. 대사물
1. 화합물
구조 (I)의 화합물은 다수의 종으로의 대사 전환을 겪는다. 예를 들어, 도 100을 참조한다. 이러한 화합물의 다양한 실시양태는 하기 상술된 구조 (IV)로서 제공된다. 또한, 그의 제조 방법이 제공된다. 일부 실시양태는 적어도 구조 (IV)의 화합물을 제조하는데 유용한 화합물 중간체를 포함하며, 이들 모두는 본 개시내용의 일부로서 포함되는 것으로 간주된다. 한 실시양태는 하기 구조 (IV)를 갖는 화합물 또는 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00065
상기 식에서,
A는 6-원 방향족 고리 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 나타내고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -OH이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 할로이고;
R4는 H, C1-C6 알킬, 또는 -OH이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 할로이고;
R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 부재하거나 또는 -O-이고;
R7은 H, C1-C6 알킬, -OH이거나 또는 부재하고;
R8은 부재하거나 또는 하기 구조:
Figure pct00066
를 갖고;
R9는 부재하거나 또는 알케닐이고, 단 R8 또는 R9 중 적어도 1개는 존재하고;
R10은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Figure pct00067
는 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
모든 원자가는 충족되고;
단 R1a 및 R1b가 둘 다 메틸인 경우에:
a. R6a, R6b, R6c, R6d 및 R9 중 1개 이상은 -O-이고/거나;
b. R7은 C1-C6 알킬, -OH이거나 또는 부재하고/거나;
c. R10은 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 구조 (V) 또는 (VI) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00068
.
일부 보다 구체적 실시양태에서, 화합물은 하기 구조 (IIa) 또는 (IIIa) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00069
.
보다 구체적 실시양태에서, R1a 또는 R1b 중 적어도 1개는 H이다. 일부 실시양태에서, R1a 또는 R1b 중 적어도 1개는 C1-C6 알킬이다. 보다 구체적 실시양태에서, R1a 또는 R1b 중 적어도 1개는 메틸이다.
다른 실시양태에서, R1a 및 R1b는 둘 다 H이다. 또 다른 실시양태에서, R1a 및 R1b는 둘 다 C1-C6 알킬, 예를 들어이고, R1a 및 R1b는 둘 다 메틸이다.
특정 실시양태에서, R2는 H이다. 관련 실시양태에서, R3은 H이다. 다른 실시양태에서, R4는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 부재한다.
일부 실시양태에서, R5a는 할로, 예를 들어, F, Cl, Br 또는 I이다. 일부 실시양태에서, R5a는 Cl이다. 특정 관련 실시양태에서, R5b는 H이다.
다른 구체적 실시양태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 적어도 1개는 -O-이고, 예를 들어 R6a는 -O-이거나, R6b는 -O-이거나, R6c는 -O-이거나, 또는 R6d는 -O-이다. 일부 실시양태에서, R6d는 -O-이다.
다른 구체적 실시양태에서, R7은 H이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 부재한다.
특정 실시양태에서, R10은 H이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 C1-C6 알킬이고, 예를 들어 R10은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R10은 메틸이다.
일부 구체적 실시양태에서, R8은 하기 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00070
.
하나의 특정한 실시양태에서, R8은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00071
.
하나의 특정한 실시양태에서, R8은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00072
.
하나의 특정한 실시양태에서, R8은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00073
.
한 실시양태에서, R9는 부재한다.
구조 (IV)의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조 (VII) 또는 (VIII) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00074
.
구조 (IV)의 또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 구조 (VIIIa), (VIIIb) 또는 (VIIIc) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00075
.
또 다른 실시양태는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00076
.
상이한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00077
.
또 다른 실시양태는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00078
.
추가의 실시양태는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00079
.
또 다른 실시양태는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00080
.
구조 (IV) 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 관련 기술분야에 공지된 화학적 기술 (예를 들어, 칼럼 정제, 증류, 재결정화 등)을 사용하여 단리된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 구조 (IV)의 화합물은 단리된다. 일부 실시양태에서, 구조 (IV)의 화합물은 정제된다. 일부 실시양태에서, 구조 (IV)의 화합물은 단리되고 정제된다.
일부 실시양태는 구조 (IV)의 화합물로 본질적으로 이루어진 조성물, 즉, 시험관내 검정을 사용하여 결정된 바와 같은 키나제 활성의 억제와 관련하여, 조성물에 대해 유해 효과를 갖는 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 7 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
표 7. 구조 (IV)의 예시적인 화합물
Figure pct00081
Figure pct00082
표 7A는 구조 (IV)의 대표적인 대사물에 대한 AXL 억제 및 AUC 데이터를 요약한다.
표 7A. 대사물 데이터
Figure pct00083
추가로, 상기 실시양태는 제약상 허용되는 염으로서의 구조 (IV)의 화합물, 예를 들어 산 부가염 또는 염기 부가염을 포함한다. 보다 구체적 실시양태에서, 산 부가염은 염산 염, 푸마르산 염 또는 타르트레이트 염이다. 특정 실시양태에서, 산 부가염은 타르트레이트 염이다.
2. 방법
본원에 개시된 특정 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에 대한 치료 요법을 선택하는 역할을 한다. 즉, 본 개시내용은 치료 요법을 선택하는 방법 뿐만 아니라 치료 방법 자체를 제공한다. 추가로, 특정 실시양태는 대사 프로파일에 기초하여 치료 요법을 선택하는 방법 및 치료 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 대상체가 미리 결정된 유전자 프로파일을 갖는 것에 기초하여 대상체에서 치료 요법을 선택하고 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 제공된 실시양태는 대상체의 유전자 프로파일에 기초하여 대상체를 위한 치료 요법을 선택하는 방법을 포함한다. 이러한 유전자 프로파일은 임의의 적합한 방식 (예를 들어, 마이크로어레이, 역전사 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 등)으로 생산될 수 있다.
일부 실시양태에서, 유전자 프로파일은 시토크롬 P450 효소를 코딩하는 유전자에서의 다형성을 포함한다. 용어 "유전자"는 코딩 서열 뿐만 아니라 조절 영역, 예컨대 프로모터, 인핸서 및 종결 영역을 포함할 수 있다. 상기 용어는 대체 스플라이스 부위로부터 유발되는 변이체와 함께, mRNA 전사체로부터 스플라이싱된 모든 인트론 및 다른 DNA 서열을 추가로 포함할 수 있다. 특정한 단백질을 코딩하는 유전자 서열은 특정한 단백질의 발현을 지시하는 DNA 또는 RNA일 수 있다. 이들 핵산 서열은 RNA로 전사되는 DNA 가닥 서열 또는 특정한 단백질로 번역되는 RNA 서열일 수 있다. 핵산 서열은 전장 단백질로부터 유래된 전장 핵산 서열 뿐만 아니라 비-전장 서열 둘 다를 포함한다.
일부 실시양태에서, 특정한 단백질은 효소, 예를 들어 시토크롬 P450 효소이다. 시토크롬 P450 (CYP) 효소는 약물 약동학 및 반응 변동성의 주요 기원이다. 일부 실시양태에서 시토크롬 P450 효소는 CYP1, CYP2 또는 CYP3 패밀리 중에 있다. 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소는 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A43, CYP3A5, CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP5A1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A7, CYP2B6, CYP2C18, CYP2C19, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A7, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4F3, CYP4F8, CYP4V2, CYP4X1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8B1, 또는 CYPF22이다. 일부 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소는 CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2A6, CYP3A5, 또는 CYP3A7이다. 일부 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소는 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, CYP2E1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C19, CYP3A5, CYP2J2, CYP1A1, 또는 CYP1B1이다. 일부 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소는 CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A5 또는 CYP2A6을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소는 CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2E1, CYP2J2, 또는 CYP3A4이다. 일부 구체적 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소는 CYP2C19이다. 다양한 실시양태에서, 유전자 프로파일은 다수의 시토크롬 P450 효소에 관한 정보를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형성은 단일 뉴클레오티드 다형성이다.
실시양태에서, 다형성은 하기를 유발한다:
i. 기준선 발현 수준에 대해 적어도 10% 만큼 상이한 시토크롬 P450 효소의 발현 수준; 및/또는
ii. 기준선 활성에 대해 적어도 10% 만큼 상이한 시토크롬 P450 효소의 활성.
발현 수준은 임의의 적합한 기술, 예컨대 효소-결합 면역검정 (ELISA), 질량 분광측정법 (MS), 실시간 정량적 PCR (RT-qPCR), 유동 세포측정법, 핵산 (즉, DNA, RNA 등) 서열분석, 아미노산 (즉, 펩티드, 단백질 등) 서열분석, 분자 세포유전학 형광 계내 혼성화 (FISH) 등을 사용하여 측정될 수 있다.
기준선 수준은 집단으로부터 유도될 수 있다. "집단"은 유사한 명시된 특징의 대상체 또는 샘플의 임의의 집단이다. 이는 예를 들어 임상 파라미터, 임상 평가, 치료 요법, 질환 상태, 상태의 중증도 등에 따라 군으로 만들 수 있다.
일부 실시양태에서, 집단은 무작위로 선택된다. 일부 실시양태에서, 집단은 약 2, 약 5, 약 10, 약 25, 약 50, 약 75 또는 약 100명의 대상체를 포함하는 군이다. 일부 실시양태에서, 집단은 약 200, 약 300, 약 500, 약 1,000, 약 1,500, 약 2,000, 약 3,000, 약 5,000 또는 약 10,000명의 대상체를 포함하는 군이다. 일부 실시양태에서, 집단은 약 10,000명 미만의 대상체를 포함하는 군이다. 다른 실시양태에서, 집단은 약 10,000명 초과의 대상체를 포함하는 군이다.
일부 실시양태에서, 집단은 암을 갖지 않는 군이다. 실시양태에서, 집단은 혈액암을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 집단은 고형 종양 암을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 집단은 간암을 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 집단은 암을 갖는 군이다. 실시양태에서, 집단은 혈액암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 집단은 고형 종양 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 집단은 간암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 집단은 동일한 유형의 암을 갖는다.
상기 실시양태 중 일부에서, 집단은 AXL 키나제 억제제에 대해 비-반응성이다. 일부 실시양태에서, 집단은 AXL 키나제 억제제로의 치료 후에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 집단은 AXL 키나제 억제제에 의한 치료에 불내성이다. 일부 실시양태에서, AXL 키나제 억제제는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)이다. 일부 실시양태에서, AXL 키나제 억제제는 구조 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
다양한 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소의 발현 수준은 기준선 발현 수준보다 더 크다. 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소의 발현 수준은 기준선 발현 수준보다 적어도 약 10% 더 크다. 일부 실시양태에서, 발현 수준은 적어도 약 1% 더 크거나, 적어도 약 2% 더 크거나, 적어도 약 3% 더 크거나, 적어도 약 4% 더 크거나, 적어도 약 5% 더 크거나, 적어도 약 7% 더 크거나, 적어도 약 12% 더 크거나, 적어도 약 15% 더 크거나, 적어도 약 17% 더 크거나, 적어도 약 20% 더 크거나, 적어도 약 22% 더 크거나, 적어도 약 25% 더 크거나, 적어도 약 27% 더 크거나, 적어도 약 30% 더 크거나, 적어도 약 32% 더 크거나, 적어도 약 35% 더 크거나, 적어도 약 37% 더 크거나, 적어도 약 40% 더 크거나, 적어도 약 45% 더 크거나, 적어도 약 50% 더 크거나, 적어도 약 75% 더 크거나 또는 적어도 약 90% 더 크다. 특정 실시양태에서, 시토크롬 P450 유전자는 상향조절된다. "상향-조절" 또는 "상향-조절된"은 단백질 존재의 증가 및/또는 그의 유전자 발현의 증가를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소의 발현 수준은 기준선 발현 수준보다 더 작다. 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소의 발현 수준은 기준선 발현 수준보다 적어도 10% 더 작다. 일부 실시양태에서, 발현 수준은 적어도 약 1% 더 작거나, 적어도 약 2% 더 작거나, 적어도 약 3% 더 작거나, 적어도 약 4% 더 작거나, 적어도 약 5% 더 작거나, 적어도 약 10% 더 작거나, 적어도 약 12% 더 작거나, 적어도 약 15% 더 작거나, 적어도 약 17% 더 작거나, 적어도 약 20% 더 작거나, 적어도 약 22% 더 작거나, 적어도 약 25% 더 작거나, 적어도 약 27% 더 작거나, 적어도 약 30% 더 작거나, 적어도 약 32% 더 작거나, 적어도 약 35% 더 작거나, 적어도 약 37% 더 작거나, 적어도 약 40% 더 작거나, 적어도 약 45% 더 작거나, 적어도 약 50% 더 작거나, 적어도 약 75% 더 작거나 또는 적어도 약 90% 더 작다. 특정 실시양태에서, 시토크롬 P450 유전자는 하향-조절된다. "하향-조절" 또는 "하향-조절된"은 단백질 존재의 감소 및/또는 그의 유전자의 발현의 감소를 지칭한다.
마커 발현의 측정은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 단백질 또는 핵산 수준으로 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 마커는 샘플을 시약 (예를 들어, 항체 또는 핵산 프라이머)과 접촉시키고, 시약 및 마커(들)의 복합체를 생성하고, 복합체를 검출함으로써 검출된다. 항체는 공지된 기술, 예컨대 수동 결합에 따른 진단 검정에 적합한 고체 지지체에 접합될 수 있다. 항체는 공지된 기술, 예컨대 유동 세포측정법, 예컨대 다색상 유동 세포측정법에 따른 진단 검정을 위해 세포 표면 항원에 접합될 수 있다. 항체는 공지된 기술에 따라 검출가능한 표지 또는 기, 예컨대 방사성표지, 효소 표지 및 형광 표지에 접합될 수 있다.
적합한 면역검정의 예는 이뮤노블롯팅, 면역침전, 면역형광, 화학발광, 전기-화학발광 (ECL) 및 ELISA를 포함한다. 마커의 상향- 또는 하향-조절은 또한 예를 들어 cDNA 어레이, 클론 혼성화, 차등 디스플레이, 차등 스크리닝, FRET 검출, 액체 마이크로어레이, PCR, RT-PCR, 생어(Sanger) 서열분석, 질량-병렬 (차세대) 서열분석, 분자 비콘, 마이크로일렉트릭 어레이, 올리고뉴클레오티드 어레이, 폴리뉴클레오티드 어레이, 유전자 발현의 연속 분석 (SAGE), 및/또는 감산 혼성화를 사용하여 검출될 수 있다.
발현은 치료 전에 대상체로부터 수집된 샘플에서 결정될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 발현 수준은 특정한 치료에 대한 반응성을 예측하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 발현 수준은 대상체에게 투여되는 치료를 결정하기 위해 적어도 부분적으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 치료 용량이 대상체에게 투여된 후에 수집될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 샘플은 제1 치료 사이클의 제1일에, 투여전, 투여 2시간 후, 투여 6시간 후 및 투여 24시간 후에 수집된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 샘플은 또한 제1 치료 사이클의 제8일에 투여전에 수집된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 샘플은 또한 제2 치료 사이클의 제1일에 투여전에 수집된다. 추가의 구체적 실시양태에서, 샘플은 또한 임의의 추가 (예를 들어, 제3, 제4, 제5 등)의 사이클의 제1일에 투여전에 수집된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 샘플은 또한 치료가 완료된 후에 수집된다.
상향 또는 하향 조절은 값을 관련 참조 수준과 비교함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 마커의 양은 예를 들어, 수행되는 검정에 의해 샘플 중 마커(들)의 수준(들)을 측정함으로써 유도될 수 있는 값으로 표시될 수 있다. 가장 넓은 의미에서, 값은 정성적 또는 정량적일 수 있다. 검출이 정성적인 경우, 시스템 및 방법은 검정하는 샘플 내에 마커가 존재하는지 여부의 판독 또는 평가, 예컨대 사정을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 시스템 및 방법은 검정하는 샘플 내에 마커가 존재하는지 여부의 정량적 검출, 즉 검정하는 샘플 내의 마커의 실제 양 또는 상대 존재비의 평가 또는 사정을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 정량적 검출은 절대적일 수 있거나, 또는 방법이 샘플 내의 2종 이상의 상이한 마커를 검출하는 방법인 경우에 상대적일 수 있다. 따라서, 용어 "정량화하는"은 샘플 내의 마커를 정량화하는 것과 관련하여 사용될 때 절대 또는 상대 정량화를 지칭할 수 있다. 절대 정량화는 공지된 농도(들)의 1종 이상의 대조군 마커를 포함시키고, 검출된 마커의 수준을 공지된 대조군 마커를 사용하여 참조, 예를 들어 (예를 들어, 표준 곡선의 생성을 통해) 정규화함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 상대 정량화는 2종 이상의 상이한 마커 사이의 검출된 수준 또는 양을 비교하여, 예를 들어 서로에 대해 2종 이상의 마커 각각의 상대 정량화를 제공함으로써 달성될 수 있다.
다양한 실시양태에서 시토크롬 P450 효소의 활성은 기준선 활성보다 더 크다. 단백질의 기능은 관련 활성 검정에 의해 평가될 수 있다. 예시적인 활성 검정은 결합 검정, 효소 활성 검정, 예를 들어 프로테아제 검정, 키나제 검정, 포스파타제 검정, 리덕타제 검정 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 시토크롬 P450 효소의 활성은 기준선 활성보다 적어도 약 10% 더 크다. 일부 실시양태에서, 활성은 적어도 약 1% 더 크거나, 적어도 약 2% 더 크거나, 적어도 약 3% 더 크거나, 적어도 약 4% 더 크거나, 적어도 약 5% 더 크거나, 적어도 약 7% 더 크거나, 적어도 약 12% 더 크거나, 적어도 약 15% 더 크거나, 적어도 약 17% 더 크거나, 적어도 약 20% 더 크거나, 적어도 약 22% 더 크거나, 적어도 약 25% 더 크거나, 적어도 약 27% 더 크거나, 적어도 약 30% 더 크거나, 적어도 약 32% 더 크거나, 적어도 약 35% 더 크거나, 적어도 약 37% 더 크거나, 적어도 약 40% 더 크거나, 적어도 약 45% 더 크거나, 적어도 약 50% 더 크거나, 적어도 약 75% 더 크거나 또는 적어도 약 90% 더 크다.
일부 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소의 활성은 기준선 활성보다 더 작다. 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소의 활성은 기준선 활성보다 적어도 약 10% 더 작다. 일부 실시양태에서, 활성은 적어도 약 1% 더 작거나, 적어도 약 2% 더 작거나, 적어도 약 3% 더 작거나, 적어도 약 4% 더 크거나, 적어도 약 5% 더 크거나, 적어도 약 7% 더 작거나, 적어도 약 12% 더 작거나, 적어도 약 15% 더 작거나, 적어도 약 17% 더 작거나, 적어도 약 20% 더 작거나, 적어도 약 22% 더 작거나, 적어도 약 25% 더 작거나, 적어도 약 27% 더 작거나, 적어도 약 30% 더 작거나, 적어도 약 32% 더 작거나, 적어도 약 35% 더 작거나, 적어도 약 37% 더 작거나, 적어도 약 40% 더 작거나, 적어도 약 45% 더 작거나, 적어도 약 50% 더 작거나, 적어도 약 75% 더 작거나 또는 적어도 약 90% 더 작다.
따라서, 본 개시내용의 실시양태는 시토크롬 P450 효소를 코딩하는 유전자에서의 다형성을 포함하는 유전자 프로파일을 받고; 유전자 프로파일을 기초로 하여 치료 요법을 선택하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에 대한 치료 요법을 선택하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 요법은 유효량의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 요법은 치료제를 보류하는 것을 포함한다.
실시양태에서, 치료제는 AXL 키나제 억제제이다. 상기 중 일부 실시양태에서, 치료제는 하기 구조 (I)의 화합물이다:
Figure pct00084
.
관련 실시양태에서, 치료제는 하기 구조 (I)의 산 부가염이다.
보다 구체적 실시양태에서, 염은 타르트레이트 염이다.
실시양태에서, 치료제는 상기 기재된 바와 같은 구조 (IV)의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태는 추가로, 시토크롬 P450 효소를 코딩하는 유전자에서의 다형성을 포함하는 미리 결정된 유전자 프로파일을 갖는 대상체에게 유효량의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 실시양태에서, 다형성은 하기를 유발한다:
i. 기준선 발현 수준에 대해 적어도 10% 만큼 상이한 시토크롬 P450 효소의 발현 수준; 및/또는
ii. 기준선 활성에 대해 적어도 10% 만큼 상이한 시토크롬 P450 효소의 활성.
실시양태에서, 시토크롬 P450 효소의 발현 수준은 기준선 발현 수준보다 적어도 10% 더 크다. 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소의 활성은 기준선 활성보다 적어도 10% 더 크다. 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소의 발현 수준은 기준선 발현 수준보다 적어도 10% 더 작다. 실시양태에서, 시토크롬 P450 효소의 활성은 기준선 활성보다 적어도 10% 더 작다. 실시양태에서, 치료제는 AXL 키나제 억제제이다.
특정 실시양태에서, 치료제는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 실시양태에서, 치료제는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염은 타르트레이트 염이다. 실시양태에서, 치료제는 상기 기재된 바와 같은 구조 (IV)의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물이다.
실시양태에서, 미리 결정된 유전자 프로파일에 기초하여 대상체로부터 제2 치료제를 보류하는 치료 요법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염은 타르트레이트 염이다. 실시양태에서, 제2 치료제는 상기 기재된 바와 같은 구조 (IV)의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 시토크롬 P450 효소의 발현 수준은 기준선 발현 수준보다 적어도 약 10% 더 크다. 일부 실시양태에서, 발현 수준은 적어도 약 1% 더 크거나, 적어도 약 2% 더 크거나, 적어도 약 3% 더 크거나, 적어도 약 4% 더 크거나, 적어도 약 5% 더 크거나, 적어도 약 7% 더 크거나, 적어도 약 12% 더 크거나, 적어도 약 15% 더 크거나, 적어도 약 17% 더 크거나, 적어도 약 20% 더 크거나, 적어도 약 22% 더 크거나, 적어도 약 25% 더 크거나, 적어도 약 27% 더 크거나, 적어도 약 30% 더 크거나, 적어도 약 32% 더 크거나, 적어도 약 35% 더 크거나, 적어도 약 37% 더 크거나, 적어도 약 40% 더 크거나, 적어도 약 45% 더 크거나, 적어도 약 50% 더 크거나, 적어도 약 75% 더 크거나 또는 적어도 약 90% 더 크다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 시토크롬 P450 효소의 활성은 기준선 농도보다 적어도 약 10% 더 크다. 일부 실시양태에서, 활성은 적어도 약 1% 더 크거나, 적어도 약 2% 더 크거나, 적어도 약 3% 더 크거나, 적어도 약 4% 더 크거나, 적어도 약 5% 더 크거나, 적어도 약 7% 더 크거나, 적어도 약 12% 더 크거나, 적어도 약 15% 더 크거나, 적어도 약 17% 더 크거나, 적어도 약 20% 더 크거나, 적어도 약 22% 더 크거나, 적어도 약 25% 더 크거나, 적어도 약 27% 더 크거나, 적어도 약 30% 더 크거나, 적어도 약 32% 더 크거나, 적어도 약 35% 더 크거나, 적어도 약 37% 더 크거나, 적어도 약 40% 더 크거나, 적어도 약 45% 더 크거나, 적어도 약 50% 더 크거나, 적어도 약 75% 더 크거나 또는 적어도 약 90% 더 크다.
기준선 수준은 집단으로부터 유도될 수 있다. "집단"은 유사한 명시된 특징의 대상체 또는 샘플의 임의의 집단이다. 이는 예를 들어 임상 파라미터, 임상 평가, 치료 요법, 질환 상태, 상태의 중증도 등에 따라 군으로 만들 수 있다.
일부 실시양태에서, 집단은 무작위로 선택된다. 일부 실시양태에서, 집단은 약 2, 약 5, 약 10, 약 25, 약 50, 약 75 또는 약 100명의 대상체를 포함하는 군이다. 일부 실시양태에서, 집단은 약 200, 약 300, 약 500, 약 1,000, 약 1,500, 약 2,000, 약 3,000, 약 5,000 또는 약 10,000명의 대상체를 포함하는 군이다. 일부 실시양태에서, 집단은 약 10,000명 미만의 대상체를 포함하는 군이다. 다른 실시양태에서, 집단은 약 10,000명 초과의 대상체를 포함하는 군이다.
일부 실시양태에서, 집단은 암을 갖지 않는 군이다. 실시양태에서, 집단은 혈액암을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 집단은 고형 종양 암을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 집단은 간암을 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 집단은 암을 갖는 군이다. 실시양태에서, 집단은 혈액암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 집단은 고형 종양 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 집단은 간암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 집단은 동일한 유형의 암을 갖는다.
상기 실시양태 중 일부에서, 집단은 AXL 키나제 억제제에 대해 비-반응성이다. 일부 실시양태에서, 집단은 AXL 키나제 억제제로의 치료 후에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 집단은 AXL 키나제 억제제에 의한 치료에 불내성이다. 일부 실시양태에서, AXL 키나제 억제제는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)이다. 일부 실시양태에서, AXL 키나제 억제제는 구조 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
다른 실시양태는 대상체의 세포 (예를 들어, 간세포)의 집단을 치료제와 접촉시키고, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 상기 실시양태 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염인 제1 대사물의 농도를 결정하는 것을 포함하는, 대상체의 대사 프로파일을 결정하는 방법을 제공한다.
보다 구체적 실시양태에서, 방법은 제2 대사물의 농도를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포 (예를 들어, 간세포)의 집단 내의 1종 이상의 시토크롬 P450 효소의 발현 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 세포 (예를 들어, 간세포)의 집단 내의 1종 이상의 시토크롬 P450 효소의 활성을 결정하는 것을 추가로 포함한다.
상기 실시양태 중 일부에서, 제1 대사물의 농도를 기준으로 하여 1종 이상의 시토크롬 P450 효소의 발현 수준을 결정하거나 또는 활성을 결정한다.
다른 관련 실시양태에서, 방법은 세포 (예를 들어, 간세포)의 집단을 치료제와 함께 인큐베이션하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 인큐베이션은 약 1.5 내지 약 2.5시간의 범위이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 인큐베이션은 약 2시간 동안이다. 일부 구체적 실시양태에서, 인큐베이션은 약 0.5 내지 약 20시간, 약 0.25 내지 약 10시간, 약 0.15 내지 약 5시간, 약 0.5 내지 약 10시간, 약 0.5 내지 약 5시간, 약 0.5 내지 약 3시간, 약 0.25 내지 약 20시간, 약 0.25 내지 약 5시간, 약 0.25 내지 약 3시간, 약 0.15 내지 약 10시간 또는 약 0.15 내지 약 3시간의 범위이다.
일부 실시양태에서, 세포 집단은 간세포, 예를 들어 인간 간세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 대사물의 농도를 결정하는 것은 질량 분광측정법 검정 (예를 들어, MS, MS/MS, LC-MS, LC-MS/MS)을 수행하는 것을 포함한다. 보다 구체적 실시양태에서, 질량 분광측정법 검정은 충돌로 유도된 해리 (CID)를 포함한다. 일부 관련 실시양태에서, 제1 대사물의 농도를 결정하는 것은 액체 크로마토그래피 검정 (LC)을 수행하는 것을 추가로 포함한다.
하기 제공된 실시예 및 제조는 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 상기 염의 제조 방법을 추가로 예시 및 예를 들어 설명한다. 본 발명의 범주는 하기 실시예 및 제조예의 범주에 의해 어떠한 방식으로든 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 하기 실시예에서 및 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단일 입체중심을 갖는 분자는, 달리 나타내지 않는 한, 라세미 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 입체중심을 갖는 이들 분자는 달리 나타내지 않는 한, 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
G. 실시예
추가적인 부연설명 없이, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 상기 설명에 기반하여 본 발명을 그의 최대한도로 활용할 수 있음이 이해된다. 하기 구체적 실시양태는 따라서 단지 설명적인 것으로서 해석되어야지, 어떠한 식으로도 본원 개시의 나머지를 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 한다. 본원에 인용된 모든 간행물은 본원에 언급된 목적 또는 주제를 위하여 참조로 포함된다.
하기 제공된 실시예 및 제제는 구조 (I)의 화합물 또는 구조 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염), 및 이러한 염의 제조 방법을 추가로 예시하고 예를 들어 설명한다. 본 발명의 범주는 하기 실시예 및 제조예의 범주에 의해 어떠한 방식으로든 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 하기 실시예에서 및 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단일 입체중심을 갖는 분자는, 달리 나타내지 않는 한, 라세미 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 입체중심을 갖는 이들 분자는 달리 나타내지 않는 한, 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
실시예 1: 염 스크리닝
용매 1 mL을 25 μg의 구조 (I)의 화합물 및 1 당량의 목적 산에 첨가하였다. 사용된 용매는 물 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)이었다. 염 스크린을 크리스탈16(Crystal16) 장비를 사용하여 수행하였다. 프로그램은 60℃까지 가열한 후, 분 당 0.1℃로 5℃까지 제어 냉각되도록 한다. 두 시리즈의 슬러리 실험을 용매로서 물 및 디클로로메탄을 사용하여 개시하였다. 이들 실험을 3일 동안 20℃에서 교반하였다. 적용가능한 경우에, XRPD 및 하기 제공된 바와 같은 추가의 분석을 위해 용매를 진공 오븐에서 증발시켜 고체를 단리하였다.
X선 분말 회절 (XRPD)
브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 배위의 브루커 AXS D2 페이저(Bruker AXS D2 PHASER), 장비 #1549를 사용하여 X선 분말 회절 연구를 수행하였다. 30kV, 10 mA에서 Cu 애노드; 샘플 단계 표준 회전; Κβ-필터 (0.5% Ni)에 의한 단색화를 사용함. 슬릿: 고정된 발산 슬릿 1.0 mm (= 0.61°), 1차 축방향 솔러(Soller) 슬릿 2.5°, 2차 축방향 솔러 슬릿 2.5°. 검출기: 슬릿 5° 검출기 개구를 갖는 선형 검출기 LYNXEYE. 표준 샘플 홀더 ((510) 실리콘 웨이퍼 중 0.1 mm 공동)는 배경 신호에 최소한의 기여를 한다.
측정 조건: 스캔 범위 5-45° 2θ, 샘플 회전 5 rpm, 0.5s/스텝, 0.010°/스텝, 3.0 mm 검출기 슬릿; 및 모든 측정 조건을 기기 제어 파일에 기록한다. 시스템 적합성으로서, 강옥 샘플 A26-B26-S (NIST 표준)를 매일 측정한다.
데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 Diffrac.Commander v3.3.35이다. 데이터 분석은 Diffrac.Eva V3.0을 사용하여 수행한다. 배경 보정 또는 스무딩은 패턴에 적용되지 않는다. Cu-Kα2의 기여도는 Diffrac.Eva 소프트웨어를 사용하여 스트리핑된다.
열중량 분석 / 시차 주사 열량측정 (TGA/DSC)
34-포지션 오토 샘플러가 구비된 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) TGA/DSC1 STARe 시스템, 장비 #1547을 사용하여 TGA/DSC 연구를 수행하였다.
알루미늄 도가니 (40 μl; 천공)를 사용하여 샘플을 제조하였다. 전형적으로, 5 - 10 mg의 샘플을 사전-칭량된 알루미늄 도가니 내에 로딩하고, 30℃에서 5분 동안 유지한 후, 30℃에서 300℃까지 10℃/분으로 가열하였다. 40 ml/분의 질소 퍼징을 샘플 상에서 유지하였다. 시스템 적합성 검사로서 인듐 및 아연을 참조물로서 사용한다.
데이터 수집 및 평가에 사용된 소프트웨어는 STARe 소프트웨어 v10.00 build 2480이다. 온도기록도에 보정이 적용되지 않는다.
시차 주사 열량측정법 (DSC)
DSC 연구는 메틀러 톨레도 DSC1 STARe 시스템, 장비 #1564를 사용하여 수행하였다.
알루미늄 도가니 (40 μl; 천공)를 사용하여 샘플을 제조하였다. 전형적으로 샘플 1 - 8 mg를 사전-칭량된 알루미늄 도가니 내에 로딩하고, 30℃에서 5분 동안 유지한 후, 30℃에서 350℃까지 10℃/분으로 가열하고 다시 350℃에서 유지하였다. 40 ml/분의 질소 퍼징을 샘플 상에서 유지하였다. 시스템 적합성 검사로서 인듐 및 아연을 참조물로서 사용한다.
데이터 수집 및 평가에 사용된 소프트웨어는 STARe 소프트웨어 v10.00 build 2480이다. 온도기록도에 보정이 적용되지 않는다.
현미경검사
AxioCamERc 5s가 장착된 AxioVert 35M, 장비 #1612을 사용하여 현미경검사 연구를 수행하였다. 현미경에는 4개의 렌즈, 즉 자이스 A-플랜(Zeiss A-Plan) 5x/0.12, 자이스 A-플랜 10x/0.25, LD A-플랜 20x/0.30 및 아크로스(Achros) TIGMAT 32x/0.40가 장착되어 있다. 데이터 수집 및 평가는 칼 자이스 젠 악시오비젼 블루 에디션 라이트(Carl Zeiss Zen AxioVision Blue Edition Lite) 2011 v1.0.0.0 소프트웨어를 사용하여 수행한다.
소량의 샘플을 대물 렌즈 상에 로딩하고, 박층이 수득될 때까지 스프레딩한다.
동적 증기 수착 (DVS)
동적 증기 수착 연구는 서페이스 메저먼트 시스템즈 리미티드(Surface Measurement Systems Ltd.) DVS-1 (비디오 부재), 장비 #2126을 사용하여 수행하였다. 샘플을 전형적으로 20-30 mg의 밸런스 팬에 로딩하고, 0% RH에서 평형화시킨다. 물질을 건조시킨 후, RH를 증분 당 1시간 동안 단계 당 10%로 증가시키고, 95% RH에서 종결시켰다. 수착 주기의 완료 후, 동일한 방법을 사용하여 샘플을 건조시켰다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 DVSWin v3.01 (비디오 부재)이다. 데이터 분석은 DVS 스탠다드 어날리시스 스위트(Standard Analysis Suite) v6.3.0 (표준)을 사용하여 수행한다.
이들 실험으로부터 총 16개의 고유한 XRPD 패턴 또는 형태가 수득되었다. 용매로서의 물 및 크리스탈16으로의 제어된 냉각을 사용한 염 스크린으로부터, 인산, 타르타르산 (즉, (+)-L-타르타르산), 푸마르산, 말산 (즉, (-)-L-말산), 숙신산, 에탄-1,5-디술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산 및 벤조산 각각으로부터의 염 형태를 포함한 11종의 고유한 형태를 수득하였다. 추가의 산을 시험하여 구조 (I)의 화합물의 상응하는 염을 수득하였다. 이들 추가의 산은 염산, 황산, L-아스파르트산, 말레산, 글루탐산, 시트르산, D-글루쿠론산, 글리콜산, D-글루콘산, L-아스코르브산, 아디프산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 및 나프탈렌-2-술폰산을 포함하였다.
용매로서의 NMP 및 크리스탈16으로의 제어된 냉각을 사용한 염 스크린은 황산으로부터 1종의 고유한 형태를 낮은 수율로 유도하였고, 추가의 분석을 위한 충분한 물질을 수득할 수 없었다.
용매로서 디클로로메탄을 사용한 슬러리 실험은 말레산, 말산, 숙신산 및 에탄-1,5-디술폰산 각각으로부터 4종의 신규한 형태를 생성하였다. XRPD 분석을 위해 염 스크린으로부터 고체를 단리하였고, 각각의 고유한 신규 패턴을 DSC-TGA, 현미경, FT-IR, 1H NMR 및 HPLC을 사용하여 분석하였다. 이 연구에서, 일부 염 형태는 재현가능하지 않은 것으로 밝혀졌고, 다른 것들은 DVS 후에 감소된 결정화도를 나타내었다.
추가의 분석을 위해 인산, 타르타르산, 말산, 숙신산 및 벤젠술폰산으로부터 형성된 5종의 형태를 규모 확대 실험을 위해 (최대 500 mg) 선택하였다.
구조 (I)의 화합물의 수많은 염 형태의 스크리닝에서, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 제약 용도를 위한 화합물의 적합한 염 형태로서 확인되었다. 놀랍게도, PK 연구는 타르트레이트 염의 개선된 생체이용률을 나타내었고, 측정된 물리화학적 (PhysChem) 특성은 타르트레이트가 우수한 안정성을 비롯한 바람직한 물리적 특성을 갖는 것으로 나타났다. 하기 실시예를 참조한다.
실시예 2: 염 형태의 약동학적 시험
실시예 1에 기재된 구조 (I)의 5종의 염 형태 (즉, 인산, 타르타르산, 말산, 숙신산 및 벤젠술폰산으로부터 형성됨)를 시험하여 그의 약동학적 (PK) 프로파일을 결정하였다. 금식시킨 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에게 각각의 염 형태 뿐만 아니라 유리 염기 형태의 경구 제제를 투여하였다. 투여 5분, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간 후에 혈장 농도를 시험하였다. PO 투여 후 평균 혈장 농도를 도 1에 도시한다. 5개의 상이한 염 형태 및 유리 염기에 대한 데이터 (평균 값)는 하기 표 8에 포함된다.
표 8. 구조 (I)의 화합물의 5종의 대표적인 염 형태에 대한 PK 데이터 비교.
Figure pct00085
표 8의 데이터가 보여주는 바와 같이, 타르트레이트 염은 예상외로, 최고 Cmax, 최고 0-24시간 동안 AUC 및 두번째의 최고 생체이용률을 갖는 최상의 전체 PK 프로파일을 갖는 것이었다. 인산으로부터 수득된 염은 바람직하지 않은 안정성 특징을 나타내었기 때문에, 타르트레이트 염이 약물 물질로서 최상의 전체 프로파일을 갖는 것으로 보인다.
실시예 3: 약동학 연구 - 유리 염기 v. 타르트레이트 염
금식시킨 수컷 스프라그-돌리 래트에게 20% 솔루톨 중 구조 (I)의 유리 염기 및 타르트레이트 염 형태를 투여하였다. 유리 염기를 5.0 mg/mL (PO)로 제제화하고, 경구 위관영양에 의해 투여하였다 (18.2 mg/kg). 구조 (I)의 타르트레이트 염은 염의 타르트레이트 성분의 추가된 중량을 고려하여 6.5 mg/mL로 제제화하고 경구 위관영양 (14.5 mg/kg)에 의해 투여하였다.
혈장 샘플을 투여 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간 후에 취하고, 이전에 결정된 표준 곡선을 참조하여 LC-MS/MS에 의해 구조 (I)의 농도에 대해 분석하였다. 약동학적 파라미터는 포에닉스 윈논린(Phoenix WinNonlin) 6.3 (파르사이트(Pharsight), 캘리포니아주 마운틴 뷰)을 사용한 비-구획 접근법을 사용하여 계산하였다.
타르트레이트 염이 유리 염기 제제보다 생체이용률의 보다 높은 피크를 가져, 유리 염기보다 우월한 것으로 관찰되었다 (도 2). 이들 데이터는 구조 (I)의 타르트레이트 염이 유리 염기 형태보다 생체내에서 더 유용할 수 있음을 시사한다. 또한, 타르트레이트 염 형태는 동일한 용량에서 유리 염기 형태와 동등한 독성 프로파일을 유지하면서 우수한 Cmax 및 AUC 파라미터를 나타낸다 (도 2). 즉, 구조 (I)의 타르트레이트 염은 추가의 독성 없이 보다 높은 약물 혈장 수준을 허용한다. 타르트레이트 염 v. 유리 염기에 대한 약동학적 데이터는 하기 표 9에 포함된다 (20 mg/kg의 공칭 용량).
표 9. 구조 (I)의 화합물의 유리 염기 대 타르트레이트 염의 비교 PK 데이터
Figure pct00086
실시예 4: 구조 (I)의 타르트레이트 염의 합성
Figure pct00087
2-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 나타낸 반응 조건 하에 아세토니트릴 중　트리에틸아민 및 디메틸아민과 합하여 N,N-디메틸-2-니트로벤젠술폰아미드를 82% 수율로 수득하였다.
Figure pct00088
N,N-디메틸-2-니트로벤젠술폰아미드를 나타낸 반응 조건 하에 메탄올 중　아연 및 염화암모늄과 합하여 2-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 99% 수율로 수득하였다.
Figure pct00089
N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 나타낸 반응 조건 하에 2,4,5-트리클로로피리미딘 및 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트와 합하여　 2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 32% 수율로 수득하였다.
1H NMR 특징화 데이터를 도 103a에 나타내었다.
Figure pct00090
2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 나타낸 반응 조건 하에 4-아미노벤조산 및 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트와 합하여 4-((5-클로로-4-((2-(N,N-디메틸술파모일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조산을 85% 수율로 수득하였다. 1H NMR 특징화 데이터를 도 103b에 나타내었다.
Figure pct00091
4-((5-클로로-4-((2-(N,N-디메틸술파모일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조산을 나타낸 반응 조건 하에 테트라히드로푸란 중 보란 (1M)과 합하고, 이어서 나타낸 반응 조건 하에 4 M 염산으로 처리하여 2-((5-클로로-2-((4-(히드록시메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 80% 수율로 수득하였다. 1H NMR 특징화 데이터를 도 103c에 나타내었다.
Figure pct00092
2-((5-클로로-2-((4-(히드록시메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 나타낸 반응 조건 하에 디클로로메탄 중　티오닐 클로라이드와 합하여 2-((5-클로로-2-((4-(클로로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 90% 수율로 수득하였다. 1H NMR 특징화 데이터를 도 103d에 나타내었다.
Figure pct00093
2-((5-클로로-2-((4-(클로로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 나타낸 반응 조건 하에 아세토니트릴 중　탄산칼륨 및 1-메틸피페라진과 합하여 2-((5-클로로-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (즉, 구조 (I) 또는 화합물 1)을 80% 수율로 수득하였다.
Figure pct00094
2-((5-클로로-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (즉, 구조 (I) 또는 화합물 1)를 타르타르산으로 처리하여 2-((5-클로로-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 모노-타르트레이트 염을 수득하였다.
실시예 5: 투여량 및 치료 결과의 결정
다수의 환자 (예를 들어, 3명) 군을 최대 허용 용량 (MTD)이 확립될 때까지 증량 용량을 사용하여 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)으로 치료한다 ("MTD 확장 안전성 코호트"). 전형적으로, 용량 제한 독성 (DLT)의 부재 하에 용량은 변형된 피보나치 용량 증량 체계를 사용하여 증가된다.
MTD가 확립된 경우에, 투여량은 MTD 확장 안전성 코호트에서 투여된 평균 용량으로 조정된다. 특정 종양 유형을 갖는 환자의 추가의 코호트 (예를 들어, 5명)를 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)으로 치료하여, 중복 선행치료된 환자의 특정 군 (예를 들어, 면역요법에도 불구하고 진행된 종양 환자, ≤ 2차의 티로신 키나제 억제제에서 진행된 EGFR+ NSCLC 환자, 남은 표준 요법이 없는 BRAF-, KRAS- 또는 NRAS-돌연변이된 결장직장 암종 환자, 백금 불응성/저항성이거나 백금 불응성/저항성일 수 있는 지속성/재발성 난소암 환자 및 면역요법 또는 BRAF/MEK 억제제의 조합에 반응하지 않았던, BRAF-돌연변이된 흑색종 환자)에 투여되거나 또는 면역요법 또는 티로신 키나제 억제제와 조합하여 제공된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)의 안전성을 확인하고, 바이오마커를 조사하고, 활성의 잠재적 신호를 평가할 수 있다.
특히, MTD가 확인되면, 단일 1일 용량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 타르트레이트 염)이 MTD 확장 안전성 코호트에서 투여된 용량의 평균에 기초하여 28일 사이클 중 제1일-제21일에 경구로 투여된다.
치료 결과는 용량 제한 독성 및 치료 응급 유해 사건에 의해 평가될 수 있다.　 용량 제한 독성 및 치료 응급 유해 사건은 등급 3 이상의 열성 호중구감소증, 연속 7일 이상 동안의 등급 4 ANC, 등급 4 혈소판감소증 또는 임상적으로 유의한 출혈을 갖거나 또는 혈소판 수혈을 필요로 하는 등급 3 혈소판감소증, 최적 의학적 관리에도 불구하고 48시간 초과 동안 지속되는 오심, 구토, 설사 및 전해질 불균형을 포함한 등급 3 또는 4 비-혈액학적 유해 사건을 포함할 수 있다.
치료 결과는 또한 투여 전, 제1일 및 제21일에 대상체로부터 채취한 혈액으로부터 혈장 농도를 측정함으로써 평가될 수 있다 (비-구획 분석에 의해 유도된 PK 파라미터). 예를 들어, 제1일에서의 투여 0.5, 1, 2, 4, 8, 24시간 후에 및 제21일에서의 투여 48시간 후에 혈액을 수집할 수 있다. 시간 경과에 따라 계산된 혈장 농도를 사용하여 제0 시점에서 무한대까지, 제0 시점에서 마지막 측정된 시점까지의 곡선하 면적, 및 피크 혈장 농도를 결정할 수 있다. 또한, 종양 조직, PBMC, 혈장 및 혈청에서의 바이오마커를 평가한다 (예를 들어, 스피어만 순위 상관 통계 사용). PBMC 및 혈청을 제1일에서의 제1 용량 전에 및 투여 2, 6 및 24시간 후에, 및 다시 제8일에 수득한다. 또한, 기준선 종양 평가를 수행하고, 28일 사이클 후에 반복한다 (즉, 사이클 2 및 그 후의 짝수 사이클).
실시예 6: 암의 치료를 위한 CDK 억제제 및 AXL 키나제 억제제의 조합
도 3에 나타낸 바와 같이, DOHH2 세포 (B-세포 림프종 세포주)를 알보시딥 단독으로 또는 1 또는 3 nM 고정 농도의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 및 1 - 1000 nM 범위의 농도의 알보시딥으로 조합하여 72시간 동안 처리하였다. 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 단일 용량 농도를 다양한 알보시딥 희석물에 첨가하였다. 생존율을 셀타이터-글로를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 평가하였다.
도 4에 나타낸 바와 같이, HCT-116 세포 (KRAS 돌연변이체 결장직장암 세포주)를 알보시딥 단독으로 또는 1 또는 3 nM 고정 농도의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염과 0.01 - 100 nM 범위의 농도의 알보시딥의 조합으로 72시간 동안 처리하였다. 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 단일 용량 농도를 다양한 알보시딥 희석물에 첨가하였다. 생존율을 셀타이터-글로를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 평가하였다.
도 3 및 4의 데이터는 CDK 억제제, 예컨대 알보시딥이 AXL 키나제 억제제, 예컨대 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염과 상승작용하여 암 세포의 세포 생존율을 강력하게 감소시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 7: AXL 키나제 억제제의 투여 후 종양에서의 증가된 활성 DC
마우스를 60mg/kg 농도의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리하였다.　 종양을 유동 세포측정법에 의해 검정하여 CD86 항체 및 CD11c 항체를 사용하여 활성 DC의 존재를 측정하였다.　 도 5는 종양 세포 내 활성화된 DC의 퍼센트가 음성 대조군 (비히클)으로의 처리와 비교하여 AXL 키나제 억제제로의 처리 후에 증가됨을 나타낸다.
실시예 8: 암의 치료를 위한 AXL 키나제 억제제 및 PD1/PD-L1 체크포인트 억제제의 조합
마우스를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 단독 (60mg/kg)으로, PD-L1 항체 단독 (200μg)으로, 또는 둘 다를 조합하여 치료하였다.　 접종 후 15일 동안 종양 부피를 측정하였다.
도 6a 및 6b는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료가 마우스의 4T1 유방암 동계이식편에서 효과가 있음을 나타낸다. (도 6a) 60 mg/kg의 농도의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 및/또는 항-PD-L1 항체 (200μg/마우스/용량)의 치료 후의 종양 부피가 제시된다.　 조합 치료는 이 모델에서 가장 큰 항종양 효과를 갖는 것으로 나타난다. (도 6b) 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 사용한 단일 작용제, 및 항-PD-L1 항체와의 조합 치료에 대해 대등한 체중 감소가 관찰되었다.
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 단일 작용제로서 67.1%의 종양 성장 억제 (%TGI)를 달성한 반면, 항-PD-L1은 이 모델에서 41.5%의 %TGI를 달성하였다.　 조합은 16일 치료 스케줄에 걸쳐 87.3%의 %TGI를 유도하였다.
%TGI는 비히클 대조군과 비교한 주어진 치료군의 종양 부피, 즉 (1-(TV치료/TV비히클))*100이다.　 종양 부피를 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 측정하고, 부피를 하기 식을 사용하여 mm3으로 표현하였다: V = (L x W x W)/2 (여기서, V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (최장 종양 치수)이고, W는 종양 폭 (L에 수직인 최장 종양 치수)임).
제2 실험 세트에서, 12 GY/동물에서의 단일 용량 방사선 요법의 존재 또는 부재 하에, 마우스를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 단독으로 ("저용량"으로서 25 mg/kg 및 "고용량"으로서 40 mg/kg), 항-PD-1 항체 단독으로 (10mg/kg), 또는 둘 다를 조합하여 치료하였다.　 종양 부피를 수일 동안 측정하였다.　 도 7은 유방암 (4T1)의 마우스 동종이식 모델에서의 조합 치료의 효능을 나타낸다.　 도 8은 흑색종 (B16)의 마우스 모델에서의 조합 치료의 효능을 나타낸다.　 도 9는 결장직장암 (CT26)의 마우스 모델에서의 조합 치료의 효능을 나타낸다.　 도 10은 폐암 (루이스 폐)의 마우스 모델에서의 조합 치료의 효능을 나타낸다.
제3 실험에서, 유방암에 대한 4T1 동계 (동종이식) 마우스 모델에서 단일 작용제로서의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염, 및 면역 체크포인트 차단 (항-PD-1) 및 방사선 요법 (RT)과의 조합의 생체내 활성을 평가하였다.　 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 경구 위관영양에 의해 25 mg/kg로 qd 투여하였다.　 항-PD-1 항체를 복강내로 10 mg/kg로 biw 투여하였다.　 방사선 투여된 마우스에게 단일 용량의 12 GY를 제공하였다.　 도 11a는 종양 부피를 나타내고, 도 11b는 연구 중인 동물에 대한 체중을 나타낸다.
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 단일 작용제로서 28.4%의 종양 성장 억제 (%TGI)를 달성한 반면, 항-PD-1 및 RT 각각은 단독으로 각각 10.2% 및 43.7%의 %TGI를 달성하였다.　 그러나, 모든 3종의 조합은 18일 치료 스케줄에 걸쳐 57.7%의 %TGI를 유도하였다.
또한, 4T1 모델에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 약동학적 프로파일을 평가하였다.　 도 114는 4T1 모델에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 약동학적 프로파일을 나타낸다.　 4T1 보유 마우스를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 60mpk로 p.o. 치료하였다.　 종양 및 혈액을 표시된 시점에 수집하였다.
4T1 모델에서 혈청 중 시토카인에 대한 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 효과를 또한 평가하였다 (도 115).　 Balb/c 마우스에게 4T1 세포를 정위적으로 이식하였다.　 이식 후 7일에, 구조 (I)의 화합물 타르트레이트를 투여하였다 (60mg/kg, p.o., Q.D.).　 제12일에 마지막 투여량 후 2, 6 및 24시간에 전혈을 수집하였다.　 혈청 중 시토카인을 밀리플렉스 검정으로 측정하였다.　 정상은 종양이 없는 건강한 마우스를 나타낸다.　 n=6 (비히클: n=5, 정상: n=3).　 오차 막대는 SD를 나타낸다.　 N.D는 "데이터 없음"을 나타낸다.
실시예 9: 암의 치료를 위한 AXL 키나제 억제제 및 EGFR 억제제의 조합
EGFR 돌연변이된 폐암 모델인 H1650 이종이식 모델을 사용하여, 마우스를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 단독 (12.5 또는 25 mg/kg)으로, EGFR 억제제 (에를로티닙) 단독 (75 mg/kg)으로, 또는 둘 다를 조합하여 치료하였다.　 종양 부피를 수일 동안 측정하였다.　 도 12는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 및 EGFR 억제제가 EGFR 돌연변이된 폐암 모델에서 상승작용적 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
H1650 이종이식 모델을 사용하여, 마우스를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 단독 (40 mg/kg)으로, EGFR 억제제 단독 (20 mg/kg의 에를로티닙-HCl 또는 10, 20 또는 40 mg/kg의 오시메르티닙)으로, 또는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 및 EGFR 억제제의 조합으로 치료하였다.　 종양 부피를 수일 동안 측정하였다.　 도 13은 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염과 EGFR 억제제의 조합의 효능을 나타낸다.
실시예 10: AXL 억제는 중간엽 표현형의 역전, 표적화된 작용제에 대한 암 세포의 감작화 및 면역-종양학 요법으로 이어진다
중간엽 특성 및 상피-중간엽 이행 (EMT)은 많은 종양 유형의 개시 및 진행에 기여하고, 궁극적으로 약물 저항성 및 고도로 공격적인 질환으로 이어질 수 있다.　 강력한 AXL 억제제인 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 다수의 암 모델에서 중간엽 표현형의 역전을 유도하는 것으로 밝혀졌다.　 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료한 후, RT-qPCR을 사용하여 mRNA 발현의 변화를 관찰하고 표준 면역블롯팅을 사용하여 단백질 발현을 관찰하였고, 이는 중간엽 표현형의 역전과 일치한다 (예를 들어, 도 14 및 15 참조).
도 14는 pAXL 및 총 AXL의 단백질 수준을 나타낸다.　 Panc-1 세포를 0.1-1 μM의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 1시간 동안 사전처리한 후, AXL 인산화를 아폽토시스 세포 용해물 및 GAS6의 10분 처리에 의해 유도하였다.　 용해물 및 GAS6 처리는 AXL의 인산화를 유도한다.　 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 AXL의 인산화를 용량-의존성 방식으로 억제한다.
도 15a 및 도 15b는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 2시간 처리한 후의 EMT 마커 발현의 변화를 나타낸다.　 세포를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 단일 용량으로 처리하였다.　 스네일 (SNAI1) 및 슬러그 (SNAI2) 수준을 2시간 후에 RT-qPCR을 통해 측정하였다.　 발현 수준의 농도-의존성 억제가 (도 15a) MV4-11 및 (도 15b) A549 세포에서 관찰되었다.
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리시, 암 세포는 보다 낮은 운동성 및 고정-비의존성 성장에서의 감소를 가졌으며, 둘 모두는 중간엽 세포의 특징이다 (예를 들어, 도 16a 및 도 16b 참조).
도 16a 및 도 16b는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리의 Panc-1 또는 Aspc-1 세포의 이동에 대한 효과를 나타낸다. (도 16a) 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리의 Panc-1 세포의 이동에 대한 효과를 스크래치 검정에서 평가하였다.　 융합성 세포를 스크래칭한 다음, 24시간 동안 GAS6, 0.5 μM의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염, 또는 R428로 처리하였다.　 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리는 처리 후 이동을 감소시킨다. (도 16b) 연질 한천 검정에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 처리의 Aspc-1 세포의 고정 비의존성 이동 능력에 대한 효과.　 구조 (I)의 화합물로의 처리는 이 검정에서 또한 이동을 감소시킨다.
에를로티닙-저항성 비소세포 폐암 (NSCLC)의 생체내 모델을 이용하여 고도의 중간엽 모델에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 단일 작용제 활성을 입증하였다.　 추가로, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리는 에를로티닙에 대한 이러한 고도로 불응성인 모델을 감작화시킬 수 있었다 (예를 들어, 도 17 및 18 참조).
도 17a 및 도 17b는 폐암에 대한 생체내 이종이식 모델에서 에를로티닙과 조합된 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 치료 효과를 나타낸다.　 A549 세포를 무흉선 누드 마우스의 뒷쪽 옆구리에 1 x 107개 세포/마우스로 피하 주사하였다.　 종양 부피가 100 mm3에 도달하면, 마우스를 연구 부문으로 무작위화하였다.　 마우스를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 (75 mg/kg) 및/또는 에를로티닙 (25mg/kg)으로 "2일 투여, 2일 휴약" 투여 스케줄로 처리하였다.　 이러한 투여 수준 및 스케줄은 동물에서 잘 허용되었다 (도 17b).　 조합 치료는 종양 부피를 유지시켰고 (도 17a), 단일 작용제로서의 어느 한 약물의 처리에 비해 상승작용적이었다.
도 18a 및 18b는 폐암에 대한 생체내 이종이식 모델에서 에를로티닙과 조합된 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 치료 효과를 나타낸다.　 H1650 세포를 1x107개 세포/마우스로 무흉선 누드 마우스의 뒷쪽 옆구리에 피하 주사하였다.　 종양 부피가 100 mm3을 초과하면, 마우스를 연구 부문으로 무작위화하였다.　 마우스를 12.5 또는 25 mg/kg의 농도의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염, 및/또는 에를로티닙 (75 mg/kg)으로 "3일 투여, 3일 휴약" 투여 스케줄로 처리하였다.　 이 투여 수준 및 스케줄은 동물에서 잘 허용되었다 (도 18b).　 조합 치료는 종양 부피의 유의한 퇴행을 유발시켰고 (도 18a), 단일 작용제로서의 어느 한 약물의 처리에 비해 상승작용적이었다.
AXL의 억제는 종양에 대한 보다 강한 면역원성 반응으로 이어지는 종양-연관 에페로시토시스를 억제할 수 있다.　 도 19a 및 도 19b에 제시된 바와 같이, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리는 아폽토시스체의 AXL-매개된 식세포작용을 손상시킨다.　 포르볼 에스테르 (PMA) 처리된 THP-1 세포에서의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 효과 (대식세포 유도)에 관한 에페로시토시스 검정을 수행하였다. (도 19a) THP-1 세포를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 및 GAS6으로 사전처리한 후, 형광 표지된 아폽토시스 용해물 (스타우로스포린-처리된 A549 세포 용해물)로 처리하였다.　 24시간 인큐베이션 후, 유동 세포측정법을 수행하여 THP-1 세포가 아폽토시스체를 포식하는 능력을 평가하였다. (도 19b) THP-1 세포에서 형광 현미경검사를 사용하여 유사한 실험을 수행하였다.　 공초점 현미경 영상 (올림푸스(Olympus) FV1000) 상에서 이미지J(ImageJ) 소프트웨어를 사용하여 부착 THP-1 세포에서 형광 표지된 아폽토시스체를 계수하였다.
또한, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 동계 삼중 음성 유방암 마우스 모델에서 면역 체크포인트 억제제인 항-PD-L1 작용제와 조합될 때 상승작용을 입증하였다 (예를 들어, 실시예 8 및 도 6a 및 6b 참조).
흥미롭게도, EMT 모델에서의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 평가 동안, 레티노산 (RA) 대사 단백질 CYP26A1의 발현에서 극적인 변화가 검출되었으며 (예를 들어 도 20-22 참조), 이는 AXL 억제가 RA 대사에서의 변화를 유도한다는 것을 시사한다.
도 20은 RA 및 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리된 세포에서의 CYP26A1 mRNA 수준을 나타낸다.　 세포를 1 μM 레티닐 아세테이트 (RA) 및/또는 0.5 μM의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리하였다.　 RA 및 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리는 CYP26A1의 RA-의존성 발현을 유도하였다.
도 21a 및 21b는 MV4-11 세포에서의 CYP26A1 mRNA 발현을 나타낸다. (도 21a) 세포를 비-표적화 또는 AXL 특이적 siRNA로 처리하였다.　 세포를 후속적으로 1 μM 레티닐 아세테이트 (RA) 및 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리하였다.　 AXL siRNA로의 처리는 모든 샘플에서 CYP26A1 발현의 강력한 증가를 유도하였고, RA 처리된 샘플에서 가장 강한 증가를 유도하였다. (도 21b) AXL siRNA에 의한 단백질 녹다운의 면역블롯팅 확인.
도 22a 및 22b는 RA 유입 연관 유전자인 Stra6과의 AXL 공동-면역침전물을 나타낸다. (도 22a) 소세포 패널로부터, AXL이 HCT116 또는 Panc-1과 같은 세포에서 고도로 발현됨을 알 수 있다. (도 22b) HCT116 세포주를 사용하여, Stra6 및 AXL의 공동-면역침전을 알 수 있다.　 Stra6은 RA의 1차 세포 유입체이다.
이들 데이터는 AXL이 RA 신호전달의 억제를 통해 암 세포에서 중간엽 표현형으로의 전이를 유도하고 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염이 이러한 표현형을 신속하게 역전시켜 세포가 보다 분화된 상태로 복귀할 수 있다는 것을 시사한다.　 따라서, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 단일 작용제 활성 및 표적 항암제 및 면역요법과의 조합된 상승작용을 갖는다.
요약하면, 구조 (I)의 화합물은 AXL 인산화의 아폽토시스-세포/GAS6-매개 유도를 억제하고; 중간엽 유전자인 스네일 및 슬러그의 발현을 억제하고; 췌장암 세포의 이동을 억제하고; 구조 (I)의 화합물 및 에를로티닙의 조합은 다수의 폐암 이종이식 모델에서 활성 요법이고; 구조 (I)의 화합물은 아폽토시스체의 AXL-매개된 세포내이입 (에페로시토시스)을 억제하고; 구조 (I)의 화합물 및 항-PD-L1의 조합은 4T1 유방암 동계이식 모델에서의 활성 요법이며; 구조 (I)의 화합물은 RA에 의해 매개되는 CYP26A1 유도를 증가시킨다.
실시예 11: AXL 키나제의 억제는 레티노산 대사를 억제한다
비타민 A (레티놀)의 대사물인 레티노산 (RA)은 급성 전골수구성 백혈병 (APL)을 갖는 환자에서 단일-작용제 치료로서 사용되었으며, 환자의 대략 90%는 완전 완화를 달성하였다.　 그러나, 완화는 일시적일 수 있고, 저항성은 치료 후 수개월 내에 발생한다.
본 실시예는 RA 치료에 대한 감수성을 회복시키는 수단으로서 AXL 억제의 역할을 결정하는 것을 목표로 한다.　 구조 (I)의 화합물인 AXL 억제제로의 처리는 RA 대사를 방해할 것으로 가정되었다.
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리한 후, mRNA 발현의 변화를 RT-PCR를 사용하여, 단백질 발현을 표준 면역블롯팅을 사용하여, 및 내인성 RA 수준을 경쟁적 ELISA를 사용하여 분석하였다 (예를 들어, 도 23 참조).　 도 23은 pAXL 및 총 AXL의 단백질 수준을 나타낸다.　 A549 세포를 0.5 μM의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 1시간 동안 사전처리한 후, AXL 인산화를 아폽토시스 세포 용해물 및 GAS6의 30분 처리에 의해 유도하였다.　 용해물 및 GAS6 처리는 AXL의 인산화를 유도한다.　 이 결과는 구조 (I)의 화합물이 AXL의 인산화를 억제함을 입증한다.
RT-PCR을 사용하여 RA로 유도되고 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리된 세포에서 CYP26의 mRNA 발현을 측정하였다.　 처리 후, CYP26 발현의 변화를 표준 웨스턴 블롯팅 기술을 사용하여 단백질 수준에서 평가하였다.　 내인성 RA 수준을 경쟁적 ELISA 기술을 사용하여 측정하였다.　 생체내 모델에서 종양 성장에 대한 구조 (I)의 타르트레이트 염의 화합물의 효과를 결정하기 위해, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리를 MV4-11 이종이식 마우스 모델에서 시험하였다.
MV4-11 백혈병 세포에서 1 μM RA 처리 후 CYP26의 mRNA 발현 수준에서의 강건한 유도가 관찰되었으며, 이는 6시간의 처리 후 거의 4.3-배에 도달하였다 (도 30a).　 그러나, 100 nM만큼 낮은 수준의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 사용한 세포의 처리는 6시간에 MV4-11 세포에서 CYP26 mRNA 수준의 RA-매개된 유도를 88.9%만큼 억제하였다 (예를 들어, 도 3 참조).　 흥미롭게도, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 투여는 또한 6시간에 CYP26의 기저 mRNA 수준을 94.1%만큼 억제하였다 (예를 들어, 도 24 및 25 참조).
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리 후 신경 능선 EMT의 변화는 RA-의존성 유전자 발현 (CYP26A1)을 시사한다.　 단일 용량의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리된 MV4-11 세포는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염이 RA 신호전달-의존성 방식으로 EMT를 억제한다는 것을 시사하였다.
CYP26A1 발현에서의 유사한 경향이 추가의 세포주 (HL60, A549 및 H1650; 예를 들어, 도 25 및 도 30b 참조)에서 관찰되고, 대안적 AXL 억제제인 R428로는 오직 보다 높은 농도에서만 관찰된다 (예를 들어, 도 26 및 33 참조).
도 24는 단일 용량의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리된 (상부 패널) MV4-11 및 HL-60 세포 (하부 패널)에서의 CYP26A1 발현의 변화를 나타낸다.　 CYP26A1 mRNA 수준을 여러 시점에 RT-qPCR을 통해 측정하였다.　 CYP26A1 발현의 초기 억제에 이어서 대략 24시간에 시작하여 CYP26A1 발현의 반동 증가가 이어진다.　 도 25는 A549 세포에서 관찰된 동일한 효과를 나타낸다.
도 26은 R428 처리된 세포에서의 CYP26A1 발현을 나타낸다.　 MV4-11 세포를 R428의 단일 용량으로 처리하였다.　 CYP26A1 mRNA 수준을 24시간에서의 RT-qPCR을 통해 측정하였다.　 R428 처리에 의해 CYP26A1의 유도가 관찰되었지만, 그 크기는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염에 의해 관찰된 것보다 크지 않았다.
도 27에 제시된 바와 같이, CYP26A1 발현 및 세포내 RA 수준에서의 변화를 분석하였다.　 세포를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 및 레티닐 아세테이트 (RA)의 단일 용량으로 처리하고, 세포를 6시간에 수확하였다.　 CYP26A1 수준을 RT-qPCR을 통해 측정하고, RA의 내인성 수준을 경쟁적 ELISA (mybiosource.com)에 의해 측정하였다.　 CYP26 mRNA가 0.1 μM의 농도에서의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리에 의해 억제되는 경우, RA 수준이 복구되었다.
24시간 초과의 시점에서, 그리고 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 재처리 없이, CYP26 발현은 유도된 샘플에서 관찰된 수준을 초과하였다.　 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리된 세포에서, RA 수준은 CYP26 발현이 억제된 시점에 유지된 것으로 관찰되었다.　 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 다중 용량 수준 및 치료 스케줄에서 종양 부피를 최대 100%만큼 강하게 억제하였다 (예를 들어 도 34a-34d 참조).
도 34a 및 도 34b는 MV4-11 이종이식 연구를 나타내고; 도 34c 및 도 34d는 A549 이종이식 연구를 나타낸다.　 이종이식 연구를 상기 나타낸 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 용량 및 스케줄로 무흉선 누드 마우스에서 수행하였다.　 마우스에게 음식물 및 물을 자유롭게 제공하였다.　 제시된 용량은 처리된 동물에서 유의한 체중 감소를 유발하지 않았다.　 조사된 종양 모델 둘 다에서 유의한 종양 성장 억제가 관찰되었다.
생체내 CYP26A1 발현의 변화를 도 35에 제시한다.　 피하로 이종이식된 MV4-11 종양을 보유하는 무흉선 누드 마우스에게 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 180 mg/kg의 단일 용량을 제공하였다.　 처리 후 6 및 24시간에 종양을 수확하였다.　 종양 및 간에서의 CYP26 단백질 발현은 빠른 적색 발색원을 사용하는 표준 IHC 염색에 의해 FFPE 조직에서 제시된다 (A).　 CYP26의 mRNA 수준은 종양 (B) 및 간 (C) 둘 다에 대해 제시된다.
고정된 조직에서의 CYP26 발현의 분석, 및 혈장에서의 RA 수준을 평가하여 CYP26 및 RA의 생리학적 수준에 대한 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 효과를 결정할 것이다.
이들 관찰은 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염에 의한 AXL 키나제의 억제가 CYP26을 억제하고 RA 대사를 방해한다는 것을 입증한다.　 종합하면, 이들 데이터는 AXL이 RA 저항성을 매개하는 세포 반응을 다루기 위한 적합한 치료 표적으로서 작용할 가능성이 있음을 나타낸다.
요약하면, 구조 (I)의 화합물은 AXL 인산화의 아폽토시스-세포/GAS6-매개 유도를 억제하고; 구조 (I)의 화합물은 중간엽 유전자인 스네일 및 슬러그의 발현을 억제하고; 구조 (I)의 화합물은 RA-의존성 방식으로, 다수의 세포주에서 CYP26A1의 발현을 유도하는 것을 포함하는 레티노산 효과를 표현형모사하고; AXL 억제제인 R428은 또한 더 낮은 정도이지만 CYP26A1 발현을 유도하고; 구조 (I) 화합물-매개의 CYP26A1 수준 조정은 변경된 세포내 RA 수준에 상응하고; 구조 (I)의 화합물은 RA에 의해 매개되는 CYP26A1 유도를 증가시키고; AXL siRNA는 또한 CYP26A1 증가를 유도하고; AXL은 Stra6과 함께 공동-침전하며, Stra6의 음성 조절인자로서 작용할 수 있고; 구조 (I)의 화합물은 다수의 이종이식 종양 모델에서 활성 화합물이다.
실시예 12: AXL 키나제의 억제는 백혈병 세포에서 중간엽 표현형을 역전시킨다
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리한 후, mRNA 발현의 변화를 RT-PCR을 사용하여 조사하고, 단백질 발현을 표준 면역블롯팅을 사용하여 측정하고, 내인성 RA 수준을 경쟁적 ELISA를 사용하여 측정하였다 (예를 들어, 도 28 및 29 참조).
도 28은 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염이 RA 합성 및 대사에 관여하는 다수의 유전자의 발현에 영향을 미친다는 것을 나타낸다.　 RT2 프로파일러 PCR 어레이 (퀴아젠(Qiagen))를 사용하여 RA 및/또는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 0.1 μM 처리에 의한 발현 변화를 프로파일링하였다.　 RA 분해에 관여하는 주요 CYP인 CYP26A1을 비롯한 다수의 유전자가 영향을 받는다.
도 29는 RA 및 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염에 반응하는 유전자의 선택된 목록을 나타낸다.
또한, 종양 성장에 대한 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 효과를 생체내 모델에서 평가하여, MV4-11 이종이식 마우스 모델에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 효능을 평가하였다 (예를 들어, 도 30 참조).
도 30a 및 30b는 (도 30a) MV4-11 및 (도 30b) A549 세포에서의 CYP26A1 mRNA 발현을 나타낸다.　 세포를 6시간 동안 1 μM 레티닐 아세테이트 (RA) 및 0.1 μM 또는 0.5 μM의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리하였다.　 RA 및 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리는 CYP26의 RA 유도된 발현을 억제하였다.
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리에 의해 극적으로 변화된 것으로 검출된 유전자 중 하나는 RA 대사 단백질 CYP26A1이었고 (예를 들어, 도 31 및 32 참조), 이는 AXL 억제가 실제로 RA 대사의 변화를 유도함을 시사한다.
도 31은 A549 세포에서의 CYP26A1 단백질 발현을 나타낸다.　 세포를 24시간 동안 1 μM 레티닐 아세테이트 (RA) 및 0.1 μM 또는 0.5 μM의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리하였다.　 RA 및 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리는 용량 의존성 방식으로 CYP26A1의 발현을 억제한다.
도 32는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 저용량 처리에 의한 72시간에 걸친 CYP26A1 발현의 변화를 나타낸다.　 0, 24 및 48시간에 제공된 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 다중 용량의 존재/부재 하에 세포를 레티노산 (RA)으로 처리하였다.　 CYP26A1 수준을 RT-PCR을 통해 측정하였다.　 CYP26A1 발현은 RA에 의해 신속하게 유도되지만, 0.1 μM 및 0.5 μM 둘 다의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염에 의해 억제되었다.　 반복 투여는 이전 실험에서 나타난 CYP26A1 mRNA의 반동 발현을 방지한다.
MV4-11 백혈병 세포에서의 RA 처리 후 CYP26 mRNA 발현의 강한 유도가 관찰되었고, 이러한 효과는 또한 100 nM만큼 낮은 수준에서 AXL 억제제인 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리에서 관찰되었다.　 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 활성을 또한 추가의 세포주 (HL60, A549 및 H1650, 예를 들어, 도 24 참조)에서, 그리고 대안적 AXL 억제제인 R428 (예를 들어, 도 33 참조)을 사용하여 평가하였다.　 도 33은 R428의 단일 용량으로 처리된 MV4-11 세포에 대한 24시간에 걸친 CYP26A1 발현의 변화를 나타낸다.　 CYP26A1 mRNA 수준을 RTPCR을 통해 24시간 측정하였다.　 CYP26A1 발현의 초기 억제에 이어서 대략 24시간에 시작하여 CYP26A1 발현의 반동 증가가 이어진다.　 R428에 의해 관찰된 억제는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염만큼 크지 않았다.
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리는 증가된 CYP26 발현 및 감소된 수준의 내인성 RA와 상관관계가 있었다.　 생체내, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 이종이식 종양 부피를 다중 용량 수준 및 치료 스케줄로 최대 100%만큼 강하게 억제하였다 (예를 들어, 도 34a-34d 참조).　 고정된 조직에서의 CYP26 발현은 처리 후 이종이식 종양에서 관찰된 mRNA 수준과 상관관계가 컸다 (예를 들어, 도 35-37 참조).
도 35-37은 생체내에서 CYP26A1 발현의 변화를 나타낸다.　 피하로 이종이식된 MV4-11 종양을 보유하는 무흉선 누드 마우스에게 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 180 mg/kg의 단일 용량을 제공하였다.　 처리 후 6 및 24시간에 종양을 수확하였다.　 종양 및 간에서의 CYP26 단백질 발현은 빠른 적색 발색원을 사용하는 표준 IHC 염색에 의해 FFPE 조직에서 제시된다 (도 35).　 종양 (도 36) 및 간 (도 37) 둘 다에 대한 CYP26의 mRNA 수준이 제시된다.
종합하면, 이들 관찰은 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염에 의한 AXL 키나제의 억제가 CYP26 발현을 유도함으로써 RA 대사를 방해할 수 있고, 이러한 RA 대사의 방해는 백혈병 세포에서 중간엽 표현형의 역전을 유도한다는 것을 입증한다.
요약하면, 구조 (I)의 화합물은 RA 합성, 분해 및 신호전달에 관여하는 다수의 유전자의 유전자 발현을 변경시키고; 구조 (I)의 화합물은 다수의 세포주에서 RA 분해 CYP 단백질인 CYP26 발현의 레티닐 아세테이트 및 레티노산-유도된 발현을 강력하게 억제하고; 구조 (I)의 화합물은 반복 투여로 CYP26 발현을 계속 억제할 수 있고; 구조 (I)의 화합물-매개의 CYP26 감소는 보다 높은 세포내 RA 수준에 상응하고; AXL-특이적 억제제인 R428은 유사한 효과를 유도하지만, 보다 덜 강력하고; 구조 (I)의 화합물은 다수의 이종이식 종양 모델에서 활성 화합물이고; 구조 (I)의 화합물은 ATRA를 비롯한 레티노이드 요법과 상승작용할 수 있다.
실시예 13: AXL 키나제 억제제로 치료된 암에 대한 예측 및 약역학적 바이오마커
도 38에 제시된 바와 같이, GAS6의 혈청 수준을 연구 대상체 A-G에 대해 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료 동안 및 치료 후에 다양한 시점에서 측정하였다. GAS6의 혈청 수준을 하기 시간에 측정하였다: 사이클 1/제1일 투여전 ("C1D1 PRE"), 및 투여후 2 및 24시간 (각각 "C1D1 2" 및 "C1D1 24") 및 사이클 1/제8일 투여전 ("C1D8 PRE").　 도 40에서 볼 수 있는 바와 같이, AXL 및 GAS6의 혈청 수준을 연구 대상체 B, D, E 및 G에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료 동안 및 치료 후에 다양한 시점에서 측정하였다. AXL 및 GAS6의 혈청 수준을 하기 시간에 측정하였다: 사이클 1/제1일 투여전 ("C1D1 PRE"), 및 투여후 2 및 24시간 (각각 "C1D1 2" 및 "C1D1 24") 및 사이클 1/제8일 투여전 ("C1D8 PRE").　 각각의 대상체에게 투여되는 투여량은 도면의 우측 하단에 제시된다.
도 37-40은 질환 진행 동안 다양한 시점에서 측정된 상피-중간엽 이행 (EMT) 마커를 평가하기 위한 인간 환자 원발성 및 속발성 (전이성) 종양 샘플에 대한 다양한 면역조직화학 염색의 결과를 나타낸다.　 도 37은 유방암 환자 X 및 Y로부터의 원발성 (좌측) 및 속발성 (우측) 종양 샘플에서의 AXL에 대한 면역염색을 나타낸다.　 도 38은 유방암 환자 X 및 Y로부터의 원발성 (좌측) 및 속발성 (우측) 종양 샘플에서의 E-카드헤린에 대한 면역염색을 나타낸다.　 도 39는 유방암 환자 X 및 Y로부터의 원발성 (좌측) 및 속발성 (우측) 종양 샘플에서의 N-카드헤린에 대한 면역염색을 나타낸다.　 도 40은 유방암 환자 X 및 Y로부터의 원발성 (좌측) 및 속발성 (우측) 종양 샘플에서의 인산화된 AXL ("pAXL")에 대한 면역염색을 나타낸다.
도 41은 환자-유래 결장직장암 이종이식 모델에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료의 제20일 (투여 4시간 후에 수집됨)에서의 AXL 및 GAS6의 혈장 수준을 나타낸다.　 혈장 AXL 및 GAS6 수준은 80 mg/kg의 농도의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 투여 후에 감소되었다.
환자-유래 결장직장암 이종이식 모델에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료의 제20일 (도 42 참조) 및 제27일 (최종 투여 1주 후, 도 43 참조)에 상피-중간엽 이행 마커의 mRNA의 발현 수준을 측정하였다.　 제20일에, 80 mg/kg의 농도의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 투여 후에 스네일 발현이 유의하게 감소하였다 (p-값 ≤ 0.05, 대응표본 t-검정).　 제27일에, GAS6 발현은 40 mg/kg 또는 80 mg/kg의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료한 후에 유의하게 증가하였다 (p-값 ≤ 0.05, 대응표본 t-검정).
도 44는 환자-유래 결장직장암 이종이식 모델에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료의 제20일 (상부 패널) 및 제27일 (최종 투여 1주 후, 하부 패널)에서의 활성화된 수지상 세포 (CD86 및 CD11c)의 마커의 mRNA 발현 수준 차이를 나타낸다.
실시예 14: 이전에 치료된 CLL을 갖는 대상체에서의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 I/II상 연구
본 연구는 이전에 치료된 CLL/SLL을 갖는 대상체에서 경구 투여되는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 조합 1/2상 연구이다.　 1상 및 2상 둘 다에서, 연구 참여자는 2개의 정의된 환자 군 중 1개에 배정될 것이다:
·군 1 (구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 단독요법): B-세포 수용체 길항제 및/또는 BCL-2 길항제에 대해 불내성이거나 또는 그 하에서 진행된 CLL/SLL을 갖는 환자
·군 2 (구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 및 이브루티닙 조합 요법): 이브루티닙에서 진행되었지만 치료 제공자가 이브루티닙 요법의 지속이 환자에게 최선의 이익인 것으로 간주하는 CLL/SLL을 갖는 환자.
두 환자 군 모두는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 동일하게 치료될 것이고, 동일한 연구 평가를 받을 것이다. 환자 포함 기준은 ≤ 2의 동부 협동 종양학 군(Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG) 수행 상태를 포함한다.
1상
환자는 군 1 및 군 2에 3 내지 6명의 환자의 코호트에 동시에 등록될 것이다.　 군 2는 군 1 출발 용량보다 1 용량 낮은 수준에서 시작할 것이다.　 각각의 군에서, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 용량의 증량은, 용량-제한 독성 (DLT)이 관찰되고 최대 허용 용량 (MTD)이 확립될 때까지 증분적으로 더 높은 용량의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료된 3명의 환자의 순차적 코호트를 사용하는 표준 3+3 설계를 따를 것이다.　 DLT의 부재 하에, 용량은 변형된 피보나치 용량 증량 체계를 사용하여 증가될 것이다.
MTD 또는 예비 RP2D가 확인되면, 최대 6명의 환자의 확장 코호트를 각각의 환자 군에 등록하여 예비 RP2D의 안전성/적합성을 확인하고, 추가의 바이오마커 데이터를 수집하고, 효능을 추가로 탐색할 것이다.
총 최대 54명의 환자이도록 각각의 환자 군 (구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 단독요법 및 이브루티닙과의 조합 요법)에 최대 27명의 환자가 등록될 것으로 예상된다.
적절한 경우에, 주요 바이오마커의 조정 및 안전성 프로파일 및 활성의 임상 신호에 기초하여, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 추가의 용량 수준, 스케줄, 또는 질환 지표가 탐구될 수 있다.
단독요법 - 군 1: 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 본 연구의 개시 시에 고형 종양 연구의 현재 1상에서의 용량에 기초하여 균일 용량으로 투여될 것이다.　 용량은 33 mg 내지 45 mg일 것으로 생각된다.　 연구 약물은 28일 동안 1일 1회 경구로 투여될 것이다 (각각의 사이클은 28일임; 약물-부재 기간 없음).　 환자는 허용되지 않는 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지 사이클 1 동안 주어진 동일한 용량으로 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 28일 사이클로 계속해서 제공받을 수 있다.　 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 용량의 환자내 증량은 허용되지 않는다.
조합 요법 - 군 2: 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 및 이브루티닙 조합 요법: 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 출발 용량은 28일 동안 1일 1회 경구로 투여되는 군 1 출발 용량보다 1 용량 낮은 수준일 것이다 (각각의 사이클은 28일임; 약물-부재 기간 없음).　 환자는 또한 이들이 연구 등록 직전에 제공받는 것과 동일한 용량으로 이브루티닙을 제공받을 것이다.　 연구 시작 후 적어도 3개월 동안 환자에게 이브루티닙 및 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 조합이 계속되어야 한다.
2상
2상에서, 환자는 시몬(Simon) 2 스테이지 설계를 기반으로 하여 군 1 (구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 단독요법) 및 군 2 (구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 이브루티닙과의 조합 요법)에 등록될 것이다.　 스테이지 1에서, 최대 13명의 환자가 각각의 환자 군에 등록될 것이다 (총 26명의 환자).　 각각의 군에서 이들 13명의 환자 중에 반응이 없는 경우, 연구는 중단될 것이다.　 그렇지 않은 경우, 스테이지 2를 오픈하여 군당 총 27명의 환자가 되도록 각각의 군에 14명의 추가의 환자를 등록할 것이다.　 27명의 환자 중에서 4명 이상의 반응이 관찰되는 경우에, 연구 치료가 추가의 조사의 가치가 있다는 결론이 내려질 것이다.
두 환자 군 모두가 스테이지 2를 통해 등록되는 경우, 2상에 대한 총 등록은 54명의 환자일 것으로 예상된다.
단독요법 - 군 1: 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 출발 용량은 1상 동안 결정된 RP2D일 것이다.　 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 28일 동안 1일 1회 고정 용량으로 경구로 투여될 것이며 (각각의 사이클은 28일임; 약물-부재 기간 없음), 반복 사이클은 환자가 허용되지 않는 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지 허용된다.
조합 요법 - 군 2: 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 출발 용량은 1상 동안 결정된 RP2D일 것이다.　 환자는 또한 이들이 연구 등록 직전에 제공받은 것과 동일한 용량으로 이브루티닙을 제공받을 것이다.　 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 및 이브루티닙 둘 다는 28일 동안 1일 1회 고정 용량으로 경구로 투여될 것이다 (각각의 사이클은 28일임; 약물-부재 기간 없음).
실시예 15: 질환 진행의 예측인자로서의 치료전 AXL 및 GAS6 수준
1a/1b상, 인간 최초, 개방-표지, 용량-증량, 안전성, 약동학 및 약역학 연구가 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 사용한 진행성 고형 종양의 치료를 위해 진행 중이다.　 화합물은 28일 중 처음 21일 동안 1일 1회 투여된다.　 1a상 (용량 증량)의 경우, 3명의 환자의 순차적 코호트를 MTD가 확립될 때까지 증량 용량으로 치료한다.　 용량-제한 독성 (DLT)의 부재 하에, 용량은 변형된 피보나치 용량 증량 체계를 사용하여 증가된다.
혈액 샘플을 약물 치료 전에 수집하고 (기준선), 혈청으로 가공하였다. 기준선 혈청 샘플을 바이오테크네(Biotechne) (알앤디 시스템즈) 엘라(Ella) 플랫폼 미세유체 ELISA를 사용하여 가용성 AXL 및 GAS6에 대하여 분석하였다. 대상체를 연속 21일 동안 1.5-28 mg/m2의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료한 후, 7일 치료 휴지기가 이어졌다. 문서화된 질환 평가 (진행성 질환 (PD) 또는 안정 질환 (SD))를 갖는 대상체를 사용하여 분석의 기준선 수준을 비교하였다.　 윌콕슨(Wilcoxon) 순위 합계 검정을 사용하여 AXL 및 GAS6 둘 다에 대한 대립 가설 (PD < SD)을 시험하였다.
도 45a 및 45b는 연구 동안 PD를 갖는 환자 대 SD를 갖는 환자로부터 측정된 sAXL 단백질의 그래프를 나타낸다. 도 45a는 17명의 환자 (9명의 PD 및 8명의 SD 환자)로부터의 데이터를 함유하고, 도 45b는 추가의 2명의 PD 환자 및 추가의 1명의 SD 환자 (총 20명의 환자)로부터의 데이터를 함유한다.　 상기 결과는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료 동안 질환이 진행된 환자가 치료 동안 SD가 발생한 환자에 비해 치료 전에 유의하게 더 낮은 수준의 sAXL 단백질을 가졌음을 나타낸다.　 도 46a 및 46b는 연구 동안 PD를 갖는 환자 대 SD를 갖는 환자로부터 측정된 sGAS6 단백질의 그래프를 나타낸다.　 도 46a는 17명의 환자 (9명의 PD 및 8명의 SD 환자)로부터의 데이터를 함유하고, 도 45b는 추가의 2명의 PD 환자 및 추가의 1명의 SD 환자 (총 20명의 환자)로부터의 데이터를 함유한다.　 상기 결과는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료 동안 질환이 진행된 환자가 치료 동안 안정 질환이 발생한 환자와 비교하여 평균적으로 치료 전에 더 낮은 수준의 sGAS6 단백질을 가졌음을 나타낸다. 요약하면, 가용성 AXL 및 GAS6 둘 다는 PD 대비 SD의 최상의 반응을 나타낸 대상체에서의 기준선에서 높았다.
1b상 확장 연구를 위해, 5개의 군을 균일 투여 스케줄 상에 등록하였다.　 각각의 군은 20명의 환자를 포함하고, 10회의 생검이 수집될 것이다.　 연구군은 하기를 포함한다: (1) 면역요법 하에 (면역요법과 조합됨) 진행; (2) EGFR+ 비소세포 폐암, < 2 티로신 키나제 억제제 (TKI) (TKI 억제제와 조합됨) 후의 진행; (3) 결장직장암, BRAF/KRAS/NRAS 돌연변이됨; (4) 지속성/재발성 난소암 (백금 저항성/불응성); 및 (5) 흑색종, BRAF- 돌연변이됨.
실시예 16: AXL 키나제 억제제에 의한 면역 반응 조정
면역억제 조절 T 세포 (Treg)에 대한 AXL 억제의 효과를 평가하기 위해, 유도된 Treg를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리하고, 처리 후 세포 생존율 및 시토카인 방출 둘 다를 검정하였다.　 제조업체의 프로토콜에 따라 셀엑스비보(CellXVivo) 인간 Treg 세포 분화 키트 (알앤디 시스템즈)를 사용하여 풀링된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 샘플로부터 Treg 분화를 유도하고, FoxP3에 대한 qPCR을 사용하여 분화를 확인하였다 (도 47a).　 이어서, iTreg를 표시된 농도의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리하였다 (도 47b).　 iTreg는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 처리에 의해 245 nM의 세포 생존율 EC50을 나타내었다. 루미넥스 검정 플랫폼을 사용하여, 다수의 Treg 마커를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리한 후에 평가하였다 (도 47c).　 다수의 마커가 최대 25 μM의 농도에서 처리 후 증가하는 것으로 관찰되었다. 종양 면역 세포 침윤에 대한 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 사용한 처리의 효과를 평가하기 위해, 다수의 면역 세포 유형을 나타내는 유전자 발현 서명의 존재를 4T1 동계 유방암 모델 종양에서 측정하였다.　 침윤 면역 세포의 마커를 표준 면역조직화학 및 실시간 PCR 기술을 사용하여 포르말린-고정 조직 및 신선한 조직 둘 다에서 평가하였다.　 비히클 또는 25 mg/kg의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리된 샘플에서 발견된 면역 세포 유형의 그래프 평가가 도 48-54에 제시되어 있다.　 도 48은 총 종양 침윤 림프구 (TIL)를 나타내고, 도 49는 수지상 세포를 나타내고, 도 50은 대식세포를 나타내고, 도 51은 호중구를 나타내고, 도 52는 자연 킬러 (NK) 세포를 나타내고, 도 53은 조절 T 세포 (Treg)를 나타내고, 도 54는 소진된 CD8 T 세포를 나타낸다.
연구 종료시에 종양 샘플을 수확하였다.　 총 종양 침윤 림프구 (TIL)의 감소가 관찰되었지만, 증가된 수지상 세포 침윤 및 면역억제 Treg의 동반 감소가 또한 관찰되었다.　 이들 결과는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염에 의해 영향을 받는 면역 반응이 종양-침윤 이펙터 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 백분율 용량-관련 증가 및 면역 체크포인트 억제제에 대한 증진된 요법 반응과 연관된다는 것을 나타낸다.　 또한, 구조 (I)의 화합물로의 처리는 활성화된 수지상 세포의 증가 및 면역-억제성 침윤 호중구 및 조절 T-세포의 감소를 발생시킨다.　 종합하면, 이들 전임상 데이터는 단일 작용제로서 및 면역 체크포인트를 표적화하는 요법과 조합되는 경우에 종양 면역 반응을 증진시킬 수 있는 면역 조정제로서의 구조 (I)의 화합물의 잠재적 치료 활성을 뒷받침한다.
실시예 17: 구조 (I)의 화합물의 항종양 효과
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 항종양 효과를 고형 종양의 여러 마우스 모델에서 시험하였다.　 하기 표 10은 여러 마우스 이종이식 모델에서 단독 또는 다른 요법과 조합한 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 %TGI를 요약한다.
표 10.　여러 이종이식 모델에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 단일 및 조합 활성
Figure pct00095
실시예 18: 동계 유방암 모델에서 구조 (I)의 화합물의 면역-종양학 효과
본 연구에서, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 면역 체크포인트 억제제 (ICB)와 조합하여 ICB-저항성 삼중 음성 유방암 마우스 모델 (4T1)에서 평가하였다.　 4T1 동계 모델에서, 항-PD-1 단독요법은 도 55에 제시된 바와 같이 종양 성장을 억제하지 않았고, 이는 이 종양이 항-PD-1 치료에 대해 저항성임을 나타낸다.　 다른 한편, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염과 항-PD-1의 조합은 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 단독요법에 비해 통계적으로 유의한 종양 성장 억제를 생성하였다 (p<0.05).　 조합 효과는 잠재적인 CD8+ T 세포 고갈에 의해 영향을 받았다 (도 56a 및 도 56b 참조).　 그러나, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 효과를 비장 및 종양 내의 면역 세포에 대해 추가로 조사하였고, 이는 종양 성장 억제가 비장 내의 골수-유래 억제 세포 (MDSC)의 유의한 감소 (도 57 참조) 및 종양 내의 수지상 세포 (DC)의 침윤 및 활성화의 증가와 연관이 있음을 나타내었다 (도 58a 및 58b 참조).　 유전자 발현 분석은 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료가 생체내에서 IL-6 및 G-CSF를 포함한 다수의 면역억제 시토카인 및 케모카인을 감소시킨다는 것을 나타내었다 (도 59 및 도 60 참조).　 이들 결과는 구조 (I)의 화합물이 항-PD-1 저항성 4T1 종양에서 T 세포 면역을 재활성화시키도록 면역-억제성 종양 미세환경 (TME)을 조정한다는 것을 나타낸다.　 결론적으로, 구조 (I)의 화합물로의 AXL 억제는 항-PD-1 저항성 마우스 종양 모델에서 TME를 조정하고, ICB의 효과를 증진시킨다.
실시예 19: 구조 (I)의 화합물은 EGFR 양성 비소세포 폐암의 전임상 모델에서 활성이다.
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료는 암, 그리고 특히 EGFR 돌연변이체 NSCLC에서의 EGFRi 치료를 강화할 수 있는 것으로 가정되었다.　 이러한 가설을 조사하기 위해, 세포를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 처리하고, 세포 생존율을 셀타이터-글로 검정으로 평가하고, mRNA 발현의 변화를 RT-qPCR을 사용하여 검정하고, 단백질 발현 변화를 표준 면역블롯팅을 사용하여 검정하였다.
도 110a-110b는 구조 (I)의 화합물-처리된 NSCLC 세포에서의 EMT 마커 발현을 나타낸다.　 H1650 (도 110a) 및 A549 세포 (도 110b)를 최대 2 μM의 농도의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 2시간 동안 처리한 후, 표준 qPCR 기술을 사용하여 스네일 및 슬러그 mRNA 발현을 평가하였다.
도 111a-111b는 AXL 억제제-처리된 H1650 및 A549 세포에서의 EMT 마커 단백질 발현을 나타낸다.　 H1650 세포를 0.1, 0.5 또는 1.0 μM의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 또는 R428로 24시간 동안 처리한 후, 세포를 수확하고, E-카드헤린 및 스네일 단백질 발현을 표준 웨스턴 면역블롯팅 기술을 사용하여 평가하였다 (도 111a).　 A549 세포를 0.1, 0.5 또는 1.0 μM의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 또는 R428로 24시간 동안 처리한 후, 세포를 수확하고, E-카드헤린 및 스네일 단백질 발현을 표준 웨스턴 면역블롯팅 기술을 사용하여 평가하였다 (도 111b).
mRNA 및 단백질 검정에서, 관찰된 변화는 중간엽 표현형의 역전과 일치하였다.　 처리 후, 슬러그 mRNA 발현은 3.8-배만큼 억제되었다.　 그러나, E-카드헤린 발현은 1.6배만큼 증가하였다.
생체내 조합을 평가하기 위해, NSCLC에 대한 H1650 이종이식 모델을 이용하였다.　 생체내에서 EMT 마커의 약역학적 평가에서, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 단일 용량 (40 mpk, 24시간) 후에 스네일 단백질 발현의 56%만큼의 감소가 관찰되었다.　 도 112는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 처리된 H1650 이종이식 마우스에서의 슬러그 mRNA 발현을 나타낸다.　 H1650 이종이식 종양 보유 마우스를 경구 위관영양에 의해 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 (40 mg/kg)으로 처리한 후, 투여 후 다양한 시점에서 종양을 수확하였다.　 표준 qPCR 기술에 의해 슬러그 및 E-카드헤린 mRNA 발현을 평가하였다.　 도 113은 구조 (I)의 화합물-처리된 H1650 이종이식 마우스에서의 스네일 단백질 발현을 나타낸다.　 H1650 이종이식 종양 보유 마우스를 경구 위관영양에 의해 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 (40 mg/kg)으로 처리한 후, 투여 후 다양한 시점에서 종양을 수확하였다.　 표준 면역블롯팅 기술에 의해 슬러그 및 E-카드헤린 단백질 발현을 평가하였다.
H1650 NSCLC 세포주에서의 세포 생존율 검정에서, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 39 nM의 EC50을 나타낸 반면, 오시메르티닙은 2.2 μM의 EC50을 나타내었다. 도 18c 및 도 18d는 H1650 NSCLC 세포주에서의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 및 EGFRi 활성을 나타낸다.　 H1650 세포를 표시된 약물의 존재 하에 72시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 세포 생존율을 셀타이터-글로 시약을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 평가하였다.　 단일-작용제로 처리된 H1650 세포 (IC50): 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 (35.9 nM), 에를로티닙 (9.9 μM), 또는 오시메르티닙 (2.2 μM) (도 18c).　 H1650 세포를 또한 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 및 에를로티닙의 조합물로 처리하였다 (도 18d).
생체내 치료 효능의 평가에서, 및 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 (40 mpk, qd)으로의 치료에 의해, 60% 종양 성장 억제 (%TGI)가 21일 치료 요법의 과정에 걸쳐 관찰되었다.　 도 18e 및 도 18f는 또한 H1650 이종이식 모델에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염과 에를로티닙의 조합 활성을 나타낸다.　 H1650 이종이식 종양 보유 마우스를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 (40 mg/kg), 에를로티닙 (20 mpk), 또는 조합물로 매일 경구 위관영양에 의해 치료하였다.　 종양 부피 및 체중을 매주 2회 평가하였다.
오시메르티닙 치료 (20 mpk, qd)에 의해, 121 %TGI가 관찰되었다.　 그러나, 조합물에 의해, 140 %TGI가 관찰되었다.　 도 18g 및 도 18h는 H1650 이종이식 모델에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염과 오시메르티닙의 조합 활성을 나타낸다.　 H1650 이종이식 종양 보유 마우스를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 (40 mg/kg), 오시메르티닙 (20 mpk), 또는 조합물로 매일 경구 위관영양에 의해 치료하였다.　 종양 부피 및 체중을 매주 2회 평가하였다.　 구조 (I)의 화합물은, 암 세포의 공격성 중간엽 표현형을 역전시키는 능력으로 인해, 단일 작용제 활성 및 표적화된 항암제와의 조합된 상승작용을 갖는 잠재력을 갖는 유망한 작용제이다.
실시예 20: 구조 (I)의 화합물은 KRAS 돌연변이 상태와 무관하게 결장직장암의 전임상 모델에서 효능을 입증한다.
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 결장직장암 (CRC)에 대한 활성에 대하여 평가한다.　 CRC 세포주의 세포 생존율 검정에서, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료는 4.5 - 123 nM 범위의 IC50 값을 생성하였다.　 특히, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료 후의 세포 성장 억제는 KRAS 돌연변이 상태와 무관하였으며; KRAS 돌연변이체 HCT-116 세포주는 시험된 가장 감수성인 CRC 세포주였다.　 도 104a는 선택된 CRC 세포주의 KRAS 돌연변이 상태를 나타낸다.　 도 104b는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 72시간 치료 및 셀타이터-글로를 통한 평가 후의 CRC 세포 생존율 결정을 나타낸다.
스네일을 포함한 중간엽 마커는 HCT-116 세포주에서 500 nM에서 7.6-배 (mRNA) 및 4.9-배 (단백질)만큼 억제되었다.　 예를 들어, 도 105a 및 도 105b는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염이 상피 마커를 조정하지 않고 중간엽 마커를 억제한다는 것을 나타낸다.　 HCT-116 세포를 24시간 동안 표시된 농도의 AXL 억제제: R428, RXDX-106 및 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료하였다. 도 105a는 RT-qPCR을 통해 정량화된 mRNA 발현 수준을 나타낸다.　 도 105b는 웨스턴 블롯을 통해 분석된 단백질 발현 수준을 나타낸다. 스네일 발현은 500 nM의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 7.6배 (m-RNA) 및 4.9배 (단백질)만큼 억제되었다.
또한, 2종의 KRAS 돌연변이체 CRC 모델: HCT-116 및 환자-유래 이종이식 (PDX) 모델을 사용하여 생체내에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 활성을 평가하였다.　 HCT-116 이종이식 모델에서, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 단일 작용제 치료는 40 mg/kg의 경구 투여 스케줄로 69% 종양 성장 억제 (%TGI)를 달성하였다.　 무흉선 누드 마우스에게 10백만개의 세포를 뒤쪽 옆구리에 주사하고, 10마리의 마우스의 코호트로 계층화하였다.　 화합물을 H20 중 5% (w/v) TPGS 및 1% (v/v) PS80으로 제제화하고, 경구 위관영양 투여하였다.　 종양 부피 (도 106a) 및 체중을 1주 2회 측정하였다 (도 106b).　 종양내 GAS6 발현을 RT-qPCR을 통해 정량화하였다.　 40 mg/kg의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 코호트는 유해 사건 없이 69% TGI를 달성하였다 (도 106c).
KRAS-돌연변이체 PDX 모델에서, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 마우스에게 40 mg/kg로 투여하였을 때 44% TGI를 달성하였다.　 Balb/c 누드 마우스에게 원발성 인간 CRC 종양의 2-3 mm 단편을 이식한 후, 10마리 마우스의 코호트로 계층화하였다.　 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 H20 중 5% (w/v) TPGS 및 1% (v/v) PS80으로 제제화하고, 경구 위관영양에 의해 투여하였다.　 종양 부피 (도 107a) 및 체중 (도 107b)을 1주 2회 측정하였다.　 40 mg/kg의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 유해 사건 없이 44% TGI를 달성하였다.
HCT-116 및 PDX 모델로부터의 조직에 대해 약역학적 분석을 수행하였다.　 AXL에 대한 리간드인 GAS6은 둘 다의 CRC 생체내 모델에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료 후에 조직에서 유의하게 상향조절된 반면, 가용성 AXL 및 GAS6은 PDX 모델의 혈장에서 유의하게 하향조절되었다.　 또한, Wnt/β카테닌 조절 유전자인 Axin2는 PDX 모델로부터의 종양 조직에서 구조 (I)의 화합물에 의해 유의하게 하향조절되었으며, 이는 Wnt/β카테닌 경로의 억제를 시사한다.　 이들 데이터는 CRC에서 중간엽 표현형의 촉진에 있어서 AXL에 대한 잠재적 역할을 뒷받침하고, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염에 의한 AXL 억제가 중간엽 표현형을 억제하고 KRAS 돌연변이 상태와 무관하게 CRC 세포에 대해 효과적임을 나타낸다.
도 108a-108e는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염이 KRAS 돌연변이체 PDX CRC 모델에서 Wnt/β-카테닌 조절 유전자 Axin2/CCND1을 하향-조절하면서 sAXL/sGAS6 농도를 억제한다는 것을 나타낸다.　 sAXL (도 108a) 및 sGAS6 (도 108b)을 혈청 중에서 ELISA를 통해 정량화하였다.　 종양내 GAS6 (도 108c), Axin2 (도 108d) 및 CCND1 (도 108e)을 RT-qPCR을 통해 정량화하였다.　 분석은 27일 동안 치료된 마우스에서 수행하였다 (예외 Axin2; 21일).　 sAXL 및 sGAS6의 억제는 EMT의 역전을 나타낸다.　 Wnt/β-카테닌 연관 유전자의 구조 (I)의 화합물-매개 하향조절은 β-카테닌 안정화에서 AXL에 대해 이전에 보고된 역할을 추가로 뒷받침한다.
도 109는 KRAS 돌연변이체 PDX CRC 모델에서의 종양 부피와 sAXL/sGAS6 사이의 양의 상관관계가 이들을 질환 진행에 대한 잠재적 바이오마커로서 확인시켜 준다는 것을 나타낸다.　 ELISA 후 선형 회귀 분석을 통해 각각의 마우스의 혈청에서 가용성 농도를 정량화하였다.　 각각의 상관관계에 대한 통계적 유의성: sAXL 및 종양 부피 (P < 0.005); 및 sGAS6 및 종양 부피 (P < 0.0005).
실시예 21: 염증성 유방암에 대한 구조 (I)의 화합물의 항종양 효과
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 세포 배양물 및 이종이식 모델에서 염증성 유방암에 대한 활성에 대해 평가한다.
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 활성을 염증성 유방암 세포주에서 평가한다.　 세포 생존율을 (예를 들어, 셀타이터 글로 검정을 사용하여) 소정 범위의 용량에서 평가하고, IC50 값을 결정한다. 사용될 수 있는 염증성 유방암 세포주의 예는 SUM149, KPL-4 및 SUM190을 포함한다.
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 효과를 염증성 유방암 이종이식 모델에서 평가한다.　 염증성 유방암 이종이식 모델의 예는 문헌 [Wang et al., 2013 Cancer Research 73(21): 6516-6525]에 기재되어 있다.　 무흉선 BALB/c nu/nu 마우스에게 SUM149 세포 (2x106개 세포, 50% 매트리겔(Matrigel) 함유)를 유방 지방 패드 내로 주사하고, 종양을 확립한다.　 마우스를 적어도 2주 동안 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 또는 비히클 대조군으로 치료한다.　 치료 과정 동안 종양 부피 및 체중을 모니터링한다.
실시예 22: 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 다형체
본 개시내용의 다형체는 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 본원에 제공된 신규 방법, 반응식 및 실시예 (예를 들어, 실시예 23 참조)를 고려하여, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변경에 의해 제조될 수 있다.　 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다.　 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 일치해야 함을 이해할 것이다.　 이는 때때로 본 개시내용의 목적 화합물 또는 다형체를 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 것보다 우선하여 선택하기 위한 판단을 요구할 것이다.
출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 시판 판매업체로부터 입수가능하거나, 또는 본 개시내용에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser 및 Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd-ed., Wiley-VCH Weinheim, Germany (1999), 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin (증보 포함) (또한 바일스타인 온라인 데이터베이스를 통해 입수가능함)]에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
구조 (I)의 화합물의 다형체를 제조하는 데 있어서, 중간체의 원격 관능기의 보호가 필요할 수 있다.　 이러한 보호에 대한 필요성은 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다.　 이러한 보호에 대한 필요성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 그의 용도에 대한 일반적 설명에 대해서는, 문헌 [Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley (2007)]을 참조한다.
추가로, 본 개시내용의 다형체는 적어도 하기 시험 절차 중 어느 하나를 사용함으로써 입증될 수 있는 유익한 약리학적 특성을 나타낸다.　 따라서, 본 개시내용의 다형체를 하기 제시된 바와 같은 생화학적 검정에서 평가하였다.　 데이터를 하기 열거된 파라미터에 따라 획득하였다:
x-선 분말 회절 (XRPD):
패널리티컬(PANalytical) XRPD 기기.　 고체 샘플을 제로-배경 Si 샘플 홀더에 스프레딩하였다.　 사용된 XRPD 파라미터는 하기 표 11에 열거되어 있다:
표 11. XRPD 데이터를 획득하기 위한 설정
Figure pct00096
TGA 및 DSC:
TA 인스트루먼츠(TA Instruments)로부터의 TA 5500 TGA를 사용하여 TGA 데이터를 수집하고, TA 인스트루먼츠로부터의 TA 2500 DSC를 사용하여 DSC를 수행하였다.　 사용된 상세한 파라미터는 하기 표 12에 열거되어 있다.
표 12. TGA 및 DSC 데이터를 획득하기 위한 기기 설정
Figure pct00097
HPLC:
애질런트 1260 HPLC를 이용하였고, 순도 및 용해도 측정을 위한 상세한 크로마토그래피 조건은 하기 표 13에 열거되어 있다.
표 13. 데이터를 획득하기 위한 HPLC 설정
Figure pct00098
실시예 23: 결정질 형태 A의 제조
Figure pct00099
화합물 1A는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 수득되었고, 순도 규격을 충족시켰지만, 1H NMR 분석은 물질이 약 30%의 트리에틸아민을 포함함을 나타내었으며, 이는 이전의 합성 단계에 사용된 것이었다. 본 출원인은 고온의 에탄올에서의 재슬러리화가 트리에틸아민을 효율적으로 제거함을 발견하였다.　 재슬러리화 단계는 하기와 같이 수행된다:
1A와 에탄올의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 5시간에 걸쳐 20℃로 서서히 냉각시켰다.　 슬러리를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 정제된 1B를 수득하였다.　 상기 단리된 결정을 재가공 절차로 처리하여 1C를 수득하였다.
재가공 절차는 1C를 클로로포름 및 에탄올 혼합물에 용해시키는 것을 포함하고, 활성탄을 첨가하였다.　 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다.　 여과된 고체를 세척하고, 여과물과 합하고, 용매를 증류에 의해 제거하였다.　 이어서, 에탄올을 첨가하고, 증류를 반복하여 클로로포름을 제거하였다.　 증류 후, 생성된 슬러리를 냉각시키고, 여과하여 정제된 1C를 수득하였다.　 수득한 물질을 아니솔과 에탄올의 혼합물로 70℃에서 용해시켰다. 그 후, 타르타르산의 에탄올 용액을 이 용액에 첨가하고, 후속적으로 형태 A로 시딩하였다.　 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 구조 (I)의 화합물의 타르타르산 염의 다형체를 수득하였다. 목적 생성물의 순도는 HPLC에 의해 99.5%인 것으로 평가되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)　δ = 9.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.58 (s, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H),　 7.71 (td, J = 7.2, 1.4 Hz), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (td, J = 7.2 Hz, J = 1.0 Hz), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.86 (bs, 3H),2.65 (s, 6H), 2.60-2.50 (m, 8H)
4.19 및 3.51 ppm에서의 양성자 신호는 타르타르산에 상응한다.　 이들 피크의 적분에 기초하여, 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물은 일관되게 2:1이었다.
실시예 23A: 결정질 형태 A의 제조
Figure pct00100
2-((5-클로로-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (5 g, 9.69 mmol)를 70℃에서 아니솔 (75 g) 및 EtOH (30 g) 중에 용해시켰다.　 EtOH (30 g) 중에 용해시킨 타르타르산 (2.91 g, 19.38 mmol)을 혼합물에 1시간에 걸쳐 첨가한 다음, 소량의 시드 결정*을 용액에 첨가하여 침전을 개시하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 20℃로 5시간에 걸쳐 냉각시켰다.　 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH로 세척하고, 건조시켜 2-((5-클로로-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 디-타르트레이트 염 (7.35 g, 9.01 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
목적 생성물의 순도는 HPLC에 의해 99.5%인 것으로 평가되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)　δ = 9.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.58 (s, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H),　 7.71 (td, J = 7.2, 1.4 Hz), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (td, J = 7.2 Hz, J = 1.0 Hz), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.86 (bs, 3H),2.65 (s, 6H), 2.60-2.50 (m, 8H)
4.19 및 3.51 ppm에서의 양성자 신호는 타르타르산에 상응한다.　 이들 피크의 적분에 기초하여, 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물은 일관되게 2:1이었다.
*주: 형태 A의 시드 결정은 상기 명시된 조건 하에 아니솔/에탄올 중 2-((5-클로로-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 및 타르타르산을 조합하고, 이어서 1종 이상의 기술, 예컨대 (1) 용액을 (예를 들어, 실온으로, 또는 동결기에서) 냉각시키고/거나, (2) 용액을 (예를 들어, 저속 증발에 의해, 또는 회전 증발기로) 농축시키고/거나, (3) 용액을 함유하는 플라스크의 내부를 스크래칭하는 것을 사용하여 결정 형성을 개시함으로써 수득하였다.　 이러한 방식으로 수득된 결정은 1H NMR 및 XRPD 분석에 의해 형태 A인 것으로 확인되었다.
실시예 23B: 결정질 형태 B의 제조
2-((5-클로로-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 모노-타르타르산 염 (1.75 kg, 2.62 mol)에 5.25 L의 EtOH를 첨가하고, 4.0L의 용매를 감압 하에 증류시켰다.　 이를 칼 피셔 적정(Karl Fisher Titration)에 의해 물 함량이 0.1% 미만이 될 때까지 2회 반복하였다.　 이어서 52.5L의 에탄올 및 환류 가열하였다.　 이어서, 에탄올 17.5 L 중 L-(+)-타르타르산 0.513 kg를 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 70℃에서 시딩하였다.　 이어서, 교반을 12시간 동안 70℃에서 유지하고, 다시 80℃로 가열하고, 2시간 동안 유지하였다.　 슬러리를 6시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨 다음, 추가로 12시간 동안 계속 교반하였다.　 결정을 여과한 다음, 3.5L의 에탄올로 2회 세척하였다.　 결정을 감압 하에 건조시켜 결정 1.8 kg을 수득하였다.　 이어서, 이 물질 1.6 kg을 메틸 t-부틸 에테르 16.0 L로 현탁시키고, 비스(피나콜레이트)디보론 0.30 kg을 30℃에서 첨가하였다.　 이어서, 혼합물을 40-45℃에서 12시간 동안 가열하고, 30℃로 냉각시키고, 여과하였다.　 여과된 고체를 8.2 L의 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-((5-클로로-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 모노-타르타르산 염 (1.38 kg, 2.07 mol)을 수득하였다.
실시예 23C: 결정질 형태 D의 제조
Figure pct00101
2-((5-클로로-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (5 g, 9.69 mmol)를 EtOH (119 g) 중에 충전하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다.　 EtOH (40 g) 중에 용해시킨 타르타르산 (1.45 g, 9.69 mmol)을 동일한 온도에서 2시간에 걸쳐 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 70℃로 냉각시킨 후, 소량의 시드 결정*을 첨가하여 침전을 개시하였다.　 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 20℃로 5시간에 걸쳐 냉각시켰다.　 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH로 세척하고, 건조시켜 2-((5-클로로-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 모노-타르트레이트 염 (5.98 g, 8.98 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
*주: 형태 D의 시드 결정은 상기 명시된 조건 하에 아니솔/에탄올 중 2-((5-클로로-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 및 타르타르산을 조합하고, 이어서 1종 이상의 기술, 예컨대 (1) 용액을 (예를 들어, 실온으로, 또는 동결기에서) 냉각시키고/거나, (2) 용액을 (예를 들어, 저속 증발에 의해, 또는 회전 증발기로) 농축시키고/거나, (3) 용액을 함유하는 플라스크의 내부를 스크래칭하는 것을 사용하여 결정 형성을 개시함으로써 수득하였다.　 이러한 방식으로 수득된 결정은 1H NMR 및 XRPD 분석에 의해 형태 D인 것으로 확인되었다.
실시예 24: 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 다양한 다형체 형태의 특징화
(i) 안정성 및 재현성
구조 (I)의 화합물의 다른 다형체 형태를 상이한 저장 조건 하에 그의 상대 안정성에 대해 비교하였다. 다른 다형체 형태는 구조 (I)의 화합물의 유리 염기 형태인 형태 B 및 형태 D를 포함한다. 형태 B 및 D의 XRPD 회절도는 각각 도 62 및 63에 제시되어 있다.
형태 A가 디-타르타르산 염 형태인 것으로 밝혀졌고, 이는 오직 1종의 결정 형태 (형태 A)를 갖는 것으로 확인되었다.　 비교 상, 형태 A (하부) 및 형태 B (상부)의 오버레이를 나타내는 XPRD 패턴은 일부 추가의 피크를 갖는 유사한 패턴을 나타낸다.
(ii) 안정성 프로파일
다양한 형태의 구조 (I)의 화합물 (즉, FB, 형태 A, 형태 B 및 형태 D)을 각각 40℃ 및 75%의 상대 습도에서 저장하였다. 3주 후, 모든 샘플은 유의한 HPLC 순도 감소 없이 우수한 화학적 안정성을 나타내었다. 오직 형태 B에 대해서만 형태 변화가 관찰되었다. 추가로, 형태 A 및 형태 B를 비교하는 도 65에 나타낸 바와 같이, 형태 B는 보다 약한 피크 강도를 갖는 것으로 나타났다. 보다 약한 피크 강도는 보다 낮은 결정화도에 기인한 것일 가능성이 있다.
(iii) 물리적 및 화학적 특성
하기 표는 FB 및 형태 A, B 및 D에 대해 관찰된 특징화 및 고체 상태 안정성 결과를 요약한다. 상기 열거된 절차 및 방법에 따라 샘플을 제조하고, 달리 명시되지 않는 한 데이터를 수득하였다. 보다 많은 절차, 방법 및 결과는 하기 표 14에 열거되어 있다.
표 14. 형태 A, B, D, 및 유리 염기에 대한 물리화학적 특성 평가의 요약
Figure pct00102
*용해도는 24시간에 수집된다.
#40℃/75% RH 조건
FC: 형태 변화
NA: 투명한 용액이 형성되었기 때문에 고체-상태 생성물이 이용가능하지 않음
NA*: 오일 샘플이 수득되었기 때문에 고체-상태 생성물이 이용가능하지 않음
(a) 동적 증기 흡착 (DVS)
DVS 결과는 25℃에서 최대 80%의 상대 습도를 나타내었고, 수분 흡수는 형태 A, B 및 D에 대해 4.6~7.5%의 범위였으며, 형태 D에 대해 형태 변화가 관찰되었다. 즉, 형태 D는 4종의 공지된 결정 형태 모두와 일치하지 않는 새로운 형태로 변화하였고, 유리 염기는 비-흡습성이었으며 (0.2% 미만의 수분 흡수), 시험 종료시에 형태 변화는 없었다.
(b) 동역학적 용해도
동역학적 용해도를 37℃에서 생물-관련 완충제 (FaSSIF, FeSSIF 및 SGF) 중에서 측정하였다.　 유리 염기 샘플과 비교하여, 모든 생물관련 완충제 중에서 형태 A, B 및 D에 대해 유의하게 보다 높은 용해도 (> 5 mg/mL)가 관찰되었다.　 유사한 용해도 관찰이 SGF 및 FeSSIF 중에서 모든 3가지 형태에 대해 관찰되었지만, 형태 D는 FaSSIF 중에서 다른 형태 A 및 B보다 더 낮은 용해도를 나타내었다.
(c) pH 용해도
pH 용해도를 37℃에서 pH 2, 4, 6, 8 및 10 완충제에서 측정하였다.　 결과는: i) 각각의 샘플에 대해 다른 pH 완충제에서의 것보다 pH 2에서 더 높은 용해도, 및 보다 높은 pH 완충제, 특히 알칼리성 매질에서의 감소된 용해도를 나타내었고, 여기서 형태 A, B 및 D에 대한 시험 종료시에 잔류 고체의 고체 형태도 변했고; ii) 형태 A는 pH 2, 4 및 6 완충제에서 다른 다형체보다 더 높은 용해도를 나타내었음을 보여주었다.
실시예 25: 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 독성동태학적 및 독성학 프로파일
구조 (I)의 타르타르산 염의 형태 A는 약물 제제의 안정성 및 재현성을 개선시키기 위해 개발된 것이었다.　 이전의 안정성 문제는 다형체 형태 B에서 직면하였다.　 새로운 약물 제제가 허용가능한 독성동태학 및 독성학 프로파일을 갖도록 보장하기 위해; 3종의 제제를 비교하는 마우스 및 래트에서 연구를 수행하였다:
(1) 다형체 형태 A
(2) 다형체 형태 B
(3) 다형체 형태 D
각각의 연구에서, 구조 (I)의 화합물의 유리 염기 (FB) 형태를 비교하였다.　 래트에서 단일-용량 연구를 수행하고, 마우스에서 7-일 반복-용량 연구를 수행하였다.
단일 용량 독성 연구
본 연구에서, 단일 경구 용량 후 구조 (I)의 화합물의 유리 염기 (FB) 및 타르타르산 염 다형체 형태 (형태 A, B 및 D)의 임상 효과 및 약동학의 비교를 수컷 SD 래트에서 평가하였다.　 평가된 FB 용량 수준은 20, 50 및 150 mg/kg이었다.　 시험 물품을 1% 트윈 80 / 5% TPGS / 주사용 멸균수 (v/v/v)로 제제화하고, 연구를 하기 표 15에 나타낸 바와 같이 설계하였다:
표 15. 래트에서의 연구 설계 단일 용량 독성
Figure pct00103
1 용량 수준 및 투여 용액 농도를 형태 A, 형태 B 및 형태 D의 타르타르산 함량에 대해 각각 1.58, 1.35 및 1.29의 용량 증배 계수에 의한 보정에 기초하여 FB의 등가량으로서 계산하였다.
연구에서의 종점은 사망 점검, 임상 관찰, 체중 측정 및 독성동태학으로 이루어졌다.　 투여 후 7일 관찰 기간 후, 동물을 안락사시키고, 부검하고, 육안 관찰을 기록하였다.
투여 일에, 비히클 및 ≤ 50 mg/kg의 구조 (I)의 화합물 치료는 투여 7.5시간 후에 사망한 것으로 발견된 형태 B가 투여된 1마리의 중간 용량 동물을 제외하고는 잘 허용되었다.　 대조적으로, 고용량 군의 경우 투여 일에 사망이 빈번하게 관찰되었다.　 사망은 투여 4.5시간 후에 관찰되기 시작하였으며, 150 mg/kg FB 및 형태 A, B 및 D 군에서 회복 기간의 종료까지 100% 사망이 관찰되었다.　 투여 후 7일 관찰 기간 동안, 중간 용량 (50 mg/kg) 군에서는 사망 또는 빈사상태가 또한 발견되었지만, 저용량 또는 비히클 군에서는 그렇지 않았다.　 사망의 발생률은 상이한 치료군에 걸쳐 유사하였다.
래트에서 임상 징후는 대부분 중간 용량 및 고용량 수준에서 존재하였고, 단지 몇몇 래트만이 저용량 수준에서 임상 관찰을 나타냈다.　 고용량 군에서 발견되는 임상 관찰은 수동성, 연분변 및 설사, 등을 구부린 자세, 입모, "접촉시 차가움", 체중 감소, 식욕부진 및 발작을 포함하였다.　 유리 염기 및 형태 A, B 및 D가 투여된 중간 용량 동물의 경우, 1차 임상 징후는 식욕부진, 쇠약 및 체중 감소였다.　 추가의 임상 징후는 연분변, 설사, 등을 구부린 자세, 수동성, 입모, "접촉시 차가움" 및 지저분한 털을 포함하였다.　 저용량 군에서 발견되는 유일한 임상 징후는 일부 동물에서 연분변 및 체중 감소였다.　 비히클 투여 동물에서 임상 징후는 관찰되지 않았다.　 임상 징후의 성질 및 발생률은 상이한 치료군에 걸쳐 유사하였다.
체중/체중 증가에서의 용량-관련 감소가 모든 시험 물품 군에 걸쳐 관찰되었다.　 저용량 군의 동물은 투여 후 7일 관찰 기간에 걸쳐, 그러나 비히클 대조군보다 낮은 속도로 체중이 증가한 반면, 중간 용량 및/또는 고용량 군에서는 체중 감소가 관찰되었다.
고용량 군으로부터의 모든 래트에서의 부검 시 빈번한 소견은 위장 기원인 것이었고, 소장에서의 농후한 황색빛 유체, 소화되지 않은 음식물로 가득찬 위, 유체가 채워진 맹장, 및 형성된 분변의 결여를 포함하였으며; 1마리 래트에서, 비장 및 간의 창백 및 흉선 크기의 감소가 발견되었다.　 중간 용량 군의 래트의 경우, 이상 소견은 덜 빈번하게 관찰되었다.　 상기 소견은 고용량 군에서 이루어진 위장 관찰과 유사하였다.　 중간 용량 군 래트 중 몇몇에 대한 비-위장 발견은 신장의 창백, 비장 및 간의 창백, 부신 확대 및 여러 래트의 흉선 크기의 감소를 포함하였다.
FB 및 형태 A, B 및 D의 경구 투여 후, 화합물의 혈장 농도는 용량-의존성 방식으로 증가하였다.　 비교하면, 구조 (I)의 화합물의 모든 3종의 타르타르산 염 다형체 형태는 유사한 혈장 농도 프로파일을 나타내었다.　 Cmax 및 AUC0-4시간에 기초한 FB에 대한 혈장 노출에 관하여, FB 및 형태 B에 대해 용량 비례성이거나 또는 용량 비례성에 근접한 것으로 관찰된 반면, 형태 A 및 형태 D에 대해서는 용량 비례 혈장 노출보다 다소 더 높은 것으로 관찰되었다.
결론적으로, 50 및 150 mg/kg의 단일 유리 염기 등가 용량 수준에서의 FB 및 형태 A, B 및 D의 경구 투여는 수컷 래트에서 용량-의존성 유해 효과, 고용량에서의 사망률, 및 식욕부진, 쇠약, 체중 감소, 연분변, 설사, 등을 구부린 자세 및 지저분한 털을 특징으로 하는 중간 및 고용량 수준에서의 유사한 및 유의한 임상 소견을 생성하였다.　 20 mg/kg의 용량 수준은 수컷 래트에 의해 일반적으로 잘 허용되었고, 미미한 임상 관찰 및 체중 증가의 감소를 가졌다.　 FB 및 형태 A, B 및 D가 투여된 래트에서의 부검 소견은 유사하였지만, 이상 위장 소견이 가장 흔한 관찰인 중간 용량 군과 비교하여 고용량 군에서 더 빈번하였다.　 일부 보다 고용량으로 투여된 동물은 또한 간 및 비장의 창백, 부신의 확대 및 흉선의 크기의 감소를 나타내었다.　 FB 및 유리 염기 등가량의 타르타르산 염 다형체 형태 A, B 및 D의 경구 투여는 유사한 FB 혈장 프로파일을 생성하였다.　 전체적으로, 형태 A, B 및 D를 경구 투여한 후 래트에서 유사한 노출 및 용량-관련 유해 효과가 관찰되었다.
반복 용량 독성 및 독성동태학
본 연구에서, 20, 50 및 80 mg/kg의 단일 및 7-일 반복 경구 유리 염기 등가 용량 수준 후의 구조 (I)의 화합물 유리 염기 (FB) 및 형태 A, B 및 D를 포함한 3종의 타르타르산 염 다형체 형태의 임상 효과 및 약동학을 CD-1 마우스에서 평가하였다.　 시험 물품을 1% 트윈 80 / 5% TPGS / 주사용 멸균수 (v/v/v)로 제제화하고, 연구를 하기 표 16에 나타낸 바와 같이 설계하였다:
표 16. 마우스에서의 연구 설계 반복 용량 독성
Figure pct00104
M=수컷
a대조군 동물에게 7일 동안 비히클을 투여하였다.
*제1일에서의 PK (각각의 시점에 대해 3M에서, 5개의 시점에서 심장 천자에 의해 말단 채혈이 이루어짐).
**7일 반복 용량 후 제7일에서의 PK (각각의 시점에 대해 3M에서, 5개의 시점에서 심장 천자에 의해 말단 채혈이 이루어짐).
연구 동안의 종점은 임상 관찰, 체중 및 독성동태학으로 이루어졌다.　 독성학-지정된 군에서 과도한 체중 감소로 인해 안락사될 동물을 안락사시키고, 부검하고, 육안 관찰을 기록하였다.
저용량, 중간 용량 및 고용량 수준의 단일 용량의 구조 (I)의 화합물 (유리 염기 및 다형체 형태) 및 비히클의 투여 및 7일 동안의 저용량 및 중간 용량 수준의 7일 투여는 잘 허용되었다.　 고용량 수준에서만, 형태 D 군에서 1마리의 마우스가 사망하였다.　 최고 용량 (80 mg/kg)은 모든 군에 걸쳐 7-일 관찰 기간에 걸쳐 평균 체중의 유사한 감소를 발생시켰다.　 ≤ 50 mg/kg/일 미만의 용량에서 체중에 대한 효과는 관찰되지 않았다.
임상 징후는 치료 제6일 또는 제7일에 시작하여 고용량 군의 마우스에 존재하였다.　 발견된 임상 징후는 수동성, 기면, 입모, 창백, 호흡곤란, 등을 구부린 자세, 안검하수, 창백, 탈진, 접촉시 차가움 및 체중 감소를 포함하였다.　 임상 징후는 FB를 투여받은 마우스의 11/15 (73%), 각각 형태 A, 형태 B 및 형태 D를 투여받은 마우스의 10/15 (67%), 10/15 (67%) 및 15/15 (100%)에서 관찰되었다.　 제7일까지, 중증 체중 감소 (출발 체중의 > 25%)는 FB를 투여받은 마우스의 3/15 (20%) 및 형태 A, 형태 B 및 형태 D를 투여받은 마우스의 각각 4/15 (27%), 3/15 (20%) 및 4/15 (27%)의 안락사를 초래하였다.
중증 체중 감소로 인해 안락사된 동물에 대해 수행된 초기 희생 부검시의 소견은 대부분 위장 기원의 것이었다.　 1차 발견은 소장에서 황색빛 유체의 존재 및 일부 경우에, 소장의 출혈이었다.　 부검 처리된 7마리의 동물에서 맹장의 팽만 및 유체의 존재가 관찰되었다.　 다른 기관 소견은 음식으로 채워진 위의 팽만 및 흉선의 크기의 감소를 포함하였다.　 상기 소견은 일반적으로 치료군에 걸쳐 고르게 분포되었다.
비교하면, 모든 3종의 다형체 형태는 유사한 독성동태학 프로파일을 나타내었다.　 각각의 다형체 형태로의 용량 수준이 증가함에 따라 노출이 증가하였다.
결론적으로, 20, 50 및 80 mg/kg의 유리 염기 등가 용량 및 20 및 50 mg/kg/일의 7일 용량의 FB 및 형태 A, B 및 D의 단일 용량 경구 투여는 잘 허용되었다.　 7일 동안 FB 및 형태 A, 형태 B 및 형태 D의 매일 투여는 최고 용량에서 임상 징후 및 중증 체중 감소를 발생시켰고, 이는 투여의 제6일 또는 제7일에 여러 동물의 조기 희생을 발생시켰다.　 사망하였거나 중증 체중 감소로 인해 안락사시킨 투여받은 마우스에서의 부검 소견은 주로 위장관에 국한되었고; 흉선 크기의 감소가 또한 발견되었다.　 다양한 다형체 제제의 독성동태학 프로파일은 유사하였다.　 전반적으로, 마우스에서 고용량에서 관찰된 효과의 성질 및 발생률은 FB 및 형태 A, B 및 D로의 7일의 경구 투여 후에 유사하였다.
실시예 26: 난소암 세포주는 구조 (I)의 화합물에 대해 감수성이다
난소암 세포주를 소정 범위의 용량의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료하고, 세포 생존율을 검정하였다.　 각각의 용량에서의 세포 생존율을 플롯팅하여 용량 반응 곡선을 생성하고, 각각의 세포주에 대한 IC50 값을 결정하였다.　 IC50 값을 표 17에 나타내었다.
표 17. IC50 값
Figure pct00105
IC50 활성: ++ = <1μM; + = 1 내지 10 μM
실시예 27: 난소암 세포주 ES-2는 구조 (I)의 화합물에 대해 감수성이다
투명 세포 조직형의 난소암 세포주인 ES-2 세포를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 존재 하에 생존율에 대해 검정하였다.　 세포 생존율을 소정 범위의 용량의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염에서 측정하여 용량 반응 곡선을 생성하였으며, 이는 도 66에 제시되어 있다.　 도 66에 나타낸 바와 같이, ES-2 세포를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료하는 것에 대한 IC50 값은 20 nM이다.
실시예 28: 구조 (I)의 화합물은 시험관내 화학요법 저항성 난소 종양 세포 및 투명 세포 난소 종양 세포의 성장을 강력하게 억제한다
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염이 화학요법 저항성 난소 세포주에 대해 효능을 갖는지 여부를 검사하기 위해, 시스플라틴 (CDDP) 감수성을 다양한 난소 세포주에서 측정하였다.　 PA-1, A2780, OVISE 및 OVTOKO는 CDDP 감수성을 나타낸 반면 (IC50 =<1uM), 다른 세포주는 CDDP 저항성을 나타내었다 (IC50>2.5uM).　 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 저용량으로 여러 화학요법-저항성 난소암 세포주를 사멸시킨다 (도 67, 좌측 상단 및 우측 패널).
또한, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 CDDP-저항성 쿠라모치 세포주에서 다른 AXL-표적화 화합물 (카보잔티닙, 포레티닙)보다 난소 종양 세포의 성장을 더 효율적으로 억제한다 (도 67, 하단 패널).　 쿠라모치 세포를 다양한 용량의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염, 카보잔티닙 및 포레티닙으로 96시간 동안 치료하였다.　 후속적으로, 세포 생존율을 알라마르 블루(Alamar Blue) 검정에 의해 결정하였으며, 그로부터 CDDP 및 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염에 대한 IC50 값을 결정하였다.　 그래프는 각각의 화합물에 대한 쿠라모치 세포의 용량 반응을 나타낸다.　 쿠라모치 세포를 표시된 농도의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 또는 카보잔티닙으로 8시간 동안 치료하고, 용해시키고, 튜불린 및 Y779 또는 Y702 부위에서 인산화된 AXL에 대해 웨스턴 블롯팅하였다.　 포스포-AXL (Y702)은 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 (100 nM) 뿐만 아니라 카보잔티닙 (1 μM), c-Met, VEGFR2 및 AXL 억제제에 의해 감소되었다 (도 68). 구조 (I)의 화합물로의 치료에 의한, AXL 키나제 활성을 가장 잘 나타내는 Y702 부위에서의 AXL 인산화의 용량-의존성 상실에 주목한다.
실시예 29: EMT 마커는 구조 (I)의 화합물로의 치료에 의해 난소암 세포에서 억제된다
상피-중간엽 (EMT) 마커를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료한 후에 mRNA 발현 분석 (RT-qPCR을 사용함)에 의해 정량화하였다. 도 69에 나타낸 바와 같이, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료 후 2시간에, EMT 마커는 보다 고용량의 구조 (I)의 화합물에 의해 억제된다.
그러나, 도 70에 제시된 바와 같이, EMT 마커는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료 후 24시간에 더 이상 억제되지 않았다. 도 71에 제시된 바와 같이, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료한 후 EMT 마커 스네일 및 슬러그에 대해 단백질 발현 수준을 측정하였고, 단백질 발현 수준은 mRNA 발현 수준과 일치하였다.
실시예 30: 구조 (I)의 화합물은 난소 종양 세포의 이동을 강력하게 억제한다.
도 72는 스크래치 검정에서 난소 종양 세포의 이동에 대한 AXL 키나제 억제제 (구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 및 BMS-777607)의 효과를 나타낸다. 난소 종양 세포 ES-2를 인큐사이트(incucyte) 상처 메이커에 의해 스크래칭하기 전 6시간 동안, 다양한 용량의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 또는 또 다른 AXL 억제제인 BMS-777607로 사전치료하였다. 스크래칭 후 18시간에 영상을 포착하였다. 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 난소 투명 세포 암종 세포주인 ES-2 세포의 이동의 강한 억제를 나타낸 반면에, 또 다른 AXL 억제제인 BMS-777607은 심지어 10 μM에서도 이동을 억제하지 않았다.
실시예 31: 마우스 난소암 이종이식 모델에서의 구조 (I)의 화합물의 생체내 효능
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 효능을 뮤린 ES-2 복강내 이종이식 모델을 사용하여 측정하였다. 마우스에게 ES-2 세포를 복강내로 접종한 다음, 비히클 (n=6), 25 mg/kg의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 (n=6), 또는 50 mg/kg의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 (n=5)으로 치료하였다.
치료는 복수 발생을 유의하게 억제하였다 (복수 부피, 비히클: 3.34 mL, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염: 0.28 mL; 복부 둘레, 비히클: 7.96 cm (제15일), 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염: 6.82 cm (제15일), p<0.05). 도 73은 치료 후 (이식 후 제5일부터 제19일까지) 마우스의 둘레, 및 이식 후 제20일에서의 각각의 치료군에서 마우스의 대표적인 사진을 나타낸다. 도 74는 이식 후 제5일부터 제19일까지 치료 후 마우스의 체중의 그래프를 나타낸다. 도 73 및 도 74에서 알 수 있는 바와 같이, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 ES-2 복강내 파종 모델에서 25 mg/kg 및 50 mg/kg에서 효능을 나타내었다.
실시예 32: 구조 (I)의 화합물로의 생체내 치료 후 복수액에서의 시토카인 및 케모카인 프로파일
ES-2 이종이식 마우스를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료한 후 2시간, 24시간 및 2주에 케모카인 및 시토카인의 패널을 측정하였다. 도 75는 프로테옴(Proteome) 프로파일러 인간 케모카인 어레이 키트의 영상화 결과 (좌측 패널) 및 시토카인/케모카인의 상대 정량화를 비히클 대조군과 비교하여 나타낸다. 도 75에서 볼 수 있는 바와 같이, CXCL12 및 G-CSF는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료한 후에 감소되었다.
실시예 33: 구조 (I)의 화합물로의 치료 후 복수액에서의 EMT 마커
도 76은 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료한 후 복수액으로부터 검정된 EMT 마커의 mRNA 발현 수준을 나타낸다. 도 76에서 볼 수 있는 바와 같이, EMT 마커는 치료 후 복수액에서 억제되지 않았다. 실제로, 예를 들어 GAS6은 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료 후 2시간이 되자마자 증가되었다.
실시예 34: 가용성 인자 AXL, GAS6 및 PD-L1은 구조 (I)의 화합물로의 생체내 치료 후에 억제된다
도 77은 25 mg/kg 또는 50 mg/kg의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료 후의 AXL, GAS6 및 PD-L1 단백질 수준을 나타낸다. 단백질 수준을 ELISA 검정에 의해 측정하였다.
도 77에서 볼 수 있는 바와 같이, AXL, GAS6 및 PD-L1은 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로의 치료 후에 억제되었다. AXL, GAS6 및 PD-L1의 억제된 수준이 종양 세포로부터의 이들 인자의 억제로 인한 것인지를 결정하기 위해, 각각의 인자의 마우스 대 인간 발현의 수준을 측정하였다. 도 78에서 볼 수 있는 바와 같이, AXL은 주로 ES-2 세포 (인간 세포)로부터 방출된 반면, GAS6은 주로 비-암 세포 (뮤린 세포)로부터 방출되었다. PD-L1은 ES-2 세포 및 비-암 세포로부터 동등하게 방출되었다.
실시예 35: 마우스 난소암 이종이식 모델에서 60mg/kg의 용량에서의 구조 (I)의 화합물의 생체내 효능
ES-2 난소 투명 세포 암종 세포주의 복강내 이식 모델에서 60 mg/kg의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염에 대해 생체내 효능을 시험하였다. 종양 세포에 의한 복강내 막의 전이성 콜로니화로 인한 혈관 투과성은 난소암 환자에서 복수 발생의 주요 원인이다. 이러한 이종이식 모델은 복수 발생, 및 종양 세포의 복막 및 장간막 확산의 평가를 가능하게 하였다.
난소 투명 세포 암종 ES-2 세포를 BALB/cAnNCrj-nu/nu 마우스에 복강내 주사하여 루시페라제 발현 벡터 pGL4.1 (1x106개 세포)로 형질감염시켰다. 주사 후 5일 뒤에, 루시페라제 발현을 측정하였으며, 이는 암 세포가 복강내로 성장하였음을 나타내었다. 후속적으로, 12마리의 마우스를 비히클 및 60 mg/kg의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염에 대해 2개의 군으로 무작위화하였다. 구조 (I)의 화합물을 TPGS 완충제의 비히클 중에서 제조하고, 경구 위관영양에 의해 제공하였다. 약물을 2 사이클 동안 "5일 투여, 2일 휴약" 스케줄로 제공하였다. 제14일에 촬영한 마우스의 영상을 나타낸다 (도 79, 좌측 상단 패널). 둘 다의 치료군 (60 mg/kg의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 대 비히클 대조군)의 마우스의 경우, 체중은 도 79, 상단 우측 패널에 제시되고; 복부 둘레는 도 79 하부 좌측 패널에 제시되고; 회수된 복수의 부피는 도 79, 하부 중간 패널에 제시되어 있으며; 백분율 생존은 도 79, 하부 우측 패널 (시스플라틴 "CDDP"로 2.5 mg/kg으로 iv, 1/wk 치료된 마우스를 추가로 포함함)에 제시되어 있다. 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 (60 mg/kg, PO, qd)으로의 치료는 체중 감소 없이 복수 발생을 유의하게 억제하였다 (복수 부피, 비히클 3.34 mL, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염-0.28mL, 복부 둘레, 비히클-6.48 cm (제0일)에서 7.96 cm (제15일), 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 6.55 cm (제0일)에서 6.82 cm (제15일), p<0.05). 구조 (I)의 화합물은 또한 비히클 또는 시스플라틴, "CDDP"와 비교하여 전체 생존을 유의하게 연장시켰다.
실시예 36: 마우스 난소암 이종이식 모델에서 60mg/kg의 용량에서의 구조 (I)의 화합물의 생체내 효능
실시예 10에 기재된 바와 같이 ES-2 세포를 주사한 후 24시간에, 종양 세포를 복부로부터 수집한 다음, 용해시키고, 튜불린, 총 AXL 및 Y702 부위에서 인산화된 AXL에 대해 웨스턴 블롯팅하였다 (도 80, 좌측 패널). 플롯은 비히클-치료군과 비교하여 치료군에 대한 상대적 AXL 인산화를 나타낸다 (도 80, 우측 패널). 도 80에 제시된 바와 같이, 60 mg/kg의 용량의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 24시간에 복부로부터 수집된 종양 세포에서 p-AXL(Y702)/AXL의 비를 감소시켰다. 이들 결과는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염이 전이된 난소암 세포의 성장을 직접 차단하였음을 나타내었다.
실시예 37: OVCAR3 종양 복수 모델 개발
본 연구에서 사용된 난소암 유도-복수를 위한 OVCAR-3 모델을 하기 참고문헌으로부터 적합화하였다: Hamilton et al. 1984. Can Res.; Hu et al. 2002. Am J Pathol. 간략하게, 마우스에게 1x107개 OVCAR3 세포/마우스를 주사하였다. 일단 피하 종양이 주사 부위에서 발생하기 시작하면, 복부 둘레를 규칙적으로 모니터링하였다. 도 81은 종양-보유 대 비-종양 보유 마우스의 복부 둘레 (좌측 패널) 및 체중 (우측 패널)을 나타낸다. 도 82는 본 연구에서 치료된 마우스의 복수 부피 및 대표적인 사진을 나타내며, 비-종양 보유 마우스는 좌측에 제시되고 종양 보유 마우스는 우측에 제시된다. OVCAR3 세포의 복강내 주사에 의해, 마우스는 증가된 복부 둘레 및 증가된 복수 부피를 나타내었다.
실시예 38: 복강내 이종이식 모델에서의 구조 (I)의 화합물의 시험관내 세포독성 및 생체내 효능
시험관내 세포독성을 A2780cis 세포의 증식 검정에서 시험하였다. 세포 생존율을 셀타이터-글로 검정에 의해 평가하였다. 치료 후 3일에 세포를 다양한 용량의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료한 결과를 도 83에 나타내었다.
생체내 효능을 A2780cis 난소 암종 세포주의 복강내 이식 모델에서 비히클 (n=8), 15 mg/kg (n=8) 및 30 mg/kg (n=8)의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 및 CDDP 5 mg/kg (n=8)에 대해 시험하였다. 난소 암종 A2780cis 세포 (1x107개 /마우스)를 마우스에게 복강내로 주사하였다. 이식 후 5일에, CDDP를 제외한 약물을 1일 1회 경구로 투여하고, CDDP를 1주 1회 복강내로 투여하였다. 도 84는 이식 후 5-25일의 마우스의 둘레를 나타내고, 도 85는 이식 후 5-25일의 체중을 나타낸다. 도 86은 치료 후 제25일에 연구에서 마우스의 대표적인 사진을 나타내고, 비히클 치료된 마우스는 좌측에 있고, 30 mg/kg의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료된 마우스는 우측에 있다.
종양을 용해시키고, mRNA 및 단백질을 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 최종 투여 4시간 후에 추출하였다. 종양에서의 유전자 발현 수준을 RT-qPCR에 의해 분석하였다 (n=7-8). GAPDH에 의해 정규화된 CYP26A1, 스네일, 슬러그, 트위스트, Axl, GAS6, CDH1, CDH2 및 ZEB1의 발현이 도 87에 제시되어 있다.
도 88에 제시된 바와 같이, 단백질 발현 수준을 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료한 후에 로딩 대조군으로서의 β-액틴 및 스네일에 대한 웨스턴 블롯 분석에 의해 측정하였다. 각 군당 샘플을 풀링하였다 (n=7-8).
혈청을 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 최종 투여 4시간 후에 수집하였다. 혈청 내 인간 Axl 발현을 도 89에 제시된 바와 같이 ELISA에 의해 측정한다.
실시예 39: OVCAR3 종양 복수 모델에서 구조 (I)의 화합물의 효능 시험
OVCAR3 세포를 복강내 접종한 후, 마우스를 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 (예를 들어, n=6) 또는 비히클 대조군 (예를 들어, n=6)으로 치료하고, 각각의 마우스의 복부 둘레 및 체중을 측정하여 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 효능을 결정하였다. 가용성 AXL, GAS6 및 PD-L1 수준을 또한 둘 다의 치료군 내 마우스로부터 측정한다.
실시예 40: 화합물 1의 합성
Figure pct00106
화합물 1을 상기 나타낸 조건을 사용하여 화합물 1-A를 1-B와 반응시킴으로써 합성하였다. 이어서, 화합물 1-C를 나타낸 반응 조건을 사용하여 화합물 1-D와 반응시켜 생성물 1-E를 수득하였다. 이어서, 아민 보호기를 적합한 산성 조건 (예를 들어, 디옥산 중 TFA 또는 HCl)을 사용하여 제거하였다. 필요에 따라 표준 기술 (예를 들어, 실리카 겔 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC)을 사용하여 정제하였다.
실시예 41: 화합물 2의 합성
Figure pct00107
화합물 2를 상기 나타낸 조건을 사용하여 화합물 2-A를 2-B와 반응시킴으로써 합성하였다. 이어서, 화합물 2-C를 나타낸 반응 조건을 사용하여 화합물 2-D와 반응시켜 목적 생성물 (화합물 2)을 수득하였다. 필요에 따라 표준 기술 (예를 들어, 실리카 겔 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC)을 사용하여 정제하였다.
실시예 42: 화합물 3의 합성
Figure pct00108
화합물 3을 상기 나타낸 조건을 사용하여 화합물 3-A를 3-B와 반응시킴으로써 합성하였다. 이어서, 화합물 3-C를 나타낸 반응 조건을 사용하여 화합물 3-D와 반응시켜 생성물 3-E를 수득하였다. 이어서, 아민 보호기를 적합한 산성 조건 (예를 들어, 디옥산 중 TFA 또는 HCl)을 사용하여 제거하여 화합물 3을 수득하였다. 필요에 따라 표준 기술 (예를 들어, 실리카 겔 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC)을 사용하여 정제하였다.
실시예 43: 화합물 5의 합성
Figure pct00109
화합물 4-A를 옥손® (즉, 포타슘 퍼옥시모노술페이트)으로 처리하고, 산성 조건 (예를 들어, TFA)을 사용하여 탈보호하였다. 이어서, 탈보호된 생성물 4-B를 환원성 아미노화를 통해 알데히드 4-C와 커플링시켜 목적 생성물 4-D를 수득하였다. 이어서, 화합물 4-D를 탈보호시켜 상기 나타낸 바와 같은 화합물 4-I를 수득하였다.
동시에, 화합물 4-F를 상기 나타낸 조건을 사용하여 4-G와 반응시켰다. 이어서, 화합물 4-H를 상기 기재된 바와 같이 제조된 화합물 4-I와 반응시켜 목적 생성물인 화합물 5를 수득하였다. 필요에 따라 표준 기술 (예를 들어, 실리카 겔 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC)을 사용하여 정제하였다.
실시예 44: 화합물 IV 대사물 PK 데이터
구조 (IV)의 화합물이 투여된 대상체로부터의 대표적인 예가 도 90-92에 제시된다 (16 mg/m2). 데이터는 구조 (VI)의 화합물 및 2종의 대사물 화합물 (즉, 화합물 2 및 3)의 농도를 나타낸다. 데이터를 투여의 제1일 (D1) 및 제21일 (D21)에 수집하였다.
도 90에 제시된 바와 같이, 화합물 2 및 화합물 3은 상기 대상체에서 구조 (IV)의 화합물과 각각 대략 1:1 및 1:10의 상대 농도 수준으로 관찰되었다. 도 91에 제시된 바와 같이, 화합물 2 및 화합물 3은 상기 대상체에서 구조 (IV)의 화합물과 각각 대략 1:2 및 1:4의 상대 농도 수준으로 관찰되었다. 도 92에 제시된 바와 같이, 화합물 2 및 화합물 3은 상기 대상체에서 구조 (IV)의 화합물과 각각 대략 1:1 및 1:3의 상대 농도 수준으로 관찰되었다.
추가적으로, 화합물 2 및 화합물 3에 대한 전체 약동학적 프로파일은 Tmax 축적 및 클리어런스의 관점에서 구조 (VI)의 화합물과 유사하다.
초기 시점에서부터 최종 시점까지의 평균 곡선하 면적 (AUC)을 도 93에 나타내었다. 대사물 (화합물 2 및 3)에 의한 AUC 값은 화합물 VI 단독보다 2-3x 더 높았다. 제21일까지, AUC 값은 비례적으로 더 높았다 (대략 4배 더 높음).
실시예 46: 개에서의 구조 (I)의 화합물의 심혈관 안전성 평가
본 실시예는 연속 28일 동안 개에게 경구 투여되는 경우 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 잠재적 독성 및 독성동태학, 뿐만 아니라 14일 치료-부재 회복 기간 후 임의의 효과의 진행 또는 퇴행에 관한 연구를 보고한다.
모든 동물에 대해 심전도 (6개 사지 리드)를, 치료전 기간 동안 1회 및 투여 제27일에 투여 후 대략 1.5시간에; 즉, Tmax (2시간 ± 30분)에 근접하여 수득하였다. 심장 전기 이상의 지표인 트레이싱을 총체적 변화에 대해 평가하였다. 심박수 (HR) (리드 II), 리듬 또는 전도 이상을 또한 평가하였다. 각각의 ECG는 HR, 리듬, P파 지속기간, QRS 지속기간, PR 간격 및 QT 지속기간에 대해 평가하였다. QRS 콤플렉스의 형태를 전두면 리드에서 총체적 이상에 대해 평가하였다. 심전도를 정식면허 수의사 심장전문의에 의해 평가하였다.
비-침습성 기술을 사용하여 혈압 (BP)을 ECG와 대략 동시에 기록하였으며, 이는 HR 및 수축기/확장기 BP를 포함하였다.
모든 군에 대해 심박수, PR 간격, P파 지속기간 및 QRS 지속기간은 정상 한계 내에 있었고, 상이한 시점에서 군들 간에 어떠한 유의차도 주목되지 않았다. QT 간격은 모든 군과 모든 시점에 있어서 정상 한계 내에 있었다. 연구전 HR은 다른 모든 군과 비교하여 고용량 군에서 유의하게 하락했고, 우연적 소견으로 간주되었다. 상이한 시점에 상이한 군들에서 부정맥은 나타나지 않았다.
실시예 47: 추가의 전임상 연구; 구조 (I)의 화합물의 안전성 약리학 및 동물 독성/약동학
생체내 약역학 및 바이오마커 연구
생체내 바이오마커 동향을 결정하기 위해, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 치료한 마우스로부터의 종양에서 CYP26A1 수준을 측정하였다. 피하로 이종이식된 MV4-11 종양을 보유한 무흉선 누드 마우스로부터의 종양 조직을 화합물의 단일 경구 용량 (180 mg/kg) 후 6 또는 24시간에 제거하였다. CYP26A1 수준을 면역조직화학 (IHC)에 의해, 뿐만 아니라 RT-qPCR 평가에 의해 측정하였다. 결과는 구조 (I)의 화합물이 생체내 AXL-연관 바이오마커를 감쇠시킨다는 것을 보여주었다.
안전성 약리학
hERG 활성에 대한 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 잠재적 효과를 평가하기 위해 다수의 검정을 수행하였다.
(i) hERG 채널 기능에 대한 효과
hERG 채널에 대한 생화학적 결합은 프레딕터(Predictor)™ hERG 형광 편광 검정 (인비트로젠)을 사용하여 평가하였다. 결과는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염이 1 μM 초과의 IC50을 나타내는 hERG 활성의 약한 생화학적 억제제라는 것을 제시하였다. 추가로, 또한 3개의 개별 hERG 패치-클램프 실험을, 2개는 HEK-293 세포를 사용하고 1개는 CHO 세포를 사용하여 수행하였다. 세포-기반 연구 번호 191081로부터의 데이터는 형질감염된 HEK-293 세포에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염이 1 μM에서 50% 초과만큼 hERG 활성을 억제한다고 제안한다. 그러나, HEK-293 및 CHO 세포 둘 다에서 수행된 2개의 다른 패치-클램프 검정으로부터의 데이터는 세포-무함유 생화학적 스크린으로부터의 데이터와 보다 더 일치하며, 이는 hERG 억제가 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 1 μM 미만에서는 유의하지 않다 (>50%)고 결론을 내렸다.
(ii) 수용체 패널 스크리닝
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 세레프(Cerep)에 의해 제공된 안전성 연관 수용체 및 효소의 "안전성 44 패널"을 통하여 스크리닝하였다. 구조 (I)의 화합물은 10 μM의 시험된 가장 높은 용량에서 스크리닝한 경우 이들 검정 중 단지 15개를 억제했다. 동물 약동학적 데이터, 동물 효능 모델 및 독성학 데이터에 기초해, 10 μM 농도는 동물에서 도달되지 않았고, 향후 인간 연구에서 달성될 것으로 예상되지도 않는다. 따라서, 오프-타겟 수용체 억제는 구조 (I)의 화합물의 향후 검사에서 유의한 독성 우려로 이어질 것으로 예상되지 않는다.
(iii) 개에서의 심혈관 안전성 평가
개에게 연속 28일 동안 경구 투여시 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 잠재적 독성 및 독성동태학, 뿐만 아니라 14-일 치료 부재 회복 기간 후 임의의 효과의 진행 또는 퇴행을 조사하기 위해 연구를 수행하였다.
모든 동물에 대해 심전도 (ECG) (6개 사지 리드)를, 치료전 기간 동안 1회 및 투여 제27일에 투여 후 대략 1.5시간에; 즉 Cmax까지의 시간 (피크 시간) (Tmax) (2시간 ±30분)에 근접한 시간에 수득하였다. 심장 전기 이상의 지표인 트레이싱을 총체적 변화에 대해 평가하였다. 심박수 (HR) (리드 II), 리듬 또는 전도 이상을 또한 평가하였다. 각각 ECG는 HR, 리듬, P파 지속시간, QRS 지속기간, PR 간격, 및 QT 지속시간에 대해 평가하였다. QRS 콤플렉스의 형태를 전두면 리드에서 총체적 이상에 대해 평가하였다. ECG는 정식면허 수의사 심장전문의에 의해 평가하였다.
비침습적 기술을 사용하여 혈압 (BP)을 ECG와 거의 동일한 시간에 기록하고, HR 및 수축기/확장기 BP를 포함했다.
모든 군에 대해 HR, PR 간격, P파 지속시간, 및 QRS 지속기간은 정상 한계 내에 있었고 상이한 시점에서 군들 간에 어떤 유의차도 주목되지 않았다. QT 간격은 모든 군과 모든 시점에 대해 정상 한계내에 있었다. 연구전 HR은 다른 모든 군과 비교하여 고용량 군에서 유의하게 하락했고, 우연적 소견으로 간주되었다. 상이한 시점에 상이한 군들에서 부정맥은 나타나지 않았다.
비임상 흡수, 분포, 대사 및 배출 연구
(i) 약물 수송체 효과
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 양방향성 세포 투과성 검정에서 96-웰 기반 포맷으로 Caco-2 세포의 전면생장 단층을 사용하여 실험하였다. 페노테롤, 프로프라놀롤 및 디곡신은 대조군으로서 사용하였다. 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염에 대한 유출 비 (평균 겉보기 투과성 [Papp] A에서 B / 평균 Papp B에서 A)는 1.49로 결정되었다. 질량 회수가 낮았지만, 이 데이터는 구조 (I)의 화합물이 P-당단백질의 기질이 아니며, 중등도 투과성의 화합물임을 시사한다.
(ii) CYP450 효과
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을, NADPH의 존재 하에 인간 간 마이크로솜을 사용하여 인간 시토크롬 P450 (CYP) 동종효소의 억제에 대해 평가하였다. 10 μM에서, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 시험을 위해 선택된 동종효소 중 단지 이소형 2C19의 활성을 50% 초과만큼 억제하였다. IC50 값을 패널에서 사용된 모든 CYP 동종효소에 대해 결정하였고, 퍼센트 억제 데이터와 일치하게, 10 μM 미만의 농도에서는 2C19만이 억제되었다 (IC50 4.4 μM).
(iii) 간 마이크로솜 안정성 연구
3가지 종 (인간, 래트 및 개)으로부터의 단리된 마이크로솜의 존재 하에 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 안정성을 결정하였다. 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 농도는 표준 곡선을 참조하여 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광측정법 (LC-MS/MS)에 의해 측정하였다. 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 t1/2은 인간에서 4.3분 내지 개에서 4.9분의 범위였다.
(iv) 혈청 알부민 결합
투석 플레이트-기반 검정에서 인간 혈장을 사용하여 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 화합물에 대한 혈청 알부민 결합 수준을 결정하였다. 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 유리 분율을 LC-MS/MS에 의해, 표준 곡선을 참조하여 측정하고 와파린을 대조군으로서 사용하였다. 데이터는 구조 (I)의 화합물이 중등도 인간 혈청 알부민 결합 (미결합 7%)를 갖는다는 것을 제시하였다. 단백질 결합된 약물 (80.3 %)의 회수는 결합이 가역적임을 나타냈다.
(v) 구조 (I)의 화합물의 pKa
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 pKa 값은 자외선 측정법 검출을 사용하는 적정에 의해 결정하였다. pKa는 수성 완충제 중에서 및 별도로 2종 공용매 (80% 메탄올 및 60% DMSO)의 존재 하에 결정하였다. 최종 pKa 값은 DMSO에서 결정된 pKa 값이 배제된 pKa 3을 제외하고는 상이한 용매 조건 하에서 수득된 3개 값의 평균으로 계산되었다. pKa1, pKa2 및 pKa3에 대한 최종 pKa 값은 각각 3.02, 3.96 및 7.81이었다.
(vi) 구조 (I)의 화합물의 pH-의존성 용해도
구조 (I)의 화합물 타르트레이트의 평형 용해도는 하기 매질에서 결정하였다: pH 3.5, 4.5, 5.5, 6.5 USP 완충제, 0.1N HCl, SGF, 공복 상태 인공 장액 및 섭식 상태 인공 장액. 예상대로, pKa 결정에 기초해, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 산성 매질 중에서 최대 용해도를 나타내었다.
동물 독성학 및 약동학
(i) 래트에서 단일 및 반복 용량 PK을 사용한 구조 (I)의 화합물의 7-일 반복 경구 용량 범위-설정 연구
래트에서 단일 및 반복 용량 약동학 (PK)을 사용한 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 7-일 반복 경구 용량 범위-설정 연구를 수행하였다. 4마리 수컷 및 4마리 암컷 래트의 군에게 연속 7일 동안 1% 트윈 80 / 5% D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS) / 물 (v/v/v) 중에 용해된 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 2, 4 또는 8 mg/kg을 경구 위관영양에 의해 1일 1회 제공하고, 7-일 관찰 기간이 이어졌다.
모든 생성된 데이터, 임상 관찰, 체중, 체중 변화, 음식물 소비, 임상 병리상태 평가, 육안 부검 및 기관 중량의 분석은 7일 동안 1일 1회 경구로 투여된 2 및 4 mg/kg/일의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 용량 수준이 수컷 및 암컷 래트 둘 다에서 잘 허용되었음을 나타냈다. 혈장 수준 및 노출 (제0 시점에서 12시간까지의 혈장 농도 곡선 하 면적[AUC] (AUC0-12)에 기초함)은 2 및 4 mg/kg/일의 단일, 3일 및 7일간의 투여 후 용량에 따른 선형 증가 및 수컷에 비해 암컷에서의 보다 높은 노출 및 치료 동안 변하지 않는 혈장 수준을 나타냈다.
8 mg/kg의 용량에서, 수컷 래트는 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 7일 반복 용량을 잘 허용하였고 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 혈장 농도는 치료 동안 변하지 않았다. 대조적으로, 8 mg/kg/일에서의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염으로 경구 치료된 암컷 래트는 감소된 음식물 소비, 체중 감소, 창백, 설사 및 흑색변을 포함하여 치료 관련 독성을 나타냈다. 치료 종료시에 가장 우세한 혈액학적 소견은 중증 호중구감소증과 연관되는 백혈구의 감소였다. 제8일에 빈사상태로 희생된 암컷 래트에 대한 육안 부검의 주요 소견은 비장 확대, 신장 창백 및 골수, 뿐만 아니라 복부 지방 및 근육 질량의 감소였다 (악액질). 8 mg/kg의 용량에서 암컷 래트에서의 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 혈장 농도는 수컷 래트에 비해 더 높고 제3일에 비해 제7일에 더 높았는데 이는 용량 축적 효과의 지표이다.
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 약동학적 연구는 수컷 래트와 암컷 래트 사이에, 모든 용량 및 투여 일에 걸쳐 0.5-2.0 시간 범위의 유사한 Tmax 값을 갖는 신속 흡수를 나타내었다. 제0 시점에서 최종 농도 시점까지의 혈장 AUC (AUC0-Tlast)의 크기는 성별 편향을 보였고 수컷에 비해 암컷에서 대략 1.5-2배였으며, 여기서 유일한 예외는 7일간의 투여 후 고용량 암컷으로 AUC0-Tlast가 5.8배 더 높았다. 최대 관찰된 혈장 농도 (Cmax) 및 AUC0-Tlast는 투여 일수 증가에 따라 약간 하락하였고, 예외로 고용량 암컷은 AUC0-Tlast가 제1일에서 제3일까지 변화하지 않았고 제3일에서 제7일까지 대략 2배 증가하였다. 단일 용량 및 3일간의 투여 후 수컷 및 암컷 래트 둘 다에 대한 용량들 사이에 AUC0-12는 선형 방식으로 증가하였다. 투여 제7일에, 고용량 AUC0-12의 예상 증가보다 큰 증가로 인해, 암컷 래트에서 용량 증가과 AUC0-12의 관계는 선형성에서 벗어났고, 이는 구조 (I)의 화합물의 용량 축적이 있었음을 시사한다.
(ii) 래트에서 구조 (I)의 화합물의 28-일 반복 경구 용량 독성 및 독성동태학적 연구
28일 동안 매일 래트에게의 경구로 투여한 경우에 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 잠재적 독성 및 독성동태학을 평가하였다. 10마리 수컷 및 10마리 암컷 래트의 군에게 1% 트윈 80 / 5% TPGS / 물 (v/v/v)에 용해된 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 0.5, 2 또는 4 mg/kg/일을 연속 28일 동안 경구 위관영양에 의해 1일 1회 제공하였다. 대조군 (10마리 수컷/10마리 암컷)은 단지 비히클만을 투여하였다. 임의의 효과의 진행 또는 퇴행을 대조군에서 및 2 및 4 mg/kg/일로 투여된 래트에서 추가의 14-일 치료 부재 기간 동안 평가하였다.
대조군에서 28 일간의 투여 또는 14-일 치료 부재 기간 동안 기록된 치료 관련 관찰은 없었다. 고용량 군의 수컷 래트의 평균 체중 및 평균 체중 증가는 치료 종료시에 유의하게 하락했다; 그러나, 이는 상기 군의 암컷에서는 관찰되지 않았다.
혈액학 평가에서 독성학적 관련성의 주요 소견은 감소된 적혈구생성을 반영할 수 있는 고용량 군에서의 망상적혈구 계수의 약간의 감소였다. 이 소견은 고용량 회복 군의 망상적혈구 계수가 대조군과 대등했기 때문에 일시적인 것처럼 보였다. 응고, 혈청 화학 및 요분석 평가는 어떠한 시험 항목 치료 관련 소견도 나타내지 않았다.
구조 (I)의 화합물은 경구 투여 후 신속 흡수되었고, 수컷 및 암컷 둘 다에서 Tmax 값의 대부분이 1-2시간 사이에 있다. 투여 제1, 15 및 28일에 용량 축적 증거는 관찰되지 않았다. 암컷은 모든 용량 및 모든 투여 일에 수컷보다 더 높은 Cmax 값을 가지고 있었지만 Tmax 값에서는 차이가 없었고 암컷의 더 높은 Cmax 값은 임상, 임상 병리상태 및 해부-조직병리학적 소견에서의 차이와 연관되지 않았다. 2 및 4mg/kg의 용량 군의 이용가능한 데이터로부터 2.3-8.9 시간 범위로 결정된 제거 반감기 (t1/2(e))는, 양쪽 성별에서 유사하였다. 구조 (I)의 화합물은 큰 조직 분포를 시사하는 고 분포 부피를 나타냈다.
치료 종료시 및 회복 기간에 수행된 육안 부검 검사에서 관찰된 독성학적 관련성의 육안 소견은 없었다. 기관 중량 평가의 가능한 독성학적 관련성의 유일한 소견은 시험 항목을 투여한 수컷 래트에서 갑상선 및 부갑상선의 더 낮은 중량이었다; 그러나, 갑상선 및 부갑상선의 조직병리학에서 이상 소견은 없었다.
고용량 래트의 조직병리학에서 발견된 이상은 5마리 동물에서 장간막 림프절에서의 작은 급성 출혈 및 3마리 대조군 및 7마리 고용량 동물에서 췌장에서의 초점성 염증성 침윤물 및/또는 초점성 소엽 위축을 포함했다. 이들 소견은 모호했고 그들이 시험 항목 치료와 관련성이 있는지 결정될 수 없었다. 시험 항목에 대한 노출이 고용량 군에서 수컷 래트의 체중에 대한 용량-관련 효과를 가지고 있었고, 수컷 및 암컷에서 적혈구생성의 일시적 경미한 감소와 연관성이 있는 한편, 작용의 기저 메카니즘은 조직병리학 평가로부터 명백하지 않았다. 비장 및 골수 조직에서 평가된 조혈은 고용량 및 대조군에서 유사하였다.
임상 관찰, 체중, 음식물 소비, 검안경검사, 임상 병리상태, 독성동태학, 육안 병리학 및 조직병리학을 포함한 생성된 모든 데이터에 기초하여, 래트에서의 28 일간의 반복된 경구 투여 후에 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 무관찰 부작용 수준 (NOAEL)은 2 mg/kg/일로 결정되었다.
(iii) 개에서 구조 (I)의 화합물의 단일 경구 용량 및 7-일 반복 경구 용량 독성 및 약동학적 연구
이 연구는 비글 개에서 단일 경구 용량에 의해 용량 수준을 확립하였고 (파트 A), 물 중 1% 트윈 80 및 5% 비타민-E TPGS에 용해된 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 독성 및 PK를 7일간의 반복된 경구 투여 후 결정했다 (파트 B). 밤새 금식 후, 용량을 위 튜브를 통해 2 mL/kg의 용량 부피로 투여하였다. 대략 투여 1시간 후에 음식을 제공하였다.
각각 1마리 수컷 및 1마리 암컷으로 이루어진 개의 3개 군에게 0.25, 0.5 또는 1 mg/kg의 구조 (I)의 단일 화합물 (타르트레이트) 용량을 제공하고 14일 동안 관찰하였다 (파트 A). 고용량 (1 mg/kg) 수컷 개에서 투여 대략 30분 후 타액분비가 관찰되었다. 고용량 암컷 개에서 투여 대략 60분 후 구토가 관찰되었다. 모든 개는 치료 기간을 완료했고, 예정된 관찰 기간에 생존했다. 혈액학 및 혈청 화학 평가에서 나타난 독성학적 관련성의 다른 관찰은 없었다.
연구의 파트 B에서, 각각 2마리 수컷 및 2마리 암컷으로 이루어진 개의 3개 군에게 0.25, 0.75 또는 1.25 mg/kg/일의 용량으로 연속 7일 동안 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 제공하고, 7-일 관찰 기간이 이어졌다. 1마리 수컷 및 1마리 암컷으로 이루어진 대조군은 단지 비히클만을 제공받았다.
모든 개는 치료 및 관찰 기간을 완료했고, 예정된 부검까지 생존했다. 임상 관찰, 체중, 음식물 소비, 임상 병리상태, 육안 부검, 및 기관 중량을 포함한 모든 생성된 데이터의 분석은 7일 동안 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 최대 1.25 mg/kg/일로 경구 치료한 개에서 시험 물품 치료 관련 유의한 독성을 나타내지 않았다. 임상적으로, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 0.25 mg/kg/일 내지 최대 1.25 mg/kg/일의 초기 용량 수준에서 구토를 야기했다.
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 약동학적 연구는 모든 용량 및 투여 일에 걸쳐, 수컷 개와 암컷 개 사이에 0.5-6.0시간 범위인 유사한 Tmax 값을 갖는 신속 흡수를 나타내었다. 혈장 AUC0-Tlast의 크기는 성별 편향을 나타내지 않았다. 경구 t(1/2)e 및 평균 체류 시간 (MRT) 값은 7일간의 투여 후 약간 더 길었다. AUC0-Tlast는 성별간에 그리고 단일 및 7일간의 투여 후 용량에 따라 선형으로 증가했다. 사용된 용량에서, 7일간의 반복 투여 후 비글 개에서 구조 (I)의 화합물에 대한 용량 축적의 증거는 거의 없었다.
(iv) 개에서 구조 (I)의 화합물의 7일, 1일 3회, 반복 경구 용량 독성 및 약동학적 연구
이 연구는 개에서 7일간의 1일 3회 반복 경구 투여 후에 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 독성 및 약동학을 평가했다. 이 연구는 개에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 MTD의 결정을 뒷받침하기 위한 7-일 반복 용량, 1일 1회 반복 용량 연구 후에 수행하였다.
고용량 수준에 충분한 전신 노출을 달성하기 위해, 2마리 암컷의 2개 군에게 젤라틴 캡슐에 포함된 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 3 또는 6 mg/kg/일 (1 또는 2 mg/kg/용량)의 용량 수준으로 투여하였다.
3 mg/kg/일 용량 군에서, 2마리 개는 대부분 투여 당일 구토가 있었고 구토 시간은 투여 후 대략 15분 내지 2 또는 6시간 범위였다. 연분변 또는 설사는 제3 또는 7일 내지 제14일에 관찰되었다. 개 중 한 마리는 7-일 치료 기간에 걸쳐 1.1 kg 체중 손실이 있었고, 7-일 회복 기간 동안, 400 g을 획득하면서 체중을 되찾기 시작했다. 다른 개는 각각 7 및 14-일 기간에 걸쳐 300 및 600 그램 체중을 획득했다.
6 mg/kg/일 (2 mg/kg/용량x3일) 용량 군에서의 2마리 개가 치료기의 초기에 독성의 다양한 징후를 나타냈다. 임상 징후의 중증도가 증가하고, 개의 건강 상태가 각각 후속 용량 후에 악화되었다. 임상 징후는 대부분 구토, 설사, 쇠약, 식욕부진, 탈수, 무감동 및 체중 감소로 이루어졌다. 건강 악화 때문에, 이 군의 2마리 개는 제4일에 1일 2회만 투여하고 제5 및 6일은 생략했으나, 제7일에는 PK 평가를 위해 개에게 투여하였다. 치료 종료 후, 동물의 상태는 계속 악화되었고 제9일에 제공된 수액 요법을 사용한 지원에도 불구하고 그의 상태가 나아지지 않았다. 한마리 개는 제10일 오전에 사망한 것이 발견되었고 두번째 개는 동일한 날 빈사 상태에서 안락사시켰다.
제8일에, 6 mg/kg/일로 투여된 개의 임상 병리상태 결과는 개 중 한마리에서 백혈구 (WBC), 적혈구 (RBC) 및 호중구의 약간 상승; 상승된 적혈구용적률 및 헤모글로빈 값; 및 감소된 망상적혈구 계수를 보였다. 다른 개에서, WBC, RBC, 호중구, 단핵구 및 호염기구의 증가; 상승된 적혈구용적률 및 헤모글로빈 값; 및 감소된 망상적혈구 계수 및 혈소판을 보였다.
3 mg/kg/일로 투여된 개에서, 제8일에, 모든 혈액학 파라미터는 개에 대한 정상 범위내에 있었다. 두번째 개에서 RBC 계수의 약간 상승; 상승된 적혈구용적률 및 헤모글로빈 값이 있었고; 망상적혈구 계수는 정상 범위 내에 있지만, 치료전 계수에 비해 감소되었다.
제14일에, 혈액학 결과는 이 군의 개 중 1마리에서 망상적혈구 계수의 약간 상승을 제외하고 정상 참조 범위내에 있었다. 3 mg/kg/일로 투여된 개에서 영향을 받은 유일한 혈청 화학 파라미터는 개 중 1마리에서 상승된 ALT (정상 상한치의 거의 2배) 및 2마리 개에서의 상승된 트리글리세리드였다.
약동학적 분석은 제0 시점에서 무한까지의 AUC (AUC0-inf)에 의해 측정된 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염에 대한 혈장 노출이 세번째 투여 후에 용량 비례하지 않고 제1일에 비해 제7일에 더 높고, 6 mg/kg/일 용량이 3 mg/kg/일 용량에 비해 훨씬 더 높다는 것을 보여주었다. 이들 관찰은 6 mg/kg/일 용량 투여에서의 구토 발생 및 부분 중지에도 불구하고 이루어졌고, 이는 연속 투여일 후에 용량-축적의 경향이 있을 수 있음을 시사한다. Tmax 값이 6 mg/kg/일 용량에서 더 긴 한편 Cmax 값은 최소한으로 영향을 받았다. t(1/2)e 및 MRT 값 둘 다는 연속 투여 일수가 증가함에 따라 약간 더 길었으며, 이는 연속 투여일에 따른 구조 (I)의 화합물에 대한 클리어런스 메카니즘의 변화를 시사한다.
예정되지 않은 제10일에 희생되고 사망한 것으로 발견된 개에 대해 부검을 수행하였다. 부검시, 1마리의 개에서 악액질 및 암황색빛이고 수분이 많은 하부 장 내용물이 관찰되었다. 다른 개에서, 악액질, 위의 선상 부분의 충혈; 출혈성 하부 장 및 직장; 하부 장 내용물의 암적색빛 흑색 색상; 그리고 신장의 피질 및 수질에서의 충혈이 관찰되었다.
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 MTD는 1 mg/kg/용량 1일 3회 (3 mg/kg/일)의 투여 후에 도달하였고 개는 치료 중지 1주 내에 잘 회복되었다.
(v) 비글 개에서의 구조 (I)의 화합물의 28-일 반복 경구 용량 독성 연구, 이어서 14-일 회복 기간
이 연구는 연속 28일 동안 개에게 경구로 투여된 경우 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 잠재적 독성 및 독성동태학을 조사하였다. 14-일 치료 부재 회복 기간 후 임의의 효과의 진행 또는 퇴행을 또한 평가하였다. 개의 2개의 군 (3마리 수컷/3마리 암컷)에게 젤라틴 캡슐 내에 포함된 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염을 하기 용량 수준: 0.1, 0.5 mg/kg/일로 28일 동안 투여하였고 또 다른 군은 처음 14일 동안 1 mg/kg/일을 투여하고, 치료 기간의 나머지 14일 동안 2 mg/kg/일이 이어졌다. 개의 대조군을 연구에 포함시키고, 빈 젤라틴 캡슐을 투여하였다.
모든 개는 28-일 치료 기간을 완료했고, 부검을 위한 예정된 종결까지 생존했다. 치료 기간 동안 고-용량군에서 주목된 임상 징후는 구토, 타액분비, 설사 및/또는 연분변을 포함했다. 구토는 고-용량에서 모든 개에 영향을 미쳤고, 중간-용량 군에서 일부 개에서 관찰되었다. 감소된 음식물 소비는 1마리 수컷 및 1마리 암컷에서 관찰되었다; 반면 체중 감소가 치료의 제3 및/또는 4주 동안 그리고 1 mg/kg에서 2 mg/kg으로의 용량 증가 후에 고-용량군에서 5마리 수컷 중 1마리 및 5마리 암컷 중 2마리에서 관찰되었다. 이들 징후는 회복 기간의 종료시에 관찰되지 않았다.
임의의 동물의 치료 종료시에 검안경검사 소견은 없었다.
임상 병리상태 데이터 (혈액학, 응고, 혈청 화학 및 요분석)의 평가는 시험 항목에 명백하게 기인한 소견은 보이지 않았다. 구조 (I)의 화합물은 혈장 농도에서 용량-의존성 증가를 유도하였다. 구조 (I)의 화합물은 0.1 mg/kg의 투여 후에 일부 혈장 샘플에서 정량되었으나, 대부분 혈장 농도는 정량 하한치 (0.2 ng/mL) 미만이었다. 구조 (I)의 화합물의 경구 투여 후 혈장 농도의 용량 비례성 및 선형성은 최저 용량에서의 낮은 혈장 수준을 고려하면 우수하게 특징화될 수 없었다. 그러나, 중간 용량과 고용량의 비교는 수컷 및 암컷 개의 혈장 농도가 대략 용량 비례 방식으로 증가했음을 시사한다. 중간 용량 및 고용량 둘 다에서, 구조 (I)의 화합물의 모든 투여전 수준은 정량 한계 미만이었고 고용량의 경우, 제거 반감기는 모든 투여일에 유사하였으며, 이는 용량 축적의 결여를 시사한다. 독성동태학적 데이터의 분석은 구조 (I)의 화합물의 높은 혈장 중 클리어런스를 보였고 이는 큰 부피 용량에서 기인하며 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염이 조직에 잘 분포되었음을 시사한다.
고-용량 군에서 소수 동물에서 관찰된 육안 병리학 소견은 3마리 동물의 결장 및 1마리 동물의 맹장에서의 출혈, 1마리 개의 유문에서의 충혈, 뿐만 아니라 또 다른 개의 직장에서의 충혈을 포함했다. 출혈은 말기일 가능성이 있지만, 점막에 대한 최근의 손상을 나타낼 수 있다. 고-용량군 및 중간-용량 군에서의 회복 동물에서 육안 소견은 관찰되지 않았다.
소수 우연한 유의차: 즉, 저-용량 수컷에서 갑상선 및 부갑상선의 더 높은 평균 중량 및 자궁내막 비대를 동반하는 생리학적 황체기로 인한 군 4 암컷의 자궁 크기에 대한 평균 중량의 증가를 제외하고는 대조군과 시험 항목 군 (성별 둘 다) 사이에 절대 및 상대 기관 중량에서 명백한 차이는 없었다.
가능한 독성학적 유의성의 조직병리학적 소견은 흉선 및 하부 위장관 조직에서의 변화를 포함했다:
·흉선 위축은 치료 기간의 종료시에 6마리 고-용량 동물 중 3마리, 6마리 중간-용량 동물 중 3마리, 6마리 저-용량 동물 중 1마리 및 6마리 대조군 동물 중 1마리에서 발견되었다. 이 소견은 또한 회복 기간의 종료시에 고-용량 군 및 중간-용량 군 둘 다에서 4마리 중 2마리 개에서 주목되었다. 흉선 위축은 스트레스에 대한 생리학적 반응 및 성적 성숙의 개시 부근인 젊은 개에서 예상된 소견이어서 이들 소견은 비특이적이고 치료 연관 위장 효과와 간접적으로 관련된 것으로 간주된다.
·소장에서 최소 또는 경도의 점막 손상 및 염증이 치료 기간의 종료시에 1마리 중간-용량 개, 4마리 고-용량 개 및 대조군 1마리 개에서 관찰되었다. 회복 기간의 종료시에, 1마리 대조군 개, 1마리 중간-용량 개 및 2마리 고-용량 개는 유사한 경도 잔류 변화를 가지고 있었다. 고-용량 요법과 연관된 소장 점막 손상은 14-일 회복 기간의 종료시에 배경 수준으로 되돌아간 것으로 간주되었다.
·치료 기간의 종료시에, 결장 점막에서의 최소 또는 경도의 점막 손상 및 염증이 고-용량 군의 4마리 동물에서 조직학적으로 관찰되었다. 이들 반응은, 반점형 호중구 침윤물 또는 고유판에서의 출혈의 초점 영역과 연관된, 소수 선에서의 세포 파편의 증가된 양을 특징으로 하였다. 1마리 대조군 동물은 또한 염증 또는 출혈 없이 결장 선에 최소의 손상을 가지고 있었다. 유사한 소견은 중간-용량 군의 어느 동물의 대장에서도 관찰되지 않았다. 1마리 고-용량 개에서 회복 기간의 종료시에 결장 점막 선의 최소 변성이 관찰되었다.
임상 관찰, 체중 평가, 음식물 소비, 안과학, ECG, 임상 병리상태, 육안 부검 및 기관 중량의 평가는 0.1 mg/kg/일로 투여된 개에서 임상적 또는 독성학적 관련성의 어떤 소견을 보이지 않았다. 구토를 제외하고는, 독성학적 의미의 다른 유해 소견은 0.5mg/kg/일로 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염이 투여된 개에서 발견되지 않았다. 구토 유발 효과는 키나제 억제제 약물이 투여된 개에서 관찰된 공통 소견이고, 이 부류의 약물에 대한 이 종의 더 높은 감수성에 부분적으로 기인할 수 있다.
14일 동안 1 mg/kg/일 용량에 이어 14일 동안 2 mg/kg/일 용량으로 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 투여는, 대개는 이 연구에 사용된 젊은 수컷 및 암컷 비글 개에 의해 잘 허용되었다. 구토가 이 용량 군에서 발생한 가장 명백한 유해 효과였고, 2 mg/kg으로의 용량 증가 시에 보다 더 현저했다. 타액분비, 설사 또는 연분변 및 체중 증가 감소를 포함한 다른 임상 징후는 치료의 제3 및/또는 제4주 동안 관찰되었다. 치료의 중지시에, 회복 동물에서 관찰된 임상 징후는 없었다. 조직병리학적 소견은 독성의 잠재적 표적 기관이 하부 위장관 및 흉선임을 나타냈다. 치료 기간 완료시에, 스트레스 관련 비특이성 반응인 것으로 간주되며 치료기 동안 발생했을 수 있는 흉선 위축을 제외하고는 회복 동물에서 관찰된 임상 징후 또는 조직병리학적 소견은 없었다.
실시예 48. 진행성 고형 종양을 갖는 환자에서 1a/1b상 용량-증량, 안전성, 약역학 연구
본 연구는 연구의 1a상 파트에 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 최대 허용 용량 (MTD)을 확립하기 위해 충분한 수의 환자 (대략 40명 환자)를 등록하고 이어서, 1b상 파트에 최대 100명의 추가의 환자 (MTD에서의 확장 및 생검 코호트)를 등록한다. 등록 환자는 본원에 개시된 연구 약물을 28일 중 처음 21일 동안 1일 1회 투여받았다. 유의한 치료 관련 독성 또는 진행성 질환의 증거 없이 4-주 치료 사이클을 성공적으로 완료한 환자는 계속 동일한 용량 및 투여 스케줄 하에 치료를 제공받는다.
본 연구는, 진행성 고형 종양을 갖는 환자에서 소정 범위의 용량에 걸쳐 4주마다 처음 21일 동안 연구 약물의 경구, 매일 투여의 MTD 및 DLT를 결정하여 경구 투여의 약동학을 확립하고/거나 객관적 방사선촬영 평가에 의해 연구 약물의 항종양 활성에 대해 환자를 관찰한다. 예를 들면, 요법의 약역학은 종양 조직, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 혈장 및 혈청 중의 바이오마커를 평가하고 하기에 의해 (MTD에서 치료된 환자에서의) 생체내 AXL 탈조절의 마커를 결정하는 것을 포함한다: (국부 개입 방사선학에 의해 정해지는) 용이하게 접근가능한, 위험성이 낮은 종양을 갖는 환자에서의 종양 생검을 평가하고/거나, 면역조직화학 (IHC), 유동 세포측정법 또는 다른 분자 방법론을 사용하여 면역 기능 및/또는 반응을 평가한다.
연구 약물
구조 (I)의 화합물은 AXL 키나제를 표적화하고 진행성 암과 연관된 중간엽 표현형을 역전시키는 신규 경구 억제제이다. 전임상 연구는 시험관내 및 생체내 연구 둘 다에서 다양한 종양 유형에 대한 단일 작용제로서의 구조 (I)의 화합물의 유망한 항종양 활성을 제시하였다. 구조 (I)의 화합물을 사용한 인간 최초 1a/1b상 연구를 불응성 고형 종양을 갖는 환자에서 수행한다. 1a상 연구는 구조 (I)의 화합물의 최대 허용 용량 (MTD)를 확인하고 안전성 프로파일 및 2상 권장 용량 (RP2D)를 확인하도록 설계된다. MTD가 확립되면, 각각 특정 종양 유형을 갖는 최대 20명의 환자의 5개 추가 코호트 (총 최대 100명의 추가의 환자)를 1b상 연구에서 MTD에 등록시킨다. 각각의 이들 추가 코호트에 등록된 환자에서 수집된 데이터를 사용하여 구조 (I)의 화합물이 중복 선행치료된 환자의 특정 군에 투여되거나 면역요법 또는 티로신 키나제 억제제 (TKI)와 조합하여 주어지는 경우의 안전성을 확인하고, 잠재적 바이오마커를 조사하고, 활성의 잠재적 신호를 평가한다. 구조 (I)의 화합물은 21일 동안 1일 1회 경구로 투여한 후 7-일 약물 부재 기간이 이어진다. 일부 경우에, 28-일 사이클은 환자가 계속 이익을 나타내고 구조 (I)의 화합물이 합리적으로 잘 허용되는 경우 반복한다.
본 임상 연구에서, 2가지 약물 물질, 즉 구조 (I)의 화합물의 모노-타르트레이트 염 및 구조 (I)의 화합물의 디-타르트레이트 염 (형태 A; "연구 약물")이 임상시험된다. 다수의 타르트레이트 염 다형체의 형태를 용해도, 안정성, 제조시 재현성 및 다른 물리적 속성, 뿐만 아니라 독성학 및 약동학 (실시예 참조 23-27)에 대해 시험하는 것을 포함한 구조 (I)의 화합물 약물 물질에 대한 추가의 개발 연구로부터의 결과로, 약물 물질의 디-타르트레이트 형태인 형태 A가 추가적 임상 용도 ("연구 약물")를 위해 선택되었다. 시험된 다형체 형태 모두는 구조 (I)의 화합물의 이전 임상 형태 (형태 B)로 사용된 약물 물질과 비교하여 유사한 용해도, 독성 및 약동학 특성을 나타냈다. 선택된 구조 (I)의 화합물의 디-타르트레이트 염 형태는 현행 임상 형태와 비교한 재현성을 기반으로 했다.
둘 다의 약물 물질 형태의 중요한 화학적 특징의 요약을 표 18에 제시한다.
표 18. 임상 약물 물질 형태 (형태 B 및 형태 A)의 명명법 및 주목할 만한 화학적 특징
Figure pct00110
연구 약물은 경질 젤라틴 캡슐 내의 분말로서 경구 형태로 공급되고 (1-, 4-, 16-, 및 25-mg 용량의 경우 크기 #3; 100-mg 용량의 경우 크기 #0), 임상시험용 사용을 위한 현행 우수 제조 관리기준 (cGMP) 하에 제조된다.
연구 약물 캡슐은 1-mg, 4-mg, 16-mg, 25-mg 및 100 mg 농도로 제제화되고 헤드스페이스 충전제로서 폴리에스테르 코일과 함께 둥근 고밀도 폴리에틸렌 보틀 내에 패키징한다. 보틀을 이어서 열 봉합하고 어린이 보호 캡을 장착하고 2차 패키징으로 저-밀도 폴리에틸렌 백에 넣는다.
임상 결과
구조 (I)의 화합물의 형태 B를 사용한 처음 3개 용량 수준으로 치료받은 9명 환자로부터의 약동학적 데이터는, 사이클 1 동안 제1일에 비해 제21일에 구조 (I)의 화합물의 더 높은 Cmax 및 AUC를 나타내었으며, 이는 연구 약물 축적을 시사한다. 게다가 구조 (I)의 화합물은 9명 환자 중 8명에서 제21일에 투여전에 검출가능하였다. 추가로 구조 (I)의 화합물의 투여전 수준을 특징화하기 위하여, 추가의 PK 샘플을 사이클 1의 제8일 및 제15일; 사이클 2의 제1, 8, 15 및 21일; 및 사이클 3의 제1일에 투여전에 수집한다.
구조 (I)의 화합물의 표적 수준을 뒷받침하기 위해 데이터를 수집하였다. 현재, 투여는 표준 mg/m2 접근법에 기초한다. 대안적으로, 균일 투여가 사용될 수 있다. BSA-의존성 투여에 비해 균일 투여를 사용할 때 약물 노출에서 환자간 변동성이 더 적을 수 있다. 균일 투여는 MTD에서 출발한다. 평균 용량은 MTD 확장 안전성 코호트에서 투여된 용량에 기초하여 계산된다.
전임상 연구는 골수, 위장관 및 흉선이 독성의 잠재적 표적 기관일 수 있음을 시사한다. 래트에서, 망상적혈구 계수는 감소되었다; 그러나, 이들 소견은 개에서는 관찰되지 않았다. 개에서, 소장 및 결장 점막에서 점막 내층에 대한 최소 내지 경도 손상, 뿐만 아니라 염증이 주목되었다. 흉선 위축이 또한 개에서 주목되었다. 구토를 제외하고는, 다른 유의한 유해 효과는 개에서 관찰되지 않았다. 전임상 GLP 독성학 연구는 관찰된 독성이 흉선 위축을 제외하고는 14일의 회복 기간 후 가역적이었음을 시사한다.
7개의 상이한 용량 코호트에 걸친 환자 (예를 들어, 하기 표 19 참조)를 본 연구에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 (형태 B)으로 치료하였다. 용량-제한 독성 (DLT)은 보고되지 않았다. 1명의 환자에서 발생한 미국 국립 암 연구소 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE) 등급 3 및 4 사건은 각각 빈혈, 저칼슘혈증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 흉막 삼출, 요로 감염, 복수, 고칼륨혈증, 고혈압, 박테리아 복막염, 좌골신경통 및 실신을 포함하였다. 이들 사건 중 어느 것도 연구 약물과 관련된 것으로 간주되지 않았다. 가장 흔한 등급 1 및 2 AE (즉, 각각 ≥3명의 환자에서 발생한 것 [13%])는 오심, 구토, 피로, 빈혈, 설사, 저알부민혈증, 식욕 감소, 저마그네슘혈증, 빈맥 및 혈소판감소증을 포함하였다. 각각 ≥3명의 환자 (13%)에서 발생하였고, 구조 (I)의 화합물과 적어도 관련성이 의심되는 것으로 판단되는 등급 1 및 2 AE는 설사, 오심, 구토, 미각장애 및 혈소판감소증을 포함하였다. 연구 약물과 관련된 것으로 간주되는 연구 중 심각한 AE 또는 사망은 없었다.
표 19. 안정 질환을 갖는 연구 중 환자, 적어도 4회 사이클
Figure pct00111
용량-제한 독성 (DLT)은 보고되지 않았다. 1명의 환자에서 발생한 미국 국립 암 연구소 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE) 등급 3 및 4 사건은 각각 빈혈, 저칼슘혈증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 흉막 삼출, 요로 감염, 복수, 고칼륨혈증, 고혈압, 박테리아 복막염, 좌골신경통 및 실신을 포함하였다. 이들 사건 중 어느 것도 연구 약물과 관련된 것으로 간주되지 않았다. 가장 흔한 등급 1 및 2 AE (즉, 각각 ≥3명의 환자에서 발생한 것 [13%])는 오심, 구토, 피로, 빈혈, 설사, 저알부민혈증, 식욕 감소, 저마그네슘혈증, 빈맥 및 혈소판감소증을 포함하였다. 각각 ≥3명의 환자 (13%)에서 발생하였고, 구조 (I)의 화합물과 적어도 관련성이 의심되는 것으로 판단되는 등급 1 및 2 AE는 설사, 오심, 구토, 미각장애 및 혈소판감소증을 포함하였다. 연구 약물과 관련된 것으로 간주된 연구 중 심각한 AE 또는 사망은 없었다.
연구 설계
이는 1a/1b상, 개방-표지, 용량-증량, 안전성, 약동학, 및 약역학 연구이다.
(i) 1a상 - 용량 증량
출발 약물 용량은 표준 3+3 디자인을 사용하여 28일 중 21일 동안 1.5 mg/m2이다. 3명의 환자의 후속 코호트를 MTD가 확립될 때까지 증량 용량으로 치료한다. 용량-제한 독성 (DLT)의 부재 하에, 용량은 변형된 피보나치 용량 증량 체계를 사용하여 증가된다.
환자가 DLT를 경험하는 경우, 그 용량 수준에서 최대 3명의 추가 환자가 치료된다. 확장된 6-환자 코호트에서 추가의 DLT가 관찰되지 않으면, 3명의 환자의 새로운 코호트에서 용량을 증량시킨다. 주어진 용량 수준에서 2명 이상의 환자가 제1 사이클 동안 DLT를 경험하는 경우, MTD가 초과된 것이고, 이전의 보다 낮은 용량 수준에서 총 최대 6명의 환자가 치료될 것이다. 6명의 환자 중 0 또는 1명이 이러한 이전의 보다 낮은 용량 수준에서 DLT를 경험하는 경우에, 이 용량이 MTD로 진술된다.
(ii) 1b상 - MTD에서의 확장 및 생검 코호트
MTD가 확립되었으면, 각각 특정 종양 유형을 갖는 최대 20명의 환자의 5개의 추가 코호트 (총 최대 100명의 추가의 환자)를 MTD에 등록시킨다. 각각의 이들 추가 코호트에 등록된 환자로부터 수집된 데이터를 사용하여, 약물이 중복 선행치료된 환자의 특정 군에 투여되거나 면역요법 또는 티로신 키나제 억제제 (TKI)와 조합되어 주어지는 경우의 안전성을 확인하고, 잠재적 바이오마커를 조사하고, 활성의 잠재적 신호를 평가한다. 각각의 이들 5개의 확장 코호트에서 10명의 환자에게 투여전 및 투여후 종양 생검을 받는 것에 동의할 것을 요청한다. 이들 생검을 받는 모든 환자는 "생검 코호트"를 구성한다.
환자는 허용되지 않는 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지 사이클 1 동안 주어진 동일한 용량으로 연구 약물을 28일 사이클로 계속해서 제공받을 수 있다. 연구 약물 용량의 환자내 증량은 허용되지 않는다. MTD가 확립되었으면, MTD 확장 안전성 코호트에서 투여된 용량의 평균에 기초하여 투여를 BSA-의존성으로부터 균일 용량으로 변화시킨다.
환자 집단
(i) 1a상 - 용량 증량
표준/승인된 화학요법을 받은 후 질환 진행을 나타내었거나 또는 어떠한 치유 요법도 받지 않은, 조직학적으로 확인된 고형 종양을 갖는 환자.
(ii) 1b상 - MTD에서의 확장 및 생검 코호트
AXL이 다양한 고형 악성종양에 광범위하게 분포된다는 사실을 고려하여, 본 연구의 MTD에서의 용량 확장 단계는 중복 선행치료된 환자의 군에서 단일 작용제로서 또는 면역요법-저항성 종양 또는 EGFR+ NSCLC를 갖는 환자에서 조합 요법으로 연구 약물이 투여되는 경우의 안전성을 추가로 평가하고 효능의 가능한 신호를 밝혀내기 위한 특정한 환자 종양 유형의 5개의 코호트를 포함한다.
a. 적어도 2회의 면역요법 사이클 (8주) 후에 적어도 안정 질환의 최상의 문서화된 반응 (즉, iRECIST에 따라 문서화된 SD, PR, 또는 CR)을 달성한 후에 진행되었고, 이러한 유형의 치료에 적절한 것으로 여겨지는 종양을 갖는 환자.*
b. ≤2차의 경구 TKI에서 적어도 안정 질환의 최상의 문서화된 반응 (즉, RECIST v1.1에 따라 문서화된 SD, PR 또는 CR) 후에 최근 진행이 나타났고, 이러한 유형의 치료에 적절한 것으로 여겨지는 EGFR+ 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 환자.* 선행 화학요법 ± 면역요법은 환자가 EGFR TKI에서 현재의 진행을 명백하게 나타내고 있다면 허용된다.
c. 남은 표준 요법이 없는 BRAF-, KRAS-, 또는 NRAS-돌연변이된 결장직장 암종 (CRC)을 갖는 환자.
d. 백금 불응성/저항성일 것이고 임의의 차수의 선행 요법을 받은 지속성/재발성 난소암 환자.
e. 면역요법 또는 조합 BRAF/MEK 억제제에서 진행된 BRAF-돌연변이된 흑색종을 갖는 환자.
* 이들 확장 코호트에 등록된 면역요법-저항성 종양 또는 EGFR+ NSCLC를 갖는 환자는 각각 그의 선행 면역요법 또는 TKI 요법을 사용한 치료를 계속하고, 연구 약물을 추가한다. 근거는 선행 면역요법 또는 TKI에서 진행된 환자에서 이러한 조합이 우수한 것으로 제시한 전임상 데이터에 기초한다.
포함 기준:
이 연구 참여에 적격이기 위해서는 환자는 하기 기준을 모두 충족해야 한다:
1. 1a상 연구에 등록된 환자는 하기와 같아야 한다:
a. 진행성 전이성 또는 진행성 고형 종양의 진단이 조직학적으로 확인되었음.
b. 환자의 상태에 임상 이익을 제공하는 것으로 알려진 확립된 요법에 대해 불응성이거나 불내성임.
2. 1b상 연구에 등록된 환자는 하기 종양 유형 중 하나에 대한 기준을 충족시켜야 한다:
a. 적어도 2회의 면역요법 사이클 (8주) 후에 적어도 안정 질환의 최상의 문서화된 반응 (즉, iRECIST에 따라 문서화된 SD, PR, 또는 CR)을 달성한 후에 진행되었고, 이러한 유형의 치료에 적절한 것으로 여겨지는 종양을 가짐.
b. EGFR+ NSCLC을 갖고, ≤2차의 경구 TKI에서 적어도 안정 질환의 최상의 문서화된 반응 (즉, RECIST v1.1에 따라 문서화된 SD, PR 또는 CR) 후에 최근 진행이 나타났고, 이러한 유형의 치료에 적절한 것으로 여겨짐. 선행 화학요법 ± 면역요법은 환자가 EGFR TKI에서 현재의 진행을 명백하게 나타내고 있다면 허용된다.
c. 남은 표준 요법이 없는 BRAF-, KRAS-, 또는 NRAS-돌연변이된 결장직장 암종 (CRC)을 가짐.
d. 백금 불응성/저항성일 것이고 임의의 차수의 선행 요법을 갖는 지속성/재발성 난소암을 가짐.
e. 면역요법 또는 조합 BRAF/MEK 억제제에 반응하지 않은 BRAF-돌연변이된 흑색종을 가짐
3. 변형된 RECIST v1.1 또는 iRECIST에 의해 요약된 바와 같은 측정가능한 또는 평가가능한 하나 이상의 종양을 갖는다.
4. ≤1의 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) (세계 보건 기구 [WHO]) 수행능을 갖는다
5. ≥3개월의 기대 수명을 갖는다
6. 18세 이상의 연령
7. 음성 임신 검사 (가임 여성의 경우)
8. 허용되는 간 기능을 갖는다:
a. 빌리루빈 ≤1.5x 정상 상한치 (ULN). 면역요법을 받는 환자는 빌리루빈 수준 <3.0x ULN을 가져야 함.
b. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST/SGOT), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT/SGPT) 및 알칼리성 포스파타제 ≤2.5x 정상 상한치 (ULN). 간 전이가 존재하는 경우 ≤5x ULN이 허용된다. 면역요법을 받는 환자는 AST 및 ALT 수준 <5.0x ULN을 가져야 한다.
9. 허용되는 신장 기능을 갖는다:
a. 계산된 크레아티닌 클리어런스 ≥30 mL/분
10. 허용되는 혈액학적 상태를 갖는다:
a. 과립구 ≥1500개 세포/mm3
b. 혈소판 계수 ≥100,000 (plt/mm3)
c. 헤모글로빈 ≥9 g/dL
11. 요분석에서 임상적으로 유의한 이상이 없다
12. 허용되는 응고 상태를 갖는다:
a. 1.5x 정상 한계 내의 프로트롬빈 시간 (PT)
b. 1.5x 정상 한계 내의 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)
13. 비가임이거나 적절한 피임 방법을 사용하는데 동의한다. 성적으로 활발한 환자 및 그의 파트너는 연구 진입 전 및 연구 참여 지속기간 동안 및 마지막 연구 약물 투여후 적어도 30일 동안 효과적인 피임 방법 (산아 제한의 호르몬 또는 장벽 방법; 또는 금욕)을 사용하여야 한다 (섹션 4.6.3 참조). 이 연구에 참여하는 동안 여성이 임신하였거나 임신한 것으로 의심되면, 치료 의사에게 즉시 알려야 한다.
14. 임의의 연구 관련 절차 전에 IRB-승인된 사전 동의서를 읽고 서명한다. (환자가 연구 참여를 위해 재스크리닝되거나 또는 프로토콜 수정으로 진행중인 환자의 관리를 변경하는 경우에, 새로운 사전 동의서 양식에 서명하여야 함).
15. 5개의 확장 코호트 각각에 등록된 환자는, 국부 개입 방사선학에 의한 결정시에 안전하고 의학적으로 실현가능한 경우, 연구전 및 연구중 생검을 고려할 의향이 있어야 한다 (각각의 생검 시점에 3 내지 5개의 코어 샘플이 요청됨).
배제 기준:
이들 배제 기준 중 어느 하나를 충족하는 환자는 이 연구에 참여하는 것이 금지될 것이다:
1. 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 부류 III 또는 IV, 심장 질환, 제1일 전 지난 6개월 내에 심근경색, 불안정형 부정맥, 또는 제1일 전 14일 이내에 심전도 (ECG) 또는 심장 스트레스 시험 동안 허혈의 증거를 갖는다.
2. 남성에서 >450 msec 및 여성에서 >470 msec의 보정된 QT 간격 (QTcF, 프리데리키아(Fridericia) 방법)을 갖는다
3. 항경련제 요법을 요하는 발작 장애를 갖는다
4. 증후성 중추 신경계 전이성 질환 또는 제1일 전 2주 이내에 국부 요법, 예컨대 방사선요법, 수술, 또는 스테로이드의 용량 증가를 요하는 질환의 존재
5. 저산소혈증 (≤88% 호흡 실내 공기의 휴식기 O2 포화도로서 정의됨)을 갖는 중증 만성 폐쇄성 폐 질환을 갖는다
6. 제1일 전 2주 이내에 진단 수술 이외의 대수술을 받았다
7. 활성, 비제어된 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염을 갖고, 전신 요법을 필요로 한다
8. 임신 또는 수유중이다
9. 연구 진입 전 28일 또는 5회 반감기 중 먼저 발생하는 것 (니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 이내에 방사선 요법, 수술, 화학요법, 또는 임상시험 요법을 사용한 치료를 받았다
a. 이러한 배제 기준은 MTD의 확장 코호트에 등록된 EGFR+ NSCLC 또는 면역요법-저항성 종양을 갖는 환자에 대해 적용가능하지 않다.
10. 이 프로토콜에 요구되는 절차를 준수할 의향이 없거나 준수할 수 없다
11. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), B형 간염, 또는 C형 간염에 의한 기지의 감염을 갖는다. 현재 활성이 아닌 만성 간염의 병력을 갖는 환자는 적격이다.
12. 연구자 및/또는 의뢰자의 의견에 따라 프로토콜 목적을 손상시킬 수 있는 심각한 비-악성 질환 (예를 들어, 수신증, 간부전, 또는 다른 상태)을 갖는다
13. 현재 임의의 다른 임상시험용 작용제를 제공받는 중이다
14. 유사한 구조의 화합물, 생물학적 작용제 또는 제제에 대해 알레르기 반응을 나타내었다
15. 흡수를 손상시킬 수 있거나 또는 흡수장애로 인해 설사를 동반한 단장 증후군을 초래할 수 있는 위장관에 대한 유의한 수술을 받은 적이 있다
16. 술폰아미드에 대한 심각한 유해 반응 (예를 들어, 과민 반응, 아나필락시스)의 병력을 갖는다
17. 면역요법 또는 TKI 요법 + 연구 약물을 제공받도록 예정된 환자는 현재 고용량 스테로이드 (즉, 15 mg/일의 프레드니손과 대략 등가인 생리학적 용량)를 투여받고 있지 않아야 한다
연구 평가 (투여전)
스크리닝/기준선 기간 (제1 용량 전 14일 이내)
연구 약물의 제1 용량의 투여전 14일 내에 하기 활동 및 평가를 수행하였다
ㆍ사전 동의서 서명
ㆍ진행성 전이성 또는 진행성 고형 종양의 조직학적으로 확증된 진단, 및 종양 부담 정도, 방사선촬영 평가, 즉, 흉부, 복부, 골반의 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔; 적절한 종양 마커 (예를 들어, PSA, CA19-9)를 포함한 질환 및 질환 증상의 모든 다른 척도를 포함한 완전한 의학적 병력을 수집 및 문서화.
ㆍ신장 (cm) 및 체중 (kg)을 포함하는 전체 신체 검사를 수행
ㆍ활력 징후 (온도, 심박수, 수축기 및 확장기 혈압)를 기록
ㆍ동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 (PS)의 평가
ㆍQTcF 간격의 평가를 비롯한 12-리드 심전도 (ECG)를 수행
ㆍ다음 실험실 파라미터의 평가를 위해 혈액을 수집:
o 혈액학: 감별 및 혈소판 계수와 함께 전혈구 계수 (CBC)
o 혈청 화학
o 응고 상태: 프로트롬빈 시간 (PT) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)
ㆍ전체 요분석을 위해 소변 샘플을 수집
ㆍ가임 여성의 베타-인간 융모성 고나도트로핀 (β-hCG) 임신 검사를 위해 소변 또는 혈청 샘플을 수집
ㆍ생검 코호트에 등록된 환자에서 투여전 종양 생검을 수행.
o "생검 코호트"는 요구되는 투여전 및 투여후 종양 생검 (각각의 생검 시점에 3 내지 5개의 코어 샘플이 요청됨)을 받는데 동의한 MTD에서의 5개의 확장 코호트에 등록된 환자를 포함함.
ㆍ지난 14일 내에 모든 처방 약물, 비처방 약물 및 영양 보충제를 포함한 모든 병용 의약을 기록.
사이클 1의 제1 용량 전 72시간 내
연구 약물의 제1 용량 (제1일)의 투여 전 72시간 내에 임의의 시간에 하기 활동 및 평가를 수행한다:
ㆍ체중 (kg) 및 BSA 계산을 포함하는 전체 신체 검사를 수행
ㆍ다음 실험실 파라미터의 평가를 위해 혈액을 수집: 혈액학 및 혈청 화학
ㆍ가임 여성의 경우, β-hCG 임신 검사를 위한 소변 또는 혈청 샘플 수집
ㆍ바이오마커 평가를 위해 PBMC, 혈장, 및 혈청용 혈액을 수집
ㆍ보관된 종양 조직을 수득
ㆍ모든 처방 약물, 비처방 약물 및 영양 보충제를 포함한 모든 병용 의약을 기록
모든 포함/배제 기준을 검토하고, 환자가 연구 포함을 위한 모든 적격성 기준을 충족하는지를 결정한다. 의료 모니터요원 (또는 피지명자)의 승인을 얻어 환자 등록한다.
연구 치료
연구 약물 (타르트레이트 염)의 투여량은 발생할 수 있는 체표면적 (BSA)의 변화를 반영하도록 각각의 새로운 치료 사이클의 시작시에 재계산하되, 치료 사이클 내의 모든 치료에 대해서는 동일하게 유지될 것이다. 캡슐 내의 연구 약물의 양을 기준으로 계산된 수가 달성가능한 가장 가까운 용량에 대해 <0.5인 경우에 용량을 내림한다. 이용가능한 캡슐 강도를 기준으로 계산된 용량이 가장 가까운 달성가능한 용량에 대해 ≥0.5이면, 용량을 다음 수준으로 올림한다. 환자 용량은 기준선에 비해 체중의 ≥10% 증가 또는 감소가 존재하는 경우에만 조정된다.
확장 안전성 코호트에서 MTD가 결정되었으면, 연구 약물 (디타르트레이트 염)을 BSA 따르는 대신 균일 용량으로 투여하였다.
연구 약물을 21일 동안 1일 1회 경구로 투여한 후, 7일 약물 부재 일이 이어진다 (각각의 사이클 = 28일). 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성의 부재 하에 사이클마다 투여가 반복될 수 있다. 연구 약물은 밤새 금식 후 아침에 임의의 음식 또는 다른 의약을 섭취하기 적어도 1시간 전에 최대 200 mL 또는 7 액량 온스의 물과 함께 복용해야 한다.
PK 및 PD 샘플링은 치료의 처음 2회 사이클 동안 수행되어야 하기 때문에, 사이클 1에서 사이클 2로의 적시 전이를 보장하기 위해 모든 노력을 한다 (즉, 사이클들 사이에 연장된 지연은 없음).
이 연구에서 연구 약물의 안전성 및 효능의 평가는 2개의 상으로 이루어진다: 1a상: 용량 증량 및 1b상: MTD에서의 확장 및 생검 코호트
1a상 (용량 증량): 3-환자 코호트
출발 용량은 표준 3+3 설계를 사용하여 3-환자 코호트에서 28일 중 21일 동안 1.5 mg/m2이다. 각각의 코호트에서 제1 환자가 DLT 없이 14일의 투여를 완료하면, 제2 및 제3 환자를 동일한 용량으로 동시에 등록시킨다. 등록된 마지막 환자가 DLT의 관찰 없이 제28일을 완료하고, 그 다음으로 구조 (I)의 화합물의 보다 높은 용량 수준이 아직 연구되지 않았으면, 변형된 피보나치 용량 증량 체계에 따라 표 20에 제공된 용량 수준에 따라 새로운 3-환자 코호트에서 용량을 증가시킨다.
표 20. 용량 증량
Figure pct00112
a 연구 과정 동안 추가 및/또는 중간 용량 수준이 추가될 수 있다.
b 용량 수준 -1은 출발 용량 수준으로부터의 용량 감소를 요구하는 환자에 대한 치료 용량을 나타낸다. 이는 또한 출발 용량 수준이 처음에 예상외의 또는 허용되지 않는 독성과 연관된 경우에 보다 낮은 용량 수준으로서 제공될 것이다.
c 임상적으로 지시된 경우, 65 mg/m2 초과의 용량 수준을 임상시험할 수 있다.
주어진 용량 수준에서 3명의 환자 중 1명에서 DLT가 관찰되는 경우에, 그 용량 수준에서 최대 3명의 추가의 환자를 등록하고 치료한다. 최대 3명의 추가의 환자가 주어진 용량 수준에 추가되는 경우에, 이들 6명의 환자 중 단지 1명만이 DLT를 경험하면, 용량은 다음 용량 수준으로 증가된다. 용량 수준에서 3-6명의 환자 중 ≥2명이 DLT를 경험하는 경우, 용량을 이전의 (보다 낮은) 용량 수준으로 감소시키고, 3명의 추가의 환자를 그 용량 수준에서 등록시킬 것이다.
임의의 6명의 환자에서 0 또는 1명의 환자가 DLT를 경험하지만, 그 다음으로 보다 높은 용량 수준이 이미 연구된 경우, 현재 용량을 MTD로 진술하고, 연구는 1b상으로 진행한다. MTD는 사이클 1 동안 6명의 환자 중 1명 이하가 DLT를 경험하고, 그 다음의 보다 높은 용량은 사이클 1 동안 3-6명의 환자 중 적어도 2명이 DLT를 경험한 용량으로서 정의된다.
1b상: MTD에서의 확장 및 생검 코호트
MTD가 확립되었으면, 하기 열거된 다양한 질환 특징을 갖는 각각 최대 20명의 환자의 5개의 추가 코호트 (총 100명의 추가의 환자)를 1b상 연구에 등록하고 치료하였다. 연구 약물을 BSA에 따르는 대신 균일 용량으로 투여하였다. 각각의 이들 추가 코호트에 등록된 환자로부터 수집된 데이터를 사용하여, 연구 약물을 중복 선행치료된 환자의 특정 군에 투여하거나 면역요법 또는 TKI와 조합하여 제공하는 경우의 안전성을 확인하고, 잠재적 바이오마커를 조사하고, 활성의 잠재적 신호를 평가한다. 각각의 이들 5개의 확장 코호트에서 10명의 환자에게 투여전 및 투여후 종양 생검을 받는 것에 대한 동의를 요청한다. 이들 생검을 받는 모든 환자는 "생검 코호트"를 구성한다. MTD에 등록되고 치료된 5개의 개별 확장 코호트는 상기 환자 집단 섹션에 설명되어 있다.
독성의 관리 및 투여량 조절
독성의 관리
유해 사건은 주요 연구자가 임상적으로 지시된다고 판단한 경우 병용 의약으로 치료될 수 있다. 모든 병용 의약은 출처 및 적절한 CRF에 기록해야한다.
강도가 중등도 내지 중증이고, 연구 약물 치료에 관련성 의심됨, 관련성 많음 또는 관련성 명백함으로 간주되는 유해 사건은 이환된 연구 환자에서 연구 치료의 종결을 초래할 수 있다. 이러한 종결은 가장 이른 가능한 시간에 의뢰자의 의료 모니터요원이 검토한다. 의뢰자의 의료 모니터요원이 검토한 후에, 연구 환자는 사건의 본질 및 중증도에 따라 연구로부터 영구적으로 탈퇴될 수 있다.
용량-제한 독성 (DLT)
DLT는 기저 질환 또는 외래 원인 (예컨대 진행성 질환)과 명백하게 논란의 여지 없이 관련되지 않는 한, 속성에 관계없이 사이클 1 내에서 관찰된 하기 사건 중 어느 하나로서 정의된다:
ㆍ등급 3 이상의 열성 호중구감소증
ㆍ연속 7일 이상 동안의 등급 4 절대 호중구 계수 (ANC)
ㆍ등급 4 혈소판감소증 또는 임상적으로 유의한 출혈을 동반하거나 또는 혈소판 수혈을 필요로 하는 등급 3 혈소판감소증
ㆍ최적 의학적 관리에도 불구하고 48시간 초과 동안 지속되는 오심, 구토, 설사, 및 전해질 불균형을 비롯한 등급 3 또는 4 비-혈액학적 AE
ㆍ치료 발현성 유해 사건 또는 관련된 중증 실험실 검사 값으로 인한 2주 이상 투여 지연
용량 조절
연구 약물의 용량은 사이클 1 동안 감소되지 않는다. 연구 약물의 용량은 연구 약물의 다중 사이클을 제공받는 환자에 대해 조정될 수 있다. 1 용량 수준만큼의 용량 감소는 선행 사이클 동안 발생한 관찰된 독성에 기초하여 허용된다. 독성 또는 지연된 회복으로 인한 이전 용량 감소를 갖는 임의의 환자에 대해 용량 재-증량은 허용되지 않는다. 모든 용량 조절은 의료 모니터요원과 논의 및 승인될 필요가 있다.
환자가 독성을 경험하는 경우, 환자는 표 21에 정의된 바와 같이 연구 약물을 계속 제공받을 수 있다.
표 21. 독성에 기초한 용량 조정에 대한 가이드
Figure pct00113
* 최적 미만 관리 상태의 단기 (연구자의 판단에 기초함) 등급 3 구토 또는 설사는 배제. 시험된 다음의 보다 낮은 용량 수준으로의 용량 감소를 초기에 수행함. 새로운 감소된 용량 수준에서 1회 이상의 사이클 동안 추가의 독성이 발생하는 경우에, 추가의 감소는 허용되지 않고, 환자는 연구로부터 중단되어야 한다.
DLT를 경험한 환자는, 연구자 및 의료 모니터요원이 용량 감소와 함께 계속하는 것이 환자에게 최선의 이익임을 결정하고 오로지 등급 2 또는 보다 양호하게 독성 회복한 경우가 아니라면, 연구 참여를 중단하도록 요구된다.
용량 감소는, DLT 기준이 충족되지 않더라도, 임의의 혈액학적 또는 비혈액학적 독성의 회복의 결여로 인해 2주 초과의 치료 지연을 갖는 환자에 대해 요구된다. 2주 지연 후 치료될 수 없고 결국 회복한 환자의 후속 재치료는 개별 환자에 대한 잠재적 이익/위험을 고려하여 결정되어야 한다. 또한, 용량 감소는 DLT의 기준을 충족시키지 않는 독성을 갖는 환자에 대해 허용된다.
조합 요법 (즉, 선행 면역요법 또는 TKI 요법 + 연구 약물)을 제공받는 1b상 연구에 등록된 환자의 경우, 그의 면역요법 또는 TKI 요법의 변형은 각각의 승인된 약물의 전체 처방 정보를 따른다.
병용 의약 및 요법
선행 요법
본 치료를 제공받는 환자는 1종 이상의 선행 요법을 받았을 수 있다.
병용 요법
병용 요법은 하기를 포함한, 환자에 의해 취해진 임의의 새로운 또는 기존 의약 또는 요법이다:
ㆍ처방, 일반의약품, 산아 제한 환제/패치/호르몬 기구 및 동종요법 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 약물.
ㆍ열/레이저/방사선 시술, 비타민, 허브 의약/보충제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 비약물 요법.
스크리닝 과정 동안 (연구 약물의 예상 제1 용량 전 최대 14일), 모든 병용 요법, 의약 및 시술에 대한 정보를 진단 또는 사용 이유와 함께 출처 문서 및 적절한 CRF에 기록한다.
환자가 연구 약물의 제1 용량을 제공받으면, 병용 요법의 기록은 임의의 새로운 의약 또는 유해 사건 (AE)의 치료를 위해 취해진 기존 의약의 변형으로 제한된다. 이들 요법은 진단 또는 사용 이유와 함께 출처 문서 및 적절한 CRF에 기록한다. 유해 사건의 치료에 사용되는 요법은 AE와 연계되어야 하고, AE의 문서화도 또한 완료되어야 한다.
허용되는 요법
환자의 건강 및 웰빙에 필요하고 연구 평가를 방해하지 않는 병용 의약은 연구 동안 연구자의 재량으로 허용된다. 이는 주요 연구자의 지시 하에 AE 및/또는 동시 질병의 치료를 위한 적절한 의약의 사용을 포함한다. 모든 이러한 요법은 출처 및 적절한 CRF에 기록되어야 한다.
조혈 콜로니 자극 성장 인자, 예컨대 과립구 콜로니 자극 인자 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자로의 치료는 환자가 DLT를 경험하지 않는 한 사이클 1 동안 개시되지 않는다. 적혈구-자극 작용제로의 치료의 개시는 요법의 제1 사이클 동안 이루어지지 않을 수 있다. 환자가 정상 용량의 적혈구-자극 작용제를 복용해온 경우, 이들은 사이클 1 및 후속 사이클 동안 동일한 용량으로 작용제를 계속 사용할 수 있다.
면역요법 + 연구 약물을 제공받는 환자는 연구자의 재량으로 면역 반응 AE의 치료를 위해 병용 스테로이드를 제공받을 수 있다.
금지되는 요법
하기 의약은 모든 환자에게 병용 사용에서 배제된다:
ㆍ제1 연구 약물 투여 전월 이내 및 연구 치료 사이클 동안의 항암 요법 (화학요법, 방사선 요법, 면역요법). 1b상 연구에 등록된 EGFR+ NSCLC 또는 면역요법-저항성 종양을 갖는 환자는 각각 그의 선행 면역요법 또는 TKI 요법으로의 치료를 계속하고, 연구 약물을 추가한다.
ㆍCYP2C19 대사약물: 연구 치료 전에 CYP2C19 대사약물을 제공받는 환자는 면밀히 모니터링되어야 한다. 가능한 경우, 연구자는 제1 용량 전에 CYP2C19 기질에 의한 환자의 치료를 중지하거나, 또는 최소한 CYP2C19 대사약물이 아닌 대안적이지만 등가의 치료로 전환시켜야 한다. 환자가 CYP2C19 대사약물을 유지하여야 하는 경우, 연구 약물로의 치료는 주의하여 진행되어야 하고, 환자는 연구 지속기간 내내 면밀히 관찰되어야 한다.
ㆍ환자는 H2-수용체 길항제, 예컨대 시메티딘, 라니티딘 및 파모티딘, 또는 임의의 양성자 펌프 억제제, 예컨대 오메프라졸, 란소프라졸, 에소메프라졸 및 판토프라졸을 복용하지 않아야 한다. 환자는 치료를 시작하기 전 7일 이내에 이들 의약을 중지하여야 한다.
가임 환자에 대한 산아 제한 요건
성적으로 활발한 환자 및 그의 파트너는 연구 진입 전 및 연구 참여 지속기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 용량 후 30일 동안 낮은 실패율을 갖는 효과적인 피임 방법을 사용하여야 한다. 다음은 효과적인 피임제로 간주된다: (1) 경구 피임 환제; (2) 콘돔 + 살정자제; (3) 격막 + 살정자제; (4) 금욕; (5) 수술적 불임 환자 또는 파트너; (6) 폐경후 2년을 초과하는 환자 또는 파트너; 또는 (7) 주사가능한 또는 이식가능한 작용제/기구.
치료 평가
(i) 사이클 1
제1일 (및 달리 나타낸 바와 같음):
ㆍ제1 용량 전에 활력 징후 (온도, 심박수, 수축기 및 확장기 혈압)를 기록
ㆍ제1 용량 전에 기준선 징후 및 증상을 수득
ㆍQTcF 간격의 평가를 비롯한 12-리드 ECG를 수행;
1a상 환자의 경우: 제1 용량 직전, 투여후 0.5, 1, 2시간 (각각의 시점에 대해 ±10분 윈도우), 및 4시간 (±20분 윈도우)에서를 포함하는 ECG 시점
1b상 환자의 경우: 면역요법-저항성 및 EGFR+ NSCLC 코호트에 등록된 처음 3명의 환자에 대한 ECG 시점은 다음을 포함함: 제1 용량 직전; 투여후 0.5, 1, 및 2시간 (각각의 시점에 대해 ±10분 윈도우); 및 4시간 (±20분 윈도우)에서.
다른 1b상 환자 모두: 단지 투여전에 QTcF 간격의 평가를 비롯하여 12-리드 ECG를 수행
ㆍ섹션 7.4의 스케줄에 따른 평가를 위해 PBMC, 혈장, 및 혈청용 혈액을 수집
ㆍPK 파라미터 분석을 위해 혈액을 수집
제1일-제21일에 매일
ㆍ환자가 연구 약물을 제1일-제21일에 매일 경구로 섭취하도록 지시
ㆍ환자가 그의 투여 일지에 그의 용량을 섭취한 날짜 및 시간을 기록하도록 지시
매주 (제8일, 제15일, 제22일 [±3일])
사이클 1 동안 매주 (또는 달리 지시된 바와 같이) 하기 활동 및 평가를 수행한다:
ㆍ제8일 및 제22일에, 섹션 7.4의 스케줄에 따라 바이오마커 평가를 위해 PBMC, 혈장, 및 혈청용 혈액을 수집
ㆍ축약된 신체 검사를 수행
ㆍ활력 징후 (온도, 심박수, 수축기 및 확장기 혈압)를 기록
ㆍ다음 실험실 파라미터의 평가를 위해 혈액을 수집: 혈액학; 혈청 화학
ㆍ제8일, 제15일 및 제21일에, PK 파라미터의 분석을 위해 혈액을 수집
ㆍ유해 사건 (AE)의 평가
ㆍ모든 처방 약물, 비처방 약물 및 영양 보충제를 포함한 모든 병용 의약을 기록
(ii) 사이클 2
제1일-제21일에 매일
ㆍ환자가 연구 약물을 제1일-제21일에 매일 경구로 섭취하도록 지시
ㆍ환자가 그의 투여 일지에 그의 용량을 섭취한 날짜 및 시간을 기록하도록 지시
제1일
사이클 2의 제1일에 하기 활동 및 평가를 수행한다:
ㆍ체중 (kg) 및 BSA 계산을 포함하는 전체 신체 검사를 수행
ㆍECOG PS 평가
ㆍ가임 여성의 경우, β-hCG 임신 검사를 위한 소변 또는 혈청 샘플 수집
ㆍ투여 직전에 QTcF 간격의 평가를 비롯하여 12-리드 ECG를 수행
ㆍ바이오마커 평가를 위해 PBMC, 혈장, 및 혈청용 혈액을 수집
ㆍPK 파라미터 분석을 위해 혈액을 수집
매주 (제1일, 제8일, 제15일, 제22일 [± 3일])
사이클 2 동안 매주 하기 활동 및 평가를 수행한다:
ㆍ축약된 신체 검사 (제8일, 제15일, 제22일)
ㆍ활력 징후 (온도, 심박수, 수축기 및 확장기 혈압)를 기록
ㆍ다음 실험실 파라미터의 평가를 위해 혈액을 수집: 혈액학; 혈청 화학
ㆍ제8일, 제15일 및 제21일에, 섹션 7.3의 스케줄에 따라 PK 파라미터의 분석을 위해 혈액을 수집
ㆍ유해 사건 (AE)의 평가
ㆍ모든 처방 약물, 비처방 약물 및 영양 보충제를 포함한 모든 병용 의약을 기록
제28일 (-4일):
ㆍ기준선에서 사용된 동일한 방법을 사용하여 적절한 종양 마커를 포함하는 RECIST v1.1 및 iRECIST를 사용하여 반응 및 종양 부담을 평가한다
ㆍ생검 코호트에 등록된 환자에서 투여후 종양 생검을 수행한다. 이상적으로, 생검은 실행가능하고 안전한 경우에 투여전 생검과 동일한 일반적인 위치로부터 및 원발성 종양이 아닌 전이성 병변으로부터 수득되어야 한다. 3 내지 5개의 코어 샘플이 각각의 생검 시점에 요청된다.
(iii) 사이클 ≥3
환자는 허용되지 않는 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지 사이클 1 동안 주어진 동일한 용량으로 연구 약물을 28일 사이클로 계속해서 제공받을 수 있다. 다음 홀수 번호 사이클로 진행하기 전에, 반응 및 종양 부담을 평가하고 계속된 반응/임상 이익에 대해 확인해야 한다.
제1일-제21일에 매일
ㆍ환자가 연구 약물을 제1일-제21일에 매일 경구로 섭취하도록 지시
ㆍ환자가 그의 투여 일지에 그의 용량을 섭취한 날짜 및 시간을 기록하도록 지시
제1일
사이클 3 및 모든 후속 치료 사이클의 제1일에 하기 활동 및 평가를 수행하였다:
ㆍ체중 (kg) 및 BSA 계산을 포함하는 전체 신체 검사를 수행
ㆍECOG PS 평가
ㆍ가임 여성의 경우, β-hCG 임신 검사를 위한 소변 또는 혈청 샘플 수집
ㆍ투여 직전에 QTcF 간격의 평가를 비롯하여 12-리드 ECG를 수행 (사이클 3 단독).
ㆍ바이오마커 평가를 위해 PBMC, 혈장, 및 혈청용 혈액을 수집
ㆍPK 파라미터 분석을 위해 혈액을 수집 (사이클 3 단독)
제1일 및 제15일 (± 3일)
사이클 3 및 모든 후속 치료 사이클 동안 2주마다 하기 활동 및 평가를 수행한다:
ㆍ축약된 신체 검사 (제15일)
ㆍ활력 징후 (온도, 심박수, 수축기 및 확장기 혈압)를 기록
ㆍ다음 실험실 파라미터의 평가를 위해 혈액을 수집: 혈액학; 혈청 화학
ㆍ유해 사건 (AE)의 평가
ㆍ모든 처방 약물, 비처방 약물 및 영양 보충제를 포함한 모든 병용 의약을 기록
제28일 (-4일)
모든 짝수 사이클 (즉, 사이클 4, 사이클 6 등)의 제28일 (-4일)에 하기의 활동 및 평가를 수행한다: 기준선에서 사용된 동일한 방법을 사용하여 적절한 종양 마커를 포함하는 RECIST v1.1 및 iRECIST를 사용하여 반응 및 종양 부담을 평가한다.
평가를 위한 기준
안전성 종점
경구 연구 약물의 내약성 및 독성은 신체 검사, 활력 징후, 실험실 연구, DLT를 포함한 예측된 및 예측되지 않은 유해 사건, 및 모든 사망 원인의 평가를 통해 평가된다.
치료-발현성 유해 사건의 발생률은 MedDRA 선호 용어 및 1차 기관계별 분류 수준에서의 연구 약물 용량 수준 내에 요약된다. (1) 의사에 의해 연구 치료와 관련된 것으로 판단된 것들, 및 (2) 심각한 유해 사건 (SAE)과 같은 AE의 하위세트에 대해 유사한 요약이 이루어진다.
다른 상용 안전성 평가 (예를 들어, 임상 실험실 파라미터 및 활력 징후)는 평균, 표준 편차, 중앙값, 기준선 값으로부터의 최소 및 최대 변화를 사용하여 연구 약물 용량 수준별로 요약된다.
효능 종점
연구 약물로의 치료에 대한 임의의 객관적 반응은 RECIST v1.1 (예를 들어, 문헌 [Eisenhauer et al. "New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1)" Eur J Cancer 2009, 45, 228-247 참조) 반응 정의 또는 1b상 연구 동안 병용 면역요법을 받고 있는 환자의 경우 iRECIST 가이드라인의 정의 (예를 들어, Seymour et al. "RECIST working group. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics." Lancet Oncol 2017, 18, e143-e152 참조)를 사용하여 나타내어진다. 요약을 하기에 제공한다.
(i) 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST), v1.1
반응 기준 - 표적 병변의 평가는 하기를 포함한다:
ㆍ완전 반응 (CR): 모든 표적 병변의 소멸. 임의의 병리학적 림프절 (표적이든 비표적이든)은 단축에서 <10 mm로의 감소를 가져야 한다.
ㆍ부분 반응 (PR): 기준선 합계 직경을 참조로 하여, 표적 병변의 직경의 합계의 적어도 30% 감소.
ㆍ진행성 질환 (PD): 연구 중 가장 작은 합계 (이는 기준선 합계가 연구 중 가장 작은 경우에 그를 포함함)를 참조로 하여, 표적 병변의 직경의 합계의 적어도 20% 증가. 20%의 상대 증가에 추가로, 합계는 또한 적어도 5 mm의 절대 증가를 입증해야 한다. (주: 하나 이상의 새로운 병변의 출현도 또한 진행으로 간주됨).
ㆍ안정 질환 (SD): 연구 중 가장 작은 합계 직경을 참조로 하여 PR의 자격을 갖기에 충분한 수축도 없고 PD의 자격을 갖기에 충분한 증가도 없음.
반응 기준 - 비표적 병변의 평가는 하기를 포함한다:
ㆍ완전 반응 (CR): 모든 비-표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 정상화. 모든 림프절은 크기가 비병리학적이어야 한다 (단축 <10 mm).
ㆍ비-CR/비-PD: 하나 이상의 비표적 병변 (들)의 지속 및/또는 정상 한계 초과의 종양 마커 수준의 유지.
ㆍ진행성 질환 (PD): 기존 비표적 병변의 명백한 진행* (주: 하나 이상의 새로운 병변의 출현도 또한 진행으로 간주됨)
"비표적" 병변의 명백한 진행 단독은 예외적이지만, 이러한 상황에서 치료 의사의 의견이 우세할 것이고, 진행 상태는 검토 패널 (또는 연구 의장)에 의해 이후에 확인되어야 한다.
(ii) 면역요법을 사용한 시험에 대한 고형 종양의 반응 평가 기준 (iRECIST)
"가성진행"으로 알려진 현상이 면역요법 (즉, 체크포인트 억제제 및 다른 면역-조정제)을 제공받는 고형 종양을 갖는 환자에서 발생할 수 있다. 가성진행으로, 종양 부피는 실제 질환 진행이 아니라 면역-세포 침윤의 결과로서 일시적으로 증가할 수 있다. 미국 및 유럽에서의 몇몇 제약 회사 및 규제 기관으로부터의 정보와 함께, RECIST 작업 그룹의 구성원은 이들 환자에서 종양 부담에서의 변화를 평가하기 위한 iRECIST 가이드라인을 드래프팅하였다. 전통적인 RECIST 가이드라인과 유사하지만, iRECIST는 진행중인 것으로 간주되는 질환에 대한 증가하는 종양 부담의 초기 증거후 4 내지 8주 지속된 종양 성장을 나타내는 추가의 영상화를 필요로 한다 (안정 질환은 질환 진행으로서 카운트되지 않음).
약동학적 종점
경구 연구 약물의 혈장 농도를 평균, n, 표준 편차, 변동 계수, 최소, 최대, 및 중앙값을 포함한 기술 통계학에 의해 요약한다. 연구 샘플의 분석 전에, 검정 감수성, 특이성, 선형성 및 재현성을 문서화한다.
경구 연구 약물 및 기지의 대사물 (존재하는 경우)에 대한 혈장 PK 분석, 및 용량 비례성은 1a상 연구에 등록된 모든 환자에서, 뿐만 아니라 1b상 연구에서 선택된 코호트에 등록된 환자에서 사이클 1의 제1일 및 제21일에 결정될 것이다.
1a상 연구에 등록된 모든 환자에서 본 PK 스케줄을 따른다. 1b상 연구에서는, 본 PK 샘플링 스케줄은 MTD에서의 확장 코호트에 등록되고 그의 선행 항암 요법과 조합하여 연구 약물을 제공받는 EGFR+ NSCLC 또는 면역요법-저항성 종양을 갖는 환자에만 적용된다.
약역학적 종점
PBMC, 혈장, 및 혈청을, GAS6 및 AXL을 포함하나 이에 제한되지는 않는 예측 바이오마커에 대한 연구 약물의 활성을 평가하기 위해 수집한다.
투여전 종양 생검 (제1 용량 전 14일 내) 및 투여후 종양 생검 (사이클 2, 제28일 [-4] 일)을 5개의 1b상 확장 코호트 (생검 코호트) 각각에 등록된 10명의 환자에서 수행하여 예측 바이오마커에 대한 연구 약물의 활성을 평가한다. 투여전 생검이 가능하지 않은 경우, 적절한 보관 조직 (스크리닝의 4주 내에 수집된 3 내지 5개의 개별 코어 샘플)을 의뢰자 승인 하에 대신 제출할 수 있다. 이상적으로, 투여후 생검은 실행가능하고 안전한 경우에 투여전 생검과 동일한 일반적 위치로부터, 및 원발성 종양이 아닌 전이성 병변으로부터 수득되어야 한다. 3 내지 5개의 개별 코어 샘플이 각각의 생검 시점에 요청된다. 연구 약물에의 노출 후 잠재적 바이오마커의 변화를 평가하기 위해 다양한 기술을 사용하여 종양 조직을 조사한다. 이들 PD 분석은 성질상 탐색적인 것으로 간주되지만, 잠재적 바이오마커의 변화와 임의의 상관관계가 있는지를 보기 위해 약동학적 파라미터, 뿐만 아니라 효능 및 안전성의 임의의 신호와 함께 평가된다.
모든 환자로부터 보관된 종양 조직 (원발성 및 전이 부위[들], 이용가능한 잠재적 예측 바이오마커를 평가한다.
유해 사건
유해 사건 (AE)은 약물과 관련된 것으로 간주되든 아니든, 인간에서 약물의 사용과 연관된 임의의 불리한 의학적 사건으로서 정의된다. 따라서, AE는 약물 제품에 관련되든 관련되지 않든, 약물의 사용과 시간적으로 연관된 임의의 불리하고 의도되지 않은 징후 (이상 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환일 수 있다.
의심되는 유해 반응은 약물이 유해 사건을 유발할 합리적인 가능성이 있는 임의의 유해 사건을 의미한다. 임상시험용 신약 (IND) 안전성 보고의 목적을 위해, "합리적인 가능성"은 약물과 유해 사건 사이의 인과 관계를 시사하는 증거가 있다는 것을 의미한다.
예상외의 유해 사건 또는 예상외의 의심되는 유해 반응: 유해 사건 또는 의심되는 유해 반응은 그것이 현재 연구자의 브로셔 (Brochure)에 열거되지 않거나 관찰된 특이성 또는 중증도에 열거되지 않거나; 또는, 일반적 임상시험용 계획 (임상 연구 프로토콜)에 설명된 위험 정보와 일치하지 않는 경우에 예상외의 것으로 간주된다.
독성은 NCI CTCAE, 버전 4.03에 따라 평가한다. NCI CTCAE 등급이 이용가능하지 않은 경우, 연구자는 하기 독성 등급화를 사용한다: 경도, 중등도, 중증, 생명 위협 또는 치명적.
표 21A. 독성 등급
Figure pct00114
유해 사건 (AE)과 연구 약물의 관계는 하기와 같이 정의되어야 한다:
Figure pct00115
심각한 유해 사건 (SAE)은 유의한 위험, 금기, 부작용 또는 예방조치를 시사하는 임의의 경험으로 정의된다. SAE는 하기를 포함한다:
ㆍ임의의 사망, 또는
ㆍ임의의 생명-위협 사건 (즉, 발생한 사건으로부터 환자가 즉각적 사망 위험에 있음), 또는
ㆍ지속적으로, 유의하게, 심각하게 또는 영구적으로 장애이거나, 또는 이러한 장애를 예방하기 위한 개입을 필요로 하는 임의의 사건, 또는
ㆍ입원환자 입원을 필요로 하거나 입원을 연장시키는 임의의 사건, 또는
ㆍ임의의 선천성 이상/출생 결함, 또는
ㆍ환자를 위태롭게 할 수 있거나 또는 상기 열거된 다른 결과 중 하나를 방지하기 위해 개입을 필요로 할 수 있는 임의의 의학적으로 유의한 사건.
실시예 49: 이전에 치료된 만성 림프구성 백혈병 (CLL)/소림프구성 림프종 (SLL)을 갖는 환자에서 안전성, 약동학, 약역학 및 임상 활성을 조사하기 위한 조합 1/2상 연구
구조 (I)의 화합물 (상기 실시예 48에 설명됨)은 AXL 키나제를 표적화하고 진행성 암과 연관된 중간엽 표현형을 역전시키는 신규 경구 억제제이다. 이 화합물은 환자가 높은 위험 인자 (즉, 17p/P53 결실)를 갖거나 또는 다른 작용제 (즉, 이브루티닙) 투여에서 진행된 경우에도 환자로부터 직접 채취한 CLL B 세포에서 현저한 단일 작용제 활성을 입증하였다. 본 연구는 이전에 치료된 CLL을 갖는 환자에게 28일 사이클에서 28일 동안 1일 1회 경구로 투여될 때 연구 약물의 최대 허용 용량 (MTD), 안전성 프로파일 및 권장 2상 용량 (RP2D) (상기 실시예 48에 설명됨)을 확인하기 위해 설계된다. 일부 경우에, 치료 사이클은 환자가 계속해서 이익을 나타내고 연구 약물이 합리적으로 잘 허용되는 경우에 반복된다.
연구 약물을 경질 젤라틴 캡슐 내의 분말로서 경구 형태로 공급하고 (1-, 4-, 16-, 및 25-mg 용량의 경우 크기 #3; 100-mg 용량의 경우 크기 #0), 임상시험용 사용을 위한 현행 우수 제조 관리 기준 (Good Manufacturing Practices; cGMP) 하에 제조한다.
연구 약물 캡슐을 1-mg, 4-mg, 16-mg, 25-mg 및 100 mg 농도로 제제화하고, 헤드스페이스 충전제로서 폴리에스테르 코일과 함께 둥근 고밀도 폴리에틸렌 보틀 내로 패키징한다. 이어서, 보틀을 열-밀봉하고, 어린이 보호 캡을 장착하고, 2차 포장으로서 저밀도 폴리에틸렌 백 내에 넣는다.
승인된 제약 제품인 이브루티닙은 상업적으로 입수가능한 공급원에 의해 제공된다. 경구 투여를 위한 이브루티닙 캡슐은 활성 성분으로서 140 mg의 이브루티닙을 함유하는 백색 불투명한 캡슐로서 공급된다. 각각의 백색 불투명한 캡슐은 흑색 잉크로 "ibr 140 mg"로 표시되어 있다.
I상 시험에 대한 목적은 다음을 포함한다:
하기 환자 군에서 28일 동안 1일 1회 경구로 투여하는 경우 (각각의 사이클은 28일임; 약물-부재 기간 없음) 연구 약물의 안전성 및 독성 프로파일을 특징화하는 것:
- 군 1 (연구 약물 단독요법): B-세포 수용체 길항제, BCL-2 길항제 또는 CLL/SLL에 대한 다른 임상시험 치료에 대해 불내성이거나 또는 진행성 질환을 가졌던 CLL/SLL을 갖는 군
- 군 2 (연구 약물 및 이브루티닙 조합 요법): 이브루티닙에서 진행되었지만 치료 제공자가 이브루티닙 요법의 지속이 환자에게 최선의 이익인 것으로 간주하는 CLL/SLL을 갖는 군
ㆍ정의된 환자 군에 이러한 스케줄로 경구로 투여한 경우의 연구 약물의 RP2D를 결정하는 것
ㆍ2018 국제 CLL 워크샵 (IWCLL)에 의해 제시된 가이드라인에 따라 정의된 환자 군에서 객관적 반응률 ([ORR]), 즉 완전 반응률[CR] + 부분 반응률[PR]을 결정함으로써 경구 연구 약물의 항백혈병 활성의 임의의 증거에 대해 환자를 관찰하는 것
ㆍ정의된 환자 군에서의 경구 연구 약물의 약동학 (PK)을 평가하는 것
ㆍ말초 혈액 샘플 및 골수에서의 가용성 AXL, AXL 발현 및 인산화, 성장 정지 특이적 6 (GAS6), 및 중간엽 전사 인자를 포함하나 이에 제한되지는 않는 분석물의 평가를 통한, 정의된 환자 군에서의 경구 연구 약물의 약역학 (PD) 및 질환에 관련된 잠재적 바이오마커를 연구하는 것
II상 시험에 대한 목적은 다음을 포함한다:
ㆍ2018 IWCLL에 의해 제시된 가이드라인에 따라 2개의 정의된 환자 군에서 ORR을 결정하는 것
ㆍ반응 지속기간 (DoR, 즉, 종양 반응으로부터 질환 진행까지의 시간)을 결정하는 것
ㆍ무진행 생존 (PFS, 즉 제1 용량으로부터 객관적 종양 진행 또는 사망까지의 시간)을 결정하는 것
ㆍ전체 생존율 (OS, 즉 제1 용량으로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간)을 결정하는 것
ㆍ말초 혈액 샘플 및 골수에서의 가용성 AXL, AXL 발현 및 인산화, 성장 정지 특이적 6 (GAS6), 및 중간엽 전사 인자를 포함하나 이에 제한되지는 않는 분석물의 평가를 통한, 정의된 환자 군에서의 경구 연구 약물의 약역학 (PD) 및 질환에 관련된 잠재적 바이오마커를 연구하는 것
치료 계획에 대한 정당성 입증
출발 용량은 래트 및 개 GLP 독성학 연구 둘 다의 철저한 검토, 뿐만 아니라 진행성 전이성 또는 진행성 고형 종양을 갖는 환자에서의 1상 연구로부터의 예비 결과에 기초한다 (실시예 48 참조). 구조 (I)의 화합물을 GLP 독성학 연구에서 28일 동안 1일 1회 경구로 투여하였다. 래트에서, 모든 소견은 가역적이거나 임상적으로 유의하지 않은 것으로 생각되었고, NOAEL은 2 mg/kg 또는 12 mg/m2인 것으로 결정되었다. 동물 독성학 및 안전성 연구에 기초하여, 구조 (I)의 화합물에 대한 출발 용량은 1.5 mg/m2/일이었다.
이러한 고형 종양 연구에서 획득된 임상 경험 및 처음 6개의 코호트 중 임의의 것에서 관찰된 용량-제한 독성 (DLT)의 결여를 고려하여, 군 1 (단독요법)에서 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염에 대한 출발 용량은 25-mg 균일 용량이다. 출발 용량은 현재 1a상 고형 종양 연구 (상기 실시예 48)보다 대략 1 용량 수준 낮다. 군 2 환자 (조합 요법)는 특히 이브루티닙 및 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염의 조합에서의 안전성을 보장하기 위해 군 1보다 1 용량 낮은 수준 또는 20-mg 균일 용량으로 시작한다. 특히 경구 투여되는 약물의 경우, 신체 크기-기반 용량보다는 균일 용량을 사용하는 것이 바람직한데, 이는 환자 및 의사에 의한 약물의 사용을 용이하게 하고 필요한 투여량 농도의 수를 감소시켜 순응도를 개선시키기 때문이다.
구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염은 고형 종양 연구에서 지금까지 잘 허용되어 왔기 때문에, 단독요법 부문에서 25 mg의 출발 용량은 700 mg (25 mg x 28일, 또는 고형 종양 연구에서 현행 용량의 80%)과 동등하다. 조합 부문에서의 출발 용량 (즉, 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염 + 이브루티닙)은 20 mg이며, 이는 단독요법 부문에서의 25 mg 출발 용량으로부터의 추가의 20% 감소이다. 고형 종양 연구로부터의 안전성 정보는 본 연구에서 제안된 보다 낮은 출발 용량과 함께 제안된 연속 28일 투여 스케줄을 뒷받침한다.
환자 집단
만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및/또는 소림프구성 림프종 (SLL)을 갖는 성인 환자이며:
1. B-세포 수용체 길항제, BCL-2 길항제 또는 CLL/SLL에 대한 다른 임상시험 치료에 대해 불내성이거나 또는 그에 대해 진행성 질환을 가졌다 (군 1; 단독요법); 또는
2. 이브루티닙에서는 질환이 진행되었지만, 치료 제공자가 이브루티닙 요법의 지속이 환자에 대한 최선의 이익인 것으로 간주한다 (군 2; 이브루티닙과의 조합 요법).
추가의 포함 기준
참여에 적격이기 위해, 환자는 하기 포함 기준 모두를 충족시켜야 한다:
1. 18세 이상의 연령
2. 2018 IWCLL 가이드라인에 따른 요법을 요하는 CLL/SLL의 확립된 병리학적으로 확인된 진단을 가짐
3. CLL/SLL에 대한 적어도 하나의 선행 요법을 받았고, 하기 2개의 환자 군 중 하나로 분류될 수 있음:
·군 1 (단독요법): B-세포 수용체 길항제 및/또는 BCL-2 길항제에 대해 불내성이거나, 또는 진행된 CLL/SLL을 갖는 환자 또는
·군 2 (이브루티닙 조합 요법): 이브루티닙에서는 질환이 진행되고 치료 제공자가 이브루티닙 요법의 지속이 환자에게 최선의 이익인 것으로 간주하는 CLL/SLL을 갖는 환자
4. 동부 협동 종양학 군 (ECOG) 수행 상태 ≤2를 가짐
5. 적절한 혈액학적 기능을 가짐: (a) 절대 호중구 계수 (ANC)≥500／μL; (b) 혈소판 계수 ≥30,000／μL; (c)이전 2주 이내의 수혈 부재 하에서의 헤모글로빈 ≥8 g/dL
6. 적절한 기관 기능을 가짐: (a) 크레아티닌 클리어런스 ≥30 mL/분; (b) 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)/아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 수준 ≤2.5 x 정상 상한치 (ULN); (c) 총 빌리루빈 수준 ≤1.5 x ULN을 가짐 (길버트 증후군, 용혈 또는 백혈병에 대해 속발성이 아닌 경우)
7. 허용되는 응고 상태를 가짐: 활성화 부분 트롬보플라스틴 (aPTT) 및 프로트롬빈 시간 (PT) ≤1.5 x ULN
8. 음성 임신 검사 (가임 여성의 경우)
9. 비가임이거나 적절한 피임 방법을 사용하는데 동의. 성적으로 활발한 환자 및 그의 파트너는 연구 진입 전에 및 연구 참여 지속기간 동안 그리고 마지막 연구 약물 용량 후 적어도 30일 동안 효과적인 피임 방법 (산아 제한의 호르몬 또는 장벽 방법, 또는 금욕)을 사용하여야 한다. 여성이 임신하였거나 또는 그녀가 이 연구에 참여 동안 임신한 것으로 의심되는 경우, 그녀는 그녀의 치료 의사에게 즉시 알려야 한다.
10. 임의의 연구 관련 절차 전에 임상시험 심사 위원회 (IRB)-승인된 사전 동의서 양식 (ICF)을 읽고 서명하였다. (환자가 연구 참여를 위해 재스크리닝되거나 또는 프로토콜 수정이 진행중인 환자의 관리를 변경시키는 경우에, 새로운 ICF에 서명해야 함).
11. 전체 연구의 요건을 준수할 수 있음
배제 기준
이들 배제 기준 중 임의의 1개를 충족시키는 환자는 연구에 참여하는 것이 금지될 것이다.
1. 선행 자가 또는 동종이계 줄기 세포 이식을 ≤3개월 내에 받았거나, 이식 연관 독성으로부터 회복되지 않았거나, 또는 이식편 대 숙주 면역억제 요법을 필요로 한다
2. 기지의 중추 신경계 (CNS) 침범을 갖는다
3. CLL의 리히터 형질전환을 갖는다
4. 예상 제1 용량 전 2주 내에 환자의 악성종양의 치료에 관한 임의의 모노클로날 항체 요법을 제공받았다
5. 화학요법, 방사선요법, 또는 임상시험 항암 약물을 포함한 임의의 항암 요법을 상기 치료의 마지막 용량의 5회 반감기 미만 내에 제공받았다. 이러한 배제 기준은 이브루티닙에 대한 지속이 요구되는 환자에게 적용되지 않는다. (주: 이브루티닙 투여 동안 백혈구 계수가 급속하게 상승한 특정 환자는 의학적 이유로 이러한 약물을 유지할 필요가 있을 수 있다. 이들 환자는 의료 모니터요원에 의해 승인되고 프로토콜에 따라 치료될 필요가 있을 것이다.)
6. 예상 제1 용량 전 7일 내에 >20 mg/일의 프레드니손 및 0.1 mg/일의 미네랄로코르티코이드를 제공받았다.
7. 프리데리키아 보정 공식을 사용하여 >450 msec (남성) 및 >470 msec (여성)의 보정된 QT 간격을 갖는다
8. 연구자의 의견으로 그/그녀가 연구에 참여하는 것에 불리한 영향을 미칠 신장, 신경계, 정신, 내분비, 대사, 면역학적, 간 또는 심혈관 질환 또는 임의의 다른 의학적 상태의 유의한 병력을 갖는다
9. 연구 과정 동안 그리고 연구 약물의 마지막 용량 후 적어도 30일 동안 임신 및/또는 수유중이거나, 적절한 피임제 사용에 대해 거부한다.
10. 하기에 적합하게 치료된 것을 제외한 지난 5년간의 또 다른 악성종양의 병력: (a) 피부의 국부 기저 세포 또는 편평 세포 암종; (b) 자궁경부 또는 유방의 상피내 암종; (c) 유두상 비침습성 방광암; (d) 임상적으로 관찰이 지시되는 초기 단계 전립선암; (e) 현재 완전 완화 상태의 다른 1기 또는 2기 암, (f) 2년 동안 완전 완화 상태이거나 수술에 의해 치유된 임의의 다른 암. 의료 모니터요원은 허용되는 이전 암 병력의 추가의 결정을 위해 연락할 수 있다.
11. 경구 의약의 소비 또는 흡수에 문제가 있을 수 있는 기지의 위장 장애 (예를 들어, 흡수장애 증후군), 합병증 (예를 들어, 연하곤란) 또는 수술을 갖는다.
12. 예상 제1 용량 전 7일 내에 비제어된 전신 감염 (바이러스, 박테리아, 또는 진균) 또는 열 및 호중구감소증을 갖는다
13. 자가면역 용혈성 빈혈 또는 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP)을 비롯한 2주 이상 동안 활성 및 비제어된 자가면역 혈구감소증을 갖는다
14. AXL 억제제로의 선행 요법을 제공받았다
15. 유사한 구조의 화합물, 생물학적 작용제 또는 제제에 대해 알레르기 반응을 나타내었다.
16. 이 프로토콜에 요구되는 절차를 준수할 의향이 없거나 준수할 수 없다
17. 술폰아미드에 대한 심각한 유해 반응 (예를 들어, 과민 반응, 아나필락시스)의 병력을 갖는다
치료 스케줄 및 투여
이는 이전에 치료된 CLL/SLL을 갖는 환자에서의 경구 연구 약물의 조합 1/2상 연구이다. 1상 및 2상 둘 다에서, 연구 참여자는 하기 2개의 군 중 1개에 배정된다:
·군 1 (연구 약물 단독요법): B-세포 수용체 길항제 및/또는 BCL-2 길항제 또는 다른 임상시험 치료에 대해 불내성이거나 또는 진행성 질환을 갖는 환자.
·군 2 (연구 약물 및 이브루티닙 조합 요법): 이브루티닙에서는 질환이 진행되고 치료 제공자가 이브루티닙 요법의 지속이 환자에게 최선의 이익인 것으로 간주하는 환자
두 군의 환자를 연구 약물로 동일하게 치료하고, 동일한 연구 평가를 수행하였다. 연구는 1상 (n=54) 및 2상 (n=54) 둘 다에서 최대 108명의 환자 (각각의 군 (군 1 및 군 2)에서 최대 27명의 환자)를 등록하는데 최대 36개월이 소요될 수 있다.
연구 약물을 28일 동안 1일 1회 경구로 투여한다 (각각의 사이클은 28일임; 약물-부재 기간 없음). 투여는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성의 부재 하에 사이클마다 반복될 수 있다. 연구 약물은 밤새 금식 후 아침에 임의의 음식 또는 다른 의약을 섭취하기 적어도 1시간 전에 최대 200 mL 또는 7 액량 온스의 물과 함께 복용해야 한다. 이브루티닙을 매일 대략 동일한 시간에 1일 1회 경구로 투여한다. 캡슐을 물과 함께 전부 삼켰다. 캡슐을 열거나, 파괴하거나 또는 씹지 않는다.
1상
환자는 군 1 및 군 2에서 3 내지 6명의 환자의 코호트에 동시에 등록된다. 군 2는 군 1 출발 용량보다 1 용량 낮은 수준에서 시작한다. 각각의 군에서, 연구 약물 용량의 증량은 DLT가 관찰되고 MTD가 확립될 때까지 점증적으로 보다 높은 용량의 연구 약물로 치료된 3명의 환자의 순차적 코호트를 사용하는 표준 3+3 설계를 따른다. 소정 용량 수준에 제1 환자가 등록되면, 상기 최초 환자가 DLT 또는 임의의 허용되지 않는 독성을 경험하지 않는 경우 3주 후에 제2 및 제3 환자가 등록된다.
코호트에서 3명의 환자 중 1명이 DLT를 경험하는 경우, 그 용량 수준에서 최대 3명의 추가의 환자가 치료된다. 최종 환자를 처음 투여한 후 28일 이내에 확장된 3 내지 6명의 환자 코호트에서 추가의 DLT가 관찰되지 않으면, 용량을 3명의 환자의 새로운 코호트에서 증량시킨다. 주어진 용량 수준에서 3 내지 6명의 환자 중 2명 이상이 제1 사이클 동안 DLT를 경험하는 경우에, MTD가 초과된 것이고, 이전의 보다 낮은 용량 수준에서 최대 총 6명의 환자가 치료될 것이다. 이러한 이전의 보다 낮은 용량 수준에서 6명의 환자 중 0 또는 1명이 DLT를 경험하는 경우에, 이 용량이 MTD로 진술된다.
MTD는 사이클 1 동안 6명의 환자 중 ≤1명이 DLT를 경험하고, 그 다음의 보다 높은 용량은 사이클 1 동안 3 내지 6명의 환자 중 적어도 2명이 DLT를 경험하는 용량으로 정의된다. MTD 또는 예비 RP2D가 확인되면, 안전성을 확인하고/예비 RP2D의 적합성을 확인하기 위해, 추가의 바이오마커 데이터를 수집하기 위해, 그리고 효능을 추가로 조사하기 위해 최대 6명의 환자의 확장 코호트가 각각의 환자 군에 등록된다. 1상에서 총 최대 54명의 환자에 대해 각각의 환자 군에 최대 27명의 환자가 등록될 수 있다.
연구 약물의 추가의 용량 수준, 스케줄 또는 질환 지표가 적절한 경우에 주요 바이오마커의 조정, 안전성 프로파일 및 활성의 임상 신호에 기초하여 탐구될 수 있다.
군 1 (연구 약물 단독요법): 군 1 (단독요법)에서의 연구 약물에 대한 출발 용량은 25-mg 균일 용량이다. 연구 약물을 28일 동안 1일 1회 경구로 투여한다 (각각의 사이클은 28일임; 약물-부재 기간 없음). 환자는 허용되지 않는 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지 사이클 1 동안 주어진 동일한 용량으로 연구 약물을 28일 사이클로 계속해서 제공받을 수 있다. 연구 약물 용량의 환자내 증량은 허용되지 않는다.
군 2 (이브루티닙과 조합된 연구 약물): 연구 약물의 출발 용량은 20-mg 균일 용량이다. 연구 약물을 28일 동안 1일 1회 경구로 투여한다 (각각의 사이클은 28일임; 약물-부재 기간 없음). 환자는 또한 이들이 연구 등록 직전에 제공받은 것과 동일한 용량으로 이브루티닙을 제공받는다. 환자는 연구 시작 후 적어도 3개월 동안 이브루티닙 및 연구 약물의 조합을 계속한다. 그 후, 환자는 연구자의 재량에 따라 및 의료 모니터요원과 협의하여 조합 요법을 계속하거나 이브루티닙을 중단하고 연구 약물 단독요법을 계속한다. 환자는 허용되지 않는 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지 사이클 1 동안 주어진 동일한 용량으로 연구 약물을 28일 사이클로 계속해서 제공받을 수 있다.
이브루티닙은 연구자의 재량에 따라 및 의료 모니터요원과 협의하여 중단 및 재개시될 수 있지만; 환자가 이브루티닙으로의 치료를 제공받을 수 있는 총 시간은 2년이다.
I상 시험에서의 연구 약물의 증량 용량은 하기 표 22에 제공된다:
표 22. 용량 증량
Figure pct00116
a 연구 과정 동안 추가의 및/또는 중간 용량 수준이 추가될 수 있다.
b 임상적으로 지시된 경우, 100 mg 초과의 용량 수준을 임상시험할 수 있다.
2상
2상에서, 환자는 시몬 (Simon) 2 스테이지 설계를 기반으로 하여 군 1 및 군 2에 등록된다. 스테이지 1에서, 최대 13명의 환자가 각각의 환자 군에 등록된다 (총 26명의 환자). 각각의 군에서 이들 13명의 환자 중에 0명의 반응이 존재하는 경우, 연구를 중단한다. 그렇지 않으면, 스테이지 2는 각각의 군에서 14명의 추가의 환자를 군당 총 27명의 환자이도록 등록한다. 27명의 환자 중에서 4명 이상의 반응이 관찰되는 경우에, 연구 치료가 추가의 임상시험의 가치가 있다는 결론을 내린다. 5%의 귀무 가설 반응률에 대해 20%의 참 반응률 (대립 가설)을 검정하는 경우, 이 설계는 0.05의 제I형 오류율 및 80%의 검정력을 산출한다.
군 1 (연구 약물 단독요법): 출발 용량은 1상 동안 결정된 RP2D이다. 연구 약물을 28일 동안 1일 1회 경구로 투여한다 (각각의 사이클은 28일임; 약물-부재 기간 없음). 연구 약물로의 투여는 환자가 허용되지 않는 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지 계속될 수 있다.
군 2 (이브루티닙과 조합된 연구 약물): 출발 용량은 1상 동안 결정된 RP2D이다. 연구 약물을 28일 동안 1일 1회 경구로 투여한다 (각각의 사이클은 28일임; 약물-부재 기간 없음). 환자는 또한 이들이 연구 등록 직전에 제공받은 것과 동일한 용량으로 이브루티닙을 제공받을 것이다.
환자는 연구 시작 후 적어도 3개월 동안 이브루티닙 및 연구 약물의 조합을 계속하여야 한다. 그 후, 환자는 연구자의 재량에 따라 및 의료 모니터요원과 협의하여 조합 요법을 계속하거나 또는 이브루티닙을 중단하고 연구 약물 단독요법을 계속한다. 환자는 허용되지 않는 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지 사이클 1 동안 주어진 동일한 용량으로 연구 약물을 28일 사이클로 계속해서 제공받을 수 있다.
이브루티닙은 연구자의 재량에 따라 및 의료 모니터요원과 협의하여 중단 및 재개시될 수 있지만; 환자가 이브루티닙으로의 치료를 제공받을 수 있는 총 시간은 2년이다.
독성의 관리 및 투여량 조절
독성의 관리
AE는 주요 연구자가 임상적으로 지시된다고 판단한 경우 병용 의약으로 치료될 수 있다. 모든 병용 의약은 출처 및 적절한 전자 사례 보고 양식 (eCRF) 상에 기록되어야 한다.
NCI CTCAE 독성 등급화에 대한 강도가 중등도 내지 중증이고, 연구 약물 치료에 관련성 의심됨, 관련성 많음 또는 관련성 명백함으로 간주되는 AE는 이환된 연구 환자에서 연구 치료의 종결을 초래할 수 있다. 환자는 사건의 본질 및 중증도에 따라 연구로부터 영구적으로 탈퇴할 수 있다.
투여-제한 독성 (DLT)
DLT는 기저 질환 또는 외래 원인 (예컨대 진행성 질환; 백혈구 계수, 또는 순환 과립구에서의 다른 감소는 고려되지 않는데, 이는 백혈구 계수의 감소가 원하는 치료 종점이기 때문이다)과 명백하게 및 논란의 여지 없이 관련되지 않는 한, 속성에 관계없이 사이클 1 내에서 관찰된 하기 사건 중 어느 하나로서 정의된다:
·임의의 등급 ≥3 비혈액학적 독성
·지지적 관리를 사용하여 72시간 내에 ≤등급 1로 해소되지 않은 임의의 등급 3 AE
·혈청 빌리루빈 수준 >2 x ULN을 동반한 임의의 AST 및 ALT 상승 ≥5 x ULN
·<72시간 이내에 해소되지 않는 임의의 등급 ≥3 전해질 장애 (예를 들어, 고칼륨혈증, 저인산혈증, 고요산혈증)
·임의의 등급 ≥3 크레아티닌의 상승
·임의의 등급 5 독성
·열성 호중구감소증의 임의의 경우
연구 약물 용량 조절
연구 약물의 용량은 사이클 1 동안 감소되지 않는다. 연구 약물의 용량은 연구 약물의 다중 사이클을 제공받는 환자에 대해 조정될 수 있다. 1 용량 수준만큼의 용량 감소는 선행 사이클 동안 발생한 관찰된 독성에 기초하여 허용된다. 독성 또는 지연된 회복으로 인해 선행 용량 감소를 갖는 임의의 환자에 대해 용량 재-증량은 허용되지 않는다.
환자가 독성을 경험하는 경우, 환자는 혈액학적 독성에 대한 2018 IWCLL 등급화 척도에 의해 제시된 가이드라인과 함께 표 23 에 정의된 바와 같이 연구 약물을 계속 제공받을 수 있다.
표 23. 독성에 기초한 용량 조정에 대한 가이드
Figure pct00117
a 최적 미만 관리 상태의 단기 (연구자의 판단에 기초함) 등급 3 구토 또는 설사는 배제.
시험된 다음의 보다 낮은 용량 수준으로의 용량 감소를 초기에 수행한다. 새로운 감소된 용량 수준에서 1회 이상의 사이클 동안 추가의 독성이 발생하는 경우에, 추가의 감소는 허용되지 않고, 환자는 연구로부터 중단되어야 한다.
DLT를 경험한 환자는, 연구자 및 의료 모니터요원이 용량 감소와 함께 계속하는 것이 환자에게 최선의 이익임을 결정하고 오로지 등급 2 또는 보다 양호하게 독성 회복한 경우가 아니라면, 연구 참여를 중단하도록 요구된다.
용량 감소는, DLT 기준이 충족되지 않더라도, 임의의 혈액학적 또는 비혈액학적 독성의 회복의 결여로 인해 2주 초과의 치료 지연을 갖는 환자에 대해 요구된다. 또한, 용량 감소는 DLT의 기준을 충족시키지 않는 독성을 갖는 환자에 대해 허용된다. 이들 독성은 환자가 다음의 이전 용량 수준에서 구조 (I)의 화합물을 계속 제공받는 것이 최선의 이익인지 여부를 결정하기 위해 논의된다.
이브루티닙 용량 조절
이브루티닙 요법을 위한 패키지 삽입물은 치료 의사에 따라야 한다. 이브루티닙 라벨에 따라: 임의의 등급 3 이상의 비-혈액학적, 감염 또는 열을 동반한 등급 3 이상의 호중구감소증, 또는 등급 4 혈액학적 독성의 경우 이브루티닙 요법 중단. 독성의 증상이 등급 1 또는 기준선 (회복)으로 해소되면, 이브루티닙 요법은 출발 용량에서 재개시될 수 있다. 독성이 재발하면, 용량을 1개의 캡슐 (1일 140 mg)만큼 감소시킨다. 용량을 140 mg만큼 2차 감소시키는 것이 필요에 따라 고려될 수 있다. 이들 독성이 2회의 용량 감소 후에 지속되거나 재발되면, 이브루티닙을 중단시킨다. 권장 용량 조절은 하기 표 24에 설명되어 있다.
표 24. 이브루티닙에 대한 권장 용량 조절
Figure pct00118
이브루티닙이 독성 이외의 이유 (예를 들어, 비관련 질병)로 중단되는 경우에, 중단의 첫번째 경우는 42일 내에 재시작되어야 한다. 42일 넘게 후속 연구 의약 중단이 지속되면, 이브루티닙은 영구적으로 중단되어야 한다.
병용 의약 및 요법
본 실시예에 개시된 치료를 제공받는 환자는 상응하는 암의 선행 요법을 제공받을 수 있다.
본 치료를 제공받는 환자는 환자가 복용하는 임의의 새로운 또는 기존 의약 또는 요법인 1종 이상의 병용 요법을 가질 수 있다. 예는 다음을 포함한다:
·처방, 일반의약품, 산아 제한 환제/패치/호르몬 기구 및 동종요법 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 약물.
·열/레이저/방사선 시술, 비타민, 허브 의약/보충제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 비약물 요법.
환자가 연구 약물의 제1 용량을 제공받으면, 병용 요법의 기록은 AE의 치료를 위해 취해진 임의의 새로운 의약 또는 기존 의약의 변형으로 제한된다. 이들 요법은 진단 또는 사용 이유와 함께 출처 문서 및 적절한 eCRF에 기록된다. AE의 치료에 사용되는 요법은 AE와 연계되어야 하고, AE의 문서화도 또한 완료되어야 한다.
환자의 건강 및 웰빙에 필요하고 연구 평가를 방해하지 않는 병용 의약은 연구 동안 허용된다. 이는 AE 및/또는 동시 질병의 치료를 위한 적절한 의약의 사용을 포함한다.
조혈 콜로니 자극 성장 인자, 예컨대 과립구 콜로니 자극 인자 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자로의 치료는 환자가 DLT를 경험하지 않는 한 사이클 1 동안 개시되지 않을 수 있다. 적혈구 자극제로의 치료의 개시는 요법의 제1 사이클 동안 일어나지 않을 수 있다. 환자가 정상 용량의 적혈구 자극제를 복용해 온 경우, 이들은 사이클 1 및 후속 사이클 동안 동일한 용량으로 작용제를 계속 사용할 수 있다.
지지적 관리는 다음을 포함한다:
·사이클 1의 제1일에 기준선 (투여전)에서 및 투여후 6시간 및 24시간에서의 혈액 수집 및 TLS 실험실 파라미터 (즉, 요산, 칼륨, 포스페이트, 칼슘, 및 크레아티닌)의 실시간 (STAT) 검토에 의해 종양 용해 증후군 (TLS)에 대한 위험이 높은 환자 (즉, 임의의 림프절 [LN]≥10 cm, 또는 절대 림프구 계수 [ALC]≥25 x 109/L 및 임의의 LN≥5 cm을 갖는 환자)를 주의깊게 모니터링함.
·각각의 기관의 표준화된 프로토콜에 따라 개시되는 감염 예방 (즉, 예방적 항생제, 항바이러스 및/또는 항진균 요법)
하기 의약은 병용 사용으로부터 배제된다:
·해당 치료의 마지막 용량의 5회 반감기 미만 내의 항암 요법 (화학요법, 방사선 요법, 면역요법). 군 2 (이브루티닙과 조합된 연구 약물)에 등록된 환자는 적어도 3개월 동안 조합물을 사용한 치료를 계속한다. 이브루티닙은 중단 및 재개시될 수 있다; 그러나, 환자가 이브루티닙으로의 치료를 제공받을 수 있는 총 시간은 2년이다.
·CYP2C19 대사약물: 연구 치료 전에 기지의 CYP2C19 이상 대사자 (즉, 정상 또는 저 대사자)인 환자는 면밀히 모니터링되어야 한다. 가능한 경우, CYP2C19 기질을 사용한 환자의 치료는 제1 용량 전에 종결되거나, 또는 최소한 CYP2C19 기질 (억제제 또는 유도제)이 아닌 대안적이지만 등가의 치료로 전환되어야 한다. 환자가 CYP2C19 기질을 유지해야 하는 경우에, 연구 약물로의 치료는 주의하여 진행되어야 하고, 환자는 연구 지속기간 내내 면밀히 관찰되어야 한다.
·군 2 환자 (즉, 이브루티닙과 조합된 연구 약물)는 강한 또는 중등도의 CYP3A 억제제 (예를 들어, 카르바마제핀, 리팜핀, 페니토인 및 세인트 존스 워트)의 공-투여를 피해야 하는데, 이는 이들 물질이 이브루티닙 혈장 농도를 증가시킬 수 있기 때문이다.
·군 2 환자는 강한 CYP3A 유도제의 공-투여를 피해야 하는데, 이는 이들 물질이 이브루티닙 농도를 감소시킬 수 있기 때문이다.
·환자는 H2-수용체 길항제, 예컨대 시메티딘, 라니티딘 및 파모티딘, 또는 임의의 양성자 펌프 억제제, 예컨대 오메프라졸, 란소프라졸, 에소메프라졸 및 판토프라졸을 복용하지 않아야 한다. 환자는 치료를 시작하기 전 7일 이내에 이들 의약을 중지하여야 한다.
성적으로 활발한 환자 및 그의 파트너는 연구 진입 전 및 연구 참여 지속기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 용량 후 30일 동안 낮은 실패율을 갖는 효과적인 피임 방법을 사용하여야 한다. 다음은 효과적인 피임제로 간주된다: (1) 경구 피임 환제; (2) 콘돔 + 살정자제; (3) 격막 + 살정자제; (4) 금욕; (5) 수술적 불임 환자 또는 파트너; (6) 폐경후 2년을 초과하는 환자 또는 파트너; 또는 (7) 주사가능한 또는 이식가능한 작용제/기구.
안전성 및 효능 평가
투여전 평가
달리 언급되지 않는 한, ICF가 서명된 후에, 연구 약물의 제1 용량의 투여 전 14일 내에 하기 절차 및 평가를 수행한다:
·CLL/SLL의 조직학적으로 확인된 진단을 포함하는 완전한 의학적 병력을 수집하고 문서화한다. 예는 다음을 포함한다:
- 신장 (cm) 및 체중 (kg)을 포함하는 전체 신체 검사를 수행하고, 활성 질환을 시사하는 하기 체질 증상을 검토한다.
- 이전 6개월 이내에 ≥10%의 의도치 않은 체중 감소
- 현저한 피로
- 감염의 증거 없이 ≥2주 동안 열 ≥100.5℉ 또는 (38.0℃)
- 감염의 증거 없이 ≥1개월 동안 야간 발한
·활력 징후 (체온, 호흡, 심박수, 혈압)를 기록
·ECOG 수행 상태 평가
·완전 혈청 화학, 혈액학 (감별 및 혈소판 계수와 함께 전혈구 계수 [CBC]), 응고 파라미터 (PT 및 aPTT), 요분석, 혈청 이뮤노글로불린, 직접 안티글로불린 및 혈청 β2-마이크로글로불린을 포함한 실험실 파라미터를 평가
·보정된 QT 간격의 평가 (프리데리키아 보정식을 사용함) (QTcF)를 비롯한 12-리드 ECG를 수행
·임신 검사 (가임 여성에 대한 소변 또는 혈청 베타-인간 융모성 고나도트로핀 임신 검사)
·지난 14일 내에 모든 처방 약물, 비처방 약물 및 영양 보충제를 포함한 모든 병용 의약을 기록
·2018 IWCLL 가이드라인에 따른 기준선 질환 상태의 평가 (사이클 1 제1일의 28일 이내):
- 림프절병증, 간비대 및 비장비대의 평가를 위해 경부, 흉부, 복부 및 골반의 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔을 수행;
- 골수 생검 및 매칭되는 말초 혈액 샘플로의 흡인
- (사이클 1 제1일의 28일 이내에) 하기를 수득하여야 한다: del(13q), del(11q), del(17p), add(12)에 대한 분자 세포유전학 (FISH) [말초 혈액]; CpG (또는 기관 표준) 자극을 사용한 핵형분석 [골수]; TP53 돌연변이 분석 [말초 혈액]; 및/또는 이뮤노글로불린 중쇄 가변 (IGHV) 돌연변이 분석 [말초 혈액]
·가능한 리히터 형질전환을 평가하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캔 (제1 용량의 14일 이내)
하기 기준선 절차 및 평가를, 연구 약물의 제1 용량의 투여 전 3일 (72시간) 내의 임의의 시간에 수행한다 (스크리닝 검사가 제1 용량 전 3일 내에 있는 경우 사이클 1 제1일에 반복될 필요는 없음):
·체중 (kg)을 비롯한 전체 신체 검사
·활력 징후 (체온, 호흡, 심박수, 혈압)를 기록.
·실험실 파라미터 평가: 완전 혈청 화학; 혈액학 (감별 및 혈소판 계수와 함께 CBC); 임신 검사 (가임 여성에 대한 소변 또는 혈청 베타-인간 융모성 고나도트로핀 임신 검사)
·모든 처방 약물, 비처방 약물 및 영양 보충제를 포함한 모든 병용 의약을 기록
·모든 포함/배제 기준을 검토하고, 환자가 연구에 포함시키기 위한 모든 적격성 기준을 충족시켰는지를 결정한다. 환자 등록을 위해 의료 모니터요원 (또는 피지명자) 승인을 얻음
치료 평가
(i) 사이클 1
제1일
·체중 (kg)을 비롯한 전체 신체 검사
·제1 용량 전에 활력 징후 (온도, 호흡, 심박수, 혈압)를 기록.
·제1 용량 전에 기준선 징후 및 증상을 수득
·ECOG 수행 상태 평가
·실험실 파라미터 평가: 완전 혈청 화학; 혈액학 (감별 및 혈소판 계수와 함께 CBC); 높은 TLS 위험이 있는 환자 (즉, 임의의 LN≥10 cm, 또는 ALC≥25 x 109/L 및 임의의 LN≥5 cm을 갖는 환자)에서 기준선 (투여전)에서 및 투여후 6시간 및 24시간 (실시간 [STAT] 검토)에서 평가될 TLS 실험실; 및/또는 임신 검사 (가임 여성에 대한 소변 또는 혈청 베타-인간 융모성 고나도트로핀 임신 검사)
·제1 용량 직전에 QTcF의 평가를 비롯하여 12-리드 ECG를 수행
·1상에서만 PK 파라미터 분석을 위해 혈액을 수집
·탐색적 바이오마커 평가를 위한 혈액 수집
·AE의 평가
·모든 처방 약물, 비처방 약물 및 영양 보충제를 포함한 모든 병용 의약을 기록
제1일 내지 제28일에 매일
·환자가 연구 약물 및 이브루티닙 (군 2 환자의 경우)을 제1일 내지 제28일에 매일 경구로 섭취하도록 지시함
·환자에게 그들이 그들의 용량 (들)을 섭취한 날짜 및 시간을 그들의 투여 일지에 기록하도록 지시함
매주 (제8일, 제15일 및 제22일 [±3일])
사이클 1 동안 매주 (또는 달리 지시된 바와 같이) 하기 활동 및 평가를 수행한다:
·축약된 신체 검사 (AE- 또는 증상 지정)를 수행
·활력 징후 (온도, 호흡, 심박수, 혈압)를 기록
·실험실 파라미터 평가: 완전 혈청 화학; 혈액학 (감별 및 혈소판 계수와 함께 CBC)
·제8일에, 탐색적 바이오마커를 위해 혈액을 수집
·AE의 평가
·모든 처방 약물, 비처방 약물 및 영양 보충제를 포함한 모든 병용 의약을 기록
제28일
제28일에, 단지 1상에서 섹션 7.3의 스케줄에 따라 PK 파라미터의 분석을 위해 혈액을 수집.
(ii) 사이클 2
제1일
·체중 (kg)을 비롯한 전체 신체 검사
·활력 징후 (온도, 호흡, 심박수, 혈압)를 기록
·실험실 파라미터 평가: 완전 혈청 화학; 혈액학 (감별 및 혈소판 계수와 함께 CBC); 임신 검사 (가임 여성에 대한 소변 또는 혈청 베타-인간 융모성 고나도트로핀 임신 검사)
·ECOG 수행 상태 평가
·투여 직전에 QTcF의 평가를 비롯하여 12-리드 ECG를 수행
·탐색적 바이오마커 평가를 위한 혈액 수집
·AE의 평가
·모든 처방 약물, 비처방 약물 및 영양 보충제를 포함한 모든 병용 의약을 기록
제1일 내지 제28일에 매일
·환자가 연구 약물 및 이브루티닙 (군 2 환자의 경우)을 제1일 내지 제28일에 매일 경구로 섭취하도록 지시함
·환자에게 그들이 그들의 용량 (들)을 섭취한 날짜 및 시간을 그들의 투여 일지에 기록하도록 지시함
제15일 [± 3일]
·축약된 신체 검사 (AE- 또는 증상 지정)를 수행
·활력 징후 (온도, 호흡, 심박수, 혈압)를 기록
·실험실 파라미터 평가: 완전 혈청 화학; 혈액학 (감별 및 혈소판 계수와 함께 CBC)
·AE의 평가
·모든 처방 약물, 비처방 약물 및 영양 보충제를 포함한 모든 병용 의약을 기록
제28일 (-4일)
·질환 평가 - 활성 질환을 시사하는 하기 체질 증상의 검토를 비롯한 2018 IWCLL 가이드라인에 따른 반응에 대한 평가: 이전 6개월 이내에 ≥10%의 의도치 않은 체중 감소, 현저한 피로; 감염의 증거 없이 ≥2주 동안의 열 ≥100.5℉ 또는 (38.0℃), 및/또는 감염의 증거 없이 ≥1개월 동안의 야간 발한; 및/또는 림프절병증, 간비대 및 비장비대의 경부, 흉부, 복부 및 골반 평가의 CT 스캔
·임상 및 실험실 결과가 가능한 CR을 나타내는 경우: 골수를 수집하고, 매칭되는 CBC용 말초 혈액으로 흡인하고, MRD의 결정 (중앙 실험실 평가)
(iii) 사이클 ≥3
환자는 허용되지 않는 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지 사이클 1 동안 주어진 동일한 용량으로 연구 약물을 28일 사이클로 계속해서 제공받을 수 있다.
제1일
사이클 3의 제1일 및 모든 후속 치료 사이클에서 하기 활동 및 평가를 수행한다:
·체중 (kg)을 비롯한 전체 신체 검사
·활력 징후 (온도, 호흡, 심박수, 혈압)를 기록
·실험실 파라미터 평가: 완전 혈청 화학; 혈액학 (감별 및 혈소판 계수와 함께 CBC); 및/또는 임신 검사 (가임 여성에 대한 소변 또는 혈청 베타-인간 융모성 고나도트로핀 임신 검사)
·ECOG 수행 상태 평가
·투여 직전에 QTcF의 평가를 비롯하여 12-리드 ECG를 수행
·PK 파라미터 분석을 위해 혈액을 수집
·탐색적 바이오마커를 위한 혈액 수집
·AE의 평가
·모든 처방 약물, 비처방 약물 및 영양 보충제를 포함한 모든 병용 의약을 기록
제1일 내지 제28일에 매일
·환자가 연구 약물 및 이브루티닙 (군 3 환자의 경우)을 제1일 내지 제28일에 매일 경구로 섭취하도록 지시함
·환자에게 그들이 그들의 용량 (들)을 섭취한 날짜 및 시간을 그들의 투여 일지에 기록하도록 지시함
제15일 (± 3일)
사이클 3 및 모든 후속 치료 사이클 동안 하기 활동 및 평가를 수행한다:
·축약된 신체 검사 (AE- 또는 증상 지정)를 수행
·활력 징후 (온도, 호흡, 심박수, 혈압)를 기록
·실험실 파라미터 평가: 완전 혈청 화학; 및/또는 혈액학 (감별 및 혈소판 계수와 함께 CBC)
·AE의 평가
·모든 처방 약물, 비처방 약물 및 영양 보충제를 포함한 모든 병용 의약을 기록
제28일 (-4일)
짝수 사이클마다 (즉, 사이클 4, 사이클 6 등) 제28일에 하기 평가를 수행한다:
·질환 평가 - 활성 질환을 시사하는 하기 체질 증상의 검토를 비롯한 2018 IWCLL 가이드라인에 따른 반응에 대한 평가: 이전 6개월 이내에 ≥10%의 의도치 않은 체중 감소, 현저한 피로; 감염의 증거 없이 ≥2주 동안의 열 ≥100.5℉ 또는 (38.0℃), 및/또는 감염의 증거 없이 ≥1개월 동안의 야간 발한; 및/또는 림프절병증, 간비대 및 비장비대의 경부, 흉부, 복부 및 골반 평가의 CT 스캔
·임상 및 실험실 결과가 가능한 CR을 나타내는 경우: 골수를 수집하고, 매칭되는 CBC용 말초 혈액으로 흡인하고, MRD의 결정 (중앙 실험실 평가)
치료 종료 평가
언제든지, 환자가 연구 치료를 중단하는 경우에, 방문은 가능한 한 빨리 및 연구 약물의 마지막 용량의 14일 내에 또는 연구 치료를 중단하는 결정의 14일 내에 예정된다. 환자를 탈퇴시키는 결정이 규칙적으로 예정된 방문에서 발생하는 경우에, 환자가 추가의 방문을 위해 복귀하지 않고 그 방문이 연구 종료 방문이 될 수 있다.
·체중 (kg)을 비롯한 전체 신체 검사를 수행
·활력 징후 (온도, 호흡, 심박수, 혈압)를 기록
·실험실 파라미터 평가: 완전 혈청 화학; 혈액학 (감별 및 혈소판 계수와 함께 CBC); 및/또는 임신 검사 (가임 여성에 대한 소변 또는 혈청 베타-인간 융모성 고나도트로핀 임신 검사)
·ECOG 수행 상태 평가
·QTcF의 평가를 비롯하여 12-리드 ECG의 수행
·질환 평가 - 활성 질환을 시사하는 하기 체질 증상의 검토를 비롯한 2018 IWCLL 가이드라인에 따른 반응에 대한 평가: 이전 6개월 이내에 ≥10%의 의도치 않은 체중 감소, 현저한 피로; 감염의 증거 없이 ≥2주 동안의 열 ≥100.5℉ 또는 (38.0℃), 및/또는 감염의 증거 없이 ≥1개월 동안의 야간 발한; 및/또는 림프절병증, 간비대 및 비장비대의 경부, 흉부, 복부 및 골반 평가의 CT 스캔
·임상 및 실험실 결과가 가능한 CR을 나타내는 경우: 골수를 수집하고, 매칭되는 CBC용 말초 혈액으로 흡인하고, MRD의 결정 (중앙 실험실 평가)
·탐색적 바이오마커 평가를 위한 혈액 수집
·AE의 평가
·모든 처방 약물, 비처방 약물 및 영양 보충제를 포함한 모든 병용 의약을 기록
평가를 위한 기준
안전성 종점
1상
안전성을 제1 용량의 시간으로부터 연구 약물의 마지막 용량 후 30일까지 모니터링한다. 1상 동안, 안전성 종점은 사이클 1 후에 평가된다. 연구자, 의뢰자 및 CRO 대표자로 구성된 용량 증량 위원회는 의사 결정을 하기 위해 연구 약물을 제공받는 모든 환자의 완전한 안전성 프로파일에 접근할 수 있다.
1차 안전성 종점은 신체 검사, 활력 징후, 실험실 파라미터, DLT를 포함한 예측된 및 예측되지 않은 AE, 및 연구의 둘 다의 상에서 마지막 용량으로부터 30일까지의 모든 사망 원인의 평가를 통해 연속 경구 투여된 연구 약물의 내약성 및 독성을 평가하는 것이다. 2상에서, 모든 사망 원인을 또한 마지막 투여 용량으로부터 60일간 평가한다.
전체 안전성 프로파일은 AE 및 실험실 이상의 유형, 빈도, 증증도, 심각성, 타이밍, 지속시간 및 연구 약물과의 관련성에 의해 특징화된다. 치료 발현성 AE (TEAE), 즉 연구 약물의 제1 용량 후에 최초 발병한 또는 증증도가 악화된 AE는 규제 활동을 위한 의학 사전 (MedDRA) v20.0 이상을 사용하여 분류되거나 또는 NCI CTCAE v5.0에 따라 등급화될 것이다. 모든 DLT가 보고되고 MTD 및 RP2D을 확인한다.
효능 종점
2상
연구의 2상 부분의 1차 효능 종점은 IWCLL 가이드라인 2018년에 따라 이전에 치료된 CLL/SLL 환자에서 ORR (CR 또는 PR의 비율)을 결정하는 것이다 (예를 들어 Hallek et al. "Guidelines for Diagnosis, Indications for Treatment, Response Assessment and Supportive Management of Chronic Lymphocytic Leukemia" (an ppdate of the NCI-sponsored guidelines from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) 참조)
2차 효능 종점은 하기를 포함한다:
·DoR, 종양 반응의 문서화에서 질환 진행까지의 시간으로 정의됨.
·PFS, 연구 등록에서 객관적 종양 진행 또는 사망까지의 시간으로 정의됨.
·OS, 연구 등록에서 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의됨.
효능 평가는 사이클 2/제28일 및 이어서 짝수 사이클마다 (사이클 4/제28일, 사이클 6/제28일 등) 수행한다. 반응률은 시몬 2 스테이지 설계에 따라 스테이지 1 및 스테이지 2에서 계산한다.
DSMB는 연구의 2상 부분 동안 연구로부터의 모니터 주요 결과이다.
질환 반응은 2018 IWCLL 가이드라인에 따라 2회 사이클마다 평가된다
약동학적 종점
경구 연구 약물의 혈장 PK 분석은 본 연구의 1상 부분에 등록된 모든 환자에서 사이클 1의 제1일 및 제28일에 수행한다. 기지의 연구 약물 대사물이 존재한다면 또한 평가될 수 있다. 하기를 포함한 표준 혈장 PK 파라미터를 계산한다: Cmax, Tmax, 제0 시점에서 24시간까지의 AUC (AUC0-24), AUC0 inf, 제0 시점에서 시간 t까지의 AUC (AUCt), 반감기 (t1/2) 및 비구획 방법을 사용한 클리어런스 (CL). 데이터가 허용한다면, 용량 비례성 및 축적 비를 1상 사이클 1에서 추정한다. PK 샘플은 프로토콜-명시된 날짜에 채취해야 한다.
경구 연구 약물의 혈장 농도는 평균, n, 표준 편차, 변동 계수, 최소, 최대 및 중앙값을 포함한 기술 통계학에 의해 요약된다. 인간 혈장 중 연구 약물의 검출을 위한 검증된 바이오분석 방법은 검정 감도, 특이성, 선형성 및 재현성을 확립하기 위해 본 연구 전에 개발되었다.
약역학 종점
바이오마커 평가를 포함하는 PD 종점은 하기와 같이 연구 동안 평가된다:
·가용성 AXL, AXL 발현 및 인산화, GAS6 및 중간엽 전사 인자를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 잠재적 바이오마커에 대하여 혈액 평가
샘플의 분석은 연구 약물의 활성 또는 기저 질환의 바이오마커와 관련한 평가로 제한된다.
유해 효과 및 용량 조절
약물 관련성으로 간주되든 간주되지않든, 유해 사건 (AE)은 인간에서 약물의 사용과 연관된 임의의 불리한 의학적 사건으로 정의된다. 따라서, AE는 약물 제품과 관련성이 있든 없든 간에 약물의 사용과 시간적으로 연관된 임의의 불리하고 의도되지 않은 징후 (이상 실험실 소견을 포함함), 증상, 또는 질환일 수 있다.
추정 유해 반응은 약물에 기인한 것이라는 합리적 가능성을 갖는 임의의 AE이다. 합리적 가능성은 약물과 AE 사이의 인과 관계를 시사하는 증거가 있다는 것을 의미한다.
예상외의 AE 또는 예상외의 추정 유해 반응이란 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있지 않거나, 관찰된 특이성 또는 중증도에 목록화되지 않았거나 또는 프로토콜에 설명된 위험 정보와 일치하지 않는 AE 또는 추정 유해 반응이다.
독성은 NCI CTCAE, v5.0에 따라 평가된다. NCI CTCAE 등급이 사용가능하지 않은 경우, 하기 독성 등급: 경도, 중등도, 중증, 생명 위협, 또는 치명적이 사용될 수 있다.
표 25. 독성의 등급
Figure pct00119
a 수단적 일상 생활 활동 (ADL)은 식사 준비, 상점 또는 의복 쇼핑, 전화 사용, 돈 관리 등을 지칭한다.
b 자기-관리 ADL은 씻기, 옷입기 및 벗기, 자기 급식, 화장실 사용, 의약 용량, 및 와병중이 아님을 지칭한다.
AE와 연구 약물의 관련성은 하기와 같이 정의된다:
Figure pct00120
심각한 유해 사건 (SAE)은 유의한 위험, 금기, 부작용 또는 예방조치를 시사하고 하기 결과를 초래하는 임의의 용량에서의 임의의 추정 유해 반응으로 정의된다:
·사망;
·생명-위협 사건 (즉, 환자는 사건이 발생했을 때 즉시 사망할 위험에 있음);
·지속적으로, 유의하게, 심각하게 또는 영구적으로 기능장애이거나, 또는 이러한 장애 방지를 위해 개입이 필요한 사건;
·입원환자 입원이 필요하거나, 입원을 연장하는 사건;
·선천성 이상/출생 결함; 또는
·환자를 위태롭게 할 수 있거나, 상기 열거된 다른 결과 중 1개를 방지하기 위해 개입이 필요한 의학적으로 유의미한 사건.
실시예 50: M3 (SULF-1) 및 M4 (SULF-2)의 합성 경로
대사물 M3 및 M4를 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pct00121
실시예 51: 결정질 형태의 용매 및 슬러리 스크리닝
실험 조건, 및 용매 스크리닝 및 슬러리 스크리닝으로부터 획득된 간략한 결과가 표 3-6에 열거되어 있다. 다양한 유기 용매 및 그의 물과의 혼합물을 용매계로서 사용하였다. 이들 스크리닝 연구로부터, 도 98에 제시된 바와 같이 XRPD 패턴에 의해 10가지 결정 형태, 형태 A', A, B, C, D, E, F, G, H 및 I가 지정되었다. 이들 결정에 대한 열 거동 (DSC/TGA 차트)이 또한 도 99a-99i에 제시된다. 형태 A', A, B, C 및 D에 대한 수분 흡착 등온선은 도 116에 제공된다.
형태 A
용매 스크린을 표 4에 제시된 바와 같이 수행하였다. 형태 A는 H2O 무함유 유기 용매계 중에서 변환되지 않았고, 거의 재결정화되었다. 초기 연구로부터 나타난 화학량론적 결정의 2가지 유형을 표 3 및 5에 제시된 바와 같은 슬러리 스크린에 각각 사용하였다. 이들은 스크린 동안 H2O를 제외한 용매계 중에 거의 유지되었다. 이는 형태 A가 기본적으로 안정적이고 우세한 형태임을 나타냈다. 형태 A는 용매 스크린에서 관찰된 바와 유사하게, H2O 중에서 형태 B로 변환되었다. 형태 A의 2가지 유형에 대한 열 분석 차트는 도 99a에 제시되었다. 이들 배치에 대해 유의한 중량-손실이 관찰되었고 예측보다 더 높은 융점이 관찰되었다. 수분 흡착 등온선은 이들 형태 A가 도 116에 제시된 바와 같이 흡습성이었다는 것을 보여주었고 도 117에 제시된 바와 같이 추가의 XRPD 분석은 수분 흡수/탈착 사이클 후에 형태 A가 유지되었다는 것을 나타내었다. 표 26에 제시된 바와 같이 안정성 연구 동안 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
표 26. 안정성 결과의 개요
Figure pct00122
구조 (I) 화합물 타르트레이트 염의 2개 배치의 XRPD 패턴은 동일하지만 이온 크로마토그래피에 의한 정량 분석이 상이했기 때문에 형태 A의 화학량론적 결정의 2가지 유형이 최종적으로 확인되었다. 화학량론적 결정의 이들 2가지 유형에 대한 유리 염기와 타르타르산의 비는 1:1.5 (형태 A') 및 1:2 (형태 A)였다. 형태 A의 라만 스펙트럼은 도 118에 제시된 바와 같이 일치하였다.
형태 B
용매 및 슬러리 스크린에서, 형태 A는 표 4 및 표 5에 제시된 바와 같이, H2O 중 재결정화/현탁에 의해 형태 B로 변환되었다. 형태 B의 XRPD 패턴은 형태 A의 패턴과 유사했지만 도 98에 제시된 바와 같이 또 다른 결정 형태로 오염된 것으로 보였다. 부착된 물/용매로부터 유래된 약 4%-중량 손실 및 광범위한 흡열 피크가 관찰되었고 융점은 도 99b에 제시된 바와 같이 130℃ 초과였다. 도 116에 제시된 바와 같이 수분 흡착 등온선은 형태 B가 흡습성이었음을 제시하였다. 이온 크로마토그래피에 의한 정량 분석은 유리 염기와 타르타르산의 화학량론이 1:1.2임을 나타냈다. 대표적인 라만 스펙트럼이 도 118에 제시되었지만, 라만 스펙트럼은 물질의 측정 영역에 따라 달라졌다. 이 결과는 형태 B가 형태 A와 또 다른 형태의 혼합물이었음을 강하게 시사한다.
형태 C
용매 스크린에서, 표 4에 제시된 바와 같이, 형태 C는 H2O 및 알콜, 예컨대 메탄올 및 2-프로판올의 혼합물을 사용한 형태 A의 재결정화에 의해 형성되었다. 약 10%-중량 손실 및 광범위한 흡열 피크가 도 99c에 제시된 바와 같이 열 분석 차트에서 관찰되었다. 이는 형태 C가 알콜과의 용매화물일 수 있고 알콜은 온도의 증가에 따라 제거되었음을 시사하였다. 도 116에 제시된 바와 같이 수분 흡착 등온선은 형태 C가 흡습성임을 나타냈다.
형태 D
형태 D는 형태 A로부터의 용매 스크린에서 형성되지 않았다. 표 6에 제시된 바와 같이, 슬러리 스크린에 사용된 형태 D는 에탄올 및 2-프로판올 중에서 변환되지 않았으나, 다른 용매 중에서는 다양한 형태, E, F, G, H 및 I로 변환되었다. 이 데이터는 형태 D가 제조 공정에서 제어가 어려울 것임을 나타냈다. 부착된 물/용매로 인한 약 3%-중량 손실 및 광범위한 흡열 피크가 도 99d에 제시된 바와 같이 열 분석 차트에서 관찰되었다. 도 116에 제시된 바와 같이 수분 흡착 등온선은 형태 D가 흡습성임을 나타냈다. 도 117에 제시된 바와 같이 추가의 XRPD 분석은 형태 D가 수분 흡수/탈착 사이클 후에 다른 형태로 변환되었다는 것을 나타내었다. 표 26에 제시된 바와 같이 안정성 연구 동안 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 유리 염기와 타르타르산의 화학량론은 1:1이다.
형태 E
형태 E는 표 6에 제시된 바와 같이 단지 실온에서 메탄올 중에서 형태 D로부터의 슬러리 스크린에서 형성되었다. 약 4%-중량 손실이 도 99e에 제시된 바와 같이 열 분석 차트에서 관찰되었다.
형태 F
형태 F는 표 6에 제시된 바와 같이 실온 및 50℃에서 알콜 및 H2O의 혼합물 중에서 형태 D로부터의 슬러리 스크린에서 형성되었다. 약 6%-중량 손실이 도 99f에 제시된 바와 같이 열 분석 차트에서 관찰되었다.
형태 G
형태 G는 표 6에 제시된 바와 같이 실온 및 50℃에서 H2O 중에서 형태 D로부터의 슬러리 스크린에서 형성되었다. 열 분석 차트는 도 99g에 제공하였다. 샘플의 불충분한 양 때문에 추가의 연구는 행할 수 없었다.
형태 H
형태 H는 표 6에 제시된 바와 같이 단지 실온에서 메탄올-H2O (5:1) 중에서 형태 D로부터의 슬러리 스크린에서 형성되었다. 열 분석 차트는 도 99h에 제공된다.
형태 I
형태 I는 표 6에 제시된 바와 같이 단지 50℃에서 아세토니트릴-H2O (10:1) 중에서 형태 D로부터의 슬러리 스크린에서 형성되었다. 열 분석 데이터는 도 99i에 제공된다.
결론
다형체 스크린은 구조 (I) 화합물 타르트레이트 염이 용매화물을 포함한 9가지 결정 형태를 갖는 것으로 밝혀내었다. 그들 중에, 형태 A는 그의 화학량론이 제조 공정에서 잘 제어되는 경우 스크린에서의 우위 및 허용되는 고체-형태 특성의 관점에서, 타르트레이트 판매를 위해 가장 적합한 형태일 수 있었다.
본 명세서 및 첨부된 출원 데이터 시트에서 언급되는 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물은 본 설명과 불일치하지 않는 정도에서 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기로부터, 본 발명의 구체적 실시양태가 예시의 목적을 위해 본원에 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다. 다른 실시양태
본 명세서에 개시된 모든 특색은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특색은 동일하거나, 동등하거나, 또는 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특색으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 개시된 각각의 특색은 단지 일반적인 일련의 동등하거나 유사한 특색의 예이다.
상기 기재로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 파악할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않고 다양한 용법 및 조건에 적합하도록 본 발명에 다양한 변화 및 변형을 가할 수 있다. 따라서, 다른 실시양태도 또한 청구범위 내에 포함된다.
등가물
여러 본 발명의 실시양태가 본원에 기재되고 예시되어 있지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 기능을 수행하고/거나 결과 및/또는 하나 이상의 이점을 수득하기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 구상할 것이고, 각각의 이러한 변경 및/또는 변형은 본원에 기재된 본 발명의 실시양태의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 모든 파라미터, 치수, 물질 및 구성이 예시적인 것으로 의도되고, 실제 파라미터, 치수, 물질 및/또는 구성은 본 발명의 교시가 사용되는 구체적인 적용 또는 적용들에 따라 좌우될 것임을 용이하게 인지할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용 실험을 사용하여, 본원에 기재된 구체적인 본 발명의 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 실시양태는 단지 예로서 제시된 것이고, 첨부된 청구범위 및 그에 대한 등가물의 범주 내에서, 본 발명의 실시양태가 구체적으로 기재되고 청구된 바와 달리 실시될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본 개시내용의 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 각각의 개별 특색, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 이러한 특색, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법이 상호 불일치하지 않는 경우, 2종 이상의 이러한 특색, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합이 본 개시내용의 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에서 정의되고 사용된 모든 정의는 사전적인 정의, 참조로 포함된 참고문헌의 정의, 및/또는 정의된 용어의 통상적인 의미보다 우선하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 개시된 모든 참고문헌, 특허 및 특허 출원은 각각 인용된 대상과 관련하여 참조로 포함되고, 일부 경우에 이는 그 문헌의 전체를 포괄할 수 있다.
명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 단수형은, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 어구 "및/또는"은 그렇게 결합된 요소 중 "어느 하나 또는 둘 다", 즉 일부 경우에는 결합하여 존재하고 다른 경우에는 분리되어 존재하는 요소들을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 열거된 복수의 요소는 동일한 방식으로, 즉 그렇게 결합된 요소 중의 "하나 이상의"로 이해되어야 한다. 다른 요소는 구체적으로 식별되는 요소와 관련되든 또는 비관련되든 "및/또는" 절에 의해 구체적으로 식별되는 요소 외에 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은 "포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용될 때, 한 실시양태에서 A만 (임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서 B만 (임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서 A 및 B 둘 다 (임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 "또는"은 상기 정의된 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 분리하는 경우에, "또는" 또는 "및/또는"은 포함의 의미로, 즉 요소의 개수 또는 목록 중, 적어도 하나의 포함, 뿐만 아니라 하나 초과, 및 임의로, 추가의 열거되지 않은 항목을 포함하는 것으로 해석될 것이다. "중 오직 하나" 또는 "중 정확하게 하나" 또는 청구범위에서 사용될 때 "로 이루어진"과 같이 달리 명백하게 나타내어진 용어만이 다수의 요소 또는 요소의 목록 중 정확하게 한 요소를 포함하는 것으로 지칭될 것이다. 일반적으로, 본원에서 사용된 용어 "또는"은 "어느 하나", "중 하나", "중 오직 하나" 또는 "중 정확하게 하나"와 같은 배제적 용어가 이어질 때에만 배제적 대안 (즉, "둘 다가 아닌 하나 또는 다른 것")을 나타내는 것으로 해석될 것이다. "로 본질적으로 이루어진"이 청구범위에 사용된 경우에, 특허법 영역에서 사용되는 바와 같은 통상의 의미를 가질 것이다.
하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 어구 "적어도 하나"는 요소의 목록의 요소 중 어느 하나 이상의 요소로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하지만, 요소의 목록 내에 구체적으로 열거된 각각의 및 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니며, 요소의 목록에서 요소의 임의의 조합을 배제하는 것이 아님을 이해해야 한다. 이러한 정의는 또한 어구 "적어도 하나"가 언급하는 요소의 목록 내에서 구체적으로 확인되는 요소 이외의 요소가, 그러한 구체적으로 확인되는 요소와 관련되는지 비관련되는지에 관계없이 임의로 존재할 수 있다는 것을 허용한다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는, 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는, 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 한 실시양태에서, B가 존재하지 않는, 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A (및 임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, A가 존재하지 않는, 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B (및 임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A, 및 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B (및 임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
달리 명백하게 나타내지 않는 한, 하나를 초과하는 단계 또는 작용을 포함하는 본원에 청구된 임의의 방법에서, 방법의 단계 또는 작용의 순서는 반드시 방법의 단계 또는 작용이 언급된 순서에 제한되지는 않는 것으로 또한 이해되어야 한다.

Claims (237)

  1. 하기 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염:
    Figure pct00123
    .
  2. 제1항에 있어서, 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비가 약 1:1 내지 약 2:1인 타르트레이트 염.
  3. 제2항에 있어서, 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비가 약 2:1인 타르트레이트 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L-(+)-타르타르산의 염인 타르트레이트 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 타르트레이트 염의 결정질 형태.
  6. 제5항에 있어서, 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비가 약 2:1이며, 결정질 형태 A인 결정질 형태.
  7. 제6항에 있어서, 형태 A를 포함하는 결정질 형태.
  8. 제7항에 있어서, 형태 A로 본질적으로 이루어진 결정질 형태.
  9. 제8항에 있어서, 형태 A가 실질적으로 순수한 형태인 결정질 형태.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 11.2 ± 0.2, 17.1 ± 0.2 및 19.9 ± 0.2 (단위 2-세타)에 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  11. 제10항에 있어서, 15.4 ± 0.2 (단위 2-세타)에 피크를 추가로 포함하는 결정질 형태.
  12. 제11항에 있어서, 7.0 ± 0.2 (단위 2-세타)에 피크를 추가로 포함하는 결정질 형태.
  13. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 7.0 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 21.6 ± 0.2 및 25.5 ± 0.2 (단위 2-세타)로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  14. 제13항에 있어서, XRPD 패턴이 7.0 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 21.6 ± 0.2 및 25.5 ± 0.2 (단위 2-세타)로부터 선택된 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크를 포함하는 것인 결정질 형태.
  15. 제14항에 있어서, XRPD 패턴이 도 61에 제시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 것인 결정질 형태.
  16. 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약 185.0-194.0 (단위 ℃)에 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 하는 결정질 형태.
  17. 제16항에 있어서, 흡열 피크가 약 186.3℃의 개시 온도를 갖는 것인 결정질 형태.
  18. 제17항에 있어서, 약 107.8, 약 152.1 및 약 189.1 (단위 ℃)에 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 결정질 형태.
  19. 제18항에 있어서, DSC 온도기록도가 도 64에 제시된 온도기록도와 실질적으로 동일한 것인 결정질 형태.
  20. 제7항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 160℃에서 약 1.8%의 중량 손실을 나타내는 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 특징으로 하는 결정질 형태.
  21. 제20항에 있어서, TGA 온도기록도가 도 64에 제시된 온도기록도와 실질적으로 동일한 것인 결정질 형태.
  22. 제7항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 99%의 초기 순도 및 60 ± 5%의 상대 습도에서 약 25℃ ± 2℃에서 최대 약 15일 동안 저장된 후 적어도 99%의 후속 순도를 갖는 결정질 형태.
  23. 제7항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 99%의 초기 순도 및 75 ± 5%의 상대 습도에서 약 40℃ ± 2℃에서 최대 약 15일 동안 저장된 후 적어도 99%의 후속 순도를 갖는 결정질 형태.
  24. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 타르트레이트 염 또는 제5항 내지 제23항 중 어느 한 항의 결정질 형태를 포함하는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 실질적으로 순수한 형태의 형태 A를 포함하는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 적어도 90 중량%의 형태 A를 포함하는 조성물.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 결정질 형태 A로 본질적으로 이루어진 조성물.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 추가로 포함하며, 제약 조성물인 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 호르몬 치료제, 화학요법제, 면역요법제, 세포 성장 인자, 및 세포 성장 인자 수용체 작용을 억제하는 작용제로부터 독립적으로 선택되는 것인 제약 조성물.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용으로 제제화된 제약 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 캡슐 또는 정제로서 제제화된 제약 조성물.
  33. 약 1-100 mg의 타르트레이트 염을 포함하며, 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 단위 용량.
  34. 제33항에 있어서, 약 1 mg, 4 mg, 16 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg 또는 100 mg의 타르트레이트 염을 포함하는 단위 용량.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 경구 투여를 위해 젤라틴 경질 캡슐로 제제화된 단위 용량.
  36. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 타르트레이트 염, 또는 제5항 내지 제23항 중 어느 한 항의 결정질 형태, 또는 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항의 제약 조성물, 또는 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 단위 용량을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 대상체에게 치료 유효량의, 타르타르산 대 구조 (I)의 화합물의 몰비가 약 2:1인 타르트레이트 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 대상체에게 치료 유효량의 결정질 형태 A를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 형태 A가 실질적으로 순수한 형태인 방법.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양 또는 혈액암인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 고형 종양이 골, 소화 기관, 생식 기관, 두부, 경부, 폐, 심장, 피부, 신경계, 내분비계, 신경내분비계, 비뇨기계, 연부 조직 또는 뇌의 종양인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 조혈암이 다발성 골수종, 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 외투 세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 여포성 림프종 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 진행성 고형 종양이고/거나 1종 이상의 선행 암 요법을 받은 후 질환 진행을 나타낸 것인 방법.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 종양이 저항성, 재발성, 불응성 또는 재악화성 고형 종양인 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 1종 이상의 선행 암 요법이 호르몬 치료제, 화학요법제, 면역요법제 또는 세포 표면 수용체 억제제를 포함하는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 화학요법제가 알킬화제, 백금-기재 작용제, 항대사물, 항암 항생제 또는 식물-유래 항암제인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 화학요법제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  49. 제44항 또는 제45항에 있어서, 1종 이상의 선행 암 요법이 면역요법, 화학요법 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  50. 제41항 내지 제42항 및 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 종양이 비소세포 폐암 (NSCLC), 결장직장 암종 (CRC), 난소암, 흑색종, 유방 암종, 신경내분비 암종, 전립선 선암종, 담관암종, 자궁 암종 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  51. 제36항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 면역요법을 받은 후 적어도 안정 질환을 갖는 것인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 대상체가 최대 2 사이클의 면역요법을 제공받았던 것인 방법.
  53. 제36항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 EGFR+ NSCLC를 갖는 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 대상체가 1종 이상의 티로신 키나제 억제제 (TKI)를 포함하는 1종 이상의 화학요법을 받은 후 질환 진행을 나타낸 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 1종 이상의 TKI가 EGFR TKI를 포함하는 것인 방법.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 2차 이하의 TKI를 받은 후 적어도 안정 질환을 갖는 것인 방법.
  57. 제36항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BRAF-, KRAS-, 또는 NRAS-돌연변이된 결장직장 암종 (CRC)을 갖는 것인 방법.
  58. 제36항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 지속성 또는 재발성 난소암을 갖는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 대상체가 백금-기재 작용제에 대해 불응성 또는 저항성이거나, 선행 요법을 받았거나 또는 둘 다의 경우인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 백금-기재 작용제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴인 방법.
  61. 제36항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BRAF-돌연변이된 흑색종을 갖는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 대상체가 면역요법, 1종 이상의 BRAF/MEK 억제제를 포함하는 화학요법 또는 그의 조합 후에 질환이 진행된 것인 방법.
  63. 제36항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 면역요법에 대해 저항성이고, 대상체에게 동일한 면역요법을 적용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 면역요법이 항-PD-1 또는 항-PD-L1 작용제를 포함하는 것인 방법.
  65. 제36항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 TKI를 포함하는 화학요법에 대해 저항성이고, 대상체에게 동일한 화학요법을 적용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 대상체가 15 mg/일의 프레드니손과 등가인 양으로 스테로이드를 복용하고 있지 않은 것인 방법.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 대상체에게 병용 스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  68. 제36항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 타르트레이트 염의 제1 투여 전 적어도 1개월 내에 항암 요법을 받지 않고/거나, 타르트레이트 염의 제1 투여 전 적어도 7일 내에 CYP2C19 대사약물을 받지 않고/거나, H2-수용체 길항제를 받지 않은 것인 방법.
  69. 제36항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 약 1.0, 1.5, 3.0, 6.0, 9.0, 12.0, 16.0, 21.0, 28.0, 37.0, 49.0 또는 65.0 mg/m2의 타르트레이트 염의 1일 용량으로 경구로 투여하는 것인 방법.
  70. 제36항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태 또는 제약 조성물을 약 20-100 mg, 임의로 약 25-75 mg의 타르트레이트 염의 1일 용량으로 경구로 투여하는 것인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 타르트레이트 염의 1일 용량이 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg 또는 약 100 mg인 방법.
  72. 제36항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 각각이 약 28일로 이루어진 1회 이상의 치료 사이클을 포함하며, 여기서 각각의 치료 사이클에서, 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태 또는 제약 조성물을 21일 동안 매일 대상체에게 투여하고, 이어서 7일의 휴약기가 이어지는 것인 방법.
  73. 제44항 또는 제45항에 있어서, 혈액암이 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 또는 소림프구성 림프종 (SLL)인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 대상체가 CLL 또는 SLL에 대한 1종 이상의 선행 요법을 받았던 것인 방법.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 대상체가 선행 요법에 대해 불내성이거나, 선행 요법 후에 진행성 질환을 갖는 것인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 선행 요법이 B-세포 수용체 길항제, BCL-2 길항제 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  77. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 또 다른 암 요법에 의해 공동으로 치료되지 않는 것인 방법.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태 또는 제약 조성물을 약 20 mg-100 mg, 임의로 약 25-75 mg의 1일 용량으로 경구로 투여하는 것인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 타르트레이트 염의 1일 용량이 약 25 mg, 약 33 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 58 mg, 약 75 mg 또는 약 100 mg인 방법.
  80. 제73항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 BTK 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  81. 제80항에 있어서, BTK 억제제가 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누루티닙 및 LOXO-305로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  82. 제81항에 있어서, BTK 억제제가 이브루티닙인 방법.
  83. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BTK 억제제의 선행 치료를 받았고, BTK 억제제 치료 시에 진행되었던 것인 방법.
  84. 제80항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 약 20 mg 내지 100 mg의 타르트레이트 염의 1일 용량으로 투여하는 것인 방법.
  85. 제84항에 있어서, 타르트레이트 염의 1일 용량이 약 20 mg, 약 25 mg, 약 33 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 58 mg, 약 75 mg 또는 약 100 mg인 방법.
  86. 제73항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 용해 증후군 (TLS)에 대해 대상체를 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  87. 제73항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항생제, 항바이러스제, 항진균제 또는 그의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  88. 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 각각이 약 28일로 이루어진 1회 이상의 치료 사이클을 포함하며, 여기서 각각의 사이클에서, 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 28일 동안 1일 1회 경구로 대상체에게 투여하는 것인 방법.
  89. 제36항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 가용성 AXL, 성장 정지 특이적 6 (GAS6) 또는 중간엽 전사 인자의 참조 수준에 비해 상승된 수준의 가용성 AXL, AXL 발현 및/또는 인산화, GAS6, 중간엽 전사 인자 또는 그의 조합을 갖는 것인 방법.
  90. 제36항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계 전에, 가용성 AXL, 성장 정지 특이적 6 (GAS6) 또는 중간엽 전사 인자의 참조 수준에 비해 상승된 수준의 가용성 AXL, AXL 발현 및/또는 인산화, GAS6, 중간엽 전사 인자 또는 그의 조합을 갖는 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  91. 제90항에 있어서, 확인 단계가 후보 대상체의 말초 혈액 샘플 또는 골수 샘플을 수득하고, 말초 혈액 샘플 또는 골수 샘플에서 가용성 AXL의 수준, GAS6의 수준, 중간엽 전사 인자의 수준 또는 그의 조합을 측정함으로써 수행되는 것인 방법.
  92. 제36항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계 후에, 대상체를 설사, 오심, 구토, 미각장애, 빈혈 및 혈소판감소증 중 1종 이상의 증상에 대해 검사하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  93. 제92항에 있어서, 1종 이상의 증상이 검출되는 경우 타르트레이트 염의 1일 용량을 낮추거나 또는 치료를 종결시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  94. 제36항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 1종 이상의 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  95. 제94항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 1종 이상의 티로신 키나제 억제제를 포함하는 것인 방법.
  96. 제95항에 있어서, 1종 이상의 티로신 키나제 억제제가 EGFR 억제제를 포함하는 것인 방법.
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 것인 방법.
  98. 제97항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1 또는 PD-L1 억제제인 방법.
  99. 제98항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙 또는 그의 조합인 PD-1 억제제인 방법.
  100. 제98항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 또는 그의 조합인 PD-L1 억제제인 방법.
  101. 제95항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 CDK 억제제를 포함하는 것인 방법.
  102. 제101항에 있어서, CDK 억제제가 CDK9 억제제인 방법.
  103. 제102항에 있어서, CDK9 억제제가 알보시딥 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 방법.
  104. 제103항에 있어서, CDK9 억제제가 알보시딥의 전구약물인 방법.
  105. 제104항에 있어서, 전구약물이 하기 구조 (II')를 갖거나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 쯔비터이온 형태인 방법:
    Figure pct00124
    .
  106. 제95항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 백금-기재 화학요법제를 포함하는 것인 방법.
  107. 제95항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 카르보플라틴, 겜시타빈, 베바시주맙, 토포테칸, 루카파립, 올라파립, 니라파립, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 이필리무맙 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  108. 대상체에게 하기 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태:
    Figure pct00125

    을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이며, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태를 대상체에게 약 1.5 mg/m2 내지 약 65 mg/m2의 용량으로 또는 약 20 mg 내지 약 100 mg, 임의로 약 25 mg 내지 약 75 mg의 용량으로 경구로 1일 1회 투여하는 것인 방법.
  109. 제108항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태가 약 1.0, 약 1.5, 약 3.0, 약 6.0, 약 9.0, 약 12.0, 약 16.0, 약 21.0, 약 28.0, 약 37.0, 약 49.0 또는 약 65.0 mg/m2의 용량으로 경구로 투여되는 것인 방법.
  110. 제109항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태가 단일 항암제로서 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg 또는 약 100 mg의 1일 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  111. 제108항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태가 제2 항암제와 공동으로 대상체에게 경구로 투여되고, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태의 1일 용량이 약 20 mg, 약 25 mg, 약 33 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 58 mg, 약 75 mg 또는 약 100 mg인 방법.
  112. 제108항에 있어서, 제2 항암제가 BTK 억제제인 방법.
  113. 제112항에 있어서, BTK 억제제가 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누루티닙 및 LOXO-305로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  114. 제113항에 있어서, BTK 억제제가 이브루티닙인 방법.
  115. 제112항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BTK 억제제의 선행 치료를 받았고, BTK 억제제 치료 시에 진행되었던 것인 방법.
  116. 제108항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 고형 종양 또는 조혈암을 갖는 인간 환자인 방법.
  117. 제116항에 있어서, 인간 환자가 진행성 고형 종양을 갖는 것인 방법.
  118. 제116항 또는 제117항에 있어서, 고형 종양이 골, 소화 기관, 생식 기관, 두부, 경부, 폐, 심장, 피부, 신경계, 내분비계, 신경내분비계, 비뇨기계 또는 연부 조직의 종양인 방법.
  119. 제116항에 있어서, 조혈암이 다발성 골수종, 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 외투 세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 여포성 림프종 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
  120. 제116항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 진행성 고형 종양이고/거나 1종 이상의 선행 암 요법을 받은 후 질환 진행을 나타낸 것인 방법.
  121. 제116항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 종양이 저항성, 재발성, 불응성 또는 재악화성 고형 종양인 방법.
  122. 제120항 또는 제121항에 있어서, 1종 이상의 선행 암 요법이 호르몬 치료제, 화학요법제, 면역요법제 또는 세포 표면 수용체 억제제를 포함하는 것인 방법.
  123. 제122항에 있어서, 화학요법제가 알킬화제, 백금-기재 작용제, 항대사물, 항암 항생제 또는 식물-유래 항암제인 방법.
  124. 제123항에 있어서, 화학요법제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  125. 제123항 또는 제124항에 있어서, 1종 이상의 선행 암 요법이 면역요법, 화학요법 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  126. 제125항에 있어서, 고형 종양이 비소세포 폐암 (NSCLC), 결장직장 암종 (CRC), 난소암, 흑색종, 유방 암종, 신경내분비 암종, 전립선 선암종, 담관암종, 자궁 암종 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  127. 제108항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 면역요법을 받은 후 대해 적어도 안정 질환을 갖는 것인 방법.
  128. 제127항에 있어서, 대상체가 최대 2회 사이클의 면역요법을 제공받았던 것인 방법.
  129. 제108항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 EGFR+ NSCLC를 갖는 것인 방법.
  130. 제129항에 있어서, 대상체가 1종 이상의 티로신 키나제 억제제 (TKI)를 포함하는 1종 이상의 화학요법을 받은 후 질환 진행을 나타낸 것인 방법.
  131. 제130항에 있어서, 1종 이상의 TKI가 EGFR TKI를 포함하는 것인 방법.
  132. 제129항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 2차 이하의 TKI를 받은 후 적어도 안정 질환을 갖는 것인 방법.
  133. 제108항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BRAF-, KRAS-, 또는 NRAS-돌연변이된 결장직장 암종 (CRC)을 갖는 것인 방법.
  134. 제108항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 지속성 또는 재발성 난소암을 갖는 것인 방법.
  135. 제134항에 있어서, 대상체가 백금-기재 작용제에 대해 불응성 또는 저항성이거나, 선행 요법을 받았거나 또는 둘 다의 경우인 방법.
  136. 제135항에 있어서, 백금-기재 작용제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴인 방법.
  137. 제108항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BRAF-돌연변이된 흑색종을 갖는 것인 방법.
  138. 제137항에 있어서, 대상체가 면역요법, 1종 이상의 BRAF/MEK 억제제를 포함하는 화학요법 또는 그의 조합 후에 질환이 진행된 것인 방법.
  139. 제108항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 면역요법에 대해 저항성이고, 대상체에게 동일한 면역요법을 적용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  140. 제139항에 있어서, 면역요법이 항-PD-1 또는 항-PD-L1 작용제를 포함하는 것인 방법.
  141. 제108항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 TKI를 포함하는 화학요법에 대해 저항성이고, 대상체에게 동일한 화학요법을 적용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  142. 제141항에 있어서, 대상체가 15 mg/일의 프레드니손과 등가인 양으로 스테로이드를 복용하고 있지 않은 것인 방법.
  143. 제141항 또는 제142항에 있어서, 대상체에게 병용 스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  144. 제108항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 타르트레이트 염의 제1 투여 전 적어도 1개월 내에 항암 요법을 받지 않고/거나, 타르트레이트 염의 제1 투여 전 적어도 7일 내에 CYP2C19 대사약물을 받지 않고/거나, H2-수용체 길항제를 받지 않은 것인 방법.
  145. 제108항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 각각이 28일로 이루어진 1회 이상의 치료 사이클을 포함하며, 여기서 각각의 사이클에서, 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 21일 동안 매일 대상체에게 투여하고, 이어서 7일의 휴약기가 이어지는 것인 방법.
  146. 제120항 또는 제121항에 있어서, 혈액암이 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 또는 소림프구성 림프종 (SLL)인 방법.
  147. 제146항에 있어서, 대상체가 CLL 또는 SLL에 대한 1종 이상의 선행 요법을 받았던 것인 방법.
  148. 제146항 또는 제147항에 있어서, 대상체가 선행 요법에 대해 불내성이거나 또는 선행 요법 후에 진행성 질환을 갖는 것인 방법.
  149. 제148항에 있어서, 선행 요법이 B-세포 수용체 길항제, BCL-2 길항제 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  150. 제146항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 또 다른 암 요법에 의해 공동으로 치료되지 않는 것인 방법.
  151. 제146항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 용해 증후군 (TLS)에 대해 대상체를 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  152. 제146항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항생제, 항바이러스제, 항진균제 또는 그의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  153. 제146항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 각각이 약 28일로 이루어진 1회 이상의 치료 사이클을 포함하며, 여기서 각각의 사이클에서, 타르트레이트 염, 그의 결정질 형태 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 28일 동안 1일 1회 경구로 대상체에게 투여하는 것인 방법.
  154. 제108항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 가용성 AXL, 성장 정지 특이적 6 (GAS6) 또는 중간엽 전사 인자의 참조 수준에 비해 상승된 수준의 가용성 AXL, AXL 발현 및/또는 인산화, GAS6, 중간엽 전사 인자 또는 그의 조합을 갖는 것인 방법.
  155. 제108항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계 전에, 가용성 AXL, 성장 정지 특이적 6 (GAS6), 중간엽 전사 인자의 참조 수준에 비해 상승된 수준의 가용성 AXL, AXL 발현 및/또는 인산화, GAS6, 중간엽 전사 인자 또는 그의 조합을 갖는 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  156. 제155항에 있어서, 확인 단계가 후보 대상체의 말초 혈액 샘플 또는 골수 샘플을 수득하고, 말초 혈액 샘플 또는 골수 샘플에서 가용성 AXL의 수준, GAS6의 수준, 중간엽 전사 인자의 수준 또는 그의 조합을 측정함으로써 수행되는 것인 방법.
  157. 제108항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계 후에, 대상체를 설사, 오심, 구토, 미각장애, 빈혈 및 혈소판감소증의 1종 이상의 증상에 대해 검사하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  158. 제157항에 있어서, 1종 이상의 증상이 검출되는 경우 타르트레이트 염의 1일 용량을 낮추거나 또는 치료를 종결시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  159. 제108항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 1종 이상의 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  160. 제159항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 1종 이상의 티로신 키나제 억제제를 포함하는 것인 방법.
  161. 제160항에 있어서, 1종 이상의 티로신 키나제 억제제가 EGFR 억제제를 포함하는 것인 방법.
  162. 제159항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 것인 방법.
  163. 제162항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1 또는 PD-L1 억제제인 방법.
  164. 제163항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙 또는 그의 조합인 PD-1 억제제인 방법.
  165. 제163항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 또는 그의 조합인 PD-L1 억제제인 방법.
  166. 제159항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 CDK 억제제를 포함하는 것인 방법.
  167. 제166항에 있어서, CDK 억제제가 CDK9 억제제인 방법.
  168. 제167항에 있어서, CDK9 억제제가 알보시딥 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 방법.
  169. 제168항에 있어서, CDK9 억제제가 알보시딥의 전구약물인 방법.
  170. 제169항에 있어서, 전구약물이 하기 구조 (II')를 갖거나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 쯔비터이온 형태인 방법:
    Figure pct00126
    .
  171. 제159항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 백금-기재 화학요법제를 포함하는 것인 방법.
  172. 제159항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 카르보플라틴, 겜시타빈, 베바시주맙, 토포테칸, 루카파립, 올라파립, 니라파립, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 이필리무맙 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  173. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00127

    을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이며, 여기서 암은 EGFR+ 비소세포 폐암; BRAF-, KRAS-, 또는 NRAS-돌연변이된 결장직장 암종; 지속성 또는 재발성 난소 암종; BRAF-돌연변이된 흑색종, 염증성 유방암 및 삼중 음성 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  174. 제173항에 있어서, 대상체가 1종 이상의 선행 암 요법을 받은 후 질환 진행을 나타낸 것인 방법.
  175. 제173항 또는 제174항에 있어서, 암이 저항성, 불응성, 재발성 또는 재악화성 암인 방법.
  176. 제174항에 있어서, 1종 이상의 선행 암 요법이 호르몬 치료제, 화학요법제, 면역요법제 또는 세포 표면 수용체 억제제를 포함하는 것인 방법.
  177. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00128

    을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이며, 여기서 대상체는 진행성 고형 암 또는 조혈암을 갖고, 대상체는 선행 화학요법, 면역요법 또는 그의 조합 후에 질환 진행을 나타내는 것인 방법.
  178. 제177항에 있어서, 고형 종양이 골, 소화 기관, 생식 기관, 두부, 경부, 폐, 심장, 피부, 신경계, 내분비계, 신경내분비계, 비뇨기계 또는 연부 조직의 종양인 방법.
  179. 제177항에 있어서, 조혈암이 다발성 골수종, 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 외투 세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 여포성 림프종 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
  180. 제177항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 화학요법 및/또는 면역요법이 호르몬 치료제, 화학요법제, 면역요법제 또는 세포 표면 수용체 억제제를 포함하는 것인 방법.
  181. 제180항에 있어서, 화학요법제가 알킬화제, 백금-기재 작용제, 항대사물, 항암 항생제 또는 식물-유래 항암제인 방법.
  182. 제181항에 있어서, 화학요법제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  183. 제177항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 화학요법, 면역요법 또는 그의 조합과 공동으로 치료되는 것인 방법.
  184. 제177항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 면역요법에 대해 저항성이고, 대상체에게 동일한 면역요법을 적용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  185. 제177항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 TKI를 포함하는 화학요법에 대해 저항성이고, 대상체에게 동일한 화학요법을 적용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  186. 하기 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00129

    을 제조하는 방법이며, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00130

    (여기서,
    X'는 이탈기이고;
    Y는 할로이고;
    Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬임)
    을 N-메틸피페라진, 또는 그의 염과 반응시켜 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00131

    을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  187. 제186항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00132

    (여기서,
    Y는 할로이고;
    Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬임)
    을 활성화제와 반응시켜 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00133

    을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  188. 제187항에 있어서, 활성화제가 술포닐 클로라이드 관능기를 포함하는 것인 방법.
  189. 제186항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, X'가 할로 또는 술포네이트인 방법.
  190. 제189항에 있어서, X'가 클로로인 방법.
  191. 제190항에 있어서, 활성화제가 티오닐 클로라이드인 방법.
  192. 제187항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00134

    (여기서,
    Y는 할로이고;
    Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬임)
    을 환원제와 반응시켜 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00135

    을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  193. 제192항에 있어서, 환원제가 수소화알루미늄리튬, 디보란, 수소화붕소나트륨, 보란, 또는 그의 조합인 방법.
  194. 제186항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 보란인 방법.
  195. 제192항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00136

    (여기서
    X는 이탈기이고;
    Y는 할로이고;
    Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬임)
    을 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00137

    (여기서 P는 H 또는 보호기임)
    과 반응시켜 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00138

    을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  196. 제195항에 있어서, X가 할로 또는 술포네이트인 방법.
  197. 제196항에 있어서, X가 클로로인 방법.
  198. 제195항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, P가 H인 방법.
  199. 제186항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 클로로인 방법.
  200. 제186항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NR1(R2)인 방법.
  201. 제186항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C8 알킬인 방법.
  202. 제201항에 있어서, R1이 메틸인 방법.
  203. 제186항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C8 알킬인 방법.
  204. 제203항에 있어서, R2가 메틸인 방법.
  205. 하기 구조 (I)의 화합물의 타르트레이트 염:
    Figure pct00139

    을 제공하는 방법이며, 구조 (I)의 화합물을 타르타르산과 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
  206. 제205항에 있어서, 타르타르산이 L-(+)-타르타르산인 방법.
  207. 제205항 또는 제206항에 있어서, 타르트레이트 염이 결정질 형태 A이고, 방법이:
    (a) 구조 (I)의 화합물을 아니솔 및 에탄올을 포함하는 용매 중에 용해시켜 제1 용액을 수특하는 단계;
    (b) 에탄올 중 (L)-타르타르산의 용액을 제1 용액에 첨가하여 제2 용액을 수득하는 단계; 및
    (c) 제2 용액으로부터 구조 (I)의 타르트레이트 염이 결정화되도록 하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  208. 제207항에 있어서, 단계 (a)의 용매가 아니솔 및 에탄올을 약 2.5:1 (w/w)의 비로 포함하고/거나 약 70℃의 온도를 갖는 것인 방법.
  209. 제207항 또는 제208항에 있어서, 단계 (b)에서의 (L)-타르타르산 대 단계 (a)에서의 구조 (I)의 화합물의 몰비가 약 2:1이고/거나 타르타르산의 용액이 약 1시간에 걸쳐 제1 용액에 첨가되는 것인 방법.
  210. 제207항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용액을 약 20℃로 냉각시키고/거나 약 5시간 동안 교반시키는 것인 방법.
  211. 하기 구조 (III)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    Figure pct00140

    상기 식에서,
    Y는 할로이고;
    Z는 할로 또는 -NR1(R2)이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R3은 할로 또는 ORa이고;
    R4는 수소 또는 옥소이고;
    Ra는 수소 또는 C1-C8 알킬이다.
  212. 제211항에 있어서, Y가 클로로인 화합물.
  213. 제211항 또는 제212항에 있어서, Z가 -NR1(R2)인 화합물.
  214. 제213항에 있어서, R1 및 R2가 C1-C8 알킬인 화합물.
  215. 제213항에 있어서, R1 및 R2가 메틸인 화합물.
  216. 제211항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 ORa인 화합물.
  217. 제216항에 있어서, Ra가 H인 화합물.
  218. 제211항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로인 화합물.
  219. 제218항에 있어서, R3이 클로로인 화합물.
  220. 제211항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  221. 제211항 내지 제220항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 옥소인 화합물.
  222. 제211항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물:
    Figure pct00141
    .
  223. 하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 전구약물:
    Figure pct00142

    상기 식에서,
    A는 6-원 방향족 고리 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 나타내고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -OH이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 할로이고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, 또는 -OH이고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 할로이고;
    R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 부재하거나 또는 -O-이고;
    R7은 H, C1-C6 알킬, -OH이거나 또는 부재하고;
    R8은 부재하거나 또는 하기 구조:
    Figure pct00143
    를 갖고;
    R9는 부재하거나 또는 알케닐이고, 단 R8 또는 R9 중 적어도 1개는 존재하고;
    R10은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Figure pct00144
    는 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
    모든 원자가는 충족되고;
    단 R1a 및 R1b가 둘 다 메틸인 경우에:
    a. R6a, R6b, R6c, R6d 및 R9 중 1개 이상은 -O-이고/거나;
    b. R7은 C1-C6 알킬, -OH이거나 또는 부재하고/거나;
    c. R10은 H이다.
  224. 제223항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00145
    .
  225. 제211항 내지 제224항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  226. 유효량의 제211항 내지 제224항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 전구약물, 또는 제223항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  227. 대상체의 세포 집단을 치료제와 접촉시키는 단계; 및 제211항 내지 제224항 중 어느 한 항의 화합물인 제1 대사물의 농도를 결정하는 단계를 포함하는, 대상체의 대사 프로파일을 결정하는 방법.
  228. 제227항에 있어서, 치료제가 하기 구조 (VI)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태인 방법:
    Figure pct00146
    .
  229. 제36항, 제108항, 제177항 및 제226항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 흑색종, 유방암 또는 뇌 종양인 방법.
  230. 제229항에 있어서, 흑색종이 전이성 흑색종인 방법.
  231. 제230항에 있어서, 유방암이 염증성 유방암 및/또는 삼중 음성 유방암인 방법.
  232. 제229항에 있어서, 뇌 종양이 다형성 교모세포종 (GBM)인 방법.
  233. 제229항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 면역요법으로의 치료 후에 질환 진행, 재발 또는 재악화를 나타내는 것인 방법.
  234. 제229항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 면역요법제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  235. 제234항에 있어서, 면역요법이 체크포인트 억제제 또는 CTLA-4 억제제인 방법.
  236. 제234항에 있어서, 면역요법제가 펨브롤리주맙인 방법.
  237. 제173항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 제69항 내지 제72항 및 제78항 내지 제107항 중 어느 한 항에 제시된 조건 하에 수행되는 방법.
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