ES2521016T3 - Derivados de piridina di-sustituida como agentes anticancerosos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo;**Fórmula** donde R1 y R2 son cada uno independientemente arilo o anillo heterocíclico insaturado, cada uno de los mismos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, A es alquileno inferior, El anillo X es arileno opcionalmente sustituido, E es un enlace o alquenileno inferior, la fórmula estructural parcial:**Fórmula** es heterocicloalquileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de nitrógeno, uno de los mismos está unido al grupo carbonilo adyacente, G es -NH-G2-, -N(alquilo inferior)-G2-, -NH-CH2-G2-, -N(alquilo inferior)-CH2-G2- o -CH2-G2-, donde G2 de dicho G une a R2, G2-R2 es enlace-R2, fenileno-O3-R2, fenileno-G4-O-R2, fenileno-G5-O-R2, fenileno-G6-N(alquilo inferior)-R2 o quinolindiil-O-R2, donde el fenileno de dicho fenileno-G3-R2, fenileno-G4-O-R2, fenileno-G5-NH-R2 y fenileno-G6-N(alquilo inferior)-R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo inferior, G3-R2 es enlace-R2, -O-alquileno inferior-R2, alquileno inferior-O-alquileno inferior-R2 o - O-alquileno inferior-CO-R2, G4-O- es enlace-O-, alquileno inferior-O-, alquenileno inferior-O-, -O-alquileno inferior-O- o -CO-alquileno inferior-O-, y G5 y G6 son cada uno alquileno inferior, donde: "alquilo inferior" incluye grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; "alquileno inferior" incluye grupos alquileno lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y "alquenileno inferior" incluye un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 dobles enlaces y de 2 a 6 átomos de carbono.
Description
E11705048
24-10-2014
Derivados de piridina di-sustituida como agentes anticancerosos
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico.
Desde el uso clínico de mostaza de nitrógeno como agente anticancerígeno en los años 1940 por primera vez en el mundo, se han desarrollado numerosos fármacos anticancerígenos. Actualmente, por ejemplo, se han sometido a uso clínico antimetabolitos, tales como 5-fluorouracilo, antibióticos antitumorales, tales como adriamicina, complejos de platino, tales como cisplatino, y carcinostáticos derivados de plantas, tales como vindesina.
15 Sin embargo, la mayoría de estos carcinostáticos tienen efectos secundarios significativos, tales como trastornos digestivos, mielosupresión y alopecia puesto que también son citotóxicos para células normales. Debido a los efectos secundarios, su campo de aplicación es limitado. Además, los efectos terapéuticos en sí mismos son parciales y breves, en la mayoría de los casos.
Se han hecho desarrollos de nuevos agentes carcinostáticos en lugar de estos; sin embargo, aún no se han conseguido resultados satisfactorios. Los Documento de patente 1, 2, 3 y 4 desvelan que determinados tipos de compuestos tienen acciones inhibidoras de acciones inhibidoras fibrosantes, acciones antitumorales y acciones inhibidoras de la activación de STAT3/5, respectivamente. Sin embargo, no se sabe si los compuestos específicos de
25 la presente invención tienen un efecto antitumoral.
Lista de referencia
[Documento de Patente 1] WO/2006/014012 [Documento de Patente 2] WO/2007/066784 [Documento de Patente 3] WO/2008/044667 [Documento de Patente 4] WO/2009/057811
35
Sumario de la invención
Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga un efecto antitumoral con menos efectos secundarios, y excelente seguridad.
45 Los inventores de la presente invención realizaron intensivamente estudios con la invención de conseguir el objetivo mencionado anteriormente. Como resultado, descubrieron que un compuesto representado por la fórmula general (1) posterior y una sal del mismo tienen una excelente actividad antiproliferativa con menos efectos secundarios, y una seguridad excelente, y por tanto son útiles como un fármaco médico para tratar o prevenir diversos tipos de cáncer. Los ejemplos del cáncer incluyen cáncer relacionado con la hormona sexual esteroidea (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer testicular) y cáncer sólido (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de tiroides, cáncer de esófago, cáncer de hígado). La presente invención se ha conseguido en base al descubrimiento.
Más específicamente, la presente invención proporciona un compuesto heterocíclico que se muestra en los siguientes 55 puntos:
donde
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R1 y R2 son cada uno independientemente arilo o anillo heterocíclico insaturado, cada uno de los mismos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, A es alquileno inferior, El anillo X es arileno opcionalmente sustituido,
es heterocicloalquileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de nitrógeno, uno de los mismos está unido al grupo carbonilo adyacente,
10 G es -NH-G2-, -N(alquilo inferior)-G2-, -NH-CH2-G2-, -N(alquilo inferior)-CH2-G2-o -CH2-G2-, donde G2 de dicho G une a R2, G2-R2 es enlace-R2, fenileno-G3-R2, fenileno-G4-O-R2, fenileno-G5-O-R2, fenileno-G6-N(alquilo inferior)-R2 o quinolindiil-O-R2, donde el fenileno de dicho fenileno-G3-R2, fenileno-G4-O-R2, fenileno-G5-NH-R2 y fenileno-G6-N(alquilo inferior)-R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el
15 grupo que consiste en halógeno y alquilo inferior, G3-R2 es enlace-R2, -O-alquileno inferior-R2, alquileno inferior-O-alquileno inferior-R2 o -O-alquileno inferior-CO-R2, G4-O-es enlace-O-, alquileno inferior-O-, alquenileno inferior-O-, -O-alquileno inferior-O-o -CO-alquileno inferior-O-, G5 y G6 son cada uno alquileno inferior.
20 Punto 2. El compuesto de acuerdo con el Punto 1 o una sal del mismo;
donde R1 es fenilo, piridilo, benzotiazolilo o tiazolilo, cada uno de los mismos está opcionalmente sustituido con uno o más 25 sustituyentes, la fórmula estructural parcial:
es la siguiente fórmula:
donde R3 y R4 son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o 30 alcoxi inferior, la fórmula estructural parcial:
es piperazindiilo, piperidindiilo, pirrolidindiilo, diazepandiilo u oxadiazepandiilo, cada uno de los mismos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y R2 es:
35
(i) arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, metilendioxi, trimetileno, tetrametileno, pirrolilo, alquilcarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, cicloalquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alquenilo inferior,
40 hidroxialquenilo inferior, alcoxi inferior alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino que puede estar sustituido con uno o más alquilo inferior, e hidroxialcoxi inferior,
(ii) anillo heterocíclico insaturado que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, y alcoxi inferior.
45 Punto 3. El compuesto de acuerdo con el Punto 2 o una sal del mismo; donde R1 es la siguiente fórmula:
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inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, o aquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, la fórmula estructural parcial:
es la siguiente fórmula:
y, la fórmula estructural parcial:
es la siguiente fórmula:
Punto 4. El compuesto de acuerdo con el Punto 3 o una sal del mismo; donde 15 R2 es:
(i) fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, metilendioxi, trimetileno, tetrametileno, pirrolilo, alquilcarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, alcoxi inferior que puede estar
20 sustituido con uno o más halógenos, cicloalquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquenilo inferior, alcoxi inferior alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino que puede estar sustituido con uno o más alquilo inferior, e hidroxialcoxi inferior,
(II) naftilo,
(iii) piridilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en 25 halógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, y alcoxi inferior,
- (iv)
- benzoxazolilo que puede estar sustituido con uno o más halógenos,
- (v)
- benzotiazolilo que puede estar sustituido con uno o más alquilos inferiores, o
- (vi)
- quinolilo.
30 Punto 5. El compuesto de acuerdo con el Punto 4 o una sal del mismo; donde G es -NH-G2-, -N(alquilo inferior)-CH2-G2-o -CH2-G2-, donde G2 de dicho G une a R2, G2-R2 es fenileno-G3-R2, fenileno-G4-O-R2, fenileno-G5-NH-R2, fenileno-G6-N(alquilo inferior)-R2 o quinolindiil-O-R2,
35 donde el fenileno de dicho fenileno-G3-R2, fenileno-G4-O-R2, fenileno-G5-NH-R2 y fenileno-G6-N(alquilo inferior)-R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo inferior,
Punto 6. El compuesto de acuerdo con el Punto 4 o una sal del mismo, donde G es metileno.
40 Punto 7. El compuesto de acuerdo con el Punto 1 o una sal del mismo, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
(2E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il)oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1
45 en-1-il]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il)oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-1,4-di azepan-1-il]prop-2-en-1-ona, 4-{2-[4-({4-[(E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoil]piperazin-1-il}m etil)fenil]etoxi}benzonitrilo,
50 (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-etoxifenoxi)etoxi]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]etil}bencil)pipe
5
15
25
35
45
55
65
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razin-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(propan-2-il)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-e n-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona , (E)-1-[4-(4-{2-[(4-clorobencil)oxi]etil}bencil}piperazin-1-il]-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil) prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-etenilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-on a, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[(3S)-4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}-3-metil piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona, 4-{[((6-{4-[{E)-3-(2-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}-1,2,5-oxadiazepan-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6dimetilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, (2E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{3-metil-4-[(1E)-3-(4metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}pipera zin-1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piper azin-1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}pip erazin-1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piper azin-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}benci l)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-(3-cloro-5-metil-4-{[5-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piper azin-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}pipe razin-1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il] prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1 -il)prop-2-en-1-ona, [6-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)naftalen-2-il][4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]met anona, 4-{[((6
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(4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil} benzonitrilo, 4-({[6-(2-fluoro-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3il]oxi}metil)benzonitrilo, (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(3-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona, (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperaz in-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona, (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperaz in-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{2-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona, 4-{[((6-{2-cloro-6-metil-4-[(E)-3-oxo-3-{4-[4-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}etil)bencil]piperazin-1-il}prop-1-en-1il]fenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, 4-{[((6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]-3-fluorobencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetil-fenoxi}piri din-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, 4-({[6-(4-{(E)-3-[4-(2-fluoro-4-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-2,6-dimetilfe noxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, 4-{[((6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metil-fenoxi}pirid in-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, 4-{[((6-{2-cloro-6-metil-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin -3-il)oxi]metil}benzonitrilo, 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(3-fluoro-4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-6-m etilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, 4-{[((6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{3-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilfenoxi }piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, 4-({[6-(2,6-dimetil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piri din-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona, 4-({[6-(4-{(1E)-3-[4-(4-{(1E)-3-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-2-cl oro-6-metilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[(4-metoxifenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-i l]oxi}metil)benzonitrilo, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{[2-(4-metoxifenoxi)quinolin-6-il]metil}pipera zin-1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]bencil}pip erazin-1-il)prop-2-en-1-ona, 4-{[((6-{4-[(E)-3-{4-[4-(4-clorofenoxi)bencil]piperazin-1-il}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil }benzonitrilo, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}pipera zin-1-il)but-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) but-2-en-1-ona, (E)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfeni l]prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )but-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil]piperazin-1-il )-2-metilbut-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(3-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop -2-en-1-ona, (E)-1-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-4-({5-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-en-1-o na, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-on a, y (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-on
a.
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Punto 8. El compuesto de acuerdo con el Punto 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
(2E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(IE)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil }piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona,
5 (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-1,4-di azepan-1-il]prop-2-en-1-ona, 4-{2-[4-({4-[(E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoil]piperazin-1-il}m etil)fenil]etoxi}benzonitrilo, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-etoxifenoxi)etoxi]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]etil}bencil)pipe razin-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(propan-2-il)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-e n-1-ona,
15 (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona , (E)-1-[4-(4-{2-[(4-clorobencil)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil) prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-etenilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-on a, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[(3S)-4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}-3-metil piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona, 4-{[((6-{4-[(E)-3-(2-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}-1,2,5-oxadiazepan-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi} piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo,
25 (2E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{3-metil-4-[(1E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il ]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}pipera zin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piper
35 azin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}pip erazin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona,
45 clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piper azin-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de
55 (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}benci l)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-(3-cloro-5-metil-4-{[5-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1
65 il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de
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(E)-3-[3-cloro-5-metil-4-(5-[(2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piper azin-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}pipe razin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il] prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1 -il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de [6-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)naftalen-2-il][4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]met anona, clorhidrato de 4-{[((6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)o xi]metil}benzonitrilo, clorhidrato de 4-({[6-(2-fluoro-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3il]oxi}metil)benzonitrilo, clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(3-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperaz in-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperaz in-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{2-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de 4-{[((6-{2-cloro-6-metil-4-[(E)-3-oxo-3-{4-[4-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}etil)bencil]piperazin-1-il}prop-1-en-1il]fenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, clorhidrato de 4-{[((6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]-3-fluorobencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetil
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fenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, clorhidrato de 4-({[6-(4-{(E)-3-[4-(2-fluoro-4-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-2,6-dimetilfe noxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, clorhidrato de 4-{[((6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metil-fenoxi}pirid in-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, clorhidrato de 4-{[((6-{2-cloro-6-metil-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin -3-il)oxi]metil}benzonitrilo, clorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(3-fluoro-4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en1-il}-6-metilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, clorhidrato de 4-{[((6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{3-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6metilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, clorhidrato de 4-({[6-(2,6-dimetil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piri din-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de 4-({[6-(4-{(1E)-3-[4-(4-{(1E)-3-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-2-cl oro-6-metilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, diclorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[(4-metoxifenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-i l]oxi}metil)benzonitrilo, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{[2-(4-metoxifenoxi)quinolin6-il]metil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]bencil}pip erazin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de 4-{[((6-{4-[(E)-3-{4-[4-(4-clorofenoxi)bencil]piperazin-1-il}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil }benzonitrilo, bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}pipera zin-1-il)but-2-en-1-ona, bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) but-2-en-1-ona, bromhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-[4-(5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5dimetilfenil]prop-2-en-1-ona, etanodioato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({(5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-i l)but-2-en-1-ona, etanodioato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )-2-metilbut-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(3-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop -2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-1-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-4-({5-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-en-1-o na, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-on a, y clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-on
a.
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Punto 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por una fórmula general (1) o una sal del mismo de acuerdo con el Punto 1, y un vehículo farmacológicamente aceptable.
Punto 10. Una composición farmacéutica de acuerdo con el Punto 9 para prevenir y/o tratar el cáncer.
5 Punto 11. Un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de acuerdo con el Punto 1 para su uso en la composición farmacéutica.
Punto 12. Uso de un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de acuerdo con el Punto 1 como una composición farmacéutica.
Punto 13. Uso de un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de acuerdo con el Punto 1 para la producción de una composición farmacéutica.
15 También se describe un método de prevención y/o tratamiento del cáncer, que comprende administrar a un paciente un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de acuerdo con el Punto 1.
Los ejemplos específicos de grupos individuales mostrados en la fórmula general (1) son como se indica a continuación.
Los ejemplos de "alcoxi inferior" incluyen grupos lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos cicloalquilalcoxi que tienen de 4 a 7 átomos de carbono, tales como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropilmetoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
25 Los ejemplos del "alquilo inferior" incluyen grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, pentilo, ciclopropilmetilo, y hexilo.
Los ejemplos del "cicloalquilo inferior" incluyen cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
Son ejemplos de "halógeno", flúor, cloro, bromo, y yodo.
Los ejemplos del "alquileno inferior" incluyen grupos alquileno lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de
35 carbono, tales como metileno, etileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, dimetilmetileno, tetrametileno, pentametileno, y hexametileno.
Los ejemplos del "alquenileno inferior" incluyen grupos alquenileno lineales o ramificados que tienen de 1 a 3 dobles enlaces y de 2 a 6 átomos de carbono, tales como vinileno, 1-metilvinileno, 2-metilvinileno, 1,2-dimetilvinileno, 1-propenileno, 1-metil-1-propenileno, 2-metil-1-propenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 1-butenileno, 3-butenileno, 2-pentenileno, 1-pentenileno, 3-pentenileno, 4-pentenileno, 1,3-butadienileno, 1,3-pentadienileno, 2-penten-4-inileno, 2-hexenileno, 1-hexenileno, 5-hexenileno, 3-hexenileno, 4-hexenileno, 3,3-dimetil-1-propenileno, 2-etil-1-propenileno, 1,3,5-hexatrienileno, 1,3-hexadienileno, y 1,4-hexadienileno.
45 Los ejemplos del "anillo heterocíclico saturado" incluyen anillo heterocíclico insaturado, monocíclico o bicíclico, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de anillo heterocíclico insaturado preferibles incluyen los siguientes (a) a (i):
(a) anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 o 6 que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, y su N-óxido, tetrahidropiridilo (por ejemplo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), dihidrotriazinilo (por ejemplo, 4,5-dihidro-1,2,4-triazinilo, 2,5-dihidro-1,2,4-triazinilo, etc.), etc.;
55 (b) anillos heterocíclicos insaturados condensados de 7 a 12 miembros que contienen de 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejemplo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo, etc.), cromanilo, benzodioxanilo (por ejemplo, 1,4-benzodioxanilo, etc.), benzodioxolilo (benzo[1,3]dioxolilo, etc.), etc.;
(c) anillos heterocíclicos insaturados condensados de 7 a 12 miembros que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, decahidroquinolilo, indolilo, dihidroindolilo (por ejemplo, 2,3-dihidroindolilo, etc.), isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, dihidrobenzimidazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, etc.), quinolilo, dihidroquinolilo (por ejemplo, 1,4-dihidroquinolilo, 1,2-dihidroquinolilo, etc.), tetrahidroquinolilo (1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, etc.), isoquinolilo, dihidroisoquinolilo (por ejemplo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolilo, 1,2-dihidroisoquinolilo, etc.), tetrahidroisoquinolilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-iso-quinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, etc.), carboestirilo, dihidrocarboestirilo (por ejemplo, 3,4-dihidrocarboestirilo, etc.),
65 indazolilo, benzotriazolilo (por ejemplo, benzo[d][1,2,3]triazolilo, etc.), tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.), dihidrotriazolopiridazinilo, imidazopiridilo (por ejemplo,
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imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[4,5-c]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, etc.), naftiridinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirazolopiridilo (por ejemplo, pirazolo[2,3-a]piridilo, etc.), tetrahidropiridoindolilo (por ejemplo, 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indolilo, etc.), etc.;
(d) anillos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 o 6 miembros que contiene de
5 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.;
(e) anillos heterocíclicos insaturados condensados de 7 a 12 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzisoxazolilo, dihidrobenzoxazinilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenz-1,4-oxazinilo, etc.), furopiridilo (por ejemplo, furo[2,3-c]piridilo,
10 6,7-dihidrofuro[2,3-c]piridilo, furo[3,2-c]piridilo, 4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridilo, furo[2,3-c]piridilo, 6,7-dihidrofuro[2,3-c]piridilo, etc.), furopirrolilo (por ejemplo, furo[3,2-b]pirrolilo etc.), etc.;
(f) anillos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de azufre, por ejemplo, tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, etc.), isotiazolilo, etc.;
15 (g) anillos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 o 6 que contienen un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.;
- (h)
- anillos heterocíclicos insaturados condensados de 7 a 12 miembros que contienen de 1 a 3 átomos de azufre, por ejemplo, benzotienilo (por ejemplo, benzo[b]tienilo, etc.);
- (i)
- grupos heterocíclicos insaturados condensados de 7 a 12 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y
20 de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridilo (por ejemplo, tieno[2,3-c]piridilo, 6,7-dihidrotieno[2,3-c]piridilo, tieno[3,2-c]piridilo, 4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridilo, tieno[2,3-b]piridilo, 6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridilo, etc.), imidazotiazolilo (por ejemplo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, etc.), dihidroimidazotiazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazolilo, etc.), tienopirazinilo (por ejemplo, tieno[2,3-b]pirazinilo, etc.), etc.; y similares.
25 El término "heterocicloalquileno" se refiere al grupo bivalente obtenido a partir de heterociclilo (incluyendo heterociclilo sustituido).
Los ejemplos de heterocicloalquileno que contiene uno o más átomos de nitrógeno y contiene opcionalmente otro 30 heteroátomo, incluyen los siguientes (j) a (m):
(j) heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, azetidindiilo, pirrolidindiilo, imidazolidindiilo, piperidindiilo, pirazolidindiilo, piperazindiilo, azepandiilo, 1,4-diazepandiilo, etc.;
35 (k) heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, morfolindiilo, oxadiazepandiilo, etc.
(l) heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolidindiilo, etc.; y similares.
40 Los ejemplos de "arilo" incluyen arilo monocíclico o policíclico, tal como fenilo y naftilo.
Los ejemplos del "arileno" incluyen arileno monocíclico o policíclico, tal como fenileno, naftalendiilo, antracendiilo, indendiilo, fenantrendiilo, azulendiilo, heptalendiilo, etc., en los que se prefieren arileno (C6-14), tal como fenileno, naftalendiilo, etc.
45 La Tabla 1 enumera las abreviaturas usadas a lo largo de la memoria descriptiva.
Tabla 1 Lista de abreviaturas
- Abreviatura
- Descripción
- AcOEt
- acetato de etilo
- BINAP
- 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo
- DABCO
- 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
- DBN
- 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5
- DBU
- 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7
- DCC
- diciclohexilcarbodiimida
- DEAD
- azodicarboxilato de dietilo
- DEPC
- pirocarbonato de dietilo
- DIBAH
- hidruro de diisobutilaluminio
- DIPEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-(N,N-dimetilamino)piridina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- ELISA,
- ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas
- Et2O
- éter dietílico
- Et3N
- trietilamina,
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- Abreviatura
- Descripción
- EtOH
- alcohol etílico
- HOBT
- 1-hidroxibenzotriazol
- MeOH
- alcohol metílico
- MS-3A
- Tamiz molecular 3 A
- MS-4A
- Tamiz molecular 4A
- NaBH(OAc)3
- triacetoxiborohidruro sódico
- n-BuLi
- n-butillitio
- NMP
- N-metilpirrolidona
- Pd(OAc)2
- acetato de paladio (II)
- Pd(PPh3)4,
- tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
- Pd/C
- paladio sobre carbono
- Pd2(dba)3,
- Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
- PPTS
- p-toluenosulfonato de piridinio
- PSA
- antígeno específico de próstata
- Pt/C
- platino sobre carbono
- TBAF
- fluoruro de tetra-n-butilamonio
- TBDMSCl
- cloruro de terc-butildimetilsililo
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- WSC
- 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
A continuación se describirán métodos para producir compuestos de acuerdo con la presente invención.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (1) o su sal pueden producirse fácilmente por personas expertas en la materia usando su conocimiento técnico, en base a los EJEMPLOS de la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, el compuesto (1) o su sal pueden producirse de acuerdo con los procesos que se muestras en las siguientes fórmulas de reacción.
10 donde R1, R2, el Anillo X, el Anillo Y, A, E y G son iguales a como se han descrito anteriormente, y Xa es un grupo saliente.
Los ejemplos del grupo saliente para Xa incluyen halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilsulfoniloxi
15 C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, triclorometanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, etc.), arilsulfoniloxi (por ejemplo, arilsulfoniloxi C6-10 (por ejemplo, fenilsulfoniloxi, naftilsulfoniloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.) y un grupo nitro), y similares. Los ejemplos específicos incluyen fenilsulfoniloxi, m-nitrofenilsulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y similares, aciloxi (por ejemplo,
20 tricloroacetoxi, trifluoroacetoxi y similares) y similares.
La reacción del compuesto (2) con el compuesto (3) se realiza mediante los acoplamientos cruzados catalizados por paladio y por cobre conocidos, etc. Por ejemplo, la reacción pueden realizarse en un disolvente (por ejemplo, tolueno, THF, DMF, NMP y DMSO), en presencia de un compuesto de metales de transición (por ejemplo, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3
25 y yoduro de cobre), un compuesto básico (por ejemplo, terc-butóxido sódico, K3PO4 y Cs2CO3), y si fuera necesario una fosfina (por ejemplo, Xantphos, BINAP, tetrafluoroborato, N,N’-dimetiletilendiamina, y L-prolina).
La reacción se realiza típicamente de -30 a 200 ºC, y preferiblemente de aproximadamente 0 a 180 ºC, y se completa
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generalmente en aproximadamente de 5 minutos a 80 horas.
El compuesto (2) y el compuesto (3) pueden obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también pueden producirse de cuerdo con un método per se conocido o de manera similar a los EJEMPLOS como se menciona más adelante.
donde R1, R2, el Anillo X, el Anillo Y, A, E y G son iguales a como se han descrito anteriormente.
10 Pueden aplicarse reacciones conocidas para producir un enlace de amida a la reacción del compuesto (4) con el compuesto (5). Los métodos específicos de las mismas incluyen: (i) un método de anhídrido de ácido mixto, en el que se hace reaccionar ácido carboxílico (4) con un halocarboxilato de alquilo para formar un anhídrido de ácido mixto, que después se hace reaccionar con amina (5); (ii) un método de éster activo, en el que se convierte ácido carboxílico (4)
15 en un éster activado, tal como un fenil éster, éster de p-nitrofenilo, éster de N-hidroxisuccinimida, o éster de 1-hidroxibenzotriazol, o en una amida activada con benzoxazolin-2-tiona, y el éster o amida activada se hace reaccionar con la amina (5); (iii) un método de carbodiimida, en el que el ácido carboxílico (4) se somete a una reacción de condensación con la amina (5) en presencia de un agente de activación, tal como DCC, WSC, o carbonildiimidazol; y (iv) otros métodos, por ejemplo, un método en el que el ácido carboxílico (4) se convierte en un anhídrido carboxílico
20 usando un agente de deshidratación, tal como anhídrido acético, y el anhídrido carboxílico se hace reaccionar con la amina (5), un método en el que un éter del ácido carboxílico (4) con un alcohol inferior (C1-6) se hace reaccionar con la amina (5) a alta presión y a alta temperatura, y un método en el que un haluro de ácido del ácido carboxílico (4), es decir, un haluro de ácido carboxílico, se hace reaccionar con la amina (5).
25 En general, el método de anhídrido de ácido mixto (i) se realiza en un disolvente, en presencia o ausencia de un compuesto básico. Pueden usarse cualquiera de los disolventes usados para métodos de anhídrido de ácido mixto convencionales. Los ejemplos específicos de disolventes que pueden usarse incluyen hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano, y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, y xileno; éteres, tales como Et2O, diisopropiléter, THF, y dimetoxietano; ésteres, tales como acetato
30 de metilo, AcOEt, y acetato de isopropilo; disolventes apróticos polares, tales como DMF, DMSO, y triamida hexametilfosfórica; y mezclas de estos.
Los ejemplos de compuestos básicos que pueden usarse incluyen bases orgánicas, tales como Et3N, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, DIPEA, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, DBN, DBU y DABCO; bases inorgánicas, por
35 ejemplo, carbonatos, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico, e hidrogenocarbonato potásico; hidróxidos metálicos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, e hidróxido de calcio; hidruro potásico; hidruro sódico; potasio, sodio; amida sódica; y alcoholatos metálicos, tales como metóxido sódico y etóxido sódico.
40 Los ejemplos de halocarboxilatos de alquilo que pueden usarse en el método de anhídrido de ácido mixto incluyen cloroformiato de metilo, bromoformiato de metilo, cloroformiato de etilo, bromoformiato de etilo, y cloroformiato de isobutilo. En este método, El ácido carboxílico (4), un halocarboxilato de alquilo, y la amina (5) se usan preferentemente en cantidades equimolares, pero cada uno del halocarboxilato y ácido carboxílico (4) también puede usarse en una cantidad de 1 a aproximadamente 1,5 moles por mol de la amina (5).
45 La reacción se realiza típicamente a aproximadamente de -20 a aproximadamente 150 ºC, y preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 ºC, típicamente durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 horas.
50 El Método (iii), en el que se realiza una reacción de condensación en presencia de un agente de activación, puede
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realizarse en un disolvente adecuado, en presencia o ausencia de un compuesto básico. Los disolventes y compuestos básicos que pueden usarse en este método incluyen los mencionados más adelante en el presente documento como disolventes y compuestos básicos que pueden usarse en el método en el que un haluro de ácido carboxílico se hace reaccionar con la amina (5) mencionado anteriormente como uno de los otros métodos (iv). Una
5 cantidad adecuada de agente de activación es típicamente de al menos 1 mol, y preferiblemente de 1 a 5 moles por mol del Compuesto (5). Cuando se usa WSC como agente de activación, la adición de 1-hidroxibenzotriazol al sistema de reacción permite que la reacción tenga lugar de forma ventajosa. La reacción se realiza típicamente a aproximadamente de -20 a aproximadamente 180 ºC, y preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 150 ºC, y se completa típicamente en aproximadamente de 5 minutos a aproximadamente 90 horas.
10 Cuando el método en el que se hace reaccionar un haluro de ácido carboxílico se hace reaccionar con la amina (5), mencionado anteriormente como uno de los otros métodos (iv), se emplea, la reacción se realiza en presencia de un compuesto básico en un disolvente adecuado.
15 Los ejemplos de compuestos básicos que pueden usarse incluyen una gran diversidad de compuestos básicos conocidos, tales como aquellos para su uso en el método (i).
Además de los que pueden usarse en el método de anhídrido de ácido mixto, los disolventes que pueden usarse incluyen alcoholes, tales como MeOH, EtOH, 2-propanol, propanol, butanol, 3-metoxi-1-butanol, etil Cellosolve, y metil
20 Cellosolve; acetonitrilo; piridina; acetona; y agua.
La relación del haluro de ácido carboxílico con respecto a la amina (5) no está limitada, y puede seleccionarse adecuadamente entre un gran intervalo. Es típicamente adecuada para su uso, por ejemplo, al menos aproximadamente 1 mol, y preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles del haluro de ácido
25 carboxílico por mol de la amina (5).
La reacción se realiza típicamente a aproximadamente de -20 a aproximadamente 180 ºC, y preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 150 ºC, y se completa típicamente en aproximadamente de 5 minutos a aproximadamente 30 horas.
30 LA reacción de formación de enlace de amida que se muestra en el la Fórmula de Reacción 2 también puede realizarse haciendo reaccionar el ácido carboxílico (4) con la amina (5) en presencia de un compuesto de fósforo que sirve como agente de condensación, tal como trifenilfosfina, cloruro de difenilfosfinilo, cloridato de fenil-N-fenilfosforamida, clorofosfato de dietilo, cianofosfato de dietilo, azida difenilfosfórica, cloruro
35 bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico, o similar.
La reacción se realiza en presencia de un disolvente y un compuesto básico que puede usarse para el método en el que se hace reaccionar un haluro de ácido carboxílico con la amina (5), típicamente de aproximadamente -20 a aproximadamente 150 ºC, y preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 100 ºC, y se completa
40 típicamente en aproximadamente de 5 minutos a aproximadamente 30 horas. Es adecuado usar cada uno de los agentes de condensación y el ácido carboxílico (4) en cantidades de al menos aproximadamente 1 mol, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 moles, por mol de la amina (5).
El compuesto (4) y el compuesto (5) pueden obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también pueden
45 producirse de cuerdo con un método per se conocido o de manera similar a los EJEMPLOS como se menciona más adelante.
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donde R1, R2, el Anillo X, A, E y G2 son iguales a como se han descrito anteriormente, R8 es -CH2-Xb o formilo, Xb es un grupo saliente, El anillo Ya es heterocicloalquileno opcionalmente sustituido que contiene al menos dos átomos de nitrógeno.
5 Los ejemplos de grupo saliente para Xb incluyen los enumerados para un grupo saliente Xa.
Los ejemplos del "heterocicloalquileno opcionalmente sustituido que contiene al menos dos átomos de nitrógeno" incluyen imidazolidindiilo, pirazolidindiilo, piperazindiilo, 1,4-diazepandiilo, oxadiazepandiilo, cada uno de los mismos está opcionalmente sustituido con uno o más alquilos inferiores, y similares.
(i) Cuando R8 es formilo, la reacción entre el compuesto (6) y el compuesto (7) se realiza, por ejemplo, en un disolvente adecuado o sin usar ningún disolvente, en presencia de un agente de reducción.
15 Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua; alcoholes inferiores (C1-6), tales como MeOH, EtOH, isopropanol, butanol, terc-butanol, y etilenglicol; ácidos alifáticos, tales como ácido fórmico, y ácido acético; éteres, tales como Et2O, THF, dioxano, monoglima, y diglima; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, y tetracloruro de carbono; acetonitrilo; y mezclas de estos.
Los ejemplos de agentes de reducción incluyen ácidos alifáticos, tales como ácido fórmico; sales de metal alcalino de ácido alifático, tales como formiato sódico; agentes de reducción de hidruro, tales como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, NaBH(OAc)3, trimetoxiborohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio, y mezclas de los mismos, o mezclas de ácidos alifáticos o sales de metal alcalino de ácidos alifáticos con agentes de reducción de
25 hidruro; y agentes de reducción por hidrogenación catalítica, tales como negro de paladio, paladio sobre carbono, óxido de platino, negro de platino, y níquel Raney.
Cuando un ácido alifático, tal como ácido fórmico, o una sal de metal alcalino de ácido alifático, tal como formiato sódico se usa como agente de reducción, una temperatura de reacción adecuada es típicamente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 200 ºC, y preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 ºC. La reacción se completa típicamente en aproximadamente de 10 minutos a aproximadamente 10 horas. Preferiblemente, el ácido alifático o sal de metal alcalino de ácido alifático se usa en un gran exceso en relación al compuesto (6).
35 Cuando se usa un agente de reducción, una temperatura de reacción adecuada es típicamente de aproximadamente -80 a aproximadamente 100 ºC, y preferiblemente de aproximadamente -80 a aproximadamente 70 ºC. La reacción se completa típicamente en aproximadamente de 30 minutos a aproximadamente 100 horas. El agente de reducción de hidruro se usa típicamente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 moles, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles, por mol de compuesto de (6). Particularmente, cuando se usa hidruro de litio y aluminio como agente de reducción de hidruro, es preferible usarse en forma de un disolvente de éter, tal como Et2O, THF, dioxano, monoglima, o diglima; o un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno, o xileno. Al sistema de reacción puede añadirse una amina, tal como trimetilamina, Et3N, o DIPEA; o un tamiz molecular, tal como MS-3A o MS-4A.
45 Cuando se usa un agente de reducción por oxidación catalítica, la reacción se realiza típicamente a aproximadamente de -30 a aproximadamente 100 ºC, y preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente 60 ºC, en una atmósfera de hidrógeno típicamente de aproximadamente presión atmosférica a aproximadamente 20 atm, y preferiblemente de aproximadamente presión atmosférica a aproximadamente 10 atm, o en presencia de un donante de hidrógeno, tal como ácido fórmico, formiato de amonio, ciclohexeno, o hidrato de hidrazina. La reacción se completa típicamente en aproximadamente de 1 a aproximadamente 12 horas. El agente de reducción por hidrogenación catalítica se usa típicamente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 %p, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 %p, en base al compuesto (6).
En la reacción del compuesto de (6) y el compuesto (7), el compuesto (7) se usa típicamente en una cantidad de al 55 menos 1 mol, y preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto (6).
El compuesto (6) también puede ser un compuesto hidratado donde una molécula de agua está unida a un grupo carbonilo.
(ii) Cuando R8 es -CH2-Xb, la reacción del compuesto (6) con el compuesto (7) puede realizarse en un disolvente inerte general o sin usar ningún disolvente, en presencia o ausencia de un compuesto básico y/o catalizador.
Los ejemplos de disolventes inertes incluyen agua; éteres tales como dioxano, THF, Et2O, dimetil éter de dietilenglicol, dimetil éter de etilenglicol, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, y xileno; hidrocarburos 65 halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, y tetracloruro de carbono; alcoholes inferiores (C1-6), tales como MeOH, EtOH, e isopropanol; cetonas, tales como acetona y metil etil cetona; disolventes polares,
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tales como DMF, DMSO, triamida hexametilfosfórica, y acetonitrilo; y mezclas de estos.
Una amplia diversidad de compuestos básicos conocidos puede usarse como el compuesto básico. Los ejemplos de dichos compuestos básicos incluyen bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, tales como 5 hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico, e hidrogenocarbonato potásico; metales alcalinos, tales como sodio y potasio; amida sódica; hidruro sódico; e hidruro potásico; y bases orgánicas, por ejemplo, alcoholatos de metal alcalino, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, metóxido potásico, y etóxido potásico; Et3N; DIPEA; tripropilamina; piridina; quinolina; 10 DBN; DBU; y DABCO. Estos compuestos básicos pueden usarse individualmente o en una combinación de dos o más.
Los ejemplos de catalizador de paladio incluyen compuestos de paladio, tales como acetato de paladio, bis(tributilestaño)/bis(dibencilidenoacetona)paladio, yoduro de cobre/2,2’-bipiridilo, bis(dibencilidenoacetona)paladio, yoduro de cobre/dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, R-tris
15 (dibencilidenoacetona)-dipaladio, S-tris (dibencilidenoacetona)-dipaladio, acetato de paladio (II), [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), y Pd(PPh3)4.
Pueden usarse aditivos (ligandos etc.) junto con el catalizador. Los ejemplos del aditivo incluyen compuestos, tales como BINAP, y 2,2-bis(difenilimidazolidinilideno), compuestos de xanteno, tales como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,920 dimetilxanteno, y boratos, tales como tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina, y una mezcla de los mismos.
La reacción anterior puede realizarse añadiendo en el sistema de reacción, según se requiera, un yoduro de metal alcalino que sirve como acelerador de reacción, tal como yoduro potásico o yoduro sódico.
25 El compuesto (7) se usa típicamente en una cantidad de al menos 0,5 moles, y preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 moles, por mol del compuesto (6).
La cantidad de compuesto básico es típicamente de 0,5 a 10 moles, y preferiblemente de 0,5 a 6 moles, por mol del compuesto (6).
30 El catalizador se usa adecuadamente en una cantidad catalítica típica, preferiblemente de 0,0001 a 1 mol, y más preferiblemente de 0,001 a 0,5 moles, por mol del compuesto (6).
La reacción se realiza típicamente a una temperatura de 0 a 250 ºC, y preferiblemente de 0 a 200 ºC, y típicamente se 35 completa en aproximadamente de 1 a aproximadamente 80 horas.
El compuesto (6) y el compuesto (7) pueden obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también pueden producirse de cuerdo con un método per se conocido o de manera similar a los EJEMPLOS como se menciona más adelante.
40
donde R1, R2, R8, el Anillo X, el Anillo Y, A, E y G2 son iguales a como se han descrito anteriormente, R9 es hidrógeno
o alquilo inferior.
La reacción del compuesto (8) con el compuesto (7) puede realizarse en las mismas condiciones de reacción que aquellas para la reacción del compuesto (6) con el compuesto (7) mostradas en el la Fórmula de Reacción 3
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anteriormente.
El compuesto (8) puede obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de cuerdo con un método per se conocido o de manera similar a los EJEMPLOS como se menciona más adelante.
Xc es hidroxi o un grupo saliente.
Los ejemplos del grupo saliente para Xc incluyen los enumerados para el grupo saliente Xa. (i) Cuando Xc es un grupo
10 saliente, la reacción del compuesto (9) con el compuesto (10) se realiza en un disolvente adecuado o sin disolvente en presencia o ausencia de un compuesto básico.
Los ejemplos de disolvente inerte usados incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, y xileno, éteres, tales como Et2O, THF, dioxano, monoglima, y diglima, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano,
15 dicloroetano, cloroformo, y tetracloruro de carbono, alcoholes inferiores, tales como MeOH, EtOH, 2-propanol, butanol, terc-butanol, y etilenglicol, ácidos grasos, tales como ácido acético, ésteres, tales como AcOEt y acetato de metilo, cetonas, tales como acetona y metil etil cetona, acetonitrilo, piridina, DMSO, DMF, NMP, y triamida del ácido hexametilfosfórico, y una mezcla de los mismos.
20 Los ejemplos del compuesto básico incluyen carbonatos, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, y carbonato de cesio, hidróxidos metálicos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, e hidróxido cálcico, hidruro sódico, hidruro potásico, potasio, sodio, amida sódica, alcoholatos metálicos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, y n-butóxido sódico, y bases orgánicas, tales como piridina, imidazol, DIPEA, dimetilaminopiridina, Et3N, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, DBN, DBU, y DABCO, y
25 una mezcla de los mismos.
Cuando la reacción se realiza en presencia de un compuesto básico, el compuesto básico se usa en una cantidad típicamente equimolar con el compuesto (9), y preferiblemente de 1 a 10 veces la del compuesto (9) en una base molar
30 El compuesto (10) se usa en una cantidad típicamente al menos equimolar con el compuesto (9), y preferiblemente de 1 a 10 veces la del compuesto (9) en una base molar.
La reacción se realiza típicamente de -30 a 200 ºC, y preferiblemente de aproximadamente 0 a 180 ºC, y se completa generalmente en aproximadamente de 5 minutos a 80 horas.
35 A este sistema de reacción, puede añadirse un haluro de metal alcalino, tal como yoduro sódico o yoduro potásico, y un catalizador de transferencia de fases.
Los ejemplos del catalizador de transferencia de fases incluyen sales de amonio cuaternario sustituidas con un grupo
40 seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilfenilo de que un resto alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, tal como cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, fluoruro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio, hidrogenosulfito de tetrabutilamonio, cloruro de tributilmetilamonio, cloruro de tributilbencilamonio, cloruro de tetrapentilamonio, bromuro de
45 tetrapentilamonio, cloruro de tetrahexilamonio, cloruro de bencildimetiloctilamonio, cloruro de metiltrihexilamonio, cloruro de bencildimetiloctadecanilamonio, cloruro de metiltridecanilamonio, cloruro de benciltripropilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de feniltrietilamonio, cloruro de tetraetilamonio, cloruro de tetrametilamonio; sales fosfonio sustituidas con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, tales como cloruro
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de tetrabutilfosfonio; y sales de piridinio sustituido sustituidas con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, tales como cloruro de 1-dodecanilpiridinio. Estos catalizadores de transferencia de fases se usan individualmente o en una combinación de dos o más.
5 Típicamente, el catalizador de transferencia de fases se usa en una cantidad de 0,1 a 1 veces del compuesto (9), y preferiblemente de 0,1 a 0,5 veces del compuesto (9). (ii) Cuando Xc es hidroxi, la reacción del compuesto (9) con el compuesto (10) se realiza en un disolvente adecuado en presencia de un agente de condensación.
Los ejemplos específicos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano, y tetracloruro de carbono, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno, éteres, tales como Et2O, diisopropiléter, THF, y dimetoxietano, ésteres, tales como acetato de metilo, AcOEt, y acetato de isopropilo, y disolventes apróticos polares, tales como DMF, DMSO, y triamida del ácido hexametilfosfórico, y una mezcla de los mismos.
15 Los ejemplos del agente de condensación usado incluyen una mezcla de un azocarboxilato (tal como azocarboxilato de dietilo) con un compuesto de fósforo (tal como trifenilfosfina).
El agente de condensación se usa adecuadamente en una cantidad típicamente al menos equimolar con el compuesto (9), y preferiblemente de 1 a 2 veces la del compuesto (9) en una base molar.
El compuesto (10) se usa adecuadamente en una cantidad al menos equimolar con el compuesto (9), y preferiblemente de 1 a 2 veces la del compuesto (9) en una base molar.
La reacción descrita anteriormente favorablemente se realiza típicamente a de 0 a 200 ºC, preferiblemente en 25 aproximadamente de 0 a 150 ºC y se completa, por lo general, en aproximadamente de 1 a 10 horas.
El compuesto (9) y el compuesto (10) pueden obtenerse fácilmente como un producto comercial, y también puede producirse de cuerdo con un método per se conocido o de manera similar a los EJEMPLOS como se menciona más adelante.
Los compuestos obtenidos por los Procesos 1 a 5 anteriores pueden prepararse sucesivamente por un método convencional entro del alcance del compuesto (1).
Además, los compuestos en la forma en la que un solvato (por ejemplo, un hidrato, etanolato, etc.) se añade a los
35 compuestos de material de partida y compuestos objeto mostrados en cada una de las fórmulas de reacción se incluyen en cada una de las fórmulas.
El compuesto (1) de acuerdo con la presente invención incluye etereoisómeros e isómeros ópticos.
Los compuestos de material de partida y compuestos objeto representados por cada una de las fórmulas de reacción pueden usarse en forma de una sal adecuada.
Cada uno de los compuestos objeto obtenidos de acuerdo con las fórmulas de reacción anteriores pueden aislarse y purificarse de la mezcla de reacción, por ejemplo, después de enfriar la mezcla de reacción, realizando un
45 procedimiento de aislamiento, tal como filtración, concentración, extracción, etc., para separar un producto de reacción en bruto, y después sometiendo el producto de reacción en bruto a un procedimiento de purificación general, tal como cromatografía en columna, recristalización, etc.
Entre los compuestos de la presente invención, aquellos que tienen un grupo o grupos básicos pueden formar fácilmente sales con ácidos farmacéuticos comunes. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y otros ácidos inorgánicos, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido láctico y otros ácidos orgánicos, etc.
55 Entre los compuestos de la presente invención, aquellos que tienen un grupo o grupos ácidos pueden formar fácilmente sales por reacción con compuestos básicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichos compuestos básicos incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.
En el compuesto de la presente invención, uno o más átomos pueden estar sustituidos con uno o más átomos isotópicos. Los ejemplos de los átomos isotópicos incluyen deuterio (2H), tritio (3H), 13C, 14N, 18O, etc.
Lo siguiente es una explicación de preparaciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la presente invención como un principio activo. Dichas preparaciones farmacéuticas se obtienen formulando el compuesto de la 65 presente invención en preparaciones farmacéuticas generales, usando diluyentes o excipientes que se usan generalmente tales como cargas, extensores, aglutinantes, agentes humectantes, disgregantes, tensioactivos,
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lubricantes, etc.
La forma de dichas preparaciones farmacéuticas puede seleccionarse entre diversas formas de acuerdo con el propósito de la terapia. Los ejemplos típicos incluyen comprimidos, píldoras, polvos, disoluciones, suspensiones, 5 emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, inyecciones (soluciones, suspensiones, etc.) y similares.
Para formar comprimidos, puede usarse cualquiera de los diversos vehículos conocidos, incluyendo, por ejemplo, lactosa, azúcar blanco, cloruro sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa cristalina y otros excipientes; agua, EtOH, propanol, jarabe simple, soluciones de glucosa, soluciones de almidón, soluciones de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato potásico, polivinilpirrolidona y otros aglutinantes; almidón deshidratado, alginato sódico, agar en polvo, polvo de lalaminaran, hidrogenocarbonato sódico, carbonato cálcico, éster de ácido harlifático de polioxietilensorbitán, laurilsulfato sódico, monoglicérido de ácido esteárico, almidón, lactosa y otros disgregantes; azúcar blanco, estearina, manteca de cacao, aceites hidrogenados y otros inhibidores de la desintegración; base de amonio cuaternario, laurilsulfato sódico y otros promotores de la absorción;
15 glicerina, almidón y otros agentes humectantes; almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico coloidal y otros absorbentes; talco purificado, estearatos, polvo de ácido bórico, polietilenglicol y otros lubricantes; etc.
Dichos comprimidos pueden estar recubiertos con materiales de recubrimiento generales según se requiera, para preparar, por ejemplo, comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos con gelatina, comprimidos recubiertos entéricamente, comprimidos recubiertos con película, comprimidos doble o multicapa, etc. Para formar píldoras, puede usarse cualquiera de los diversos vehículos conocidos, incluyendo, por ejemplo, glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolín, talco y otros excipientes; polvo de goma arábiga, polvo de tragacanto, gelatina, EtOH y otros aglutinantes; laminaran, agar y otros disgregantes; etc.
25 Para formar supositorios, puede usarse cualquiera de los diversos vehículos conocidos, incluyendo, por ejemplo, polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos semisintéticos, etc.
Para formar una inyección, una solución, emulsión o suspensión se esteriliza y preferiblemente se hace isotónica con la sangre. Pueden emplearse cualquiera de los diversos diluyentes ampliamente conocidos para preparar la solución, emulsión o suspensión. Los ejemplos de diluyentes incluyen agua, EtOH, propilenglicol, isostearil alcoholes etoxilados, isostearil alcoholes polioxilatados, éstes de ácido alifático de polioxietilen sorbitán, etc. En este caso, la preparación farmacéutica puede contener cloruro sódico, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica, y puede contener solubilizantes generales, tampones, agentes analgésicos, etc., y además, en caso
35 necesario, agentes colorantes, conservantes, saporíferos, agentes edulcorantes, etc., y/u otros medicamentos.
La proporción del compuesto de la presente invención en la preparación farmacéutica no está limitado y puede seleccionarse adecuadamente entre un amplio intervalo. Es normalmente preferible que la preparación farmacéutica contenga el compuesto de la presente invención en una proporción de 1 a 70 %p.
La vía de administración de la preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención no está limitada, y la preparación puede administrarse por una vía adecuada para la forma de preparación, la edad y el sexo del paciente, las condiciones de la enfermedad, y otras condiciones.
45 Por ejemplo, se administran por vía oral comprimidos, píldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas.
Las inyecciones de administran por vía intravenosa individualmente o en forma de mezcla con transfusiones de inyección generales, tales como soluciones de glucosa, soluciones de aminoácido o similares, o administradas individualmente por vía intramuscular, intracutánea, subcutánea o intraperitoneal, según se requiera. Los supositorios de administran por vía intrarrectal.
La dosificación de la preparación farmacéutica se selecciona adecuadamente de acuerdo con el método de uso, la edad y el sexo del paciente, la gravedad de la enfermedad, y otras condiciones, y es normalmente de
55 aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg peso corporal/día, y preferiblemente de 0,001 a 50 mg/kg peso corporal/día, en dosis unitarias o divididas.
A continuación se muestran ejemplos de fabricación de compuestos usados en la invención, estando seguidos por los resultados de Ensayos Farmacológicos de estos compuestos.
Ejemplo de referencia 1
65 A una solución en 1,2-dicloroetano (15 ml) de 4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}etil)benzaldehído (0,70 g) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,52 g) se le añadió NaBH(OAc)3 (0,83 g) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a
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temperatura ambiente durante 66 horas, A la mezcla de reacción se la añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 2/1) para proporcionar 4-[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,96 g) en forma
5 de un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: -0,02 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,45 (9H, s), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 3,79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,9 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 2
4-(4-Bromo-2-fluorobencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,39-2,41 (4H, m), 3,41-3,43 (4H, m), 3,53 (2H, s), 7,20-7,28 (3H, m).
Ejemplo de referencia 3
4-{[4-(2-Hidroxietil)fenil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,45 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,80-1,90 (1H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 11,9 Hz), 2,95-3,08 (1H, m), 3,35-3,51 (2H, m), 3,75-3,91 (3H, m), 3,95-4,11 (2H, m), 6,52-6,60 (2H, m), 7,00-7,08 (2H, m).
Ejemplo de referencia 4
4-[4-(3-Hidroxipropil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,65 (1H, sa), 1,86-1,93 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 3,68 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 5
4-(3-Fluoro-4-hidroxibencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38-2,40 (4H, m), 3,43-3,45 (6H, m), 6,85-6,92 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 11,7 Hz).
Ejemplo de referencia 6 35 4-{4-[(E)-3-Metoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,39 (3H, s), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,49 (2H, s), 4,09 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 6,27 (1H, dt, J = 16,1, 6,1 Hz), 6,60 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 7
4-{4-[2-(4-Metilfenil)-2-oxoetoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,35 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,43 (3H, s), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,43 (2H, s), 5,24 (2H, 45 s), 6,87-6,90 (2H, m), 7,19-7,23 (2H, m), 7,28-7,31 (2H, m), 7,89-7,92 (2H, m).
Ejemplo de referencia 8
4-(Bifenil-4-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,41-2,43 (4H, m), 3,44-3,45 (4H, m), 3,55 (2H, s), 7,31-7,47 (5H, m), 7,52-7,61 (4H, m).
Ejemplo de referencia 9
4-[4-(4-Clorofenoxi)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,38-2,39 (4H, m), 3,42-3,43 (4H, m), 3,48 (2H, s), 6,92-6,95 (4H, m), 7,26-7,29 (4H, m).
Ejemplo de referencia 10
4-{4-[4-(Propan-2-il)fenoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,46 (9H, s), 2,36-2,40 (4H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 3,42-3,43 (4H, m), 3,47 (2H, s), 6,94 (4H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,3 Hz).
65 Ejemplo de referencia 11
E11705048
24-10-2014
A una solución de (4-bromobenciloxi)(terc-butil)dimetilsilano (3,080 g) en THF (20 ml) se le añadieron Mg (0,288 g) e I2 (cat) a temperatura ambiente en una atmósfera de Ar. La mezcla se calentó a 50 ºC durante 1 hora, y después se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió 1,2-epoxipropano (0,77 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de Ar, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14,5 horas, y después se calentó a 50 ºC
5 durante 1 hora, y después se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió NH4Cl acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 2/1) para proporcionar 1-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]propan-2-ol (1,485 g) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,48 (1H, d, J = 3,7 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 13,6, 8,1 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 13,6, 4,8 Hz), 3,99-4,03 (1H, m), 4,72 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 11 usando materiales de partida adecuados.
15 Ejemplo de referencia 12 2-[4-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-metilfenil]etanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,35 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,33 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,80-3,85 (2H, m), 4,68 (2H, s), 7,09-7,14 (3H, m).
Ejemplo de referencia 13
1-[4-(Dietoximetil)fenil]propan-2-ol
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,49 (1H, sa), 2,69 (1H, dd, J = 13,6, 7,9 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 13,6, 4,6 Hz), 3,50-3,67 (4H, m), 4,02 (1H, sa), 5,48 (1H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 14
2-[4-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-metilfenil]etanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,35 (1H, t, J = 6,1 Hz), 2,26 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,82-3,87 (2H, m), 4,68 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,6 Hz).
35 Ejemplo de referencia 15
A una solución en THF (8 ml) de 4-[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,96 g) se le añadió una solución 1,0 M de TBAF en THF (2,32 ml) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, Después de enfriar a 0 ºC, la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y agua, La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 40/1) para proporcionar 4-[4-(2-hidroxietil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,55 g) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,38 (9H, s), 2,28 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,29 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (2H, s), 3,54-3,62 (2H, m), 4,60 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,13-7,20 (4H, m).
45 Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 15 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 16
{4-[2-(4-Metilfenoxi)propil]fenil}metanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,56 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,27 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J = 13,7, 6,6 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 13,7, 6,0 Hz), 4,47-4,55 (1H, m), 4,66 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,79 (2H, dt, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz).
55 Ejemplo de referencia 17 {3-Metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]fenil}metanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,55 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,28 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,11 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,79 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,07 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,15-7,23 (3H, m).
Ejemplo de referencia 18
{3-Metil-4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]fenil}metanol
65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,61 (1H, sa), 2,29 (3H, s), 2,35 (3H, s), 4,65 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,69 (2H, dd, J = 5,8, 1,6 Hz), 6,30 (1H, dt, J = 15,9, 5,8 Hz), 6,87 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz),
E11705048
24-10-2014
7,16-7,17 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8, 5 Hz).
Ejemplo de referencia 19
{2-Metil-4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]fenil}metanol
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,48 (1H, t, J = 5,7 Hz), 2,29 (3H, s), 2,35 (3H, s), 4,67 (2H, dd, J = 5,8, 1,5 Hz), 4,69 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,41 (1H, dt, J = 16,1, 5,8 Hz), 6,69 (1H, dt, J = 16,1, 1,5 Hz), 6,86 (2H, dt, J = 9,3, 2,6 Hz), 7,09 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,23-7,25 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de referencia 20
A una solución en THF (40 ml) de 4-[4-(2-hidroxietil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4,74 g) y p-cresol (1,76 g) se le añadieron trifenilfosfina (4,27 g) y una solución 2,2 M de DEAD en tolueno (7,40 ml) a 0 ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 85 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por
15 cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 3/1 a 1/2), después, el eluato concentrado se diluyó con CH2Cl2, y se lavó con NaOH 5 M y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida para dar 4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo (3,87 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,26 (3H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20-7,27 (4H, m).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 20 usando materiales de partida adecuados.
25 Ejemplo de referencia 21 4-{4-[2-(4-Metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,76 (3H, s), 4,11 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,79-6,86 (4H, m), 7,20-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 22
4-(4-{2-[4(Propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,06
35 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 6,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,81-6,85 (2H, m), 7,11-7,14 (2H, m), 7,20-7,26 (4H, m).
Ejemplo de referencia 23
4-(4-{2-[4-(Propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,41 (1H, septeto, J = 5,9 Hz), 6,81 (4H, s), 7,19-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 24 45 4-{4-[2-(4-Clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,36-2,39 (4H, m), 3,04-3,09 (2H, m), 3,40-3,44 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,10-4,16 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,18-7,28 (6H, m).
Ejemplo de referencia 25
4-{4-[2-(4-Bromofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,40-3,44 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,9 Hz).
55 Ejemplo de referencia 26 4-{4-[2-(4-Etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,96 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,81 (4H, s), 7,20-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 27
4-{4-[2-(3-Clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,73-6,83 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,12-7,32 (5H, m).
E11705048
24-10-2014
Ejemplo de referencia 28
4-{4-[2-(4-Cianofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,50 (2H, s), 5 4,21 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,20-7,29 (4H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Ejemplo de referencia 29
4-{4-[2-(3-Etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,48 (2H, s), 4,00 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,43-6,54 (3H, m), 7,15 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,20-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 30 15 4-{4-[2-(3-Metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,31 (3H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,69-6,76 (3H, m), 7,15 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,22-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 31
4-(4-{2-[3-(Propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,67-6,85 (3H, m), 7,19 (1H, d, J =
25 7,6 Hz), 7,23-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 32
4-{4-[2-(3,4-Dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 8,2, 2,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,20-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 33 35 4-{4-[2-(3-Metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,43-6,55 (3H, m), 7,16 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,20-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 34
4-{4-[2-(4-terc-Butilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (9H, s), 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,86-6,80 (2H, m), 7,31-7,24 (6H, m).
45 Ejemplo de referencia 35 4-{4-[2-(4-Yodofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,66 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,20-7,27 (4H, m), 7,53 (2H, d, J = 6,9 Hz).
Ejemplo de referencia 36
4-{4-[2-(4-Butilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26-1,40 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,50-1,61 (2H, m), 2,38 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,48 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,78-6,84 (2H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,21-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 37
4-(4-{2-[4-(Metilsulfonil)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,01 (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,21-7,29 (4H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,9 Hz).
65 Ejemplo de referencia 38 4-{4-[2-(2-Metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
E11705048
24-10-2014
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,19 (3H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,48 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,77-6,86 (2H, m), 7,08-7,15 (2H, m), 7,25 (4H, s).
Ejemplo de referencia 39 5 4-{4-[2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,90 (2H, s), 6,31 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 40
4-{4-[2-(2-Clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37-2,38 (4H, m), 3,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,41-3,43 (4H, m), 3,49 (2H, s), 4,21 (2H, 15 t, J = 6,9 Hz), 6,85-6,91 (2H, m), 7,15-7,36 (6H, m).
Ejemplo de referencia 41
4-{4-[2-(2,3-Dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,11 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,37-2,38 (4H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,41-3,42 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,21-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 42 25 4-{4-[2-(3,5-Dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,27 (6H, s), 2,36-2,40 (4H, m), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,40-3,45 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,53 (2H, s), 6,59 (1H, s), 7,23-7,28 (4H, m).
Ejemplo de referencia 43
4-{4-[2-(Quinolin-6-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37-2,38 (4H, m), 3,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,41-3,44 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,25-7,32 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 9,3, 2,4 Hz), 7,94-8,01 (2H, m), 8,73 (1H, d,
35 J = 3,4Hz).
Ejemplo de referencia 44
4-{4-[2-(3,4-Diclorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37-2,39 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,42-3,43 (4H, m), 3,49 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,21-7,31 (5H, m).
Ejemplo de referencia 45
4-{4-[2-(4-Fluoro-3-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,21 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,61-6,69 (2H, m), 6,86 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,20-7,26 (4H, m).
Ejemplo de referencia 46
4-{4-[2-(2,3-Dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,01-2,08 (2H, m), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80-2,86 (4H, m), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 6,77 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,22-7,25 (4H, m).
55 Ejemplo de referencia 47 4-{4-[2-(5,6,7,8-Tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,74-1,77 (4H, m), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,68-2,71 (4H, m), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,59-6,61 (1H, m), 6,66 (1H, dd, J = 8,3, 2, 7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,22-7,25 (4H, m).
Ejemplo de referencia 48 4-{4-[2-(Naftalen-2-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,36 (4H, sa), 3,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, sa), 3,46 (2H, s), 4,24 (2H, t, J =
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7,1 Hz), 7,10-7,15 (2H, m), 7,25-7,32 (5H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,66-7,74 (3H, m).
Ejemplo de referencia 49
4-{4-[2-(4-Acetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,55 (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22-7,28 (4H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 50
4-(4-{2-[(6-Bromopiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,19 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,5, 3,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 3,2 Hz).
15 Ejemplo de referencia 51 4-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,36 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 4,51 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,81-6,85 (1H, m), 7,24 (4H, s), 7,51-7,55 (1H, m), 8,13 (1H, dd, J = 5,1, 1,2 Hz).
Ejemplo de referencia 52
4-(4-{2-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,47 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,27 (4H, m), 7,48 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo de referencia 53
4-(4-{2-[(6-Cloropiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,49 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,14-7,28 (6H, m), 8,03 (1H, d, J = 2,4 Hz).
35 Ejemplo de referencia 54 4-(4-{2-[(5-Bromopiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 4,47 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 7,20-7,26 (4H, m), 7,61 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,16 (1H, t, J = 1,2 Hz).
Ejemplo de referencia 55
4-(4-{2-[(6-Metoxipiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, sa), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,48 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,17-7,27 (5H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo de referencia 56
4-(4-{2-[(6-Cloro-1,3-benzoxazol-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,32 (4H, sa), 3,04 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,41-3,44 (6H, m), 4,02 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,08-7,12 (2H, m), 7,16-7,21 (3H, m).
55 Ejemplo de referencia 57 4-{4-[2-(1,3-Benzotiazol-2-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,32 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,41 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,44 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,08-7,15 (3H, m), 7,19-7,23 (3H, m), 7,36-7,38 (1H, m).
Ejemplo de referencia 58
4-(4-{2-[(2-Metil-1,3-benzotiazol-5-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,79 (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz),
65 3,48 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,23-7,28 (4H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,8 Hz).
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Ejemplo de referencia 59
4-(4-{2-[4-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: -0,01 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,45 (9H, s), 2,38-2,39 (4H, m), 2,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,07 (2H, t, J 5 = 7,1 Hz), 3,41-3,43 (4H, m), 3,48 (2H, s), 3,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23-7,25 (4H, m).
Ejemplo de referencia 60
4-{2-Fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,41-2,44 (4H, m), 3,42-3,43 (4H, m), 3,59 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,87-7,00 (4H, m), 7,12 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,36-7,40 (1H, m).
Ejemplo de referencia 61 15 4-(3-Fluoro-4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,46 (9H, s), 2,36-2,40 (4H, m), 3,42-3,43 (4H, m), 3,49 (2H, s), 4,40-4,45 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,11 (1H, s), 7,43 (1H, t, J = 7,7 Hz).
Ejemplo de referencia 62
4-{3-Fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,38-2,39 (4H, m), 3,42-3,44 (4H, m), 3,50 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,90-7,00 (4H, m), 25 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de referencia 63
4-{3-Fluoro-4-[(4-propilfenoxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,57-1,64 (2H, m), 2,36-2,40 (4H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,42-3,43 (4H, m), 3,49 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (4H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de referencia 64
4-[4-(2-{[(2-Nitrofenil)sulfonil][4-(propan-2-il)fenil]amino}etil)bencil]-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
35 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,77-2,86 (2H, m), 2,91 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, s), 3,93-4,03 (2H, m), 7,07-7,12 (4H, m), 7,12-7,24 (4H, m), 7,40-7,52 (2H, m), 7,55-7,65 (2H, m).
Ejemplo de referencia 65
4-[4-(2-{(4-Fluorofenil)[(2-nitrofenil)sulfonil]amino}etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,77-2,86 (2H, m), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, s), 3,96-4,04 (2H, m), 6,06-7,05 (2H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,01-7,18 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,43-7,54
45 (2H, m), 7,58-7,72 (2H, m).
Ejemplo de referencia 66
4-[4-(2-{(4-Metoxifenil)[(2-nitrofenil)sulfonil]amino}etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,77-2,86 (2H, m), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,93-4,00 (2H, m), 6,79-6,86 (2H, m), 7,06-7,12 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43-7,52 (2H, m), 7,56-7,66 (2H, m).
Ejemplo de referencia 67 55 4-{[4-(2-{[(2-Nitrofenil)sulfonil][4-(propan-2-il)fenil]amino}etil)fenil]-amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,27-1,38 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,96-2,07 (2H, m), 2,67-2,75 (2H, m), 2,83-2,98 (3H, m), 3,33-3,47 (2H, m), 3,87-3,95 (2H, m), 3,96-4,12 (2H, m), 6,48-6,55 (2H, m), 6,92-6,98 (2H, m), 7,07-7,12 (2H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 7,41-7,53 (2H, m), 7,54-7,66 (2H, m).
Ejemplo de referencia 68
4-({4-[2-(4-Metilfenoxi)etil]fenil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,26-1,38 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,98-2,07 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,86-3,00 (4H, m), 3,35-3,45 65 (2H, m), 3,95-4,12 (4H, m), 6,53-6,59 (2H, m), 6,75-6,83 (2H, m), 7,00-7,11 (4H, m).
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Ejemplo de referencia 69 4-({4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]fenil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25-1,39 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,98-2,08 (2H, m), 2,86-3,00 (4H, m), 3,35-3,53 (2H, m), 5 3,95-4,15 (4H, m), 6,54-6,60 (2H, m), 6,79-6,85 (2H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,04-7,11 (2H, m).
Ejemplo de referencia 70 4-[2-(4-Metoxifenil)etoxi]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,04-3,09 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,87 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 71 4-[2-(4-Metilfenil)etoxi]benzaldehído
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,33 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,95-7,04 (2H, m), 7,10-7,22 (4H, m), 7,77-7,88 (2H, m), 9,87 (1H, s).
Ejemplo de referencia 72 4-{2-[4-(Propan-2-il)fenil]etoxi}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,89 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,95-7,04 (2H, m), 7,13-7,27 (4H, m), 7,77-7,86 (2H, m), 9,87 (1H, s).
25 Ejemplo de referencia 73 4-[3-(4-Fluorofenoxi)propil]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,04-2,17 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,92 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,79-6,86 (2H, m), 6,92-7,01 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,98 (1H, s).
Ejemplo de referencia 74 4-{3-[4-(Propan-2-il)fenoxi]propil}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,06-2,17 (2H, m), 2,81-2,93 (3H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,82 (2H, 35 d, J = 8,7 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,98 (1H, s).
Ejemplo de referencia 75 4-{[(E)-3-(4-Formilfenil)prop-2-en-1-il]oxi}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,79 (2H, dd, J = 5,5, 1,6 Hz), 6,55 (1H, dt, J = 15,8, 5,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,8), 7,00-7,03 (2H, m), 7,55-7,63 (4H, m), 7,85-7,87 (2H, m), 10,00 (1H, s).
Ejemplo de referencia 76 1-Bromo-4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]benceno
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,76-6,84 (2H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,13-7,16 (2H, m), 7,40-7,44 (2H, m).
Ejemplo de referencia 77 1-Bromo-4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,77-6,85 (2H, m), 7,09-7,20 (4H, m), 7,38-7,47 (2H, m).
55 Ejemplo de referencia 78 1-Bromo-4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,76 (3H, s), 4,10 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,82 (4H, s), 7,14-7,17 (2H, m), 7,41-7,44 (2H, m).
Ejemplo de referencia 79 1-Bromo-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,73-6,83 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 65 8,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,9 Hz).
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Ejemplo de referencia 80
1-Bromo-4-[2-(4-etoxifenoxi)etil]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,97 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5 6,81 (4H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 81
1-Bromo-4-[1-(4-metilfenoxi)propan-2-il]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,37 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,27 (3H, s), 3,14-3,23 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 9,2, 7,2 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 9,2, 6,3 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Ejemplo de referencia 82
(E)-3-(4-Bromofenil)but-2-en-1-il 4-metilfenil éter
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,10 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,29 (3H, s), 4,68-4,70 (2H, m), 6,02-6,06 (1H, m), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (2H, dt, J = 9,0, 2,3 Hz), 7,44 (2H, dt, J = 9,0, 2,3 Hz).
Ejemplo de referencia 83
2-(4-Bromo-2-fluorofenil)etil 4-clorofenil éter
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,07 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17-7,21 (5H, m).
Ejemplo de referencia 84 25 terc-Butil(dimetil)({4-[2-(4-metilfenoxi)propil]bencil}oxi)silano
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,09 (6H, s), 0,93 (9H, s), 1,26 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,27 (3H, s), 2,77 (1H, dd, J = 13,6, 6,8 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 13,6, 5,7 Hz), 4,46-4,54 (1H, m), 4,71 (2H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 85
terc-Butil(dimetil)({3-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}oxi)silano
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,09 (2H, t, J = 35 7,6 Hz), 4,69 (2H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,3, 2,6 Hz), 7,05-7,12 (4H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Ejemplo de referencia 86
terc-Butil(dimetil)({3-metil-4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}oxi)silano
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,09 (6H, s), 0,94 (9H, s), 2,29 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,67-4,69 (4H, m), 6,28 (1H, dt, J = 15,9, 5,7 Hz), 6,87 (2H, dt, J = 9,1, 2,5 Hz), 6,92 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,08-7,13 (4H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 87
terc-Butil(dimetil)({2-metil-4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}oxi)silano
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,09 (6H, s), 0,93 (9H, s), 2,25 (3H, s), 2,28 (3H, s), 4,65 (2H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 4,68 (2H, s), 6,38 (1H, dt, J = 16,1, 6,1 Hz), 6,67 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, sa), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de referencia 88
1-(Dietoximetil)-4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,29 (3H, s), 3,49-3,65 (4H, m), 4,67 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 5,49 (1H, s), 6,42 (1H, dt, J = 16,0, 5,9 Hz), 6,72 (1H, dt, J = 16,0, 1,5 Hz), 6,86 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz),
55 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Ejemplo de referencia 89
1-(Dietoximetil)-4-[(E)-3-(4-fluorofenoxi)prop-1-en-1-il]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,65 (4H, m), 4,66 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 5,49 (1H, s), 6,40 (1H, dt, J = 16,1, 5,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,87-6,92 (2H, m), 6,95-7,00 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 90 65 1-(Dietoximetil)-4-[(E)-3-fenoxiprop-1-en-1-il]benceno
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RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,65 (4H, m), 4,70 (2H, dd, J = 5,8, 1,5 Hz), 5,49 (1H, s), 6,43 (1H, dt, J = 16,0, 5,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,94-6,98 (3H, m), 7,27 (2H, m), 7,39-7,45 (4H, m).
Ejemplo de referencia 91 5 1-(Dietoximetil)-4-[(E)-3-(4-metoxifenoxi)prop-1-en-1-il]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,65 (4H, m), 3,77 (3H, s), 4,65 (2H, dd, J = 5,9, 1,3 Hz), 5,49 (1H, s), 6,41 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,82-6,92 (4H, m), 7,38-7,44 (4H, m).
Ejemplo de referencia 92
5-({(E)-3-[4-(Dietoximetil)fenil]prop-2-en-1-il}oxi)-2-metilpiridina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,25 (3H, s), 3,49-3,64 (4H, m), 4,97 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 5,49 (1H, s), 6,47 (1H, dt, J = 16,0, 6,0 Hz), 6,69-6,75 (2H, m), 7,38-7,44 (5H, m), 7,96-7,97 (1H, m).
15 Ejemplo de referencia 93 2-Cloro-5-({(E)-3-[4-(dietoximetil)fenil]prop-2-en-1-il}oxi)piridina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,50-3,65 (4H, m), 4,73 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 5,50 (1H, s), 6,37 (1H, dt, J = 16,0, 5,9 Hz), 6,74 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 1,9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, t, J = 1,9 Hz).
Ejemplo de referencia 94
5-Bromo-2-({(E)-3-[4-(dietoximetil)fenil]prop-2-en-1-il}oxi)piridina
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,48-3,64 (4H, m), 4,96 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,49 (1H, s), 6,43 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,69-6,74 (2H, m), 7,38-7,44 (4H, m), 7,65 (1H, ddd, J = 8,8, 2,4, 0,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de referencia 95
1-(Dietoximetil)-4-{(E)-3-[4-(propan-2-il)fenoxi]prop-1-en-1-il}benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22-1,25 (12H, m), 2,81-2,92 (1H, m), 3,49-3,65 (4H, m), 4,68 (2H, dd, J = 5,7, 1,2 Hz), 5,49 (1H, s), 6,42 (1H, dt, J = 16,0, 5,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,89 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,15 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,39-7,44 (4H, m).
35 Ejemplo de referencia 96 2-({(E)-3-[4-(Dietoximetil)fenil]prop-2-en-1-il}oxi)-5-metilpiridina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,25 (3H, s), 3,49-3,64 (4H, m), 4,97 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 5,49 (1H, s), 6,47 (1H, dt, J = 16,0, 6,0 Hz), 6,69-6,75 (2H, m), 7,38-7,44 (5H, m), 7,96-7,97 (1H, m).
Ejemplo de referencia 97
1-(Dietoximetil)-4-(3-fenoxipropil)benceno
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,07-2,14 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,50-3,66 (4H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,48 (1H, s), 6,88-6,96 (3H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 98
2-Cloro-5-{3-[4-(dietoximetil)fenil]propoxi}piridina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,27 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,10-2,17 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,52-3,69 (4H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,50 (1H, s), 7,17-7,26 (4H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 3,1, 0,6 Hz,
Ejemplo de referencia 99 55 1-(Dietoximetil)-4-[(E)-2-metil-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,96 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,29 (3H, s), 3,50-3,67 (4H, m), 4,54 (2H, s), 5,50 (1H, s), 6,62 (1H, sa), 6,87 (2H, dt, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 100
Se mezclaron 4-[4-(2-hidroxietil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,44 g), 2-hidroxi-5-metilpiridina (0,737 g), tri-n-butilfosfina (1,76 ml), 1,1’-(azodicarbonil)-dipiperidina (1,70 g), y THF (16,5 ml) en un vial de proceso de 20 ml.
65 El vial se cerró herméticamente, y la mezcla de reacción se calentó mediante microondas a 55 ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
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sílice (n-hexano/AcOEt = 10/1 a 3/10) para dar 4-(4-{2-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un material amorfo de color amarillo pálido (1,01 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,46 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,22-7,24 (4H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,93 (1H,
5 s).
El siguiente compuesto se produjo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 100 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 101
4-(4-{2-[(6-Metilpiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,39 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,48 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,18 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,05-7,11 (2H, m), 7,20-7,22 (2H, m), 7,24-7,26 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,7 Hz).
15 Ejemplo de referencia 102
A una solución en tolueno (99 ml) de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (10,00 g) se le añadió etilenglicol (3,30 ml) y ácido toluenosulfónico (849 mg), después, la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 8 horas. La mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 99/1 a 95/5) para proporcionar 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1,3-dioxolano en forma de un aceite incoloro (11,046 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,02-4,06 (2H, m), 4,11-4,15 (2H, m), 6,03 (1H, s), 7,25-7,32 (2H, m), 7,40-7,42 (1H, m).
25 Ejemplo de referencia 103
A una solución en THF (40 ml) de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1,3-dioxolano (3,29 g) se le añadió Mg (406 mg) y I2 (135 mg), después, la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a 0 ºC, a la mezcla de reacción se le añadió óxido de etileno (12,5 ml, 1,1 M en THF), después la mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió óxido de etileno (12,5 ml, 1,1 M en THF), la mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante una noche. La mezcla se vertió en NH4Cl acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 99/1 a 4/1) para proporcionar un aceite incoloro. A una
35 solución en THF (10 ml) de ese aceite incoloro y PPh3 (857 mg) y alfa,alfa,alfa-trifluoro-p-cresol (530 mg) se le añadió DEAD (1,486 ml, 2,2 M en tolueno) a 0 ºC, después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó, al residuo se le añadió n-hexano/AcOEt (4/1), después la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 1/0 a 9/1) para proporcionar 2-(2-fluoro-4-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}fenil)-1,3-dioxolano en forma de un aceite incoloro (0,552 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,11 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,03-4,21 (6H, m), 6,07 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46-7,54 (3H, m).
Ejemplo de referencia 104
45 Se mezclaron 4-{4-[2-(4-yodofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (209 mg), ciclopropiltrifluoroborato potásico (86 mg), Pd(OAc)2 (6 mg), di(1-adamantil)-n-butilfosfina (13 mg), Cs2CO3 (391 mg), y tolueno/agua (10:1) (3,3 ml) en un vial de proceso de 5 ml. El vial se cerró herméticamente, y la mezcla de reacción se calentó mediante microondas a 130 ºC durante 1 hora. Después de filtración a través de un lecho de Celite, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 1/0 a 0/1) para dar 4-{4-[2-(4-ciclopropilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (40 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,57-0,62 (2H, m), 0,85-0,90 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,81-1,86 (1H, m), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,78-6,81 (2H, m), 6,97-7,00 (2H,
55 m), 7,21-7,26 (4H, m).
Ejemplo de referencia 105
A una solución en THF (100 ml) de 1-bromo-4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]benceno (3,05 g) se le añadió gota a gota una solución 1,6 M de n-BuLi en n-hexano (6,80 ml) a -70 ºC en una atmósfera de argón. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió lentamente DMF (1,20 ml) a -70 ºC. La mezcla resultante se agitó y se calentó lentamente a -40 ºC durante 3 horas. La reacción se detuvo mediante la adición NH4Cl acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 1/1) para proporcionar
65 4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]benzaldehído en forma de un sólido de color amarillo (1,63 g). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,90-6,98 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,56
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(2H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,98 (1H, s).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 105 usando materiales de partida adecuados.
5 Ejemplo de referencia 106 4-{2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]etil}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,77-6,88 (2H, m), 7,08-7,17 (2H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,79-7,87 (2H, m), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 107
4-[2-(4-Metoxifenoxi)etil]benzaldehído
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,76 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,81 (4H, s), 7,45 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,82-7,84 (2H, m), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 108
4-[2-(4-Metilfenoxi)etil]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 3,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 109 25 4-[2-(4-Etoxifenoxi)etil]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,97 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,81 (4H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 110
4-[1-(4-Metilfenoxi)propan-2-il]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,42 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,27 (3H, s), 3,27-3,36 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J = 9,2, 6,7 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 9,2, 6,7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (2H, dt, J = 8,2,
35 1,7 Hz), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 111
4-[(E)-4-(4-Metilfenoxi)but-2-en-2-il]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,16 (3H, d, J = 1,0 Hz), 2,30 (3H, s), 4,73-4,75 (2H, m), 6,17-6,21 (1H, m), 6,85 (2H, dt, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (2H, dt, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,84 (2H, dt, J = 8,5, 1,8 Hz), 10,00 (1H, s).
Ejemplo de referencia 112
4-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-3-fluorobenzaldehído
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,48-7,49 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,96 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de referencia 113
A una solución en THF (44 ml) de 4-(4-bromo-2-fluorobencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (8,445 g) se le añadió lentamente n-BuLi (11,31 ml, 2,6 M en hexano) a -78 ºC, después, la mezcla resultante se agitó durante 0,5 horas. A la mezcla se le añadió lentamente DMF (1,927 ml) a -78 ºC. Después de agitar durante 1 hora a -78 ºC, después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en NH4Cl acuoso
55 saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 2/1) para proporcionar un aceite incoloro. A una solución en MeOH (13 ml) de dicho aceite incoloro se le añadió NaBH4 (0,200 g) a 0 ºC, después, la mezcla resultante se agitó durante 5 horas. A la mezcla de reacción se la añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 3/1 a 1/1) para proporcionar 4-[2-fluoro-4-(hidroximetil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro (0,500 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,70-1,80 (1H, m), 2,41-2,42 (4H, m), 3,42-3,43 (4H, m), 3,58 (2H, s), 4,69 (2H, s), 7,06-7,12 (2H, m), 7,33-7,37 (1H, m).
65 Ejemplo de referencia 114
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A una solución en THF (53 ml) de 4-(4-bromo-2-fluorobencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5,331 g) se le añadió lentamente n-BuLi (11,48 ml, 2,6 M en hexano) a -78 ºC, después, la mezcla resultante se agitó durante 0,5 horas. A la mezcla se le añadió lentamente DMF (1,681 ml) a -78 ºC. después, la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió en NH4Cl acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y 5 NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 95/1 a 67/33) para proporcionar un aceite incoloro. A una solución en CH2Cl2 (25 ml) de ese aceite incoloro y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (3,42 g) se le añadió NaBH(OAc)3 (5,310 g) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se la añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 67/1 a 33/67) para proporcionar un aceite incoloro. A una solución en THF (25 ml) de dicho aceite incoloro se le añadió TBAF (25,05 ml, 1,0 M en THF) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de enfriar a 0 ºC, la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y agua, La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El
15 residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 67/33 a 1/4) para proporcionar 4-[3-fluoro-4-(hidroximetil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro (2,303 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,78-1,80 (1H, m), 2,37-2,38 (4H, m), 3,42-3,43 (4H, m), 3,49 (2H, s), 4,74 (2H, s), 7,05-7,10 (2H, m), 7,33-7,38 (1H, m).
Ejemplo de referencia 115
A una solución de {4-[2-(4-metilfenoxi)propil]fenil}metanol (0,725 g) en THF (20 ml) se le añadieron CCl4 (2,3 ml) y PPh3 (1,640 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de Ar. La mezcla se calentó a reflujo durante 6,5 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
25 columna de gel de sílice (n-hexano/ AcOEt = 5/1) para proporcionar 1-[4-(clorometil)fenil]propan-2-il 4-metilfenil éter (0,696 g) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,27 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J = 13,7, 6,6 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 13,7, 6,1 Hz), 4,47-4,55 (1H, m), 4,57 (2H, s), 6,78 (2H, dt, J = 9,1, 2,5 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 115 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 116 35 2-[4-(Clorometil)-2-metilfenil]etil 4-metilfenil éter
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,11 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,55 (2H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,07 (2H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,16-7,23 (3H, m).
Ejemplo de referencia 117 2-[4-(Clorometil)-2-metilfenil]etil 4-fluorofenil éter
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,37 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,55 (2H, s), 6,79-6,84 (2H, m), 6,92-6,99 (2H, m), 7,17-7,22 (3H, m).
45 Ejemplo de referencia 118 (E)-3-[4-(Clorometil)-2-metilfenil]prop-2-en-1-il 4-metilfenil éter
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,29 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,55 (2H, s), 4,69 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 6,30 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,86 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17-7,20 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 119 (E)-3-[4-(Clorometil)-3-metilfenil]prop-2-en-1-il 4-metilfenil éter
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,29 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,60 (2H, s), 4,67 (2H, dd, J = 5,7, 1,6 Hz), 6,41 (1H, dt, J = 16,0, 5,7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,85 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21-7,35 (3H, m).
Ejemplo de referencia 120 1-(Clorometil)-2-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]benceno RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,60 (2H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,3, 2,6 Hz), 7,06-7,12 (4H, m), 7,24 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 121 65 A una solución en CH3CN (250 ml) de terc-butil éster del ácido piperazin-1-carboxílico (19,8 g) y
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alfa,alfa-dicloro-p-xileno (18,6 g) se le añadió DIPEA(18,5 ml) en una atmósfera de N2, después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (600 ml) y se extrajo con AcOEt (900 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (300 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
5 (n-hexano/AcOEt = 3/1) para proporcionar 4-[4-(clorometil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (16,3 g) en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,36-2,39 (4H, m), 3,40-3,44 (4H, m), 3,50 (2H, s), 4,58 (2H, s), 7,26-7,36 (4H, m).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 121 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 122
4-{4-[2-(4-Metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,45 (9H, s), 2,27 (3H, s), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 13,7, 6,7 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 13,7, 6,1 Hz), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,47-4,54 (1H, m), 6,77 (2H, dt, J = 9,4, 2,6 Hz), 7,05 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 123
4-{3-Metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,41-3,46 (6H, m), 4,10 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,79 (2H, dt, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,05-7,11 (4H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,6 Hz).
25 Ejemplo de referencia 124 4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-3-metilbencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,35 (3H, s), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,45 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,79-6,85 (2H, m), 6,92-6,99 (2H, m), 7,09-7,17 (3H, m).
Ejemplo de referencia 125
4-{2-Metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,39 (4H,
35 t, J = 4,9 Hz), 3,43 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,80 (2H, dt, J = 9,2, 2,5 Hz), 6,98-7,07 (4H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de referencia 126
A una solución de 4-[4-(clorometil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4,00 g) en DMF (25 ml) se le añadieron 4-isopropoxifenol (2,81 g) y K2CO3 (3,40 g) a temperatura ambiente, después la mezcla de reacción se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 3/1 a 1/1) para proporcionar
45 4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (5,42 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,39 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, s), 4,42 (1H, septeto, J = 5,9 Hz), 4,99 (2H, s), 6,80-6,96 (4H, m), 7,29-7,43 (4H, m).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 126 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 127
4-{4-[(4-Clorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,86-6,93 (2H, m), 7,20-7,26 (2H, m), 7,31-7,39 (4H, m).
Ejemplo de referencia 128
4-(4-{[4-(Propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,89-6,94 (2H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz).
65 Ejemplo de referencia 129 4-(4-{[4-(1H-Pirrol-1-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
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RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,39 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,43 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,52 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,31-6,33 (2H, m), 6,99-7,04 (4H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 130 5 4-{4-[(4-Fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,39 (9H, s), 2,29 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,28-3,31 (4H, m), 3,47 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,98-7,05 (2H, m), 7,07-7,15 (2H, m), 7,31 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de referencia 131
4-{4-[(4-Metoxifenoxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, s), 3,77 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,75-6,96 (4H, m), 7,29-7,43 (4H, m).
15 Ejemplo de referencia 132 4-{4-[(4-Etoxifenoxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, s), 3,97 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,99 (2H, s), 6,70-6,95 (4H, m), 7,28-7,43 (4H, m).
Ejemplo de referencia 133
4-{4-[(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, s), 4,96 (2H, s), 5,91 (2H, s), 6,39 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,56 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,30-7,38 (4H, m).
Ejemplo de referencia 134
4-{4-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,35 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,35-3,48 (6H, m), 5,20 (2H, s), 6,83-6,93 (2H, m), 7,12-7,27 (4H, m), 8,00-8,10 (2H, m).
Ejemplo de referencia 135 35 4-{4-[2-(4-Clorofenoxi)etoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,44 (2H, s), 4,25-4,30 (4H, m), 6,84-6,90 (4H, m), 7,21-7,26 (4H, m).
Ejemplo de referencia 136
4-{4-[2-(4-Metilfenoxi)etoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,29 (3H, s), 2,36 (4H, sa), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,45 (2H, s), 4,30 (4H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz).
45 Ejemplo de referencia 137 4-{4-[2-(4-Etoxifenoxi)etoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 2,35 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,43 (2H, s), 3,97 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,24-4,28 (4H, m), 6,81-6,90 (6H, m), 7,20-7,22 (2H, m).
Ejemplo de referencia 138
4-{4-[2-(4-Metoxifenoxi)etoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,35 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,40-3,43 (6H, m), 3,74 (3H, s), 4,23-4,27 (4H, m), 6,81-6,84 (2H, m), 6,86-6,90 (4H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo de referencia 139
4-{4-[(1-Etoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi]-3-fluorobencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (9H, s), 1,57 (6H, s), 2,34-2,37 (4H, m), 3,41-3,43 (6H, m), 4,25 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,91-6,92 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 12,2 Hz).
Ejemplo de referencia 140 65 4-[(4-Metilfenoxi)acetil]benzoato de etilo
E11705048
24-10-2014
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,28 (3H, s), 4,42 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,23 (2H, s), 6,82-6,86 (2H, m), 7,06-7,10 (2H, m), 8,04-8,06 (2H, m), 8,14-8,16 (2H, m).
Ejemplo de referencia 141
5 A una solución en DMF (10 ml) de 4-[4-(2-hidroxietil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,000 g) se le añadió NaH (112 mg, 60 % en aceite mineral) a 0 ºC, después, la mezcla resultante se agitó durante 1 horas. A la mezcla se le añadió 2-fluoro-6-metilpiridina (0,419 ml), después la mezcla resultante se agitó a 70 ºC durante una noche. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 4/1 a 1/1) para proporcionar 4-(4-{2-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un polvo amorfo de color amarillo pálido (350 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37-2,38 (4H, m), 2,42 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,41-3,42 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,48 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,24-7,26 (4H, m), 7,42-7,44 (1H, m).
15 Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 141 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 142 4-(4-{[(4-Fluorobencil)oxi]metil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,38 (9H, s), 2,29 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,30 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, s), 4,50 (2H, s), 4,50 (2H, s), 7,14-7,22 (2H, m), 7,25-7,33 (4H, m), 7,36-7,42 (2H, m).
25 Ejemplo de referencia 143 4-[4-({[4-(Propan-2-il)bencil]oxi}metil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,91 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,50 (2H, s), 4,53 (2H, s), 4,53 (2H, s), 7,20-7,34 (8H, m).
Ejemplo de referencia 144 4-[4-(2-{[5-(Trifluorometil)piridin-2-il]oxi}etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,48 (2H, s), 35 4,57 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,21-7,27 (4H, m), 7,75 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 8,42 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 145 4-{4-[2-(4-Nitrofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,11-3,14 (2H, m), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, sa), 4,24-4,27 (2H, m), 6,94 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (2H, d, J = 9,3 Hz).
Ejemplo de referencia 146
45 A una solución en dioxano (10 ml) de 4-bromo-2-clorofenol (207 mg) se le añadieron acrilato de n-butilo (0,158 ml), N-metildiciclohexilamina (0,236 ml), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (12 mg), y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (18 mg) en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante una noche. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se retiró por filtración sobre Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 4/1 a 2/1) para proporcionar (E)-3-(3-cloro-4-hidroxifenil)prop-2-enoato de butilo (244 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,36-1,49 (2H, m), 1,62-1,74 (2H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,84 (1H, s), 6,31 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 16,0 Hz).
55 Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 146 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 147 (E)-3-(4-Hidroxi-3-metilfenil)prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42-1,46 (2H, m), 1,63-1,73 (2H, m), 2,26 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,01 (1H, s), 6,29 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,32 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 16,2 Hz).
Ejemplo de referencia 148 65 (E)-3-(4-Hidroxi-2-metilfenil)prop-2-enoato de butilo
E11705048
24-10-2014
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37-1,50 (2H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 2,38 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,41-5,44 (1H, m), 6,26 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,67-6,71 (2H, m), 7,47-7,50 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 15,8 Hz).
Ejemplo de referencia 149 5 (E)-3-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,48 (2H, m), 1,65-1,72 (2H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,51 (1H, s), 6,30 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,99-7,03 (1H, m), 7,21-7,29 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 16,1 Hz).
Ejemplo de referencia 150
(E)-3-[4-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-metilfenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,95 (9H, s), 0,97 (3H, t, J = 8,1 Hz), 1,40-1,49 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,43 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,71 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,15-7,18 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,96 (1H,
15 d, J = 15,9Hz).
Ejemplo de referencia 151
(E)-3-[4-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-metilfenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,11 (6H, s), 0,95 (9H, s), 0,97 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39-1,49 (2H, m), 1,65-1,72 (2H, m), 2,27 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,70 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,29 (1H, sa), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 16,1 Hz).
Ejemplo de referencia 152
25 A una solución en DMF (30 ml) de 2-cloro-4-bromo-6-metilfenol (4,90 g) se le añadieron 2-cloro-5-nitropiridina (3,58 g) y K2CO3 (3,12 g) a temperatura ambiente. Después de agitar a 50 ºC durante 3 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida. Al residuo se le añadió agua, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida para dar 2-(4-bromo2-cloro-6-metilfenoxi)-5-nitropiridina en forma de un sólido de color pardo (7,59 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,17 (3H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,36-7,37 (1H, m), 7,48-7,49 (1H, m), 8,53 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,98 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 152 usando 35 materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 153
(E)-3-{3-Metil-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,52 (2H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 2,18 (3H, s), 4,22 (2H, c, J = 6,6 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,07-7,11 (2H, m), 7,43-7,48 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 16,2 Hz), 8,48-8,53 (1H, m), 9,02 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 154 45 (E)-3-{3-Metoxi-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil]prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,78 (3H, s), 4,28 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,16-7,22 (3H, m), 7,68 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 9,00 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 155
3,5-Dimetoxi-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,87 (6H, s), 7,17 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (2H, s), 8,50 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,96 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,96 (1H, s a).
55 Ejemplo de referencia 156 (E)-3-{2-Metil-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,51 (2H, m), 1,63-1,76 (2H, m), 2,46 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,00-7,08 (3H, m), 7,62-7,66 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 15,8 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo de referencia 157 2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]quinolin-6-carboxilato de metilo
65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,97 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,97 (3H, s), 7,10-7,22 (3H, m), 7,24-7,34
E11705048
24-10-2014
(2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,9, 2,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de referencia 158
2-(4-Metoxifenoxi)quinolin-6-carboxilato de metilo
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,85 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,92-7,01 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15-7,22 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,9, 2,0 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de referencia 159
(E)-3-{3-Cloro-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,51 (2H, m), 1,66-1,76 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,44 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 9,00 (1H, d, J = 2,9 Hz).
15 Ejemplo de referencia 160 (E)-3-{3-Fluoro-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,49 (2H, m), 1,67-1,74 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,37-7,41 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 9,01 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 161
6-[(5-Nitropiridin-2-il)oxi]naftaleno-2-carboxilato de etilo
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,46 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,65 (1H, d, J = 0,5 Hz), 9,05 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz).
Ejemplo de referencia 162
3,5-Dimetil-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (6H, s), 7,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,69 (2H, s), 8,54 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,98 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,98 (1H, s a).
35 Ejemplo de referencia 163 2-(4-Bromo-5-cloro-2-metilfenoxi)-5-nitropiridina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (3H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,51 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 9,01 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 164
2-(4-Bromo-2-cloro-5-metilfenoxi)-5-nitropiridina
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,40 (3H, s), 7,11-7,14 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,52 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 9,00 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo de referencia 165
A una suspensión en THF (39 ml) de LiAlH4 (0,15 g) se le añadió lentamente 2-(4-metoxifenoxi)quinolin-6-carboxilato de metilo (1,22 g) a 0 ºC, después la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso 6 M, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar [2-(4-metoxifenoxi)quinolin-6-il]metanol (1,11 g) en forma de un polvo amorfo de color amarillo pálido. RMN de 1H
55 (CDCl3) δ: 1,89 (1H, sa), 3,84 (3H, s), 4,84 (2H, s), 6,91-6,99 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,13-7,22 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,73 (1H, sa), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 165 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 166
{2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]quinolin-6-il metanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,65 (1H, sa), 2,96 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,84 (2H, s), 7,05 (1H, d,
65 J = 8,9 Hz), 7,13-7,20 (2H, m), 7,24-7,31 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,71-7,75 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,9 Hz).
E11705048
24-10-2014
Ejemplo de referencia 167 1-[4-(Hidroximetil)fenil]-2-(4-metilfenoxi)etanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,63 (1H, t, J = 5,4 Hz), 2,29 (3H, s), 2,77 (1H, d, J = 2,6 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 9,8, 9,0 Hz), 4,08 5 (1H, dd, J = 9,8, 3,2 Hz), 4,72 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,12 (1H, dt, J = 9,0, 2,6 Hz), 6,80-6,83 (2H, m), 7,06-7,10 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 168 4-{3-Fluoro-4-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (6H, s), 1,46 (9H, s), 2,33-2,37 (5H, m), 3,43-3,44 (6H, m), 3,58-3,60 (2H, m), 6,99-7,01 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 11,2 Hz).
Ejemplo de referencia 169
15 A una solución de 3-(4-(dietoximetil)fenil)acrilato de (E)-etilo (1,400 g) en tolueno (10 ml) se le añadió DIBAH (solución 1 M en tolueno) (10 ml) a -20 ºC en una atmósfera de Ar. La mezcla se agitó a -20 ºC durante 1 hora. A la mezcla se le añadió MeOH, y después la mezcla se calentó a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/ AcOEt = 1/1) para proporcionar (E)-3-[4-(dietoximetil)fenil]prop-2-en-1-ol (1,120 g) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,49-3,65 (4H, m), 4,33 (2H, td, J = 6,0, 1,5 Hz), 5,49 (1H, s), 6,38 (1H, dt, J = 16,1, 6,0 Hz), 6,62 (1H, dt, J = 16,1, 1,5 Hz), 7,38 (2H, dd, J = 6,6, 1,8 Hz), 7,43 (2H, dd, J = 6,6, 1,8 Hz).
25 Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 169 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 170 (E)-3-[4-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-metilfenil]prop-2-en-1-ol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,42 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,35 (3H, s), 4,32-4,36 (2H, m), 4,69 (2H, s), 6,25 (1H, dt, J = 15,9, 5,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,10-7,13 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,1 Hz).
35 Ejemplo de referencia 171 (E)-3-[4-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-metilfenil]prop-2-en-1-ol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,40-1,43 (1H, m), 2,26 (3H, s), 4,30-4,33 (2H, m), 4,69 (2H, s), 6,34 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 15,9, 1,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 172 (E)-3-[4-(Dietoximetil)fenil]-2-metilprop-2-en-1-ol
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,50 (1H, t, J = 6,1 Hz), 1,90 (3H, d, J = 1,0 Hz), 3,51-3,67 (4H, m), 4,19 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,50 (1H, s), 6,52 (1H, sa), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 173
A una solución en CH2Cl2 (38 ml) de [2-(4-metoxifenoxi)quinolin-6-il]metanol (1,11 g) y diacetato de yodobenceno (1,33 g) se le añadió radical de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (61,0 mg), después la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de Na2S2O3 acuoso saturado y NaHCO3, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
55 de sílice (n-hexano/AcOEt = 10/1 a 5/1) para proporcionar 2-(4-metoxifenoxi)quinolin-6-carbaldehído (1,08 g) en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,86 (3H, s), 6,92-7,02 (2H, m), 7,13-7,23 (3H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,13 (1H, s).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 173 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 174 2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]quinolin-6-carbaldehído 65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,98 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 7,14-7,22 (3H, m), 7,27-7,34 (2H, m),
E11705048
24-10-2014
7,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,13 (1H, s).
Ejemplo de referencia 175
4-[(4-Metilfenoxi)acetil]benzaldehído
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,82-6,85 (2H, m), 7,07-7,10 (2H, m), 7,98-8,01 (2H, m), 8,13-8,16 (2H, m), 10,11 (1H, s).
Ejemplo de referencia 176
A una solución de 1-(dietoximetil)-4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]benceno (1,270 g) en THF (20 ml) se le añadió HCl 6 M (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A la mezcla se le añadió NaOH 5 M (4 ml), y la mezcla se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió NaHCO3 acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4
15 anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]benzaldehído (0,942 g) en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,30 (3H, s), 4,72 (2H, dd, J = 5,4, 1,8 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 16,2, 5,4 Hz), 6,80 (1H, dt, J = 16,2, 1,8 Hz), 6,86 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (2H, dt, J = 8,3, 1,7 Hz), 9,99 (1H, s).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 176 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 177 25 4-[(E)-3-(4-Fluorofenoxi)prop-1-en-1-il]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,70 (2H, dd, J = 5,4, 1,7 Hz), 6,56 (1H, dt, J = 16,3, 5,4 Hz), 6,79 (1H, dt, J = 16,3, 1,7 Hz), 6,88-6,93 (2H, m), 6,97-7,03 (2H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (2H, dt, J = 8,3, 1,7 Hz), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 178
4-[(E)-3-Fenoxiprop-1-en-1-il]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,75 (2H, dd, J = 5,4, 1,7 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 16,1, 5,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,95-7,00 (3H, m), 7,29-7,39 (2H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,83-7,86 (2H, m), 9,99 (1H, s).
35 Ejemplo de referencia 179 4-[(E)-3-(4-Metoxifenoxi)prop-1-en-1-il]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,78 (3H, s), 4,69 (2H, dd, J = 5,4, 1,5 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 16,1, 5,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,83-6,93 (4H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,83-7,85 (2H, m), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 180
4-{(E)-3-[4-(Propan-2-il)fenoxi]prop-1-en-1-il}benzaldehído
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,82-2,93 (1H, m), 4,72 (2H, dd, J = 5,3, 1,7 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 16,1, 5,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,88-6,92 (2H, m), 7,15-7,18 (2H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 181
4-{(E)-3-[(6-Cloropiridin-3-il)oxi]prop-1-en-1-il}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,78 (2H, dd, J = 5,3, 1,6 Hz), 6,53 (1H, dt, J = 16,1, 5,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,85-7,87 (2H, m), 8,13 (1H, t, J = 1,8 Hz), 10,00 (1H, s).
55 Ejemplo de referencia 182 4-{(E)-3-[(5-Bromopiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 5,01 (2H, dd, J = 5,7, 1,3 Hz), 6,60 (1H, dt, J = 15,9, 5,7 Hz), 6,72-6,79 (2H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 183
4-{(E)-3-[{5-Metilpiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,26 (3H, s), 5,02 (2H, dd, J = 5,6, 1,5 Hz), 6,63 (1H, dt, J = 16,0, 5,6 Hz), 6,72 (1H, d, J =
65 8,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,42 (1H, ddd, J = 8,6, 2,5, 0,5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (2H, dt, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,96-7,97 (1H, m), 9,98 (1H, s).
E11705048
24-10-2014
Ejemplo de referencia 184
4-[(E)-3-Hidroxiprop-1-en-1-il]benzaldehído
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,68 (1H, sa), 4,39 (2H, s), 6,53 (1H, dt, J = 15,9, 5,3 Hz), 6,70 (1H, dt, J = 15,9, 1,7 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (2H, dt, J = 8,2, 1,7 Hz), 9,98 (1H, s).
Ejemplo de referencia 185
4-(3-Fenoxipropil)benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,56-1,58 (1H, m), 2,13-2,15 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,87-6,91 (2H, m), 6,93-6,96 (1H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,98 (1H, s).
Ejemplo de referencia 186 15 4-{3-[(6-Cloropiridin-3-il)oxi]propil}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12-2,19 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,8, 3,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,98 (1H, s).
Ejemplo de referencia 187
4-[(E)-2-Metil-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,99 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,30 (3H, s), 4,56 (2H, s), 6,68 (1H, sa), 6,87 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,10 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (2H, dt, J = 8,3, 1,7 Hz), 9,99 (1H, s).
25 Ejemplo de referencia 188
A una solución de 3-[4-(dietoximetil)fenil]propan-1-ol (3,00 g), p-cresol (1,63 g), y trifenilfosfina (4,95 g) en THF (25 ml) se le añadió una solución 2,2 M de DEAD en tolueno (8,58 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, a la mezcla de reacción se le añadió H2O, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 1/1 a 9/0) para proporcionar un aceite incoloro (0,751 g). A una solución de ese aceite incoloro (0,751 g) en THF (30 ml) se le añadió HCl acuoso 6 M (0,492 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 5 M de NaOH, y el disolvente se
35 retiró se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 4/1) para proporcionar 4-[3-(4-metilfenoxi)propil]benzaldehído en forma de un aceite incoloro (0,497 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,08-2,15 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,79 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,06-7,10 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, dt, J = 8,1, 1,7 Hz), 9,98 (1H, s).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 188 usando materiales de partida adecuados.
45 Ejemplo de referencia 189 {4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-3-metilfenil}metanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,54 (1H, sa), 2,38 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,65 (2H, s), 6,79-6,84 (2H, m), 6,92-6,99 (2H, m), 7,15-7,23 (3H, m).
Ejemplo de referencia 190
4-[2-(4-Fluorofenoxi)propil]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 13,8, 5,6 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 13,8, 6,7 Hz), 4,46-4,54 55 (1H, m), 6,76-6,81 (2H, m), 6,91-6,97 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,98 (1H, s).
Ejemplo de referencia 191
{2-Metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]fenil}metanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (1H, sa), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,68 (2H, d, J = 4,9 Hz), 6,79 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,07 (2H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 7,11-7,13 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 7,3 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 usando materiales de partida adecuados.
65 Ejemplo de referencia 192
E11705048
24-10-2014
4-{4-[2-{4-Metoxifenil)etoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,35 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,00-3,05 (2H, m), 3,39-3,43 (4H, m), 3,48 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,09-4,14 (2H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (4H, d, J = 8,6 Hz).
5 Ejemplo de referencia 193 4-{4-[2-(4-Metilfenil)etoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 2,30-2,38 (7H, m), 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,36-3,45 (6H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,79-6,88 (2H, m), 7,08-7,25 (6H, m).
Ejemplo de referencia 194
4-(4-{2-[4-(Propan-2-il)fenil]etoxi}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,35 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,89 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,36-3,47 (6H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,79-6,88 (2H, m), 7,15-7,25 (6H, m).
Ejemplo de referencia 195
4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,77-6,87 (2H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 196 25 4-{4-[3-(4-Fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,03-2,13 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,48 (2H, s), 3,92 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,78-6,87 (2H, m), 6,91-7,01 (2H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 197
4-(4-{3-[4-(Propan-2-il)fenoxi]propil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,03-2,13 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,79 (2H, t, J =
35 7,6 Hz), 2,80-2,93 (1H, m), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 198
4-{[2-(4-Metoxifenoxi)quinolin-6-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,41 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,44 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,63 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,91-6,99 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12-7,22 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,63-7,68 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,9 Hz).
45 Ejemplo de referencia 199 4-({2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]quinolin-6-il}metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,96 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,44 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,64 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12-7,20 (2H, m), 7,22-7,31 (2H, m), 7,55-7,68 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,9 Hz).
Ejemplo de referencia 200
4-(4-{2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,45-1,46 (9H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 2,58-2,66 (4H, m), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42-3,51 (4H, m), 3,62 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,81-6,85 (2H, m), 7,11-7,14 (2H, m), 7,21-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 201
4-{4-[1-(4-Metilfenoxi)propan-2-il]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 2,27 (3H, s), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,16-3,25 (1H, m), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,48 (2H, s), 3,91 (1H, dd, J = 9,3, 7,8 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 9,3, 6,0 Hz), 6,78 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,05 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,3 Hz).
65 Ejemplo de referencia 202
E11705048
24-10-2014
4-[4-(2-{Metil[4-(propan-2-il)fenil]amino}etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,77-2,89 (3H, m), 2,89 (3H, s), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,49-3,58 (2H, m), 6,66-6,71 (2H, m), 7,08-7,14 (2H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 5 7,21-7,26 (2H, m).
Ejemplo de referencia 203
4-(4-{2-[(4-Fluorofenil)(metil)amino]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,86 (3H, s), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,48-3,55 (2H, m), 6,60-6,69 (2H, m), 6,90-6,98 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 204
4-{4-[(4-Metilfenoxi)acetil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,39 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,44 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,56 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,83-6,86 (2H, m), 7,06-7,10 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,95-7,98 (2H, m).
Ejemplo de referencia 205
4-{4-[(E)-3-(4-Metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,29 (3H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,67 (2H, dd, J = 5,8, 1,5 Hz), 6,40 (1H, dt, J = 16,0, 5,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,86 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz).
25 Ejemplo de referencia 206 4-{4-{2-[4-(Dimetilamino)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38-2,39 (4H, m), 2,86 (6H, s), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42-3,43 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7,23 (4H, m).
Ejemplo de referencia 207
(3S)-3-[(4-{2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)amino]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
35 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,67-1,72 (1H, m), 1,98-2,03 (1H, m), 2,80-2,87 (1H, m), 3,03-3,07 (2,5H, m), 3,12-3,16 (0,5H, m), 3,32-3,59 (5H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,79-6,83 (2H, m), 7,09-7,13 (2H, m), 7,21-7,25 (4H, m).
Ejemplo de referencia 208
(3S)-3-[Metil(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)amino]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,81-1,86 (1H, m), 2,04-2,10 (1H, m), 2,13 (3H, s), 2,80-2,87 (1H, m), 2,98-3,00 (1H, m), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,18-3,23 (2H, m), 3,43-3,65 (3,5H, m), 3,69-3,72 (0,5H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,80-6,84 (2H, m), 7,09-7,12 (2H, m), 7,22-7,25 (4H, m).
45 Ejemplo de referencia 209 4-{4-[(E)-3-Fenoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,70 (2H, dd, J = 5,8, 1,5 Hz), 6,41 (1H, dt, J = 15,9, 5,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,94-6,97 (3H, m), 7,26-7,32 (4H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 210
4-{4-[(E)-3-(4-Cianofenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,50 (2H, s), 4,75 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 6,36 (1H, dt, J = 16,1, 5,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,98-7,02 (2H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58-7,61 (2H, m).
Ejemplo de referencia 211
4-{4-[(E)-3-(4-Metoxifenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 3,77 (3H, s), 4,65 (2H, dd, J = 5,8, 1,2 Hz), 6,39 (1H, dt, J = 15,9, 5,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,82-6,92 (4H, m), 7,27 (2H, d, J = 7,6 Hz),
65 7,36 (2H, d, J = 7,6 Hz).
E11705048
24-10-2014
Ejemplo de referencia 212 (2E)-1-(4-{4-[(1E)-3-(4-Fluorofenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-il)-3-{4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-3,5-dimetilfenil} prop-2-en-1-ona
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65-3,75 (4H, m), 4,66 (2H, dd, J = 5,9, 1,3 Hz), 5,96 (1H, sa), 6,39 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,70-6,79 (3H, m), 6,88-6,92 (2H, m), 6,95-7,00 (2H, m), 7,22-7,26 (3H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 3,1, 0,6 Hz).
Ejemplo de referencia 213
4-{4-[(E)-3-(4-Fluorofenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,66 (2H, dd, J = 5,7, 1,5 Hz), 6,38 (1H, dt, J = 16,0, 5,7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,87-6,92 (2H, m), 6,95-7,01 (2H, m), 7,28 (2H, d, J =
15 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 214
4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 13,7, 6,6 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 13,7, 6,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 4,42-4,50 (1H, m), 6,77-6,82 (2H, m), 6,90-6,96 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 215 25 4-(4-{(E)-3-[4-(Propan-2-il)fenoxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,37 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,81-2,92 (1H, m), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,67 (2H, dd, J = 5,7, 1,2 Hz), 6,40 (1H, dt, J = 16,0, 5,7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,87-6,91 (2H, m), 7,13-7,16 (2H, m), 7,26-7,28 (2H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 216
4-(4-{(E)-3-[(6-Cloropiridin-3-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,50 (2H, s), 4,73 (2H, dd, J = 5,9,
35 1,5 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 16,0, 5,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 1,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,12 (1H, t, J = 1,9 Hz).
Ejemplo de referencia 217
4-(4-{(E)-3-[(6-Metilpiridin-3-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,49 (3H, s), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,49 (2H, s), 4,72 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 6,38 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,5, 2,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,8 Hz).
45 Ejemplo de referencia 218 4-(4-{(E)-3-[(5-Metilpiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)-piperazin-1-carboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,25 (3H, s), 2,38 (4H, sa), 3,48-3,49 (6H, m), 4,24 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,97 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 6,46 (1H, dt, J = 16,0, 6,0 Hz), 6,70-6,74 (2H, m), 7,26-7,32 (4H, m), 7,37-7,42 (5H, m), 7,56 (2H, dd, J = 7,3, 0,7 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,96-7,97 (1H, m).
Ejemplo de referencia 219
4-(4-{(E)-3-[(5-Bromopiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)-piperazin-1-carboxiato 9H-fluoren-9-ilmetilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,38 (4H, s), 3,49-3,50 (6H, m), 4,24 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,43 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,97 (2H, dd, J = 6,2, 1,5 Hz), 6,44 (1H, dt, J = 16,0, 6,2 Hz), 6,70-6,74 (2H, m), 7,28-7,32 (4H, m), 7,37-7,42 (4H, m), 7,57 (2H, dd, J = 7,3, 0,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 2,6, 0,7 Hz).
Ejemplo de referencia 220
4-{4-[(E)-3-Hidroxiprop-1-en-1-il]bencilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,63 (1H, sa), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,49 (2H, s), 4,32 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,36 (1H, dt, J = 15,9, 5,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,25-7,27 (2H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz).
65 Ejemplo de referencia 221 4-[4-(3-Fenoxipropil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
E11705048
24-10-2014
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,06-2,13 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,88-6,95 (3H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25-7,30 (2H, m).
5 Ejemplo de referencia 222 4-(4-{3-[(6-Cloropiridin-3-il)oxi]propil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,08-2,15 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,48 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,14-7,18 (3H, m), 7,21-7,25 (3H, m), 8,04 (1H, dd, J = 3,1, 0,6 Hz,
Ejemplo de referencia 223
4-{4-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-3-fluorobencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37-2,38 (4H, m), 3,10 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,42-3,43 (4H, m), 3,47 (2H, s), 4,14 (2H, 15 t, J = 7,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03-7,05 (2H, m), 7,20-7,23 (3H, m).
Ejemplo de referencia 224
4-{4-[3-(4-Metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,06-2,11 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 3,93 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,79 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,05-7,08 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 225
25 A una solución en THF (10 ml) de 2-(2-fluoro-4-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]-etil}fenil)-1,3-dioxolano (0,552 g) se le añadió HCl 6 M (0,775 ml) a 0 ºC, después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar un aceite de color amarillo pálido. A una solución en CH2Cl2 (15 ml) de ese aceite de color amarillo pálido 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (0,375 g) se le añadió NaB(OAc)3 (0,657 g) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se la añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 4/1) para proporcionar 4-(2-fluoro-4-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro
35 (0,511 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,41-2,42 (4H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,42-3,43 (4H, m), 3,57 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,93-7,04 (4H, m), 7,29-7,31 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Ejemplo de referencia 226
A una solución de 4-[4-(2-[(4-metoxifenil)[(2-nitrofenil)sulfonil]-amino}etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en DMF (35 ml) se le añadió ácido mercaptoacético (1,35 ml) y LiOH (1,63 g) a temperatura ambiente, después la mezcla resultante se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió ácido mercaptoacético (1,35 ml) y LiOH (1,63 g), y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, y se extrajo con AcOEt. La fase
45 orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 1/1 a 1/2) para proporcionar 4-(4-{2-[(4-metoxifenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato terc-butilo en forma de un material amorfo de color amarillo pálido (5,96 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85-2,93 (2H, m), 3,45 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,75 (3H, s), 6,55-6,61 (2H, m), 6,75-6,81 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23-7,30 (2H, m).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 226 usando materiales de partida adecuados.
55 Ejemplo de referencia 227 4-[4-(2-{[4-(Propan-2-il)fenil]amino}etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,37 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,57 (1H, sa), 6,52-6,59 (2H, m), 7,01-7,08 (2H, m), 7,14-7,21 (2H, m), 7,22-7,28 (2H, m).
Ejemplo de referencia 228
4-(4-{2-[(4-Fluorofenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J*= 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 6,49-6,57 (2H, m), 6,82-6,92 (2H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7,22-7,27 (2H, m).
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Ejemplo de referencia 229 4-{[4-(2-{[4-(Propan-2-il)fenil]amino}etil)fenil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,25-1,39 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,98-2,08 (2H, m), 2,75-2,84 (3H, m), 5 2,92 (2H, t, J = 11,5 Hz), 3,31 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,35-3,60 (3H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 6,52-6,60 (4H, m), 7,00-7,09 (4H, m).
Ejemplo de referencia 230
A una solución de 3-[4-(dietoximetil)fenil]propan-1-ol (2,27 g), 5-hidroxi-2-metilpiridina (1,25 g), y trifenilfosfina (3,00 g) en THF (19 ml) se le añadió una solución 2,2 M de DEAD en tolueno (5,20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, a la mezcla de reacción se le añadió H2O, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 17/3 a 13/7) para proporcionar un aceite incoloro (3,86 15 g). A una solución de ese aceite incoloro (3,86 g) en THF (50 ml) se le añadió HCl acuoso 6 M (1,59 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 5 M de NaOH, y el disolvente se retiró se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 3/1 a 13/7) para proporcionar un aceite incoloro (2,93 g). A una solución de ese aceite incoloro (2,93 g) en (CH2Cl)2 (95 ml) se le añadieron piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,95 g) y NaBH(OAc)3 (4,45 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 37 horas, a la mezcla de reacción se la añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 3/1 a 1/1) para proporcionar
25 4-(4-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]propil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (1,37 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,06-2,13 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,49 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,4, 2,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 2,9, 0,7 Hz).
Ejemplo de referencia 231
A una solución en EtOH (25 ml) de 4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,36 g) se le añadió HCl 6 M (9,49 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a 40 ºC durante 3 horas, el disolvente se
35 eliminó a presión reducida. El precipitado resultante se recogió por filtración, y se disolvió en agua. La solución se alcalinizó con NaOH 5 M, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar 1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazina en forma de un aceite incoloro (1,47 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,67 (1H, sa), 2,41 (4H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,78-6,86 (2H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,21 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 231 usando materiales de partida adecuados.
45 Ejemplo de referencia 232 1-{4-[2-(4-Metoxifenil)etoxi]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,38 (4H, sa), 2,52 (1H, sa), 2,87 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,00-3,05 (2H, m), 3,41 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 7, 3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18-7,21 (4H, m).
Ejemplo de referencia 233 1-(4-{[4-(Propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,68 (1H, sa), 2,41 (4H, m), 2,81-2,90 (5H, m), 3,49 (2H, s), 5,01 (2H, s), 55 6,88-6,93 (2H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 234 1-(4-{[4-(1H-Pirrol-1-il)fenoxi]metil}bencil)piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,41 (4H, sa), 2,87-2,90 (4H, m), 3,50 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,31-6,32 (2H, m), 6,99-7,03 (4H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Ejemplo de referencia 235 1-{4-[(4-Fluorofenoxi)metil]bencil}piperazina 65 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,26-2,28 (5H, m), 2,67 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,41 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,98-7,05 (2H, m),
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7,07-7,15 (2H, m), 7,29 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de referencia 236 1-(4-{[(4-Fluorobencil)oxi]metil}bencil)piperazina
5 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,26-2,36 (5H, m), 2,67 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,40 (2H, s), 4,49 (2H, s), 4,49 (2H, s), 7,14-7,21 (2H, m), 7,24-7,31 (4H, m), 7,36-7,42 (2H, m).
Ejemplo de referencia 237 1-[4-({[4-(Propan-2-il)bencil]oxi}metil)bencil]piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,71-1,78 (1H, m), 2,41 (4H, sa), 2,86-2,96 (5H, m), 3,48 (2H, s), 4,53 (2H, s), 4,53 (2H, s), 7,20-7,31 (8H, m).
15 Ejemplo de referencia 238 1-{4-[2-(4-Metoxifenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,74 (1H, sa), 2,41 (4H, m), 2,89 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,47 (2H, s), 3,76 (3H, s), 4,11 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,79-6,85 (4H, m), 7,20-7,28 (4H, m).
Ejemplo de referencia 239 1-(4-{2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]etil }bencil)piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,68 (1H, sa), 2,41 (4H, m), 2,79-2,90 (5H, m), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 25 3,46 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,80-6,85 (2H, m), 7,10-7,14 (2H, m), 7,20-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 240 1-{4-[2-(4-Metilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,67 (1H, sa), 2,28 (3H, s), 2,41 (4H, sa), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20-7,28 (4H, m).
Ejemplo de referencia 241 1-{4-[2-(4-Clorofenoxi)etil]bencil}piperazina
35 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,42 (4H, sa), 2,52 (1H, sa), 2,90 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,03-3,08 (2H, m), 3,47 (2H, s), 4,09-4,14 (2H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,17-7,22 (4H, m), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 242 1-{4-[2-(4-Bromofenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,44-2,45 (4H, m), 2,91 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,03-3,09 (2H, m), 3,47 (2H, s), 4,09-4,14 (2H, m), 6,74-6,78 (2H, m), 7,21 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,33-7,36 (2H, m).
45 Ejemplo de referencia 243 1-[4-(2-{[5-(Trifluorometil)piridin-2-il]oxi}etil)bencil]piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,41 (4H, sa), 2,89 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,47 (2H, s), 4,57 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20-7,29 (4H, m), 7,75 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 8,41-8,43 (1H, m).
Ejemplo de referencia 244 1-{4-[2-(3-Metilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,59 (1H, sa), 2,31 (3H, s), 2,34-2,47 (4H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 55 3,47 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,66-6,79 (3H, m), 7,10-7,30 (5H, m).
Ejemplo de referencia 245 1-(4-{2-[3-(Propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,61 (1H, sa), 2,30-2,50 (4H, m), 2,77-2,96 (5H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,47 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,2, 2,6 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,14-7,31 (5H, m).
Ejemplo de referencia 246 1-{4-[2-(3-Metoxifenoxi)etil]bencil}piperazina 65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,85 (1H, sa), 2,30-2,58 (4H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,47 (2H, s),
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3,77 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,44-6,54 (3H, m), 7,16 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,20-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 247 1-{4-[2-(3,4-Dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazina
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,82-2,55 (4H, m), 2,90 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,47 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,2, 2,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,15-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 248 1-{4-[2-(4-terc-Butilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (9H, s), 1,76 (1H, s), 2,40 (4H, sa), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,46 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,80-6,86 (2H, m), 7,20-7,31 (6H, m).
15 Ejemplo de referencia 249 1-{4-[3-(4-Fluorofenoxi)propil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (1H, s), 2,03-2,13 (2H, m), 2,41 (4H, sa), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, s), 3,92 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,79-6,86 (2H, m), 6,91-7,00 (2H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 250 1-(4-{3-[4-(Propan-2-il)fenoxi]propil}bencil)piperazina
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (1H, s), 2,03-2,13 (2H, m), 2,41 (4H, sa), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80-2,90 (1H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 251 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,22 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01-3,80 (8H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,33 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,57 (2H, d, J = 7,6 Hz), 9,67 (1H, s), 12,14 35 (1H, s).
Ejemplo de referencia 252 1-{4-[2-(2-Metilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47 (4H, s), 2,74 (1H, s), 2,94 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,48 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,77-6,86 (2H, m), 7,09-7,15 (2H, m), 7,25 (4H, s).
Ejemplo de referencia 253 1-{4-[2-(4-Butilfenoxi)etil]bencil}piperazina
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26-1,40 (2H, m), 1,50-1,61 (2H, m), 2,40 (4H, s), 2,54 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,46 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,78-6,83 (2H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,20-7,28 (4H, m).
Ejemplo de referencia 254 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,12-3,60 (8H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,31 (2H, s), 6,90-6,98 (2H, m), 7,06-7,15 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,56 (2H, d, J = 7,9 Hz), 9,56 (1H, sa), 12,01 (1H, s a).
55 Ejemplo de referencia 255 1-{4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,59 (1H, sa), 2,40 (4H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,46 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,90 (2H, s), 6,31 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 256 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(2-clorofenoxi)etil]bencil}piperazina 65 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,34-3,52 (10H, m), 4,22-4,34 (2H, m), 6,93 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,14
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(1H, d, J = 7,9 Hz), 7,24-7,31 (1H, m), 7,38-7,46 (3H, m), 7,56 (2H, d, J = 6,9 Hz), 9,61 (2H, s).
Ejemplo de referencia 257 Diclorhidrato de 2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etanol
5 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,75 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,92-3,42 (7H, m), 3,62 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,11-4,45 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,52 (2H, d, J = 5,0 Hz), 9,85 (2H, s), 12,20 (1H, s).
Ejemplo de referencia 258 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(2,3-dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,01 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,21-3,55 (8H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,33 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 6,8 Hz), 9,65 (2H, s), 12,07 (1H, s).
15 Ejemplo de referencia 259 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(3,5-dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazina
65 A una solución en 1,2-dicloroetano (15 ml) de 4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}etil)benzaldehído (0,70 g) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,52 g) se le añadió NaBH(OAc)3 (0,83 g) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a
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temperatura ambiente durante 66 horas, A la mezcla de reacción se la añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 2/1) para proporcionar 4-[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,96 g) en forma
5 de un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: -0,02 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,45 (9H, s), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 3,79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,9 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 2
4-(4-Bromo-2-fluorobencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,39-2,41 (4H, m), 3,41-3,43 (4H, m), 3,53 (2H, s), 7,20-7,28 (3H, m).
Ejemplo de referencia 3
4-{[4-(2-Hidroxietil)fenil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30-1,45 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,80-1,90 (1H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 11,9 Hz), 2,95-3,08 (1H, m), 3,35-3,51 (2H, m), 3,75-3,91 (3H, m), 3,95-4,11 (2H, m), 6,52-6,60 (2H, m), 7,00-7,08 (2H, m).
Ejemplo de referencia 4
4-[4-(3-Hidroxipropil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,65 (1H, sa), 1,86-1,93 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 3,68 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 5
4-(3-Fluoro-4-hidroxibencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38-2,40 (4H, m), 3,43-3,45 (6H, m), 6,85-6,92 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 11,7 Hz).
Ejemplo de referencia 6 35 4-{4-[(E)-3-Metoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,39 (3H, s), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,49 (2H, s), 4,09 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 6,27 (1H, dt, J = 16,1, 6,1 Hz), 6,60 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 7
4-{4-[2-(4-Metilfenil)-2-oxoetoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,35 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,43 (3H, s), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,43 (2H, s), 5,24 (2H, 45 s), 6,87-6,90 (2H, m), 7,19-7,23 (2H, m), 7,28-7,31 (2H, m), 7,89-7,92 (2H, m).
Ejemplo de referencia 8
4-(Bifenil-4-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,41-2,43 (4H, m), 3,44-3,45 (4H, m), 3,55 (2H, s), 7,31-7,47 (5H, m), 7,52-7,61 (4H, m).
Ejemplo de referencia 9
4-[4-(4-Clorofenoxi)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,38-2,39 (4H, m), 3,42-3,43 (4H, m), 3,48 (2H, s), 6,92-6,95 (4H, m), 7,26-7,29 (4H, m).
Ejemplo de referencia 10
4-{4-[4-(Propan-2-il)fenoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,46 (9H, s), 2,36-2,40 (4H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 3,42-3,43 (4H, m), 3,47 (2H, s), 6,94 (4H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,3 Hz).
65 Ejemplo de referencia 11
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A una solución de (4-bromobenciloxi)(terc-butil)dimetilsilano (3,080 g) en THF (20 ml) se le añadieron Mg (0,288 g) e I2 (cat) a temperatura ambiente en una atmósfera de Ar. La mezcla se calentó a 50 ºC durante 1 hora, y después se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió 1,2-epoxipropano (0,77 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de Ar, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14,5 horas, y después se calentó a 50 ºC
5 durante 1 hora, y después se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió NH4Cl acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 2/1) para proporcionar 1-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]propan-2-ol (1,485 g) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,48 (1H, d, J = 3,7 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 13,6, 8,1 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 13,6, 4,8 Hz), 3,99-4,03 (1H, m), 4,72 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 11 usando materiales de partida adecuados.
15 Ejemplo de referencia 12 2-[4-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-metilfenil]etanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,35 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,33 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,80-3,85 (2H, m), 4,68 (2H, s), 7,09-7,14 (3H, m).
Ejemplo de referencia 13
1-[4-(Dietoximetil)fenil]propan-2-ol
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,49 (1H, sa), 2,69 (1H, dd, J = 13,6, 7,9 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 13,6, 4,6 Hz), 3,50-3,67 (4H, m), 4,02 (1H, sa), 5,48 (1H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 14
2-[4-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-metilfenil]etanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,35 (1H, t, J = 6,1 Hz), 2,26 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,82-3,87 (2H, m), 4,68 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,6 Hz).
35 Ejemplo de referencia 15
A una solución en THF (8 ml) de 4-[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,96 g) se le añadió una solución 1,0 M de TBAF en THF (2,32 ml) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, Después de enfriar a 0 ºC, la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y agua, La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 40/1) para proporcionar 4-[4-(2-hidroxietil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,55 g) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,38 (9H, s), 2,28 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,29 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (2H, s), 3,54-3,62 (2H, m), 4,60 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,13-7,20 (4H, m).
45 Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 15 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 16
{4-[2-(4-Metilfenoxi)propil]fenil}metanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,56 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,27 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J = 13,7, 6,6 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 13,7, 6,0 Hz), 4,47-4,55 (1H, m), 4,66 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,79 (2H, dt, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz).
55 Ejemplo de referencia 17 {3-Metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]fenil}metanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,55 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,28 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,11 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,79 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,07 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,15-7,23 (3H, m).
Ejemplo de referencia 18
{3-Metil-4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]fenil}metanol
65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,61 (1H, sa), 2,29 (3H, s), 2,35 (3H, s), 4,65 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,69 (2H, dd, J = 5,8, 1,6 Hz), 6,30 (1H, dt, J = 15,9, 5,8 Hz), 6,87 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz),
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7,16-7,17 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8, 5 Hz).
Ejemplo de referencia 19
{2-Metil-4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]fenil}metanol
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,48 (1H, t, J = 5,7 Hz), 2,29 (3H, s), 2,35 (3H, s), 4,67 (2H, dd, J = 5,8, 1,5 Hz), 4,69 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,41 (1H, dt, J = 16,1, 5,8 Hz), 6,69 (1H, dt, J = 16,1, 1,5 Hz), 6,86 (2H, dt, J = 9,3, 2,6 Hz), 7,09 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,23-7,25 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de referencia 20
A una solución en THF (40 ml) de 4-[4-(2-hidroxietil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4,74 g) y p-cresol (1,76 g) se le añadieron trifenilfosfina (4,27 g) y una solución 2,2 M de DEAD en tolueno (7,40 ml) a 0 ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 85 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por
15 cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 3/1 a 1/2), después, el eluato concentrado se diluyó con CH2Cl2, y se lavó con NaOH 5 M y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida para dar 4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo (3,87 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,26 (3H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20-7,27 (4H, m).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 20 usando materiales de partida adecuados.
25 Ejemplo de referencia 21 4-{4-[2-(4-Metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,76 (3H, s), 4,11 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,79-6,86 (4H, m), 7,20-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 22
4-(4-{2-[4(Propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,06
35 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 6,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,81-6,85 (2H, m), 7,11-7,14 (2H, m), 7,20-7,26 (4H, m).
Ejemplo de referencia 23
4-(4-{2-[4-(Propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,41 (1H, septeto, J = 5,9 Hz), 6,81 (4H, s), 7,19-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 24 45 4-{4-[2-(4-Clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,36-2,39 (4H, m), 3,04-3,09 (2H, m), 3,40-3,44 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,10-4,16 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,18-7,28 (6H, m).
Ejemplo de referencia 25
4-{4-[2-(4-Bromofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,40-3,44 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,9 Hz).
55 Ejemplo de referencia 26 4-{4-[2-(4-Etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,96 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,81 (4H, s), 7,20-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 27
4-{4-[2-(3-Clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,73-6,83 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,12-7,32 (5H, m).
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Ejemplo de referencia 28
4-{4-[2-(4-Cianofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,50 (2H, s), 5 4,21 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,20-7,29 (4H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Ejemplo de referencia 29
4-{4-[2-(3-Etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,48 (2H, s), 4,00 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,43-6,54 (3H, m), 7,15 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,20-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 30 15 4-{4-[2-(3-Metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,31 (3H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,69-6,76 (3H, m), 7,15 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,22-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 31
4-(4-{2-[3-(Propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,67-6,85 (3H, m), 7,19 (1H, d, J =
25 7,6 Hz), 7,23-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 32
4-{4-[2-(3,4-Dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 8,2, 2,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,20-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 33 35 4-{4-[2-(3-Metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,43-6,55 (3H, m), 7,16 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,20-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 34
4-{4-[2-(4-terc-Butilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (9H, s), 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,86-6,80 (2H, m), 7,31-7,24 (6H, m).
45 Ejemplo de referencia 35 4-{4-[2-(4-Yodofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,66 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,20-7,27 (4H, m), 7,53 (2H, d, J = 6,9 Hz).
Ejemplo de referencia 36
4-{4-[2-(4-Butilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26-1,40 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,50-1,61 (2H, m), 2,38 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,48 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,78-6,84 (2H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,21-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 37
4-(4-{2-[4-(Metilsulfonil)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,01 (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,21-7,29 (4H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,9 Hz).
65 Ejemplo de referencia 38 4-{4-[2-(2-Metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
E11705048
24-10-2014
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,19 (3H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,48 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,77-6,86 (2H, m), 7,08-7,15 (2H, m), 7,25 (4H, s).
Ejemplo de referencia 39 5 4-{4-[2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,90 (2H, s), 6,31 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 40
4-{4-[2-(2-Clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37-2,38 (4H, m), 3,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,41-3,43 (4H, m), 3,49 (2H, s), 4,21 (2H, 15 t, J = 6,9 Hz), 6,85-6,91 (2H, m), 7,15-7,36 (6H, m).
Ejemplo de referencia 41
4-{4-[2-(2,3-Dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,11 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,37-2,38 (4H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,41-3,42 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,21-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 42 25 4-{4-[2-(3,5-Dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,27 (6H, s), 2,36-2,40 (4H, m), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,40-3,45 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,53 (2H, s), 6,59 (1H, s), 7,23-7,28 (4H, m).
Ejemplo de referencia 43
4-{4-[2-(Quinolin-6-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37-2,38 (4H, m), 3,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,41-3,44 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,25-7,32 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 9,3, 2,4 Hz), 7,94-8,01 (2H, m), 8,73 (1H, d,
35 J = 3,4Hz).
Ejemplo de referencia 44
4-{4-[2-(3,4-Diclorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37-2,39 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,42-3,43 (4H, m), 3,49 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,21-7,31 (5H, m).
Ejemplo de referencia 45
4-{4-[2-(4-Fluoro-3-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,21 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,61-6,69 (2H, m), 6,86 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,20-7,26 (4H, m).
Ejemplo de referencia 46
4-{4-[2-(2,3-Dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,01-2,08 (2H, m), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80-2,86 (4H, m), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 6,77 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,22-7,25 (4H, m).
55 Ejemplo de referencia 47 4-{4-[2-(5,6,7,8-Tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,74-1,77 (4H, m), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,68-2,71 (4H, m), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,59-6,61 (1H, m), 6,66 (1H, dd, J = 8,3, 2, 7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,22-7,25 (4H, m).
Ejemplo de referencia 48 4-{4-[2-(Naftalen-2-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,36 (4H, sa), 3,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, sa), 3,46 (2H, s), 4,24 (2H, t, J =
E11705048
24-10-2014
7,1 Hz), 7,10-7,15 (2H, m), 7,25-7,32 (5H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,66-7,74 (3H, m).
Ejemplo de referencia 49
4-{4-[2-(4-Acetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,55 (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22-7,28 (4H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 50
4-(4-{2-[(6-Bromopiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,19 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,5, 3,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 3,2 Hz).
15 Ejemplo de referencia 51 4-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,36 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 4,51 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,81-6,85 (1H, m), 7,24 (4H, s), 7,51-7,55 (1H, m), 8,13 (1H, dd, J = 5,1, 1,2 Hz).
Ejemplo de referencia 52
4-(4-{2-[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,47 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,27 (4H, m), 7,48 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo de referencia 53
4-(4-{2-[(6-Cloropiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,49 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,14-7,28 (6H, m), 8,03 (1H, d, J = 2,4 Hz).
35 Ejemplo de referencia 54 4-(4-{2-[(5-Bromopiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 4,47 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 7,20-7,26 (4H, m), 7,61 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,16 (1H, t, J = 1,2 Hz).
Ejemplo de referencia 55
4-(4-{2-[(6-Metoxipiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, sa), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,48 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,17-7,27 (5H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo de referencia 56
4-(4-{2-[(6-Cloro-1,3-benzoxazol-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,32 (4H, sa), 3,04 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,41-3,44 (6H, m), 4,02 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,08-7,12 (2H, m), 7,16-7,21 (3H, m).
55 Ejemplo de referencia 57 4-{4-[2-(1,3-Benzotiazol-2-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,32 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,41 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,44 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,08-7,15 (3H, m), 7,19-7,23 (3H, m), 7,36-7,38 (1H, m).
Ejemplo de referencia 58
4-(4-{2-[(2-Metil-1,3-benzotiazol-5-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,79 (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz),
65 3,48 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,23-7,28 (4H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,8 Hz).
E11705048
24-10-2014
Ejemplo de referencia 59
4-(4-{2-[4-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: -0,01 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,45 (9H, s), 2,38-2,39 (4H, m), 2,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,07 (2H, t, J 5 = 7,1 Hz), 3,41-3,43 (4H, m), 3,48 (2H, s), 3,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23-7,25 (4H, m).
Ejemplo de referencia 60
4-{2-Fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,41-2,44 (4H, m), 3,42-3,43 (4H, m), 3,59 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,87-7,00 (4H, m), 7,12 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,36-7,40 (1H, m).
Ejemplo de referencia 61 15 4-(3-Fluoro-4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,46 (9H, s), 2,36-2,40 (4H, m), 3,42-3,43 (4H, m), 3,49 (2H, s), 4,40-4,45 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,11 (1H, s), 7,43 (1H, t, J = 7,7 Hz).
Ejemplo de referencia 62
4-{3-Fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,38-2,39 (4H, m), 3,42-3,44 (4H, m), 3,50 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,90-7,00 (4H, m), 25 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de referencia 63
4-{3-Fluoro-4-[(4-propilfenoxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,57-1,64 (2H, m), 2,36-2,40 (4H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,42-3,43 (4H, m), 3,49 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (4H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de referencia 64
4-[4-(2-{[(2-Nitrofenil)sulfonil][4-(propan-2-il)fenil]amino}etil)bencil]-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
35 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,77-2,86 (2H, m), 2,91 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, s), 3,93-4,03 (2H, m), 7,07-7,12 (4H, m), 7,12-7,24 (4H, m), 7,40-7,52 (2H, m), 7,55-7,65 (2H, m).
Ejemplo de referencia 65
4-[4-(2-{(4-Fluorofenil)[(2-nitrofenil)sulfonil]amino}etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,77-2,86 (2H, m), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, s), 3,96-4,04 (2H, m), 6,06-7,05 (2H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,01-7,18 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,43-7,54
45 (2H, m), 7,58-7,72 (2H, m).
Ejemplo de referencia 66
4-[4-(2-{(4-Metoxifenil)[(2-nitrofenil)sulfonil]amino}etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,77-2,86 (2H, m), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,93-4,00 (2H, m), 6,79-6,86 (2H, m), 7,06-7,12 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43-7,52 (2H, m), 7,56-7,66 (2H, m).
Ejemplo de referencia 67 55 4-{[4-(2-{[(2-Nitrofenil)sulfonil][4-(propan-2-il)fenil]amino}etil)fenil]-amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,27-1,38 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,96-2,07 (2H, m), 2,67-2,75 (2H, m), 2,83-2,98 (3H, m), 3,33-3,47 (2H, m), 3,87-3,95 (2H, m), 3,96-4,12 (2H, m), 6,48-6,55 (2H, m), 6,92-6,98 (2H, m), 7,07-7,12 (2H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 7,41-7,53 (2H, m), 7,54-7,66 (2H, m).
Ejemplo de referencia 68
4-({4-[2-(4-Metilfenoxi)etil]fenil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,26-1,38 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,98-2,07 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,86-3,00 (4H, m), 3,35-3,45 65 (2H, m), 3,95-4,12 (4H, m), 6,53-6,59 (2H, m), 6,75-6,83 (2H, m), 7,00-7,11 (4H, m).
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Ejemplo de referencia 69 4-({4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]fenil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25-1,39 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,98-2,08 (2H, m), 2,86-3,00 (4H, m), 3,35-3,53 (2H, m), 5 3,95-4,15 (4H, m), 6,54-6,60 (2H, m), 6,79-6,85 (2H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,04-7,11 (2H, m).
Ejemplo de referencia 70 4-[2-(4-Metoxifenil)etoxi]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,04-3,09 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,87 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 71 4-[2-(4-Metilfenil)etoxi]benzaldehído
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,33 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,95-7,04 (2H, m), 7,10-7,22 (4H, m), 7,77-7,88 (2H, m), 9,87 (1H, s).
Ejemplo de referencia 72 4-{2-[4-(Propan-2-il)fenil]etoxi}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,89 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,95-7,04 (2H, m), 7,13-7,27 (4H, m), 7,77-7,86 (2H, m), 9,87 (1H, s).
25 Ejemplo de referencia 73 4-[3-(4-Fluorofenoxi)propil]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,04-2,17 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,92 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,79-6,86 (2H, m), 6,92-7,01 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,98 (1H, s).
Ejemplo de referencia 74 4-{3-[4-(Propan-2-il)fenoxi]propil}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,06-2,17 (2H, m), 2,81-2,93 (3H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,82 (2H, 35 d, J = 8,7 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,98 (1H, s).
Ejemplo de referencia 75 4-{[(E)-3-(4-Formilfenil)prop-2-en-1-il]oxi}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,79 (2H, dd, J = 5,5, 1,6 Hz), 6,55 (1H, dt, J = 15,8, 5,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,8), 7,00-7,03 (2H, m), 7,55-7,63 (4H, m), 7,85-7,87 (2H, m), 10,00 (1H, s).
Ejemplo de referencia 76 1-Bromo-4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]benceno
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,76-6,84 (2H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,13-7,16 (2H, m), 7,40-7,44 (2H, m).
Ejemplo de referencia 77 1-Bromo-4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,77-6,85 (2H, m), 7,09-7,20 (4H, m), 7,38-7,47 (2H, m).
55 Ejemplo de referencia 78 1-Bromo-4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,76 (3H, s), 4,10 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,82 (4H, s), 7,14-7,17 (2H, m), 7,41-7,44 (2H, m).
Ejemplo de referencia 79 1-Bromo-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,73-6,83 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 65 8,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,9 Hz).
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Ejemplo de referencia 80
1-Bromo-4-[2-(4-etoxifenoxi)etil]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,97 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5 6,81 (4H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 81
1-Bromo-4-[1-(4-metilfenoxi)propan-2-il]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,37 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,27 (3H, s), 3,14-3,23 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 9,2, 7,2 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 9,2, 6,3 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Ejemplo de referencia 82
(E)-3-(4-Bromofenil)but-2-en-1-il 4-metilfenil éter
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,10 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,29 (3H, s), 4,68-4,70 (2H, m), 6,02-6,06 (1H, m), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (2H, dt, J = 9,0, 2,3 Hz), 7,44 (2H, dt, J = 9,0, 2,3 Hz).
Ejemplo de referencia 83
2-(4-Bromo-2-fluorofenil)etil 4-clorofenil éter
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,07 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17-7,21 (5H, m).
Ejemplo de referencia 84 25 terc-Butil(dimetil)({4-[2-(4-metilfenoxi)propil]bencil}oxi)silano
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,09 (6H, s), 0,93 (9H, s), 1,26 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,27 (3H, s), 2,77 (1H, dd, J = 13,6, 6,8 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 13,6, 5,7 Hz), 4,46-4,54 (1H, m), 4,71 (2H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 85
terc-Butil(dimetil)({3-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}oxi)silano
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,09 (2H, t, J = 35 7,6 Hz), 4,69 (2H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,3, 2,6 Hz), 7,05-7,12 (4H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Ejemplo de referencia 86
terc-Butil(dimetil)({3-metil-4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}oxi)silano
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,09 (6H, s), 0,94 (9H, s), 2,29 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,67-4,69 (4H, m), 6,28 (1H, dt, J = 15,9, 5,7 Hz), 6,87 (2H, dt, J = 9,1, 2,5 Hz), 6,92 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,08-7,13 (4H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 87
terc-Butil(dimetil)({2-metil-4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}oxi)silano
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,09 (6H, s), 0,93 (9H, s), 2,25 (3H, s), 2,28 (3H, s), 4,65 (2H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 4,68 (2H, s), 6,38 (1H, dt, J = 16,1, 6,1 Hz), 6,67 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, sa), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de referencia 88
1-(Dietoximetil)-4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,29 (3H, s), 3,49-3,65 (4H, m), 4,67 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 5,49 (1H, s), 6,42 (1H, dt, J = 16,0, 5,9 Hz), 6,72 (1H, dt, J = 16,0, 1,5 Hz), 6,86 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz),
55 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Ejemplo de referencia 89
1-(Dietoximetil)-4-[(E)-3-(4-fluorofenoxi)prop-1-en-1-il]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,65 (4H, m), 4,66 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 5,49 (1H, s), 6,40 (1H, dt, J = 16,1, 5,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,87-6,92 (2H, m), 6,95-7,00 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 90 65 1-(Dietoximetil)-4-[(E)-3-fenoxiprop-1-en-1-il]benceno
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RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,65 (4H, m), 4,70 (2H, dd, J = 5,8, 1,5 Hz), 5,49 (1H, s), 6,43 (1H, dt, J = 16,0, 5,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,94-6,98 (3H, m), 7,27 (2H, m), 7,39-7,45 (4H, m).
Ejemplo de referencia 91 5 1-(Dietoximetil)-4-[(E)-3-(4-metoxifenoxi)prop-1-en-1-il]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,65 (4H, m), 3,77 (3H, s), 4,65 (2H, dd, J = 5,9, 1,3 Hz), 5,49 (1H, s), 6,41 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,82-6,92 (4H, m), 7,38-7,44 (4H, m).
Ejemplo de referencia 92
5-({(E)-3-[4-(Dietoximetil)fenil]prop-2-en-1-il}oxi)-2-metilpiridina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,25 (3H, s), 3,49-3,64 (4H, m), 4,97 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 5,49 (1H, s), 6,47 (1H, dt, J = 16,0, 6,0 Hz), 6,69-6,75 (2H, m), 7,38-7,44 (5H, m), 7,96-7,97 (1H, m).
15 Ejemplo de referencia 93 2-Cloro-5-({(E)-3-[4-(dietoximetil)fenil]prop-2-en-1-il}oxi)piridina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,50-3,65 (4H, m), 4,73 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 5,50 (1H, s), 6,37 (1H, dt, J = 16,0, 5,9 Hz), 6,74 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 1,9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, t, J = 1,9 Hz).
Ejemplo de referencia 94
5-Bromo-2-({(E)-3-[4-(dietoximetil)fenil]prop-2-en-1-il}oxi)piridina
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,48-3,64 (4H, m), 4,96 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,49 (1H, s), 6,43 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,69-6,74 (2H, m), 7,38-7,44 (4H, m), 7,65 (1H, ddd, J = 8,8, 2,4, 0,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de referencia 95
1-(Dietoximetil)-4-{(E)-3-[4-(propan-2-il)fenoxi]prop-1-en-1-il}benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22-1,25 (12H, m), 2,81-2,92 (1H, m), 3,49-3,65 (4H, m), 4,68 (2H, dd, J = 5,7, 1,2 Hz), 5,49 (1H, s), 6,42 (1H, dt, J = 16,0, 5,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,89 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,15 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,39-7,44 (4H, m).
35 Ejemplo de referencia 96 2-({(E)-3-[4-(Dietoximetil)fenil]prop-2-en-1-il}oxi)-5-metilpiridina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,25 (3H, s), 3,49-3,64 (4H, m), 4,97 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 5,49 (1H, s), 6,47 (1H, dt, J = 16,0, 6,0 Hz), 6,69-6,75 (2H, m), 7,38-7,44 (5H, m), 7,96-7,97 (1H, m).
Ejemplo de referencia 97
1-(Dietoximetil)-4-(3-fenoxipropil)benceno
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,07-2,14 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,50-3,66 (4H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,48 (1H, s), 6,88-6,96 (3H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 98
2-Cloro-5-{3-[4-(dietoximetil)fenil]propoxi}piridina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,27 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,10-2,17 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,52-3,69 (4H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,50 (1H, s), 7,17-7,26 (4H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 3,1, 0,6 Hz,
Ejemplo de referencia 99 55 1-(Dietoximetil)-4-[(E)-2-metil-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]benceno
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,96 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,29 (3H, s), 3,50-3,67 (4H, m), 4,54 (2H, s), 5,50 (1H, s), 6,62 (1H, sa), 6,87 (2H, dt, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 100
Se mezclaron 4-[4-(2-hidroxietil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,44 g), 2-hidroxi-5-metilpiridina (0,737 g), tri-n-butilfosfina (1,76 ml), 1,1’-(azodicarbonil)-dipiperidina (1,70 g), y THF (16,5 ml) en un vial de proceso de 20 ml.
65 El vial se cerró herméticamente, y la mezcla de reacción se calentó mediante microondas a 55 ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
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sílice (n-hexano/AcOEt = 10/1 a 3/10) para dar 4-(4-{2-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un material amorfo de color amarillo pálido (1,01 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,46 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,22-7,24 (4H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,93 (1H,
5 s).
El siguiente compuesto se produjo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 100 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 101
4-(4-{2-[(6-Metilpiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,39 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,48 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,18 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,05-7,11 (2H, m), 7,20-7,22 (2H, m), 7,24-7,26 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,7 Hz).
15 Ejemplo de referencia 102
A una solución en tolueno (99 ml) de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (10,00 g) se le añadió etilenglicol (3,30 ml) y ácido toluenosulfónico (849 mg), después, la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 8 horas. La mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 99/1 a 95/5) para proporcionar 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1,3-dioxolano en forma de un aceite incoloro (11,046 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,02-4,06 (2H, m), 4,11-4,15 (2H, m), 6,03 (1H, s), 7,25-7,32 (2H, m), 7,40-7,42 (1H, m).
25 Ejemplo de referencia 103
A una solución en THF (40 ml) de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1,3-dioxolano (3,29 g) se le añadió Mg (406 mg) y I2 (135 mg), después, la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a 0 ºC, a la mezcla de reacción se le añadió óxido de etileno (12,5 ml, 1,1 M en THF), después la mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió óxido de etileno (12,5 ml, 1,1 M en THF), la mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante una noche. La mezcla se vertió en NH4Cl acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 99/1 a 4/1) para proporcionar un aceite incoloro. A una
35 solución en THF (10 ml) de ese aceite incoloro y PPh3 (857 mg) y alfa,alfa,alfa-trifluoro-p-cresol (530 mg) se le añadió DEAD (1,486 ml, 2,2 M en tolueno) a 0 ºC, después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó, al residuo se le añadió n-hexano/AcOEt (4/1), después la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 1/0 a 9/1) para proporcionar 2-(2-fluoro-4-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}fenil)-1,3-dioxolano en forma de un aceite incoloro (0,552 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,11 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,03-4,21 (6H, m), 6,07 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46-7,54 (3H, m).
Ejemplo de referencia 104
45 Se mezclaron 4-{4-[2-(4-yodofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (209 mg), ciclopropiltrifluoroborato potásico (86 mg), Pd(OAc)2 (6 mg), di(1-adamantil)-n-butilfosfina (13 mg), Cs2CO3 (391 mg), y tolueno/agua (10:1) (3,3 ml) en un vial de proceso de 5 ml. El vial se cerró herméticamente, y la mezcla de reacción se calentó mediante microondas a 130 ºC durante 1 hora. Después de filtración a través de un lecho de Celite, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 1/0 a 0/1) para dar 4-{4-[2-(4-ciclopropilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (40 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,57-0,62 (2H, m), 0,85-0,90 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,81-1,86 (1H, m), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,78-6,81 (2H, m), 6,97-7,00 (2H,
55 m), 7,21-7,26 (4H, m).
Ejemplo de referencia 105
A una solución en THF (100 ml) de 1-bromo-4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]benceno (3,05 g) se le añadió gota a gota una solución 1,6 M de n-BuLi en n-hexano (6,80 ml) a -70 ºC en una atmósfera de argón. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió lentamente DMF (1,20 ml) a -70 ºC. La mezcla resultante se agitó y se calentó lentamente a -40 ºC durante 3 horas. La reacción se detuvo mediante la adición NH4Cl acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 1/1) para proporcionar
65 4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]benzaldehído en forma de un sólido de color amarillo (1,63 g). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,90-6,98 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,56
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(2H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,98 (1H, s).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 105 usando materiales de partida adecuados.
5 Ejemplo de referencia 106 4-{2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]etil}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,77-6,88 (2H, m), 7,08-7,17 (2H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,79-7,87 (2H, m), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 107
4-[2-(4-Metoxifenoxi)etil]benzaldehído
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,76 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,81 (4H, s), 7,45 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,82-7,84 (2H, m), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 108
4-[2-(4-Metilfenoxi)etil]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 3,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 109 25 4-[2-(4-Etoxifenoxi)etil]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,97 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,81 (4H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 110
4-[1-(4-Metilfenoxi)propan-2-il]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,42 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,27 (3H, s), 3,27-3,36 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J = 9,2, 6,7 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 9,2, 6,7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (2H, dt, J = 8,2,
35 1,7 Hz), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 111
4-[(E)-4-(4-Metilfenoxi)but-2-en-2-il]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,16 (3H, d, J = 1,0 Hz), 2,30 (3H, s), 4,73-4,75 (2H, m), 6,17-6,21 (1H, m), 6,85 (2H, dt, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (2H, dt, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,84 (2H, dt, J = 8,5, 1,8 Hz), 10,00 (1H, s).
Ejemplo de referencia 112
4-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-3-fluorobenzaldehído
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,48-7,49 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,96 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de referencia 113
A una solución en THF (44 ml) de 4-(4-bromo-2-fluorobencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (8,445 g) se le añadió lentamente n-BuLi (11,31 ml, 2,6 M en hexano) a -78 ºC, después, la mezcla resultante se agitó durante 0,5 horas. A la mezcla se le añadió lentamente DMF (1,927 ml) a -78 ºC. Después de agitar durante 1 hora a -78 ºC, después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en NH4Cl acuoso
55 saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 2/1) para proporcionar un aceite incoloro. A una solución en MeOH (13 ml) de dicho aceite incoloro se le añadió NaBH4 (0,200 g) a 0 ºC, después, la mezcla resultante se agitó durante 5 horas. A la mezcla de reacción se la añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 3/1 a 1/1) para proporcionar 4-[2-fluoro-4-(hidroximetil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro (0,500 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,70-1,80 (1H, m), 2,41-2,42 (4H, m), 3,42-3,43 (4H, m), 3,58 (2H, s), 4,69 (2H, s), 7,06-7,12 (2H, m), 7,33-7,37 (1H, m).
65 Ejemplo de referencia 114
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A una solución en THF (53 ml) de 4-(4-bromo-2-fluorobencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5,331 g) se le añadió lentamente n-BuLi (11,48 ml, 2,6 M en hexano) a -78 ºC, después, la mezcla resultante se agitó durante 0,5 horas. A la mezcla se le añadió lentamente DMF (1,681 ml) a -78 ºC. después, la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió en NH4Cl acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y 5 NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 95/1 a 67/33) para proporcionar un aceite incoloro. A una solución en CH2Cl2 (25 ml) de ese aceite incoloro y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (3,42 g) se le añadió NaBH(OAc)3 (5,310 g) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se la añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 67/1 a 33/67) para proporcionar un aceite incoloro. A una solución en THF (25 ml) de dicho aceite incoloro se le añadió TBAF (25,05 ml, 1,0 M en THF) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de enfriar a 0 ºC, la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y agua, La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El
15 residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 67/33 a 1/4) para proporcionar 4-[3-fluoro-4-(hidroximetil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro (2,303 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,78-1,80 (1H, m), 2,37-2,38 (4H, m), 3,42-3,43 (4H, m), 3,49 (2H, s), 4,74 (2H, s), 7,05-7,10 (2H, m), 7,33-7,38 (1H, m).
Ejemplo de referencia 115
A una solución de {4-[2-(4-metilfenoxi)propil]fenil}metanol (0,725 g) en THF (20 ml) se le añadieron CCl4 (2,3 ml) y PPh3 (1,640 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de Ar. La mezcla se calentó a reflujo durante 6,5 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
25 columna de gel de sílice (n-hexano/ AcOEt = 5/1) para proporcionar 1-[4-(clorometil)fenil]propan-2-il 4-metilfenil éter (0,696 g) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,27 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J = 13,7, 6,6 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 13,7, 6,1 Hz), 4,47-4,55 (1H, m), 4,57 (2H, s), 6,78 (2H, dt, J = 9,1, 2,5 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 115 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 116 35 2-[4-(Clorometil)-2-metilfenil]etil 4-metilfenil éter
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,11 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,55 (2H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,07 (2H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,16-7,23 (3H, m).
Ejemplo de referencia 117 2-[4-(Clorometil)-2-metilfenil]etil 4-fluorofenil éter
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,37 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,55 (2H, s), 6,79-6,84 (2H, m), 6,92-6,99 (2H, m), 7,17-7,22 (3H, m).
45 Ejemplo de referencia 118 (E)-3-[4-(Clorometil)-2-metilfenil]prop-2-en-1-il 4-metilfenil éter
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,29 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,55 (2H, s), 4,69 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 6,30 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,86 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17-7,20 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 119 (E)-3-[4-(Clorometil)-3-metilfenil]prop-2-en-1-il 4-metilfenil éter
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,29 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,60 (2H, s), 4,67 (2H, dd, J = 5,7, 1,6 Hz), 6,41 (1H, dt, J = 16,0, 5,7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,85 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21-7,35 (3H, m).
Ejemplo de referencia 120 1-(Clorometil)-2-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]benceno RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,60 (2H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,3, 2,6 Hz), 7,06-7,12 (4H, m), 7,24 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 121 65 A una solución en CH3CN (250 ml) de terc-butil éster del ácido piperazin-1-carboxílico (19,8 g) y
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alfa,alfa-dicloro-p-xileno (18,6 g) se le añadió DIPEA(18,5 ml) en una atmósfera de N2, después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (600 ml) y se extrajo con AcOEt (900 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (300 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
5 (n-hexano/AcOEt = 3/1) para proporcionar 4-[4-(clorometil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (16,3 g) en forma de un polvo de color blanco. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,36-2,39 (4H, m), 3,40-3,44 (4H, m), 3,50 (2H, s), 4,58 (2H, s), 7,26-7,36 (4H, m).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 121 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 122
4-{4-[2-(4-Metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,45 (9H, s), 2,27 (3H, s), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 13,7, 6,7 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 13,7, 6,1 Hz), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,47-4,54 (1H, m), 6,77 (2H, dt, J = 9,4, 2,6 Hz), 7,05 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 123
4-{3-Metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,41-3,46 (6H, m), 4,10 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,79 (2H, dt, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,05-7,11 (4H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,6 Hz).
25 Ejemplo de referencia 124 4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-3-metilbencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,35 (3H, s), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,45 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,79-6,85 (2H, m), 6,92-6,99 (2H, m), 7,09-7,17 (3H, m).
Ejemplo de referencia 125
4-{2-Metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,39 (4H,
35 t, J = 4,9 Hz), 3,43 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,80 (2H, dt, J = 9,2, 2,5 Hz), 6,98-7,07 (4H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de referencia 126
A una solución de 4-[4-(clorometil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4,00 g) en DMF (25 ml) se le añadieron 4-isopropoxifenol (2,81 g) y K2CO3 (3,40 g) a temperatura ambiente, después la mezcla de reacción se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 3/1 a 1/1) para proporcionar
45 4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (5,42 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,39 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, s), 4,42 (1H, septeto, J = 5,9 Hz), 4,99 (2H, s), 6,80-6,96 (4H, m), 7,29-7,43 (4H, m).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 126 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 127
4-{4-[(4-Clorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,86-6,93 (2H, m), 7,20-7,26 (2H, m), 7,31-7,39 (4H, m).
Ejemplo de referencia 128
4-(4-{[4-(Propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,89-6,94 (2H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz).
65 Ejemplo de referencia 129 4-(4-{[4-(1H-Pirrol-1-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
E11705048
24-10-2014
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,39 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,43 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,52 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,31-6,33 (2H, m), 6,99-7,04 (4H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 130 5 4-{4-[(4-Fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,39 (9H, s), 2,29 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,28-3,31 (4H, m), 3,47 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,98-7,05 (2H, m), 7,07-7,15 (2H, m), 7,31 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de referencia 131
4-{4-[(4-Metoxifenoxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, s), 3,77 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,75-6,96 (4H, m), 7,29-7,43 (4H, m).
15 Ejemplo de referencia 132 4-{4-[(4-Etoxifenoxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, s), 3,97 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,99 (2H, s), 6,70-6,95 (4H, m), 7,28-7,43 (4H, m).
Ejemplo de referencia 133
4-{4-[(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)metil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, s), 4,96 (2H, s), 5,91 (2H, s), 6,39 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,56 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,30-7,38 (4H, m).
Ejemplo de referencia 134
4-{4-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,35 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,35-3,48 (6H, m), 5,20 (2H, s), 6,83-6,93 (2H, m), 7,12-7,27 (4H, m), 8,00-8,10 (2H, m).
Ejemplo de referencia 135 35 4-{4-[2-(4-Clorofenoxi)etoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,36 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,44 (2H, s), 4,25-4,30 (4H, m), 6,84-6,90 (4H, m), 7,21-7,26 (4H, m).
Ejemplo de referencia 136
4-{4-[2-(4-Metilfenoxi)etoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,29 (3H, s), 2,36 (4H, sa), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,45 (2H, s), 4,30 (4H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz).
45 Ejemplo de referencia 137 4-{4-[2-(4-Etoxifenoxi)etoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 2,35 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,43 (2H, s), 3,97 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,24-4,28 (4H, m), 6,81-6,90 (6H, m), 7,20-7,22 (2H, m).
Ejemplo de referencia 138
4-{4-[2-(4-Metoxifenoxi)etoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,35 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,40-3,43 (6H, m), 3,74 (3H, s), 4,23-4,27 (4H, m), 6,81-6,84 (2H, m), 6,86-6,90 (4H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo de referencia 139
4-{4-[(1-Etoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)oxi]-3-fluorobencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (9H, s), 1,57 (6H, s), 2,34-2,37 (4H, m), 3,41-3,43 (6H, m), 4,25 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,91-6,92 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 12,2 Hz).
Ejemplo de referencia 140 65 4-[(4-Metilfenoxi)acetil]benzoato de etilo
E11705048
24-10-2014
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,28 (3H, s), 4,42 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,23 (2H, s), 6,82-6,86 (2H, m), 7,06-7,10 (2H, m), 8,04-8,06 (2H, m), 8,14-8,16 (2H, m).
Ejemplo de referencia 141
5 A una solución en DMF (10 ml) de 4-[4-(2-hidroxietil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,000 g) se le añadió NaH (112 mg, 60 % en aceite mineral) a 0 ºC, después, la mezcla resultante se agitó durante 1 horas. A la mezcla se le añadió 2-fluoro-6-metilpiridina (0,419 ml), después la mezcla resultante se agitó a 70 ºC durante una noche. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 4/1 a 1/1) para proporcionar 4-(4-{2-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un polvo amorfo de color amarillo pálido (350 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37-2,38 (4H, m), 2,42 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,41-3,42 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,48 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,24-7,26 (4H, m), 7,42-7,44 (1H, m).
15 Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 141 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 142 4-(4-{[(4-Fluorobencil)oxi]metil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,38 (9H, s), 2,29 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,30 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, s), 4,50 (2H, s), 4,50 (2H, s), 7,14-7,22 (2H, m), 7,25-7,33 (4H, m), 7,36-7,42 (2H, m).
25 Ejemplo de referencia 143 4-[4-({[4-(Propan-2-il)bencil]oxi}metil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,91 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,50 (2H, s), 4,53 (2H, s), 4,53 (2H, s), 7,20-7,34 (8H, m).
Ejemplo de referencia 144 4-[4-(2-{[5-(Trifluorometil)piridin-2-il]oxi}etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,48 (2H, s), 35 4,57 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,21-7,27 (4H, m), 7,75 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 8,42 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 145 4-{4-[2-(4-Nitrofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,11-3,14 (2H, m), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, sa), 4,24-4,27 (2H, m), 6,94 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (2H, d, J = 9,3 Hz).
Ejemplo de referencia 146
45 A una solución en dioxano (10 ml) de 4-bromo-2-clorofenol (207 mg) se le añadieron acrilato de n-butilo (0,158 ml), N-metildiciclohexilamina (0,236 ml), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (12 mg), y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (18 mg) en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante una noche. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se retiró por filtración sobre Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 4/1 a 2/1) para proporcionar (E)-3-(3-cloro-4-hidroxifenil)prop-2-enoato de butilo (244 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,36-1,49 (2H, m), 1,62-1,74 (2H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,84 (1H, s), 6,31 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 16,0 Hz).
55 Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 146 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 147 (E)-3-(4-Hidroxi-3-metilfenil)prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42-1,46 (2H, m), 1,63-1,73 (2H, m), 2,26 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,01 (1H, s), 6,29 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,32 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 16,2 Hz).
Ejemplo de referencia 148 65 (E)-3-(4-Hidroxi-2-metilfenil)prop-2-enoato de butilo
E11705048
24-10-2014
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37-1,50 (2H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 2,38 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,41-5,44 (1H, m), 6,26 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,67-6,71 (2H, m), 7,47-7,50 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 15,8 Hz).
Ejemplo de referencia 149 5 (E)-3-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,48 (2H, m), 1,65-1,72 (2H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,51 (1H, s), 6,30 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,99-7,03 (1H, m), 7,21-7,29 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 16,1 Hz).
Ejemplo de referencia 150
(E)-3-[4-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-metilfenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,95 (9H, s), 0,97 (3H, t, J = 8,1 Hz), 1,40-1,49 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,43 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,71 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,15-7,18 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,96 (1H,
15 d, J = 15,9Hz).
Ejemplo de referencia 151
(E)-3-[4-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-metilfenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,11 (6H, s), 0,95 (9H, s), 0,97 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39-1,49 (2H, m), 1,65-1,72 (2H, m), 2,27 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,70 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,29 (1H, sa), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 16,1 Hz).
Ejemplo de referencia 152
25 A una solución en DMF (30 ml) de 2-cloro-4-bromo-6-metilfenol (4,90 g) se le añadieron 2-cloro-5-nitropiridina (3,58 g) y K2CO3 (3,12 g) a temperatura ambiente. Después de agitar a 50 ºC durante 3 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida. Al residuo se le añadió agua, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida para dar 2-(4-bromo2-cloro-6-metilfenoxi)-5-nitropiridina en forma de un sólido de color pardo (7,59 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,17 (3H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,36-7,37 (1H, m), 7,48-7,49 (1H, m), 8,53 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,98 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 152 usando 35 materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 153
(E)-3-{3-Metil-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,52 (2H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 2,18 (3H, s), 4,22 (2H, c, J = 6,6 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,07-7,11 (2H, m), 7,43-7,48 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 16,2 Hz), 8,48-8,53 (1H, m), 9,02 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 154 45 (E)-3-{3-Metoxi-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil]prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,78 (3H, s), 4,28 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,16-7,22 (3H, m), 7,68 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 9,00 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 155
3,5-Dimetoxi-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,87 (6H, s), 7,17 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (2H, s), 8,50 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,96 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,96 (1H, s a).
55 Ejemplo de referencia 156 (E)-3-{2-Metil-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,51 (2H, m), 1,63-1,76 (2H, m), 2,46 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,00-7,08 (3H, m), 7,62-7,66 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 15,8 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo de referencia 157 2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]quinolin-6-carboxilato de metilo
65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,97 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,97 (3H, s), 7,10-7,22 (3H, m), 7,24-7,34
E11705048
24-10-2014
(2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,9, 2,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de referencia 158
2-(4-Metoxifenoxi)quinolin-6-carboxilato de metilo
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,85 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,92-7,01 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15-7,22 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,9, 2,0 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de referencia 159
(E)-3-{3-Cloro-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,51 (2H, m), 1,66-1,76 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,44 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 9,00 (1H, d, J = 2,9 Hz).
15 Ejemplo de referencia 160 (E)-3-{3-Fluoro-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,49 (2H, m), 1,67-1,74 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,37-7,41 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 9,01 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 161
6-[(5-Nitropiridin-2-il)oxi]naftaleno-2-carboxilato de etilo
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,46 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,65 (1H, d, J = 0,5 Hz), 9,05 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz).
Ejemplo de referencia 162
3,5-Dimetil-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (6H, s), 7,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,69 (2H, s), 8,54 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,98 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,98 (1H, s a).
35 Ejemplo de referencia 163 2-(4-Bromo-5-cloro-2-metilfenoxi)-5-nitropiridina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (3H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,51 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 9,01 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 164
2-(4-Bromo-2-cloro-5-metilfenoxi)-5-nitropiridina
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,40 (3H, s), 7,11-7,14 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,52 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 9,00 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo de referencia 165
A una suspensión en THF (39 ml) de LiAlH4 (0,15 g) se le añadió lentamente 2-(4-metoxifenoxi)quinolin-6-carboxilato de metilo (1,22 g) a 0 ºC, después la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso 6 M, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar [2-(4-metoxifenoxi)quinolin-6-il]metanol (1,11 g) en forma de un polvo amorfo de color amarillo pálido. RMN de 1H
55 (CDCl3) δ: 1,89 (1H, sa), 3,84 (3H, s), 4,84 (2H, s), 6,91-6,99 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,13-7,22 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,73 (1H, sa), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 165 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 166
{2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]quinolin-6-il metanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,65 (1H, sa), 2,96 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 4,84 (2H, s), 7,05 (1H, d,
65 J = 8,9 Hz), 7,13-7,20 (2H, m), 7,24-7,31 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,71-7,75 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,9 Hz).
E11705048
24-10-2014
Ejemplo de referencia 167 1-[4-(Hidroximetil)fenil]-2-(4-metilfenoxi)etanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,63 (1H, t, J = 5,4 Hz), 2,29 (3H, s), 2,77 (1H, d, J = 2,6 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 9,8, 9,0 Hz), 4,08 5 (1H, dd, J = 9,8, 3,2 Hz), 4,72 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,12 (1H, dt, J = 9,0, 2,6 Hz), 6,80-6,83 (2H, m), 7,06-7,10 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 168 4-{3-Fluoro-4-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (6H, s), 1,46 (9H, s), 2,33-2,37 (5H, m), 3,43-3,44 (6H, m), 3,58-3,60 (2H, m), 6,99-7,01 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 11,2 Hz).
Ejemplo de referencia 169
15 A una solución de 3-(4-(dietoximetil)fenil)acrilato de (E)-etilo (1,400 g) en tolueno (10 ml) se le añadió DIBAH (solución 1 M en tolueno) (10 ml) a -20 ºC en una atmósfera de Ar. La mezcla se agitó a -20 ºC durante 1 hora. A la mezcla se le añadió MeOH, y después la mezcla se calentó a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/ AcOEt = 1/1) para proporcionar (E)-3-[4-(dietoximetil)fenil]prop-2-en-1-ol (1,120 g) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,49-3,65 (4H, m), 4,33 (2H, td, J = 6,0, 1,5 Hz), 5,49 (1H, s), 6,38 (1H, dt, J = 16,1, 6,0 Hz), 6,62 (1H, dt, J = 16,1, 1,5 Hz), 7,38 (2H, dd, J = 6,6, 1,8 Hz), 7,43 (2H, dd, J = 6,6, 1,8 Hz).
25 Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 169 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 170 (E)-3-[4-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-metilfenil]prop-2-en-1-ol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,42 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,35 (3H, s), 4,32-4,36 (2H, m), 4,69 (2H, s), 6,25 (1H, dt, J = 15,9, 5,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,10-7,13 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,1 Hz).
35 Ejemplo de referencia 171 (E)-3-[4-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-metilfenil]prop-2-en-1-ol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,40-1,43 (1H, m), 2,26 (3H, s), 4,30-4,33 (2H, m), 4,69 (2H, s), 6,34 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 15,9, 1,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 172 (E)-3-[4-(Dietoximetil)fenil]-2-metilprop-2-en-1-ol
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,50 (1H, t, J = 6,1 Hz), 1,90 (3H, d, J = 1,0 Hz), 3,51-3,67 (4H, m), 4,19 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,50 (1H, s), 6,52 (1H, sa), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 173
A una solución en CH2Cl2 (38 ml) de [2-(4-metoxifenoxi)quinolin-6-il]metanol (1,11 g) y diacetato de yodobenceno (1,33 g) se le añadió radical de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (61,0 mg), después la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de Na2S2O3 acuoso saturado y NaHCO3, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
55 de sílice (n-hexano/AcOEt = 10/1 a 5/1) para proporcionar 2-(4-metoxifenoxi)quinolin-6-carbaldehído (1,08 g) en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,86 (3H, s), 6,92-7,02 (2H, m), 7,13-7,23 (3H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,13 (1H, s).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 173 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 174 2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]quinolin-6-carbaldehído 65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,98 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 7,14-7,22 (3H, m), 7,27-7,34 (2H, m),
E11705048
24-10-2014
7,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,13 (1H, s).
Ejemplo de referencia 175
4-[(4-Metilfenoxi)acetil]benzaldehído
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,82-6,85 (2H, m), 7,07-7,10 (2H, m), 7,98-8,01 (2H, m), 8,13-8,16 (2H, m), 10,11 (1H, s).
Ejemplo de referencia 176
A una solución de 1-(dietoximetil)-4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]benceno (1,270 g) en THF (20 ml) se le añadió HCl 6 M (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A la mezcla se le añadió NaOH 5 M (4 ml), y la mezcla se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió NaHCO3 acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4
15 anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]benzaldehído (0,942 g) en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,30 (3H, s), 4,72 (2H, dd, J = 5,4, 1,8 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 16,2, 5,4 Hz), 6,80 (1H, dt, J = 16,2, 1,8 Hz), 6,86 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (2H, dt, J = 8,3, 1,7 Hz), 9,99 (1H, s).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 176 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 177 25 4-[(E)-3-(4-Fluorofenoxi)prop-1-en-1-il]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,70 (2H, dd, J = 5,4, 1,7 Hz), 6,56 (1H, dt, J = 16,3, 5,4 Hz), 6,79 (1H, dt, J = 16,3, 1,7 Hz), 6,88-6,93 (2H, m), 6,97-7,03 (2H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (2H, dt, J = 8,3, 1,7 Hz), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 178
4-[(E)-3-Fenoxiprop-1-en-1-il]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,75 (2H, dd, J = 5,4, 1,7 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 16,1, 5,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,95-7,00 (3H, m), 7,29-7,39 (2H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,83-7,86 (2H, m), 9,99 (1H, s).
35 Ejemplo de referencia 179 4-[(E)-3-(4-Metoxifenoxi)prop-1-en-1-il]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,78 (3H, s), 4,69 (2H, dd, J = 5,4, 1,5 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 16,1, 5,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,83-6,93 (4H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,83-7,85 (2H, m), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 180
4-{(E)-3-[4-(Propan-2-il)fenoxi]prop-1-en-1-il}benzaldehído
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,82-2,93 (1H, m), 4,72 (2H, dd, J = 5,3, 1,7 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 16,1, 5,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,88-6,92 (2H, m), 7,15-7,18 (2H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 181
4-{(E)-3-[(6-Cloropiridin-3-il)oxi]prop-1-en-1-il}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 4,78 (2H, dd, J = 5,3, 1,6 Hz), 6,53 (1H, dt, J = 16,1, 5,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,85-7,87 (2H, m), 8,13 (1H, t, J = 1,8 Hz), 10,00 (1H, s).
55 Ejemplo de referencia 182 4-{(E)-3-[(5-Bromopiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 5,01 (2H, dd, J = 5,7, 1,3 Hz), 6,60 (1H, dt, J = 15,9, 5,7 Hz), 6,72-6,79 (2H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 183
4-{(E)-3-[{5-Metilpiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,26 (3H, s), 5,02 (2H, dd, J = 5,6, 1,5 Hz), 6,63 (1H, dt, J = 16,0, 5,6 Hz), 6,72 (1H, d, J =
65 8,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,42 (1H, ddd, J = 8,6, 2,5, 0,5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (2H, dt, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,96-7,97 (1H, m), 9,98 (1H, s).
E11705048
24-10-2014
Ejemplo de referencia 184
4-[(E)-3-Hidroxiprop-1-en-1-il]benzaldehído
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,68 (1H, sa), 4,39 (2H, s), 6,53 (1H, dt, J = 15,9, 5,3 Hz), 6,70 (1H, dt, J = 15,9, 1,7 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (2H, dt, J = 8,2, 1,7 Hz), 9,98 (1H, s).
Ejemplo de referencia 185
4-(3-Fenoxipropil)benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,56-1,58 (1H, m), 2,13-2,15 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,87-6,91 (2H, m), 6,93-6,96 (1H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,98 (1H, s).
Ejemplo de referencia 186 15 4-{3-[(6-Cloropiridin-3-il)oxi]propil}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12-2,19 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,8, 3,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,98 (1H, s).
Ejemplo de referencia 187
4-[(E)-2-Metil-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,99 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,30 (3H, s), 4,56 (2H, s), 6,68 (1H, sa), 6,87 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,10 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (2H, dt, J = 8,3, 1,7 Hz), 9,99 (1H, s).
25 Ejemplo de referencia 188
A una solución de 3-[4-(dietoximetil)fenil]propan-1-ol (3,00 g), p-cresol (1,63 g), y trifenilfosfina (4,95 g) en THF (25 ml) se le añadió una solución 2,2 M de DEAD en tolueno (8,58 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, a la mezcla de reacción se le añadió H2O, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 1/1 a 9/0) para proporcionar un aceite incoloro (0,751 g). A una solución de ese aceite incoloro (0,751 g) en THF (30 ml) se le añadió HCl acuoso 6 M (0,492 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 5 M de NaOH, y el disolvente se
35 retiró se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 4/1) para proporcionar 4-[3-(4-metilfenoxi)propil]benzaldehído en forma de un aceite incoloro (0,497 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,08-2,15 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,79 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,06-7,10 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, dt, J = 8,1, 1,7 Hz), 9,98 (1H, s).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 188 usando materiales de partida adecuados.
45 Ejemplo de referencia 189 {4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-3-metilfenil}metanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,54 (1H, sa), 2,38 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,65 (2H, s), 6,79-6,84 (2H, m), 6,92-6,99 (2H, m), 7,15-7,23 (3H, m).
Ejemplo de referencia 190
4-[2-(4-Fluorofenoxi)propil]benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 13,8, 5,6 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 13,8, 6,7 Hz), 4,46-4,54 55 (1H, m), 6,76-6,81 (2H, m), 6,91-6,97 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,98 (1H, s).
Ejemplo de referencia 191
{2-Metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]fenil}metanol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (1H, sa), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,68 (2H, d, J = 4,9 Hz), 6,79 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,07 (2H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 7,11-7,13 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 7,3 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 usando materiales de partida adecuados.
65 Ejemplo de referencia 192
E11705048
24-10-2014
4-{4-[2-{4-Metoxifenil)etoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,35 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,00-3,05 (2H, m), 3,39-3,43 (4H, m), 3,48 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,09-4,14 (2H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (4H, d, J = 8,6 Hz).
5 Ejemplo de referencia 193 4-{4-[2-(4-Metilfenil)etoxi]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 2,30-2,38 (7H, m), 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,36-3,45 (6H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,79-6,88 (2H, m), 7,08-7,25 (6H, m).
Ejemplo de referencia 194
4-(4-{2-[4-(Propan-2-il)fenil]etoxi}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,35 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,89 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,36-3,47 (6H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,79-6,88 (2H, m), 7,15-7,25 (6H, m).
Ejemplo de referencia 195
4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,41 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,77-6,87 (2H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 196 25 4-{4-[3-(4-Fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,03-2,13 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,48 (2H, s), 3,92 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,78-6,87 (2H, m), 6,91-7,01 (2H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 197
4-(4-{3-[4-(Propan-2-il)fenoxi]propil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,03-2,13 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,79 (2H, t, J =
35 7,6 Hz), 2,80-2,93 (1H, m), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 198
4-{[2-(4-Metoxifenoxi)quinolin-6-il]metil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,41 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,44 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,63 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,91-6,99 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12-7,22 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,63-7,68 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,9 Hz).
45 Ejemplo de referencia 199 4-({2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]quinolin-6-il}metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,96 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,44 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,64 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12-7,20 (2H, m), 7,22-7,31 (2H, m), 7,55-7,68 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,9 Hz).
Ejemplo de referencia 200
4-(4-{2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,45-1,46 (9H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 2,58-2,66 (4H, m), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42-3,51 (4H, m), 3,62 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,81-6,85 (2H, m), 7,11-7,14 (2H, m), 7,21-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 201
4-{4-[1-(4-Metilfenoxi)propan-2-il]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 2,27 (3H, s), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,16-3,25 (1H, m), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,48 (2H, s), 3,91 (1H, dd, J = 9,3, 7,8 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 9,3, 6,0 Hz), 6,78 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,05 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,3 Hz).
65 Ejemplo de referencia 202
E11705048
24-10-2014
4-[4-(2-{Metil[4-(propan-2-il)fenil]amino}etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,77-2,89 (3H, m), 2,89 (3H, s), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,49-3,58 (2H, m), 6,66-6,71 (2H, m), 7,08-7,14 (2H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 5 7,21-7,26 (2H, m).
Ejemplo de referencia 203
4-(4-{2-[(4-Fluorofenil)(metil)amino]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,86 (3H, s), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,48-3,55 (2H, m), 6,60-6,69 (2H, m), 6,90-6,98 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 204
4-{4-[(4-Metilfenoxi)acetil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,39 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,44 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,56 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,83-6,86 (2H, m), 7,06-7,10 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,95-7,98 (2H, m).
Ejemplo de referencia 205
4-{4-[(E)-3-(4-Metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,29 (3H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,67 (2H, dd, J = 5,8, 1,5 Hz), 6,40 (1H, dt, J = 16,0, 5,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,86 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz).
25 Ejemplo de referencia 206 4-{4-{2-[4-(Dimetilamino)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38-2,39 (4H, m), 2,86 (6H, s), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42-3,43 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7,23 (4H, m).
Ejemplo de referencia 207
(3S)-3-[(4-{2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)amino]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
35 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,45 (9H, s), 1,67-1,72 (1H, m), 1,98-2,03 (1H, m), 2,80-2,87 (1H, m), 3,03-3,07 (2,5H, m), 3,12-3,16 (0,5H, m), 3,32-3,59 (5H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,79-6,83 (2H, m), 7,09-7,13 (2H, m), 7,21-7,25 (4H, m).
Ejemplo de referencia 208
(3S)-3-[Metil(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)amino]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,81-1,86 (1H, m), 2,04-2,10 (1H, m), 2,13 (3H, s), 2,80-2,87 (1H, m), 2,98-3,00 (1H, m), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,18-3,23 (2H, m), 3,43-3,65 (3,5H, m), 3,69-3,72 (0,5H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,80-6,84 (2H, m), 7,09-7,12 (2H, m), 7,22-7,25 (4H, m).
45 Ejemplo de referencia 209 4-{4-[(E)-3-Fenoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,70 (2H, dd, J = 5,8, 1,5 Hz), 6,41 (1H, dt, J = 15,9, 5,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,94-6,97 (3H, m), 7,26-7,32 (4H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 210
4-{4-[(E)-3-(4-Cianofenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,50 (2H, s), 4,75 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 6,36 (1H, dt, J = 16,1, 5,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,98-7,02 (2H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58-7,61 (2H, m).
Ejemplo de referencia 211
4-{4-[(E)-3-(4-Metoxifenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 3,77 (3H, s), 4,65 (2H, dd, J = 5,8, 1,2 Hz), 6,39 (1H, dt, J = 15,9, 5,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,82-6,92 (4H, m), 7,27 (2H, d, J = 7,6 Hz),
65 7,36 (2H, d, J = 7,6 Hz).
E11705048
24-10-2014
Ejemplo de referencia 212 (2E)-1-(4-{4-[(1E)-3-(4-Fluorofenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-il)-3-{4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-3,5-dimetilfenil} prop-2-en-1-ona
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65-3,75 (4H, m), 4,66 (2H, dd, J = 5,9, 1,3 Hz), 5,96 (1H, sa), 6,39 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,70-6,79 (3H, m), 6,88-6,92 (2H, m), 6,95-7,00 (2H, m), 7,22-7,26 (3H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 3,1, 0,6 Hz).
Ejemplo de referencia 213
4-{4-[(E)-3-(4-Fluorofenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,66 (2H, dd, J = 5,7, 1,5 Hz), 6,38 (1H, dt, J = 16,0, 5,7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,87-6,92 (2H, m), 6,95-7,01 (2H, m), 7,28 (2H, d, J =
15 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 214
4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,45 (9H, s), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 13,7, 6,6 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 13,7, 6,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 4,42-4,50 (1H, m), 6,77-6,82 (2H, m), 6,90-6,96 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 215 25 4-(4-{(E)-3-[4-(Propan-2-il)fenoxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,37 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,81-2,92 (1H, m), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,67 (2H, dd, J = 5,7, 1,2 Hz), 6,40 (1H, dt, J = 16,0, 5,7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,87-6,91 (2H, m), 7,13-7,16 (2H, m), 7,26-7,28 (2H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 216
4-(4-{(E)-3-[(6-Cloropiridin-3-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,50 (2H, s), 4,73 (2H, dd, J = 5,9,
35 1,5 Hz), 6,35 (1H, dt, J = 16,0, 5,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 1,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,12 (1H, t, J = 1,9 Hz).
Ejemplo de referencia 217
4-(4-{(E)-3-[(6-Metilpiridin-3-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,49 (3H, s), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,49 (2H, s), 4,72 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 6,38 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,5, 2,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,8 Hz).
45 Ejemplo de referencia 218 4-(4-{(E)-3-[(5-Metilpiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)-piperazin-1-carboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,25 (3H, s), 2,38 (4H, sa), 3,48-3,49 (6H, m), 4,24 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,97 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 6,46 (1H, dt, J = 16,0, 6,0 Hz), 6,70-6,74 (2H, m), 7,26-7,32 (4H, m), 7,37-7,42 (5H, m), 7,56 (2H, dd, J = 7,3, 0,7 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,96-7,97 (1H, m).
Ejemplo de referencia 219
4-(4-{(E)-3-[(5-Bromopiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)-piperazin-1-carboxiato 9H-fluoren-9-ilmetilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,38 (4H, s), 3,49-3,50 (6H, m), 4,24 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,43 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,97 (2H, dd, J = 6,2, 1,5 Hz), 6,44 (1H, dt, J = 16,0, 6,2 Hz), 6,70-6,74 (2H, m), 7,28-7,32 (4H, m), 7,37-7,42 (4H, m), 7,57 (2H, dd, J = 7,3, 0,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 2,6, 0,7 Hz).
Ejemplo de referencia 220
4-{4-[(E)-3-Hidroxiprop-1-en-1-il]bencilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,63 (1H, sa), 2,38 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,49 (2H, s), 4,32 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,36 (1H, dt, J = 15,9, 5,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,25-7,27 (2H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz).
65 Ejemplo de referencia 221 4-[4-(3-Fenoxipropil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
E11705048
24-10-2014
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,06-2,13 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,88-6,95 (3H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25-7,30 (2H, m).
5 Ejemplo de referencia 222 4-(4-{3-[(6-Cloropiridin-3-il)oxi]propil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,08-2,15 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,48 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,14-7,18 (3H, m), 7,21-7,25 (3H, m), 8,04 (1H, dd, J = 3,1, 0,6 Hz,
Ejemplo de referencia 223
4-{4-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-3-fluorobencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,37-2,38 (4H, m), 3,10 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,42-3,43 (4H, m), 3,47 (2H, s), 4,14 (2H, 15 t, J = 7,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03-7,05 (2H, m), 7,20-7,23 (3H, m).
Ejemplo de referencia 224
4-{4-[3-(4-Metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,06-2,11 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 3,93 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,79 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,05-7,08 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 225
25 A una solución en THF (10 ml) de 2-(2-fluoro-4-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]-etil}fenil)-1,3-dioxolano (0,552 g) se le añadió HCl 6 M (0,775 ml) a 0 ºC, después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar un aceite de color amarillo pálido. A una solución en CH2Cl2 (15 ml) de ese aceite de color amarillo pálido 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (0,375 g) se le añadió NaB(OAc)3 (0,657 g) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se la añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 4/1) para proporcionar 4-(2-fluoro-4-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro
35 (0,511 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,41-2,42 (4H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,42-3,43 (4H, m), 3,57 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,93-7,04 (4H, m), 7,29-7,31 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Ejemplo de referencia 226
A una solución de 4-[4-(2-[(4-metoxifenil)[(2-nitrofenil)sulfonil]-amino}etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en DMF (35 ml) se le añadió ácido mercaptoacético (1,35 ml) y LiOH (1,63 g) a temperatura ambiente, después la mezcla resultante se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió ácido mercaptoacético (1,35 ml) y LiOH (1,63 g), y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, y se extrajo con AcOEt. La fase
45 orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 1/1 a 1/2) para proporcionar 4-(4-{2-[(4-metoxifenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato terc-butilo en forma de un material amorfo de color amarillo pálido (5,96 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85-2,93 (2H, m), 3,45 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,75 (3H, s), 6,55-6,61 (2H, m), 6,75-6,81 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23-7,30 (2H, m).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 226 usando materiales de partida adecuados.
55 Ejemplo de referencia 227 4-[4-(2-{[4-(Propan-2-il)fenil]amino}etil)bencil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,37 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,57 (1H, sa), 6,52-6,59 (2H, m), 7,01-7,08 (2H, m), 7,14-7,21 (2H, m), 7,22-7,28 (2H, m).
Ejemplo de referencia 228
4-(4-{2-[(4-Fluorofenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (4H, t, J*= 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 6,49-6,57 (2H, m), 6,82-6,92 (2H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7,22-7,27 (2H, m).
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Ejemplo de referencia 229 4-{[4-(2-{[4-(Propan-2-il)fenil]amino}etil)fenil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,25-1,39 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,98-2,08 (2H, m), 2,75-2,84 (3H, m), 5 2,92 (2H, t, J = 11,5 Hz), 3,31 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,35-3,60 (3H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 6,52-6,60 (4H, m), 7,00-7,09 (4H, m).
Ejemplo de referencia 230
A una solución de 3-[4-(dietoximetil)fenil]propan-1-ol (2,27 g), 5-hidroxi-2-metilpiridina (1,25 g), y trifenilfosfina (3,00 g) en THF (19 ml) se le añadió una solución 2,2 M de DEAD en tolueno (5,20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, a la mezcla de reacción se le añadió H2O, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 17/3 a 13/7) para proporcionar un aceite incoloro (3,86 15 g). A una solución de ese aceite incoloro (3,86 g) en THF (50 ml) se le añadió HCl acuoso 6 M (1,59 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 5 M de NaOH, y el disolvente se retiró se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 3/1 a 13/7) para proporcionar un aceite incoloro (2,93 g). A una solución de ese aceite incoloro (2,93 g) en (CH2Cl)2 (95 ml) se le añadieron piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,95 g) y NaBH(OAc)3 (4,45 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 37 horas, a la mezcla de reacción se la añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 3/1 a 1/1) para proporcionar
25 4-(4-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]propil}bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (1,37 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,06-2,13 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,49 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,4, 2,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 2,9, 0,7 Hz).
Ejemplo de referencia 231
A una solución en EtOH (25 ml) de 4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-bencil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,36 g) se le añadió HCl 6 M (9,49 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a 40 ºC durante 3 horas, el disolvente se
35 eliminó a presión reducida. El precipitado resultante se recogió por filtración, y se disolvió en agua. La solución se alcalinizó con NaOH 5 M, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar 1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazina en forma de un aceite incoloro (1,47 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,67 (1H, sa), 2,41 (4H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,78-6,86 (2H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,21 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 231 usando materiales de partida adecuados.
45 Ejemplo de referencia 232 1-{4-[2-(4-Metoxifenil)etoxi]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,38 (4H, sa), 2,52 (1H, sa), 2,87 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,00-3,05 (2H, m), 3,41 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 7, 3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18-7,21 (4H, m).
Ejemplo de referencia 233 1-(4-{[4-(Propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,68 (1H, sa), 2,41 (4H, m), 2,81-2,90 (5H, m), 3,49 (2H, s), 5,01 (2H, s), 55 6,88-6,93 (2H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 234 1-(4-{[4-(1H-Pirrol-1-il)fenoxi]metil}bencil)piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,41 (4H, sa), 2,87-2,90 (4H, m), 3,50 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,31-6,32 (2H, m), 6,99-7,03 (4H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Ejemplo de referencia 235 1-{4-[(4-Fluorofenoxi)metil]bencil}piperazina 65 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,26-2,28 (5H, m), 2,67 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,41 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,98-7,05 (2H, m),
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7,07-7,15 (2H, m), 7,29 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de referencia 236 1-(4-{[(4-Fluorobencil)oxi]metil}bencil)piperazina
5 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,26-2,36 (5H, m), 2,67 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,40 (2H, s), 4,49 (2H, s), 4,49 (2H, s), 7,14-7,21 (2H, m), 7,24-7,31 (4H, m), 7,36-7,42 (2H, m).
Ejemplo de referencia 237 1-[4-({[4-(Propan-2-il)bencil]oxi}metil)bencil]piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,71-1,78 (1H, m), 2,41 (4H, sa), 2,86-2,96 (5H, m), 3,48 (2H, s), 4,53 (2H, s), 4,53 (2H, s), 7,20-7,31 (8H, m).
15 Ejemplo de referencia 238 1-{4-[2-(4-Metoxifenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,74 (1H, sa), 2,41 (4H, m), 2,89 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,47 (2H, s), 3,76 (3H, s), 4,11 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,79-6,85 (4H, m), 7,20-7,28 (4H, m).
Ejemplo de referencia 239 1-(4-{2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]etil }bencil)piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,68 (1H, sa), 2,41 (4H, m), 2,79-2,90 (5H, m), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 25 3,46 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,80-6,85 (2H, m), 7,10-7,14 (2H, m), 7,20-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 240 1-{4-[2-(4-Metilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,67 (1H, sa), 2,28 (3H, s), 2,41 (4H, sa), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20-7,28 (4H, m).
Ejemplo de referencia 241 1-{4-[2-(4-Clorofenoxi)etil]bencil}piperazina
35 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,42 (4H, sa), 2,52 (1H, sa), 2,90 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,03-3,08 (2H, m), 3,47 (2H, s), 4,09-4,14 (2H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,17-7,22 (4H, m), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 242 1-{4-[2-(4-Bromofenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,44-2,45 (4H, m), 2,91 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,03-3,09 (2H, m), 3,47 (2H, s), 4,09-4,14 (2H, m), 6,74-6,78 (2H, m), 7,21 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,33-7,36 (2H, m).
45 Ejemplo de referencia 243 1-[4-(2-{[5-(Trifluorometil)piridin-2-il]oxi}etil)bencil]piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,41 (4H, sa), 2,89 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,47 (2H, s), 4,57 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20-7,29 (4H, m), 7,75 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 8,41-8,43 (1H, m).
Ejemplo de referencia 244 1-{4-[2-(3-Metilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,59 (1H, sa), 2,31 (3H, s), 2,34-2,47 (4H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 55 3,47 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,66-6,79 (3H, m), 7,10-7,30 (5H, m).
Ejemplo de referencia 245 1-(4-{2-[3-(Propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,61 (1H, sa), 2,30-2,50 (4H, m), 2,77-2,96 (5H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,47 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,2, 2,6 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,14-7,31 (5H, m).
Ejemplo de referencia 246 1-{4-[2-(3-Metoxifenoxi)etil]bencil}piperazina 65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,85 (1H, sa), 2,30-2,58 (4H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,47 (2H, s),
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3,77 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,44-6,54 (3H, m), 7,16 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,20-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 247 1-{4-[2-(3,4-Dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazina
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,82-2,55 (4H, m), 2,90 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,47 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,2, 2,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,15-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 248 1-{4-[2-(4-terc-Butilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (9H, s), 1,76 (1H, s), 2,40 (4H, sa), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,46 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,80-6,86 (2H, m), 7,20-7,31 (6H, m).
15 Ejemplo de referencia 249 1-{4-[3-(4-Fluorofenoxi)propil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (1H, s), 2,03-2,13 (2H, m), 2,41 (4H, sa), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, s), 3,92 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,79-6,86 (2H, m), 6,91-7,00 (2H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 250 1-(4-{3-[4-(Propan-2-il)fenoxi]propil}bencil)piperazina
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (1H, s), 2,03-2,13 (2H, m), 2,41 (4H, sa), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80-2,90 (1H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,46 (2H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 251 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,22 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01-3,80 (8H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,33 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,57 (2H, d, J = 7,6 Hz), 9,67 (1H, s), 12,14 35 (1H, s).
Ejemplo de referencia 252 1-{4-[2-(2-Metilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47 (4H, s), 2,74 (1H, s), 2,94 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,48 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,77-6,86 (2H, m), 7,09-7,15 (2H, m), 7,25 (4H, s).
Ejemplo de referencia 253 1-{4-[2-(4-Butilfenoxi)etil]bencil}piperazina
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26-1,40 (2H, m), 1,50-1,61 (2H, m), 2,40 (4H, s), 2,54 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,46 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,78-6,83 (2H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,20-7,28 (4H, m).
Ejemplo de referencia 254 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,12-3,60 (8H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,31 (2H, s), 6,90-6,98 (2H, m), 7,06-7,15 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,56 (2H, d, J = 7,9 Hz), 9,56 (1H, sa), 12,01 (1H, s a).
55 Ejemplo de referencia 255 1-{4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,59 (1H, sa), 2,40 (4H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,46 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,90 (2H, s), 6,31 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 256 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(2-clorofenoxi)etil]bencil}piperazina 65 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,34-3,52 (10H, m), 4,22-4,34 (2H, m), 6,93 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,14
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(1H, d, J = 7,9 Hz), 7,24-7,31 (1H, m), 7,38-7,46 (3H, m), 7,56 (2H, d, J = 6,9 Hz), 9,61 (2H, s).
Ejemplo de referencia 257 Diclorhidrato de 2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etanol
5 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,75 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,92-3,42 (7H, m), 3,62 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,11-4,45 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,52 (2H, d, J = 5,0 Hz), 9,85 (2H, s), 12,20 (1H, s).
Ejemplo de referencia 258 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(2,3-dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,01 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,21-3,55 (8H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,33 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 6,8 Hz), 9,65 (2H, s), 12,07 (1H, s).
15 Ejemplo de referencia 259 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(3,5-dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,21 (6H, s), 3,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,22-3,59 (8H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,35 (2H, s), 6,53-6,57 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,8 Hz), 9,80 (2H, s), 12,00-12,31 (1H, m).
Ejemplo de referencia 260 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(3-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazina
25 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,90-3,80 (10H, m), 3,98 (2H, c, J = 6,8 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,35 (2H, sa), 6,44-6,54 (3H, m), 7,15 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,41 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 6,6 Hz), 9,65 (1H, sa), 12,11 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 261 Diclorhidrato de 6-{2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etoxi}quinolina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,31-3,86 (8H, m), 4,38 (2H, s), 4,43 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (2H, dd, J = 33,2, 7,8 Hz), 7,73-7,80 (2H, m), 7,97 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz), 8,31 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,92 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,08 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,86 (2H, s), 12,27 (1H, s).
35 Ejemplo de referencia 262 1-{4-[2-(4-Nitrofenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,75 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,12 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,20-3,22 (4H, m), 3,55 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,24 (4H, sa), 8,18 (2H, d, J = 9,5 Hz).
Ejemplo de referencia 263 1-{4-[(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)metil]bencil}piperazina
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,68 (1H, sa), 2,41 (4H, sa), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,96 (2H, s), 5,91 (2H, s), 6,39 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,30-7,39 (4H, m).
Ejemplo de referencia 264 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(3,4-ficlorofenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,07 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,23-3,56 (8H, m), 4,26 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,36 (2H, s), 6,97 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,61 (2H, d, J = 7,6 Hz), 9,92 (2H, s), 12,28 (1H, s).
55 Ejemplo de referencia 265 Diclorhidrato de 1-{4-[2-4-fluoro-3-metilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,19 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,11-3,61 (8H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,34 (2H, sa), 6,72-6,77 (1H, m), 6,85 (1H, dd, J = 6,2, 3,1 Hz), 7,00-7,04 (1H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (2H, d, J = 6,1 Hz), 9,65 (2H, sa), 12,11 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 266 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(3-metilfenoxi)etil]bencil}piperazina
65 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,26 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,10-3,60 (8H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,34 (2H, s), 6,71-6,75 (3H, m), 7,15 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,41 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 7,3 Hz), 9,63 (1H, s), 12,10 (1H, s).
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24-10-2014
Ejemplo de referencia 267 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(4-clorofenoxi)etoxi]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,95-3,61 (10H, m), 4,26-4,33 (4H, m), 7,00-7,07 (4H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 7,54 (2H, sa), 5 9,53 (2H, sa), 11,87 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 268 Diclorhidrato de 1-[4-(4-clorofenoxi)bencil]piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,26-3,40 (8H, m), 4,35 (2H, s), 7,09 (4H, dd, J = 8,4, 5,5 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,71 (2H, s), 12,12 (1H, s).
Ejemplo de referencia 269 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(4-metilfenoxi)etoxi]bencil}piperazina
15 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,23 (3H, s), 2,93-3,60 (10H, m), 4,27-4,33 (4H, m), 6,85-6,88 (2H, m), 7,08-7,14 (4H, m), 7,54-7,56 (2H, m), 9,59 (2H, sa), 11,92 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 270 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,67-1,70 (4H, m), 2,61-2,66 (4H, m), 3,03 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,29-3,45 (8H, m), 4,14 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,34 (2H, sa), 6,58-6,61 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56-7,58 (2H, m), 9,65 (2H, sa), 12,10 (1H, s a).
25 Ejemplo de referencia 271 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,94-1,99 (2H, m), 2,76-2,80 (4H, m), 3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,29-3,44 (8H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,34 (2H, sa), 6,67 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,8 Hz), 9,76 (2H, sa), 12,17 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 272 1-(4-{2-[4-(Propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-1,4-diazepan
35 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,70-1,79 (3H, m), 2,63-2,69 (4H, m), 2,81-2,91 (3H, m), 2,96 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,63 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,81-6,85 (2H, m), 7,11-7,13 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J= 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 273 Diclorhidrato de 1-(bifenil-4-ilmetil)piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,20-3,58 (8H, m), 4,40 (2H, s), 7,40 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,68-7,78 (6H, m), 9,78 (2H, s), 12,31 (1H, s).
45 Ejemplo de referencia 274 Diclorhidrato de 1-{4-[4-(propan-2-il)fenoxi]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,85-2,96 (1H, m), 3,16-3,48 (8H, m), 4,33 (2H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61-7,62 (2H, m), 9,69 (2H, s), 12,07 (1H, s).
Ejemplo de referencia 275 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(nafthalen-2-iloxi)etil]bencil}piperazina
55 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,13-3,71 (10H, m), 4,32-4,35 (4H, m), 7,15 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,43-7,47 (3H, m), 7,61 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,79-7,83 (3H, m), 9,73 (2H, sa), 12,18 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 276 Diclorhidrato de 1-(4-{2-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,08 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,17-3,47 (8H, m), 4,31 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,36 (2H, sa), 7,40-7,42 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,59-7,61 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,85 (2H, sa), 12,26 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 277 65 Diclorhidrato de 1-(4-fluorofenil)-2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenoxi]etanona
E11705048
24-10-2014
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,90-3,70 (8H, m), 4,29 (2H, s), 5,62 (2H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,10-8,14 (2H, m), 9,52 (1H, s), 11,82 (1H, s).
Ejemplo de referencia 278 5 1-(4-{2-[4-(Piperazin-1-ilmetil)fenil]etoxi}fenil)etanona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,46 (4H, sa), 2,54 (3H, s), 2,93 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,99 (1H, sa), 3,10 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,48 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,90-6,93 (2H, m), 7,22-7,28 (4H, m), 7,90-7,93 (2H, m).
Ejemplo de referencia 279 Diclorhidrato de 1-(4-{2-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,17-3,56 (8H, m), 4,35 (2H, s), 4,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,20 (1H, t, J = 1,5 Hz), 15 9,87 (2H, sa), 12,26 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 280 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,28-3,66 (8H, m), 4,37 (2H, s), 4,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 5,0, 4,3 Hz), 7,00-7,02 (1H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,74-7,78 (1H, m), 8,15-8,19 (1H, m), 9,96 (2H, sa), 12,28 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 281 25 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(4-ciclopropilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,53-0,57 (2H, m), 0,82-0,88 (2H, m), 1,80-1,87 (1H, m), 3,04 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,17-3,50 (8H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,34 (2H, sa), 6,79-6,83 (2H, m), 6,97-6,99 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,55 (2H, sa), 9,55 (2H, sa), 12,03 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 282 Diclorhidrato de 1-{2-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,25-3,46 (8H, m), 4,31 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,02-7,07 (2H, m), 7,11-7,18 (2H, m), 7,36-7,43 35 (2H, m), 7,73 (1H, s), 9,56 (2H, s).
Ejemplo de referencia 283 N-Metil-N-{2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}-4-(propan-2-il)anilina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,69 (1H, sa), 2,32-2,57 (4H, m), 2,77-2,93 (10H, m), 3,45-3,55 (4H, m), 6,66-6,72 (2H, m), 7,08-7,14 (2H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 7,21-7,28 (2H, m).
Ejemplo de referencia 284 Diclorhidrato de 1-{3-fluoro-4-[(4-propilfenoxi)metil]bencil}piperazina
45 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,53-1,56 (2H, m), 2,67-3,35 (8H, m), 3,80-3,87 (2H, m), 4,32-4,34 (2H, m), 5,10 (2H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,42-7,60 (3H, m a), 9,51 (2H, s), 12,27 (1H, s).
Ejemplo de referencia 285 Diclorhidrato de 1-{3-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,13-3,48 (8H, m), 4,28-4,30 (2H, m), 5,13 (2H, s), 7,04-7,07 (2H, m), 7,13-7,16 (2H, m), 7,44-7,46 (1H, m), 7,61-7,64 (2H, m), 9,44-9,47 (2H, m), 12,17-12,20 (1H, m).
55 Ejemplo de referencia 286 1-(3-Fluoro-4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,40-2,43 (4H, m), 2,89-2,90 (4H, m), 3,47 (2H, s), 4,39-4,45 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de referencia 287 Triclorhidrato de N-{2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}-4-(propan-2-il)anilina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,91 (1H, septeto, J = 6, 8 Hz), 3,00-4,20 (13H, m), 4,37 (2H, s), 7,36 65 (4H, t, J = 7,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,89 (2H, sa), 12,27 (1H, s a).
E11705048
24-10-2014
Ejemplo de referencia 288 Triclorhidrato de 4-fluoro-N-metil-N-{2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}anilina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,60-4,60 (18H, m), 7,20-7,70 (8H, m), 9,88 (2H, sa), 12,27 (1H, s a).
5 Ejemplo de referencia 289 Triclorhidrato de 4-fluoro-N-{2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}anilina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,98 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,10-3,60 (14H, m), 7,17 (4H, sa), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,67 (2H, sa), 12,11 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 290 Diclorhidrato de 1-(4-{2-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazina
15 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,24-3,43 (8H, m), 4,30-4,33 (4H, m), 7,40-7,43 (3H, m), 7,47-7,51 (1H, m), 7,57-7,59 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 9,72 (2H, sa), 12,18 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 291 Diclorhidrato de 1-(4-{2-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,21 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,25 (2H, sa), 3,41-3,62 (4H, m), 4,36-4,47 (6H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,59-7,61 (3H, m), 7,99 (1H, dd, J = 1,6, 0,9 Hz), 9,83 (2H, sa), 12,23 (1H, s a).
25 Ejemplo de referencia 292 Diclorhidrato de 1-(4-{2-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,61 (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,24-3,74 (8H, m), 4,33 (2H, sa), 4,42 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,58-7,60 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,97-7,99 (1H, m), 8,46 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,65 (2H, sa), 11,53 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 293 Diclorhidrato de 1-(4-metilfenil)-2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenoxi]etanona
35 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,41 (3H, s), 2,90-3,65 (8H, m), 4,30 (2H, sa), 5,59 (2H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,92-7,95 (2H, m), 9,58 (1H, sa), 11,92 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 294 Diclorhidrato de 1-(4-{2-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,40-3,53 (8H, m), 4,33 (2H, sa), 4,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,54-7,56 (2H, m), 7,89 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 2,7, 0,5 Hz), 9,59 (2H, sa), 12,06 (1H, s a).
45 Ejemplo de referencia 295 Triclorhidrato de 4-metoxi-N-{2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}anilina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,00-3,70 (15H, m), 3,77 (3H, s), 4,33 (2H, sa), 7,00-7,10 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,40-7,51 (2H, m), 7,57 (2H, d, J = 7,6 Hz), 9,64 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 296 Diclorhidrato de 1-(4-{2-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,24-3,27 (2H, m), 3,43-3,46 (6H, m), 4,37 (2H, s), 4,46 55 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,60-7,66 (3H, m), 9,85 (2H, s), 12,25 (1H, s).
Ejemplo de referencia 297 Diclorhidrato de 1-(4-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,05 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,32-3,57 (8H, m), 3,78 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,35 (2H, sa), 6,75 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,39-7,41 (3H, m), 7,58-7,60 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,76 (2H, sa), 12,20 (1H, s a).
65 Ejemplo de referencia 298 Diclorhidrato de 6-cloro-2-{2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etoxi}-1,3-benzoxazol
E11705048
24-10-2014
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,03 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,22-3,57 (8H, m), 4,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,32 (2H, sa), 7,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,51-7,53 (3H, m), 9,75 (2H, sa), 12,14 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 299 5 Diclorhidrato de 2-(4-metilfenoxi)-1-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etanona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,23 (3H, s), 2,85-3,70 (10H, m), 4,42 (1H, s), 5,52 (2H, s), 6,84-6,87 (2H, m), 7,08 (2H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,51 (1H, sa), 12,32 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 300 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(4-etoxifenoxi)etoxi]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,18-3,79 (8H, m), 3,96 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,25-4,34 (6H, m), 6,85-6,93 (4H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57-7,59 (2H, m), 9,70 (2H, sa), 12,05 (1H, s a).
15 Ejemplo de referencia 301 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etoxi]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,23-3,50 (8H, m), 3,70 (3H, s), 4,24-4,26 (2H, m), 4,30-4,32 (4H, m), 6,87-6,92 (4H, m), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,93 (2H, sa), 12,20 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 302 Diclorhidrato de 1-{4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazina
25 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,23 (3H, s), 3,20-3,43 (8H, m), 4,35 (2H, sa), 4,70 (2H, dd, J = 5,6, 1,1 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 16,1, 5,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,88 (2H, dt, J = 9,1, 2,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55-7,58 (4H, m), 9,60 (2H, sa), 12,10 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 303 Diclorhidrato de 2-{2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etoxi}-1,3-benzotiazol
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,99 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,22-3,43 (8H, m), 4,18 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,30 (2H, sa), 7,16-7,20 (1H, m), 7,31-7,37 (4H, m), 7,53 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,7, 0,9 Hz), 9,70 (2H, sa), 12,10 (1H, s a).
35 Ejemplo de referencia 304 Diclorhidrato de 2-metil-5-{2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etoxi}-1,3-benzotiazol
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,77 (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,29-3,58 (8H, m), 4,30 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,38 (2H, sa), 7,03 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,44-7,46 (3H, m), 7,62-7,67 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,81 (2H, sa), 12,18 (1H, s).
Ejemplo de referencia 305 Diclorhidrato de (3S)-N-metil-N-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pirrolidin-3-amina
45 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,33-2,46 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,78-2,85 (1H, m), 3,06 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,20 (1H, sa), 3,47-3,66 (3H, m), 3,99-4,02 (1H, m), 4,16-4,19 (3H, m), 4,44-4,51 (1H, m), 6,83-6,86 (2H, m), 7,12-7,14 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56-7,58 (2H, m), 9,66 (1H, sa), 9,77 (1H, sa), 11,76 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 306 1-{4-[(E)-3-Fenoxiprop-1-en-1 -il]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,40 (4H, sa), 2,87 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,69 (2H, dd, J = 5,8, 1,2 Hz), 6,40 (1H, dt, J = 15,9, 5,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,93-6,97 (3H, m), 7,26-7,32 (4H, m), 7,35-7,37 (2H, m).
55 Ejemplo de referencia 307 N-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]fenil}piperidin-4-amina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24-1,37 (2H, m), 1,63 (1H, sa), 2,01-2,10 (2H, m), 2,66-2,76 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,11 (2H, dt, J = 13,2, 3,6 Hz), 3,28-3,60 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,51-6,61 (2H, m), 6,78-6,86 (2H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,02-7,09 (2H, m).
Ejemplo de referencia 308 N-[4-(2-{[4-(Propan-2-il)fenil]amino}etil)fenil]piperidin-4-amina
65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,27-1,39 (2H, m), 1,77 (1H, sa), 2,03-2,12 (2H, m), 2,67-2,85 (5H, m), 3,13 (2H, dt, J = 12,9, 3,7 Hz), 3,26-3,68 (5H, m), 6,51-6,61 (4H, m), 6,99-7,07 (4H, m).
E11705048
24-10-2014
Ejemplo de referencia 309 Diclorhidrato de N-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]fenil}piperidin-4-amina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,78-1,96 (2H, m), 2,02-2,12 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,90 (2H, c, J = 11,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 5 6,8 Hz), 3,26-3,38 (2H, m), 3,40-4,10 (3H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,78-6,84 (2H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,16-7,44 (4H, m), 8,86-8,99 (1H, m), 9,16-9,29 (1H, m).
Ejemplo de referencia 310 Diclorhidrato de 3-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]propan-1-ol
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,69-1,76 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,40-3,57 (10H, m), 4,35 (2H, s), 7,26-7,31 (2H, m), 7,55-7,59 (2H, m), 9,85 (2H, sa), 12,10 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 311 15 4-({(E)-3-[4-(Piperazin-1-ilmetil)fenil]prop-2-en-1-il}oxi)benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,41 (8H, sa), 4,36 (2H, s), 4,86 (2H, dd, J = 5,7, 1,1 Hz), 6,60 (1H, dt, J = 16,0, 5,7 Hz), 6,82 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,16-7,20 (2H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,77-7,81 (2H, m), 9,73 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 312 Diclorhidrato de 1-{4-[(E)-3-(4-metoxifenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,40 (8H, sa), 3,70 (3H, s), 4,34 (2H, sa), 4,68 (2H, dd, J = 5,6, 1,1 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 16,1, 25 5,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,85-6,89 (2H, m), 6,92-6,96 (2H, m), 7,55-7,61 (4H, m), 9,62 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 313 Diclorhidrato de 1-{4-[(E)-3-(4-fluorofenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,38 (8H, sa), 4,32 (2H, s), 4,72 (2H, dd, J = 5,6, 1,0 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 16,1, 5,6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,04-7,99 (2H, m), 7,10-7,16 (2H, m), 7,56-7,59 (4H, m), 9,55 (2H, sa), 12,04 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 314 Diclorhidrato de 1-(4-{(E)-3-[4-(propan-2-il)fenoxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazina
35 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,17 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,78-2,88 (1H, m), 3,38 (8H, sa), 4,32 (2H, s), 4,71 (2H, d, J = 5,2 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 16,0, 5,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,55-7,61 (4H, m), 9,58 (2H, sa), 12,03 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 315 Diclorhidrato de 1-(4-{(E)-3-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,41 (8H, sa), 4,36 (2H, s), 4,85 (2H, dd, J = 5,7, 1,2 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 16,0, 5,7 Hz), 6,82 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,54-7,64 (5H, m), 8,19 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,74 (2H, sa), 12,19 (1H, 45 s a).
Ejemplo de referencia 316 4-{(E)-3-[(6-Metilpiridin-3-il)oxi]prop-1-en-1-il}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,50 (3H, s), 4,76 (2H, dd, J = 5,3, 1,6 Hz), 6,55 (1H, dt, J = 16,3, 5,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (2H, dt, J = 8,3, 1,7 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,9 Hz), 10,00 (1H, s).
Ejemplo de referencia 317 55 Diclorhidrato de 1-(4-{(E)-3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,59-2,71 (3H, m), 3,46 (8H, sa), 4,37 (2H, s), 4,97 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,60 (1H, dt, J = 16,0, 5,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 9,0, 2,8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,74 (2H, sa), 12,12 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 318 Diclorhidrato de (E)-3-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]prop-2-en-1-ol
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,43 (8H, sa), 4,14 (2H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz), 4,33 (2H, s), 6,47 (1H, dt, J = 16,0, 4,8 Hz), 6,59 65 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,61 (2H, sa), 11,98 (1H, s a).
E11705048
24-10-2014
Ejemplo de referencia 319 Diclorhidrato de 1-[4-(3-fenoxipropil)bencil]piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,00-2,07 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,41 (8H, sa), 3,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,31 5 (2H, s), 6,91-6,94 (3H, m), 7,26-7,34 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,59 (2H, sa), 11,91 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 320 Diclorhidrato de 2-(4-{2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etoxi}fenil)etanol
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,64 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,24-3,55 (9H, m), 4,19-4,30 (5H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,56-7,59 (2H, m), 9,82 (2H, s), 12,23 (1H, s).
Ejemplo de referencia 321 Diclorhidrato de 1-(4-{3-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]propil}bencil)piperazina
15 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,01-2,08 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,40-3,45 (8H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,33 (2H, sa), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,8, 0,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 3,2, 0,6 Hz), 9,73 (2H, sa), 12,10 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 322 Diclorhidrato de 1-(4-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]propil}bencil)piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04-2,11 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,39-3,47 (8H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,35 (2H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 8,8, 25 2,9 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,93 (2H, sa), 12,20 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 323 Diclorhidrato de 1-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]-3-fluorobencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,07-3,43 (10H, m), 4,23-4,31 (4H, m), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,44-7,49 (3H, m), 9,75 (2H, s), 12,33 (1H, s).
Ejemplo de referencia 324 Diclorhidrato de 1-(2-fluoro-4-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}bencil)piperazina
35 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,12 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,21-3,49 (7H, m), 3,95-3,97 (1H, m), 4,32-4,34 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29-7,34 (2H, m), 7,64 (3H, d, J = 8,8 Hz), 9,60 (2H, s), 12,18-12,20 (1H, m).
Ejemplo de referencia 325 Diclorhidrato de 1-{4-[3-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,97-2,04 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,40 (8H, sa), 3,93 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,32 (2H, sa), 6,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 7,8 Hz), 9,70 (2H, sa), 12,07 (1H, s a).
45 Ejemplo de referencia 326
A una solución de 4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5,42 g) en CH2Cl2 (41 ml) se le añadió TFA (10 ml) a temperatura ambiente, después la mezcla de reacción se agitó durante 8 horas. La mezcla de reacción se basificó con NaOH acuoso 5 M, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar 1-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazina en forma de un sólido incoloro (5,73 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,73 (1H, sa), 2,35-2,47 (4H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 4,42 (1H, septeto, J = 5,9 Hz), 4,98 (2H, s), 6,78-6,93 (4H, m), 7,29-7,43 (4H, m).
55 Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 326 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 327 1-{4-[(4-Clorofenoxi)metil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,65 (1H, sa), 2,42 (4H, sa), 2,89 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,86-6,93 (2H, m), 7,20-7,26 (2H, m), 7,31-7,39 (4H, m).
65 Ejemplo de referencia 328 1-{4-[2-(4-Metilfenil)etoxi]bencil}piperazina
E11705048
24-10-2014
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,80 (1H, sa), 2,33 (3H, s), 2,35-2,45 (4H, m), 2,87 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,41 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,79-6,88 (2H, m), 7,08-7,28 (6H, m).
Ejemplo de referencia 329 5 1-(4-{2-[4-(Propan-2-il)fenil]etoxi}bencil)piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,94 (1H, sa), 2,33-2,43 (4H, m), 2,80-2,92 (5H, m), 3,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,41 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,79-6,88 (2H, m), 7,15-7,28 (6H, m).
Ejemplo de referencia 330 1-{4-[(4-Metoxifenoxi)metil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,91 (1H, sa), 2,35-2,50 (4H, m), 2,89 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,50 (2H, s), 3,77 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,78-6,93 (4H, m), 7,30-7,43 (4H, m).
15 Ejemplo de referencia 331 1-{4-[(4-Etoxifenoxi)metil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,18 (1H, sa), 2,38-2,50 (4H, m), 2,90 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,50 (2H, s), 3,98 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,99 (2H, s), 6,78-6,93 (4H, m), 7,30-7,43 (4H, m).
Ejemplo de referencia 332 1-(4-{2-[4-(Propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil)piperazina
25 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,86 (1H, sa), 2,33-2,52 (4H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,46 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,40 (1H, septeto, J = 5,9 Hz), 6,81 (4H, s), 7,18-7,34 (4H, m).
Ejemplo de referencia 333 1-{4-[2-(4-Etoxifenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,69 (1H, sa), 2,34-2,50 (4H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,47 (2H, s), 3,97 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,81 (4H, s), 7,16-7,30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 334 35 1-{4-[2-(3-Clorofenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,61 (1H, sa), 2,34-2,48 (4H, m), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,72-6,83 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,10-7,30 (5H, m).
Ejemplo de referencia 335 Trifluoroacetato de 4-{2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etoxi}benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,92-3,14 (6H, m), 3,22-3,45 (4H, m), 4,01 (2H, sa), 4,31 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38 (4H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,03 (1H, s a).
45 Ejemplo de referencia 336 Trifluoroacetato de 1-(4-{2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]etil}bencil)piperazina
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,93-3,13 (6H, m), 3,15 (3H, s), 3,27 (4H, sa), 4,04 (2H, sa), 4,33 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,39 (4H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,09 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 337 Trifluoroacetato de 1-{4-[2{4-yodofenoxi)etil]bencil}piperazina
55 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,93-3,11 (6H, m), 3,32 (4H, sa), 3,99 (2H, sa), 4,18 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (4H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,99 (2H, sa), 11,12 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 338 6-(Piperazin-1-ilmetil)-2-[4-(propan-2-il)fenoxi]quinolina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,68 (1H, sa), 2,45 (4H, sa), 2,90 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,95 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,62 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,12-7,19 (2H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,62 (1H, dd, J = 6,9, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,7 Hz).
65 Ejemplo de referencia 339 2-(4-Metoxifenoxi)-6-(piperazin-1-ilmetil)quinolina
E11705048
24-10-2014
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,58 (1H, sa), 2,44 (4H, sa), 2,89 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,61 (2H, s), 3,84 (3H, s), 6,91-6,99 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,13-7,20 (2H, m), 7,61 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,64-7,69 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,2 Hz).
5 Ejemplo de referencia 340 1-{4-[2-(4-Metilfenoxi)propil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,27 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,27 (3H, s), 2,40 (4H, sa), 2,78 (1H, dd, J = 13,7, 6,6 Hz), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 13,7, 5,9 Hz), 3,45 (2H, s), 4,47-4,54 (1H, m), 6,78 (2H, dt, J = 9,4, 2,6 Hz), 7,05 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 341
1-{4-[1-(4-Metilfenoxi)propan-2-il]bencil}piperazina
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,27 (3H, s), 2,41 (4H, sa), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,17-3,25 (1H, m), 3,47 (2H, s), 3,91 (1H, dd, J = 9,2, 7,8 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 9,2, 5,7 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 342
1-{4-[(E)-3-Metoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,42 (4H, sa), 2,89 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,39 (3H, s), 3,47 (2H, s), 4,09 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 6,26 (1H, dt, J = 16,1, 6,1 Hz), 6,60 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,3 Hz).
25 Ejemplo de referencia 343 1-{3-Metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,40 (4H, sa), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,43 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,79 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,05-7,12 (4H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 344
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-3-metilbencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,35 (3H, s), 2,41 (4H, sa), 2,89 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,44 (2H, s), 4,09 (2H, 35 t, J = 7,3 Hz), 6,79-6,85 (2H, m), 6,92-7,00 (2H, m), 7,09-7,16 (3H, m).
Ejemplo de referencia 345
N,N-Dimetil-4-{2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etoxi}anilina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,39-2,42 (4H, m), 2,86-2,88 (10H, m), 3,05 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,46 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,72-6,73 (2H, m), 6,82-6,84 (2H, m), 7,21-7,27 (4H, m).
Ejemplo de referencia 346
1-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)propil]bencil}piperazina
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,39 (4H, sa), 2,79 (1H, dd, J = 13,7, 6,6 Hz), 2,88 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 13,7, 6,1 Hz), 3,46 (2H, s), 4,41-4,49 (1H, m), 6,77-6,82 (2H, m), 6,90-6,96 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de referencia 347
1-{2-Metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,40 (4H, sa), 2,85 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,41 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,80 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,00-7,08 (4H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,6 Hz).
55 Ejemplo de referencia 348 2-[2-Fluoro-4-(piperazin-1-ilmetil)fenoxi]-2-metilpropan-1-ol
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28 (6H, s), 1,89-1,93 (2H, m), 2,39-2,42 (4H, m), 2,89-2,90 (4H, m), 3,43 (2H, s), 3,59 (2H, s), 6,98-7,00 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 12,0 Hz).
Ejemplo de referencia 349
A una solución de 4-(4-[(E)-3-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-carboxilato de
65 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,604 g) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió piperidina (0,196 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, a la mezcla de reacción se le añadió piperidina (0,784 ml) y se agitó a temperatura ambiente
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durante 4 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió NH4Cl acuoso saturado y CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con NH4Cl acuoso saturado y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con Et2O para proporcionar 1-(4-{(E)-3-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazina en forma de un polvo de color blanco (0,282 g).
5 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,72 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,19 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,54 (2H, s), 4,96 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,42 (1H, dt, J = 15, 9, 6,1 Hz), 6,68-6,72 (2H, m), 7,23-7,26 (2H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,5 Hz).
El siguiente compuesto se produjo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 349 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 350
1-(4-{(E)-3-[(5-Metilpiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazina
15 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,25 (3H, s), 2,74 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,21 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,54 (2H, s), 4,96 (2H, dd, J = 6,0, 1,2 Hz), 6,45 (1H, dt, J = 15,9, 6,0 Hz), 6,69-6,72 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (1H, ddd, J = 8,5, 2,4, 0,5 Hz), 7,96-7,97 (1H, m).
Ejemplo de referencia 351
A una solución en EtOH (500 ml) de (E)-3-{3-cloro-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de butilo (45,4 g) y polvo de estaño (57,3 g) se le añadió lentamente HCl conc. (36,6 ml) a 0 ºC, después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH acuoso 5 M, y la mezcla se retiró por filtración sobre Celite. El filtrado se evaporó y se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase
25 orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 2/1) para proporcionar (E)-3-{4-[(5-amino-piridin-2-il)oxi]-3-clorofenil}prop-2-enoato de butilo (39,9 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,50 (2H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 3,58 (2H, sa), 4,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,37 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,08-7,15 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,55-7,67 (3H, m).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 351 usando materiales de partida adecuados.
35 Ejemplo de referencia 352 (E)-3-{4-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3-metoxifenil}prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,50 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03-7,14 (4H, m), 7,65 (2H, dd, J = 9,5, 6,6 Hz).
Ejemplo de referencia 353
(E)-3-{4-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3-metilfenil}prop-2-enoato de butilo
45 RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37-1,51 (2H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 2,24 (3H, s), 3,55 (2H, sa), 4,20 (2H, c, J = 6,6 Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 7,31-7,35 (1H, m), 7,41 (1H, sa), 7,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 354
(E)-3-{4-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3-cloro-5-metilfenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,48 (2H, m), 1,65-1,72 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,47 (2H, sa), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,37 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10-7,13 (1H, m), 7,31-7,32 (1H, m), 7,46 (1H, d, Ji = 1,7 Hz), 7,56-7,60 (2H, m).
55 Ejemplo de referencia 355 (E)-3-{4-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3,5-dimetoxifenil}prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,41 (2H, sa), 3,79 (6H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,82 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 15,9 Hz).
Ejemplo de referencia 356 (E)-3-{4-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-2-metilfenil}prop-2-enoato de butilo
65 RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37-1,50 (2H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 2,40 (3H, s), 3,58 (2H, sa), 4,20
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(2H, t, J = 6,6 Hz), 6,29 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,86-6,90 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz), 7,53-7,56 (1H, m), 7,73 (1H, dd, J = 3,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 15,8 Hz).
Ejemplo de referencia 357 5 6-(4-Bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)piridin-3-amina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,16 (3H, s), 3,46 (2H, sa), 6,80 (1H, dd, J = 8,6, 0,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,25-7,33 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 2,3, 0,5 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz).
Ejemplo de referencia 358
(E)-3-{4-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3-fluorofenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,49 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 3,54 (2H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,36 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,1 Hz),
15 7,26-7,35 (2H, m), 7,59-7,64 (2H, m).
Ejemplo de referencia 359
(E)-3-{4-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3,5-dimetilfenil}prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,12 (6H, s), 3,44 (2H, sa), 4,26 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,36 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,6, 2,9 Hz), 7,26 (2H, s), 7,61-7,65 (2H, m).
Ejemplo de referencia 360
25 A una solución de 6-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]naftaleno-2-carboxilato de etilo (23,3 g) en EtOH (460 ml) se le añadió Pd/C (0,367 g) en una atmósfera de H2. Después, la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC, y se agitó durante 7,5 horas. La mezcla de reacción se retiró por filtración sobre Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido residual se secó a presión reducida a 60 ºC para proporcionar 6-[(5-aminopiridin-2-il)oxi]naftaleno-2-carboxilato de etilo en forma de un polvo de color pardo pálido (19,6 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,60 (2H, s), 4,43 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8,5, 0,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,5, 3,2 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 8,57 (1H, s).
Ejemplo de referencia 361
35 A una solución de 2-(4-bromo-2-cloro-5-metilfenoxi)-5-nitropiridina (10,0 g) en AcOEt (150 ml) se le añadió Pt al 5 %/C (1,00 g) a 0 ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno, la mezcla de reacción se retiró por filtración usando Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 6-(4-bromo-2cloro-5-metilfenoxi)piridin-3-amina en forma de un sólido de color rosa (9,13 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,33 (3H, s), 3,51 (2H, sa), 6,80-6,83 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 7,60 (1H, s), 7,63-7,64 (1H, m).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 361 usando materiales de partida adecuados.
45 Ejemplo de referencia 362 6-(4-Bromo-5-cloro-2-metilfenoxi)piridin-3-amina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,16 (3H, s), 3,53 (2H, sa), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, s), 7,08-7,13 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 363
4-{4-[2-(4-Aminofenoxi)etil]bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,02-3,06 (2H, m), 3,41-3,43 (6H, m), 3,48 (2H, sa), 4,07-4,11 (2H, m), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo de referencia 364
A una solución en THF (400 ml) de (E)-3-{4-[(5-aminopiridin-2-il)oxi]-3-clorofenil}prop-2-enoato de butilo (30,0 g) se le añadió lentamente H2SO4 (6,92 ml) a 0 ºC. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió lentamente nitrito de n-pentilo (17,3 ml) a la mezcla de reacción. Después, la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para proporcionar una sal diazonio en forma de un polvo de color amarillo pálido. A ácido acético (400 ml) se le añadió lentamente la sal diazonio anterior a 100 ºC,
65 después la mezcla resultante se agitó a 100 ºC durante 3 horas. Después de enfriarse, el disolvente se evaporó y el residuo se neutralizó con NaOH acuoso 5 M, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y
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NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 2/1) para proporcionar (E)-3-{3-cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de butilo (14,8 g) en forma de un aceite de color pardo. RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,50 (2H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,26 (1H,
5 sa), 6,37 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,54-7,62 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 364 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 365
(E)-3-{3-Cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,46 (2H, m), 1,66-1,72 (2H, m), 2,19 (3H, s), 4,21 (2H, t, J =
15 6,6 Hz), 5,59 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,24-7,31 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 366
(E)-3-{4-[(5-Hidroxipiridin-2-il)oxi]-2-metilfenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,48 (2H, m), 1,65-1,72 (2H, m), 2,37 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,29 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,81-6,87 (3H, m), 7,24-7,27 (1H, m), 7,52-7,54 (1H, m), 7,68 (1H, sa), 7,83 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 16,1 Hz).
25 Ejemplo de referencia 367 (E)-3-{4-[(5-Hidroxipiridin-2-il)oxi]-3-metoxifenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,79 (3H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,45-6,75 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,04-7,13 (3H, m), 7,22 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,61-7,73 (2H, m).
Ejemplo de referencia 368
(E)-3-(4-[(5-Hidroxipiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,35 (1H, sa), 6,35 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,87
35 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,8, 3,1 Hz), 7,51 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo de referencia 369
(E)-3-{4-[(5-Hidroxipiridin-2-il)oxi]-3-metilfenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,48 (2H, m), 1,65-1,72 (2H, m), 2,21 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,9, 3,0 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,7 Hz).
45 Ejemplo de referencia 370 (E)-3-{3-Fluoro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,49 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,7 Hz), 5,20 (1H, s), 6,37 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,27-7,35 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo de referencia 371
6-(4-Bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)piridin-3-ol
55 RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,15 (3H, s), 6,24 (1H, sa), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,29 (2H, m), 7,38-7,43 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo de referencia 372
(E)-3-{4-[(5-Hidroxipiridin-2-il)oxi]-3,5-dimetilfenil}prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,09 (6H, s), 4,26 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,34 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19-7,26 (3H, m), 7,57-7,61 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo de referencia 373 65 6-[(5-Hidroxipiridin-2-il)oxi]naftaleno-2-carboxilato de etilo
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24-10-2014
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 7,92-7,98 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 0,7 Hz), 9,82 (1H, s a).
5 Ejemplo de referencia 374 6-(4-Bromo-2-cloro-5-metilfenoxi)piridin-3-ol
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,30 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,79 (1H, s), 9,66 (1H, s).
Ejemplo de referencia 375
6-(4-Bromo-5-cloro-2-metilfenoxi)piridin-3-ol
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,09 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,66 (1H, d, 15 J = 3,2 Hz), 7,71 (1H, s), 9,67 (1H, s).
Ejemplo de referencia 376
(E)-3-{4-[(5-Hidroxipiridin-2-il)oxi]-3,5-dimetoxifenil}prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,72 (6H, s), 4,20 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,72 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 16,1 Hz), 9,38 (1H, s).
Ejemplo de referencia 377
25 A una solución en 1,4-dioxano (10 ml) de 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)-5-nitropiridina (1,00 g) y acrilato de butilo (0,480 ml) se le añadieron N,N-diciclohexilmetilamina (0,655 ml), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina (34 mg) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (40 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 1/1) para proporcionar (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de butilo en forma de un polvo de color amarillo (1,05 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,49 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,20 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,36-7,37 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J =
35 16,1 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 8,98-8,99 (1H, m).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 377 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 378
(E)-3-{5-Cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-2-metilfenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,39-1,48 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,37 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,38 (1H, sa), 6,32 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,26-7,29 (1H, m), 7,62 (1H, s),
45 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 15,9 Hz).
Ejemplo de referencia 379
(E)-3-{2-Cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,49 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,20 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,23-5,30 (1H, m), 6,38 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,51 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 15,9 Hz).
Ejemplo de referencia 380
55 A una solución en DMF (50 ml) de 6-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)piridin-3-ol (5,00 g) se le añadieron imidazol (1,41 g) y TBDMSCl (2,87 g) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, a la mezcla de reacción se la añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 2/1) para dar 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}piridina en forma de un aceite (6,16 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,18 (6H, s), 0,97 (9H, s), 2,15 (3H, s), 6,86 (1H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,30-7,31 (1H, m), 7,43-7,44 (1H, m), 7,65-7,67 (1H, m).
65 Ejemplo de referencia 381
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24-10-2014
Una solución en THF (15 ml) de bis(pinacolato)diboro (3,03 g), cloruro de cobre (I) (0,032 g), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,188 g) y terc-butóxido sódico (0,063 g) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de argón. A la mezcla se le añadieron en orden but-2-inoato 2-(trimetilsilil)etilo (2,00 g) y MeOH (0,878 ml). Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de
5 un lecho de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 19/1 a 9/1) para proporcionar (Z)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-2-enoato de 2-(trimetilsilil)etilo en forma de un aceite incoloro (2,86 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,05 (9H, s), 0,94-1,06 (2H, m), 1,28 (12H, s), 2,17 (3H, d, J = 2,0 Hz), 4,15-4,26 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo de referencia 382
Una mezcla de (E)-2-metil-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}but-2-enoato de etilo (2,00 g), bis(pinacolato)diboro (2,02 g),
15 dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,15 g), trifenilfosfina (0,11 g) y terc-butóxido potásico (1,44 g) en tolueno (40 ml) se agitó a 50 ºC durante 2 horas en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 99/1 a 19/1) para proporcionar (Z)-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-2-enoato de etilo en forma de un aceite incoloro (0,91 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28 (12H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,87 (3H, c, J = 1,6 Hz), 2,10 (3H, c, J = 1,6 Hz), 4,22 (2H, c, J = 7,3 Hz).
Ejemplo de referencia 383
25 A una solución de 6-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)piridin-3-ol (5,00 g) en CH2Cl2-THF (70 ml, 5:2) se le añadieron 3,4-dihidro-2H-piran (4,35 ml) y PPTS (200 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 95 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida. Al residuo se le añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 4/1 a 1/1) para dar 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)piridina en forma de un aceite de color amarillo (6,30 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,51-2,01 (6H, m), 2,16 (3H, s), 3,57-3,62 (1H, m), 3,86-3,94 (1H, m), 5,28 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,88-6,92 (1H, m), 7,30-7,31 (1H, m), 7,43-7,52 (2H, m), 7,87-7,89 (1H, m).
35 El siguiente compuesto se produjo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 105 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 384
3-Cloro-5-metil-4-{[5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)piridin-2-il]oxi}benzaldehído
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,58-1,99 (6H, m), 2,26 (3H, s), 3,58-3,62 (1H, m), 3,86-3,92 (1H, m), 5,28-5,30 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,70-7,71 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,92 (1H, s).
45 Ejemplo de referencia 385
A una solución en THF, (100 ml) de fosfonoacetato de trietilo (44,0 ml) se le añadió lentamente NaH (dispersión al 60 % en aceite, 8,8 g) a 0 ºC. Después de agitar durante 1 hora, una solución en THF (200 ml) de 3,5-dimetil-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]benzaldehído (54,5 g) se añadió a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadieron AcOEt y H2O a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se recogió para dar (E)-3-{3,5-dimetil-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de etilo en forma de un polvo de color blanco (40,9 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,12 (6H, s), 4,27 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (2H, s), 7,64 (1H, d, J = 15,9 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 9,01 (1H, d, J = 2,4 Hz).
55 Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 385 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 386
(E)-3-{3,5-Dimetoxi-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,81 (6H, s), 4,29 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,84 (2H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 16,2 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 9,1, 2,8 Hz), 8,99 (1H, d, J = 3,0 Hz).
65 Ejemplo de referencia 387 (E)-3-(3-Cloro-5-metil-4-{[5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-2-metilprop-2-enoato de etilo RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55-1,74 (3H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 1,91-2,02 (1H, m), 2,13 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,20 (3H, s), 3,56-4,64 (1H, m), 3,85-3,96 (1H, m), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,29 (1H, t, J = 3,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,9, 0,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,3 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,55-7,60 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de referencia 388
A una solución de (E)-3-(3-cloro-5-metil-4-{[5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-2-metilprop-2-enoato de etilo (2,58 g) en EtOH (40 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (1,14 g) a temperatura ambiente, después, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó se diluyó con H2O, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 10/1 a 2/1) para proporcionar (E)-3-{3-cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-2-metilprop-2-enoato de etilo en forma de un material amorfo e incoloro (1,98 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,13 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,20 (3H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,59 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18-7,22 (1H, m), 7,26-7,31 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56-7,59 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo de referencia 389
A una solución en DMF (40 ml) de (E)-3-{4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-2-metilfenil}prop-2-enoato de butilo (3,54 g) se le añadió NaH (60 % en aceite) (467 mg) a 0 ºC. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió 1-(bromometil)-4-metilbenceno (2,10 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. A la mezcla de reacción se la añadió NH4Cl acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 3/1) para proporcionar (E)-3-[2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoato de butilo en forma de un sólido de color amarillo (4,72 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,47 (2H, m), 1,65-1,73 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,41 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,03 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,87-6,93 (3H, m), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,55-7,57 (1H, m), 7,90-7,94 (2H, m).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 389 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 390 (E)-3-[3-Cloro-s-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,37-1,51 (2H, m), 1,64-1,75 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,36 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,99 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26-7,38 (4H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 391 (E)-3-p-Cloro-4-((5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,38-1,49 (2H, m), 1,64-1,75 (2H, m), 2,20 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,10 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,02-7,21 (2H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,9, 3,3 Hz), 7,43-7,50 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 392 (E)-3-[3-Cloro-4({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,47 (2H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 2,20 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,14 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,26-7,32 (3H, m), 7,38-7,42 (2H, m), 7,47-7,61 (3H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo de referencia 393 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,47 (2H, m), 1,66-1,71 (2H, m), 2,42 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,18 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,86-6,93 (3H, m), 7,26-7,33 (2H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 7,52-7,58 (2H, m), 7,91-7,96 (2H, m).
Ejemplo de referencia 394 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]prop-2-enoato de butilo RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,77 (3H, s), 4,25 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,07-7,14 (3H, m), 7,21-7,28 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 395 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37-1,50 (2H, m), 1,64-1,75 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,17 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,98 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,32 (2H, m), 7,37-7,45 (3H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,56-7,66 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo de referencia 396 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il)oxi)fenil]prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,26 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,18 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28-7,31 (2H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,52-7,54 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 397 2-(4-Bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)-5-[(2-clorobencil)oxi]piridina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,16 (3H, s), 5,14 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,26-7,35 (3H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,49-7,55 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 398 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metilprop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,13 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,21 (3H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,15 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,17-7,22 (1H, m), 7,25-7,33 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,37-7,44 (2H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 7,55-7,60 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 399 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]but-2-enoato de 2-(trimetilsilil)etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,07 (9H, s), 1,01-1,09 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,55 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,21-4,29 (2H, m), 6,09-6,14 (1H, m), 6,82-7,45 (8H, m), 7,75-7,84 (1H, m).
Ejemplo de referencia 400 2-(4-Bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)-5-[(4-metilbencil)oxi]piridina
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,16 (3H, s), 2,36 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,26-7,34 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,4, 0,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 401 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metilprop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,13 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,20 (3H, s), 2,36 (3H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 6,91 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,16-7,22 (3H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo de referencia 402 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-{trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42-1,46 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,20 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,09 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 403 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,13 (6H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,26-7,31 (4H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,38-7,40 (1H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 404 (E)-3-[3,5-Dimetil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoato de etilo RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,12 (6H, s), 2,35 (3H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,27-7,34 (5H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de referencia 405 (E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,12 (6H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,05-7,09 (2H, m), 7,27 (2H, sa), 7,32 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,36-7,40 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo de referencia 406 (E)-3-[4-({5-[(4-Metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,12 (6H, s), 3,81 (3H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,95 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, dt, J = 9,3, 2,4 Hz), 7,27 (2H, sa), 7,31-7,34 (3H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 407 (E)-3-[4-({5-[(4-Cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,12 (6H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,09 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,27 (2H, s), 7,34 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 408 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37-1,50 (2H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,02 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03-7,12 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,32-7,46 (4H, m), 7,56-7,66 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo de referencia 409 (E)-3-[5-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,39-1,48 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,38 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,27-7,32 (2H, m), 7,38-7,43 (2H, m), 7,51-7,54 (1H, m), 7,63 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo de referencia 410 (E)-3-[5-Cloro-2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil)prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,49 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,01 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,63 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 411 (E)-3-[2-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,40-1,49 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,20 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,17 (2H, s), 6,39 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,26-7,33 (2H, m), 7,38-7,42 (2H, m), 7,51-7,54 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 15,9 Hz).
Ejemplo de referencia 412 (E)-3-[2-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,49 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,36 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,02 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,89 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,02 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,51 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 15,9 Hz).
Ejemplo de referencia 413 (E)-3-[3,5-Dimetil-4-({5-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,12 (6H, s), 2,56 (3H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,12 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28-7,30 (3H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 2,9 Hz), 7,60-7,64 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 414 (E)-3-[4-({5-[(2-Cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetoxifenil]prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,83 (6H, s), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,25 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,85 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,45-7,49 (1H, m), 7,63-7,69 (3H, m), 7,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 415 (E)-3-[4-({5-[(4-Cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetoxifenil]prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,79 (6H, s), 4,28 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,09 (2H, s), 6,39 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,83 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,62-7,69 (3H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 416 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,12 (6H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,06 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,32-7,36 (3H, m), 7,63 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,63 (2H, d, J = 5,6 Hz).
Ejemplo de referencia 417 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(4-cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37-1,50 (2H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,12 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,51-7,56 (2H, m), 7,58-7,65 (2H, m), 7,65-7,72 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo de referencia 418 (E)-3-(4-{[5-(1,3-Benzotiazol-6-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}-3,5-dimetoxifenil)prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,79 (6H, s), 4,28 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,19 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,82 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,03 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,01 (1H, s).
Ejemplo de referencia 419 (E)-3-[5-Cloro-4-({5-[(4-cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,48 (2H, m), 1,67-1,71 (2H, m), 2,39 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,11 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,96-6,98 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,52-7,54 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,66-7,70 (2H, m), 7,82-7,86 (2H, m).
Ejemplo de referencia 420 (E)-3-[2-Cloro-4-({5-[(4-cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,49 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,19 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,13 (2H, s), 6,39 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,52-7,55 (3H, m), 7,68-7,70 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 15,9 Hz).
Ejemplo de referencia 421 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,12 (6H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,25 (2H, d, J = 0,7 Hz), 6,37 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 0,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 2,0, 0,5 Hz), 7,87 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,83 (1H, d, J = 0,7 Hz).
Ejemplo de referencia 422 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)prop-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,33 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,12 (6H, s), 4,26 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,23 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,82-6,85 (1H, m), 7,27 (2H, s), 7,37-7,40 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,85-7,86 (1H, m), 8,83-8,85 (1H, m).
Ejemplo de referencia 423 (E)-3-{3-Cloro-4-[(5-{[4-(difluorometoxi)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}prop-2-enoato de butilo RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,49 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,20 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,01 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,51 (1H, t, J = 73,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (1H, sa), 7,37 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, sa), 7,58 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 424
A una solución de 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)-5-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}piridina (1,00 g) en 1,4-dioxano (23,3 ml) se le añadieron K2CO3 acuoso 2 M (2,33 ml) y Pd(PPh3)4 (81 mg) en una atmósfera de N2, después la mezcla resultante se agitó durante una noche a 50 ºC. Después, a la mezcla de reacción se le añadió Pd(PPh3)4 (81 mg) y se agitó a 80 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se diluyó con AcOEt. La mezcla se retiró por filtración sobre Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 10/1 a 4/1) para proporcionar (E)-3-{4-(5-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}piridin-2-il)oxi]-3-cloro-5-metilfenil}but-2-enoato de 2-(trimetilsilil)etilo en forma de un aceite incoloro (0,630 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,07 (9H, s), 0,18 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,00-1,10 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,54 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,22-4,29 (2H, m), 6,08-6,13 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,69 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 424 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 425 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]but-2-enoato de 2-(trimetilsilil)etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,07 (9H, s), 1,01-1,09 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,55 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,21-4,29 (2H, m), 5,15 (2H, s), 6,09-6,12 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,25-7,32 (3H, m), 7,36-7,43 (3H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo de referencia 426 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-((5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metilbut-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,79-1,84 (3H, m), 2,18 (3H, s), 2,22-2,25 (3H, m), 2,36 (3H, s), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,2, 0,7 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,0, 0,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 3,0, 0,5 Hz).
Ejemplo de referencia 427 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metilbut-2-enoato de etilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,79-1,84 (3H, m), 2,19 (3H, s), 2,20-2,25 (3H, m), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,15 (2H, s), 6,91 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,2, 0,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,2, 0,5 Hz), 7,25-7,35 (2H, m), 7,35-7,43 (2H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz).
Ejemplo de referencia 428
A una solución de (E)-3-[4-[(5-([terc-butil(dimetil)silil]-oxi}piridin-2-il)oxi]-3-cloro-5-metilfenil}but-2-enoato de 2-(trimetilsilil)etilo (0,630 g) en EtOH (12 ml) se le añadió PPTS (0,296 g) a temperatura ambiente, después la mezcla de reacción se agitó durante 4 días. La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC. y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con tampón fosfato de pH 7, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 8/1 a 2/1) para proporcionar (E)-3-{3-cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}but-2-enoato de 2-(trimetilsilil)etilo en forma de un aceite incoloro (0,490 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,07 (9H, s), 1,01-1,09 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,54 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,21-4,29 (2H, m), 4,94 (1H, s), 6,09-6,12 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,30 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 3,0, 0,5 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 20 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 429 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,47 (2H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,18-7,21 (2H, m), 7,28-7,31 (4H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 430 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[2-(4-metilfenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,39-1,46 (2H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,12-7,16 (4H, m), 7,28-7,32 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 3,3 Hz).
Ejemplo de referencia 431 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[2-(3,4-diclorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoato de butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37-1,52 (2H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,03 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,27-7,32 (2H, m), 7,36-7,38 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 432
A una solución en EtOH (50 ml) de (E)-3-[2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)-oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoato de butilo (4,67 g) se le añadió NaOH 5 M (3,25 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 14 horas, se añadieron NaOH 5 M (1,08 ml) y agua (25 ml), y después la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua, y se neutralizó con HCl 6 M a 0 ºC. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para proporcionar ácido (E)-3-[2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoico en forma de un sólido incoloro (4,06 g). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,30 (3H, s), 2,36 (3H, s), 5,09 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3,2 Hz), 12,39 (1H, s a).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 432 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 433Ácido (E)-3-[3-cloro-4-({5-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34-7,37 (4H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 12,43 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 434Ácido (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[2-(4-metilfenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,56 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,49-7,57 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 12,45 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 435Ácido (E)-3-[3-cloro-4-({5-[2-(3,4-diclorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,51-7,58 (3H, m), 7,63-7,64 (2H, m), 7,74-7,75 (2H, m), 12,45 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 436Ácido (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 5,05 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,52-7,61 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,0 Hz), 12,45 (1H, s).
Ejemplo de referencia 437Ácido (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,21 (4H, s), 5,11 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,04-7,22 (2H, m), 7,29-7,49 (5H, m), 7,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 438Ácido (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,26-7,35 (3H, m), 7,37-7,44 (2H, m), 7,49-7,54 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo de referencia 439Ácido (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]prop-2-enoico RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,82 (3H, s), 5,16 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,11-7,20 (3H, m), 7,26-7,32 (3H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 440Ácido (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoico RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 5,19 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,25
(1H, d, J = 8,5 Hz), 7,37-7,44 (2H, m), 7,48-7,74 (5H, m), 7,93 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo de referencia 441Ácido (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38-7,46 (2H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 15,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,9 Hz), 12,40 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 442Ácido (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (CDCl3) δ: 5,19 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, dt, J = 9,0, 2,3 Hz), 7,29-7,32 (2H, m), 7,38-7,43 (2H, m), 7,52-7,55 (1H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,97 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo de referencia 443Ácido (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metilprop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,05 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,12 (3H, s), 2,30 (3H, s), 5,05 (2H, s), 7,09. (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52-7,56 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 12,61 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 444Ácido (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metilbut-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,73 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,11 (3H, s), 2,18-2,23 (3H, m), 5,17 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,12-7,15 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,35-7,45 (2H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,59-7,66 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 3,2 Hz), 12,51 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 445Ácido (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metilbut-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,71-1,75 (3H, m), 2,10 (3H, s), 2,17-2,22 (3H, m), 2,30 (3H, s), 5,05 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,09-7,14 (1H, m), 7,17-7,23 (3H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz), 12,55 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 446Ácido (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metilprop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,05 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,13 (3H, s), 5,17 (2H, s), 7,12 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,36-7,46 (3H, m), 7,46-7,57 (3H, m), 7,58-7,67 (2H, m), 7,86 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 12,62 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 447Ácido (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,62-7,69 (4H, m), 7,77-7,79 (3H, m), 7,84 (1H, d, J = 3,2 Hz), 12,49 (1H, s).
Ejemplo de referencia 448Ácido (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04 (6H, s), 5,16 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,39-7,41 (2H, m), 7,45 (2H, sa), 7,49-7,53 (2H, m), 7,60-7,63 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 449Ácido (E)-3-[3,5-dimetil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 2,30 (3H, s), 5,04 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,43 (2H, sa), 7,50 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 450Ácido (E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,13 (6H, s), 4,99 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,04-7,10 (2H, m), 7,29 (2H, sa), 7,33-7,40 (3H, m), 7,68 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo de referencia 451Ácido (E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,14 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,96 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,29 (2H, sa), 7,31-7,36 (3H, m), 7,68 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 452Ácido (E)-3-[4-({5-[(4-cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,13 (6H, s), 5,10 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,29 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,67-7,69 (3H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 453Ácido (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 5,12 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18-7,28 (3H, m), 7,47-7,66 (4H, m), 7,69 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,0 Hz), 12,49 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 454Ácido (E)-3-[5-cloro-2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,30 (3H, s), 2,35 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,90 (1H, s), 12,48 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 455Ácido (E)-3-[5-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,35 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (1H, s), 7,37-7,43 (2H, m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,59-7,66 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,91-7,93 (2H, m), 12,49 (1H, s).
Ejemplo de referencia 456Ácido (E)-3-[2-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,13 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (1H, s), 7,37-7,43 (2H, m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,60-7,66 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,92 (1H, s), 7,96-7,97 (1H, m), 12,55 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 457Ácido (E)-3-{4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-3,5-dimetilfenil}prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 6,45 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,44 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,49 (1H, s), 12,32 (1H, s).
Ejemplo de referencia 458Ácido (E)-3-{4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-2-metilfenil}prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,36 (3H, s), 6,36 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,7, 3,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75-7,78 (2H, m), 9,76 (1H, s), 12,37 (1H, s).
Ejemplo de referencia 459Ácido (E)-3-[4-({5-[(4-cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetoxifenil]prop-2-enoico RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,72 (6H, s), 5,21 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (2H, s), 7,52 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,1 Hz), 12,36 (1H, s).
Ejemplo de referencia 460Ácido (E)-3-[4-({5-[(2-cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetoxifenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,73 (6H, s), 5,24 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (2H, s), 7,54-7,61 (3H, m), 7,72-7,78 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 12,35 (1H, s).
Ejemplo de referencia 461Ácido (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 5,18 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,43-7,45 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,58 (2H, d, J = 5,9 Hz), 12,33 (1H, s).
Ejemplo de referencia 462Ácido (E)-3-[3,5-dimetil-4-({5-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 2,59 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,44-7,47 (3H, m), 7,52-7,55 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,01 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 463Ácido (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 5,25 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,50-7,73 (4H, m), 7,84-7,95 (5H, m), 12,45 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 464Ácido (E)-3-(4-{[5-(1,3-benzotiazol-6-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}-3,5-dimetoxifenil)prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,72 (6H, s), 5,26 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,11 (2H, s), 7,54 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,61-7,63 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,26 (1H, s), 9,41 (1H, s), 12,36 (1H, s).
Ejemplo de referencia 465Ácido (E)-3-[2-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,12 (3H, s), 2,30 (3H, s), 5,09 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,91-7,92 (2H, m), 12,57 (1H, s).
Ejemplo de referencia 466Ácido (E)-3-[2-cloro-4-({5-[(4-cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,12 (3H, s), 5,26 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,62-7,66 (3H, m), 7,82 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,92 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 2,9 Hz), 12,58 (1H, s).
Ejemplo de referencia 467Ácido (E)-3-[5-cloro-4-({5-[(4-cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,35 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,10-7,13 (2H, m), 7,61-7,66 (3H, m), 7,71 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,86-7,90 (4H, m), 12,49 (1H, s).
Ejemplo de referencia 468Ácido (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 5,39 (2H, d, J = 0,5 Hz), 6,46 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,46 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 0,7 Hz), 9,13 (1H, d, J = 0,7 Hz), 12,35 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 469Ácido (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 5,22 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,45 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 12,33 (1H, s).
Ejemplo de referencia 470Ácido (E)-3-{3-cloro-4-[(5-{[4-(difluorometoxi)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 5,10 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H, t, J = 74,1 Hz), 7,50-7,57 (3H, m), 7,60 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,65 (1H, sa), 7,75 (1H, sa), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 12,45 (1H, s).
Ejemplo de referencia 471
A una solución en DMF (40 ml) de (E)-3-{3-fluoro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoato de butilo (3,82 g) y cloruro de 2-clorobencilo (1,6 ml) se le añadió hidruro sódico (60 % p/p en aceite, 0,60 g) a 0 ºC, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl saturado (90 ml), y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt= 19/1 a 9/1) para proporcionar éster butílico del ácido (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]prop-2-enoico (3,53 g).
A una solución en EtOH (40 ml) del éster se le añadió NaOH 5 M (6,9 ml), y se agitó durante 2,5 horas a 50 ºC, después se evaporó el EtOH. El residuo se disolvió en agua, y se acidificó con HCl 6 M. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para proporcionar ácido (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]prop-2-enoico en forma de un polvo de color blanco (2,78 g). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 5,19 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,37-7,44 (2H, m), 7,51-7,57 (3H, m), 7,60-7,63 (1H, m), 7,65 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 12,0, 2,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 471 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 472Ácido (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J = 15,9, 0,7 Hz), 7,13 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,55 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,60-7,67 (3H, m), 7,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,9 Hz), 12,50 (1H, s).
Ejemplo de referencia 473Ácido (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 5,21 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,43-7,49 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,64-7,67 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,85 (1H, d, J = 3,2 Hz), 12,48 (1H, s).
Ejemplo de referencia 474Ácido (E)-3-[3-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,12 (3H, s), 2,31 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,50-7,59 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 3,2 Hz), 12,36 (1H, s).
Ejemplo de referencia 475Ácido (E)-3-[4-({5-[(2,3-diclorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,13 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,51-7,57 (2H, m), 7,60-7,68 (4H, m), 7,94 (1H, d, J = 3,2 Hz), 12,24 (1H, s).
Ejemplo de referencia 476Ácido (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxilpiridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,13 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,37-7,44 (2H, m), 7,52-7,58 (3H, m), 7,61-7,65 (3H, m), 7,93 (1H, d, J = 2,9 Hz), 12,38 (1H, s).
Ejemplo de referencia 477Ácido 6-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)naftaleno-2-carboxílico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 5,22 (2H, s), 7,16 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,37-7,45 (3H, m), 7,51-7,56 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,62-7,66 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 8,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,61 (1H, d, J = 0,7 Hz), 13,03 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 478Ácido (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,21 (3H, s), 5,10 (2H, s), 6,09-6,33 (1H, m), 6,37 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,96-7,01 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,38-7,41 (1H, m), 7,48-7,54 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,68-7,85 (3H, m).
Ejemplo de referencia 479Ácido 6-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)naftaleno-2-carboxílico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,36 (1H, sa), 5,26 (2H, s), 7,15 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,39-7,51 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 88, 3,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,58 (1H, d, J = 0,7 Hz).
Ejemplo de referencia 480Ácido (E)-3-[4-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 5,23 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,32 (2H, m), 7,37-7,41 (1H, m), 7,42-7,49 (1H, m), 7,54 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 12,0, 2,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,7 Hz), 12,47 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 481Ácido (E)-3-[4-({5-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 5,14 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,11-7,16 (2H, m), 7,27-7,34 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,62-7,67 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J = 12,0, 2,0 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,9 Hz), 12,46 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 482Ácido (E)-3-[4-({5-[(3,4-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 5,12 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,27-7,34 (2H, m), 7,46 (1H, dt, J = 14,8, 5,4 Hz), 7,52-7,64 (4H, m), 7,77 (1H, dd, J = 12,0, 2,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 12,45 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 483Ácido (E)-3-[4-({5-[(4-cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]prop-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 5,25 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,50-7,66 (5H, m), 7,77 (1H, dd, J = 12,0, 2,0 Hz), 7,87-7,90 (3H, m), 12,46 (1H, s).
Ejemplo de referencia 484
A una solución en THF (50 ml) de (E)-3-(4-[(5-aminopiridin-2-il)oxi]-3-cloro-5-metilfenil}prop-2-enoato de butilo (5,00 g) se le añadieron ácido sulfúrico (1,1 ml) y nitrito de n-pentilo (2,44 g) a 0 ºC. Después de agitar durante 1 hora, el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para proporcionar una sal diazonio en forma de un polvo de color pardo pálido (6,45 g).
A ácido acético (100 ml) se le añadió una solución en ácido acético (50 ml) de la sal diazonio (6,45 g) a 100-110 ºC. Después de agitar durante 1 hora, el ácido acético se evaporó. Se añadió K2CO3 (9,58 g) a una solución en EtOH (50 ml) del residuo a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, se evaporó EtOH. Al residuo se le añadieron agua y AcOEt, y la mezcla se acidificó con HCl 1 M. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 7/3 a 1/1) para proporcionar éster terc-butílico del ácido (E)-3-{3-cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}prop-2-enoico (4,73 g).
A una solución en MeOH (10 ml) del éster (4,73 g) se le añadió NaOH 5 M (2 ml), y se agitó durante 1 hora a 50 ºC, después se evaporó MeOH. El residuo se disolvió en agua, y se acidificó con HCl 6 M. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para proporcionar ácido (E)-3-{3-cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}prop-2-enoico en forma de un polvo de color amarillo pálido (3,77 g). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 6,56 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,9, 3,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,58 (1H, s), 12,45 (1H, s a).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 15 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 485Ácido (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]but-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,13 (3H, s), 2,45-2,54 (3H, m), 5,17 (2H, s), 6,14-6,18 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,36-7,45 (2H, m), 7,48-7,54 (2H, m), 7,54-7,58 (2H, m), 7,60-7,70 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 2,9 Hz), 12,32 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 486Ácido (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]but-2-enoico
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,48 (3H, d, J = 1,5 Hz), 5,05 (2H, s), 6,14-6,18 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,47-7,52 (1H, m), 7,54-7,57 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 12,31 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 487
A una solución en DMF (26 ml) de ácido (E)-3-{4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-3,5-dimetilfenil}prop-2-enoico (1,300 g) y clorhidrato de 1-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}-piperazina (2,116 g) se le añadieron HOBT (0,070 g), WSC (1,310 g), y Et3N (1,905 ml) a temperatura ambiente, después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 1/1 a 1/0 y después AcOEt/MeOH = 4/1) para proporcionar (E)-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-{4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-3,5-dimetilfenil}prop-2-en-1-ona en forma de un polvo amorfo de color amarillo pálido (2,57 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,09 (6H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,21-7,26 (10H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 487 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 488 (E)-3-{3-Cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,17 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,50 (2H, s), 3,63-3,73 (4H, m), 6,39 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,14-7,20 (4H, m), 7,24-7,28 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 489 (E)-3-{3-Cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-o na
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,16 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,78-6,81 (4H, m), 6,93-6,96 (2H, m), 7,22-7,28 (6H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 490 (E)-3-{3-Cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]prop-2en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,18 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2. 85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,10 (1H, s), 6,75-6,88 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,26-7,28 (6H, m), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 491 (E)-3-{3-Cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-on a
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,75 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,97 (1H, s), 6,75-6,81 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24-7,29 (6H, m), 7,42 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 492 (E)-3-{3-Cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,17 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,76 (4H, m), 3,70 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,76-6,84 (5H, m), 7,24-7,27 (8H, m), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 493 (E)-3-{3-Cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-o na
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,09 (3H, s), 2,35 (2H, s), 2,41 (2H, s), 3,01 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,49 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,72 (2H, s), 4,18 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,94-6,98 (3H, m), 7,24-7,32 (8H, m), 7,43 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,57 (1H, s).
Ejemplo de referencia 494 4-{(E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 2,20 (3H, s), 3,49-3,70 (8H, m), 5,14 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94-6,96 (1H, m), 7,25-7,32 (3H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,51-7,53 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81-7,82 (1H, m).
Ejemplo de referencia 495 4-{(E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-prop-2-enoil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,20 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,49-3,72 (8H, m), 4,99 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91-6,93 (1H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,30 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79-7,80 (1H, m).
Ejemplo de referencia 496 (E)-1-(4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-{4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-2-metilfenil}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 2,48-2,50 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,75-3,77 (2H, m), 4,12-4,14 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,79-6,87 (5H, m), 6,94-6,96 (2H, m), 7,25-7,26 (5H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,85-7,89 (3H, m).
Ejemplo de referencia 497 (3R)-4-{(E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoil}-3-metil-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25-1,27 (3H, m), 1,48 (9H, s), 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,90-4,88 (7H, m), 4,98 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,29 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 498 (3S)-4-{(E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoil}-3-metil-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25-1,27 (3H, m), 1,48 (9H, s), 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,89-4,87 (7H, m), 4,98 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91-6,93 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,30 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,78-7,79 (1H, m).
Ejemplo de referencia 499 (2S)-4-{(E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoil}-2-metil-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,16 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9H, s), 2,20 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,78 (3H, m), 3,79-3,97 (2H, m), 4,35-4,62 (2H, m), 4,98 (2H, s), 6,72-6,83 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,30 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,46 (1H, sa), 7,62 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 500 5-{(E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoil}-1,2,5-oxadiazepano-2-carboxilato de terc-butilo RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,20 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,77-3,90 (6H, m), 4,06-4,10 (2H, m), 4,99 (2H, s), 6,72-6,80 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,30 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,46-7,47 (1H, m), 7,61-7,66 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 501 4-{(E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]prop-2-enoil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,13 (6H, s), 3,49 (4H, sa), 3,65-3,69 (4H, m), 4,99 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,04-7,10 (2H, m), 7,26 (2H, sa), 7,32 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,35-7,40 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo de referencia 502 4-[(E)-3-{4-[(5-Hidroxipiridin-2-il)oxi]-3,5-dimetilfenil}prop-2-enoil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,12 (6H, s), 3,49 (4H, sa), 3,65-3,70 (4H, m), 6,74-6,79 (2H, m), 7,23-7,25 (3H, m), 7,62 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo de referencia 503 5-{(E)-3-[4-({5-[(4-Cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]prop-2-enoil}-1,2,5-oxadiazepano-2-carboxilato de terc-butilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 2,12 (6H, s), 3,78-3,90 (6H, m), 4,06-4,11 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,75 (1H, t, J = 14,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,25-7,27 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,65-7,69 (3H, m), 7,79-7,80 (1H, m).
Ejemplo de referencia 504
A una solución de (E)-3-[4-(clorometil)-3-metilfenil]prop-2-en-1-il 4-metilfenil éter (0,180 g) y (E)-3{4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-3,5-dimetilfenil}-1-(piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (0,222 g) en DMF (2 ml) se le añadió KHCO3 (0,063 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de Ar. La mezcla se calentó a 100 ºC durante 3 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió NaHCO3 acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt) para proporcionar (2E)-3-{4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-3,5-dimetilfenil}-1-(4-{2-metil-4-[(1E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona (0,286 g) en forma de un polvo incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,2 Hz), 3,47 (2H, s), 3,62 (2H, sa), 3,72 (2H, sa), 4,67 (2H, dd, J = 5,8, 1,4 Hz), 5,46 (1H, sa), 6,40 (1H, dt, J = 16,0, 5,8 Hz), 6,68 (1H, dt, J = 16,0, 1,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,86 (2H, dt, J = 9,3, 2,6 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20-7,25 (6H, m), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,2 Hz).
El siguiente compuesto se produjo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 231 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 505 (E)-3-{4-[(5-Hidroxipiridin-2-il)oxi]-3,5-dimetilfenil}-1-(piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,92 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,65-3,71 (4H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,21-7,24 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
El siguiente compuesto se produjo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 326 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo de referencia 506 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,67 (1H, s), 2,20 (3H, s), 2,91 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,62-3,70 (4H, m), 5,14 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,93-6,95 (1H, m), 7,25-7,31 (3H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,50-7,54 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81-7,82 (1H, m).
Ejemplo de referencia 507 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,90-2,92 (4H, m), 3,63-3,73 (4H, m), 4,99 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,30 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 2,9 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 508 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,59 (1H, sa), 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,70-4,98 (9H, m), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,90-6,92 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,28-7,30 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79-7,80 (1H, m).
Ejemplo de referencia 509 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,35 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,64 (1H, sa), 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,70-4,98 (9H, m), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,90-6,93 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,30 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79-7,80 (1H, m).
Ejemplo de referencia 510 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,13 (3H, d, J = 5,4 Hz), 1,64 (1H, sa), 2,19 (3H, s), 2,35-2,43 (3,5H, m), 2,77-2,87 (3H, m), 3,06-3,09 (1H, m), 3,17-3,24 (0,5H, m), 3,88-3,98 (1H, m), 4,57-4,61 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,30 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,46 (1H, sa), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 511 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(1,2,5-oxadiazepan-5-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,16-3,19 (2H, m), 3,76-3,97 (6H, m), 4,98 (2H, s), 6,74-6,82 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28-7,30 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,45-7,47 (1H, m), 7,60-7,66 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo de referencia 512 (E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,91 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,65-3,71 (4H, m), 4,99 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 9,0, 0,6 Hz), 7,04-7,10 (2H, m), 7,24-7,27 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,35-7,40 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 3,1, 0,6 Hz).
Ejemplo de referencia 513 4-{[(6-{2,6-Dimetil-4-[(E)-3-(1,2,5-oxadiazepan-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 3,18 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,77-3,97 (6H, m), 5,09 (2H, s), 5,84 (1H, sa), 6,78 (1H, t, J = 15,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,25-7,26 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66-7,70 (3H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 1
A una solución de ácido (E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]prop-2-enoico (0,122 g) y diclorhidrato de 1-{4-[(E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazina (0,119 g) en DMF (2 ml) se le añadieron Et3N (0,08 ml), WSC (0,070 g), y HOBT (0,055 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de Ar. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió NaHCO3 acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt). El polvo resultante se cristalizó en EtOH (10 ml) para dar (2E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1en-1-il]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (0,195 g) en forma de un polvo incoloro. Pf: 130-132 ºC RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 3,81 (3H, s), 4,68 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 4,95 (2H, s), 6,41 (1H, dt, J = 16,1, 5,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 6,86 (2H, dt, J = 9,3, 2,6 Hz), 6,91 (2H, dt, J = 9,3, 2,6 Hz), 7,09 (2H, dd, J = 8,8, 0,7 Hz), 7,25-7,34 (7H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 1 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo 2 (2E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(IE)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}pip erazin-1-il)prop-2-en-1-ona Pf: 136-138 ºC
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,68 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 4,98 (2H, s), 6,41 (1H, dt, J = 16, 0, 5. 9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2H, dt, J = 9,1, 2,5 Hz), 7,04-7,10 (4H, m), 7,25-7,26 (2H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,36-7,39 (4H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 3 (2E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-(4-metilfenoxi)prop1-en-1-il]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 152 ºC
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,68 (2H, dd, J = 5,7, 1,3 Hz), 4,98 (2H, s), 6,41 (1H, dt, J = 16,0, 5,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,86 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28-7,29 (5H, m), 7,33-7,39 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 4 (2E)-3-[4-({5-[(4-Metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-fenoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,21 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,70 (2H, dd, J = 5,7, 1,3 Hz), 4,94 (2H, s), 6,42 (1H, dt, J = 16,1, 5,7 Hz), 6,71-6,80 (3H, m), 6,89-6,92 (2H, m), 6,94-6,98 (3H, m), 7,25 (2H, s), 7,28-7,34 (7H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 5 4-{[(6-{2,6-Dimetil-4-[(1E)-3-oxo-3-(4-{4-[(1E)-3-fenoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-il)prop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3 -il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,71 (2H, dd, J = 5,7, 1,3 Hz), 5,09 (2H, s), 6,43 (1H, dt, J = 16,1, 5,7 Hz), 6,71-6,85 (3H, m), 6,94-6,98 (3H, m), 7,25-7,34 (7H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,51-7,53 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,67-7,70 (2H, m), 7,79-7,80 (1H, m).
Ejemplo 6 (2E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-fenoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1 -il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,71 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,98 (2H, s), 6,42 (1H, dt, J = 16,1, 5,7 Hz), 6,71-6,82 (3H, m), 6,94-6,98 (3H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,25-7,33 (7H, m), 7,36-7,39 (4H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 7 4-{[(6-{2-Cloro-4-[(1E)-3-(4-{4-[(1E)-3-(4-metoxifenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilf enoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63-3,76 (7H, m), 4,64 (2H, dd, J = 5,8, 1,5 Hz), 5,08 (2H, s), 6,39 (1H, dt, J = 16,0, 5,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,76-6,85 (3H, m), 6,87-6,90 (2H, m), 6,94 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,26-7,28 (3H, m), 7,34-7,37 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,50-7,57 (3H, m), 7,65-7,68 (2H, m), 7,747-7,754 (1H, m).
Ejemplo 8 4-{[(2E)-3-{4-[(4-{(2E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(4-cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoil}piperazin-1-il)metil]f enil}prop-2-en-1-il]oxi}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,54 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,76 (2H, dd, J = 5,8, 1,5 Hz), 5,09 (2H, s), 6,38 (1H, dt, J = 15,9, 5,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,95-7,02 (3H, m), 7,29-7,31 (3H, m), 7,35-7,39 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51-7,62 (5H, m), 7,67-7,69 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 9 (2E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-(4-fluorofenoxi)prop-1-en-1-il]benci l}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 112,7-113,3 ºC Ejemplo 10 4-({[6-(2-Cloro-6-metil-4-{(1E)-3-oxo-3-[4-(4-{(1E)-3-[4-(propan-2-il)fenoxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-il]prop-1-e n-1-il}fenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,81-2,92 (1H, m), 3,53 (2H, s), 3,64-3,75 (4H, m), 4,68 (2H, dd, J = 5,8, 1,5 Hz), 5,09 (2H, s), 6,42 (1H, dt, J = 16,0, 5,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,88-6,91 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,28-7,30 (3H, m), 7,35-7,39 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,67-7,70 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 11 4-({[6-(2-Cloro-4-{(1E)-3-[4-(4-{(1E)-3-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}6-metilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,54 (2H, s), 3,65-3,75 (4H, m), 4,74 (2H, dd, J = 5,9, 1,2 Hz), 5,09 (2H, s), 6,36 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,238-7,243 (2H, m), 7,29-7,31 (3H, m), 7,36-7,39 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51-7,53 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,67-7,69 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,12 (1H, t, J = 1, 8 Hz).
Ejemplo 12 4-({[6-(2-Cloro-6-metil-4-{(1E)-3-[4-(4-{(1E)-3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-e n-1-il}fenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (7H, m), 3,53 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,72 (2H, dd, J = 5,9, 1,2 Hz), 5,09 (2H, s), 6,39 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 7,29 (3H, d, J = 7,6 Hz), 7,35-7,39 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51-7,59 (3H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 13 4-({[6-(4-{(1E)-3-[4-(4-{(1E)-3-[(5-Bromopiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-2-cloro -6-metilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,53 (2H, s), 3,64-3,75 (4H, m), 4,97 (2H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 5,10 (2H, s), 6,44 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,71-6,73 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,30 (3H, m), 7,36-7,39 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,65-7,70 (3H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 14 4-({[6-(2-Cloro-6-metil-4-{(1E)-3-[4-(4-((1E)-3-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-e n-1-il}fenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,97 (2H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 5,09 (2H, s), 6,46 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,69-6,74 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,26-7,29 (3H, m), 7,35-7,42 (4H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,51-7,59 (3H, m), 7,68 (2H, dt, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,96-7,97 (1H, m).
Ejemplo 15 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[(4-clorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
Pf: 168,4-169,1 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,09 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,36-2,42 (4H, m), 3,52 (2H, s), 3,57 (2H, sa), 3,73 (2H, sa), 5,05 (2H, s), 5,08 (2H, s), 7,02-7,09 (3H, m), 7,18-7,46 (12H, m), 7,56-7,62 (2H, m), 7,79-7,83 (2H, m).
Ejemplo 16 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridm-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[(4-clorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
Pf: 167,1-167,6 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,39 (4H, sa), 3,52 (2H, s), 3,56 (2H, sa), 3,72 (2H, sa), 5,08 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,26-7,53 (11H, m), 7,60-7,66 (3H, m), 7,84-7,85 (2H, m).
Ejemplo 17 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,54 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 5,03 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,91-6,95 (3H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,41 (9H, m), 7,45-7,47 (1H, m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 18 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,54 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,98 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,90-6,93 (3H, m), 7,13-7,20 (4H, m), 7,28-7,30 (3H, m), 7,33-7,37 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,4 Hz).
Ejemplo 19 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
Pf: 152,3-153,9 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,35-2,43 (4H, m), 3,52 (2H, s), 3,56 (2H, sa), 3,73 (2H, sa), 5,06 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,99-7,04 (2H, m), 7,10-7,15 (3H, m), 7,27-7,45 (8H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 7,59-7,65 (3H, m), 7,83-7,85 (2H, m).
Ejemplo 20 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
Pf: 153,2-153,9 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,09 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,35-2,43 (4H, m), 3,52 (2H, s), 3,56 (2H, sa), 3,72 (2H, sa), 5,05 (2H, s), 5,06 (2H, s), 7,00-7,14 (5H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27-7,35 (5H, m), 7,40-7,45 (3H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,6, 3,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo 21 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il] prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,41 (3H, s), 2,49 (4H, sa), 3,54 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,75 (2H, sa), 4,42 (1H, septeto, J = 6,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,81-6,86 (2H, m), 6,88-6,93 (5H, m), 7,26-7,43 (8H, m), 7,51-7,54 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 22 (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il)oxi)-3-metoxifenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il ]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,51-2,53 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,65-3,67 (2H, m), 3,75-3,77 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,40-4,45 (1H, m), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,76-6,93 (6H, m), 7,05-7,19 (3H, m), 7,26-7,40 (8H, m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 23 (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}benci l)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,55 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,42 (1H, septeto, J = 6,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,79-6,85 (3H, m), 6,88-6,92 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, td, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,33-7,41 (7H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 24 (E)-1-(4-{4-[(1,3-Benzodbxol-5-iloxi)metil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi )fenil]prop-2-en-1-ona
Pf: 149,0-151,2 ºC RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,09 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,35-3,42 (4H, m), 3,52 (2H, s), 3,56 (2H, sa), 3,72 (2H, sa), 5,00 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,44 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27-7,34 (5H, m), 7,38-7,45 (3H, m), 7,58 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Ejemplo 25 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]prop-2-en1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,49 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,83-2,90 (1H, m), 3,54 (2H, s), 3,65-3,75 (4H, m), 5,03 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91-6,94 (3H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28-7,42 (8H, m), 7,51-7,54 (3H, m), 7,65 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 26 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il] prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,49 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,55 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,42 (1H, septeto, J = 6,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,78-6,93 (5H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,26-7,41 (10H, m), 7,52 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 27 (E)-3-[2-Metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,36 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,48 (4H, sa), 2,86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,54 (2H, s), 3,63-3,75 (4H, m), 5,02 (4H, s), 6,71 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,86-6,93 (5H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29-7,35 (5H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51-7,53 (1H, m), 7,88-7,93 (2H, m).
Ejemplo 28 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}bencil)piperazin-1il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,54 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,53 (2H, s), 4,54 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02-7,06 (2H, m), 7,26-7,41 (11H, m), 7,46 (1H, sa), 7,51-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 29 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}bencil)piperazin-1il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,54 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,53 (2H, s), 4,54 (2H, s), 4,98 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,37 (10H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 30 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-{4-[4-({[4-(propan-2-il)bencil]oxi}metil)bencil]piper azin-1-il}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,90 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,53 (2H, s), 4,54 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27-7,41 (11H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,50-7,53 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 31 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-{4-[4-({[4-(propan-2-il)bencil]oxi}metil)bencil]piper azin-1-il}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,18 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,90 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,53 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,53 (2H, s), 4,54 (2H, s), 4,98 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17-7,36 (14H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 32 4-{[(6-{2-Cloro-4-[(E)-3-(4-{2-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metil-fenoxi}pir idin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,54-2,58 (4H, m), 3,64-3,68 (4H, m), 3,74-3,77 (2H, m), 5,01 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,88-7,01 (5H, m), 7,12-7,18 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,35-7,40 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,51-7,58 (3H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 33 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{2-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,54-2,58 (4H, m), 3,65-3,68 (4H, m), 3,74-3,77 (2H, m), 4,98 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,88-6,92 (3H, m), 6,96-7,00 (2H, m), 7,12-7,20 (4H, m), 7,26-7,30 (3H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 34 4-{[(6-{2-Cloro-4-[(E)-3-(4-{3-fluoro-4-[(4-propilfenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilfenoxi}piri din-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,56-1,66 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,48-2,49 (4H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,53 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,74-3,77 (2H, m), 5,09 (4H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,08-7,13 (4H, m), 7,29 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,44-7,48 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 35 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{3-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 133,0-133,4 ºC
Ejemplo 36 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{3-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperaz in-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,20 (3H, s), 2,48-2,49 (4H, m), 3,53 (2H, s), 3,64-3,67 (2H, m), 3,74-3,77 (2H, m), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,90-7,01 (5H, m), 7,12 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,26-7,31 (3H, m), 7,38-7,46 (4H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 37 (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{3-fluoro-4-[(4-propilfenoxi)metil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,56-1,64 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48-2,49 (4H, m), 2,53 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,53 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,74-3,76 (2H, m), 4,98 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (3H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 6,1 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,30 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,43-7,48 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 38 4-{[(6-{2-Cloro-4-[(E)-3-(4-{3-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metil-fenoxi}pir idin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48-2,50 (4H, m), 3,54 (2H, s), 3,64-3,67 (2H, m), 3,74-3,77 (2H, m), 5,08 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,90-7,01 (5H, m), 7,12 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,29 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,42-7,47 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 39 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(3-fluoro-4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}benc il)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,31 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,20 (3H, s), 2,48-2,49 (4H, m), 3,53 (2H, s), 3,64-3,67 (2H, m), 3,74-3,77 (2H, m), 4,39-4,46 (1H, m), 5,06 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,27-7,31 (3H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,43-7,48 (2H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 40 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(3-fluoro-4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-6-metilf enoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48-2,49 (4H, m), 3,53 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,74-3,76 (2H, m), 4,39-4,45 (1H, m), 5,06 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,78-6,86 (3H, m), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,43-7,47 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 41 (E)-3-[5-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,37 (3H, s), 2,50 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,55 (2H, s), 3,65-3,75 (4H, m), 5,03 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91-6,96 (3H, m), 6,99 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26-7,35 (4H, m), 7,38-7,41 (4H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,59 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 42 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[(4-clorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)oxi]me til}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,48-2,49 (4H, m), 3,55 (2H, s), 3,64-3,67 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 5,03 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,25 (4H, m), 7,31-7,40 (5H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 43 4-({[6-(2,6-Dimetil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridin -3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,11 (6H, s), 2,47-2,50 (4H, m), 3,54 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,41-4,43 (1H, m), 5,00 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,82-6,84 (3H, m), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25-7,26 (2H, m), 7,31-7,35 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 44 (E)-3-[2-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48-2,50 (4H, m), 2,86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,55 (2H, s), 3,64-3,75 (4H, m), 5,03 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,89-6,93 (3H, m), 7,03 (1H, s), 7,13-7,17 (2H, m), 7,27-7,42 (8H, m), 7,46 (1H, s), 7,51-7,54 (1H, m), 7,91-7,95 (2H, m).
Ejemplo 45 (E)-3-[2-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,12 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,37-2,43 (4H, m), 2,82 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, s), 3,57-3,72 (4H, m), 5,04 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,90-6,93 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,11 (1H, s), 7,12-7,16 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,32-7,34 (4H, m), 7,40 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,91 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,97 (1H, s).
Ejemplo 46 (E)-3-[5-Cloro-2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,36 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,55 (2H, s), 3,65-3,75 (4H, m), 5,01 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,90-6,94 (3H, m), 6,97 (1H, s), 7,13-7,17 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,33-7,37 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, s), 7,81-7,87 (2H, m).
Ejemplo 47 4-({[6-(5-Cloro-2-metil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridi n-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 3,49 (4H, sa), 2,86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,55 (2H, s), 3,64-3,75 (4H, m), 5,03 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,90-6,93 (3H, m), 7,03 (1H, s), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33-7,41 (5H, m), 7,46 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,68-7,70 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 15,4 Hz).
Ejemplo 48 4-({[6-(2-Cloro-5-metil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridi n-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,37 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,55 (2H, s), 3,64-3,75 (4H, m), 5,03 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,90-6,93 (2H, m), 6,95-6,99 (2H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33-7,41 (5H, m), 7,51-7,53 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,67-7,70 (2H, m), 7,81-7,85 (2H, m).
Ejemplo 49 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1 -il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,12 (6H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,54 (2H, s), 3,65-3,75 (4H, m), 5,03 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,77-6,83 (2H, m), 6,90-6,94 (2H, m), 7,13-7,18 (2H, m), 7,25 (2H, s), 7,33-7,42 (6H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo 50 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)pi perazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,11 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,18 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,46 (4H, sa), 2,86 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,55 (2H, s), 3,61 (4H, sa), 4,99 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,41 (2H, s), 6,88-6,95 (3H, m), 7,09 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,11-7,21 (4H, m), 7,24-7,42 (7H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 51 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin -1-il]but-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, d, J = 1,0 Hz), 2,36 (3H, s), 2,45 (4H, dt, J = 17,6, 4,9 Hz), 2,87 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,50-3,58 (4H, m), 3,72 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,99 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,24 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,89-6,95 (3H, m), 7,11-7,21 (4H, m), 7,24-7,31 (3H, m), 7,31-7,43 (6H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 52 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,20 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,55 (2H, s), 3,59-3,79 (4H, m), 4,42 (1H, septeto, J = 6,4 Hz), 5,00 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,77-6,86 (3H, m), 6,88-6,97 (3H, m), 7,24-7,42 (9H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,49-7,54 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,4 Hz).
Ejemplo 53 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[(4-metoxifenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,20 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,55 (2H, s), 3,60-3,80 (7H, m), 5,01 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,77-6,87 (3H, m), 6,89-6,97 (3H, m), 7,24-7,42 (9H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,49-7,54 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 54 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[(4-etoxifenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,20 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,55 (2H, s), 3,60-3,82 (4H, m), 3,98 (2H, c, J = 6,8 Hz), 5,00 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,78-6,86 (3H, m), 6,88-6,98 (3H, m), 7,24-7,42 (9H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48-7,54 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,4 Hz).
Ejemplo 55 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il] prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,55 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,42 (1H, septeto, J = 6,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,77-6,86 (3H, m), 6,88-6,92 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,27-7,38 (4H, m), 7,37-7,43 (5H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 56 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-iloxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]metil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,20 (3H, s), 2,50 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,56 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 5,08 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,32 (2H, t, J = 2,2 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99-7,06 (4H, m), 7,25-7,33 (5H, m), 7,36-7,44 (6H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,49-7,54 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 57 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metil-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)pi perazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,11 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,19 (3H, s), 2,46 (4H, sa), 2,87 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,55 (2H, s), 3,62 (4H, sa), 5,03 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,86-6,96 (3H, m), 7,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,11-7,18 (2H, m), 7,24-7,42 (9H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 58 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)pi perazin-1-il]but-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,80 (3H, d, J = 1,5 Hz), 1,96 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,40-2,56 (4H, m), 2,87 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,55 (2H, s), 3,73 (2H, sa), 4,99 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,86-6,94 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,09-7,21 (5H, m), 7,24-7,42 (7H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 59 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metil-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)pi perazin-1-il]but-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,80 (3H, d, J = 1,5 Hz), 1,96 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,18 (3H, s), 2,40-2,56 (4H, m), 2,87 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,55 (2H, s), 3,73 (2H, sa), 5,03 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,88-6,94 (3H, m), 6,95-7,00 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,13-7,18 (2H, m), 7,24-7,43 (8H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 60 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin -1-il]but-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, d, J = 0,7 Hz), 2,40-2,51 (4H, m), 2,87 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,50-3,57 (4H, m), 3,72 (2H, sa), 5,03 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,24 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,90-6,97 (3H, m), 7,12-7,18 (2H, m), 7,24-7,42 (10H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 61 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-i l)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,53 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,10 (2H, s), 6,74 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,06-7,11 (1H, m), 7,17 (1H, td, J = 7,5, 1,1 Hz), 7,22-7,33 (7H, m), 7,39 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,45-7,49 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, t, J = 1,6 Hz).
Ejemplo 62 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,53 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 6,74 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,31 (6H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 63 (E)-1-(4-{4-[2-(4-Clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-en1-ona
Pf: 124,5-124,8 ºC
Ejemplo 64 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperaz in-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,18 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,04-3,08 (4H, m), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,13-4,15 (4H, m), 6,78-6,83 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25-7,29 (8H, m), 7,45 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 3,3 Hz).
Ejemplo 65 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[2-(4-metilfenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,12 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,78-6,83 (3H, m), 6,88-6,99 (3H, m), 7,12-7,16 (4H, m), 7,22-7,30 (6H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 66 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(2-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,11 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,98 (2H, s), 6,77-6,88 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,10-7,20 (4H, m), 7,26-7,31 (7H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 67 (E)-1-(4-{4-[2-(4-Butilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26-1,40 (2H, m), 1,50-1,61 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,46-2,57 (6H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,98 (2H, s), 6,77-6,83 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,05-7,10 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,23-7,31 (7H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 68 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[3-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,46-2,50 (4H, m), 2,81-2,91 (1H, m), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,62-3,66 (2H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 4,17 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 6,68-6,75 (1H, m), 6,76-6,85 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,16-7,28 (8H, m), 7,36-7,61 (5H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo 69 (E)-1-(4-{4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-me tilfenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,09 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,14 (2H, s), 5,90 (2H, s), 6,31 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,22-7,32 (7H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 70 (E)-1-(4-{4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}o xi)fenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,09 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,98 (2H, s), 5,90 (2H, s), 6,31 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,22-7,30 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,2, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 71 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3,4-dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,49-2,52 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,55 (2H, s), 3,64-3,67 (2H, m), 3,74-3,77 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,13 (2H, s), 6,64 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,23-7,31 (7H, m), 7,37-7,58 (5H, m), 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 72 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,50-2,53 (4H, m), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,55 (2H, s), 3,65-3,67 (2H, m), 3,73 3,79 (5H, m), 4,16 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,45-6,52 (3H, m), 6,79 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,24-7,30 (7H, m), 7,37-7,46 (3H, m), 7,51-7,58 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 73 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(2-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47-2,50 (4H, m), 3,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,53 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,14 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,85-6,91 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,26-7,32 (7H, m), 7,33-7,42 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,51-7,59 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 74 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-yodofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
Pf: 125,8-126,2 ºC
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06-3,10 (2H, m), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,11-4,15 (2H, m), 4,98 (2H, sa), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,26-7,28 (3H, m), 7,29 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,34-7,37 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55-7,59 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 75 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-yodofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06-3,10 (2H, m), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,11-4,15 (2H, m), 5,14 (2H, sa), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 -7,32 (7H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51-7,59 (4H, m), 7,81 (1H, d, J = 3,4 Hz).
Ejemplo 76 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,20 (3H, s), 2,47-2,50 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,53 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,14 (2H, s), 6,76-6,85 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21-7,29 (9H, m), 7,38-7,59 (5H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 77 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,65 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,13 (2H, s), 6,76-6,83 (2H, m), 6,88-6,95 (3H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,22 -7,30 (7H, m), 7,37-7,41 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,50-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 78 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(quinolin-6-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47-2,51 (4H, m), 3,17 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,30 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,26-7,41 (11H, m), 7,45-7,61 (3H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,98-8,03 (2H, m), 8,74-8,78 (1H, m).
Ejemplo 79 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(2,3-dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 3,10 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,65 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,14 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,25-7,31 (7H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,45-7,59 (3H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 80 (E)-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,65 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 6,68-6,83 (4H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,22-7,30 (7H, m), 7,36-7,41 (2H, m), 7,44-7,60 (3H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 81 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3,5-dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,27 (6H, s), 2,48-2,49 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,65 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,59 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,31 (7H, m), 7,38-7,59 (5H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 82 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,16 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,24-7,35 (8H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 83 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,55-2,56 (4H, m), 2,82-2,87 (1H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,59 (2H, s), 3,67-3,69 (2H, m), 3,76-3,79 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,14 (3H, t, J = 6,3 Hz), 5,15 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,06-7,15 (5H, m), 7,22-7,32 (6H, m), 7,34-7,42 (2H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 84 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-(4-{4-[2-(3-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-e n-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 2,52-2,54 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,56 (2H, s), 3,66-3,68 (2H, m), 3,75-3,78 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,15 (2H, s), 6,68-6,80 (4H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,06-7,18 (4H, m), 7,25-7,32 (6H, m), 7,33-7,42 (2H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 85 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,46-2,49 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,14 (2H, s), 6,77-6,84 (3H, m), 6,89-6,97 (3H, m), 7,07-7,15 (3H, m), 7,23-7,30 (6H, m), 7,33-7,41 (2H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 86 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-e n-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 2,48-2,49 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,74-3,76 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,15 (2H, s), 6,76-6,82 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,06-7,10 (4H, m), 7,13-7,16 (1H, m), 7,24-7,31 (6H, m), 7,34-7,41 (2H, m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 87 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en -1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,40 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63 (2H, sa), 3,75 (2H, sa), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,17 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,80-6,85 (2H, m), 6,89-6,99 (5H, m), 7,23 -7,33 (6H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 7,51-7,53 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 88 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil] bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,27 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,48 (4H, sa), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63 (2H, sa), 3,75 (2H, sa), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,17 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,89-6,91 (3H, m), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,42 (8H, m), 7,51-7,53 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 89 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi] etil}bencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,40 (3H, s), 2,48 (4H, sa), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63 (2H, sa), 3,75 (2H, sa), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,17 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,89-6,91 (3H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22-7,42 (8H, m), 7,51-7,53 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 90 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 127,3-128,5 ºC
Ejemplo 91 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperaz in-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,11 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,93-6,99 (3H, m), 7,12 (1H, td, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,23 -7,29 (5H, m), 7,36-7,41 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 92 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil) piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,10 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,09-7,15 (3H, m), 7,24-7,29 (5H, m), 7,37-7,40 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 93 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-i l)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 6,78-6,82 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09-7,19 (2H, m), 7,22-7,29 (6H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 94 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piper azin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,16 (2H, d, J = 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,10-7,17 (4H, m), 7,22-7,29 (6H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 95 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]prop-2-en1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80-2,90 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,18 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23-7,31 (6H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,51-7,54 (3H, m), 7,65 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 96 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-e n-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,47-2,48 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,14 (2H, s), 6,76-6,83 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,07-7,16 (3H, m), 7,20-7,31 (8H, m), 7,34-7,41 (2H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 97 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,14 (2H, s), 6,72-6,83 (2H, m), 6,93-6,99 (2H, m), 7,22-7,32 (8H, m), 7,37-7,47 (3H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 98 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 6,77-6,85 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,17-7,30 (11H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 99 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-nitrofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, sa), 3,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,27 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,14 (2H, sa), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,32 (9H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,51-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,19 (2H, d, J = 9,0 Hz).
Ejemplo 100 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-nitrofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, sa), 3,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,27 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,98 (2H, sa), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,30 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,19 (2H, d, J = 9,3 Hz).
Ejemplo 101 (E)-1-(4-{4-[2-(4-Metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-e n-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,21 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,85 (7H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 6,76-6,86 (6H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,35 (8H, m), 7,40 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 102 (E)-3-[3-Metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 6,76-6,82 (3H, m), 6,84 (1H, dd, J = 8,9, 0,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,35 (8H, m), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo 103 (E)-3-[3-Metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,21 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,82-6,85 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11-7,15 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,23-7,35 (8H, m), 7,40 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 104 (E)-3-[4-({5-[(2,3-Diclorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il] prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,21 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,82-6,85 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11-7,15 (2H, m), 7,23-7,27 (5H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 105 (E)-3-[4-({5-[(2,3-Diclorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,21 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,16 (2H, s), 6,77-6,81 (3H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23-7,28 (5H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 106 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,76-6,81 (3H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23-7,32 (6H, m), 7,34-7,42 (4H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 3,4 Hz).
Ejemplo 107 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en -1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,77-6,89 (4H, m), 6,92-6,99 (3H, m), 7,23-7,30 (6H, m), 7,32-7,42 (4H, m), 7,51-7,54 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 108 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,22 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,82-6,88 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11-7,15 (2H, m), 7,24-7,32 (5H, m), 7,34-7,41 (5H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,91 (1H, d, J = 3,4 Hz).
Ejemplo 109 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,70-6,81 (4H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,24-7,41 (10H, m), 7,51-7,54 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,91 (1H, d, J = 3,4 Hz).
Ejemplo 110 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en -1-ona RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,16 (2H, s), 6,77-6,84 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15-7,45 (11H, m), 7,47-7,56 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 15,4 Hz).
Ejemplo 111 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-e n-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,16 (2H, s), 6,77-6,84 (3H, m), 6,93-6,98 (3H, m), 7,19 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,23-7,35 (8H, m), 7,38 -3,76 (2H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 112 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-(4-{4-[2-(3-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en -1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,32 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,69-6,77 (3H, m), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,13-7,21 (2H, m), 7,24-7,35 (8H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 113 (E)-1-(4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-en -1-ona
Pf: 124,3-125,0 ºC
RMN de 1H (CDCl3) δ: 3,26 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,52-3,63 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,02 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,80-6,99 (7H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,35 (7H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,88-7,93 (2H, m).
Ejemplo 114 (E)-3-[2-Metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,27 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,02 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,78-6,81 (2H, m), 6,86-6,91 (3H, m), 7,05-7,07 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,28 (4H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,05-7,53 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,92 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 115 (E)-3-[2-Metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,36 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,47 (4H, sa), 2,85 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,02 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,81-6,85 (2H, m), 6,86-6,91 (3H, m), 7,11-7,14 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,35 (7H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,88-7,93 (2H, m).
Ejemplo 116 (E)-1-(4-{4-[2-(4-Acetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,55 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,24 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,91-6,95 (3H, m), 7,24-7,31 (7H, m), 7,38 -3,76 (2H, m), 7,45-7,46 (1H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 117 (E)-1-(4-{4-[2-(4-Acetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,55 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,90-6,94 (3H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,30 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,90-7,94 (2H, m).
Ejemplo 118 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 13,7, 6,6 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 13,7, 5,9 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,48-4,55 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,76-6,81 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,18-7,30 (9H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,1 Hz).
Ejemplo 119 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[1-(4-metilfenoxi)propan-2-il]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,18-3,27 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 3,93 (1H, dd, J = 9,3, 7,8 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 9,3, 5,9 Hz), 4,98 (2H, s), 6,76-6,82 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,30 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,1 Hz).
Ejemplo 120 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[1-(4-metilfenoxi)propan-2-il]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,20-3,25 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 3,93 (1H, dd, J = 9,3, 7,7 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 9,3, 5,9 Hz), 5,14 (2H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22-7,32 (7H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 121 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 13,7, 6,3 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 13,7, 5,9 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,48-4,55 (1H, m), 5,14 (2H, s), 6,77-6,81 (3H, m), 6,94 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,06 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27-7,31 (3H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,51-7,53 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 122 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-1,4-diaz epan-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20-1,26 (6H, m), 1,91-1,93 (2H, m), 2,19-2,21 (3H, m), 2,63-2,67 (2H, m), 2,72-2,76 (2H, m), 2,80-2,89 (1H, m), 3,05-3,10 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,67-3,77 (4H, m), 4,12-4,17 (2H, m), 5,14 (2H, s), 6,74-6,86 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,11-7,15 (2H, m), 7,22-7,32 (7H, m), 7,37-7,41 (2H, m), 7,44-7,48 (1H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 123 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-1,4-diaz epan-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20-1,23 (6H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,19-2,20 (3H, m), 2,35 (3H, s), 2,63-2,67 (2H, m), 2,72-2,76 (2H, m), 2,80-2,89 (1H, m), 3,05-3,10 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,66-3,77 (4H, m), 4,09-4,17 (2H, m), 4,98 (2H, s), 6,74-6,86 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,11-7,14 (2H, m), 7,16-7,30 (9H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,58-7,63 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 124 4-({[6-(2-cloro-6-metil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridi n-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 2,81-2,88 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,65 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,09 (2H, s), 6,78-6,84 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,27 (4H, m), 7,27-7,30 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 125 4-{[(6-{2-Cloro-6-metil-4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)o xi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,65 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,08 (2H, s), 6,78-6,82 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,29 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 126 [6-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)naftalen-2-il][4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]metanona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,41-2,54 (4H, m), 2,84 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,83 (4H, m), 3,52 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,19 (2H, s), 6,81-6,84 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,10-7,14 (2H, m), 7,22-7,33 (7H, m), 7,39-7,42 (2H, m), 7,47 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52-7,55 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,85-7,88 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 127 [6-({5-[(2,3-Difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)naftalen-2-il][4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi] etil}bencil)piperazin-1-il]metanona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,41-2,53 (4H, m), 2,84 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,48 (2H, sa), 3,52 (2H, s), 3,83 (2H, sa), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,81-6,84 (2H, m), 6,95-7,00 (1H, m), 7,09-7,18 (4H, m), 7,23-7,27 (5H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,86-7,89 (2H, m), 7,95 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo 128 (E)-3-[4-({5-[(4-Metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[1-(4-metilfenoxi)propan-2-il]bencil}piperazin-1 -il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,12 (6H, s), 2,27 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,18-3,29 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,66 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 3,81 (3H, s), 3,92 (1H, dd, J = 9,3, 7,7 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 9,3, 5,9 Hz), 4,95 (2H, s), 6,76-6,80 (4H, m), 6,91 (2H, dt, J = 9,1, 2,7 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23-7,34 (9H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 129 (E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[1-(4-metilfenoxi)propan-2-il]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,12 (6H, s), 2,27 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,18-3,27 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,66 (2H, sa), 3,75 (2H, sa), 3,91-3,95 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J = 9,2, 6,2 Hz), 4,99 (2H, s), 6,77-6,82 (4H, m), 7,05-7,09 (4H, m), 7,24-7,33 (7H, m), 7,36-7,39 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 130 (E)-3-[3,5-Dimetil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridm-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2 -en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,13 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 6,76-6,84 (4H, m), 6,95 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,33 (9H, m), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 131 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,48 (4H, s), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,76 (5H, sa), 4,12 (2H, c, J = 6,8 Hz), 5,13 (2H, s), 6,76-6,83 (6H, m), 7,26-7,29 (8H, m), 7,36 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,39-7,41 (1H, m), 7,51-7,52 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 132 (E)-3-[3,5-Dimetil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,05-08 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,65 (2H, sa), 3,76 (4H, sa), 4,11-4,15 (2H, m), 4,98 (2H, s), 6,76-6,86 (5H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,33 (10H, m), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 133 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,13 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,13 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,80-6,84 (3H, m), 6,93-6,97 (2H, m), 7,23-7,31 (8H, m), 7,34-7,37 (1H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 134 (E)-3-[4-({5-[(4-Metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,12 (6H, s), 2,27 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 13,8, 6,5 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 13,8, 6,1 Hz), 3,50 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 3,81 (3H, s), 4,48-4,55 (1H, m), 4,95 (2H, s), 6,76-6,80 (4H, m), 6,91 (2H, dt, J = 9,2, 2,3 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19-7,34 (9H, m), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 135 (E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,12 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 13,7, 6,6 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 13,7, 6,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,48-4,56 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,76-6,82 (4H, m), 7,04-7,10 (4H, m), 7,19-7,28 (6H, m), 7,32 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,36-7,39 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 136 (E)-3-[5-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,27 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,75 (4H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,78-6,81 (2H, m), 6,95-6,96 (1H, m), 6,99 (1H, s), 7,05-7,08 (1H, m), 7,23-7,32 (7H, m), 7,37-7,41 (2H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,88-7,89 (1H, m).
Ejemplo 137 (E)-3-[5-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,37 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 7,1 Hz). 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,82-6,84 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,11-7,14 (2H, m), 7,23-7,32 (6H, m), 7,37-7,41 (2H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 138 (E)-3-[5-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,27 (3H, s), 2,49 (4H, sa), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,81-6,84 (2H, m), 6,93-6,99 (4H, m), 7,23-7,31 (6H, m), 7,38-7,40 (2H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 139 (E)-3-[5-Cloro-2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,35 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,81-6,85 (2H, m), 6,91-6,93 (1H, m), 6,97 (1H, s), 7,11-7,14 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,30 (6H, m), 7,34-7,37 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 140 (E)-3-[5-Cloro-2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,27 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,10 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,78-6,81 (2H, m), 6,91-6,94 (1H, m), 6,97 (1H, s), 7,05-7,08 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,30 (6H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,58 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 141 (E)-3-[5-Cloro-2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,30 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,35-2,40 (4H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,48 (2H, s), 3,56-3,72 (4H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,07 (2H, s), 6,91-6,96 (2H, m), 7,05-7,12 (4H, m), 7,18-7,29 (7H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56-7,64 (2H, m), 7,86-7,87 (1H, m), 8,01 (1H, s).
Ejemplo 142 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,49 (4H, d, J = 4,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,10-4,15 (2H, m), 4,38-4,44 (1H, m), 5,14 (2H, s), 6,70-6,82 (5H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,31 (7H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,51-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 143 (E)-3-[3,5-Dimetil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,12 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,38-4,44 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,76-6,82 (6H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,3 (9H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 144 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,49 (4H, d, J = 4,4 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,12 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,38-4,44 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,78-6,82 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,31 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 145 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,12 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,38-4,44 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,77-6,83 (6H, m), 7,25-7,31 (8H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,39-7,41 (1H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 146 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-Clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piri-din-3-il)oxi] metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,14 (3H, t, J = 7,0 Hz), 5,09 (2H, s), 6,79-6,82 (4H, m), 7,20-7,28 (8H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 147 (E)-3-[2-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 4,9 Hz), 5,17 (2H, s), 6,76-6,84 (3H, m), 6,89-6,97 (3H, m), 7,03 (1H, s), 7,23-7,32 (6H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,51-7,53 (1H, m), 7,90-7,94 (2H, m).
Ejemplo 148 (E)-3-[2-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,12 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,35-2,42 (4H, m), 2,99 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,49 (2H, s), 3,57-3,71 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,08 (2H, s), 6,79-6,83 (2H, m), 7,05-7,08 (3H, m), 7,11 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,29 (5H, m), 7,33 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,97 (1H, s).
Ejemplo 149 (E)-3-[2-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,12 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,35-2,41 (4H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,49 (2H, s), 3,57-3,71 (4H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,08 (2H, s), 6,91-6,96 (2H, m), 7,06-7,12 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,29 (5H, m), 7,33 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,90-7,91 (1H, m), 7,97 (1H, s).
Ejemplo 150 (E)-3-[2-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,17 (2H, s), 6,76-6,81 (3H, m), 6,89-6,91 (1H, m), 7,03-7,07 (3H, m), 7,23-7,33 (6H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,51-7,53 (1H, m), 7,90-7,94 (2H, m).
Ejemplo 151 (E)-3-[2-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,02 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23-7,31 (6H, m), 7,34 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,44 (1H, s), 7,89-7,94 (2H, m).
Ejemplo 152 (E)-3-[2-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,17 (2H, s), 6,76-6,85 (3H, m), 6,89-6,91 (1H, m), 7,03 (1H, s), 7,11-7,15 (2H, m), 7,23-7,32 (6H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,51-7,54 (1H, m), 7,90-7,94 (2H, m).
Ejemplo 153 4-{[(6-(4-[(E)-3-(4-{4-[2-(3,5-Dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)ox i]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,27 (6H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,08 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,25-7,27 (6H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,1 Hz).
Ejemplo 154 4-{[(6-{2,6-Dimetil-4-[(E)-3-oxo-3-(4-{4-[2-(quinolin-6-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-1-en-1-il]fenoxi}pirid-in-3-il)oxi] metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,17 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,53 (2H, s), 3,64-3,67 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,30 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,08 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,25 (2H, s), 7,29-7,34 (6H, m), 7,37 (1H, dd, J = 9,3, 2,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,98-8,00 (2H, m), 8,75 (1H, dd, J = 4,2, 1,2 Hz).
Ejemplo 155 2-({[6-(2,6-Dimetoxi-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[3-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridin -3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,49 (4H, s), 2,83-2,90 (1H, m), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,66 (2H, sa), 3,76 (2H, sa), 3,80 (4H, s), 4,17 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,22 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,76-6,83 (5H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,26-7,27 (6H, m), 7,38 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,42-7,46 (1H, m), 7,60-7,64 (3H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 156 2-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetoxifenoxi}piridin-3-il)oxi ]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,49 (4H, sa), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,53 (2H, s), 3,66 (2H, sa), 3,76 (2H, sa), 3,80 (6H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,22 (2H, s), 6,76-6,84 (5H, m), 6,93-6,98 (3H, m), 7,26 (4H, sa), 7,38 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,43-7,46 (1H, m), 7,60-7,64 (3H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 157 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetoxifenoxi}piridin-3-iloxi] metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,49 (4H, sa), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,53 (2H, s), 3,66 (2H, sa), 3,76 (2H, sa), 3,79 (6H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,08 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,79 (2H, s), 6,82 (2H, dd, J = 9,0, 4,4 Hz), 6,93-6,97 (3H, m), 7,23-7,29 (4H, m), 7,32 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 158 4-({[6-(2,6-Dimetoxi-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[3-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridin -3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,49 (4H, s), 2,82-2,88 (1H, m), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,66 (2H, sa), 3,76 (2H, sa), 3,79 (4H, s), 4,17 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,08 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,76-6,83 (5H, m), 6,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,26-7,27 (4H, m), 7,32 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 159 (E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{3-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-i l)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,49 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,11 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,98 (2H, s), 6,76-6,82 (4H, m), 7,05-7,12 (6H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25-7,26 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,36-7,39 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz).
Ejemplo 160 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{3-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,49 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,98 (2H, s), 6,78-6,81 (3H, m), 6,91 (1H, dd, J = 8,9, 0,6 Hz), 7,06-7,12 (4H, m), 7,17-7,20 (3H, m), 7,28-7,30 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 3,1, 0,6 Hz).
Ejemplo 161 (E)-1-(4-{4-[2-(3,4-Dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,05 (2H, s), 6,64 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,26-7,27 (6H, m), 7,32-7,35 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,62 (2H, d, J = 5,6 Hz).
Ejemplo 162 4-{[(6-{5-Cloro-2-metil-4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)o xi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,12 (2H, s), 6,77-6,81 (3H, m), 6,90-6,92 (1H, m), 7,03 (1H, s), 7,05-7,08 (2H, m), 7,23-7,28 (4H, m), 7,36 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,45 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,68-7,70 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,92 (1H, d, J = 15,4 Hz).
Ejemplo 163 4-{[(6-{2-Cloro-4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-5-metilfenoxi}piridin-3-il)o xi]metil}benzonitrilo RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,37 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65-3,75 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,80-6,85 (2H, m), 6,92-6,99 (4H, m), 7,23-7,28 (4H, m), 7,36 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, s), 7,67-7,70 (2H, m), 7,81-7,85 (2H, m).
Ejemplo 164 4-{[(6-{5-Cloro-4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2-metilfenoxi}piridin-3-il)o xi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,12 (2H, s), 6,77-6,85 (3H, m), 6,90-6,99 (3H, m), 7,03 (1H, s), 7,23-7,28 (4H, m), 7,36 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,45 (1H, s), 7,52-7,54 (2H, m), 7,68-7,71 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,92 (1H, d, J = 15,4 Hz).
Ejemplo 165 4-({[6-(2-cloro-5-metil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-(4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridi n-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,37 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,75 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,81-6,85 (2H, m), 6,96 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 6,99 (1H, s), 7,11-7,14 (2H, m), 7,23-7,28 (4H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,51-7,53 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,67-7,70 (2H, m), 7,81-7,85 (2H, m).
Ejemplo 166 4-({[6-(5-Cloro-2-metil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)pirid in-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,18 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,75 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,12 (2H, s), 6,77-6,85 (3H, m), 6,90-6,92 (1H, m), 7,03 (1H, s), 7,11-7,14 (2H, m), 7,23-7,28 (4H, m), 7,36 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,45 (1H, s), 7,52-7,54 (2H, m), 7,68-7,71 (2H, m), 7,86-7,87 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 15,4 Hz).
Ejemplo 167 4-{[(6-{2-Cloro-5-metil-4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)o xi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,27 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,75 (4H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,78-6,81 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,05-7,08 (2H, m), 7,23-7,28 (4H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, s), 7,67-7,69 (2H, m), 7,81-7,85 (2H, m).
Ejemplo 168 (E)-1-(4-{4-[2-(2-Clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3,5-dimetil-4-({5-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]piri-din-2-il}oxi)feni l]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 2,55 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,12 (2H, s), 6,78-6,81 (2H, m), 6,85-6,89 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,16-7,18 (1H, m), 7,24-7,30 (7H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 7,58-7,63 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 169 (E)-1-(4-{4-(2-(3-Clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)prop-2en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,67 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,05 (2H, s), 6,79-6,83 (3H, m), 6,89-6,91 (2H, m), 7,16-7,18 (1H, m), 7,25-7,27 (6H, m), 7,32-7,35 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,62 (2H, d, J = 5,9 Hz).
Ejemplo 170 (E)-3-{4-{[5-(1,3-Benzotiazol-6-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}-3,5-dimetoxifenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil) piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,49 (4H, s), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,75 (2H, sa), 3,79 (6H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,41 (1H, septeto, J = 6,1 Hz), 5,18 (2H, s), 6,75-6,79 (3H, m), 6,81 (4H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (4H, sa), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,02 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,01 (1H, s).
Ejemplo 171 (E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3-metilbencil}piperazin-1 -il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,37 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,49 (2H, s), 3,66-3,73 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,99 (2H, s), 6,76-6,85 (4H, m), 6,93-7,00 (2H, m), 7,05-7,13 (4H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25-7,26 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,36-7,39 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz).
Ejemplo 172 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3-metilbencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,49 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,99 (2H, s), 6,78-6,84 (3H, m), 6,90-7,00 (3H, m), 7,10-7,13 (2H, m), 7,17-7,20 (3H, m), 7,28-7,30 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,1 Hz).
Ejemplo 173 (E)-3-(4-{[5-(1,3-Benzotiazol-6-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,49 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,66 (2H, sa), 3,75 (2H, sa), 3,79 (6H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,18 (2H, s), 6,75-6,79 (3H, m), 6,81-6,84 (2H, m), 6,93-6,98 (3H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,02 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,01 (1H, s).
Ejemplo 174 (E)-1-(4-{4-[2-(4-terc-Butilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[4-({5-[(3,4-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (9H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,16 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,82-6,86 (2H, m), 6,96 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,10-7,37 (13H, m), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 3,1, 0,6 Hz).
Ejemplo 175 4-({[6-(2,6-Dimetil-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[(6-metilpiridin-2-iloxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-i l]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,43 (3H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,09 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,69-6,70 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,25-7,26 (6H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,9, 2,9 Hz), 7,43-7,45 (1H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 176 (E)-3-[4-({5-[(3,4-Difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-(4-{4-[(4-metilfenoxi)acetil]bencil}piperazin-1-il)prop2-en-1-ona
Pf: 152,9-154,3 ºC
Ejemplo 177 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[(4-metilfenoxi)acetil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,60 (2H, s), 3,67-3,76 (4H, m), 5,14 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83-6,87 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,08 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,25-7,32 (3H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,46-7,53 (4H, m), 7,58 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2, 9, 0. 5 Hz), 7,97-8,00 (2H, m).
Ejemplo 178 (E)-1-(4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-3-metilbencil}piperazin-1-il)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilf enil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,37 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,49 (2H, s), 3,66 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 3,81 (3H, s), 4,10 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,95 (2H, s), 6,76-6,85 (4H, m), 6,89-7,00 (4H, m), 7,10-7,13 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-7,26 (2H, m), 7,30-7,34 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 179 4-{[(6-{2-Fluoro-4-[(E)-3-(4-{4-[(4-metilfenoxi)acetil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)oxi]metil }benzonitrilo
Pf: 137,1-137,9 ºC
Ejemplo 180 4-({[6-(2-Fluoro-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-il]o xi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,82-6,85 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 8,9, 0,6 Hz), 7,11-7,15 (2H, m), 7,19 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,23-7,38 (7H, m), 7,51-7,54 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,67-7,70 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo 181 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,27 (3H, s), 2,46-2,49 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,76-6,83 (4H, m), 7,05-7,08 (2H, m), 7,23-7,28 (6H, m), 7,36-7,41 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo 182 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,76-6,84 (4H, m), 6,92-6,97 (2H, m), 7,23-7,28 (6H, m), 7,36-7,40 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,83-8,84 (1H, m).
Ejemplo 183 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridm-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,12 (6H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,77-6,85 (4H, m), 7,11-7,15 (2H, m), 7,23-7,28 (6H, m), 7,36-7,41 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 3,2, 2,7 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 184 (E)-3-[4-({5-[(4-Metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{3-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,49 (2H, s), 3,66 (2H, sa), 3,75 (2H, sa), 3,81 (3H, s), 4,11 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,95 (2H, s), 6,76-6,82 (4H, m), 6,91 (2H, dt, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,06-7,13 (4H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25-7,26 (2H, m), 7,30-7,34 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 185 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-3-metilbencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3 -il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,37 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,65 (2H, sa), 3,75 (2H, sa), 4,10 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,09 (2H, s), 6,76-6,85 (4H, m), 6,93-6,98 (2H, m), 7,10-7,13 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25-7,26 (4H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,1 Hz).
Ejemplo 186 (E)-3-{3-Cloro-4-[(5-{[4-(difluorometoxi)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}pipera zin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,06-3,09 (2H, m), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,11-4,16 (2H, m), 5,00 (2H, s), 6,51 (1H, t, J = 73,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (4H, sa), 7,28 (1H, sa), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, sa), 7,56 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz) Ejemplo 187 (E)-1-(4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,12 (6H, s), 2,46 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 13,7, 6,3 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 13,7, 6,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,43-4,51 (1H, m), 4,95 (2H, s), 6,76-6,82 (4H, m), 6,90-6,96 (4H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24-7,26 (4H, m), 7,30-7,34 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 188 (E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,12 (6H, s), 2,47 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 13,7, 6,3 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 13,7, 6,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,43-4,51 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,76-6,82 (4H, m), 6,91-6,95 (2H, m), 7,05-7,09 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24-7,26 (4H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,36-7,40 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz).
Ejemplo 189 (E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{2-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-i l)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,47 (2H, s), 3,63 (2H, sa), 3,71 (2H, sa), 4,14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,99 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,79-6,82 (2H, m), 7,05-7,09 (5H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,25-7,26 (4H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,36-7,39 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz).
Ejemplo 190 (E)-3-[4-({5-[(4-Metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{2-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,47 (2H, s), 3,63 (2H, sa), 3,71 (2H, sa), 3,81 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,95 (2H, s), 6,77-6,82 (3H, m), 6,91 (2H, dt, J = 9,3, 2,4 Hz), 7,06-7,09 (3H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25-7,26 (4H, m), 7,30-7,34 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 191 4-({[6-(2-Cloro-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-6-metilfenoxi)pirid in-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,74-1,76 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,65 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,09 (2H, s), 6,80-6,84 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,27 (5H, m), 7,36-7,38 (1H, m), 7,45-7,58 (4H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 192 4-{[(6-{2-Cloro-6-metil-4-[(E)-3-oxo-3-{4-[4-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-etil)bencil]piperazin-1-il}prop-1-en-1-il]f enoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,58 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,09 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,82 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,24-7,29 (5H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,51-7,59 (3H, m), 7,68 (2H, dt, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,74-7,77 (2H, m), 8,42-8,43 (1H, m).
Ejemplo 193 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-3-fluorobencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3 -il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 3,11 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,51 (2H, s), 3,65-3,67 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,09 (2H, s), 6,79-6,82 (4H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,21-7,25 (5H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 194 4-({[6-(4-{(E)-3-[4-(2-Fluoro-4-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-2,6-dimetilfenox i)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,51-2,53 (4H, m), 3,10 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,61 (2H, s), 3,65-3,67 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,7 Hz), 5,09 (2H, s), 6,78-6,83 (2H, m), 6,96-7,03 (4H, m), 7,27-7,32 (4H, m), 7,52-7,53 (4H, m), 7,60 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 195 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,10 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,18 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,45 (4H, sa), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,54-3,75 (4H, sa), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,77-6,93 (2H, m), 6,90 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,02-7,11 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,22-7,31 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz).
Ejemplo 196 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin -1-il]but-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,36 (3H, s), 2,44 (4H, dt, J = 17,3, 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,53 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,72 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 6,23 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,80-6,88 (2H, m), 6,91 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,09-7,15 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,31 (7H, m), 7,32-7,39 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 197 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)but -2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,44 (4H, dt, J = 17,1, 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,53 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,72 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 6,23 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,76-6,82 (2H, m), 6,91 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,04-7,09 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,21-7,31 (7H, m), 7,33-7,39 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz).
Ejemplo 198 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)bu t-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,36 (3H, s), 2,44 (4H, d1, J = 16,7, 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,53 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,72 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 6,23 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,79-6,87 (2H, m), 6,89-7,01 (3H, m), 7,16-7,31 (9H, m), 7,32-7,39 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz).
Ejemplo 199 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(3-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,32 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,599-3,80 (4H, m), 4,16 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,67-6,84 (4H, m), 6,97 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,12-7,18 (2H, m), 7,24-7,32 (6H, m), 7,36-7,42 (3H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,58-7,63 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 200 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en -1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,59-3,80 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,78-6,86 (3H, m), 6,91-7,00 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,22-7,34 (6H, m), 7,36-7,43 (3H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 201 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,77-6,88 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10-7,18 (3H, m), 7,23-7,33 (6H, m), 7,37-7,44 (3H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 7,66-7,64 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 202 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,77-6,84 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,04-7,10 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,23-7,33 (6H, m), 7,37-7,43 (3H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 203 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,00 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,14 (2H, c, J = 7,7 Hz), 5,14 (2H, s), 6,43-6,52 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,10-7,60 (13H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 204 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-2 -metilprop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,09-2,13 (3H, m), 2,18 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,45 (4H, sa), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, s), 3,62 (4H, sa), 4,13 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 6,41 (1H, sa), 6,79-6,86 (2H, m), 6,88-6,99 (3H, m), 7,09 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,32 (7H, m), 7,32-7,38 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 205 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metil-1-[4-(4{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,10 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,18 (3H, s), 2,45 (4H, sa), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,61 (4H, sa), 4,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,14 (2H, s), 6,39-6,43 (1H, m), 6,80-6,86 (2H, m), 6,93 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,06-7,15 (3H, m), 7,24-7,32 (7H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo 206 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-2 -metilprop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,18 (3H, s), 2,45 (4H, sa), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,62 (4H, sa), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,39-6,43 (1H, m), 6,79-6,86 (2H, m), 6,91-7,00 (3H, m), 7,08-7,11 (1H, m), 7,24-7,32 (7H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 207 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,10 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,18 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,45 (4H, sa), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,62 (4H, sa), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,39-6,43 (1H, m), 6,77-6,83 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,03-7,12 (3H, m), 7,24-7,32 (7H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 208 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pi perazin-1-il]but-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,10 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,18 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,45 (4H, sa), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,62 (4H, sa), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,39-6,43 (1H, m), 6,77-6,83 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,03-7,12 (3H, m), 7,24-7,32 (7H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 209 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin -1-il)but-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,80 (3H, d, J = 1,5 Hz), 1,95 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,40-2,55 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,54 (4H, m), 3,73 (2H, sa), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 6,76-6,82 (2H, m), 6,88 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 6,96-6,99 (1H, m), 7,00-7,08 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,15-7,32 (8H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 210 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-2 -metilbut-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,80 (3H, d, J = 1,5 Hz), 1,95 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,40-2,56 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,55 (4H, m), 3,73 (2H, sa), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 6,79-6,86 (2H, m), 6,88 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 6,91-7,00 (3H, m), 7,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,32 (6H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz).
Ejemplo 211 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-2 -metilbut-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,80 (3H, d, J = 1,5 Hz), 1,96 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,18 (3H, s), 2,40-2,55 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,55 (4H, m), 3,73 (2H, sa), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,15 (2H, s), 6,79-6,86 (2H, m), 6,89-7,00 (4H, m), 7,11 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,24-7,32 (6H, m), 7,36-7,43 (2H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 212 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metil-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pi perazin-1-il]but-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,80 (3H, d, J = 1,5 Hz), 1,96 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,38-2,56 (4H, m), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,55 (4H, m), 3,74 (2H, sa), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,15 (2H, s), 6,80-6,87 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,09-7,16 (3H, m), 7,24-7,32 (6H, m), 7,35-7,43 (2H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 213 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin -1-il)but-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,80 (3H, d, J = 1,5 Hz), 1,95 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,18 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,38-2,55 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,55 (4H, m), 3,73 (2H, sa), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,25 (2H, s), 6,78-6,82 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,96-6,99 (1H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,24-7,32 (6H, m), 7,35-7,43 (2H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 214 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)but -2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, d, J = 1,0 Hz), 2,28 (3H, s), 2,44 (4H, dt, J = 17,3, 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,56 (4H, m), 3,66-3,76 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,24 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,76-6,82 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23-7,32 (7H, m), 7,34-7,42 (3H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 215 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)but -2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, d, J = 0,7 Hz), 2,44 (4H, dt, J = 16,8, 5,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,56 (4H, m), 3,66-3,77 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,24 (1H, s), 6,79-6,85 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,32 (9H, m), 7,34-7,42 (3H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 216 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)b ut-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, d, J = 1,0 Hz), 2,44 (4H, dt, J = 16,6, 4,5 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,57 (4H, m), 3,68-3,76 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,24 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,80-6,87 (2H, m), 6,91-7,00 (3H, m), 7,20-7,32 (7H, m), 7,34-7,42 (3H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 217 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)b ut-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, d, J = 1,0 Hz), 2,44 (4H, dt, J = 16,4, 4,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,57 (4H, m), 3,68-3,74 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,24 (1H, s), 6,79-6,87 (4H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,43 (7H, m), 7,34-7,42 (3H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 218 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin -1-il]but-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,22 (3H, d, J = 1,0 Hz), 2,40-2,50 (4H, m), 2,85 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,56 (4H, m), 3,68-3,75 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,23 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,80-6,86 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,10-7,16 (2H, m), 7,20-7,32 (7H, m), 7,34-7,42 (3H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 219 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-e n-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 6,77-6,86 (3H, m), 6,90-7,00 (3H, m), 7,02-7,10 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22-7,32 (4H, m), 7,32-7,42 (4H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 220 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 6,77-6,87 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03-7,17 (5H, m), 7,22-7,29 (4H, m), 7,34-7,42 (4H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 221 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en -1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 6,76-6,84 (3H, m), 6,95 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,03-7,11 (4H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,22-7,30 (4H, m), 7,33-7,42 (4H, m), 7,56-7,62 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 222 4-{[(6-{2-Cloro-4-[(E)-3-(4-{4-[2-(3-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)oxi]metil} benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,00 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 6,44-6,51 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,11-7,18 (2H, m), 7,22-7,30 (4H, m), 7,34-7,42 (2H, m), 7,49-7,55 (2H, m), 7,56-7,62 (2H, m), 7,67-7,71 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz,
Ejemplo 223 4-{[(6-{2-Cloro-4-[(E)-3-(4-{4-[2-(3-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 6,45-6,53 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,13-7,20 (2H, m), 7,22-7,30 (4H, m), 7,34-7,42 (2H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,56-7,62 (2H, m), 7,64-7,72 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz).
Ejemplo 224 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(3-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en -1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,00 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 6,44-6,51 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,11-7,18 (2H, m), 7,22-7,30 (4H, m), 7,33-7,42 (4H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 225 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(3-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop -2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,11 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,00 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,25 (2H, d, J = 0,7 Hz), 6,44-6,51 (3H, m), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,23-7,29 (6H, m), 7,33 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,87 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,83 (1H, d, J = 0,5 Hz).
Ejemplo 226 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,11 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 2,60-3,80 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,25 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,81-6,86 (3H, m), 7,10-7,16 (2H, m), 7,23-7,30 (6H, m), 7,33 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,87 (1H, s), 8,83 (1H, s).
Ejemplo 227 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop -2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,25 (2H, d, J = 0,7 Hz), 6,75-6,85 (4H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,24-7,30 (6H, m), 7,33 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,83 (1H, d, J = 0,5 Hz).
Ejemplo 228 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,25 (2H, d, J = 0,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,81-6,86 (3H, m), 6,92-6,99 (2H, m), 7,22-7,30 (6H, m), 7,33 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80-7,85 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,83 (1H, d, J = 0,7 Hz).
Ejemplo 229 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,11 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,41 (1H, septeto, J = 5,9 Hz), 5,25 (2H, d, J = 0,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,81-6,85 (5H, m), 7,24-7,30 (6H, m), 7,33 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,83 (1H, d, J = 0,5 Hz).
Ejemplo 230 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
Pf: 132,9-133,6 ºC
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,07-2,11 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,98 (2H, s), 6,77-6,85 (3H, m), 6,90-6,99 (3H, m), 7,16-7,20 (4H, m), 7,23-7,30 (5H, m), 7,34-7,37 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79-7,80 (1H, m).
Ejemplo 231 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{3-[4-(propan-2-il)fenoxi]propil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 108,6-109,2 ºC
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,07-2,11 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,98 (2H, s), 6,77-6,85 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,11-7,15 (2H, m), 7,17-7,20 (4H, m), 7,23-7,30 (5H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 232 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
Pf: 110,6-112,3 ºC RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,07-2,11 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,14 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,93-6,99 (3H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23-7,32 (5H, m), 7,37-7,41 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,50-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81-7,82 (1H, m).
Ejemplo 233 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{3-[4-(propan-2-il)fenoxi]propil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,07-2,11 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,14 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,31 (5H, m), 7,37-7,40 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,50-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 234 4-{[(6-{2-Cloro-6-metil-4-[(E)-3-oxo-3-{4-[4-(3-fenoxipropil)bencil]piperazin-1-il}prop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)oxi]meti l}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (2H, tt, J = 6,9, 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,09 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,89-6,96 (4H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,30 (5H, m), 7,37 (1H, ddd, J = 8,9, 3,1, 1,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,51-7,58 (3H, m), 7,68 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 235 4-{[(6-{2-Cloro-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilfenoxi}piridin-3il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,06-2,13 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,75 (4H, m), 3,93 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,10 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,93-7,00 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (2H, dd, J = 7,9, 0,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,69 (2H, dt, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz,
Ejemplo 236 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(4-{3-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]propil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-6-metilfenoxi)pi ridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,09-2,16 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,09 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15-7,18 (3H, m), 7,21-7,26 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,67-7,69 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 237 4-({[6-(2-Cloro-6-metil-4-{(E)-3-[4-(4-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]propil}bencil)-piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi) piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,07-2,14 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (7H, m), 2,81 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,09 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,9, 0,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (1H, t, J = 1,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,51-7,59 (3H, m), 7,68 (2H, dt, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 2,9, 0,7 Hz).
Ejemplo 238 4-{[(6-{2-Cloro-6-metil-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il )oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,05-2,12 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,09 (2H, s), 6,78-6,82 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51-7,58 (3H, m), 7,68 (2H, dt, J = 8,4, 1,7 Hz), 7,77 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 239 4-({[6-(2-Cloro-6-metil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{3-[4-(propan-2-il)fenoxi]propil}bencil)-piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)pi ridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (3H, s), 1,23 (3H, s), 2,06-2,13 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,78-2,91 (3H, m), 3,51 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,09 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,95 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,13 (2H, dt, J = 9,4, 2,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51-7,59 (3H, m), 7,68 (2H, dt, J = 8,3, 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 3,1, 0,5 Hz).
Ejemplo 240 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-({4-[2-(4-metilfenoxi)etil]fenil}amino)piperidin-1il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,36-1,49 (2H, m), 2,10-2,21 (5H, m), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,93-3,07 (3H, m), 3,22-3,60 (3H, m), 4,00-4,11 (3H, m), 4,50-4,64 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,56-6,62 (2H, m), 6,76-6,82 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,20-7,12 (4H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,31 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz).
Ejemplo 241 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-({4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]fenil}amino)piperidin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34-1,48 (2H, m), 2,10-2,20 (5H, m), 2,35 (3H, s), 2,92-3,07 (3H, m), 3,20-3,39 (1H, m), 3,42-3,60 (2H, m), 4,00-4,11 (3H, m), 4,48-4,64 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,56-6,62 (2H, m), 6,78-6,88 (3H, m), 6,90-6,99 (3H, m), 7,06-7,12 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,26-7,31 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 2,4, 0,5 Hz).
Ejemplo 242 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-{4-[4-(2-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}etil)bencil]pip erazin-1-il}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,82 (5H, m), 4,98 (2H, s), 6,54-6,60 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,01-7,08 (2H, m), 7,16-7,22 (4H, m), 7,25-7,30 (5H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo 243 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-{4-[4-(2-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}etil)bencil]pip erazin-1-il}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,52-3,80 (5H, m), 5,14 (2H, s), 6,54-6,60 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,01-7,08 (2H, m), 7,16-7,22 (2H, m), 7,22-7,32 (5H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48-7,54 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo 244 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-{4-[4-(2-{metil[4-(propan-2-il)fenil]amino}etil)benci l]piperazin-1-il}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,76-2,90 (6H, m), 3,49-3,56 (4H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 4,98 (2H, s), 6,66-6,72 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,08-7,14 (2H, m), 7,15-7,21 (4H, m), 7,24-7,32 (5H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo 245 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[(4-fluorofenil)(metil)amino]etil}bencil)pip erazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,78-2,90 (5H, m), 3,48-3,55 (4H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 5,14 (2H, s), 6,60-6,67 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,90-6,98 (3H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22-7,31 (5H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,49-7,55 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 246 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[(4-fluorofenil)amino]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,36 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,50-3,80 (7H, m), 5,14 (2H, s), 6,51-6,56 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,85-6,91 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24-7,31 (5H, m), 7,35-7,41 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,49-7,54 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 247 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-{4-{2-[(4-fluorofenil)(metil)amino]etil}bencil)pipe razin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,78-2,90 (5H, m), 3,47-3,55 (4H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 4,98 (2H, s), 6,60-6,66 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,88-6,98 (3H, m), 7,12-7,21 (4H, m), 7,20-7,32 (5H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 248 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(4-fluorofenil)amino]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,50-3,80 (7H, m), 4,98 (2H, s), 6,50-6,58 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,84-6,94 (3H, m), 7,18 (4H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,31 (5H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 249 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(4-fluorofenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,80 (7H, m), 5,01 (2H, s), 6,50-6,58 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,84-6,92 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,04-7,11 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24-7,30 (2H, m), 7,33-7,42 (4H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,84 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo 250 4-({[6-(2-Cloro-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[(4-fluorofenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-il]oxi }metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49-3,80 (7H, m), 5,11 (2H, s), 6,50-6,57 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,85-6,92 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,12-7,21 (3H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,33-7,43 (2H, m), 7,49-7,55 (2H, m), 7,57-7,62 (2H, m), 7,66-7,71 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 251 4-({[6-(2-Cloro-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[(4-metoxifenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-il]o xi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,43 (1H, sa), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (7H, m), 5,11 (2H, s), 6,55-6,61 (2H, m), 6,75-6,84 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24-7,30 (2H, m), 7,35-7,42 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 15,6 Hz), 7,55-7,63 (2H, m), 7,66-7,71 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 252 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(4-metoxifenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-il]pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,40-3,60 (3H, m), 3,60-3,80 (7H, m), 5,01 (2H, s), 6,56-6,62 (2H, m), 6,75-6,84 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,04-7,11 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24-7,30 (2H, m), 7,33-7,42 (4H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 253 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-((5-[(4-metilbencil)oxilpiridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(4-metoxifenil)amino]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,36 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,40-3,50 (3H, m), 3,60-3,80 (7H, m), 4,98 (2H, s), 6,56-6,61 (2H, m), 6,76-6,82 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (4H, d, J = 8,1 Hz), 7,24-7,31 (5H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 254 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{[4-(2-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}etil)fenil]amin o}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,32-1,48 (2H, m), 2,10-2,22 (5H, m), 2,35 (3H, s), 2,75-2,85 (3H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,22-3,38 (3H, m), 3,41-3,60 (3H, m), 4,00-4,11 (1H, m), 4,49-4,67 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,53-6,62 (4H, m), 6,84 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01-7,08 (4H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,26-7,31 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 255 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{[2-(4-metoxifenoxi)quinolin-6-il]metil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,52 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,60-3,80 (6H, m), 3,85 (3H, s), 5,14 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,91-6,98 (3H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,13-7,21 (2H, m), 7,22-7,32 (2H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48-7,69 (4H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,02 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 8,7 Hz).
Ejemplo 256 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-({2-[4-(propan-2-il)fenoxi]quinolin-6-il}metil)pip erazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,29 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,53 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,96 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,60-3,82 (6H, m), 5,14 (2H; s), 6,80 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,12-7,19 (2H, m), 7,24-7,32 (5H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,49-7,54 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,76-7,84 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 8,7 Hz).
Ejemplo 257 4-{[(6-{2-Cloro-4-[(E)-3-(4-{[2-(4-metoxifenoxi)quinolin-6-il]metil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)o xi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,52 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,60-3,80 (6H, m), 3,84 (3H, s), 5,11 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,92-6,99 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12-7,20 (3H, m), 7,34-7,42 (2H, m), 7,49-7,55 (2H, m), 7,57-7,64 (3H, m), 7,65-7,71 (3H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 258 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxi]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,46 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 3,63-3,73 (4H, m), 5,14 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,88-6,92 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15-7,21 (2H, m), 7,23-7,32 (5H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,51-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,04-8,09 (2H, m).
Ejemplo 259 (E)-3-[4-({5-[(3,4-Difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenil)-2-oxoetoxi]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
Pf: 117,5-118,4 ºC
Ejemplo 260 (E)-3-[4-({5-[(2,3-Diclorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenil)-2-oxoetoxi]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,21 (3H, s), 2,43-2,46 (7H, m), 3,47 (2H, s), 3,63-3,73 (4H, m), 5,16 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,87-6,92 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,21-7,27 (3H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,34-7,37 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,89-7,93 (3H, m).
Ejemplo 261 4-{[(6-{2-Fluoro-4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-metilfenil)-2-oxoetoxi]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)o xi]metil}benaonitrilo
Pf: 140,3-141,4 ºC
Ejemplo 262 (E)-1-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[2-(4-metilfenil)-etoxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-en-1-ona
Pf: 142,2-142,9 ºC
Ejemplo 263 (E)-1-[4-(4-Clorobencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-4-({5-[2-(3,4-diclorofenil)etoxi]-piridin-2-il}oxi)-5-metil-fenil]prop-2-en-1 -ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,50 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,28-7,32 (6H, m), 7,37-7,38 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 264 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-{4-[4-(2-hidroxietil)bencil]piperazin-1-il}prop-2-en1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40-1,43 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,47-2,50 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 3,85-3,90 (2H, m), 5,14 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19-7,32 (7H, m), 7,38-7,59 (5H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 265 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-{4-[4-(4-clorofenoxi)bencil]piperazin-1-il}prop-2-e n-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47-2,51 (4H, m), 3,52 (2H, s), 3,64-3,67 (2H, m), 3,74-3,77 (2H, m), 5,13 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,92-6,99 (5H, m), 7,25-7,31 (7H, m), 7,38-7,40 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,50-7,53 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 266 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-{4-[4-(4-clorofenoxi)bencil]piperazin-1-il}prop-2-e n-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48-2,49 (4H, m), 3,52 (2H, s), 3,64-3,67 (2H, m), 3,74-3,76 (2H, m), 4,98 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91-6,97 (5H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,26-7,30 (7H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 267 (E)-1-[4-(Bifenil-4-ilmetil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,52-2,53 (4H, m), 3,59 (2H, s), 3,66-3,68 (2H, m), 3,76-3,78 (2H, m), 5,14 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,25-7,47 (11H, m), 7,50-7,62 (6H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 268 (E)-1-[4-(Bifenil-4-ilmetil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)-oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,52-2,53 (4H, m), 3,59 (2H, s), 3,65-3,68 (2H, m), 3,76-3,78 (2H, m), 4,98 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,26-7,46 (10H, m), 7,55-7,62 (5H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 269 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[4-(propan-2-il)fenoxi]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48-2,49 (4H, m), 2,87-2,94 (1H, m), 3,51 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,74-3,76 (2H, m), 4,98 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,90-6,98 (5H, m), 7,17-7,21 (4H, m), 7,25-7,30 (5H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 270 4-[[(6-(2-Cloro-6-metil-4-[(E)-3-oxo-3-(4-{4-[4-(propan-2-il)fenoxi]bencil}piperazin-1-il)prop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il) oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,53-2,57 (4H, m), 2,88-2,93 (1H, m), 3,57 (2H, s), 3,66-3,69 (2H, m), 3,76-3,78 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,92-6,97 (5H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24-7,30 (3H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 271 (E)-3-[4-({5-[(2,4-Difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenil]etoxi}bencil)piperazin-1il]prop-2-en-1-ona RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,75 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,06 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,82-6,88 (3H, m), 6,88-6,93 (1H, m), 6,96 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,11-7,15 (2H, m), 7,19 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,23-7,30 (5H, m), 7,33 (1H, dd, J = 11,4, 2,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,41-7,47 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo 272 (E)-3-[4-({5-[(2,3-Difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenil]etoxi}bencil)piperazin-1il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,13 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,82-6,85 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,08-7,30 (11H, m), 7,33 (1H, dd, J = 11,2, 2,0 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 273 4-({[6-(2-Cloro-4-{(E)-3-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-6-metilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonit rilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,46-2,47 (4H, m), 3,50 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,26-7,32 (5H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 274 4-({[6-(2-Cloro-6-metil-4-{(E)-3-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzo nitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 3,50 (2H, s), 3,64-3,68 (2H, m), 3,71-3,73 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,47-7,55 (4H, m), 7,67 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 275 (2E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperaz in-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,39 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,73 (2H, sa), 4,10 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 4,98 (2H, s), 6,28 (1H, dt, J = 16,1, 6,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,9, 0,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,30 (5H, m), 7,34-7,37 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 3,2, 0,6 Hz).
Ejemplo 276 4-({[6-(2,6-Dimetil-4-{(E)-3-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 3,50 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,72-3,75 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25-7,26 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,52 (2H d, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 277 4-{[(6-{4-[(E)-3-{4-[4-(4-Clorofenoxi)bencil]piperazin-1-il}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}be nzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,48-2,49 (4H, m), 3,52 (2H, s), 3,65-3,68 (2H, m), 3,74-3,76 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94-6,96 (4H, m), 7,25-7,35 (7H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 278 (2E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,39 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,73 (2H, sa), 4,10 (2H, dd, J = 6,0, 1,3 Hz), 4,98 (2H, s), 6,28 (1H, dt, J = 15,9, 6,0 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,04-7,09 (2H, m), 7,24-7,39 (9H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 279 4-({[6-(4-{(E)-3-[4-(Bifenil-4-ilmetil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-2,6-dimetilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitril o
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,52-2,53 (4H, m), 3,58 (2H, s), 3,66-3,69 (2H, m), 3,75-3,78 (2H, m), 5,08 (2H, s), 6,79-6,83 (2H, m), 7,25 (2H, s), 7,31-7,36 (2H, m), 7,39-7,46 (4H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58-7,61 (5H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 280 4-{[(6-{4-[(E)-3-{4-[4-(2-Hidroxietil)bencil]piperazin-1-il}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benz onitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,40-1,41 (1H, m), 2,11 (6H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 3,87-3,88 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,28 (4H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,9, 2,9 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 281 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-{4-[4-(2-hidroxietil)bencil]piperazin-1-il}prop-2-en-1-on a
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,42-1,45 (1H, m), 2,12 (6H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 3,87-3,88 (2H, m), 5,06 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,28 (4H, m), 7,33-7,34 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,62 (2H, d, J = 5,9 Hz).
Ejemplo 282 (2E)-3-[4-({5-[(4-Metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,39 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,66 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 3,81 (3H, s), 4,10 (2H, dd, J = 6,2, 1,5 Hz), 4,95 (2H, s), 6,28 (1H, dt, J = 15,9, 6,2 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,76-6,80 (2H, m), 6,91 (2H, dt, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,24-7,37 (9H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 283 (E)-3-[4-({5-[(2-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-{4-[4-(2-hidroxietil)bencil]piperazin-1-il}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,15-2,18 (1H, m), 2,46-2,48 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,50 (2H, s), 3,63-3,65 (2H, m), 3,72-3,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 6,7 Hz), 5,14 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,90-6,91 (1H, m), 7,08-7,14 (3H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,29 (4H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,50-7,52 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,86-7,86 (1H, m).
Ejemplo 284 (E)-3-{3-Cloro-4-[(5-{[4-(difluorometoxi)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-e n-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 5,01 (2H, s), 6,51 (1H, t, J = 73,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13-7,15 (4H, m), 7,21 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, sa), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (1H, sa), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 285 (E)-3-(3-Cloro4-[(5-{[4-(difluorometoxi)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-1-{4-[4-(propan-2-iloxi)bencil]piperazin-1-i l}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,34 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,47 (4H, sa), 3,47 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,54 (1H, septeto, J = 6,1 Hz), 5,00 (2H, s), 6,51 (1H, t, J = 73,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (1H, sa), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, sa), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 286 4-{[(6-{2-Cloro-4-[(E)-3-{4-[4-(3-hidroxipropil)bencil]piperazin-1-il}-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilfenoxi}piridin-3-il)oxi]me til}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,33 (1H, sa), 1,87-1,94 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64-3,74 (6H, m), 5,09 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23-7,29 (3H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,51-7,58 (3H, m), 7,67-7,70 (2H, m), 7,76-7,77 (1H, m).
Ejemplo 287 4-{[(6-{2-Cloro-4-[(1E)-3-(4-{4-[(1E)-3-hidroxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,52 (1H, sa), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,53 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,33 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,09 (2H, s), 6,37 (1H, dt, J = 16,0, 5,7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,29 (3H, m), 7,35-7,39 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51-7,59 (3H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 288 4-{[(6-{2-Cloro-4-[(E)-3-(4-{3-fluoro-4-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi]bencil}-piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-m etilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,30 (6H, s), 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (5H, m), 3,49 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,65-3,67 (2H, m), 3,74-3,77 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94-7,05 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,28-7,29 (1H, m), 7,36-7,38 (1H, m), 7,44-7,47 (1H, m), 7,53-7,57 (3H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 289
A una solución de ácido (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]-oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoico (139 mg) y trifluoroacetato de 4-(2-[4-(piperazin-1-ilmetil)-fenil]etoxi}benzonitrilo (131 mg) en DMF (6 ml) se le añadió DEPC (0,073 ml) y Et3N (0,165 ml) a 0 ºC. Después de agitar a 0 ºC durante 1 hora, a la mezcla de reacción se le añadió H2O, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt) para dar 4-{2-[4-({4-[(E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoil]piperazin-1-il}metil) fenil]etoxi}benzonitrito en forma de un material amorfo de color amarillo pálido (195 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, sa), 3,11 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,21 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,09 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,92-6,95 (3H, m), 7,25-7,29 (5H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51-7,59 (5H, m), 7,64 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 289 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo 290 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil]bencil}pi perazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,02-2,08 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,81-2,88 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 6,69 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 6,79-6,81 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,28 (7H, m, J = 8,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 291 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,47 (4H, sa), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,50 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,06 (2H, s), 6,79-6,82 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24-7,27 (5H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 292 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,12 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,07 (2H, s), 6,79-6,83 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,26 (7H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 293 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-yodofenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,07 (2H, s), 6,64-6,67 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,28 (5H, m),
7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,50-7,52 (4H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 294 (E)-3-(3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil) piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,18 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,81-2,88 (1H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,06 (2H, s), 6,80-6,83 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25-7,27 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 295 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo xi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,74-1,76 (4H, m), 2,18 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,67-2,71 (4H, m), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,06 (2H, s), 6,61 (1H, s), 6,66 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,93-6,95 (2H, m), 7,25-7,27 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 296 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(naftalen-2-iloxi)etil]bencil}piper azin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,46 (4H, sa), 3,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,61-3,74 (4H, m), 4,27 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,04 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12-7,15 (2H, m), 7,28-7,35 (7H, m), 7,38-7,42 (1H, m), 7,45-7,49 (3H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,67-7,74 (3H, m), 7,77 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 297 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etoxi]bencil}piper azin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,45 (4H, sa), 3,47 (2H, s), 3,62-3,73 (4H, m), 4,27-4,30 (4H, sa), 5,06 (2H, s), 6,81-6,84 (3H, m), 6,91-6,94 (3H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,29 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,47-7,50 (3H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 298 (E)-1-[4-(4-{2-[(6-Bromopiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piri din-2-il)oxi]fenil}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,08 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,5, 3,2 Hz), 7,23-7,30 (5H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 299 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,18 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 3,96 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,11 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,07 (2H, s), 6,79-6,83 (5H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23-7,28 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 300 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-[4-(4-{2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]etil}bencil )piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47 (4H, sa), 3,01 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,25 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,09 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99-7,01 (2H, m), 7,24-7,30 (5H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,83-7,85 (2H, m).
Ejemplo 301 (E)-3-(3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(tnfluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-fluoro-3-metil-fenoxi)etil]benci l}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,07 (2H, s), 6,62-6,66 (1H, m), 6,68-6,71 (1H, m), 6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,87 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,28 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 302 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etoxi]bencil}piper azin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,46 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (2H, s), 3,63-3,73 (4H, m), 4,27-4,31 (4H, m), 5,08 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,87-6,95 (5H, m), 7,21-7,25 (4H, m), 7,29 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 303 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-metilfenil)etoxi]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,45 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,46 (2H, s), 3,62-3,73 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,07 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,16-7,24 (4H, m), 7,28 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 304 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]bencil}piper azin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,45 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,46 (2H, s), 3,62-3,73 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,07 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,82-6,87 (4H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18-7,25 (4H, m), 7,28 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 305 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-[4-(4-{2-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]etil}bencil )piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,49 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,08 (2H, s), 6,67 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7,29 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48-7,53 (3H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 2,7, 0,5 Hz).
Ejemplo 306 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-ciclopropilfenoxi)etil]bencil}pi perazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,57-0,61 (2H, m), 0,85-0,90 (2H, m), 1,80-1,86 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,07 (2H, s), 6,78-6,82 (3H, m), 6,94 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 6,97-7,00 (2H, m), 7,23-7,28 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 307 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(tnfluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etil]bencil)piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,52 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,08 (2H, s), 6,70-6,73 (1H, m), 6,79-6,85 (2H, m), 6,94 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,26-7,29 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,50-7,59 (4H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,12-8,14 (1H, m).
Ejemplo 308 (E)-1-(4-{4-[2-(4-Bromofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)o xi]fenil}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,12 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,07 (2H, s), 6,73-6,80 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,28 (5H, m), 7,32-7,37 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 309 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,50 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,47 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,97 (2H, s), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25-7,29 (7H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 310 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, sa), 3,10 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,98 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14-7,29 (11H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,45 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 311 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,47-2,49 (7H, m), 3,09 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,23-7,29 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 312 (E)-1-[4-(4-{2-[(5-Bromopiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}ox i)fenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63-3,74 (4H, m), 4,48 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,97 (2H, s), 6,63 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,29 (7H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2,6, 0,6 Hz).
Ejemplo 313 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]etil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,97 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,17-7,20 (3H, m), 7,23-7,29 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (2H, t, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 314 (E)-1-[4-(4-{2-[(6-Cloro-1,3-benzoxazol-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metil-bencil)oxi]piri din-2-il}oxi)fenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,38-2,40 (4H, m), 3,04 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,47 (2H, s), 3,63-3,73 (4H, m), 4,01 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,97 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16-7,22 (5H, m), 7,27-7,29 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 315 (E)-3-(3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-etoxifenoxi)etoxi]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,18 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,46 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,48 (2H, s), 3,66-3,73 (4H, m), 3,97 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,26-4,29 (4H, m), 4,97 (2H, s), 6,78-6,92 (8H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22-7,29 (5H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 316 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etoxi]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, sa), 3,50 (2H, sa), 3,68-3,74 (7H, m), 4,27-4,32 (4H, m), 4,99 (2H, s), 6,77-6,84 (3H, m), 6,92-6,97 (5H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24-7,30 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 317 (E)-1-(4-{4-[2-(1,3-Benzotiazol-2-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi )fenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,43 (4H, sa), 3,02 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,49 (2H, s), 3,64-3,72 (4H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,97 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,89-6,93 (2H, m), 7,12-7,18 (5H, m), 7,21-7,29 (6H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 318 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)oxi]etil}benci l)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (3H, s), 3,13 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,25 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,29 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,43-7,46 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 319 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-((3S)-3-[metil(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}benci l)amino]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,21 (6H, J = 6,9 Hz), 1,86-2,03 (1H, m), 2,17-2,19 (7H, m), 2,34 (3H, s), 2,81-2,88 (1H, m), 3,02-3,08 (2,5H, m), 3,15-3,17 (0,5H, m), 3,40-3,64 (4H, m), 3,82-3,91 (1,5H, m), 3,99-4,02 (0,5H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,96 (2H, s), 6,64 (1H, dd, J = 15,4, 8,8 Hz), 6,81-6,84 (2H, m), 6,91 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,12 (2H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,30 (7H, m), 7,33-7,36 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 15,4, 4,9 Hz), 7,78-7,80 (1H, m).
Ejemplo 320 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-ciclopropilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1 -il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,58-0,61 (2H, m), 0,86-0,89 (2H, m), 1,81-1,86 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 6,78-6,82 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,98-7,00 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz). 7,23-7,29 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9’ Hz).
Ejemplo 321
A una en CH2Cl2 (5 ml) de ácido (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metil-bencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoico (200 mg) se le añadió N,N-dimetil-4-{2-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etoxi}anilina (191 mg), DCC (151 mg), y DMAP (5,96 mg) a temperatura ambiente, después la mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla se evaporó. Al residuo se le añadió AcOEt, después se retiraron por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 1/1 a 1/0 y después AcOEt/MeOH = 4/1) para proporcionar (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]-piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]etil}bencil)piperaz in-1-il]prop-2-en-1-ona en forma de un polvo amorfo de color pardo pálido (184 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,09 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,34-2,36 (2H, m), 2,40-2,42 (2H, m), 2,78 (6H, s), 2,97 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,32 (2H, s), 3,49 (2H, s), 3,55-3,57 (2H, m), 3,70-3,73 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,05 (2H, s), 6,67-6,69 (2H, m), 6,79-6,81 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,24-7,34 (7H, m), 7,43 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,57-7,59 (1H, m), 7,62-7,62 (1H, m), 7,79-7,82 (2H, m).
Ejemplo 322
A una solución en DMF (5 ml) de (E)-3-{3-cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-on a (479 mg) y bromuro de 4-metilbencilo (155 mg) se le añadió hidruro sódico (60 % p/p en aceite, 42 mg) a 0 ºC, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (10 ml), y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt/MeOH = 1/0 a 9/1) para proporcionar
(E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona (480 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3, 80 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 6,76-6, 84 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23-7,29 (7H, m), 7,35 (1H, ddd, J = 9,0, 3,2, 0,7 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 322 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo 323 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 6,75-6,87 (3H, m), 6,88-6,99 (3H, m), 7,17-7,31 (9H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 324 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,60-3,80 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 6,77-6,87 (3H, m), 6,90-7,01 (3H, m), 7,21-7,38 (10H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 325 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)pbenoxi]etil}bencil)piperaz in-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,73 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 6,79-6,84 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,11-7,30 (11H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 326 (E)-3-(3-Cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 6,77-6,86 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28-7,34 (10H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 327 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-([4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenl)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperaz in-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,09 (2H, s), 6,79-6,83 (3H, m), 6,92-6,99 (3H, m), 7,24-7,27 (5H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53-7,57 (3H, m), 7,65 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 328 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,53 (2H, s), 3,59-3,83 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 6,65-6,87 (3H, m), 6,90-6,99 (3H, m), 7,02-7,11 (2H, m), 7,20-7,30 (5H, m), 7,31-7,41 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 329 (E)-3-{3-Cloro-5-metil4-[(5-{[4-(propan-2-il)bencil]oxi)piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,91 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 308 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,99 (2H, s), 6,76-6,85 (3H, m), 6,93-6,96
(3H, m), 7,28-7,34 (10H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 330 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil}bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 6,78-6,81 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,04-7,10 (4H, m), 7,27-7,28 (5H, m), 7,35-7,39 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 331 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,58-3,82 (4H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,99 (2H, s), 6,72-6,87 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,01-7,18 (4H, m), 7,22-7,29 (5H, m), 7,32-7,41 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 332 (E)-3-(3-Cloro-5-metil-4-{[5-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-(2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,20 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,05 (2H, s), 6,81-6,83 (3H, m), 6,93-6,97 (3H, m), 7,23-7,31 (5H, m), 7,35-7,38 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 333 (E)-3-(3-Cloro-5-metil-4-{(5-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2-il]oxilfenil)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,17 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,80-6,85 (2H, m), 6,92-6,99 (3H, m), 7,25-7,27 (6H, m), 7,41 (1H, dd, J = 8,9, 3,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,73 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 4,6 Hz).
Ejemplo 334 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,55-3,83 (7H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 6,77-6,87 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,23-7,31 (7H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,3 Hz).
Ejemplo 335 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65-3,74 (4H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,03 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,94-6,98 (3H, m), 7,24-7,28 (5H, m), 7,35-7,39 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ejemplo 336 (E)-3-(3-Cloro-5-metil-4-{[5-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05 (2H, s), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,79-2,91 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,12 (3H, t, J = 10,7 Hz), 5,05 (2H, s), 6,73-6,89 (3H, m), 6,90-6,99 (1H, m), 7,08-7,18 (2H, m), 7,27-7,42 (0H, m), 7,43-7,48 (1H, m), 7,52-7,62 (1H, m), 7,75 (1H, dt, J = 7,8, 1,9 Hz), 7,80 (2H, d, J = 3,0 Hz), 8,60 (2H, dd, J = 4,9, 1,6 Hz), 8,66 (2H, d, J = 1,3 Hz).
Ejemplo 337 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pi perazin-1-il]prop-2-en-1-ona RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,20-1,25 (6H, m), 2,19 (3H, s), 2,47-2,51 (4H, m), 2,82-2,88 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65-3,71 (4H, m), 4,07-4,18 (2H, m), 5,03 (2H, s), 6,81-6,86 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,24-7,28 (3H, m), 7,34-7,39 (3H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,73-7,78 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 338 (E)-3-(3-Cloro-5-metil-4-{[5-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,17 (2H, s), 6,77-6,95 (4H, m), 7,11-7,15 (2H, m), 7,22-7,27 (6H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 7,51-7,57 (2H, m), 7,72-7,75 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,58-8,60 (1H, m).
Ejemplo 339 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,75-6,87 (3H, m), 6,90-7,01 (3H, m), 7,22-7,26 (3H, m), 7,28-7,32 (3H, m), 7,35-7,43 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48-7,61 (3H, m), 7,79-7,84 (1H, m).
Ejemplo 340 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,20 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,53 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,01 (2H, s), 6,77-6,89 (3H, m), 6,89-7,00 (3H, m), 7,14-7,25 (4H, m), 7,25-7,27 (3H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,34-7,41 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo 341 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,63-3,67 (2H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,10 (2H, s), 6,77-6,99 (6H, m), 7,02-7,23 (3H, m), 7,23-7,27 (2H, m), 7,29-7,49 (6H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 342 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,10 (2H, s), 6,80 (3H, dd, J = 11,9, 3,3 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,03-7,20 (4H, m), 7,21-7,41 (7H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 343 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,79-6,81 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23-7,32 (7H, m), 7,39-7,44 (3H, m), 7,53-7,57 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 344 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 6,76-6,85 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20-7,29 (8H, m), 7,33-7,41 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 345 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pi perazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,80-2,90 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,62-3,66 (2H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 6,77-6,86 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,08-7,15 (3H, m), 7,22-7,27 (4H, m), 7,27-7,34 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,9, 3,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54-7,64 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 346 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,10 (2H, s), 6,74-6,87 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,05-7,19 (4H, m), 7,22-7,27 (3H, m), 7,29-7,41 (4H, m), 7,42-7,51 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 347 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,20 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,45-2,53 (4H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,67 (2H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,01 (2H, s), 6,75-6,86 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19-7,30 (8H, m), 7,33-7,42 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 348 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,46-2,50 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,73-3,78 (5H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,76-6,85 (5H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,23-7,32 (7H, m), 7,37-7,60 (5H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo 349 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperaz in-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48-2,49 (4H, m), 2,82-2,89 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,08 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,89-6,92 (2H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21-7,33 (6H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 350 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil) piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48-2,49 (4H, m), 2,81-2,89 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,15-4,18 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,77-6,85 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (1H, td, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,11-7,18 (3H, m), 7,23-7,30 (5H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45-7,51 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 351 2-({[6-(2-Cloro-6-metil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)pirid in-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 2,81-2,88 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,22 (2H, s), 6,77-6,86 (3H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,29 (5H, m), 7,41-7,47 (3H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,64 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 352 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-[2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48-2,49 (4H, m), 2,81-2,89 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,14-4,18 (2H, m), 5,03 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98-7,05 (1H, m), 7,10-7,18 (4H, m), 7,23-7,30 (5H, m), 7,31-7,39 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 353 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(3-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 2,80-2,89 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,65 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,99 (2H, s), 6,77-6,85 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,11-7,16 (3H, m), 7,18-7,29 (8H, m), 7,37 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,45 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 354 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 2,81-2,89 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,65 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 6,78-6,86 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24-7,32 (8H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,41 (1H, s), 7,45-7,46 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 355 (E)-3-[3-Cloro-4({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,20 (3H, s), 2,41-2,54 (4H, m), 2,79-2,91 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, s), 3,63-3,67 (2H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,14 (2H, s), 6,77-6,85 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25-7,31 (7H, m), 7,36-7,62 (5H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo 356 (2E)-1-(4-{4-[(1E)-3-(4-Fluorofenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-il)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3, 5-dimetilfenil]prop-2-en-1-ona pf: 136-137 ºC
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,53 (2H, s), 3,66 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 3,81 (3H, s), 4,67 (2H, dd, J = 5,9, 1,3 Hz), 4,95 (2H, s), 6,39 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88-6,93 (4H, m), 6,95-7,00 (2H, m), 7,25-7,26 (2H, m), 7,28-7,34 (5H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 357 (2E)-3-[4-({5-[(4-Metoxibencil)oxi]piridin-2-il)oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{2-metil-4-[(1E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]b encil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,47 (2H, s), 3,62-3,75 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,67 (2H, dd, J = 5,7, 1,3 Hz), 4,95 (2H, s), 6,40 (1H, dt, J = 16,1, 5,7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,77-6,80 (2H, m), 6,86 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 6,91 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21-7,22 (3H, m), 7,25-7,26 (2H, m), 7,30-7,34 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 358 (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(propan-2-il)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1 -ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,18 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,46 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,91 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,49 (2H, s), 3,60-3,82 (4H, m), 4,97 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,09-7,39 (10H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Ejemplo 359 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,50 (2H, s), 3,64-3,73 (4H, m), 4,98 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 4,5, 2,2 Hz), 7,13-7,23 (6H, m), 7,27-7,29 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo 360
A una solución de (E)-3-{3-cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil)-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-on a (400 mg) se le añadió bromuro de 3-fluoro-4-metilbencilo (144 mg) y K2CO3 (134 mg) a temperatura ambiente, después la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt) para proporcionar (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona en forma de un material amorfo e incoloro (430 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 6,78-6,84 (3H, m), 6,93 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,16-7,29 (10H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 360 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo 361 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluoro-2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,31 (3H, s), 2,51 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,11 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,55 (2H, s), 3,67 (2H, s), 3,77 (2H, s), 4,18 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,04 (2H, s), 6,81-6,85 (3H, m), 6,97 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,03-7,12 (3H, m), 7,17-7,23 (2H, m), 7,26-7,32 (5H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 362 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluoro-2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)p iperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,20 (3H, s), 2,27 (3H, d, J = 2,0 Hz), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,81 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00-7,07 (1H, m), 7,11-7,20 (4H, m), 7,24-7,29 (5H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 363 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluoro-2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,20 (3H, s), 2,27 (3H, d, J = 2,0 Hz), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,91-6,99 (3H, m), 7,00-7,07 (1H, m), 7,15-7,18 (2H, m), 7,24-7,30 (5H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 364 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluoro-2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperaz in-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,20 (3H, s), 2,27 (3H, d, J = 2,0 Hz), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,01 (2H, s), 6,78-6,84 (3H, m), 6,95 (1H, dd, J = 8,9, 0,6 Hz), 7,00-7,05 (1H, m), 7,15-7,29 (9H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 3,1, 0,6 Hz).
Ejemplo 365 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluoro-5-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperaz in-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,14 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 6,78-6,85 (4H, m), 6,91-6,98 (5H, m), 7,23-7,29 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 366 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperaz in-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,53 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,92-7,00 (3H, m), 7,05-7,07 (2H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,23-7,29 (5H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo 367 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}pipera zin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,60-3,80 (7H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 6,78-6,86 (5H, m), 6,93 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 7,16-7,20 (1H, m), 7,24-7,29 (5H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo 368 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluoro-5-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 6,78-6,85 (4H, m), 6,91-6,95 (2H, m), 6,98 (1H, s), 7,20-7,29 (7H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 369 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluoro-5-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}pipera zin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,58-3,80 (7H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,98 (2H, s), 6,78-6,85 (6H, m), 6,90-7,00 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,23-7,29 (6H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 370 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,18 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,27-2,28 (6H, m), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 6,78-6,82 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,05-7,08 (4H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,24-7,29 (5H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 371 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)p iperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,27 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 6,93 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 7,11-7,15 (2H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,24-7,29 (5H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Ejemplo 372 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluoro-5-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,35 (3H, d, J = 0,5 Hz), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 6,78-6,85 (4H, m), 6,91-6,98 (3H, m), 7,07 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,23-7,29 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,77-7,78 (1H, m).
Ejemplo 373 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluoro-5-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)p iperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 6,78-6,85 (4H, m), 6,91-6,98 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24-7,29 (6H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 374 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(2-nitrobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,20 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,76 (5H, sa), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,46 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,6 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (4H, s), 7,28 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,45 (1H, s), 7,51 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,68-7,72 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 375 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(2-nitrobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, s), 2,85 (1H, cc, J = 6,8, 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,46 (2H, s), 6,78-6,84 (3H, m), 6,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (4H, s), 7,29 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,45 (1H, s), 7,51 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,69-7,72 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 376 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-nitrobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (4H, s), 7,29 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,45 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Ejemplo 377 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-nitrobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,22 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 2,82-2,88 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, sa), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,78-6,84 (3H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (4H, s), 7,29 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,45 (1H, s), 7,54-7,60 (3H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 378 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(2-nitrobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, s), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,46 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 14,9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (4H, s), 7,28 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,45 (1H, s), 7,49-7,53 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo 379 (E)-3-[4-({5-[(3-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-e n-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,40 (3H, s), 2,46-2,49 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,62-3,65 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,06 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,81-6,84 (2H, m), 6,88-6,97 (5H, m), 7,02 (1H, td, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 7,34-7,36 (2H, m), 7,52-7,53 (1H, m), 7,89-7,91 (2H, m).
Ejemplo 380 (E)-1-(4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[4-({5-[(2-metoxibencil)-oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]prop-2en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,40 (3H, s), 2,46-2,49 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,62-3,65 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,12 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,81-6,99 (9H, m), 7,23-7,33 (5H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,51-7,52 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 381 (E)-1-(4-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[2-metil-4-({5-[(3-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-en -1-ona RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,36 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,46-2,48 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,51 (2H, s), 3,62-3,64 (2H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,12 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,02 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,80-6,84 (2H, m), 6,86-6,97 (5H, m), 7,14 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,19-7,28 (7H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,51-7,52 (1H, m), 7,90-7,92 (2H, m).
Ejemplo 382 (E)-3-[4-({5-[(2-Cloro-4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-i l)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73 3,75 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,07 (2H, s), 6,79-6,81 (4H, m), 7,01 (1H, td, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,22-7,26 (8H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 383 (E)-3-[4-({5-[(3-Clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2 -en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64-3,66 (2H, m), 3,73 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,99 (2H, s), 6,78-6,81 (4H, m), 7,20-7,34 (12H, m), 7,40 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 384
A una solución en DMF (5 ml) de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)-piridin-2-il]oxi}fenil)-1-{4-[4-(2hidroxietil)bencil]piperazin-1-il}prop-2-en-1-ona (400 mg) se le añadió NaH (35,9 mg, 60 % en aceite mineral) a 0 ºC, después, la mezcla resultante se agitó durante 1 horas. A la mezcla se le añadió cloruro de 4-clorobencilo (0,093 ml) a 0 ºC, después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en NH4Cl acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con H2O y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 1/1 a 1/0 y después AcOEt/MeOH = 4/1) para proporcionar (E)-1-[4-(4-{2-[(4-clorobencil)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-(3,5dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)prop-2-en-1-ona en forma de un polvo amorfo de color amarillo pálido (91 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,48-2,50 (4H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,53 (2H, s), 3,67-3,69 (4H, m), 3,73-3,76 (2H, m), 4,49 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18-7,35 (13H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,62 (2H, d, J = 5,6 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 384 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo 385 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[(4-metilbencil)oxi]etil}bencil)piperazin-1-i l]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63-3,70 (4H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,49 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,12-7,15 (2H, m), 7,18-7,31 (9H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,49-7,54 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 386 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[(4-fluorobencil)oxi]etil}bencil)piperazin-1il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,51 (2H, s), 3,63-3,70 (4H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,49 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,12-7,15 (2H, m), 7,18-7,31 (9H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,49-7,54 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 387 (E)-1-[4-(4-{2-[(4-Clorobencil)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfeni l]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,47-2,49 (4H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,61-3,71 (2H, m), 3,73 3,75 (2H, m), 4,49 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,18-7,31 (11H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,50-7,54 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 388 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[(4-fluorobencil)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,48-2,50 (4H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,53 (2H, s), 3,67-3,69 (4H, m), 3,73 3,76 (2H, m), 4,48 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,99-7,02 (2H, m), 7,18-7,20 (2H, m), 7,25-7,27 (6H, m), 7,33-7,34 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,62 (2H, d, J = 5,9 Hz).
Ejemplo 389 (E)-3-(3,5-Dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[(4-metilbencil)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,47-2,48 (4H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, s), 3,66-3,68 (4H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,49 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,18-7,26 (8H, m), 7,32-7,35 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,62 (2H, d, J = 5,6 Hz).
Ejemplo 390 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 0,18-0,22 (2H, m), 0,51-0,56 (2H, m), 1,04-1,10 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,46-2,49 (4H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,30 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,51 (2H, s), 3,65-3,67 (4H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 5,14 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18-7,32 (7H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,51-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 391
A una solución en DMF (7 ml) de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]-piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]1-(piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (0,70 g) y cloruro de 4-vinilbencilo (240 µl) se le añadió K2CO3 (291 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 36 horas, a la mezcla de reacción se le añadió agua, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n=hexano/AcOEt = 1/1 a 0/1 y después AcOEt/MeOH = 19/1) para dar (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-etenilbencil)-piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona en forma de un polvo incoloro (0,73 g). RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,53 (2H, s), 3,64-3,74 (4H, m), 5,14 (2H, s), 5,24 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,74 (1H, d, J = 17,6 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,26-7,31 (5H, m), 7,37-7,41 (4H, m), 7,45 (1H, sa), 7,51-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 392
A una solución en CH2Cl2 (5 ml) de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metil-bencil)oxi]piridin-2-il} oxi)fenil]1-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]prop-2-en-1-ona (0,50 g) y 4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]benzaldehído (298 mg) se le añadió NaBH(OAc)3 (323 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se la añadió NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 1/1 a 0/1) para dar (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il} oxi)fenil]-1-[(3S)-4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}-3-metilpiperazin-1-il]prop-2-en-1-ona en forma de un polvo de color amarillo (451 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,19 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,13-2,19 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,51-2,54 (1H, m), 2,73-2,76 (1H, m), 2,94-3,41 (5H, m), 3,75-3,79 (1H, m), 3,94-4,26 (4H, m), 4,98 (2H, s), 6,75-6,86 (3H, m), 6,90-7,00 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22-7,30 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,9, 2,9 Hz), 7,43-7,47 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 392 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo 393 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[(2S)-2-metil-4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}pipe razin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,37 (3H, sa), 2,03-2,09 (1H, m), 2,18-2,20 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,69-4,98 (13H, m), 6,76-6,82 (3H, m), 6,98-6,92 (1H, m), 7,04-7,08 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,30 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,78-7,79 (1H, m).
Ejemplo 394 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[(2S)-4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}-2-metilpip erazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,37 (3H, sa), 2,04-2,10 (1H, m), 2,18-2,21 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,69-4,98 (13H, m), 6,76 -6,85 (3H, m), 6,90-6,99 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,31 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 395 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[(2R)-4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}-2-metilpip erazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,37 (3H, sa), 2,03-2,10 (1H, m), 2,18-2,20 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,69-4,98 (13H, m), 6,76 -6,85 (3H, m), 6,90-6,99 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,29 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 396 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[(2R)-2-metil-4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}pipe razin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,37 (3H, sa), 2,03-2,09 (1H, m), 2,18-2,20 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,69-4,98 (13H, m), 6,76-6,82 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,31 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 397 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[(3S)-3-metil-4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}pipe razin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,18 (3H, d, J = 5,9 Hz), 2,11-2,19 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,51-2,53 (1H, m), 2,73-2,76 (1H, m), 2,94-3,41 (5H, m), 3,74-3,78 (1H, m), 3,93-4,27 (4H, m), 4,98 (2H, s), 6,75-6,82 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,04-7,08 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,30 (7H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,43-7,46 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 398 (2E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-(4-fluorofenoxi)prop1-en-1-il]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 142-144 ºC
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 50 Hz), 3,53 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,66 (2H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 4,98 (2H, s), 6,39 (1H, dt, J = 16,0, 5,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,87-6,93 (3H, m), 6,95-7,01 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,28-7,30 (5H, m), 7,34-7,39 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 2,9, 0,5 Hz).
Ejemplo 399 (2E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-(4-fluorofenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}pi perazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 101-104 ºC
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,53 (2H, s), 3,66 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 4,67 (2H, dd, J = 5,8, 1,3 Hz), 4,99 (2H, s), 6,39 (1H, dt, J = 16,0, 5,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,76-6,82 (2H, m), 6,87-6,92 (2H, m), 6,95-7,00 (2H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,25-7,33 (5H, m), 7,36-7,39 (4H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 400 (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[2-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-1,2,5-ox adiazepan-5-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6 a 70 ºC) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,78-2,85 (1H, m), 2,90-3,00 (4H, m), 3,63-3,70 (4H, m), 3,83-3,85 (4H, m), 4,13-4,16 (2H, m), 5,05 (2H, s), 6,81-6,84 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,10-7,12 (2H, m), 7,17-7,32 (9H, m), 7,44 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,54-7,57 (2H, m), 7,75 (1H, sa), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 401 4-{[(6-{4-[(E)-3-(2-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]bencil}-1,2,5-oxadiazepan-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridi n-3-il)oxi] metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,96-3,08 (4H, m), 3,70-3,86 (8H, m), 4,09-4,14 (2H, m), 5,08 (2H, s), 6,71-6,85 (4H, m), 6,94 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,21-7,35 (7H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63-7,69 (3H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo 402 4-{[(6-{4-[(E)-3-(2-{4-[2-(4-Metoxifenoxi)etil]bencil}-1,2,5-oxadiazepan-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,96-3,08 (4H, m), 3,70-3,86 (11H, m), 4,09-4,15 (2H, m), 5,08 (2H, s), 6,75 (1H, t, J = 15,8 Hz), 6,82-6,85 (5H, m), 7,21-7,24 (4H, m), 7,28-7,35 (3H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,64-7,69 (3H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 403 (2E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(2E)-4-(4-metilfenoxi)but-2-en-2-il]bencil}pipe razin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,14 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,29 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,53 (2H, s), 3,65 (2H, sa), 3,73 (2H, sa), 4,72 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,99 (2H, s), 6,05-6,08 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,05-7,10 (4H, m), 7,25-7,33 (5H, m), 7,36-7,41 (4H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Ejemplo 404 (2E)-3-[4-({5-[(4-Fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-2-metil-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]b encil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,98 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,12 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,53 (2H, s), 3,66 (2H, sa), 3,75 (2H, sa), 4,54 (2H, s), 4,98 (2H, s), 6,61 (1H, sa), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 6,87 (2H, dt, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,04-7,10 (4H, m), 7,25-7,33 (7H, m), 7,36-7,40 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz).
Ejemplo 405 (E)-3-[3-Cloro-4({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,19 (3H, s), 2,48 (4H, sa), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (2H, s), 3,64 (2H, sa), 3,74 (2H, sa), 3,97 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,78-6,82 (5H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,31 (7H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,45 (1H, sa), 7,51-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 406 (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 2,46 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,47 (2H, s), 3,63 (2H, sa), 3,73 (2H, sa), 3,80 (3H, s), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,86 (4H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26-7,31 (3H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,45 (1H, sa), 7,51-7,53 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Ejemplo 407
A una solución de (E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (0,328 g) y (E)-3-[4-(clorometil)-2-metilfenil]prop-2-en-1-il 4-metilfenil éter (0,204 g) en DMF (2 ml) se le añadió DIPEA (0,13 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de Ar. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20,5 horas, y después se calentó a 50 ºC durante 1 hora, y después se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió NaHCO3 acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt) para proporcionar (2E)-3-[4-({5-[(4fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{3-metil-4-[(1E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-i l)prop-2-en-1-ona (0,370 g) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,49 (2H, s), 3,66-3,75 (4H, m), 4,69 (2H, dd, J = 5,8, 1,3 Hz), 4,98 (2H, s), 6,29 (1H, dt, J = 15,9, 5,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,87 (2H, dt, J = 9,3, 2,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,05-7,13 (6H, m), 7,25 (2H, sa), 7,32 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,36-7,39 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz).
Ejemplo 408
A una solución de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona (3,410 g) en EtOH (50 ml) se le añadió HCl 6 M (0,86 ml) a 50 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se recogió, y se cristalizó en EtOH (300 ml) y agua (100 ml) para dar clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-[{5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona (3,060 g) en forma de un polvo incoloro. RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,06-3,58 (6H, m), 3,07 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,22 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,33 (2H, sa), 4,53-4,57 (2H, m), 5,06 (2H, s), 6,96 (2H, dt, J = 9,9, 2,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,34 (5H, m), 7,42-7,52 (5H, m), 7,59 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,82 (1H, s).
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 408 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo 409 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
Pf: 186,6-189,0 ºC
Ejemplo 410 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona
Pf: 215,1-215,5 ºC
Ejemplo 411 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 134,7-136,4 ºC
Ejemplo 412 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[(4-metilbencil)oxi] etil}bencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 200,7-201,4 ºC
Ejemplo 413 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[(4-fluorobencil)oxi]etil}bencil)piperazin-1-i l]prop-2-en-1-ona
Pf: 183,8-184,2 ºC
Ejemplo 414 Clorhidrato de (E)-1-[4-(4-{2-[(4-clorobencil)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil ]prop-2-en-1-ona
Pf: 189,4-190,5 ºC
Ejemplo 415 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pi perazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 175,1-176,7 ºC
Ejemplo 416 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 192,8-193,8 ºC
Ejemplo 417 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 175,1-176,7 ºC
Ejemplo 418 Clorhidrato de (E)-3-[2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
Pf: 180,2-182,7 ºC (dec.)
Ejemplo 419 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4({5-[(3-fluoro-5-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 196,6-198,0 ºC
Ejemplo 420 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-5-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pi perazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 185,2-186,4 ºC
Ejemplo 421 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-5-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 207,4-207,9 ºC
Ejemplo 422 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-5-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 199,8-201,6 ºC
Ejemplo 423 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-5-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}pipera zin-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 186,7-187,8 ºC
Ejemplo 424 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 224,7-225,8 ºC
Ejemplo 425 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pi perazin-1-il]prop-2-en-1-ona Pf: 207,9-208,3 ºC
Ejemplo 426 Clorhidrato de
(E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperaz in-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 225,4-225,9 ºC
Ejemplo 427 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 224,7-224,8 ºC
Ejemplo 428 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}pipera zin-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 219,8-220,2 ºC
Ejemplo 429 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
Pf: 224,4-228,8 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,80-3,80 (8H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,45-4,63 (2H, m), 5,11 (2H, s), 6,90-6,98 (2H, m), 7,05-7,15 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,39-7,57 (9H, m), 7,58-7,65 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,6 Hz), 11,08 (1H, s a).
Ejemplo 430 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
Pf: 227,1-227,2 ºC
Ejemplo 431 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 201,9-202,6 ºC
Ejemplo 432 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil} piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 232,1-232,7 ºC
Ejemplo 433 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 180,1-181,1 ºC
Ejemplo 434 Clorhidrato de
(E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(propan-2-il)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 225,9-226,5 ºC
Ejemplo 435 Clorhidrato de
(E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
Pf: 214,3-216,2 ºC
Ejemplo 436 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperaz in-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 231,5-231,8 ºC
Ejemplo 437 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[2-(4-metilfenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona
Pf: 228,9-229,5 ºC
Ejemplo 438 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil} bencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,11 (3H, s), 2,82 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,90-3,50 (7H, m), 3,55 (1H, sa), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,33 (2H, sa), 4,45-4,62 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,80-6,88 (2H, m), 7,06-7,16 (3H, m), 7,18-7,32 (3H, m), 7,40-7,55 (7H, m), 7,56-7,65 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,6 Hz), 10,83 (1H, s a).
Ejemplo 439 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 230,5-230,6 ºC
Ejemplo 440 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
Pf: 225,1-226,6 ºC
Ejemplo 441 Clorhidrato de (E)-3-(3-cloro-5-metil-4-{[5-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
Pf: 240,5-241,0 ºC
Ejemplo 442 Clorhidrato de (E)-3-(3-cloro-5-metil-4-{[5-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
Pf: 227,7-229,3 ºC
Ejemplo 443 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pi perazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 214,8-215,3 ºC Ejemplo 444 Clorhidrato
(E)-3-(3-cloro-5-metil-4-{[5-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 180,9-182,0 ºC
Ejemplo 445 Clorhidrato de (E)-3-(3-cloro-5-metil-4-{[5-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 166,4-167,7 ºC
Ejemplo 446 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pi perazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,11 (3H, s), 2,76-2,87 (1H, m), 3,00-3,11 (4H, m), 3,35-3,38 (7H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,52-4,57 (2H, m a), 5,16 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07-7,18 (3H, m), 7,21-7,70 (11H, m), 7,71-7,89 (3H, m), 10,73 (1H, s).
Ejemplo 447 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
Pf: 224,0-224,5 ºC
Ejemplo 448 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
Pf: 210,3-210,6 ºC
Ejemplo 449 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
Pf: 211,9-214,0 ºC
Ejemplo 450 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,89-3,40 (8H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,30-4,34 (2H, m), 4,51-4,56 (2H, m), 5,10 (2H, s), 6,77-6,85 (2H, m), 7,01-7,14 (4H, m), 7,19-7,33 (4H, m), 7,39-7,56 (6H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 7,81-7,87 (2H, m), 11,25 (1H, s).
Ejemplo 451 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,03-3,59 (8H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,31-4,34 (2H, m), 4,51 -4,56 (2H, m), 5,15 (2H, s), 6,80-6,84 (2H, m), 7,07-7,12 (3H, m), 7,21-7,33 (3H, m), 7,44-7,63 (9H, m), 7,83-7,85 (2H, m), 11,06-11,10 (1H, m).
Ejemplo 452 Clorhidrato de
(E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,12 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,94-3,60 (8H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,31-4,35 (2H, m), 4,52 -4,57 (2H, m), 5,17 (2H, s), 6,79-6,84 (2H, m), 7,10 (3H, dd, J = 14,0, 8,7 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,37-7,54 (8H, m), 7,59-7,69 (3H, m), 7,82-7,87 (2H, m), 10,93-10,97 (1H, m).
Ejemplo 453 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 218,0-218,2 ºC
Ejemplo 454 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 188,0-189,5 ºC
Ejemplo 455 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 168,4-169,8 ºC
Ejemplo 456 Clorhidrato de (E)-3-[3-Cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(2-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
Pf: 200,7-201,9 ºC
Ejemplo 457 Clorhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(4-butilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop -2-en-1-ona
Pf: 176,0-177,8 ºC
Ejemplo 458 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,14-3,62 (6H, m), 3,68 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,31-4,34 (2H, m), 4,52-4,57 (2H, m), 5,17 (2H, s), 6,85 (4H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,27-7,54 (9H, m), 7,60-7,68 (3H, m), 7,83-7,86 (2H, m), 10,84 (1H, s).
Ejemplo 459 Clorhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il} oxi)-5-metilfenil]prop-2-en-1-ona
Pf: 182,0-182,5 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,01-3,63 (8H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,51-4,57 (2H, m), 5,17 (2H, s), 5,94 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,28-7,67 (12H, m), 7,84-7,85 (2H, m), 11,36 (1H, s a).
Ejemplo 460 Clorhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}ox i)fenil]prop-2-en-1-ona
Pf: 229,5-231,3 ºC (dec.)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,01-3,58 (8H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,51-4,57 (2H, m), 5,05 (2H, s), 5,94 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,18-7,63 (12H, m), 7,78-7,84 (2H, m), 11,01 (1H, s a).
Ejemplo 461 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[3-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 210,3-210,9 ºC
Ejemplo 462 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3,4-dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,12 (6H, s), 2,16 (3H, s), 3,04-3,05 (3H, m), 3,13-3,67 (5H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,33 (2H, s), 4,54 (2H, d, J = 11,9 Hz), 5,17 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,73 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,38-7,53 (8H, m), 7,61-7,67 (3H, m), 7,83-7,87 (2H, m), 11,26 (1H, s).
Ejemplo 463 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,12 (3H, s), 2,99-3,19 (4H, m), 3,46-3,57 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32-4,35 (2H, m), 4,53-4,56 (2H, m), 5,17 (2H, s), 6,45-6,54 (3H, m), 7,12-7,19 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,38-7,54 (8H, m), 7,60-7,68 (3H, m), 7,83-7,87 (2H, m), 10,94 (1H, s).
Ejemplo 464 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(2-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,97-3,19 (4H, m), 3,35-3,61 (4H, m), 4,26-4,37 (4H, m), 4,53-4,56 (2H, m), 5,17 (2H, s), 6,94 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,11-7,17 (2H, m), 7,26-7,33 (2H, m), 7,38-7,53 (9H, m), 7,61-7,67 (3H, m), 7,84 -7,86 (2H, m), 11,00 (1H, s).
Ejemplo 465 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-yodofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
Pf: 214,2-214,7 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,05-4,53 (14H, m), 5,17 (2H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,40-7,43 (4H, m), 7,48-7,53 (4H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61-7,67 (3H, m), 7,84 -7,85 (2H, m), 10,92 (1H, s a).
Ejemplo 466 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,00-3,16 (4H, m), 3,33-3,60 (4H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, s), 4,53 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,28-7,34 (3H, m), 7,37-7,55 (8H, m), 7,60-7,68 (3H, m), 7,83-7,86 (2H, m), 10,99 (1H, s).
Ejemplo 467 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(quinolin-6-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,96-3,22 (4H, m), 3,32-3,76 (4H, m), 4,32-4,35 (2H, m), 4,42 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,53-4,56 (2H, m), 5,17 (2H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,38-7,43 (2H, m), 7,48-7,53 (4H, m), 7,57-7,71 (7H, m), 7,83-7,89 (3H, m), 8,19 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 11,39 (1H, s).
Ejemplo 468 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,07-3,08 (2H, m), 3,17-3,68 (6H, m), 4,25 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32-4,34 (2H, m), 4,53-4,55 (2H, m), 5,17 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,96-7,03 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,28-7,32 (2H, m), 7,38-7,54 (8H, m), 7,61-7,67 (3H, m), 7,82-7,86 (2H, m), 10,47 (1H, s).
Ejemplo 469 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,12 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,99-3,11 (4H, m), 3,18-3,65 (4H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,31-4,34 (2H, m), 4,53-4,56 (2H, m), 5,17 (2H, s), 6,70-6,77 (3H, m), 7,11-7,16 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,38-7,44 (4H, m), 7,47-7,58 (4H, m), 7,60-7,67 (3H, m), 7,84-7,87 (2H, m), 11,32 (1H, s).
Ejemplo 470 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3,5-dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,12 (3H, s), 2,21 (6H, s), 3,00-3,07 (4H, m), 3,25-3,63 (4H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,30 -4,33 (2H, m), 4,53-4,56 (2H, m), 5,17 (2H, s), 6,53-6,56 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,38-7,44 (4H, m), 7,47-7,57 (4H, m), 7,60-7,67 (3H, m), 7,84-7,86 (2H, m), 11,38 (1H, s).
Ejemplo 471 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(2,3-dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,00 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,97-3,67 (8H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,31 -4,34 (2H, m), 4,53-4,56 (2H, m), 5,17 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,38-7,48 (5H, m), 7,51-7,58 (3H, m), 7,60-7,68 (3H, m), 7,84-7,87 (2H, m), 11,30 (1H, s).
Ejemplo 472 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(3-metilfenoxi)etil]bencil} piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 201,2-202,5 ºC
Ejemplo 473 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil} piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 197,0-199,5 ºC
Ejemplo 474 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
Pf: 185,6-186,3 ºC
Ejemplo 475 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-{4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en1-ona
Pf: 193,5-195,8 ºC
Ejemplo 476 Clorhidrato d (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,36 (3H, s), 3,04-3,57 (8H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,48-4,57 (2H, m), 5,20 (2H, s), 6,91-6,97 (4H, m), 7,05-7,12 (4H, m), 7,38-7,44 (4H, m), 7,51-7,55 (3H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,99 (1H, d, J = 3,2 Hz), 10,98 (1H, s a).
Ejemplo 477 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,21 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,03-3,54 (8H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,48-4,56 (2H, m), 5,20 (2H, s), 6,81 (2H, m), 6,93-6,96 (2H, m), 7,05-7,12 (4H, m), 7,38-7,44 (4H, m), 7,49-7,54 (3H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,99 (1H, d, J = 3,2 Hz), 10,79 (1H, s a).
Ejemplo 478 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
Pf: 209,6-212,0 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,35 (3H, s), 2,81 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,03-3,56 (8H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32-4,53 (4H, m), 5,20 (2H, s), 6,81-6,87 (2H, m), 6,93-6,96 (2H, m), 7,04-7,14 (4H, m), 7,37-7,44 (4H, m), 7,50-7,55 (3H, m), 7,61-7,66 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,79-7,83 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 3,0 Hz), 10,91 (1H, s a).
Ejemplo 479 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-e n-1-ona
Pf: 194,9-197,8 ºC
Ejemplo 480 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-(4-{4-[2-(3-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-e n-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,26 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,14-3,67 (6H, m), 3,75 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,31-4,34 (2H, m), 4,52-4,55 (2H, m), 5,17 (2H, s), 6,70-6,76 (3H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09-7,17 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,39-7,44 (4H, m), 7,49-7,62 (7H, m), 7,86 (1H, d, J = 2,9 Hz), 11,07 (1H, s).
Ejemplo 481 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pr op-2-en-1-ona
Pf: 196,7-198,7 ºC
Ejemplo 482 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-e n-1-ona
Pf: 203,4-205,7 ºC
Ejemplo 483 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
Pf: 209,8-211,0 ºC Ejemplo 484 Clorhidrato de
(E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)p iperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 181,4-182,0 ºC
Ejemplo 485 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 228,9-229,4 ºC
Ejemplo 486 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-(4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]prop-2-en1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,78-2,85 (1H, m), 2,99-3,60 (6H, m), 3,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 5,21 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,07-7,14 (5H, m), 7,21 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,40-7,43 (4H, m), 7,52-7,56 (4H, m), 7,62-7,67 (2H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 3,2 Hz), 11,28 (1H, s a).
Ejemplo 487 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-(2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,95-3,60 (8H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,33 (2H, s), 4,53 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23-7,32 (2H, m), 7,38-7,51 (7H, m), 7,64-7,68 (2H, m), 7,84-7,86 (2H, m), 10,71 (1H, s).
Ejemplo 488 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperi zin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 180,1-181,7 ºC
Ejemplo 489 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-nitrofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
Pf: 200,9-202,3 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,11-4,53 (14H, m), 5,05 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,54 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,58-7,61 (1H, m), 7,63 (1H, sa), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, sa), 8,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 11,09 (1H, s a).
Ejemplo 490 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-nitrofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
Pf: 194,8-195,2 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,11-4,53 (14H, m), 5,17 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,39-7,47 (5H, m), 7,51-7,55 (3H, m), 7,61-7,67 (3H, m), 7,84-7,85 (2H, m), 8,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 10,98 (1H, s a).
Ejemplo 491 Clorhidrato de
(E)-3-[3-cloro-4({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)
prop-2-en-1-ona
Pf: 200,2-202,1 ºC
Ejemplo 492 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona
Pf: 199,2-200,2 ºC
Ejemplo 493 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-e n-1-ona
Pf: 218,8-219,2 ºC
Ejemplo 494 Clorhidrato de (E)-3-[3-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,13 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,81 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 2,90-3,70 (8H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, s), 4,52 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,82-6,86 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,11-7,15 (2H, m), 7,17-7,21 (3H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,49-7,59 (5H, m), 7,68 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 3,2 Hz), 10,67 (1H, s a).
Ejemplo 495 Clorhidrato de (E)-3-[3-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en1-ona
Pf: 227,6-228,7 ºC
Ejemplo 496 Clorhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-e n-1-ona
Pf: 216,2-216,9 ºC
Ejemplo 497 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 171,1-172,6 ºC
Ejemplo 498 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)p iperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 194,6-197,5 ºC
Ejemplo 499 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 186,5-186,8 ºC
Ejemplo 500 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(3-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 179,1-179,9 ºC
Ejemplo 501 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,11 (3H, s), 2,79-2,84 (1H, m), 2,99-3,64 (8H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,31-4,34 (2H, m), 4,52-4,55 (2H, m), 5,13 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,10-7,15 (3H, m), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,40-7,48 (6H, m), 7,50-7,56 (3H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,85 (1H, s), 11,13 (1H, s).
Ejemplo 502 Clorhidrato de 2-({[6-(2-cloro-6-metil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridi n-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
Pf: 180,7-181,2 ºC
Ejemplo 503 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2,3-diclorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,14 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,90-3,60 (8H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,33 (2H, s), 4,54 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,80-6,83 (2H, m), 6,99-7,08 (4H, m), 7,20 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,41-7,56 (7H, m), 7,60 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,67 (2H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 3,2 Hz), 10,56 (1H, s a).
Ejemplo 504 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2,3-diclorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il] prop-2-en-1-ona
Pf: 171,3-172,3 ºC
Ejemplo 505 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,14 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,90-3,70 (8H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, s), 4,53 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,80-6,83 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (3H, t, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,38-7,43 (4H, m), 7,49-7,56 (5H, m), 7,60-7,65 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 3,4 Hz), 10,91 (1H, s a).
Ejemplo 506 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en1-ona
Pf: 192,9-194,6 ºC
Ejemplo 507 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
Pf: 178,2-178,9 ºC
Ejemplo 508 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(3-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en1-ona
Pf: 174,5-174,9 ºC Ejemplo 509 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 203,1-203,8 ºC
Ejemplo 510 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 205,4-206,0 ºC
Ejemplo 511 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
Pf: 196,6-197,3 ºC
Ejemplo 512 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-(4-{4-[2-(3-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 184,2-186,2 ºC
Ejemplo 513 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,80-3,80 (8H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,51-4,56 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (3H, t, J = 8,9 Hz), 7,19-7,26 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,41-7,55 (8H, m), 7,60-7,63 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,6 Hz), 11,15 (1H, s a).
Ejemplo 514 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 176,8-177,7 ºC
Ejemplo 515 Clorhidrato de (E)-3-[2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en1-ona
Pf: 212,6-212,9 ºC (dec.)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,21 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,03-3,45 (8H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,52 (2H, sa), 5,09 (2H, s), 6,80-6,83 (2H, m), 6,91-6,93 (2H, m), 7,01-7,12 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,41-7,43 (2H, m), 7,49-7,51 (2H, m), 7,57-7,60 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,93-7,94 (1M, m), 10,76 (1H, s a).
Ejemplo 516 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-yodofenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,05-3,15 (5H, m), 3,39-3,57 (3H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32-4,35 (2H, m), 4,52-4,56 (2H, m), 5,24 (2H, s), 6,77-6,81 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,41-7,53 (5H, m), 7,56-7,59 (2H, m), 7,62-7,69 (4H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,5 Hz), 10,97 (1H, s a).
Ejemplo 517 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,04-3,15 (5H, m), 3,35-3,56 (3H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,33 (2H, sa), 4,52-4,56 (2H, m), 5,24 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,42-7,53 (5H, m), 7,62-7,69 (4H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,7 Hz), 10,89 (1H, s a).
Ejemplo 518 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,01-3,19 (3H, m), 3,34-3,62 (5H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,31-4,33 (2H, m), 4,52-4,56 (2H, m), 5,24 (2H, s), 6,95-6,98 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,41-7,56 (5H, m), 7,62-7,69 (4H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,85 (1H, s), 11,30 (1H, s a).
Ejemplo 519 Clorhidrato de (E)-3-{3-Cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil) piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,10 (3H, s), 2,78-2,85 (1H, m), 3,04-3,08 (5H, m), 3,35-3,55 (3H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,34 (2H, sa), 4,52-4,56 (2H, m), 5,24 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11-7,14 (3H, m), 7,30 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,42-7,52 (5H, m), 7,62-7,67 (4H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,85 (1H, s), 10,80 (1H, s).
Ejemplo 520 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,68-1,70 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,61-2,66 (4H, m), 3,03-3,15 (5H, m), 3,35-3,54 (3H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,33 (2H, sa), 4,51-4,54 (2H, m), 5,24 (2H, s), 6,60-6,66 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,41-7,51 (5H, m), 7,62-7,68 (4H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,85 (1H, s), 10,73 (1H, s a).
Ejemplo 521 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(naftalen-2-iloxi)etil]bencil}pipera zin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 3,11-3,18 (5H, m), 3,42-3,53 (3H, m), 4,33-4,36 (4H, m), 4,53-4,56 (2H, m), 5,24 (2H, s), 7,11-7,16 (2H, m), 7,29-7,35 (3H, m), 7,45-7,53 (6H, m), 7,62-7,69 (4H, m), 7,77-7,85 (7H, m), 10,64 (1H, s a).
Ejemplo 522 Clorhidrato de (E)-1-[4-(4-{2-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}pirid in-2-il)oxi]fenil}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,07-3,11 (5H, m), 3,36-3,54 (3H, m), 4,30-4,33 (4H, m), 4,52-4,54 (2H, m), 5,24 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,39-7,55 (7H, m), 7,62-7,69 (4H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,85 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 2,9 Hz), 10,70 (1H, s a).
Ejemplo 523 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,11 (3H, s), 3,01-3,15 (5H, m), 3,35-3,56 (3H, m), 3,93 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,33 (2H, sa), 4,52-4,56 (2H, m), 5,24 (2H, s), 6,81-6,86 (4H, m), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,41-7,53 (5H, m), 7,63-7,69 (4H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,7 Hz), 10,93 (1H, s a).
Ejemplo 524 Clorhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(4-acetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,00-3,61 (8H, m), 4,30-4,34 (4H, m), 4,52-4,55 (2H, m), 5,05 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28-7,34 (3H, m), 7,43-7,63 (7H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84-7,85 (1H, m), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 11,25 (1H, s a).
Ejemplo 525 Clorhidrato de 4-{2-[4-({4-[(E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoil]piperazin-1-il}metil) fenil]etoxi}benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,00-3,18 (5H, m), 3,42-3,60 (3H, m), 4,31-4,34 (4H, m), 4,52-4,56 (2H, m), 5,24 (2H, s), 7,11-7,14 (3H, m), 7,31 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,43-7,55 (5H, m), 7,62-7,69 (4H, m), 7,75-7,79 (4H, m), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,85 (1H, s), 11,19 (1H, s a).
Ejemplo 526 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-fluoro-3-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,19 (3H, d, J = 1,7 Hz), 3,02-3,08 (5H, m), 3,39-3,56 (3H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,34 (2H, sa), 4,52-4,55 (2H, m), 5,24 (2H, s), 6,72-6,76 (1H, m), 6,83-6,86 (1H, m), 7,02 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,42-7,52 (5H, m), 7,64-7,68 (4H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, s), 10,83 (1H, s a).
Ejemplo 527 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-nitrobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
Pf: 193,6-194,8 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,04-4,55 (14H, m), 5,29 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,47-7,51 (3H, m), 7,63-7,66 (2H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,83-7,84 (2H, m), 8,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 11,08 (1H, s).
Ejemplo 528 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-nitrobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 221,7-222,9 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,10 (3H, s), 2,81 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,05-4,53 (14H, m), 5,29 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,44-7,49 (5H, m), 7,63-7,66 (2H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,83-7,84 (2H, m), 8,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 10,61 (1H, s a).
Ejemplo 529 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(2-nitrobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
Pf: 175,7-176,6 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,04-4,53 (14H, m), 5,47 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,42-7,51 (5H, m), 7,62-7,66 (3H, m), 7,80-7,84 (4H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,57 (1H, s a).
Ejemplo 530 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(2-nitrobencil)oxi]piridm-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 182,3-184,5 ºC RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,11 (3H, s), 2,81 (1H, cc, J = 6,8, 6,8 Hz), 3,05-4,53 (14H, m), 5,47 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,42-7,51 (5H, m), 7,63-7,66 (3H, m), 7,80-7,84 (4H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 10,45 (1H, s a).
Ejemplo 531 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(2-nitrobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
Pf: 156,6-159,1 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,03-4,55 (17H, m), 5,47 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,53 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,62-7,66 (3H, m), 7,78-7,84 (4H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 11,09 (1H, s).
Ejemplo 532 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-[4-(4-{2-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]etil}bencil) piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,03-3,15 (5H, m), 3,34-3,57 (3H, m), 4,32 (2H, sa), 4,46-4,55 (4H, m), 5,24 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,47-7,53 (3H, m), 7,62-7,69 (4H, m), 7,76-7,85 (5H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,97 (1H, s a).
Ejemplo 533 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[1-(4-metilfenoxi)propan-2-il]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,32 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,11 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,06-3,59 (7H, m), 4,02 (1H, dd, J = 9,5, 6,8 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 9,5, 6,8 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,52-4,55 (2H, m), 5,17 (2H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,39-7,66 (11H, m), 7,84-7,85 (2H, m), 11,02 (1H, s a).
Ejemplo 534 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,20 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,10 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,85-3,59 (6H, m), 2,87 (1H, dd, J = 13,7, 5,6 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 13,7, 6,6 Hz), 4,31 (2H, sa), 4,51-4,54 (2H, m), 4,61-4,68 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,80 (2H, dt, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,52 (8H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,7 Hz), 11,14 (1H, s a).
Ejemplo 535 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[l-(4-metilfenoxi)propan-2-il]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,32 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,10 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,06-3,56 (7H, m), 4,02 (1H, dd, J = 9,6, 6,8 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 9,6, 7,0 Hz), 4,33 (2H, sa), 4,52-4,55 (2H, m), 5,05 (2H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,05-7,10 (3H, m), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43-7,53 (5H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,9, 3,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,7 Hz), 10,82 (1H, s a).
Ejemplo 536 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,00-3,39 (7H, m), 3,63 (1H, sa), 4,32 (2H, sa), 4,48-4,55 (4H, m), 5,24 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,97-6,99 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,39-7,56 (5H, m), 7,62-7,73 (5H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82-7,85 (2H, m), 8,16 (1H, dd, J = 5,0, 1,3 Hz), 11,41 (1H, s a).
Ejemplo 537 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-ciclopropilfenoxi)etil]bencil}pip erazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,53-0,57 (2H, m), 0,84-0,88 (2H, m), 1,80-1,87 (1H, m), 2,11 (3H, s), 3,00-3,07 (5H, m), 3,38-3,63 (3H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,33 (2H, sa), 4,51-4,53 (2H, m), 5,24 (2H, s), 6,80-6,83 (2H, m), 6,97-6,99 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,43-7,51 (5H, m), 7,62-7,68 (4H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,87 (1H, s a).
Ejemplo 538 Clorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-6-metil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridi n-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
Pf: 219,4-221,0 ºC
Ejemplo 539 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-6-metil-4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)ox i]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,98-3,13 (5H, m), 3,35-3,41 (2H, m), 3,52-3,54 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32-4,34 (2H, m), 4,53-4,55 (2H, m), 5,23 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (3H, dd, J = 18,9, 8,7 Hz), 7,29 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,42-7,51 (5H, m), 7,62-7,66 (4H, m), 7,81-7,84 (2H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 10,64 (1H, s).
Ejemplo 540 Clorhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(4-bromofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)o xi]fenil}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,01-3,08 (4H, m), 3,32-3,47 (3H, m), 3,58 (1H, sa), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,33 (2H, sa), 4,51-4,53 (2H, m), 5,24 (2H, s), 6,89-6,93 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,42-7,53 (7H, m), 7,62-7,69 (4H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,97 (1H, s a).
Ejemplo 541 Clorhidrato de [6-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)naftalen-2-il][4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]metanona
Pf: 198,1-199,8 ºC
Ejemplo 542 Clorhidrato de [6-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)naftalen-2-il][4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]metano na
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,81 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,14-3,16 (2H, m), 3,24-3,70 (4H, m), 3,71-4,88 (2H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,29-4,35 (2H, m), 5,26 (2H, s), 6,81-6,85 (2H, m), 7,10-7,15 (3H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,36-7,55 (8H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 8,04 (2H, d, J = 9,0 Hz), 10,83 (1H, s a).
Ejemplo 543 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-(4-[1-(4-metilfenoxi)propan-2-il]bencil}piperazin-1 -il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,32 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,03 (6H, s), 2,21 (3H, s), 3,04-3,60 (7H, m), 3,75 (3H, s), 4,02 (1H, dd, J = 9,5, 6,8 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 9,5, 6,8 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 5,01 (2H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 6,94 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,37 (2H, dt, J = 9,1, 2,9 Hz), 7,42-7,50 (5H, m), 7,54-7,57 (3H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz), 11,19 (1H, s a).
Ejemplo 544 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[1-(4-metilfenoxi)propan-2-il]bencil}piperazin-1-i l)prop-2-en-1-ona RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,32 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,03 (6H, s), 2,21 (3H, s), 3,03-3,60 (7H, m), 4,02 (1H, dd, J = 9,4, 6,7 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 9,4, 6,7 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 5,08 (2H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,17-7,25 (3H, m), 7,42-7,60 (10H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,7 Hz), 11,15 (1H, s a).
Ejemplo 545 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-(4-{2-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,01-3,08 (4H, m), 3,33-3,58 (4H, m), 4,32 (2H, sa), 4,44 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,51-4,53 (2H, m), 5,06 (2H, s), 6,69 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,34 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,47-7,53 (4H, m), 7,58-7,63 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,84 (1H, s), 7,96 (1H, s), 10,80 (1H, s a).
Ejemplo 546 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2 -en-1-ona
Pf: 196,3-196,9 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04 (6H, s), 3,05-4,53 (14H, m), 5,16 (2H, s), 6,95 (2H, dd, J = 7,3, 4,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,39-7,43 (4H, m), 7,46-7,53 (6H, m), 7,61-7,63 (2H, m), 7,84 (1H, sa), 11,24 (1H, s a).
Ejemplo 547 Clorhidrato de (E)-3-[3,5-dimetil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridm-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop2-en-1-ona pf: 212,1-212,5 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 2,30 (3H, s), 3,03-4,53 (17H, m), 5,04 (2H, s), 6,82-6,88 (4H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17-7,20 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,47 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,49 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,55-7,58 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,90 (1H, s).
Ejemplo 548 Clorhidrato de (E)-3-[3,5-dimetil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridm-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2 -en-1-ona
Pf: 221,1-221,5 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 2,30 (3H, s), 3,05-4,53 (14H, m), 5,04 (2H, s), 6,94 (2H, dd, J = 9,0, 4,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,17-7,20 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,47 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,49 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,51-7,58 (3H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 10,95 (1H, s).
Ejemplo 549 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop2-en-1-ona
Pf: 172,6-173,8 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04 (6H, s), 3,03-4,53 (17H, m), 5,16 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,8 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,39-7,43 (4H, m), 7,46-7,55 (6H, m), 7,61-7,62 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 11,23 (1H, s).
Ejemplo 550 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,03-3,15 (5H, m), 3,30-3,48 (2H, m), 3,58 (1H, sa), 4,30-4,34 (4H, m), 4,52-4,55 (2H, m), 5,05 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,34 (3H, m), 7,41-7,54 (7H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 3,2 Hz), 11,01 (1H, s a).
Ejemplo 551 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 218,2-219,3 ºC
Ejemplo 552 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
Pf: 179,6-180,7 ºC
Ejemplo 553 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 211,1-212,3 ºC
Ejemplo 554 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 187,3-189,2 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,21 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,04-4,52 (14H, m), 5,05 (2H, s), 6,83 (4H, sa), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,34 (3H, m), 7,42 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,47-7,51 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,63 (1H, sa), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, sa), 10,83 (1H, s a).
Ejemplo 555 Clorhidrato de (E)-3-[3,5-dimetil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1 -il]prop-2-en-1-ona
Pf: 168,5-169,2 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,21 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,03 (6H, s), 2,30 (3H, s), 3,04-4,52 (15H, m), 5,04 (2H, s), 6,83 (4H, sa), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,16-7,20 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,42 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,46-7,57 (6H, m), 7,78 (1H, sa), 11,00 (1H, s a).
Ejemplo 556 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1 -il]prop-2-en-1-ona
Pf: 184,2-187,5 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,04 (6H, s), 3,03-4,52 (15H, m), 5,16 (2H, s), 6,83 (4H, sa), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,39-7,43 (4H, m), 7,46-7,51 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60-7,63 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz), 11,23 (1H, s a).
Ejemplo 557 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 163,2-163,9 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,21 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,11 (3H, s), 3,03-4,52 (15H, m), 5,17 (2H, s), 6,83 (4H, sa), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,39-7,43 (4H, m), 7,47-7,53 (4H, m), 7,60-7,67 (3H, m), 7,84 (2H, sa), 11,02 (1H, s a).
Ejemplo 558 Clorhidrato de 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)oxi]m etil}benzonitrilo
Pf: 219,7-220,7 ºC
Ejemplo 559 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{4-[2-(3-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)oxi]metil} benzonitrilo
Pf: 217,3-219,0 ºC
Ejemplo 560 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{4-[2-(3-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)oxi]metil }benzonitrilo
Pf: 186,1-187,6 ºC
Ejemplo 561 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(3-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 213,2-214,6 ºC
Ejemplo 562 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperazin -1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,04-3,56 (8H, m), 4,32-4,43 (4H, m), 4,51-4,54 (2H, m), 5,06 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,28-7,34 (3H, m), 7,43-7,49 (3H, m), 7,55-7,68 (5H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,95 (1H, sa), 8,45 (1H, s), 11,33 (1H, s a).
Ejemplo 563 Clorhidrato de (E)-1-[4-(4-{2-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}ox i)fenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,00-3,09 (4H, m), 3,38-3,47 (3H, m), 3,58 (1H, sa), 4,32 (2H, sa), 4,45-4,52 (4H, m), 5,06 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,34 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,47-7,53 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 2,6, 0,6 Hz), 11,00 (1H, s a).
Ejemplo 564 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(3-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperaain1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 209,6-210,0 ºC
Ejemplo 565 Clorhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[2-metil-4-({5-[(3-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-en1-ona
Pf: 194,2-195,2 ºC
Ejemplo 566 Clorhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[4-({5-[(2-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]prop-2-e n-1-ona
Pf: 182,8-182,9 ºC Ejemplo 567 Clorhidrato de 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(3,5-dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)oxi ]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 2,21 (6H, s), 3,04-3,06 (4H, m), 3,19-3,21 (1H, m), 3,33-3,36 (2H, m), 3,61-3,63 (1H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,31-4,33 (2H, m), 4,51-4,54 (2H, m), 5,22 (2H, s), 6,54-6,55 (3H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,41-7,43 (2H, m), 7,47-7,49 (3H, m), 7,54-7,56 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 11,37 (1H, s a).
Ejemplo 568 Clorhidrato de 4-{[(6-{2,6-dimetil-4-[(E)-3-oxo-3-(4-{4-[2-(quinolin-6-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)oxi] metil}benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 3,02-3,04 (2H, m), 3,18-3,20 (3H, m), 3,32-3,35 (2H, m), 3,63-3,65 (1H, m), 4,31-4,34 (2H, m), 4,41 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,51-4,54 (2H, m), 5,22 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,47-7,49 (5H, m), 7,56-7,65 (7H, m), 7,77 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,64 (1H, s), 8,94 (1H, s), 11,30 (1H, s).
Ejemplo 569 Clorhidrato de 4-({[6-(2,6-dimetoxi-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[3-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridin3-il]oxi}metil)benzonitrilo
Pf: 136,8-140,2 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,17 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,80-2,87 (1H, m), 3,05-4,57 (20H, m), 5,22 (2H, s), 6,73-6,75 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, s), 7,18 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,51-7,57 (4H, m), 7,64 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 11,23 (1H, s).
Ejemplo 570 Clorhidrato de 2-({[6-(2,6-dimetoxi-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[3-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridin3-il]oxi}metil)benzonitrilo
Pf: 154,9-157,7 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,17 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,80-2,87 (1H, m), 3,05-4,57 (20H, m), 5,24 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,77 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (2H, s), 7,18 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,54-7,60 (5H, m), 7,72-7,78 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,8 Hz), 11,30 (1H, s).
Ejemplo 571 Clorhidrato de 2-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetoxifenoxi}piridin-3-il)oxi] metil}benzonitrilo
Pf: 136,8-137,1 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,05-4,57 (20H, m), 5,24 (2H, s), 6,93-6,96 (3H, m), 7,10 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,54-7,61 (5H, m), 7,72-7,78 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 11,29 (1H, s).
Ejemplo 572 Clorhidrato de 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetoxifenoxi}piridin-3-il)oxi] metil}benzonitrilo
Pf: 142,0-143,6 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,05-4,57 (20H, m), 5,22 (2H, s), 6,92-6,96 (3H, m), 7,08-7,13 (4H, m), 7,25 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,51-7,57 (4H, m), 7,64 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,1 Hz), 11,31 (1H, s).
Ejemplo 573 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
Pf: 178,3-180,6 ºC
Ejemplo 574 Clorhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(3,4-dimetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)prop -2-en-1-ona
Pf: 186,7-189,5 ºC
Ejemplo 575 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(3-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2en-1-ona
Pf: 186,9-189,4 ºC
Ejemplo 576 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{3-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,00-3,58 (6H, m), 3,05 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, sa), 4,52-4,55 (2H, m), 5,06 (2H, s), 6,82 (2H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,06-7,10 (3H, m), 7,20 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,28-7,39 (6H, m), 7,49 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,9, 3,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,99 (1H, s a).
Ejemplo 577 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{3-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 2,22 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,00-3,57 (6H, m), 3,05 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 5,08 (2H, s), 6,82 (2H, dt, J = 9,3, 2,6 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,06-7,08 (2H, m), 7,17-7,25 (3H, m), 7,33-7,39 (3H, m), 7,46-7,52 (5H, m), 7,58 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 10,96 (1H, s a).
Ejemplo 578 Clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[(4-metilbencil)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01-3,03 (2H, m), 3,30-3,32 (3H, m), 3,63-3,65 (3H, m), 4,29-4,32 (2H, m), 4,44 (2H, s), 4,50-4,52 (2H, m), 5,44 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,14-7,20 (5H, m), 7,33 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,46-7,50 (3H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,98 (2H, d, J = 6,1 Hz), 8,88 (2H, d, J = 6,1 Hz), 11,67 (1H, s).
Ejemplo 579 Clorhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(3-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)prop-2en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04 (6H, s), 3,06-3,08 (4H, m), 3,31-3,33 (3H, m), 3,64-3,66 (1H, m), 4,25 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,30-4,33 (2H, m), 4,51-4,53 (2H, m), 5,44 (2H, s), 6,92 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 6,98-7,08 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,43-7,48 (5H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,96 (2H, d, J = 6,1 Hz), 8,87 (2H, d, J = 6,3 Hz), 11,63 (1H, s).
Ejemplo 580 Clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[(4-fluorobencil)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04 (6H, s), 2,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,94-3,01 (2H, m), 3,16-3,19 (1H, m), 3,31-3,34 (2H, m), 3,61-3,68 (3H, m), 4,30-4,32 (2H, m), 4,47 (2H, s), 4,50-4,53 (2H, m), 5,40 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,15-7,20 (3H, m), 7,30-7,35 (4H, m), 7,48-7,51 (5H, m), 7,64 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,86-7,89 (3H, m), 8,82-8,85 (2H, m), 11,23 (1H, s).
Ejemplo 581 Clorhidrato de (E)-1-[4-(4-{2-[(4-clorobencil)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04 (6H, s), 2,90 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,01-3,03 (2H, m), 3,17-3,19 (1H, m), 3,31-3,34 (2H, m), 3,61-3,69 (3H, m), 4,30-4,32 (2H, m), 4,47-4,55 (4H, m), 5,40 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,28-7,52 (11H, m), 7,64 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,86-7,89 (3H, m), 8,83 (2H, d, J = 5,9 Hz), 11,20 (1H, s).
Ejemplo 582 Clorhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(2-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3,5-dimetil-4-({5-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04 (6H, s), 2,63 (3H, s), 3,01-3,04 (2H, m), 3,11 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,19-3,21 (1H, m), 3,33-3,35 (2H, m), 3,60-3,62 (1H, m), 4,28-4,31 (4H, m), 4,51-4,53 (2H, m), 5,30 (2H, s), 6,94 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,17-7,20 (2H, m), 7,26-7,30 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,46-7,48 (5H, m), 7,55-7,57 (3H, m), 7,65 (2H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,10 (1H, s), 11,39 (1H, s).
Ejemplo 583 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]etil}bencil)piperaz in-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,00-3,17 (5H, m), 3,34-3,47 (2H, m), 3,57 (1H, sa), 3,78 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,33 (2H, sa), 4,51-4,53 (2H, m), 5,06 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,32 (3H, m), 7,38 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,42-7,53 (5H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,84-7,85 (2H, m), 10,92 (1H, s a).
Ejemplo 584 Clorhidrato de (E)-3-(4-{[5-(1,3-benzotiazol-6-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 133,1-134,4 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,05-4,57 (20H, m), 5,26 (2H, s), 6,92-6,96 (3H, m), 7,10 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, s), 7,25 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,53-7,57 (4H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, s), 9,41 (1H, s), 11,12 (1H, s).
Ejemplo 585 Clorhidrato de (E)-3-(4-{[5-(1,3-benzotiazol-6-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}-3,5-dimetoxifenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil) piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 133,4-135,1 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,21 (6H, d, J = 5,9 Hz), 3,03-4,57 (21H, m), 5,26 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 9,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, s), 7,25 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,53-7,57 (4H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, s), 9,41 (1H, s), 11,23 (1H, s).
Ejemplo 586 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3-metilbencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 2,36 (3H, s), 3,04-3,57 (6H, m), 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 5,08 (2H, s), 6,92-6,97 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,07-7,14 (2H, m), 7,17-7,25 (3H, m), 7,36-7,38 (3H, m), 7,46-7,52 (5H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,1 Hz), 10,91 (1H, s a).
Ejemplo 587 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3metilbencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,06-3,55 (6H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,29 (2H, sa), 4,52-4,56 (2H, m), 5,05 (2H, s), 6,92-6,97 (2H, m), 7,08-7,14 (3H, m), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,37 (6H, m), 7,49 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,7 Hz), 10,81 (1H, s a).
Ejemplo 588 Clorhidrato de (E)-1-[4-(4-{2-[(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,03-3,37 (6H, m), 3,41-3,56 (2H, m), 4,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,30 (2H, sa), 4,50-4,53 (2H, m), 5,05 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,17-7,22 (4H, m), 7,29-7,33 (5H, m), 7,45-7,51 (4H, m), 7,59 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,87 (1H, s a).
Ejemplo 589 Clorhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(4-terc-butilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[4-({5-[(3,4-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3fluorofenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,24 (9H, d, J = 3,9 Hz), 2,90-3,45 (7H, m), 3,52 (1H, s), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,33 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 5,12 (2H, s), 6,82-6,86 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,26-7,33 (5H, m), 7,43-7,57 (8H, m), 7,63 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 12,0, 2,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,58 (1H, s a).
Ejemplo 590 Clorhidrato de 4-({[6-(2,6-dimetil-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 2,37 (3H, s), 3,05-3,07 (4H, m), 3,15-3,18 (1H, m), 3,34-3,36 (2H, m), 3,58-3,60 (1H, m), 4,31-4,34 (2H, m), 4,45 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,51-4,54 (2H, m), 5,22 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,51-7,61 (9H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,1 Hz), 11,14 (1H, s).
Ejemplo 591 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[(4-metilfenoxi)acetil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,12 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,90-3,70 (7H, m), 4,47-4,54 (3H, m), 5,17 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,84-6,88 (2H, m), 7,07-7,13 (3H, m), 7,31 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,37-7,44 (2H, m), 7,48-7,54 (2H, m), 7,60-7,67 (3H, m), 7,77 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,84-7,86 (2H, m), 8,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 11,07 (1H, s a).
Ejemplo 592 Clorhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3-metilbencil}piperazin-1-il)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)3,5-dimetilfenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 2,36 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,06-3,51 (6H, m), 3,75 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 5,01 (2H, s), 6,92-7,00 (5H, m), 7,07-7,14 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,35-7,38 (5H, m), 7,46-7,50 (3H, m), 7,56 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,2 Hz), 10,82 (1H, s a).
Ejemplo 593 Clorhidrato de 4-({[6-(2-fluoro-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-il]o xi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,81 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 2,90-3,65 (8H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,33 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 5,26 (2H, s), 6,82-6,86 (2H, m), 7,11-7,15 (3H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,42-7,58 (6H, m), 7,62-7,66 (3H, m), 7,83 (1H, dd, J = 12,2, 2,0 Hz), 7,87-7,89 (3H, m), 10,71 (1H, s a).
Ejemplo 594 Clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(3-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop -2-en-1-ona
Pf: 190,4-191,8 ºC
Ejemplo 595 Clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1 -il]prop-2-en-1-ona
Pf: 199,2-200,9 ºC
Ejemplo 596 Clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop -2-en-1-ona
Pf: 207,0-207,2 ºC
Ejemplo 597 Clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
Pf: 216,7-216,9 ºC
Ejemplo 598 Clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]etil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 177,7-178,6 ºC
Ejemplo 599 Clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 3,04-3,58 (8H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,52 (2H, sa), 5,22 (2H, s), 6,91-6,97 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07-7,14 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,41-7,56 (7H, m), 7,62 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,97 (1H, s a).
Ejemplo 600 Clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1 -il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,03 (6H, s), 2,81 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,04-3,60 (8H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,52 (2H, sa), 5,22 (2H, s), 6,82-6,87 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,11-7,15 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,41-7,55 (7H, m), 7,62 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,16 (1H, s a).
Ejemplo 601 Clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop -2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 2,21 (3H, s), 3,03-3,61 (8H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,52 (2H, sa), 5,22 (2H, s), 6,79-6,84 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,40-7,56 (7H, m), 7,62 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,25 (1H, s a).
Ejemplo 602 Clorhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(1,3-benzotiazol-2-iloxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi )fenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,95-3,03 (4H, m), 3,17-3,58 (4H, m), 4,20 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,29 (2H, sa), 4,52 (2H, sa), 5,05 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,15-7,21 (3H, m), 7,28-7,34 (7H, m), 7,44-7,46 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,58-7,64 (3H, m), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,97 (1H, s a).
Ejemplo 603 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)oxi]etil}bencil )piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,11-3,13 (5H, m), 3,36-3,57 (3H, m), 4,29-4,33 (4H, m), 4,52-4,55 (2H, m), 5,05 (2H, s), 7,02 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,34 (3H, m), 7,45-7,55 (6H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,98 (1H, s a).
Ejemplo 604 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-{(3S)-3-[metil(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil )amino]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,11 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,33-2,47 (2H, m), 2,61 (3H, s), 2,78-2,85 (1H, m), 3,07 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,35-3,44 (1H, m), 3,72-3,99 (4H, m), 4,16-4,20 (3H, m), 4,42-4,49 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,84-6,85 (2H, m), 7,05-7,12 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,48-7,65 (7H, m), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,81-7,83 (1H, m), 10,75 (0,5H, sa), 10,96 (0,5H, s a).
Ejemplo 605 Clorhidrato de 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-3-metilbencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 2,36 (3H, s), 3,00-3,56 (6H, m), 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 5,22 (2H, s), 6,92-6,97 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,07-7,14 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,36-7,38 (3H, m), 7,46-7,50 (3H, m), 7,60 (1H, dd, J = 9,3, 3,2 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 7,88 (2H, dt, J = 8,3, 1,8 Hz), 10,90 (1H, s a).
Ejemplo 606
Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{3-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperaain-1il)prop-2-en-1-ona RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 2,22 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,01-3,57 (6H, m), 3,05 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,75 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 5,01 (2H, s), 6,82 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 6,94 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,35-7,38 (5H, m), 7,46-7,50 (3H, m), 7,56 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,2 Hz), 10,92 (1H, s a).
Ejemplo 607 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-4-[(5-{[4-(difluorometoxi)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}pipera zin-1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 206,1-206,4 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,04-4,55 (14H, m), 5,10 (2H, s), 6,80-7,41 (1H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,43-7,52 (7H, m), 7,61 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,63 (1H, sa), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, sa), 11,04 (1H, s a).
Ejemplo 608 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,12 (3H, s), 2,81 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 2,90-3,18 (4H, m), 3,20-3,47 (3H, m), 3,60-3,80 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,34 (2H, sa), 4,56 (2H, d, J = 13,7 Hz), 5,18 (2H, s), 6,82-6,88 (2H, m), 7,09-7,16 (3H, m), 7,33 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,36-7,45 (4H, m), 7,47-7,55 (2H, m), 7,57-7,68 (5H, m), 7,86 (2H, d, J = 2,7 Hz), 11,89 (1H, s a).
Ejemplo 609
Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-ciclopropilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,53-0,57 (2H, m), 0,84-0,88 (2H, m), 1,80-1,87 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,00-3,16 (5H, m), 3,31-3,75 (3H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,52-4,54 (2H, m), 5,05 (2H, s), 6,80-6,83 (2H, m), 6,96-6,99 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29-7,32 (3H, m), 7,41-7,43 (2H, m), 7,47-7,52 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,81 (1H, s a).
Ejemplo 610 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{2-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04 (6H, s), 2,22 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,19-3,63 (6H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,34 (2H, sa), 4,54 (2H, sa), 5,08 (2H, s), 6,82 (2H, dt, J = 9,3, 2,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,18-7,26 (5H, m), 7,47-7,53 (5H, m), 7,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 9,3, 3,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 10,52 (1H, s a).
Ejemplo 611 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{2-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04 (6H, s), 2,22 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,18-3,62 (6H, m), 3,75 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,34 (2H, sa), 4,54 (2H, sa), 5,01 (2H, s), 6,82 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 6,94 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,18-7,26 (3H, m), 7,37 (2H, dt, J = 9,0, 2,3 Hz), 7,47-7,58 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz), 10,59 (1H, s a).
Ejemplo 612 Clorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-6metilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
Pf: 198,5-198,8 ºC
Ejemplo 613 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-6-metil-4-[(E)-3-oxo-3-{4-[4-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-etil)bencil]piperazin-1-il}prop1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
Pf: 193,7-194,2 ºC
Ejemplo 614 Clorhidrato de 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]-3-fluorobencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3 -il)oxi]metil}benzonitrilo
Pf: 240,5-243,5 ºC
Ejemplo 615 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
Pf: 161,0-163,1 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,28 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,11 (3H, s), 3,03-4,56 (16H, m), 5,17 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,39-7,43 (4H, m), 7,47-7,51 (4H, m), 7,60-7,67 (3H, m), 7,84-7,85 (2H, m), 10,87 (1H, s a).
Ejemplo 616 Clorhidrato de 4-({[6-(4-{(E)-3-[4-(2-fluoro-4-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-2,6-dimetilfenoxi )piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04 (6H, s), 3,05-3,20 (4H, m), 3,40-3,43 (3H, m), 3,61-3,63 (1H, m), 4,33-4,37 (4H, m), 4,53-4,56 (2H, m), 5,22 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14-7,20 (3H, m), 7,31-7,35 (2H, m), 7,46-7,49 (3H, m), 7,60-7,64 (5H, m), 7,70-7,73 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 11,34 (1H, s).
Ejemplo 617 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-6-metil-4-[(E)-3-oxo-3-{4-[4-(3-fenoxipropil)bencil]piperazin-1-il}prop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)oxi]metil }benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,11 (2H, tt, J = 6,9, 6,9 Hz), 2,19 (3H, s), 2,72 (2H, sa), 2,85 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,46 (2H, sa), 3,67 (1H, sa), 3,97 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,15-4,23 (4H, m), 4,78 (1H, sa), 5,09 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,93-6,98 (2H, m), 7,26-7,32 (5H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,52 (4H, d, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,68 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,9 Hz), 13,52 (1H, s a).
Ejemplo 618 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilfenoxi}piridin-3-i l)oxi]metil}benzonitrilo
Pf: 166,2-166,7 ºC
Ejemplo 619
Clorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(4-{3-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]propil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-6-metilfenoxi)pi ridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo pf: 168,5-170,0 ºC
Ejemplo 620 Clorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-6-metil-4-{(E)-3-[4-(4-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]propil}bencil)-piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)p iridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04-2,10 (5H, m), 2,59 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,38 (6H, sa), 4,16 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,31 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 5,23 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,47-7,53 (3H, m), 7,62-7,69 (5H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,88 (2H, dt, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,9 Hz), 11,24 (1H, s a).
Ejemplo 621 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-6-metil-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il) oxi]metil}benzonitrilo
Pf: 193,0-194,8 ºC
Ejemplo 622 Clorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-6-metil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{3-[4-(propan-2-il)fenoxi]propil}bencil)-piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)pi ridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
Pf: 197,8-198,7 ºC
Ejemplo 623 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 204,9-206,2 ºC
Ejemplo 624 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[(4-metoxifenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,12 (3H, s), 2,80-3,80 (6H, m), 3,69 (3H, s), 4,25-4,45 (2H, m), 4,46-4,62 (2H, m), 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,83-6,90 (2H, m), 6,92-6,99 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,27-7,57 (7H, m), 7,59-7,69 (5H, m), 7,82-7,89 (2H, m), 11,28 (1H, s a).
Ejemplo 625 Clorhidrato de
(E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[(4-etoxifenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
Pf: 194,7-197,0 ºC
Ejemplo 626 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 203,8-204,4 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,82 (1H, septeto, J = 6,9 Hz), 3,11-3,57 (6H, m), 4,36-4,57 (4H, m), 5,05 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,91-6,96 (2H, m), 7,07-7,34 (8H, m), 7,46-7,63 (7H, m), 7,78 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,6 Hz), 10,98 (1H, s a).
Ejemplo 627 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 209,6-212,0 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,11 (3H, s), 2,82 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,02-3,59 (6H, m), 4,35-4,38 (2H, m), 4,53-4,57 (2H, m), 5,11 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,93 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,11-7,17 (3H, m), 7,29-7,67 (12H, m), 7,84-7,85 (2H, m), 11,06 (1H, s a).
Ejemplo 628 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il] prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,22 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,90-3,60 (6H, m), 4,37 (2H, s), 4,44-4,50 (1H, m), 4,54 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,83-6,87 (2H, m), 6,91-6,95 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,28-7,34 (2H, m), 7,38-7,44 (2H, m), 7,52-7,63 (8H, m), 7,66 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 12,1, 1,8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,9 Hz), 10,76 (1H, s).
Ejemplo 629 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]p rop-2-en-1-ona
Pf: 207,7-208,0 ºC
Ejemplo 630 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridm-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]metil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 199,9-201,6 ºC
Ejemplo 631 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il ]prop-2-en-1-ona
Pf: 196,2-196,4 ºC
Ejemplo 632 Clorhidrato de
(E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]p rop-2-en-1-ona
Pf: 182,5-183,2 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,22 (6H, d, J = 6,2 Hz), 2,36 (3H, s), 3,04-3,59 (6H, m), 4,35-4,51 (5H, m), 5,07 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,82-6,96 (6H, m), 7,04-7,14 (2H, m), 7,37-7,66 (9H, m), 7,72-7,83 (2H, m), 7,99 (1H, d, J = 3,0 Hz), 11,11 (1H, s a).
Ejemplo 633 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1 -ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,79-2,86 (1H, m), 3,03-3,56 (6H, m), 4,36 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 5,11 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,93 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,07-7,12 (3H, m), 7,16 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,38-7,45 (2H, m), 7,51-7,67 (8H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 3,2 Hz), 10,91 (1H, s a).
Ejemplo 634 Clorhidrato de (E)-3-[2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
Pf: 189,6-190,9 ºC (dec.)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,31 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,82 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,09-3,52 (6H, m), 4,36 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 5,09 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,92-6,94 (4H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,53-7,60 (5H, m), 7,74 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,79-7,81 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 3,2 Hz), 10,73 (1H, s a).
Ejemplo 635 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)pi perazin-1-il]but-2-en-1-ona
Pf: 181,4-182,3 ºC
Ejemplo 636 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}bencil)piperazin-1-i l]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,97-3,62 (6H, m), 4,34-4,36 (2H, m), 4,52-5,57 (6H, m), 5,05 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,17-7,22 (4H, m), 7,28-7,34 (3H, m), 7,38-7,51 (5H, m), 7,57-7,63 (4H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,7 Hz), 11,08 (1H, s a):
Ejemplo 637 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridm-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}bencil)piperazin-1-i l]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,97-3,65 (6H, m), 4,34-4,36 (2H, m), 4,52-4,57 (6H, m), 5,17 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,16-7,22 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,37-7,54 (8H, m), 7,58-7,67 (5H, m), 7,84-7,86 (2H, m), 11,28 (1H, s a).
Ejemplo 638 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{2-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilfenoxi}piri din-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,09-3,22 (3H, m), 3,41-3,46 (2H, m), 3,60-3,62 (1H, m), 4,40-4,42 (2H, m), 4,54-4,56 (2H, m), 5,15 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,03-7,06 (2H, m), 7,10-7,17 (3H, m), 7,31 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,38-7,43 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,62-7,67 (4H, m), 7,76-7,90 (5H, m), 11,29 (1H, s).
Ejemplo 639 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{2-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,12-3,14 (2H, m), 3,43-3,46 (2H, m), 3,54-3,56 (2H, m), 4,41-4,43 (2H, m), 4,55-4,57 (2H, m), 5,05 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,02-7,21 (7H, m), 7,28-7,32 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,39-7,44 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, s), 10,78 (1H, s).
Ejemplo 640 Clorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(3-fluoro-4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)-piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-6-metil fenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
Pf: 141,8-141,9 ºC
Ejemplo 641 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{3-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilfenoxi}piri din-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
Pf: 218,0-220,5 ºC
Ejemplo 642 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(3-fluoro-4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}benci l)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 176,7-176,9 ºC
Ejemplo 643 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{3-fluoro-4-[(4-propilfenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilfenoxi}piri din-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53-1,56 (2H, m), 2,10 (3H, s), 3,09-3,12 (3H, m), 3,35-3,57 (5H, m), 4,39-4,41 (2H, m), 4,53-4,55 (2H, m), 5,13 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (3H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,39-7,54 (3H, m), 7,62-7,67 (5H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 10,71 (1H, s).
Ejemplo 644 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{3-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,12 (3H, s), 3,00-3,18 (3H, m), 3,35-3,60 (3H, m), 4,38-4,40 (2H, m), 4,53-4,57 (2H, m), 5,15 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,04-7,08 (2H, m), 7,10-7,17 (3H, m), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,38-7,53 (6H, m), 7,60-7,67 (4H, m), 7,83-7,86 (2H, m), 11,01 (1H, s).
Ejemplo 645 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{3-fluoro-4-[(4-propilfenoxi)metil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,60 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,03-3,09 (2H, m), 3,20-3,23 (1H, m), 3,37-3,47 (3H, m), 3,62-3,65 (2H, m), 4,37-4,40 (2H, m), 4,53-4,56 (2H, m), 5,06 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07-7,15 (3H, m), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,35 (3H, m), 7,45-7,52 (2H, m), 7,58-7,63 (4H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, s), 11,52 (1H, s).
Ejemplo 646 Clorhidrato de 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[(4-clorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)oxi]me til}benzonitrilo
Pf: 213,9-214,8 ºC
Ejemplo 647 Clorhidrato de
4-({[6-(2,6-dimetil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)-piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridin -3-il]oxi}metil)benzonitrilo
Pf: 216,2-219,2 ºC
Ejemplo 648 Clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1 -il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,04 (6H, s), 2,82 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,04-3,60 (6H, m), 4,36 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 5,11 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,91-6,95 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14-7,22 (3H, m), 7,46-7,55 (5H, m), 7,60-7,64 (3H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,23 (1H, s a).
Ejemplo 649 Clorhidrato de (2E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-fenoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona
Pf: 207,4-207,6 ºC
Ejemplo 650 Clorhidrato de 4-{[(6-{2,6-dimetil-4-[(1E)-3-oxo-3-(4-{4-[(1E)-3-fenoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-il)prop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3 -il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (CDCl3) δ: 2,12 (6H, s), 2,72 (2H, sa), 3,45-3,66 (3H, m), 4,15 (4H, sa), 4,72-4,78 (3H, m), 5,09 (2H, s), 6,48 (1H, dt, J = 16,1, 5,5 Hz), 6,68 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,75 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,95-7,00 (3H, m), 7,25-7,36 (5H, m), 7,47-7,70 (9H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,7 Hz), 13,58 (1H, s a).
Ejemplo 651 Clorhidrato de (2E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{3-metil-4-[(1E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]be ncil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 2,23 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,07-3,52 (6H, m), 4,30 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 4,73 (2H, dd, J = 5,7, 1,1 Hz), 5,08 (2H, s), 6,43 (1H, dt, J = 15,9, 5,7 Hz), 6,89 (2H, dt, J = 9,3, 2,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (2H, dd, J = 8,7, 0,6 Hz), 7,17-7,25 (3H, m), 7,37 (2H, sa), 7,46-7,52 (5H, m), 7,58 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 10,59 (1H, s a).
Ejemplo 652 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-4-[(1E)-3-(4-{4-[(1E)-3-(4-metoxifenoxi)prop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilf enoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
Pf: 188,2-189,1 ºC
Ejemplo 653 Clorhidrato de 4-{[(2E)-3-{4-[(4-{(2E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-cianobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-enoil}piperazin-1-il)metil]fe nil}prop-2-en-1-il]oxibenzonitrilo
Pf: 210,4-212,2 ºC
Ejemplo 654 Clorhidrato de (2E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{2-metil-4-[(1E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]b encil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04 (6H, s), 2,23 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,15-3,57 (6H, m), 3,75 (3H, s), 4,36 (2H, sa), 4,55 (2H, sa), 4,70 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,01 (2H, s), 6,57 (1H, dt, J = 15,6, 5,4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,88 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 6,94 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,35-7,38 (2H, m), 7,48-7,51 (5H, m), 7,56 (2H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,1 Hz), 10,34 (1H, s a).
Ejemplo 655 Clorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-4-{(1E)-3-[4-(4-{(1E)-3-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)-piperazin-1-il]-3-oxoprop-1en-1-il}-6-metilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo Pf: 204,7-206,2 ºC
Ejemplo 656 Clorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-6-metil-4-{(1E)-3-[4-(4-{(1E)-3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-e
- n-1-il}fenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
- Pf: 162,7-163,3 ºC
- Ejemplo 657
- Clorhidrato
- de 4-({[6-(4-{(1E)-3-[4-(4-{(1 E)-3-[(5-Bromopiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1 -il}bencil)piperazin-1
- -il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-2-cloro-6-metilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
- Pf: 145,0-145,8 ºC
- Ejemplo 658
- Clorhidrato
- de 4-({[6-(2-cloro-6-metil-4-{(1 E)-3-[4-(4-{(1
E)-3-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonit rilo
Pf: 169,5-170,0 ºC
Ejemplo 659 Clorhidrato de (2E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(2E)-4-(4-metilfenoxi)but-2-en-2-il]bencil}piper azin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04 (6H, s), 2,12 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,04-3,60 (6H, m), 4,35 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,08 (2H, s), 6,10 (1H, t, J = 6,3 Hz), 6,88 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17-7,25 (3H, m), 7,46-7,52 (5H, m), 7,55-7,60 (5H, m), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 11,21 (1H, s).
Ejemplo 660 Clorhidrato de (2E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-2-metil-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]be ncil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,93 (3H, s), 2,03 (6H, s), 2,23 (3H, s), 3,06-3,57 (6H, m), 4,35 (2H, sa), 4,53 (2H, sa), 4,58 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,64 (1H, sa), 6,90 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17-7,24 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,46-7,52 (5H, m), 7,56-7,60 (3H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 10,95 (1H, s a).
Ejemplo 661 Diclorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-{4-[4-(2-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}etil)bencil]pipe razin-1-il}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,70-4,00 (13H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 4,45-4,62 (2H, m), 5,56 (2H, s), 7,08 (1H, dd, J = 8,8, 0,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-7,35 (7H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,48 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,54-7,62 (3H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 3,1, 0,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,59 (1H, s a).
Ejemplo 662 Diclorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-{4-[4-(2-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}etil)bencil]pipe razin-1-il}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,11 (3H, s), 2,70-4,00 (13H, m), 4,24-4,40 (2H, m), 4,45-4,61 (2H, m), 5,17 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,25-7,69 (16H, m), 7,82-7,88 (2H, m), 11,57 (1H, s a).
Ejemplo 663 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-{4-[4-(2-{metil[4-(propan-2-il)fenil]amino}etil)bencil ]piperazin-1-il}prop-2-en-1-ona
Pf: 184,2-186,2 ºC Ejemplo 664 Diclorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[(4-fluorofenil)(metil)amino]etil}bencil)pipe razin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 204,6-208,5 ºC
Ejemplo 665 Diclorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[(4-fluorofenil)amino]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 206,3-207,8 ºC
Ejemplo 666 Diclorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(4-fluorofenil)(metil)amino]etil}bencil)pipe razin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 200,3-202,4 ºC
Ejemplo 667 Diclorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(4-fluorofenil)amino]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 193,7-194,9 ºC
Ejemplo 668 Diclorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[(4-fluorofenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-il]oxi} metil)benzonitrilo
Pf: 211,2-211,9 ºC
Ejemplo 669 Diclorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[(4-metoxifenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-il]ox i}metil)benzonitrilo
Pf: 219,5-222,3 ºC
Ejemplo 670 Diclorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(4-metoxifenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-il]pr op-2-en-1-ona
Pf: 219,5-221,3 ºC
Ejemplo 671 Diclorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(4-metoxifenil)amino]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 217,5-218,4 ºC
Ejemplo 672 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-({4-[2-(4-metilfenoxi)etil]fenil}amino)piperidin-1-i l]prop-2-en-1-ona
Pf: 191,3-192,5 ºC
Ejemplo 673 Diclorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{[4-(2-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}etil)fenil]amin o}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,45-1,71 (2H, m), 1,90-2,06 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,72 (1H, t, J = 12,0 Hz), 2,91 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 2,98-3,07 (2H, m), 3,13 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,30-4,00 (7H, m), 4,32-4,58 (2H, m), 5,06 (2H, s), 7,08 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,47 (12H, m), 7,59 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 674 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-({4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]fenil}amino)piperidin-1 -il]prop-2-en-1-ona
Pf: 171,7-174,5 ºC
Ejemplo 675 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{[2-(4-metoxifenoxi)quinolin-6-il]metil}pipeiazin1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 228,0-228,9 ºC
Ejemplo 676 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-({2-[4-(propan-2-il)fenoxi]quinolin6-il}metil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,11 (3H, s), 2,96 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,00-3,80 (6H, m), 4,42-4,64 (4H, m), 5,17 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,25-7,55 (8H, m), 7,59-7,69 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,82-7,90 (3H, m), 8,12 (1H, sa), 8,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,22 (1H, s a).
Ejemplo 677 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etoxi]bencil}pipera zin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,99-3,13 (3H, m), 3,40-3,54 (3H, m), 4,28-4,33 (6H, m), 4,53-4,56 (2H, m), 5,24 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,07-7,14 (5H, m), 7,31 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,49-7,52 (3H, m), 7,64-7,67 (4H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,85 (1H, s), 10,99 (1H, s a).
Ejemplo 678 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxi]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 190,3-191,9 ºC
Ejemplo 679 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etoxi]bencil}pipera zin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,02-3,14 (3H, m), 3,34-3,55 (3H, m), 4,30-4,34 (6H, m), 4,52-4,56 (2H, m), 5,24 (2H, s), 7,00-7,04 (2H, m), 7,07-7,12 (3H, m), 7,28-7,37 (3H, m), 7,47-7,51 (3H, m), 7,62-7,68 (4H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,5 Hz), 10,80 (1H, s a).
Ejemplo 680 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{[2-(4-metoxifenoxi)quinolin-6-il]metil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)ox i]metil}benzonitrilo
Pf: 232,0-234,1 ºC
Ejemplo 681 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2,3-diclorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenil)-2-oxoetoxi]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona Pf: 178,9-181,1 ºC
Ejemplo 682 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[4-(propan-2-il)fenoxi]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
Pf: 227,6-228,9 ºC
Ejemplo 683 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-{4-[4-(4-clorofenoxi)bencil]piperazin-1-il}prop-2-en -1-ona
Pf: 227,1-228,0 ºC
Ejemplo 684 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-{4-[4-(4-clorofenoxi)bencil]piperazin-1-il}prop-2-en -1-ona
Pf: 221,4-221,6 ºC
Ejemplo 685 Clorhidrato de (E)-1-[4-(bifenil-4-ilmetil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-en-1-ona
Pf: 228,3-230,2 ºC
Ejemplo 686 Clorhidrato de (E)-1-[4-(bifenil-4-ilmetil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)-oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-en-1-ona
Pf: 225,0-227,1 ºC
Ejemplo 687 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-metilfenil)etoxi]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,00-3,14 (5H, m), 3,39-3,55 (3H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,27 (2H, sa), 4,52-4,55 (2H, m), 5,24 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,47-7,51 (3H, m), 7,62-7,68 (4H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,7 Hz), 10,80 (1H, s a).
Ejemplo 688 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]bencil}pipera zin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,97-3,12 (5H, m), 3,33-3,54 (3H, m), 3,72 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, sa), 4,52-4,55 (2H, m), 5,24 (2H, s), 6,86-6,89 (2H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23-7,27 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,45-7,51 (3H, m), 7,62-7,68 (4H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,71 (1H, s a).
Ejemplo 689 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-6-metil-4-[(E)-3-oxo-3-(4-{4-[4-(propan-2-il)fenoxi]bencil}piperazin-1-il)prop-1-en-1-il]fenoxi}piridin-3-il)o xi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,11 (3H, s), 2,87-2,94 (1H, m), 3,01-3,17 (2H, m), 3,36-3,39 (2H, m), 3,55-3,58 (2H, m), 4,31-4,34 (2H, m), 4,53-4,56 (2H, m), 5,23 (2H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,28-7,33 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,62-7,66 (4H, m), 7,81-7,89 (4H, m), 10,90 (1H, s).
Ejemplo 690 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenil]etoxi}bencil)piperazin-1-i l]prop-2-en-1-ona
Pf: 196,5-197,4 ºC
Ejemplo 691 Clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2,4-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenil]etoxi}bencil)piperazin-1-i l]prop-2-en-1-ona
Pf: 195,2-198,7 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,82 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 2,90-3,65 (8H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,52 (2H, sa), 5,14 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12-7,17 (4H, m), 7,27-7,34 (3H, m), 7,43 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,50-7,56 (4H, m), 7,60-7,66 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 12,1, 1,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 3,2 Hz), 10,76 (1H, s a).
Ejemplo 692 Clorhidrato de 4-{[(6-{4-(E)-3-{4-[4-(4-clorofenoxi)bencil]piperazin-1-il}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}ben zonitrilo
Pf: 231,9-233,7 ºC
Ejemplo 693 Clorhidrato de 4-({[6-(4-{(E)-3-[4-(bifenil-4-ilmetil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-2,6-dimetilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
Pf: 231,3-231,5 ºC
Ejemplo 694 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona
Pf: 200,2-200,3 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,96-4,55 (17H, m), 5,17 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,39-7,42 (2H, m), 7,46-7,53 (4H, m), 7,60-7,67 (3H, m), 7,84-7,84 (2H, m), 10,83 (1H, s a).
Ejemplo 695 Clorhidrato de (E)-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]-3-[2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-en-1-ona
Pf: 224,8-225,5 ºC (dec.) Ejemplo 696 Clorhidrato de (E)-1-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-[2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-en-1-ona
Pf: 222,2-224,2 ºC (dec.) Ejemplo 697 Clorhidrato de (E)-1-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-4-({5-[2-(3,4-diclorofenil)etoxi]-piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-en-1-ona
Pf: 218,3-218,5 ºC
Ejemplo 698 Clorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-6-metil-4-{(E)-3-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitr ilo
Pf: 152,0-152,1 ºC
Ejemplo 699 Clorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-6-metilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonit rilo
Pf: 223,7-223,8 ºC
Ejemplo 700 Clorhidrato de (2E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,06-3,57 (6H, m), 3,29 (3H, s), 4,06 (2H, dd, J = 5,5, 1,3 Hz), 4,34 (2H, sa), 4,52-4,55 (2H, m), 5,05 (2H, s), 6,45 (1H, dt, J = 16,1, 5,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,28-7,34 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,52-7,57 (4H, m), 7,59 (1H, dd, J = 9,3, 3,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,93 (1H, s a).
Ejemplo 701 Clorhidrato de 4-({[6-(2,6-dimetil-4-{(E)-3-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
Pf: 224,7-226,0 ºC
Ejemplo 702 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-4-[(5-{[4-(difluorometoxi)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-e n-1-ona
Pf: 216,1-216,5 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,05-4,56 (10H, m), 5,11 (2H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 74,0 Hz), 7,26-7,33 (3H, m), 7,48-7,53 (5H, m), 7,60-7,64 (2H, m), 7,81 (1H, sa), 7,85 (1H, sa), 11,62 (1H, s a).
Ejemplo 703 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-4-[(E)-3-{4-[4-(3-hidroxipropil)bencil]piperazin-1-il}-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilfenoxi}piridin-3-il)oxi]met il}benzonitrilo
Pf: 191,6-193,1 ºC
Ejemplo 704 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-4-[(1E)-3-(4-{4-[(1E)-3-hidroxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 3,04-3,61 (6H, m), 4,15 (2H, dd, J = 4,6, 1,5 Hz), 4,32 (2H, sa), 4,54 (2H, sa), 5,23 (2H, s), 6,48 (1H, dt, J = 16,0, 4,8 Hz), 6,60 (1H, dt, J = 16,0, 1,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,47-7,56 (5H, m), 7,62-7,66 (4H, m), 7,82 (1H, dd, J = 3,2, 0,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,88 (2H, dt, J = 8,3, 1,7 Hz), 11,12 (1H, s a).
Ejemplo 705 Clorhidrato de 4-{[(6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{3-fluoro-4-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)oxi]bencil}-piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-me tilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo
Pf: 170,2-170,5 ºC
Ejemplo 706 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin1-il)but-2-en-1-ona
Pf: 205,5-206,5 ºC
Ejemplo 707 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]but-2-en-1-ona
Pf: 147,6-149,7 ºC
Ejemplo 708 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)but2-en-1-ona
Pf: 156,5-158,2 ºC
Ejemplo 709 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pi perazin-1-il]but-2-en-1-ona
Pf: 197,8-198,4 ºC
Ejemplo 710 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin1-il)but-2-en-1-ona
Pf: 196,4-197,6 ºC
Ejemplo 711 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)but -2-en-1-ona
Pf: 155,5-157,0 ºC
Ejemplo 712 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)but -2-en-1-ona
Pf: 142,2-144,1 ºC
Ejemplo 713 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)b ut-2-en-1-ona
Pf: 144,3-145,8 ºC
Ejemplo 714 Bromhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(4-acetilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5metilfenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,05-3,44 (8H, m), 4,31-4,57 (6H, m), 5,17 (2H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,29-7,53 (9H, m), 7,60-7,67 (3H, m), 7,83-7,85 (2H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,87 (1H, s a).
Ejemplo 715 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,12 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,89 (1H, dd, J = 13,9, 5,4 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 13,9, 6,6 Hz), 3,05-3,46 (6H, m), 4,35 (2H, sa), 4,54-4,56 (2H, m), 4,61-4,69 (1H, m), 5,17 (2H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,37-7,53 (8H, m), 7,60-7,67 (3H, m), 7,84 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,85 (1H, s a).
Ejemplo 716 Bromhidrato de (E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,03 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,89 (1H, dd, J = 13,8, 5,7 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 13,8, 6,6 Hz), 3,05-3,39 (6H, m), 3,76 (3H, s), 4,35 (2H, sa), 4,55 (2H, sa), 4,62-4,67 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,3, 2,6 Hz), 6,94 (2H, dt, J = 9,3, 2,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,35-7,50 (9H, m), 7,56 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,87 (1H, s a).
Ejemplo 717 Bromhidrato de (E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,04 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,89 (1H, dd, J = 13,8, 5,7 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 13,8, 6,7 Hz), 3,06-3,47 (6H, m), 4,35 (2H, sa), 4,53-4,56 (2H, m), 4,61-4,69 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,79 (2H, dt, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,17-7,25 (3H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44-7,52 (7H, m), 7,58 (1H, dd, J = 9,3, 3,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,90 (1H, s a).
Ejemplo 718 Bromhidrato de (E)-3-[5-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,34 (3H, s), 3,05-3,41 (8H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,37 (2H, sa), 4,55-4,58 (2H, m), 5,19 (2H, s), 6,92-6,95 (2H, m), 7,08-7,14 (4H, m), 7,24 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,38-7,53 (7H, m), 7,61-7,70 (3H, m), 7,91-7,92 (1H, m), 8,02 (1H, s), 9,92 (1H, s a).
Ejemplo 719 Bromhidrato de (E)-3-[5-cloro-2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,30 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,81 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,05-3,63 (8H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,37 (2H, sa), 4,55-4,58 (2H, m), 5,08 (2H, s), 6,82-6,85 (2H, m), 7,07-7,14 (4H, m), 7,19-7,25 (3H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43-7,48 (4H, m), 7,59 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,86 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,01 (1H, s), 9,93 (1H, s a).
Ejemplo 720 Bromhidrato de (E)-3-(5-cloro-2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,21 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,04-3,60 (8H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,36 (2H, sa), 4,55-4,58 (2H, m), 5,08 (2H, s), 6,79-6,83 (2H, m), 7,06-7,12 (4H, m), 7,19-7,25 (3H, m), 7,33 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,43-7,48 (4H, m), 7,59 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,01 (1H, s), 9,93 (1H, s a).
Ejemplo 721 Bromhidrato de (E)-3-[2-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il} oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,15 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,04-3,42 (8H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,35 (2H, sa), 4,55 (2H, sa), 5,20 (2H, s), 6,80-6,82 (2H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,16 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,36-7,44 (6H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,61-7,67 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,95-7,96 (2H, m), 9,83 (1H, s a).
Ejemplo 722 Bromhidrato de (E)-3-[2-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,14 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,81 (1H, septeto, J = 7,1 Hz), 3,05-3,56 (8H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,36-4,55 (4H, m), 5,09 (2H, s), 6,82-6,85 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,11-7,14 (3H, m), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 (4H, sa), 7,60 (1H, dd, J = 8,8,
2,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,90-7,91 (1H, m), 7,96 (1H, s), 9,86 (1H, s a).
Ejemplo 723 Bromhidrato de (E)-3-[2-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil} bencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,15 (3H, s), 2,81 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,05-3,38 (8H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,36-4,55 (4H, m), 5,20 (2H, s), 6,82-6,84 (2H, m), 7,10-7,16 (4H, m), 7,29 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,38-7,54 (7H, m), 7,61-7,67 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,95-7,96 (2H, m), 9,84 (1H, s a).
Ejemplo 724 Bromhidrato de (E)-3-[2-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,15 (3H, s), 3,05-3,48 (8H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,36-4,55 (4H, m), 5,20 (2H, s), 6,92-6, 96 (2H, m), 7,07-7,16 (4H, m), 7,29 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,37-7,54 (7H, m), 7,61-7,68 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,95-7,96 (2H, m), 9,87 (1H, s a).
Ejemplo 725 Bromhidrato de (E)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)-oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5dimetilfenil]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,22 (3H, d, J = 5,9 Hz), 2,03 (6H, s), 2,90 (1H, dd, J = 13,9, 5,4 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 13,9, 6,6 Hz), 3,05-3,38 (6H, m), 3,76 (3H, s), 4,35 (2H, sa), 4,56 (2H, sa), 4,62-4,71 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,90-6,96 (4H, m), 6,99 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,05-7,12 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,35-7,50 (9H, m), 7,57 (1H, dd, J = 9,3, 3,2 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,88 (1H, s a).
Ejemplo 726 Bromhidrato de (E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,22 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,03 (6H, s), 2,90 (1H, dd, J = 13,9, 5,6 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 13,9, 6,7 Hz), 3,04-3,39 (6H, m), 4,35 (2H, sa), 4,55 (2H, sa), 4,62-4,70 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,89-6,94 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,05-7,11 (2H, m), 7,17-7,26 (3H, m), 7,39-7,52 (9H, m), 7,59 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,85 (1H, s a).
Ejemplo 727 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)pi perazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 197,0-199,1 ºC
Ejemplo 728 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin1-il]but-2-en-1-ona
Pf: 166,7-168,8 ºC
Ejemplo 729 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metil-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)pi perazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 211,3-211,9 ºC
Ejemplo 730 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{3-[4-(propan-2-il)fenoxil]propil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,99-2,05 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,76-3,48 (9H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,36 (2H, sa), 4,54-4,57 (2H, m), 5,17 (2H, s), 6,82-6,85 (2H, m), 7,11-7,14 (3H, m), 7,29-7,53 (9H, m), 7,59-7,67 (3H, m), 7,83-7,86 (2H, m), 9,88-9,96 (1H, m).
Ejemplo 731 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-4({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metil-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)pip erazin-1-il]but-2-en-1-ona
Pf: 200,5-202,1 ºC
Ejemplo 732 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-4({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin1-il]but-2-en-1-ona
Pf: 167,3-168,9 ºC
Ejemplo 733 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-{4-[4({[4-(propan-2-il)bencil]oxi}metil)bencil]pipera zin-1-il}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,85-3,48 (7H, m), 4,38 (2H, sa), 4,52-4,56 (6H, m), 5,05 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,18-7,24 (4H, m), 7,27-7,33 (5H, m), 7,46-7,51 (5H, m), 7,58-7,62 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,7 Hz), 9,89 (1H, s a).
Ejemplo 734 Bromhidrato de (E)-3-[3-Cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-[4-({[4-(propan-2-il)bencil]oxi}metil)bencil]piper azin-1-il}prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,11 (3H, s), 2,85-3,54 (7H, m), 4,39 (2H, sa), 4,52-4,56 (6H, m), 5,17 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7,32 (5H, m), 7,37-7,32 (8H, m), 7,60-7,66 (3H, m), 7,83-7,85 (2H, m), 9,93 (1H, s a).
Ejemplo 735 Bromhidrato de (E)-3-[5-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-2-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,34 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,06-3,60 (6H, m), 4,40 (2H, sa), 4,55-4,58 (2H, m), 5,12 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,91-6,95 (2H, m), 7,11-7,17 (4H, m), 7,24 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,37-7,44 (2H, m), 7,50-7,70 (8H, m), 7,91-7,92 (1H, m), 8,02 (1H, s), 9,92 (1H, s a).
Ejemplo 736 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[(4-fluorofenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-il]pro p-2-en-1-ona
Pf: 194,9-196,6 ºC
Ejemplo 737 Bromhidrato de (E)-3-[5-cloro-2-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,30 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,07-3,40 (6H, m), 4,40-4,58 (4H, m), 5,08 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,91-6,95 (2H, m), 7,07-7,25 (7H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,53-7,61 (5H, m), 7,68 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,86-7,87 (1H, m), 8,01 (1H, s), 9,91 (1H, s a).
Ejemplo 738 Bromhidrato de (E)-3-[2-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,15 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,09-3,58 (6H, m), 4,414,57 (4H, m), 5,12 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10-7,17 (4H, m), 7,31 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,38-7,44 (2H, m), 7,50-7,68 (7H, m), 7,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,98 (1H, s), 9,97 (1H, s a).
Ejemplo 739 Bromhidrato de 4-({[6-(2-cloro-5-metil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)-piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridi n-3-il]oxi}metil)benzonitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,34 (3H, s), 2,83 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 3,06-3,63 (6H, m), 4,414,58 (4H, m), 5,12 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,91-6,95 (2H, m), 7,10-7,18 (4H, m), 7,24 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,56 (4H, s), 7,61-7,70 (4H, m), 7,87-7,90 (3H, m), 8,02 (1H, s), 10,00 (1H, s a).
Ejemplo 740 Bromhidrato de (2E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin-1 -il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 3,05-3,52 (6H, m), 3,30 (3H, s), 4,06 (2H, dd, J = 5,5, 1,3 Hz), 4,37 (2H, sa), 4,55 (2H, sa), 5,08 (2H, s), 6,46 (1H, dt, J = 16,4, 5,5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 16,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18-7,25 (3H, m), 7,46-7,52 (7H, m), 7,57-7,60 (3H, m), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,87 (1H, s a).
Ejemplo 741 Bromhidrato de 4-{[(6-{4-[(E)-3-{4-[4-(2-hidroxietil)bencil]piperazin-1-il}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridm-3-il)oxi]metil}benz onitrilo
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 2,77 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,05-3,07 (3H, m), 3,39-3,41 (3H, m), 3,63 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,34-4,37 (2H, m), 4,55-4,57 (2H, m), 5,22 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,43-7,50 (5H, m), 7,60-7,64 (3H, m), 7,82-7,88 (3H, m), 9,90 (1H, s).
Ejemplo 742 Bromhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-{4-[4-(2-hidroxietil)bencil]piperazin-1-il}prop-2-en-1-on a
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04 (6H, s), 2,77 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08-3,10 (3H, m), 3,38-3,41 (3H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,36-4,38 (2H, m), 4,54-4,56 (2H, m), 5,45 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,46-7,49 (5H, m), 7,66 (1H, dd, J = 8, 9, 2,9 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,98 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,89 (2H, d, J = 6,3 Hz), 10,03 (1H, s).
Ejemplo 743 Bromhidrato de (2E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-metoxiprop-1-en-1-il]bencil}piperazin1-il)prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,03 (6H, s), 3,06-3,42 (6H, m), 3,30 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,06 (2H, dd, J = 5,6, 1,2 Hz), 4,37 (2H, sa), 4,56 (2H, sa), 5,01 (2H, s), 6,46 (1H, dt, J = 15,9, 5,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,94 (2H, dt, J = 9,4, 2,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,37 (2H, dt, J = 9,4, 2,6 Hz), 7,47-7,50 (5H, m), 7,55-7,59 (3H, m), 7,78 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,91 (1H, s a).
Ejemplo 744 Bromhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-{4-[4-(2-hidroxietil)bencil]piperazin-1-il} prop-2-en-1-ona
Pf: 206,8-207,6 ºC
Ejemplo 745 Bromhidrato de (E)-3-{3-cloro-4-[(5-{[4-(difluorometoxi)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-1-{4-[4-(propan-2-iloxi)bencil]piperazin-1il}prop-2-en-1-ona
Pf: 176,7-178,2 ºC
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,28 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,11 (3H, s), 3,03-4,57 (10H, m), 4,66 (1H, septeto, J = 6,1 Hz), 5,10 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H, t, J = 74,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,41-7,52 (5H, m), 7,60-7,63 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (1H, sa), 9,75 (1H, s a).
Ejemplo 746 Etanodioato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)bu t-2-en-1-ona
Pf: 211,3-211,7 ºC
Ejemplo 747 Etanodioato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-2metilprop-2-en-1-ona
Pf: 196,8-197,0 ºC
Ejemplo 748 Etanodioato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metil-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pi perazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 198,6-198,8 ºC
Ejemplo 749 Etanodioato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-2metilprop-2-en-1-ona
Pf: 201,4-201,6 ºC
Ejemplo 750 Etanodioato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxil)etil]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona
Pf: 199,2-199,6 ºC
Ejemplo 751 Etanodioato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-2metilbut-2-en-1-ona
Pf: 236,1-236,6 ºC
Ejemplo 752 Etanodioato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-2metilbut-2-en-1-ona
Pf: 234,4-235,2 ºC
Ejemplo 753 Etanodioato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-5-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metil-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pi perazin-1-il]but-2-en-1-ona
Pf: 233,5-233,9 ºC
Ejemplo 754 Etanodioato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)bu t-2-en-1-ona
Pf: 174,1-175,0 ºC
Ejemplo 755 Etanodioato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin1-il]but-2-en-1-ona
Pf: 167,3-169,4 ºC
Ejemplo 756 (2Z)-But-2-endioato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-etenilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,11 (3H, s), 2,93-4,05 (10H, m), 5,17 (2H, s), 5,31 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,88 (1H, d, J = 17,6 Hz), 6,11 (2H, s), 6,76 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,37-7,55 (8H, m), 7,60-7,66 (3H, m), 7,83-7,85 (2H, m).
Ejemplo 757
A una solución de ácido (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]prop-2-enoico (212 mg) en DMF (7,0 ml) se le añadieron 1-{4-[2-(3-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazina (190 mg), HOBT (89 mg) y WSC (112 mg) a temperatura ambiente, después la mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se basificó con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt =1/4 a 0/1 y después MeOH/AcOEt = 1/9) para proporcionar (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(3-metoxifenoxi)etil]bencil}-piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (387 mg) en forma de un material amorfo e incoloro. A una solución de ese material amorfo (387 mg) en AcOEt (7,0 ml) se le añadió HCl acuoso 6 M (0,088 ml) a temperatura ambiente, y después la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se retiró por filtración, y el cristal en bruto se recristalizó en EtOH-H2O para proporcionar clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(3-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-e n-1-ona en forma de un polvo incoloro (333 mg). Pf: 201,5-202,0 ºC
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 757 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo 758 Etanodioato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pi perazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 193,3-193,5 ºC
Ejemplo 759 Bromhidrato de (E)-1-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]-piridin-2-il}oxi)fenil]-2metilprop-2-en-1-ona
Pf: 212,4-213,0 ºC
Ejemplo 760 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]but-2-en-1-ona
Pf: 188,2-188,5 ºC
Ejemplo 761 Bromhidrato de (E)-1-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]-piridin-2-il}oxi)fenil]but-2-en-1-ona
Pf: 194,5-195,2 ºC. Ejemplo 762 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 217,7-218,4 ºC
Ejemplo 763 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-metoxibencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-on a Pf: 192,9-193,4 ºC
Ejemplo 764 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-{4-[4-(trifluorometoxi)bencil]piperazin-1-il} prop-2-en-1-ona
Pf: 202,4-203,2 ºC
Ejemplo 765 Clorhidrato de (E)-1-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-4-({5-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-en-1-ona
Pf: 220,0-220,9 ºC
Ejemplo 766 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[2-(4-metilfenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 219,7-220,0 ºC
Ejemplo 767 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[2-(3,4-diclorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 208,3-209,7 ºC
Ejemplo 768 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1 -ona
Pf: 194,2-195,0 ºC
Ejemplo 769 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridm-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metil-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1 -ona
Pf: 205,8-205,9 ºC
Ejemplo 770 Bromhidrato de (E)-1-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2metilprop-2-en-1-ona
Pf: 209,3-209,6 ºC
Ejemplo 771 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]but-2-en-1ona
Pf: 228,2-228,5 ºC
Ejemplo 772 Bromhidrato de (E)-1-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]-piridin-2-il}oxi)fenil]-2metilbut-2-en-1-ona
Pf: 227,5-228,3 ºC
Ejemplo 773 Bromhidrato de (E)-1-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2metilbut-2-en-1-ona
Pf: 242,4-243,1 ºC Ejemplo 774 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-2-metil-1-[4-(4-metilbencil)piperazin1-il]but-2-en-1-ona
Pf: 240,4-240,9 ºC
Ejemplo 775 Bromhidrato de (E)-1-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]but-2-en-1-ona
Pf: 205,8-206,5 ºC
Ejemplo 776 Bromhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]but-2-en-1-ona
Pf: 156,4-158,6 ºC
Ejemplo 111
A una solución de (E)-3-{3-cloro-4-[(5-hidroxipiridin-2-il)oxi]-5-metilfenil}-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-on a (419 mg) y cloruro de p-clorobencilo (129 mg) en DMF (5,0 ml) se le añadió NaH (41,6 mg, 60 % en aceite mineral) a 0 ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición NH4Cl acuoso saturado, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 1/0 a 9/1) para proporcionar (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)-etil]bencil}piperazin-1-il)pr op-2-en-1-ona (501 mg) en forma de un material amorfo e incoloro. A una solución de ese material amorfo (501 mg) en EtOH (10 ml) se le añadió HCl acuoso 6 M (0,129 ml) a temperatura ambiente, después la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se retiró por filtración, y el precipitado se secó a 50 ºC a presión reducida para proporcionar clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)pro p-2-en-1-ona (486 mg) en forma de un cristal incoloro. Pf: 220,1-220,3 ºC
Los siguientes compuestos se produjeron de la misma manera que en el Ejemplo 111 usando materiales de partida adecuados.
Ejemplo 118 Clorhidrato de (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en1-ona
Pf: 221,1-228,2 ºC
Ejemplo 119 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 223,9-224,5 ºC
Ejemplo 180 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3,4-diclorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil-]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-on a
Pf: 218,1-220,1 ºC
Ejemplo 181 Clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
Pf: 223,1-224,0 ºC.
Ensayo farmacológico Efecto antiproliferativo en células cancerosas (in vitro)
La inhibición del crecimiento en líneas celulares cancerosas de próstata humana resistentes a bicalutamida establecida a partir de LNCaPFGC (LNCaP-Bic) (Hobisch A, et al. Prostate. 2006; 66(4):413-20.) se determinó mediante un ensayo WST-8 de acuerdo con el método de Singh AK, et al. (Cancer Lett. 1 de octubre de 1996; 101(1): 109-15.). En este método, se sembraron células LNCaP-Bic en medio RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 10 % en una microplaca de 96 pocillos y se incubaron a 31 ºC durante 24 horas en presencia de dióxido de carbono al 5 %. Después, se añadió el compuesto de ensayo y las células se incubaron durante 5 más. Después de la incubación, se añadió un volumen de 15 µl de WST-8 (2-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3-(4-nitrofenil)-5-(2,4-disulfenil)-2H-tetrazolio, sal monosódica). Después de la incubación durante ese periodo, la reacción de color se detuvo añadiendo 15 µl de una solución al 1 % de SDS (dodecil sulfato sódico) y se determinó la densidad óptica en la longitud de onda de medición de 450 nm y en la longitud de onda de referencia de 630 nm, y se calculó la diferencia. La actividad de crecimiento celular en cada pocillo se definió como el valor determinado por la sustracción del OD en el pocillo de control que no contenía células (la diferencia en la absorbancia entre 450 nm y 630 nm) de aquel del pocillo de ensayo.
La concentración inhibidora del 50 % (CI50 (nM)) del compuesto de ensayo se determinó comparando la actividad de crecimiento celular en el pocillo que contenía el compuesto de ensayo con la del control que no contenía compuesto de ensayo.
La inhibición de crecimiento en una línea celular (LNCaP.FGC) de próstata humana (carcinoma) (van Bokhoven A, et al. Prostate. 2003; 57(3): 205-25.) también se determinó por el método anterior.
La inhibición de crecimiento en una línea celular (VcaP) de próstata humana (adenocarcinoma) (Korenchuk S, et al. In Vivo. 2001; 15(2): 163-8.) también se determinó por el método anterior.
La inhibición de crecimiento en una línea celular (DU 145) de próstata humana (carcinoma) (van Bokhoven A, et al. Prostate. 2003; 57(3): 205-25.) también se determinó por el método anterior.
La inhibición de crecimiento en una línea celular (PC-3) de próstata humana (adenocarcinoma) (van Bokhoven A, et al. Prostate. 2003; 57(3): 205-25.) también se determinó por el método anterior.
En la Tabla 2 se muestran los resultados.
La inhibición de crecimiento de una línea celular cáncer de mama humano (MDA-MB-468) se determinó mediante el método de sulforrodamina B basado en el método de Skehan P. et al. (J Natl Cancer Inst. 4 jul 1990; 82(13): 1107 -12). En el estudio, se sembraron células MDA-MB-468 en medio DMEM que contenía suero bovino fetal al 10 % en una microplaca de 96 pocillos. Después de 24 h de incubación a 37 ºC en presencia de dióxido de carbono al 5 %, se añadió el compuesto de ensayo y las células se incubaron durante 5 más. Después de la incubación, se añadió una solución de ácido tricloroacético para producir la concentración final del 10 % y las células se dejaron reposar a 4 ºC durante 1 hora para que se fijaran. Después, las células se lavaron con agua para retirar el medio y ácido tricloroacético y se secaron al aire. Las células secas se almacenaron a 4 ºC hasta que se tiñeron con sulforrodamina
B. En cada pocillo, se añadió una solución de ácido acético al 1 % que contenía 0,4 % de sulforrodamina B y se dejaron reposar de 20 a 30 minutos a temperatura ambiente. Después de descartar el sobrenadante, cada pocillo se lavó con una solución de ácido acético al 1 %, y se añadió una solución 10 mM de tris (tris-hidroxiaminometano) mientras se agitaba para eluir el tinte recogido en las células. Después, se determinó la densidad óptica en la longitud de onda de medición de 492 nm y en la longitud de onda de referencia de 690 nm, y se calculó la diferencia. La actividad de crecimiento celular en cada pocillo se definió como el valor determinado por la sustracción del OD en el pocillo de control que no contenía células (la diferencia en la absorbancia entre 492 nm y 690 nm) de aquel del pocillo de ensayo.
La concentración inhibidora del 50 % (CI50 (nM)) del compuesto de ensayo se determinó comparando la actividad de crecimiento celular en el pocillo que contenía el compuesto de ensayo con la del control que no contenía compuesto de ensayo.
En la Tabla 3 se muestran los resultados.
La inhibición del crecimiento en una línea celular de cáncer hepático humano (HuH-7) también se determinó por el método anterior.
En la Tabla 4 se muestran los resultados.
Efecto antitumoral sobre células de cáncer de próstata, LNCaP-Bic (in vivo)
Se trasplantaron células de cáncer de próstata humano (LNCaP-Bic) en ratones nude (6 machos/grupo) y se examinó el efecto inhibidor de la invención sobre su crecimiento. En el estudio, la suspensión de células tumorales con Matrigel se inoculó a 0,12 ml/cuerpo (2,4 x 106 células/cuerpo) en el espacio subcutáneo de la región axilar derecha para preparar ratones portadores de tumores. Cuando el diámetro del tumor alcanzó 5 mm o más, los animales se distribuyeron en grupos en base al volumen del tumor. El compuesto de ensayo se administró por vía oral en forma de una suspensión en goma arábiga al 5 %, una vez al día, durante 14 días consecutivos. El grupo de control recibió goma arábiga al 5 %. Se midieron los volúmenes tumorales al día siguiente de la última administración. Se extirparon los tumores y el peso en húmedo del tumor se midió usando una balanza electrónica. La relación del peso de tumor en el grupo tratado con respecto al grupo de control (T/C%) se calculó como índice para el efecto.
En la Tabla 5 se muestran los resultados.
10 La sangre heparinizada se recogió de la poscava con anestesia de éter dietílico. Los niveles de PSA en plasma se midieron usando ELISA. La relación de los niveles de PSA en plasma en el grupo tratado con respecto al grupo de control (T/C%) se calculó como índice para el efecto.
15 T/C% = (niveles de PSA en plasma medios en el grupo de tratamiento/niveles de PSA en plasma medios en el grupo de control) x 100.
En la Tabla 6 se muestran los resultados.
20 Tabla 2
- Compuesto de ensayo
- CI50 (nM),
- LNCaP-Bic
- LNCaP.FGC VcaP DU 145 PC-3
- Compuesto de Ejemplo 1
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 392
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 408
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 427
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 429
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 430
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 432
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 435
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 438
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 440
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 447
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 448
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 451
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 452
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 454
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 466
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 507
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 558
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 593
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 594
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 595
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 600
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 601
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 608
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 611
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 613
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 621
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 657
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 669
- <10 <10 <10 <10 <10
- Compuesto de Ejemplo 777
- <10 <10 <10 <10 <10
Tabla 3
- Compuesto de ensayo
- CI50 (nM),
- Compuesto de Ejemplo 123
- <10
- Compuesto de Ejemplo 289
- <10
- Compuesto de Ejemplo 321
- <10
- Compuesto de Ejemplo 359
- <10
- Compuesto de Ejemplo 408
- <10
- Compuesto de Ejemplo 411
- <10
- Compuesto de Ejemplo 430
- <10
- Compuesto de Ejemplo 432
- <10
- Compuesto de Ejemplo 435
- <10
- Compuesto de Ejemplo 438
- <10
- Compuesto de Ejemplo 448
- <10
- Compuesto de Ejemplo 454
- <10
- Compuesto de Ejemplo 485
- <10
- Compuesto de Ejemplo 487
- <10
- Compuesto de Ejemplo 534
- <10
- Compuesto de Ejemplo 608
- <10
- Compuesto de Ejemplo 614
- <10
- Compuesto de Ejemplo 616
- <10
- Compuesto de Ejemplo 618
- <10
- Compuesto de Ejemplo 640
- <10
- Compuesto de Ejemplo 641
- <10
- Compuesto de Ejemplo 648
- <10
- Compuesto de Ejemplo 706
- <10
- Compuesto de Ejemplo 708
- <10
- Compuesto de Ejemplo 725
- <10
- Compuesto de Ejemplo 746
- <10
- Compuesto de Ejemplo 765
- <10
- Compuesto de Ejemplo 777
- <10
- Compuesto de Ejemplo 779
- <10
- Compuesto de Ejemplo 781
- <10
Tabla 4 Tabla 5
- Compuesto de ensayo
- CI50 (nM),
- Compuesto de Ejemplo 315
- <10
- Compuesto de Ejemplo 358
- <10
- Compuesto de Ejemplo 384
- <10
- Compuesto de Ejemplo 391
- <10
- Compuesto de Ejemplo 402
- <10
- Compuesto de Ejemplo 407
- <10
- Compuesto de Ejemplo 408
- <10
- Compuesto de Ejemplo 428
- <10
- Compuesto de Ejemplo 430
- <10
- Compuesto de Ejemplo 432
- <10
- Compuesto de Ejemplo 435
- <10
- Compuesto de Ejemplo 438
- <10
- Compuesto de Ejemplo 443
- <10
- Compuesto de Ejemplo 445
- <10
- Compuesto de Ejemplo 448
- <10
- Compuesto de Ejemplo 449
- <10
- Compuesto de Ejemplo 454
- <10
- Compuesto de Ejemplo 482
- <10
- Compuesto de Ejemplo 542
- <10
- Compuesto de Ejemplo 558
- <10
- Compuesto de Ejemplo 596
- <10
- Compuesto de Ejemplo 600
- <10
- Compuesto de Ejemplo 608
- <10
- Compuesto de Ejemplo 647
- <10
- Compuesto de Ejemplo 675
- <10
- Compuesto de Ejemplo 688
- <10
- Compuesto de Ejemplo 692
- <10
- Compuesto de Ejemplo 751
- <10
- Compuesto de ensayo
- CI50 (nM),
- Compuesto de Ejemplo 757
- <10
- Compuesto de Ejemplo 777
- <10
- Compuesto de ensayo
- T/C (%) (10 mg/kg/día)
- Compuesto de Ejemplo 408
- <50
- Compuesto de Ejemplo 429
- <50
- Compuesto de Ejemplo 430
- <50
- Compuesto de Ejemplo 432
- <50
- Compuesto de Ejemplo 435
- <50
- Compuesto de Ejemplo 438
- <50
- Compuesto de Ejemplo 440
- <50
- Compuesto de Ejemplo 777
- <50
Tabla 6
- Compuesto de ensayo
- T/C (%) (10 mg/kg/día)
- Compuesto de Ejemplo 408
- <50
- Compuesto de Ejemplo 429
- <50
- Compuesto de Ejemplo 430
- <50
- Compuesto de Ejemplo 432
- <50
- Compuesto de Ejemplo 435
- <50
- Compuesto de Ejemplo 438
- <50
- Compuesto de Ejemplo 440
- <50
- Compuesto de Ejemplo 777
- <50
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo;
imagen1 dondeR1 y R2 son cada uno independientemente arilo o anillo heterocíclico insaturado, cada uno de los mismos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, A es alquileno inferior, El anillo X es arileno opcionalmente sustituido,imagen2 es heterocicloalquileno opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de nitrógeno, uno de los mismos15 está unido al grupo carbonilo adyacente, G es -NH-G2-, -N(alquilo inferior)-G2-, -NH-CH2-G2-, -N(alquilo inferior)-CH2-G2-o -CH2-G2-, donde G2 de dicho G une a R2, G2-R2 es enlace-R2, fenileno-O3-R2, fenileno-G4-O-R2, fenileno-G5-O-R2, fenileno-G6-N(alquilo inferior)-R2 o quinolindiil-O-R2, donde el fenileno de dicho fenileno-G3-R2, fenileno-G4-O-R2, fenileno-G5-NH-R2 y20 fenileno-G6-N(alquilo inferior)-R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo inferior, G3-R2 es enlace-R2, -O-alquileno inferior-R2, alquileno inferior-O-alquileno inferior-R2 o -O-alquileno inferior-CO-R2, G4-O-es enlace-O-, alquileno inferior-O-, alquenileno inferior-O-, -O-alquileno inferior-O-o -CO-alquileno inferior-O-, y G5 y G6 son cada uno alquileno inferior,25 donde: "alquilo inferior" incluye grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; "alquileno inferior" incluye grupos alquileno lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y "alquenileno inferior" incluye un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 dobles enlaces y de 2 a 6 átomos de carbono.30 2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o una sal del mismo; dondeR1 es fenilo, piridilo, benzotiazolilo o tiazolilo, cada uno de los mismos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, la fórmula estructural parcial:imagen3 es la siguiente fórmula:alcoxi inferior,imagen4 la fórmula estructural parcial:imagen5 es piperazindiilo, piperidindiilo, pirrolidindiilo, diazepandiilo u oxadiazepandiilo, cada uno de los mismos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y R2 es:(i) arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, metilendioxi, trimetileno, tetrametileno, pirrolilo, alquilcarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, cicloalquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquenilo inferior, alcoxi inferior alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino que puede estar sustituido con uno o más alquilo inferior, e hidroxialcoxi inferior,5 (ii) anillo heterocíclico insaturado que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, y alcoxi inferior, donde: "alcoxi inferior" incluye grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos cicloalquilalcoxi que tienen de 4 a 7 átomos de carbono.10 - 3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 2 o una sal del mismo; dondeR1 es la siguiente fórmula:alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, o aquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, la fórmula estructural parcial:20 es la siguiente fórmula:
imagen6 imagen7 imagen8 y, la fórmula estructural parcial:imagen9 imagen10 es la siguiente fórmula:o en el que R7 es hidrógeno o alquilo inferior. 30 - 4. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 3 o una sal del mismo; donde R2 es:35 (i) fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, metilendioxi, trimetileno, tetrametileno, pirrolilo, alquilcarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, cicloalquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxialquenilo inferior, alcoxi inferior alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, amino que puede estar sustituido40 con uno o más alquilo inferior, e hidroxialcoxi inferior,(ii) naftilo,(iii) piridilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, y alcoxi inferior,
- (iv)
- benzoxazolilo que puede estar sustituido con uno o más halógenos,
- (v)
- benzotiazolilo que puede estar sustituido con uno o más alquilos inferiores, o
- (vi)
- quinolilo.
-
- 5.
- El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 4 o una sal del mismo;
donde G es -NH-O2-, -N(alquilo inferior)-CH2-G2-o -CH2-G2-, donde G2 de dicho G une a R2, G2-R2 es fenileno-G3-R2, fenileno-G4-O-R2, fenileno-G5-O-R2, fenileno-G6-N(alquilo inferior)-R2 o quinolindiil-O-R2, donde el fenileno de dicho fenileno-G3-R2, fenileno-G4-O-R2, fenileno-G5-NH-R2 y fenileno-G6-N(alquilo inferior)-R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo inferior. -
- 6.
- El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 4 o una sal del mismo, donde G de la fórmula general (1) es metileno.
-
- 7.
- El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o una sal del mismo, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
(2E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil )piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-1,4-di azepan-1-il]prop-2-en-1-ona, 4-{2-[4-({4-[(E)-{3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoil]piperazin-1-il} metil)fenil]etoxi}benzonitrilo, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4{4-[2-(4-etoxifenoxi)etoxi]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona. (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbenciloxi]-piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenoxi]etil}bencil)pipe razin-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(4-{[4-(propan-2-il)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-[4-(4-metilbencil)piperazil]piperazin-il]p rop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona , (E)-1-[4-(4-{2-[(4-clorobencil)oxi]etil}bencil)pipenizin-1-il]-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil) prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-etenilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-on a, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[(3S)-4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-bencil}-3-metil piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona, 4-{[((6-{4-[(E)-3-(2-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}-1,2,5-oxadiazepan-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi} piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, (2E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{3-metil-4-[(1E)-3-{4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il ]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil}-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metil-fenoxi)etil]bencil}piper azin-1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi}-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperaz in-1-il)prop-2-en-1-ona. (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxi-fenoxi)etil]bencil}pip erazin-1-il)prop-2-en-1-ona. (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobecil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil)piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piper azin-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil)piperazin-1il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}benci l)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-(3-cloro-5-metil-4-{[5-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piper azin-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi}-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}pipe razin-1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin -1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il] prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1 -il)prop-2-en-1-ona, [6-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)naftalen-2-il][4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]met anona, 4-{[((6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)o xi]metil}benzonitrilo, 4-({[6-2-fluoro-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-i l]oxi}metil)benzonitrilo, (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi)fenil)-1-(4-{4-[2-(3-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona, (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona, (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperaz in-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{2-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona, 4-{[((6-{2-cloro-6-metil-4-[(E)-3-oxo-3-{4-[4-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxil}etil)bencil]piperazin-1-il}prop-1-en-1 -il]fenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, 4-{[((6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]-3-fluorobencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}pirid in-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, 4-({[6-(4-{(E)-3-[4-(2-fluoro-4-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-2,6-dimetilfe noxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo. 4-{[((6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-(4-[3-(4-fluorofenoxi)propil)bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilfenoxi}piridi n-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, 4-{[((6-{2-cloro-6-metil-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin -3-il)oxi]metil}benzonitrilo, 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(3-fluoro-4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-6-m etilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, 4-{[((6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{3-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilfenoxi }piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo 4-({[6-(2,6-dimetil-4-{(4)-3-oxo-3-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piri din-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona, 4-({[6-(4-{(1E)-3-[4-(4-{(1E)-3-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}-2-cl oro-6-metilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[(4-metoxifenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-i l]oxi} metil)benzonitrilo, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{[2-(4-metoxifenoxi)qui-nolin-6-il]metil}piper azin-1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-(4-{4-[2-(4-metoxi-fenil)etoxi]bencil}pi perazin-1-il)prop-2-en-1-ona, 4-{[((6-{4-[(E)-3-{4-[4-(4-clorofenoxi)bencil]piperazin-1-il}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil }benzonitrilo, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metil-fenoxi)etil]bencil}piper azin-1-il)but-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-{2-(4-metilfenoxi)etil}bencil}piperazin-1-il) but-2-en-1-ona, (E)-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfeni l]prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )but-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )-2-metilbut-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(3-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop -2-en-1-ona, (E)-1-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-4-({5-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-en-1-o na, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-on a, y (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona. - 8. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en(2E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{4-[(1E)-3-(4-metilfenoxi)prop-1-en-1-il]bencil }piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)-1,4-di azepan-1-il]prop-2-en-1-ona, 4-{2-[4-({4-[(E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}prop-2-enoil]piperazin-1-il}m etil)fenil]etoxi}benzonitrilo, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-etoxifenoxi)etoxi]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]-piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-{2-[4-(dimetilami-no)fenoxi]etil}bencil)pip erazin-1-il]prop-2-en-1-ona, (E)-3-{3-cloro-5-metil-4-[(5-{[4-(propan-2-il)bencil]oxi}piridin-2-il)oxi]fenil}-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-e n-1-ona, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona , (E)-1-[4-(4-{2-[(4-clorobencil)oxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(piridin-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil) prop-2-en-1-ona, (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-etenilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-on a, (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-[(3S)-4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-bencil}-3-metil piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona, 4-{[((6-{4-[(E)-3-(2-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}-1,2,5-oxadiazepan-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi} piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, (2E)-3-[4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{3-metil-4-[(1E)-3-(4-metil-fenoxi)prop-1-en-1il]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-2-metil-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piper azin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-fluoro-4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piper azin-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil} bencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-(3-cloro-5-metil-4-{[5-(piridin-3-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)pipera zin-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(2-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi}-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piper azin-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metoxifenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(3-cloro-2-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}pipe razin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil} piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il] prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1 -il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de [6-({5-[(2,3-difluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)naftalen-2-il][4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]met anona, clorhidrato de 4-{[((6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6-dimetilfenoxi}piridin-3-il)o xi]metil}benzonitrilo, clorhidrato de 4-({[6-(2-fluoro-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]prop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3il]oxi}metil)benzonitrilo, clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(3-etoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperaz in-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-{3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piperaz in-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)p rop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({S-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-{2-[4-(propan-2-il)fenoxi]etil}bencil)piper azin-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[4-({5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-3,5-dimetilfenil]-1-(4-{2-metil-4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazi n-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de 4-{[((6-{2-cloro-6-metil-4-[(E)-3-oxo-3-{4-[4-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}etil)bencil]piperazin-1-il}prop-1-en-1il]fenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, clorhidrato de 4-{[((6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]-3-fluorobencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2,6dimetilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, clorhidrato de 4-({[6-(4-{(E)-3-[4-(2-fluoro-4-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}2,6-dimetilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, clorhidrato de 4-{[((6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-6-metilfenoxi}piridi n-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, clorhidrato de 4-{[((6-{2-cloro-6-metil-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-metilfenoxi)propil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]fenoxi}piridin -3-il)oxi]metil}benzonitrilo, clorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(3-fluoro-4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop1-en-1-il}-6-metilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, clorhidrato de 4-{[((6-{2-cloro-4-[(E)-3-(4-{3-fluoro-4-[(4-fluorofenoxi)metil]bencil}piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]6-metilfenoxi}piridin-3-il)oxi]metil}benzonitrilo, clorhidrato de 4-({[6-(2,6-dimetil-4-{(E)-3-oxo-3-[4-(4-{[4-(propan-2-iloxi)fenoxi]metil}bencil)piperazin-1-il]prop-1-en1-il}fenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, clorhidrato de (E)-3-(3,5-dimetil-4-{[5-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)piridin-2-il]oxi}fenil)-1-[4-(4-{[4-(propan-2-il)fenoxi]metil}bencil)piperazi n-1-il]prop-2-en-1-ona, clorhidrato de 4-({[6-(4-{(1E)-3-[4-(4-{(1E)-3-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]prop-1-en-1-il}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en1-il}-2-cloro-6-metilfenoxi)piridin-3-il]oxi}metil)benzonitrilo, clorhidrato de 4-({[6-(2-cloro-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[(4-metoxifenil)amino]etil}bencil)piperazin-1-il]-3-oxoprop-1-en-1-il}fenoxi)piridin-3-i l]oxi}metil)benzonitrilo, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(2-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{[2-(4-metoxifenoxi)quinolin-6-il]metil}pipera zin-1-il)prop-2-en-1-ona, clorhidrato de 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(E)-3-[3-cloro-5-metil-4-({5-[(4-metilbencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il )-2-metilbut-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)fenil]-1-(4-{4-[2-(3-metoxifenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il)prop -2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-1-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]-3-[3-cloro-4-({5-[2-(4-clorofenil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]prop-2-en-1-o na, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-(4-{4-[2-(4-metilfenoxi)etil]bencil}piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona, clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-on a, y clorhidrato de (E)-3-[3-cloro-4-({5-[(4-clorobencil)oxi]piridin-2-il}oxi)-5-metilfenil]-1-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona.
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- 9.
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por una fórmula general (1) o una sal del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1, y un vehículo farmacológicamente aceptable.
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- 10.
- Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 9 para prevenir y/o tratar el cáncer.
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- 11.
- Un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1 para su uso en la composición farmacéutica.
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- 12.
- Un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1 para su uso como una composición farmacéutica.
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- 13.
- Uso de un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1 para la producción de una composición farmacéutica.
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