BR112020019814A2 - Tratamento de hidradenite supurativa usando inibidores jak - Google Patents

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Abstract

“tratamento de hidradenite supura-tiva usando inibidores jak”. a presente invenção refere-se a métodos para tratar hidradenite supurativa em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que inibe jak1 e/ou jak2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “TRATA-
MENTO DE HIDRADENITE SUPURATIVA USANDO INIBIDORES JAK”.
[001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisó- rio US 62/650.600, depositado em 30 de março de 2018, o qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO DA TÉCNICA
[002] A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento da hidradenite supurativa (HS) usando compostos que modulam a ati- vidade da Janus cinase (JAK) 1 e/ou 2.
ANTECEDENTES
[003] As proteínas cinases (PKs) regulam diversos processos biológicos, incluindo crescimento celular, sobrevivência, diferenciação, formação de órgãos, morfogênese, neovascularização, reparo de teci- dos e regeneração, entre outros. As proteínas cinases também de- sempenham papéis especializados em uma série de doenças huma- nas, incluindo câncer. As citocinas, polipeptídeos de baixo peso mole- cular ou glicoproteínas, regulam muitas vias envolvidas na resposta inflamatória do hospedeiro à sepse. As citocinas influenciam a diferen- ciação, proliferação e ativação das células e podem modular as res- postas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias para permitir que o hos- pedeiro reaja adequadamente aos patógenos. A sinalização de uma ampla faixa de citocinas envolve a família Janus cinase (JAKs) de pro- teínas tirosina cinases e Transdutores de Sinal e Ativadores de Trans- crição (STATs). Existem quatro JAKs de mamíferos conhecidos: JAK1 (Janus cinase-1), JAK2, JAK3 (também conhecido como Janus cinase, leucócito; JAKL; e L-JAK) e TYK2 (proteína-tirosina cinase 2).
[004] As respostas imunes e inflamatórias estimuladas por citocinas contribuem para a patogênese de doenças: patologias como imunodeficiência combinada grave (SCID) surgem da supressão do sistema imunológico, enquanto uma resposta imune/inflamatória hiperativa ou inadequada contribui para a patologia de doenças autoimunes (por exemplo, asma, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite, miocardite) e doenças como esclerodermia e osteoartrite (Ortmann, RA, T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
[005] As deficiências na expressão de JAKs estão associadas a muitos estados de doença. Por exemplo, os camundongos Jak1 -/- apresentam runas ao nascer, não conseguem mamar e morrem no período perinatal (Rodig, SJ, MA Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373- 83). Os embriões de camundongos Jak2 -/- são anêmicos e morrem por volta do dia 12,5 pós-coito devido à ausência de eritropoiese definitiva.
[006] Acredita-se que a via JAK/STAT e, em particular, todas as quatro JAKs, tenha um papel na patogênese da resposta asmática, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite e outras doenças inflamatórias relacionadas do trato respiratório inferior. Múltiplas citocinas que sinalizam por meio de JAKs foram associadas a doenças/condições inflamatórias do trato respiratório superior, como aquelas que afetam o nariz e os seios da face (por exemplo, rinite e sinusite), independentemente de reações alérgicas clássicas ou não. A via JAK/STAT também foi implicada em doenças/condições inflama- tórias oculares e em respostas alérgicas crônicas.
[007] A ativação de JAK/STAT em cânceres pode ocorrer por estimulação de citocinas (por exemplo , IL-6 ou GM-CSF) ou por uma redução nos supressores endógenos de sinalização de JAK, como SOCS (supressor ou sinalização de citocina) ou PIAS (inibidor de proteína de STAT ativado) (Boudny, V. e Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). A ativação da sinalização STAT, bem como de outras vias a jusante de JAKs (por exemplo, Akt), foi correlacionada com mau prognóstico em muitos tipos de câncer (Bowman, T., et al.
Oncogene 19:2474-2488, 2000). Níveis elevados de citocinas circulan- tes que sinalizam por meio de JAK/STAT desempenham um papel causal na caquexia e/ou fadiga crônica. Como tal, a inibição de JAK pode ser benéfica para pacientes com câncer por razões que se estendem além da potencial atividade antitumoral.
[008] A tirosina cinase JAK2 pode ser benéfica para pacientes com distúrbios mieloproliferativos, por exemplo, policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mieloide com mielofibrose (MMM) (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). A inibição da cinase JAK2V617F diminui a proliferação de células hematopoiéticas, sugerindo JAK2 como um alvo potencial para inibição farmacológica em pacientes com PV, ET e MMM.
[009] A inibição dos JAKs pode beneficiar pacientes que sofrem de distúrbios imunológicos da pele, como psoríase e sensibilização da pele. Acredita-se que a manutenção da psoríase dependa de uma série de citocinas inflamatórias além de várias quimiocinas e fatores de crescimento (JCI, 113: 1664-1675), muitos dos quais sinalizam através de JAKs (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74).
[0010] Assim, novos ou aprimorados agentes que inibem cinases, como JAKs, são continuamente necessários para o desenvolvimento de novos e mais eficazes fármacos que visam aumentar ou supressão das vias imunológicas e inflamatórias, como o tratamento da hidradenite supurativa. Este pedido é direcionado a essa necessidade e outras.
SUMÁRIO
[0011] O presente pedido fornece métodos de tratamento de hi- dradenite supurativa em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto que inibe JAK1 e/ou JAK2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] Em algumas modalidades, o composto ou sal é seletivo pa- ra JAK1 e JAK2, que é seletivo sobre JAK3 e TYK2.
[0013] Em algumas modalidades, o composto ou sal é seletivo pa- ra JAK1 sobre JAK2, JAK3 e TYK2.
[0014] Em algumas modalidades, o composto é ruxolitinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] Em algumas modalidades, o composto é ruxolitinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que um ou mais áto- mos de hidrogênio são substituídos por átomos de deutério.
[0016] Em algumas modalidades, o sal é fosfato de ruxolitinib.
[0017] Em algumas modalidades, o composto é {1-{1-[3-Fluoro-2- (trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
[0018] Em algumas modalidades, o sal é sal de ácido adípico de {{1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila.
[0019] Em algumas modalidades, o composto é 4-[3-(cianometil)- 3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N- [(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0020] Em algumas modalidades, o sal é sal de ácido adípico de 4- [3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]- 2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida.
[0021] Em algumas modalidades, o composto ou sal é administra- do em uma dosagem de 15, 30, 60 ou 90 mg em uma base livre.
[0022] Em algumas modalidades, o composto é ((2R,5S)-5-{2- [(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetra-hidro- 2H-piran-2-il)acetonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0023] Em algumas modalidades, o composto é mono-hidrato de ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1- il}tetra-hidro-2H-piran-2-il)acetonitrila.
[0024] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda administrar um agente terapêutico adicional (por exemplo, um antibió- tico, um retinoide, um corticosteroide, um agente anti-TNF-alfa ou um imunossupressor).
[0025] Em algumas modalidades, a administração do composto ou sal é tópica. Em algumas modalidades, a administração do composto ou sal é oral.
[0026] Em algumas modalidades, o método resulta em uma me- lhoria de 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% em HiSCR (Resposta Clínica de Hidradenite Supurativa).
[0027] O presente pedido também fornece um composto que inibe JAK1 e/ou JAK2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de hidradenite supurativa.
[0028] O presente pedido fornece ainda o uso de um composto que inibe JAK1 e/ou JAK2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para uso no tratamen- to de hidradenite supurativa.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0029] FIG. 1 ilustra os valores de expressão de gene individual (MFI) para JAK1, para cada replicata experimental em queratinócitos simulados com TNFα e IFN-γ na presença/ausência de Compostos A- D. Os queratinócitos foram estimulados com TNFα (25 ng/mL) e IFNγ (25 ng/mL) na presença/ausência de concentrações crescentes de ini- bidores de JAK. Os dados são apresentados como níveis de expres- são de JAK1 para cada grupo.
[0030] FIG. 2 ilustra os valores de expressão de gene individual (MFI) para JAK2, para cada replicata experimental em queratinócitos simulados com TNFα e IFN-γ na presença/ausência de Compostos A- D. Os queratinócitos foram estimulados com TNFα (25 ng/mL) e IFNγ (25 ng/mL) na presença/ausência de concentrações crescentes de ini- bidores de JAK. Os dados são apresentados como níveis de expres- são de JAK2 para cada grupo.
[0031] FIG. 3 ilustra os valores de expressão de gene individual (MFI) para IL-1α, para cada replicata experimental em queratinócitos simulados com TNFα e IFN-γ na presença/ausência de Compostos A- D. Os queratinócitos foram estimulados com TNFα (25 ng/mL) e IFNγ (25 ng/mL) na presença/ausência de concentrações crescentes de ini- bidores de JAK. Os dados são apresentados como níveis de expres- são de IL-1α para cada grupo.
[0032] FIG. 4 ilustra os valores de expressão de gene individual (MFI) para IL-6, para cada replicata experimental em queratinócitos simulados com TNFα e IFN-γ na presença/ausência de Compostos A- D. Os queratinócitos foram estimulados com TNFα (25 ng/mL) e IFNγ (25 ng/mL) na presença/ausência de concentrações crescentes de ini- bidores de JAK. Os dados são apresentados como níveis de expres- são de IL-6 para cada grupo.
[0033] FIG. 5 ilustra as concentrações de proteínas individuais (pg/mL), para IL-1α, para cada replicata experimental em queratinóci- tos simulados com TNFα e IFN-γ na presença/ausência de Compostos A-D. Os queratinócitos foram estimulados com TNFα (25 ng/mL) e IFNγ (25 ng/mL) na presença/ausência de concentrações crescentes de inibidores de JAK. Os dados são apresentados como concentra- ções de IL-1α para cada grupo.
[0034] FIG. 6 ilustra as concentrações de proteínas individuais (pg/mL) para IL-6, para cada replicata experimental em queratinócitos simulados com TNFα e IFN-γ na presença/ausência de Compostos A- D. Os queratinócitos foram estimulados com TNFα (25 ng/mL) e IFNγ
(25 ng/mL) na presença/ausência de concentrações crescentes de ini- bidores de JAK. Os dados são apresentados como concentrações de IL-6 para cada grupo.
[0035] FIG. 7 ilustra a expressão de gene (MFI) de JAK1, JAK3 e TYK2 na pele de controles saudáveis e sujeitos com hidradenite supu- rativa. Os dados são apresentados como níveis de expressão de gene JAK1, JAK3 ou TYK2 para cada sujeito de Controle Saudável (n = 4) e Hidradenite Supurativa (n = 41).
[0036] FIG. 8 ilustra a expressão de gene (MFI) de STAT1, STAT2 e STAT3 na pele de controles saudáveis e sujeitos com hidradenite supurativa. Os dados são apresentados como níveis de expressão de gene STAT1, STAT2 ou STAT3 para cada sujeito de Controle Saudável (n = 4) e Hidradenite Supurativa (n = 41).
[0037] FIG. 9 ilustra a expressão de gene (MFI) de IRAK1, IRAK2 e IRAK4 na pele de controles saudáveis e indivíduos com hidradenite supurativa. Os dados são apresentados como níveis de expressão de gene IRAK1, IRAK2 ou IRAK4 para cada sujeito de Controle Saudável (n = 4) e Hidradenite Supurativa (n = 41).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0038] O presente pedido fornece, inter ali, métodos de tratamento de hidradenite supurativa em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto que inibe JAK1 e/ou JAK2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0039] O método aqui descrito utiliza compostos ou sais que são inibidores de JAK1 e/ou JAK2. Em algumas modalidades, o composto é: ruxolitinib; ruxolitinib, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de deutério;
{1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila; 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-1-il}-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidina-1- carboxamida; [3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1-{[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)azetidin-3- il]acetonitrila; 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]- 2,5-difluoro- N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida; ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1- il}tetra-hidro-2H-piran-2-il)acetonitrila; 3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(1-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 4-[(4-{3-ciano-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propil}piperazin-1-il)carbonil]-3-fluorobenzonitrila; 4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-1- il]propil}piperazin-1-il)carbonil]-3-fluorobenzonitrila; [trans-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(4-{[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperazin-1-il)ciclobutil]acetonitrila; {trans-3-(4-{[4-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2- il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]ciclobutil}acetonitrila; {trans-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}-6- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrila; {trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}-6- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrila; 4-(4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorofenóxi}piperidin-1-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila; 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-1-il}-N-isopropilpirazina-2-carboxamida; 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida; 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-1-il}-N-isopropilpirazina-2-carboxamida; {1-(cis-4-{[6-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]óxi}ciclo-hexil)- 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3- il}acetonitrila; {1-(cis-4-{[4-[(etilamino)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}ciclo-hexil)- 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3- il}acetonitrila; {1-(cis-4-{[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}ciclo- hexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3- il}acetonitrila; {1-(cis-4-{[4-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2- il]óxi}ciclo-hexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-3-il}acetonitrila; {1-(cis-4-{[4-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2- il]óxi}ciclo-hexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-3-il}acetonitrila; {trans-3-(4-{[4-({[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrila; {trans-3-(4-{[4-({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrila{trans-3-(4-{[4-
({[(2S)-2-hidrox; ipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrila; {trans-3-(4-{[4-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}piperidin-1- il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]ciclobutil}acetonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
[0040] Em algumas modalidades, o composto ou sal é seletivo pa- ra JAK1 e JAK2 sobre JAK3 e TYK2. Em algumas modalidades, o composto é 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]propanonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (ruxolitinib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ruxolitinib tem um IC50 de menos que 10 nM em ATP 1 mM (ensaio A) em JAK1 e JAK2. 3-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrila e ruxolitinib podem ser feitos pelo procedimento des- crito em US 7.598,257 (Exemplo 67), depositado em 12 de dezembro de 2006, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 e/ou JAK2 é sal de ácido fosfórico de (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila. O sal de ácido fosfórico pode ser feito conforme descrito na Patente US 8.722.693, que é in- corporada neste documento por referência em sua totalidade.
[0041] Em algumas modalidades, o composto ou sal é um inibidor de JAK1. Em algumas modalidades, o composto ou sal é seletivo para JAK1 sobre JAK2, JAK3 e TYK2. Por exemplo, alguns dos compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ini- bem preferencialmente JAK1 sobre um ou mais de JAK2, JAK3 e
TYK2. JAK1 desempenha um papel central em uma série de citocinas e vias de sinalização de fator de crescimento que, quando desregula- das, podem resultar em ou contribuir para estados de doença. Por exemplo, os níveis de IL-6 são elevados na artrite reumatoide, uma doença na qual foi sugerido ter efeitos prejudiciais (Fonesca, et al., Au- toimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Como a IL-6 sinaliza, pelo me- nos em parte, por meio de JAK1, a IL-6 pode ser indiretamente por meio da inibição de JAK1, resultando em potencial benefício clínico (Guschin, et al. Embo J 14: 1421,1995; Smolen, et al. Lancet 371:987, 2008). Além disso, em alguns cânceres JAK1 é mutado resultando em crescimento e sobrevivência de células tumorais indesejáveis constitu- tivas (Mullighan, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex, J Exp Med. 205:751-8, 2008). Em outras doenças autoimunes e cânce- res, níveis sistêmicos elevados de citocinas inflamatórias que ativam JAK1 também podem contribuir para a doença e/ou sintomas associa- dos. Portanto, os pacientes com essas doenças podem se beneficiar da inibição de JAK1. Os inibidores seletivos de JAK1 podem ser efica- zes, evitando efeitos desnecessários e potencialmente indesejáveis da inibição de outras JAK cinases.
[0042] A hidradenite supurativa é caracterizada por inflamação significativa da pele; no entanto, existem publicações limitadas que descrevem a inflamação (Hoffman et al., PLOS One, 28 de setembro de 2018, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0203672). São apresen- tados aqui exemplos que suportam a hipótese de que a inflamação é conduzida, em grande parte, por vias mediadas por JAK/STAT. Os exemplos C, D e E ilustram níveis elevados de expressão do gene JAK/STAT na pele de pacientes com HS em comparação com a pele saudável. Além disso, os Exemplos C, D e E mostram que as citocinas pró-inflamatórias que são conhecidas por estarem elevadas em HS (TNF-alfa e IFN-gama) induzem a via JAK/STAT em queratinócitos cul-
tivados e que esta indução pode ser reduzida pela adição de inibidores de JAK. Portanto, os pacientes com HS podem se beneficiar da inibi- ção de JAK1. Os inibidores seletivos de JAK1 podem ser eficazes, evi- tando efeitos desnecessários e potencialmente indesejáveis da inibi- ção de outras JAK cinases.
[0043] Em algumas modalidades, o composto ou sal inibe JAK1 preferencialmente sobre JAK2 (por exemplo, tem uma razão de IC50 JAK2 /JAK1 > 1). Em algumas modalidades, os compostos ou sais são cerca de 10 vezes mais seletivos para JAK1 em relação a JAK2. Em algumas modalidades, os compostos ou sais são cerca de 3 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 15 vezes ou cerca de 20 vezes mais seletivos para JAK1 sobre JAK2 conforme calculado medindo IC50 em 1 mM ATP (veja o Exemplo A).
[0044] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 é um com- posto da Tabela 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos na Tabela 1 são inibidores seletivos de JAK1 (seletivos de JAK2, JAK3 e TYK2). Os valores de IC50 obtidos pelo método do Exemplo A em 1 mM ATP são mostrados na Tabela 1. Tabela 1 Comp. Prep. Nome Estrutura JAK1 JAK2/ Nº IC50 JAK1 (nM) 1 US 2011/ {1-{1-[3-Fluoro-2- N + >10 0224190 (Exem- (trifluorome- O CF3 plo 1) til)isonicotinoil]piperidin-4-il}- N F 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-
N d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-3-il}acetonitrila N
N N N N N
H 2 US 2011/ 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H- F + >10 0224190 (Exem- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- plo 154) 1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}- CF3 N-[4-fluoro-2- O NH (trifluorometil)fenil]piperidina- N 1-carboxamida
N N N N N N N H
Comp. Prep. Nome Estrutura JAK1 JAK2/ Nº IC50 JAK1 (nM) 3 US 2011/ [3-[4-(7H-pirrolo[2,3- + >10 0224190 (Exem- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- plo 85) il]-1-(1-{[2- (trifluorometil)pirimidin-4- il]carbonil}piperidin-4- il)azetidin-3-il]acetonitrila 4 US 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'- F +++ >10
O 2014/0343030 dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol- N
N (Exemplo 7) 1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro- N N HN F
F N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1- F F metiletil]benzamida
HN N 5 US ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1- ++ >10 2014/0121198 hidroxietil]-1H-imidazo[4,5- (Exemplo 20) d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetra- hidro-2H-piran-2-il)acetonitrila 6 US 2010/ 3-[1-(6-cloropiridin-2- + >10 0298334 il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H- (Exemplo 2)a pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila 7 US 2010/ 3-(1-[1,3]oxazolo[5,4- + >10 0298334 b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-3- (Exemplo 13c) [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrila 8 US 2011/ 4-[(4-{3-ciano-2-[4-(7H- + >10 0059951 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- (Exemplo 12) 1H-pirazol-1- il]propil}piperazin-1- il)carbonil]-3- fluorobenzonitrila 9 US 2011/ 4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H- + >10 0059951 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- (Exemplo 13) 1H-pirrol-1-il]propil}piperazin- 1-il)carbonil]-3- fluorobenzonitrila
Comp. Prep. Nome Estrutura JAK1 JAK2/ Nº IC50 JAK1 (nM) 10 US 2012/ [trans-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- FF + >10
F 0149681 (Exem- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
N N plo 7b) il]-3-(4-{[2- O (trifluorometil)pirimidin-4- N il]carbonil}piperazin-1- N il)ciclobutil]acetonitrila
N N N N N N
H 11 US 2012/ {trans-3-(4-{[4-[(3- OH + >10 0149681 (Exem- hidroxiazetidin-1-il)metil]-6- N plo 157) (trifluorometil)piridin-2-
F il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H- N F
O F pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1- N
N il]ciclobutil}acetonitrila
N N N N N
H 12 US 2012/ {trans-3-(4-{[4-{[(2S)-2- + >10
N 0149681 (Exem- (hidroximetil)pirrolidin-1-
OH plo 161) il]metil}-6- F
N F (trifluorometil)piridin-2- O F il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- N
N 1H-pirazol-1-
N N il]ciclobutil}acetonitrila
N N N
H 13 US 2012/ {trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2- + >10
N 0149681 (Exem- (hidroximetil)pirrolidin-1- OH plo 162) il]metil}-6- F
N F (trifluorometil)piridin-2- O F il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-
N pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- N 1H-pirazol-1- N N il]ciclobutil}acetonitrila
N N N
H 14 US 2012/ 4-(4-{3-[(dimetilamino)metil]- O N + >10
N 0149682 (Exem- 5-fluorofenóxi}piperidin-1-il)- N N
N plo 20)b 3-[4-(7H-pirrolo[2,3- F d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
N NH il]butanonitrila N 15 US 2013/ 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7H- N N O + >10 0018034 (Exem- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- N
N N N HN plo 18) 1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}- N-isopropilpirazina-2- carboxamida N
N N
H 16 US 2013/ 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H- + >10 0018034 (Exem- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- plo 28) 1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}- 2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2- trifluoro-1-metiletil]benzamida
Comp. Prep. Nome Estrutura JAK1 JAK2/ Nº IC50 JAK1 (nM) 17 US 2013/ 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H- + >10 0018034 (Exem- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- plo 34) pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N- isopropilpirazina-2- carboxamida 18 US 2013/ {1-(cis-4-{[6-(2-hidroxietil)-2- + >10 0045963 (Exem- (trifluorometil)pirimidin-4- plo 45) il]óxi}ciclo-hexil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]azetidin-3- il}acetonitrila 19 US 2013/ {1-(cis-4-{[4-[(etilamino)metil]- + >10 0045963 (Exem- 6-(trifluorometil)piridin-2- plo 65) il]óxi}ciclo-hexil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]azetidin-3- il}acetonitrila 20 US 2013/ {1-(cis-4-{[4-(1-hidroxi-1- + >10 0045963 (Exem- metiletil)-6- plo 69) (trifluorometil)piridin-2- il]óxi}ciclo-hexil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]azetidin-3- il}acetonitrila; 21 US 2013/ {1-(cis-4-{[4-{[(3R)-3- + >10 0045963 (Exem- hidroxipirrolidin-1-il]metil}-6- plo 95) (trifluorometil)piridin-2- il]óxi}ciclo-hexil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]azetidin-3- il}acetonitrila; 22 US 2013/ {1-(cis-4-{[4-{[(3S)-3- + >10 0045963 (Exem- hidroxipirrolidin-1-il]metil}-6- plo 95) (trifluorometil)piridin-2- il]óxi}ciclo-hexil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]azetidin-3- il}acetonitrila; 23 US 2014/ {trans-3-(4-{[4-({[(1S)-2- OH + >10 0005166 (Exem- hidroxi-1- NH plo 1) metiletil]amino}metil)-6- (trifluorometil)piridin-2- F il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H- N F
O F pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-
N il]ciclobutil}acetonitrila N
N N N N N H
Comp. Prep. Nome Estrutura JAK1 JAK2/ Nº IC50 JAK1 (nM) 24 US 2014/ {trans-3-(4-{[4-({[(2R)-2- + >10 0005166 (Exem- hidroxipropil]amino}metil)-6- OH plo 14) (trifluorometil)piridin-2- NH il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- F 1H-pirazol-1- N F
O F il]ciclobutil}acetonitrila
N N N N N N N
H 25 US 2014/ {trans-3-(4-{[4-({[(2S)-2- + >10 0005166 (Exem- hidroxipropil]amino}metil)-6- OH plo 15) (trifluorometil)piridin-2- NH il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- F 1H-pirazol-1- N F
O F il]ciclobutil}acetonitrila
N N N N N N N
H 26 US 2014/ {trans-3-(4-{[4-(2-hidroxietil)- HO + >10 0005166 (Exem- 6-(trifluorometil)piridin-2- plo 20) il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- F
N F 1H-pirazol-1- O F il]ciclobutil}acetonitrila
N N N N N N N
H + significa <10 nM (ver Exemplo A para condições de ensaio) ++ significa ≤ 100 nM (ver Exemplo A para condições de ensaio) +++ significa ≤ 300 nM (ver Exemplo A para condições de ensaio) a Dados para enantiômero 1 b Dados para enantiômero 2
[0045] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 é {1-{1-[3- Fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0046] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 é sal de ácido adípico de {{1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3- il}acetonitrila.
[0047] A síntese e preparação de {1-{1-[3-fluoro-2- (trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila e o sal de ácido adípico do mesmo podem ser encontrados, por exemplo, na Publicação de Paten- te US 2011/0224190, depositado em 9 de março de 2011, Publicação de Patente US 2013/0060026, depositado em 6 de setembro de 2012, e Publicação de Patente US 2014/0256941, depositado em 5 de março de 2014, cada um dos quais é incorporado neste documento por refe- rência em sua totalidade.
[0048] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 é 4-[3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5- difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0049] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 é sal de ácido adípico de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida.
[0050] Em algumas modalidades, o JAK1 é sal de ácido clorídrico de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1- il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida.
[0051] Em algumas modalidades, o JAK1 é sal de ácido bromídri- co de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin- 1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida.
[0052] Em algumas modalidades, o JAK1 é sal de ácido sulfúrico de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1- il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida.
[0053] A síntese e preparação de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-
1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2- trifluoro-1-metiletil]benzamida e o sal de ácido fosfórico do mesmo po- dem ser encontrados, por exemplo, na Publicação de Patente US Nº US 2014/0343030, depositado em 16 de maio de 2014, que é incorpo- rado neste documento por referência em sua totalidade.
[0054] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 é ((2R,5S)-5- {2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetra- hidro-2H-piran-2-il)acetonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0055] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 é mono- hidrato de ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2- b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrila.
[0056] Síntese de ((2R, 5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H- imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetra-hidro-2H-piran-2-il)acetonitrila e a caracterização das formas anidra e mono-hidrato do mesmo são descritos na Publicação de Patente US 2014/0121198, depositado em 31 de outubro de 2013 e Publicação de Patente US 2015/0344497, depositado em 29 de abril de 2015, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[0057] Em algumas modalidades, os compostos da Tabela 1 são preparados pelos procedimentos sintéticos descritos na Publicação de Patente US 2011/0224190, depositado em 9 de março de 2011, Publi- cação de Patente US 2014/0343030, depositado em 16 de maio de 2014, Publicação de Patente US 2014/0121198, depositado em 31 de outubro de 2013, Publicação de Patente US 2010/0298334, deposita- do em 21 de maio de 2010, Publicação de Patente US 2011/0059951, depositado em 31 de agosto de 2010, Publicação de Patente US 2012/0149681, depositado em 18 de novembro de 2011, Publicação de Patente US 2012/0149682, depositado em 18 de novembro de 2011, Publicação de Patente US 2013/0018034, depositado em 19 de junho de 2012, Publicação de Patente US 2013/0045963, depositado em 17 de agosto de 2012, e Publicação de Patente US 2014/0005166, depositado em 17 de maio de 2013, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[0058] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 é selecionado dos compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, da Publi- cação de Patente US 2011/0224190, depositado em 9 de março de 2011, Publicação de Patente US 2014/0343030, depositado em 16 de maio de 2014, Publicação de Patente US 2014/0121198, depositado em 31 de outubro de 2013, Publicação de Patente US 2010/0298334, depositado em 21 de maio de 2010, Publicação de Patente US 2011/0059951, depositado em 31 de agosto de 2010, Publicação de Patente US 2012/0149681, depositado em 18 de novembro de 2011, Publicação de Patente US 2012/0149682, depositado em 18 de no- vembro de 2011, Publicação de Patente US 2013/0018034, depositado em 19 de junho de 2012, Publicação de Patente US 2013/0045963, depositado em 17 de agosto de 2012, e Publicação de Patente US 2014/0005166, depositado em 17 de maio de 2013, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[0059] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 é um com- posto de Fórmula I
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N ou CH;
L é C(=O) ou C(=O)NH; A é fenila, piridinila ou pirimidinila, cada um dos quais opci- onalmente substituído por 1 ou 2 grupos R1 selecionados independen- temente; e cada R1 é, independentemente, flúor ou trifluorometila.
[0060] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é {1-{1- [3-Fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0061] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é 4-{3- (Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-1-il}-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidina-1- carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0062] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é [3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1-{[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 é um com- posto de Fórmula II
II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila, em que o referido C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, e C3-6 cicloalquil- C1-3 alquila, são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de fluoro, -CF3, e meti- la;
R3 é H ou metila; R4 é H, F ou Cl; R5 é H ou F; R6 é H ou F; R7 é H ou F; R8 é H ou metila; R9 é H ou metila; R10 é H ou metila; e R11 é H ou metila.
[0064] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula II é 4-[3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5- difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0065] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 é um com- posto de Fórmula III III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Cy4 é um anel tetra-hidro-2H-pirano, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados de CN, OH, F, Cl, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, CN-C1-3 alquila, HO-C1-3 alquila, amino, C1-3 alquilamino, e di(C1-3 alquil)amino, em que o referente C1-3 alquil e di(C1-3 alquil)amino é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, C1-3 alquilami- nossulfonila, e C1-3 alquilssulfonila; e R12 é -CH2-OH, -CH(CH3)-OH ou -CH2-NHSO2CH3.
[0066] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula III ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-
il}tetra-hidro-2H-piran-2-il)acetonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0067] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 e/ou JAK2 é barcitinibe, tofacitinibe, oclacitinibe, filgotinibe, gandotinibe, lestaurtini- be, momelotinibe, bacritinibe, PF-04965842, upadacitinibe, peficitinibe, Fedratinibe (ATI-501) -502 (Aclaris), JTE052 (Leo Pharma e Japan Tobacco) ou CHZ868.
[0068] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 e/ou JAK2 pode ser um composto marcado isotopicamente ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo. Um composto "isotopicamente" ou "ra- diomarcado" é um composto da divulgação em que um ou mais áto- mos são repostos ou substituídos por um átomo com uma massa atô- mica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência na- tural). Os radionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos compostos da presente divulgação incluem, mas não estão limitados a 2 H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T 11 13 14 13 15 15 17 18 18 35 36 82 para trítio), C, C, C, N, N, O, O, O, F, S, Cl, Br, 75 76 77 Br, Br, Br, 123I, 124I, 125I e 131 I. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio em um composto da presente divulgação podem ser substi- tuídos por átomos de deutério, tais como –CD3 sendo substituído por – CH3).
[0069] Um ou mais átomos constituintes dos compostos descritos aqui podem ser substituídos ou substituídos por isótopos dos átomos em abundância natural ou não natural. Em algumas modalidades, o composto inclui pelo menos um átomo de deutério. Em algumas moda- lidades, o composto inclui dois ou mais átomos de deutério. Em algu- mas modalidades, o composto inclui 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 ou 1-6 átomos de deutério. Em algumas modalidades, todos os átomos de hidrogênio em um composto podem ser substituídos ou substituídos por átomos de deutério.
[0070] Os métodos sintéticos para inclusão de isótopos em com- postos orgânicos são conhecidos na técnica (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton- Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atz- rodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Os compostos marcados isotopicamente podem ser utilizados em vários estudos, como espectroscopia de NMR, experimentos de metabolismo e/ou ensaios.
[0071] A substituição por isótopos mais pesados, tal como deuté- rio, pode prover certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos, e, portanto, pode ser preferido em algumas circunstâncias. (ver por exemplo, A. Kerekes et. al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). Em particular, a substituição em um ou mais sítios do metabolismo pode proporcionar uma ou mais das vantagens tera- pêuticas.
[0072] Por conseguinte, em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 e/ou JAK2 é um composto, em que um ou mais átomos de hi- drogênio no composto são substituídos por átomos de deutério ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0073] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 e/ou JAK2 é ruxolitinib, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de deutério ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 e/ou JAK2 é qualquer um dos compostos na Patente US 9249149 (que é incorpo- rada neste documento por referência em sua totalidade) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 e / ou JAK2 é CTP-543 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0074] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado de H e D; cada R2 é independentemente selecionado de H e D, desde que cada R2 ligado a um carbono comum seja o mesmo; cada R3 é independentemente selecionado de H e D, desde que cada R3 ligado a um carbono comum seja o mesmo; R4 é selecionado de H e D; cada R5 é o mesmo e é selecionado de H e D; e R6, R7, e R8 são, cada um, independentemente selecionados de H e D; desde que quando R1 é H, cada R2 e cada R3 são H, R4 é H, e cada um de R6, R7, e R8 é H, então cada R5 é D.
[0075] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 e/ou JAK2 é um composto de Fórmula I selecionado dos seguintes compostos 100- 130 na tabela abaixo (em que R6, R7, e R8 são, cada um, H) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 e/ou JAK2 é um composto de Fórmula I selecionado dos seguintes compostos 200-231 na tabela abaixo (R6, R7, e R8 são, cada um D) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Composto R1 Cada R2 Cada R3 R4 Cada R5
100 H H H D H
101 H H H H D
102 H H H D D
103 H H D H H
104 H H D D H
105 H H D H D
106 H H D D D
107 H D H H H
108 H D H D H
109 H D H H D
110 H D H D D
111 H D D H H
112 H D D D H
113 H D D H D
114 H D D D D
115 D H H H H
116 D H H D H
117 D H H H D
118 D H H D D
119 D H D H H
120 D H D D H
121 D H D H D
122 D H D D D
123 D D H H H
124 D D H D H
125 D D H H D
126 D D H D D
127 D D D H H
128 D D D D H
129 D D D H D
130 D D D D D
200 H H H D H
201 H H H H D
202 H H H D D
203 H H D H H
204 H H D D H
205 H H D H D
206 H H D D D
207 H D H H H
208 H D H D H
209 H D H H D
210 H D H D D
211 H D D H H
212 H D D D H
213 H D D H D
214 H D D D D
215 D H H H H
216 D H H D H
217 D H H H D
218 D H H D D 219 D H D H H 220 D H D D H 221 D H D H D 222 D H D D D 223 D D H H H 224 D D H D H 225 D D H H D 226 D D H D D 227 D D D H H 228 D D D D H 229 D D D H D 230 D D D D D 231 H H H H H
[0076] Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 e/ou JAK2 é baricitinibe, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de deutério ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 e/ou JAK2 é qualquer um dos compostos na Patente US 9540367 (que é incorpo- rada neste documento por referência em sua totalidade) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0077] Conforme usado neste documento, a frase "opcionalmente substituído" significa não substituído ou substituído. Conforme usado neste documento, o termo "substituído" significa que um átomo de hi- drogênio é removido e substituído por um substituinte. É para ser en- tendido que a substituição em um determinado átomo é limitada pela valência.
[0078] Conforme usado neste documento, o termo "Cn-m alquila”,
usado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou rami- ficada, tendo n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquil contém 1 a 6 ou 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de frações alquil incluem, mas não estão limitados a, grupos químicos, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, n-pentila, 2-metil-1-butila, 3-pentil n-hexila, 1,2,2- trimetilpropil e semelhantes.
[0079] Conforme usado neste documento, o termo "alquileno", usado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de ligação alquil divalente, que pode ser de cadeia linear ou ra- mificada, onde os dois substituintes podem ser ligados a qualquer po- sição do grupo de ligação alquileno. Exemplos de grupos alquileno in- cluem, mas não estão limitados a, etan-1,2-di-ila, propan-1,3-di-ila, propan-1,2-di-il e semelhantes.
[0080] Conforme usado neste documento, o termo "HO-C1-3- alquila; se refere a um grupo de fórmula-alquileno-OH, em que o refe- rido grupo alquileno tem de 1 a 3 átomos de carbono.
[0081] Conforme usado neste documento, o termo “CN-C1-3 alquil” se refere a um C1-3 alquil substituído por um grupo ciano.
[0082] Conforme usado neste documento, o termo "amino" se refe- re a um grupo de fórmula –NH2
[0083] Conforme usado neste documento, o termo “di(C1-3- alquil)amino” se refere a um grupo de fórmula -N(alquil)2, em que os dois grupos alquil cada um tem, independentemente, 1 a 3 átomos de carbono.
[0084] Conforme usado neste documento, o termo “C1-3 alquilami- no” se refere a um grupo de fórmula -NH (alquil), em que o grupo alquil tem de 1 a 3 átomos de carbono.
[0085] Conforme usado neste documento, o termo “di(C1-3 al-
quil)aminossulfonil” se refere a um grupo de fórmula -S(O)2N(alquil)2, em que cada grupo alquil tem, independentemente, 1 a 3 átomos de carbono.
[0086] Conforme usado neste documento, o termo “C1-3 alquilsul- fonil” se refere a um grupo de fórmula -S(O)2-alquila, em que o grupo alquil tem de 1 a 3 átomos de carbono.
[0087] Conforme usado neste documento, "halo" ou "halogênio", usado sozinho ou em combinação com outros termos, inclui flúor, clo- ro, bromo e iodo. Em algumas modalidades, o grupo halo é flúor ou cloro.
[0088] Conforme usado neste documento, o termo “Cn-m haloalqui- la”, usado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo Cn-m alquil tendo até {2(n a m)+1} átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, os átomos de halogênio são átomos de flúor. Em algumas modalidades, o grupo alquil tem 1-6 ou 1-3 átomos de carbono. Exemplos de grupos haloal- quil incluem CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo haloalquil é um grupo fluoroalquila.
[0089] Conforme usado neste documento “C1-3 fluoroalquil” se re- fere a um C1-3 alquil que pode ser parcial ou completamente substituí- do por átomos de flúor.
[0090] Conforme usado neste documento, o termo “C3-6 cicloalqui- la”, usado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a uma fração de hidrocarboneto monocíclico não aromático, com 3 a 6 átomos de carbono, que pode conter opcionalmente um ou mais gru- pos alquenileno como parte da estrutura do anel. Um ou mais átomos de carbono formadores de anel de um grupo cicloalquil podem ser oxi- dados para formar ligações carbonila. Grupos cicloalquil C3-6 exemplifi- cativos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- pentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienil e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentil ou ciclo-hexila.
[0091] Conforme usado neste documento, “C3-6 cicloalquil-C1-3 al- quil” se refere a um grupo de fórmula –C1-3 alquileno- C3-6 cicloalquila.
[0092] Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (por exemplo, com um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, como diastereômeros e enantiômeros, são visados, salvo quando hou- ver indicação contrária. Os compostos que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas optica- mente ativas ou racêmicas. Métodos sobre como preparar formas opti- camente ativas de materiais de partida opticamente inativos são co- nhecidos na técnica, tais como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefi- nas, ligações duplas de C=N, e semelhantes também podem estar presentes nos compostos descritos aqui, e todos esses isômeros está- veis são contemplados no presente pedido. Isômeros geométricos Cis e trans dos compostos do presente pedido são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Em algumas modalidades, o composto tem a configuração (R). Em algumas modalidades, o composto tem a configuração (S).
[0093] A resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser executada por qualquer um de inúmeros métodos conhecidos na téc- nica. Um método de exemplo inclui a recristalização fracional usando um ácido de resolução quiral que é um ácido orgânico de formação de sal opticamente ativo. Agentes de resolução adequados para métodos de recristalização fracionada são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, ácido diacetiltartá- rico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láti- co ou os vários ácidos canforssulfônicos opticamente ativos, tais como β-ácido canforssulfônico. Outros agentes de resolução adequados pa-
ra métodos de cristalização fracionada incluem formas estereoisomeri- camente puras de α-metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R ou formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efe- drina, N-metilefedrina, ciclo-hexiletilamina, 1,2-diaminociclo-hexano e semelhantes.
[0094] A resolução de misturas racêmicas também pode ser exe- cutada pela eluição numa coluna empacotada com um agente de reso- lução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Uma composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por um versado na técnica.
[0095] Os compostos aqui descritos incluem formas tautoméricas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente junto com a migração concomitante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isoméricos tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Tautômeros prototrópicos de exemplo incluem pares cetona - enol, pares amida - ácido imídico, pares lactama - lac- tima, pares enamina - imina e formas anulares em que um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exem- plo, 1H- e 3H- imidazol, 1H-, 2H- e 4H- 1,2,4-triazol, 1H- e 2H- isoindol e 1H- e 2H-pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas em uma forma por substituição apropri- ada. Por exemplo, será reconhecido que o seguinte anel de pirazol pode formar dois tautômeros: Pretende-se que as reivindicações cubram ambos os tautômeros.
[0096] Todos os compostos, e seus sais farmaceuticamente acei- táveis, podem ser encontrados em conjunto com outras substâncias, tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou po-
dem ser isolados.
[0097] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos ou sais dos mesmos, são substancialmente isolados. Entende-se por “substancialmente isolado” que o composto é pelo menos parcial ou substancialmente separado do ambiente no qual o mesmo foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos compostos aqui descritos. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo me- nos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 99% em peso dos compostos descritos aqui ou um sal dos mesmos. Os métodos pa- ra isolar compostos e seus sais são rotineiros na técnica.
[0098] O sintagma "farmaceuticamente aceitável" é usado no pre- sente documento para se referir àqueles compostos, materiais, com- posições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do jul- gamento médico do parecer, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excesso de toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comen- surável com uma razão benefício/risco razoável.
[0099] As expressões, "temperatura ambiente" e "temperatura na- tural" ou "rt", conforme usadas neste documento, são entendidas na técnica e referem-se geralmente a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reação, que é aproximadamente a temperatura da sala em que a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20ºC a cerca de 30ºC.
[00100] A presente pedido também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos. Como usado neste documen- to, "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a derivados dos compostos divulgados em que o composto parental é modificado pela conversão de um ácido ou fração de base existente em sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre ou- tros, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como ami- nas; alcalinos ou sais orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos car- boxílicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis do presente pedido incluem os sais não tóxicos convencionais do com- posto original formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis do pre- sente pedido podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos con- vencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados fazendo reagir as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou num solvente orgânico ou numa mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, álcoois (por exemplo, meta- nol, etanol, iso-propanol ou butanol) ou acetonitrila (ACN) são os pre- feridos. Listas de sais adequados podem ser encontradas em Reming- ton's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais é incorporado aqui por referência na sua totalidade.
[00101] Como usado neste documento, o termo "contato" se refere à reunião das frações indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, "contatar" um JAK com um composto da inven- ção inclui administrar um composto do presente pedido a um indivíduo ou paciente, tal como um humano, tendo um JAK, bem como, por exemplo, a introdução de um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo o JAK.
[00102] Como usado neste documento, o termo "sujeito", "indivíduo" ou "paciente", usado de forma intercambiável, se refere a qualquer animal, incluindo mamíferos, de preferência camundongos, ratos, ou- tros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelhas, cavalos ou primatas, e mais preferencialmente humanos. Em algumas modalida- des, o "sujeito", "indivíduo" ou "paciente" precisa do referido tratamen- to.
[00103] Em algumas modalidades, os inibidores são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Conforme usado neste documento, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal que está sendo buscada em um teci- do, sistema, animal, indivíduo ou humano por um pesquisador, veteri- nário, médico ou outro clínico.
[00104] Conforme usado neste documento, o termo "tratando" ou "tratamento" se refere a um ou mais de (1) inibir a doença; por exem- plo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, interromper o desenvolvimento posterior da patologia e/ou sintomatologia); (2) melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia), tal como diminuir a gravidade da doença; ou (3) prevenir a doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou apre- senta a patologia ou sintomatologia da doença. Em algumas modali- dades, tratar se refere a inibir ou melhorar a doença. Em algumas mo- dalidades, tratar é prevenir a doença. Terapias de Combinação
[00105] Os métodos aqui descritos podem compreender ainda ad- ministrar um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados a um pacien- te simultaneamente ou sequencialmente.
[00106] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um antibiótico. Em algumas modalidades, o antibiótico é clindamicina, doxiciclina, minociclina, trimetoprima-sulfametoxazol, eritromicina, me- tronidazol, rifampicina, moxifloxacina, dapsona ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o antibiótico é clindamicina, doxiciclina, minociclina, trimetoprim-sulfametoxazol ou eritromicina em combinação com metronidazol. Em algumas modalidades, o antibiótico é uma combinação de rifampicina, moxifloxacina e metronidazol. Em algumas modalidades, o antibiótico é uma combinação de moxifloxaci- na e rifampicina.
[00107] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um retinoide. Em algumas modalidades, o retinoide é etretinato, acitre- tina ou isotretinoína.
[00108] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um esteroide. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicio- nal é um corticosteroide. Em algumas modalidades, o esteroide é co- mo triancinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisona, prednisolona ou flumetolona.
[00109] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente anti-TNF-alfa. Em algumas modalidades, o agente anti- TNF-alfa é um anticorpo anti-TNF-alfa. Em algumas modalidades, o agente anti-TNF-alfa é infliximabe ou etanercepte ou adalimumabe.
[00110] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um imunossupressor. Em algumas modalidades, o imunossupressor é metotrexato ou ciclosporina A. Em algumas modalidades, o imunossu- pressor é micofenolato de mofetil ou micofenolato de sódio.
[00111] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é finasterida, metformina, adapaleno ou ácido azelaico.
[00112] Em algumas modalidades, o método compreende ainda administrar um agente terapêutico adicional selecionado de IMiDs, um agente anti-IL-6, um agente hipometilante e um modificador de respos- ta biológica (BRM).
[00113] Geralmente, um BRM é uma substância feita de organis- mos vivos para tratar doenças, que podem ocorrer naturalmente no corpo ou podem ser feitas em laboratório. Exemplos de BRMs incluem IL-2, interferon, vários tipos de fatores estimuladores de colônia (CSF, GM-CSF, G-CSF), anticorpos monoclonais, como abciximabe, etaner- cept, infliximabe, rituximabe, trasturzumabe e ascorbato de alta dose.
[00114] Em algumas modalidades, o agente hipometilante é um ini- bidor da DNA metiltransferase. Em algumas modalidades, o inibidor da DNA metiltransferase é selecionado de 5 azacitidina e decitabina.
[00115] Geralmente, os IMiDs são agentes imunomoduladores. Em algumas modalidades, o IMiD é selecionado de talidomida, lenalidomi- da, pomalidomida, CC-11006 e CC-10015.
[00116] Em algumas modalidades, o método compreende ainda administrar um agente terapêutico adicional selecionado de globulina antitimócito, fator estimulador de colônia de granulócitos humanos re- combinantes (G CSF), CSF de granulócitos-monócitos (GM-CSF), um agente estimulador de eritropoiese (ESA) e ciclosporina.
[00117] Em algumas modalidades, o método compreende ainda administrar um inibidor de JAK adicional ao paciente. Em algumas modalidades, o inibidor de JAK adicional é barcitinibe, tofacitinibe, oclacitinibe, filgotinibe, gandotinibe, lestaurtinibe, momelotinibe, bacri- tinibe, PF-04965842, upadacitinibe, peficitinibe, fedratinibe, cucurbita- cina I ou CHZ868.
[00118] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, tais como, por exemplo, agentes anti-inflamatórios, imunossupressores, bem co- mo PI3K, mTor, Bcr-Abl, Flt-3, RAF e inibidores da FAK cinase, tais como, por exemplo, aqueles descritos em WO 2006/056399, que é in- corporado neste documento por referência em sua totalidade ou outros agentes podem ser usados em combinação com os compostos descri- tos neste documento para o tratamento de doenças, distúrbios ou con- dições associadas a JAK. O um ou mais agentes farmacêuticos adici- onais podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou sequencialmente.
[00119] Os inibidores de Bcr-Abl de exemplo incluem os compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, dos gêneros e espécies di- vulgados na Patente US 5.521.184, WO 04/005281 e US 60/578.491, todos os quais são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.
[00120] Inibidores de Flt-3 adequados de exemplo incluem compos- tos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como divulgado em WO 03/037347, WO 03/099771 e WO 04/046120, todos os quais são in- corporados aqui por referência na sua totalidade.
[00121] Os exemplos de inibidores de RAF adequados incluem compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme divul- gado em WO 00/09495 e WO 05/028444, ambos os quais são aqui in- corporados por referência na sua totalidade.
[00122] Exemplos de inibidores de FAK adequados incluem com- postos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme divulgado em WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 e WO 01/014402, todos os quais são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.
[00123] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros inibidores de cinase, incluindo imatinibe, particularmente para o trata- mento de pacientes resistentes a imatinibe ou outros inibidores de ci- nase.
[00124] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é acetonido de fluocinolona (Retisert®) ou rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon).
[00125] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é a ciclosporina (Restasis®).
[00126] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado de Dehydrex™ (Holles Labs), Civamida (Opko), hialurona- to de sódio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101 (T) (testosterona , Argentis), AGR1012 (P) (Argentis), ecabet de sódio (Senju-Ista), gefarnato (Santen), ácido 15-(s)-hidroxieicosatetraenoico (15(S)-HETE), cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity), minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetracicli- na (Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-di- hidroxi-5-[6-[(3-iodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oxolano-2- carbamila, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 ou LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX -10045 (análogo sintético de re- solvina, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Mona- co), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritina (Senju), rebamipida (Otsuka-Novart is), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsylvania e Temple University), pilocarpina, tacrolimus, pimecroli- mus (AMS981, Novartis), etabonato de loteprednol, rituximabe, diqua- fosol tetrassódico (INS365, Inspire), KLS-0611 ( Kissei Pharmaceuti- cals), de-hidroepiandrosterona, anakinra, efalizumabe, micofenolato de sódio, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), actenra, gencitabina, oxaliplatina, L-asparaginase ou talaliplatina.
[00127] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente antiangiogênico, agonista colinérgico, modulador do recep-
tor TRP-1, bloqueador do canal de cálcio, secretagogo de mucina, es- timulante MUC1, inibidor de calcineurina, corticosteroide, agonista do receptor P2Y2, muscarínico agonista do receptor, um inibidor de mTOR, outro inibidor de JAK, inibidor de Bcr-Abl cinase, inibidor de Flt- 3 cinase, inibidor de RAF cinase e inibidor de FAK cinase, tais como, por exemplo, aqueles descritos em WO 2006/056399, que é incorpo- rado aqui por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um derivado de tetraciclina (por exemplo, minociclina ou doxiclina). Em algumas modalidades, o agen- te terapêutico adicional se liga a FKBP12.
[00128] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente alquilante ou agente de reticulação de DNA; um agente an- ti-metabólito/desmetilante (por exemplo, 5-flurouracila, capecitabina ou azacitidina); uma terapia anti-hormonal (por exemplo, antagonistas do receptor hormonal, SERMs ou inibidor da aromotase); um inibidor mi- tótico (por exemplo, vincristina ou paclitaxel); um inibidor da topoiso- merase (I ou II) (por exemplo, mitoxantrona e irinotecano); indutores apoptóticos (por exemplo, ABT-737); uma terapia de ácido nucleico (por exemplo, antissentido ou RNAi); ligantes do receptor nuclear (por exemplo, agonistas e/ou antagonistas: ácido todo-trans retinóooico ou bexaroteno); agentes de direcionamento epigenéticos, tais como inibi- dores de histona desacetilase (por exemplo, vorinostat), agentes hi- pometilantes (por exemplo, decitabina); reguladores da estabilidade da proteína, tais como inibidores de Hsp90, ubiquitina e/ou moléculas de conjugação ou desconjugação do tipo ubiquitina; ou um inibidor de EGFR (erlotinibe).
[00129] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional inclui um antibiótico, antiviral, antifúngico, anestésico, agentes anti- inflamatórios, incluindo anti-inflamatórios esteroides e não esteroides e agentes antialérgicos. Exemplos de medicamentos adequados incluem aminoglicosídeos, tais como amicacina, gentamicina, tobramicina, es- treptomicina, netilmicina e canamicina; fluoroquinolonas, tais como ci- profloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina e enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloran- fenicol; neomicina; paramomicina; colistimetato; bacitracina; vancomi- cina; tetraciclinas; rifampicina e seus derivados (“rifampicina”); ciclose- rina; beta-lactamas; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosi- na; natamicina; miconazol; cetoconazol; corticosteroides; diclofenac; flurbiprofeno; cetorolac; suprofeno; cromolina; Iodoxamida; levocabas- tina; nafazolina; antazolina; feniramina; ou antibiótico azalida. Formulações farmacêuticas e formas de dosagem
[00130] Quando utilizados como farmacêuticos, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de composições farma- cêuticas. Estas composições podem ser preparadas de maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e podem ser administradas por uma variedade de rotas, dependendo se é desejado tratamento local ou sistêmico e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica e a membranas muco- sas incluindo aplicação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal ou intranasal), oral ou parenteral. A adminis- tração parenteral inclui administração injeção ou infusão intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, intra-arterial ou intravenosa; ou intracrani- ana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração paren- teral pode ser sob a forma de uma única dose de bolus ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições e formulações farmacêuticas para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, su- positórios, aspersões, líquidos e pós. Os transportadores, bases aquo- sas, em pó ou oleosas, espessantes e semelhantes farmacêuticos convencionais podem ser necessários ou desejáveis.
[00131] Em algumas modalidades, a administração é tópica. Em al- gumas modalidades, a administração é a administração tópica na pele.
[00132] Em algumas modalidades, a administração é oral.
[00133] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo o composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administra- ção tópica. Na produção das composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um exci- piente ou confinado no interior de tal carreador sob a forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o ex- cipiente serve como um diluente, o mesmo pode ser um material sóli- do, semissólido ou líquido, que atua como um veículo, transportador ou meio para o ingrediente ativo. Desta forma, as composições podem ser sob a forma de tabletes, pílulas, pós, losangos, sachês, tablete em formato de cápsula, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaro- pes, aerossóis (como um sólido ou num meio líquido), pomadas con- tendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.
[00134] Preparando uma formulação, o composto ativo pode ser tri- turado para fornecer o tamanho de partícula apropriado antes da com- binação com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substan- cialmente insolúvel, o mesmo pode ser triturado num tamanho de par- tícula menor que 200 malha. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por tritura- ção para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na for- mulação, por exemplo, cerca de 40 malha.
[00135] Os compostos da invenção podem ser triturados usando procedimentos de trituração conhecidos, tais como trituração a úmido para obter um tamanho de partícula apropriado para formação de ta- blete e para outros tipos de formulação. Preparações finamente dividi- das (nanoparticulados) dos compostos da invenção podem ser prepa- radas por processos conhecidos na técnica, por exemplo, ver Pedido Internacional Nº WO 2002/000196.
[00136] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lacto- se, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fos- fato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulo- se microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilce- lulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrifi- cantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes de pre- servação tal como metil e propil-hidroxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições da invenção podem ser for- muladas de modo a fornecer liberação rápida, prolongada ou retarda- da do ingrediente ativo após a administração ao paciente usando pro- cedimentos conhecidos na técnica.
[00137] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende celulose microcristalina silicificada (SMCC) e pelo menos um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina silicificada compreende cerca de 98% de celulose microcristalina e cerca de 2% de dióxido de silício p/p.
[00138] Em algumas modalidades, a composição é uma composi- ção de liberação prolongada compreendendo pelo menos um compos- to descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável. Em algu- mas modalidades, a composição compreende pelo menos um com-
posto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um componente selecionado de celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose, hidroxipropil metilcelulose e óxido de polieti- leno. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo me- nos um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e celulose microcristalina, lactose mono-hidratada e hidro- xipropilmetilcelulose. Em algumas modalidades, a composição com- preende pelo menos um composto aqui descrito ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose e óxido de polietileno. Em algumas modalidades, a compo- sição compreende ainda estearato de magnésio ou dióxido de silício. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina é Avicel PH102™. Em algumas modalidades, o mono-hidrato de lactose é Fast-flo 316™. Em algumas modalidades, a hidroxipropil metilcelulose é hidroxipropil metilcelulose 2208 K4M (por exemplo, Methocel K4 M Premier™) e/ou hidroxipropil metilcelulose 2208 K100LV (por exemplo, Methocel K00LV™). Em algumas modalidades, o óxido de polietileno é óxido de polietileno WSR 1105 (por exemplo, Polyox WSR 1105™).
[00139] Em algumas modalidades, é utilizado um processo de gra- nulação úmida para produzir a composição. Em algumas modalidades, um processo de granulação a seco é utilizado para produzir a compo- sição.
[00140] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 1 a cerca de
1.000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, de 1 mg a cerca de 50 mg e de cerca de 1 mg a 10 mg de ingrediente ativo. De preferência, a dosagem é de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg ou cerca de 1 mg a cerca de 10 mg de ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 10 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 25 mg do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitária" se refe- re a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitá- rias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade con- tendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada pa- ra produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um exci- piente farmacêutico adequado.
[00141] Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, de 1 mg a cerca de 50 mg e de cerca de 1 mg a 10 mg de ingredi- ente ativo. De preferência, as composições compreendem de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg ou cerca de 1 mg a cerca de 10 mg de ingredi- ente ativo. Alguém versado na técnica apreciará que isto incorpora compostos ou composições contendo cerca de 1 mg a cerca de 10 mg, cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, cerca de 1 mg a cerca de 50 mg do ingrediente ativo.
[00142] Em algumas modalidades, a dosagem do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é de 15, 30, 60 ou 90 mg em uma base livre. Em algumas modalidades, a dosagem é de 15, 30, 60 ou 90 mg em uma base livre, do Composto 4 ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dosagem do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é de 15 mg em uma base livre. Em algumas modalidades, a dosagem do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é de 30 mg em uma base livre. Em algumas modalidades, a dosagem do com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é de 60 mg em uma base livre. Em algumas modalidades, a dosagem do compos- to ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é de 90 mg em uma base livre.
[00143] O composto ativo pode ser eficaz numa larga faixa de do-
sagem e é geralmente administrado numa quantidade farmaceutica- mente eficaz. Será entendido, no entanto, que a quantidade do com- posto realmente administrado será normalmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a con- dição a ser tratada, a rota de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e a resposta do paciente individual, a se- veridade dos sintomas do paciente e semelhantes.
[00144] Para a preparar composições sólidas, tais como comprimi- dos, o principal ingrediente ativo é misturado com um excipiente far- macêutico para formar uma composição sólida de pré-formulação con- tendo uma mistura homogênea de um composto do presente pedido. Com referência a estas composições de pré-formulação como homo- gêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperso uniformemente na composição de modo que a composição possa ser prontamente subdi- vidida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes como table- tes, pílulas e cápsulas. A pré-formulação sólida é, então, subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo do presente pedido.
[00145] Os tabletes ou pílulas do presente pedido podem ser reves- tidos ou de outra forma formulados para fornecer uma forma de dosa- gem proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o tablete ou pílula pode compreender um componente de dosagem in- terna e de dosagem externa, sendo que o segundo está sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desinte- gração no estômago e permite que o componente interno passe intac- to pelo duodeno ou até que seja liberado de maneira retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais, incluindo um número de ácidos poliméri-
cos e misturas de ácidos poliméricos, com tais materiais como goma laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[00146] As formas líquidas nas quais os compostos e composições farmacêuticas do presente pedido podem ser incorporadas para a ad- ministração oral ou por injeção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.
[00147] Composições para inalação e insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis ade- quados conforme descrito supra. Em algumas modalidades, as com- posições são administradas pela rota respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. Composições in podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser respiradas di- retamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebuliza- ção pode ser fixado a uma câmara de máscara facial ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas oral ou nasalmente de dis- positivos que aplicam a formulação de maneira apropriada.
[00148] Formulações tópicas podem conter um ou mais transporta- dores convencionais. Em algumas modalidades, pomadas podem con- ter água e um ou mais transportadores hidrofóbicos selecionados de, por exemplo, parafina líquida, alquil éter de polioxietileno, propileno glicol, Vaselina branca e semelhantes. Composições transportadores de cremes podem ser à base de água em combinação com glicerol e um ou mais outros componentes, por exemplo, glicerinamonostearato, PEG-glicerinamonostearato e álcool cetilstearílico. Géis podem ser formulados usando álcool isopropílico e água, adequadamente em combinação com outros componentes como, por exemplo, glicerol, hi- droxietil celulose e semelhantes. Em algumas modalidades, formula- ções tópicas contêm pelo menos cerca de 0,1, pelo menos cerca de 0,25, pelo menos cerca de 0,5, pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2 ou pelo menos cerca de 5% em peso do composto da in- venção. As formulações tópicas podem ser adequadamente embala- das em tubos de, por exemplo, 100 g que são opcionalmente associa- dos a instruções para o tratamento da indicação selecionada, por exemplo, psoríase ou outra condição da pele.
[00149] A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, do propósito da administração, tal como profilaxia ou terapia, do esta- do do paciente, da maneira de administração e semelhantes. Em apli- cações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença numa quantidade suficiente para curar ou acabar, pelo menos parcialmente, com os sintomas da doen- ça e suas complicações. Doses eficazes irão depender da condição da doença sendo tratada bem como pelo julgamento do médico atendente dependendo de fatores tais como a severidade da doença, a idade, o peso e a condição geral do paciente e semelhantes.
[00150] As composições administradas a um paciente podem estar sob a forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais ou podem ser filtradas até a esterilização. Soluções aquosas podem ser embaladas para uso como são ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um carreador aquoso es- téril antes da administração. O pH das preparações de composto tipi- camente será entre 3 e 11, com mais preferência, de 5 a 9 e com má- xima preferência, de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos excipi-
entes, transportadores ou estabilizadores anteriores irão resultar na formação de sais farmacêuticos.
[00151] A dosagem terapêutica de um composto pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e a condição do paciente e o julgamento do médico que prescreve. A proporção ou a concentração de um composto da invenção numa composição far- macêutica pode variar dependendo de inúmeros fatores incluindo do- sagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a ro- ta de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em solução tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% em p/v do composto para administração paren- teral. Algumas faixas de dose típicas são de cerca de 1 µg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso cor- poral por dia. É provável que a dosagem dependa de tais variáveis como tipo e a extensão de progressão da doença ou distúrbio, da situ- ação geral de saúde do paciente particular, da eficácia relativa do composto do composto selecionado, da formulação do excipiente e sua via de administração. As dosagens eficazes podem ser extrapola- das destas curvas de resposta à dosagem derivadas dos sistemas de teste de modelo de animal ou in vitro.
[00152] As composições da invenção podem incluir ainda um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, exemplos dos quais estão lis- tados acima. Kits
[00153] O presente pedido também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios relacionados a citocinas, tais como CRS, que incluem um ou mais re- cipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito neste documento. Tais kits podem incluir, ainda, se desejado, um ou mais de vários componentes convencionais de kit farmacêutico, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais transportadores far- maceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., conforme fica- rá prontamente evidente para os versados na técnica. Instruções ou como bulas ou como rótulos, indicando quantidades dos componentes a serem administrados, diretrizes para administração, e/ou diretrizes para misturar os componentes, também podem ser incluídas no kit. EXEMPLOS:
[00154] A invenção será descrita com mais detalhes a título de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para propósitos de ilustração e não se destinam a limitar a invenção de ma- neira alguma. Os versados na técnica irão reconhecer prontamente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser mudados ou modificados para render essencialmente os mesmos resultados. Exemplo A: Ensaio de JAK cinase in vitro
[00155] Os inibidores de JAK1 que podem ser usados para o trata- mento de doenças ou distúrbios relacionados a citocinas são testados quanto à atividade inibidora de alvos JAK de acordo com o seguinte ensaio in vitro descrito em Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Os domínios catalíticos de JAK1 humano (aa 837-1142), JAK2 (aa 828-1132) e JAK3 (aa 781-1124) com um marcador de His N-terminal são expressos usando baculovírus em células de inseto e purificados. A atividade catalítica de JAK1, JAK2 ou JAK3 foi avaliada medindo a fosforilação de um peptídeo biotinilado. O peptídeo fosfori- lado foi detectado por fluorescência homogênea resolvida no tempo (HTRF). IC50s de compostos são medidos para cada cinase nas rea- ções de 40 microL que contêm a enzima, ATP e peptídeo 500 nM em tampão Tris 50 mM (pH 7,8) com NaCl 100 mM, DTT 5 mM e 0,1 mg/mL (0,01%) BSA. Para as medições de IC50 1 mM, a concentração de ATP nas reações é de 1 mM. As reações são realizadas à tempera- tura ambiente durante 1 hora e depois paradas com 20 L de EDTA 45 mM, SA-APC 300 nM, Eu-Py20 6 nM em tampão de ensaio (Perkin Elmer, Boston, MA). A ligação ao anticorpo marcado com európio ocorre durante 40 minutos e o sinal de HTRF foi medido em um leitor de placas Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Os compostos na Tabe- la 1 foram testados neste ensaio e mostraram ter os valores IC50 na Tabela 1 Exemplo B: Estudo de segurança e eficácia de inibidores de JAK1 e/ou JAK2 em sujeitos com hidradenite supurativa moderada a grave
[00156] Um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, controle com placebo é conduzido em homens e mulheres com idades entre 18-75 anos com hidradenite supurativa moderada (Estágio de Hurley II) a grave (Estágio de Hurley III) por pelo menos 6 meses. O estágio I de Hurley está associado à formação de abscesso (único ou múltiplo) sem sinusite e cicatrização. O estágio II de Hurley está associado a abscessos recorrentes com formação de trato e cicatrização; lesões únicas ou múltiplas, amplamente separadas. O estágio III de Hurley está associado ao envolvimento difuso ou quase difuso ou a vários tra- tos interconectados e abscessos em toda a área. Os participantes do estudo são randomizados em 5 grupos (cerca de 50 participantes por grupo) e tratados com 15, 30, 60 ou 90 mg de um inibidor de JAK1 e/ou JAK2 (por exemplo, ruxolitinib, Composto 4 ou Composto 5 ou um sal farmacêutico aceitável do mesmo) ou placebo. Na semana 16 (des- fecho primário), os participantes do grupo placebo são re-randomi- zados igualmente para os braços de tratamento ativo por 8 semanas. O cego é mantido. O desfecho primário é a proporção de sujeitos que alcançaram a Resposta Clínica à Hidradenite Supurativa (HiSCR) na semana 16.
[00157] Os desfechos secundários incluem (1) proporção de sujei- tos com HiSCR em relação à linha de base em cada visita; (2) propor- ção de sujeitos que alcançaram contagem de abscesso e nódulo in- flamatório (AN) de 0 a 2 em cada visita; (3) alteração média da linha de base na Escala de Avaliação Numérica de Dor HS 1) em cada visi- ta; (4) mudança na escala modificada de Sartorius na semana 16 e na semana 24; (5) mudança no número de contagem de fístulas de dre- nagem em cada visita; (6) proporção de sujeitos que requerem trata- mento de resgate de lesões até a semana 24; (7) número de episódios de tratamentos de resgate de lesões até a semana 24; (8) PK da popu- lação do inibidor de JAK1 e/ou JAK2 (por exemplo, depuração aparen- te, volume aparente de distribuição); (9) segurança e tolerabilidade avaliadas pelo monitoramento da frequência, duração e gravidade das AEs, exame físico, sinais vitais e dados laboratoriais para hematologia, química sérica e análise de urina; (10) mudança na avaliação do Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI); (11) mudança na gra- vidade da doença desde o início, conforme avaliado pela pontuação IHS43 em cada visita; (12) mudança na avaliação da qualidade de vida da hidradenite supurativa (HiSQOL) em cada visita ao longo da linha de base; e (13) avaliação da dose/resposta à exposição na variação percentual da linha de base em termos de eficácia e desfechos de se- gurança durante os períodos de tratamento.
[00158] HiSCR é definida como uma redução de pelo menos 50% na contagem de abscesso e nódulo inflamatório (AN), sem aumento na contagem de abscesso e sem aumento na contagem de fístula de dre- nagem na semana 16 em relação à linha de base). A Escala de Avali- ação Numérica de Dor é usada para avaliar a pior pele e a dor média na pele devido à HS. As classificações dos 2 itens variam de 0 (sem dor na pele) a 10 (dor na pele tão forte quanto você possa imaginar).
As avaliações são registradas em um diário pelos participantes antes de irem dormir e com base em um período de recordação das "últimas 24 horas". A escala de Sartorius modificada é usada para quantificar a gravidade da HS. Os pontos são atribuídos a 12 áreas do corpo (axila esquerda e direita, áreas sub/inframamária esquerda e direita, área in- termamária, nádegas esquerda e direita, pregas inguino-crurais es- querda e direita, área perianal, área perineal e outras): pontos atribuí- dos para nódulo (2 pontos para cada); abscessos (4 pontos); fístulas (4 pontos); cicatriz (1 ponto); e a maior distância entre duas lesões (2- 6 pontos, 0 se não houver lesões); e se as lesões são separadas por pele normal (sim-0 ponto; não-6 pontos). A escala Sartorius total é a soma das 12 pontuações por região. Tratamento de resgate da lesão: No caso de uma lesão com dor aguda exigir uma intervenção imediata, os médicos têm a opção de realizar intervenções de resgate. Apenas dois tipos de intervenções são permitidas: (1) injeção de suspensão de acetonida de triancinolona intralesional (até 30 mg no total na mesma consulta) e/ou (2) incisão e drenagem. Uma intervenção pode ocorrer em no máximo duas lesões diferentes na mesma visita ou na mesma lesão em duas visitas de estudo diferentes. A mesma lesão não pode ser tratada duas vezes na mesma consulta. Se um sujeito exigir mais de duas intervenções antes da semana 16, ele será descontinuado do estudo. Sistema Internacional de Pontuação de Hidradenite Supurativa (IHS4): IH4 (pontos) = (número de nódulos × 1) + (número de absces- sos × 2) + (número de túneis de drenagem [fístulas/seios] × 4). HS le- ve: ≤ 3 pontos; HS moderada: 4-10 pontos; HS grave: ≥11 pontos.
[00159] O tratamento do estudo 1 (Ativo) inclui um comprimido oral contendo 15 mg de 4-[3-(Cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'- bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]benzamida. Os níveis de dosagem incluem 15 mg (1 compri- mido), 30 mg (2 comprimidos), 60 mg (4 comprimidos) e 90 mg (6 comprimidos). O tratamento do estudo 2 (Placebo) inclui um comprimi- do oral de placebo.
[00160] Amostras de sangue para medição das concentrações plasmáticas do inibidor de JAK1 e/ou JAK2 são coletadas, pelo menos, nas semanas 2, 12, 16, 20 e 24 antes e após a administração do me- dicamento do estudo na pré-dose, 1 hora pós-dose e 2-5 horas após a dose. Na consulta de descontinuação prematura, se os participantes descontinuarem antes da semana 8, uma amostra de PK mínima é co- letada, se possível. A data/hora da última administração da dose ante- rior também é registrada.
[00161] Os testes de superioridade do inibidor de JAK1 e/ou JAK2 em 90, 60, 30 e 15 mg em comparação com o placebo são realizados usando o procedimento de Hochberg em um nível geral de 2 lados α = 0,05. As comparações entre cada grupo ativo e o placebo na semana 16 são realizadas com uma regressão logística. Em todos os níveis de dose, os testes de superioridade são significativos (por exemplo, uma melhoria de 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% em HiSCR (Resposta Clíni- ca à Hidradenite Supurativa)) e demonstram a eficácia do inibidor de JAK1 e/ou JAK2 para tratar HS. Os testes mostram redução dos nódu- los e nãoinferioridade/superioridade em relação ao placebo.
[00162] Todas as medidas de eficácia secundárias e exploratórias são avaliadas por meio de estatísticas descritivas. Os dados de segu- rança clínica (sinais vitais, testes laboratoriais de rotina e AEs) são analisados por meio de estatísticas descritivas. São determinadas as relações de exposição-resposta (ER) entre as exposições de plasma de JAK1 e/ou inibidor de JAK2 PK e os dados de eficácia/segurança. Uma análise provisória para estimar a resposta ao tratamento e facili- tar o planejamento para estudos futuros é realizada quando pelo me- nos metade dos sujeitos randomizados atingir a semana 16.
Exemplo C. Expressão de Janus Cinase Induzida por Interferon- gama e Necrose Tumoral-alfa em Queratinócitos e Produção Sub- sequente de Mediadores Inflamatórios
[00163] Células de queratinócitos humanos transformados (HaCaT) foram adquiridos de AddexBio (Catálogo # T0020001) e cultivados em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco Otimizado (AddexBio, Catálo- go # C0003-02) suplementado com 10% de Soro Fetal Bovino (Hyclo- ne, Catálogo # 16140-071) e 1x Penicilina/Estreptomicina (Gibco, Ca- tálogo # 15140-122). Quando as células atingiram 80-90% de con- fluência, foram lavadas com 1x DPBS, em seguida, separadas dos frascos de cultura de tecidos por incubação com 0,25% de Tripsina (Gibco, Catálogo # 25200-056) por 3-5 minutos a 37°C/5% de CO2. O meio de cultura de células foi adicionado às células tripsinizadas, em seguida, a suspensão de células foi transferida para um tubo de centrí- fuga de 15 mL estéril para ser centrifugado por 10 minutos a 1300 rpms. O meio contendo tripsina foi aspirado do pelete de células e, em seguida, o pelete foi ressuspenso em 10 mL de meio de cultura de cé- lulas. As células foram contadas usando um contador de células auto- matizado Countess II e então semeadas em placas de 24 poços trata- das com cultura de tecidos a uma concentração de 4x104 células/mL e incubadas por 48 horas a 37˚C/5% de CO2. Após 48 horas, o meio foi removido e substituído por 500 uL de qualquer meio de cultura de cé- lulas ou uma estimulação combinatória de Interferon gama humano re- combinante (R&D Systems, Catálogo # 285-IF-100) e Fator de necrose tumoral humano recombinante alfa (R&D Systems, Catálogo # 210-TA- 020). As células HaCaT tratadas com a estimulação combinatória de citocinas foram tratadas em concentrações finais de 10 ng/mL, 25 ng/mL, 50 ng/mL ou 100 ng/mL de cada citocina. As placas tratadas foram misturadas por agitação suave durante 30 segundos e depois incubadas durante 24 horas a 37°C /5% de CO2. No final da incubação de 24 horas, o meio foi imediatamente removido de cada placa.
[00164] O RNA foi isolado de células HaCaT usando os reagentes e protocolos de Ensaio QuantiGene Plex (Affymetrix, Catálogo # QGP- 232-M18042302). As células foram lavadas com 1x DPBS e depois li- sadas por incubação com o tampão de lise QuantiGene fornecido du- rante 30 minutos a 50-55°C. Os lisados celulares foram incubados por 18-24 horas a 55˚C com grânulos de captura e conjunto de sondas projetado para hibridar especificamente com mRNA de alvos de inte- resse. O painel de 32 alvos de interesse incluiu genes de manutenção usados para a normalização dos resultados. Após a incubação de 18- 24 horas, o sinal foi amplificado utilizando metodologias de DNA rami- ficado, de acordo com os procedimentos do fabricante (Affymetrix, Ca- tálogo # QGP-232-M18042302). Após as etapas de hibridação e lava- gem, a placa de ensaio foi lida no Luminex 200 e os dados foram ex- pressos como Intensidade de Fluorescência Mediana Líquida. Os da- dos foram então normalizados para a Intensidade de Fluorescência Mediana Líquida do gene doméstico HPRT1 (Tabela 2). Tabela 2. A estimulação de queratinócitos humanos com TNFα e IFNγ induz a via JAK/STAT e citocinas pró-inflamatórias Gene Tratamento MFIa valor-p JAK1 Veículo 126,7 ± 6,55 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 178,19 ± 3,41 <.0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 195,02 ± 3,47 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 198,23 ± 2,52 <.0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 207,34 ± 3,91 <.0001 JAK2 Veículo 21,7 ± 0,53 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 154,13 ± 11,65 <.0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 174,07 ± 12,34 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 180,71 ± 13,63 <.0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 187,94 ± 13,12 <.0001
JAK3 Veículo 0,1 ± 0,02 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 0,16 ± 0,05 0,8111 25 ng/ml TNFα/IFNγ 0,18 ± 0,05 0,596 50 ng/ml TNFα/IFNγ 0,33 ± 0,06 0,0082 100 ng/ml TNFα/IFNγ 0,28 ± 0,06 0,0532 TYK2 Veículo 167,84 ± 2,25 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 240,49 ± 4,4 <.0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 250,15 ± 3,41 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 257,24 ± 3,55 <.0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 265,37 ± 3,1 <.0001 STAT1 Veículo 484,33 ± 4,52 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 3834,09 ± 65,62 <.0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 3935,51 ± 66,15 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 3943,03 ± 63,05 <.0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 4136,09 ± 67,06 <.0001 STAT3 Veículo 606,76 ± 11,51 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 1561,14 ± 40,35 <.0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 1652,97 ± 39,53 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 1666,52 ± 52,15 <.0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 1742,81 ± 38,26 <.0001 STAT4 Veículo 2,27 ± 0,12 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 3,78 ± 0,22 <.0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 3,84 ± 0,23 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 3,72 ± 0,25 <.0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 3,61 ± 0,28 0,0003 STAT5A Veículo 1,03 ± 0,1 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 26,06 ± 3,1 <.0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 28,58 ± 3,23 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 31,01 ± 3,37 <.0001
100 ng/ml TNFα/IFNγ 29,61 ± 2,91 <.0001 STAT6 Veículo 626,95 ± 22 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 1010,38 ± 14,28 <.0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 1044,97 ± 12,71 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 1039,59 ± 10,5 <.0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 1059,01 ± 13,45 <.0001 IL1A Veículo 156,9 ± 1,89 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 1786,44 ± 31,13 <.0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 2135,03 ± 66,58 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 2256,89 ± 90,79 <.0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 2459,6 ± 106,2 <.0001 IL6 Veículo 5,89 ± 0,19 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 311,31 ± 38,81 0,0002 25 ng/ml TNFα/IFNγ 410,93 ± 52,93 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 464,27 ± 61,46 <.0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 519,31 ± 68,04 <.0001 a Dados são apresentados como a média ± erro padrão (SEM)
[00165] As proteínas alvo de interesse no meio foram detectadas e quantificadas usando os reagentes e protocolos do Imunoensaio Pro- Carta Multiplex (Invitrogen, Catálogo # EPX450-12171-901). O meio foi incubado com grânulos conjugados com anticorpos projetados para se ligar aos epítopos de proteínas alvo específicas e identificar a proteína ligada por meio do padrão espectral distinto do grânulo. Anticorpos de detecção biotinilados, projetados para se ligarem a diferentes epítopos das mesmas proteínas alvo, e estreptavidina-PE são adicionados a placas de ensaio para quantificar a quantidade da proteína alvo. As placas de ensaio foram lidas no Luminex 200 e os dados foram ex- pressos como Intensidade de Fluorescência Mediana Líquida. Os valo- res de Intensidade de Fluorescência Mediana líquida para a curva pa- drão do antígeno, preparados de acordo com os procedimentos do fa-
bricante (Invitrogen, Catálogo # EPX450-12171-901) foram represen- tados contra as concentrações esperadas para cada padrão. A con- centração de cada proteína foi extrapolada da curva padrão do antíge- no e as concentrações foram expressas em pg/mL (Tabela 3). Tabela 3. A estimulação de queratinócitos humanos com TNFα e IFNγ induz a produção de citocinas pró-inflamatórias Proteína Tratamento pg/mLa valor-p IL-1α Veículo 0,37 ± 0,05 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 13,22 ± 1,24 <.0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 15,12 ± 1,48 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 14,74 ± 1,45 <.0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 13,64 ± 1,29 <.0001 IL-6 Veículo 72,86 ± 9,77 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 2012,1 ± 337,23 0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 2329,01 ± 384,78 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 2208,6 ± 370,81 <.0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 1889,75 ± 298,39 0,0004 IP-10 Veículo 16,61 ± 1,6 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 3275,51 ± 174,48 <.0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 3243,28 ± 178,41 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 3209,56 ± 211,43 <.0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 2978,45 ± 167,27 <.0001 MIP1α Veículo 7,47 ± 1,13 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 525,75 ± 87,5 <.0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 546,69 ± 92,35 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 531,55 ± 91,88 <.0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 409,14 ± 60,62 0,0012 RANTES Veículo 11,78 ± 1,41 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 126,13 ± 5,15 <.0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 127,73 ± 2,8 <.0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 119,95 ± 4,67 <.0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 103,48 ± 7,09 <.0001 a Dados são apresentados como a média ± erro padrão (SEM) Exemplo D. Os inibidores de Janus cinase interferem com a in- flamação mediada por interferon-gama e necrose-alfa tumoral em queratinócitos
[00166] Células de queratinócitos humanos transformados (HaCaT) foram adquiridas da AddexBio (Catálogo # T0020001) e cultivadas conforme descrito no Exemplo C. Quatro compostos A-D (A: ruxolitinib, B: itacitinibe ({1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}- 3[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-
il}acetonitrila), C:4-[3-(Cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol- 1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]benzamida, D: ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-Hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetra-hidro-2H-piran-2-il)acetonitrila) foram reconstituídos em DMSO, em seguida, cada composto foi diluído em série com meio de cultura de células a 400 nM , concentrações de 200 nM, 100 nM e 50 nM. Após 48 horas, o meio de cultura de células foi removido das placas de 24 poços e substituído por 250 uL de meio contendo fármaco diluído em série, em seguida, incubado por 15 minu- tos a 37˚C/5% de CO2. Após a incubação do fármaco, 250 uL de esti- mulação combinatória contendo interferon gama humano recombinan- te (R&D Systems, Catálogo # 285-IF-100) e Fator de necrose tumoral humana recombinante alfa (R&D Systems, Catálogo # 210-TA-020) fo- ram adicionados às placas. A concentração final de Interferon gama humano recombinante e Fator de necrose tumoral humana recombi- nante alfa foi de 25 ng/mL de cada citocina. A estimulação de citocina adicionada aos poços contendo fármaco trouxe as concentrações fi- nais para cada tratamento com fármaco a 25 nM, 50 nM, 100 nM e 200 nM. As placas tratadas foram misturadas por agitação suave durante 30 segundos e depois incubadas durante 24 horas a 37°C /5% de CO2. No final da incubação de 24 horas, o meio foi imediatamente removido de cada placa.
[00167] O RNA foi isolado de células HaCaT usando os reagentes e protocolos do Ensaio QuantiGene Plex (Affymetrix, Catálogo # QGP- 232-M18042302) de acordo com as diretrizes do fabricante. As células foram lavadas com 1x DPBS e depois lisadas por incubação com o tampão de lise QuantiGene fornecido durante 30 minutos a 50-55°C. Os lisados celulares foram incubados por 18-24 horas a 55˚C com grânulos de captura e conjunto de sondas projetado para hibridar es- pecificamente com mRNA de alvos de interesse. Os genes incluem genes de manutenção (por exemplo, HPRT1, GAPDH) usado para a normalização dos resultados.
Após a incubação de 18-24 horas, o si- nal foi amplificado utilizando metodologias de DNA ramificado, de acordo com os procedimentos do fabricante (Affymetrix, Catálogo # QGP-232-M18042302). Após as etapas de hibridação e lavagem, a placa de ensaio foi lida no Luminex 200 e os dados foram expressos como Intensidade de Fluorescência Mediana Líquida.
Os dados foram então normalizados para a Intensidade de Fluorescência Mediana Lí- quida do gene doméstico HPRT1 (Tabela 4).
Tabela 4. Expressão normalizada de genes alvo em células de queratinócitos humanos estimulados com TNFα e IFNγ na presença/ausência de inibidores de JAK Composto A Composto B Composto C Composto D
Gene Estimula- Concentração de MFIb valor pc MFIb valor pc MFIb valor pc MFIb valor pc çãoa Fármacos JAK1 - - 183,21 ± 7,55
25 ng/mL - 213,93 ± 5,55€
- 200 nM 159,13 ± 7,08 - 171,53 ± 9,49 - 177,67 ± 11,84 - 177,97 ± 14,91 -
25 ng/mL 25 Nm 206,18 ± 7,99 0,894 216,23 ± 6,41 0,9993 206,29 ± 6,84 0,7834 200,4 ± 9,84 0,5654
25 ng/mL 50 nM 195,48 ± 9,54 0,2925 210,42 ± 10,89 0,9965 194,2 ± 8,24 0,0852 210,52 ± 7,73 0,9942
25 ng/mL 100 nM 186,97 ± 7,49 0,0621 205,03 ± 11,49 0,9026 193,28 ± 4,55 0,0669 200,25 ± 8,15 0,5562
25 ng/mL 200 nM 180,99 ± 8,58 0,0191 195,97 ± 10,45 0,4597 182,86 ± 4,07 0,0026 190,53 ± 7,68 0,1286
61/68 JAK2 - - 25,35 ± 0,95
25 ng/mL - 126,63 ± 4,89¥
- 200 nM 23,67 ± 0,92 - 25,21 ± 1,12 - 25,25 ± 1,04 - 25,67 ± 1,03 -
25 ng/mL 25 Nm 89,4 ± 2,21 <.0001 109,39 ± 2,8 0,0021 114,94 ± 2,16 0,0419 108,89 ± 3,25 0,0165
25 ng/mL 50 nM 69,7 ± 1,78 <.0001 101 ± 2,26 <.0001 107,16 ± 2,86 0,0003 106,83 ± 5,94 0,0063
25 ng/mL 100 nM 54,4 ± 1,8 <.0001 94,5 ± 2,65 <.0001 95,51 ± 3,13 <.0001 102,64 ± 3,52 0,0007
25 ng/mL 200 nM 40,25 ± 1,3 <.0001 89,16 ± 3,43 <.0001 91,17 ± 2,15 <.0001 92,21 ± 2,9 <.0001
JAK3 - - 0,66 ± 0,14
25 ng/mL - 0,52 ± 0,16
- 200 nM 0,53 ± 0,09 - 0,63 ± 0,10 - 0,68 ± 0,17 - 0,71 ± 0,15 -
25 ng/mL 25 Nm 0,81 ± 0,15 0,5284 0,84 ± 0,12 0,3247 1,02 ± 0,19 0,1022 0,97 ± 0,18 0,2187
25 ng/mL 50 nM 1,01 ± 0,23 0,1284 0,83 ± 0,15 0,3497 0,99 ± 0,16 0,1493 0,99 ± 0,20 0,1854
25 ng/mL 100 nM 0,84 ± 0,13 0,4473 0,92 ± 0,13 0,1608 0,99 ± 0,15 0,1491 1,01 ± 0,17 0,1531
25 ng/mL 200 nM 0,68 ± 0,13 0,9133 0,79 ± 0,15 0,4876 0,85 ± 0,15 0,4323 0,86 ± 0,16 0,4442
TYK2 - - 217,40 ± 8,13
25 ng/mL - 296,98 ± 6,92¥
- 200 nM 205,57 ± 10,87 - 217,28 ± 10,09 - 217,28 ± 14,28 - 220,78 ± 12,01 -
25 ng/mL 25 Nm 298,27 ± 10,83 >0,999 292,92 ± 7,99 0,9929 283,97 ± 8,59 0,5015 283,93 ± 8,16 0,7981
25 ng/mL 50 nM 287,93 ± 16,28 0,9305 287,31 ± 11,08 0,8603 273,68 ± 7,44 0,0823 307,36 ± 14,87 0,8958
25 ng/mL 100 nM 260,21 ± 7,05 0,0546 284,15 ± 9,62 0,7043 266 ± 6,82 0,0123 280,63 ± 10,46 0,65
25 ng/mL 200 nM 264,75 ± 8,44 0,1204 277,52 ± 8,67 0,3578 263,49 ± 5,05 0,0061 283,28 ± 10,88 0,7707
STAT1 - - 545,83 ± 15,37
25 ng/mL - 3106,13 ± 217,15¥
- 200 nM 526,90 ± 13,46 - 535,07 ± 22,13 - 554,39 ± 11,80 - 554,64 ± 11,36 -
25 ng/mL 25 Nm 2907,12 ± 206,85 0,8632 2868,69 ± 202,69 0,7833 3111,17 ± 182,20 > 0,9999 3164,74 ± 242,35 0,9986
25 ng/mL 50 nM 2902,82 ± 173,71 0,8544 2862,58 ± 163,98 0,7685 3058,64 ± 154,86 0,9989 3017,08 ± 167,96 0,9928
62/68 25 ng/mL 100 nM 2712,93 ± 182,91 0,3789 2790,32 ± 176,4 0,5807 3035,33 ± 122,14 0,995 2999,87 ± 197,86 0,9862
25 ng/mL 200 nM 2475,58 ± 134,64 0,0734 2857,2 ± 174,57 0,7553 2984,14 ± 163,4 0,9634 3161,66 ± 135,8 0,9988
STAT3 - - 751,20 ± 14,97
25 ng/mL - 1608,39 ± 70,09¥
- 200 nM 728,97 ± 20,48 - 732,19 ± 23,03 - 746,17 ± 16,73 - 750,90 ± 27,68 -
25 ng/mL 25 Nm 1434,08 ± 43,26 0,074 1466,73 ± 66,75 0,3206 1557,84 ± 58,15 0,9399 1572,76 ± 65,5 0,988
25 ng/mL 50 nM 1301,55 ± 51,7 0,0005 1437,28 ± 60,69 0,1762 1519,61 ± 69,92 0,7044 1543,4 ± 58,65 0,9042
25 ng/mL 100 nM 1150,46 ± 52,66 <.0001 1373,34 ± 55,51 0,0352 1457,24 ± 54,48 0,26 1549,17 ± 89,41 0,9288
25 ng/mL 200 nM 1082,84 ± 39,32 <.0001 1400,77 ± 58,44 0,0738 1483,1 ± 51,73 0,4201 1570,19 ± 51,51 0,9845
STAT4 - - 4,52 ± 0,64
25 ng/mL - 6,19 ± 0,53€
- 200 nM 3,75 ± 0,33 - 4,01 ± 0,45 - 4,28 ± 0,61 - 4,32 ± 0,53 -
25 ng/mL 25 Nm 6,15 ± 0,47 >0,999 6,00 ± 0,46 0,9967 5,65 ± 0,44 0,7981 5,4 ± 0,45 0,5462
25 ng/mL 50 nM 5,57 ± 0,53 0,7712 6,22 ± 0,42 >0,999 5,41 ± 0,33 0,5151 6,1 ± 0,36 0,9997
25 ng/mL 100 nM 5,63 ± 0,39 0,8269 6,21 ± 0,48 >0,999 5,32 ± 0,46 0,4157 5,83 ± 0,34 0,9448
25 ng/mL 200 nM 5,25 ± 0,45 0,4653 6,27 ± 0,56 0,9999 5,04 ± 0,36 0,1833 5,42 ± 0,52 0,5691
STAT5A - - 2,17 ± 0,54
25 ng/mL - 26,41 ± 2,26¥
- 200 nM 1,12 ± 0,19 - 1,44 ± 0,41 - 1,75 ± 0,44 - 1,99 ± 0,51 -
25 ng/mL 25 Nm 19,04 ± 1,94 0,0111 23,69 ± 1,63 0,7471 22,82 ± 1,77 0,4520 20,12 ± 1,29 0,0428
25 ng/mL 50 nM 16,18 ± 1,66 0,0003 22,32 ± 2,16 0,4225 20,71 ± 1,77 0,1117 22,69 ± 1,71 0,3629
25 ng/mL 100 nM 12,94 ± 1,27 <.0001 20,87 ± 2,1 0,1784 18,44 ± 1,85 0,0138 19,54 ± 1,34 0,0233
25 ng/mL 200 nM 9,48 ± 0,86 <.0001 19,2 ± 1,94 0,0505 17,64 ± 1,46 0,0059 18,33 ± 1,83 0,0059
STAT6 - - 749,34 ± 20,85
25 ng/mL - 1045,99 ± 26,73¥
- 200 nM 723,56 ± 20,76 - 740,11 ± 34,98 - 762,04 ± 9,44 - 777,03 ± 29,31 -
25 ng/mL 25 Nm 1043,96 ± 20,37 >0,999 1004,82 ± 23,76 0,5557 1020,89 ± 23,57 0,8238 1042,76 ± 29,23 >0,999
25 ng/mL 50 nM 1016,85 ± 25,68 0,8028 990,05 ± 21,06 0,2895 982,62 ± 14,34 0,1389 1046,46 ± 29,12 >0,999
25 ng/mL 100 nM 966,76 ± 28,58 0,0739 987,64 ± 15,75 0,2557 943,66 ± 25,99 0,0059 985,1 ± 39,79 0,3955
25 ng/mL 200 nM 976,22 ± 14,93 0,1487 985,17 ± 29,31 0,224 966,51 ± 12,3 0,0429 1013,25 ± 17,15 0,8453
63/68 IL-1α - - 95,72 ± 5,84
25 ng/mL - 1405,01 ± 27,93¥
- 200 nM 84,51 ± 7,04 - 85,16 ± 6,50 - 88,72 ± 5,90 - 92,67 ± 5,54 -
25 ng/mL 25 Nm 1115,1 ± 18,96 <.0001 1288,02 ± 20 0,0047 1370,52 ± 35,28 0,8379 1269,66 ± 50,59 0,0744
25 ng/mL 50 nM 962,51 ± 23 <.0001 1258,76 ± 23,63 0,0003 1308,7 ± 45,12 0,0995 1336,95 ± 50,97 0,5871
25 ng/mL 100 nM 839,16 ± 21,04 <.0001 1162,35 ± 23,34 <.0001 1194,29 ± 12,27 <.0001 1244,96 ± 41,03 0,0264
25 ng/mL 200 nM 755,65 ± 16,88 <.0001 1126,94 ± 26,22 <.0001 1151,31 ± 20,01 <.0001 1163,14 ± 26,71 0,0004
IL-6 - - 5,86 ± 0,38
25 ng/mL - 170,83 ± 5,28¥
- 200 nM 4,70 ± 0,32 - 4,97 ± 0,36 - 4,98 ± 0,28 - 5,15 ± 0,31 -
25 ng/mL 25 Nm 93,79 ± 4,03 <.0001 130,24 ± 3,84 <.0001 135,32 ± 3,36 <.0001 132,28 ± 7,41 <.0001
25 ng/mL 50 nM 69,7 ± 2,81 <.0001 122,69 ± 4,36 <.0001 128,14 ± 6,83 <.0001 137,61 ± 5,87 0,0006
25 ng/mL 100 nM 51,01 ± 1,57 <.0001 111,07 ± 4,74 <.0001 112,13 ± 3,37 <.0001 122,46 ± 5,35 <.0001
25 ng/mL 200 nM 40,39 ± 2,19 <.0001 93,03 ± 3,25 <.0001 101,17 ± 2,91 <.0001 119,49 ± 4,42 <.0001 a Estimulação com TNFα (25 ng / mL) e IFNγ (25 ng / mL) b Os dados são apresentados como média ± erro padrão c Diferenças significativas em comparação com a estimulação com TNFα e IFNγ sozinho ¥ Indica diferença significativa de p <0,0001 do veículo (sem estimulação e sem concentração de fármaco) sozinho € Indica diferença significativa de p <0,1 do veículo
[00168] As FIGS. 1 - 4 ilustram os valores de expressão de gene individual (MFI) para JAK1, JAK2, IL-1α e IL-6, respectivamente, para cada replicata experimental em queratinócitos simulados com TNFα e IFN-γ na presença/ausência de inibidores de JAK.
[00169] As proteínas alvo de interesse no meio foram detectadas e quantificadas usando os reagentes e protocolos do Imunoensaio Pro- Carta Multiplex (Invitrogen, Catálogo # EPX450-12171-901). O meio foi incubado com grânulos conjugados com anticorpos projetados para se ligar aos epítopos de proteínas alvo específicas e identificar a proteína ligada por meio do padrão espectral distinto do grânulo. Anticorpos de detecção biotinilados, projetados para se ligarem a diferentes epítopos das mesmas proteínas alvo, e estreptavidina-PE são adicionados a placas de ensaio para quantificar a quantidade das proteínas alvo. As placas de ensaio foram lidas no Luminex 200 e os dados foram ex- pressos como Intensidade de Fluorescência Mediana Líquida. Os valo- res de fluorescência mediana líquida para a curva padrão do antígeno, preparados de acordo com os procedimentos do fabricante (Invitrogen, Catálogo # EPX450-12171-901) foram representados contra as con- centrações esperadas para cada padrão. A concentração de cada pro- teína foi extrapolada da curva padrão do antígeno e as concentrações foram expressas em pg/mL (Tabela 5).
Tabela 5. Concentrações de mediadores inflamatórios produzidos por células de queratinócitos humanos es- timuladas com TNFα e IFNγ na presença/ausência de inibidores de JAK Composto A Composto B Composto C Composto D a b c b c b c Proteína Estimulação Concentração de Fármacos pg/mL valor p pg/mL valor p pg/mL valor p pg/mLb valor pc
IL-1α - - 0,29 ± 0,03
25ng/mL - 7,82 ± 0,18¥
- 200 nM 0,26 ± 0,05 - 0,29 ± 0,03 - 0,30 ± 0,05 - 0,31 ± 0,04 -
25ng/mL 25 Nm 5,93 ± 0,29 <.0001 7,34 ± 0,31 0,7043 7,74 ± 0,36 0,9994 6,8 ± 0,39 0,1498
25ng/mL 50 nM 4,9 ± 0,3 <.0001 7,06 ± 0,37 0,3281 7,01 ± 0,39 0,3537 6,76 ± 0,4 0,1249
25ng/mL 100 nM 4,12 ± 0,26 <.0001 7 ± 0,41 0,2631 7,27 ± 0,47 0,6747 6,92 ± 0,4 0,2281
25ng/mL 200 nM 3,45 ± 0,23 <.0001 6,16 ± 0,35 0,0034 6,45 ± 0,38 0,0358 6,3 ± 0,35 0,0121
IL-6 - - 30,57 ± 2,89
25ng/mL - 862,33 ± 17,95¥
65/68 - 200 nM 26,86 ± 2,62 - 28,49 ± 2,89 - 28,79 ± 2,91 - 28,84 ± 1,89 -
25ng/mL 25 Nm 594,5 ± 25,17 <.0001 749,64 ± 32,94 0,0158 774,87 ± 31,09 0,1794 743,07 ± 36,3 0,0476
25ng/mL 50 nM 446,35 ± 19,73 <.0001 674,21 ± 27,15 <.0001 710,89 ± 36,7 0,006 698,04 ± 29,79 0,0037
25ng/mL 100 nM 362,14 ± 18,73 <.0001 643,8 ± 27,14 <.0001 690,4 ± 35,25 0,0016 703,99 ± 42,22 0,0054
25ng/mL 200 nM 295,21 ± 15,22 <.0001 568,73 ± 24,74 <.0001 621,79 ± 33,44 <.0001 646,2 ± 32,46 <.0001
IP-10/ - - 20,14 ± 0,36 CXCL10 25 ng/mL - 3935,46 ± 375,68¥
- 200 nM 19,75 ± 0,42 - 19,83 ± 0,40 - 20,23 ± 0,48 - 20,39 ± 0,57 -
25 ng/mL 25 Nm 3497,56 ± 194,81 0,6232 4068,98 ± 507,12 0,9982 3999,39 ± 370,53 0,9998 3903,67 ± 366,97 >0,999
25 ng/mL 50 nM 3599,04 ± 402,58 0,7995 3872,74 ± 295,01 0,9999 3665,2 ± 277,11 0,9431 3998,62 ± 456,34 0,9999
25 ng/mL 100 nM 3158,24 ± 189,25 0,1574 4050,7 ± 471,31 0,999 3860,41 ± 323,05 0,9995 4100,26 ± 502,48 0,9978
25 ng/mL 200 nM 2662,18 ± 89,27 0,0059 4071,78 ± 411,22 0,9979 3835,78 ± 304,58 0,9984 4407,56 ± 645,63 0,8945
MIP1α - - 3,14 ± 0,24
25 ng/mL - 105,63 ± 3,74¥
- 200 nM 2,63 ± 0,35 - 2,75 ± 0,26 - 2,90 ± 0,21 - 3,11 ± 0,28 -
25 ng/mL 25 Nm 82,56 ± 3,1 <.0001 103,81 ± 3,29 0,9925 101,71 ± 3,84 0,931 102,06 ± 4,18 0,9303
25 ng/mL 50 nM 70,57 ± 3,32 <.0001 100,64 ± 4,66 0,7866 104,54 ± 6,56 0,9994 96,35 ± 3,57 0,3335
25 ng/mL 100 nM 50,91 ± 1,6 <.0001 91,52 ± 5,05 0,0532 96,4 ± 4,18 0,4229 96,22 ± 3,58 0,3215
25 ng/mL 200 nM 40,36 ± 0,88 <.0001 83,1 ± 2,77 0,0007 98,72 ± 3,87 0,6469 88,49 ± 5,06 0,016
RANTES - - 9,56 ± 0,56
25 ng/mL - 230,17 ± 9,43¥
- 200 nM 10,17 ± 0,54 - 8,42 ± 0,51 - 8,61 ± 0,52 - 9,51 ± 0,56 -
25 ng/mL 25 Nm 192 ± 12,74 0,0311 203,77 ± 12,55 0,4195 216,88 ± 13,45 0,9096 237,57 ± 17,46 0,9967
25 ng/mL 50 nM 165,12 ± 11,76 0,0001 198,35 ± 15,1 0,262 201,93 ± 15,44 0,439 237,55 ± 21,78 0,9967
25 ng/mL 100 nM 136,24 ± 7,8 <.0001 194,21 ± 12,67 0,1736 207,79 ± 17,38 0,6354 241,39 ± 22,79 0,9841
66/68 25 ng/mL 200 nM 111,94 ± 6,48 <.0001 183,18 ± 13,92 0,0416 189,62 ± 13,78 0,1403 238,51 ± 23,12 0,9942 a Estimulação com TNFα (25 ng / mL) e IFNγ (25 ng / mL) b Os dados são apresentados como média ± erro padrão c Diferenças significativas em comparação com a estimulação com TNFα e IFNγ sozinho ¥ Indica diferença significativa de p <0,0001 do veículo (sem estimulação e sem concentração de fármaco) sozinho
[00170] As FIGS. 5 e 6 ilustram as concentrações de proteínas indi- viduais (pg/mL) para IL-1α e IL-6, respectivamente, para cada replicata experimental em queratinócitos simulados com TNFα e IFN-γ na pre- sença/ausência de inibidores de JAK. Exemplo E: Biópsias de pele com hidradenite supurativa são ca- racterizadas por expressão aumentada de Janus cinase
[00171] O RNA total da pele de Controle Saudável de 3 doadores únicos foi adquirido na Amsbio (Catálogo #s HR101 e R1234218-50). O RNA total da pele de Controle Saudável de um grupo de doadores foi adquirido na Life Technologies Corporation (Catálogo # QS0639). Biópsias de pele com hidradenite supurativa (41 doadores) foram ad- quiridas de Discovery Life Sciences como blocos fixados em formalina em parafina (FFPE) a partir dos quais o RNA total foi purificado.
[00172] A expressão de gene do Controle Saudável (n = 4) e Hidra- denite Supurativa (n = 41) amostras de RNA total da pele foi medida para os genes descritos na Tabela 6 usando os reagentes e protocolos do Ensaio QuantiGene Plex (Life Technologies Corporation, Catálogo # QGP-277- M19012402). RNAs purificados foram usados na faixa de ensaio recomendada de 50 ng a 500 ng e foram incubados durante a noite com grânulos de captura projetados para hibridar especificamen- te com mRNA de genes selecionados (Tabela 6). Este painel de alvos incluiu vários genes de manutenção foram usados para normalização dos resultados. Após incubação durante a noite, o sinal foi amplificado usando metodologias de DNA ramificado, de acordo com os procedi- mentos do fabricante (Life Technologies Corporation). A placa de en- saio foi lida em um Luminex 200 e os dados foram expressos como In- tensidade de Fluorescência Mediana Líquida (MFI líquida). Os dados foram normalizados para a média geométrica da MFI líquida para os genes de manutenção ACTB e GAPDH. As FIGS. 7 - 9 ilustram a ex- pressão de gene de JAK1, JAK3, TYK2, STAT1, STAT2, STAT3,
IRAK1, IRAK2 e IRAK4 na pele de sujeito de controles saudáveis e com hidradenite supurativa. Tabela 6. Genes direcionados Identificador Genético Nome do gene JAK1 Janus Cinase 1 JAK2 Janus Cinase 2 JAK3 Janus Cinase 3 IRAK1 cinase 1 associada ao receptor de interleucina 1 IRAK2 cinase 2 associada ao receptor de interleucina 1 IRAK4 cinase 4 associada ao receptor de interleucina 1 STAT1 transdutor de sinal e ativador de transcrição 1 STAT3 transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 STAT4 transdutor de sinal e ativador de transcrição 4 STAT5A transdutor de sinal e ativador de transcrição 5A STAT6 transdutor de sinal e ativador de transcrição 6 STAT2 transdutor de sinal e ativador de transcrição 2 STAT5B transdutor de sinal e ativador de transcrição 5B TYK2 tirosina cinase 2 SYK tirosina cinase associada ao baço GAPDH gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase ACTB actina beta
[00173] Várias modificações da invenção, além daquelas mostradas no presente documento, serão evidentes aos versados na técnica a partir da descrição anteriormente mencionada. Tais modificações se destinam a cair dentro do escopo das reivindicações anexas. Cada re- ferência citada no presente pedido, incluindo todas as patentes, pedi- dos de patentes e publicações, é incorporada neste documento por re- ferência em sua totalidade.

Claims (24)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratar hidradenite supurativa em um pacien- te em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compre- ende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que inibe JAK1 e/ou JAK2, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que o composto é: ruxolitinib; ruxolitinib, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de deutério; {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3- il}acetonitrila; 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidina-1- carboxamida; [3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1-{[2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)azetidin-3- il]acetonitrila; 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro- N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida; ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2- b]piridin-1-il}tetra-hidro-2H-piran-2-il)acetonitrila; 3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(1-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 4-[(4-{3-ciano-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propil}piperazin-1-il)carbonil]-3-fluorobenzonitrila; 4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol- 1-il]propil}piperazin-1-il)carbonil]-3-fluorobenzonitrila;
[trans-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3- (4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}piperazin-1- il)ciclobutil]acetonitrila; {trans-3-(4-{[4-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-6- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrila; {trans-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}-6- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrila; {trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}-6- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrila; 4-(4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorofenóxi}piperidin-1-il)-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila; 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilpirazina-2-carboxamida; 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]benzamida; 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilpirazina-2-carboxamida; {1-(cis-4-{[6-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4- il]óxi}ciclo-hexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-3-il}acetonitrila; {1-(cis-4-{[4-[(etilamino)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2- il]óxi}ciclo-hexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-3-il}acetonitrila; {1-(cis-4-{[4-(1-hidróxi-1-metiletil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il]óxi}ciclo-hexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-3-il}acetonitrila;
{1-(cis-4-{[4-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-6- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}ciclo-hexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {1-(cis-4-{[4-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-6- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}ciclo-hexil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila; {trans-3-(4-{[4-({[(1S)-2-hidróxi-1-metiletil]amino}metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrila; {trans-3-(4-{[4-({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrila{trans-3-(4-{[4- ({[(2S)-2-hidróxi; ipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}piperidin- 1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]ciclobutil}acetonitrila; {trans-3-(4-{[4-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)piridin-2- il]óxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]ciclobutil}acetonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto ou sal é seletivo para JAK1 e JAK2 sobre JAK3 e TYK2.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é ruxolitinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é ruxolitinib, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de deutério.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o sal é fosfato de ruxolitinib.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto ou sal é seletivo para JAK1 sobre JAK2, JAK3 e TYK2.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é {1-{1-[3-fluoro-2- (trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H- pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o sal é sal de ácido adípico de {{1-{1-[3-fluoro-2- (trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila.
9. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H- 4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1- metiletil]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o sal é sal de ácido fosfórico de 4-[3-(cianometil)-3- (3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)- 2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida.
11. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H- imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetra-hidro-2H-piran-2- il)acetonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-
imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetra-hidro-2H-piran-2-il)acetonitrila mono-hidratada.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 7 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto ou sal é admi- nistrado em uma dosagem de 15, 30, 60 ou 90 mg em uma base de base livre.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda admi- nistrar um agente terapêutico adicional.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- do pelo fato de que o agente terapêutico adicional é um antibiótico, um retinoide, um corticosteroide, um agente anti-TNF-alfa ou um imunos- supressor.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que o antibiótico é clindamicina, doxiciclina, minocicli- na, trimetoprima-sulfametoxazol, eritromicina, metronidazol, rifampici- na, moxifloxacina, dapsona ou uma combinação dos mesmos.
17. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que o retinoide é etretinato, acitretina ou isotretinoína.
18. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que o corticosteroide é triancinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisona, prednisolona ou flumetolona.
19. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que o agente anti-TNF-alfa é infliximab, etanercepte ou adalimumab.
20. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que o imunossupressor é metotrexato, ciclosporina A, micofenolato mofetil ou micofenolato sódio.
21. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- do pelo fato de que o agente terapêutico adicional é finasterida, met-
formina, adapaleno ou ácido azelaico.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, caracterizado pelo fato de que a administração do com- posto ou sal é tópica.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, caracterizado pelo fato de que a administração do com- posto ou sal é oral.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o método resulta em uma melhoria de 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% em HiSCR (Resposta Clíni- ca de Hidradenite Supurativa).
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