SK285405B6 - Bicyklické heteroaromatické zlúčeniny, spôsob ichprípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahoma ich použitie - Google Patents

Bicyklické heteroaromatické zlúčeniny, spôsob ichprípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahoma ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285405B6
SK285405B6 SK1050-2000A SK10502000A SK285405B6 SK 285405 B6 SK285405 B6 SK 285405B6 SK 10502000 A SK10502000 A SK 10502000A SK 285405 B6 SK285405 B6 SK 285405B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
ethyl
amino
fluorobenzyloxy
quinazolinamine
Prior art date
Application number
SK1050-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10502000A3 (sk
Inventor
Malcolm Clive Carter
George Stuart Cockerill
Stephen Barry Guntrip
Karen Elizabeth Lackey
Kathryn Jane Smith
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10825153&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285405(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of SK10502000A3 publication Critical patent/SK10502000A3/sk
Publication of SK285405B6 publication Critical patent/SK285405B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), farmaceutické prostriedky s jej obsahom, jej použitie na prípravuliečiva na liečenie porúch sprostredkovaných pôsobením c-erbB-2 a/alebo EGFr tyrozínkináz bielkovín, na liečenie rakoviny alebo zhubných nádorov.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka skupiny bicyklických substituovaných heteroaromatických zlúčenín, spôsobu prípravy týchto látok, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia v lekárstve. Vynález sa týka najmä chinolínových, chinazolínových, pyridopyridínových a pyridopyrimidínových derivátov, schopných vyvolať inhibiciu tyrozínkinázy.
Doterajší stav techniky
Tyrozínkinázy bielkovín katalyzujú fosforyláciu špecifických tyrozylových zvyškov v rôznych bielkovinách, spolupracujúcich pri riadení rastu a diferenciácie buniek podľa A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111, S. A. Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, 57 - 64, J. A. Cooper, Semin. Celí Biol., 1994, 5(6), 377 -
- 387, R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267 -
- 277, A. C. Chán, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394 -
- 401. Uvedené enzýmy je možné v širokom zmysle klasifikovať ako receptory, ako EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr alebo ako látky odlišné od receptorov, ako c-srcd, lek, zap70-kinázy. Neriadená alebo nevhodná aktivácia mnohých týchto kináz, napríklad pri príliš vysokej expresii alebo pri mutácii, môže viesť k neriadenému rastu buniek.
Chybná aktivita uvedených enzýmov, ako c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr a PDGFr sa predpokladá pri ľudských zhubných ochoreniach. Zvýšená účinnosť EGFr sa zistila napríklad pri pľúcnych nádoroch, odlišných od nádorov z malých buniek, pri nádoroch močového mechúra, hlavy a krku, zvýšená účinnosť c-erbB-2 sa preukázala pri zhubných nádoroch mliečnej žľazy, vaječníkov, žalúdka a slinivky brušnej. Z tohto dôvodu sa predpokladá, že inhibícia týchto tyrozínkináz by mohla viesť k liečeniu uvedených chorobných stavov.
Odlišná účinnosť proteínkináz sa predpokladá pri mnohých ďalších poruchách, ako je lupienka podľa Dvir a ďalší, J. Celí. Biol., 1991, 113, 857-865, fibróza, ateroskleróza alebo restenóza podľa Buchdunger a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 92, 2258 - 2262, autoimunitné ochorenia, alergie, astma alebo odmietnutie transplantátu podľa Klausncr a Samclson, Celí. 1991, 64, 875 - 878, zápalové stavy podľa Berkoisa, Blood, 1992, 79(9), 2446 -
- 2454, trombózy podľa Salari a ďalší, FEBS, 1990, 263(1), 104 - 108 a ochorenia nervového systému podľa Ohmichi a ďalší, Biochemistry, 1992, 31, 4034 - 4039. Inhibítory špecifických tyrozínkináz bielkovín, ktoré sa zúčastňujú vzniku týchto ochorení, napríklad inhibítory PDGF-R pri restenóze a inhibítory EGF-R pri lupienke, by mali byť nádejnými prostriedkami pre nové spôsoby liečenia týchto porúch. Inhibítory P561ck a zap70 by mali byť použiteľné pri týchto ochoreniach, v ktorých sú hyperaktívne T-bunky, ako sú reumatoidná artritída, autoimunitné ochorenia, alergie, astma a odmietnutie štepu. Angiogenéza je tiež spájaná s celým radom chorobných stavov, napríklad so vznikom nádorov, lupienkou a reumatoidnou artritídou, tieto postupy sú taktiež riadené pôsobením tyrozínkináz receptorového typu podľa L. K. Shawver, DDT, 1997, 2(2), 50 - 63.
Vynález si kladie za úlohu navrhnúť látky, vhodné na použitie pri liečení porúch, sprostredkovaných účinnosťou tyrozínkináz bielkovín.
Okrem liečenia nádorov by malo ísť o liečenie ďalších porúch, ktoré taktiež môžu byť sprostredkované týmito en zýmami, dochádzať by malo predovšetkým k selektívnej inhibícii príslušného enzýmu.
Široké spektrum inhibície tyrozínkináz bielkovín nemusí vždy viesť k optimálnemu výsledku, napríklad pri nádoroch a v niektorých príkladoch môže byť i škodlivé vzhľadom na to, že uvedené enzýmy majú tiež podstatnú úlohu pri zaistení normálneho rastu buniek.
Vynález si preto kladie za úlohu navrhnúť látky, ktoré prednostne vyvolávajú inhibiciu niektorých tyrozínkináz bielkovín, ako EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lek, Zap70 a fyn. Priaznivé účinky môže mať tiež prednostná inhibícia malých skupín proteínkináz, napríklad môže ísť o skupiny, zahrnujúce dva alebo väčší počet enzýmov zo skupiny c-erbB-2, c-erbB-4, EGF-R, lek a zap70.
Vynález si okrem toho kladie za úlohu navrhnúť aj použitie zlúčenín, vyvolávajúcich inhibiciu tyrozínkináz bielkovín a súčasne vyvolávajúcich veľmi malé vedľajšie účinky.
Vynález sa týka heterocyklických zlúčenín, ktoré je možné použiť na liečenie porúch, sprostredkovaných pôsobením tyrozínkináz bielkovín, najmä ide o látky s protinádorovými vlastnosťami. Uvedené látky sú najmä účinnými inhibítormi niektorých typov tyrozínkináz bielkovín, ako EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lek, Zap70 a fyn, tieto látky teda umožňujú klinické ošetrenie radu tkanív.
Ide najmä o zhubné nádory u človeka, napríklad o nádory mliečnej žľazy, nádory pľúc, odlišné od nádorov z malých buniek, nádory vaječníkov, žalúdka a slinivky brušnej, najmä o typy, vyvolané pôsobením EGF-R alebo erbB-2. Vynález napríklad zahrnuje zlúčeniny, ktoré sú vysoko účinné proti enzýmu c-erbB-2 v porovnaní s účinnosťou proti receptorovej kináze EGF, takže tieto zlúčeniny umožňujú liečenie nádorov, vyvolaných pôsobením c-erbB-2. Vynález však zahrnuje aj zlúčeniny, ktoré sú účinné tak proti c-erbB-2 ako aj EGF-R, takže je možné voliť zlúčeniny pre širšiu škálu zhubných nádorov.
Vynález je zameraný najmä na liečenie porúch, sprostredkovaných účinnosťou tyrozínkinázy pomerne selektívnym spôsobom tak, aby dochádzalo k čo najmenšiemu množstvu nežiaducich vedľajších účinkov.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
alebo jej soľ, alebo solvát, kde
Y znamená CR1 a V znamená N, alebo
Y znamená CR1 a V znamená CR2,
R1 znamená skupinu CtUSCLCTECTLNHCHj-Ar-, kde Ar sa volí z furanylu a tiazolylu, pričom každý z nich je prípadne ďalej substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, Ci.4alkyl alebo Cb4alkoxyskupina,
R2 znamená atóm halogénu alebo C1_4alkoxyskupina, alebo
R2 znamená atóm halogénu,
R3 sa volí zo skupiny benzyl, halogén-, dihalogén- a trihalogénbenzyl, benzoyl, pyridylmetyl, pyridylmetoxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, halogén-, dihalogén- a trihalogénbenzyloxyskupina a benzénsulfonyl,
R4 znamená atóm halogénu alebo Ci.4alkoxyskupina, alebo nie je prítomný, kde buď a) R3 znamená 3-fluórbenzyloxy skupinu, a/alebo b) R4 znamená atóm halogénu aje substituovaný v polohe 3 fenylového kruhu, a atóm halogénu znamená fluór, chlór alebo bróm.
Vynález zahrnuje aj solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Vymedzenie symbolov Y a V dáva možný vznik celému radu základných kruhových systémov v zlúčeninách všeobecného vzorca (I). Tieto látky môžu obsahovať najmä niektorý z nasledujúcich základných kruhových systémov:
V prípade zlúčenín, obsahujúcich základný kruhový systém (2), sa môže skupina R1 taktiež nachádzať v polohe 6; takéto zlúčeniny sú zvlášť významné na inhibíciu enzýmov c-erbB-2.
Alkylové skupiny, obsahujúce 3 alebo väčší počet atómov uhlíka, môžu mať priamy, rozvetvený alebo kruhový reťazec, výhodne ide o priamy alebo rozvetvený reťazec. Údaje, týkajúce sa špecifickej alkylovej skupiny, ako „butyl“, označujú len izomér s priamym reťazcom, t. j. n-izomér. Analogickým spôsobom je nutné interpretovať aj ostatné generické pojmy, ako alkoxyskupina, alkylaminoskupina a podobne.
Výhodnými významami pre rôzne skupiny vo význame R1, R2, R4 a R5 sú nasledujúce zvyšky: atóm halogénu je atóm fluóru, chlóru alebo brómu, výhodne ide o fluór alebo chlór,
C|.4alkyl je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl izobutyl, seA-butyl alebo íerc-butyl, výhodne ide o metyl, etyl, propyl, izopropyl alebo butyl, najmä ide o metyl, C14alkoxyskupina je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxy, izobutoxy, seA-butoxy alebo /erc-butoxyskupina, výhodne ide o metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy alebo butoxyskupinu, najmä o metoxyskupinu.
Vo zvlášť výhodnom uskutočnení Y znamená CR1 a
V znamená CR2, ide o kruhový systém (2).
V ďalšom zvlášť výhodnom uskutočnení X znamená N,
Y znamená CR1 a V znamená N, ide o kruhový systém (6).
V jednom z výhodných uskutočnení R2 znamená atóm vodíka alebo C1_4alkoxyskupinu.
V ďalšom výhodnom uskutočnení R2 znamená atóm vodíka alebo metoxyskupinu.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia R2 znamená atóm halogénu, najmä atóm fluóru.
V ďalšom výhodnom uskutočnení je skupina Ar substituovaná jedným atómom halogénu, CMalkylovou skupinou alebo Ci_4alkoxyskupinou.
V ďalšom výhodnom uskutočnení je skupina Ar substituovaná C|.4alkylovou skupinou.
Podľa jedného z výhodných uskutočnení nenesie skupina Ar žiadny prípadný substituent.
Vo veľmi výhodnom uskutočnení Ar znamená nesubstituovaný furanyl alebo tiazolyl.
Vedľajší reťazec CH3SO2CH2CH2NHCH2 môže byť viazaný v akejkoľvek vhodnej polohe skupiny Ar. Podobne môže byť skupina R1 viazaná na atóm uhlíka v ľubovoľnej vhodnej polohe skupiny Ar.
Vo výhodnom uskutočnení, v ktorom Ar znamená furanyl, je vedľajší reťazec
CH3SO2CH2CH2NHCH2 viazaný v polohe 4 furanového kruhu a atóm uhlíka, nesúci skupinu R1 sa nachádza v polohe 2 tohto kruhu.
V ďalšom výhodnom uskutočnení, v ktorom Ar znamená furanyl, je vedľajší reťazec CH3SO2CH2CH2NHCH2 viazaný v polohe 3 furanového kruhu a atóm uhlíka, nesúci skupinu R1 sa nachádza v polohe 2 tohto kruhu.
V najvýhodnejšom uskutočnení, v ktorom Ar znamená furanyl, je vedľajší reťazec CH3SO2CH2CH2NHCH2 viazaný v polohe 5 furanového kruhu a atóm uhlíka, nesúci skupinu R1 sa nachádza v polohe 2 tohto kruhu.
V ďalšom veľmi výhodnom uskutočnení, v ktorom Ar znamená tiazolyl, sa vedľajší reťazec CH3SO2CH2CH2NHCH2 nachádza v polohe 2 tiazolového kruhu a atóm uhlíka, nesúci skupinu R1 sa nachádza v polohe 4 tohto kruhu.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia znamená R3 benzyl, pyridylmetyl, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén-, dihalogén- alebo trihalogénbenzyloxy-skupinu, alebo benzénsulfonyl.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia R3 znamená benzyloxyskupinu, fluórbenzyloxyskupinu, najmä 3-fluórbenzyloxyskupinu, benzyl, fenoxyskupinu alebo benzénsulfonyl.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia R3 znamená brómbenzyloxy-skupinu, najmä 3-brómbenzyloxyskupinu.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia R4 nie je prítomný.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia R4 znamená atóm halogénu alebo C1.4alkoxyskupina; najmä chlór, fluór alebo metoxyskupina.
Podľa výhodnejšieho uskutočnenia R4 znamená atóm halogénu, najmä 3-fluór.
Podľa veľmi výhodného uskutočnenia fenylový kruh spolu s R4 znamená metoxyfenyl, fluórfenyl alebo chlórfenyl.
Podľa výhodnejšieho uskutočnenia fenylový kruh spolu s R4 znamená metoxyfenyl alebo fluórfenyl.
Podľa veľmi výhodného uskutočnenia fenylový kruh spolu so substituentom/-mi R3 a R4 znamená (3-fluórbcnzyloxyjfcnyl.
Podľa ďalšieho veľmi výhodného uskutočnenia fenylový kruh spolu so substituentom/-mi R3 a R4 znamená (3-fluórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl.
Podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia fenylový kruh spolu so substituentom/-mi R3 a R4 znamená (3-fluórbenzyloxy)-3-chlórfenyl, benzyloxy-3-chlórfenyl, (benzyloxy)-3-fluórfenyl alebo (3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú najmä zlúčeniny z nasledujúcej skupiny: 4-(3-fluórbenzyloxy)fenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)furán-2-yl)-pyrido-[3,4-d]pyrimidín-4-yl)amín, 4-(3-fluórbenzyloxyfenyl)-(6-(4-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-pyrido-[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, Aľ-{4-[(3-fluórbenzyl)oxy]fenyl}-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín,
Aľ-{4-[(3-fluórbenzyl)oxy]-3-metoxyfenyl}-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, Ar-{4-[(3-fluórbenzyl)oxy]-3-metoxyfenyl}-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolinamín,
N- {4-[(3-fluórbenzyl)oxy] fenyl} -6-[2-( {[2-(metánsulfony l)etyl] amino} metyl)-1,3 -ti azol-4-yl] -4-chinazolínamín, 7V-[4-(benzyloxy)-3-fluórfenyl]-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl] amino} metyl)-1,3 -tiazol-4-yl] -4-chmazolínamín, A-{3-fluór-4-[(3-fluórbenzyl)oxy]fenyl}-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino]metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, IV-{3-fluór-4-[(3-ŕluórbenzyl)oxy]fenyl}-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín, Ar-(3-fluór-4-benzyloxyfenyl)-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl] amino} metyl)-1,3 -tiazol-4-yl] -4-chinazolínamín, 7V-(3-chlór-4-benzyloxyfenyl)-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín, N- {3-chlór-4-[(3-fluórbenzyl)oxy]fenyl} -6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino]metyl)-2-furyl]-4-chinazolmamín.
Ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zahrnuté v nasledovných skupinách označených ako zoznam 1 až 9.
Zoznam 1 (4-(3-Fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-5-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(4-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amin, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylammo)metyl)-tiazol-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(4-((2-metánsulfonyIetylamino)metyl)-furán-2-yl)-chinazolín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-chinazolín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-chinazolín-5-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(4-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-chinazolín-2-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-chinazolín-2-yl)-amín.
Zoznam 2 (4-Benzyloxy-3-chlórofenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyioxy)-3-chlórfcnyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-benzyloxy-3-brómfenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-benzyloxy-3-fluórfenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín.
Zoznam 3 (4-Benzyloxy-3-chlórfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-chlórfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-benzyloxy-3-brómfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-benzyloxy-3-fluórfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonylctylamino)mctyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín.
Zoznam 4 (4-Benzyloxy-3-chlórfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-chinazolín-4-yl)-amin, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-chlórfenyl)-(6-(2-((2-metánsuIfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-chinazolín-4-yl)-amín, (4-benzyloxy-3-brómfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-chinazolín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-chinazolín-4-yl)-amín.
Zoznam 5 (4-Benzyloxy-3-brómfenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-chinazolín-4-yl)-amin, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-chinazolín-4-yl)-amín.
Zoznam 6
A'-[4-(Benzyloxy)-3-chlórfenyl]-7-metoxy-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino]-metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, A'-[4-(3-fluórbenzyIoxy)-3-chlórfenyl]-7-metoxy-6-[5-( {[2-(metánsulfonyl)etyl] amino} -metyl)-2-furyl] -4-chinazol inamín, 7V-[4-(benzyloxy)-3-brómfenyl]-7-metoxy-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin, _/V-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl]-7-metoxy-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, ?/-[4-(benzyIoxy)-3-fluórfenyl]-7-metoxy-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, A-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl]-7-metoxy-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín.
Zoznam 7 /V-[4-(Benzyloxy)-3-chlórfenyl]-7-fluór-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino} metyl)-2-furyl] -4-chinazolínamín, JV-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3 -chlórfenyl]-7-fluór-6-[5-( {[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, 7V-[4-(benzyloxy)-3-brómfenyl]-7-fluór-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, iV-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl]-7-fluór-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín,
Ä?-[4-(benzyloxy)-3-fluórfenyl]-7-fluór-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín,
A-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl]-7-fluór-6-[5-(j[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín.
Zoznam 8
A-[4-(Benzyloxy)-3-chlórfenyl]-7-metoxy-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino} -metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín, //-(4-(3 -fluórbenzyloxy)-3-chlórfenyl]-7-metoxy-6-[2-( {[2-(metánsulfonyl)etyl]-amino} -metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín,
ÝV-[4-(benzyloxy)-3-brómfenyl]-7-metoxy-6-[2-( {[2-(metánsulfonyl)etyl]amino} -metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín,
Aľ-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl]-7-metoxy-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etylj-amino} -metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín,
A,-[4-(benzyloxy)-3-fluórfenyl]-7-metoxy-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino} -metyl)-1,3 -tiazol-4-yl]-4-chinazolínamin,
A'-[4-(3 -fluórbenzyloxy)-3 -fluórfenyl] -7-metoxy-6-[2-( {[2-(metánsulfonyl)etylj-amino} -metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín.
Zoznam 9 7V-[4-(Bcnzyloxy)-3-chlórfenyl]-7-fluór-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino} metyl)-1,3 -tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín, /V-[4-(3-f1uórbenzyloxy)-3-chlórfeny]]-7-fluór-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyljamino} -metyl)-1,3 -tiazol-4-yl] -4-chinazolínamín,
A-[4-(benzyloxy)-3-brómfenyl]-7-fluór-6-[2-( {[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín,
A,-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl]-7-fluór-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín, /V-[4-(benzyloxy)-3-fluórfenyl]-7-fluór-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín, .V-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl]-7-fluór-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín a soli a solváty týchto látok, najmä ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty.
Výhodné sú najmä nasledujúce zlúčeniny: (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín,
A-{4-[(3-fluórbenzyl)oxy]fenyl}-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, ÍV-{3-fluór-4-[(3-fluórbenzyl)oxy]fenyl}-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamin, N-{3 -fluór-4-[(3-fl uórbenzyl )ox y] fenyl} -6-[2-( {[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolmamín, iV-(3-fluór-4-bcnzyloxyfenyi)-6-[5-( {[2-(metánsulfonylJetyl]amino}metyl)-4-furyl]-4-chinazolínamín,
M- {3-chlór-4-[(3-fluórbenzyl)oxy]fenyl} -6-[5-( {[2-(metánsul fon yl) etyl] amino} mctyl)-2-furyl]-4-chinazol ínamín a soli a solváty týchto látok, najmä ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať v stereoizomémych formách vzhľadom na to, že obsahujú jeden alebo väčší počet asymetrických atómov uhlíka alebo môže ísť o izoméry cis-trans. Jednotlivé stereoizoméry a ich zmesi taktiež patria do rozsahu vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu tiež existovať v iných tautomémych formách, než aké sú znázornené, tieto formy taktiež spadajú do rozsahu vynálezu.
Soli zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú adičné soli s kyselinami, vytvorené na atóme dusíka zlúčenín všeobecného vzorca (I). Liečebná účinnosť je vyvolaná zvyškom zlúčeniny podľa vynálezu, povaha druhej zložky je menej dôležitá, táto zložka musí byť len farmaceutický prijateľná pre príjemcu. Ako príklad farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami je možné uviesť soli, odvodené od anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, metafosforečná, dusičná a sírová a tiež od organických kyselín, ako je kyselina vínna, octová, trifluóroctová, citrónová, jablčná, mliečna, fumarová, benzoová, glykolová, glukónová, jantárová a metánsulfónová a tiež arylsulfónové kyseliny, ako kyselina p-toluénsulfónová.
Výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) možno uskutočniť spôsobom, ktorý spočíva v tom, že sa
a) na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)
kde
Y’ znamená CĽ a V znamená N,
Y' znamená CĽ a V znamená CR2, kde R2 má uvedený význam a L a Ľ znamenajú vhodné odštiepiteľné skupiny, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
kde R3 a R4 majú uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
a
b) uskutoční sa následná reakcia pri použití príslušných reakčných činidiel na substitúciu skupiny R1 náhradou odštiepiteľnej skupiny Ľ a prípadne sa
c) premení získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
Je možné postupovať aj tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) v uvedenom význame nechá reagovať s príslušnými reakčnými činidlami na dosiahnutie substitúcie skupiny R1 náhradou odštiepiteľnej skupiny Ľ, a potom sa takto získaný produkt všeobecného vzorca (V) nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (III) v uvedenom význame a potom sa prípadne premení získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
V inom variante tejto druhej možnosti sa zlúčenina všeobecného vzorca (V)
(V), kde Y, V, U a L majú uvedený význam, pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
O
kde V a Y' majú uvedený význam, s príslušnými reakčnými činidlami na substitúciu skupiny R1 skupinou Ľ za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
(Vil) s následnou reakciou na zaradenie odštiepiteľnej skupiny L. Napríklad je možné zaviesť atóm chlóru ako odštiepiteľnú skupinu reakciou zodpovedajúceho 3,4-dihydropyrimidónu so zmesou tetrachlórmetánu a trifenylfosfmu v príslušnom rozpúšťadle.
Skupina R1 môže byť teda substituovaná na základnom kruhovom systéme náhradou vhodnej odštiepiteľnej skupiny. To je možné uskutočniť napríklad reakciou zodpovedajúceho arylstananového alebo heteroarylstananového derivátu so zodpovedajúcou zlúčeninou vzorca (IV), nesúcou skupinu Ľ na kruhu v príslušnej polohe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je nožné v alternatívnom uskutočnení pripraviť aj tak, že sa
a) na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) v uvedenom význame
b) pôsobí príslušnými reakčnými činidlami za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
(VIH) , (VlIIb) napríklad hydrolýzou v kyslom prostredí. Dioxolanylovú zlúčeninu je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) s príslušným reakčným činidlom na náhradu príslušnej odtiepiteľnej skupiny substituentom, nesúcim dioxolanylový kruh. Týmto reakčným činidlom môže byť napríklad hetero-arylstananový derivát.
Pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu je teda možné nechať reagovať zlúčeninu všeobecného vzorca (VlIIa), v ktorom T znamená skupinu Ar, nesúcu formylový substituent, to znamená skupinu -CHO so zlúčeninou vzorca CH3SO2CH2CH2NH2. Reakcia výhodne zahrnuje redukčnú amináciu pôsobením vhodného redukčného činidla ako je triacetoxyhydroborát sodný.
Ďalším vhodným postupom môže byť oxidácia zlúčeniny všeobecného vzorca (VIIIc), v ktorom T znamená skupinu Ar, nesúcu substituent vzorca CH3SCH2CH2NHCH2 alebo CH3SOCH2CH2NHCH2. Vhodné postupy na oxidáciu na výslednú zlúčeninu vzorca (I) sú známe a zahrnujú napríklad reakciu s organickým peroxidom, ako je kyselina peroctová alebo metachlórbenzoová, alebo reakciu s anorganickým oxidačným činidlom, ako je prostriedok OxoneR. Zlúčeninu všeobecného vzorca (VIIIc), v ktorom T znamená skupinu Ar, nesúcu substituent CH3SCH2CH2NHCH2 alebo CH3SOCH2CH2NHCH2 je možné pripraviť analogickou reakciou ako je uvedené, najmä reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VlIIa), v ktorom T znamená skupinu Ar nesúcu formylový substituent, to znamená skupinu -CHO so zlúčeninou CH3SCH2CH2NH2 alebo CH3SOCH2CH2NH2.
Analogický postup je možné použiť aj v prípade, že sa substitúcia skupiny R1 na základnom kruhovom systéme uskutoční pred reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (III).
Podľa ďalšieho možného uskutočnenia je možné premeniť skupinu T na skupinu R1 celkom novou syntézou substituovaného hctcrocyklického systému pri použití príslušných činidiel. Ide o známy syntetický postup tvorby heterocyklického kruhového systému.
Skupina T môže napríklad predstavovať halogénketánovú skupinu, ako je znázornené v zlúčenine vzorca (IX) v nasledujúcej schéme 1, v tomto prípade bude pri reakcii s príslušným V-chráneným tioamidom, zlúčeninou vzorca (XI) v schéme 2 vznikať Λ'-chráncný tiazolový systém vzorca (X), substituovaný amínoskupinou.
V nasledujúcej schcmc 1 je znázornená syntéza derivátov, ktoré obsahujú ako substituent R1 substituovaný tiazolový kruh.
Schéma 1 kde
Y znamená CT a V znamená N alebo
Y znamená CT a V znamená CR2 alebo kde R2 má uvedený význam a T znamená príslušnú funkčnú skupinu, a potom sa b) premení skupina T na skupinu vo význame R1 pôsobením príslušných reakčných činidiel a prípadne sa c) premení takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) pôsobením príslušných činidiel.
V jednom z možných uskutočnení môže skupina T znamenať arylovú skupinu Ar v uvedenom význame, nesúcu formylovú skupinu CHO.
V prípade, že T znamená skupinu Ar, nesúcu formylovú skupinu, ide o vzorec (VlIIa), je túto látku možné pripraviť zo zodpovedajúcej dioxolanylovej zlúčeniny vzorca
kde halo znamená atóm halogénu v uvedenom význame, výhodne atóm jódu a P' v zlúčenine vzorca (XI) znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je trifluórkarbonyl.
Príslušne substituované väzobné reakčné činidlo typu tioamidu, vhodné na prípravu tiazolového kruhového systému, je možné získať spôsobom podľa schémy 2.
Schéma 2
Ck ,CN
OV CF3
NaHCOi, MeCN TEAorNMM.O’C |
TFAA V'kk'® (XIV) (XIII)
O^CFs
Οχοπα or mc.pra I TEA in DMF. H2S (g) ~ ď'O
(XVIa) (XV) kde je trifluórkarbonylová ochranná skupina v zlúčeninách vzorca (XIV), (XV) a (XVIa) ekvivalentná skupine P' v schéme 1.
Bolo by tiež možné postupovať tak, že sa substitúcia skupiny R1 na základnom kruhovom systéme uskutoční pred väzobnou reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (Hl).
Ďalšie substituované tioamidy je možné pripraviť s použitím analogických postupov.
Skupina R2 bude prítomná ako substituent na základnom kruhovom systéme pred zavedením skupiny R1 alebo skupiny NHU. V prípade, že R2 má význam, odlišný od atómu vodíka, môže byť za určitých okolností nevyhnutné túto skupinu chrániť pred uskutočnením reakčných stupňov na zavedenie substituentov R1 a NHU. V prípade, že R2 znamená hydroxyskupinu, zahrnujú vhodné ochranné skupiny pre nasledujúce reakčné stupne 2-metoxyetoxymetyléterovú skupinu MEM alebo väčšiu silylovú ochrannú skupinu ako je napríklad terc-butyldifenylsilyl TBDPS.
Vhodné ochranné skupiny, spôsoby ich zavedenia a spôsoby ich opätovného odstránenia sú známe. Súhrn poznatkov o týchto skupinách je možné nájsť v publikácii T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Vhodné odštiepiteľné skupiny vo význame L a Ľ sú známe a zahrnujú napríklad atómy halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu a jódu, sulfonyloxyskupiny, ako je metánsulfonyloxyskupina a toluén-p-sulfonyloxyskupina, alkoxyskupiny a tri-flátovú skupinu.
Väzobná reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) dobre prebieha v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Týmto rozpúšťadlom môže byť napríklad Cj^alkanol, ako je izopropanol, halogenovaný uhľovodík, éter, aromatický uhľovodík alebo môže ísť o dipoláme aprotické rozpúšťadlo, ako je acetón, acetonitril a DMSO. Postup sa uskutočňuje pri mierne zvýšenej teplote, napríklad 0 až 150 °C, výhodne 10 až 120 °C a najmä 50 až 100 °C.
Reakciu je prípadne možno uskutočniť v prítomnosti bázy. Príkladom vhodných báz môžu byť organické amíny, ako je trietylamín alebo uhličitany kovov alkalických zemín a ich hydridy alebo hydroxidy, napríklad uhličitan, hydrid alebo hydroxid sodný alebo draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť vo forme soli s kyselinou vzorca HL, kde L má uvedený význam, alebo vo voľnej forme tak, že sa na soľ pôsobí zásadou, ako bolo opísané.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) a (III) v uvedenom význame, reakčné činidlá na substitúciu skupiny R a tiež reakčné činidlá na premenu skupiny T na skupinu R1 sú bežne dodávané látky alebo je možné ich ľahko pripraviť použitím bežných postupov organickej syntézy.
Ako už bolo uvedené, získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné premeniť na iné látky všeobecného vzorca (I) chemickou premenou rôznych substituentov známymi chemickými postupmi, opísanými napríklad v publikácii J. March, Advanced Organic Chemistry. vydanie III., Wiley Interscience, 1985.
Podobné chemické transformácie možno tiež použiť na konvertovanie akéhokoľvek relevantného medziproduktu na iný medziprodukt pred konečnou reakciou, na účely prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I); čo by teda zahŕňalo ich použitie na konvertovanie jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) na ďalšiu zlúčeninu vzorca (III) pred akokoľvek následnou reakciou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli majú protinádorovú účinnosť, ako je možné preukázať ich schopnosťou vyvolať inhibíciu tyrozínkinázy bielkovín c-erB-2, c-erB-4 a/alebo EGF-R a tiež ich účinkom na vybrané bunkové línie, ich rast je závislý od enzýmov c-erB-2 alebo EGF-r.
Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov na použitie pri liečení, najmä pri liečení porúch, sprostredkovaných chybnou účinnosťou tyrozínkinázy, ako je tomu pri ľudských zhubných nádoroch a ďalších uvedených poruchách. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné najmä na liečenie porúch, ktoré boli vyvolané chybným pôsobením enzýmov c-erB-2 a/alebo EGF-r, a/alebo lek, ako sú zhubné nádory mliečnej žľazy, vaječníka, žalúdka, slinivky brušnej, nádory pľúc, odlišné od nádorov z malých buniek, nádory močového mechúra, hlavy a šije, okrem toho je možné predpokladať aj účinnosť pri lupienke.
Súčasť podstaty vynálezu tvorí aj použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, alebo solvátov na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie zhubných nádorov.
Vynález sa týka aj použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných soli, alebo solvátov na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie lupienky.
Aj keď je možné použiť zlúčeniny podľa vynálezu a ich soli alebo solváty samé osebe, je výhodné spracovať tieto látky na farmaceutické prostriedky.
Vynález sa teda týka aj farmaceutického prostriedku, ktorý ako svoju účinnú zložku obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty spolu s jedným alebo väčším počtom farmaceutických nosičov, riedidiel alebo pomocných látok.
Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať v jednej dávke vopred stanovené množstvo účinnej zložky. Ide napríklad o 0,5 mg až 1 g, výhodne 70 až 700 mg a najmä 5 až 100 mg zlúčeniny vzorca (I) v závislosti od vopred stanovenej liečebnej schémy podľa liečenej choroby, spôsobu podania, veku a hmotnosti chorého a jeho celkovom zdravotnom stave.
Farmaceutické prostriedky môžu byť upravené na podanie akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad na perorálne podanie vrátane podania pod jazyk a podanie ústnou sliznicou alebo na rektálne podanie, podanie nosnou sliznicou, miestne podanie vrátane transdermálneho podania, podanie do pošvy alebo parenterálne podanie vrátane podkožného, vnútrosvalového, vnútrožilového alebo intradermálneho podania. Uvedené prostriedky môžu byť pripravené bežnými postupmi vo farmácii, väčšinou jednoduchým zmiešaním účinnej zložky s nosičom alebo s pomocnými látkami.
Farmaceutické prostriedky na perorálne podanie môžu byť pripravené v oddelených jednotkách, ako sú kapsuly alebo tablety, môže však isť o prášky alebo granuláty, roztoky alebo suspenzie vo vodnej alebo nevodnej kvapaline, požívateľné peny alebo kvapalné emulzie typu olej vo vode alebo voda v oleji.
Farmaceutické prostriedky na transdermálne podanie môžu mať formu náplastí, ktoré zostávajú v styku s pokožkou po dlhší čas. Z týchto náplastí sa účinná zložka do organizmu dostáva napríklad ionoforézou, ako bolo opísané v publikácii Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmaceutické prostriedky na miestne podanie môžu byť upravené ako masti, krémy, suspenzie, emulzie, prášky, roztoky, pasty, gély, spreje, aerosóly alebo oleje.
Na liečenie očí alebo iných vonkajších tkanív, ako napríklad pokožky, sa farmaceutické prostriedky výhodne nanášajú ako masti alebo krémy. V prípade masti môže byť účinná zložka nanášaná v základe, miešateľnom s vodou alebo v parafíne. Účinnú zložku je možné spracovať na krém, pri ktorom sa použije základ typu olej vo vode alebo voda v oleji.
Farmaceutické prostriedky na použitie do oka sú napríklad očné kvapky, v ktorých je účinná zložka rozpustená alebo uvedená do suspenzie vo vhodnom nosiči, najmä vo vodnom rozpúšťadle.
Farmaceutické prostriedky na miestne podanie do úst zahrnujú kosoštvorčekové tablety a ústne vody.
Farmaceutické prostriedky na rektálne podanie môžu mať formu čapíkov alebo nálevov.
Farmaceutické prostriedky na podanie nosnou sliznicou môžu byť upravené použitím tuhého nosiča s časticami napríklad v rozmedzí 20 až 500 pm. Tieto prostriedky sa podávajú šnupaním, to znamená rýchlym vdýchnutím nosnými priechodmi zo zásobníka prášku, ktorý sa pridržuje v bezprostrednej blízkosti nosných otvorov. Inak je možné do nosa aplikovať kvapalné prostriedky vo forme spreja alebo nosných kvapiek, väčšinou ide o roztoky účinnej látky vo vode alebo v oleji.
Prostriedky určené na podanie inhaláciou sú jemné prášky alebo rozprášené kvapaliny, ktoré je možné podávať napríklad použitím rôznych tlakových zariadení s vopred odmeranou dávkou.
Farmaceutické prostriedky na podanie do pošvy môžu mať formu pesarov, tampónov, krémov, gélov, pást, pien alebo spreja.
Farmaceutické prostriedky na parenterálne podanie zahrnujú vodné a nevodné sterilné injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať antioxidačné látky, pufre, bakteriostatické látky a látky na zaistenie osmotického tlaku s krvou príjemcu. Môže tiež ísť o sterilné suspenzie vodnej alebo nevodnej povahy, ktoré môžu obsahovať suspenzné činidlá a zahusťovadlá. Tieto prostriedky môžu byť balené po jednotlivých dávkach alebo v nádobkách, obsahujúcich väčší počet dávok, môže ísť napríklad o zatavené ampuly alebo liekovky, alebo je tiež možné skladovať prostriedky v lyofilizovanom stave tak, že tesne pred použitím sa pridáva len sterilný kvapalný nosič, napríklad voda na injekčné podanie. Zo sterilných práškov, granulátov a tabliet je tiež možné pripraviť injekčné roztoky a suspenzie.
Výhodnými liekovými formami sú tiež formy, ktoré obsahujú dennú dávku účinnej látky alebo jej zlomok.
Je zrejmé, že okrem zložiek, ktoré boli výslovne uvedené, môžu farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahovať ešte ďalšie bežné prísady, napríklad prostriedky na perorálne podanie môžu obsahovať látky na úpravu chuti.
Živočíchom, liečeným prostriedkom podľa vynálezu je zvyčajne cicavec, napríklad človek.
Liečebne účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, jej soli alebo jej solvátu bude závisieť od mnohých faktorov, ako sú vek a hmotnosť živočícha, liečený stav a jeho závažnosť, typ použitého prostriedku, spôsob podania, celková dávka bude závisieť najmä od rozhodnutia lekára alebo veterinárneho lekára. Všeobecne je možné uviesť, že v prípade liečenia nádorového rastu, napríklad karcinómu hrubého čreva alebo mliečnej žľazy, sa dávka bude pohybovať zvyčajne 0,1 až 100 mg/kg hmotnosti denne, výhodne 1 až 10 mg/kg denne. To znamená, že pre chorého s hmotnosťou 70 kg sa bude denná dávka pohybovať v rozmedzí 70 až 700 mg, toto množstvo je možné podať ako jednotlivú dávku, zvyčajne však rozdelene ako 2, 3, 4, 5 alebo 6 čiastkových dávok v priebehu dňa. Účinné množstvo soli alebo solvátu je možné určiť prepočtom v závislosti od množstva čistej látky. Podobné dávky budú použité aj pri liečení ďalších uvedených stavov.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich soli a solváty je možné podávať samé osebe alebo v kombinácii s ďalšími účinnými látkami. Pri použití zlúčenín podľa vynálezu na protinádorové liečenie je možné použiť kombináciu s inými chemoterapeutickými látkami, hormónmi alebo protilátkami. Kombinačné liečenie bude teda spočívať v podaní najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu a najmenej jednej ďalšej farmaceutický prijateľnej látky. Uvedené látky je možné podať súčasne, spoločne alebo oddelene a v prípade, že sú podané oddelene, môžu byť podané súčasne alebo následne. Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ďalšej účinnej látky a čas podania sa bude voliť tak, aby bol dosiahnutý požadovaný kombinovaný liečebný účinok.
Niektoré uskutočnenia vynálezu budú teraz vysvetlené formou príkladov. Fyzikálne údaje pre zlúčeniny z jednotlivých príkladov zodpovedajú štruktúre uvedených látok.
’H NMR spektrá boli merané pri 500 MHz na spektrofotometri Bruker AMX500 alebo na spektrofotometri toho istého typu pri 300 MHz, spektrofotometre Bruker AC250 alebo Bruker AM250 boli použité pri 250 MHz a spektrofotometer Varian Unity Plus NMR bol použitý pri meraní pri 300 alebo 400 MHz. Hodnoty J sú uvedené v Hz. Hmotnostnú spektrá sa merali na niektorom z nasledujúcich zariadení: VG Micromass Platform (elektrospej pozitívny alebo negatívny), HP5989A Engine (termosprej pozitívny) alebo Finnigan-MAT LCQ (zachytenie iónov). Chromatografia na tenkej vrstve tlc sa použila na analytické účely na overenie čistoty niektorých medziproduktov, ktoré nemohli byť izolované alebo ktoré boli príliš nestále na úplnú charakterizáciu ich vlastnosti a tiež na sledovanie priebehu niektorých reakcií. Pokiaľ nie je uvedené inak, bola táto chromatografia uskutočnená na silikagéli (Merck Silica gel 60 F254). Pokiaľ nie je uvedené inak, bola uskutočnená chromatografia na stĺpci na čistenie jednotlivých látok pri použití Merck Silica gel 60 (Art. 1.09385, 230 až 400 mesh), pri použití uvedeného systému rozpúšťadiel pod tlakom.
Petrol znamená petroléter a to frakciu, vriacu pri 40 až 60 °C alebo pri 60 až 80 °C. Éter znamená dietyléter, DMSO = dimetylsulfoxid, THF = tetrahydrofurán, HPLC = = vysokotlaková kvapalinová chromatografia a NMM = N-metylmorfín.
Použitie preparačných postupov bolo opísané vo WO 96/09294, WO 97/03069, WO 97/13771, WO 95/19774, WO 96/40142 a WO 97/30034. V týchto publikáciách sú tiež opísané ďalšie medziprodukty.
Známe postupy z literatúry pre zlúčeninu so základnými kruhovými systémami (1) až (6) môžu byť použité aj pre ďalšie zlúčeniny s uvedenými kruhovými systémami.
Všeobecné postupy
A) Reakcia amínu s bicyklickou zlúčeninou obsahujúcou 4-chlórpyrimidínový alebo 4-chlórpyridínový kruh
Voliteľne substituovaná bicyklická zlúčenina a špecifický amín sa zlúčia v zodpovedajúcom rozpúšťadle (acetonitrile, pokiaľ nie je uvedené inak; dá sa použiť etanol, 2-propanol alebo DMSO) a zahrieva sa do refluxu. Ukončenie reakcie sa overí pomocou TLC a potom sa reakčná zmes ochladí. Vytvorená suspenzia sa zriedi acetónom, tuhá látka sa zoberie filtráciou, premyje sa prebytkom acetónu a suší sa vo vákuu pri teplote 60 °C za vzniku produktu ako hydrochloridovej soli. V prípade potreby vytvorenia voľných báz (na ďalšiu chemickú reakciu) sa na zlúčeninu pôsobí zásadou, napríklad trietylamínom. Zlúčenina sa čistí chromatografiou.
B) Reakcia výsledného produktu prípravy A) s činidlom na báze heteroarylu obsahujúceho cín
Pod refluxom sa v atmosfére dusíka zohrieva a mieša zmes produktu A), obsahujúca vhodnú skupinu (chlór-, bróm-, jód- alebo trifluóracetyl-) heteroarylstanan a katalyzátor obsahujúci paládium (bis(trifenylfosfín)paládiumchlorid alebo l,4-bis(difenylfosfín)butánpaládiumchlorid, ktorého príprava je opísaná C. E. Housecroftom a spol. v Inorg. Chem. (1991) 30(1),125 -130), spoločne s ostatnými zodpovedajúcimi prídavkami (diizopropyletylamínom alebo chloridom litným v bezvodom dioxáne alebo v inom vhodnom rozpúšťadle (dimetylformamide) do skončenia reakcie. Vytvorená reakčná zmes sa obvykle čisti chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého.
C) Odstránenie ochrannej skupiny l,3-dioxalán-2-yl na uvoľnenie aldehydu
V zodpovedajúcom rozpúšťadle (tetrahydrofuráne) sa uvedie do suspenzie zlúčenina obsahujúca l,3-dioxalán-2-ylovú skupinu a na reakčnú zmes sa pôsobí kyselinou chlorovodíkovou, buď ako vodným roztokom (2N), alebo ako roztokom dioxánu (4M). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti do skončenia reakcie, ktorá sa preverí buď TLC, alebo analytickou kvapalinovou chromatografiou a hmotnostnou spektrografiou. Reakčná zmes sa obvykle zriedi vodou a vytvorená zrazenina sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší za vzniku aldehydu.
D) Redukčná aminácia ako reakcia aldehydu s amínom
Vo vhodnom rozpúšťadle (dichlórmetáne), ktoré obsahuje ľadovú kyselinu octovú (molekulárne sitá 4Ä môžu byť tiež prítomné) sa 1 hodinu spoločne mieša výsledný aldehyd všeobecného postupu C) so zodpovedajúcim primárnym alebo sekundárnym amínom. Pridá sa vhodné redukčné činidlo (triacetoxyjbórhydrid sodný a vmiešaní sa v atmosfére dusíka pokračuje do skončenia reakcie (podľa HPLC alebo TLC). Vytvorená reakčná zmes sa premyje zásaditým vodným roztokom (uhličitanom draselným alebo sodným) a extrahuje sa vhodným rozpúšťadlom (dichlórmetánom). Po usušení sa organický podiel odparuje a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne alebo s použitím roztoku stĺpca Bond Elut™. Vytvorený materiál sa prípad ne premení na hydrochlorid pôsobením éterovým roztokom chlorovodíka.
E) Reakcia sekvencie na prípravu substituovaných tioamidov
E-l Reakcia aminosulfidu s chlóracetonitrilom
Do miešanej zmesi aminosulfidu a vhodnej bázy (hydrogenuhličitanu sodného alebo uhličitanu sodného) v zodpovedajúcom rozpúšťadle (acetonitrile, dá sa použiť dimetylformamid alebo dioxán) sa po kvapkách pridá chlóracetonitril. Vytvorená reakčná zmes sa zohrieva pod refluxom do skončenia reakcie. Tuhý produkt sa filtruje a filtrát sa zahustí a vznikne zodpovedajúci aminonitril.
E-2 Ochrana aminonitrilu trifluóracetamidom
Roztok aminonitrilu (výsledného produktu spôsobu A) a amínová zásada (trietylamín alebo NMM roztoku vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad v dichlór-metáne), sa ochladí na teplotu 0 °C a po kvapkách sa pridá anhydrid kyseliny trifluóroctovej. Vytvorená reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti do skončenia reakcie. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje vhodným rozpúšťadlom (dichlórmetánom), organický podiel sa suší nad bezvodným síranom horečnatým a zahusti sa. Surový produkt sa Čistí chromatografiou na kolóne za vzniku zodpovedajúceho trifluóracetamidu.
E-3 Oxidácia kyanosulfidu
Do miešaného roztoku sulfidu (produktu všeobecného spôsobu El) vo vhodnom rozpúšťadle (obvykle zmes metanolu a vody v pomere 2 : 1, dá sa použiť dichlórmetán), ochladeného na teplotu 0 °C sa pridá oxidačné činidlo (obvykle oxón, prípadne MCPBA). Vytvorená zmes sa mieša pri teplote miestnosti do skončenia reakcia. Reakčná zmes sa zahustí na odstránenie organických rozpúšťadiel, zriedi sa vodou, extrahuje sa vhodným rozpúšťadlom (dichlórmetánom). Organický podiel sa suší a zahustí za vzniku zodpovedajúceho kyanosulfónu.
E-4 Príprava tioamidov
Do roztoku kyanosulfónu (produktu všeobecného spôsobu E-3) a organickej zásady (trietylamínu) v tetrahydrofuráne sa pridá plynný sírovodík. Vytvorená reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti do skončenia reakcie. Zmes sa zahustí a rozotrie s hexánom za vzniku tioamidu.
F) Postup prípravy vhodne substituovaného tiazolu
F-l Reakcia vinylstananu s výsledným produktom všeobecného produktu A)
Do refluxu sa v zodpovedajúcom rozpúšťadle (väčšinou acetonitrile, pripadne dimetylformamide alebo dioxáne) zohrieva a mieša zmes vhodne substituovanej bicyklickej 4anilínpyrimidínovej zlúčeniny, 1 až 5 molámych ekvivalentov tributyl- (l-etoxyvinyl)-stananu a 0,03 až 0,1 molárnych ekvivalentov vhodného paládiového katalyzátora (bis(trifenylfosfín)paládiumchloridu alebo tetrakis(trifenylfosfmjpaládia) do skončenia reakcie. Vytvorená reakčná zmes sa zahustí za vzniku zodpovedajúceho bicyklického pyrimidínvinyléteru.
F-2 Reakcia produktu prípravy F-l) s bromačným činidlom Pri teplote 0 °C sa vo vhodnom rozpúšťadle (obvykle v 10 %-nom vodnom roztoku tetrahydrofuránu alebo dich lórmetánu) do skončenia reakcie mieša zmes bicyklickóho pyrimidínvinyléteru (produktu všeobecného spôsobu F-l) a 1 ekv. bromačného činidla GV-brómsukcínimidu alebo brómu). Vytvorená reakčná zmes sa suší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa. Pri použití brómu sa tuhá látka filtruje za vzniku zodpovedajúceho a-brómketónu.
F-3 Reakcia produktu všeobecného spôsobu (F-2) s produktom všeobecného spôsobu (E-4)
Do skončenia reakcia sa mieša zmes a-brómketónu (výsledného produktu všeobecného spôsobu F2) a výsledného tioamidu všeobecného spôsobu E-4 v molámom pomere 1:1a zohrieva sa na teplotu 70 až 100 °C v zodpovedajúcom rozpúšťadle (obvykle v dimetylformamide, prípadne acetonitrile alebo v tetrahydrofuráne). Vytvorená zmes sa premyje vodným zásaditým roztokom (uhličitanom sodným) a extrahuje sa vhodným rozpúšťadlom (etylacetátom). Po sušení sa organický podiel zahustí a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne za vzniku zodpovedajúceho trifluóracetamidaminotiazolu.
F-4 Odstránenie trifluóracetamidovej ochrannej skupiny na uvoľnenie aminotiazolu
Zmes trifluóracetamidom chráneného aminotiazolu (výsledného produktu všeobecného spôsobu F-3) v 2M roztoku hydroxidu sodného v metanole v pomere 1 : 1 sa mieša pri teplote miestnosti do skončenia reakcie. Zmes sa zahustí, vleje do vody a extrahuje sa vhodným rozpúšťadlom (10 %-ným roztokom metanolu v dichlórmetáne). Sušený organický podiel sa zahustí a potom sa rozpustí v roztoku etylacetátu v metanole v pomere 1 : 1. Na reakčnú zmes sa pôsobí 4M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne. Vytvorená tuhá látka sa filtruje za vzniku zodpovedajúceho hydrochloridu amínu.
Príprava medziproduktov .V-5-[.V-/erc-Butoxykarbonyl)amino]-2-chlór-pyridín
Za stáleho miešania sa roztok 47,3 g 6-chlómikotínovej kyseliny, 89,6 g difenylfosforylazidu a 46 ml trietylamínu v 240 ml zerc-butanolu 2,5 hodiny zohrieva pod refluxom v atmosfére dusíka. Roztok sa ochladí a zahusti vo vákuu. Zvyšok ako sirup sa vleje do 3 litrov energicky miešaného 0,33 N vodného roztoku uhličitanu sodného. Zrazenina sa mieša 1 hodinu a potom sa filtruje. Tuhý produkt sa premyje vodou a suší sa pri teplote 70 °C za poskytnutia 62 g v názve uvedenej zlúčeniny ako svetlohnedej tuhej látky s teplotou 144 až 146 °C.
ÓH [2H6]-DMSO: 8,25 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,65(1 H, bs), 1,51 (9H,s), m/z (M+l)+ 229.
Z tohto materiálu sa dá podľa postupu opísaného vo zverejnenej prihláške WO č. 95/19774, v J. Med. Chem. 1996, 39, strany 1823 až 1835 a v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1996, strany 2221 až 2226 pripraviť vhodne substituovaný pyridopyrimidínový medziprodukt. Týmto spôsobom sa dajú pripraviť špecifické zlúčeniny 6-chlór-pyrido[3,4-d]-pyrimidín-4-ón a 4,6-dichlórpyrido[3,4-d]pyrimidín.
Kyselina 2-amino-4-fluór-5-jódbenzoová
Do energicky miešaného roztoku 700 ml dichlórmetánu, 320 ml metanolu 33,35 g (215 mmol) 2-amino-4-fluór-benzoovej kyseliny sa pridá 110 g (1,31 mol) tuhého hydrogenuhličitanu sodného a následne 82,5 g (237 mmol) benzyltrimetyl-amóniumdichlórjodátu. Zmes sa mieša hodín. Zmes sa filtruje kvôli odstráneniu nerozpustného podielu. Vytvorený tuhý zvyšok sa premyje s 200 ml dichlórmetánu. Filtrát sa zahustí a znovu sa rozpustí v zmesi 1 1 etylacetátu a 1 1 0,2N roztoku hydroxidu sodného, pridá sa do deliaceho lievika s objemom 2 1 a extrahuje sa. Organický podiel sa premyje 200 ml vody. Vodné podiely sa zlúčia a okyslia sa pridaním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorená zrazenina a zoberie filtráciou s odsávaním, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri teplote 60 °C za vzniku 46,5 g (77 %) výslednej zlúčeniny.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,04 (d, 1H), 7,1 (široké s, 2H), 6,63 (d, 1H).
ESI-MS m/z = 280 (M-l).
Anhydrid kyseliny 4-fluór-5-jódisatoovej
Do nádoby s jedným hrdlom s objemom 1 1 vybavenej magnetickým miešadlom a spätným chladičom sa pridá 0,5 1 bezvodého dioxánu, 46 g (164 mmol) 2-amino-4-fuór-5-jódbenzoovej kyseliny a 97,4 g (492 mmol) trichlórmetylchlór-mravčanu. Roztok sa umiestni do atmosféry bezvodého dusíka, mieša sa a 16 hodín sa zohrieva pod refluxom. Reakčná zmes sa nechá ochladiť a vleje sa do 1 1 zmesi hexánu. Tuhý produkt sa zoberie filtráciou s odsávaním, premyje sa s 0,5 1 zmesi hexánov a suší sa vo vákuu pri teplote miestnosti za vzniku 45,5 g (90 %) výslednej zlúčeniny. ’H NMR (400 MHz, DMSO-d(:): δ 11,86 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 6,84 (d, 1H).
ESI-MS m/z = 308 (M+l).
4-Chlór-6-brómchinazolín a 4-chlór-6-jódchinazolín sa pripraví podľa postupu zverejnenej prihlášky WO č. 96/09294.
4-Hydroxy-6-jód-7-fluórchinazolin
Do nádoby s jedným hrdlom s objemom 1 I a vybavenej magnetickým miešadlom sa pridá 0,5 1 dimetylformamidu, 45 g (147 mmol) anhydridu kyseliny 4-fluór-5-jódisatoovej a 45,92 g (441 mmol) formamidín-acetátu. Roztok sa umiestni do atmosféry dusíka, mieša sa a 16 hodín sa zohrieva na teplotu 110 °C. Zmes sa nechá ochladiť a potom sa v rotačnom odparovači zahustí na jednu tretinu pôvodného objemu. Vytvorená reakčná zmes sa vleje na 3 1 ľadovej vody. Vytvorená zrazenina ako tuhá látka sa zoberie filtráciou za odsávania. Tuhý produkt sa premyje 1 1 destilovanej vody. Vytvorená tuhá látka sa suší vo vákuu pri teplote 70 °C pri vzniku 38,9 g (91 %) výslednej zlúčeniny. ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,43 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,49 (d, 1H). ESI-MS m/z = 291 (M+l).
Hydrochlorid 4-chlór-6-jód-7-fluórchinazolín
Do nádoby s jedným hrdlom s objemom 1 1 vybavenej magnetickým miešadlom sa pridá 0,6 1 tionylchloridu, 36 g (124 mmol) 4-hydroxy-6-jód-7-fluór-chinazolínu a 6 ml dimetylformamidu. Zmes sa umiestni do atmosféry bezvodého dusíka a 24 hodín sa zohrieva pod miernym refluxom. Zmes sa nechá ochladiť a následne sa zahustí za vzniku žltkastého zvyšku. Do tohto zvyšku sa pridá 0,1 1 dichlórmetánu a 0,1 1 toluénu. Zmes sa zahustí do sucha. Tento postup sa dvakrát opakuje. Do vytvorenej tuhej látky sa pridá 0,5 1 bezvodého dichlórmetánu a zmes sa jednu hodinu mieša. Zmes sa filtruje a vytvorený tuhý podiel sa premyje malým množstvom dichlórmetánu. Dichlórmetánové fíltráty sa zlúčia a zahustia sa za vzniku tuhej látky, ktorá sa suší pri teplote miestnosti. Vznikne 28,6 g (67 %) výslednej zlúčeniny.
'H NMR (400 MHz, CDClj- d,): δ 9,03 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,69 (d, 1H).
ESI-MS m/z = 309 (M+l).
2-Bróm-4-(l,3-dioxalán-2-yl)tiazol
S použitím Dean-Starkovho prístroja sa 18 hodín zohrieva pod refluxom zmes 6,56 g (34,17 mmol) 2-brómtiazol-4-karbaldehydu [A. T. Ung, S. G. Pyne/Tetrahedrón: Asymmetry 9 (1998) 1395-1407] a 5,72 ml (102,5 mmol) etylén-glykolu v 50 ml toluénu. Produkt sa zahustí a čistí chromatografiou na kolóne pri elúcii 15% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku 6,03 g produktu ako žltej tuhej látky, m/z = 236,238
4-(l ,3-Dioxalan-2-yl)-5-(tributylstanyl)tiazol
Pri teplote -78 °C sa mieša roztok 6,4 g (27,14 mmol)
2- bróm-4-(l,3-dioxalán-2-yl)tiazolu v 38 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po kvapkách sa v atmosfére dusíka pridá 18,6 ml (29,78 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne. Po 30 minútach sa pri rovnakej teplote po kvapkách pridá 7,35 ml (27,14 mmol) tributyl-cínchloridu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu 0 °C a pridá sa 20 ml vody. Produkt sa trikrát extrahuje so 100 ml éteru Zlúčené organické extrakty sa sušia nad síranom horečnatým a odparujú sa. Vytvorený zvyšok sa rozotrie s trikrát 100 ml izohexánu a materská kvapalina sa dekantuje. Po zlúčení a zahustení vznikne 11,88 g hnedého oleja, m/z = 444 až 450.
Ostatné substituované anilíny sa všeobecne pripravia podobným postupom, ako je uvedené vo zverejnenej prihláške WO 96/09294 a/alebo nasledovne:
Krok 1: Príprava prekurzorových nitro-zlúčenín
Na 4-nitrofenol alebo vhodný substitučný analóg (3-chlór-4-nitrofenol) sa pôsobí zásadou (uhličitanom draselným alebo hydroxidom sodným) v zodpovedajúcom rozpúšťadle (acetóne alebo acetonitrile). Pridá sa vhodný arylalebo heteroaryl-halogenid a reakčná zmes sa cez noc zahrieva alebo mieša pri teplote miestnosti.
Čistenie A: Väčšia časť acetonitrilu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Vodný podiel sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom a zlúčené dichlórmetánové podiely sa zahustia vo vákuu.
Čistenie B: Nerozpustný podiel sa oddelí filtráciou, následne sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a čisti sa chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého.
Krok 2: Redukcia na zodpovedajúci anilín
Prekurzorová nitrozlúčenina sa redukuje katalytickou hydrogenáciou pri atmosférickom tlaku s použitím 5 % roztoku platiny na aktívnom uhlí vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad etanole, tetrahydrofuráne alebo ich zmesi na zvýšenie rozpustnosti). Po ukončení redukcie sa zmes filtruje cez Harborlite™, premyje sa prebytkom rozpúšťadiel a vytvorený roztok sa zahustí vo vákuu za vzniku požadovaného anilínu. V niektorých prípadoch sa anilínové zlúčeniny okyslia pridaním kyseliny chlorovodíkovej (napríklad v roztoku v dioxáne) za vzniku zodpovedajúceho hydrochloridu.
Medzi anilíny pripravené týmito postupmi patria: 4-(2-fluórbenzyloxy)anilin; m/z (M+l)+ 218 4-(3-fluórbenzyloxy)anilín; m/z (M+l)+ 218 4-(4-fluórbenzyloxy)anilín; m/z (M+l)+ 218
3- chlór-4-(2-fluórbenzyloxy)anilín; m/z (M+l)+ 252
3-chlór-4-(3-fluórbcnzyloxy)anilín; m/z (M+l)+ 252 3-chlór-4-(4-fluórbenzyloxy)anilín; m/z (M+l)+ 252
4-benzyloxy-3-chlóranilín; m/z (M+l)+ 234 a v prípade potreby ich hydrochloridové soli.
4-(Tributylstanyl)tiazol-2-karbaldehyd
V 150 ml tetrahydrofuránu sa v atmosfére dusíka rozpustí 15,0 g 4-bróm-2-(tributylstanyl)tiazolu (T. R. Kelly a F. Lang, Tetrahedron Lett, 36, 9293, (1995)), roztok sa ochladí na teplotu -85 °C a na reakčnú zmes sa pôsobí 43 ml 1,7M roztoku íerc-butyllítia vpentáne. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote -85 °C a potom sa striekačkou pridá 8,4 g V-formyl-morfolínu. Po 10 minútach miešania pri teplote -85 °C sa zmes nechá zahriať na teplotu miestnosti. Pridá sa 200 ml vody a zmes sa štyrikrát extrahuje 100 ml dietyléteru. Zlúčené éterové extrakty sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého pri elúcii 10 % roztokom éteru a hexánu sa získa výsledná zlúčenina ako žltý olej.
δΗ [2H6]DMSO 10,03 (lh, s), 8,29 (1H, s), 1,55 (6H, q), 1,21 -1,37 (6H, m), 1,09 - 1,20 (6H, m), 0,85 (9H, t).
6-Jód-(4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl)chinazolín-4-yl-amín
Produkt sa pripraví podľa postupu A s použitím (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-chlórfenyl)amínu a 4-chlór-6-jódchinazolínu.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 9,83 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,20 - 7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 5,21 (s, 2H). MS m/z 506 (M+l).
6-Jód-(4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl)chinazolín-4-yl-amin
Produkt sa pripraví podľa postupu A s použitím (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl)amínu a 4-chlór-6-jód-chinazolínu.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 9,83 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 5,20 (s, 2H). MS m/z 490 (M+l).
6-Jód-(4-(3-fluórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl)chinazolín-4-yl-amín
Produkt sa pripraví podľa postupu A s použitím (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl)amínu a 4-chlór-6-jód-chinazolínu.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,29 (bs, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 3H), 7,18 - 7,08 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). MS m/z 502 (M+l).
6-Jód-(4-benzyloxy-3-fluórfenyl)chinazolín-4-yl-amin
Produkt sa pripraví podľa postupu A s použitím (4-benzyloxy)-3-fluórfenyl-amínu a 4-chlór-6-jód-chinazolínu
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 9,82 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 5,18 (s, 2H). MS m/z 472 (M+l).
6-Jód-(4-(3-brómben7.yloxy)fenyl)-chinazolín-4-yl-amín
Produkt sa pripraví podľa postupu A s použitím (4-(3-bróm-benzyloxy)fenyl)-amínu a 4-chlór-6-jód-chinazolínu.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 9,84 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 5,17 (s, 2H).
6-Jód-(4-(3-fluórbenzyloxy)fenyl)-chinazolín-4-yl-amín
Produkt sa pripraví podľa postupu A s použitím (4-(3-fluór-benzyloxy)fenyl)-amínu a 4-chlór-6-jód-chinazolínu. 'H NMR (DMSO-d6) δ: 9,77 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (m, 1H),
7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 5,13 (s, 2H); MS m/z 472 (M+l).
6-Jód-(4-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl)chinazolín-4-yl-amín
Produkt sa pripraví podľa postupu A s použitím (4-(3-trifluórmetyl-benzyloxy)-fenyl)amínu a 4-chlór-6-jód-chinazolínu.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 9,2 (bs, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,89 - 7,72 (m, 8H), 7,19 (d, 2H), 5,30 (s, 2H).
6-Jód-(4-benzyloxy-3-trifluórmetylfenyl)-chmazolin-4-yl-amín
Zmes 366 mg (1,26 mmol) 4-chlór-6-jód-chinazolinu a 405 mg (1,26 mmol) 4-O-benzyl-3-trifluóranilínu v 12 ml izopropanolu sa 3,5-hodiny zahrieva pod refluxom, reakčná zmes sa filtruje, premyje sa izopropanolom a suší sa za vzniku 535 mg žltej tuhej látky s výťažkom 76 %. ESI-MS m/z 522 (M+H)+.
(6-(5-( l,3-Dioxolán-2-yl)-furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-(4-(4-fluórbenzyl-oxy)-fenyl)-amín
Podľa všeobecného postupu B sa uvedie do reakcie 1,82 g (6-chlórpyrido-[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-(4-(4-fluórbenzyloxy)fenyl)aminu a 3,75 g 5-(l,3-dioxolán-2-yl)-2-(tributylstanyl)-furánu v 40 ml dioxánu. Zmes sa odparuje a zvyšok sa uvedie do suspenzie v dichlórmetáne. Tento produkt sa potom filtruje cez Celíte a rozpúšťadlo sa odparuje. Zvyšok ako guma sa rozotrie s hexánom za vzniku 1,21 g béžovej tuhej látky, m/z 485 (M+l)+.
(6-Chlór-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-(4-(3-fluórbenzyloxyfenyljamín
Podľa všeobecného postupu A sa uvedie do reakcie 1 g 4,6-dichlór-pyrydo[3,4-d]pyrimidínu a 1,08 g 4-(3-fluórbenzyloxy)anilínu v 70 ml acetonitrilu. Produkt sa zoberie filtráciou za vzniku 1,86 g produktu ako žltej tuhej látky, m/z 381 (M+l)+.
(6-(5-(1,3-Dioxolán-2-yl)furán-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-(4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-amin
Podľa všeobecného postupu 8 sa uvedie do reakcie 1,85 g (6-chlór-pyrido-[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-(4-(3-fluórbenzyloxy)fenyl)-amínu a 3,82 g 5-(l ,3-dioxolán-2-yl)-2-(tributyl-stanyl)-furánu v 40 ml dioxánu. Zmes sa odparuje a zvyšok sa uvedie do suspenzie v dichlórmetáne. Táto suspenzia sa filtruje cez CeliteR a rozpúšťadlo sa odparuje. Zvyšok ako guma sa potom rozotrie s hexánom za vzniku
1,74 g béžovej tuhej latky, m/z 485 (M+1)+.
5-(4-(4-(3-Fluórbenzyloxy)fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-6-yl)-furán-3-karbaldehyd
Podľa všeobecného postupu B sa uvedie do reakcie 1 g (6-chlór-pyrido-[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-(4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)amínu a 1,84 g 5-(tributyl-stanyl)-furán-3-karbaldehydu (J. Org. Chem. (1992), 57 (11), 3126-31) v ml dioxánu. Rozpúšťadlo sa odparuje a zvyšok sa uvedie do suspenzie v dichlórmetáne. Zmes sa filtruje cez Celíte11 a potom sa odparuje. Vytvorený zvyšok sa rozotrie s hexánom za vzniku 1 g béžovej tuhej latky, m/z 441 (M+l)+.
5-(4-(4-(3-Fluórbenzyloxy)fenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-6-yl)-furán-2-karbaldehyd
Podľa všeobecného postupu C sa na 500 mg (6-(5-(1,3-dioxolán-2-yl)-furán-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-(4-(3-fluórbenzyloxy)fenyl)amínu pôsobí kyselinou. Produkt sa oddelí filtráciou za vzniku 251 mg béžovej tuhej látky, m/z 441 (M+l f.
(4-(3 -Fluórbenzyloxy)fenyl)-(6-(5 -(2-(metyltio)etylamin ometyl)furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]-pyrimidín-4-yl)-amín
Podľa všeobecného postupu D sa uvedie do reakcie 125 mg (5-(4-(4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-6-yl)-furán-2-karbaldehydu a 0,08 ml (metyltio)etylamínu v 5 ml dichlórmetánu. Čistením s použitím Bond Elut™ sa získa 80 mg žltého oleja, m/z 516 (M+1 )*.
Podľa uvedených všeobecných postupov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: (4-benzyloxy-3-chlór-fenyl)-(6-chlór-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluór-benzyloxy)-3-chlór-fenyl)-(6-chlór-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-benzyloxy-3-trifluór-metyl-fenyl)-(6-chlór-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluór-benzyloxy)-3-trifluór-metyl-fenyl)-(6-chlór-pyr i do [3,4-d]-pyrimidín-4-yl)-amín, (4-benzyloxy-3-bróm-fenyl)-(6-chlór-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3 -fluór-benzyloxy)-3 -bróm-fenyl)-(6-chlór-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín,
5-((4-benzyloxy-3-chlórfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidín-6-yl)furán-2-karbaldehyd,
5-((4-(3-fluór-benzyloxy)-3-chlórfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidín-6-yl)furán-2-karbaldehyd,
5-((4-benzyloxy-3-brómfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidín-6-yl)furán-2-karbaldehyd,
-((4-(3 -fluórbenzyloxy)-3 -brómfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidín-6-yl)furán-2-karbaldehyd, 5-((4-benzyloxy-3-fluórfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidín-6-yl)furán-2-karbaldehyd, 5-((4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidín-6-yl)furán-2-karbaldehyd,
A-[4-(benzyloxy)-3-chlórfenyl]-7-fluór-6-chlór-4-chinazolín-amín,
A-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-chlórfenyl]-7-fluór-6-chlór-4-chinazolín-amín,
7V-[4-benzyloxy-3-brómfenyl]-7-íluór-6-chiór-4-chinazolin-amín,
V-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl]-7-fluór-6-chlór-4-chinazolín-amín, /V-[4-benzyloxy-3-fluórfenyl]-7-fluór-6-chlór-4-chinazolín-amín,
7V-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl]-7-fluór-6-chlór-4-chinazolín-amín,
5-(4-[4-(benzyloxy)-3-chlórfenylamino]-7-fluórchinazolín-6-yl)furán-2-karbaldehyd,
5-(4-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-chlórfenyl]-7-fluórchinazolín-6-yl)furán-2-karbaldehyd,
5-(4-[4-benzyloxy-3-brómfenyl]-7-fluórchinazolm-6-yl)furán-2-karbaldehyd,
5-(4-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl]-7-fluórchinazolín-6-yl)furán-2-karbaldehyd,
5-(4-[4-benzyloxy-3-fluórfenyl]-7-fluórchinazolín-6-yl)furán-2-karbaldehyd,
5-(4-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl]-7-fluórchinazolín-6-yl)íurán-2-karbaldehyd.
Príklady uskutočnenia vynálezu
jV-{4-[(-3-Fluórbenzyl)oxy]fenyl}-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolín-amín
Produkt sa pripraví podľa spôsobu D z 0,6 ekvivalentov 5-(4-{4-(3-fluór-benzyloxy)anilino}-6-chinazolinyl)furán-2-karbaldehydu a 1 ekvivalentu 2-metán-sulfonyl-etylamínu.
‘H NMR 400 MHz (DMSO-d6): 9,40 (s, 1H), 8,67 (s, 1H),
8.30 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,43 (m, 1H),
7.30 - 7,21 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,11 (s, 3H); MS m/z = 547 (M+l).
Dihydrochlorid (4-(4-fluórbenzyloxy)fenyl)-(6-(5 -((2-metánsulfonyletylamino)-metyl)-furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amínu
Pri teplote miestnosti sa na reakčnú zmes 52 mg (4-(4-fluórbenzyloxy)fenyl)-(6-(5-(2-(metyltio)-etylaminometyl)-furán-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amínu v 9 ml metanolu a 3 ml vody 2 dni pôsobí 99 mg Oxone™. Zmes sa potom rozdelí medzi vodný roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán. Po usušení organického podielu sa zvyšok čistí na Bond Elut™. Následnou premenou na hydrochlorid vznikne 31 mg žltej tuhej látky výslednej zlúčeniny. ôH [2H6] DMSO: 9,9 (1H, bs), 9,25 (1H, s), 8,8 (1H, s), 7,9 (2H, d), 7,5 - 7,6 (2H, m), 7,1 - 7,3 (5H, m), 6,9 (1H, d), 5,2 (2H, s), 4,5 (2H, s), 3,6 - 3,8 (4H, m), 3,2 (3H, s); m/z = 548 (M+l)+.
Príklad 2
Príklad 4
7V-{4-[(3-Fluórbenzyl)oxy]-3-metoxyfenyl}-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín
Produkt sa pripraví podľa spôsobu D z 0,6 ekvivalentov 5-(4-{3-metoxy-4-(3-fluórbenzyloxy)anilino}-6-chinazolinyl)furán-2-karbaldehydu a 1 ekvivalentu 2- metánsulfonyl-etylamínu.
'H NMR 400 MHz (DMSO-d6): 9,22 (s, 1H), 8,78 (s, 1H),
8,31 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,50 - 7,08 (m, 8H), 6,84 (d, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,40 (m, 2H, pozmenené vrcholom vody), 3,10 (s, 3H); MS m/z = 577 (M+l).
Príklad 5
Dihydrochlorid (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)-metyl)-furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-ammu
Pri teplote miestnosti sa 2 dni na reakčnú zmes 80 mg (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(5-((2-metyltioetylamino)metyl)furán-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)aminu v 9 ml metanolu a 3 ml vody pôsobí 153 mg Oxone™. Zmes sa potom rozdelí medzi vodný roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán. Po usušení a odparení organického podielu sa zvyšok čistí na Bond Elut™. Následnou premenou na hydrochlorid vznikne 69 mg žltej tuhej látky výslednej zlúčeniny.
8H [2H6] DMSO: 9,8 (1H, bs), 9,4 (1H, s), 9,3 (1H, s), 8,7 (1H, s), 7,8 (2H, d), 7,3 - 7,4 (2H, m), 7,0 - 7,3 (5H, m), 6,8 (1H, d), 5,3 (2H, s), 4,4 (2H, s), 3,5 - 3,7 (4H, m), 3,1 (3H, s); m/z = 548 (M+l)+.
/V-{4-[(3-Fluórbenzyl)oxy]-3-metoxyfenyl}-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino) metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín
Produkt sa pripraví podľa spôsobu F s použitím 1 ekvivalentu 6-j ód-(4-(3 -fluórbenzyl oxy)-3 -metoxyfenyl)-chir.azolin-4-yl-amínu a 1 ekvivalentu 2-etoxyvinyl-tributylstananu, 1 ekvivalentu /V-brómsukcímmidu a 1 ekvivalentu A-(trifluóracetyl)-7V-(metánsulfonyletyl)-aininometyltioamidu.
*H NMR 400 MHz (CD3OD): 9,40 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,08 (d,
1H), 7,03 (t, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,85 (m, 2H),
3,75 (m, 2H), 3,10 (s, 3H); MS m/z = 594 (M+l)+, 592 (m-iy.
Príklad 6
A- {4-[(3-Brómbenzyl)oxy]fenyl} -6-[2-( {[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolmamín
Produkt sa pripraví podľa spôsobu F s použitím 1 ekvivalentu 6-jód-(4-(3-brómbenzyloxy)fenyl)chinazolín-4-yl-amínu a 1 ekvivalentu 2-etoxyvinyl-tributyl-stananu, 1 ekvivalentu /V-brómsukcínimidu a 1 ekvivalentu 7V-(trifluóracetyl)-jV-(metánsulfonyletyl)-aminometyltioamidu. 'H NMR 400 MHz (CD3OD): 9,40 (s, 1H), 8,78 (d, 1H),
8,74 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,10 (s, 3H);
MS m/z = 624,626 (M+l)+, 622,624 (m-l)’.
Príklad 7
A-{4-[(3-Fluórbenzyl)oxy]fenyl)-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolinamín
Produkt sa pripraví podľa spôsobu F s použitím 1 ekvivalentu 6-jód-(4-(3-fluórbenzyloxy)fenyl)chinazolín-4-yl-amínu a 1 ekvivalentu 2-etoxyvinyltributyl-stananu, 1 ekvivalentu A-brómsukcínimidu a 1 ekvivalentu A-ítrifluóracetyl)-A-(metánsulfonyletyl)-aminometyltioamidu.
'H NMR 400 MHz (CD3OD): 9,44 (s, 1H), 8,79 (s, 1H),
8.76 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,85 (m, 2H),
3.77 (m, 2H), 3,11 (s, 3H); MS m/z = 564 (M+l)+, 562 (m-i)··
Príklad 8
A-{3-Fluór-4-[(3-fluórbenzyl)oxy]fenyl}-6-[5-({[2-(metánsulfbnyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín
Produkt sa pripraví podľa spôsobu D s použitím 0,6 ekv. 5-(4-{3-fluór-4-(3-fluórbenzyloxy)anilino}-6-chinazolinyl)-furán-2-karbaldehydu a 1 ekv. 2-metán-sulfonyletyl amínu.
’H NMR 400 MHz (DMSO-d6): 9,61 (bs, 2H), 9,28 (bs, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,2 - 7,38 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,45 (m, 2H, pozmenené vrcholom vody), 3,16 (s, 3H); MS m/z = 565 (M+l)+.
N- {3 -Fluór-4-[(3-fluórbenzyl)oxy] fenyl} -6-[2-( {[2-(mctánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín
Produkt sa pripraví podľa postupu F s použitím 1 ekv.
6-jód-4-(l-benzyl-l//-indazol-5-yl)-chinazolín-4-yl-amínu, 1 ekv. 2-etoxy-vinyltributylstananu, 1 ekv. A-brómsukcínimidu a 1 ekv. A-(trifluóracetyl)-A-(metánsulfonyletyl)-aminometyltio-amidu.
’H NMR 400 MHz (CD3OD): 9,28 (s, 1H), 8,78 (s, 1H),
8,74 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,10 (s, 3H); MS m/z = 582 (M+l)+, 580 (m-1)'.
Príklad 10
A-(3-Fluór-4-benzyloxyfenyl)-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-4-furyl]-4-chinazolínamín
Produkt sa pripraví podľa postupu D s použitím 0,6 ekv. 5-(4-{3-fluór-4-benzyloxyanilino}-6-chinazolinyl)-furán-2-karbaldehydu a 1 ekv. 2-metánsulfonyl-etylamínu. Ή NMR 400 MHz (DMSO-d6): 8,83 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,48 - 7,31 (m, 7H), 7,26 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,44 (m, 2H, pozmenené vrcholom vody), 3,12 (s, 3H);
MS m/z = 547 (M+H+).
Príklad 11
7V-(3-Chlór-4-benzyloxyfenyl)-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-4-furyl]-4-chinazolínamín
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu D s použitím 0,6 ekv. 5-(4-{3-chlór-4-benzyloxyanilino}-6-chinazolinyl)-furán-2-karbaldehydu a 1 ekv. 2-metánsulfonyletyl-amínu. 'H NMR 400 MHz (DMSO-d6): 9,71 (bs, 2H), 9,45 (bs 1H), 8,86 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,90 (d, 1H),
7,74 (d, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,12 (s, 3H); MS nVz = = 563 (M+H+).
N- {3-Chlór-4-[(3-fluórbenzyI)oxy]fenyl) -6-[5-( {[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín
Produkt sa pripraví podľa postupu D s použitím 0,6 ekv. 5-(4-{3-chlór-4-(3-fluórbenzyloxy)anilino}-6-chinazolinyl)furán-2-karbaldehydu a 1 ekv. 2-metán-sulfonyletylamínu.
'H NMR 400 MHz (DMSO-d6): 9,60 (bs, 1H), 9,32 (bs 1H), 8,82 (bs, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,88 (d, 1H),
7,74 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,40 (m, 2H, pozmenené vrcholom vody), 3,12 (s, 3H); MS m/z = 581 (M+H+).
Ďalšie príklady
Zlúčeniny 1 až 48 podľa uvedeného zoznamu a ich hydrochloridové soli sa eventuálne pripravia podobnými spôsobmi s použitím zodpovedajúcich počiatočných zlúčenín.
Výsledky biologických skúšok
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobili skúškam na inhibičnú účinnosť proti tyrozínkináze bielkovín fosforyláciou substrátu a skúškami na proliferáciu buniek.
Fosforylácia substrátu
Pri fosforylácii substrátu sa použili intraceluláme domény c-erbB-2 a c-erbB-4, ktoré sú konštitutívne aktívne na expresiu v baculovire, išlo o rekombinantné konštrukty týchto domén. Okrem toho sa použil enzým EGFr, izolovaný zo solubilizovaných bunkových membrán buniek A431. Týmto spôsobom je možné merať schopnosť izolovaných enzýmov katalyzovať prenos g-fosfátu z ATP na tyrozínové zvyšky biotinylovaného syntetického peptidu (biotínGluGluGluGluTyrPheGluLeuVal). Fosforylácia substrátu sa dokazovala jedným z nasledujúcich dvoch postupov: a) c-ErbB-2, c-ErbB4 alebo EGFr sa inkubovali 30 minút pri teplote miestnosti s 10 mM MnCl2, 10 mM ATP, 5 mM peptidu a so skúmanou látkou, riedenou z 5 mM zásobného roztoku v DMSO s konečnou koncentráciou DMSO 2 % v 40 mM pufra HEPES s pH 7,4. Reakcia sa zastavila pridaním EDTA do konečnej koncentrácie 0,15 mM a vzorka sa preniesla na platňu s 96 vyhlbeninami a s povlakom streptavidínu. Platňa sa opláchla a koncentrácia fosfotyrozínu na peptide bola stanovená pri použití protilátky proti fosfoty rozínu, značenom európiom a kvantitatívne bola stanovená fluorescenciou.
b) ErbB2 sa inkuboval 50 minút pri teplote miestnosti s 15 mM MnCl2, 2 mM ATP, 0,25 mCi [gama-33P] ATP/vyhĺbeninu, 5 mM peptidu ako substrátu a so skúmanou látkou, riedenou z 10 mM zásobného roztoku v DMSO, konečná koncentrácia DMSO je 2 %, reakcia sa uskutočňuje v 50 mM MOPS s pH 7,2. Reakcia sa zastaví pridaním 200 ml PBS s obsahom 2,5 mg/ml guľôčok SPA, opatrených povlakom streptavidínu (Amersham Inc.), 50 mM ATP, 10 mM EDTA a 0,1 % TX-100. Mikrotitračné plame sa uzavrú a guľôčky SPA sa nechajú usadiť počas aspoň 6 hodín. Signál SPA sa meral pomocou scintilačného počítača pre plame s vyhĺbeninami, Packard Topcount (Packard Inštrument Co., Meriden, CT).
Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcich tabuľkách 1A pre príklady 1 až 7 a v tabuľke 1B pre príklady 8 až 29 a 33 až 37 a sú uvedené ako hodnoty 1C5O.
Tabuľka 1A
Fosforylácia substrátu
Príklad erbB2 - skúška (b) EGF-R - skúška (a)
1 +++ +++
2 ++
Tabuľka 1B
Fosforylácia substrátu
Príklad erbB2 - skúška (b)
3 +++
4 +++
5 +
6 +++
7 +++
8 +++
9 +++
10 +++
11 +++
12 +++
Hodnoty IC50 Použitý symbol
<0,10 pM +++
0,10-1,0 pM ++
1,0- 10,0 pM -i-
>10,0 pM -
Nebolo stanovené ND
Skúšky na bunkovom materiáli: Inhibícia rastu, metylénová modrá
Bunkové línie ľudského zhubného nádoru mliečnej žľazy BT474, hlavy a šije, NH5 a žalúdka N87 sa pestovali v prostredí DMEM s nízkym obsahom glukózy (Life Technologies 12320-032) s obsahom 10 % fetálneho séra hovädzieho dobytka FBS pri teplote 37 °C vo zvlhčenej atmosfére s obsahom 10 % oxidu uhličitého a 90 % vzduchu v inkubátore. Ľudská epiteliálna bunková línia mliečnej žľazy HB4a, transformovaná SV40 sa podrobila transfekcii s použitím ľudskej H-ras cDNA (HB4a r4.2) alebo s použitím ľudskej c-erbB2 (HB4a c5.2). Klony HB4a sa pestovali v prostredí RPMI s obsahom 10 % FBS, inzulínu 5 pg/ml, hydrokortizónu 5 pg/ml, prostredie sa doplnilo selekčným činidlom hygromycínom B 50 pg/ml. Bunky sa oddelili od podkladu s použitím zmesi trypsínu a EDTA, spočítali pomocou hemocytometra a naniesli na platne v 100 ml príslušného prostredia v ďalej uvedených hustotách.
Použili sa platne pre tkanivové kultúry s 96 vyhĺbeninami (Falcon 3075): BT474 10 000 buniek/vyhĺbenie, HN5 3000 buniek/vyhlíbenie, N87 10 000 buniek/vyhĺbenie, HB4a c5.2 3000 buniek/vyhĺbenie, HB4a r4.2 3000 buniek/vyhĺbenie. Nasledujúci deň sa zlúčeniny zriedili prostredím DMEM s obsahom 100 mg/ml gentamicínu a pripravila sa dvojnásobná konečná koncentrácia z 10 mM zásobných roztokov v DMSO. 100 ml/vyhĺbenie týchto roztokov sa pridalo k 100 ml prostredia, ktoré sa už nachádzalo na platniach. Do kontrolných vyhĺbení sa pridalo prostredie, obsahujúce 0,6 % DMSO. Zlúčeniny zriedené v DMEM sa pridali ku všetkým bunkovým líniám vrátane HB4a r4.2 a HB4a c5.2. Konečná koncentrácia DMSO vo všetkých vyhĺbeniach bolo 0,3 %. Bunkový materiál sa inkuboval 3 dni pri teplote 37 °C v prítomnosti 10 % oxidu uhličitého. Potom sa prostredie odsalo a bunky sa farbili pridaním 100 μΐ metylénovej modrej na 1 vyhĺbenie (Sigma M9140, 0,5 % v zmesi etanolu a vody 50:50), potom sa platne inkubovali najmenej 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa farbivo odstránilo a platne sa jemne opláchli vodou a vysušili na vzduchu. Na uvoľnenie farbiva z buniek sa pridalo 100 pl solubilizačného roztoku (1 % .V-lauroylsarkozínu vo forme sodnej soli, Sigma L5125 vPBS) a platne sa jemne pretrepávali približne 30 minút. Optická hustota pri 620 nM sa odčítala na čítacom zariadení pre mikrotitračné platne. Inhibícia bunkového rastu sa vyjadrila v % v porovnaní s kontrolnými vyhĺbeninami, do ktorých sa pridalo len nosné prostredie. Koncentrácia účinnej látky, ktorá vyvolá 50 % inhibíciu bunkového rastu, IC50 sa interpolovala s použitím nelineárnej regresie (Levenberg-Marquardt) podľa rovnice y = Vmax * (l-(x/(K+x))) + Y2, kde K znamená hodnotu IC50.
Tabuľka 3 zhrňuje inhibičnú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu vo forme hodnôt IC50 v μΜ proti radu nádorových buniek.
Tabuľka 2
Príklad Proliferácia buniek
HB4a erbB2 HB4a ras BT474 HN5 N87
1 +++ + +++ +++ +++
2 +++ + +++ +++ +++
3 +++ ++ +++ +++ +++
4 +++ +4- +++ +++ +++
5 +++ - +++ +++ +++
6 +++ - -+-4-+ +++ +++
7 +++ - +-+ +++ +++
8 +++ ++ +++ +++ +++
9 +++ - +++ +4-1- +++
10 +++ ++ +++ +4-+ +++
11 +++ + +++ +++ +++
12 +++ - +++ ++ +++
Hodnoty IC50 Použitý symbol
<5 μΜ +++
5 - 25 μΜ ++
25 - 50 μΜ +
>50 μΜ -
Nebolo stanovené ND
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (24)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (D alebo jej soľ, alebo solvát, kde
Y znamená CR1 a V znamená N alebo
Y znamená CR1 a V znamená CR2,
R1 znamená skupinu CH2SO2CH2CH2NHCH2-Ar-, kde Ar sa volí z furanylu a tiazolylu, pričom každý z nich je pripadne ďalej substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny atóm halogénu, Cl4alkyl alebo Cb4alkoxyskupina,
R2 znamená atóm halogénu alebo C|.4alkoxyskupma, alebo R2 znamená atóm halogénu,
R3 sa volí zo skupiny benzyl, halogén-, dihalogén- a trihalogénbenzyl, benzoyl, pyridylmetyl, pyridylmetoxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, halogén-, dihalogén- a trihalogénbenzyloxyskupina a benzénsulfonyl,
R4 znamená atóm halogénu alebo C14alkoxyskupina, alebo nie je prítomný, kde buď a) R3 znamená 3-fluórbenzyloxy skupinu, a/alebo b) R4 znamená atóm halogénu a je substituovaný v polohe 3 fenylového kruhu, a atóm halogénu znamená fluór, chlór alebo bróm.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorých R2 znamená atóm vodíka alebo metoxyskupinu, alebo R2 znamená fluór.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých Ar znamená nesubsitutovaný furanyl alebo tiazolyl.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorých R3 znamená benzyl, pyridylmetyl, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, halogén, dihalogén- alebo trihalogénbenzyloxyskupinu alebo benzénsulfonyl.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorých skupina R4 nie je prítomná.
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorých fenylová skupina spolu so substituentom/-mi R3 a R4 znamená (3-fluórbenzyloxy)fenyl.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorých fenylová skupina spolu so substituentom/-mi R3 a R4 znamená 3-fIuórbenzyloxy-3-chlórfenyl, benzyloxy-3-chlórfenyl, benzyIoxy-3-fluórfenyl alebo 3-fluórbenzyloxy-3-fluórfenyl.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny: 4-(3-fluórbenzyloxy)fenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)furán-2-yl)-pyrido-[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amin, 4-(3-fluórbenzyloxyfenyl)-(6-(4-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-pyrido-[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, V-{4-[(3-fluórbenzyl)oxy]fenyl}-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, /V-{4-[(3-fluórbenzyl)oxy]-3-metoxyfenyl}-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, N- {4-[(3-fluórbenzyl)oxy]-3-metoxyfenyl} -6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamin,
7V-{4-[(3-fluórbenzyl)oxy]fenyl)-6-[2-({[2-(metänsulfonyl)etyl]amino} metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín, iV-{3-fluór-4-[(3-fluórbenzyl)oxy]fenyl}-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, A,-(3-fluór-4-benzyloxyfenyl)-6-[2-(([2-(metánsulfonyl)etyl] amino} metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín, N- {3-chlór-4-[(3-fluórbenzyl)oxy]fenyl} -6-[5-( {[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, a jej soli a solváty, najmä jej farmaceutický prijateľné soli.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny:
7V-[4-(benzyloxy)-3 -fluórfenyl} -6-[2-( {[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}mctyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín, A'-(3-fluór-4-benzyloxyfenyl)-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-4-furyl]-4-chinazolínamín, A-(3-chlór-4-benzyloxyfenyl)-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]ammo}metyl)-4-furyl]-4-chinazolínamín, a jej soli a solváty, najmä jej farmaceutický prijateľné soli.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny: (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-5-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(4-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amin, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(4-((2-metánsulfonyletylammo)metyl)-furán-2-yl)-chinazolín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-chinazolín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-5-yl)-chinazolín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(4-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-2-yl)-chinazolín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-fenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-2-yl)-chinazolín-4-yl)-amín, (4-(3 -fluórbenzyloxy)-3-chlórfenyl)-(6-(5 -((2-metánsulfonylctylamino)metyl)-furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletyl amino)metyl)-furán-2-yl)-pyrido [3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-chlórfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-chlórfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-chinazolín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-chinazolín-4-yl)-amín, (4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-chinazolín-4-yl)-amín, Ar-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-chlórfenyl]-7-metoxy-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín,
A-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl]-7-metoxy-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl] amino} -metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, <V-|4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl]-7-mctoxy-6-[5-(|[2-(metánsulfonyl)etyl] amino} -metyl)-2-furyl]-4-chinazolinamín,
Ar-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-chlórfenyl]-7-fluór-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín,
N-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl]-7-fluór-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín,
A-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl]-7-fluór-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, .'V-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-chlórfenyl]-7-metoxy-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]-amino}-metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín,
N-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl]-7-metoxy-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín,
A-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl]-7-metoxy-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín,
N-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-chlórfenyl]-7-fluór-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyljamino} -metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín,
Aľ-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-brómfenyl]-7-fluór-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino) -metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín,
Ar-[4-(3-fluórbenzyloxy)-3-fluórfenyl]-7-fluór-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín, a jej soli a solváty, najmä jej farmaceutický prijateľné soli.
11. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny: (4-benzyloxy-3-chlórofenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-y])-pyndo[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amin, (4-benzyloxy-3-brómfenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amin, (4-benzyloxy-3-fluórfenyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-benzyloxy-3-chlórfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-benzyloxy-3-brómfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-benzyloxy-3-fluórfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-benzyloxy-3-chlórfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-chinazolín-4-yl)-amín, (4-benzyloxy-3-brómfenyl)-(6-(2-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-amín, (4-benzyloxy-3-brómfcnyl)-(6-(5-((2-metánsulfonyletylamino)metyl)-furán-2-yl)-chinazolín-4-yl)-amín, 7V-[4-(benzyloxy)-3-chlórfenyl]-7-metoxy-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, N- [4-benzyl oxy-3 -brómfenyl] -7-metoxy-6- [5 -({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, _/V-[4-benzyloxy-3-fluórfenyl]-7-metoxy-6-[5-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, .V-[4-(benzyloxy)-3 -chlórfenyl] -7-fluór-6-[5-( {[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, ,V-[4-benzyloxy-3 -brómfenyl] -7-fluór-6-[5 -({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, N-[4-benzylox y-3 -fluórfenyl]-7-fl uór-6-[5 -({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, jV-[4-(benzyloxy)-3-chlórfenyl]-7-metoxy-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}-metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín, N-[4-benzyloxy-3-brómfenyl]-7-metoxy-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín, 7V-[4-benzyloxy-3-fluórfenyl]-7-metoxy-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín,
N-[4-(benzyloxy)-3 -chlórfenyl]-7-fluór-6-[2-( {[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín,
Aľ-[4-benzyloxy-3-brómfenyl]-7-fluór-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino} metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín, Aľ-[4-benzyloxy-3-fluórfenyl]-7-fluór-6-[2-( {[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-chinazolínamín, ajej soli a solváty, najmä jej farmaceutický prijateľné soli.
12. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorá je vybraná zo skupiny:
N- {3-chlór-4-[(3-fluórbenzyl)oxy]fenyl} -6- [5 -({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, ajej soli a solváty, najmä jej farmaceutický prijateľné soli.
13. Zlúčenina podľa nároku 10, ktorá je vybraná zo skupiny:
N-{3-chlór-4-[(3-fluórbenzyl)oxy]fenyl}-6-[2-({[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiayol-4-yl]-4-chinazolinamín, ajej soli a solváty, najmä jej farmaceutický prijateľné soli.
14. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorá je vybraná zo skupiny:
N- {3-bróm-4- [(3-fluórbenzyl)oxy]fenyl} - 6-[5-( {[2-(metánsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-chinazolínamín, ajej soli a solváty, najmä jej farmaceutický prijateľné soli.
15. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú zložku obsahuje najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom alebo pomocnou látkou.
16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, v y značujúci sa tým, že je vo forme jednotkovej dávky, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát v množstve 70 až 700 mg.
17. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty na použitie na liečebné účely.
18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo jej farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov na prípravu lieku na liečenie porúch, sprostredkovaných pôsobením ako c-erbB-2 a/alebo EGFr tyrozínkináz bielkovín.
19. Použitie podľa nároku 18, kde zlúčenina je vybraná z ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 14.
20. Použitie podľa nároku 18 alebo 19 na prípravu lieku na liečenie rakoviny alebo zhubných nádorov.
21. Použitie podľa nároku 20, kde rakovinou je rakovina mliečnej žľazy.
22. Použitie podľa nároku 20, kde rakovinou je rakovina pľúc, odlišná od rakoviny z malých buniek.
23. Použitie podľa nároku 20, kde rakovinou je rakovina močového mechúra alebo rakovina žalúdka.
24. Použitie podľa nároku 18 alebo 19 na prípravu lieku na liečenie lupienky.
SK1050-2000A 1998-01-12 1999-01-08 Bicyklické heteroaromatické zlúčeniny, spôsob ichprípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahoma ich použitie SK285405B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9800569.7A GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-01-12 Heterocyclic compounds
PCT/EP1999/000048 WO1999035146A1 (en) 1998-01-12 1999-01-08 Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10502000A3 SK10502000A3 (sk) 2001-08-06
SK285405B6 true SK285405B6 (sk) 2007-01-04

Family

ID=10825153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1050-2000A SK285405B6 (sk) 1998-01-12 1999-01-08 Bicyklické heteroaromatické zlúčeniny, spôsob ichprípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahoma ich použitie

Country Status (48)

Country Link
US (11) US6727256B1 (sk)
EP (3) EP1460072B1 (sk)
JP (2) JP3390741B2 (sk)
KR (1) KR100569776B1 (sk)
CN (1) CN1134438C (sk)
AP (1) AP1446A (sk)
AR (2) AR015507A1 (sk)
AT (3) ATE322491T1 (sk)
AU (2) AU749549C (sk)
BG (1) BG64825B1 (sk)
BR (1) BR9906904B1 (sk)
CA (1) CA2317589C (sk)
CO (1) CO4820390A1 (sk)
CY (3) CY1105618T1 (sk)
CZ (1) CZ298047B6 (sk)
DE (4) DE69930773T2 (sk)
DK (3) DK1047694T3 (sk)
EA (1) EA002455B1 (sk)
EE (1) EE04616B1 (sk)
EG (1) EG24743A (sk)
ES (3) ES2262087T3 (sk)
FR (1) FR08C0038I2 (sk)
GB (1) GB9800569D0 (sk)
GE (1) GEP20022678B (sk)
HK (1) HK1031883A1 (sk)
HR (2) HRP20000469B1 (sk)
HU (1) HU227593B1 (sk)
IL (2) IL137041A0 (sk)
IS (1) IS2276B (sk)
LU (1) LU91475I2 (sk)
MA (1) MA26596A1 (sk)
ME (1) ME00757B (sk)
MY (1) MY124055A (sk)
NL (1) NL300360I2 (sk)
NO (2) NO316176B1 (sk)
NZ (1) NZ505456A (sk)
OA (1) OA11444A (sk)
PE (1) PE20000230A1 (sk)
PL (1) PL192746B1 (sk)
PT (3) PT1454907E (sk)
RS (1) RS49779B (sk)
SI (3) SI1460072T1 (sk)
SK (1) SK285405B6 (sk)
TR (1) TR200002015T2 (sk)
TW (1) TW477788B (sk)
UA (1) UA66827C2 (sk)
WO (1) WO1999035146A1 (sk)
ZA (1) ZA99172B (sk)

Families Citing this family (413)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US7262201B1 (en) 1998-10-08 2007-08-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
JP2003504363A (ja) * 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
RU2002110461A (ru) * 1999-09-21 2004-03-10 Астразенека Аб (Se) Производные хиназолина и их применение в качестве фармацевтических веществ
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
WO2001055116A2 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
WO2001083432A2 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Array Biopharma, Inc. Process for the reduction of cyano-substituted sulfones to aminoalkylene-substituted sulfones
CA2413424C (en) 2000-06-22 2007-10-02 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
SK18102002A3 (sk) 2000-06-28 2003-07-01 Astrazeneca Ab Substituované chinazolínové deriváty, ich použitie a kompozícia obsahujúca tieto deriváty
EP1792902A1 (en) * 2000-06-30 2007-06-06 Glaxo Group Limited Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
IL153111A0 (en) * 2000-06-30 2003-06-24 Glaxo Group Ltd Quinazoline ditosylate salt compounds
US7371765B2 (en) 2000-08-09 2008-05-13 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having VEGF inhibiting activity
AU2001293817A1 (en) 2000-09-20 2002-04-02 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
ES2318649T3 (es) 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
US7253184B2 (en) 2000-11-02 2007-08-07 Astrazeneca Ab 4-Substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AR032028A1 (es) 2001-01-05 2003-10-22 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
ES2236481T3 (es) * 2001-01-16 2005-07-16 Glaxo Group Limited Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.
EP1512413A3 (en) * 2001-01-16 2009-09-23 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
CA2441016A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Paul Calabresi Taurine compounds
AU2002245709A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
AR035791A1 (es) * 2001-03-23 2004-07-14 Bayer Corp Compuesto n,n-diheterociclico de amina, inhibidor de la rho-quinasa, su uso para la fabricacion de un medicamento y proceso para la preparacion del compuesto
ES2263743T3 (es) 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2003202263A1 (en) 2002-01-10 2003-07-30 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
TW200406390A (en) 2002-01-17 2004-05-01 Neurogen Corp Substituted quinazolin-4-ylamine analogues
CA2473510A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
US6943172B2 (en) 2002-01-23 2005-09-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
JP4389205B2 (ja) * 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
JP2005534623A (ja) * 2002-04-08 2005-11-17 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｅｒｂファミリーの阻害剤並びにｒａｆ及び／又はｒａｓ阻害剤を投与することを含む癌の治療法
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
WO2003101491A1 (fr) * 2002-06-03 2003-12-11 Mitsubishi Pharma Corporation Moyens preventifs et/ou therapeutiques destines a des sujets presentant l'expression ou l'activation de her2 et/ou egfr
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2003281193A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP1521747B1 (en) * 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI229650B (en) * 2002-11-19 2005-03-21 Sharp Kk Substrate accommodating tray
JP2006515846A (ja) * 2002-12-13 2006-06-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体モジュレーターとしての２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体
JP3814285B2 (ja) 2002-12-19 2006-08-23 ファイザー・インク 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ベンズアミド化合物
AU2003292435A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
WO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
NZ543234A (en) 2003-05-30 2009-04-30 Astrazeneca Uk Ltd Marker genes and uses thereof to identify cancer patients that will respond to erbb tyrosine kinase inhibitors
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
JP5105874B2 (ja) 2003-07-18 2012-12-26 アムジエン・インコーポレーテツド 肝細胞増殖因子に対する特異的結合因子
WO2005011607A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Smithkline Beecham Corporation Treatment of cancers expressing p95 erbb2
DE602004017479D1 (de) 2003-08-29 2008-12-11 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
WO2005046678A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EA013904B1 (ru) * 2003-12-18 2010-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиридо- и пиримидопиримидиновые производные в качестве антипролиферативных агентов
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20070208023A1 (en) * 2004-04-16 2007-09-06 Smithkline Beecham Corporation Cancer Treatment Method
EP1746999B1 (en) 2004-05-06 2011-11-16 Warner-Lambert Company LLC 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
CA2569132A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
MXPA06013952A (es) * 2004-06-04 2007-02-08 Smithkline Beecham Cork Ltd Metodo para el tratamiento de cancer.
WO2005120509A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
US20100226931A1 (en) * 2004-06-24 2010-09-09 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
ATE463486T1 (de) 2004-08-26 2010-04-15 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
GB0427131D0 (en) * 2004-12-10 2005-01-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel combination
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
WO2006066267A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
US7812022B2 (en) * 2004-12-21 2010-10-12 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
ES2325035T3 (es) * 2004-12-21 2009-08-24 Smithkline Beecham Corporation Inhibidores de quinasa erbb de 2-pirimidinil pirazolopiridina.
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20080085901A1 (en) * 2005-01-14 2008-04-10 Neurogen Corporation Heteroaryl Substituted Quinolin-4-Ylamine Analogues
EP2301531B1 (en) 2005-02-18 2018-06-06 Abraxis BioScience, LLC Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
NZ562453A (en) 2005-03-31 2010-04-30 Agensys Inc Antibodies and related molecules that bind to 161P2F10B proteins
EP1871347B1 (en) * 2005-04-19 2016-08-03 Novartis AG Pharmaceutical composition
BRPI0608096A2 (pt) 2005-04-26 2009-11-10 Pfizer anticorpos p-caderina
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
UA94060C2 (ru) 2005-09-07 2011-04-11 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональное антитело, которое специфически связывает alk-1
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CN101326182B (zh) * 2005-12-05 2011-09-28 史密丝克莱恩比彻姆公司 2-嘧啶基吡唑并吡啶ErbB激酶抑制剂
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
JP2009525292A (ja) * 2006-01-31 2009-07-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ７ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン、それらの製造及びプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
US20090203718A1 (en) * 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
CN101472915A (zh) 2006-04-19 2009-07-01 诺瓦提斯公司 吲唑化合物和抑制cdc7的方法
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
ATE417274T1 (de) * 2006-06-01 2008-12-15 Cellzome Ag Verfahren zur identifizierung von mit zap-70 wechselwirkenden molekülen und zur zap-70- reinigung
EP2032989B2 (en) 2006-06-30 2015-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Igfbp2 biomarker
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
JP2010501572A (ja) 2006-08-22 2010-01-21 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−アミノキナゾリン誘導体およびその使用方法
US20110053964A1 (en) * 2006-08-22 2011-03-03 Roger Tung 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
MX2009002710A (es) 2006-09-18 2009-03-25 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr.
EP2079739A2 (en) * 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008054633A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrazone derivatives as kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
MX2009006466A (es) 2006-12-13 2009-06-26 Schering Corp Metodos de tratamiento de cancer con inhibidores del receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina.
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
WO2008103277A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
JP5926487B2 (ja) 2007-04-13 2016-05-25 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ＥｒｂＢ療法に耐性である癌を治療するための方法
KR20120011093A (ko) * 2007-05-09 2012-02-06 화이자 인코포레이티드 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도
EP2166859A4 (en) * 2007-06-11 2011-09-07 Smithkline Beecham Cork Ltd QUINAZOLINE SALT COMPOUNDS
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
CL2008002444A1 (es) 2007-08-21 2009-09-04 Amgen Inc Anticuerpo o fragmento del mismo que se une a la proteina c-fms humana; molecula de acido nucleico que la codifica; vector y celula huesped; metodo de elaboracion; composicion farmaceutica que la comprende; y su uso para tratar o prevenir una condicion asociada con c-fms en un paciente.
PT2185574E (pt) 2007-09-07 2013-08-26 Agensys Inc Anticorpos e moléculas relacionadas que se ligam a proteínas 24p4c12
US20090215802A1 (en) * 2007-09-13 2009-08-27 Protia, Llc Deuterium-enriched lapatinib
WO2009052379A2 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
CN101918579A (zh) 2007-10-22 2010-12-15 先灵公司 完全人抗-vegf抗体和使用方法
NZ585357A (en) 2007-10-29 2012-02-24 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
CN101952282A (zh) 2007-12-20 2011-01-19 诺瓦提斯公司 用作pi 3激酶抑制剂的噻唑衍生物
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
EP2252315A1 (en) * 2008-01-30 2010-11-24 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
US20110015135A1 (en) * 2008-03-07 2011-01-20 Pharma Mar S.A. Antitumoral Treatments
DK2644194T3 (en) 2008-03-18 2017-07-03 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel
WO2009137714A2 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
WO2009140144A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US20100197915A1 (en) * 2008-08-06 2010-08-05 Leonid Metsger Lapatinib intermediates
EP2158912A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
WO2010027848A2 (en) * 2008-08-26 2010-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
CA2737597C (en) 2008-10-16 2017-03-14 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8664389B2 (en) 2008-11-03 2014-03-04 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib and it's pharmaceutically acceptable salts
WO2010054264A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
CN101787017A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
SG172857A1 (en) 2009-02-09 2011-08-29 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2403339B1 (en) 2009-03-06 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
ES2572728T3 (es) 2009-03-20 2016-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-HER biespecíficos
WO2010120388A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CA3080511C (en) 2009-08-21 2022-05-24 Novartis Ag Use of lapatinib for treating cancer
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2011035540A1 (zh) 2009-09-28 2011-03-31 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-（取代苯胺基）喹唑啉衍生物
US20120245351A1 (en) * 2009-09-29 2012-09-27 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
US20120316187A1 (en) 2009-11-13 2012-12-13 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
CN102079759B (zh) * 2009-12-01 2014-09-17 天津药物研究院 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途
TW201129380A (en) 2009-12-04 2011-09-01 Genentech Inc Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-MCC-DM1
KR20120111739A (ko) 2009-12-31 2012-10-10 센트로 내셔널 드 인베스티가시오네스 온콜로지카스 (씨엔아이오) 키나제 억제제로서의 사용을 위한 삼환식 화합물
WO2011089400A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Inhibitors of pi3 kinase
WO2011098971A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
CN102947302A (zh) 2010-02-18 2013-02-27 西班牙国家癌症研究中心 ***并[4，5-b]吡啶衍生物
US20110217309A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
US8710221B2 (en) 2010-03-23 2014-04-29 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
KR101718578B1 (ko) 2010-03-23 2017-03-21 시노팜 타이완 리미티드 라파티닙의 제조를 위한 방법 및 중간체
KR20130028727A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법
WO2011123395A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating cancer
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
WO2011146712A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Glaxosmithkline Llc Combination
JP2013526578A (ja) 2010-05-21 2013-06-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 組合せ
NZ604031A (en) 2010-06-04 2015-05-29 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
EP2586443B1 (en) 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
NZ605449A (en) 2010-07-09 2015-03-27 Genentech Inc Anti-neuropilin antibodies and methods of use
CN102344445B (zh) * 2010-07-23 2015-11-25 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CN102344444B (zh) * 2010-07-23 2015-07-01 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
EP2630134B9 (en) 2010-10-20 2018-04-18 Pfizer Inc Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
EP2643351A1 (en) 2010-11-24 2013-10-02 Glaxo Group Limited Multispecific antigen binding proteins targeting hgf
CN102558159A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 天津药物研究院 4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102558160B (zh) * 2010-12-20 2015-09-23 天津药物研究院 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012083440A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Apotex Pharmachem Inc A process for the preparation of lapatinib and its ditosylate salt
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
AP2013007043A0 (en) 2011-01-31 2013-08-31 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
KR20200003933A (ko) 2011-03-04 2020-01-10 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
CA2829131C (en) 2011-03-04 2018-11-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
BR112013023050A8 (pt) 2011-03-09 2018-09-25 G Pestell Richard antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um composto candidato, para produzir in vitro células epiteliais primárias, para diagnosticar câncer de próstata, para selecionar um tratamento para um indivíduo tendo um câncer/tumor de próstata, linhagem de célula, e, modelo animal
WO2012125904A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr
CN103648500B (zh) 2011-03-17 2016-05-04 宾夕法尼亚大学理事会 双功能酶制钳型分子的方法和用途
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
DK2688887T3 (en) 2011-03-23 2015-06-29 Amgen Inc DEHYDRATED tricyclic DUALINHIBITORER OF CDK 4/6 AND FLT3
SG194048A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2699598B1 (en) 2011-04-19 2019-03-06 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN102918029B (zh) * 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP2710018B8 (en) 2011-05-19 2022-02-23 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
ITMI20110894A1 (it) 2011-05-20 2012-11-21 Italiana Sint Spa Impurezza del lapatinib e suoi sali
JP5414739B2 (ja) 2011-05-25 2014-02-12 三菱電機株式会社 半導体テスト治具
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
US9499530B2 (en) * 2011-08-01 2016-11-22 Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
JP6297490B2 (ja) 2011-08-31 2018-03-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 診断マーカー
WO2013042006A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013055530A1 (en) 2011-09-30 2013-04-18 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
WO2013061305A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
BR112014011115A2 (pt) 2011-11-08 2017-06-13 Pfizer métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf
WO2013080218A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
AU2013214254B2 (en) 2012-01-31 2016-04-21 Novartis Ag Method of treating cancer
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CA2868202C (en) 2012-04-03 2021-08-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CA2873743C (en) 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
JP6381523B2 (ja) 2012-05-16 2018-08-29 ノバルティス アーゲー Ｐｉ−３キナーゼ阻害剤の投与レジメン
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
CZ2012712A3 (cs) 2012-10-17 2014-04-30 Zentiva, K.S. Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu
CN102942561A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 深圳海王药业有限公司 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
CN104755463A (zh) 2012-12-21 2015-07-01 卫材R&D管理有限公司 非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法
CN103896889B (zh) * 2012-12-27 2016-05-25 上海创诺制药有限公司 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2014128107A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Hexal Ag Pharmaceutical composition comprising n-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)phenyl]-6-[5({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]quinazolin-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or solvated salt thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
WO2014128622A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
WO2014134202A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
CN103159747A (zh) * 2013-02-26 2013-06-19 常州鸿创高分子科技有限公司 一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
US9925240B2 (en) 2013-03-06 2018-03-27 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
US10202356B2 (en) 2013-03-14 2019-02-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
CA2905070A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
MX2015011899A (es) 2013-03-15 2016-05-05 Genentech Inc Metodos para el tratamiento de cáncer y prevención de resistencia a los fármacos para el cáncer.
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
HU231012B1 (hu) 2013-05-24 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Lapatinib sók
US9714235B2 (en) * 2013-07-18 2017-07-25 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives, compositions thereof, and use as pharmaceuticals
US9381246B2 (en) 2013-09-09 2016-07-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
DK3052102T3 (da) 2013-10-04 2020-03-09 Aptose Biosciences Inc Sammensætninger til behandling af cancere
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
CN103554091B (zh) * 2013-11-05 2016-05-18 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
JP2016539149A (ja) 2013-12-06 2016-12-15 ノバルティス アーゲー アルファ−アイソフォーム選択的ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の投薬レジメン
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
US9714258B2 (en) 2014-01-24 2017-07-25 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
EP3111222A1 (en) 2014-02-26 2017-01-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
BR112016021383A2 (pt) 2014-03-24 2017-10-03 Genentech Inc Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
EP2937346A1 (en) 2014-04-24 2015-10-28 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Co-crystals of lapatinib
PT3137460T (pt) 2014-04-30 2019-12-30 Pfizer Derivados de di-heterociclo ligado a cicloalquilo
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3783B1 (ar) 2014-08-28 2021-01-31 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه
US20170252335A1 (en) 2014-10-17 2017-09-07 Novartis Ag Combination of Ceritinib with an EGFR Inhibitor
WO2016100347A2 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
MX2017008421A (es) 2014-12-24 2018-03-23 Genentech Inc Métodos terapéuticos, diagnósticos y pronósticos para el cáncer de vejiga.
CN105801565B (zh) * 2014-12-30 2020-04-03 天津法莫西医药科技有限公司 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法
EP3242934B1 (en) 2015-01-08 2021-08-18 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
EP3253739A4 (en) * 2015-02-03 2018-07-18 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers
DK3263106T3 (da) 2015-02-25 2024-01-08 Eisai R&D Man Co Ltd Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
MX2017013383A (es) 2015-04-20 2017-12-07 Tolero Pharmaceuticals Inc Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial.
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
CN106279307B (zh) * 2015-05-19 2019-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 芳氨代葡萄糖衍生物、其制备方法及抗肿瘤用途
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
ES2882255T3 (es) 2015-07-01 2021-12-01 California Inst Of Techn Sistemas de administración basados en polímeros de ácido múcico catiónicos
JP6871903B2 (ja) 2015-07-02 2021-05-19 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｕｒｎｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． プロテインキナーゼのモジュレーターとしてのキラルジアリール大環状分子
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
EP3325488B1 (en) 2015-07-21 2020-06-24 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycle and use thereof in the treatment of cancer
MX2018001289A (es) 2015-08-03 2018-04-30 Tolero Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion para el tratamiento del cancer.
EP3331919A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
EP3350181B1 (en) * 2015-09-02 2023-11-01 The Regents of The University of California Her3 ligands and uses thereof
CN106632276B (zh) * 2015-10-28 2021-06-15 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种治疗乳腺癌药物的制备方法
AU2016347881A1 (en) 2015-11-02 2018-05-10 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
BR112018011228A2 (pt) 2015-12-01 2019-01-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd tratamentos de combinação e seus usos e métodos
JP6877429B2 (ja) 2015-12-03 2021-05-26 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔａｐヌル癌を処置するためのｍａｔ２ａ阻害剤
EA201892075A1 (ru) 2016-03-15 2019-04-30 Оризон Дженомикс, С.А. Комбинации ингибиторов lsd1 для применения для лечения солидных опухолей
AU2017302019A1 (en) 2016-07-28 2019-02-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
WO2018025221A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
US10132797B2 (en) 2016-12-19 2018-11-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
UA126158C2 (uk) 2017-07-28 2022-08-25 Тьорнінґ Поінт Терапьютикс, Інк. Макроциклічні сполуки і їх використання
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
CA3085593A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
PL3728271T3 (pl) 2017-12-19 2023-01-23 Turning Point Therapeutics, Inc. Związki makrocykliczne do leczenia chorób
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3802537A1 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
AU2019292207B2 (en) * 2018-06-27 2022-06-30 Oscotec Inc. Pyridopyrimidinone derivatives for use as Axl inhibitors
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
EP3898615A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
MA54547A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
JP2022523100A (ja) 2019-02-01 2022-04-21 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ベランタマブマフォドチンおよび抗ｏｘ４０抗体を含むがんの併用治療ならびにその使用および方法
EP3924351A4 (en) 2019-02-12 2022-12-21 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
CN114222760A (zh) 2019-06-26 2022-03-22 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 Il1rap结合蛋白
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CA3159559A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
WO2021097212A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
BR112022010086A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer
WO2021152495A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
IL295938A (en) * 2020-03-02 2022-10-01 Turning Point Therapeutics Inc Therapeutic uses of macrocyclic compounds
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
IL303965A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Mekanistic Therapeutics Llc Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4074057A (en) 1973-12-12 1978-02-14 Takeda Chemical Co., Ltd. 2-Halopropionic acid and its derivatives
US4166735A (en) 1977-01-21 1979-09-04 Shell Oil Company Cycloalkanecarboxanilide derivative herbicides
WO1986006718A1 (en) 1985-05-17 1986-11-20 The Australian National University Antimalarial compounds
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
US5326766A (en) 1992-08-19 1994-07-05 Dreikorn Barry A 4-(2-(4-(2-pyridinyloxy)phenyl)ethoxy)quinazoline and analogues thereof
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9312891D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (sk) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
ES2159760T3 (es) 1995-11-14 2001-10-16 Pharmacia & Upjohn Spa Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina.
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
TR199900048T2 (xx) 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
ES2186908T3 (es) 1996-07-13 2003-05-16 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas.
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
CA2413424C (en) * 2000-06-22 2007-10-02 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
IL153111A0 (en) * 2000-06-30 2003-06-24 Glaxo Group Ltd Quinazoline ditosylate salt compounds
ES2236481T3 (es) * 2001-01-16 2005-07-16 Glaxo Group Limited Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.
US7268230B2 (en) * 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SI1454907T1 (sl) 2009-04-30
HRP20060387A2 (en) 2008-02-29
PE20000230A1 (es) 2000-04-03
ATE270670T1 (de) 2004-07-15
AU749549C (en) 2003-03-20
US8513262B2 (en) 2013-08-20
KR20010015902A (ko) 2001-02-26
CY1105618T1 (el) 2010-12-22
NO20003561D0 (no) 2000-07-11
LU91475I9 (sk) 2019-01-02
UA66827C2 (uk) 2004-06-15
AP1446A (en) 2005-07-19
US7109333B2 (en) 2006-09-19
DE122008000048I1 (de) 2009-01-02
FR08C0038I2 (fr) 2012-02-22
WO1999035146A1 (en) 1999-07-15
PL192746B1 (pl) 2006-12-29
US20160339027A1 (en) 2016-11-24
TR200002015T2 (tr) 2001-01-22
US8912205B2 (en) 2014-12-16
ZA99172B (en) 2000-07-11
IS2276B (is) 2007-09-15
IL137041A (en) 2006-10-05
DE69930773D1 (de) 2006-05-18
JP2002500225A (ja) 2002-01-08
NO2008017I1 (no) 2008-12-01
HK1031883A1 (en) 2001-06-29
ES2262087T3 (es) 2006-11-16
AU2278399A (en) 1999-07-26
NL300360I2 (nl) 2009-02-02
PL341595A1 (en) 2001-04-23
DK1047694T3 (da) 2004-11-08
DE69940128D1 (de) 2009-01-29
ATE322491T1 (de) 2006-04-15
HRP20000469A2 (en) 2001-06-30
MA26596A1 (fr) 2004-12-20
LU91475I2 (fr) 2008-11-10
GB9800569D0 (en) 1998-03-11
YU44800A (sh) 2002-11-15
NO20003561L (no) 2000-09-11
ATE417847T1 (de) 2009-01-15
US20030176451A1 (en) 2003-09-18
AU2010276460A1 (en) 2011-02-17
DE69918528D1 (de) 2004-08-12
EA200000637A1 (ru) 2001-02-26
AP2000001861A0 (en) 2000-09-30
AR066982A2 (es) 2009-09-23
CN1292788A (zh) 2001-04-25
BG104668A (en) 2001-04-30
US20130310562A1 (en) 2013-11-21
US20020147205A1 (en) 2002-10-10
OA11444A (en) 2004-04-29
US20160051551A1 (en) 2016-02-25
BR9906904B1 (pt) 2011-05-03
EG24743A (en) 2010-07-14
ES2319119T3 (es) 2009-05-04
EP1454907B1 (en) 2008-12-17
US20070015775A1 (en) 2007-01-18
EE04616B1 (et) 2006-04-17
US9199973B2 (en) 2015-12-01
CO4820390A1 (es) 1999-07-28
US20150065527A1 (en) 2015-03-05
AU749549B2 (en) 2002-06-27
NZ505456A (en) 2003-06-30
PT1460072E (pt) 2006-07-31
CY2008015I2 (el) 2009-11-04
RS49779B (sr) 2008-06-05
JP3390741B2 (ja) 2003-03-31
CZ298047B6 (cs) 2007-06-06
EP1047694A1 (en) 2000-11-02
IL137041A0 (en) 2001-06-14
KR100569776B1 (ko) 2006-04-11
MY124055A (en) 2006-06-30
DK1454907T3 (da) 2009-03-09
SI1460072T1 (sl) 2006-08-31
FR08C0038I1 (sk) 2008-11-14
AR015507A1 (es) 2001-05-02
US20100120804A1 (en) 2010-05-13
NL300360I1 (nl) 2008-11-03
SK10502000A3 (sk) 2001-08-06
ME00757B (me) 2008-06-05
US6727256B1 (en) 2004-04-27
US6713485B2 (en) 2004-03-30
EP1460072B1 (en) 2006-04-05
PT1047694E (pt) 2004-11-30
CA2317589C (en) 2007-08-07
CZ20002587A3 (en) 2001-05-16
DE69930773T2 (de) 2006-09-28
GEP20022678B (en) 2002-04-25
NO316176B1 (no) 2003-12-22
NO2008017I2 (sk) 2011-10-17
EE200000411A (et) 2001-12-17
DE69918528T2 (de) 2005-07-28
US20070238875A1 (en) 2007-10-11
JP2002326990A (ja) 2002-11-15
HRP20000469B1 (en) 2007-05-31
HU227593B1 (en) 2011-09-28
BR9906904A (pt) 2000-10-17
ES2221354T3 (es) 2004-12-16
SI1047694T1 (en) 2005-02-28
CY2008015I1 (el) 2009-11-04
EP1460072A1 (en) 2004-09-22
EP1454907A1 (en) 2004-09-08
IS5549A (is) 2000-06-27
EP1047694B1 (en) 2004-07-07
DK1460072T3 (da) 2006-07-31
CA2317589A1 (en) 1999-07-15
CY1108859T1 (el) 2014-07-02
CN1134438C (zh) 2004-01-14
PT1454907E (pt) 2009-02-18
EA002455B1 (ru) 2002-04-25
US20050130996A1 (en) 2005-06-16
HUP0100941A3 (en) 2002-09-30
TW477788B (en) 2002-03-01
BG64825B1 (bg) 2006-05-31
HUP0100941A2 (hu) 2001-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285405B6 (sk) Bicyklické heteroaromatické zlúčeniny, spôsob ichprípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahoma ich použitie
US7157466B2 (en) Quinazoline ditosylate salt compounds
US6169091B1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
GB2345486A (en) Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
EP1792902A1 (en) Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
MXPA00006824A (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
TE4A Change of owner's address

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED, BRENTFORD, MIDDLESEX, GB

Effective date: 20130911

SPCT Transfer of rights of an spc

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC; US

Free format text: PRODUCT NAME: LAPATINIB; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/440/001-002 20080610; FORMER OWNER: GLAXO GROUP LIMITED; GB

Spc suppl protection certif: DO 73; 5005-2008

Effective date: 20150313

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, CORPORATION SERVICE COMPA, US

Free format text: FORMER OWNER: GLAXO GROUP LIMITED, BRENTFORD, MIDDLESEX TW8 9GS, GB

Effective date: 20150304

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: LEO OSPREY LIMITED, BRENTFORD, MIDDLESEX,, GB

Free format text: FORMER OWNER: GLAXOSMITHKLINE LLC, CORPORATION SERVICE COMPANY, WILMINGTON, DELAWARE, US

Effective date: 20150917

Owner name: NOVARTIS AG, BASEL, CH

Free format text: FORMER OWNER: LEO OSPREY LIMITED, BRENTFORD, MIDDLESEX, GB

Effective date: 20150917

SPCT Transfer of rights of an spc

Owner name: LEO OSPREY LTD, GB

Free format text: FORMER OWNER: GLAXOSMITHKLINE LLC; US

Spc suppl protection certif: DO 73; 5005-2008

Effective date: 20160525

Owner name: NOVARTIS AG, CH

Free format text: FORMER OWNER: LEO OSPREY LTD, GB

Spc suppl protection certif: DO 73; 5005-2008

Effective date: 20160525

SPCM Change of validity term of an spc as amended by art. 17 (2) of ec reg. no. 1610/96 and art. 18 of ec reg. no. 469/2009

Free format text: PRODUCT NAME: LAPATINIB; FIRST REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/440/001, EU/1/07/440/002, 20080610,

Spc suppl protection certif: 73 5005-2008

Filing date: 20081008

Extension date: 20230612

MK4A Patent expired

Expiry date: 20190108