JP2006515846A - カプサイシン受容体モジュレーターとしての２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体 - Google Patents

カプサイシン受容体モジュレーターとしての２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体 Download PDF

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Abstract

本発明は、特定の２−置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体を提供するものである。当該化合物は、特異的な受容体のインビボ又はインビトロにおける活性を制御するために用いられるリガンドであり、特に、ヒト、飼い慣らされたコンパニオン動物（ペット）及び家畜における病理学的な受容体活性によって引き起こされる病気の治療に有効である。医薬組成物及びそれらを用いて当該疾患を治療する方法が提供されるものであり、受容体の局在化を調べるために当該リガンドを使用する方法もまた提供されるものである。
【化１】

Description

本発明は、一般的にカプサイシン受容体のモジュレーターである２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体、およびカプサイシン受容体活性化に関連した状態を治療するためのそのような化合物の使用に関する。本発明は、さらにカプサイシン受容体の検出および局在のためのプローブとしてのそのような化合物の使用に関する。
（関連出願の相互参照）
本発明は、２００２年１２月１３日出願の、米国仮出願６０／４３３，１３９の優先権を請求する。
疼痛知覚あるいは侵害受容は、「侵害受容器」と名付けられた、一群の特殊化された感覚ニューロンの末梢端によって仲介される。広範囲の物理的および化学的刺激が、哺乳動物においてそのようなニューロンの活性化を誘発する結果、潜在的に有害な刺激が認識されるようになる。しかしながら、不好適な、または過剰な侵害受容器の活性化は、急性または慢性の疼痛を鈍化させる結果となる。
ニューロパシー性疼痛は、刺激の非存在下における疼痛シグナル伝達を含み、典型的には、神経系に対する損傷に起因している。ほとんどの例におけるそのような疼痛は、末梢系に対する（例えば、直接的な傷害または全身疾患を経て）初期の損傷に続く、末梢および中枢神経系における感作によって発生すると考えられている。ニューロパシー性疼痛は典型的には、灼けるような、ビーンと走るような、および、その強さにおいて容赦しないようなものであり、時にはそれを誘発した初期損傷または疾患過程をより鈍化させ得る。
ニューロパシー性疼痛に対する目下の治療の多くは効果がない。オピエート、例えばモルヒネは強力な鎮痛剤であるが、その有用性は、身体的嗜癖および禁断性、ならびに呼吸抑制、気分変化、および付随する便秘を伴った腸管運動の減少、悪心、嘔吐、および内分泌系や自律神経系における変化のような有害な副作用のゆえに限定されている。さらに、ニューロパシー性疼痛は、通常のオピオイド鎮痛薬治療方式に対して、しばしば非反応性またはほんの部分的な反応性しかない。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニスト、ケタミンまたはα（２）アドレナリンアゴニスト、クロニジンを使った治療は、急性または慢性疼痛を減少することができ、オピオイド消費を減じるが、これら薬剤はしばしば、副作用のために耐性が貧弱である。
カプサイシンによる局所治療は、ニューロパシー性疼痛を含む慢性および急性疼痛の治療に使用されてきた。カプサイシンは、ナス科の植物（トウガラシを含む）由来の刺激性の物質であり、疼痛を仲介すると信じられている小直径の求心性神経線維（Ａ−デルタおよびＣ線維）に選択的に作用するらしい。カプサイシンに対する反応は、一つ以上の刺激に対する末梢侵害受容器の最終の脱感作に続く、末梢組織における侵害受容器の永続的な活性化によって特徴づけられる。動物での研究からカプサイシンは、陽イオン選択性のカルシウムおよびナトリウムチャンネルを開くことによるＣ線維膜脱分極の引金を引くように思える。
同様な反応がまた、共通のバニロイド部分を共有しているカプサイシンの構造類似体によっても引起される。そのような１つの類似体は、トウダイグサ属の植物の天然物、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）である。用語「バニロイド受容体（ＶＲ）」は、カプサイシンの神経細胞膜認識部位およびそれに関連する刺激性化合物を記述するために造られた。カプサイシン反応は、別のカプサイシン類似体であるカプサゼピンによって競合的に阻害され、また、非選択的陽イオンチャンネルブロッカーであるルテニウムレッドによって阻害される。これらのアンタゴニストは、中等度以下の親和性（典型的には、１４０μＭ以上のＫi値）でＶＲと結合する。
ラットおよびヒトのバニロイド受容体は、後根神経節細胞からクローン化された。同定されたバニロイド受容体の第一型は、バニロイド受容体１型（ＶＲ１）として知られており、用語「ＶＲ１」および「カプサイシン受容体」が、本明細書において、この型のラットおよび／またはヒト受容体、および哺乳類の相同物を表すために互換的に使用される。疼痛感覚におけるＶＲ１の役割は、バニロイド誘発疼痛挙動を示さない、この受容体が欠失したマウスを用いて確認され、熱および炎症に対する反応を阻害するものであった。ＶＲ１は、温度上昇、低ｐＨ、およびカプサイシン受容体アゴニストに反応して低下する、開口のための閾値を有している非選択的陽イオンチャンネルである。例えば、このチャンネルは通常、約４５℃を超える温度で開口する。カプサイシン受容体チャンネルの開口は、通常、受容体を発現しているニューロンおよびその他の近接ニューロンからの炎症性ペプチドの放出に続いて起こり、その結果疼痛反応が増加する。カプサイシンによる初期活性化の後、カプサイシン受容体は、サイクリックＡＭＰ依存性プロテイン・キナーゼによるリン酸化を経て急速に脱感作状態になる。
末梢組織における侵害受容器を脱感作化できるので、ＶＲ１アゴニスト、バニロイド化合物は、局所麻酔剤として使用されてきた。しかしながら、アゴニストの応用は、それ自体灼けるような疼痛の原因となる可能性があるため、この治療的使用が限定される。
最近また、非バニロイド化合物を含むＶＲ１アンタゴニストが疼痛の治療にも有用であることが報告された（ＰＣＴ出願番号ＷＯ 02/08221、２００２年１月３１日公開を参照）。
それゆえ、ＶＲ１と相互作用性を有するが、ＶＲ１アゴニストであるバニロイド化合物の初期疼痛感覚をもたらさない化合物が、ニューロパシー性疼痛を含む慢性および急性疼痛の治療に望ましい。この受容体のアンタゴニストは、疼痛および催涙ガス曝露のような状態の治療に特に望ましい。本発明はこの要求を満足し、さらに関連した利点を提供する。
（発明の概要）
本発明は、カプサイシン受容体活性化を変化させ、好ましくは阻害するＶＲ１モジュレーターを提供する。ある種の態様の中で、本明細書において提供されるＶＲ１モジュレーターは、式Ｉの２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体：
Figure 2006515846
または、その医薬として許容される形態である。式Ｉ中：
Ｘ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ1であり、ただし、ＶおよびＸの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ1は、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、所望ならば置換されたアルキルまたはより好ましくはＣ１‐Ｃ６アルキル、所望ならば置換されたハロアルキルまたはより好ましくはハロＣ１‐Ｃ６アルキル、所望ならば置換されたアルコキシまたはより好ましくはＣ１‐Ｃ６アルコキシ、所望ならば置換されたハロアルコキシまたはより好ましくはハロＣ１‐Ｃ６アルコキシ、所望ならば置換されたアルコキシカルボニルまたはより好ましくはＣ１‐Ｃ４アルコキシカルボニル、そして、所望ならばモノ−およびジアルキルアミノまたはより好ましくはモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ；から独立して選択され；
Ｒは、
Figure 2006515846
であり；
Ｒ7は：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）所望ならば置換されたアルキルまたはより好ましくはＣ１‐Ｃ８アルキル、所望ならば置換されたアルケニルまたはより好ましくはＣ２‐Ｃ８アルケニル、所望ならば置換されたアルキニルまたはより好ましくはＣ２‐Ｃ８アルキニル、所望ならば置換されたアルカノイルまたはより好ましくはＣ２‐Ｃ８アルカノイル、所望ならば置換されたアルカノンまたはより好ましくはＣ３‐Ｃ８アルカノン、所望ならば置換されたアルキルエーテルまたはより好ましくはＣ２‐Ｃ８アルキルエーテル、所望ならば置換されたアリールまたはアラルキルまたはより好ましくはＣ６‐Ｃ１０アリールＣ０‐Ｃ８アルキル、所望ならば置換されたヘテロ環またはヘテロ環アルキルまたはより好ましくは（５から１０員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ８アルキルであり、それらの各々はＲｂから独立に選択された０個から４個の置換基で置換されている；または、
（ｉｉｉ）Ｒ5またはＲ6と一緒に、Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の置換基で置換された４から１０員のヘテロ環を形成し；
Ｒ3およびＲ4は：
（ｉ）それぞれ独立して、以下のものから選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）所望ならば置換されたアルキルまたはより好ましくはＣ１‐Ｃ８アルキル、所望ならば置換されたアルケニルまたはより好ましくはＣ２‐Ｃ８アルケニル、所望ならば置換されたアルキニルまたはより好ましくはＣ２‐Ｃ８アルキニル、所望ならば置換されたアルカノンまたはより好ましくはＣ３‐Ｃ８アルカノン、所望ならば置換されたアルカノイルまたはより好ましくはＣ２‐Ｃ８アルカノイル、所望ならば置換されたアルキルエーテルまたはより好ましくはＣ２‐Ｃ８アルキルエーテル、所望ならば置換されたアリールまたはアラルキルまたはより好ましくはＣ６‐Ｃ１０アリールＣ０‐Ｃ８アルキル、所望ならば置換されたヘテロ環、またはヘテロ環アルキルまたはより好ましくは（５から１０員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ８アルキル、そして、所望ならば置換されたアルキルスルホナートまたはより好ましくは‐（ＳＯ２）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、その各々は、Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の」置換基で置換されており；および
（ｃ）Ｒ5またはＲ6と一緒に、Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の置換基で置換された４から１０員のヘテロ環を形成する基；または
（ｉｉ）結合しているＮと一緒に、Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の置換基で置換された４から１０員のヘテロ環基を形成し；そして
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、独立して：
（ｉ）それぞれ独立して、水素、Ｒbから独立して選ばれた０から２個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ8アルキル、またはＲ3、Ｒ4またはＲ7と一緒に、Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の置換基で置換された４から１０員のヘテロ環基を形成し；
（ｉｉ）一緒にケト基（Ｃ＝Ｏ）を形成し；または
（ｉｉｉ）Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の置換基で置換された３から７員の炭素環またはヘテロ環を形成し；
ｎは１、２または３であり；
Ａｒ1およびＡｒ2は、炭素環またはヘテロ環から独立して選択され、もしくは、より好ましくは、６から１０員の炭素環（好ましくはアリール）および５から１０員のヘテロ環から独立して選択され、その各々は、式ＬＲaの基から独立して選ばれた０から３個の置換基で置換され；
Ｌは、結合手、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒx）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）、Ｎ（Ｒx）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒx）Ｓ（Ｏ）m、Ｓ（Ｏ）mＮ（Ｒx）およびＮ[Ｓ（Ｏ）mＲx］Ｓ（Ｏ）m ；（式中、ｍは、それぞれ、０、１および２から独立して選択され；Ｒxはそれぞれ、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルから独立して選ばれる）からそれぞれ、独立して選択され；
Ｒaは、（ｉ）水素、ハロゲン、シアノおよびニトロおよび（ｉｉ）アルキルまたはより好ましくはＣ１‐Ｃ８アルキル、アルケニルまたはより好ましくはＣ２‐Ｃ８アルケニル、アルキニルまたはより好ましくはＣ２‐Ｃ８アルキニル、アルキルエーテルまたはより好ましくはＣ２‐Ｃ８アルキルエーテル、ヘテロ環またはヘテロ環アルキルまたはより好ましくは（４から１０員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ８アルキル、そして、モノおよびジアルキルアミノまたはより好ましくはモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ８アルキル）アミノ、その各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、‐ＣＯＯＨ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシル、ハロＣ１‐Ｃ４アルコキシル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ４アルコキシルおよびモノ‐、ジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノからそれぞれ、独立して選択され；そして
Ｒbは、（ｉ）ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソおよびＣＯＯＨおよび（ｉｉ）アルキルまたはより好ましくはＣ１‐Ｃ８アルキル、ハロアルキルまたはより好ましくはＣ１‐Ｃ８ハロアルキル、アルコキシルまたはより好ましくはＣ１‐Ｃ８アルコキシル、ハロアルコキシルまたはより好ましくはＣ１‐Ｃ８ハロアルコキシル、アルカノイルまたはより好ましくはＣ１‐Ｃ８アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはより好ましくはＣ２‐Ｃ８アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシまたはより好ましくはＣ２‐Ｃ８アルカノイルオキシ、アルキルチオまたはより好ましくはＣ１‐Ｃ８アルキルチオ、アルキルエーテルまたはより好ましくはＣ２‐Ｃ８アルキルエーテル、フェニルまたはフェニル‐アルキルまたはより好ましくはフェニルＣ０‐Ｃ８アルキル、フェニルまたはフェニル‐アルコキシ、またはより好ましくはフェニルＣ０‐Ｃ８アルコキシル、モノ‐およびジ‐アルキルアミノあるいはジ‐アルキルアミノアルキルまたはより好ましくはモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノＣ０‐Ｃ６アルキル、アルキルスルホナートまたはより好ましくは‐（ＳＯ２）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、そしてヘテロ環またはヘテロ環アルキルまたはより好ましくは（４から７員環ヘテロ環）（Ｃ０‐Ｃ８アルキル）；その各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシル、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルおよび、モノ‐およびジ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択された０個から３個の置換基で置換されている；からそれぞれ、独立して選ばれる。
さらなる態様において、本明細書に提供される化合物は、式ＩＩの
２‐ヒドロキシルアルキル‐キナゾリン‐４‐イルアミン類似体：
Figure 2006515846
またはその医薬として許容される形態である（式中：Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｎ、Ａｒ1およびＡｒ2は、式Ｉに記載した通りである）。
なお、さらなる態様において、本明細書に提供される化合物は、式ＩＩＩの２‐アミノアルキル‐キナゾリン‐４‐イルアミン類似体：
Figure 2006515846
またはその医薬として許容される形態である（式中：Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ、Ａｒ1およびＡｒ2は、式Ｉに記載した通りである）。
ある種の態様において、本明細書に記載されたようなＶＲ１モジュレーターは、カプサイシン受容体結合アッセイにおいて、１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモルまたは１ナノモル以下のＫiを表し、および／またはカプサイシン受容体アンタゴニスト活性を決めるアッセイにおいて、１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモルまたは１ナノモル以下のＥＣ50またはＩＣ50値を有する。
ある種の実施態様において、本明細書に記載されたようなＶＲ１モジュレーターはＶＲ１アンタゴニストであり、カプサイシン受容体活性化のインビトロアッセイでは、検出できるアゴニスト活性を表さない。
ある種の態様において、本明細書に記載されたようなＶＲ１モジュレーターおよびその医薬として許容される形態は、検出されるマーカー（例えば、放射性標識またはフルオレセイン共役体）で標識化される。
本発明はさらに別の態様において、生理的に許容される担体または医薬品添加物と組合せた、少なくとも１つの、本明細書において記載されたＶＲ１モジュレーター（即ち、本明細書において提供される化合物またはその医薬として許容される形態）を含む医薬組成物を提供する。
なお、さらなる態様において、カプサイシン受容体を発現している細胞（例えば、神経細胞）を、本明細書において記載された少なくとも１つのＶＲ１モジュレーターのカプサイシン受容体調節量と接触させることを含む、細胞のカプサイシン受容体のカルシウム伝導度を減少する方法が提供される。そのような接触は、インビボまたはインビトロで行うことができる。
さらに、バリノイドリガンドのカプサイシン受容体への結合を阻害する方法が提供される。そのような態様の中で、この阻害はインビトロで行われる。そのような方法は、カプサイシン受容体を、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害することを検出できるのに充分な量および条件下で、本明細書に記載された少なくとも１つのＶＲ１モジュレーターと接触することを含む。別のそのような態様において、カプサイシン受容体は患者内のものである。そのような方法は、患者においてカプサイシン受容体を発現している細胞を、バニロイドリガンドがインビトロでクローン化カプサイシン受容体を発現する細胞に結合するのを阻害することを検出できるのに充分な量で、本明細書に記載された少なくとも１つのＶＲ１モジュレーターと接触させ、そのことによって患者内でのバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合することを阻害することを含む。
本発明はさらに、本明細書において記載する少なくとも１つのＶＲ１モジュレーターのカプサイシン受容体調節量を患者に投与することを含む、患者におけるカプサイシン受容体調節に応答する条件を治療する方法を提供する。
別の態様において、疼痛に罹患している患者に、本明細書に記載した少なくとも１つのＶＲ１モジュレーターのカプサイシン受容体調節量を投与することを含む、患者における疼痛を治療する方法を提供する。
さらに、下記の状態の１つまたはそれより多くに罹患している患者に、本明細書に記載した少なくとも１つのＶＲ１モジュレーターのカプサイシン受容体調節量を投与することを含む、患者における痒み、尿失禁、咳および／またはしゃっくりを治療する方法を提供する。
本発明はさらに、肥満患者に、本明細書に記載した少なくとも１つのＶＲ１モジュレーターのカプサイシン受容体調節量を投与することを含む、肥満患者における体重減少を促進する方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、（ａ）試料を、本明細書に記載されたＶＲ１モジュレーターに、ＶＲ１モジュレーターがカプサイシン受容体に結合できるような条件下で接触させ；そして（ｂ）カプサイシン受容体に結合したＶＲ１モジュレーターのレベルを検出する；ことを含む、試料中のカプサイシン受容体の存在または非存在を決定する方法を提供する。
本発明はまた、（ａ）容器中の本明細書に記載する医薬組成物；および（ｂ）疼痛、痒み、尿失禁、咳、しゃっくり、および／または肥満のようなカプサイシン受容体調節に反応する１つまたはそれより多くの状態を治療するための組成物の使用説明書を含む、包装された製剤を提供する。
なお別の態様において本発明は、中間体を含む、本明細書において開示された化合物を製造する方法を提供する。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照することで明らかになるであろう。
（発明の詳細な説明）
上述のように本発明は、カプサイシン受容体モジュレーターである２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体を提供する。そのようなモジュレーターは、種々の状況においてカプサイシン受容体活性を調節するために、インビトロまたはインビボで使用し得る。
用語
化合物は、標準的な命名法を使用して本明細書に記載される。不斉中心を有する化合物については、（特に指定しない限り）光学異性体およびそれらの混合物の全てが包含されると理解すべきである。さらに、炭素・炭素二重結合を有する化合物は、化合物の全ての異性体の型が、特に指定しない限り、本発明において含まれる、ＺおよびＥ型で生じ得る。化合物が種々の互変異性体型で存在する場合は、列挙した化合物は、如何なる１つの特定の互変異性体にも限定されず、むしろ全ての互変異性体型を含むことを意図している。ある種の化合物は、ここでは、置換基を含む一般式を使って記載される（例えば、Ｒ2、Ａｒ1、Ｙ、Ｚ）。特に指定しない限り、そのような式の中で各々の置換基は、如何なる他の置換基からも独立して定義され、二度以上、式の中で出てくる如何なる置換基も、それぞれ、独立して定義される。
用語「２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体」は、本明細書では、鏡像異性体、ラセミ体および立体異性体、そのような化合物の全ての医薬として許容される形態を含む１つまたはそれより多くの、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩを満足する全ての化合物を表すために使用される。本明細書で使用される用語「２‐ヒドロキシルアルキル‐キナゾリン‐４‐イルアミン類似体」および「２‐アミノアルキル‐キナゾリン‐４‐イルアミン類似体」は、鏡像異性体、ラセミ体および立体異性体、そのような化合物の全ての医薬として許容される形態を含む、それぞれ式ＩＩまたは式ＩＩＩの全ての化合物を含む。２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体は、二環核（コア）（Ｖ、Ｘ、Ｗ、ＹおよびＺを含む）が環窒素原子の数および／または配置において改変されている化合物、および、より詳細には以下に記載するように、変化した置換基がそのようなコアの構造に結合している類似体を含む。換言すれば、置換キノリン‐４‐イルアミン、置換キノリン‐２‐イルアミン、置換キナゾリン‐４‐イルアミン（ピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イルアミン、ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イルアミン、［１，８］ナフチリジン‐４‐イルアミン、［１，６］ナフチリジン‐５‐イルアミンなどの、Ｗ，ＹおよびＺの一つまたはそれより多くが窒素である前述の化合物の類似体も含まれる）である化合物は、２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体の範囲内である。
本明細書で列挙される「医薬として許容される形態」は、そのような化合物の医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、多形相、キレート、非共有複合体、エステル、包接化合物およびプロドラッグである。ここで使用されるものとして、医薬として許容される塩は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症がないヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適した技術として一般的に考えられる酸または塩基の塩である。そのような塩には、アミンのような塩基の残基の無機酸塩および有機酸塩、ならびにカルボン酸のような酸の残基のアルカリ塩または有機塩を含む。特定の医薬の塩は、例えば、塩酸、りん酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フミン酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２‐ヒドロキシルエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２‐アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシルマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸および酢酸、ｎが０‐４であるＨＯＯＣ‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯＯＨ等の酸の塩を含むが、これらに限定されるものではない。同様に、医薬として許容される陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムのイオンを含むが、これらに限定されるものではない。当業者はさらに、「Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985)」に挙げられたものを含んで、本明細書に提供された化合物の医薬として許容される塩を認識するであろう。一般的に、医薬として許容される酸塩または塩基塩は、如何なる通常の方法によっても、塩基または酸の部分を含有している親化合物から合成し得る。簡単には、そのような塩は、これら化合物の遊離酸型または塩基型を、水中または有機溶媒中あるいはこの２つの混合物中で、好適な塩基または酸の化学量論的量と反応させることによって製造することができ、一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルの使用が好ましい。
「プロドラッグ」は、本明細書において提供される化合物の構造的な要件を全部は満足しそうにない化合物であるが、患者に投与されたのに続いて、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を産生するようインビボで改変されるものである。例えば、プロドラッグは、本明細書に提供される化合物のアシル化誘導体であり得る。プロドラッグは、ヒドロキシル、アミンまたはスルフヒドリル基が、哺乳類の被験者に投与されたとき、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するように切断する、いずれかの基が結合している化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定はされないが、本明細書に提供される化合物内に、アルコールの酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体、およびアミン基を含む。本明細書に提供される化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、親化合物を切断するように改変することによって製造し得る。
本明細書において使用されるものとして、用語「アルキル」は、直鎖、分岐鎖または環状の飽和脂肪族炭化水素を表す。アルキル基は、対象となる分子内の原子に、いずれかの化学的に好適な部分で結合し得る。アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、２‐ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２‐ヘキシル、３‐ヘキシル、３‐メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびノルボルニルのような、１から８炭素原子（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、１から６炭素原子（Ｃ1−Ｃ６アルキル）および１から４炭素原子（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を有する基を含む。「Ｃ0−Ｃ4アルキル」は、結合手または１、２、３または４炭素原子を有するアルキルを表し；Ｃ0−Ｃ６アルキルは、結合手またはＣ1−Ｃ６アルキル基を表し；Ｃ0−Ｃ8アルキルは、結合手またはＣ1−Ｃ8アルキル基を表す。ある種の実施態様において、好ましいアルキル基は、直鎖または分岐鎖である。ここでのいくつかの例において、アルキル基の置換基が特別に示されている。例えば、「シアノＣ1−Ｃ4アルキル」は、ＣＮ置換基を有しているＣ1−Ｃ4アルキル基を表している。一つの代表的な分岐シアノアルキル基は、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮである。
同様に、「アルケニル」は、少なくとも１つの非飽和炭素・炭素二重結合が存在している、直鎖または分岐鎖アルケン基またはシクロアルケン基を表す。アルケニル基は、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基を含み、エテニル、アリルまたはイソプロペニルのような、それぞれ、２から８、２から６、または２から４個の炭素原子を有している。「アルキニル」は、少なくとも１つが三重結合である１つまたはそれより多くの非飽和炭素・炭素結合手を有している、直鎖または分岐鎖アルキン基を表す。アルキニル基は、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基を含み、それぞれ、２から８、２から６、または２から４個の炭素原子を有している。ある種の実施態様において、好ましいアルケニルおよびアルキニル基は、直鎖または分岐鎖である。
本明細書において使用される「アルコキシル」によって、酸素結合を経由して結合された上記のようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基が意味される。アルコキシル基は、Ｃ1−Ｃ8アルコキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシル基を含み、それぞれ、１から８、１から６、または１から４個の炭素原子を有している。アルコキシル基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ、ｎ‐ペントキシ、２‐ペントキシ、 ３‐ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、 ２−ヘキソキシ、３‐ヘキソキシおよび３‐メチルペントキシを含む。同様に、「アルキルチオ」は、硫黄結合を経由して結合した上記のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表す。好ましいアルコキシルおよびアルキルチオ基は、アルキル基がヘテロ原子結合を経由して結合しているものである。
用語「アルカノイル」は、直線状、分岐または環状の配列中のアシル基を表す（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）。アルカノイル基は、Ｃ2−Ｃ8アルカノイル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基を含み、それぞれ、２から８、２から６、または２から４個の炭素原子を有している。「Ｃ1アルカノイル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを表し、それは（Ｃ2−Ｃ8アルカノイルと共に）用語「Ｃ1−Ｃ8アルカノイル」に含まれている。
「アルカノン」は、炭素原子が直線状、分岐または環状アルキル配列であるケトン基である。Ｃ3−Ｃ8アルカノン、Ｃ3−Ｃ6アルカノン、Ｃ3−Ｃ4アルカノンは、それぞれ、３から８、６または４炭素原子を有するアルカノンを表す。例として、Ｃ3アルカノン基は、構造−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ3を有する。
同様に、「アルキルエーテル」は、炭素・炭素結合を経由してつながった直線状または分岐エーテル置換基を表す。アルキルエーテル基は、それぞれ、２から８、６または４炭素原子を有するＣ2−Ｃ8アルキルエーテル、Ｃ2−Ｃ6アルキルエーテル、Ｃ2−Ｃ4アルキルエーテルを含む。例として、Ｃ2アルキルエーテルは、構造−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を有する。代表的な分岐アルキルエーテル置換基は、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である。
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニルを経由してつながったアルコキシ基を表す（即ち、一般構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）。アルコキシカルボニル基は、それぞれ、２から８、６または４炭素原子を有する、Ｃ2−Ｃ8、Ｃ2−Ｃ6、Ｃ2−Ｃ4アルコキシカルボニル基を含む。「Ｃ1アルコキシカルボニル」は、用語「Ｃ1−Ｃ8アルコキシカルボニル」によって含まれる−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを表す。
本明細書において使用される「アルカノイルオキシ」は、酸素結合を経由して結合するアルカノイル基を表す（即ち、一般構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）。アルカノイルオキシ基は、それぞれ、２から８、６または４炭素原子を有する、Ｃ2−Ｃ8、Ｃ2−Ｃ6、Ｃ2−Ｃ4アルカノイルオキシ基を含む。
「アルキルアミノ」は、一般構造−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）（アルキル）（式中、各アルキルは同じでも異なっていてもよい）を有する第２級または第３級アミンを表す。そのような基は、例えば、モノ−およびジ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）アミノ基(本明細書において、それぞれのアルキルは同じでも異なっていてもよく、１から８炭素原子を含有している）、同じく、モノ−およびジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基およびモノ−およびジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ基を含む。
「アルキルアミノアルキル」は、アルキル基を経由してつながっているアルキルアミノ基（即ち、一般構造、−アルキル−ＮＨ−アルキルまたは−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル））、（本明細書において各アルキルは独立して選ばれる）を表す。そのような基は、例えば、モノ−およびジ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）アミノＣ1−Ｃ8アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキルおよびモノ−およびジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノＣ1−Ｃ4アルキルを含み、それぞれのアルキルは同じでも異なっていてもよい。「モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ0−Ｃ6アルキルは、直接結合またはＣ1−Ｃ6アルキル基を経由して結合するモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基を表す。以下は、代表的なアルキルアミノアルキル基である。
Figure 2006515846
用語「アミノカルボニル」は、アミド基（即ち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2）を表す。「モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）アミノカルボニル」は、１または両方の水素原子がＣ1−Ｃ8アルキルで置換されているアミノカルボニル基である。もし、両方の水素原子がそのように置換されるならば、Ｃ1−Ｃ8アルキル基は同じでも異なっていてもよい。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
「ハロアルキル」は、１つまたはそれより多くのハロゲン原子で置換された、分岐鎖、直鎖または環状のアルキル基である（例えば、「ハロＣ1−Ｃ8アルキル」基は、１から８炭素原子を有し；ハロＣ1−Ｃ6アルキル」基は、１から６炭素原子を有する）。ハロアルキル基の例としては、これらには限定されないが、モノ‐、ジ‐またはトリ‐フルオロメチル、モノ‐、ジ‐、トリ‐クロロメチル、モノ‐、ジ‐、トリ‐、テトラ‐、またはペンタ‐フルオロエチル、モノ‐、ジ‐、トリ‐、テトラ‐またはペンタ‐クロロエチルおよび１，２，２，２‐テトラフルオロ‐１‐トリフルオロメチル‐エチルを含む。典型的な、ハロアルキル基はトリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。用語「ハロアルコキシ」は、酸素結合経由で結合した上記に定義されたハロアルキル基を表す。「ハロＣ1−Ｃ8アルコキシ」基は、１から８炭素原子を有する。２つの文字または記号の間にはないダッシュ（「−」）は、置換基が結合する点を示すのに使われる。例えば、−ＣＯＮＨ2は、炭素原子を通して結合している。
ここで使用される「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄または窒素である。
「炭素環」または「炭素環基」は、炭素−炭素結合によって完全に形成された少なくとも１つの環を含み（ここでは、炭素環式環を表す）、ヘテロ環を含有しない。特定されない限り、炭素環内の各炭素環式環は、飽和、部分的飽和、または芳香族であってもよい。炭素環は、一般的に、１から３の縮合環、ペンダント環またはスピロ環を有し；いくつかの実施態様内の炭素環は、１つの環、または２つの縮合環を有する。典型的には、各々の環は、３から８の環員を有する（即ち、Ｃ3−Ｃ8）；Ｃ5−Ｃ7環は、いくつかの実施態様に列挙されている。縮合環、ペンダント環またはスピロ環を含む炭素環は、典型的には、９から１４の環員を含有する。いくつかの代表的な炭素環は、シクロアルキル（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ‐ナフタレニル、オクタヒドロ‐インデニルのような、飽和および／または部分飽和環、および、シクロヘキセニルのような前記のいずれかの部分飽和置換基を含む基）である。その他の炭素環は、アリール（即ち、少なくとも１つの芳香族炭素環式環を含有する）である。そのような炭素環は、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニルおよび１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ナフチルを含む。
ここに列挙したある種の炭素環は、Ｃ６−Ｃ10アリールＣ0−Ｃ8アルキル基である（即ち、少なくとも１つの芳香環が、直接結合またはＣ1−Ｃ8アルキル基を経由して結合していることを含む炭素環式環の基）。そのような基は、例えば、フェニルおよびインダニル、ならびに前記のいずれかがＣ1−Ｃ8アルキルを経由して、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルを経由して結合している基を含む。直接結合またはアルキル基を経由して結合しているフェニル基は、フェニルＣ0−Ｃ8アルキル（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピルおよび２−フェニル−エチル）と表されるであろう。フェニルＣ0−Ｃ8アルコキシ基は、酸素結合を経由して結合したフェニル環、または１から８個の炭素原子を有するアルコキシ基である（例えば、フェノキシまたはベンゾキシ）。
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」は、１つから３つの縮合環、ペンダント環またはスピロ環を有し、その少なくとも１つはヘテロ環式環である（即ち、１つまたはそれより多くの環の原子がヘテロ原子であり、残りの環の原子は炭素である）。典型的には、ヘテロ環式環は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ある種の実施態様内では、各ヘテロ環式環は、環当たり１または２つのヘテロ原子を有する。各ヘテロ環式環は、一般的に、３つから８つの環員（４または５から７つの環員を有する環は、ある種の実施態様に列挙されている、）および典型的には９から１４の環メンバーを含有する縮合環、ペンダント環またスピロ環を含むヘテロ環を含有する。ある種のヘテロ環は、環員として硫黄原子を含み、ある種の実施態様では、硫黄原子は酸化されてＳＯまたはＳＯ2である。ヘテロ環は所望ならば、示したように、種々の置換基で置換されていてもよい。特に指定しない限り、ヘテロ環は、ヘテロシクロアルキル基（即ち、各環は飽和されているか、または部分的に飽和されている）またはヘテロアリール基（即ち、基内の少なくとも１つの環は芳香環である）であり得る。ヘテロ環基は一般的に、いずれかの環または置換基の原子を経由して結合していてもよいが、安定な化合物となることが必要である。Ｎに結合したヘテロ環基は、成分窒素原子を経由して結合している。
ヘテロ環基は、例えばアゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズテトラゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３‐ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、１，４‐ジオキサ‐８‐アザ‐スピロ［４．５］デシル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニルおよび、硫黄原子が酸化されトリアジニル、および上記したような１から４個の置換基で置換された前記のいずれかであるそれらの置換基を含む。
「ヘテロ環Ｃ0−Ｃ8アルキル」は、直接結合またはＣ1−Ｃ8アルキル基を経由して結合したヘテロ環基である。（５から１０員のヘテロ環）Ｃ0−Ｃ8アルキルは、直接結合または１から８炭素原子を有するアルキル基を経由して結合した５から１０の環員を有するヘテロ環基である。もしヘテロ環が、ヘテロアリールであれば、基は（５から１０メンバーのヘテロアリール）Ｃ0−Ｃ8アルキルと称される。（５から７員のヘテロ環）Ｃ0−Ｃ8アルキルは、結合手またはＣ1−Ｃ8アルキル基を経由して結合した５から７員のヘテロ環式環である；（４から７員のヘテロ環）Ｃ0−Ｃ8アルキルは、結合手またはＣ1−Ｃ8アルキル基を経由して結合した４から７員のヘテロ環式環である。
ある種のヘテロ環基は、所望ならば置換されている１つのヘテロ環式環または２つの縮合環またはスピロ環を含有する、４から１０員、５から１０員、３から７員、４から７員または５から７員の基である。４から１０員ヘテロシクロアルキル基には、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、１，４‐ジオキサ‐８‐アザ‐スピロ［４．５］デカ‐８‐イル、モルホリノ、チオモルホリノおよび１，１‐ジオキソ‐チオモルホリン‐４‐イルが挙げられる。そのような基は、示されたように置換されていてもよい。代表的な、芳香族ヘテロ環はアゾシニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラゾリルおよび３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソキノリン‐２‐イルである。
本明細書において使用される「置換基」は、関係する分子内の原子に共有結合した分子の部分を表す。例えば、環置換基は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、または環員である原子（好ましくは、炭素または窒素原子）に共有結合した、本明細書において論じたその他の基のような部分であり得る。用語「置換」は、分子構造内の水素原子を、示された原子の原子価を越えないように、そして置換の結果化学的に安定した化合物（即ち、生物活性のために単離され、特徴づけられ、試験し得る化合物）となるように、上記した置換基で代替させることを表す。
「所望ならば置換された」基は、非置換であるか、または、１つまたはそれより多くの利用可能な位置で、典型的には１、２、３、４または５つの位置で、水素以外の１つまたはそれより多くの好適な基（同じでも異なっていてもよい）によって置換される。そのような所望の置換基は、例えばヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ２‐Ｃ８アルケニル、Ｃ２‐Ｃ８アルキニル、Ｃ１‐Ｃ８アルコキシル、Ｃ２‐Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３‐Ｃ８アルカノン、Ｃ１‐Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ８アルキル）アミノ、ハロＣ１‐Ｃ８アルキル、ハロＣ１‐Ｃ８アルコキシル、Ｃ１‐Ｃ８アルカノイル、Ｃ２‐Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１‐Ｃ８アルコキシカルボニル、‐ＣＯＯＨ，‐ＣＯＮＨ２、モノ‐、またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、‐ＳＯ２ＮＨ２および／またはモノ−またはジ（Ｃ１‐Ｃ８アルキル）スルホンアミド、また同様に炭素環、ヘテロ環基を含む。随意の置換は、また、語句「０からＸ個の置換基で置換された」（ここで、Ｘは可能性のある置換基の最大数である）によって示されている。ある種の、所望ならば置換される基は、０から２、３または４個の独立して選ばれた置換基で置換される（即ち、非置換あるいは置換基の列挙された最大数まで置換される）。
用語「ＶＲ１］および「カプサイシン受容体」は、バリノイド受容体１型を表すために、本明細書においては互換的に使用される。特に指定されない限りこれら用語は、ラットとヒトの両方のＶＲ１受容体（例えば、米国特許６，４８２，６１１のＧｅｎＢａｎｋ受付番号ＡＦ３２７０６７，ＡＪ２７７０２８およびＮＭ＿０１８７２７；およびある種のヒトＶＲ１ｃＤＮＡｓの配列は配列番号１−３に、そして暗号化されたアミノ酸配列は配列番号４および５に提供されている）、およびその他の種に見出されるそれらの同族体を含む。
「ＶＲ１モジュレーター」は、本明細書ではまた、「モジュレーター」とも表されるが、ＶＲ１活性化および／またはＶＲ１媒介シグナル伝達を調節する化合物である。本明細書で、特別に提供されるＶＲ１モジュレーターは、式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の医薬として許容される形態である。ＶＲ１モジュレーターは、ＶＲ１アゴニストまたはアンタゴニストであってもよい。モジュレーターは、ＶＲ１のＫiが１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、１０ナノモルまたは１ナノモルであると、「高親和的」に結合する。ＶＲ１のＫiを決めるための代表的なアッセイは、本明細書の実施例５において提供される。
モジュレーターは、もしそれがＶＲ１に結合するバリノイドリガンドおよび／またはＶＲ１媒介シグナル伝達を（例えば、実施例６に提供されている代表的なアッセイを用いて）阻害するならば、「アンタゴニスト」と考えられる；一般的に、そのようなアンタゴニストは、実施例６に提供されているアッセイで、ＩＣ50値が１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、そしてより好ましくは１０ナノモル未満または１ナノモルで、ＶＲ１活性化を阻害する。ＶＲ１アンタゴニストは、中性アンタゴニストおよびインバースアゴニストを含む。ある種の実施態様において、本明細書において提供されるカプサイシン受容体アンタゴニストはバニロイドではない。
ＶＲ１の「インバースアゴニスト」は、加えたバニロイドリガンドの非存在下で、ＶＲ１の活性をその基礎活性レベルより低く減少させる化合物である。ＶＲ１のインバースアゴニストはまた、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性を阻害するであろうし、および／または、バニロイドリガンドのＶＲ１への結合も阻害するであろう。バニロイドリガンドのＶＲ１への結合を阻害する化合物の能力は、実施例５に与えられるバインディングアッセイのような、バインディングアッセイによって測定し得る。ＶＲ１の基礎活性は、ＶＲ１アンタゴニストの存在によるＶＲ１活性の減少と同様に、実施例６のアッセイのような、カルシウム動員アッセイから決定することができよう。
ＶＲ１の「中性アンタゴニスト」は、ＶＲ１においてバリノイドリガンドの活性を阻害する化合物であるが、受容体の基礎活性を著しくは変化させない（即ち、バニロイドリガンドの非存在下で行われた実施例６に記載されたようなカルシウム動員アッセイにおいて、ＶＲ１活性を１０％だけ、より好ましくは５％だけ、さらにより好ましくは２％だけ、もっとも好ましくは、活性の減少が検出し得ないくらい減少させる）。ＶＲ１の中性アゴニストは、バニロイドリガンドのＶＲ１への結合を阻害するのであろう。
本明細書で使用されるように、「カプサイシン受容体アゴニスト」または「ＶＲ１アゴニスト」は、受容体の基礎活性レベルを超えて受容体の活性を上昇させる（即ち、ＶＲ１活性化および／またはＶＲ１媒介シグナル伝達を促進させる）。カプサイシン受容体アゴニスト活性は、実施例６に提供される代表的なアッセイを用いて同定し得る。一般的に、そのようなアゴニストは、実施例６に提供されるアッセイにおいて、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、より好ましくは１０ナノモル未満のＥＣ50値を有する。ある種の実施態様において、本明細書で提供されるカプサイシン受容体アゴニストはバニロイドではない。
「バニロイド」は、隣接する環炭素原子（その炭素原子の１つは、フェニル環に結合した第３の部位の結合点に対してパラ位に位置している）に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含む、いずれかのカプサイシン類似体である。バニロイドは、もし１０μＭ以下である（本明細書に記載したように定義される）Ｋｉを有するＶＲ１に結合するなら、「バニロイドリガンド」である。バニロイドリガンドアゴニストは、カプサイシン、オルバニル、Ｎ−アラキドノイル・ドパミンおよびレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を含む。バニロイドリガンドアンタゴニストは、カプサイシンおよびヨードレシニフェラトキシンを含む。
「カプサイシン受容体調節量」は、患者に投与するとき、インビトロでバリノイドリガンドのＶＲ１への結合（実施例５において提供されるアッセイを使用して）および／またはＶＲ１媒介シグナル伝達（実施例６において提供されるアッセイを使用して）を変更するのに十分な、患者内のカプサイシン受容体でのＶＲ１モジュレーター濃度を達成する量である。カプサイシン受容体は、例えば、血液、血漿、血清、ＣＳＦ、滑液、リンパ液、涙または尿のような体液中に存在している。
「治療的な有効量」は、投与するとき、治療される状態から患者が検出できる軽減を提供するのに充分な量をいう。そのような軽減は、疼痛のような１つまたはそれより多くの症状の緩和を含む、如何なる好適な判断基準を使っても検出し得る。
「患者」は、本明細書に提供されるＶＲ１モジュレーターで治療される個人のいずれをもいう。「患者」は、ヒト、コンパニオン動物のようなその他の動物（例えば、イヌおよびネコ）および家畜を含む。「患者」は、カプサイシン受容体調節に反応する状態の１つまたはそれより多くの症状（例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの曝露、痒み、尿失禁、呼吸障害、咳および／またはしゃっくり）を経験中であってもよいし、またはそのような症状がなくてもよい（即ち、予防的処置）。
ＶＲ１モジュレーター
上に指摘したように本発明は、疼痛（例えば、ニューロパシー性疼痛または末梢神経媒介疼痛）；カプサイシンへの曝露；酸、熱、光、催涙ガス空気汚染、ペパースプレーまたは関連した薬剤への曝露；喘息または慢性閉塞性肺疾患のような呼吸状態；痒み；尿失禁；咳またはしゃっくり；および／または肥満の治療を含む種々の情況において使用できるＶＲ１モジュレーターを提供する。ＶＲ１モジュレーターはまた、ＶＲ１の検出または局在のためのプローブとして、およびリガンド結合およびＶＲ１媒介シグナル伝達アッセイにおける標準として、インビトロアッセイ（例えば、受容体活性のアッセイ）において使用し得る。
本明細書において提供されるＶＲ１モジュレーターは、カプサイシンのＶＲ１への結合をナノモル（即ち、１ミクロモル以下の）濃度で、好ましくは１ナノモル以下の濃度で、より好ましくは１００ピコモル、２０ピコモル、１０ピコモルまたは５ピコモル以下の濃度で、検出可能に調節する２−置換キナゾリン−４−イルアミンである。そのようなモジュレーターは、好ましくはバリノイドではない。ある種の好ましいモジュレーターは、ＶＲ１アンタゴニストであり、実施例６に記載されるアッセイで検出できるアゴニスト活性を有しない。好ましいＶＲ１モジュレーターは、さらに、ＶＲ１に高親和性で結合し、ヒトＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの活性を実質的に阻害しない。
上に指摘したように、Ｘ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ独立してＮまたはＣＲ1であり、ＸおよびＶの少なくとも１つはＮであり、Ｒ1は上に記した通りである。ある種の実施態様において、Ｗ、ＹおよびＺの２つ以下はＮであり、それぞれのＲ1は水素である。代表的な２‐置換キナゾリン‐４‐イルアミ類似体は、限定されないが、ＷがＣＨならびにＸ、Ｖ、ＹおよびＺが表Ｉに列挙した実施態様のいずれか１つに指示されている化合物を含む。
Figure 2006515846
 代表的なキナゾリン−４−イルアミン類似体のコア構造
式Ｉおよび式ＩＩのある種の実施態様において、Ｒ7は、（ｉ）水素または（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ2−Ｃ8アルカノイル、Ｃ3−Ｃ8アルカノン、Ｃ2−Ｃ8アルキルエーテル、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ0−Ｃ8アルキル、または（５−から１０員のヘテロ環）Ｃ0−Ｃ8アルキルであり、それらの各々はＲbから独立して選ばれた０から４つの置換基で置換されている。別の実施態様の中で、Ｒ7は、（ｉ）水素または（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、Ｃ2−Ｃ6アルキルエーテル、モノまたはジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル、フェニルＣ0−Ｃ4アルキル、５または６員のヘテロアリールＣ0−Ｃ4アルキル、または５から７員のヘテロシクロアルキルＣ0−Ｃ4アルキルであり、それらの各々はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシルおよびハロＣ1−Ｃ4アルコキシルから独立して選ばれた０から４つの置換基で置換されている。代表的なＲ7基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルキルエーテル、モノおよびジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル、６員のヘテロ環およびベンジルであり、これらの各々は、ヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれた０から３個の置換基で置換されている。
換言すれば、Ｒ7は、Ｒ5またはＲ6基と一緒に（Ｒ7が結合したＯおよびＯとＲ5またはＲ6の間のどのような炭素原子とでも共に）、４から１０員の単環または二環基のような、所望ならば置換されたヘテロ環を形成してもよい。得られたヘテロ環は、例えば、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシル、ハロＣ１‐Ｃ４アルコキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルカノイル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロ環Ｃ０‐Ｃ８アルキルおよびヘテロ環Ｃ１‐Ｃ８アルコキシカルボニルから独立して選ばれた、０から４つ（例えば、０、１または２）の置換基で置換されていてもよい。
ある種の実施態様内で、式ＩおよびＩＩＩのＲ3またはＲ4は、それぞれ独立して（ｉ）水素；および（ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ２‐Ｃ８アルケニル、Ｃ２‐Ｃ８アルキニル、Ｃ３‐Ｃ８アルカノン、Ｃ１‐Ｃ８アルカノイル、Ｃ２‐Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ６‐Ｃ８アリールＣ０‐Ｃ８アルキル、（５‐１０員環ヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ８アルキルおよび（ＳＯ２）Ｃ１‐Ｃ８アルキル（その各々は、Ｒｂから独立して選択された０から４個の置換基で置換されている）；から選ばれ、その各々はＲbから独立して選ばれた０から４つの置換基で置換されている。別の実施態様において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して（ｉ）水素および（ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ２‐Ｃ８アルケニル、フェニルＣ０‐Ｃ４アルキル、インダニルＣ０‐Ｃ４アルキル、５‐６員のヘテロ環Ｃ０‐Ｃ４アルキルおよび（５‐７員のヘテロ環アルキル）Ｃ０‐Ｃ４アルキル、その各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシルおよびハロＣ１‐Ｃ６アルコキシルから独立して選択された０個から４個の置換基で置換されている；から選ばれる。代表的なＲ3およびＲ4基は、
水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、（５‐７員環ヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ４アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテル、インダニル、ベンジル、１‐フェニル‐エチル、１‐フェニル‐プロピルおよび２‐フェニル‐エチル、その各々は、水素、ハロゲン、およびＣ１‐Ｃ４アルキルから独立に選択された０個から３個の置換基で置換される；を含む。例えば、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一つが、ピリジルＣ０‐Ｃ４アルキル、ピリミジルＣ０‐Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０‐Ｃ４アルキルまたはテトラゾリルＣ０‐Ｃ４アルキルであってよく、その各々は、０、１または２個の置換基で置換される。好ましくは、少なくともＲ3およびＲ4の１つは水素ではない。ある種の実施態様において、式ＩおよびＩＩＩの化合物は［２‐ピロリジン‐１‐イルメチル‐７‐（３‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イル）‐キナゾリン‐４‐イル］‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐アミンではない。
別の実施態様内で、式ＩおよびＩＩＩのＲ3および／またはＲ4は、所望ならば置換されたヘテロ環を形成してもよい。例えば、Ｒ3およびＲ4は、それらが結合しているＮと共に、所望ならば置換されたヘテロ環を形成してもよい；または、Ｒ3およびＲ4の１つは、Ｒ5またはＲ6部分と一緒に（Ｒ3およびＲ4が結合しているＮと共に、およびそのＮと、結合しているＲ5またはＲ6の間に位置している如何なる炭素原子とでも共に）所望ならば置換されたヘテロ環を形成してもよい。いずれかの場合において、結果として得られるヘテロ環は例えば、０から４個の置換基で置換された４、５または６から１０員のヘテロ環、単環または二環基（例えば、１から４つの置換基または０、１または２つの置換基）であり得る。ある種の実施態様において、各置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシル、ハロＣ１‐Ｃ４アルコキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルカノイル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび（４‐１０員環）ヘテロ環Ｃ０‐Ｃ８アルキルから独立して選ばれたものである。ある種の実施態様において、各置換基は、あるとすれば、メチル基またはエチル基のような低級アルキル基である。
Ｒ3および／またはＲ4を含むヘテロ環基は、所望ならば置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であってもよい。そのようなヘテロ環基は、例えば、アゼパン、アゾシン、ベンズイミダゾリン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、シンノリン、デカヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、１，４‐ジオキサ‐８‐アザ‐スピロ［４．５］デカン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、インダゾール、インドリン、インドール、イソキノリン、キノキサリン、モルホリン、ナフチリジン、オクタヒドロキノリン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピリダジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、チオモルホリンまたはチオモルホリン１，１‐ジオキシドを含む。一つの好適なヘテロアリール基は、３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソキノリン‐２‐イルである。
式Ｉ−ＩＩＩのある種の化合物において、Ｒ5およびＲ6は、独立して（それぞれ）水素または所望ならば置換されたＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；さらに、代わりに、Ｒ5またはＲ6の何れも、如何なる別のＲ5またはＲ6と一緒に、所望ならば置換された５から７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、または（上記で考察したように）Ｒ7、Ｒ3またはＲ4と一緒に所望ならば置換されたヘテロ環を形成してもよい。好ましくは、１つ以下のＲ5またはＲ6部分は、別の基と一緒に、炭素環またはヘテロ環を形成する。ある化合物において、Ｒ5またはＲ6の１つは、水素またはメチルであり、その他は水素である。さらなる化合物において、各々のＲ5およびＲ6は水素である。変数ｎは、一般に、１、２または３であり；ある化合物においては、ｎは１である。式Ｉ〜ＩＩＩの別の化合物において、ｎは２および３から選ばれる。
式Ｉ〜ＩＩＩのある種の実施態様において、Ａｒ1およびＡｒ2は、所望ならば置換されたフェニルおよび所望ならば置換された５から７員のヘテロ環から独立して選ばれる。例えば、Ａｒ1およびＡｒ2は、各々が０、１または２個の置換基で置換されている、フェニルおよび６員芳香族ヘテロ環から独立して選択されてもよい。Ａｒ1およびＡｒ2の置換基は、一般的に式ＬＲa、式中Ｌは結合手、
Figure 2006515846
であり；そしてＲaは上記の通りである；の基である。もし、Ｌが結合手であれば、ＲaはＡｒ1またはＡｒ2の環原子に直接結合している；さもなくば、Ｌは環原子とＲaの間に位置している。もし、Ｒaがハロゲン、シアノまたはニトロであれば、Ｌは一般的に結合手であることは明らかであろう。上記に示したＬ部分の構造図において、左側の結合手は、環原子につながっており、そして右側の結合手は、Ｒaにつながっている。
ある種の実施態様において、Ａｒ1は、フェニルまたはピリジルであり、それらの各々は、上記した０から３つの置換基で置換されており；好ましくはそのような置換基は、もしあるとすれば、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、およびハロＣ１‐Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる。例えば、Ａｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、およびハロＣ１‐Ｃ４アルコキシから独立して選ばれたものである。もし１つまたはそれより多くのＡｒ1置換基が存在するならば、少なくとも１つのそのような置換基は、好ましくは、オルト位に位置している（例えば、Ａｒ1は、２位で置換されたフェニル、または３位で置換されたピリジン−２−イルであり得る）。Ａｒ1基は、限定されないが、ピリジン‐２‐イル、３‐メチル‐ピリジン‐２‐イル、３‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イル、３‐ハロ‐ピリジン‐２‐イル、フェニル、２‐メチル‐フェニル、３‐トリフルオロメチル‐フェニルおよび３‐ハロ‐フェニルを含む。
Ａｒ2基は、限定されないが、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルを含み、その各々は上記のように、所望ならば置換されている。好ましいＡｒ2基は、フェニル、ピリジル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルであり、その各々は上記のように、所望ならば置換されている。ある種の実施態様において、Ａｒ2は、フェニルまたはピリジルであり、その各々は、上記のように、０、１または２つの置換基で置換されている。
上述した任意の置換基は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１‐Ｃ６アルカノイル、‐（ＳＯ２）Ｒｄ、‐Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｄおよびＮ[Ｓ（Ｏｍ）Ｒｘ]Ｓ（Ｏｍ）Ｒｄから独立して選択される；ここで、ｍは１または２であり、Ｒｘは水素またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり、そしてＲｄはＣ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、アミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノまたは５から１０‐員環のＮ‐結合ヘテロ環基であり；ここで各々のＲｄは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシおよびハロＣ１‐Ｃ４アルコキシから独立して選ばれた０個から２個の置換基で置換される。Ａｒ2のある種の置換基（例えば、Ａｒ2がフェニルまたはピリジル）は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルキルエーテル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、および式−（ＳＯ2）Ｒdまたは−ＳＯ2Ｎ（Ｒx）-Ｒdの基であり、式中Ｒdは、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはハロＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選ばれる。例えば、各置換基は、ある種の実施態様において、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロＣ1−Ｃ4アルキル、シアノ、および、式−（ＳＯ2）Ｒdであり、式中Ｒdは、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはハロＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれる。ある種のＡｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびハロＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれた、１つまたは２つの置換基を有している。
ある種の実施態様において、１つのＡｒ2置換基は、６員のＡｒ2のパラ位に位置している。任意のＡｒ2置換基は、上記の通りであり、そして、例えば、Ｒaが、（ｉ）水素、ハロゲン、シアノおよびニトロ；および（ｉｉ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、および４から１０員のヘテロ環（それらのそれぞれは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびハロＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選ばれた０から４つの置換基で置換されている）から、それぞれ、独立して選ばれる基を含む。好ましいＲa部分は、
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、モノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１‐Ｃ６アルカノイル、‐（ＳＯ２）Ｒａ、‐ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ、およびＮ（Ｓ（Ｏ）ｍ）２を含む；式中、ｍは１または２、Ｒxは水素またはＣ1−Ｃ6アルキル、およびＲaは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、または５から１０員のＮ結合ヘテロ環基であり、それぞれのＲaは、式Ｉに記載されたように０から４つの置換基で置換される。好ましいＡｒ2置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロＣ1−Ｃ4アルキルおよび式−（ＳＯ2）Ｒa（式中、Ｒaは、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはハロＣ1−Ｃ4アルキルである）を含む。
ある種の好ましいＡｒ2基は、フェニル、ピリジン‐２‐イルおよびピリジン‐３‐イルで、その各々はハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ‐ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、２，２，２‐トリフルオロ‐１‐メチルエチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン‐２‐スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルまたは２，２，２‐トリフルオロエタンスルホニルでパラ位置に置換されている基である。用語「パラ位」は、分子のコアに結合している点に対してパラ位にある６員のＡｒ2基の位置を表すために本明細書では使われている。いいかえると、もしＡｒ2がフェニルであるならば、４位がパラ位である；もしＡｒ2がピリジン−２−イルであるならば、５位がパラ位である；そして、もしＡｒ2がピリジン−３−イルであるならば、６位がパラ位である。パラ位でないような付加的置換が、またある種の好ましいＡｒ2基（好ましくは２つより多くない付加的置換、そしてより好ましくは、０または１つの付加的置換）に存在する可能性がある。
本明細書に提供されるある種の化合物は、下位式Ｉａ−Ｉｃ、ＩＩａ−ＩＩｄ、およびＩＩＩａ−ＩＩＩｄ（式中Ａ、ＢおよびＣは、独立してＮまたはＣＨであり、その他の置換基は式Ｉ−ＩＩＩまたはそれらの好ましい実施態様について上記の通りである）の１つまたはそれより多くを満足している。ある種の実施態様におけるＸは、ＮまたはＣＨである。（ＬＲa）1-3は、上記のようにＬＲaから独立して選ばれた１、２または３環の置換基を示し；（ＬＲa）0-2は、上記したようにＬＲaから独立して選ばれた０、１または２環の置換基（パラ位に示した置換基に加えて）を示す。
Figure 2006515846
上記の下位式のある種の化合物において、ＹおよびＺは、独立してＣＨまたはＮである。さらに、式Ｉａ、ＩＩｂおよびＩＩＩｂにおいて、Ａｒ1は、非置換の、またはハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはハロＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたピリジルであり；Ａｒ2は、非置換の、またはＣ1−Ｃ4アルキル、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、ハロＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルエーテルまたは式−（ＳＯ2）Ｒdの基（式中、ＲdはＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロＣ1−Ｃ4アルキルである）で置換されたフェニルまたはピリジルであり；そしてＲ5およびＲ6は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれたものである。式ＩＩａ−ＩＩｅのある種の化合物において、Ｒ7は、（ａ）水素；または（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたはフェニルＣ0−Ｃ4アルキル（これらの各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびハロＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれた０、１また２つの置換基で置換される）である。式ＩＩＩａ−ＩＩＩｅのある種の化合物において、Ｒ3およびＲ4は、（ａ）（ｉ）水素；および（ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、（５から７員環ヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ４アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテル、インダニル、ベンジル、１‐フェニル‐エチル、１‐フェニル‐プロピル、および２‐フェニル‐エチル；から独立して選ばれ、これらの各々は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびハロＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれた０から３の置換基で置換されている；または（ｂ）一緒に、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびハロＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれた０から３個の置換基で置換されている、５から７員のヘテロシクロアルキルを形成する。式ＩＩｃ−ＩＩｅにおいて、Ｒ6は好ましくは水素またはメチルである。
本発明のある種の実施態様において、式ＩＩＩおよびその下位式（例えば、ＩＩＩａ−ＩＩＩ］ｅ）の好ましい化合物には、ｎが１であるとき、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つが水素ではないような化合物が含まれる。
式Ｉ−ＩＩＩおよびそれらの下位式の代表的な化合物は、限定されないが、実施例１−３に特定的に記載されたものを含む。そこに列挙された特定の化合物は代表的なもののみであり、本発明の範囲を限定することを意図していないことは明白であろう。さらに、上に指摘したように、本発明の全ての化合物は、水和物または酸付加塩のような医薬として許容される形態として存在することも可能である。
本明細書において提供される２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体は、インビトロＶＲ１リガンド結合アッセイおよび／またはカルシウム動員アッセイ、後根神経節アッセイまたはインビボ疼痛緩和アッセイのような機能的アッセイを用いて決定されるように、検出可能にＶＲ１活性を変える（調節する）。「ＶＲ１リガンド結合手アッセイ」についての本明細書における文献は、実施例５に提供されたように、標準インビトロ受容体結合アッセイを意味することを意図しており、そして「カルシウム動員アッセイ」（また、「シグナル伝達アッセイ」を意味する）は、実施例６に記載されたように実行され得る。簡単にいうと、ＶＲ１への結合を評価するために、競合アッセイが実施されるであろうし、そこでは、ＶＲ１調製物が、ＶＲ１に結合する標識化された（例えば、125Ｉまたは3Ｈ）化合物と非標識試験化合物と共にインキュベートされる。本明細書において提供されるアッセイにおいて、使用するＶＲ１は、好ましくは、哺乳類のＶＲ１、より好ましくはヒトまたはラットＶＲ１である。受容体は、組換えで発現されたもの、または自然に発現されたものが可能である。ＶＲ１調製物としては、例えば、ヒトＶＲ１を組換えで発現するＨＥＫ２９３またはＣＨＯ細胞からの膜調製物が可能である。ＶＲ１に結合するバニロイドリガンドを検出可能に調節する化合物とのインキュベーションは、化合物の非存在下で結合した標識量に比較して、ＶＲ１調製物に結合した標識量を減少または増加させる。この減少または増加は、本明細書に記載したように、ＶＲ１でのＫiを決定するのに使用し得る。一般的に、そのようなアッセイ内でのＶＲ１調製物に結合した標識量を減少する化合物が好ましい。
上に指摘したように、ＶＲ１アゴニストである化合物は、好ましくは、ある種の実施態様内にあるものである。そのような化合物のＩＣ50値は、実施例６に提供されているように、標準インビトロＶＲ１媒介カルシウム動員アッセイを用いて決定し得る。簡単には、カプサイシン受容体を発現する細胞を、対象となる化合物および細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、Ｃａ＋＋と結合したとき蛍光シグナルを産生する、フルオ−３またはフルオ−２（両方とも、例えば、Molecular Probes, Eugene, ORから入手できる）のような膜透過性カルシウム感受性色素）と接触させる。そのような接触は、好ましくは、溶液中の化合物および指示薬のいずれか、または両方を含むバッファまたは培地中で、細胞の１つまたはそれより多くの培養を行うことである。この接触は、色素が細胞に入り得るのに充分な時間（例えば、１−２時間）だけ維持される。この細胞を、過剰の色素を除去するため洗浄または濾過し、そして、バニロイド受容体アゴニスト（例えば、カプサイシン、ＲＴＸまたはオルバニル）と、典型的にはＥＣ50濃度に等しい濃度で接触させ、次いで蛍光応答を測定する。アゴニスト接触細胞が、ＶＲ１アンタゴニストである化合物と接触すると、蛍光応答は、試験化合物の非存在下でアゴニストと接触している細胞と比較して、一般的に少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％、およびより好ましくは少なくとも８０％だけ減少する。本明細書において提供されるＶＲ１アンタゴニストに対するＩＣ50は、好ましくは、１マイクロモル以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下または１ｎＭ以下である。
別の実施態様において、カプサイシン受容体アゴニストである化合物が好ましい。カプサイシン受容体アゴニスト活性は、一般的に実施例６に記載したようにして決定される。細胞がＶＲ１アゴニストである化合物の１マイクロモルと接触すると、蛍光応答が、細胞が１００ｎＭのカプサイシンと接触するときに観察される減少量の少なくとも３０％の量だけ一般的に増加する。本明細書において提供されるＶＲ１アゴニストに対するＥＣ50は、好ましくは１マイクロモル以下、１００ｎＭ以下、または１０ｎＭ以下である。
ＶＲ１調節活性はまた、換言すれば、実施例９において提供されるように培養後根神経節アッセイおよび／または実施例１０において提供されるようにインビボ疼痛緩和アッセイを用いて評価し得る。本明細書において提供される化合物は、本明細書で提供される１つまたはそれより多くの機能性アッセイでのＶＲ１活性について統計的に有意な特異的効果を有している。
ある種の実施態様内において、本明細書に提供されるＶＲ１モジュレーターは、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはニコチン性アセチルコリン受容体のような、別の細胞表面受容体に結合するリガンドを実質的には調節しない。換言すれば、そのようなモジュレーターは、ヒト上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼまたはニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的には阻害しない（例えば、そのような受容体でのＩＣ50またはＩＣ40は、好ましくは、１マイクロモルより大きく、そしてより好ましくは、１０マイクロモルより大きい）。好ましくは、モジュレーターは０．５マイクロモル、１マイクロモルまたは、より好ましくは１０マイクロモルの濃度で、ＥＧＦ受容体活性またはニコチン性アセチルコリン受容体活性を検出できるほどには阻害しない。細胞表面受容体活性を決定するためのアッセイは、市販品として入手可能であり、それにはPanvera（Madison, WI）から得られるチロシンキナーゼアッセイキットが包まれる。
本明細書で提供される好ましいＶＲ１モジュレーターは、鎮静作用がない。別の言葉でいえば、（実施例１０において提供されるモデルのような）疼痛緩和を決定するための動物モデルにおける疼痛消失を与えるのに充分な最低投与量の２倍であるＶＲ１モジュレーターの投与量でも、鎮静作用がほんの一時的なものであるか（即ち、疼痛緩和が続く時間の１／２より多くない間続く）、または好ましくは、（Fitzgeraldら、Toxicology 49(2-3):433-9(1988)によって記載された方法を使った）鎮静の動物モデルアッセイにおいて、統計的に有意な鎮静ではない。好ましくは、痛覚消失を与えるのに充分な最低投与量の５倍の投与量で、統計的に有意な鎮静を生じないことである。より好ましくは、本明細書に提供されるＶＲ１モジュレーターは、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静注投与量で、または１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口投与量で、鎮静作用を生じないことである。
所望ならば、本明細書において提供されるＶＲ１モジュレーターは、以下に限定はされないが、経口でのバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、なお、さらにより好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満、そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口投与量で、化合物の治療有効濃度が達成される程度に、経口による生物学的利用ができる）、毒性（好ましいＶＲ１モジュレーターは、カプサイシン受容体の調節作用量が被験者に投与されるときに、非毒性である）、副作用（好ましいＶＲ１モジュレーターは、化合物の治療的に有効な量が被験者に投与されるときに、プラセボに匹敵する副作用を生じる）、血清タンパク質結合ならびにインビトロおよびインビボ半減期（好ましいＶＲ１モジュレーターは、Ｑ．Ｉ．Ｄ．（１日４回）投与で、好ましくはＴ．Ｉ．Ｄ．（１日３回）投与で、より好ましくはＢ．Ｉ．Ｄ．（１日２回）投与で、および最も好ましくは１日１回投与で認められるインビボ半減期に等しいインビトロ半減期を表す）を包むいくつかの薬理学的性質について評価される。さらに、上記のような総１日経口投与量で治療効果がでる程度に調節できるようＣＮＳ（中枢神経系）ＶＲ１活性を調節することによって、疼痛を治療するために使用されるＶＲ１モジュレーターに対しては、血液脳関門の分別透過が望ましく、一方、末梢神経媒介疼痛を治療するために使用されるＶＲ１モジュレーターの低い脳内レベルが好ましい（即ち、そのような投与量は、ＶＲ１活性を顕著に調節するのに充分な化合物の脳内（例えば、ＣＳＦ（脳脊髄液））レベルを与えない）。技術上公知の通常のアッセイがこれらの性質を評価しそして、特定の使用のための優れた化合物を同定するために使用される。例えば、バイオアベイラビリティを予測するために使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横断する輸送を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を与えられた（例えば、静脈内）実験動物における化合物の脳内レベルから予測し得る。血清タンパク質結合を、アルブミン結合アッセイから予測できる。化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、本明細書の実施例７に記載されたようにミクロソームの半減期のアッセイから予測可能である。
上に指摘したように、本明細書に提供される好ましいＶＲ１モジュレーターは非毒性である。一般的に、ここで使用される用語「非毒性」は、相対的な意味で理解すべきであり、そして、哺乳類（好ましくはヒト）への投与についての米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって認可された如何なる物質をも表すことを意図しており、また、確立された判断基準を有するとはいえ、哺乳類（好ましくはヒト）への投与についてのＦＤＡによる認可に気を使っている。加うるに、高度に好ましい非毒性化合物は、一般的に以下の判断基準の１つまたはそれより多くを満足している：（１）細胞ＡＴＰ産生を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を起こさない、および（４）肝酵素の実質的な放出を起こさない。
本明細書において使用されるように、「細胞ＡＴＰ産生を実質的に阻害しない」ＶＲ１モジュレーターは、本明細書の実施例８に示された判断基準を満足する化合物である。いいかえれば、そのような化合物の１００マイクロモルで実施例８に記載したように治療された細胞は、非治療細胞において検出されるＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを表す。より高度に好ましい実施態様において、そのような細胞は、非治療細胞において検出されるＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを表す。
「心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない」ＶＲ１モジュレーターは、治療的に有効なインビボ濃度を得る最小投与量の２倍の投与で、ブタ、ミニブタまたはイヌにおいて、（心電図検査により決定されたように）心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない化合物である。ある種の好ましい実施態様において、非経口的または経口的に投与された０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０または５０ｍｇ／ｋｇの１回投与量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計的に有意な」は、スチューデントのＴ検定のような統計的有意な標準パラメトリックアッセイを使用して測定された有意水準がｐ＜０．１レベル、または、より好ましくは、ｐ＜０．０５で対照からの変動をもたらすことを意味する。
もし、治療的に有効なインビボ濃度を得る最小投与量の２倍で５〜１０日間、実験動物齧歯類（例えば、マウスまたはラット）を毎日治療して、対応対照を上回る肝臓対体重比の増加が１００％のみであれば、ＶＲ１モジュレーターは「実質的な肝肥大を起こさない」といえる。より高度な好ましい実施態様において、そのような投与量は、対応対照を７５％または５０％上回る肝臓肥大を起こさない。もし非齧歯類動物（例えば、イヌ）を使用すると、そのような投与量は、対応非治療対照を５０％を上回る肝臓対体重比の増加もたらしてはならない、好ましくは肝臓対体重比の増加は２５％以下、より好ましくは１０％以下である。そのようなアッセイでの好ましい投与量は、非経口または経口投与で、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０または５０ｍｇ／ｋｇを含む。
同様に、もし、治療的に有効なインビボ濃度を得る最低投与量の２倍の投与によって、対応偽薬治療対照を１００％も超えるところまで、実験動物齧歯類においてＡＬＴ、ＬＤＨまたはＡＳＴの血清レベルが上昇しないなら、ＶＲ１モジュレーターは「肝酵素の実質的な放出を起こさない」といえる。換言すれば、もし、インビトロ肝細胞アッセイにおいて、化合物の最小インビボ治療的濃度の２倍に等しい（培地またはインビトロで肝細胞と接触およびインキュベートされる別のそのような溶液における）濃度によって、培地中に見られるベースラインレベル以上に、対応偽薬治療対照細胞からそのような肝酵素の培地中へ検出可能な放出がもたらされないならば、ＶＲ１モジュレーターは「肝酵素の実質的な放出を起こさない」といえる。より高度な好ましい実施態様において、そのような化合物の濃度が、化合物の最小インビボ治療的濃度の５倍、および好ましくは１０倍であるとき、そのようないずれかの肝酵素の培地中へのベースラインレベル以上の検出可能である放出はない。
別の実施態様において、ある種の好ましいＶＲ１モジュレーターは、最小の治療的有効インビボ濃度に等しい濃度において、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性、またはＣＹＰ３Ａ４活性のようなミクロソームシトクロムＰ４５０酵素活性を阻害または誘発しない。
ある種の好ましいＶＲ１モジュレーターは、最小治療的有効インビボ濃度に等しい濃度で（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核アッセイ、Ames小核アッセイ、spiral小核アッセイ、その他を使用して決定されるように）染色体異常誘発性ではない。別の実施態様において、ある種の好ましいＶＲ１モジュレーターは、そのような濃度で（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）姉妹染色分体交換を誘発しない。
検出の目的のために、より詳細に以下で考察されるように、本明細書において提供されるＶＲ１モジュレーターは、放射性同位元素標識化または放射能標識化されていてもよい。例えば、式Ｉ〜ＩＩＩに列挙された化合物は、通常、天然に見出される原子質量または質量数とは異なった原子質量または質量数を有する同じ元素の原子によって置換されている１つまたはそれより多くの原子を有している。本明細書において提供される化合物中に存在し得る同位元素の例としては、2Ｈ、３Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ，32Ｐ，35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素を含む。さらに、重水素（即ち、2Ｈ）のような重同位元素との置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、あるいは投与量条件の減少によるある種の治療的利点をもたらすので、いくつかの場合には好ましい。
ＶＲ１モジュレーターの製造
２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体は一般的に、標準の合成法を使って製造し得る。出発材料は、Sigma-Aldrich Corp. （St. Louis, MO）のようなサプライヤーから市販品として入手可能であり、また確立されたプロトコールを使用して市販で入手可能な前駆体から合成することも可能である。例示として、スキーム１〜１３のいずれかに示したものと同様の合成経路を、合成有機化学の技術において公知の合成方法、または当業者に理解されているような、それらの変形と共に使用してもよい。以下のスキームにおける置換基は、本明細書における式Ｉ〜ＩＩＩの少なくとも１つと一致する如何なる基をも表す。構造が２つ以上の置換基「Ｒ」を有する場合には、各々のＲは別のＲ基のいずれかからも独立して選ばれる。
それに続くスキームにおいて、用語「活性化する」は、アミド部分のカルボニルが、好適な脱離基（Ｌ）に変換される合成的転換を表す。そのような転換は、一般構造ＩＩ（スキームＩ）、２Ｇ（スキーム１）２）、３Ｇおよび３Ｌ（スキーム３）、４Ｃ（スキーム４）、５Ｆ（スキーム５）、７Ｈ（スキーム７）、１０Ｈ（スキーム１０）、１２Ｉ（スキーム１２）および１３Ｉ（スキーム１３）の化合物を製造するために使用し得る。この転換を実行するために適した試薬は、有機合成の当業者に公知であり、限定はされないが、ＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3およびトリフリック酸無水物を含む。
用語「触媒」は、限定はされないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）酢酸塩のような好適な遷移金属触媒を表す。加えるに、触媒系は、限定はされないが、２‐（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよびトリ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィンのようなリガンドを含み、そして、また、Ｋ3ＰＯ4、Ｎａ2ＣＯ3あるいは、ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような塩基を含む。遷移金属触媒反応は、限定されないが、
トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ，Ｎ‐メチルピロリジノン、エチレングリコール、ジメチルエーテル、ジグライムおよびアセトニトリルを含む種々の不活性溶媒を使用して室温または高温で実施し得る。好適な金属アリール試薬と同時に使用するとき、遷移金属触媒（ヘテロ）アリール−アリールカップリング反応が、一般構造１Ｃ（スキーム１）、２Ａ（スキーム２）、３Ｄ（スキーム３）、５Ｃ（スキーム５）、６Ｃ（スキーム６）、１１Ｄ（スキーム１１）、１２Ｃ（スキーム１２）および１３Ｃ（スキーム１３）を含む化合物を製造するのに使用し得る。普通に採用される試薬／触媒対は、アリールボロン酸／パラジウム（０）（Suzuki反応；Miyaura and Suzuki (1995) Chemical Reviews 95:2457）およびアリールトリアルキルスタンナン／パラジウム（０）（Stille反応；T.N.Mitchell,(1992) Synthesis 9:803-815）、アリール亜鉛／パラジウム（０）およびアリールグリニャール／ニッケル（ＩＩ）を含む。
用語「脱メチル化」は、３−Ｄから３−Ｅへの変換（スキーム３）により例示されるように、機能的にメチルエステルにおけるＭｅ−Ｏ結合手の開裂を表す。この転換は、有機合成の当業者に公知の種々の方法において実行でき、限定されないが、ＨＢｒ処理、ルイス酸／求核試薬の組合せでの処理、トリメチルシリルヨード処理などを含む。
スキーム１１における「ジアゾ化」は、第一級芳香族アミンをジアゾニウム塩に変換するプロセスを表す。この転換は、有機合成の当業者に公知の多くの方法で生成させ得るところの、芳香族アミンを亜硝酸で処理することによって実行される。かくして生成したジアゾニウム基は、スキーム１１に示したようにＣｕＣＮ（ザンドマイヤー反応）で処理することにより、シアノ基によって置換し得る。
スキーム１２において、用語「脱保護する」は、有機合成の当業者に公知の種々の方法を用いて、ベンジル型エーテルのＣ−Ｏ結合手を開裂し「脱保護」アルコールを与えるプロセスを表す。これは、一般式１２Ｉの化合物が、一般式１２Ｊの脱保護アルコールに変換し得るスキーム１２において例示されている。この転換を有効にする方法は、限定されないが、水素ガスとパラジウムカーボンまたはラネーニッケルのような好適な触媒系を使用する水素化分解を含む。有機合成の当業者によって使用される保護および脱保護方法の概要については、Greene, T. and Wuts, P. Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）,3rd. Ed., John Wiley and Sons, 1999を参照のこと。
用語「加水分解する」は、水との反応によってニトリル基をアミド基に変換することを表す。水との反応は、有機合成の当業者に公知の種々の酸または塩基によって触媒させ得る。このプロセスは、８−Ｂから８−Ｃ（スキーム８）および１０−Ｅから１０−Ｆ（スキーム１０）の変換によって例示される。
用語「酸化する」は、メチル基をカルボン酸基に変換する、合成的変換を表す。そのような変換は、１Ｅ、６Ｄ、１２Ｅおよび１３Ｅ（それぞれ、スキーム１、６、１２および１３）のような化合物を合成するために使用できる。有機合成の当業者に公知の種々の試薬を、限定はされないが、塩基性媒体（例えば、ＮａＯＨ溶液または水性ピリジン）中のＫＭｎＯ4および酸性媒体（例えば、Ｈ2ＳＯ4）中のＫ2Ｃｒ2Ｏ7を含み、この転換を実行するために使用し得る。
以下のスキームにおける用語「還元する」は、ニトロ基をアミノ基に還元するプロセスを表す。この転換は、限定されないが、接触水素化、ＳｎＣｌ2での還元、および三塩化チタンでの還元を含む、有機合成の当業者に公知の多くの方法において実行し得る。還元方法の概要については、Hudlicky, M. Reduction in Organic Chemistry（有機化学における還元）, ACS Monograph 188, 1996を参照のこと。
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ある種の実施態様において、ＶＲ１モジュレーターは、化合物が異なった立体異性形で存在し得るように１つまたはそれより多くの不斉炭素を含有してもよい。そのような形は、例えば、ラセミ体または光学活性体であることができる。上に指摘したように、全ての立体異性体が本発明に包含される。それにもかかわらず、単一のエナンチオマー（即ち、光学活性形）を得ることが望ましいであろう。単一のエナンチオマーを調製する標準的方法は、不斉合成およびラセミ体の分割を含む。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーのような通常の方法によって達成し得る。
化合物は、放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆体を使用した合成を実行することによって、放射性標識化し得る。各放射性同位体は、好ましくは、炭素（例えば、14Ｃ）、水素（例えば、3Ｈ）、硫黄（例えば、35Ｓ）、またはヨウ素（例えば、125Ｉ）である。トリチウム標識化合物もまた、トリチウムを入れた酢酸中でのプラチナ触媒化交換、トリチル化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、または基質として化合物を使用するトリチウムガスでの不均一触媒交換を経て、触媒的に製造することができる。さらに、ある種の前駆体を、トリチウムガスでトリチウム・ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、またはトリチウム化ホウ素ナトリウムを使用した還元に、好適に処すことが可能である。放射能標識化合物の製造は、放射能標識プローブ化合物の受注合成に特化している放射性同位体のサプライヤーによって、通常実施されているであろう。
医薬組成物
本発明はまた、少なくとも１つの生理学的に許容される担体または添加物と一緒に、１つまたはそれより多くのＶＲ１モジュレーターを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、例えば、１種またはそれ以上の水、バッファ（例えば、中性緩衝生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水）、エタノール、ミネラルオイル、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、ショ糖またはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、佐剤、ポリペプチドまたはグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤またはグルタチオンおよび／または保存剤を含んでいる。加えるに、他の有効成分が、本明細書に提供された医薬組成物の中に包含されてもよい（しかし、必須ではない）
医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、経直腸または非経口投与を含む、如何なる好適な投与様式に対しても処方し得る。本明細書に使用する用語「非経口」は、皮下、腸管内、血管内（例えば、腸脈内）、筋肉内、脊髄内、頭蓋内、クモ膜下内および腹腔内注射、ならびに類似の注射または注入技術のいずれも含む。ある種の実施態様において、経口に適した組成物が好ましい。そのような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、飴、水性または油性懸濁液、分散粉または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシルを含む。更に別の実施態様において、本発明の組成物は、凍結乾燥剤として処方してもよい。局所投与用の処方は、ある種の条件のために（例えば、火傷またはかゆみのような皮膚状態の治療において）好ましいであろう。膀胱内へ直接投与するための処方（膀胱内投与）は、尿失禁の治療のために好ましいであろう。
経口用組成物はさらに、訴求性のある美味な製剤を提供するために、甘味料、着香料、着色料および／または保存料のような１つまたはそれより多くの成分を含んでもよい。錠剤は、錠剤を製造するのに適した生理学的に許容される添加剤を混合した有効成分を含有する。そのような添加剤は、例えば、不活性な賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、顆粒化および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）を含む。錠剤は、被覆されていなくても、または、消化管内で崩壊および吸収を遅らせ、そしてそのことによってより長い期間にわたって持続した作用を与えるための公知の技術によって、被覆されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間を遅らせる材料が採用される。
経口用処方はまた、有効成分が不活性固形賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは、有効成分が水または油媒体（例えば、ピーナツオイル、流動パラフィンまたはオリーブオイル）と混合されている軟質カプセルとして提示される。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した添加剤と混合された有効物質を含有する。そのような添加剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）、および分散または湿潤剤（例えば、レシチンのような天然に存在するリン脂質、アルキレンオキシドとステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸との縮合物、エチレンオキシドとヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなヘキシトールとの縮合物、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびポリエチレンソルビタンモノオレエートのような無水ヘキシトールとの縮合物）を含む。水性懸濁液は、また、１つまたはそれより多くの保存料、例えばｐ−ヒドロキシル安息香酸エチル、またはｎ−プロピル、１つまたはそれより多くの着色剤、１つまたはそれより多くの着香料、およびショ糖またはサッカリンのような１つまたはそれより多くの甘味剤を含んでもよい。
油性懸濁液は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油またはココナツ油）または流動パラフィンのようなミネラルオイル中に懸濁することによって処方可能である。油性懸濁液は、蜜ろうなどの粘稠剤、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有する。上記に示したような甘味料および／または着香料は、美味な経口製剤を提供するために加えられる。そのような懸濁液は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存される。
水の添加による水性懸濁液の製剤に適した分散粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１つまたはそれより多くの保存料と混合した有効成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上に挙げたものによって例示されている。甘味料、着香料および着色料のようなさらなる添加剤も提示されるであろう。
医薬組成物はまた、水中油型懸濁剤として処方され得る。油相は、植物油（例えば、オリーブオイルまたはラッカセイ油）、ミネラルオイル（例えば、流動パラフィン）またはこれらの混合物である。好適な乳化剤は、天然に存在するガム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するリン脂質（例えば、ダイズレシチン、おおび脂肪酸およびヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル）、無水物（例えば、ソルビタンモノオレエート）および脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトールのエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を含む。エマルジョンは、また、１つまたはそれより多くの甘味料および／または着香料を含む。
シロップおよびエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖のような甘味剤と共に処方される。そのような処方はまた、１つまたはそれより多くの粘滑剤、保存料、着香料および／または着色料を含む。
局所投与用処方は典型的には、有効剤と追加の選択的な成分の存在下または非存在下で組合された局所媒体を含む。好適な局所媒体および追加成分は公知であり、媒体の選定は、特定の物理的形状および輸送様式に依存していることは明らかであろう。局所媒体は、水；アルコール（例えば、エタノールまたはイソプロピルアルコール）またはグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレンまたはプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒の混合物およびアルコールおよびグリセリンのような有機溶媒の混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（ミネラルオイルのような油、および天然および合成由来の脂肪を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴリピドおよびワックスのような脂質を基にした物質；コラーゲンおよびゼラチンのようなタンパク質を基にした物質；シリコーンを基にした物質（非揮発性および揮発性の両者）；およびマイクロスポンジおよびポリマーマトリックスのような炭化水素を基にした物質を含む。本組成物はさらに、安定剤、懸濁剤、乳化剤、粘性調節剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、皮膚透過増強剤、湿潤剤および徐放物質のような、適用した処方の安定性または有効性を改善するために適応する１つまたはそれより多くの成分を含んでもよい。そのような成分の例は、Martindale-The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)およびMartin（編）Remingon’s Pharmaceutical Sciencesに記載されている。本処方は、ヒドロキシルメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、ミクロエマルジョン、ナノ粒子またはナノカプセルを含む。
局所処方は、例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、粉末、水性液剤およびエマルジョンを含む種々の物理的形状に調製し得る。そのような医薬として許容される形状の物理的外観および粘度は、処方中に存在する乳化剤および粘度調節剤の存在および量によって決定し得る。固体は、一般的に、堅固であり非流動性であり、普通は、棒状またはスティック状、もしくは特別な形として形成される；固体は不透明または透明にすることができ、そして場合によって、溶媒、乳化剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、芳香、色素／着色剤、保存料および最終製品の有効性を増加する、あるいは、増強するその他の有効成分を含有し得る。クリームおよびローションは、しばしば互いに似ており、それらの粘性が主として異なっている；ローションおよびクリームの両者は、不透明、透明または清明であってもよく、しばしば、乳化剤、溶媒、および粘性調節剤、同様に湿潤剤、皮膚軟化剤、芳香、色素／着色剤、保存料および最終製品の有効性を増加する、あるいは、増強するその他の有効成分を含有する。ゲルは、濃厚または高い粘度から薄いまたは低い粘度までの粘度範囲に調製し得る。これらの処方は、ローションおよびクリームの処方のように、溶媒、乳化剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、芳香、色素／着色剤、保存料および最終製品の有効性を増加する、あるいは、増強するその他の有効成分を含有し得る。液剤は、クリーム、ローション、またはゲルよりも薄く、そしてしばしば、乳化剤を含有しない。液剤局所製品は、しばしば溶媒、乳化剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、芳香、色素／着色剤、保存料および最終製品の有効性を増加する、あるいは、増強するその他の有効成分を含有する。
局所処方に使用するための好適な乳化剤は、限定はされないが、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２，セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００およびステアリン酸グリセリルのような非イオン性乳化剤を含む。好適な粘度調節剤は、限定はされないが、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカ、微結晶ワックス、蜜ロウ、パラフィンおよびパルミチン酸セチルのような保護コロイドまたは非イオン性ゴムを含む。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ第四級アンモニウム、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、カルボマーまたはグリシルリジン酸アンモニウム塩のようなゲル化剤の添加によって形成し得る。好適な界面活性剤は、限定はされないが、非イオン性、両性、イオン性および陽イオン界面活性剤を含む。例えば、ジメチコン コポリオール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡおよびコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ‐ジモニウム クロリド、ラウレス硫酸アンモニウム塩の１つまたはそれより多くが、局所処方内に使用可能である。好適な保存料は、限定はされないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、およびホルムアルデヒド、ならびに物理的安定化剤およびビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸および没食子酸プロピルのような抗酸化剤を含む。好適な保湿剤は、限定はされないが、乳酸およびその他のヒドロキシル酸およびそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、およびブチレングリコールを含む。好適な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリルおよびミネラルオイルを含む。好適な芳香剤および色素は、限定はされないが、ＦＤ＆Ｃ赤色Ｎｏ．４０およびＦＤ＆Ｃ黄色Ｎｏ．５を含む。局所処方に含まれてもよい、その他の好適な付加的成分としては、限定はされないが、研磨剤、吸収剤、抗個化剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、マンサク、アルコールおよびハーブエキス例えばカモミールエキス）、結合剤／添加剤、緩衝剤、キレート剤、膜形成剤、リンス剤、噴射剤、乳濁剤、ｐＨ調節剤、および防御剤が挙げられる。
ゲルの形成のための好適な局所媒体の例としては：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）、７０／３０イソプロピルアルコル／水（９０．９％）、プロピレングリコール（５．１％）、およびポリソルベート８０（１．９％）が挙げられる。泡として適切な局所媒体の例としては、セチルアルコール（１．１％）、ステアリルアルコール（０．５％）、第四級アンモニム塩５２（１．０％）、プロピレングリコール（２．０％）、エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）、脱イオン水（３０．０５％）、Ｐ７５炭化水素推薬（４．３０％）が挙げられる。全てのパーセントは重量％である。
局所組成物の送達の典型的な様式は、指の使用；布、ティッシュ、綿棒、スティックまたはブラシのような物理的アプリケーターを使用して塗布；噴霧（ミスト、エーロゾルまたは泡スプレーを含む）；滴下で使用；まき散らし；浸漬；および洗滌を含む。制御放出媒体もまた使用し得る。
医薬組成物は、滅菌注射し得る水溶液または油性懸濁液として調製可能である。モジュレーターは、使用する媒体および濃度に依存して、媒体中に懸濁させるか溶解させるかのいずれか採用し得る。そのような組成物は、上記のような好適な調剤、湿潤剤および／または懸濁剤を使用して公知の通りに処方し得る。採用される許容媒体および溶媒は、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した、定められたオイルを溶媒または懸濁媒体として採用し得る。この目的のために、如何なる刺激もない定められたオイルも、溶媒または懸濁媒体として、合成モノ−またはジグリセリドを含んで採用し得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射し得る組成物の製造において使用され、そして、局所麻酔剤、保存料および／またはバッファ剤のような佐剤を媒体中に溶解し得る。
モジュレーターは、座剤（例えば、直腸投与用）として処方される。そのような組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、そしてそれゆえに直腸では溶解し薬物を放出する、好適な非刺激性添加物と混合することにより調製し得る。
医薬組成物は、徐放性処方（即ち、投与後モジュレーターのゆっくりした放出に効果があるカプセルのような処方）として処方し得る。そのような処方は、公知の技術を使用して一般的に製造でき、そして、例えば、経口、直腸または皮下埋込みによって、あるいは、所望の標的部位に埋込むことによって投与される。そのような処方内で使用される担体は、生体適合性であり、そしてまた生分解性である；好ましくは、処方は比較的一定のモジュレーターレベルを提供する。徐放処方中に含有されるモジュレーターの量は、例えば、埋込みの部位、放出の速度および予測した期間、および治療または予防される状態の性質に依存する。
上記投与様式に加えて、あるいは、それと一緒に、モジュレーターは、都合よく食物または飲料水（例えば、コンパニオン動物（イヌおよびネコのような）および家畜を含む非ヒト動物への投与に対して）に添加することができよう。動物飼料および飲水組成物は、動物がその食餌と一緒に組成物の適当量をとるために処方し得る。食餌または飲水に添加するためのプレミックスとして本組成物を都合よく提示することも可能である。
モジュレーターは、カプサイシン受容体調節量、および好ましくは治療有効量で一般的に投与される。好ましい全身投与は、１日当たり体重１ｋｇにつき５０ｍｇ以下である（例えば、約０．００１ｍｇから約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日）経口投与量は一般的に、静注投与量より５〜２０倍高い（例えば、０．０１〜４０ｍｇ／ｋｇ体重／日）。
単回投与単位を生成するための担体材料と結合するであろう有効成分の量は、例えば、治療される患者および投与の特定の様式に依存して変化するであろう。投与単位は一般的に、約１０μｇから約５００ｍｇの間の有効成分を含有している。至適投与量は、通常の試験を使い、そして当業者に公知の手順を使って確立し得る。
医薬組成物は、ＶＲ１調節に応答する治療条件（例えば、バニロイドリガンドへの曝露、疼痛、かゆみ、肥満または尿失禁の治療）に対して包装される。包装した医薬組成物は、本明細書に記載した少なくとも１つのＶＲ１モジュレーターの治療有効量を保持した容器を含み、そして含有されている組成物は、患者におけるＶＲ１調節に反応する条件を治療するために使用すべきことを指示している指示書を含む。
使用方法
本明細書に提供されるＶＲ１モジュレーターは、インビトロおよびインビボの両者において、種々の情況でのカプサイシン受容体の活性および／または活性化を変更するために使用できる。ある種の態様において、ＶＲ１アンタゴニストは、バニロイドリガンド（カプサイシンおよび／またはＲＴＸ）のカプサイシン受容体に対するインビトロまたはインビボでの結合を阻害するために使用される。一般的に、そのような方法は、カプサイシン受容体と、１つまたはそれより多くの２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体、またはその医薬として許容される形態のカプサイシン受容体の調節量を、水溶液中においてバニロイドリガンドの存在下で、リガンドのカプサイシン受容体への結合に適した別の条件下で接触させるステップを含む。カプサイシン受容体は、溶液または懸濁液中（例えば、単離された膜または細胞中）、あるいは培養、または単離した細胞中に存在している可能性がある。ある種の実施態様において、カプサイシン受容体は、患者に存在する神経細胞によって発現され、そして水溶液は体液である。好ましくは、１つまたはそれより多くのＶＲ１モジュレーターが、類似体が動物の少なくとも１つの体液中に、１マイクロモルまたはそれ未満、好ましくは５００ナノモルまたはそれ未満、より好ましくは１００ナノモルまたはそれ未満、５０ナノモルまたはそれ未満、２０ナノモルまたはそれ未満、または、１０ナノモルまたはそれ未満である治療有効濃度として存在するような量で動物に投与される。例えば、そのような化合物は、２０ｍｇ／ｋｇ体重未満、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ未満、そしてある例では、１ｍｇ／ｋｇ未満の投与量で投与される。
また、ここで提供されるのは、カプサイシン受容体のシグナル伝達活性を調節し、好ましくは阻害するための方法である。そのような調節は、カプサイシン受容体を（インビトロまたはインビボのいずれかにおいて）本明細書に提供される１つまたはそれより多くのＶＲ１モジュレーターのカプサイシン受容体調節量で、モジュレーターが受容体に結合するのに適した濃度下で、接触させることによって達成し得る。受容体は、溶液または懸濁液中、培養または単離した細胞調製物中に、または患者内に存在する。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオン伝導度（または、カルシウム動員または流れとして表される）に対する効果を検出することによって評価し得る。シグナル伝達活性の調節は、別に、本明細書に提供される１つまたはそれより多くのＶＲ１モジュレーターで治療されている患者の症状（例えば、疼痛、熱傷感覚、気管支収縮、炎症、咳、しゃっくり、痒み、および尿失禁）の変化を検出することによって評価し得る。
ここで提供されるＶＲ１モジュレーターは、好ましくは、患者に（例えば、ヒト）経口または局所に投与され、そして、ＶＲ１シグナル伝達活性を調節する間、動物の少なくとも１つの体液中に存在する。そのような方法において使用される好ましいＶＲ１モジュレーターは、血液のような体液中で、１ナノモル未満、好ましくは１００ピコモルまたはそれ未満、より好ましくは２０ピコモルまたはそれ未満の濃度でインビトロにて、およびインビボで、１マイクロモルまたはそれ未満、５００ナノモルまたはそれ未満、または１００ナノモルまたはそれ未満の濃度となるよう調節される。
本発明は、さらに、ＶＲ１調節に反応する条件を治療するための方法を提供する。本発明の文脈において、用語「治療」は、疾病調節治療および対症療法の両者を含み、そのいずれかは、予防的（即ち、予防するために、症状の発症前に、症状の重症度を遅らせるか軽減する）または治療的（即ち、症状の重症度および／または期間を軽減するために、症状の発症後）である。もし、局所的に存在するバニロイドリガンドの量にもかかわらず、カプサイシン受容体の活性が不適当であることによって特徴づけられるならば、および／または、カプサイシン受容体の活性の調節が、状態または症状の軽減をもたらすなら、その状態は「ＶＲ１調節に反応している」といえる。そのような状態は、例えば、以下により詳細に記載するように、ＶＲ１活性化刺激への曝露、疼痛、喘息および慢性閉塞性肺疾患のような呼吸障害、かゆみ、尿失禁、咳、しゃっくり、および肥満に起因する症状を含む。そのような状態は、技術で確立された判断基準を使って診断し、モニターし得る。患者には、上に記載した投与量を用いて、ヒト、家畜化したコンパニオン動物および家畜が含まれる。
治療方式は、使用した化合物および治療される特定の状態に依存して変わる。しかし、ほとんどの障害の治療に対して、投与頻度は１日４回またはそれ以下が好ましい。一般的に、１日２回の投与方式がより好ましく、１日１回投与は特に好ましい。急性疼痛の治療のためには、有効濃度に急速に達する単回投与が望ましい。しかしながら、如何なる特別の患者に対する特定の投与レベルおよび治療方式も、採用された特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、および***速度、薬物の組合せ、および治療を受けている特別の疾病の重症度を含む種々の因子に依存することが理解されるであろう。一般的に、有効な治療を提供するのに充分な最低投与量の使用が望ましい。患者は一般的に、治療されまたは予防されている状態に適した医学的または獣医学的判断基準を使って治療の有効性をモニターされる。
カプサイシン受容体の活性化刺激への曝露に起因する症状を経験している患者は、熱、光、催涙ガスまたは酸に起因する熱傷を有する個体、およびその粘膜がカプサイシン（例えば、ホットペパーから、またはペパースプレーに）または酸、催涙ガスまたは空気汚染のような関連した刺激（例えば、摂取、吸入または眼への接触）に曝露される個体を含む。結果としておこる症状（それは、本明細書において提供されるＶＲ１モジュレーター、特にアンタゴニストを使用して治療され得る）は、例えば、疼痛、気管支収縮および炎症を含む。
本明細書において提供されるＶＲ１モジュレーターを使用して治療され得る疼痛は、慢性または急性であり、限定されないが、末梢神経媒介疼痛（特に、ニューロパシー性疼痛）を含む。本明細書において提供される化合物は、例えば、***切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔ニューロパシー性疼痛、歯痛（歯痛）、義歯痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、反射***感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、骨関節症、慢性関節リウマチ、線維性筋肉痛、ギラン・バレー症候群、感覚異常性大腿痛、灼熱口腔症候群および／または両側性末梢性ニューロパシーの治療において使用される可能性がある。さらなるニューロパシー性疼痛状態は、カウザルギー（反射***感神経性ジストロフィー・ＲＳＤ、従属的な末梢神経の損傷）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後の神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎およびゴムボー神経炎を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上記にあげたもの、頸腕神経痛、脳神経痛、膝状神経痛、舌咽神経痛、偏頭痛様神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、***神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スルーダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛およびヴィディアン神経痛）、手術関連痛、筋骨格痛、エイズ関連ニューロパシー、ＭＳ関連ニューロパシー、および脊髄損傷関連痛を含む。洞、群発性（即ち、偏頭痛様神経痛）およびある種の緊張性頭痛のような、末梢神経活性に関連する頭痛を含む、頭痛および偏頭痛もまた、本明細書に記載されたようにして治療される可能性がある。例えば、偏頭痛は、前偏頭痛の前兆を患者が経験したら、できるだけ早く本明細書に提供された化合物を投与することによって予防し得る。さらに、本明細書に記載したように治療し得る疼痛状態は、「灼熱口腔症候群」、陣痛、シャルコー疼痛、腸内ガス痛、月経痛、急性および慢性背部痛（例えば、下背部痛）、痔核痛、消化不良痛、アンギナ、神経根痛、同所痛および異所痛：ガン関連痛（例えば、骨癌患者）、毒液曝露に関連した疼痛（および炎症）（例えば、蛇咬傷、クモ咬傷、または昆虫の刺傷）および疼痛に関連する外傷（例えば、術後疼痛、切傷、打撲および骨折からの疼痛、および火傷痛）を含む。本明細書に記載したように治療可能である追加の疼痛状態は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群および／または炎症性腸疾患に関連する疼痛を含む。
ある種の態様において、本明細書において提供されるＶＲ１モジュレーターは、機械的疼痛の治療に使われ得る。本明細書において使用する用語「機械的疼痛」は、神経障害的または熱、寒さまたは外部からの化学的刺激に曝露されたのではない頭痛以外の疼痛を表す。機械的疼痛は、物理的外傷（熱的または化学的火傷またはその他の刺激および／または有害化学物質への疼痛性曝露以外）で、例えば、術後疼痛および切傷、打撲および骨折からの疼痛；歯痛、義歯痛；神経根痛；骨関節症；慢性関節リウマチ；線維筋痛；感覚異常性大腿痛；背部痛；ガン関連痛；アンギナ；手根管症候群；および骨折、分娩、痔核、腸内ガス、消化不良、および月経に起因する疼痛を含む。
治療可能な痒み状態は、乾癬性かゆみ症、血液透析に起因するかゆみ、水性かゆみ症、および膣前庭炎、接触性皮膚炎、昆虫咬傷および皮膚アレルギーに関連したかゆみ症を含む。ここで使用する尿失禁は、活動過剰膀胱状態、脊髄に起因する排尿筋過屈曲および膀胱過敏症を含み、これらの全ては、本明細書に記載したように治療可能である。そのようなある種の治療方法において、ＶＲ１モジュレーターは、ＶＲ１モジュレーターの直接膀胱への注入をもたらすカテーテルまたは類似の装置を経て投与される。本明細書に提供される化合物はまた、鎮咳剤として（咳を予防し、緩和し、あるいは抑制する、）およびしゃっくりの治療のために、そして肥満患者の体重減少を促進するために使用し得る。
その他の態様内で、本明細書に提供されるＶＲ１モジュレーターは、炎症成分に関連する状態の治療のための併用療法に使用することもできる。そのような状態は、例えば、限定されないが、関節炎（特に慢性リウマチ）、乾癬、クローン病、ループスエリテマトーデス、過敏性腸症候群、組織移植拒絶、および移植期間の超急性拒絶反応を含む炎症成分を有していることが知られている自己免疫障害および病的自己免疫応答を含む。その他のそのような状態は、外傷（例えば、頭部または脊髄への損傷）、心血管および脳血管疾病およびある種の感染症を含む。
そのような併用療法内において、ＶＲ１モジュレーターは、抗炎症剤と共に患者に投与される。ＶＲ１モジュレーターおよび抗炎症剤は、同じ医薬組成物中にあってもよいし、あるいは如何なる順序でも別々に投与してもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、非特異的およびシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コロチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、抗ＴＮＦα抗体、抗Ｃ５抗体、およびインターロイキン１（ＩＬ−１）受容体アンタゴニストを含む。ＮＳＡＩＤｓの例としては、限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（商標）、ＭＯＴＲＩＮ（商標）、フルルビプルフェンＡＮＳＡＩＤ（商標）、ナプロキセンまたはナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（商標））、ジクロフェナック（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（商標））、ジクロフェナックナトリウムとミソプロストールの組合せ（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（商標））、インドメサシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（商標））、およびヒドロキシルクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（商標））を含む。ＮＳＡＩＤｓの特別のクラスは、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標））、およびレフォコキシブ（ＶＩＯＸＸ（商標））のように、シクロオキシゲナーセ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物から成る。ＮＳＡＩＤｓは、さらに、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンおよびサリチル酸マグネシウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（商標））のようなサリチル酸、およびサルサラート（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（商標））、同様に、コルチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（商標）酢酸塩）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（商標））、メチルプレドニゾロンのようにサリチル酸塩を含み、（ＭＥＤＲＯＬ（商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（商標））、プレドニゾロンナトリウムリン酸（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（商標））、およびプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（商標））のようなコルチコステロイドを含む。
そのような併用療法におけるＶＲ１モジュレーターの好適な投与量は、一般的に、上記の通りである。抗炎症剤の投与量および投与方法は、例えば、Physician’s Desk Reference中の製造者の指示書に見出すことができる。ある種の実施態様において、ＶＲ１モジュレーターと抗炎症剤の併用投与は、治療効果を生じるために必要とする抗炎症剤の投与量の減少をもたらす。それゆえ、好ましくは、本発明の併用または併用療法における抗炎症剤の投与量は、ＶＲ１アンタゴニストを併用投与しない場合の抗炎症剤の投与に対して、製造者が指示している最大投与量よりも少ない。より好ましくは、ＶＲ１アンタゴニストを併用しないで投与する場合のこの投与量は、３／４未満、なおより好ましくは１／２未満、および高度に好ましくは、最大投与量の１／４未満、なおさらに、最も好ましくは、この投与量は、抗炎症剤の投与に対して製造者が指示している最大投与量の１０％未満である。所望の効果を達成するために必要とされる併用のＶＲ１アンタゴニスト成分の投与量は併用の抗炎症剤成分の投与量および力価によって同様に影響される可能性があることは明らかであろう。
ある好ましい実施態様において、ＶＲ１モジュレーターと抗炎症剤の併用投与は、１つまたはそれより多くのＶＲ１モジュレーターおよび１つまたはそれより多くの抗炎症剤を同じ包装の中か、包装の中で分離した容器か、あるいは、同じ容器の中に１つまたはそれより多くのＶＲ１アンタゴニストと１つまたはそれより多くの抗炎症剤の混合物として含有されているかで、包装することによって達成される。好ましい混合物は、経口投与（例えば、ピル、カプセル、錠剤等）として処方される。ある種の実施態様における包装は、１つまたはそれより多くのＶＲ１モジュレーターと、１つまたはそれより多くの抗炎症剤を、炎症性疼痛状態の治療に一緒にとるべきであることを指示した表示をつけたラベルを含む。高度に好ましい併用は、抗炎症剤が、少なくとも１つのＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、例えば、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）、ルミラコキシブ（ＰＲＥＸＩＧＥ（商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ８登録商標））、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））および／またはロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））を含む一つである場合である。
さらなる態様において、本明細書に提供されるＶＲ１モジュレーターは、１つまたはそれより多くの追加的な疼痛緩和薬物との併用で使用される。ある種のそのような薬物は、典型的に、１つまたはそれより多くのオピオイド受容体サブタイプ（例えば、μ、κおよび／またはδ）であり、アゴニストまたは部分アゴニストとして作用する麻薬性鎮痛剤である。そのような薬剤は、アヘン薬、アヘン誘導体およびオピオイド、ならびに医薬として許容される塩および水和物である。麻薬性鎮痛剤の特異的な例は、好ましい実施態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィネ、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジフェノキシラート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデイン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボファン、レボファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン液抽出物、粉末アヘン、顆粒化アヘン、粗アヘン、アヘンチンキ、オキシコデイン、オキシモルヒネ、アヘン安息香酸チンキ、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバインおよび医薬として許容される塩および前述の薬剤の水和物を含む。
麻薬性鎮痛剤の別の例としては、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンズエチジン、ベンジルモルヒネ、ベタセチルメタドール、ベタメプロジン、ベタメタドール、ベタプロジン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデインメチルブロミド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノフィン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、ジアムプロミド、ジエチルチアムブテン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアムブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシルペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホナート、モルヒネ−Ｎ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナｒブイフィン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ナラシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジンおよび医薬として許容される塩および水和物を含む。
さらに、特異的に代表的な鎮痛剤は、例えば、ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）ＮｘおよびＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）（両者ともSanofi Winthrop Pharmaceuticals, New York, NYから入手できる）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）、ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Reckitt & Coleman Pharmaceuticals, Inc., Richmond, VA）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Purdue Pharma L.P., Norwalk, CT）;
DILAUDID（登録商標）（Knoll Pharmaceutical Co., Mount Olive, NJ）ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）、ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Janssen Pharmaceutica Inc., Titusville, NJ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）およびＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（これらは全て、Endo Pharmaceuticals Inc.,
Chadds Ford, PAから入手できる）、ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ ａｎｄ ＭＳ／Ｌ（全てRichwood Pharmaceutical Co. Inc., Florence, KYから入手できる）、ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲおよびＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者はRoxanne Laboratories, Columbus OHから入手できる）およびＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Bristol-Myers Squbb, New York, NY）を含む。
上記したような併用療法でのＶＲ１モジュレーターの好適な投与量は、一般的に上記の通りである。その他の疼痛緩和医薬の投与量および方法は、例えば、Physician’s Desk Referenceの製造者の指示書に見出すことができる。ある種の実施態様において、ＶＲ１モジュレーターと１つまたはそれより多くの疼痛医薬の併用投与は、治療効果を生じるために必要とされる、各々の治療剤の投与量の減少をもたらす（例えば、１つまたは両薬剤の投与量は、上記に「列挙した最大量または製造者の指示の、３／４未満、１／２未満、１／４未満、または１０％未満である可能性がある）。ある種の好ましい実施態様において、ＶＲ１モジュレーターと１つまたはそれより多くの疼痛緩和医薬の併用投与は、上に示したように、同じ包装の中に、１つまたはそれより多くのＶＲ１モジュレーターと１つまたはそれより多くの追加の疼痛緩和医薬を包装することによって達成される。
ＶＲ１アゴニストであるモジュレーターは、さらに、例えば、群衆のコントロール（催涙ガスの代替として）または個人的な防御（例えばスプレー処方において）、あるいは疼痛、痒み、または尿失禁の治療のための医薬製剤として、カプサイシン受容体の脱感作を経て、使用できるであろう。一般的に、群衆のコントロールまたは個人的な防御において使用するための化合物は、常法の催涙ガスまたはペパースプレーの技術に従って処方され、使用される。
別の態様において、本発明は、本明細書において提供される化合物についての種々の非医薬的インビトロおよびインビボの使用を提供する。例えば、そのような化合物は、標識化され、（細胞調製物または組織切片、調製物またはそれらの分画のような試料において）カプサイシン受容体の検出および局在のためのプローブとして使用し得る。本化合物は、また、受容体の活性についてのアッセイにおける陽性対照として、カプサイシン受容体に結合する候補薬剤の能力を決定するための標準として、または、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）用の、あるいは単一光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）用の放射性トレーサーとして使用し得る。そのような方法は、生存個体におけるカプサイシン受容体を特徴づけるために使用し得る。例えば、ＶＲ１モジュレーターは、種々の公知技術（例えば、本明細書に記載したように、トリチウムのような放射性核種で放射能標識化する）のいずれかを使用して標識化することができ、そして好適なインキュベーション時間で試料をインキュベートする（例えば、結合の時間経過を最初にアッセイすることによって決定する）。インキュベーションに続いて、非結合化合物を（例えば、洗滌により）除去し、そして結合した化合物を採用した標識に適した方法を使って検出する（例えば、放射能標識化合物にはオートラジオグラフィまたはシンチレーションカウンティング；分光学的方法を、発光した基および蛍光基を検出するのに使用し得る）。対照として、標識化した化合物を含む対応試料および大量の（例えば、１０倍量の）非標識化合物を同様のプロセスで処理する。対照におけるよりも試験試料中に残っていることは、大量の検出し得るレベルでは、試料中にカプサイシン受容体が存在していることを示唆している。培養細胞または組織試料中のカプサイシン受容体のオートラジオグラフィ（受容体マッピング）を含む検出アッセイは、Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New YorkのSection 8.1.1から8.1.9においてＫｕｈａｒによって記載されたようにして実施し得る。
本明細書において提供されたモジュレーターは、また、種々の公知の細胞分離方法で使用し得る。例えば、本モジュレーターは、固定化のためのアフィニティリガンドとして使用するために、組織培養プレートまたはその他の支持体の内部表面に結合され、次いでカプサイシン受容体をインビトロで単離する（例えば、受容体発現細胞を単離する）。好ましい１つの実施態様において、フルオレセインのような、蛍光マーカーに結合したモジュレーターを、細胞と接触させ、次いで、蛍光標示式細胞分取器（ＦＡＣＳ）によって、解析（または単離）する。
以下の実施例は、説明のために提供されるものであり、限定のためではない。特に指定しない限り、全ての試薬および溶媒は、標準の市販品級であり、さらなる精製をすることなく使用される。通常の修正を使用して、出発材料の変更、ステップの追加が、本明細書に提供される別の化合物を製造するために採用される。
（実施例）
以下の実施例において、質量分析の値は、Ｗａｔｅｒｓ ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、及びＧｉｌｓｏｎ ８４１マイクロインジェクターを取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴを用い、コーン電圧１５Ｖ又は３０Ｖの陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーＭＳである。ＭａｓｓＬｙｎｘ（Ａｄｃａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｉｎｃ；Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）のバージョン４．０ ソフトウェアーをデータ収集及び分析に用いた。１マイクロリッター量の試料を、５０ｘ４．６ｍｍの Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８ カラム上に注入し、６ｍｌ／ｍｉｎの速度で、２相線形グラジエントを用いて溶出した。試料は、２２０−３４０ｎｍのＵＶ範囲における総吸収量を用いて検出した。
溶出条件
移動相Ａ−９５／５／０．０５ 水／メタノール／ＴＨＦ；
移動相Ｂ−５／９５／０．０２５ 水／メタノール／ＴＨＦ。
グラジエント： 時間（分） ％Ｂ
０ １０
０．５ １００
１．２ １００
１．２１ １０
総ランタイムは注入から注入まで２分であった。
以下の略号がここに出てくる。
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホ スホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ ジクロロメタン：
ＤＭＥ エチレングリコール ジメチルエーテル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
ＥｔｏＡｃ 酢酸エチル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス［ジベンジリジンアセトン］ジパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
代表的化合物の製造
本実施例は代表的な２−ヒドロキシアルキル−キナゾリン−４−イルアミン類縁体の製造を示す。
Ａ． ［２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（化合物１）
１． ２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 2006515846
ＤＭＥ（２００ｍＬ）中の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７０．１ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（７０．６ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（１７５．０ｍｍｏｌ）の脱ガス混合物に窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で１夜撹拌し、濃縮して、ＥｔｏＡｃで抽出する。Ｎａ２ｓＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、シリカゲルのパッドを通過させると、２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジンが得られる。
２． ２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
Figure 2006515846
２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン（８．４ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（６ｍＬ）溶液に注意深く発煙ＨＮＯ３（２ｍＬ）を加える。混合物を室温で６０分撹拌する。混合物を氷−水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、１ＮのＮａＯＨで中和し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮すると、２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンが得られる。
３． ２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
Figure 2006515846
２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７．１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、ＫＭｎＯ４（２５．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。混合物を１１０℃で４時間撹拌して、さらに２５．３ｍｍｏｌの ＫＭｎＯ４を水１０ｍｌとともに加える。混合物を１１０℃で１夜撹拌する。室温まで冷却して、セライトのパッドでろ過する。ろ液を真空下で濃縮し、水で希釈して、水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄する。水溶液を２ＮのＨＣｌで中和して、沈殿物を採取すると、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸が得られる。
４． ２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 2006515846
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸（２５ｇ）とＳＯＣｌ２（５０ｍｌ）の混合物を４時間還流して、濃縮する。残渣をＤＣＭに溶解し、氷水浴で冷却し、ＮＨ２ガスを溶液に３０分通して、室温で１５分撹拌する。濃縮して、水で洗浄すると、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドが得られる。
５． ２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 2006515846
２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（１．０ｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）をエタノール中、５０ｐｓｉの水素及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で水素化する。１６時間後、混合物をセライトでろ過して、減圧下で濃縮すると、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドが固体として得られる。
６． ２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2006515846
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（沸点１３８℃）溶液を１３０℃に４時間加熱する。混合物を減圧下で濃縮すると、２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが、放置すると結晶化する油状物として得られる。
７． ４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
Figure 2006515846
２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（上記反応で得られたもの）とＰＯＣｌ３の混合物を１６時間還流する。混合物を冷却して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配する。ＥｔＯＡｃ部分を追加のＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲルでろ過（１：１ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出）して、減圧下で濃縮すると、４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンが得られる。
８． ［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中の４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（４２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチル−アニリン（１９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃に４時間加熱する。混合物を冷却して、沈殿物をイソプロピルアルコール次いでエーテルで洗浄すると、［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが１塩酸塩として得られる。
９． ［２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸（１．９ｇ、０．００３７ｍｏｌ）の無水イソプロパノール（１００ｍＬ）懸濁液に２０当量のＮａＯ−ｉ−Ｐｒ（Ｎａとイソプロパノールから製造）を加える。淡黄色の混合物を６０℃で５時間撹拌し、冷却して、減圧下で溶媒を蒸発する。残渣を酢酸エチルと水の間で分配して、有機層を水で洗浄する（１回）。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮すると、［２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが泡状物質として得られる。
Ｂ． ２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−エタノール（化合物２）
１． ３−ベンジルオキシ−プロピオン酸
Figure 2006515846
水素化ナトリウム（２．２２ｇ、鉱油中に６０％分散、５５．４ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）ベンジルアルコール（４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に少量づつ加える。３−ブロモプロピオン酸エチル（８．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）をこの混合物に滴下して、この溶液を室温まで温めて、１時間撹拌する。反応物に水を加えて発砲が終わるまで急冷する。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を減圧下で留去すると、粗エステルが透明な油状物として得られる。この油状物をメタノール（２０ｍＬ）と６ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌し、混合物を濃縮（〜２０ｍＬ）して、水（２０ｍＬ）で希釈する。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で１度抽出する。水層を濃塩酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して、合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去すると、標題の化合物が放置すると固化する油状物として得られる。
２． ２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2006515846
３−ベンジルオキシ−プロピオン酸（１．６６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）のヘキサン（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却して塩化オキサリル（３．５０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下が終了した後、ＤＭＦ（２滴）を加えて、得られる混合物を１時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去して、粗酸塩化物を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解する。別のフラスコ中で、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジンー２−イル）−ベンズアミド（２．３５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びピリジン（０．７２７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却する。粗酸塩化物を含有している溶液を第２の溶液に滴下する。混合物を室温まで温めて１時間撹拌する。１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）をこの混合物に加えて、溶液を１時間撹拌する。混合物を濃縮（〜２０ｍＬ）し、水（２０ｍＬ）で希釈して、濃塩酸で酸性にする。得られる溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
３． ２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
Figure 2006515846
２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３．２４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）と２，６−ルチジン（２．４５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）に溶解する。オキシ塩化リン（１．７７ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ）を滴下して、得られる溶液を１８時間加熱還流する。溶液を冷却して、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配する。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出する。二つの有機抽出液を合わせて、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去すると、標題の化合物が淡褐色の固体として得られる。
４． ［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジル−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（２．４７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）とトリフルオロメチル−アニリンの溶液に溶解する。混合物を８０℃に２時間加熱する。白色の沈殿物が形成される。溶液を氷浴中で冷却して、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加える。白色沈殿物をろ取し、真空乾燥機で乾燥すると、標題の化合物が１塩酸塩として得られる。
５． ２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジル−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−エタノール
Figure 2006515846
［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸（２．９６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解して、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加える。混合物を５０ｐ．ｓ．ｉ．、６０℃で８時間水素化する。混合物を急いでセライトでろ過して、セライトのろ液ケーキを熱ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄する。減圧下で溶媒を除去すると、標題の化合物の１塩酸塩が白色の固体として得られる。
Ｃ． ［２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（化合物３）
１． ２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール
Figure 2006515846
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（３．５６ｍｍｏｌ）とピリジン（３．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、塩化４−メトキシ−ブチリル（３．９１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２０分撹拌し、２０％ＮａＯＨを２０ｍｌ加えて、５０℃で６０分撹拌する。濃縮し、水を加え、ろ過し、ｐＨ＝６に酸性化し、沈殿物を採取すると、２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールが得られる。
２． ２−（２−メトキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
Figure 2006515846
上記と類似方法を用いて、２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールから２−（２−メトキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンが製造される。
３． ［２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
上記と類似方法を用いて、２−（２−メトキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンから［２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが製造される。
Ｄ． ３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オール（化合物４）
１． ２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール
Figure 2006515846
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（３．５６ｍｍｏｌ）とピリジン（３．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、塩化４−ベンジルオキシブチリル（３．９１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２０分撹拌し、２０％ＮａＯＨを２０ｍｌ加えて、５０℃で６０分撹拌する。濃縮し、水を加え、ろ過し、ｐＨ＝６に酸性化し、沈殿物を採取すると、２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールが得られる。
２． ２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
Figure 2006515846
既に記載されているものと類似の方法を用いて、２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールから２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンを製造することができる。
３． ［２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
既に記載されているものと類似の方法を用いて、２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンから［２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが製造される。
４． ３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロ−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オール
Figure 2006515846
２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（０．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃの１０％ＥｔＯＨ溶液（１００ｍｌ）の混合物を、５０ｐｓｉで３０時間水素化する。ろ過し、濃縮して、クロマトグラフィーを行うと、３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロ−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オールが得られる。
Ｅ． ［２−メトキシメチル−７−（３−メチルピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（化合物５）
１． （７−ブロモ−２−メトキシメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
Figure 2006515846
（７−ブロモ−２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（実施例Cから、２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシドの４．４Ｍメタノール溶液（２．４ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）の混合物を６０℃に４時間加熱する。室温まで冷却して、混合物を蒸発する。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水で２回（各回１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。分取ＴＬＣ（３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、２−メトキシ−７−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミンが黄色の固体として得られる。
２． ［２−メトキシメチル−７−（３−メチルピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
Figure 2006515846
１，２−ジメトキシメタン（５ｍＬ）中の２−メトキシ−７−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、臭化３−メチル−２−ピリジル亜鉛（０．５ＭのＴＨＦ溶液、１ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で８０℃に３時間加熱する。室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈する。水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。分取ＴＬＣで精製すると、［２−メトキシメチル−７−（３−メチルピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミンがオフホワイトの固体として得られる。
Ｆ．［７−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（化合物６）
１． ６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル
Figure 2006515846
トルエン（５００ｍＬ）中の２−クロロ−３−トリフルオロメチオルピリジン（３７ｇ、０．２ｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（３２ｇ、０．２１ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｇ、７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（１５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で９０℃に８時間加熱する。反応混合物を冷却し層を分離する。水層を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を４Ｍ水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、及び食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。得られる油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０％エーテル／５０％へキサン）で精製すると、標題の化合物が無色油状物として得られる。
２． ３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン
Figure 2006515846
６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル（４１ｇ、０．１６ｍｏｌ）を３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中で１時間加熱還流する。混合物を冷却し、ろ過して、沈殿物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄する。沈殿物を１０Ｍ水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）に移送して、１時間撹拌する。この溶液を塩酸でｐＨが７になるまで処理する。ろ過して白色の固体を採取し風乾すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
３． ５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−１’−Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン
Figure 2006515846
３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）の濃硫酸（１００ｍＬ）溶液に０℃で、発煙硝酸（３５ｍＬ）と濃硫酸（１０ｍＬ）の溶液を滴下する。反応混合物を７０℃に１時間加熱し、冷却して、氷（５００ｍＬ）上に注ぐ。混合物をろ過して、ろ液を１０Ｍ水酸化ナトリウムで溶液がｐＨ４−５になるまで処理する。沈殿物をろ過して採取し、風乾すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
４． ６’−クロロ−５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル
Figure 2006515846
５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−１’−Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン（２５ｇ、０．００８ｍｏｌ）、塩化チオニル（３００ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液を４時間加熱還流する。揮発性物質をロータリーエバポレータで除去して、残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で分配する。水層をさらに酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、標題の化合物が黄色の油状物として得られる。
５． ６’−クロロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５’−イルアミン
Figure 2006515846
６’−クロロ−５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル（２５ｇ、０．０８２ｍｏｌ）及び塩化カルシウム（１１ｇ、０．１ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）溶液に鉄粉（４５ｇ、０．８２ｍｏｌ）を加える。この溶液を１．５時間加熱還流し、冷却してセライトでろ過する。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）に再溶解して、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄する。この溶液を減圧下で濃縮して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０％エーテル／５０％へキサン）で精製すると、標題の化合物が淡黄色の個体として得られる。
６． ３−アミノ−５−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2006515846
６’−クロロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５’−イルアミン（２５ｇ、０．０９１ｍｏｌ）シアン化亜鉛（６．７５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．６３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、及びＤＰＰＦ（３．１６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で１２０℃に１時間加熱する。水（３０ｍＬ）を加えて、この溶液を１２０℃にさらに４時間加熱して完全に加水分解する。反応液を０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及び濃水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）を加える。０℃で１時間撹拌した後、黄色の沈殿物をろ取して、水（２００ｍＬ）及びエーテル−へキサンの１：１混合物（２００ｍＬ）で洗浄する。この固体を風乾して、真空乾燥機で乾燥すると、標題の化合物が得られる。
７． ２−（クロロメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ヒドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジンー４−オン
Figure 2006515846
３−アミノ−５−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジン−２−カルボキサミド（２３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（２５０ｍＬ）の溶液を１３０℃に１時間加熱する。揮発物質を蒸留によって除去して、固体を粉砕（５０％エーテル／５０％へキサン）すると、標題の化合物が淡褐色の固体として得られる。
８． ４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
Figure 2006515846
２−（クロロメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ヒドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジンー４−オン（２．４９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）、２，６−ルチジン（２．１３ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）及びトルエンの溶液を８時間加熱還流する。溶媒を除去して、粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）の間で分配する。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去すると、標題の化合物が淡褐色の固体として得られる。
９． ［２−（２−クロロメチル）−７−（３−トリフルオロメチルピ−リジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
４−クロロ−２−クロロ−メチル−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２．３０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）及び４−トリフルオロメチルアニリン（１．１３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に溶解する。混合物を８０℃に１８時間加熱する。混合物を０℃に冷却して、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈する。標題化合物の１塩酸塩が淡褐色の沈殿物を形成する、これをろ過して分離して、真空乾燥機で乾燥する。
１０． ［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
［２−（２−クロロメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを、上記実施例１Ａ、工程９に記載のようにＮａＯＭＥで処理する。これによって、［７−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが固体として得られる。
Ｇ． ［７−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（化合物７）
１． ５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2006515846
２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、シアン化第１銅（１．３３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルニトリル（２．０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を６０℃に２時間加熱する。溶液を冷却して、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間で分配する。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。固体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５％エーテル／７５％へキサン）で精製すると、標題の化合物が淡黄色の固体として得られる。
２． ５−（３−メチル（２−ピリジル））−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2006515846
５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（２２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）、臭化３−メチル−２−ピリジル亜鉛（０．５ＭのＴＨＦ溶液、３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を６０℃に２時間加熱する。溶液を冷却して、酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配する。水層を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出して、水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発すると標題の化合物が淡黄色の固体として得られる。
３． ３−アミノ−５−（３−メチル（２−ピリジル））ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2006515846
５−（３−メチル（２−ピリジル））−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、鉄（２．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び塩化カルシウム（５６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）溶液を１時間加熱還流する。混合物を冷却し、セライトでろ過して、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を蒸発して、酢酸エチルに再溶解する。水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ ＭｇＳＯ４）して、蒸発すると、標題の化合物が淡黄色の固体として得られる。
４． ７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
標題の化合物が３−アミノ−５−（３−メチル（２−ピリジル））ピリジン−２−カルボキサミドから、前述の実施例に記載されているものと類似の方法を用いて製造される。
Ｈ． ［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（化合物６）
１． ７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006515846
３−アミノ−５−［３−（クロロ−ピリジン−２−イル）ピリジンー２−カルボキサミド（３４０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びピリジン（０．１１ｍＬ）溶液を塩化メトキシ−アセチル（０．１１ｍＬ，１４４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、５ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えて、溶液をさらに１８時間撹拌する。溶液を濃縮（〜５ｍＬ）して、濃塩酸で酸性にする。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
２． ４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
Figure 2006515846
７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２７６ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）及び２，６−ルチジン（２９４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）に溶解する。オキシ塩化リン（０．２５５ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を滴下して、得られる溶液を２４時間還流する。溶液を冷却して、溶媒を減圧下で除去する。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の間で分配する。有機層を分離して、水層をさらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。２つの有機抽出液を合わせ、食塩水８１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去すると、標題の化合物が淡褐色の固体として得られる。
３． ７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（１８．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に溶解する。混合物を８０℃に１６時間加熱する。反応混合物を氷浴中で冷却して、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加える。オフホワイトの沈殿物をろ取して、真空乾燥機で乾燥すると、標題の化合物が１塩酸塩として得られる。
Ｉ． ［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（化合物８）
１． ２−アセチル−３−クロロピリジン
Figure 2006515846
３−クロロ−２−シアノピリジン（１０．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８５）３３：５６５−５７１）を、Ｎ２雰囲気下で無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解する。ＭｅＭｇＩの３．０Ｍジエチルエーテル溶液（４８ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）を反応混合物に滴下して、氷浴中で２時間撹拌する。反応混合物を氷冷水に注ぎ、混合物を２．０ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２から３に酸性化する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過し、減圧下で濃縮して、２０％酢酸エチル／へキサンを溶出液として用い、シリカゲルでろ過する。溶媒を減圧下で除去すると、純粋な２−アセチル−３−クロロピリジンが油状物として得られる。
２． １−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノン
Figure 2006515846
２−アセチル−３−クロロピリジン（０．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミドジメチルアセタール（３．０ｇ）と共に１０５℃に２０時間加熱する。減圧下で濃縮すると、１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノンが油状物として得られる。
３． ２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
Figure 2006515846
１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノン（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メトキシ−アクリロニトリル塩酸（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を２０時間加熱還流する。混合物を冷却して、減圧下で濃縮すると、暗色の油状物が得られる。残渣をＥｔＯＡｃ／水（１００ｍL)に溶解する。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出して、ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルが褐色の固体として得られる。
４． ６−アミノ−３’−クロロ−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸アミド
Figure 2006515846
窒素雰囲気下で、濃硫酸（１０ｍＬ）を氷浴中で冷却する。２−アミノ−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しづつ加える。室温で１夜撹拌する。反応混合物を氷の上に注ぎ、１０ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを１０に調節して、固体をろ取し、固体を水で洗浄して、減圧下で乾燥すると、６−アミノ−３’−クロロ−−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸アミドが黄色の固体として得られる。
５． ７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006515846
Ｎ２雰囲気下で、６−アミノ−３’−クロロ−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボン酸アミド（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解する。ピリジン（０．３６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及び塩化メトキシアセチル（０．４８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して、室温で１夜撹拌する。１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えて、４時間還流する。真空で下で濃縮し、ＡｃＯＨを用いてｐＨを６．０に調節し、ろ過して固体を採取して、真空下で乾燥すると、７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンが白色の固体として得られる。
６． ４−クロロ−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
Figure 2006515846
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の、７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．２５ｇ）、２，６−ルチジン（０．４４ｇ）及びＰＯＣｌ３（０．５１ｇ）の混合物を２０時間還流する。混合物を冷却して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配する。ＥｔＯＡｃ部分をさらにＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲルでろ過（溶出液、１：１ＥｔＯＡｃ／へキサン）して減圧下で濃縮すると、４−クロロ−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３．２−ｄ］ピリミジンが得られる。
７． ［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
ＡｃＣＮ（１ｍＬ）中の、４−クロロ−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチル−アニリン（１６．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に２４時間加熱する。混合物を冷却して、沈殿物をエーテルで洗浄すると、［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが１塩酸塩として得られる。
追加の代表的な置換２−ヒドロキシアルキル−キナゾリン−４−イルアミン類縁体
通常の変法を用い、ここで提供される他の化合物を製造するために、出発物質を変え、追加の工程を使用することができる。表ＩＩに載っている化合物は、明白な改変と共に、上記の方法を用いて製造された。表ＩＩ中のＫｉと表示されている欄において、＊はここの実施例５に記載されているように測定されたＫｉが１マイクロモル以下であることを示している。質量分析のデータは上記のようにして求め、Ｍ+１として示されている。
Figure 2006515846
Figure 2006515846
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Figure 2006515846
代表的な化合物の製造
この実施例は代表的な置換２−アミノアルキル−キナゾリン−４−イルアミン類縁体の製造を示す。
Ａ． ［２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（化合物３１５）
１． ［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
この化合物は実施例１Ａに記載されているようにして製造される。
２． ［２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のピロリジン（１ｍＬ）溶液を１００℃に１時間加熱する。減圧下で過剰のピロリジンを除去して、残渣をＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨ溶液の間で分配する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、［２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが泡状の物質として得られる。
マススペクトル値：５１７．２
Ｂ． ［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）（化合物３１６）
１． ４−ヒドロキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル
Figure 2006515846
ＬｉＨＭＤＳ（３４ｇ、０．２０ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解して、Ｎ２原子下で−７０℃に冷却する。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ジメチルアミノ−３−エトキシ−３−ブテン−２−オン（１５ｇ、０．０８１ｍｏｌ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８７）２４：１６６９参照）及び塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２０．０ｇ、０．０９７ｍｏｌ）をこの溶液に１０分で加える。冷却浴を外して、１０分撹拌する。酢酸アンモニウム（１０ｇ）及び酢酸（２００ｍＬ）を反応混合物に加えて、ＴＨＦを減圧下で蒸留する。混合物を６０−６５℃に１８時間加熱し、冷却して、水（２５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を加える。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２度（２ｘ２５０ｍＬ）抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、蒸発する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、４−ヒドロキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルが黄色の固体として得られる。
２． ４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル
Figure 2006515846
４−ヒドロキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル（９．０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（２２ｇ）の混合物を１１０℃に２時間加熱する。ＰＯＣｌ３を除去して、氷（１００ｇ）を加え、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く加える。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、蒸発すると、４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルが褐色の油状物として得られえる。
３． ４−アミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸アミド
Figure 2006515846
４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル（５．２ｇ）と２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液の混合物を、３５０ｍｌの再度封印可能な圧力管中で６０時間加熱する。冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、蒸発すると、粗製の生成物が得られる。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、４−アミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸アミドが固体として得られる。
４． ２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
Figure 2006515846
４−アミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸アミド（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）酢酸エチルエステル（２．８５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＥｔ（５．０当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を２０時間加熱する。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、次いで水で２度（各２５ｍＬ）洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。蒸発して、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オールが得られる。
５． ４−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 2006515846
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．６ｇ）、２，６−ルチジン（０．６２ｇ）、及びＰＯＣｌ３（１．１ｇ）の混合物を２０時間還流する。混合物を冷却して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。ＥｔＯＡｃ部分をさらなるＮａＨＣＯ３で洗浄後に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲルでろ過（１：１ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出）して、減圧下で濃縮すると、４−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンが得られる。
６． ［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）
Figure 2006515846
ＡｃＣＮ（１ｍＬ）中の、４−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４３．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（１６．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に２４時間加熱する。混合物を冷却して、沈殿物をエーテルで洗浄すると、４−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンが１塩酸塩として得られる。
マススペクトル値：５６１．２
Ｃ． ［２−モルホリン−４−イルメチル−７（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミン（化合物３１７）
１． ２−（クロロメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ヒドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006515846
この化合物は上（実施例１Ｆ）で記載したようにして製造される。
２． ２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ヒドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006515846
２−（クロロメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ヒドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）及びモルホリン（１５．６６ｇ、０．１８ｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液を８０℃に１２時間加熱する。溶液を蒸発して、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）の間で分配する。水層をさらに酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、標題の化合物が褐色の固体として得られる。
３． ４−（｛４−クロロ−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−メチルモルホリン
Figure 2006515846
２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ヒドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１１．７３ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１３．８ｇ、０．０９ｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（９．６３ｇ、０．０９ｍｏｌ）のクロロホルム（５００ｍＬ）溶液を６０℃に１２時間加熱する。溶液を蒸発して、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）の間で分配する。水層をさらに酢酸エチル（２５０ｍＬ）抽出して、合わせた有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、標題の化合物が褐色の固体として得られる。
４． ［２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミン
Figure 2006515846
４−（｛４−クロロ−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−メチルモルホリン（１２．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）アニリン（４．８ｇ、０．０３ｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液を８０℃に１２時間加熱する。溶液を蒸発して、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）の間で分配する。水層をさらに酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）抽出して、合わせた有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９０％エーテル／１０％へキサン次いで１００％エーテル）で精製すると、標題の化合物が得られる。
マススペクトル値：５３４．２
Ｄ． ［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（化合物３１８）
１． ２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−エタノール
Figure 2006515846
この化合物は上（実施例１Ｂ）で記載したようにして製造される。
２． ［２−（２−クロロ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−エタノール塩酸（１．５４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）に溶解して、６０℃に１時間加熱する。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去して、残渣をジエチルエーテルで粉砕すると、標題化合物の１塩酸塩が淡褐色の固体として得られる。
３．［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
［２−（２−クロロ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸（２０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ／１０％ジイソプロピルエチルアミン（０．１８７ｍＬ）に溶解して、ピロリジンの０．２Ｎアセトニトリル溶液（０．２８１ｍＬ）を加える。混合物を７０℃に１８時間加熱する。溶媒を減圧下で除去して、粗製の反応混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）と１Ｎ（ＮａＯＨ）の間で分配する。有機抽出液を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で再び抽出する。合わせた有機抽出液を少量のシリカゲルのパッドでアセトンで溶出するクロマトグラフィーを行うと、標題の化合物が淡褐色の固体として得られる。
Ｅ． ［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸（化合物３２０）
１． ３−［４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2006515846
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、塩化３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステル（０．５５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２０分撹拌し、ＮａＯＥｔの２１％エタノール溶液２０ｍｌを加えて、５０℃で３０分撹拌する。濃縮し、水を加え、ろ過し、ｐＨ６に酸性化して、沈殿物を採取すると、３−［４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルが得られる。
２． ３−［４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2006515846
既に記載されているものと類似の方法を用いて、３−［４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルから３−［４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルが製造される。
３． ３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2006515846
既に記載されているものと類似の方法を用いて、３−［４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルから３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルが製造される。
４． ３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸
Figure 2006515846
３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（１．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で２時間撹拌する。濃縮し、水を加え、エーテルで抽出し、水層をｐＨ４−５とし、ＥｔＯＡｃで抽出して、濃縮すると、３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸が得られる。
５． １−モルホリン−４−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オン（化合物３１９）
Figure 2006515846
３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸（０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＢＯＰ（０．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、食塩水で洗浄する。濃縮すると、１−モルホリン−４−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オンが得られる。
マススペクトル値：５７５．２
６． ［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸（化合物３２０）
Figure 2006515846
１−モルホリン−４−イル−３−［４−（トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オン（０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にＬＡＨ（０．６７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で６時間撹拌し、１０％ＮａＯＨで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃを加える。沈殿物を採取すると、［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸が得られる。
マススペクトル値：５６１．２
Ｆ． ４−トリフルオロメチルフェニル−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物３２１）
１． ７−ブロモ−２−クロロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2006515846
２−アミノ−４−ブロモベンズアミド（２７ｇ、０．１３ｍｏｌ；Ｊｏｓｈｉ ａｎｄ Ｃｈａｕｄａｈａｒｉ（１９８７）Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ，２６Ｂ（６）：６０２−４参照）の２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（５０ｍＬ）溶液を３０分還流する。この間に大量の沈殿物が現れる。混合物を十分に蒸発して、エーテルで粉砕すると、７−ブロモ−２−クロロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが白色の固体として得られる。
２． ７−ブロモ−４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン
Figure 2006515846
１，２−ジメトキシエタン（５００ｍＬ）中の、７−ブロモ−２−クロロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（５ｇ）及びオキシ塩化リン（５ｍＬ）の混合物を８０℃に１６時間加熱する。混合物を室温まで冷却して、混合物を十分に蒸発し、次いでエーテルで希釈して水で洗浄する。溶媒を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、エーテルを蒸発すると、７−ブロモ−４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリンが黄色の固体として得られる。
３． （７−ブロモ−２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
Figure 2006515846
クロロホルム（５０ｍＬ）中の、７−ブロモ−４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン（１１６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）アニリン（６４４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に１６時間加熱する。冷却して、沈殿物を採取すると、７−ブロモ−２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミンが塩酸塩として得られる。
４． ［７−ブロモ−２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−４−（トリフルオロメチルフェニル）−アミン
Figure 2006515846
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７ｍＬ）中の、７−ブロモ−２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（４１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルモルホリン（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱する。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、水（各２５ｍＬ）で４回洗浄する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。エーテルで粉砕すると、［７−ブロモ−２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−４−（トリフルオロメチルフェニル）−アミンが黄色の固体として得られる。
５． ［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルオキシメチル）−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
Figure 2006515846
窒素雰囲気下、［７−ブロモ−２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−４−（トリフルオロメチルフェニル）−アミン（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）、及び１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）の混合物を６０℃に１６時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で２度（各１０ｍＬ）洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。分取ＴＬＣ（９：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製すると、［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルオキシメチル）−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミンが黄色の固体として得られる。
マススペクトル値：５６０．２
Ｇ． ［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（化合物３２２）
１． ３−アミノ−５−（３−メチル（２−ピリジル））ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2006515846
この化合物は前述（実施例１Ｇ）のようにして製造される。
２． ［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006515846
この化合物は、３−アミノ−５−（３−メチル（２−ピリジル））ピリジン−２−カルボキサミドから、［２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを製造するために用いた方法（実施例３Ａ）と類似の方法で製造される。
Ｈ． 追加の代表的な置換２−アミノアルキル−キナゾリン−４−イルアミン類縁体
本発明に含まれる他の化合物を製造するために、出発物質を変え、追加の工程を使用することができるということを当業者は認識するであろう。表ＩＩＩに載っている化合物は、明白な改変と共に、上記の方法を用いて製造された。表ＩＩＩ中のＫｉと表示されている欄において、＊はＫｉが１マイクロモル以下であることを示している。質量分析のデータは上記のようにして求め、Ｍ+１として示されている。
Figure 2006515846
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ＶＲ１で形質転換した細胞及び細胞膜の調製
当該実施例は、カプサイシン結合アッセイ（実施例５）で用いるＶＲ１で形質転換した細胞及びＶＲ１を含有する細胞膜の調製を詳細に説明するものである。
ヒトのカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２及び３番に記載）の全長をコードするｃＤＮＡを哺乳動物の細胞に組換え体として発現させるためにプラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Stratagene, La Jolla, CA）につないでサブクローニングした。
定法により、ヒトのカプサイシン受容体の全長をコードするｐＢＫ−ＣＭＶの発現コンストラクトをヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に形質転換した。形質転換した細胞を、Ｇ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含む培地で２週間選別し、安定した形質転換細胞を１プール得た。続いての実験に用いる安定なクローン細胞株を得るために、当該プールから独立したクローンを限界希釈法にて、単離した。
放射線リガンド結合実験用として、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質を含んでいない培地に蒔き、約９０％コンフルエントな状態に至るまで増殖させた。次いでフラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳ中に回収した。細胞を軽い遠心分離でペレット状にし、アッセイに使用するまで−８０℃にて保存した。
予め冷凍されていた細胞を、組織ホモジナイザーを用いて、氷冷したＨＥＰＥＳホモジネートバッファー（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭのショ糖及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中に溶解した。核の画分及び破片を除くために、組織ホモジネートを、まず１０分間、１０００×ｇ（４℃）で遠心分離し、次いで、最初の遠心で得られた上清を更に、３０分間、３５，０００×ｇ（４℃）で遠心分離し、部分的に精製された細胞膜の画分を得た。アッセイする前に、細胞膜をＨＥＰＥＳホモジネートバッファーに再懸濁した。細胞膜のホモジネートのアリコートは、ブラッドフォード法（ＢＩＯ−ＲＡＤ プロテインアッセイキット、#500-0001、BIO-RAD、Hercules、CA)にて、タンパク質濃度を測定する際に使用する。
カプサイシン受容体結合アッセイ
当該実施例は、各化合物のカプサイシン受容体（ＶＲ１）に対する結合親和性を測定するためのカプサイシン受容体への結合の標準的なアッセイを説明するものである。
［３Ｈ］レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）との結合に関する実験を、Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888に記載の方法に準じて行う。そのプロトコルによれば、結合反応が終了した後に、ウシα１−酸性糖タンパク質（１００μｇ／反応管）を加えることによって非特異的なＲＴＸ結合を減少させる。
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute-Frederick Cancer Reserch and Development Center, Frederick, MD より合成された物を入手する。
［３Ｈ］ＲＴＸはまた、商用ベンダー（例えば、Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ）より入手可能である。
実施例４の細胞膜ホモジネートを上記のように遠心分離し、プロテイン濃度が３３３μｇ／ｍｌのホモジネートバッファーに再懸濁する。［３Ｈ］ＲＴＸ（特異的な活性は２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非放射性の試験化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Cohn fraction V）及び５×１０４〜１×１０５個のＶＲ１形質転換細胞を含む、結合アッセイ用の混合液を氷上で調製する。氷冷した上記のＨＥＰＥＳホモジネートバッファー溶液（ｐＨ７．４）を加え、最終量を５００μｌ（競合結合アッセイ用に）又は１０００μｌ（飽和結合アッセイ用に）に調整する。非特異的結合は１μＭの非放射性ＲＴＸ（Alexis Corp.; San Diego. CA)の存在下で起こると定義される。飽和結合では、１〜２種の希釈剤を用いて、［３Ｈ］ＲＴＸが７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で加えられる。通常、飽和結合曲線における１１点の濃度が収集される。
競合結合アッセイは、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び異なった濃度の試験化合物の存在下で行う。結合反応は、まず最初に試験混合液を３７℃の水槽に移し、６０分間インキュベートした後、氷上で反応管を冷却して反応を停止させる。使用する２時間前から、予め１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に浸しておいた、ＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD)で濾過して、α１−酸性糖タンパク質に結合したＲＴＸはもとより、細胞膜に結合したＲＴＸを遊離細胞から分離する。フィルターを一晩乾燥させ、ＷＡＬＬＡＣ ＢＥＴＡ ＳＣＩＮＴ シンチレーション液を添加し、ＷＡＬＬＡＣ １２０５ＢＥＴＡ ＰＬＡＴＥカウンターで細胞数をカウントする。
Szallasi, et al. (1993) J. Pharmacol. Exp. Ther. 266: 678-683に記載のように、測定値をアロステリズムのＨｉｌｌの式に代入し、コンピュータープログラムＦＩＴ Ｐ（Biosoft, Ferguson, MO）を用いて、平衡結合のパラメータを測定した。本明細書で提供される化合物は、当該アッセイに於いて、カプサイシン受容体に対して、通常、１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭより低いＫｉ値を示す。
カルシウム非固定化アッセイ
当該実施例は、試験化合物のアゴニスト及びアンタゴニスト活性を評価するために用いる、標準的なカルシウム非固定化アッセイについて説明するものである。
発現プラスミドによって（実施例４に記載の）形質転換され、ヒトカプサイシン受容体を発現している細胞を、側面は黒色で底が透明なＦＡＬＣＯＮ９６ウェルプレート（＃3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ)に蒔き７０％〜９０％コンフルエントな状態に至るまで増殖させる。９６ウェルプレートから培地を取り除き、ＦＬＵＯ−３ＡＭカルシウム感受性色素（Molecular Probes, Eugene, OR）の溶液［色素溶液：１ｍｇのＦＬＵＯ−３ＡＭ、４４０μＬのＤＭＳＯ及び２０％のプルロニック酸（pluronic acid）を含む４４０μｌのＤＭＳＯを、Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）バッファー液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、０．９６ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４，１ｍＭのＭｇＳＯ４，２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７．４）で１：２５０に希釈］を５０μｌ／ウェルで各ウェルに添加する。プレートをアルミホイルで蓋をして、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で１〜２時間インキュベートする。インキュベートした後、色素をプレートから取り除き、細胞をＫＲＨバッファーで一回洗浄し、更にＫＲＨバッファーに再懸濁する。
カプサイシンのＥＣ ５０ 値の測定
試験化合物が、カプサイシン又はその他のバニロイドアゴニストに対するカプサイシン受容体を発現している細胞に於いて、カルシウム非固定化反応を促進するか又は抑制するか測定するためにまずカプサイシンアゴニストのＥＣ５０値を測定する。更に、２０μｌのＫＲＨバッファー及び１μｌのＤＭＳＯを、上記の通りに調製した各ウェルの細胞に添加する。ＫＲＨバッファー中に溶解した１００μｌのカプサイシンはＦＬＩＰＲ装置を用いて自動的に各ウェルに添加される。カプサイシンが誘発するカルシウム非固定化反応をＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ ＡＳＣＥＮＴ （Labsystems, Franklin, MA）又はＦＬＩＰＲ（蛍光測定画像解析用プレートリーダー（fluorometric imaging plate reader system）, Molecular Devices, Sunnyvale, CA）の機器を用いてモニターする。アゴニスト添加後３０〜６０秒の間に得られたデータから、カプサイシンの最終濃度が１ｎＭ〜３μＭで、８点からなる濃度反応曲線が形成される。
KALEIDAGRAPHソフトウエアー(Synergy Software, Reading, PA)を用いて、式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）Ｃ））
にデータを入力し、応答の５０％濃度（ＥＣ５０）を測定する。式中、ｙは蛍光シグナルの最大値、ｘはアゴニスト又はアンタゴニスト（この場合カプサイシン）の濃度、ａはＥｍａｘ、ｂはＥＣ５０ 値に対応し、ｃはＨｉｌｌ係数である。
アゴニスト活性の測定
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＫＲＨバッファーで希釈し、上記の様に調製した細胞に、直ちに添加する。また、陽性コントロールとして１００μＭのカプサイシン（おおよそＥＣ９０濃度の）を同様の９６ウェルプレートの細胞に添加する。アッセイのウェルでの試験化合物の最終濃度は０．１ｎＭ〜５μＭである。
カプサイシン受容体のアゴニストとして作用する試験化合物の活性は、カプサイシン受容体を発現する細胞に於ける化合物の濃度に応じて誘起される蛍光応答を測定することによって決定される。このデータを上記の様に入力してＥＣ５０値を求めるが、その濃度は通常、１μＭより低い、好ましくは１００ｎＭより低い、より好ましくは１０ｎＭより低い。それぞれの試験化合物の有効性の範囲もまた、試験化合物の濃度(通常１μＭ）により誘起された応答を、１００ｎＭカプサイシンにより誘起された応答と比較計算して決定する。この値はPercent of Signal（ＰＯＳ）と呼ばれ、次の式：
ＰＯＳ＝１００＊試験化合物応答／１００ｎＭのカプサイシン応答
この分析は、試験化合物のヒトカプサイシン受容体アゴニストとしての有効性及び効率性の定量的評価に用いられる。ヒトカプサイシン受容体のアゴニストは一般的に、１００μＭ以下の濃度で、又は、好ましくは１μＭ以下、最も好ましくは１０ｎＭ以下の濃度で検出可能な応答を誘起する。ヒトカプサイシン受容体における有効性の範囲は、１μＭの濃度において３０ＰＯＳより大きいのが好ましいが、８０ＰＯＳより大きいほうがより好ましい。特定のアゴニストは、下記のアッセイで、４ｎＭより低い化合物濃度で、より好ましくは１０μＭより低い濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能なアンタゴニスト活性を示さないことからわかるように、本来アンタゴニスト活性を有していない。
アンタゴニスト活性の測定
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイのウェル中の試験化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるように、２０μｌのＫＲＨバッファーで希釈し、上記の様に調整した細胞に添加する。調整した細胞及び試験化合物を含む９６ウェルのプレートを暗所、室温０．５〜６時間インキュベートする。インキュベートは６時間を越えないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、濃度応答曲線から測定されるＥＣ５０濃度の２倍のＫＲＨバッファーに溶解したカプサイシン１００μｌをＦＬＩＰＲ装置を用いて９６ウェルプレートの各ウェルに自動的にサンプルの最終量が２００μｌ及びカプサイシンの最終濃度がＥＣ５０値と同じななるように添加する。アッセイ用のウェルにおける試験化合物の最終濃度は１μＭ〜５μＭである。カプサイシン受容体のアンタゴニストはこの応答を、濃度１０μＭ以下、好ましくは１μＭ以下の対応するコントロール（即ち、試験化合物の非存在下ＥＣ５０濃度の２倍のカプサイシンで処理した細胞）と比較して少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも８０％減少させるものである。カプサイシンの存在下及びアンタゴニストの非存在下で観察された応答と比較して、応答を５０％減少させるアンタゴニストの濃度はＩＣ５０であるが、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、又は、１ｎＭよりも低い値が好ましい。
特定の好ましいＶＲＩモジュレーターは、上記のアッセイにより、４ｎＭ以下の化合物濃度で、より好ましくは１０μＭ以下の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検出可能なアゴニスト活性を示さなかったことで証明される様に、本来アゴニスト活性を有していないアンタゴニストである。
ミクロソームインビトロ半減期
当該実施例は標準的な肝ミクロソーム半減期アッセイによって、化合物の半減期（ｔ１／２値）の評価について説明するものである。
ヒト肝ミクロソームのプールは、Xeno Tech LLC, （Kansas City, KS）より入手可能である。このような肝ミクロソームはまた、In Vitro Technologies (Baltimore, MD)又はTissue Transformation Technologies (Edison, NJ)より入手可能である。各々２５μｌのミクロソーム、試験化合物の１００μＭ溶液を５μｌ、及び３９９μｌの０．１Ｍリン酸バッファー（１９ｍＬの０．１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４、８１ｍＬの０．１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｈ３ＰＯ４でｐＨを７．４に調整）を含む６通りの試験反応液を調製する。７番目の反応液は、２５μｌのミクロソーム、３９９μｌの０．１Ｍリン酸バッファー、及び５μｌの代謝機能が知られている化合物（例えば、ジアゼパン 又はクロザピン）の１００μＭ溶液を含んで成る、陽性コントロールとして調整する。反応液を予め、３９℃で１０分間インキュベートしておく。
１６．２ｍｇのＮＡＤＰ及び４５．４ｍｇのグルコース−６−リン酸塩を４ｍＬの１００ｍＭ ＭＧＣｌ２で希釈してコファクター混合液を調製する。２１４．３μlのグルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ懸濁液（Roche Molecular Biochemicals社製; Indianapolis, IN)を１２８５．７μｌの蒸留水で希釈し、グルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ溶液を調製する。７１μｌの反応開始溶液（３ｍＬのコファクター混合液；１．２ｍＬのグルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ溶液）を６個の試験反応液うち５個及び陽性コントロールに加える。７１μｌの１００ｍＭ ＭｇＣｌ２を、陰性コントロールとして用いる６番目の試験反応液に加える。各経過時間ごと（０、１、３、５及び１０分）に７５μｌの氷冷したアセトニトリルの入った９６ウェルのディープウェルプレートの各ウェルに、７５μｌの反応液をピペットで添加する。サンプルを攪拌（vortex）し、１０分間、３５００ｒｐｍ（Sorval T 6000D 遠心機、H1000B ローター）で遠心分離する。それぞれの反応上清液７５μｌを、公知のＬＣＭＳプロファイル（内部標準）と共に化合物の０．５μＭ溶液が１ウェル当たり１５０μｌの入った９６ウェルプレートの各ウェルに移す。各サンプルをＬＣＭＳ分析し、未代謝の試験化合物の量をＡＵＣで計測、化合物の濃度：時間をプロットして、化合物のｔ１／２値を求める。
本発明の好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームに於けるインビトロｔ１／２値が１０分超４時間未満、好ましくは３０分〜１時間である。
ＭＤＣＫ毒性アッセイ
当該実施例はコッカスパニエル雌犬の腎臓（Madin Darby canine kidney）の細胞を用いたＭＤＣＫ細胞毒性アッセイによって、化合物の毒性の評価について説明するものである。
１μＬの試験化合物を底が透明な９６ウェルプレート（PACKARD, Meriden, CT）に添加し、アッセイする化合物の最終濃度を１０μＭ、１００μＭ又は２００μＭとする。試験化合物を含んでいない溶媒をコントロールのウェルに添加する。
ＭＤＣＫ細胞、ＡＴＣＣ寄託番号ＣＣＬ−３４（American Type Culture Collection, Manassas, VA）をＡＴＣＣの製品説明書に従って無菌の状態に維持する。
コンフルエントな状態のＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理、回収し、温かい（３７℃）培地（VITACELL Minimum Essential Medium Eagle, ＡＴＣＣカタログ番号３０-２００３）で０．１×１０６細胞／ｍｌの濃度に至るまで希釈する。１００μｌの希釈した細胞を、１００μｌの温かい培地のみで細胞を含んでいない５つの標準曲線コントロールのウェルを除いて、各ウェルに添加する。次いで、プレートを３７℃、９５％のＯ２、５％のＣＯ２雰囲気下、常時震盪しながら２時間インキュベートする。インキュベート後、５０μＬの哺乳動物の細胞溶解液（PACKARD(Meriden, CT)のATP-LITE-M Luminescent ATP検出用キットの）を各ウェルに加え、ウェルをPACKARD TOPSEAL ステッカーで蓋をし、プレートを適当な震盪機で約７００ｒｐｍで２分間震盪する。
未処理の細胞に較べ、毒性を呈する化合物はＡＴＰの産生を減少させる。通常、処理及び未処理のＭＤＣＫ細胞に於けるＡＴＰの産生を測定するには、ATP-LITE-M Luminescent ATP検出用キットを製造メーカーの説明書に従って用いる。PACKARD社製のATP-LITE-M試薬を室温で平衡化する。平衡化後、凍結乾燥した基質溶液を５．５ｍｌの基質緩衝液（キット中の）で再溶解する。凍結乾燥したＡＴＰ標準液を脱イオン水に再溶解し１０ｍＭのＡＴＰ溶液を得る。５つのコントロールのウェルに関しては、１０μＬの順次希釈したPACKARD標準液を、各々の標準曲線コントロールのウェルに最終濃度がそれぞれ２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように添加する。PACKARDの基質溶液（５０μｌ）をすべてのウェルに加え、蓋をし、次いでプレートを適当な震盪機で約７００ｒｐｍで２分間震盪する。PACKARDの白いステッカーを各々のプレートの底に貼り、サンプルをホイルで覆い、１０分間暗所に置いて暗順応させる。次いで２２℃で発光計量計（例えば、PACKARD TOPCOUNT マイクロプレートシンチレーション及び発光計量計又はTECAN SPECTRAFLUOR PLUS）で発光量を計測し、ＡＴＰレベルを標準曲線より算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを、未処理の細胞で測定したレベルと比較する。１０μＭの好ましい試験化合物で処理した細胞は、未処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示す。
濃度１００μＭの試験化合物を用いた場合、好ましい試験化合物で処理した細胞は未処理の細胞で測定されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
後根神経節細胞アッセイ
当該実施例は、化合物のＶＲ１に対するアンタゴニスト、或いはアゴニスト活性について評価する代表的な後根神経節細胞アッセイについて説明するものである。
新生ラットから後根神経節（DRG）を切開、摘出し、標準の方法（Aguayo and White(1992) Brain Research 570: 61-67）を用いて培養する。４８時間インキュベートした後、細胞を一回洗浄し、カルシウム感受性色素Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ（２．５−１０μｇ／ｍｌ；TefLabs, Austin, TX）を添加して３０〜６０分インキュベートする。次いで、細胞を一回洗浄する。カプサイシンを細胞に添加するとＶＲ１依存性である細胞内のカルシウムレベルが増加するが、それを、Ｆｌｕｏ−４の蛍光の変化としてフルオロメーターでモニターする。６０〜１８０秒間のデータを回収し、蛍光シグナルの最高値を測定する。
アンタゴニストアッセイでは、異なった濃度の化合物を細胞に添加する。次いで、カプサイシン活性化応答を５０％阻害する濃度、即ちＩＣ５０値を同定するために化合物濃度の関数として、蛍光シグナルをプロットする。カプサイシン受容体のアンタゴニストは好ましくは1μＭ、１００ｎｍ、１０ｎＭ、又は１ｎＭより低いＩＣ５０値を有する。
アゴニストアッセイに於いては、種々の濃度の化合物を、カプサイシンを添加しないで細胞に添加する。カプサイシン受容体アゴニストである化合物は、細胞内カルシウムレベルのＶＲ１依存性の増加をもたらす結果になり、それはＦｌｕｏ−４蛍光の変化としてフルオメーターでモニターされる。ＥＣ５０値、即ちカプサイシン活性化応答に対する最大シグナルの５０％値を得るために必要な濃度は、好ましくは1μM、１００ｎＭ、１０ｎＭより低い値である。
鎮痛効果測定用のモデル動物
当該実施例は、試験化合物による鎮痛の程度を評価する代表的な方法について説明するものである。
Ａ．鎮痛テスト
鎮痛効果を評価する方法として下記の方法が用いられる。
機械誘発性異痛症
機械誘発性異痛症（アロディニア：本来痛み伴わない無害性の刺激に対する異常な応答）は、基本的にChaplan et al. (1994) J. Neurosci. Methods 53: 55-63及びTal and Eliav (1998)Pain 64(3):511-518に記載の方法に準じて評価する。異なった硬さの一連のフォンフレイ（von Frey）フィラメント（通常、８〜１４フィラメントで一組）を、ちょうどフィラメントが曲がるくらいの力で、後ろ足の裏面に作用させる。フィラメントがその位置を３秒間だけ、又はラットが正の異痛症応答を示すまで保つようにする。正の異痛症応答とは、刺激を感知した足をあげ、続いて、足をなめたり、震えさせたりすることである。それぞれのフィラメントを作用させる順序及び頻度は、Ｄｉｘｏｎ のｕｐ−ｄｏｗｎ法によって測定する。試験はまず、中程度の太さのヘアーを用いて開始し、最初に用いたフィラメントに対する応答が、それぞれ負又は正のどちらかによって、次のフィラメントを上行性又は下行性で次々に作用させる。
試験化合物で処理されたラットに正の異痛症応答を引き起こすのに、未処理のコントロール又は担体（vehicle）のみで処理されたラットと較べて、より硬いフォンフレイフィラメントでの刺激を必要とすれば、当該化合物は機械誘発性異痛症様の兆候を阻害又は予防する効果があると言える。一方、又は更に、慢性の痛みについての動物試験は、化合物を投与する以前及び以後に行うことができる。このようなアッセイで効果的な化合物とは、処理する前の動物に応答を引き起こすのに用いるフィラメント、又は慢性の疼痛を発症しているが未処理若しくは担体のみで処理されている動物に用いるフィラメントと較べて、処理後に応答を引き起こす必要性から、結果的にフィラメントの硬度を増加させる化合物である。試験化合物は痛みを励起させる前又は後で投与される。痛みを励起させた後で試験化合物を投与する場合は、投与後１０分〜３時間までの間に試験を行う。
機械誘発性痛覚過敏症
機械誘発性痛覚過敏（痛みの刺激に対する誇大な応答）は、基本的にKoch et al. (1996) Analgesia 2 (3): 157-164に記載されている方法に準じて試験する。ラットを、温かい、穴のあいた金属製の床の檻の個々の仕切りの中に入れる。針でどちらかの後ろ足の裏面を軽くチクリと刺した後、足を引っ込めていられる持続時間（即ち、動物が足を再び床に戻すまでに浮かせていられる時間の合計）を計る。
後足を挙げていられる時間に、統計的に顕著な減少がみられれば、化合物は、機械誘発性痛覚過敏を減弱化させることになる。試験化合物は、痛覚励起の前又は後で投与してもよい。痛覚励起後に化合物を投与する場合は、投与後１０分〜３時間の間に試験を行う。
温熱性痛覚過敏症
温熱性痛覚過敏（有害な熱刺激に対する過敏な応答）は、基本的にHargreaves et al. (1988) Pain, 32(1): 77-88に記載されている方法に準じて測定する。要するに、動物の後足のどちらか一方の足裏面を絶え間なく放射熱で刺激し、足を引っ込めるまでの時間（即ち、熱が加えられてから動物が足を動かすまでの時間の合計）、さもなければ熱閾値若しくは待ち時間でもって動物の後足の熱感受性を測定する。
後足を引っ込めるまでの時間に、統計的に顕著な増加が見られれば（即ち、応答に対する熱閾値又は待ち時間が増加すれば）、その化合物は温熱性痛覚過敏を減弱化させることになる。試験化合物は、痛覚励起の前又は後で投与してもよい。痛覚励起後に化合物を投与する場合は、投与後１０分〜３時間の間に試験を行う。
Ｂ．疼痛モデル
疼痛は、試験化合物の鎮痛効果を試験することができるのであれば、下記の何れの方法を用いて誘発してもよい。雄のＳＤラット（Sprague Dawley系のラット）及び下記モデル動物の少なくとも一種を用いた、上記試験方法の少なくとも一つの方法によって測定されるように、本発明で提供される化合物は、通常、統計的に顕著に痛みを減少させるものである。
急性炎症性の疼痛モデル
急性炎症性の疼痛は、カラゲニンモデルを用いて、基本的には、Field et al. (1997) Br. J. Pharmacol. 121(8): 1513-1522, に記載の方法に準じて、１〜２％のカラゲンニン溶液を１００〜２００μｌラットの後足に注入する。注入して３〜４時間後に、動物の熱及び機械刺激に対する感受性を上記試験方法を用いて試験する。試験化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前、又はカラゲニン投与前に投与する。試験化合物は経口若しくは非経口のどのような経路で投与してもよく、又は後足に局所投与してもよい。モデル動物の痛みを和らげる化合物は、統計的に、機械誘発性異痛症及び／又は温熱性痛覚過敏症を顕著に減弱化させる。
慢性炎症性の疼痛モデル
慢性炎症性の疼痛を下記のプロトコルを用いて誘発する：
１．基本的には、Bertorelli et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128(6): 1252-1258, 及びStein et al. (1998) Pharmacol. Biochem. Behav. 31(2):455-51, に記載の方法に準じて、２００μｌのComplete Freund's Adjuvant (CFA)（０．１ｍｇの熱滅菌及び乾燥したヒト型結核菌）をラットの後足に注射する：１００μｌを甲の外側及び１００μｌを足裏面に注射する。
２．基本的には、Abbadie et al. (1994) J. Neurosci. 14(10): 5865-5871, に記載の方法に準じて、１５０μlのＣＦＡ（１．５ｍｇ）をラットの脛足根関節に注入する。
上記のどちらかのプロトコルに従ってＣＦＡを注入するが、その前に、実験動物ごとに、後足に加えられる機械刺激及び熱刺激に対する感受性のベースラインを求めておく。
ＣＦＡ注入後、ラットを用いて、温熱性痛覚過敏症、機械誘発性異痛症及び機械誘発性痛覚過敏症について上記記載の通り試験する。症状の進行状況を検証するために、ＣＦＡ投与後５、６及び７日目にラットを試験する。７日目に、試験化合物として、モルヒネ又は担体（vehicle）で処置する。１〜５ｍｇ／ｋｇのモルヒネの経口投与は正のコントロールとして適当である。通常は、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与する。化合物は試験する前に一度に瞬時（ボーラス）投与してもよいし、試験の数日前から１日に１回、２回又は３回に分けて投与してもよい。動物に薬物を投与するのは、経口若しくは非経口のどのような経路でもよく、又は局所投与でもよい。
結果は最大潜在効果（ＭＰＥ）のパーセントで表す。０％ＭＰＥは担体（vehicle）の鎮痛効果、１００％ＭＰＥは、動物がＣＦＡ投与前の感受性のベースラインに戻る値として定義する。このモデルに於いて痛みを和らげる化合物は、結果的にＭＰＥ値が少なくとも３０％である。
慢性神経障害疼痛モデル
基本的には、Bennett 及びXie(1988)Pain 33:87-107に記載のように、ラットの座骨神経の慢性絞窄傷害（chronic constriction injury: CCI)を用いて慢性の神経障害疼痛を誘発する。ラットを麻酔する（例えば、５０〜６５ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールを腹腔内投与、必要に応じて追加して投与してもよい）。両後肢側面を剃毛後、消毒する。滅菌法にて後肢側面を大腿中間部まで切開する。大腿二頭筋を切開して座骨神経を露出させる。各動物の一方の後肢の座骨神経の周りに約１〜２ｍｍ離して４本の緩やかな結紮を施す。もう一方の側の後肢の座骨神経は結紮は施さず、操作しないでおく。筋肉は連続縫合のパターンで閉鎖し、皮膚は創傷クリップ又は縫合して閉じる。上記に記載のように、ラットを用いて機械誘発性異痛症、機械誘発性痛覚過敏症及び温熱性痛覚過敏症について評価する。
このモデルに於いて疼痛を和らげる化合物は、試験の直前に一度に瞬時（ボーラス）投与してもよいし、試験の数日前から１日に１回、２回又は３回に分けて投与してもよい。
以上、本明細書には、詳細な説明のため発明の特定の態様が記載されているが、それら各種の修飾は本発明の主旨及び範囲を逸脱するものではないと理解されたい。従って、本発明は添付の「特許請求の範囲」以外に何ら制限されるものではない。

Claims (109)

  1. 下記式：
    Figure 2006515846
     の化合物またはその医薬として許容される形態。
    式中、Ｘ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ1であり、ただし、ＶおよびＸの少なくとも１つはＮであり；
    Ｒ1は、それぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシル、ハロＣ１‐Ｃ６アルコキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシカルボニルおよびモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれ；
    Ｒは、
    Figure 2006515846
     であり；
    Ｒ7は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8アルカノイル、Ｃ2−Ｃ8アルカノン、Ｃ2−Ｃ8アルキルエーテル、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ0−Ｃ8アルキルまたは（５〜１０員のヘテロ環）Ｃ0−Ｃ8アルキルであって、その各々は、Ｒbから独立して選ばれた０から４個の置換基で置換される；または
    （ｉｉｉ）Ｒ5またはＲ6と一緒に、Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の置換基で置換された４から１０員のヘテロ環を形成し；
    Ｒ3およびＲ4は：
    （ｉ）それぞれ独立して、以下のものから選択され：
    （ａ）水素；
    （ｂ）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ２‐Ｃ８アルケニル、Ｃ２‐Ｃ８アルキ
    ニル、Ｃ３‐Ｃ８アルカノン、Ｃ２‐Ｃ８アルカノイル、Ｃ２‐Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ６‐Ｃ１０アリールＣ０‐Ｃ８アルキル、（５から１０員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ８アルキルおよび（ＳＯ２）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、その各々は、Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の置換基で置換される；および
    （ｃ）Ｒ5またはＲ6と一緒に、Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の置換基で置換された４から１０員のヘテロ環を形成する基；または
    （ｉｉ）Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の置換基で置換された４から１０員のヘテロ環を一緒に形成し；
    Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、独立して以下のものであり：
    （ｉ）それぞれ独立して、水素、Ｒbから独立して選ばれた０から２置換基で置換されたＣ1−Ｃ8アルキル、またはＲ3、Ｒ4またはＲ7と一緒に、Ｒbから独立して選ばれた０から４個の置換基で置換された４−１０員のヘテロ環基を形成し；
    （ｉｉ）一緒にケト基を形成し；または
    （ｉｉｉ）Ｒbから独立して選ばれた０から４個の置換基で置換された３から７員の炭素環またはヘテロ環を形成し；
    ｎは１、２または３であり；
    Ａｒ1およびＡｒ2は、６から１０員のアリール基および５から１０員のヘテロ環から独立して選ばれ、その各々は、式ＬＲaの基から独立して選ばれた０から３個の置換基で置換される；
    Ｌは、結合手、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）およびＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍから独立してそれぞれ、選択され；式中、ｍは、それぞれ、０、１および２から独立して選ばれ；そしてＲｘはそれぞれ、水素およびＣ１‐Ｃ８アルキルから独立して選ばれ；
    Ｒaは以下からそれぞれ、独立して選ばれ：（ｉ）水素、ハロゲン、シアノおよびニトロ；および（ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ２‐Ｃ８アルケニル、Ｃ２‐Ｃ８アルキニル、Ｃ２‐Ｃ８アルキルエーテル、（４から１０員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ８アルキルおよびモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ８アルキル）アミノ；それぞれは、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、‐ＣＯＯＨ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルＣ１‐Ｃ４アルキルおよびモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれた０個から４個の置換基で置換されている；そして
    Ｒbは以下からそれぞれ、独立して選ばれる：
    （ｉ）水素、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソおよびＣＯＯＨ；および
    （ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ１‐Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ８アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ８アルカノイル、Ｃ２‐Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２‐Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１‐Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２‐Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０‐Ｃ８アルキル、フェニルＣ０‐Ｃ８アルコキシ、モノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノＣ０‐Ｃ６アルキル、‐（ＳＯ２）Ｃ１‐Ｃ８アルキルおよび（４から７員のヘテロ環）（Ｃ０‐Ｃ８アルキル）；それぞれは、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルＣ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキルおよびモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノから選択された０個から３個の置換基で置換される。
  2. ＶおよびＸがＮである、請求項１記載の化合物またはその形態。
  3. ＶがＮであり、ＸがＣＨである、請求項１記載の化合物またはその形態。
  4. ＸがＮであり、ＶがＣＨである、請求項１記載の化合物またはその形態。
  5. ＹがＮであり、ＷおよびＹがそれぞれＣＨである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその形態。
  6. ＺがＮであり、ＷおよびＹがそれぞれＣＨである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその形態。
  7. Ｗ、ＹおよびＺがそれぞれＣＨである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその形態。
  8. Ａｒ1およびＡｒ2が、フェニルおよび６員の芳香族ヘテロ環から独立して選ばれたものであって、その各々が式ＬＲaの基から独立して選ばれた０、１または２置換基で置換されている、請求項１記載の化合物またはその形態。
  9. Ａｒ1が、フェニルまたはピリジルであり、それらは各々、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシルおよびハロＣ１‐Ｃ６アルコキシルから独立して選ばれた０個から２個の置換基で置換され；そして
    Ａｒ２が、フェニルまたはピリジルであり、それらは各々、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、シアノＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシル、ハロＣ１‐Ｃ６アルコキシル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１‐Ｃ６アルカノイル、‐（ＳＯ２）Ｒｄ、‐Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｄおよびＮ[Ｓ（Ｏｍ）Ｒｘ]Ｓ（Ｏ）ｍＲｄから独立して選ばれた０個から２個の置換基で置換され；ここで、ｍは１または２であり、Ｒｘは、水素またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり、そして、Ｒｄは、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、アミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、または５から１０員環のＮ‐結合ヘテロ環基であり、ここで、Ｒｄの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシルおよびハロＣ１‐Ｃ４アルコキシルから独立して選ばれた０個から２個の置換基で置換される、請求項８記載の化合物またはその形態。
  10. Ａｒ1がハロゲン、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはハロＣ１‐Ｃ４アルキルで置換されていないかまたは置換されているピリジルであり；そして
    Ａｒ2が、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、ハロＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルキルエーテルおよび式−（ＳＯ2）Ｒd（式中、ＲdはＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロＣ1−Ｃ4アルキルである）から独立して選ばれた０から２の置換基で置換された、フェニルまたはピリジルである、請求項９記載の化合物またはその形態。
  11. Ａｒ1が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはハロＣ1−Ｃ4アルキルで置換されていないまたは置換されているフェニルであり；そして
    Ａｒ2が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、シアノＣ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテルおよび式‐（ＳＯ２）Ｒｄの基；ここでＲｄは、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはハロＣ１‐Ｃ４アルキルである；から独立して選ばれた０から２個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項９記載の化合物またはその形態。
  12. Ａｒ１が、ピリジン‐２‐イル、３‐メチル‐ピリジン‐２‐イル、３‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イルまたは３‐ハロ‐ピリジン‐２‐イルであり；そして、
    Ａｒ２が、フェニル、ピリジン‐２‐イルまたはピリジン‐３‐イルであり、その各々が、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ‐ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、２，２，２‐トリフルオロ‐１‐メチル‐エチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン‐２‐スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルまたは２，２，２‐トリフルオロエタンスルホニルでそのパラ位に置換されている、請求項９記載の化合物またはその形態。
  13. Ａｒ１が、フェニル、２‐メチル‐フェニル、２‐トリフルオロメチル‐フェニルまたは２‐ハロ‐フェニルであり；そして
    Ａｒ２が、フェニル、ピリジン‐２‐イルまたはピリジン‐３‐イルであり、その各々が、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ‐ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、２，２，２‐トリフルオロ‐１‐メチル‐エチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン‐２‐スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルまたは２，２，２‐トリフルオロエタンスルホニルでそのパラ位に置換されている、請求項９記載の化合物またはその形態。
  14. 下記式：
    Figure 2006515846
     の化合物またはその医薬として許容される形態。
    式中、Ｖ、Ｘ、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ1であり、ただし、ＶおよびＸの少なくとも１つはＮであり；
    Ｒ1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシル、ハロＣ１‐Ｃ６アルコキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシカルボニルおよびモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ、独立して選ばれ；
    Ｒ7は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ２‐Ｃ８アルケニル、Ｃ２‐Ｃ８アルキニル、Ｃ２‐Ｃ８アルカノイル、Ｃ３‐Ｃ８アルカノン、Ｃ２‐Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ６‐Ｃ１０アリールＣ０‐Ｃ８アルキルまたは（５から１０員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ８アルキルであって、その各々は、Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の置換基で置換される；または
    （ｉｉｉ）Ｒ5またはＲ6と一緒に、Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の置換基で置換された４から１０員のヘテロ環を形成し；
    Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、独立して：
    （ｉ）それぞれ独立して、水素、Ｒbから独立して選ばれた０から２置換基で置換されたＣ1−Ｃ8アルキルであり、またはＲ7と一緒に、Ｒbから独立して選ばれた０から４個の置換基で置換された４から１０員のヘテロ環基を形成し；
    （ｉｉ）一緒にケト基を形成し；または
    （ｉｉｉ）Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の置換基で置換された３から７員の炭素環またはヘテロ環を形成し；
    ｎは１、２または３であり；
    Ａｒ1およびＡｒ2は、６から１０員のアリール基および５から１０員のヘテロ環から独立して選ばれ、その各々は、式ＬＲaの基から独立して選ばれた０から３個の置換基で置換される；
    Ｌは、結合手、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｘ）およびＮ[Ｓ（Ｏ）ｍＲｘ]Ｓ（Ｏ）ｍ；式中、ｍは、それぞれ、０、１および２から独立して選ばれたものであり；Ｒxはそれぞれ、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルから独立して選ばれたものである；からそれぞれ、独立して選ばれ；
    Ｒaは、以下からそれぞれ、独立して選ばれ：
    （ｉ）水素、ハロゲン、シアノおよびニトロ；そして
    （ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ２‐Ｃ８アルケニル、Ｃ２‐Ｃ８アルキニル、Ｃ２‐Ｃ８アルキルエーテル、（４から１０員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ８アルキルおよびモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、その各々が、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、‐ＣＯＯＨ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４‐アルコキシル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルコキシル、ヒドロキシルＣ１‐Ｃ４アルキルおよびモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノから独立して選ばれた０個から４個の置換基で置換される；そして
    Ｒbは、以下からそれぞれ、独立して選ばれたものである：
    （ｉ）水素、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソおよびＣＯＯＨ；および
    （ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ１‐Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ８アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ８アルカノイル、Ｃ２‐Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２‐Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１‐Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２‐Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０‐Ｃ８アルキル、フェニルＣ０‐Ｃ８アルコキシル、モノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノＣ０‐Ｃ６アルキル、‐（ＳＯ２）Ｃ１‐Ｃ８アルキルおよび（４から７員のヘテロ環）（Ｃ０‐Ｃ８）アルキルであり；ここで各々は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシル、ヒドロキシルＣ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキルおよびモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノから独立して選ばれた０個から３個の置換基で置換されている。
  15. ＶおよびＸがＮである、請求項１４記載の化合物またはその形態。
  16. ＶがＮであり、ＸがＣＨである、請求項１４記載の化合物またはその形態。
  17. ＸがＮであり、ＶがＣＨである、請求項１４記載の化合物またはその形態。
  18. ＹがＮであり、ＷおよびZがそれぞれＣＨである、請求項１４から１７のいずれか１項に記載の化合物またはその形態。
  19. ＺがＮであり、ＷおよびＹがそれぞれＣＨである、請求項１４から１７のいずれか１項に記載の化合物またはその形態。
  20. Ｗ、ＹおよびＺがそれぞれＣＨである、請求項１４から１７のいずれか１項に記載の化合物またはその形態。
  21. Ａｒ1およびＡｒ2が、フェニルおよび６員の芳香族ヘテロ環から独立して選ばれたものであって、その各々が式ＬＲaの基から独立して選ばれた０、１または２置換基で置換されている、請求項１４記載の化合物またはその形態。
  22. Ａｒ1が、フェニルまたはピリジルであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシルおよびハロＣ１‐Ｃ６アルコキシルから独立して選ばれた０から２個の置換基で置換される；そして
    Ａｒ2が、フェニルまたはピリジルであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、シアノＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシル、ハロＣ１‐Ｃ６アルコキシル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１‐Ｃ６アルカノイル、‐（ＳＯ２）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｄおよびＮ[Ｓ（Ｏｍ）Ｒｘ]Ｓ（Ｏ）ｍＲｄから独立して選ばれた０個から２個の置換基で置換される；ここで、ｍは、１または２であり、Ｒｘは、水素またはＣ１‐Ｃ６アルキル、およびＲｄは、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、アミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノまたは５から１０員もＮ結合ヘテロ環基であり、ここでＲｄは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシおよびハロＣ１‐Ｃ４アルコキシルから独立して選ばれた０から２個の置換基で置換されている、請求項２１記載の化合物またはその形態。
  23. Ａｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはハロＣ１‐Ｃ４アルキルで置換されていないか置換されているピリジルであり；そして
    Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、シアノＣ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテルおよび式‐（ＳＯ２）Ｒｄの基であり、各々のＲｄは、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはハロＣ１‐Ｃ４アルキルから独立して選ばれた０個から２個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジルである、請求項２２記載の化合物またはその形態。
  24. Ａｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはハロＣ１‐Ｃ４アルキルで置換されていないか置換されているフェニルであり；そして、
    Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、シアノＣ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテルおよび式‐（ＳＯ２）Ｒｄの基、ここでＲｄは、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはハロＣ１‐Ｃ４アルキルである；から独立に選ばれた０個から２個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項２２記載の化合物またはその形態。
  25. Ａｒ１が、ピリジン‐２‐イル、３‐メチル‐ピリジン‐２‐イル、３‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イルまたは３‐ハロ‐ピリジン‐２‐イルであり；そして
    Ａｒ２が、フェニル、ピリジン‐２‐イルまたはピリジン‐３‐イルであり、その各々が、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ‐ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、２，２，２‐トリフルオロ‐１‐メチル‐エチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン‐２‐スルホニル、トリフリオロメタンスルホニルまたは２，２，２‐トリフルオロエタンスルホニルでパラ位に置換されている、請求項２２記載の化合物またはその形態。
  26. Ａｒ１が、フェニル、３‐メチル‐フェニル、３‐トリフルオロメチル‐フェニルまたは３‐ハロ‐フェニルであり；そして、
    Ａｒ２が、フェニル、ピリジン‐２‐イルまたはピリジン‐３‐イルであり、その各々が、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ‐ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、２，２，２‐トリフルオロ‐１‐メチル‐エチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン‐２‐スルホニル、トリフリオロメタンスルホニルまたは２，２，２‐トリフルオロエタンスルホニルでパラ位に置換されている、請求項２２記載の化合物またはその形態。
  27. 下記式：
    Figure 2006515846
     を有する、請求項１４記載の化合物またはその形態、
    式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、ここで各「（ＬＲa）1-3」は、式ＬＲaの基から独立して選ばれた１から３の置換基を表す。
  28. ＸがＣＨである、請求項２７記載の化合物またはその形態。
  29. ＸがＮである、請求項２７記載の化合物またはその形態。
  30. Ｒ7が、（ｉ）水素；または（ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ２‐Ｃ８アルケニル、Ｃ２‐Ｃ８アルキニル、Ｃ２‐Ｃ８アルカノイル、Ｃ３‐Ｃ８アルカノン、Ｃ２‐Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ６‐Ｃ１０アリールＣ０‐Ｃ８アルキルまたは（５から１０員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ８アルキルであり、その各々がＲｂから独立して選ばれた０個から４個の置換基で置換されている、請求項１４または請求項２７記載の化合物またはその形態。
  31. Ｒ7が（ｉ）水素；または（ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ２‐Ｃ６アルカノイル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテル、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノＣ１‐Ｃ６アルキル、フェニルＣ０‐Ｃ４アルキル、（５から６員のヘテロ環アリール）Ｃ０‐Ｃ４アルキルまたは（５から７員のヘテロ環アルキル）Ｃ０‐Ｃ４アルキルであり、その各々がヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシル、ハロＣ１‐Ｃ４アルコキシルから独立して選ばれた０個から４個の置換基で置換されている、請求項３０記載の化合物またはその形態。
  32. Ｒ7が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル、６員のへテロ環またはベンジルであり、その各々が、ヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれた０から３個の置換基で置換されている、請求項３０記載の化合物またはその形態。
  33. Ｒ5およびＲ6がそれぞれ、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれる、請求項１４または請求項２７記載の化合物またはその形態。
  34. Ｒ5およびＲ6のそれぞれが水素である、請求項３３記載の化合物またはその形態。
  35. 同じ炭素原子に結合した、１つのＲ5および１つのＲ6が、一緒にケト基を形成している、請求項１４または請求項２７記載の化合物またはその形態。
  36. ｎが１である、請求項１４または請求項２７記載の化合物またはその形態。
  37. 下記式を有する、請求項１４記載の化合物またはその形態：
    Figure 2006515846
     式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立してＣＨまたはＮであり；
    Ａｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはハロＣ１‐Ｃ４アルキルで置換されていないか置換されているフェニルまたはピリジルであり；
    Ａｒ２は、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、シアノＣ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテルまたは式‐（ＳＯ２）Ｒｄの基で、Ｒｄは、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはハロＣ１‐Ｃ４アルキルである置換基で置換されていないか置換されているフェニルまたはピリジルであり；
    Ｒ5およびＲ6は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれ；そして
    Ｒ７は、（ａ）水素；または（ｂ）Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニルまたはフェニルＣ０‐Ｃ４アルキルであり、その各々がヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルおよびハロＣ１‐Ｃ４アルキルから独立して選ばれた０個、１個または２個の置換基で置換されている。
  38. 下記式を有する、請求項２７記載の化合物またはその形態：
    Figure 2006515846
     式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＹおよびＺは、独立してＣＨまたはＮであり；
    Ｒ７は、（ａ）水素；または（ｂ）Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニルまたはフェニルＣ０‐Ｃ４アルキルであり、その各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルおよびハロＣ１‐Ｃ４アルキルから独立して選ばれた０個、１個または２個の置換基で置換され；そして
    各々のＲ６は、独立して水素またはメチルである。
  39. 下記式を有する、請求項２７記載の化合物またはその形態：
    Figure 2006515846
     式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＹおよびＺは、独立してＣＨまたはＮであり；
    Ｒ７は、（ａ）水素；または（ｂ）Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニルまたはフェニルＣ０‐Ｃ４アルキルであり、その各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルおよびハロＣ１‐Ｃ４アルキルから独立して選ばれた０個、１個または２個の置換基で置換され；そして
    各々のＲ６は、独立して水素またはメチルである。
  40. 化合物が、表ＩＩに挙げられた化合物から選択される、請求項１４記載の化合物またはその形態。
  41. 下記式：
    Figure 2006515846
     の化合物またはその医薬として許容される形態、
    式中、Ｖ、Ｘ、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ1であり、ただし、ＶおよびＸの少なくとも１つはＮであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシル、ハロＣ１‐Ｃ６アルコキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシカルボニルおよびモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノから発生の都度独立に選択され；
    Ｒ３およびＲ４は；
    （ｉ）以下から発生の都度独立に選択されるか：
    （ａ）水素；
    （ｂ）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ２‐Ｃ８アルケニル、Ｃ２‐Ｃ８アルキニル、Ｃ３‐Ｃ８アルカノン、Ｃ２‐Ｃ８アルカノイル、Ｃ２‐Ｃ８アルキルエーテル、（Ｃ６‐Ｃ１０アリール）Ｃ０‐Ｃ８アルキル、（５から１０員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ８アルキルおよび（ＳＯ２）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、その各々が、Ｒｂから独立して選ばれた０個から４個の置換基で置換される；そして
    （ｃ）Ｒ5またはＲ6と一緒に、Ｒbから独立して選ばれた０から４個の置換基で置換された４から１０員のヘテロ環を形成する基；または
    （ｉｉ）一緒に、Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の置換基で置換された４から１０員のヘテロ環を形成し；
    Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、独立して：
    （ｉ）それぞれ独立して、水素、Ｒbから独立して選ばれた０から２個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ8アルキルであり、あるいはＲ3またはＲ4と一緒に、Ｒbから独立して選ばれた、０から４個の置換基で置換された４から１０員のヘテロ環基を形成し；
    （ｉｉ）一緒にケト基を形成し；または
    （ｉｉｉ）一緒に、Ｒbから独立して選ばれた０から４個の置換基で置換された３から７員の炭素環またはヘテロ環を形成し；
    ｎは１、２または３；
    Ａｒ1およびＡｒ2は、６から１０員のアリール基および５から１０員のヘテロ環から独立して選ばれ、その各々は、式ＬＲaの基から独立して選ばれた０から３個の置換基であり；
    Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒx）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）、Ｎ（Ｒx）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒx）Ｓ（Ｏ）m、Ｓ（Ｏ）mＮ（Ｒx）およびＮ[Ｓ（Ｏ）mＲx］Ｓ（Ｏ）m ；（式中、ｍは、それぞれ、０、１および２から独立して選ばれたものであり；Ｒxはそれぞれ、水素およびＣ1−Ｃ8アルキルから独立して選ばれたものである）からそれぞれ、独立して選ばれ；
    Ｒａは発生の都度独立に各々以下から選ばれ：
    （ｉ）水素、ハロゲン、シアノおよびニトロ；および
    （ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ２‐Ｃ８アルケニル、Ｃ２‐Ｃ８アルキニル、Ｃ２‐Ｃ８アルキルエーテル、（４から１０員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ８アルキルおよびモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ８アルキル）アミノであり、その各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、‐ＣＯＯＨ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルコキシル、ヒドロキシルＣ１‐Ｃ４アルキルおよびモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノから独立して０個から４個の選ばれた置換基で置換されている；そして、
    Ｒｂは発生の都度、独立に各々以下から選ばれる：
    （ｉ）ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソおよびＣＯＯＨ；および
    （ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ１‐Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ８アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１‐Ｃ８アルカノイル、Ｃ２‐Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ２‐Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１‐Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２‐Ｃ８アルキルエーテル、フェニルＣ０‐Ｃ８アルキル、フェニルＣ０‐Ｃ８アルコキシ、モノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノＣ０‐Ｃ６アルキル、‐（ＳＯ２）Ｃ１‐Ｃ８アルキルおよび（４から７員のヘテロ環）（Ｃ０‐Ｃ８アルキル）；その各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルＣ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキルおよびモノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）アミノから独立して選ばれた０個から３個の置換基で置換される。
  42. ＶおよびＸがＮである、請求項４１記載の化合物またはその形態。
  43. ＶがＮであり、ＸがＣＨである、請求項４１記載の化合物またはその形態。
  44. ＸがＮであり、ＶがＣＨである、請求項４１記載の化合物またはその形態。
  45. ＹがＮであり、ＷおよびＹがそれぞれＣＨである、請求項４１から４４のいずれか１項に記載の化合物またはその形態。
  46. ＺがＮであり、ＷおよびＹがそれぞれＣＨである、請求項４１から４４のいずれか１項に記載の化合物またはその形態。
  47. Ｗ、ＹおよびＺがそれぞれＣＨである、請求項４１から４４のいずれか１項に記載の化合物またはその形態。
  48. Ａｒ1およびＡｒ2が、フェニルおよび６員の芳香族ヘテロ環から独立して選ばれたものであって、その各々が、０、１または２個の置換基で置換されている、請求項４１記載の化合物またはその形態。
  49. Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシおよびハロＣ１‐Ｃ６アルコキシから独立して選ばれた０個から２個の置換基で置換され；そして、
    Ａｒ２が、フェニルまたはピリジルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、シアノＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシル、ハロＣ１‐Ｃ６アルコキシル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１‐Ｃ６アルカノイル、‐（ＳＯ２）Ｒｄ、‐Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）ｍＲｄおよびＮ[Ｓ（Ｏｍ）Ｒｘ]Ｓ（Ｏ）ｍＲｄから独立して選ばれた０個から２個の置換基で置換され；ここで、ｍは１または２であり、Ｒｘは、水素またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、アミノ、モノ‐またはジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノまたは５から１０員環のＮ‐結合ヘテロ環基であり、各々のＲｄは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ‐およびジ‐（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシルおよびハロＣ１‐Ｃ４アルコキシルから独立して選ばれた０個から２個の置換基で置換されている、請求項４８記載の化合物またはその形態。
  50. Ａｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはハロＣ１‐Ｃ４アルキルで置換されていないか置換されているピリジルであり；そして、
    Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、シアノＣ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテルおよび構造式‐（ＳＯ２）Ｒｄの基から独立して選ばれた０個から２個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジルである、請求項４９記載の化合物またはその形態。
  51. Ａｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはハロＣ１‐Ｃ４アルキルで置換されていないか置換されているフェニルであり；そして、
    Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、シアノＣ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテルおよび式‐（ＳＯ２）Ｒｄの基、ここでＲｄは、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはハロＣ１‐Ｃ４アルキルである；から独立して選ばれた０個から２個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項４９記載の化合物またはその形態。
  52. Ａｒ１が、ピリジル‐２‐イル、３‐メチル‐ピリジル‐２‐イル、３‐トリフルオロメチル‐ピリジル‐２‐イルまたは３‐ハロ‐ピリジン‐２‐イルであり；そして、
    Ａｒ２が、フェニル、ピリジン‐２‐イルまたはピリジン‐３‐イルであり、その各々が、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ‐ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、２，２，２‐トリフルオロ‐１‐メチル‐エチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン‐２‐スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルまたは２，２，２‐トリフルオロエタンスルホニルでパラ位に置換されている、請求項４９記載の化合物またはその形態。
  53. Ａｒ１が、フェニル、２‐メチル‐フェニル、２‐トリフルオロメチル‐フェニルまたは２‐ハロ‐フェニルであり；そして
    Ａｒ２が、フェニル、ピリジン‐２‐イルまたはピリジン‐３‐イルであり、その各々が、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ‐ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、２，２，２‐トリフルオロ‐１‐メチル‐エチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン‐２‐スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルまたは２，２，２‐トリフルオロエタンスルホニルでパラ位に置換されている、請求項４９記載の化合物またはその形態。
  54. 下記式を有する、請求項３０記載の化合物またはその形態：
    Figure 2006515846
     式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＹおよびＺは、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；そして、「（ＬＲa）1-3」は、式ＬＲaの基から独立して選ばれた１から３個の置換基を表す。
  55. Ｒ3およびＲ4が、（ｉ）水素；および（ｉｉ）その各々がＲｂから独立して選ばれた０個から４個の置換基で置換されている、Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ２‐Ｃ８アルキニル、Ｃ３‐Ｃ８アルカノン、Ｃ１‐Ｃ８アルカノイル、Ｃ２‐Ｃ８アルキルエーテル、（Ｃ６‐Ｃ１０アリール）Ｃ０‐Ｃ８アルキル、（５から１０員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ８アルキルおよび（ＳＯ２）Ｃ１‐Ｃ８アルキルから独立して選ばれる、請求項４１または５４記載の化合物またはその形態。
  56. Ｒ3およびＲ4が、ｉ）水素；および、（ｉｉ）その各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ハロＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシルおよびハロＣ１‐Ｃ６アルコキシルから独立して選ばれた０個から４個の置換基で置換されている、Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ２‐Ｃ８アルケニル、フェニルＣ０‐Ｃ４アルキル、インダニルＣ０‐Ｃ４アルキル、（５から７員のヘテロ環アルキル）Ｃ０‐Ｃ４アルキルから独立して選ばれる、請求項５５記載の化合物またはその形態。
  57. Ｒ3およびＲ4が、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、（５から７員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ４アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテル、インダニル、ベンジル、１‐フェニル‐エチル、１‐フェニル‐プロピルおよび２‐フェニル‐エチル、その各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１‐Ｃ４アルキルから独立して選ばれた０個から３個の置換基で置換される；ただし、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一つが水素でない；から独立して選ばれる、請求項５６記載の化合物またはその形態。
  58. Ｒ3またはＲ4の１つが、Ｒ5またはＲ6と一緒に、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシル、ハロＣ１‐Ｃ４アルコキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルカノイル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび（４から１０員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ８アルキルから独立して選ばれた０から４個の置換基で置換された４から１０員のヘテロ環基を形成する、請求項４１または請求項５４記載の化合物またはその形態。
  59. Ｒ3およびＲ4が、一緒に、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ヒドロキシルＣ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシル、ハロＣ１‐Ｃ４アルコキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルカノイル、Ｃ２‐Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび（４から７員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ８アルキルから独立して選ばれた０から４個の置換基で置換された４から１０員のヘテロ環を形成する、請求項４１または請求項５４記載の化合物またはその形態。
  60. ４から１０員のヘテロ環がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである、請求項５９記載の化合物またはその形態。
  61. Ｒ5およびＲ6それぞれが、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれたものである、請求項４１または請求項５４記載の化合物またはその形態。
  62. Ｒ5およびＲ6それぞれが、水素である、請求項６１記載の化合物またはその形態。
  63. 同じ炭素原子に結合した１つのＲ5および１つのＲ6が、一緒にケト基を形成する、請求項４１または請求項５４記載の化合物またはその形態。
  64. ｎが１である、請求項４１または請求項５４記載の化合物またはその形態。
  65. 下記式を有する、請求項３０記載の化合物またはその形態：
    Figure 2006515846
     式中、 Ａｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはハロＣ１‐Ｃ４アルキルで置換されていないか置換されているフェニルまたはピリジルであり；
    Ａｒ２は、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、シアノＣ１‐Ｃ４アルキル、ハロＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテルまたは式‐（ＳＯ２）Ｒｄの基で置換されていないか置換されている（ここで、Ｒｄは、Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたはハロＣ１‐Ｃ４アルキルである）フェニルまたはピリジルであり；
    Ｒ３およびＲ４は、
    （ａ）独立して以下から選ばれるか、
    （ｉ）水素；および
    （ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、（５から７員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ４アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテル、インダニル、ベンジル、１‐フェニル‐エチル、１‐フェニル‐プロピルおよび２‐フェニル‐エチル、その各々は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルおよびハロＣ１‐Ｃ４アルキルから独立して選ばれた０個から３個の置換基で置換されている；または
    （ｂ）一緒に、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびハロＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれた０から３個の置換体で置換された５から７員のへテロシクロアルキルを形成し；そして
    Ｒ5およびＲ6は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれる。
  66. 下記式を有する、請求項５４記載の化合物またはその形態：
    Figure 2006515846
     式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＹおよびＺは、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
    Ｒ3およびＲ4は：
    （ａ）以下からから、独立して選ばれるか；
    （ｉ）水素；および
    （ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、（５から７員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ４アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテル、インダニル、ベンジル、１‐フェニル‐エチル、１‐フェニル‐プロピルおよび２‐フェニル‐エチルであり、それぞれは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルおよびハロＣ１‐Ｃ４アルキルから独立して選ばれた０個から３個の置換基で置換されている；または
    （ｂ）一緒に、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルおよびハロＣ１‐Ｃ４アルキルから独立して選ばれた０個から３個の置換基で置換された５から７員のヘテロ環を形成し；そして、
    それぞれのＲ6は、独立して水素またはメチルである。
  67. 下記式：
    Figure 2006515846
     を有する、請求項５４記載の化合物またはその形態、
    式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＹおよびＺは、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
    Ｒ3およびＲ4は：
    （ａ）以下からから独立して選ばれるか：
    （ｉ）水素；および
    （ｉｉ）Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、（５から７員のヘテロ環）Ｃ０‐Ｃ４アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキルエーテル、インダニル、ベンジル、１‐フェニル‐エチル、１‐フェニル‐プロピルおよび２‐フェニル‐エチル、その各々は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ４アルキルおよびハロＣ１‐Ｃ４アルキルから独立して選ばれた０個から３個の置換基で置換されている；または
    （ｂ）一緒に、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびハロＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれた０から３個の置換基で置換された５から７員のへテロシクロアルキルを形成し；そして
    Ｒ6は、独立してそれぞれ、水素またはメチルから選択される。
  68. その化合物が、表ＩＩＩに挙げられた化合物から選択される、請求項３０記載の化合物またはその形態。
  69. その化合物が、カプサイシン受容体カルシウム動員のアッセイにおいて、100ナノモルまたはそれ未満のＩＣ50値を有している、請求項１、１４または４１のいずれか１項に記載の化合物またはその形態。
  70. 化合物が、カプサイシン受容体カルシウム動員のアッセイにおいて、10ナノモルまたはそれ未満のＩＣ50値を有している、請求項１、１４または４１のいずれか１項に記載の化合物またはその形態。
  71. 生理学的に許容される担体または医薬品添加物と組合せた、請求項１、１４または４１のいずれか１項に記載の、少なくとも１つの化合物またはその形態を含む、医薬組成物。
  72. 組成物が、注射液、エーロゾル、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップまたは経皮パッチとして処方される請求項７１記載の医薬組成物。
  73. カプサイシン受容体を発現する細胞と、請求項１、１４または４１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその形態を接触させ、そのことによってカプサイシン受容体のカルシウム伝導度を減少させることを含む、細胞のカプサイシン受容体のカルシウム伝導度を減少させる方法。
  74. その細胞が、動物においてインビボで接触しているニューロン細胞である、請求項７３記載の方法。
  75. 接触中に、化合物が、動物の体液内に存在している、請求項７４記載の方法。
  76. その化合物が、１マイクロモルまたはそれ未満の濃度で、動物の血中に存在している、請求項７４記載の方法。
  77. その化合物が、５００マイクロモルまたはそれ未満の濃度で、動物の血中に存在している、請求項７６記載の方法。
  78. その化合物が、１００マイクロモルまたはそれ未満の濃度で、動物の血中に存在している、請求項７６記載の方法。
  79. その動物がヒトである、請求項７４記載の方法。
  80. その化合物が、経口投与される、請求項７４記載の方法。
  81. インビトロにおいて、カプサイシン受容体に対するバニロイドリガンドの結合を阻害する方法であって、カプサイシン受容体と、請求項１、１４または４１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその形態を、カプサイシン受容体に結合するバニロイドリガンドを検出可能に阻害するのに充分な条件および量で接触させることを含む方法。
  82. カプサイシン受容体を発現する細胞と、請求項１、１４または４１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその形態を、インビトロでクローン化受容体を発現する細胞に結合するバニロイドリガンドを検出可能に阻害するのに充分な量で接触させ、そのことによって患者におけるバニロイドリガンドのカプサイシン受容体に対する結合を阻害することを含む、患者におけるカプサイシン受容体に対するバニロイドリガンドの結合を阻害する方法。
  83. その患者がヒトである、請求項８２記載の方法。
  84. その化合物が、１マイクロモルまたはそれ未満の濃度で、患者の血中に存在している、請求項８２記載の方法。
  85. 請求項１、１４または４１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその形態のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、そのことによって患者の状態を緩和することを含む、患者におけるカプサイシン受容体調節に反応する状態を治療する方法。
  86. その患者が、（ｉ）カプサイシンへの曝露、（ｉｉ）熱に曝露することによる熱傷または炎症、（ｉｉｉ）光に曝露することによる熱傷または炎症、（ｉｖ）催涙ガス、空気汚染またはペパースプレーに曝露することによる熱傷、気管支収縮または炎症、または（ｖ）酸に曝露することによる熱傷または炎症に罹患している、請求項８５記載の方法。
  87. その状態が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項８５記載の方法。
  88. 請求項１、１４または４１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその形態のカプサイシン受容体調節量を、疼痛に罹患している患者に投与し、そのことによって患者における疼痛を緩和することを含む、患者における疼痛を治療する方法。
  89. その化合物が１マイクロモルまたはそれ未満の濃度で、患者の血中に存在している、請求項８８記載の方法。
  90. その化合物が５００ナノモルまたはそれ未満の濃度で、患者の血中に存在している、請求項８９記載の方法。
  91. その化合物が１００ナノモルまたはそれ未満の濃度で、患者の血中に存在している、請求項８９記載の方法。
  92. その患者がニューロパシー性疼痛に罹患している、請求項８８記載の方法。
  93. その疼痛が、乳切後痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔ニューロパシー性疼痛、歯痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、反射***感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維性筋肉痛、ギラン・バレー症候群、感覚異常性大腿痛、灼熱口腔症候群、両側性末梢性ニューロパシー、カウザルギー、神経炎、ニューロン炎、神経痛、エイズ関連ニューロパシー、ＭＳ関連ニューロパシー、脊髄損傷関連痛、手術関連痛、筋骨格痛、背部痛、頭痛、片頭痛、アンギーナ、陣痛、痔核、消化不良、シャルコー疼痛、腸管ガス、月経、癌、毒液曝露、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患および外傷から選択された状態と関連がある、請求項８８記載の方法。
  94. その患者がヒトである、請求項８８記載の方法。
  95. 請求項１、１４または４１のいずれか１項に記載の化合物またはその形態のカプサイシン受容体調節量を患者に投与し、そのことによって患者の痒みを緩和することを含む、患者における痒みを治療する方法。
  96. 請求項１、１４または４１のいずれか１項に記載の化合物またはその形態のカプサイシン受容体調節量、患者に投与し、そのことによって患者の咳またはしゃっくりを緩和することを含む、患者における咳またはしゃっくりを治療する方法。
  97. 請求項１、１４または４１のいずれか１項に記載の化合物またはその形態のカプサイシン受容体調節量を患者に投与し、そのことによって患者の尿失禁を緩和することを含む、患者における尿失禁を治療する方法。
  98. 請求項１、１４または４１のいずれか１項に記載の化合物またはその形態のカプサイシン受容体調節量を患者に投与し、そのことによって患者における体重減少を促進することを含む、肥満患者における体重減少を促進する方法。
  99. 化合物またはその形態が放射性同位元素標識化されている、請求項１、１４または４１のいずれか１項に記載の化合物またはその形態。
  100. （ａ）試料を、請求項１、１４または４１のいずれか１項に記載の化合物またはその形態に、化合物がカプサイシン受容体に結合できるような条件下で接触させる；そして
    （ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物のレベルを検出し、それから試料中のカプサイシン受容体の存在または非存在を決定する；
    工程を含む、試料中のカプサイシン受容体の存在または非存在を決定する方法。
  101. その化合物が、請求項９９記載の放射性同位元素標識化合物であり、検出工程が、
    （ｉ）結合化合物から非結合化合物を分離し；そして
    （ｉｉ）試料中の結合化合物の存在または非存在を検出する、
    工程を含むものである、請求項１００記載の方法。
  102. （ａ）容器中の請求項７１記載の医薬組成物；および
    （ｂ）疼痛を治療するための組成物の使用説明書、
    を含む、包装された製剤。
  103. （ａ）容器中の請求項７１記載の医薬組成物；および
    （ｂ）咳またはしゃっくりを治療するための組成物の使用説明書、
    を含む、包装された製剤。
  104. （ａ）容器中の請求項７１記載の医薬組成物；および
    （ｂ）肥満を治療するための組成物の使用説明書、
    を含む、包装された製剤。
  105. （ａ）容器中の請求項７１記載の医薬組成物；および
    （ｂ）尿失禁を治療するための組成物の使用説明書、
    を含む、包装された製剤。
  106. カプサイシン受容体調節に反応する状態に罹患している患者の治療のための医薬としての請求項１記載の化合物の使用。
  107. （ｉ）カプサイシンへの曝露、（ｉｉ）熱に曝露することによる熱傷または炎症、（ｉｉｉ）光に曝露することによる熱傷または炎症、（ｉｖ）催涙ガス、空気汚染またはペパースプレーに曝露することによる熱傷、気管支収縮または炎症、または（ｖ）酸に曝露することによる熱傷または炎症から選択されたカプサイシン受容体調節に反応する状態に罹患している患者の治療のための医薬としての、請求項１記載の化合物の使用。
  108. 疼痛に罹患している患者の治療のための医薬としての請求項１記載の化合物の使用。
  109. 乳切後痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔ニューロパシー性疼痛、歯痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、反射***感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維性筋肉痛、ギラン・バレー症候群、感覚異常性大腿痛、灼熱口腔症候群、両側性末梢性ニューロパシー、カウザルギー、神経炎、ニューロン炎、神経痛、エイズ関連ニューロパシー、ＭＳ関連ニューロパシー、脊髄損傷関連痛、手術関連痛、筋骨格痛、背部痛、頭痛、片頭痛、アンギーナ、陣痛、痔核、消化不良、シャルコー疼痛、腸管ガス、月経、癌、毒液曝露、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患および外傷から選択された状態と関連があるニューロパシー性疼痛に罹患している患者の治療のための医薬としての請求項１記載の化合物の使用。
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