KR20120111739A - 키나제 억제제로서의 사용을 위한 삼환식 화합물 - Google Patents

키나제 억제제로서의 사용을 위한 삼환식 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20120111739A
KR20120111739A KR1020127020212A KR20127020212A KR20120111739A KR 20120111739 A KR20120111739 A KR 20120111739A KR 1020127020212 A KR1020127020212 A KR 1020127020212A KR 20127020212 A KR20127020212 A KR 20127020212A KR 20120111739 A KR20120111739 A KR 20120111739A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
optionally
substituted
group
methyl
Prior art date
Application number
KR1020127020212A
Other languages
English (en)
Inventor
호아킨 파스토르 페르난데즈
프란시스코 자비어 라모스 리마
안나 이사벨 헤르난데즈 하이구에라스
소니아 마르티네즈 곤잘레스
조세 이그나시오 마틴 헤르난도
카를-구스타브 피에르 살루체
에스터 곤잘레스 칸타라피에드라
카르멘 블란코 아파리씨오
안토니오 로드리구에즈 헤르구에타
안나 마리아 가르시아 콜라조
안토니오 살가도 세르라노
비트리즈 노야 마리노
Original Assignee
센트로 내셔널 드 인베스티가시오네스 온콜로지카스 (씨엔아이오)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 센트로 내셔널 드 인베스티가시오네스 온콜로지카스 (씨엔아이오) filed Critical 센트로 내셔널 드 인베스티가시오네스 온콜로지카스 (씨엔아이오)
Publication of KR20120111739A publication Critical patent/KR20120111739A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Abstract

화학식 Ⅰ의 화합물이 제공된다.
Figure pct00165

여기서 R1, R2, R3 및 R4는 상세한 설명 내에 주어진 의미를 가지고 있으며(및 상기 화합물은 상세한 설명에 지시된 바에 따라 선택적으로 치환됨), 및 단백질 또는 지질 키나제(예를 들어, PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3와 같은 PIM 계 키나제)를 억제하는 질병 치료에 유용한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염은 암 또는 증식정 질환의 치료에 바람직하며 및/또는 요구되며, 유용하다. 또한 화학식I의 화합물을 포함하는 복합제품을 제공한다.

Description

키나제 억제제로서의 사용을 위한 삼환식 화합물{TRICYCLIC COMPOUNDS FOR USE AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 약학적으로 유용한 화합물에 관한 것이고, 상기 화합물은 단백질 또는 지질 키나제의 억제제(PIM-1, PIM-2 또는 PIM-3와 같은 PIM 패밀리 키나제의 억제제)로서 유용하다. 본 발명은 또한 약제로서 이러한 화합물의 용도, 포유류 세포(또는 관련된 병리학적 질환)의 in vitro, in situ 및 in vivo 진단 또는 치료를 위한 이러한 화합물의 용도, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이러한 화합물의 제조를 위한 합성방법에 관한 것이다.
단백질 키나제 (Protein Kinase, PK)의 기능 불능은 수많은 질병의 특징이다. 인간 암에 관여하는 종양형성 유전자 및 원-종양형성 유전자의 상당 수는 단백질 키나제를 코드화한다. 또한, 단백질 키나제의 강화된 활성은 전립성 비대증, 가족성 선종성 용종증(familial adenomatosis polyposis), 신경-섬유종성 용종증(neuro-fibromatosis psoriasis), 죽상동맥경화증관련 맥관 활근 증식, 폐섬유증, 관절염 사구체신염 및 수술 후 협착증 및 재협착증과 같은 많은 비-악성의 질환에 영향을 미친다. 단백질 키나제는 또한 염증성 질환 및 바이러스 및 기생충의 증식에도 영향을 미친다. 단백질 키나제는 또한 신경퇴행성 질환의 병태생리 및 발병에 중요한 역할을 할 수 있다.
단백질 키나제 기능 장애 또는 조절 이상에 대한 일반적인 참조를 위하여 예를 들어, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465를 참조하라.
PIM-1은 T-세포 림프종을 유도하는 쥐류 백혈병 바이러스 (몰로니 쥐류 백혈병 바이러스-MoMuLV를 위한 프로바이러스 인테그레이션 부위)에 의해 활성화된 원-종양형성 유전자이다 [Cuypers, H.T., et. al. Cell, 1984, 37, 141-150].
원-종양형성 유전자의 발현은 253 아미노산 잔기로 구성된 키나제 도메인을 포함하여, 313 잔기의 비-막관통(non-transmembrane) 세린/트레오닌 키나제를 생성한다. 두 개의 동종체(isoform)는 선택적 개시(alternative initiation)를 통해 알려져 있다(p44 및 p33) [Saris, C.J.M. et al. EMBO J. 1991, 10, 655-664].
PIM-1, PIM-2 및 PIM-3은 암 조직 재생(neogenesis) 및 진행에 있어서 중요한 단백질 기질을 인산화한다. 예를 들어, PIM-1은 그 중에서 p21, Bad, c-myb, Cdc 25A 및 eIF4B를 인산화한다(예를 들어, Quian, K. C. et al, J. Biol. Chem. 2005, 280(7), 6130-6137, 및 이에 인용된 참조문헌 참조).
두 개의 PIM-1 상동기관은 [Baytel, D. Biochem. Biophys. Act, 1998, 1442, 274-285; Feldman, J. et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 16535.16543]에 기재되어 있다. PIM-2 및 PIM-3 각각은 아미노산 함량에서 PIM-1와 동일한 58% 및 69%이다. PIM-1은 주로 흉선, 고환, 및 조혈계 세포에서 발현된다[Mikkers, H.; Nawijn, M.; Allen, J.; Brouwers, C.; Verhoeven, E.; Jonkers, J.; Berns, Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 6104; Bachmann, M.; Moroy, T. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005, 37, 726-730. 6115]. PIM-1 발현은 직접적으로 STAT(Signal Transducers and Activators of Transcription) 전사 인자에 의해 유도되고, 및 PIM-1 발현은 인터루킨 (IL), 과립대식세포집락자극인자 (GM-CSF), α- 및 γ-인터페론, 에리트로포에틴, 및 프로락틴과 같은 많은 사이토카인 신호전달 경로에 의해 유도된다[Wang, Z et al.. J. Vet. Sci. 2001, 2, 167-179].
PIM-1은 림프종 발병에 관련이 있다. PIM-1의 발현 및 원-종양형성 유전자 c-myc은 림프종 발병 증가시키도록 상승작용을 한다[Breuer, M. et al. Nature 1989, 340, 61-63; van Lohuizen M. et al. Cell, 1991, 65, 737-752]. PIM-1은 사이토카인 신호전달 경로에서 역할을 하고, T 세포 발달에서 역할을 함을 보여준다[Schmidt, T. et al. EMBO J. 1998, 17, 5349-5359; Jacobs, H. et al. JEM 1999, 190, 1059-1068]. IL-6 사이토카인 계의 수용체에 공통인 서브 유닛인 gp130을 통한 신호전달은 전사 인자 STAT3을 활성화하고 혈액종양 세포의 증식을 야기할 수 있다[Hirano, T. et al. Oncogene 2000, 19, 2548-2556]. 키나제-활성인 PIM-1은 gp130-매개 STAT3 증식 신호에 필수적인 것으로 보인다. c-myc과 협력하여 PIM-1은 STAT3-매개 세포주기 진행 및 항세포사멸을 촉진시킬 수 있다[Shirogane, T. et sl., immunity, 1999, 11, 709-719]. PIM-1은 또한 골수-유래 비만 세포의 IL-3-유도된 성장 [Domen, J. et al., Blood, 1993, 82, 1445-1452] 및 IL-3 제거 후 FDCP1 세포의 생존에 있어서 필수적인 것으로 보인다[Lilly, M. et al., Oncogene, 1999, 18, 4022-4031].
또한, PIM-1에 의한 세포증식의 제어 및 생존은 안정된 세포주기 조절자 cdc25[Mochizuki, T. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18659-18666] 및/또는 p21(Cip1/WAF1) [Wang Z. et al. Biochim. Biophys. Acta 2002, 1593, 45-55]의 인산화 또는 크로마틴 구조 및 전사조절에 관여하는 분자, 헤테로크로마틴 단백질 1의 인산화[Koike, N. et al, FEBS Lett. 2000, 467, 17-21]에 의해 영향을 받을 수 있다.
세 개 모두의 PIM 유전자 결핍인 쥐는 조혈성장 인자에 대해 장애 반응을 보였고, PIM 단백질은 말초 T 세포 림프구의 효율적인 증식에 필요함을 입증하였다. 특히, PIM 기능은 상승작용의 T-세포 수용체 및 IL-2 신호전달에 대한 반응에 있어서 T 세포의 효율적인 유도에 필요하다. 상당수의 PIM-1의 상호작용 파트너 및 기질은 세포주기 조절, 증식 및 세포 생존에 있어서 PIM-1에 대해 중추적인 역할을 하는 것으로 확인되었다.
이러한 키나제의 종양 발생 가능성이 E μ PIM-1 형질전환된 쥐에서 입증되었고, 여기서 PIM-1 과-발현은 B-세포 종양의 형성을 야기시키는 B-세포 계보를 타겟으로 한다 [van Lohuizen, M.et al.; Cell 1989, 56, 673-682]. 그 후, PIM-1은 다수의 전립선암, 적백혈병, 및 여러 다른 유형의 인간 백혈병에서 과발현되는 것으로 알려졌다[Roh, M.et al.;. Cancer Res. 2003, 63, 8079-8084; Valdman, A. et al; Prostate 2004, 60, 367-371].
예를 들어, PIM-1의 염색체 전위는 미만성 거대세포 림프종에서 PIM-1의 과발현을 일으킨다[Akasaka, H.et al.; Cancer Res. 2000, 60, 2335-2341]. 또한, 많은 PIM-1의 과오변이는 아마도 PIM-1 키나제 활성 또는 안정성에 영향을 미치는 신경기관의 림프종 및 AIDS-유도 비-호즈킨' 림프종에서 보고되고 있다[Pasqualucci, L. et al, Nature 2001, 412, 341-346; Montesinos-Rongen, M. et al., Blood 2004, 103, 1869-1875; Gaidano, G. et al., Blood 2003, 102, 1833-184]. 따라서, 보고된 과발현 데이터 및 암에서 PIM-1 돌연변이의 발생 간의 강한 관련성은 종양 형성에 있어서 PIM-1의 지배적인 역할을 제시한다.
여러 가지 다른 단백질 키나제의 활성 및/또는 상승된 활성은 PIM-1, PIM-2 및 PIM-3과 유사한 방법으로 암과 같은 질병에 연루되어 있음이 문헌에 기재되어 있다.
대안 및/또는 보다 효과적인 단백질 키나제의 억제제, 및 특히 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3의 억제제 제공에 대한 지속적인 요구가 있다. 이러한 조절인자는 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3 단백질 키나제의 활성 및/또는 상승된 활성과 관련된 질병의 치료를 위하여 대안 및/또는 향상된 방법을 제공할 것으로 예상된다.
본 명세서에서 실제로 선-공개된 문헌의 목록 및 내용이 본 기재의 일부 이거나 또는 일반적인 지식인 것으로 취할 필요는 없다.
Russell 그 외의 J. Med. Chem. 2005, 48, 1367-1383 및 Carling 그 외의 J. Med. Chem. 2005, Vol 48, No. 23, 7089 문헌에서는 그 중에서 트리아졸로프탈라진 화합물의 GABAA수용체 작용제로서의 잠재적 사용으로 인해 그 중에서 최면제(및 수면장애를 치료하기에) 및 근이완제로서 유용할 수 있음을 기재한다. 그러나, 상기 문헌은 단지 고리의 하나가 다리 연결된 융합 삼환식 화합물에 관한 것이다. 또한, 본원에 기재된 화합물이 키나제 억제제로서 유용할 수 있음에 대한 언급은 하지 않는다.
국제특허출원 WO 2005/041971은 그 중에서 Ca 채널의 α2δ-1 서브 유닛에 결합할 수 있고, 그리하여 그 중에서 정신질환 및 기분장애의 치료에 유용할 수 있는 융합 삼환식 화합물을 기재한다. 국제특허출원 WO 99/025353 및 WO 98/04559에서는 GABAA수용체에 대한 리간드로 기능할 수 있는 다양한 화합물을 기재하고, WO 98/04560에서는 GABAA수용체의 역작용제로서 기능할 수 있는 화합물을 기재하고, 영국특허 GB 2345443에서는 그 중에서 월경전 증후군 치료에 사용될 수 있는 삼환식 화합물을 기재하고, 국제특허출원 WO 2005/041971는 양극성 장애 등의 치료에 사용될 수 있는 다양한 삼환식 화합물을 기재한다. 상기 문헌은 단지 옥시 치환기를 갖는 융합 삼환식 화합물만을 기재하고 키나제 억제제로서의 이러한 화합물의 사용은 기재하지 않는다.
미국특허출원 US 5,011,835는 그 중에서 기관지 확장제 및 항알레르기제로서 유용할 수 있는 융합 삼환식 화합물을 기재하나, 방향족 치환기와 치환되고 상기 화합물이 키나제 억제제로서 유용할 수 있는지에 대해서는 언급하지 않는다.
유럽특허 EP 0 104 506 및 EP 0 029 130는 그 중에서 기관지 확장제로서 유용할 수 있는 삼환식 화합물은 기재하고 있으나, 방향족 치환기를 갖거나 상기 화합물이 키나제 억제제로서 잠재적으로 유용할 수 있는지에 대해서는 언급하지 않는다.
Branko 그 외의 J. Het. Chem. 1988, 25(2), 393-8에서는 삼환식의 필수적인 부분으로서의 방향족 트리아졸로피리다진 이환식을 포함하는 다양한 삼환식 화합물을 기재한다. 그러나, 상기 문헌은 이러한 화합물이 의료 용도를 갖는 것은 기재하지 않고, 트리아졸로피리다진 이환식에 융합된 '세번째' 고리가 불포화도(이중결합)을 포함하는 삼환식만을 기재하고 있다.
유럽특허출원 EP 0 548 923 및 EP 0 562 439는 그 중에서 방향족 이미다조피리다진 이환식 코어 또는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 코어를 포함하는 삼환식 화합물을 기재한다. 그러나, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 코어를 포함하는 삼환식 화합물은 기재되지 않고, 상기 문헌에 기재된 화합물이 키나제 억제제로서 유용할 수 있음에 대한 언급도 하지 않는다.
유럽특허출원 EP 0 620 224는 그 중에서 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진을 기재하고 있으나, 이러한 이환식이 융합 삼환식 화합물의 서브-성분임은 기재하지 않는다. 상기 문헌은 상기 화합물이 키나제 억제제로서 유용할 수 있음에 대한 언급도 하지 않는다.
미국특허출원 US 2003/0078277는 부신피질 자극 호르몬(corticotrophin)으로서 유용할 수 있고, 그리하여 예를 들어, 우울증 치료에 사용될 수 있는 삼환식 화합물을 기재한다. 그러나, 상기 문헌은 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진에 관한 것이 아니고, 상기 화합물이 키나제 억제제로서 유용할 수 있음에 대한 언급도 하지 않는다.
미국 특허출원 US 2007/0167453는 그 중에서 히스타민-H3 수용체 길항제로서 유용할 수 있는 삼환식 화합물을 기재한다. 그러나, 상기 문헌은 아미노 부분 및 방향족 그룹으로 치환된 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진과 특별히 관련하지 않는다. 또한, 상기 문헌에서는 상기 화합물이 키나제 억제제로서 유용할 수 있음에 대한 언급도 하지 않는다.
국제특허출원 WO 99/06404는 포스포디에스테라아제 4 억제제로 사용 가능한 다양한 트리아졸로피리다진 코어를 포함한 융합 삼환식 화합물을 기재한다. 그러나, 상기 문헌은 단지 세 개의 고리 중 각각이 방향족인 융합 삼환식 화합물에 관한 것이다.
국제특허출원 WO 2008/109104는 Akt 키나제 억제제로서의 사용을 위한 다양한 트리아졸로피리다진을 기재하나, 융합 삼환식 화합물은 기재하지 않는다.
국제특허출원 WO 2009/060197 및 WO 2009/040552는 특정 단백질 키나제 억제제로서의 사용을 위한 다양한 이미다조피리다진-기반 및 이미다졸로티아디아졸로-기반 화합물을 기재한다. 그러나, 상기 문헌은 비-방향족 고리에 융합된 이환식 방향족 트리아졸로피리다진 코어를 포함하는 융합 삼환식 화합물을 기재하지는 않는다.
PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3의 억제제 제공에 대한 지속적인 요구가 있다. 이러한 조절인자는 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3 단백질 키나제의 활성 및/또는 상승된 활성과 관련된 질병의 치료를 위하여 대안 및/또는 향상된 방법을 제공할 것으로 예상된다.
본 발명은 신규한 약학적으로 유용한 화합물에 관한 것이고, 상기 화합물은 단백질 또는 지질 키나제의 억제제(PIM-1, PIM-2 또는 PIM-3와 같은 PIM 패밀리 키나제의 억제제)로서 유용하다. 본 발명은 또한 약제로서 이러한 화합물의 용도, 포유류 세포(또는 관련된 병리학적 질환)의 in vitro, in situ 및 in vivo 진단 또는 치료를 위한 이러한 화합물의 용도, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이러한 화합물의 제조를 위한 합성방법을 제공한다.
본 발명은 신규한 약학적으로 유용한 화합물에 관한 것이고, 상기 화합물은 단백질 또는 지질 키나제의 억제제(PIM-1, PIM-2 또는 PIM-3와 같은 PIM 패밀리 키나제의 억제제)로서 유용하다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염이 제공된다,
Figure pct00001
여기서:
R1, R2 및 X-함유 고리는 비-방향족이고:
여기서, R1 및 R2는 독립적으로 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R6)(R6a)- 및 -N(R6)-로부터 선택되고; 및
X는 선택적으로 E2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 C2 알킬렌이고;
각각의 R6 및 R6a는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, H, -C(O)NHRd1, -C(O)Rd2 또는 Rd3를 나타내고;
Rd1, Rd2 및 Rd3는 독립적으로 선택적으로 E1으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 C1 -12 (예를 들어 C1 -6) 알킬을 나타내고;
R3은 선택적으로 E3으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 아릴을 나타내고;
R4는 화학식 IA의 부분을 나타내고,
Figure pct00002
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, -C(O)-C1 -11 알킬, -S(O)2-C1 -11- 알킬, C1 -12 (예를 들어 C1 -8) 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중, 후자의 네 그룹은 선택적으로 =O, =NOR7a 및 Q1로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고(이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 Q2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다); 또는
Ra 및 Rb는 이들이 필연적으로 부착되는 필요한 질소원자와 함께, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 (제1의) 3- 내지 7-원자 시클릭 그룹을 형성하기 위하여 함께 연결되고, 및 이러한 고리는 선택적으로:
(a) 산소, 황 및 질소(바람직하게는 산소 및 질소)로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원자 포화 헤테로시클로알킬 그룹, 3- 내지 12-원자 포화 카보시클릭 고리, 또는 불포화 5- 내지 12-원자 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로원자는 바람직하게는 황 및 특히 질소 및 산소로부터 선택된다)인 제 2의 고리에 융합되고;
(b) 제1의 3- 내지 7-원자 고리의 임의의 두 개의 비-인접 원자를 연결하는(즉, 다리연결된 구조를 형성하는) 연결기 그룹 -(C(Rx)2)p- 및/또는 -(C(Rx)2)r-O-(C(Rx)2)s- (여기서 p는1 또는 2; r은 0 또는 1; s는 0 또는 1; 및 각 Rx는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다)을 포함하고; 또는
(c) 산소 및 질소로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 12-원자 포화 카보시클릭 고리 또는 3- 내지 7-원자 포화 헤테로시클로알킬 그룹인 제2 고리를 포함하고, 제2 고리는 제1의 고리와 제2 고리에 공용의 하나의 탄소원자에 의해 제1의 고리와 함께 연결되고 (즉, 스피로-사이클을 형성한다),
Ra 및 Rb의 연결에 의해 정의된 모든 시클릭 그룹은 선택적으로 =O, =NOR7b 및 E4로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되고;
본원에서 사용되는 각각의 경우, 각각의 Q1 및 Q2는 독립적으로: 할로, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -C(=Y)N(R10a)-OR11c, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR10a, -OC(=Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, -OP(=Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, C1 -12 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 =O, =S, =N(R10a) 및 E5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 E6로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다)을 나타내고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소원자로 치환되는 C1 -6 알킬을 나타내고;
각각의 R11c는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, C1 -12 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 =O, =S, =N(R20) 및 E7으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 E8로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다) 나타내고;
각각의 R10a, R11a 및 R12a는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, 수소, C1 -12 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 =O, =S, =N(R20) 및 E7 으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 E8로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다); 또는
R10a, R11a 및 R12a 중 임의의 관련 쌍은 (예를 들어, 동일한 원자, 인접한 원자 (즉, 1,2-관계) 또는 두 개의 원자가 떨어진 원자, 즉, 1,3-관계에 부착되는 경우는), 선택적으로 하나 또는 그 이상의 헤테로원자(예를 들어, 이미 존재할 수 있는 원자이 외에 (a) 예를 들어 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자(들))를 포함하고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불포화도를 (예를 들어 이중결합) 포함하고, 및 고리는 선택적으로 =O, =S, =N(R20) 및 E9로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 4- 내지 20-원자 (예를 들어 4- 내지 12-원자) 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고(예를 들어, 이들이 부착될 수 있는 필요한 질소원자에);
각각의 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8 및 E9는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우:
(i) Q4;
(ii) =O 및 Q5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 C1 -12 알킬을 나타내거나; 또는
C1 -12 알킬 그룹 또는 아릴 그룹 상의 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8 또는 E9 그룹 중 임의의 두 그룹은, 이들이 동일한 또는 인접한 탄소원자에 부착되는 경우 (예를 들어, 두 개의 E3 그룹이 아릴 그룹의 인접한 탄소원자에 부착되어 융합된 이환식을 형성한다), 선택적으로 하나 또는 그 이상(예를 들어 1 내지 3개)의 불포화도를 포함하고, 고리는 =O 및 J1로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 3- 내지 12-원자 고리를(여기서, 상기 고리의 각각의 원자는 탄소원자 또는 헤테로원자일 수 있다) 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고;
각각의 Q4 및 Q5는 독립적으로 본원에서 사용되는 각각의 경우: 할로, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -C(=Y)N(R20)-O-R21a, -OC(=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, -OC(=Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y)R20, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, C1 -6 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 =O 및 J2로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 J3로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다);
각각의 Y는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, =O, =S, =NR23 또는 =N-CN을 나타내고;
각각의 R21a는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, C1 -6 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 J4 및 =O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 J5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다)을 나타내고;
각각의 R20, R21, R22 및 R23는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, 수소, C1 -6 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 J4 및 =O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 J5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다); 또는
R20, R21 및 R22 중 임의의 관련 쌍은 (예를 들어, 동일한 원자, 인접한 원자 (즉, 1,2-관계) 또는 두 개의 원자가 떨어진 원자, 즉, 1,3-관계에 부착되는 경우는), 선택적으로 하나 또는 그 이상의 헤테로원자(예를 들어, 이미 존재할 수 있는 원자이 외에, (a) 예를 들어 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자(들))를 포함하고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불포화도(예를 들어, 이중결합)를 포함하고, 고리는 선택적으로 J6 및 =O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 4- 내지 20-원자 (예를 들어, 4- 내지 12-원자) 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고;
각각의 J1, J2, J3, J4, J5 및 J6는 독립적으로 본원에서 사용되는 각각의 경우:
(i) Q7;
(ii) C1 -6 알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내고, 이의 둘 다는 선택적으로 =O 및 Q8로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되고;
각각의 Q7 및 Q8는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우: 할로, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(O)2R50, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R50 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소원자로 치환되는 C1 -6 알킬을 나타내고;
각각의 Ya는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, =O, =S, =NR53 또는 =N-CN을 나타내고;
각각의 R50, R51 , R52 및 R53은 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, 수소 또는 플루오르, -OR60 및 -N(R61)R62로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1 -6 알킬을 나타내거나; 또는
R50, R51 및 R52 중 임의의 관련 쌍은 (예를 들어, 동일한 원자, 인접한 원자에 부착되는 경우는) 선택적으로 하나 또는 그 이상의 헤테로원자(예를 들어, 이미 존재할 수 있는 원자이 외에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자(들))를 포함하고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불포화도를 (예를 들어 이중결합) 포함하고, 및 고리는 선택적으로 =O 및 C1 -3 알킬로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 3- 내지 8-원자 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고;
R60, R61 및 R62는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소원자로 치환되는 C1 -6 알킬을 나타내고,
여기서, 이하 화합물, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 염은 "본 발명의 화합물”을 의미한다.
약학적으로 허용 가능한 염은 산부가염 및 염부가염을 포함한다. 이러한 염은 선택적으로 염이 녹지 않는 용매 또는 매개체에서 화학식 I의 화합물의 유리산 또는 유리염과 1 또는 그 이상의 당량의 적합한 산 또는 염기와 반응하는 단계 및 표준 기술 (예를 들어, 진공상태에서 동결건조 또는 여과)을 이용하여 상기 용매 또는 매개체를 제거하는 단계와 같이 공지의 방법에 의해 형성될 수 있다. 또한 염은 예를 들어 적합한 이온교환수지를 이용하여 염 형태의 본 발명의 화합물의 상대이온과 다른 상대이온을 교환하여 제조될 수 있다.
“이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염”은 약학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 아미드의 염 및 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물을 포함한다. 예를 들어, 본원에 정의된 화합물과 같은 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 아미드 및 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염이 언급될 수 있다. 언급될 수 있는 특정 염은 HCOOH 및 HCl 염을 포함한다. N-산화물(예를 들어, “N+-O-” 부분이 존재하는)과 같은 산화물염도 언급될 수 있다(예를 들어, 질소원자가 본 발명의 화합물의 부분인 경우).
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 아미드는 또는 본 발명의 범위에 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 아미드는 적절한 에스테르 또는 아미드로 전환되는 예를 들어 산 그룹과 같은 적절한 그룹을 갖는 해당 화합물로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 언급될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 에스테르 (본 발명의 화합물의 카르복실산의)는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, C5 -10 아릴 및/또는　C5 -10 아릴-C1 -6 알킬-에스테르를 포함한다. 언급될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 아미드 (본 발명의 화합물의 카르복실산의)는 화학식 -C(O)N(Rz1)Rz2의 화합물을 포함하고, 여기서 Rz1 및 Rz2는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, C5 -10 아릴, 또는 C5 -10 아릴-C1 -6 알킬렌-을 나타낸다. 바람직하게는, 이러한 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 아미드의 맥락에서 언급될 수 있는 C-1-6 알킬 그룹은 고리가 아닌, 예를 들어 선형 및/또는 가지형이다.
또한, 언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 예를 들어 존재하는 아미노 기능기의 유도체와 같은 카바메이트, 카르복사미도 또는 우레이도 유도체를 포함한다.
따라서 본 발명의 목적을 위하여 본 발명의 화합물의 전구약물도 본 발명의 범위내에 포함된다.
관련 있는 본 발명의 화합물의 용어 “전구약물”은 경구 또는 비경구 투여 후, 일정 시간 내에 (예를 들어, 6 내지 12시간의 투여 간격 내에 (즉, 하루에 1회 내지 4회)), 실험적-검출 가능한 양으로 그 화합물을 형성하기 위하여 생체 내에서 신진대사화되는 모든 화합물을 포함한다.
의심의 소지를 없애기 위하여, 용어 “비경구” 투여는 경구 투여 이 외의 모든 투여형태를 포함한다.
본 발명의 화합물의 전구약물은 전구약물이 포유류 대상에게 투여되었을 때 생체 내에서 변형이 깨지는 방법과 같이 상기 화합물에 존재하는 기능기를 변형함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로 변형은 모 화합물을 전구약물 치환기와 합성함으로써 얻는다. 전구약물은 본 발명의 화합물을 포함하고, 여기서 본 발명의 화합물 내의 히드록실, 아미노, 설프히드릴, 카복시 또는 카보닐 그룹은 각각의 유리 히드록실, 아미노, 설프히드릴, 카복시 또는 카보닐 그룹으로 재생성되기 위하여 생체 내에서 쪼개질 수 있는 임의의 그룹에 결합된다.
전구약물의 예는 히드록시 기능기의 에스테르 및 카바메이트, 카복실 기능기의 에스테르 그룹, N-아실 유도체 및 N-만니히 염기(Mannich 염기)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 전구약물에 대한 일반적인 정보는 예를 들어 Bundegaard, H. “Design of Prodrugs” p. l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중결합을 포함할 수 있고 각각의 이중결합에 대하여 E (반대쪽, entgegen) 및 Z (같은쪽, zusammen) 기하 이성질체와 같이 존재할 수 있다. 이러한 이성질체(예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중결합 또는 융합 고리를 포함하고 cis- 및 trans-형태를 포함하는 경우) 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다(예를 들어, 하나의 위치 이성질체 및 위치 이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다).
본 발명의 화합물은 또한 호변 현상을 나타낼 수 있다. 모든 호변 이성질체 형태 (또는 호변 이성질체) 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽에 의해 상호 전환할 수 있는 다양한 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체 (또한 양성자성 호변 이성질체로도 알려짐)는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 몇몇 결합전자의 재배열에 의한 상호 전환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수도 있고, 따라서 광학 이성질체화 및/또는 부분 입체 이성질체화를 나타낼 수 있다. 부분 입체 이성질체화는 예를 들어 크로마토그래피 또는 분획 결정화와 같은 공지의 방법을 이용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 예를 들어 분획 결정화 또는 HPLC와 같은 공지의 기술을 이용하여 라세믹 또는 다른 화합물의 혼합물의 분리에 의해 얻을 수 있다. 또한, 원하는 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화(epimerisation) (즉, '키랄 풀(chiral pool)' 방법)을 일으키지 않는 조건하에서 적절한 광학 활성의 출발 물질의 반응에 의해, 적절한 출발 물질과 이후 적절한 단계에서 제거될 수 있는 '광학활성 보조제'와의 반응에 의해, 예를 들어, 호모키랄 산과의 유도체화 (즉, 동적 분할(dynamic resolution)을 포함한 분할), 크로마토그래피와 같은 공지의 방법에 의한 부분입체 이성질체의 유도체의 분리에 의해, 또는 숙련자에 알려진 조건하에서 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
모든 입체 이성질체(부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체를 포함하나 이에 한정되지는 않는) 및 이의 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물)은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 특정되지 않는 본원에서 보여주는 구조에 있어서, 모든 입체 이성질체는 고려되고 본 발명의 범위 내에 포함된다. 입체화학이 특정 입체배치를 나타내는 실선 또는 점선에 의해 특정되는 경우, 입체 이성질체는 특정 및 정의된다.
본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매와 함께 용매화물뿐만 아니라 비용매화물로 존재할 수 있다. 이는 본 발명이 용매화물 및 비용매화물 형태 둘 다를 포함함을 의미한다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 화합물과 동일하나 하나 또는 그 이상의 원자가 일반적으로 천연에서 발견되는(천연에서 발견되는 가장 풍부한) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본원에서 언급된 바와 같이 임의의 특정 원자 또는 성분의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 아이오딘의 동위원소를 포함한다. 임의의 본 발명의 동위원소-표지된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 기질 조직분포 분석에 유용한다. 3중수소화된 (3H) 및 탄소-l4 (14C) 동위원소는 제조 및 검출성의 편의를 위해 유용하다. 또한, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소와의 치환은 몇몇 환경에서는 더 바람직할 수 있다 (즉, 2H는 보다 큰 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 요구 투여량)으로 인한 임의의 치료상의 장점을 제공할 수 있다). 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유율을 시험하기 위한 양전자 방출 단층촬영법 (PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 본원의 하기 반응식 1 및/또는 실시예에 기술된 것과 유사한 다음의 방법, 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의된 C1 -q 알킬 그룹 (여기서, q는 범위의 상한임)은 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소원자가 있는 경우(즉, 적절하게, 최소 2 또는 3), 가지형 및/또는 고리형(C3 -q-시클로알킬 그룹을 형성하는)일 수 있다. 이러한 시클로알킬 그룹은 일환식 또는 이환식일 수 있고 다리형일 수도 있다. 또한, 충분한 수의 탄소원자가 있는 경우(즉, 최소 4개), 이러한 그룹은 고리의 부분일 수도 있다. 이러한 알킬 그룹은 포화일 수 있거나, 또는 충분한 수의 탄소원자가 있는 경우(즉, 최소 2개), 불포화 (예를 들어, C2 -q 알케닐 또는 C2 -q 알키닐 그룹을 형성하는)일 수도 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 정의된 용어 C1 -q 알킬렌 (여기서, q는 범위의 상한임)는 선형이거나, 또는 충분한 수의 탄소원자가 있는 경우, 포화 또는 불포화 (그리하여, 예를 들어 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결기 그룹을 형성하는)일 수 있다. 이러한 C1 -q 알킬렌 그룹은 가지형일 수 있으나 (충분한 원자가 있는 경우), 바람직하게는 선형이다.
특정적으로 언급될 수 있는 C3 -q 시클로알킬 그룹 (여기서, q는 범위의 상한임)은 일환식 또는 이환식 알킬 그룹일 수 있고, 여기서 시클로알킬 그룹은 추가의 다리형 (그리하여, 예를 들어, 3 융합 시클로알킬 그룹과 같은 융합 고리 시스템을 형성함) 일 수 있다. 이러한 시클로알킬 그룹은 포화 또는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 포함하는 불포화(그리하여 예를 들어 시클로알케닐 그룹을 형성함)일 수 있다. 치환기는 시클로알킬 그룹의 임의의 위치에 부착될 수 있다. 또한, 충분한 수가 있는 경우(즉, 최소 4개), 이러한 시클로알킬 그룹은 고리의 부분일 수도 있다.
본원에 사용되는 용어 “할로”는 바람직하게는 플루오르, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
언급될 수 있는 헤테로시클로알킬 그룹은 비-방향족 일환식 및 이환식 헤테로시클로알킬 그룹이고, 여기서 고리 시스템의 원자의 적어도 하나는 (예를 들어, 1 내지 4)는 탄소 이외의 원자 (즉, 헤테로원자)이고, 고리 시스템의 원자의 총 수는 3 내지 20개 (예를 들어, 3 내지 10개, 3 내지 8개 또는 5 내지 8개)이다. 이러한 헤테로시클로알킬 그룹은 다리형일 수도 있다. 또한, 이러한 헤테로시클로알킬 그룹은 포화 또는 하나 또는 그 이상의 이중결합 및/또는 삼중결합을 포함하는 불포화이고, 그리하여 예를 들어 C2 -q- 헤테로시클로알케닐 (여기서, q는 범위의 상한) 그룹을 형성할 수 있다. 언급될 수 있는 C2 -q 헤테로시클로알킬 그룹은 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자비시클로-[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리딜, 디히드로피롤일 (2,5-디히드로피롤일 포함), 디옥소라닐 (1,3-디옥소라닐 포함), 디옥사닐 (1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐 포함), 디티아닐 (1,4-디티아닐 포함), 디티오라닐 (1,3-디티오라닐 포함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 몰포리닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사비시클로-[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 비-방향족 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴뉴클리디닐, 설포라닐, 3-설포레닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피리딜 (1,2,3,4-테트라히드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딜과 같은), 티에타닐, 티이라닐, 티오라닐, 티오몰포리닐, 트리티아닐 (1,3,5-트리티아닐 포함), 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 그룹 상의 치환기는, 적절한 곳에, 헤테로원자를 포함한 고리 시스템의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 헤테로시클로알킬 그룹의 부착 지점은 (적절한 곳에) 헤테로원자 (질소원자와 같은)와 같은 고리 시스템 내의 임의의 원자 또는 고리 시스템의 부분으로 존재할 수 있는 임의의 융합 카보시클릭 고리 상의 원자를 통해 일 수 있다. 헤테로시클로알킬 그룹은 또한 N- 또는 S-산화된 형태일 수도 있다. 본원에서 언급되는 헤테로시클로알킬은 구체적으로 일환식 또는 이환식으로 명시될 수 있다.
의심의 소지를 없애기 위하여, 용어 “이환식”은 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 그룹에 사용되는 경우) 2-고리 시스템의 제 2의 고리가 제 1의 고리의 두 개의 인접한 원자 사이에 형성되는 그룹을 의미한다. 용어 “다리 연결된” (예를 들어, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 그룹에 사용되는 경우)은 두 개의 비-인접 원자가 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 사슬 (적절하게)에 의해 연결되는 일환식 또는 이환식 그룹을 의미한다.
언급될 수 있는 아릴 그룹은 C6 -12 (예를 들어 C6 -10) 아릴 그룹과 같은 C6 -20 아릴 그룹을 포함한다. 이러한 그룹은 일환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있고 6 내지 12개의 (예를 들어 6 내지 10개의) 고리 탄소원자를 갖고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C6 -10 아릴 그룹은 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸과 같은 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 그룹의 부착 지점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통해서 일 수 있다. 예를 들어, 아릴 그룹이 다환식인 경우, 부착 지점은 비-방향족 고리의 원자를 포함한 원자를 통해서 일 수 있다. 그러나, 아릴 그룹이 다환식(예를 들어 이환식 또는 삼환식)일 경우, 이들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해서 분자의 나머지와 연결된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 “헤테로아릴”은 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자(들) (예를 들어 1 내지 4개의 헤테로원자)를 포함하는 방향족 그룹을 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 5 내지 20개(예를 들어 5 내지 10개)를 갖고 일환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있으나, 고리의 적어도 하나는 방향족(그리하여, 예를 들어, 일환식, 이환식, 또는 삼환식 헤테로방향족 그룹을 형성하는)일 수 있는 그룹을 포함한다. 헤테로아릴 그룹이 다환식인 경우, 부착 지점은 비-방향족 고리의 원자를 포함하여 임의의 원자를 통해서 일 수 있다. 그러나, 헤테로아릴 그룹이 다환식(예를 들어 이환식 또는 삼환식)인 경우, 이들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지와 연결될 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로아릴 그룹은 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 1,3-디히드로이소인돌일, 1,3-디히드로이소인돌일 (예를 들어 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일; 즉, 비-방향족 고리를 통해 연결된 헤테로아릴 그룹), 또는, 바람직하게는, 아크리디닐, 벤즈이미다졸일, 벤조디옥사닐, 벤조디옥제피닐, 벤조디옥솔일(1,3-벤조디옥솔일 포함), 벤조퓨라닐, 벤조큐라자닐, 벤조티아디아졸일 (2,1,3-벤조티아디아졸일 포함), 벤조티아졸일, 벤즈옥사디아졸일 (2,1,3-벤즈옥사디아졸일 포함), 벤즈옥사지닐 (3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐 포함), 벤즈옥사졸일, 벤조몰포리닐, 벤조셀레나디아졸일 (2,1,3-벤조세레나디아졸일 포함), 벤조티에닐, 카바졸일, 크로마닐, 시놀리닐, 퓨라닐, 이미다졸일, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸일, 인돌리닐, 인돌일, 이소벤조퓨라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌일, 이소퀴놀리닐, 이소티아지올일, 이소티오크로마닐, 이소옥사졸일, 나프티리디닐 (1,6-나프티리디닐 또는, 바람직하게는, 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 나프티리디닐 (1,2,3-나프티리디닐, 1,2,4-나프티리디닐 및 1,3,4-나프티리디닐 포함), 옥사졸일, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프터리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸일, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤일, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹사리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐 포함), 테트라히드로퀴놀리닐 (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐 포함), 테트라졸일, 티아디아졸일 (1,2,3-티아디아졸일, 1,2,4-티아디아졸일 및 1,3,4-티아디아졸일 포함), 티아졸일, 티오크로마닐, 티오페네틸, 티에닐, 트리아졸일 (1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일 및 1,3,4-트리아졸일 포함) 등을 포함한다. 헤테로아릴 그룹 상의 치환기는, 적절한 곳에, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 부착 지점은 (적절한 곳에) 헤테로원자 (질소원자와 같은)를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자 또는 고리 시스템의 부분으로 존재할 수 있는 임의의 융합 카보시클릭 고리 상의 원자를 통해일 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 N- 또는 S-산화된 형태일 수도 있다. 본원에서 언급되는 헤테로아릴 그룹은 구체적으로 일환식 또는 이환식으로 언급될 수 있다. 헤테로아릴 그룹이 비-방향족 고리가 존재하는 다환식인 경우, 비-방향족 고리는 하나 또는 그 이상의 =O 그룹으로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 그룹이 일환식 또는 이환식이다라고 구체적으로 명시될 수 있다. 헤테로아릴이 이환식인 경우, 5-, 6- 또는 7-원자 일환식 고리 (예를 들어, 일환식 헤테로아릴 고리)가 다른 5-, 6- 또는 7-원자 고리 (예를 들어, 일환식 아릴 또는 헤테로아릴 고리)와 융합된 구성일 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로원자는 인, 실리콘, 보론 및, 바람직하게는, 산소, 질소 및 황을 포함한다.
의심의 소지를 없애기 위하여, 그룹 (예를 들어, C1 -12 알킬 그룹)이 하나 또는 그 이상의 치환기 (예를 들어, E5로부터 선택된)로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기(예를 들어, E5에 의해 정의된)는 서로 독립적이다. 즉, 이러한 그룹이 동일한 치환기(예를 들어, E5에 의해 정의된) 또는 상이한 치환기(E5에 의해 정의된)로 치환될 수 있다.
의심의 소지를 없애기 위하여, 본 발명의 화합물의 2개 또는 그 이상의 치환기가 동일할 수 있는 경우, 상기 동일한 각 치환기는 어떤 방식으로든 상호 의존적이지 않다. 예를 들어, 하나 이상의 치환기, 예를 들어 Q1 또는 Q2, 또는, E1 내지 E9 (이러한 as E6) 치환기가 존재하는 경우, Q1 또는 Q2, 또는, E1 내지 E9 (예를 들어 E6) 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 또한, 예를 들어 Q1 또는 Q2, 또는, E1 내지 E9 (E6와 같이) 치환기가 존재하는 경우, 여기서 하나는 -OR10a (또는, 예를 들어 -OR20, 적절하게)을 나타내고 다른 하나는 -C(O)2R10a (또는, 예를 들어 -C(O)-2R20, 적절하게)를 나타낸다, R10a 또는 R20 그룹은 상호 의존되는 것으로 간주될 수 없다. 또한, 예를 들어 두 개의 -OR10a 치환기가 존재하는 경우, -OR10a 그룹은 동일하거나 또는 상이할 수 있다(즉, 각각의 R10a 그룹은 동일하거나 또는 상이할 수 있다).
의심의 소지를 없애기 위하여, 본원에서 사용되는 “E1 내지 E9”와 같은 용어는 본 기술의 숙련자에 의해 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8 및 E9 모두를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 언급되는 모든 특성(예를 들어 바람직한 특성)은 자체 또는 본원에서 언급되는 임의의 다른 특성(바람직한 특성 포함)과의 혼합으로 취해질 수 있다(따라서, 바람직한 특성은 다른 바람직한 특성과의 연계 또는 독립적으로 취해질 수 있다)
숙련자는 본 발명의 대상인 본 발명의 화합물은 안정한 화합물을 포함하는 것임이 자명할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 반응 혼합물로부터 유용한 순도 정도로 분리할 수 있을 만큼 충분히 안정한 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 다음의 화합물을 포함한다:
Ra 또는 Rb가 알킬 (예를 들어 C1 -12 알킬) 또는 헤테로시클로알킬을 나타내는 경우, 이러한 그룹은 선택적으로 =O 및 Q1으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되고;
Ra 및 Rb가 고리를 형성하기 위하여 함께 연결되는 경우, Ra 및 Rb의 연결에 의해 형성된 상기 고리는 선택적으로 =O 및 E4로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되고;
본원에서 사용되는 각각의 경우, 각각의 Q1 및 Q2는 독립적으로 다음을 나타낸다:
할로, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR10a, -OC(=Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, -OP(=Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, C1 -12 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 =O, =S, =N(R10a) 및 E5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 E6로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다); 및/또는
본원에서 사용되는 각각의 경우, 각각의 Q4 및 Q5는 독립적으로 다음을 나타낸다,:
할로, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -OC(=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, -OC(=Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y)R20, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, C1 -6 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 =O 및 J2로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 J3으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다).
바람직한 본 발명의 화합물은 다음의 화합물이다:
R1은 -N(R6)-을 나타내지 않고 (예를 들어 R1이 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 -C(R6)(R6a)-로부터 선택된다), 특히 R2가 -C(R6)(R6a)-인 경우;
R3이 치환된 아릴 (예를 들어 페닐) 그룹(즉, 하나 또는 그 이상의 E3 치환기로 치환된)인 경우, E3 치환기(들)는 바람직하게는 R3 그룹의 부착 지점에서(화학식 I의 필요한 트리아졸로피리다진 이환에서) 오쏘 위치에 위치하지 않는다;
R3을 나타낼 수 있는 바람직한 아릴 그룹 및 이환식 헤테로아릴 그룹 (융합 벤젠 고리를 통해 화학식 I의 필요한 트리아졸로피리다진에 부착된)은 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 인다졸일, 인돌일, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈옥사졸일, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로마닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸일, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 1,3-벤조디옥솔일, 1,3-디히드로이소인돌일, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 1,3-디히드로이소인돌일, 벤조티아졸일, 및/또는 벤조디옥사닐을 포함한다. 특히 바람직한 그룹은 선택적으로 치환된 아릴 (예를 들어 나프틸 또는, 바람직하게는, 페닐) 또는 이환식 헤테로아릴을 포함하고 (예를 들어, 이환식 10- 또는, 바람직하게는, 9-원자 그룹, 여기서 상기 이환식 중 하나의 고리는 벤젠이고 다른 하나의 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 (예를 들어 1 또는 2개의) 헤테로원자를 포함한다), 여기서 화학식 I의 화합물의 필요한 트리아졸로피리다진 코어에 대한 이환식 헤테로아릴 그룹의 부착 지점은 상기 이환식 헤테로아릴 그룹의 벤젠 고리를 통해서 이다.
독립적으로 Ra 또는 Rb 또는 Q1, Q2, Q4 또는 Q5 (해당되는 경우)일 수 있는 바람직한 일환식 헤테로아릴 그룹은 황, 산소 및 질소로부터 선택되는 1 또는 3개의 (예를 들어 1 또는 2개의) 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원자 고리를 포함한다. R3 (단, 상기 이환식의 벤젠 고리를 통해 화학식 I의 필요한 이환식에 포함되는 경우), Ra 또는 Rb, 또는 Q1, Q2, Q4 또는 Q5일 수 있는 바람직한 이환식 헤테로아릴 그룹은 황, 산소 및 질소로부터 선택되는 1 내지 4개의 (예를 들어, 1 내지 3개, 또는, 바람직하게는, 1 또는 2개의) 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 12- (예를 들어 9- 또는 10-) 원 고리(예를 들어, 인돌일 그룹)을 포함한다. 또한, 이환식 고리는 일환식 헤테로아릴 그룹과 융합된 벤젠 고리(및 R3일 수 있는 이환식 헤테로아릴 그룹은 반드시 벤젠 고리를 포함)로 구성될 수 있다 (상기 정의된 바와 같이), 예를 들어, 선택적으로 황, 산소 및 질소로부터 선택되는 2개, 또는, 바람직하게는, 1개의 헤테로원자를 포함하는 6- 또는, 바람직하게는 5-원자 일환식 헤테로아릴 그룹.
독립적으로 Ra 또는 Rb 또는 Q1, Q2, Q4 또는 Q5일 수 있는 바람직한 헤테로시클로알킬 그룹은 4- 내지 8-원자 (예를 들어 5- 또는 6-원자) 헤테로시클로알킬 그룹을 포함하고, 여기서 그룹은 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자 (예를 들어 황 또는, 바람직하게는, 질소 및/또는 산소 헤테로원자)를 포함하여 예를 들어, 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐 또는 테트라히드로피라닐 그룹을 형성한다.
독립적으로 Ra 또는 Rb 또는 Q1, Q2, Q4 또는 Q5일 수 있는 바람직한 C3 -6 시클로알킬 그룹은 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 및 시클로프로필과 같은 선택적으로 치환된 C3 -8 (예를 들어 C3 -6) 시클로알킬 그룹을 포함한다.
바람직한 본 발명의 화합물은 다음의 화합물을 포함한다:
R3이 아릴 (예를 들어 페닐)일 경우, 상기 그룹은 치환되지 않을 수 있으나 바람직하게는 E3로부터 선택되는 적어도 하나의 (예를 들어 2개 또는, 바람직하게는, 1개) 치환기(들)로 치환되거나, 또는 상기 아릴 (예를 들어 페닐) 그룹은 함께 연결되는 2개의 E3 치환기와 치환되어 다른 5- 또는 6-원자 고리 (여기서, 상기 고리는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어 4개의, 또는, 바람직하게는 1 내지 3개의) 헤테로원자를 포함할 수 있다)에 융합된 6-원자 벤젠 고리 (화학식 I의 필요한 이환식에 부착되는)를 형성할 수 있고, 이환식 고리 시스템은 선택적으로 E3 또는 J1 (적절하게)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어 2개 또는, 바람직하게는, 1개의) 치환기(들)에 의해 치환된다(및, 상기 이환식 헤테로아릴 그룹 내에 비-방향족 고리가 존재하는 경우, 이러한 그룹은 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나) =O 그룹으로 치환될 수 있다). 본 발명의 화합물의 R3 그룹은 이환식을 형성하기 위하여 함께 연결되는 (적어도) 2개의 E3 치환기와 치환되지 않는 것이 보다 바람직하다. R3는 선택적으로 치환된 일환식 아릴 그룹인 것이 보다 더 바람직하다.
또한 바람직한 본 발명의 화합물은 다음의 화합물을 포함한다:
각각의 R10a, R11a 및 R12a는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, 수소, C1 -12 알킬(예를 들어 C1 -6) 알킬 (여기서, 후자의 그룹은 선택적으로 =O 및 E7로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다); 또는
R10a, R11a 및 R12a 중 임의의 관련 쌍은 본원에 정의된 바와 같이 함께 연결될 수 있고 (바람직하게는 연결되지 않으나);
각각의 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8 및 E9는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, Q4 또는 선택적으로 =O 및 Q5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬 (예를 들어 C1 -3 알킬)을 나타내고;
각각의 Q4 및 Q5는 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소원자로 치환되는 C1 -6 알킬을 나타내고 (및, 각각의 Q5는 보다 바람직하게는 플루오르와 같은 할로를 나타낸다);
E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8 또는 E9 그룹 중 임의의 두 그룹은 함께 연결될 수 있으나 (예를 들어, 동일한 또는 바람직하게는, 인접한 탄소원자에 부착되는 경우, 임의의 두 개의 E3 치환기는 본원에서 정의된 바와 같이 함께 연결될 수도 있다), 그러나 (예를 들어, E1, E2, E4, E5, E6, E7, E8 및/또는 E9 그룹 중 임의의 두 그룹은) 함께 연결되지 않는 것이 바람직하고;
각각의 R20, R21, R22 및 R23는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, 아릴 (예를 들어 페닐; 바람직하게는 비치환된, 그러나 1 내지 3개의 J5 그룹으로 치환될 수 있는) 또는, 보다 바람직하게는, 수소 또는 선택적으로 =O및 J4로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 (예를 들어 C1 -3) 알킬을 나타내고; 또는
동일한 질소원자에 부착되는 경우, R20 및 R21 중 임의의 관련 쌍은 선택적으로 질소 및 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 하나의 이중결합을 포함하고, 고리는 선택적으로 J6 및 =O으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 4- 내지 8-원자 (예를 들어 5- 또는 6-원자) 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고;
각각의 J1, J2, J3, J4, J5 및 J6는 독립적으로 =O 및 Q8로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1 -6 알킬 (예를 들어 시클릭 C1 -4 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬)을 나타내거나, 또는, 이러한 그룹은 독립적으로 Q7 으로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
각각의 Q7 및 Q8은 독립적으로 할로 (예를 들어 플루오르), -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(O)2R50, -S(O)2R50 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소원자로 치환되는 C1 -6 알킬을 나타내고;
각각의 R50, R51, R52 및 R53 치환기는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, 수소 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소원자로 치환되는 C1 -6 (예를 들어 C1 -3) 알킬을 나타내고;
R50, R51 및 R52 중 임의의 관련 있는 쌍이 함께 연결되는 경우, 동일한 질소원자에 부착되는 상기 쌍은 함께 연결될 수 있고 (즉, R50 및 R51 중 임의의 쌍), 및 이렇게 형성된 고리는 바람직하게는 선택적으로 하나의 추가의 질소 또는 산소 헤테로원자를 포함하고, 고리는 선택적으로 =O 및 C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸)로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 5- 또는 6-원자 고리이고;
R60, R61 및 R62는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소원자로 치환되는 C1 -3 (예를 들어 C1 -2) 알킬을 나타낸다.
R3 (또는 함께 연결되는 2개의 E3 치환기와 함께 R3이 형성할 수 있는 임의의 이환식 그룹 상의), R4 및 R1, R2 및 X-함유 고리 (해당되는 경우) 상의 바람직한 선택적 치환기는 다음을 포함한다:
=O (상기 그룹이 방향족이 아닌 경우);
-CN;
할로 (예를 들어 플루오르, 클로로 또는 브로모);
C1 -6- (예를 들어 C1 -4) 알킬, 여기서, 알킬 그룹은 고리형, 부분-고리형, 불포화 또는, 바람직하게는, 선형 또는 가지형 (예를 들어 C1 -4 알킬 (에틸, n--프로필, 이소프로필, t-부틸 또는, 바람직하게는, n-부틸 또는 메틸과 같은)이고, 이의 모두는 하나 또는 그 이상의 할로 (예를 들어 플루오르) 그룹 (그리하여, 예를 들어, 플루오르메틸, 디플루오르메틸 또는, 바람직하게는, 트리플루오르메틸을 형성하는) 또는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 그룹으로 치환되고(여기서 각각은 하나 또는 그 이상의 -ORz1, -C(O)Rz2, -C(O)ORz3, -N(Rz4)Rz5, -S(O)-2Rz6, -S(O)2N(Rz7)Rz8과 치환될 수 있다);
-N(Rz9)-C(O)-Rz10, -C(O)-N(Rz11)Rz12 및/또는 -N(Rz9)-C(O)-N(Rz10) 치환기;
아릴 (예를 들어 페닐) (예를 들어, 여기서 치환기는 알킬그룹 상에 존재할 수 있어서 예를 들어 벤질그룹을 형성할 수도 있다);
-ORz1;
-C(O)Rz2;
-C(O)ORz3;
-N(Rz4)Rz5;
-S(O)2Rz6;
-S(O)2N(Rz7)Rz8;
-N(Rz9)-C(O)-Rz10;
-C(O)-N(Rz11)Rz12;
-N(Rz9)-C(O)-N(Rz10);
여기서 각각의 Rz1 to Rz12는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, H 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 할로 그룹(예를 들어 플루오르) (그리하여 예를 들어 트리플루오르메틸 그룹을 형성하는)으로 치환되는 C1 -4 알킬 (예를 들어, 에틸, n-프로필, t-부틸 또는, 바람직하게는, n-부틸, 메틸, 이소프로필 또는 시클로프로필메틸 (즉, 부분 고리형 알킬 그룹))을 나타낸다. 또한, 동일한 질소 헤테로원자에 부착되는 경우, 임의의 두 개의 Rz 그룹 (예를 들어 Rz4 및 Rz5)은 R10a 및 R11a 그룹의 연결에서 정의된 바와 같이 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수도 있다.
바람직한 본 발명의 화합물은 다음을 포함한다:
각각의 R10a, R11a 및 R12a은 독립적으로 페닐 (선택적으로 하나 또는 그 이상의 E8 치환기로 치환된), 바람직하게는, 헤테로시클로알킬 (선택적으로 하나 또는 그 이상의 =O 및/또는 E7 치환기로 치환된) 및, 보다 바람직하게는, 수소 또는 C1 -12 (예를 들어 C1 -6) 알킬 (선택적으로 하나 또는 그 이상의 =O 및/또는 E7 치환기로 치환된)을 나타내거나, 또는 R10a, R11a 및 R12a 중 임의의 쌍(예를 들어 동일한 질소원자에 부착되는 경우, R10a 및 R11a 중 임의의 쌍)은 선택적으로 =O 및 E9로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 4- 내지 10-원자 (예를 들어 4- 내지 6-원자 일환식) 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고,
각각의 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8 및 E9는 독립적으로, =O 및 Q5 로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1 -12 알킬을 나타내거나; 또는, E1 내지 E9의 각각은 Q4를 나타내거나; 또는 (예를 들어, 동일한 또는 인접한 원자에 부착하는 경우) E1 내지 E9 치환기 중 임의의 두 개는 선택적으로 1 내지 3개의 이중결합, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 고리는 =O 및 J1로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있는 3- 내지 8-원자 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고;
각각의 R20, R21, R22 및 R23 (예를 들어, 각각의 R20 및 R21)는 독립적으로 헤테로아릴, 바람직하게는, 아릴 (예를 들어 페닐) (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 J5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 또는, 보다 바람직하게는, 수소 또는 선택적으로 =O 및 J4로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 (예를 들어 C1 -4) 알킬을 나타내거나; 또는
R20, R21 및 R22 (예를 들어 R20 및 R21) 중 임의의 관련 있는 쌍은 (예를 들어, 둘 다 동일한 질소원자에 부착되는 경우) 선택적으로 추가의 헤테로원자를 포함하고, 및 선택적으로 =O 및 J6로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 3- 내지 8-원자 (예를 들어 4- 내지 8-원자) 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고;
각각의 J1, J2, J3, J4, J5 및 J6은 독립적으로 선택적으로 Q8로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1 -4 시클릭 알킬 또는 C3 -5 시클로알킬)을 나타내거나, 또는, J1 내지 J6는 보다 바람직하게는 Q7로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
각각의 R50, R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소원자로 치환되는 C1 -6 (예를 들어 C1 -4) 알킬을 나타내고;
각각의 R60, R61 및 R62는 독립적으로 수소 또는 C1 -2 알킬 (예를 들어 메틸)을 나타낸다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물은 다음을 포함한다:
Rd1, Rd2 및 Rd3은 독립적으로, 선택적으로 E1로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 (예를 들어 C1 -3) 알킬을 나타내나, 여기서 바람직하게는 비치환되고;
Ra 및 Rb가 함께 연결되는 경우, 이들은 선택적으로 질소 및 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원자 고리 (예를 들어 5- 또는, 바람직하게는, 6-원자 고리)를 나타내고, 상기 고리는: (a) 다른 포화 5- 또는 6-원자 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되고, 여기서 후자는 바람직하게는 질소 및 산소로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하거나; (b) -(CH2)n1-, -O- 또는 임의의 두 개의 비-인접 원자를 연결하는 -CH2-O-CH2- 연결기 그룹을 포함하거나; 또는 (c) 추가의 4- 내지 6-원자 포화 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하고, 여기서 후자는 바람직하게는 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 제 2의 고리는 하나의 원자를 통해 제 1의 고리에 연결되고;
Q4 및 Q5는 독립적으로 할로 (예를 들어 플루오르), -OR20, -N(R20)R21, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -N(R22)C(=Y)R21, -NR22S(O)2R20, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (여기서, 후자의 세 그룹은 선택적으로 J2 또는 J3으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 적절하게 치환된다) 및/또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소원자로 치환되는 C1 -6 알킬 (예를 들어 C1 -3 알킬)을 나타내고;
각각의 Y는, 본원에서 사용되는 각각의 경우, =S, 또는 바람직하게는 =O를 나타내고;
각각의 R20, R21, R22 및 R23 (예를 들어 각각의 R20 및 R21)는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) J4 치환기(들)로 치환되는(그러나 바람직하게는 비치환되는) C1 -4 (예를 들어 C1 -3) 알킬 (예를 들어 C1 -4 시클릭 알킬 그룹 또는 부분 고리형 C4 그룹)을 나타내고; 또는
R20, R21 및 R22 (예를 들어 R20 및 R21) 중 임의의 관련 있는 쌍은 (예를 들어, 둘 다 동일한 질소원자에 부착되는 경우) 선택적으로 추가의 헤테로원자 (바람직하게는 질소 및 산소로부터 선택되는)를 포함하고, 고리는 바람직하게는 포화이고, 및 선택적으로 =O 및 J6으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 5- 또는, 바람직하게는, 6-원자 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고;
R22는 C1 -3 알킬 또는 수소를 나타내고;
각각의 J1, J2, J3, J4, J5 및 J6은 독립적으로 Q7로부터 선택되는 치환기를 나타내거나, 또는 J1 내지 J6은 C1 -6 알킬 (예를 들어 C1 -4 알킬)을 나타내고;
각각의 Q7 및 Q8은 독립적으로 할로 (예를 들어 플루오르), -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소원자로 치환되는 C1 -6 알킬을 나타내고;
각각의 Ya는 독립적으로 =S 또는, 바람직하게는, =O를 나타내고;
각각의 R50, R51, R52 및 R53은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬 (예를 들어 tBu, Me)를 나타낸다.
바람직한 본 발명의 화합물은 다음을 포함한다:
R1 및 R2는 독립적으로 -C(R6)(R6a)-, 바람직하게는, -S(O)-, -S(O)2-, 및, 보다 바람직하게는, -O-, -S- 또는 -N(R6)-를 나타내고;
각각의 R6 및 R6a는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, H 또는 Rd3을 나타내고;
Rd3은 C1 -6 (예를 들어 C1 -4) 알킬을 나타내고;
X는 선택적으로 치환된 (즉, E2로 치환된) C2 알킬렌 (예를 들어 비치환된 C2 알킬렌)을 나타내고;
R3은 선택적으로 E3으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 1 내지 3개의) 치환기(들)로 치환되는 아릴 (예를 들어 페닐)을 나타내고, 여기서 상기 E3 치환기는 본원에서 정의된 바와 같거나, 또는, 상기 아릴 (예를 들어 페닐) 고리 상의 2개의 E3 치환기는 본원에서 정의된 바와 같이 함께 연결될 수 있고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, -C(O)C1-2 알킬 (예를 들어 -C(O)CH3), -S(O)2C1 -2 알킬 (예를 들어 -S(O)2CH3), C1 -6 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 Q1로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 (1 내지 3개의) 치환기(들)로 치환된다)을 나타내거나; 또는 Ra 및 Rb는 바람직하게는 추가의 헤테로원자를 포함하지 않고, 고리는 하나의 원자를 통하여 추가의 4- 내지 6-원자 고리 (예를 들어 4-원자 고리)에 연결될 수 있고(즉, 스피로 고리를 형성하는), 모든 시클릭 그룹은 E4로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 3- 내지 6-원자 고리 (예를 들어 5- 또는, 바람직하게는, 6-원자 고리)를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 할로, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, C1-6 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 =O, =S, =N(R10a) 및 E5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 E6로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다)을 나타내고;
R10a, R11a 및 R12a는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 =O 및 E7로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹으로 치환되는 C1 -6 (예를 들어 C1 -4) 알킬을 나타내고;
E1 내지 E9는 독립적으로 Q4 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 Q5 치환기로 치환되는 C1 -6 (예를 들어 C1 -3, 이러한 as 메틸) 알킬을 나타내고; 또는
인접한 탄소원자에 부착하는 경우, E1 내지 E9 치환기 중 임의의 두 개(예를 들어 2개의 E3 치환기)는 (바람직하게는 1 내지 3개의 이중결합을 포함하고, 예를 들어 방향족 고리를 형성하고), 바람직하게는 1 내지 3개의 (예를 들어, 1개의) 헤테로원자(들)를 포함하고, 및 고리는 선택적으로 =O 및, 바람직하게는, J1 (상기 고리가 방향족인 경우, 하나 또는 그 이상의 J1 치환기로만 치환될 수 있다)로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 3- 내지 8-원자 (예를 들어 5- 또는 6-원자) 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고;
Q4 및 Q5는 독립적으로 C1 -6- 알킬 (선택적으로 하나 또는 그 이상의 =O 및/또는 J2 치환기로 치환되나, 바람직하게는, 비치환된) 또는, 바람직하게는, 할로, -CN, -OR20, -N(R20)R21, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20 또는 -N(R22)C(=Y)R21을 나타내고;
Y는 =S 또는, 바람직하게는, =O를 나타내고;
R20 및 R21은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬을 나타내고, 여기서 후자 그룹은 선택적으로 J4로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나) 치환기(들)로 치환되고;
-N(R20)R21 부분이 존재하는 경우, R20 및 R21 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소 또는 C1 -4 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소프로필)이고, 여기서 후자 그룹은 선택적으로 J4로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나) 치환기(들)로 치환되고;
R22는 수소 및 C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸)을 나타내고;
J3은 Q7을 나타내고;
J4는 Q7 또는 C1 -6 (예를 들어 C1 -3) 알킬을 나타내고, 여기서, 바람직하게는 비치환되고;
Q7은 할로 (예를 들어 플루오르)를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 바람직한 R1, R2 및 X-함유 고리는 다음을 포함한다:
Figure pct00003
여기서 굴곡의 선은 화학식 I의 화합물의 필요한 트리아졸로피리다진에 부착되는 부분을 나타내고 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 바람직한 R3 그룹은 메톡시페닐 (예를 들어 4-메톡시페닐), 트리플루오르메톡시페닐 (예를 들어 3-OCF3-페닐), 트리플루오르메틸페닐 (예를 들어 3-트리플루오르메틸페닐) 할로페닐 (예를 들어 4-플루오르페닐과 같은 플루오르페닐), 시아노페닐 (예를 들어 3-시아노페닐), 인돌일 (벤젠 고리를 통해 필요한 이환식에 부착된, 예를 들어 4- 또는, 바람직하게는, 5-인돌일) 및 히드록시페닐 (예를 들어 4-히드록시페닐)을 포함한다. 화학식 I의 필요한 트리아졸로피리다진 이환식에 부착되는 페닐그룹은 바람직하게는 치환된다. 이러한 페닐 그룹 상의 바람직한 치환기는 meta 및/또는 para- 위치에 존재한다(meta 및 para- 위치의 2개의 치환기는 추가의 고리, 예를 들어 인돌일 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있다).
본 발명의 화합물의 바람직한 R4 그룹은 다음을 포함한다:
Figure pct00004
여기서 굴곡의 선은 화학식 I의 화합물의 필요한 트리아졸로피리다진에 부착되는 부분을 나타내고, Ra /b는 Ra 또는 Rb를 나타내고, 및 다른 정수(인테저,integer)는 (예를 들어 특정 원자에 부착될 수 있는 선택적 치환기이거나, 또는, 상기 관련 있는 그룹이 선택적으로 하나 또는 그 이상의 E5/Q1/E6/E4 치환기로 치환되는 경우, "플로팅'으로 나타날 수 있는 E4, E5, Q1 및 E6) 본원에서 정의된 바와 같다. 괄호 안의 치환기의 표기는 상기 치환기가 선택적으로 존재하는 것을 의미하므로 존재하지 않을 수도 있다(즉, N-(E5)는 N-E5 또는 N-H를 나타낼 수 있다).
보다 바람직한 본 발명의 화합물은 다음을 포함한다:
R1 및 R2 중 하나는 -N(R6)-을 나타내고 다른 하나는 -O- 또는 -N(R6)-를 나타낸고;
R6은 수소 또는, 보다 바람직하게는, Rd3을 나타내고;
Rd3은 C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸)을 나타내고;
X는 C2 알킬렌, 바람직하게는 비치환됨 (즉, -CH2-CH-2-)을 나타내고;
R3은 선택적으로 E3으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어 1 또는 2개의) 치환기(들)로 (예를 들어 R3이 페닐을 나타내는 경우, 예를 들어 meta 또는 para-위치에) 치환되는 아릴 (예를 들어 페닐)을 나타내거나, 또는, 상기 아릴 (예를 들어 페닐) 그룹의 인접한 탄소원자에 부착되는 경우, 임의의 두 개의 E3 치환기는 하나의 또는 바람직하게는 두 개의 이중결합을 포함하고, 바람직하게는 1 또는 2개의 (예를 들어, 1개의) 헤테로원자(들) (바람직하게는 질소로부터 선택되는)를 포함하는 추가의 3- 내지 6- (예를 들어 5-) 원 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고, (및 상기 추가의 고리는 그리하여 티에닐, 퓨라닐 또는, 바람직하게는, 피롤일일 수 있고), 여기서 2개의 E3 치환기는 바람직하게는 meta 및 para부착되어 R3은 융합 이환식 그룹 (예를 들어 벤조티에닐, 벤조퓨라닐 또는, 바람직하게는, 인돌일, 예를 들어 5-인돌일 그룹)을 형성할 수 있고;
Ra 및 Rb 중 하나는 수소, -C(O)C1-2 알킬 (예를 들어 -C(O)CH3), -S(O)2C1 -2 알킬 (예를 들어 -S(O)2CH3) 또는 C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸)을 나타내고, 다른 하나는 수소이 외의 치환기 (또는 상기 정의된 그룹)을 나타내고;
Ra 및 Rb 중 하나가 치환기인 경우(상기 참고), 이는 다음과 같을 수 있다:
(i) 선택적으로 Q1로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된(및 바람직하게는 적어도 하나의 (예를 들어, 하나) 치환기로 치환된) C1 -6 알킬 (예를 들어 C1 -3 시클릭 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬) (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 시클로부틸 또는 시클로헥실);
(ii) 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 1 또는 2개의 (예를 들어, 1개의) 헤테로원자(들)를 포함하는 5- 또는, 바람직하게는 6-원자 헤테로시클로알킬 그룹, 여기서 하나는 바람직하게는 질소 또는 산소이어서, 예를 들어 4-피페리디닐 또는 4-테트라히드로피라닐과 같은 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐을 형성하는), 여기서 헤테로시클로알킬 그룹은 선택적으로 Q1로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기(들) (예를 들어, 하나의; 여기서 치환기(들)는 질소 헤테로원자에 부착될 수 있는)로 치환되고; 또는
Ra 및 Rb는 바람직하게는 추가의 헤테로원자를 포함하지 않는 3- 내지 6-원자 고리 (예를 들어 5- 또는, 바람직하게는, 4- 또는 6-원자 고리)를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고, 상기 고리는 하나의 원자를 통해 추가의 4- 내지 6-원자 고리 (예를 들어 4- 또는 6-원자 고리)에 연결될 수 있고(즉, 스피로 고리를 형성하는, 바람직하게는 [3.5] 또는 [5.3] 스피로-사이클임), 모든 고리는 선택적으로 E4로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Q1은 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 그룹에 부착되는 경우) C1 -6 (예를 들어 C1-3) 알킬 (예를 들어 메틸), -N(R10a)R11a (예를 들어 -N(CH-3)2) 또는 -OR10a (예를 들어 -OH)을 나타낼 수 있고;
Q1은 (예를 들어, 알킬 그룹 상의 치환기인 경우): 선택적으로 =O 및, 바람직하게는 E5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 2개의 또는, 바람직하게는, 1개의) 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로헥실과 같은 C3 -6 시클로알킬); 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 하나 또는 그 이상의 (예를 들어 1 또는 2개의) 헤테로원자(들)를 포함하는 5- 또는, 바람직하게는 6-원자 헤테로시클로알킬 그룹, 여기서 하나는 바람직하게는 질소이어서, 예를 들어 4-피페리디닐, 4-몰포리닐 또는 1-피페라지닐과 같은 피페리디닐, 몰포리닐 또는 피페라지닐 그룹을 형성하고, 여기서, 헤테로시클로알킬 그룹은 C3 -6 시클로알킬 그룹의 하나의 탄소원자에 부착되어 스피로-사이클을 형성할 수 있다) (여기서, 헤테로시클로알킬 그룹은 선택적으로 =O 및, 바람직하게는, E5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나) 치환기 (질소 헤테로원자일 수 있음)로 치환되고, 및 헤테로시클알킬 그룹은 또한 다리 연결되고, 즉 제 1의 고리의 두 개의 비-인접 원자(1,4-관계일 수 있음)는 -(CH2)n1-(여기서, n은 2 또는, 바람직하게는, 1)와 함께 연결되어 예를 들어 1-아자-비시클로[2.2.1]햅트-4-일 그룹을 형성할 수 있다); 아릴 (예를 들어 페닐) (선택적으로 E6로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 바람직하게는 하나의 질소 헤테로원자를 포함하여, 예를 들어 3-피리딜과 같은 피리딜을 형성하는 5- 또는, 바람직하게는, 6-원자 헤테로아릴 그룹), 여기서 그룹은 바람직하게는 비치환된다;
E3은 Q4 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 Q5 치환기 (그리하여 예를 들어, 트리플루오르메틸 그룹을 형성하는)로 치환되는 C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸)을 나타내거나; 또는
2개의 E3 그룹 (예를 들어, 아릴 (예를 들어 페닐) 그룹의 인접한 탄소원자에 부착되는 경우)은 바람직하게는 1 또는 2개의 (예를 들어, 1개의) 헤테로원자(들) (황, 산소 및, 바람직하게는 질소로부터 선택되는)를 포함하는 방향족 (예를 들어 5-원자) 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고, 이렇게 연결된 E3 그룹은 바람직하게는 티에닐, 퓨아닐 또는, 보다 바람직하게는, 피롤일 그룹을 나타내고;
E4는 Q4, 또는, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나) Q5 치환기로 치환되는 C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸)을 나타내고;
E5는 Q4 또는 C1 -6 (예를 들어 C1 -4) 알킬 (고리형 또는 부분 고리형; 그리하여 예를 들어, 메틸 또는 시클로프로필메틸을 형성한다, 즉, C3 -6 시클로알킬 (예를 들어 시클로프로필)로 치환된 C1 -2 알킬 (예를 들어 메틸))을 나타내고, 바람직하게는 비치환된다;
E6은 Q4를 나타내고;
Q4는 할로 (예를 들어 플루오르), -CN, -OR20, -N(R20)R21, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20 또는 -S(O)2R20를 나타내고;
Q5는 C1 -6 알킬 (바람직하게는 비치환된) 또는, 바람직하게는, 할로 (예를 들어 플루오르), -N(R20)R21 또는 -N(R22)C(=Y)R21를 나타내고;
R10a 및 R11a는 독립적으로 H 또는, 바람직하게는, C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸)을 나타내고;
R20은 H 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 J4 치환기 (특히 J4는 플루오르와 같은 할로를 나타낼 수 있고, 및 그리하여 R20은 트리플루오르메틸 그룹을 나타낼 수 있다)로 치환되는 C1 -4 알킬 (예를 들어, 에틸 또는, 바람직하게는, 메틸, 이소프로필 또는 tert-부틸)을 나타내고;
R21은 수소 또는 C1 -4 (예를 들어 C1 -3) 알킬 (예를 들어 이소프로필 또는, 바람직하게는, 메틸)을 나타내고;
R22는 수소를 나타내고;
Y는 =O를 나타내고;
J4는 Q7을 나타내고;
Q7은 할로 (예를 들어 플루오르)를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 바람직한 R1, R2 및 X-함유 고리는 다음을 포함한다:
Figure pct00005
여기서, 굴곡의 선은 화학식 I의 화합물의 필요한 트리아졸로피리다진에 부착되는 부분을 나타내고, 상기 고리의 각각의 관련 있는 탄소원자는 R6 또는 R6a (적절하게)로 치환될 수 있고, 여기서 상기 치환기는 수소이 외의 치환기이고 각각의 R6 및 R6a는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 바람직한 Ra 및 Rb 그룹은 다음을 포함한다:
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1 -12 (예를 들어 C1 -8) 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 Q1로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 Q2로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다)을 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는 함께 연결되고; 바람직하게는
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 Q1로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다) 을 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는 함께 연결되고; 보다 바람직하게는,
Ra 및 Rb 중 하나는 수소 또는 C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸)이고 다른 하나는 수소 이외의 다른 치환기를 나타내고;
Ra 및 Rb 중 하나는 치환기 (수소 이외의)를 나타내는 경우, 이는 다음과 같을 수 있다:
(i) 선택적으로 Q1로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기 (및 바람직하게는 적어도 하나의 (예를 들어, 하나의) 치환기)로 치환되는 C1 -6 알킬 (예를 들어 C1 -3 시클릭 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬);
(ii) 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 1 또는 2개의 (예를 들어, 1개의) 헤테로원자(들)를 포함하는 5- 또는, 바람직하게는, 6-원자 헤테로시클로알킬 그룹) 및 여기서, 헤테로시클로알킬 그룹은 선택적으로 Q1로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의; 여기서 치환기(들)는 질소 헤테로원자에 부착될 수 있다) 치환기로 치환되거나; 또는
Ra 및 Rb는 바람직하게는 추가의 헤테로원자를 포함하지 않는 3- 내지 7-원자 고리 (예를 들어 5- 또는, 바람직하게는, 4-, 6- 또는 7-원자 고리)를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고, 상기 고리는 하나의 원자를 통해 추가의 4- 내지 6-원자 고리에 연결될 수 있고, 모든 고리는 선택적으로 E4로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 R4 그룹은 다음을 포함한다:
Figure pct00006
Figure pct00007

여기서, 굴곡의 선은 화학식 I의 화합물의 필요한 트리아졸로피리다진에 부착되는 부분을 나타내고, Ra /b는 Ra 또는 Rb를 나타내고, 및 다른 정수(integer)는(예를 들어, 특정 원자에 부착될 수 있는 선택적 치환기이거나 또는 상기 관련 있는 그룹이 선택적으로 하나 또는 그 이상의 E5/Q1/E6/E4 치환기로 치환되는 경우, '플로팅'으로 나타날 수 있는 E4, E5, Q1 및 E6) 본원에서 정의된 바와 같다. 괄호 안의 치환기의 표기는 상기 치환기가 선택적으로 존재하는 것을 의미하므로 존재하지 않을 수도 있다(즉, N-(E5)는 N-E5 또는 N-H를 나타낼 수 있다).
보다 바람직한 본 발명의 화합물은 다음을 포함한다:
R1 및 R2는 독립적으로 -N(R6)-, -O- 또는 -C(R6)(R6a)-을 나타내고;
R6 및 R6a는 독립적으로 H 또는 Rd3을 나타내고;
Rd3은 C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸)을 나타내고;
X는 선택적으로 E2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어 1 또는 2개의) 치환기로 치환된 C2 알킬렌을 나타내고;
R3은 선택적으로 E3으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어 1 또는 2개의) 치환기(들)로 (예를 들어, R3이 페닐을 나타내는 경우, 예를 들어 meta 또는 para-위치에) 치환되는 아릴 (예를 들어 페닐)을 나타내거나, 또는, 상기 아릴 (예를 들어, 페닐) 그룹의 인접한 탄소원자에 부착되는 경우, 임의의 두 개의 E3 치환기는 하나의 또는 바람직하게는 두 개의 이중결합을 포함하고, 바람직하게는 1 또는 2개의 (예를 들어, 1개의) 헤테로원자(들) (바람직하게는 질소로부터 선택되는)를 포함하는 추가의 3- 내지 6- (예를 들어 5-) 원 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고 (및 상기 추가의 고리는 그리하여 티에닐, 퓨라닐 또는, 바람직하게는, 피롤일일 수 있고), 여기서 2개의 E3 치환기는 바람직하게는 meta 및 para부착되어, R3은 융합 이환식 그룹 (예를 들어 벤조티에닐, 벤조퓨라닐 또는, 바람직하게는, 인돌일, 예를 들어 5-인돌일 그룹)을 형성할 수 있고;
Ra 및 Rb 중 하나는 수소, -C(O)C1-2 알킬 (예를 들어 -C(O)CH3), -S(O)2C1 -2 알킬 (예를 들어 -S(O)2CH3) 또는 C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸)을 나타내고 다른 하나는 수소이 외의 치환기 (또는 상기 정의된 그룹)를 나타내고;
Ra 및 Rb 중 하나가 치환기인 경우(상기 참고), 이는 다음과 같을 수 있다:
(i) 선택적으로 Q1로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된(및 바람직하게는 적어도 하나의 (예를 들어, 하나의) 치환기로 치환된) C1 -6 알킬 (예를 들어 C1 -3 시클릭 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬) (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 시클로부틸 또는 시클로헥실);
(ii) 헤테로시클로알킬 (예를 들어 1 또는 2개의 (예를 들어, 1개의) 헤테로원자(들)를 포함하는 5- 또는, 바람직하게는 6-원자 헤테로시클로알킬 그룹, 여기서 하나는 바람직하게는 질소 또는 산소이어서, 예를 들어 4-피페리디닐 또는 4-테트라히드로피라닐과 같은 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐을 형성하는), 여기서 헤테로시클로알킬 그룹은 선택적으로 Q1로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기(들) (예를 들어, 하나의; 여기서 치환기(들)는 질소 헤테로원자에 부착될 수 있는)로 치환되고; 또는
Ra 및 Rb는 바람직하게는 추가의 헤테로원자를 포함하지 않는 3- 내지 6-원자 고리 (예를 들어 5- 또는, 바람직하게는, 4- 또는 6-원자 고리)를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고, 상기 고리는 하나의 원자를 통해 추가의 4- 내지 6-원자 고리 (예를 들어 4- 또는 6-원자 고리)에 연결될 수 있고(즉, 스피로 고리를 형성하는, 바람직하게는 [3.5], [5.3], [5.5], [6.4] 또는 [4.6] 스피로-사이클임), 모든 고리 그룹은 선택적으로 선택적으로 E4로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되고;
Q1은: -N(R10a)R11a (예를 들어, -N(CH-3)2 또는 -NH2); -OR10a (예를 들어, -OH); 선택적으로 =O 및, 바람직하게는 E5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 2개의 또는, 바람직하게는, 1개의) 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로헥실과 같은 C3 -6 시클로알킬)을 나타내고 (여기서, E5는 고리 그룹일 수 있으므로 E5가 시클릭 알킬그룹 상에 치환되는 경우, 스피로 고리를 형성할 수 있다); 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 하나 또는 그 이상의 (예를 들어 1 또는 2개의) 헤테로원자(들)를 포함하는 5- 또는, 바람직하게는 6-원자 헤테로시클로알킬 그룹, 여기서 하나는 바람직하게는 질소이어서, 예를 들어 4-피페리디닐, 4-몰포리닐 또는 1-피페라지닐과 같은 피페리디닐, 몰포리닐 또는 피페라지닐 그룹을 형성하고, 여기서, 헤테로시클로알킬 그룹은 C3 -6 시클로알킬 그룹의 하나의 탄소원자에 부착되어 스피로-사이클을 형성할 수 있다) (여기서, 헤테로시클로알킬 그룹은 선택적으로 =O 및, 바람직하게는, E5로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) 치환기 (질소 헤테로원자일 수 있음)로 치환되고, 및 헤테로시클알킬 그룹은 또한 다리 연결되고, 즉 제 1의 고리의 두 개의 비-인접 원자(1,4-관계일 수 있음)는 -(CH2)n1-(여기서, n은 2 또는, 바람직하게는, 1)와 함께 연결되어, 예를 들어 1-아자-비시클로[2.2.1]햅트-4-일 그룹을 형성할 수 있다); 아릴 (예를 들어, 페닐) (선택적으로 E6로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 바람직하게는 하나의 질소 헤테로원자를 포함하여, 예를 들어 3-피리딜과 같은 피리딜을 형성하는 5- 또는, 바람직하게는, 6-원자 헤테로아릴 그룹), 여기서 그룹은 바람직하게는 비치환된다;
E2는 C1 -3 알킬 (예를 들어, 메틸과 같은 C1 -2 알킬)을 나타내고;
E3은 Q4 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 Q5 치환기 (그리하여 예를 들어, 트리플루오르메틸 그룹을 형성하는)로 치환되는 C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸)을 나타내거나; 또는
2개의 E3 그룹 (예를 들어, 아릴 (예를 들어, 페닐) 그룹의 인접한 탄소원자에 부착되는 경우)은 바람직하게는 1 또는 2개의 (예를 들어, 하나의) 헤테로원자(들) (황, 산소 및, 바람직하게는 질소로부터 선택되는)를 포함하는 방향족 (예를 들어 5-원자) 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고, 이렇게 연결된 E3 그룹은 바람직하게는 티에닐, 퓨아닐 또는, 보다 바람직하게는, 피롤일 그룹을 나타내고;
E4는 Q4, 또는, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) Q5 치환기로 치환되는 C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸)을 나타내고;
E5는 Q4 또는 C1 -6 (예를 들어 C1 -4) 알킬 (고리형 또는 부분 고리형; 그리하여 예를 들어, 메틸 또는 시클로프로필메틸을 형성한다, 즉, C3 -6 시클로알킬 (예를 들어 시클로프로필)로 치환된 C1 -2 알킬 (예를 들어 메틸))을 나타내고, 바람직하게는 비치환된다;
E6은 Q4를 나타내고;
Q4는 할로 (예를 들어 플루오르), -CN, -OR20, -N(R20)R21, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -S(O)2R20 또는 헤테로시클로알킬 (선택적으로 J2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되나, 바람직하게는 비치환된; 및 여기서, 헤테로시클로알킬 그룹은 하나의 원자를 통해 고리그룹에 치환되어 스피로-사이클을 형성할 수 있다)을 나타내고;
E3이 Q4를 나타내는 경우, Q4는 바람직하게는 할로, -CN, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -S(O)2R20 또는, 보다 바람직하게는, -OR20 또는 -N(R20)R21 (특히 -OR20)을 나타내고;
E4 가 Q4를 나타내는 경우, Q4는 바람직하게는 할로, -CN, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, 또는, 보다 바람직하게는, -OR20 또는 -N(R20)R21을 나타내고;
E5가 Q4를 나타내는 경우, Q4는 바람직하게는 -OR20, -C(=Y)R20, -S(O)2R20, -C(=Y)OR20 또는 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 하나의 원자를 통해 고리그룹에 치환되어 스피로-사이클을 형성할 수 있는 5- 또는 6-원자 그룹, 예를 들어 피페리디닐) (및, 여기서 -C(=Y)R20 및 -S(O)2R20은 바람직하게는 (질소) 헤테로원자 상에 치환된다)을 나타내고;
E6이 Q4를 나타내는 경우, Q4는 바람직하게는 할로 또는 -OR20 을 나타내고;
Q5는 C1 -6 알킬 (바람직하게는 비치환된) 또는, 바람직하게는, 할로 (예를 들어 플루오르), -N(R20)R21 또는 -N(R22)C(=Y)R21을 나타내고;
R10a 및 R11a는 독립적으로 H 또는, 바람직하게는, C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸)을 나타내고;
R20은 수소 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 J4 치환기 (특히 J4는 플루오르와 같은 할로를 나타낼 수 있고, 그리하여 R20은 트리플루오르메틸 그룹을 나타낼 수 있다)로 치환되는 C1 -4 알킬 (예를 들어, 에틸 또는, 바람직하게는, 메틸, 이소프로필 또는 tert-부틸)을 나타내고;
R21은 수소 또는 C1 -4 (예를 들어 C1 -3) 알킬 (예를 들어 이소프로필 또는, 바람직하게는, 메틸)을 나타내고;
R22는 수소를 나타내고;
Y는 =O를 나타내고;
J4는 Q7을 나타내고;
Q7은 할로 (예를 들어 플루오르)를 나타낸다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 기술되는 실시예의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 기술된 바와 같이 본 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 목적에 따르면, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공하고, 상기 방법은 다음을 포함한다:
(i) 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응,
Figure pct00008
여기서, L1은 아이오도, 브로모, 클로로 또는 설포네이트 그룹 (예를 들어 -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 또는 -OS(O)2PhMe)와 같은 적합한 이탈기를 나타내고, 및 R1, R2, R3 및 X는 정의된 바와 같고,
R4-H Ⅲ
여기서, R4는 상기 정의된 바와 같으며, 표준 조건하에서, 예를 들어 Cu, Cu(OAc)2, CuI (또는 CuI/디아민 복합체), 코퍼 트리스(트리페닐-포스핀)브로미드, Pd(OAc)2, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (Pd2(dba)3) 또는 NiCl2와 같은 선택적으로 적절한 금속 촉매 (또는 염 또는 이의 복합체) 및 Ph3P, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 잔포스, NaI 또는 18-크라운-6-벤젠과 같은 적절한 크라운 에테르와 같은 선택적 첨가물, NaH, Et3N, 피리딘, N,N'-디메틸에틸렌디아민, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, t-BuONa 또는 t-BuOK (또는 이의 혼합물, 선택적으로 4A 분자체의 존재하에서)와 같은 적절한 염기의 존재하에서, 적합한 용매에서 (예를 들어 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 디메틸아세타미드, N-메틸피롤리디논, 테트라히드로퓨란 또는 이의 혼합물) 상기 반응이 진행될 수 있다. 상기 반응은 마이크로파 조사반응 조건하에서 수행되거나 또는 촉매, 염기 및 용매와 같은 다른 시약의 부재하에서 수행될 수 있다. 이러한 반응은 재배열 반응에 의해 수행될 수 있고, 예를 들어, 상기 화학식 Ⅲ의 화합물이 2,7-디아자-스피로[3.5]노난 (또는 이의 7-보호된 유도체, 예를 들어 이의 해당 7-카복실산 tert-부틸 에스테르)인 경우, 스피로-시클릭 아민은 고리열림반응으로 1-아자-비시클로[2.2.1]햅트-4-일메틸-아미노 부분 (즉, 다리 연결된 아민)을 생성하여 R4가 1-아자-비시클로[2.2.1]햅트-4-일메틸-아미노인 해당 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다;
(ii) 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응,
Figure pct00009
여기서 L3은 상기 L1 에서 정의된 바와 같이 (예를 들어, 클로로 또는, 바람직하게는, 브로모와 같은 할로) 적합한 이탈기를 나타내고, 및 R1, R2, X 및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
R3-L4 V
여기서 L4는 -B(OH)2, -B(ORwx)2 또는 -Sn(Rwx)3 (여기서, 각각의 Rwx는 독립적으로 C1 -6 알킬 그룹 또는 -B(ORwx)2인 경우, Rwx 그룹은 4- 내지 6-원자 시클릭 그룹 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일 그룹과 같은)를 형성하여 예를 들어, 피나콜라토보로네이트 에스테르 그룹을 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있다 (또는 L4는 아이오도, 브로모 또는 클로로를 나타낼 수 있다, 단, L3 및 L4는 상호 호환된다))와 같은 적합한 이탈기를 나타내고, 및 R3은 상기 정의된 바와 같다. 상기 반응은 예를 들어 적합한 촉매 시스템하에서, 예를 들어 Pd, CuI, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4 (즉, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀), Pd2(dba)3 및/또는 NiCl2 (바람직한 촉매는 팔라듐을 포함한다)과 같은 금속 (또는 이의 염 또는 복합체) 및 PdCl2(dppf).DCM, t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1,2-비스(디페닐포스피노)-에탄, 2,2'-비스(디-tert-부틸-포스피노)-1,1'-비페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,1'-비스(디페닐-포스피노-페로센), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 잔포스, 또는 이의 혼합물 (바람직한 리간드 PdCl2(dppf).DCM을 포함한다)과 같은 리간드, Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa 또는 t-BuOK (또는 이의 혼합물 ; 적합한 염기는 Na2CO3 및 K2CO3을 포함한다)와 같은 적합한 염기와 함께 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 디메틸아세타미드, N-메틸피롤리디논, 테트라히드로퓨란 또는 이의 혼합물 (바람직한 용매 디메틸포름아미드 및 디메톡시에탄을 포함한다)과 같은 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 예를 들어 상온 또는 그 이상에서 (예를 들어, 용매 시스템의 환류온도와 같은 높은 온도에서) 수행될 수 있다. 다른 반응 조건은 예를 들어 약 130℃의 상승된 온도에서의 마이크로파 조사 조건을 포함한다;
(iii) 필요한 트리아졸로피리다진 이환식 코어의 형성을 촉진하기 위한 표준반응 조건하에서, 예를 들어 유기 염기 (예를 들어 트리에틸아민 등)와 같은 염기 및/또는 유기산 (예를 들어 para-톨루엔설폰산 등)과 같은 산의 존재하에서 및 상기 염기와 산은 바람직하게는 약 1:1의 비로 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물의 반응,
Figure pct00010
여기서, R4L1은 L1 또는 R4를 나타내고, 및 R1, R2, R4, X 및 각각의 L1(서로 서로 독립적이다)은 상기 정의된 바와 같고,
R3-C(O)-N(H)NH2 VII
여기서, R3은 상기 정의된 바와 같다. 상기 반응은 또한 상온 또는 바람직하게는 상온 초과에서, 예를 들어 약 100℃와 같은 50℃ 초과에서 극성 용매 (예를 들어 1,4-디옥산 등)와 같은 적합한 용매의 존재하에서 수행될 수도 있다. 반응이 R4L1이 L1을 나타내는 화학식 VI의 화합물과 수행되는 경우, 상기 반응은 예를 들어 상기 공정단계 (i)에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물과의 반응에 의해 수행될 수 있다;
( iv ) 표준반응 조건하에서 ( 친핵성 치환반응을 촉진하기 위한), 예를 들어 Na 2 CO 3 , K 3 PO 4 , Cs 2 CO 3 , NaOH , KOH , K 2 CO 3 , CsF , Et 3 N , (i- Pr ) 2 NEt , t- BuONa 또는 t-BuOK (또는 이의 혼합물)과 같은 적합한 염기의 존재하에서, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, tert - 부탄올 , 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸설폭시드 , 아세토니트릴 , 디메틸아세타미드 , N- 메틸피롤리디논 , 테트라히드로퓨란 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매에서의 R 1 및 R 2 가 독립적으로 O-, -S- 및 - NR 6 -로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 위하여, 화학식 Ⅷ의 화합물과 화학식 Ⅸ의 화합물의 반응,
Figure pct00011
여기서 R1a 및 R2a는 독립적으로 -O-, -S- 및 -NR6-를 나타내고, 및 R3 및 R4는 정의된 바와 같고,
L5-X-L6 IX
여기서, L 5 및 L 6 은 상기 L 1 (예를 들어, 클로로와 같은 할로)에서 정의된 바와 같이 독립적으로 적합한 이탈기를 나타내고, 및 X는 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 염기는 t- BuOK 를 포함한다.
화학식 II 의 화합물은 상기 정의된 바와 같이 화학식 VI 의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있으나, 여기서 R 4 L 1 이 L 1 을 나타내고 화학식 VII 의 화합물은 상기 정의된 바와 같이, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 상기 제조 (공정단계 ( iii ))에서 정의된 바와 같은 반응조건하에서 제조될 수 있다.
화학식 II 의 화합물은 상기 정의된 바와 같이 화학식 X의 화합물과 화학식 V의 화합물을 화학식 I의 화합물의 제조 (상기 공정단계 ( ii ))에서 정의된 바와 같은 반응조건하에서 제조될 수 있다.
Figure pct00012
여기서 L1, L3, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물은 상기 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 제조 (상기 공정단계 (i))에서 정의된 바와 같은 반응조건하에서 화학식 X의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물 및 화학식 X의 화합물 (여기서, L3은 할로, 예를 들어 브로모)은 화학식 XI의 화합물의 반응에 의해, 예를 들어 할라이드 (예를 들어 브로미드) 이온의 소스의 존재하에서, (예를 들어 아이오디드 이온 소스를 제공하는 친전자체는 아이오딘, 디아이오도에탄, 디아이오도테트라클로로에탄 또는, 바람직하게는, N-아이오도숙시니미드를 포함하고, 브로미드 이온 소스를 제공하는 친전자체는 N-브로모숙시니미드 및 브로민을 포함하고, 클로라이드 이온 소스를 제공하는 친전자체는 N-클로로숙시니미드, 염소 및 아이오딘 모노클로라이드를 포함한다), 알코올 (예를 들어 메탄올) 또는, 바람직하게는 할로겐화 용매 (예를 들어 클로로폼)와 같은 적합한 용매의 존재하에서의 반응에 의해 제조될 수 있고, 여기서 상기 반응은 마이크로파 조사조건하에서 (예를 들어 약 120℃와 같은 100℃ 초과에서) 또는 약한 무기 염기, 예를 들어 탄산수소나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.
Figure pct00013
여기서 R4L1, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물은 표준 방향족 친핵반응 조건, 예를 들어 염기 및 용매 (상기 공정단계 (iv)에서 정의된 바와 같은, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 용매하에서의 NaOt-Bu)의 존재하에서 또는 상기 공정단계 (ii)에서 정의된 바와 같은 반응 조건하에서의 화학식 XIII의 화합물과 화학식 XIII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00014

여기서 L4 및 L5은 독립적으로 적합한 이탈기 (예를 들어 클로로)를 나타내고, 및 R4L1, L1은 상기 정의된 바와 같고,
H-R1a-X-R2a-H XIII
여기서 R1a, R2a 및 X 는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XI의 화합물은 상기 정의된 바와 같이 예를 들어 본원에 기술된 반응조건하에서 (예를 들어, 상기 공정단계 (iii)) 화학식 VI의 화합물과 화학식 XIV의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
H-C(O)-N(H)-NH2 XIV
언급될 수 있는 다른 특정 변환단계 (화학식 I의 화합물을 형성하기 위해 사용될 수 있는 단계)는 다음을 포함한다:
(i) 예를 들어 적절한 환원조건을 이용한 카복실산 (또는 에스테르)으로부터 알데하이드 또는 알코올로의 환원 조건 (예를 들어 -C(O)OH (또는 이의 에스테르)는 각각의 DIBAL 및 LiAlH4(또는 유사한 화학선택성 환원제))을 이용하여 -C(O)H 또는 -CH2-OH 그룹으로 전환될 수 있다);
(ii) 상기 (i)에서 언급된 바와 같은 적절한 환원조건을 이용한 알데하이드 (-C(O)H) 그룹으로부터 알코올 그룹 (-CH2OH)으로의 환원;
(iii) 예를 들어 MnO2 등과 같은 적합한 산화제의 존재하에서의 예를 들어, 알코올 그룹을 포함하는 부분(예를 들어 -CH2OH)으로부터 알데하이드 (예를 들어 -C(O)H)로의 산화;
(iv) 적절한 반응 조건하에서, 예를 들어 소듐 시아노보로하이드리드, 또는 바람직하게는, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 등과 같은 화학선택성 환원제와 같은 적절한 환원제의 존재하에서 “원-팟(one-pot)” 공정으로 알데하이드 및 아민의 환원적 아민화반응. 또한, 이러한 반응은 두 개의 단계로, 예를 들어 축합단계 (예를 들어 트리메틸 오쏘포르메이트 또는 MgSO4 또는 분자체 등과 같은 탈수제의 존재하에서) 및 환원단계 (예를 들어 상기 언급된 화학선택성 시약, 또는 NaBH4, AlH4 등과 같은 환원제의 존재하에서의 반응에 의한)로 수행될 수 있고, 그 예로 아세톤 (H3C-C(O)-CH3)의 존재하에서의 축합, 및 소듐 시아나오보로하이드리드와 같은 환원제의 존재하에서의 환원(즉, 전체적으로 환원적 아민화반응)에 의한 -NH2의 -N(H)-이소프로필로의 전환;
(iv) 아미드 커플링 반응, 즉 카복실산 (또는 이의 에스테르)으로부터 아미드의 생성, 예를 들어, R2가 -C(O)OH (또는 이의 에스테르)인 경우, -C(O)N(R10b)R11b 그룹 (여기서, R10b 및 R11b는 상기 정의된 바와 같고, 상기 정의된 바와 같이 함께 연결될 수 있다)으로 전환될 수 있고, 반응(예를 들어, R2가 -C(O)OH인 경우)은 적합한 커플링제 (예를 들어 1,1'-카보닐디이미다졸, N,N-디시클로헥실카보디이미드 등)의 존재하에서 수행될 수 있거나, 또는 R2가 에스테르 (예를 들어 -C(O)OCH3 또는 -C(O)OCH2CH3)인 경우, 예를 들어 트리메틸알루미늄의 존재하에서 수행될 수 있거나, 또는 이와 달리, 상기 -C(O)OH 그룹은 먼저 해당 아실 할라이드(예를 들어, -C(O)Cl, 옥살일 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포로스 펜타클로라이드, 포스포로스 옥시클로라이드 등과의 처리에 의해)로 활성화될 수 있고, 모든 경우, 관련 있는 화합물은 화학식 HN(R10a)R11a의 화합물(여기서, R10a 및 R11a는 상기 정의된 바와 같다)과 본 기술의 숙련자에 잘 알려진 표준 조건하에서(예를 들어, 선택적으로 적합한 용매, 적합한 염기 및/또는 불활성 환경하에서) 반응한다;
(v) 아미드 커플링 반응, 즉, 카복실산 (또는 이의 에스테르)으로부터 아미드의 형성, 예를 들어, R2가 -C(O)OH (또는 이의 에스테르)인 경우, -C(O)N(R10b)R11b 그룹(여기서, R10b 및 R11b 상기 정의된 바와 같고, 및 상의 정의된 바와 같이 함께 연결될 수 있다)으로 전환될 수 있고, 및 상기 반응은 (예를 들어, R2가 -C(O)OH인 경우) 적합한 커플링제 (예를 들어 1,1'-카보닐디이미다졸, N,N-디시클로헥실카보디이미드 등)의 존재하에서 수행될 수 있거나, 또는 R2가 에스테르 (예를 들어 -C(O)OCH3 또는 -C(O)OCH2CH3) 인 경우, 예를 들어 트리메틸알루미늄의 존재하에서 수행될 수 있거나, 또는 이와 달리, 상기 -C(O)OH 그룹은 먼저 해당 아실 할라이드 (예를 들어, -C(O)Cl, 옥살일 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포로스 펜타클로라이드, 포스포로스 옥시클로라이드 등과의 처리에 의해)로 활성화 될 수 있고, 및 모든 경우, 상기 관련 있는 화합물은 화학식 HN(R10a)R11a의 화합물(여기서, R10a 및 R11a는 상기 정의된 바와 같다)과 본 기술의 숙련자에 잘 알려진 표준 조건하에서(예를 들어, 선택적으로 적합한 용매, 적합한 염기 및/또는 불활성 환경하에서) 반응한다;
(vi) 탈수 반응 조건하에서, 예를 들어 POCl3 등의 존재하에서 일차 아미드의 니트릴 기능기로의 전환;
(vii) 임의의 친핵체는 이탈기를 대체하는 친핵성 치환반응, 예를 들어 메틸설포닐피페라진은 클로로 이탈기를 대체한다;
(viii) 보론 플루라이드-디메틸 설피드 복합체 또는 BBr3과 같은 적절한 시약의 존재하에서의 (예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서의) 반응에 의한 메톡시 그룹으로부터 히드록시 그룹으로의 변환;
(ix) 염기 및 용매의 존재하에서 수행될 수 있는 알킬화, 알실화 또는 설폰화 반응 (화학식 I의 화합물의 제조 상기 공정단계 (iv)에서 기술된 바와 같이, 예를 들어, -N(H)- 또는 -OH 또는 -NH2 (또는 후자의 보호된 형태) 부분은 이탈기 (예를 들어 C1 -6 알킬-할라이드 (예를 들어 에틸브로미드), C1 -6 알킬-C(O)-할라이드 (예를 들어 H3C-C(O)Cl), 무수물 (예를 들어, H3C-C(O)-O-C(O)-CH3, 즉, “-O-C(O)-CH3”는 이탈기이다), 디메틸포름아미드 (즉, -N(CH3)2는 이탈기이다)- 또는 설포닐 할라이드 (예를 들어 H3C-S(O)2Cl) 등)에 부착된 알킬, 아실 또는 설포닐 부분인 반응물질을 사용하여 알킬화, 알실화 또는 설폰화될 수 있다;
(x) 산의 존재하에서의 반응에 의한 N-Boc 보호그룹의 탈보호반응과 같은 구체적 탈보호단계, 또는 실일 에테르로 보호된 히드록시 그룹(예를 들어 tert-부틸-디메틸실일 보호그룹)은 플루라이드 이온의 소스와의 반응, 예를 들어 시약 테트라부틸암모늄 플루라이드 (TBAF)을 사용함에 의해 탈보호화될 수 있다.
본원에 기술되는 중간체는 시판되고 있거나, 문헌에 공지되었거나, 본원에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 또는 공지의 합성공정에 의해 표준 기술에 따라 적절한 시약 및 반응조건을 이용하여 가능한 출발물질로부터 얻을 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법은 예를 들어 다음의 문헌에 기술되어 있을 수 있다:
Werber,G. et al.; J. Heterocycle. Chem.; EN; 14; 1977; 823-827;
Andanappa K. Gadad et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5651-5659;
Paul Heinz et al. Monatshefte fur Chemie, 1977, 108, 665-680;
M.A. El-Sherbeny et al. Boll. Chim. Farm. 1997, 136, 253-256;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49;
Bretonnet et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 1872　;
Asuncion Marin et al. Farmaco 1992, 47 (1), 63-75;
Severinsen, R. et al. Tetrahedron 2005, 61, 5565-5575;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49;
M. Kuwahara et al., Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122;
Wipf, P.; Jung, J.-K. J. Org. Chem. 2000, 65(20), 6319-6337;
Shintani, R.; Okamoto, K. Org. Lett. 2005, 7 (21), 4757-4759;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49;
J. Kobe et al., Tetrahedron, 1968, 24, 239　;
P.F. Fabio, A.F. Lanzilotti and S.A. Lang, Journal of Labelled Compounds and Pharmaceuticals, 1978, 15, 407;
F.D. Bellamy and K. Ou, Tetrahedron Lett., 1985, 25, 839;
M. Kuwahara et al., Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122;
A.F. Abdel-Magid and C.A 　Maryanoff. Synthesis, 1990, 537;
M. Schlosser et al. OrganoMetallics in Synthesis. A Manual, (M. Schlosser, Ed.), Wiley &Sons Ltd: Chichester, UK, 2002, and references cited therein;
L. Wengwei et al., Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1941;
M. Plotkin et al. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2269;
Seyden-Penne, J. Reductions by the Alumino 및 Borohydrides, VCH, NY, 1991;
O. C. Dermer, Chem. Rev., 1934, 14, 385;
N. Defacqz, et al., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 9111;
S.J. Gregson et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 1161;
A. M. Abdel Magib, et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849;
A.F. Abdel-Magid and C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537;
T. Ikemoto and M. Wakimasu, Heterocycles, 2001, 55, 99;
E. Abignente et al., Il Farmaco, 1990, 45, 1075;
T. Ikemoto et al., Tetrahedron, 2000, 56, 7915;
T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1999;
S. Y. Han 및 Y.-A. Kim. Tetrahedron, 2004, 60, 2447;
J. A. H. Lainton et al., J. Comb. Chem., 2003, 5, 400; or
Wiggins, J. M. Synth. Commun., 1988, 18, 741.
본 발명의 최종 화합물 또는 관련 있는 중간체 내의 치환기 R1, R2, R3, R4 및 X는 상기 기술된 공정 후 또는 공정 동안에 본 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 1회 또는 그 이상 변형될 수 있다. 이러한 방법의 예는 치환, 환원, 산화, 알킬화, 알실화, 가수분해, 에스테르화, 에테르화, 할로겐화 또는 니트로화를 포함한다. 이러한 반응은 대칭 또는 비대칭의 본 발명의 최종 화합물 또는 중간체의 형성을 초래할 수 있다. 전구체는 반응 순서 중 임의의 단계에서 상이한 이러한 그룹, 또는 화학식 I에 정의된 그룹으로 변환될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 내에 CO2Et, CHO, CN 및/또는 CH2Cl과 같은 치환기가 존재하는 경우, 이러한 그룹은 본 기술분야의 숙련자에 잘 알려진 합성 프로토콜 및/또는 특허에 기재된 실시예 부분에 따라 본 발명의 화합물에 기술된 (예를 들어, 상기 언급된 인테저에 의해) 다른 프레그먼트로 유도화 될 수도 있다. 언급될 수 있는 다른 특정 변환 단계는 다음을 포함한다: 니트로 또는 아지도 그룹으로부터 카복실산 그룹으로의 환원; 니트릴 그룹으로부터 카복실산 그룹으로의 가수분해; 및 기본 친핵성 방향족 치환반응, 시약으로서 예를 들어 아이오도-, 바람직하게는, 플루오르- 또는 브로모-페닐 그룹이 시아니드 이온의 소스를 이용하여(예를 들어, 선택적으로 팔라듐 촉매의 존재하에서 시아노 음이온의 소스, 예를 들어 나트륨, 구리 (I), 아연 또는 포타슘 시아니드인 화합물과의 반응에 의해) (이와 달리, 이 같은 경우, 팔라듐 촉매된 시안화반응 조건이 사용될 수 있다) 시아노페닐 그룹으로 전환된다.
언급될 수 있는 다른 변형은 다음을 포함한다:할로 그룹(바람직하게는 아이오도 또는 브로모)으로부터 1-알키닐 그룹으로의 전환(예를 들어, 알킨과의 반응에 의해), 여기서 후자 반응은 적합한 커플링 촉매 (예를 들어 팔라듐 및/또는 구리계 촉매) 및 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 트리-(C1 -6 알킬)아민)의 존재하에서 수행될 수 있다; 본 기술분야의 숙련자에 잘 알려진 시약을 사용하여 표준 조건에 따른 아미노 그룹 및 히드록시 그룹의 도입; 다이아조트화(diazotisation) (예를 들어, NaNO2 및 HCl 또는 H2SO4와 같은 강산, 0℃ 또는 그 이하, 예를 들어 약 -5℃와 같은 낮은 온도에서 NaNO2 및 HCl 또는 H2SO4와 같은 강산과의 시험관 내 반응에 의해 생성된) 및 적절한 친핵체 예를 들어 관련 있는 음이온의 소스와의 반응, 예를 들어, 할로겐 기체 (예를 들어 브로민, 아이오딘 또는 염소), 또는 NaN3 또는 NaCN과 같은 아지도 또는 시아니드 음이온의 소스인 시약의 존재하에서의 반응에 의한 아미노 그룹으로부터 할로, 아지도 또는 시아노 그룹으로의 전환; 슈미트(Schmidt) 반응 조건, 또는 이의 변형 조건하에서, 예를 들어 HN3 (NaN3를 H2SO4와 같은 강산에 접촉시킴으로써 형성될 수 있는)의 존재하에서, 또는 변형에 있어서, 카바메이트 중간체를 형성할 수 있는, tert-부탄올과 같은 알코올의 존재하에서 디페닐 포스포릴 아지드 ((PhO)2P(O)N3)와의 반응에 의한 -C(O)OH으로부터 -NH2 그룹으로의 전환; 카바메이트 중간체를 형성할 수 있는, 예를 들어 호프만(Hofmann) 재배열 반응 조건하에서, 예를 들어 NaOBr (NaOH 및 Br2를 접촉함으로써 생성될 수 있는)의 존재하에서 -C(O)NH2으로부터 -NH2로의 전환; 중간체 이소시아네이트 (또는 알코올과 처리되는 경우는 카바메이트)를 생성할 수 있는, 쿠르티우스(Curtius) 재배열 반응 조건하에서 -C(O)N3 (화합물 자체는 표준 다이아조트화 반응 조건하에서, 예를 들어, NaNO2 및 H-2SO4 또는 HCl과 같은 강산의 존재하에서 해당 아실 히드라지드로부터 제조될 수 있다)로부터 -NH2로의 전환; 예를 들어 물 및 염기의 존재하에서 또는 산성의 조건하에서, 또는, 벤질 카바메이트 중간체가 생성되는 경우, 수소화반응 조건하에서 (예를 들어, Pd와 같은 귀금속 촉매의 존재하에서 촉매 수소화반응 조건) 가수분해에 의한 알킬 카바메이트로부터 -NH2로의 전환; 예를 들어 할로겐 원자(예를 들어 염소, 브로민 등, 또는 이의 동등한 소스), 및 필요한 경우 적절한 촉매/루이스 산 (예를 들어 AlCl3 또는 FeCl3)의 존재하에서 친전자 방향족 치환반응에 의한 방향족 고리의 할로겐화반응.
카복시에스테르 기능기를 갖는 본 발명의 화합물은 카복시에스테르 그룹로부터 카복사미드, N-치환된 카복사미드, N,N-이치환된 카복사미드, 카르복실산 등으로 전환하는 본 기술분야에서 잘 알려진 방법에 따라 다양한 유도체로 전환될 수 있다. 반응 조건은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고, 예를 들어, 카복시에스테르 그룹으로부터 카복사미드 그룹으로의 전환에 있어서, 저급 알코올, 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서 암모니아 또는 수산화 암모늄과의 반응을 포함할 수 있다; 바람직하게는 상기 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 메탄올/디메틸-포름아미드 혼합물 내 수산화 암모늄과 수행된다. 유사한 반응조건은 N-치환된 또는 N,N-이치환된 카복사미드의 제조에 적용되고, 여기서 적합한 일차 또는 이차 아민이 암모니아 또는 수산화 암모늄 대신 사용된다. 또한, 카복시에스테르 그룹은 본 기술분야에서 잘 알려진 염기성 또는 산성 가수분해 조건을 통해 카복실산 유도체로 전환될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 아미노 유도체는 해당 카바메이트, 카르복사미도 또는 우레이도 유도체로 용이하게 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지의 기술(예를 들어 재결정)을 이용하여 이의 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
본 기술분야의 숙련자에 있어서 상기 및 하기 기재된 방법에서 중간체의 기능기는 보호그룹에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음은 자명할 것이다.
이러한 보호의 필요성은 원격 기능의 특성 및 제조방법의 조건에 따라 다양할 것이다 (및 필용성은 본 기술의 숙련자에 의해 결정될 수 있다). 적합한 아미노-보호그룹은 아세틸, 트리플루오르아세틸, t-부톡시카보닐 (BOC), 벤질옥시카보닐 (CBz), 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐 (Fmoc) 및 2,4,4-트리메틸펜타 n-2-일(산, 예를 들어 물/알코올 (예를 들어 MeOH)내의 HCl) 등의 존재하에서의 반응에 의해 탈보호화될 수 있는)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 본 기술분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
기능기의 보호 및 탈보호는 상기 언급된 반응식의 반응 전에 또는 후에 수행될 수 있다.
보호그룹은 본 기술분야의 숙련자에 잘 알려진 및 하기 기술된 바와 같은 기술에 따라 제거될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 보호된 화합물/중간체는 화학적으로 표준 탈보호 기술을 이용하여 탈보호된 화합물로 전환될 수 있다.
포함된 화학의 유형은 보호그룹의 필요성과 유형 및 합성을 수행하기 위한 순서를 나타낼 것이다.
보호그룹의 사용은 “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)에 기술되어 있다.
의학적 및 약학적 용도
본 발명의 화합물은 의약품으로 표시된다. 본 발명의 다른 목적에 따르면, 상기 정의된 바와 같이 의약품으로서의 용도를 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
예를 들어 하기 기재된 테스트 및/또는 숙련자에 알려진 테스트에서 보여주는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단백질 또는 지질 키나제, 예를 들어, PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3과 같은 PIM 계 키나제를 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개인의 이러한 질환의 치료에 유용할 수 있고, 여기서 이러한 단백질 또는 지질 키나제 (예를 들어 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3과 같은 PIM 계 키나제)의 억제는 의도 및/또는 요구된다.
용어 “억제”는 촉매성 키나제 (예를 들어 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3과 같은 PIM 계 키나제) 활성의 측정 가능한 감소 및/또는 억제를 의미한다. 본 기술분야의 숙련자에 자명한 바와 같이 키나제 활성의 감소 및/또는 억제는 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 포함하지 않은 동등한 키나제 샘플 (예를 들어 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3과 같은 PIM 계 키나제)의 키나제 활성을 비교함으로써 측정될 수 있다. 측정 가능한 변화는 객관적 (예를 들어, 몇몇의 테스트 또는 마크, 예를 들어 하기 기술된 바와 같은 생체 외 또는 생체 내 분석 또는 테스트, 또는 본 기술분야의 숙련자에 알려진 다른 적합한 분석 또는 테스트에 의한 측정) 또는 주관적 (예를 들어, 주체가 효과의 표시를 제공하거나 느낀다)일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 기재된 바와 같이 분석 (또는 다른 테스트) 또는 숙련자에 알려진 다른 적합한 분석 또는 테스트가 수행된 경우, 100 μM 또는 그 이하의 농도에서 (예를 들어 50 μM 미만, 또는 1 μM 미만과 같은 10 μM 미만의 농도에서) 단백질 또는 지질 키나제 (예를 들어 PIM-1, IPM-2 및/또는 PIM-3과 같은 PIM 계 키나제)의 50% 억제를 나타냄이 발견되었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 단백질 또는 지질 키나제 (예를 들어 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3과 같은 PIM 계 키나제)가 역할을 하고 단백질 키나제의 전반적으로 상승된 활성을 특징으로 하거나 또는 연관된 (예를 들어, 키나제의 증가량 또는 키나제의 증가된 촉매성 활성으로 인해) 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물 (자체 또는 다른 첨가제와의 혼합으로)은 예를 들어, 본원에 기재된 생화학적 분석에서 활성인 것으로 보이고, 본원에 기재된 인산화 분석을 기반으로 하는 예측 활성을 갖는 것으로 보이고, 및/또는 예를 들어 본원에 기재된 세포 증식 분석(예를 들어 본원에서 기술된 바와 같은 암 세포 라인 (예를 들어 공지의 시판되는)을 이용한)에서 보여준 바와 같이 세포 증식률을 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 단백질 또는 지질 키나제 (예를 들어 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3과 같은 PIM 계 키나제)와 관련된 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로 인한 질병/질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 이러한 상태/질환은 암, 면역계 질환, 심혈관계 질환, 바이러스성 감염, 염증, 대사/내분비 기능장애 및 신경성 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 질환/상태는 암 (림프종, 고형 종양 또는 하기 기재된 암과 같은), 폐색성 기도질환, 알레르기성 질환, 염증성 질환 (천식, 알레르기 및 크론병과 같은), 면역억제 (이식 거부반응 및 자가면역성 질환과 같은), 일반적으로 장기 이식과 관련된 질환, AIDS-관련 질환 및 다른 관련 질환을 포함한다. 언급될 수 있는 다른 관련 질환 (특히 세포 증식의 규제에 있어서 키나제의 중요 역할로 인한)은 전립성 비대증, 가족성 선종성 용종증(familial 선종(adenoma)tosis polyposis), 신경-섬유종성 용종증(neuro-섬유matosis psoriasis), 골 질환, 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화증관련 맥관 활근 증식, 폐섬유증, 관절염 사구체신염 및 수술 후 협착증 및 재협착증과 같은 세포 증식성 질환 및/또는 비-악성 질병을 포함한다. 언급될 수 있는 다른 질병은 심혈관계 질환, 뇌졸증, 당뇨, 간비대, 알츠하이머병, 낭포성 섬유증, 호르몬-관련 질환, 면역결핍 장애, 파괴성 골 질환, 감염증, 세포사와 관련된 증상, 트롬빈-유인 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병, 간 질환, T 세포 활성과 관련된 병적 면역 증상 및 CNS 질환을 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 암을 치료하는데 유용할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암 (including 비-소세포 암 및 소세포 폐암 암), 식도암, 쓸개암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 피부암, 편평세포암, 고환암, 비뇨생식관암, 후두암, 교모세포종암, 신경아세포종암, 케라토아칸토마암, 표피암, 대세포암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 폐선암, 뼈암, 선종(adenoma), 선암(adenocarcinoma), 여포암, 미분화암, 유두암, 고환의 악성 종양, 흑색종, 육종, 방광암종, 간암종 및 담로암(biliary passages), 신장암종, 골수성 질환, 림프성 질환, 모발성 세포암, 구강암 및 인두암 (경구암), 구순암(lip cancer), 설암, 구강저부암, 인두암, (mouth cancer)소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경기관계 암, 호지킨스병(Hodgkin's lymphomas) 및 백혈병과 같은 암종; 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨스 림프종, 비-호지킨스 림프종, 모발성 세포암 림프종 및 버킷(Burkett's lymphoma) 림프종을 포함하는 림프성 계통의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수성 백혈병을 포함하는 골수성 계통의 조혈 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 계통의 종양; 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경집종을 포함하는 중추 및 말초 신경계 종양; 및 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종(keratoxanthoma), 갑상선 세포암 및 카포시육종을 포함하는 다른 종양을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
또한, 상기 단백질 또는 지질 키나제 (예를 들어 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3과 같은 PIM 계 키나제)는 바이러스 및 기생충 증식에 관련이 있을 수도 있다. 이들은 또한 병태생리 및 신경퇴행성 질환의 발병에 주요 역할을 할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 바이러스성 질환, 기생충성 질환 및 신경퇴행성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 모두에 유용하다.
본 발명의 또 다른 목적에 따르면, 단백질 또는 지질 키나제 (예를 들어 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3과 같은 PIM 계 키나제)의 억제와 관련된 질병 (예를 들어 본원에 언급된 암 또는 다른 질병)의 치료방법, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제, 예를 들어 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3과 같은 PIM 계 키나제)와 관련된 비정상 세포 성장, 기능 또는 거동으로 인한 질병/질환의 치료방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 이러한 질병을 앓고 있는 또는 이러한 질병에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
“환자”는 포유류 (인간 포함) 환자를 포함한다. 따라서, 상기 기술된 치료방법은 인체 또는 동물체의 치료를 포함한다.
용어 “유효량”은 치료 받은 환자에게 치료학적 효과를 나타내는 화합물의 양의 의미한다. 상기 효과는 객관적 (예를 들어 몇몇 테스트 또는 마크에 의해 측정 가능) 또는 주관적 (예를 들어, 주체가 효과의 표시를 제공하거나 느낀다)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 경구로, 정맥주사로, 피하로, 직장으로, 진피로, 비강으로, 기관으로, 기관지로, 설하로, 다른 비경구 루트로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로, 그러나 바람직하게는 정제, 캡슐 또는 경구 투여용 엘릭시르, 직장 투여용 좌제, 비경구 또는 근육 내 투여용 무균 용액 또는 현탁액 등을 포함한 공지의 약학적 제형으로 투여될 수 있다. 약학적 제형의 형태는 투여 루트 및 표준 약학적 관행에 따라 선택될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 활성의 화합물에 화학적으로 불활성 일 수 있고 사용 조건하에서 해로운 부작용 또는 독성을 가지지 않을 수 있다.
이러한 제형은 표준 및/또는 허용되는 약학적 관례에 따라 제조될 수 있다. 또한, 적합한 제형의 제조는 일상적인 기술을 이용하여 및/또는 표준 및/또는 허용되는 약학적 관례에 따라 숙련자에 의해 비발명적으로 달성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약학적 제형을 제공한다.
예를 들어 본 발명의 화합물 (즉, 활성 성분)의 효능 및 물리적 특성에 따라, 언급될 수 있는 약학적 제형은 상기 활성 성분이 적어도 1 중량% (또는 적어도 10 중량%, 적어도 30 중량% 또는 적어도 50 중량%)로 존재하는 것을 포함한다. 즉, 약학적 조성물의 활성 성분과 나머지 다른 성분(즉, 보조제, 희석제 및 담체) 과의 비율은 중량으로 1:99 (또는 적어도 10:90, 적어도 30:70 또는 적어도 50:50)이다.
제형에 있어서 본 발명의 화합물의 양은 질병의 심각성, 치료 받을 환자 및 사용되나 숙련자에 의해 비-발명적으로 선택될 수 있는 화합물(들)에 따라 다를 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 약학적 제형의 제조방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염, 및 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 혼합하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단백질 또는 지질 키나제 (예를 들어 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3과 같은 PIM 계 키나제)의 억제제 및/또는 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 치료 (예를 들어 조사)와 혼합될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 독립적으로 수술, 하나 또는 그 이상의 항-암제/항-종양제, 하나 또는 그 이상의 호르몬 치료, 하나 또는 그 이상의 항체, 하나 또는 그 이상의 면역 치료, 방사성 아이오딘 치료, 및 조사로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치료와 혼합될 수 있다.
보다 더 구체적으로, 본 발명의 화합물은 Ras/Raf/Mek 경로 (예를 들어 MEK 억제제), Jak/Stat 경로 (예를 들어 Jak 억제제), PI3K/Akt 경로 (예를 들어 Akt 억제제), DNA 손상반응 메카니즘 (예를 들어 ATM 또는 ATR 억제제) 또는 스트레스 신호전달 경로 (p38 또는 NF-KB 억제제) 조절하는 약제와 혼합될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 다음과 혼합될 수 있다:
(i) 표적된 키나제 억제제;
(ii) 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제;
(iii) GDC-0941와 같은 Akt 또는 PI3-K 억제제;
(iv) Flt-3 억제제;
(v) 라파티닙과 같은 EGFR 또는 HER2 억제제;
(vi) HER2 억제제 트라스투주맙과 같은 치료학적 단일클론 항체;
(vii) PD-0325901와 같은 MEK 억제제;
(vii) GDC-0879와 같은BRaf 억제제;
(viii) 독소루비신과 같은 안트라시클린;
(ix) 파클리탁셀 또는 특히 도세탁셀 (탁소테어)와 같은 탁산;
(x) 카보플라틴 또는 특히 시스플라틴과 같은 플라틴;
(xi) 5-플루오르우라실 (5-FU) 또는 젬시타빈)과 같은 뉴클레오티드 유사체;
(xii) 테모졸로미드와 같은 알킬화제;
(xiii) 에스트로겐 수용체 길항제 예를 들어 타목시펜과 같은 호르몬 치료제;
(xiv) 클로로퀸과 같은 잠재적 방사적 감작 및/또는 화학적 감작 효과를 갖는 항종양 화합물;
(xv) 라파마이신과 같은 mTOR 억제제;
(xvi) JAK 억제제;
(xvii) 시클린-의존 키나제 억제제 (예를 들어 PD-0332991와 같은 CDK6 또는 CDK4 억제제); 및/또는
(xviii) DNA 손상반응 메카니즘 및/또는 스트레스 신호전달 경로를 조절하는 약제, 예를 들어 ATM 또는 ATR 억제제, p38 및/또는 NF-κB 억제제.
본 발명의 또 다른 목적에 따르면, 다음을 포함하는 복합제품을 제공한다:
(A) 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물; 및
(B) 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제,
여기서 성분 (A) 및 (B)의 각각은 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합물로 제형화된다.
이러한 복합제품은 다른 치료제와 함께 본 발명의 화합물의 투여를 제공하고 분리된 제형으로, 여기서 제형 중 적어도 하나는 본 발명의 화합물 및 적어도 하나는 다른 치료제를 포함하고, 또는 혼합된 제제 (즉, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 하나의 제형으로)로 존재(즉, 제형)할 수 있다.
따라서, 다음이 제공된다:
(1) 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제형; 및
(2) (a) 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제형; 및
(b) 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제 및 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제형,
여기서, 성분 (a) 및 (b) 각각은 함께 투여에 적합한 형태로 제공되는
성분을 포함하는 부품 키트.
본 발명의 특히 바람직한 목적에 있어서, 본 발명의 화합물은 약제 (예를 들어, 암 세포의 성장의 억제는 포유류, 특히 인간의 암 (예를 들어, 본원, 예를 들어 실시예에서 언급될 수 있는 특정 암)과 같은 이상증식성 질환을 치료에 요구되고 및/또는 바람직한 약제와 같이 본원에 언급된 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한)로 사용하기 위한 다른 치료제 (예를 들어 화학 치료제)와 혼합될 수 있다. 혼합물 내의 이러한 활성 성분은 상승효과로 역할을 할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 공지의 화학 치료제 (실시예에서 보여줄 수 있는, 예를 들어, 실싱예의 화합물은 혼합으로 사용되고 세포 내 세포 증식을 억제한다)와 혼합될 수 있다, 예를 들어:
(i) GDC-0941와 같은 PI3K 억제제;
(ii) 라파티닙과 같은 EGFR 억제제;
(iii) GDC-0879와 같은 BRaf 억제제;
(iv) 도세탁셀 (Taxotere®, Sanofi-Aventis);
(v) PD-0325901과 같은 MEK 억제제; 및/또는
(vi) PD-0332991와 같은 CDK4 억제제.
MEK 억제제 PD-0325901 (CAS RN 391210-10-9, Pfizer)는 암의 잠재적인 경구 정제 치료용 2 세대, 비- ATP 경쟁적, 알로오스테리 MEK 억제제이다(US6960614; US 6972298; US 2004/1147478; US 2005/085550). 임상 실험 단계 II는 유방암 종양, 결장암 종양, 및 흑색종의 잠재적인 치료를 위하여 수행되었다. PD-0325901은 (R)-N-(2,3-디히드록시프로폭시)-3,4-디플루오르-2-(2-플루오르-4-아이오도페닐아미노)벤즈-아미드로 명명되고 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00015
도세탁셀 (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis)은 유방암, 난소암, 및 NSCLC 암을 치료하기 위하여 사용된다 (US 4814470; US 5438072; US 5698582; US 5714512; US 5750561; Mangatal et al (1989) Tetrahedron 45:4177; Ringel et al (1991) J. Natl. Cancer Inst. 83:288; Bissery et al(1991) Cancer Res. 51:4845; Herbst et al (2003) Cancer Treat. Rev. 29:407-415; Davies et al (2003) Expert. Opin. Pharmacother. 4:553-565). 도세탁셀은 5, 20-에폭시-1, 2, 4, 7, 10, 13-헥사히드로탁스-11-엔-9-온 4-에세테 2-벤조에이트, 3수화물과 함께 (2R,3S)-N-카복시-3-페닐이소세린, N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르 수화물 (US 4814470; EP 253738; CAS Reg. No. 114977-28-5) (또는 1,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-5β,20-에폭시탁스-11-엔-2α,4,13α-트리일4-아세테이트 2-벤조에이트 13-{(2R,3S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-히드록시-3-페닐프로파노에이트}로 명명)로 명명되고 다음의 구조를 갖는다;
Figure pct00016
라파티닙 (TYKERB®, GW572016, Glaxo SmithKline)은 진행암 또는 전이성암 유방암 암을 갖은 환자의 치료를 위한 카페시타빈 (XELODA®, Roche)과 혼합으로 사용하도록 승인되었고, 여기서 환자의 종양은 HER2 (ErbB2) 과발현하고 안트라시클린, 탁산 및 트라스투주맙을 포함한 치료 전에 투여받는다. 라파티닙은 ATP-경쟁적인 표피 성장인자 (EGFR) 및 HER2/neu (ErbB-2) 이중 티로신 키나제 억제제이고 (US 6727256; US 6713485; US 7109333; US 6933299; US 7084147; US 7157466; US 7141576), 여기서 라파티닙은 EGFRlHER2 단백질 키나제 도메인의 ATP결합 포켓에 결합함으로써 수용체 자가인산화 및 활성을 억제한다. 라파티닙은 N-(3-클로로-4-(3-플루오르벤질옥시)페닐)-6-(5-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)-메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민으로 명명 (또는 N-[3-클로로-4-[(3-플루오르페닐)메톡시]페닐]-6-[5-[(2-메틸설포닐에틸아미노)메틸]-2-푸릴] 퀴나졸린-4-아민으로도 명명)되고 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00017
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 복합제품의 제조방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염: 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제: 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 혼합하는 것을 포함한다.
“혼합하는 것”은 두 성분을 함께 투여하기에 적합하도록 되게하는 것을 의미한다.
따라서, 상기 정의된 바와 같은 부품 키트의 제조방법과 관련하여, 두 성분을 함께 “혼합하는”은 부품 키트의 두 성분을
(i) 이 후 혼합 치료에 함께 사용되는 분리된 제형 (즉, 서로 독립적으로)으로 제공; 또는
(ii) 혼합 치료에 함께 사용하기 위하여 분리된 성분의 “혼합 팩”으로 포장 및 존재
할 수 있는 것을 포함한다.
치료될 질환 및 환자, 투여 루트에 따라 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 다양한 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 문맥에서 포유류, 특히 인간에게 투여되는 투여량은 합리적인 시간 내에 포유류의 치료학적 반응을 나타내기에 충분하여야 한다. 본 기술분야의 숙련자는 그 중에서도 정확한 복용량 및 조성 및 최적의 전달방법의 선택은 제형, 치료될 질환의 특성 및 심각성, 수용자의 체력 및 정신력, 특정 화합물의 잠재성, 치료될 환자의 나이, 상태, 체중, 성별 및 반응 및 질병의 단계/심각성에 의해 영향을 받을 수 있음을 인지할 것이다.
투여는 지속적으로 또는 간헐적으로 (예를 들어, 볼루스 주사에 의해) 투여될 수 있다. 투여량은 투여 시기 및 빈도에 따라 결정될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여인 경우, 본 발명의 화합물의 투여량은 매일 약 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg으로 다양할 수 있다.
어떤 경우에도 의사 또는 다른 숙련자는 환자에게 최적일 수 있는 정확한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 상기 언급된 투여량은 평균의 예이다: 물론, 보다 높은 또는 낮은 투여량의 범위가 이로울수 있는 개인의 경우도 있을 수 있고 이는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 단백질 또는 지질 키나제 (예를 들어 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3과 같은 PIM 계 키나제)의 효과적인 억제제라는 장점을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물이 공지의 화학 치료제 (본원에 기술된 화학 치료제와 같은)와 함께 사용되는 경우, 혼합물의 성분은 상승작요을 할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 언급된 암시 또는 다른것에 사용되는 경우, 본 기술분야에 알려진 화합물 보다 더 효과적이고, 독성이 덜하고, 작용시간이 더 길고, 더 잠재적이고, 부작용이 덜하고, 더 용이하게 흡수되고 및/또는 약력학적 프로파일이 더 좋고 (예를 들어, 높은 경구 생물학적 이용도 및/또는 낮은 구강내 잔류시간), 및/또는 다른 유용한 약학적, 물리적 또는 화학적 특성을 갖는 장점을 가질 수 있다.
실시예 /생물학적 시험
PIM -1 생화학적 분석
PIM-1 활성을 측정하기 위한 생화학적 분석은 키나제 효소 활성의 직접산물(direct product)인 ADP의 양을 측정하는 ADP Hunter 분석 키트 (DiscoveRx Corp., Cat. # 90-0077)를 사용한다.
상기 효소는 C-단말 히스티딘 태그를 갖는 재조합 인간 단백질로써 자체에서 발현되고 정제된다. 상기 단백질은 활성적이고 안정하다.
분석조건은 키나제 활성 단계에 대해서 다음의 변형과 키트 제조업자에 의해 명시된 바와 같았다:
● 키나제 분석 버퍼 및 분석 부피는 권장된 바와 같이 유지된다(15 mM HEPES, pH 7.4, 20 mM NaCl, 1 mM EGTA, 0.02% Tween 20, 10 mM MgCl2 및 0.1 mg/ml 보바인 γ-글로블린/75 μl 분석 부피)
● 배양시간 및 온도: 30℃에서 60분
● PIM-1 농도: 50 pg/ml
● ATP 농도: 100 μM
● PIM-1 기질 펩티드: PIMtide (ARKRRRHPSGPPTA)
● 펩티드 농도: 60 μM
● 키나제 활성 억제의 양성 대조군: 1-10 μM 스타우로스포린
● DMSO 농도는 키나제 반응 동안 2% 미만으로 유지되어야 한다
분석은 96 또는 384-웰 플레이트에서 수행되었다. 키트에 의해 제공되는 커플링 반응의 최종 결과는 형광 생성물인 레소루핀(Resorufin)의 방출이고, 544 nm에서 여기 필터(excitation filter) 및 580 nm에서 방출 필터(emission filter)를 이용한 멀티라벨 HTS 카운터 VICTOR V (PerkinElmer)으로 측정되었다.
PIM -2 생화학적 분석
PIM-2 활성을 측정하기 위한 생화학적 분석은 키나제 효소 활성의 직접산물(direct product)인 ADP의 양을 측정하는 ADP Hunter 분석 키트 (DiscoveRx Corp., Cat. # 90-0077)를 사용한다.
상기 효소는 N-단말 히스티딘 태그를 갖는 재조합 인간 단백질로써 자체에서 발현되고 정제되었다다. 상기 단백질은 활성적이고 안정하다.
분석조건은 키나제 활성 단계에 대해서 다음의 변형과 키트 제조업자에 의해 명시된 바와 같았다:
● 키나제 분석 버퍼 및 분석 부피는 권장된 바와 같이 유지된다 (15 mM HEPES, pH 7.4, 20 mM NaCl, 1 mM EGTA, 0.02% Tween 20, 10 mM MgCl2 및 0.1 mg/ml 보바인 γ-글로블린/20 μl 분석 부피)
● 배양 시간 및 온도: 30℃에서 30분
● PIM-2 농도: 350 pg/ml
● ATP 농도: 100 μM
● PIM-1 기질 펩티드: PIMtide (ARKRRRHPSGPPTA)
● 펩티드 농도: 100 μM
● 키나제 활성 억제의 양성 대조군: 1-10 μM 스타우로스포린
● DMSO 농도는 키나제 반응 동안 2% 미만으로 유지되어야 한다
분석은 96 또는 384-웰 플레이트에서 수행되었다. 키트에 의해 제공되는 커플링 반응의 최종 결과는 형광 생성물인 레소루핀(Resorufin)의 방출이고, 544 nm에서 여기 필터(excitation filter) 및 580 nm에서 방출 필터(emission filter)를 이용한 멀티라벨 HTS 카운터 VICTOR V (PerkinElmer)으로 측정되었다.
PIM -3 생화학적 분석
PIM-3 활성을 측정하기 위한 생화학적 분석은 키나제 효소 활성의 직접산물(direct product)인 ADP의 양을 측정하는 ADP Hunter 분석 키트 (DiscoveRx Corp., Cat. # 90-0077)를 사용한다.
상기 효소는 Millipore (# 14-738)로부터 제공되었다. 상기 단백질은 활성적이고 안정하다.
분석조건은 키나제 활성 단계에 대해서 다음의 변형과 키트 제조업자에 의해 명시된 바와 같았다:
● 키나제 분석 버퍼 및 분석 부피는 권장된 바와 같이 유지된다 (15 mM HEPES, pH 7.4, 20 mM NaCl, 1 mM EGTA, 0.02% Tween 20, 10 mM MgCl2 및 0.1 mg/ml 보바인 γ-글로블린/20 μl 분석 부피)
● 배양 시간 및 온도: 30℃에서 30분
● PIM-3 농도: 250 pg/ml
● ATP 농도: 100 μM
● PIM-1 기질 펩티드: PIMtide (ARKRRRHPSGPPTA)
● 펩티드 농도: 60 μM
● 키나제 활성 억제의 양성 대조군: 1-10 μM 스타우로스포린
● DMSO 농도는 키나제 반응 동안 2% 미만으로 유지되어야 한다
분석은 96 또는 384-웰 플레이트에서 수행되었다. 키트에 의해 제공되는 커플링 반응의 최종 결과는 형광 생성물인 레소루핀(Resorufin)의 방출이고, 544 nm에서 여기 필터(excitation filter) 및 580 nm에서 방출 필터(emission filter)를 이용한 멀티라벨 HTS 카운터 VICTOR V (PerkinElmer)으로 측정되었다.
BAD S112 인산화 억제 분석
Bad 인산화의 억제에 있어서 본 발명의 화합물의 효능은 In Cell ELISA에 의해 측정되었다. EC50 수치는 테스트된 화합물에 대해 얻어졌다.
분석 조건:
세포: Pim1 (H1299Pim1)을 과발현하는 H1299 세포
DMSO 플레이트: Costar로의 96-웰- 폴리스티렌, 비처리된, 둥근바닥 플레이트 (Cat #3797)
세포 플레이트: Becton Dickinson의 뚜겅이 있는 폴리-D-리신으로 이중 코팅된 96-평면바닥 플레이트 (Cat#354651)
세포 배지: DMEM 고 글루코스, 10% 소태아 혈청, 2mM L-글루타민, P/S
항체: Cell Signaling의 포스퍼 Bad S112 항체 (cat. #9291S), Amersham의 페록시다이즈와 공액된 anti rabbit (cat.#3619)
시약: Pierce의 SuperSignal ELISA femto (cat.#1001110)
공정:
세포는 96-웰 플레이트에 각 웰마다 200 μl 당 15000 세포로 하고, 5% CO2, 37℃에서 16시간 동안 배양되었다. 이틀째, 9단계 1:2 화합물 희석은 96-웰 플레이트에서 DMSO로 수행되었다. 상기 화합물은 FX BECKMAN 로봇 (Beckman Coulter)을 이용하여 96-웰 세포 플레이트의 웰을 복사하기 위하여 첨가되었고 CO2 분위기, 37℃에서 배양되었다. 4시간 후, Bad S112 인산화의 상대 수치는 SuperSignal ELISA Femto 기질 (Pierce)을 이용하여 Cell ELISA로 측정되었고 VICTOR (Perkin Elmer)로 기록되었다. EC50 수치는 IDBS의 ActivityBase를 이용하여 계산되었다.
MTT in vitro 세포 증식 분석
증식 분석 (MTT)은 다음에 기재된 바와 같이 수행되었다:
“Chemical interrogation of FOXO3a nuclear translocation identifies potent and selective inhibitor of phosphoinositide 3-kinase”, W. Link, J. Oyarzabal, B.G. Serelde, M.I. Albarran, O. Rabal, A. Cebria,P. Alfonso, J. Fominaya, O. Renner, S. Peregrina, D. Soilan, P.A. Ceballos, A.I. Hernandez, M. Lorenzo, P. Pevarello, T.G. Granda, G. Kurz, A. Carnero, J.R. Bischoff, J. Biol. Chem. 284 (2009) 28392-28400.
조합 분석
실시예 106은 MTT in vitro 세포 증식 분석에 있어서 임의의 실시 화합물 및 다양한 화학 치료제의 조합의 조합 지수(combination index, CI)를 보여준다. 조합 지수 코어는 Chou 및 Talalay 방법 (CalcuSyn software, Biosoft)에 의해 계산된다. 상승 작용의 강도는 Chou 및 Talalay의 랭킹 시스템을 이용하여 기록된다: 0.8 미만의 CI은 상승작용을 나타내고, 0.8 내지 1.2의 CI는 가성성(additivity)을 나타내고, 1.2 초과의 CI는 길항작용을 나타낸다.
대표 조합의 EC50 수치는 계산될 수도 있다. 화학 치료제 및 실시 화합물의 각각 측정된 EC50 수치는 조합의 EC50 수치와 비교된다. 세포라인은 종양 유형별로 특징된다.
조합 분석은 다음에 기술된 바와 같이 수행되었다:
"Pim 1 kinase inhibitor ETP-45299 suppresses cellular proliferation and synergizes with PI3K inhibition”. Blanco-Aparicio, Carmen; Collazo, Ana Maria Garcia; Oyarzabal, Julen; Leal, Juan F.; Albaran, Maria Isabel; Lima, Francisco Ramos; Pequeno, Belen; Ajenjo, Nuria; Becerra, Mercedes; Alfonso, Patricia; Reymundo, Maria Isabel; Palacios, Irene; Mateos, Genoveva; Quinones, Helena; Corrionero, Ana; Carnero, Amancio; Pevarello, Paolo; Lopez, Ana Rodriguez; Fominaya, Jesus; Pastor, Joaquin; Bischoff, James R. Cancer Letters (Shannon, Ireland) 2011, 300(2), 145-153.
본 발명은 다음의 실시예의 방법으로 보여준다.
본원에서 제공되는 화합물의 이름은 MDL ISIS/DRAW 2.5 SP 2, Autonom 2000으로 생성되었다.
일반 반응식:
Figure pct00018

실험
이하 용어 “DCM”은 디클로로메탄, “Et2O”는 디에틸 에테르, “MeOH”는 메탄올, “THF”는 테트라히드로퓨란, “DMF”는 디메틸포름아미드, “DME”는 1,2-디메톡시에탄, “EtOAc”는 에틸 아세테이트, “Pd(PPh3)4”는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, “DIPEA”는 디이소프로필에틸아민, “BINAP”는 (R)/(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, “min”는 분, “h”는 시간, “Pd2(dba)3”는 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0), “eq”는 당량, “nBuOH”는 n-부탄올, “Pd(dppf)Cl2.”는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, “LDA”는 리듐 디이소프로필아민을 의미한다.
NMR 스팩트럼은 5mm QXI 700 S4 역상(inverse phase), Z-그레디언트 유닛 및 가변온도형 제어기를 갖는 Bruker Avance II 300 분광기 및 Bruker Avance II 700 분광기로 기록로 기록되었다
HPLC 측정은 하기 각각의 방법에서 기술된 바와 같이 펌프(바이너리)와 함께 탈기기, 자동 샘플도입기, 컬럼 오븐, 다이오드 검출기 (diode-array detector, DAD) 및 컬럼을 갖는 Agilent Technologies사의 HP 1100를 이용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 분광기로 분할되었다. MS 검출기는 전자분무 이온화 소스(electrospray ionization source) 또는 API/APCI로 구성되었다. 질소는 분무기 기체로 사용되었다. 데이터 수집은 소프트웨어 ChemStation LC/MSD quad로 수행되었다.
방법 1
역상 HPLC는 Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5um), 용매 A: 0.1% 포름산과 물; 용매 B: 0.1% 포름산과 아세토니트릴. 그레디언트: 50℃에서 8분 내 5%의 B 내지 100%의 B, DAD로 수행되었다.
방법 2
역상 HPLC는 Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5um), 용매 A: 0.1% 포름산과 물; 용매 B: 0.1% 포름산과 아세토니트릴. 그레디언트: 50℃에서 8분 내 50%의 B 내지 100%의 B, DAD로 수행되었다.
방법 3
역상 HPLC는 Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5um), 용매 A: 0.1% 포름산과 물; 용매 B: 0.1% 포름산과 아세토니트릴. 그레디언트: 50℃에서 8분 내 5%의 B 내지 40%의 B, DAD로 수행되었다.
방법 4
역상 HPLC는 Gemini C18 column (50 x 2 mm, 3 um), 용매 A: 0.1% 포름산과 물; 용매 B: 0.1% 포름산과 아세토니트릴. 그레디언트: 50℃에서 4분 내 10%의 B 내지 95%의 B, DAD로 수행되었다.
“발견된 질량(Found mass)”는 HPLC-MS에서 감지된 가장 풍부한 동위원소를 의미한다.
이환식 중간체
일반적 방법 A : 3,4,5,6- 테트라클로로피리다진로부터 이환 생성
아세토니트릴 (2 mL/mmol) 내의 3,4,5,6-테트라클로로피리다진 (1 eq) 용액을 -2℃ ~ 0℃에서 자기적으로 교반하고, 아세토니트릴 (1 mL/mmol) 내의 적절한 아미노알코올 (예: 2-(메틸아미노)-에탄올) (1 eq) 또는 디아민 (하기 중간체 4 참조) 용액을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 반응물을 상온으로 승온시켜 상온에서 16h 동안 교반하였다. 소듐 tert-부톡사이드를 상온에서 첨가하고 (4 부분, 총2 eq) 반응 혼합물을 상온에서 20h 동안 교반하였다 (몇몇 경우에 40℃로 가열이 필요함). 이후, 용매를 진공하에서 제거하고 건조된 잔여물을 DCM에 용해시켜 소금물로 세척하여 (2x) 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 바람직한 생성물 (예: 5,8-디클로로-3,4-디히드로-4-메틸-2H-피리다지노[4,5-b][1,4]옥사진)을 얻기 위하여 얻어진 크루드 혼합물을 다음 단계에 사용 또는 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지/플래쉬, 실리카, 시클로헥산 내의 0% 내지 60% EtOAc 내지 DCM 내의 0% 내지 30% MeOH) 로 정제하였다.
중간체 1
5,8- 디클로로 -3,4- 디히드로 -4- 메틸 -2H- 피리다지노[4,5-b][1,4]옥사진 :
Figure pct00019
HPLC-MS (방법 1): Rt =2.80 min, [M+H]+m/z 222.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 3.08 (s, 3H)
수율　: 36%
중간체 2
5,8- 디클로로 -4-에틸-3,4- 디히드로 -2H- 피리다지노[4,5-b][1,4]옥사진
Figure pct00020
HPLC-MS (방법 4): Rt=3.7 min, [M+H]+m/z 234.2
수율: 조혼합물(crude mixture)의 95%
중간체 3
5,8- 디클로로 -4-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피리다지노[4,5-b][1,4]옥사진
Figure pct00021
HPLC-MS (방법 4): Rt =3.9 min, [M+H]+m/z 248
수율: 조혼합물의 95%
중간체 4
5,8- 디클로로 -1,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피라지노[2,3-d]피리다진
Figure pct00022
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 4H), 3.04 (s, 6H)
수율: 53%
중간체 5
5,8- 디클로로 -3,4-디메틸-3,4- 디히드로 -2H- 피리다지노[4,5-b][1,4]옥사진
Figure pct00023
HPLC-MS (방법 4): Rt= 3.44 min, [M+H]+ m/z 234.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.25 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
수율: 16%
중간체 6
5,8- 디클로로 -2,4-디메틸-3,4- 디히드로 -2H- 피리다지노[4,5-b][1,4]옥사진
Figure pct00024
HPLC-MS (방법 4): Rt= 3.44 min, [M+H]+ m/z 234.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 13.9, 2.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 13.8, 8.9 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
수율: 8%
중간체 7
5,8- 디클로로 -2,3- 디히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-d] 피리다진
Figure pct00025
건식 DMF (250 mL) 내의 3,4,5,6-테트라클로로피리다진 (5.0 g, 22.9 mmol), 에틸렌 글리콜 (1.49 mL) 및 소듐 히드라이드 (미네랄 유 내 60%, 1.1 g)의 혼합물을 상온에서 18 h 동안 교반하였다. 이후, 추가로 소듐 히드라이드 (미네유 내 60%, 1.1 g)를 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 3h 동안, 그리고 상온에서 18h 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 황색 고체인 5,8-디클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리다진(758 mg, 16% 수율)을 얻기 위하여 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/hexanes 1:10 내지 1:1)로 정제하였다 (758 mg, 16% 수율). HPLC-MS (방법 4): Rt= 2.52 min, [M+H]+ m/z 206.9.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.54 (s, 4H)
중간체 8
1,4- 디클로로 -5,6,7,8- 테트라히드로 - 프탈라진
Figure pct00026
아세트산 (29 mL) 내의 3,4,5,6-테트라히드로프탈산 무수물 (1 g, 6.5 mmol), 히드라진 수화물 (0.57 mL, 11.83 mmol), 소듐 아세테이트 (4.3 g, 52.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 h 동안 가열시켰다. 반응물을 상온으로 냉각시켜 흰색 고체가 침전되었다. 상기 고체를 여과시키고 물로 세척하여 855 mg의 예상된 화합물 2,3,5,6,7,8-헥사히드로-프탈라진-1,4-디온을 얻었다(78.3% 수율).
2,3,5,6,7,8-헥사히드로-프탈라진-1,4-디온 (855 mg, 5.14 mmol) 및 옥시염화인(5 mL)의 혼합물을 환류 조건 하에서 16h 동안 가열시켰다. 반응물에 얼음을 넣고, 고체 소듐 카르보네이트로 매우 주의하여 중성화시켰다. 물층을 EtOAc로 추출하고 (x2), 혼합된 유기층을 건조(소듐 술페이트), 여과 및 농축시켰다. 예상된 화합물 1,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로-프탈라진을 얻기 위하여 크루드를 Et2O와 저작하여 정제하였다 (876 mg, 83.8% 수율).
HPLC-MS (방법 4): Rt= 4.16 min, [M+H]+ m/z 203.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.71 (m, 4H), 1.87 (m, 4H)
일반적 방법 B: 3,4,5- 트리클로로피리다진으로부터 이환 생성
MeOH (1 mL/mmol) 내의 3,4,5-트리클로로피리다진 (1 eq) (아세토니트릴도 사용될 수 있음) 용액에 MeOH (1 mL/mmol) 내의 적절한 아미노알코올 (예: 2-메틸아미노-에탄올) (3 eq)을 방울 단위로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 아민에 따라 1h 내지 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 얻은 갈색 오일을 바람직한 생성물 (예: 2-[(5,6-디클로로-피리다진-4-일)-메틸-아미노]-에탄올)을 얻기 위하여 바이오타지 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (70% 시클로헥산 내의 EtOAc 내지 100% EtOAc)로 정제하였다.
적절한 디클로로피리다진 (예: 2-[(5,6-디클로로-피리다진-4-일)-메틸-아미노]-에탄올) (1 eq)을 THF (20 mL/mmol)에 용해시켰다. 용액이 환류를 시작할때, 포타슘 tert-부톡사이드 (1.2 eq) 를 부분 단위로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2h 동안 환류시켰다. 냉각 후, 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 첨가하고 층을 분리하였다. 수용층을 EtOAc로 추출하였다 (x2). 혼합된 유기층을 건조 (소듐 술페이트), 여과 및 증발시켰다. 바람직한 생성물 (예: 8-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리다지노[4,5-b]-1,4-옥사진)을 얻기 위하여 잔여물을 Et2O-DCM 9:1로 저작하여 여과하였다.
중간체 9
8- 클로로 -4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H- 피리다지노 [4,5-b]-1,4-옥사진
Figure pct00027
HPLC-MS (방법 4): Rt =0.98 min, [M+H]+ 186.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.06 (s, 3H)
수율: 두 단계에서 77%
중간체 10
(S)-8- 클로로 -3,4-디메틸-3,4- 디히드로 -2H- 피리다지노[4,5-b][1,4]옥사진
Figure pct00028
HPLC-MS (방법 4): Rt =1.305 min, [M+H]+ 200.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 2H), 3.54 (dt, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 4H)
수율: 두 단계에서 20%
중간체 11
8- 클로로 -3,3,4- 트리메틸 -3,4- 디히드로 -2H- 피리다지노[4,5-b][1,4]옥사진
Figure pct00029
2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (14.5 g, 163.5 mmol, 3 eq)을 교반된 아세토니트릴 (250 mL) 내의 3,4,5-트리클로로피리다진 (10 g, 54.5 mmol, 1 eq) 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 밤새 교반한 뒤 100℃에서 3일 간 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 두 개의 분획을 얻기 위하여 잔여물을 바이오타지 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 50 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 실리카 플래쉬 컬럼 내의 두 개의 보다 극성인 분획은 바람직한 생성물 2-(5,6-디클로로-피리다진-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올 (3.23 g, 25% 수율)을 포함한다.
HPLC-MS (방법 4): Rt =3.12 min, [M+H]+ 236.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H)
포타슘 tert-부톡사이드 (1.84 g, 16.4 mmol, 1.2 eq)를 교반된 THF (250 mL) 내의 2-(5,6-디클로로-피리다진-4-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올 (3.227 g, 13.668 mmol, 1 eq) 용액에 첨가하였다. 100℃에서 44 시간 동안 교반하였다. 건조를 위해 용매를 증발시켰다. 바람직한 생성물 8-클로로-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리다지노[4,5-b][1,4]옥사진 을 얻기 위하여, 생성된 잔여물 바이오타지 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (A= DCM, B= 9:1 DCM/MeOH, 10-100% B) 으로 정제하였다 (843 mg, 31% 수율).
HPLC-MS (방법 4): Rt =4.60 min, [M+H]+ 200.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 1.30 (s, 6H)
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 내의 1M) (4.22 mL, 4.22 mmol, 1 eq)을 상온에서 교반된 THF (21 mL) 내의 8-클로로-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리다지노[4,5-b][1,4]옥사진 (0.843 g, 4.22 mmol, 1 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1h 동안 교반한 뒤 아이오도메탄 (0.315 mL, 5.07 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고 1 h 15 min 동안 연속해서 교반하였다. 반응물을 브라인으로 켄칭(Quench)하고 5 min 동안 교반하여 EtOA에 희석시켰다. 층을 분리하고 수용층을 EtOAc로 추출하였다 (x2). 혼합된 유기층을 건조 및 증발시켰다. 8-클로로-3,3,4-트리메틸-3,4-디히드로-2H-피리다지노[4,5-b][1,4]옥사진 을 얻기 위하여 잔여물을 실리카겔 상에서 (A =DCM, B=9:1 DCM/MeOH, 10- 100%B) 정제하였다 (216 mg, 24%).
HPLC-MS (방법 4): Rt =4.60 min, [M+H]+ 200.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.26 (s, 6H)
일반적 방법 C: 이환 염소화
아세토니트릴 (5 mL/mmol) 내의 적절한 이환식 클로로피리다진 (예: 8-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리다지노[4,5-b]-1,4-옥사진) (1 eq) 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 이후, NCS (1.2 eq)를 첨가하고 반응혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 DCM에 첨가하고 소듐 바이카르보네이트 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발시켜 얻은 잔여물을 바람직한 생성물 (예: 5,8-디클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리다지노[4,5-b]-1,4-옥사진)을 얻기 위하여 바이오타지 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM/EtOAc 20%)로 정제하였다.
중간체 12
5,8- 디클로로 -4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H- 피리다지노 [4,5-b]-1,4-옥사진
Figure pct00030
HPLC-MS (방법 4): Rt =3.1min, [M+H]+ 220.0, 222.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.36 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.14 (s, 3H)
수율: 60%
중간체 13
(3S)-5,8- 디클로로 -3,4-디메틸-3,4- 디히드로 -2H- 피리다지노[4,5-b][1,4]옥사진
Figure pct00031
HPLC-MS (방법 4): Rt= 4.40 min, [M+H]+ m/z 234.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.25 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
수율: 71%
중간체 14
5,8- 디클로로 -3,3,4- 트리메틸 -3,4- 디히드로 -2H- 피리다지노[4,5-b][1,4]옥사진
Figure pct00032
HPLC-MS (방법 4): Rt= 4.54 min, [M+H]+ m/z 248.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.18 (s, 6H)
수율: 97%
삼환식 중간체
Figure pct00033

일반적 방법 D: 삼환 형성
1,4-디옥산 (6.6 mL/mmol) 내의 적절한 이환식 디클로로피리다 (1 eq), 적절한 히드라지드 (3.5 eq), 트리에틸아민 (1.1 eq) 및 p-톨루엔설폰산 (1.1 eq)의 용액을 100℃에서 ~18 h동안 가열시켰다 (샌드 배스). 반응을 완료하기 위해서는 연장된 반응시간과 추가적인 염기, 산 및 히드라지드가 필요할 수 있다. 1,4-디옥산을 제거하기 위해 반응물을 워크 업(worked up)하고 건조된 잔여물을 DCM에 용해시켜 물 (3x)과 브라인 (2x)으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조, 여과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 두 가지 위치 이성질체를 얻기 위하여 크루드를 역상 크로마토그래피 또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Isolute/Flash, SiII) 로 정제하였다.
중간체 15 및 16
Figure pct00034
중간체 15
5- 클로로 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌
HPLC-MS (방법 1): Rt =4.1 min, [M+H]+m/z 332.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 - 8.24 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 6.1, 3.6, 2H), 3.86 (d, J = 10.7, 3H), 3.49 (dd, J = 10.0, 5.2, 2H), 3.37 (s, 3H)
중간체 16
5- 클로로 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )-9- 메틸 -8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌
HPLC-MS (방법 1): Rt=5.2 min, [M+H]+m/z 332.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 - 8.31 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 27.1, 8.9, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 3.87 (2s, J = 6.9, 6H), 3.61 - 3.54 (m, 2H)
수율: 혼합물의 50%
일반적 방법 E : 삼환 형성
nBuOH (9 mL/mmol) 내의 적절한 이환식 디클로로피리다진(예: 5,8-디클로로-3,4-디히드로-4-메틸-2H-피리다지노[4,5-b][1,4]옥사진) 및 적절한 히드라지드 (예: 3-(트리플루오르메톡시)벤조히드라지드) (1.5 eq)의 혼합물을 185℃에서 1.5h 동안 마이크로파 조사 하에 (또는 실리콘 배스 내에서 160-180℃로 8 h 동안) 가열시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 두 가지의 화합물 (반응물 내에서 형성된 위치이성질체) (예: 5-클로로-9-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌 및 5-클로로-6-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌)을 수득하기 위하여, 얻어진 잔여물을 역상 크로마토그래피 정제 또는 플래쉬 컬럼 컬럼 크로마토그래피 (Isolute/Flash, SiII)로 정제하였다. 몇몇 경우에서, 위치이성질체가 혼합물로서 사용되었고 세미분출용 HPLC에 의해 최종 단계에서 분리되었다.
중간체 17
5- 클로로 -9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00035
HPLC-MS (방법 4): Rt=4.78 min, [M+H]+m/z 386.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.34 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 14.1, 6.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.62 - 3.57 (m, 2H)
수율: 22%
중간체 18
5- 클로로 -6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00036
HPLC-MS (방법 4): Rt=4.57 min, [M+H]+m/z 386.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 - 8.36 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.2, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 3.34 - 3.29(m, 2H), 2.95 (s, 3H)
수율: 13%
중간체 19
5- 클로로 -6-에틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00037
HPLC-MS (방법 2): Rt=5.52 min, [M+H]+m/z 400.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.38 - 8.20 (m, 2H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 - 7.59 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
수율: 26.3%
중간체 20
5- 클로로 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )-6,9-디메틸-6,7,8,9- 테트라히드로 -1,2,3a,4,6,9-헥사아자- 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00038
HPLC-MS (방법 1): Rt=4.46 min, [M+H]+m/z 345
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.46 - 8.34 (m, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.72 (s, 3H)
수율: 59%
중간체 21
5- 클로로 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6,9- 디옥사 -1,2,3a,4-테트라아자- 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00039
HPLC-MS (방법 4): Rt= 4.52 min, [M+H]+ m/z 372.8
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.60 (m, 2H)
수율: 31%
중간체 22
5- 클로로 -6,7-디메틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00040
HPLC-MS (방법 4): Rt= 4.86 min, [M+H]+ m/z 400.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
수율: 34%
중간체 23
5- 클로로 -8,9-디메틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00041
HPLC-MS (방법 4): Rt= 4.68 min, [M+H]+ m/z 400.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (m, 1H)
수율: 29%
중간체 24
5- 클로로 -6,7,7- 트리메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00042
HPLC-MS (방법 4): Rt= 4.79 min, [M+H]+ m/z 413.9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.24 (s, 6H)
수율: 16%
중간체 25
5- 클로로 -8,8,9- 트리메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00043
HPLC-MS (방법 4): Rt= 5.00 min, [M+H]+ m/z 414.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)
수율: 15%
중간체 26
(7S)-5- 클로로 -6,7-디메틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌
HPLC-MS (방법 4): Rt= 4.73 min, [M+H]+ m/z 400.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
수율: 25%
중간체 27
(8S)-5- 클로로 -8,9-디메틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00045
HPLC-MS (방법 4): Rt= 4.68 min, [M+H]+ m/z 400.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
수율: 16%
중간체 28
5- 클로로 -6,8-디메틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00046

HPLC-MS (방법 4): Rt= 4.93 min, [M+H]+ m/z 399.9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 14.4, 2.3 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 14.5, 9.6 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
수율: 17.6%
중간체 29
5- 클로로 -7,9-디메틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 엔타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00047
HPLC-MS (방법 4): Rt= 4.72 min, [M+H]+ m/z 400.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 12.8, 2.6 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
수율: 13%
중간체 30
6- 클로로 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8,9,10- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 3,4-a]프탈라진
Figure pct00048
HPLC-MS (방법 4): Rt= 4.85 min, [M+H]+ m/z 368.9
수율: 78.8%
중간체 31
5- 클로로 -6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00049
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.89 (s, 3H)
수율: 30%
중간체 32
5- 클로로 -9- 메틸 -8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00050
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 4.41 -4.34 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.64 - 3.57 (m, 2H)
수율: 8%
중간체 33
3- 브로모 -5- 클로로 -6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00051
클로로포름 (2.33 mL) 내의 5-클로로-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌 (200 mg, 0.886 mmol) 및 N-브로모석신이미드 (189 mg, 1.064 mmol)의 혼합물을 상온에서 20 h동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 유기층을 Na2S2O3 (10% 포화용액)로 세척하였다. 혼합된 유기층을 분리하고 건조 (소듐 술페이트), 여과 및 농축시켰다. 3-브로모-5-클로로-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌 을 수득하기 위하여 잔여물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM-EtOAc 0-100%)로 정제하였다 (170 mg, 수율 : 64%).
HPLC-MS (방법 4): Rt=3.3 min, [M+H]+ 304.0, 306.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.77 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.03 (s, 3H)
일반적 방법 F: 스즈키 커플링
DME (13.5 mL/mmol) 내의 3-브로모-5-클로로-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌 (1 eq), 적절한 보론산(예: 3-시아노페닐보론산) (1 eq), PdCl2(dppf) (30%) 및 포화 소듐 카르보네이트 용액 (5.6 mL/mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 및 30min 동안 마이크로파 조사 하에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 물로 세척하였다. 혼합된 유기층을 건조 (소듐 술페이트), 여과 및 농축시켰다.
바람직한 생성물 (예: 3-(5-클로로-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일)-벤조니트릴)을 얻기 위하여 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Isolute/Flash, SiII, DCM 내의 0% 내지 30% MeOH)로 정제하였다.
중간체 34
3-(5- 클로로 -6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -3-일)- 벤조니트릴
Figure pct00052
HPLC-MS (방법 1): Rt=4.062 min, [M+H]+m/z 327.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (t, J = 1.4, 1H), 8.76 - 8.69 (m, 1H), 7.78 (dt, J = 7.7, 1.4, 1H), 7.68 (d, J = 7.9, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 2.96 (s, 3H)
수율: 31%
중간체 35
5- 클로로 -6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메틸 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00053
HPLC-MS (방법 1): Rt=4.57 min, [M+H]+m/z 370.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.8, 1H), 7.76 (d, J = 7.8, 1H), 7.68 (t, J = 7.9, 2H), 4.51 (t, J = 4.3, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.94 (s, 3H)
수율: 99%
중간체 36
5- 클로로 -3-(1H-인돌-5-일)-6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00054
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.95 min, [M+H]+m/z 341.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 1.6, 1H), 7.56 (d, J = 8.6, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.72 (brs, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 2.94 (s, 3H)
수율: 48%
중간체 37
[3-(5- 클로로 -6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -3-일)- 페닐 ]-디메틸-아민
Figure pct00055
HPLC-MS (방법 4): Rt= 4.64 min, [M+H]+ m/z 345.1
수율: 65%
중간체 38
4-(5- 클로로 -6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -3-일)-페놀
Figure pct00056
DCM 내의 5-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌 용액을 아르곤 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 이후 보론트리브로마이드 (DCM 내의 용액)을 첨가하고 혼합물을 밤새 -20℃에서 유지하였다. 이후, 반응물을 -20℃로 냉각시키고, 보론트리브로마이드 과량을 MeOH로 제거하고 소듐 히드록사이드 수용액으로 중성화시켰다. 용매를 제거한 뒤, 크루드를 다음 단계에 사용하였다.
HPLC-MS (방법 4): Rt=3.6 min, [M+H]+m/z 317.7
수율: 99%
중간체 39
4-(5- 클로로 -9- 메틸 -8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -3-일)-페놀
Figure pct00057
디클로로메탄 내의 5-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-9-메틸-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌의 용액을 아르곤 하에서 -78℃로 냉각시킨다. 이후 보론트리브로마이드 (DCM 내의 용액)을 첨가하고 혼합물을 밤새 -20℃에서 유지하였다 이후, 반응물을 -20℃로 냉각시키고, 보론트리브로마이드 과량을 MeOH로 제거하고 소듐 히드록사이드 수용액으로 중성화시켰다. 용매를 제거한 뒤, 크루드를 다음 단계에 사용하였다.
HPLC-MS (방법 4): Rt=3.9 min, [M+H]+m/z 317.7
수율: 99%
실시예
일반적 방법 I :
nBuOH (15 mL/mmol) 내의 적절한 클로라이드 (1 eq) (예: 5-클로로-6-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타-[a]나프탈렌) 및 적절한 아민 (3 내지 5 eq) (예: 1-메틸-피페리딘-4-일아민)의 용액을 마이크로파 조사 하에 5 h - 10 h 동안 180- 185℃로 가열시켰다 (또는 실리콘 배스에서 24 h동안 160-180℃). 용매를 진공하에서 증발시키고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(Isolute/Flash, SiII, DCM 내 7N 암모니아를 포함하는 2.5% MeOH) 또는 세미분출용 HPLC (Gemini C18 (150 10 mm; 5 m)로 정제하였다, 용매 A: 0.1% 포름산을 포함하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴. 용리기울기: 40%의 A 내지 0%의 A).
NH-BOC-보호 아민은 반응 조건에서 탈보호 되고 주어진 위치이성질체의 혼합물과 반응한다.
실시예 1
[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-아민
Figure pct00058
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메틸아민
HPLC-MS (방법 3): Rt = 3.59 min, [M+H]+ = 424.1
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.34 (d, J = 8.4, 2H), 7.10 (d, J = 8.4, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (d, J = 6.1, 3H), 2.75 (d, J = 19.5, 8H), 2.17 (s, 1H), 2.04 (d, J = 13.5, 2H), 1.57 (s, 2H)
실시예 2
(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00059
아민: 4-아미노-1-메틸피페리딘
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.101 min, [M+H]+m/z 464.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 4.05 - 3.84 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 11.7, 7.3 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.51 (m, 5H), 2.27 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 14.8, 3.7 Hz, 2H)
실시예 3
(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00060
아민: 4-아미노-1-메틸피페리딘
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.17 min, [M+H]+m/z 464.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 4.1, 3.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.00 - 3.82 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.46 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.43 (m, 5H), 2.24 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.91 (td, J = 14.6, 3.6 Hz, 2H)
실시예 4
[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민
Figure pct00061
아민: 4-(2-아미노에틸)모르폴린
HPLC-MS (방법 1): Rt=2.47 min, [M+H]+m/z 426.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 - 8.37 (m, 2H), 7.06 - 6.90 (m, 2H), 5.63 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 4H), 3.49 (dd, J = 10.9, 5.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 5H), 2.57 - 2.47 (m, 4H)
실시예 5
디메틸-{1-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4-일}-아민
Figure pct00062
아민: 4-(디메틸아미노)피페리딘
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.15min, [M+H]+m/z 479.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.31 - 3.18 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.84 - 2.58 (m, 5H), 2.51 (s, 6H), 2.12 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 2H)
실시예 6
디메틸-{1-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4-일}-아민
Figure pct00063
아민: 4-(디메틸아미노)피페리딘
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.32 min, [M+H]+m/z 479.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.51 - 8.40 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.05 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62 - 3.43 (m, 2H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 6H), 1.99 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.76 (tt, J = 12.0, 6.2 Hz, 2H)
실시예 7
시클로프로필메틸 -[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00064
아민: 시클로프로판메틸아민
HPLC-MS (방법 2): Rt=1.84min, [M+H]+m/z 421
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.9, 1H), 7.50 (t, J = 8.1, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.11 (t, J = 4.9, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 3.32 - 3.15 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 1.27 - 1.09 (m, 1H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.30 (q, J = 4.8, 2H)
실시예 8
시클로프로필메틸 -[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00065
아민: 시클로프로판메틸아민
HPLC-MS (방법 2): Rt=2.64 min, [M+H]+m/z 421
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.58 (m, 1H), 8.48 - 8.39 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.1, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 4.95 (t, J = 5.0, 1H), 4.34 (dd, J = 11.3, 7.1, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 9.4, 5.0, 2H), 3.23 (dd, J = 7.1, 5.3, 2H), 1.14 (qdd, J = 12.1, 7.5, 4.8, 1H), 0.64 - 0.52 (m, 2H), 0.34 - 0.23 (m, 2H).
실시예 9
(4-플루오르-벤질)-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00066
아민: 4-플루오르벤질아민
HPLC-MS (방법 2): Rt=2 min, [M+H]+m/z 475
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.9, 1H), 8.23 (s), 7.47 (t, J = 8.1, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 5.36 (t, J = 5.2, 1H), 4.56 (d, J = 5.5, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.75 (s, 3H).
실시예 10
(4-플루오르-벤질)-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00067
아민: 4-플루오르벤질아민
HPLC-MS (방법 2): Rt~ 2min, [M+H]+m/z 475
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 5.17 (t, J = 5.5, 1H), 4.55 (d, J = 5.6, 2H), 4.33 (dd, J = 10.5, 6.3, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.52 - 3.40 (m, 2H)
실시예 11
시클로프로필메틸 -[6-에틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00068
아민: 시클로프로판메틸아민
HPLC-MS (방법 2): Rt=2.63 min, [M+H]+m/z 435
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 - 8.55 (m, 1H), 8.47 - 8.38 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 5.00 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 4H), 2.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (qdd, J = 12.2, 7.4, 4.9 Hz, 1H), 0.66 - 0.57 (m, 2H), 0.31 (q, J = 4.7 Hz, 2H)
실시예 12
[6-에틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-아민
Figure pct00069
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메탄아민
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.32 min, [M+H]+ m/z 492.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 5.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.36 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.86 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 13
[8-에틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-5-옥사-1,2,3a,4,8-펜타아자- 시클로펜타[b]나프탈렌 -9-일]-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-아민
Figure pct00070
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메탄아민
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.32 min, [M+H]+ m/z 492.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.29 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 14
[9-에틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-( 테트라히드로 -피란-4-일)-아민
Figure pct00071
아민: 4-아미노테트라히드로피란 히드로클로라이드
HPLC-MS (방법 1): Rt = 6.06 min, [M+H]+ m/z 465.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 (m, 4H), 4.03 (m, 3H), 3.55 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 15
(4-플루오르-벤질)-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-6,9-디메틸-6,7,8,9- 테트라히드로 -1,2,3a,4,6,9-헥사아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00072
아민: 4-플루오르벤질아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=5.90min, [M+H]+m/z 434
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 - 8.30 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 5.4, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 5.44 (t, J = 5.5, 1H), 4.52 (d, J = 5.5, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.59 (s, 3H)
실시예 16
(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00073
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메탄아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.157, [M+H]+m/z 478.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0, 1H), 7.51 (t, J = 8.1, 1H), 7.29 (t, J = 3.6, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 3.55 (d, J = 10.9, 2H), 3.42 (t, J = 5.7, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.20 (brs, 1H), 2.07 - 1.72 (m, 4H)
수율: 48%
실시예 17
(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00074
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메탄아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.333 min, [M+H]+m/z 478.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0, 1H), 7.51 (t, J = 8.1, 1H), 7.27 (d, J = 8.1, 1H), 5.22 (t, J = 5.7, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 13.5, 9.3, 4H), 3.37 (t, J = 6.3, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.78 (t, J = 12.2, 2H)
실시예 18
메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9-디 히 드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00075
아민: 1-메틸-4-(메틸아미노메틸)-피페리딘
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.54 min, [M+H]+ m/z 492.4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (m, J = 6.5 Hz, 7H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.84 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.89 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.53 (s, 1H), 1.41 - 1.18 (m, 2H)
실시예 19
4-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5- 일아미노 ]- 시클로헥산올
Figure pct00076
아민: (트랜스-4-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드
HPLC-MS (방법 1): Rt=4.897 min, [M+H]+m/z 465.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.1, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 4.89 (d, J = 6.9, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.30 (d, J = 11.3, 2H), 2.10 (d, J = 11.3, 2H), 1.46 (ddd, J = 23.7, 13.3, 3.0, 4H)
실시예 20
4-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5- 일아미노 ]- 시클로헥산올
Figure pct00077
아민: (트랜스-4-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드
HPLC-MS (방법 1): Rt=5.25 min, [M+H]+m/z 465.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0, 1H), 7.52 (t, J = 8.1, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 4.71 (d, J = 7.3, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.27 (d, J = 11.6, 2H), 2.08 (d, J = 10.5, 2H), 1.63 - 1.23 (m, 5H)
수율: 18%
실시예 21
3-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5- 일아미노 ]-프로판-1-올
Figure pct00078
아민: 3-아미노-1-프로판올
HPLC-MS (방법 1): Rt=4.775 min, [M+H]+m/z 425.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0, 1H), 7.52 (t, J = 8.1, 1H), 7.28 (d, J = 6.9, 1H), 5.64 (brs, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.6, 2H), 3.62 (dd, J = 12.0, 6.1, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.09 - 1.93 (m, 2H)
실시예 22
3-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5- 일아미노 ]-프로판-1-올
Figure pct00079
아민: 3-아미노-1-프로판올
HPLC-MS (방법 1): Rt=6.06 min, [M+H]+m/z 425.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 1.1, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 7.51 (t, J = 8.1, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.25 (t, J = 5.5, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.8, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 12.4, 6.1, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 1.94 (dt, J = 12.0, 6.1, 2H).
실시예 23
[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-( 테트라히드로 -피란-4-일)-아민
Figure pct00080
아민: 4-아미노테트라히드로피란 히드로클로라이드
HPLC-MS (방법 1): Rt=5.42 min, [M+H]+m/z 451.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.1, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 4.96 (d, J = 6.9, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 2H), 4.05 (dt, J = 7.1, 3.8, 3H), 3.60 (td, J = 11.7, 2.1, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.18 (dd, J = 12.3, 2.2, 2H), 1.73 - 1.55 (m, 2H)
실시예 24
(3,4- 디메톡시 -벤질)-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00081
아민: 3,4-디메톡시벤질아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=5.736 min, [M+H]+m/z 517.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.9, 1H), 7.51 (t, J = 8.1, 1H), 7.28 (d, J = 7.1, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0, 1H), 5.33 (t, J = 5.2, 1H), 4.54 (d, J = 5.3, 2H), 4.50 - 4.43 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.76 (s, 3H)
실시예 25
(3,4- 디메톡시 -벤질)-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00082
HPLC-MS (방법 1): Rt=6.11 min, [M+H]+m/z 517.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.9, 1H), 7.50 (t, J = 8.1, 1H), 7.26 (t, J = 4.1, 1H), 6.96 (d, J = 7.6, 2H), 6.86 (d, J = 7.8, 1H), 5.13 (t, J = 5.3, 1H), 4.52 (d, J = 5.4, 2H), 4.32 (t, J = 4.2, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.51 - 3.44 (m, 2H)
실시예 26
[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민
Figure pct00083
아민: 2-피리딘-3-일-에틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.85 min, [M+H]+m/z 473.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (dd, J = 25.8, 13.5, 4H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 5.13 (t, J = 5.5, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 12.8, 6.8, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.9, 2H), 2.63 (s, 3H)
실시예 27
[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-에틸]-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-5,6,7,8-테 트 라히드로-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00084
아민: 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.10 min, [M+H]+m/z 494.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.1, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 5.77 (t, J = 4.5, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 11.0, 5.7, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.78 - 2.76 (m, 2H), 2.68-2.58 (s, 4H), 2.57 - 2.48 (s, 4H), 2.35 (s, 3H).
실시예 28
[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-에틸]-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-5,7,8,9-테 트 라히드로-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00085
아민: 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.28 min, [M+H]+m/z 494.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.48 - 8.39 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.1, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 5.42 (t, J = 4.9, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 11.5, 5.8, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 14.7, 8.6, 10H), 2.54 (s, 3H)
실시예 29
[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민
Figure pct00086
아민: 4-(2-아미노에틸)모르폴린
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.06 min, [M+H]+m/z 481.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 1.1, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.1, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 5.78 (brs, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.54 (dd, J = 10.6, 5.2, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.75 (d, J = 5.8, 2H), 2.58 (brs, 4H)
실시예 30
[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-5,7,8,9- 테트라히드로 -6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민
Figure pct00087
아민: 4-(2-아미노에틸)모르폴린
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.22 min, [M+H]+m/z 481.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.1, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.49 (brs, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 4H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 4H)
실시예 31
3-{6- 메틸 -5-[(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-아미노]-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -3-일}- 벤조니트릴
Figure pct00088
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메탄아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=2.74 min, [M+H]+m/z 419.2
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.80 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.1, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.7, 1H), 7.60 (t, J = 7.9, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.1, 2H), 3.28 (d, J = 6.9, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 3.00 (t, J = 11.5, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 2.08 (d, J = 10.8, 2H), 1.51 (d, J = 11.7, 2H)
실시예 32
(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메틸 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00089
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메탄아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.20 min, [M+H]+m/z 462.2
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.88 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 15.6, 7.8 Hz, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 9.7, 5.6 Hz, 4H), 2.88 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.98 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.33 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H)
실시예 33
[3-(1H-인돌-5-일)-6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-아민
Figure pct00090
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=2.337 min, [M+H]+m/z 433.2
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.60 (d, J = 1.1, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 1.5, 1H), 7.49 (d, J = 8.6, 1H), 7.35 (d, J = 3.1, 1H), 6.65 (t, J = 5.6, 1H), 6.50 (d, J = 3.2, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 3.48 (d, J = 11.3, 2H), 3.36 (dd, J = 8.4, 4.0, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.99 (t, J = 11.5, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.22 (d, J = 10.5, 1H), 2.06 (d, J = 13.5, 2H), 1.59 (dd, J = 23.2, 11.5, 2H)
실시예 34
[3-(3-디메틸아미노- 페닐 )-6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-아민
Figure pct00091
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt = 0.32, 2.29 min, [M+H]+ m/z 437.4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.09 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.57 (m, 2H)
실시예 35
4-{ 메틸 -[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아미노}- 시클로헥산올
Figure pct00092
아민: 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥산올
HPLC-MS (방법 1): Rt = 5.35 min, [M+H]+ m/z 479.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.41 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.41 (m, 2H)
실시예 36
메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8-디 히 드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00093
아민: 1-메틸-4-(메틸아미노메틸)-피페리딘
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.45 min, [M+H]+ m/z 492.4
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.27 (m, 2H)
실시예 37
(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-[3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8,9,10- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-a] 프탈라진 -6-일]-아민
Figure pct00094
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt= 3.30 min, [M+H]+ m/z 461.2
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (m, 9H), 1.25 (m, 2H)
실시예 38
[8,9-디메틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-아민; HCOOH 염
Figure pct00095
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.34, 3.45 min, [M+H]+ m/z 492.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.74 (m, 3H), 1.24 (m, 5H)
실시예 39
[6,7-디메틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-아민
Figure pct00096
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt = 5.12 min, [M+H]+ m/z 492.3
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.41 - 3.24 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.78 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 3H), 1.70 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.36 - 1.14 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 40
[6,8-디메틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-아민; HCOOH 염
Figure pct00097
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.28 min, [M+H]+ m/z 492.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H)
실시예 41
(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-[3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6,9-디옥사-1,2,3a,4- 테트라아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민; HCOOH 염
Figure pct00098
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt = 2.92, 3.01 min, [M+H]+ m/z 465.0
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.77 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.23 (m, 2H)
실시예 42
[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-(2-피페라진-1-일-에틸)-아민
Figure pct00099
아민: 4-N-(2-아미노에틸)-1-N-BOC-피페라진
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.04 min, [M+H]+m/z 480.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.1, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.28 (t, J = 4.8, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 - 3.48 (m, 4H), 3.30 - 3.27 (m, 4H), 2.88 - 2.84 (m, 4H), 2.79 (t, J = 5.8, 2H)
실시예 43
4-{[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5- 일아미노 ]- 메틸 }- 시클로헥산올
Figure pct00100
아민: 트랜스-N-BOC-4-아미노메틸-시클로헥산올
HPLC-MS (방법 1): Rt=5.09 min, [M+H]+m/z 479.2
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ8.57 (s, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 1H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 3.50 (td, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 1.95 (m, 5H), 1.38 - 0.99 (m, 5H)
실시예 44 및 45
Figure pct00101
아민: 4-N-BOC-4-N-메틸-아미노피페리딘
실시예 44
메틸 -{1-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4-일}-아민; HCOOH 염
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.22 min, [M+H]+m/z 464.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.01 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 11.1 Hz, 2H)
실시예 45
메틸 -[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4-일-아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.21 min, [M+H]+m/z 464.2.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.44 - 8.29 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 4.33 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.19 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 1.85 (tt, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H).
실시예 46 및 47
Figure pct00102
아민: 4-아미노-1-BOC-피페리딘
실시예 46
1-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4- 일아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.20 min, [M+H]+m/z 450.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 4.06 (dt, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 1.91 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 10.6 Hz, 2H)
실시예 47
[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4-일-아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.10 min, [M+H]+m/z 450.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.60 (s, 1H), 8.50 - 8.36 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 4.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.16 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.35 (m, 2H)
실시예 48 및 49
Figure pct00103
아민: 2-아미노-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 48
7-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-7- 아자 - 스피로[3.5]논 -2- 일아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.37 min, [M+H]+m/z 490.2
1H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 7.66 (td, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 3.47 (ddd, J = 30.1, 20.6, 10.2 Hz, 4H), 2.96 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 12.6, 7.5 Hz, 3H), 1.81 (ddd, J = 22.6, 10.9, 5.6 Hz, 4H), 1.65 (dd, J = 12.3, 8.3 Hz, 2H)
실시예 49
(7- 아자 - 스피로[3.5]논 -2-일)-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.21 min, [M+H]+m/z 490.2
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.60 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.92 - 1.81 (m, 2H)
실시예 50
7-[6,7-디메틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-7- 아자 - 스피로[3.5]논 -2- 일아민 ; HCOOH 염
Figure pct00104
아민: 2-아미노-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS (방법 1): Rt = 7.00 min, [M+H]+ m/z 504.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.72 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 51 및 52
Figure pct00105
아민: 1-BOC-4-(아미노메틸)피페리딘
실시예 51
4-{[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 -시 클로펜타[a]나프탈렌 -5- 일아미노 ]- 메틸 }-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
HPLC-MS (방법 1): Rt=5.6 min, [M+H]+m/z 510.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 2.70 (d, J = 14.6 Hz, 5H), 2.00 (m, 1H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)
실시예 52
C-{1-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4-일}-메틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=2.85 min, [M+H]+m/z 410.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 - 8.38 (m, 2H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 4.18 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.78 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.27 (m, 2H)
실시예 53
(1- 아자 - 비시클로[2.2.1]헵 -4- 일메틸 )-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00106
아민: 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 히드로클로라이드
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.34 min, [M+H]+m/z 476.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 - 8.32 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 1H), 4.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.94 (td, J = 11.0, 5.1 Hz, 2H), 2.61 (dt, J = 12.1, 5.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 2H)
실시예 54
(1- 아자 - 비시클로[2.2.1]헵 -4- 일메틸 )-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00107
아민: 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 히드로클로라이드
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.18 min, [M+H]+m/z 475.4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.60 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 5.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 3.78 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.01 (td, J = 10.7, 4.9 Hz, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 5H), 2.41 (s, 2H), 1.69 (qd, J = 8.0, 3.5 Hz, 2H), 1.47 - 1.30 (m, 2H)
실시예 55 및 56
Figure pct00108
아민: 1-BOC-4-(아미노메틸)피페리딘
실시예 55
C-{1-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4-일}-메틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.46 min, [M+H]+m/z 464.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.30 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.92 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 2H)
실시예 56
[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4- 일메틸 -아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.19 min, [M+H]+m/z 464.3
1H NMR (700 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 3.46 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.02 (td, J = 12.9, 2.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.09 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.56 (td, J = 15.5, 4.0 Hz, 2H)
실시예 57 및 58
Figure pct00109
아민: 1-BOC-4-(아미노메틸)피페리딘
실시예 57
C-{1-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4-일}-메틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.54 min, [M+H]+m/z 464.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.03 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 2.83 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.42 (td, J = 12.1, 3.1 Hz, 2H)
실시예 58
[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4- 일메틸 -아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.32 min, [M+H]+m/z 464.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ8.54 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.36 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 12.9, 10.4 Hz, 2H), 2.16 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.58 - 1.35 (m, 2H)
실시예 59
C-{7-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-7- 아자 - 스피로[3.5]논 -2-일}-메틸아민
Figure pct00110
아민: 2-아미노메틸-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.38 min, [M+H]+ m/z 504.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)
실시예 60 및 61
Figure pct00111

아민: 2 1,8-디아자-스피로[4.6]운데칸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 60
5-(1,8- 디아자 - 스피로[4.6]운덱 -8-일)-6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 ; HCOOH 염
HPLC-MS (방법 1): Rt = 4.28 min, [M+H]+ m/z 504.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.26 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 4H), 1.90 (m, 4H)
실시예 61
6- 메틸 -5-(1- 메틸 -1,8- 디아자 - 스피로[4.6]운덱 -8-일)-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 ; HCl 염
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.48 min, [M+H]+ m/z 518.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.37 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.38 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.13 (m, 10H)
출발 물질로서 사용된 아민 내 불순물로 인해 2차 생성물이 얻어졌다.
실시예 62
메틸 -{1-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4-일}-아민; HCOOH 염
Figure pct00112
아민: 4-N-BOC-4-N-메틸-아미노피페리딘
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.15 min, [M+H]+ m/z 464.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.39 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.95 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 2.20 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H)
실시예 63
메틸 -{1-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4- 일메틸 }-아민
Figure pct00113
아민: 4-[(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.40 min, [M+H]+ m/z 478.1
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.95 (m, 7H), 2.76 (s, 3H), 1.96 (m, 3H), 1.61 (m, 2H)
실시예 64
메틸 -[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4- 일메틸 -아민
Figure pct00114
아민: 4-[(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS (방법 1): Rt= 3.49 min, [M+H]+ m/z 478.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.47 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.64 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.39 (m, 2H)
실시예 65
(7- 아자 - 스피로[3.5]논 -2-일)-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민; HCl 염
Figure pct00115
아민: 2-아미노-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.51 min, [M+H]+ m/z 490.1
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 4H)
실시예 66
7-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-7- 아자 - 스피로[3.5]논 -2- 일아민 ; HCl 염
Figure pct00116
아민: 2-아미노-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.53 min, [M+H]+ m/z 490.2
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.51 (m, 9H), 2.39 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 4H)
실시예 67
5-(2,9- 디아자 - 스피로[5.5]운덱 -9-일)-6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 ; HCl 염
Figure pct00117
아민: 2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.44 min, [M+H]+ m/z 504.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.40 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.82 (m, 8H)
실시예 68
5-(2,9- 디아자 - 스피로[5.5]운덱 -2-일)-6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 ; HCl 염
Figure pct00118
아민: 2,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS (방법 1): Rt = 4.50 min, [M+H]+ m/z 504.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.83 (m, 8H)
실시예 69
5-(2,6- 디아자 - 스피로[3.5]논 -2-일)-6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8-디 히 드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 ; HCl 염
Figure pct00119
아민: 2,6-디아자-스피로[3.5]노난-6- 카르복실산 tert-부틸 에스테르; 히드로클로라이드
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.37 min, [M+H]+ m/z 476.2
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.43 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 2H)
실시예 70
N-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-시클로헥산-1,4- 디아민 ; HCOOH 염
Figure pct00120
아민: 1-N-BOC-시스-1,4-시클로헥실디아민
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.22 min, [M+H]+ m/z 464.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.30 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.87 (m, 6H)
실시예 71
N-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-시클로헥산-1,4- 디아민
Figure pct00121
아민: 1-N-BOC-트랜스-1,4-시클로헥실디아민
HPLC-MS (방법 1): Rt = 4.00 min, [M+H]+ m/z 464.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.21 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.33 (m, 2H)
실시예 72
(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-[8,8,9- 트리메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00122
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt= 3.62 min, [M+H]+ m/z 506.5
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.52 (m, 3H, not clearly seen), 1.93 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.30 (m, 10H)
실시예 73
(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-[6,7,7- 트리메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00123
아민: (1-메틸-4-피페리디닐)메틸아민
HPLC-MS (방법 1): Rt= 3.33 min, [M+H]+ m/z 506.3
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.86 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (broad s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 4H), 1.17 (m, 6H)
실시예 74
N-[(S)-6,7-디메틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-시클로헥산-1,4- 디아민
Figure pct00124
아민: 1-N-BOC-트랜스-1,4-시클로헥실디아민
HPLC-MS (방법 1): Rt= 3.17 min, [M+H]+ m/z 478.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 77
7-[(S)-6,7-디메틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-7- 아자 - 스피로[3.5]논 -2- 일아민
Figure pct00125
아민: 2-아미노-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS (방법 1): Rt= 3.51 min, [M+H]+ m/z 504.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.44 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.6, 2.1 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 78
(7- 아자 - 스피로[3.5]논 -2-일)-[(S)-6,7-디메틸-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00126
아민: 2-아미노-7-아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS (방법 1): Rt= 3.41 min, [M+H]+ m/z 504.4
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 1H 8.62 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 4.33 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
일반적 방법 II
가스가 제거된 건식 1,4-디옥산 내의 적절한 클로라이드 (예: 5-클로로-6-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타-[a]나프탈렌)의 용액에 소듐 tert-부톡사이드 (1.7 eq), BINAP (0.09 eq), Pd2(dba)3 (0.05 equiv) 및 적절한 아민 (예: 1-BOC-4-(아미노메틸)피페리딘)을 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 6h 내지 8 h (110℃) 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과시키고 DCM으로 세척하였다. 크루드 혼합물을 수득하기 위해 용매를 진공하에서 제거하였다. 상기 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (Isolute/Flash, SiII, DCM 내의 7N 암모니아를 포함하는 2.5% MeOH) 또는 세미분출용 HPLC (Gemini C18 (150 10 mm; 5 m)으로 정제하였다, 용매 A: 0.1% 포름산을 포함하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴. 용리기울기: 40%의 A 내지 0%의 A).
실시예 79
4-{[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5- 일아미노 ]- 메틸 }-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00127
아민: 1-BOC-4-(아미노메틸)피페리딘
HPLC-MS (방법 1): Rt=6.50 min, [M+H]+m/z 564.3
1H NMR ( (300 MHz, CDCl3) δ8.60 (s, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 4.6, 3.4 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.29 - 4.05 (m, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.10 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.36 - 1.12 (m, 2H)
실시예 80
(4-플루오르-벤질)-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-9- 메틸 -8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00128
아민: 4-플루오르벤질아민
(4-플루오르-벤질)-[3-(4-메톡시-페닐)-9-메틸-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=7.21 min, [M+H]+m/z 421.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.7, 2H), 7.35 (dd, J = 8.0, 5.7, 2H), 7.02 (t, J = 8.6, 2H), 6.95 (d, J = 8.7, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.4, 2H), 4.29 (t, J = 3.9, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.51 - 3.37 (m, 2H)
실시예 81
(4-플루오르-벤질)-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00129
아민: 4-플루오르벤질아민
HPLC-MS (방법 1): Rt=6.82min, [M+H]+m/z 421.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.7, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.5, 2H), 6.95 (d, J = 8.7, 2H), 5.31 (t, J = 5.0, 1H), 4.54 (d, J = 5.2, 2H), 4.49 - 4.38 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.73 (s, 3H)
실시예 82
[2-(4-플루오르- 페닐 )-에틸]-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-9- 메틸 -8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00130
아민: 2-(4-플루오르-페닐)-에틸아민
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.43 (m, 2H), 8.07 - 8.01 (m, 4H), 7.05 - 6.98 (m, 10H), 4.87 (s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 14.1, 6.4, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.2, 2H)
중간체 40
2-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-2,7- 디아자 - 스피로[3.5]노난 -7-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00131
아민: 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS (방법 1): Rt=7.22 min, [M+H]+m/z 576.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 2.04 - 1.94 (s, 9H), 1.84 - 1.73 (m, 4H)
실시예 83
5-(2,7- 디아자 - 스피로[3.5]논 -2-일)-9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9-디 히 드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00132
건식 MeOH (3 mL) 내의 2-[9-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르, HCl (10 eq) (디옥산 내의 4M, 0.5 mL)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 MeOH (7N NH3)으로 세척하였다. 잔여물을 5-(2,7-디아자-스피로[3.5]논-2-일)-9-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌을 얻기 위해 반분취용 HPLC (Gemini C18 (150 10 mm; 5 m)를 사용하여 정제하였다, 용매 A: 0.1% 포름산을 포함하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴. 용리기울기: 40%의 A 내지 0%의 A).
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.27 min, [M+H]+m/z 476.2
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.48 (m, 1H), 8.37 - 8.26 (m, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.2, 1.5, 0.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 5.3, 2.8 Hz, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 4H), 1.85 - 1.69 (m, 4H)
실시예 84
4-{6- 메틸 -5-[(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-아미노]-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -3-일}-페놀
Figure pct00133
DCM 내의 [3-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아민 용액을 아르곤 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 이후, 보론트리브로마이드(DCM 내의 용액)를 방울단위로 첨가하고 상기 혼합물을 2일 동안 -20℃에서 유지하였다. 반응을 완료하기 위해 추가의 보론트리브로마이드 (~5 eq)와 연장된 반응 시간이 필요하였다. 반응이 끝난 뒤, -78℃에서 MeOH (~0.5 mL)의 첨가에 의해 과량의 보론트리브로마이드를 제거하였다. pH를 확인하고 상온에서 MeOH (NH3 7N)을 첨가하여 ~9로 조절하였다. 용매를 저온에서 제거하고 샘플을 1차로 역상 크로마토그래피로 정제한 뒤 4-{6-메틸-5-[(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일}-페놀을 수득하기 위해 세미분출용 HPLC (Gemini C18 (150 10 mm; 5 m)로 정제하였다, 용매 A: 0.1% 포름산을 포함하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴. 용리기울기: 40%의 A 내지 0%의 A) (6 mg, 61% 수율).
HPLC-MS (방법 3): Rt=2.67 min, [M+H]+m/z 410.5
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 8.25 (m, ArH, OH; 3H), 6.90 (m, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.40 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.5(m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.27- 1.23 (m, 2H)
일반적 방법 III
아세톤 (2 mL) 내의 적절한 아민 (예: C-{1-[6-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-피페리딘-4-일}-메틸아민의 혼합물을 포타슘 카르보네이트 (1 eq)로 처리하고 상온에서 4h 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (1.2 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 바람직한 생성물(예: 이소프로필-{1-[6-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-피페리딘-4-일메틸}-아민)을 얻기 위해 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔여물을 세미분출용 HPLC (Gemini C18 (150 10 mm; 5 m)로 정제하였다. 용매 A: 0.1% 포름산을 포함하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴. 용리기울기: 40%의 A 내지 0%의 A)
실시예 85
이소프로필-{1-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4- 일메틸 }-아민
Figure pct00134
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.34 min, [M+H]+m/z 506.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 0.5H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 4.21 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.68 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.55 - 1.32 (m, 2H), 1.20 (2s, 6H)
실시예 86
이소프로필-{1-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4- 일메틸 }-아민
Figure pct00135
HPLC-MS (5-100% B in 8 min, 0.6 mL/min): Rt=3.41 min, [M+H]+m/z 506.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 0.5H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 15.1, 11.0 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 5.3, 3.1 Hz, 2H), 2.86 (dt, J = 22.8, 9.3 Hz, 3H), 2.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.44 (dt, J = 20.4, 10.4 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 5.9 Hz, 6H)
실시예 87
이소프로필-{7-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-7- 아자 - 스피로[3.5]논 -2-일}-아민
Figure pct00136
HPLC-MS (방법 1): Rt= 3.61 min, [M+H]+ m/z 532.4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
일반적 방법 IV
아세토니트릴(및 한 방울의 DMF) 내의 적절한 아민 (예: [6-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-피페리딘-4-일메틸-아민), 적절한 알킬 할라이드(예: 시클로프로필메틸브로마이드) (1 eq) 및 Et3N (1 eq)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 6h 동안 100 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔여물을 DCM에 재용해시켜 HCl (2N aq.sol)로 세척하였다. 최종 생성물 (예: 1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일메틸)-[9-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-아민)을 수득하기 위해 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (Isolute/Flash, SiII, 5% DCM 내의 MeOH-7N 암모니아)로 정제하였다.
실시예 88
(1- 시클로프로필메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 -페닐)-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00137
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.53 min, [M+H]+m/z 518.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 5.12 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 3.34 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 9.8, 5.5 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 3H), 1.55 - 1.32 (m, 3H), 0.97 - 0.68 (m, 2H), 0.56 - 0.35 (m, 2H), 0.15 - 0.03 (m, 2H)
실시예 89
(1- 시클로프로필메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 -페닐)-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00138
HPLC-MS (방법 1): Rt=5.03 min, [M+H]+m/z 492.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.45 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.43 - 3.22 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 18.0, 7.8 Hz, 1H), 2.61 (td, J = 12.9, 3.1 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 12.6 Hz, 2H)
일반적 방법 V
건식 DMF(47 mL/mmol) 내의 적절한 아민 (예: 메틸-{1-[6-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-피페리딘-4-일메틸}-아민) (1 eq)의 용액에 Et3N (3 eq)을 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고 적절한 알킬 할라이드 (0.99 eq) (예: 에틸 브로마이드)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온으로 도달시켜 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 NaOH 수용액 (2M)의 방울을 첨가하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 바람직한 생성물(예: 에틸-메틸-{1-[6-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-피페리딘-4-일메틸}-아민)을 수득하기 위해 생성된 잔여물을 세미분출용 HPLC (Gemini C18 (150 10 mm; 5 m)로 정제하였다. 용매 A: 0.1% 포름산을 포함하는 물; 용매 B: 0.1%의 포름산을 포함하는 아세토니트릴. 용리기울기: 40%의 A 내지 0%의 A).
실시예 90
에틸- 메틸 -{1-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4- 일메틸 }-아민; HCOOH 염
Figure pct00139
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.46 min, [M+H]+ m/z 506.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.91 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
수율: 17%
실시예 91
(1-에틸-피페리딘-4- 일메틸 )-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민; 포름산을 포함하는 화합물
Figure pct00140
HPLC-MS (방법 1): Rt = 3.20 min, [M+H]+ m/z 492.3
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.58 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
일반적 방법 VI
상온에서 적절한 아민 (예: C-{1-[3-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-피페리딘-4-일}-메틸아민)의 THF 용액에 DMAP (1.5 eq) 및 아세트산 무수물 (1 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 48h 동안 교반하였다. 이후, DCM을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 소듐 비카르보네이트 (수용액)로 세척하고 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 불순물을 제거하기 위해 얻어진 잔여물을 실리카 플래쉬로 여과하였다. 바람직한 생성물(예: N-{1-[3-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드)을 수득하기 위해 잔여물을 세미분출용 HPLC (Gemini C18 (150 10 mm; 5 m)로 정제하였다, 용매 A: 0.1% 포름산을 포함하는 물; 용매 B: 0.1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴. 용리기울기: 40%의 A 내지 0%의 A).
실시예 92
N-{1-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4- 일메틸 }- 아세트아미드
Figure pct00141
HPLC-MS (방법 1): Rt=4.31 min, [M+H]+m/z 452.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.72 (m, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.29 - 3.13 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.31 (m, 2H)
실시예 93
N-{1-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-피페리딘-4- 일메틸 }- 아세트아미드
Figure pct00142
HPLC-MS (방법 1): Rt = 4.91 min, [M+H]+ m/z 506.2
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.96 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.33 (m, 4H), 3.12 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.64 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.26 (m, 3H)
실시예 94
4-[5-(4-플루오르- 벤질아미노 )-6,9-디메틸-6,7,8,9- 테트라히드로 -1,2,3a,4,6,9-헥사아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -3-일]-페놀
Figure pct00143
-78℃에서 아르곤 하에 (4-플루오르-벤질)-[3-(4-메톡시-페닐)-6,9-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-1,2,3a,4,6,9-헥사아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-아민 (0.05 g, 0.115 mmol, 1.0 eq)의 DCM (10 mL) 용액에 보론트리브로마이드 (1.15 mL, 1.15 mmol, 10.0 eq)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 -20℃에서 밤새 유지하였다. 추가적인 보론트리브로마이드 (2x1.0 mL)를 -78℃에서 첨가하고 2x6 h 동안 교반하였다. -78℃로 냉각하고, MeOH (5 mL)을 첨가하여 1 h 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 크루드 고체를 물로 저작하여 0℃로 냉각하였다. 4-[5-(4-플루오르-벤질아미노)-6,9-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-1,2,3a,4,6,9-헥사아자-시클로펜타[a]나프탈렌-3-일]-페놀 (0.045 g)을 얻기 위해 암모니아 용액 (32%)을 pH = 8이 될때까지 첨가하고 디에틸에테르로 건조시켰다.
HPLC-MS (방법 1): Rt=4.99 min, [M+H]+m/z 420.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.7, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 5.7, 2H), 7.14 (t, J = 8.8, 2H), 6.99 (t, J = 5.8, 1H), 6.80 (d, J = 8.8, 2H), 4.46 (d, J = 5.7, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).
실시예 95
1-(4-{2-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5- 일아미노 ]-에틸}-피페라진-1-일)- 에타논
Figure pct00144
상온에서 디메틸아미노피리딘 (13 mg, 0.103 mmol)을 THF (1 mL) 내의 [9-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-(2-피페라진-1-일-에틸)-아민 (33 mg, 0.069 mmol)혼합물에 첨가하고 추가의 아세트산 무수물 (0.01 mL, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 상온에서 24h 동안 교반하였다. 상기 반응을 DCM으로 희석시키고 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척하였다. 결합된 유기상을 건조(소듐 술페이트), 여과 및 농축하였다. 1-(4-{2-[9-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일아미노]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논을 얻기 위하여 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Isolute/Flash, SiII, DCM내의 0% 내지 20% MeOH)로 정제한 뒤 세미분출용 HPLC로 정제하였다.
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.19 min, [M+H]+m/z 521.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 6.2, 2.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.59 - 3.51 (m, 6H), 3.47 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 28.8 Hz, 6H), 2.04 (s, 3H)
실시예 95A
N-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-N-(2-피페라진-1-일-에틸)- 아세트아미드
Figure pct00145
1-(4-{2-[9-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일아미노]-에틸}-피페라진-1-일)-에타논의 합성 내에서 2차 생성물로서 N-[9-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-아세트아미드가 얻어졌다.
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.175 min, [M+H]+m/z 521.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 5.45 (brs, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70 - 3.48 (m, 8H), 2.82 - 2.48 (m, 6H), 2.11 (s, 3H)
수율: 28%
실시예 96
[2-(4- 메탄술포닐 -피페라진-1-일)-에틸]-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 -페닐)-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00146
0℃에서 아세토니트릴 (1.22 mL) 내의 [9-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-(2-피페라진-1-일-에틸)-아민 (38 mg, 0.079 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.033 mL, 0.208 mmol)을 첨가하고 이어서 추가의 메탄술포닐 클로라이드 (0.008 mL, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 반응을 24h 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척하였다. 결합된 유기상을 건조(소듐 술페이트), 여과 및 농축하였다. [2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-에틸]-[9-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-아민을 얻기 위하여 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Isolute/Flash, SiII, DCM내의 0% 내지 1% MeOH)로 정제한 뒤 세미분출용 HPLC로 정제하였다.
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.47 min, [M+H]+m/z 557.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 5.31 (brs, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62 - 3.47 (m, 4H), 3.40 - 3.24 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.80 - 2.58 (m, 6H)
실시예 96A
N-[9- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-8,9- 디히드로 -7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-N-(2-피페라진-1-일-에틸)- 메탄술폰아미드
Figure pct00147
N-[9-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-메탄술폰아미드는 [2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-에틸]-[9-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-8,9-디히드로-7H-6-옥사-1,2,3a,4,9-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-아민의 합성 내에서 2차 생성물로서 얻어졌다.
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.09 min, [M+H]+m/z 261.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.29 (m, 1H), 5.70 (brs, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.43 (dt, J = 5.7, 3.9 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 16.0, 10.4 Hz, 6H)
수율: 23%
일반적 방법 VII
0℃ 에서 적절한 아닐린 (예: [6-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민) (1 eq)의 DMF (75 mL/mmol) 용액을 일 부분의 NaH (10 eq)에 첨가하였다. 무색의 혼합물이 황색으로 변하고, 작은 방울이 관찰되었다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 에서 20분 동안 교반하고 이후 MeI을 방울 단위로 첨가하였다 (32 eq). 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고 2시간 동안 상온에서 더 교반하였다. 반응 혼합물을 브라인으로 켄칭(quench)하고 EtOAc로 추출하였다 (x4). 혼합된 유기층을 Na2SO4 무수물로 건조시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 원하는 최종 생성물 (예: 메틸-[6-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민)을 얻기 위하여 얻어진 잔여물을 세미분출용 HPLC 로 정제하였다.
실시예 97
메틸 -[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-( 테트라히드로 -피란-4-일)-아민
Figure pct00148
HPLC-MS (방법 1): Rt = 5.84 min, [M+H]+ m/z 465.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 2H)
실시예 98
메틸 -[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민
Figure pct00149
HPLC-MS (방법 1): Rt = 4.14 min, [M+H]+ m/z 494.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47 (m, 4H)
실시예 99
시클로프로필메틸 -[3-(4-플루오르- 페닐 )-6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00150
nBuOH (1.6 mL) 내의 5-클로로-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌 (90 mg, 0.399 mmol) 및 시클로프로판메틸아민 (0.17 mL, 1.994 mmol)의 혼합물을 185℃에서 3h 동안 마이크로파 조사 하에 가열시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 시클로프로필메틸-(6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일)-아민 (72 mg)에 상응하는 엷은 황색 고체를 얻기 위해 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Isolute/Flash, SiII, DCM 내 0% 내지 4% MeOH) 로 정제하였다.
HPLC-MS (): Rt=3.09 min, [M+H]+m/z 261.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 5.06 (brs, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.22 - 1.06 (m, 1H), 0.66 - 0.51 (m, 2H), 0.34 - 0.23 (m, 2H)
시클로프로필메틸-(6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일)-아민 (72 mg, 0.277 mmol) 및 클로로포름 (0.73 mL) 내의 N-브로모석신이미드 (59 mg, 0.332 mmol)의 혼합물을 상온에서 24h 동안 교반하였다 . 반응물을 DCM으로 희석시키고 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 세척하였다. 혼합된 유기층을 건조(소듐 술페이트), 여과 및 농축시켰다. (3-브로모-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일)-(2-메틸-부틸)-아민을 얻기 위하여 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Isolute/Flash, SiII, DCM 내 0% 내지 1% MeOH)로 정제하였다. (13 mg, 14% 수율).
하기 반응에 의해 동일한 중간체가 얻어졌다:
3-브로모-5-클로로-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌 (23 mg, 0.076 mmol) 및 nBuOH (0.5 mL) 내의 시클로프로판메틸아민 (6 mg, 0.091 mmol)의 혼합물을 185℃에서 4h 동안 마이크로파 조사하에서 가열시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시켰다. (3-브로모-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일)-(2-메틸-부틸)-아민을 얻기 위하여 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Isolute/Flash, SiII, DCM 내 0% 내지 1% MeOH)로 정제하였다 (10 mg, 39% 수율).
1,4-디옥산 (0.3 mL) 및 물 (0.2 mL) (3-브로모-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일)-(2-메틸-부틸)-아민 (13 mg, 0.038 mmol), 4-플루오르페닐보론산 (6 mg, 0.046 mmol), Pd(PPh3)4 (1 mg, 0.00038 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (37 mg, 0.115 mmol)의 혼합물을 140℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 가열시켰다. 상기 반응물을 DCM으로 희석하고 물을 첨가하였다. 유기층을 분리, 건조(소듐 술페이트), 여과 및 농축시켰다. 시클로프로필메틸-[3-(4-플루오르-페닐)-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-아민을 얻기 위하여 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Isolute/Flash, SiII, DCM 내 0% 내지 1% MeOH)로 정제하였다.
HPLC-MS (방법 1): Rt=5.15 min, [M+H]+m/z 356.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (dd, J = 9.0, 5.5, 2H), 7.20 (t, J = 8.8, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 7.1, 5.2, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 0.69 - 0.57 (m, 2H), 0.34 (q, J = 4.8, 2H)
수율: 64%
실시예 100
[3-(4-플루오르- 페닐 )-6- 메틸 -7,8- 디히드로 -6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 -시클로펜타[ a]나프탈렌 -5-일]-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-아민
Figure pct00151
하기 반응 순서는 3-브로모-5-클로로-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌으로부터 출발한 시클로프로필메틸-[3-(4-플루오르-페닐)-6-메틸-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-아민을 기재하였다.
HPLC-MS (방법 1): Rt=3.37 min, [M+H]+m/z 412.2
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.26 (dd, J = 9.0, 5.4, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.8, 2H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 3.43 (d, J = 11.8, 2H), 3.28 (d, J = 6.6, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.94 (t, J = 12.5, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.19 - 2.02 (m, 1H), 1.97 (d, J = 13.7, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 2H)
실시예 101
5-피페리딘-1-일-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6,9- 디옥사 -1,2,3a,4-테트라아자- 시클로펜타[a]나프탈렌
Figure pct00152
5-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리다진 (300 mg, 1.74 mmol) 및 n-BuOH (2 mL) 내의 피페리딘 (0.69 mL, 6.92 mmol)의 혼합물을 150℃ 에서 1.5h 동안 MW 조사 하에 가열시켰다. 냉각 후, 상기 혼합물을 EtOAc (200 mL)에 첨가하고 NaHCO3 (포화 수용액) (25 mL)을 첨가하여 유기상을 분리시켰다. 혼합된 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 감압 하에서 제거하였다. 황색 고체인 5-피페리딘-1-일-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리다진을 수득하기 위해 얻어진 잔여물을 시클로헥산/펜탄으로부터 재결정에 의해 정제하였다(342 g, 89% 수율).
HPLC-MS (방법 4): Rt=0.826 min, [M+H]+m/z 222.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 12.8, 8.1 Hz, 4H), 1.69 (m, 6H)
THF (5 mL) 내의 5-피페리딘-1-일-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리다진 (62 mg, 0.28 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이후, 리튬 디이소프로필 아미드 (THF/헵탄/에틸벤젠 내의 1.3 N) (0.46 mL, 0.6 mmol) 용액을 방울단위로 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 헥사클로로에탄 (142 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 -78℃ 에서 1h동안 교반하였다. -78℃에서 반응물을 수용성 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다 (4 x 50 mL). 혼합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공 하에서 제거하였다. 황색 고체인 5-클로로-8-피페리딘-1-일-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리다진을 수득하기 위하여 얻어진 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 7:3 내지 1:1)로 정제하였다 (49 mg,70 % 수율).
HPLC-MS (방법 4): Rt=3.81 min, [M+H]+m/z 256.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.43 - 4.30 (m, 4H), 3.41 - 3.31 (m, 4H), 1.62 (d, J = 9.8 Hz, 6H)
n-BuOH (2 mL) 내의 5-클로로-8-피페리딘-1-일-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리다진 (50 mg, 0.20 mmol) 및 3-(트리플루오르메톡시)벤조히드라지드 (67 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 185℃에서 1.5h 동안 마이크로파 조사 하에 가열시켰다. 냉각 후, 상기 혼합물을 EtOAc (250 mL) 및 포화 수용성 NaHCO3 (25 mL)에 첨가하였다. EtOAc로 추출 후, 혼합된 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc이후 EtOAc/MeOH 100:1)로 정제하여 얻어진 흰색 고체를 흰색 고체인 28 mg의 5-피페리딘-1-일-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-7,8-디히드로-6,9-디옥사-1,2,3a,4-테트라아자시클로펜타[a]나프탈렌을 얻기 위하여 C-18 컬럼 크로마토그래피(물 내지 물/MeCN 1:1 혼합물)로 추가로 정제하였다 (34% 수율).
HPLC-MS (방법 1): Rt= 6.24 min, [M+H]+ m/z 422.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 1.65 (m, 6H)
실시예 102
시클로프로필메틸 -[3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8- 디히드로 -6,9- 디옥사 -1,2,3a,4-테트라아자- 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00153
n-BuOH (4 mL) 내의 5-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리다진 (300 mg, 1.74 mmol) 및 시클로프로판메틸아민 (0.60 mL, 6.92 mmol) 의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 11h 동안 가열시켰다. 냉각한 뒤, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 EtOAc) 로 정제된 잔여물을 얻기 위해 용매를 진공 하에서 제거하여 얻어진 잔여물을 무색 오일인 원하는 화합물 시클로프로필메틸-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리다진-5-일)-아민을 얻기 위하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 EtOAc)로 정제하였다 (278 mg, 77% 수율).
HPLC-MS (방법 4): Rt= 0.42 min, [M+H]+ m/z 208.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 4.67 (bs, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 7.1, 5.3 Hz, 2H), 1.14 (qd, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.28 (q, J = 4.6 Hz, 2H)
아세토니트릴 (5 mL) 내의 시클로프로필메틸-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리다진-5-일)-아민 (150 mg, 0.72 mmol) 및 N-클로로석신이미드 (145 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 120℃로 18h 동안 가열시켰다. 냉각 후, 용매를 감압하에서 제거하여 얻어진 잔여물을 황색 고체인 (8-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리다진-5-일)-시클로프로필메틸-아민을 얻기 위하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산/EtOAc 1:1 혼합물)로 정제하였다 (158 mg, 91% 수율).
HPLC-MS (방법 4): Rt= 0.99 min, [M+H]+ m/z 242.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.45 (bs, 4H), 3.40 (dd, J = 7.1, 5.4 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.29 (q, J = 4.7 Hz, 2H)
n-BuOH (5 mL) 내의 (8-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리다진-5-일)-시클로프로필메틸-아민 (154 mg, 0.63 mmol) 및 3-(트리플루오르메톡시)벤조히드라지드 (210 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 185℃에서 2h 동안 마이크로파 조사 하에 가열시겼다. 냉각 후, 상 기 혼합물을 EtOAc (250 mL)에 넣고 NaHCO3 (포화 수용액) (25 mL)을 첨가하였다. EtOAc로 추출한 뒤, 혼합된 유기상을 건조 (Na2SO4)하고 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 및 EtOAc/MeOH 100:1 혼합물)로 정제하여 얻은 흰색 고체를 흰색 고체인 시클로프로필메틸-[3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-7,8-디히드로-6,9-디옥사-1,2,3a,4-테트라아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-아민을 얻기 위해 추가로 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (희석액으로서 물 내지 물/MeCN 1:1 혼합물)로 정제하였다(19 mg).
HPLC-MS (방법 1): Rt= 5.75 min, [M+H]+ m/z 408.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.22 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.26 (m, 2H)
실시예 103
(1- 메틸 -1- 옥시 -피페리딘-4- 일메틸 )-[6- 메틸 -3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6- 펜타아자 - 시클로펜타[a]나프탈렌 -5-일]-아민
Figure pct00154
(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-[6-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-아민 (0.080 g, 0.168 mmol)을 건식 DCM (8 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.094 g, 0.419 mmol)을 첨가하였다. 용액이 황색으로 변하였다. 아이스 베스를 제거하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. DCM (10 mL)을 첨가하고 용액을 포화 소듐 비카르보네이트로 세척하였다 (2x5 mL). 혼합된 유기상을 소듐 술페이트로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 6mg의 (1-메틸-1-옥시-피페리딘-4-일메틸)-[6-메틸-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-7,8-디히드로-6H-9-옥사-1,2,3a,4,6-펜타아자-시클로펜타[a]나프탈렌-5-일]-아민을 얻기 위해 얻어진 잔여물을 바이오 파지 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (100% DCM 에서 100% MeOH)로 정제하였다.
HPLC-MS (방법 1): Rt= 3.27 min, [M+H]+ m/z 494.0
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.28 (m, 6H), 3.17 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.05 (m, 3H), 1.78 (m, 2H)
실시예 104
PIM -1, PIM -2 및 PIM -3 생화학적 활성
실시예의 선택된 화합물의 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3 내에서 생화학적 활성을 하기 표에 나타내었다:
실시예 번호 PIM1 IC50 (M)
4 8.11E-07
5 1.72E-08
9 5.24E-08
7 2.52E-08
14 5.83E-07
15 4.35E-06
22 6.78E-07
100 1.81E-07
실시예 105
분석 데이터 및 PIM -1, PIM -2 및 PIM -3 생화학적 활성
실시예 화합물에서 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3 내에서 생화학적 활성은 하기 표에 반정량적 결과 [IC50 <100 nM (+++), 100 nM<IC50<1 mM (++), IC50 >1 mM (+)]로 나타내었다:
Figure pct00155
실시예 106
조합 분석
생체 외 MTT 세포 증식 분석에서 본 발명의 화합물 및 다양한 화학치료제의 조합에 대해 조합 지수(CI)를 계산하였다 [CI < 0.1 (++++), 0.1<CI< 0.3 (+++), 0.3<CI<0.7 (++), 0.7<CI<1.2 (+)]:
세포주 암 유형 화학치료제 화학치료제
EC50 [μM]		 실시예
번호		 실시예
EC50 [μM]		 조합 지수
(CI)		 상승 효과
MV4:11 백혈병
(AML)		 GDC-0941 0.5 16 5 0.585 ++
외투세포
림프종		 lapatinib 5 16 10 0.289 +++
MV4:11 백혈병
(AML)		 GDC-0941 0.5 56 0.5 0.024 ++++
MV4:11 백혈병
(AML)		 PD-0332991 1 56 0.5 0.309 ++
MV4:11 백혈병
(AML)		 GDC-0879 12.5 56 0.5 0.604 ++
SKMEl 19 악성
흑색종		 GDC-0879 0.3 56 6 0.516 ++
SKMEl 19 악성
흑색종		 PD-0332991 3 56 6 0.568 ++
MiaPaca-2 이자 lapatinib 20 48 5 0.57 ++
MV4:11 백혈병
(AML)		 GDC-0941 0.5 48 1 0.3 +++
MV4:11 백혈병
(AML)		 lapatinib 10 48 1 0.548 ++
Jeko-1 외투세포
림프종		 GDC-0941 2 48 2.5 0.718 +
Jeko-1 외투세포
림프종		 lapatinib 5 48 2.5 0.244 +++
SKMEl 19 악성
흑색종		 GDC-0879 0.3 48 3 0.319 ++
SKMEl 19 악성
흑색종		 GDC-0941 4 48 4 0.571 ++
DU145 전립선 Taxptere 0.025 48 15 0.704 +
A549 폐 선암 GDC-0941 12 48 6 0.12 +++
HTC116 결장암 PD-0325901 1.25 48 10 0.759 +
HTC116 결장암 lapatinib 10 48 10 0.608 ++
NCI
H1975		 비소세포
폐암		 GDC-0941 10 48 5 0.038 ++++
실시예 107
세포 데이터 : H1299Pim1 세포에서 세포 ELISA 에 의한 BadP S112 억제
반정량적 결과에 의해 나타나는 Bad 인산화를 억제하는 실시예의 화합물의 효능 [EC50 <250 nM (+++), 250 nM<EC50< 1 μM (++), 1 μM<EC50<10 μM (+)]:
실시예 번호 EC50 BadP ELISA H1299Pim1
2 ++
5 ++
7 +
9 +
12 +++
17 +
20 ++
27 +++
29 +++
31 +
34 +
37 +
40 ++
49 ++
52 +
54 ++
57 +
58 +
59 ++
60 +++
62 +++
65 +
66 +
69 +++
81 +
86 +
88 +
91 ++
100 +
101 +

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염,
    Figure pct00156

    여기서:
    R1 및 R2는 독립적으로 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R6)(R6a)- 및 -N(R6)-로부터 선택되고;
    각각의 R6 및 R6a는, 본원에서 사용되는 각각의 경우, 독립적으로 수소, -C(O)NHRd1, -C(O)Rd2 또는 Rd3을 나타내고;
    Rd1, Rd2 및 Rd3은 독립적으로 E1으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -12 알킬을 나타내고;
    상기 R1 및 R2사이의 -CH2-CH2- 부분은 E2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R3 은 선택적으로 E3으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 아릴을 나타내고;
    R4는 화학식 IA의 부분을 나타내고,
    Figure pct00157

    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, -C(O)-C1 -11 알킬, -S(O)2-C1 -11- 알킬, C1 -12 (예를 들어 C1 -8) 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중, 후자의 네 그룹은 선택적으로 =O, =NOR7a 및 Q1로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고(이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 Q2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다); 또는
    Ra 및 Rb는 이들이 필연적으로 부착되는 필요한 질소원자와 함께, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 7-원자 시클릭 그룹을 형성하기 위하여 함께 연결되고, 및 이러한 고리는 선택적으로:
    (a) 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원자 포화 헤테로시클로알킬 그룹, 3- 내지 12-원자 포화 카보시클릭 고리, 또는 불포화 5- 내지 12-원자 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리인 제 2의 고리에 융합되고;
    (b) 제1 3- 내지 7-원자 고리의 임의의 두 개의 비-인접 원자를 연결하는(즉, 다리구조를 형성하는) 연결기 그룹 -(C(Rx)2)p- 및/또는 -(C(Rx)2)r-O-(C(Rx)2)s- (여기서 p는 1 또는 2; r은 0 또는 1; s는 0 또는 1; 및 각 Rx는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다)을 포함하고;
    (c) 3- 내지 12-원자 포화 카보시클릭 고리 또는 산소 및 질소로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원자 포화 헤테로시클로알킬 그룹인 제 2 고리를 포함하고, 제 2 고리는 제 1의 고리와 제 2 고리에 공통인 하나의 탄소원자에 의해 제 1의 고리와 함께 연결되고 (즉, 스피로-사이클을 형성한다),
    Ra 및 Rb의 연결에 의해 정의된 모든 시클릭 그룹은 =O, =NOR7b 및 E4로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    본원에서 사용되는 각각의 경우, 각각의 Q1 및 Q2는 독립적으로: 할로, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -C(=Y)N(R10a)-OR11c, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR10a, -OC(=Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, -OP(=Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, C1 -12 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 =O, =S, =N(R10a) 및 E5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 E6로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다)을 나타내고;
    R7a 및 R7b는 독립적으로 수소 또는 하나 또는 그 이상의 불소원자로 선택적으로 치환되는 C1 -6 알킬을 나타내고;
    각각의 R11c는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, C1 -12 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 =O, =S, =N(R20) 및 E7으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고 (이 중 후자의 두 그룹은 E8로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) 나타내고;
    각각의 R10a, R11a 및 R12a는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, 수소, C1 -12 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 =O, =S, =N(R20) 및 E7 으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 E8로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다); 또는
    R10a, R11a 및 R12a 중 임의의 관련 쌍은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불포화도를 포함하고, 고리는 선택적으로 =O, =S, =N(R20) 및 E9로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 4- 내지 20-원자 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고;
    각각의 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8 및 E9는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우:
    (i) Q4;
    (ii) =O 및 Q5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1 -12 알킬을 나타내거나; 또는
    E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8 또는 E9 그룹 중 임의의 두 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불포화도를 포함하고, 고리는 =O 및 J1로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 3- 내지 12-원자 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고;
    각각의 Q4 및 Q5는 독립적으로 본원에서 사용되는 각각의 경우: 할로, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -C(=Y)N(R20)-O-R21a, -OC(=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, -OC(=Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y)R21, -N(R22)C(=Y)OR21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y)R20, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, C1 -6 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 =O 및 J2로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고 (이 중 후자의 두 그룹은 J3로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다);
    각각의 Y는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, =O, =S, =NR23 또는 =N-CN을 나타내고;
    각각의 R21a는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, C1 -6 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 J4 및 =O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 J5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다)을 나타내고;
    각각의 R20, R21, R22 및 R23는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, 수소, C1 -6 알킬, 헤테로시클로알킬 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 J4 및 =O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고 (이 중 후자의 두 그룹은 선택적으로 J5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된다); 또는
    R20, R21 및 R22 중 임의의 관련 쌍은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불포화도를 포함하고, 고리는 선택적으로 J6 및 =O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 4- 내지 20-원자 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고;
    각각의 J1, J2, J3, J4, J5 및 J6는 독립적으로 본원에서 사용되는 각각의 경우:
    (i) Q7;
    (ii) C1 -6 알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내고, 이의 둘 다는 선택적으로 =O 및 Q8로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되고;
    각각의 Q7 및 Q8는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우: 할로, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(O)2R50, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R50 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소원자로 치환되는 C1 -6 알킬을 나타내고;
    각각의 Ya는 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, =O, =S, =NR53 또는 =N-CN을 나타내고;
    각각의 R50, R51, R52 및 R53은 독립적으로, 본원에서 사용되는 각각의 경우, 수소 또는 선택적으로 플루오르, -OR60 및 -N(R61)R62로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬을 나타내거나; 또는
    R50, R51 및 R52 중 임의의 관련 쌍은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불포화도를 포함하고, 고리는 선택적으로 =O 및 C1 -3 알킬로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 3- 내지 8-원자 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고;
    R60, R61 및 R62는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소원자로 치환되는 C1 -6 알킬을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물의 R1, R2 및 X-함유 고리는 다음의 화학식을 나타내는 화합물:
    Figure pct00158

    여기서, 굴곡의 선은 화학식 I의 화합물의 필요한 트리아졸로피리다진에 부착되는 부분을 나타내고, 상기 고리의 관련 있는 탄소원자의 각각은 R6 또는 R6a 로(적절하게) 치환될 수 있고, 여기서 상기 치환기는 수소 이외의 기를 나타내고, 각각의 R6 및 R6a는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R3은 페닐, 또는, 이환식 9- 또는 10-원자 그룹을 나타내고 (벤젠 고리를 통해 화학식 I의 필요한 트리아졸로피리다진에 부착된), 여기서 이환식 헤테로아릴 그룹은 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, R3 그룹은 선택적으로 E3 (또는 J1; 적절하게)로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되고;
    R4는 다음의 화학식 그룹을 나타내고:
    Figure pct00159

    Figure pct00160

    여기서, 굴곡의 선은 화학식 I의 화합물의 필요한 트리아졸로피리다진에 부착되는 부분을 나타내고, Ra /b는 Ra 또는 Rb를 나타내고, 및 다른 정수(integer)는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2는 독립적으로 -NR6-, -O- 또는 -C(R6)(R6a)-나타내고; R6 및 R6a는 독립적으로 수소 또는 Rd3를 나타내고; Rd3 는 C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸)을 나타내고; 상기 R1 및 R2 사이의 -CH2-CH-2- 부분은 치환되지 않고; R3은 선택적으로 E3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들어 1 또는 2개의) 치환기(들)로 (예를 들어, R3이 페닐인 경우, 메타 또는 파라-위치에) 치환되는 아릴(예를 들어 페닐)을 나타내거나, 또는 아릴 (예를 들어 페닐) 그룹의 인접한 탄소원자에 부착된 경우, 임의의 두 개의 E3 치환기는 하나의 또는 바람직하게는 두 개의 이중결합을 포함하는 추가의 3- 내지 6-원자 (예를 들어 5-원자) 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고; Ra 및 Rb 중 하나는 수소, -C(O)C1-2 알킬 (예를 들어 -C(O)CH3), -S(O)2C1-2 알킬 (예를 들어 -S(O)2CH3) 또는 C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸)을 나타내고, 및 다른 하나는 수소 이외의 다른 치환기(또는 상기 그룹)을 나타내고; Ra 및 Rb 중 하나가 치환기인 경우 (상기 참조), 이는: (i)선택적으로 Q1으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬; (ii) 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 하나 또는 두 개의 (예를 들어, 하나의) 헤테로원자(들)를 포함하는 5- 또는, 바람직하게는 6-원자 헤테로시클로알킬 그룹)을 나타내고, 여기서 헤테로시클로알킬 그룹은 선택적으로 Q1으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 바람직하게는 추가의 헤테로원자를 포함하지 않는 3- 내지 7-원자 고리 (예를 들어, 5- 또는, 바람직하게는, 4-, 6- 또는 7-원자 고리)를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고, 여기서 상기 고리는 하나의 원자를 통해 추가의 4- 내지 6-원자 고리 (예를 들어, 4-, 5- 또는 6-원자 고리)에 연결될 수 있고, 모든 시클릭 그룹은 선택적으로 E4로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되고; Q1은: -N(R10a)R11a; -OR10a; 선택적으로 =O 및, 바람직하게는 E5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는 C1 -6 알킬; 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 하나 또는 그 이상의 (예를 들어 1 또는 2개의) 헤테로원자(들)를 포함하는 5- 또는, 바람직하게는 6-원자 헤테로시클로알킬 그룹, 여기서, 헤테로시클로알킬 그룹은 선택적으로 =O 및 E5로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로시클알킬 그룹은 추가로 다리 연결될 수 있고, 즉, 두 개의 비-인접 원자); 아릴 (E6로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 그룹)을 나타내고; E2는 C1 -3 알킬 (예를 들어, 메틸과 같은 C1 -2 알킬)을 나타내고; E3은 Q4, 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 Q5 치환기로 치환되는 C1 -3 알킬 (예를 들어, 메틸) (그래서, 예를 들어 트리플루오르메틸 그룹을 형성하는)을 나타내고; 또는 두 개의 E3 그룹은 바람직하게는 1 또는 2개의 (예를 들어, 하나의) 헤테로원자(들)를 포함하는 방향족 (예를 들어 5-원자) 고리를 형성하기 위하여 함께 연결될 수 있고; E4는 Q4, 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 (예를 들어, 하나의) Q5 치환기로 치환되는 C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸)나타내고; E5는 Q4 또는 C1 -6 알킬을 나타내고; E6은 Q4을 나타내고; Q4는 할로 (예를 들어, 플루오르), -CN, -OR20, -N(R20)R21, -C(=Y)R20, -C(=Y)OR20, -S(O)2R20 또는 헤테로시클로알킬 (선택적으로 J2로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되는)을 나타내고; 및/또는 Q5는 C1 -6 알킬 (바람직하게는 비치환된) 또는, 바람직하게는, 할로 (예를 들어 플루오르), -N(R20)R21 또는 -N(R22)C(=Y)R21를 나타내는 화합물.
  4. 전 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    R10a 및 R11a는 독립적으로 수소 또는, 바람직하게는, C1 -3 알킬 (예를 들어 메틸)을 나타내고; R20은 수소 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 J4 치환기로 치환되는 C1 -4 알킬 (예를 들어 에틸 또는, 바람직하게는, 메틸, 이소프로필 또는 tert-부틸) (특히 J4는 플루오르와 같은 할로를 나타내고, R20은 따라서 트리플루오르메틸 그룹일 수 있다)을 나타내고; R21은 수소 또는 C1 -4 (예를 들어, C1 -3) 알킬 (예를 들어 이소프로필 또는 바람직하게는, 메틸)을 나타내고; R22는 수소를 나타내고; Y는 =O를 나타내고; J4는 Q7을 나타내고; 및/또는 Q7은 할로 (예를 들어, 플루오르)를 나타내는 화합물.
  5. 약제로서의 사용을 위한 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염.
  6. 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염을 포함하는 약학적 제형.
  7. PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3의 억제를 원하고 및/또는 필요로 하는 질병 치료에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염.
  8. PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3의 억제를 원하고 및/또는 필요로 하는 질병 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염의 용도.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 질병은 암, 면역계 질환, 심혈관계 질환, 바이러스성 감염, 염증, 대사/내분비 기능장애, 신경성 장애, 폐색성 기도질환, 알레르기성 질환, 염증성 질환, 면역억제, 일반적으로 장기 이식-관련 장애, AIDS-관련 장애, 전립성 비대증, 가족성 선종성 용종증(familial 선종(adenoma)tosis polyposis), 신경-섬유종성 용종증(neuro-섬유matosis psoriasis), 골 질환, 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화증-관련 맥관 활근 증식, 폐섬유증, 관절염 사구체신염 및 수술 후 협착증, 재협착증, 뇌졸증, 당뇨, 간비대, 알츠하이머병, 낭포성 섬유증, 호르몬-관련 질환, 면역결핍 장애, 파괴성 골 질환, 감염성 질환, 세포사-관련 증상, 트롬빈-유인 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병, 간 질환, T 세포 활성-관련 병적 면역 증상, CNS 질환, 및 다른 관련 질환인 화합물 또는 용도.
  10. PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3의 억제를 원하고 및/또는 필요로 하는 질병을 앓거나 또는 걸리기 쉬운 환자에게 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3의 억제를 원하고 및/또는 필요로 하는 질병의 치료방법.
  11. (A) 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염; 및
    (B) 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제,
    를 포함하고,
    여기서, 성분 (A) 및 (B) 각각은 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합으로 제형화 되는 복합제품.
  12. (i) 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응,
    Figure pct00161

    여기서, L1은 적합한 이탈기를 나타내고, 및 R1, R2, R3 및 X는 정의된 바와 같고,
    R4-H III
    여기서, R4는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    (ii) 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응,
    Figure pct00162

    여기서, L3은 적합한 이탈기를 나타내고, 및 R1, R2, X 및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    R3-L4 V
    여기서, L4는 적합한 기(group)를 나타내고, 및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    (iii) 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물의 반응,
    Figure pct00163

    여기서, R4L1은 L1 또는 R4를 나타내고, 및 R1, R2, R4, X 및 각각의 L1은 제 1 항 또는 상기에 정의된 바와 같고,
    R3-C(O)-N(H)NH2 VII
    여기서, R3은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    (iv) R1 및 R2가 독립적으로 O-, -S- 및 -NR6-로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 위한 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응,
    Figure pct00164

    여기서, R1a 및 R2a는 독립적으로 -O-, -S- 및 -NR6-를 나타내고, 및 R3 및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    L5-X-L6 IX
    여기서, L5 및 L6은 독립적으로 적합한 이탈기를 나타내고, 및 X는 제 1 항에 정의된 바와 같은,
    반응을 포함하는 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염과 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 제 6 항에 정의된 약학적 제형의 제조방법.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염, 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 제 11 항에 정의된 복합제품의 제조방법.
KR1020127020212A 2009-12-31 2010-12-31 키나제 억제제로서의 사용을 위한 삼환식 화합물 KR20120111739A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09380202.3 2009-12-31
EP09380202 2009-12-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120111739A true KR20120111739A (ko) 2012-10-10

Family

ID=42200029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127020212A KR20120111739A (ko) 2009-12-31 2010-12-31 키나제 억제제로서의 사용을 위한 삼환식 화합물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9682991B2 (ko)
EP (1) EP2519526B1 (ko)
JP (1) JP5913126B2 (ko)
KR (1) KR20120111739A (ko)
CN (1) CN102791715B (ko)
AU (1) AU2010338038B2 (ko)
CA (1) CA2786002C (ko)
IL (1) IL220701A0 (ko)
NZ (1) NZ601033A (ko)
SG (1) SG182297A1 (ko)
WO (1) WO2011080510A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
WO2013004984A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005041A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2014072261A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolo compounds
CN113855675A (zh) * 2018-05-22 2021-12-31 郑州大学第一附属医院 基于胆囊癌标志物的试剂盒及药物
CA3195592A1 (en) * 2020-10-16 2022-04-21 Xiaohui Liu Triheterocyclic derivative, and pharmaceutical composition and application thereof
CN113214255B (zh) * 2021-04-22 2023-09-29 无锡合全药业有限公司 2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯及其盐的合成方法
WO2023099072A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Compounds
EP4279074A1 (en) * 2022-05-19 2023-11-22 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin Azolo compounds for treatment of fibrotic diseases

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS603080B2 (ja) * 1976-08-10 1985-01-25 三菱化学株式会社 Ｓ―トリアゾロ〔３，４ ―α〕〔５，６，７，８〕テトラヒドロ フタラジン類
GR70309B (ko) 1979-10-29 1982-09-08 Dow Chemical Co
FI81350C (fi) 1982-01-18 1990-10-10 Lepetit Spa Analogfoerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt aktiva 6-substituerade s-triatsolo/3,4-a/ ftalazinderivat.
US4487930A (en) 1982-09-07 1984-12-11 The Dow Chemical Company 6-[(Cyclic amino)alkylamino]-tetrahydrotriazolo[3,4-a]phthalazines
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5011835A (en) 1990-02-07 1991-04-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Substituted triazolopyridazines, pharmaceutical compositions and use
US5698582A (en) 1991-07-08 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5750561A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
US5714512A (en) 1991-07-08 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Compositions containing taxane derivatives
TW211013B (ko) 1991-12-27 1993-08-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
LT3200B (en) 1992-03-18 1995-03-27 Takeda Chemical Industries Ltd Triazolopyridazine methodfor production thereof and use
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
EP0620224B1 (en) 1993-04-12 1998-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazolopyridazine derivatives, their production and use
EP0915877A1 (en) 1996-07-25 1999-05-19 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. SUBSTITUTED TRIAZOLO PYRIDAZINE DERIVATIVES AS INVERSE AGONISTS OF THE GABA A?$g(a)5 RECEPTOR SUBTYPE
ES2194205T3 (es) 1996-07-25 2003-11-16 Merck Sharp & Dohme Derivados de triazolo-piridazina sustituidos como ligandos para los receptores gaba.
ES2137113B1 (es) 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
AU1041599A (en) 1997-11-13 1999-06-07 Jose Luis Castro Pineiro Therapeutic uses of triazolo-pyridazine derivatives
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9801208D0 (en) * 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9813576D0 (en) 1998-06-24 1998-08-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2345443A (en) 1999-01-08 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Use of triazolo-pyridazines for treating premenstrual syndrome
ES2295035T3 (es) 1999-07-09 2008-04-16 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolinas como inhibidores de proteina tirosina quinasa.
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
NZ522989A (en) 2000-06-30 2005-06-24 Glaxo Group Ltd Quinazoline ditosylate salt compounds
EE05450B1 (et) 2000-07-19 2011-08-15 Warner-Lambert Company 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine
JP4458746B2 (ja) 2001-01-16 2010-04-28 グラクソ グループ リミテッド 癌の治療方法
WO2002060492A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
US20040106540A1 (en) 2001-04-10 2004-06-03 Barnett Stanley F Method of treating cancer
WO2002083140A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
NZ518726A (en) 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
GEP20063909B (en) 2002-01-22 2006-08-25 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES
US20060142178A1 (en) 2002-04-08 2006-06-29 Barnett Stanley F Method of treating cancer
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20040102360A1 (en) 2002-10-30 2004-05-27 Barnett Stanley F. Combination therapy
MXPA05003431A (es) 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
EP1575959B1 (en) * 2002-12-18 2010-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SI1648889T1 (sl) 2003-07-11 2009-02-28 Warner Lambert Co Izetionatna sol selektivnega CDK4 inhibitorja
AU2004285452A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Merck & Co., Inc. Triazolo-pyridazine compounds and derivatives thereof useful in the treatment of neuropathic pain
MXPA06004363A (es) 2003-10-21 2006-06-14 Warner Lambert Co Forma polimorfica de la n-[(r)-2, 3-dihidroxipropoxi]-3, 4-difluoro-2 -(2-fluoro-4- yodofenilamino) benzamida.
EP1719756A4 (en) 2004-02-18 2007-09-26 Banyu Pharma Co Ltd DERIVATIVE NITROGEN OF HETEROAROMATIC CORE FUSIONED
CA2561516A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
AU2005279221C9 (en) 2004-09-02 2012-08-23 Takeda Gmbh Triazolophthalazines
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
ES2397080T3 (es) 2005-01-05 2013-03-04 Nycomed Gmbh Triazoloftalazinas como agentes inhibidores de la PDE2
CA2591991C (en) 2005-01-05 2013-11-19 Altana Pharma Ag Triazolophthalazines
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
RU2439074C2 (ru) 2006-04-26 2012-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНОЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (РI3К)
WO2008032157A2 (en) 2006-09-08 2008-03-20 Pfizer Products Inc. Synthesis of 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
WO2008109104A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 The Regents Of The University Of California Bivalent inhibitors of akt protein kinase
CN101687873A (zh) 2007-04-17 2010-03-31 百时美施贵宝公司 具有稠合杂环的11β-羟基类固醇Ⅰ型脱氢酶抑制剂
DE102007032349A1 (de) * 2007-07-11 2009-01-15 Bayer Healthcare Ag Imidazo-, Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine und ihre Verwendung
BRPI0816769A2 (pt) 2007-09-12 2016-11-29 Hoffmann La Roche combinações de compostos inibidores de fosfoinositida 3-cinase e agentes quimioterapêuticos, e métodos de uso
HUE025976T2 (en) 2007-09-27 2016-05-30 Fund Centro Nac De Investig Oncologicas Carlos Iii Imidazolothiadiazoles for use as protein kinase inhibitors
WO2009055418A1 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Smithkline Beecham Corporation Pyridosulfonamide derivatives as pi3 kinase inhibitors
ES2439705T3 (es) 2007-10-25 2014-01-24 Genentech, Inc. Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina
US20110046127A1 (en) 2007-11-08 2011-02-24 Paolo Pevarello Imidazopyridazines for Use as Protein Kinase Inhibitors
EP2638907A3 (en) 2008-03-18 2014-05-14 Genentech, Inc. Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and lapatinib
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
MX2011009167A (es) 2009-03-12 2011-09-15 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento contra neoplasia hemotopoyeticas malignas.
WO2010108074A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
JP5462932B2 (ja) 2009-03-24 2014-04-02 住友化学株式会社 ボロン酸エステル化合物の製造方法
KR20120050493A (ko) 2009-08-24 2012-05-18 제넨테크, 인크. Ｋｒａｓ 돌연변이 및 ｒｔｋ 발현 수준을 검출하는 것에 의한 ｂ-ｒａｆ 억제제 치료에 대한 세포의 감수성 결정
AU2010314287A1 (en) 2009-10-12 2012-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor
CN103038643A (zh) 2010-04-16 2013-04-10 基因泰克公司 作为pi3k/akt激酶途径抑制剂效能的预测性生物标记的foxo3a

Also Published As

Publication number Publication date
EP2519526B1 (en) 2014-03-26
AU2010338038A1 (en) 2012-07-26
JP2013516399A (ja) 2013-05-13
NZ601033A (en) 2014-02-28
US9682991B2 (en) 2017-06-20
EP2519526A1 (en) 2012-11-07
CA2786002A1 (en) 2011-07-07
CA2786002C (en) 2018-10-02
US20130065881A1 (en) 2013-03-14
AU2010338038B2 (en) 2015-07-09
WO2011080510A1 (en) 2011-07-07
WO2011080510A8 (en) 2011-09-22
JP5913126B2 (ja) 2016-04-27
IL220701A0 (en) 2012-08-30
CN102791715B (zh) 2016-04-27
CN102791715A (zh) 2012-11-21
SG182297A1 (en) 2012-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9682991B2 (en) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
RU2598840C2 (ru) Новые соединения
ES2627703T3 (es) Inhibidores de PI3·quinasa
JP5410431B2 (ja) イミダゾロチアジアゾール類のプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
KR20210089716A (ko) 질소 함유 축합 헤테로고리 shp2억제제 화합물, 제조방법 및 용도
US20130131057A1 (en) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
WO2013005057A1 (en) New compounds
US20100190804A1 (en) Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
PT2989106T (pt) Compostos heterocíclicos fundidos como inibidores da proteína quinase
MXPA06015223A (es) Furanopirimidinas.
JP2013519719A (ja) トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
WO2012020215A1 (en) Amino- imidazolothiadiazoles for use as protein or lipid kinase inhibitors
AU2014219754B2 (en) Method for producing tricyclic compound, and tricyclic compound capable of being produced by said production method
WO2012098387A1 (en) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
EP4223759A1 (en) Pyrazolopyridazinone compound, and pharmaceutical composition and use thereof
CA2775204A1 (en) Fused imidazo [3, 2 - d] pyraz ines as pi3 kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
TW202241413A (zh) 吡唑並喹唑啉類化合物、其製備方法及用途
WO2013005041A1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2012020217A1 (en) Amino- imidazolothiadiazoles for use as protein or lipid kinase inhibitors
GM et al. the description, and pharmaceutically-acceptable esters, amides, solvates or salts thereof, which compounds are useful in the treat-ment of diseases in which inhibition of a protein or lipid kinase (eg a PIM family kinase, such as PIM-1, PIM-2 and/or PIM-3, and/or Flt-3) is desired and/or required, and particularly in the treatment of cancer or a proliferative disease.
CA3231988A1 (en) Azaindazole macrocycle compound and use thereof
EA041973B1 (ru) Замещенные бициклические гетероциклические соединения в качестве ингибиторов prmt5

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid